EA039006B1 - Ингибиторы тирозинкиназы - Google Patents
Ингибиторы тирозинкиназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA039006B1 EA039006B1 EA201792529A EA201792529A EA039006B1 EA 039006 B1 EA039006 B1 EA 039006B1 EA 201792529 A EA201792529 A EA 201792529A EA 201792529 A EA201792529 A EA 201792529A EA 039006 B1 EA039006 B1 EA 039006B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acid
- pyridin
- Prior art date
Links
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 piperidinyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 302
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=N1 FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 abstract description 53
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 53
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 50
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 15
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 12
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- PGMVBJNTAHIBGK-QGZVFWFLSA-N 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-piperidin-3-yl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CNCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 PGMVBJNTAHIBGK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Polymers CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 5
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDLPGSBNGPHDIY-LJQANCHMSA-N 3-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(CC#N)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 QDLPGSBNGPHDIY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 4
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 4
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- LLHZXAYSUONYHL-UHFFFAOYSA-N O1CC(C1)N1CCN(CC1)C(C#N)=CCC Chemical compound O1CC(C1)N1CCN(CC1)C(C#N)=CCC LLHZXAYSUONYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 3
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 3
- HUTMUNXSJKSIOA-INIZCTEOSA-N 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2C[C@H]1NCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 HUTMUNXSJKSIOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 3
- ISBHMJZRKAFTGE-UHFFFAOYSA-N pent-2-enenitrile Chemical compound CCC=CC#N ISBHMJZRKAFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNTXQXSCVHRSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenoxy)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(OC2=CC=C(Br)C=C2)=C1F AWNTXQXSCVHRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1 HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPHQZQULVUXIBR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 HPHQZQULVUXIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDZOYFTDIOYSH-NDEPHWFRSA-N 2-[(2S)-2-[[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]methyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2C[C@H]1N(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(N1CCN(CC1)C1COC1)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 ZWDZOYFTDIOYSH-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- XJQUMLCDHCPCMC-MUUNZHRXSA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)pent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(C1CCN(CC1)C)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 XJQUMLCDHCPCMC-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 2
- CNCKVLSEWYSKDP-RUZDIDTESA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-6-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)hex-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(CCO)CCO)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 CNCKVLSEWYSKDP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanal Chemical compound CC(C)(Br)C=O KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- SOVAKRZVIZWYGU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCC(C(C)(C)CO)CC1 SOVAKRZVIZWYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMABDJAVLZMYJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanal Chemical compound CC(C=O)(C)C1CCN(CC1)C QMABDJAVLZMYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLAVBAIYUSJUSH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]propanal Chemical compound C1CN(C(C)(C=O)C)CCN1C1COC1 YLAVBAIYUSJUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDTWWJBRXCGKM-IBGZPJMESA-N 3-[(2S)-2-[[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]methyl]pyrrolidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2C[C@H]1N(CCC1)C(CC#N)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 CEDTWWJBRXCGKM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAFSJBDWNCQDGX-LJQANCHMSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperidin-3-yl]-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(C(=C)F)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 DAFSJBDWNCQDGX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- KOEUOFPEZFUWRF-LJQANCHMSA-N 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1C(N(C=2C(=NC=CC=21)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O KOEUOFPEZFUWRF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBYKCYPLADSNDM-QXMHVHEDSA-N CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO PBYKCYPLADSNDM-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 238000006964 Chan-Lam coupling reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- OPOQOIJPSZZWIJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(OC2=CC=C(C=C2)B(O)O)C(=CC=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=C2)B(O)O)C(=CC=C1)F OPOQOIJPSZZWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMRZJNRSNJGSS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(OC2=CC=C(C=C2)B(O)O)C=CC=C1F Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=C2)B(O)O)C=CC=C1F BPMRZJNRSNJGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 2
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical class C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N sinapic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 2
- KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-octadecanoyloxypropanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C([O-])=O KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- XFUZVUFKXXIFLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XFUZVUFKXXIFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFSCQGCEAKLOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ADFSCQGCEAKLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PSLVPUAZLINPDI-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PSLVPUAZLINPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- FNFFHMCYKOSIDZ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FNFFHMCYKOSIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N (e)-2-cyano-4,4-dimethylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)\C=C(/C#N)C(O)=O NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- GZYRNGLILQCDRQ-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-ene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C\C=C\S(Cl)(=O)=O GZYRNGLILQCDRQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1F CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVOWZWVYHHPHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-methylpropanal Chemical compound CN(C)C(C)(C)C=O HQVOWZWVYHHPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZNXQIZSJGNIG-HSZRJFAPSA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(C)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 VJZNXQIZSJGNIG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IFUYMAKOLMGDME-HHHXNRCGSA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(N1CCN(CC1)CC(F)(F)F)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 IFUYMAKOLMGDME-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- YZNASLWLJRXOAE-MUUNZHRXSA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(N1CCN(CC1)C1COC1)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 YZNASLWLJRXOAE-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- MWRHXWOUGSEJPL-AREMUKBSSA-N 2-[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl]-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC(C)(N1CCN(CC1)C1COC1)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1F)F MWRHXWOUGSEJPL-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWUXSRRYFNTTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-oxoethyl]-2-hydroxy-4-octadecoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)OCC(O)CO QQWUXSRRYFNTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFQNBOQEGSXOV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 KTFQNBOQEGSXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 2-[[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 0.000 description 1
- GGCILSXUAHLDMF-CQSZACIVSA-N 2-[[2-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-6-oxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=NC=C(Br)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C#N GGCILSXUAHLDMF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HHIYJPQUMUPZIZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylpropanal Chemical compound CCOC(C)(C)C=O HHIYJPQUMUPZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-morpholin-4-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCOCC1 WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHDZEESTYAQLEU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-piperidin-1-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCCCC1 LHDZEESTYAQLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQXBQMFWWKFFF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pent-2-enenitrile Chemical compound CC(C#N)=CC(C)N1CCN(CC1)C ZFQXBQMFWWKFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIACMUVCHMOMF-UHFFFAOYSA-N 3-deoxyhexitol Chemical compound OCC(O)CC(O)C(O)CO RUIACMUVCHMOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUQGFIKXKISULR-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)COC1 DUQGFIKXKISULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTNTYCHYKCHEK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpent-2-enenitrile Chemical compound CC(C)(C)C=CC#N GCTNTYCHYKCHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEMSMKMBGSCOP-MUUNZHRXSA-N 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C(C=C(C#N)C(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1C(N(C=2C(=NC=CC=21)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O)(C)C GKEMSMKMBGSCOP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTECXVSXONISBE-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]butanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC(C=O)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C RTECXVSXONISBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMIUDVTCJCVTL-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]butanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC(C#N)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C QPMIUDVTCJCVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJDTVZSZQJNLX-OAHLLOKOSA-N 4-amino-3-[4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl]-1-[(3R)-piperidin-3-yl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(=O)N2[C@@H]1CCCNC1)C1=CC=C(OC2=C(F)C=CC=C2F)C=C1 IVJDTVZSZQJNLX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000014766 Mentha X piperi var citrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000007703 Mentha citrata Species 0.000 description 1
- 235000007421 Mentha citrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000008660 Mentha x piperita subsp citrata Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002431 Monarda citriodora Nutrition 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MXBVHJIJRDUGNX-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C(C#N)=CCC Chemical compound N1(CCNCC1)C(C#N)=CCC MXBVHJIJRDUGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPALMIQSYCJJMS-HHHXNRCGSA-N NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC1(CCN(CC1)C1COC1)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N(C(N2[C@H]1CN(CCC1)C(=O)C(C#N)=CC1(CCN(CC1)C1COC1)C)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RPALMIQSYCJJMS-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008296 Prunus serotina Species 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001833 Succinylated monoglyceride Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006463 Talin Human genes 0.000 description 1
- 108010083809 Talin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKIWPBJKMQKEP-UHFFFAOYSA-N [4-(3,5-difluorophenoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 LIKIWPBJKMQKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKLNXCGVYJBRK-UHFFFAOYSA-N [4-(3-fluorophenoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 GJKLNXCGVYJBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQJHJBZZCELBT-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F UQQJHJBZZCELBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLDWIUCAAJXIZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 BXLDWIUCAAJXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGMKXOOKRKAFT-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPGMKXOOKRKAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHUDFHWFDUDID-UHFFFAOYSA-N [Cl].C[SiH](C)C Chemical compound [Cl].C[SiH](C)C UOHUDFHWFDUDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003233 aromatic nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 1
- PLEATGIFHFOQGS-UHFFFAOYSA-N cyanomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC#N PLEATGIFHFOQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOXEHOYDPAXTG-UHFFFAOYSA-N cyanomethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC#N QSOXEHOYDPAXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- FXPVUWKFNGVHIZ-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecyl sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O FXPVUWKFNGVHIZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VUXNZDYAHSFXBM-UHFFFAOYSA-N docos-13-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CCCCCCCCCCCCC(O)=O VUXNZDYAHSFXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=C KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012632 extractable Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000053446 human BTK Human genes 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical class C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N nonane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCS ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- VNLRTFSQCPNNIM-UHFFFAOYSA-N octadecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC VNLRTFSQCPNNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004905 octoxynol-10 Polymers 0.000 description 1
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QQKYXHDXMNJZLN-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC#CS(Cl)(=O)=O QQKYXHDXMNJZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000021572 root beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 235000013533 rum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N sinapinic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N sodium;azane Chemical compound N.[Na+] UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003179 starch-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004628 starch-based polymer Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- ABTZKZVAJTXGNN-UHFFFAOYSA-N stearyl heptanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCC ABTZKZVAJTXGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098758 stearyl heptanoate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019327 succinylated monoglyceride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XTIGSUFOTRCYOO-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2r)-2-(aminomethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1CN XTIGSUFOTRCYOO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XTIGSUFOTRCYOO-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-(aminomethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1CN XTIGSUFOTRCYOO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SOGXYCNKQQJEED-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CN SOGXYCNKQQJEED-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OGCCBDIYOAFOGK-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](CN)C1 OGCCBDIYOAFOGK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OGCCBDIYOAFOGK-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](CN)C1 OGCCBDIYOAFOGK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000008256 whipped cream Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
В изобретении предусматриваются соединения формулы (I), где все значения радикалов определены в формуле изобретения, которые представляют собой ингибиторы тирозинкиназы, в частности ингибиторы тирозинкиназы Брутона ("BTK"), и, следовательно, являются пригодными при лечении заболеваний, поддающихся лечению посредством ингибирования BTK. Также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способ ингибирования BTK у нуждающегося в этом млекопитающего.
Description
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/170547, поданной 3 июня 2015 г., и предварительной заявки на патент США № 62/271689, поданной 28 декабря 2015 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область изобретения
В настоящем раскрытии предусматриваются соединения, которые представляют собой ингибиторы тирозинкиназы, в частности ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), и, следовательно, являются пригодными при лечении заболеваний, таких как рак, аутоиммунные, воспалительные и тромбоэмболические заболевания. Также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений.
Предпосылки изобретения
BTK, которая является представителем семейства Тес, нерецепторных тирозинкиназ, необходима для проведения сигнала в В-клетках от В-клеточного рецептора. Она экспрессируется в В-клетках и других гематопоэтических клетках, таких как моноциты, макрофаги и тучные клетки. Она функционирует в различных аспектах В-клеточной функции, которые сохраняют В-клеточный репертуар (см. Gauld S.B. et al., В cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641-2. 2002). В-клетки играют определенную роль в ревматоидном артрите (см. Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J. Intern. Med. 267:260-77. 2010 и Dorner T., et al. Targeting В cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010 и Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks В cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008), и в других аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка и виды рака (см. Shlomchik M.J., et. al., The role of В cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp. Med. 180:1295-1306. 1994; Honigberg L.A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075-80. 2010; и Mina-Osorio P., et al., Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486, a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Arthritis Rheum. 65: 2380-91. 2013).
Также существует возможность использования ингибиторов BTK при лечении аллергических заболеваний (см. Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks В cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Отмечалось, что необратимый ингибитор подавляет пассивную кожную анафилаксию (РСА), индуцированную комплексом IgE-антиген у мышей. Эти результаты согласуются с результатами, полученными для BTK-мутантных тучных клеток и нокаутных мышей, и свидетельствуют о том, что ингибиторы BTK могут являться пригодными при лечении астмы - IgE-зависимого аллергического заболевания дыхательных путей.
Соответственно, соединения, которые ингибируют BTK, могут являться пригодными при лечении заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и рак.
Краткое описание
В первом аспекте , настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
(I), где R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1.6алкил, C1.6алкокси, галоген-C1.6алкил или галоген;
X представляет собой -О-;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещённый одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1.6алкила, галогена, галоген-C1.6алкила, C1-6алкоkси и гидрокси;
А представляет собой -CR3-, где R3 представляет собой водород, C1.6алкил, циклопропил, галоген, галоген-C1.6алкил, галоген-C1.6алкокси, C1.6алкокси или циано;
Y представляет собой связь или C1.6αлкилен;
кольцо Z представляет собой гетероциклоамино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1.6алкила, гидрокси, C1.6алкокси и фтора, где указанный гетероциклоамино представляет собой насыщенную моновалентную моноциклическую группу, содержащую 4-8 кольцевых атомов, из которых один представляет собой N, а оставшиеся атомы представляют собой С;
R5 представляет собой группу формулы (i) или (iv):
- 1 039006
где Ra представляет собой водород или фтор;
каждый из Rb необязательно представляет собой водород или С1-6алкил;
Rc представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором аспекте , настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
(a) В варианте осуществления (а) согласно второму аспекту состав представляет собой твердый состав для перорального применения, содержащий:
(i) соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) средство для высвобождения указанного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в кишечнике.
(b) В варианте осуществления (b) согласно второму аспекту состав представляет собой твердый состав для перорального применения, содержащий средство для высвобождения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли из указанного состава для перорального применения в кишечнике.
В пределах варианта осуществления (а) или (b) в одном варианте осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается в тонком кишечнике.
В еще одном варианте осуществления согласно варианту осуществления (а) или (b) и вариантах осуществления, содержащихся в них, где (i) соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль; и/или (ii) лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль; покрывают по меньшей мере одним покрытием, где указанное покрытие независимо выбрано из (в случае наличия более чем одного покрытия) энтеросолюбильного покрытия и покрытия, отличного от энтеросолюбильного покрытия, с замедленным высвобождением, предпочтительно покрытие представляет собой одно или несколько энтеросолюбильных покрытий.
В одном варианте осуществления, в случае если соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, покрывают энтеросолюбильным покрытием, энтеросолюбильное покрытие представляет собой полимер. В другом варианте осуществления. в случае если соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, покрывают энтеросолюбильным покрытием, энтеросолюбильное покрытие представляет собой анионный полимер, выбранный из полиметакрилатов (например, сополимер метакриловой кислота и этакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата); полимеров на основе целлюлозы (например, ацетофталат целлюлозы САР, ацетотримеллитат целлюлозы CAT, ацетосукцинат целлюлозы CAS, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы НРМСР, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы HPMCAS) и поливиниловых производных, таких как фталат поливинилацетата PVAP. В еще одном варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие разрушается в желудочно-кишечном тракте, характеризующемся рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7 или от приблизительно 5 или 5,5 до приблизительно 7, с высвобождением соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В случае использования покрытия, отличного от энтеросолюбильного покрытия, лекарственные формы с замедленным высвобождением, не имеющие энтеросолюбильных покрытий, можно вводить натощак, и покрытие с замедленным высвобождением может быть выполнено с разрушением, расщеплением или приведением в высокопроницаемое состояние через от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 ч или от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 ч после введения с высвобождением соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем аспекте представлен способ ингибирования BTK у нуждающегося в этом млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по второму аспекту, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по первому аспекту и/или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, определены для целей настоящего изобретения и имеют следующие значения.
Алкил означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с одним-шестью
- 2 039006 атомами углерода или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с тремяшестью атомами углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (в том числе все изомерные формы), пентил (в том числе все изомерные формы) и т.п.
Алкилен означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с однимшестью атомами углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, если не указано иное, например метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
Алкилсульфонил означает радикал -SO2R, где R представляет собой алкил, как определено выше, например метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.
Амино означает -NH2.
Алкокси означает радикал -OR, где R представляет собой алкил, как определено выше, например метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутокси и т.п.
Алкоксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал с одним-шестью атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, замещенный алкоксигруппой (в одном варианте осуществления одной или двумя алкоксигруппами), как определено выше, например 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил и т.п.
Алкоксикарбонил означает радикал -C(O)OR, где R представляет собой алкил, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.
Ацил означает радикал -COR, где R представляет собой алкил, галогеналкил, или циклоалкил, например ацетил, пропионил, циклопропилкарбонил и т.п. Если R представляет собой алкил, то радикал в данном документе также называется алкилкарбонилом.
Циклоалкил означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал с тремя-десятью атомами углерода, где один или два атома углерода могут быть заменены оксогруппой, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и т.п.
Карбокси означает -COOH.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод; в одном варианте осуществления - фтор или хлор.
Галогеналкил означает алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или одним-пятью атомами галогена (в одном варианте осуществления - фтором или хлором), в том числе замещенные различными атомами галогена, например -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 и т.п. Если алкил замещен только фтором, то в настоящем раскрытии он может называться фторалкилом.
Галогеналкокси означает радикал -OR, где R представляет собой галогеналкил, как определено выше, например -OCF3, -OCHF2 и т.п. Если R представляет собой галогеналкил, где алкил замещен только фтором, то он в настоящем раскрытии может называться фторалкокси.
Гидроксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал с одним-шестью атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, при условии, что если присутствуют две гидроксигруппы, то они расположены не при одном атоме углерода. Иллюстративные примеры включают, без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Дополнительные примеры включают, без ограничения, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.
Гетероциклил означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую или бициклическую группу (конденсированную бициклическую или мостиковую бициклическую) с 4-10 атомами в кольце, в которой один или два атома кольца представляют собой гетероатом, выбранный из N, О и S(O)n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, при этом остальные атомы кольца представляют собой С. Кроме того, один или два атома углерода кольца в гетероциклильном кольце необязательно могут быть заменены группой -СО-. Более конкретно, термин гетероциклил включает, без ограничения, оксетанил, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он-ил, тетрагидро-1H-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5Н)-онил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил и т.п. Если гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, то оно может содержать одну или две двойные связи в кольце при условии, что кольцо не является ароматическим.
Гетероциклилалкил означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероциклильное кольцо, как определено выше, например тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т.п.
Гетероциклоамино означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу с 4-8 атомами в кольце, в которой один или два атома кольца представляют собой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, при этом остальные атомы кольца представляют собой С при условии, что по меньшей мере один атом кольца представляет собой N. Кроме того, один или два атома углерода кольца в гетероциклоамино-кольце могут быть необязатель- 3 039006 но заменены группой -СО-. Если гетероциклоамино-кольцо является ненасыщенным, то оно может содержать одну или две двойные связи в кольце при условии, что кольцо не является ароматическим.
Гетероциклоаминоалкил означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероциклоамино, как описано выше.
Гетероарил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал с 5-10 атомами в кольце, где один или несколько (в одном варианте осуществления - один, два или три) атомов кольца представляют собой гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом остальные атомы кольца представляют собой углерод. Иллюстративные примеры включают, без ограничения, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т.п.
Млекопитающее, как используется в данном документе, означает одомашненных животных (таких как собаки, кошки и лошади) и людей. В одном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.
Настоящее изобретение также включает пролекарства на основе соединений формулы (I) (или любого из его вариантов осуществления, описанных в данном документе) и/или их фармацевтически приемлемой соли. Термин пролекарство подразумевают как представляющее ковалентно связанные носители, которые способны высвобождать активный ингредиент формулы (I) (или любой из его вариантов осуществления, описанных в данном документе) при введении пролекарства субъекту, представляющему собой млекопитающее. Высвобождение активного ингредиента происходит in vivo. Пролекарства можно получать с помощью методик, известных специалисту в данной области техники. С помощью этих методик обычно модифицируют соответствующие функциональные группы в данном соединении. Однако эти модифицированные функциональные группы восстанавливаются до исходных функциональных групп in vivo или с помощью стандартной процедуры. Пролекарства на основе соединений формулы (I) включают соединения, где гидрокси-, амино-, карбоксильная или аналогичная группа является модифицированной. Примеры пролекарств включают, без ограничения, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксиили амино-функциональных групп в соединениях формулы (I)), амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.п.) и т.п. Пролекарства на основе соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемой соли также входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает полиморфные формы (аморфную, а также кристаллическую) и дейтерированные формы соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные с помощью неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с помощью органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или соли, образованные в случае, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирован с помощью органического основания, такого как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-e изд., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, который включен в данный документ с помощью ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, можно выделить в оптически активные или рацемические формы. Из уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения материалов. Все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы, в виде отдельных форм и их смесей, входят в объем настоящего изобретения, если конкретно не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма.
Некоторые соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемая соль могут существовать в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры и цис- и транс- 4 039006 изомеры, в виде отдельных форм и их смесей, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, используемый в данном документе термин алкил включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы, несмотря на то, что изложено лишь несколько примеров. Кроме того, если циклические группы, такие как гетероарил, гетероциклил, являются замещенными, то они включают все позиционные изомеры, несмотря на то, что изложено лишь несколько примеров. Кроме того, все гидратные формы соединения формулы (I) (или любого из его вариантов осуществления, описанных в данном документе, и/или его фармацевтически приемлемой соли входят в объем настоящего изобретения.
Оксо или карбонил означает группу =(О).
Необязательный или необязательно означает, что описываемое далее событие или условие может иметь место, но не в обязательном порядке, и что описание включает примеры, где событие или условие имеет место, и примеры, в которых его нет. Например, гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкильной группой означает, что алкил может, но необязательно, присутствовать и что описание включает ситуации, где гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклильная группа не замещена алкилом.
Фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество означает носитель или вспомогательное вещество, которые являются пригодными для получения фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не имеет биологических или других нежелательных свойств и содержит носитель или вспомогательное вещество, которые являются приемлемыми для применения в области ветеринарии, а также для применения в фармацевтическом производстве лекарств для людей. Используемое в описании и формуле изобретения выражение фармацевтически приемлемый носитель/вспомогательное вещество включает как одно, так и более чем одно такое вспомогательное вещество.
Фраза где два необязательных заместителя независимо выбраны из алкила, алкокси, гидрокси, галогена и оксо и один необязательный заместитель представляет собой алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацил, галогеналкил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил или гетероциклил в определении гетероциклила для Rc в формуле (I) (и подобные фразы где-либо еще в формуле изобретения и/или описании) означает, что если гетероциклил замещен одним заместителем, то заместитель может представлять собой любой из перечисленных необязательных заместителей. Если гетероциклильное кольцо замещено двумя заместителями, то либо оба заместителя могут быть выбраны из алкила, алкокси, гидрокси, галогена и оксо, либо один из двух заместителей выбран из алкила, алкокси, гидрокси, галогена и оксо, а другой заместитель выбран из алкила, циклоалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ацила, галогеналкила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила и гетероциклила. И если гетероциклильное кольцо замещено тремя заместителями, то два заместителя выбраны из алкила, алкокси, гидрокси, галогена и оксо, а третий заместитель выбран из алкила, циклоалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ацила, галогеналкила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила и гетероциклила.
Осуществление лечения или лечение заболевания включает:
(1) предупреждение заболевания, т.е. осуществление действий, которые обусловливают то, что клинические симптомы заболевания не развиваются у млекопитающего, которое может быть подвержено или предрасположено к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания;
(2) замедление развития заболевания, т.е. прекращение или снижение скорости развития заболевания или его клинических симптомов; или (3) ослабление заболевания, т.е. осуществление действий, которые обусловливают ремиссию заболевания или его клинических симптомов.
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы (I) (или любого из его вариантов осуществления, описанных в данном документе), которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для оказания эффекта такого лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
Варианты осуществления
В вариантах осуществления 1-24, представленных ниже, и вариантах осуществления или подвариантах осуществления, содержащихся в данном документе, настоящее изобретение включает следующее.
1. Соединение формулы (I), определенное в первом варианте осуществления согласно первому аспекту, представленному выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение согласно варианту осуществления 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой водород.
3. Соединение согласно вариантам осуществления 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где -X-Ar присоединен к углероду в положении 4 фенильного кольца, при этом углерод фенильного кольца, присоединенный к N кольца цикломочевины, находится в положении 1.
4. Соединение согласно вариантам осуществления 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или галоген.
5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Z представляет собой пиперидинил, где атом углерода в положении 3 пипериди-
- 5 039006 нильного кольца присоединен к атому азота кольца цикломочевины, и Y представляет собой связь.
6. Соединение согласно варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где стереохимическая структура при атоме углерода пиперидинила, присоединенном к атому азота цикломочевины, представляет собой (R).
7. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой группу формулы (i).
Иллюстративные соединения перечислены в табл. I.
Таблица I
№ соед. | Название | MS М+1 |
1 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4диметилпент-2-енонитрил | 537,2 |
2 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил | 565,5 |
3 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(1 метилциклобутил)акрилонитрил | 549,4 |
4 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4морфолинопент-2-енонитрил | 608,3 |
5 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 663,3 |
6 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4- (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 689,3 |
7 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-( 1 - метилпиперидин-4-ил)пент-2-енонитрил | 620,4 |
8 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 циклобутилакрилонитрил | 535,4 |
9 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 665,3 |
10 | (R)-Meτил-4-(5-(3 -(4-амино-2-оксо-3 -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)-4-циано-2-метил-5 оксопент-3 -ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 665,3 |
11 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Н- | 583,2 |
- 6 039006
имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-6-гидрокси-4(2-гидроксиэтил)гекс-2-енонитрил | ||
12 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4,4диметилпент-2-енонитрил | 537,0 |
13 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 662,8 |
14 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4метил-4-морфолинопент-2-енонитрил | 607,8 |
15 | (8)-Метил-4-(5-(2-((4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)метил)пирролид ин-1 -ил)-4-циано-2метил-5 -оксопент-3 -ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 665,7 |
16 | (R)-1 -(1 -Акр илоилпипер идин-3 -ил)-4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он | 456,2 |
17 | (R)-4-Amhho- 1-(1 -(бут-2-иноил)пипер идин-3 -ил)-3 -(4феноксифенил)-1 Н-имид азо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он | 468,2 |
18 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 635,3 |
19 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Н- имидaзo[4,5-c]πиpидин-l-ил)πиπepидин-l-κapбoнил)-4-((ЗR,5S)-3,5- диметилпиперазин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 635,3 |
20 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(тетрагидро- 2Н-тиопиран-4-ил)акрилонитрил | 581,2 |
21 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(3 оксопиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 621,3 |
22 | (S)-1 -((1 - Акрилоилпирролидин-2-ил)метил)-4-амино-3 -(4феноксифенил)-1 Н-имид азо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он | 455,9 |
23 | (S)-4-Амино-1 -((1 -(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метил)-3 -(4- | 467,9 |
- 7 039006
феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он | ||
24 | (R)-2-(3-(4-Aминo-3-(4-(2,6-диφτopφeнoκcи)φeнил)-2-oκco-2,3- д игидро-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 699,3 |
25 | (R)-2-(3 -(4-Амино-3 -(4-(2,3 -дифторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3 дигидро-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 699,2 |
26 | (R)-2-(3 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-феноксифенил)-2-оксо-2,3 -д игидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -карбонил)-4-метил-4(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 681,4 |
27 | (R)-2-(3 -(4-Амино-3 -(2-фтор-4-феноксифенил)-2-оксо-2,3 -д игидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -карбонил)-4-метил-4(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 681,3 |
28 | (R)-2-(3 -(4-Амино-3 -(3 -метил-4-феноксифенил)-2-оксо-2,3 -д игидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -карбонил)-4-метил-4(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 677,3 |
29 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-(5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 645,3 |
30 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(3 метилоксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 677,3 |
31 | (R)-2-(3-(6-Aминo-8-oκco-7-(4-φeнoκcиφeнил)-7H-πypин-9(8H)ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 - ил)пент-2-енонитрил | 663,8 |
32 | (R)-2-(3-(6-Aминo-8-oκco-7-(4-φeнoκcиφeнил)-7H-πypин-9(8H)ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(4-метил-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4ил)акрилонитрил | 635,0 |
33 | (R)-2-(3-(6-Aминo-8-oκco-7-(4-φeнoκcиφeнил)-7H-πypин-9(8H)ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(3 -метилоксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | |
34 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4- | 620,9 |
- 8 039006
метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | ||
35 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4метил-4-(4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 635,0 |
36 | (S)-2-(2-((4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4метил-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пент-2-енонитрил | 607,9 |
37 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил | 579,2 |
38 | (R)-2-(3 -(4-Амино-3 -(4-(2-фторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3 -дигидро1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -карбонил)-4-метил-4(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 681,3 |
39 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(1 оксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)акрилонитр ил | 597,2 |
40 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-(4-этил-3 оксопиперазин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 649,3 |
41 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 циклопропилакрилонитрил | 521,2 |
42 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(4-метил-1 - (оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)акрилонитрил | 635,3 |
43 | (R)-Tpeτ-бyτил-4-(5-(3 -(4-амино-2-оксо-3 -(4-феноксифенил)-2,3 дигидро-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-4-циано2-метил-5 -оксопент-3 -ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 707,5 |
44 | (R)-4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-2-(3 -(4-амино-2-оксо-3 -(4феноксифенил)-2,3 -дигидро-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-1 ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метилпент-2-енонитрил | 649,3 |
45 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил)пипер идин-1 -карбонил)-4-((1 R,5S)-3- | 634,5 |
- 9 039006
окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метилпент-2-енонитрил | ||
46 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(1 фенилциклопропил)акрилонитрил | 597,4 |
47 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4(пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрил | 607,4 |
48 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(1 метилциклопропил)акрилонитрил | 535,3 |
49 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4-диметил-5 - (4-метилпиперазин-1 -ил)-5 -оксопент-2-енонитрил | 648,7 |
50 | (R)-5 -(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-циано-НН2,2тетраметил-5 -оксопент-3 -енамид | 593,9 |
51 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4-диметил-5 (4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-5 -оксопент-2-енонитрил | 690,7 |
52 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(2,2дифторциклопропил)акрилонитрил | 557,2 |
53 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -((1R, 5 S)-3 оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)акрилонитрил | 563,2 |
54 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)пент-2-енонитрил | 698,0 |
55 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4- (пиридин-2-ил)пент-2-енонитрил | 599,7 |
56 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н- имидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(4- | 698,9 |
- 10039006
метилпиперазин-1 -ил)пиримид ин-2-ил)пент-2-енонитрил | ||
57 | (R)-4-Amhho-2-(3 -(4-амино-2-оксо-3 -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1 Н-имид азо[4,5 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -карбонил)-4метилпент-2-енонитрил | 538,3 |
58 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-(3,3дифторпирролидин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 628,3 |
59 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-((8)-3метоксипирролидин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 622,2 |
60 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 - карбон ил )-4-((R)-3 метоксипирролидин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 622,3 |
61 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -κapбoнил)-4-мeτил-4-((R)- 6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пент-2-енонитрил | 661,4 |
62 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 - карбон ил )-4-((R)-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 636,4 |
63 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3 -дигидро- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-((8)-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)-4-метилпент-2-енонитрил | 636,3 |
64 | 2-((R)-3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-((8)- 6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пент-2-енонитрил | 661,3 |
65 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(4этилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил | 593,2 |
66 | (R)-2-(3 -(4-Амино-2-оксо-З -(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-3 -(4(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил | 609,3 |
67 | (R)-4-Амино-1 -(1 -(2-фторакрилоил)пипер идин-3 -ил)-3 -(4феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он | 474,1 |
Фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений также включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям:
(R)-1 -(1 -акрилоилпипер идин-3 -ил)-4-амино-3 -(4-феноксифенил)- 1Нимидазо[4,5- с]пиридин-2(ЗН)-он;
(К)-4-амино-1 -(1 -(бут-2-иноил)пиперидин-3 -ил)-3 -(4-феноксифенил)- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он;
(S)-1 -((1 -акр илоилпирролидин-2-ил)метил)-4-амино-3 -(4-феноксифенил)- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он;
(8)-4-амино-1 -((1 -(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метил)-3 -(4феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он; и (К)-4-амино-1 -(1 -(2-фторакрилоил)пиперидин-3 -ил)-3 -(4-феноксифенил)- 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Эти соединения могут быть получены в соответствии со схемой 4, изложенной ниже, и характеризуются такой же полезностью, что и соединения формулы (I).
Общая схема синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать с помощью способов, изображенных на схемах реакций, показанных ниже.
- 11 039006
Исходные материалы и реактивы, применяемые при получении этих соединений, являются либо доступными от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, штат Висконсин), Bachem (Торранс, штат Калифорния) или Sigma (Сент-Луис, штат Миссури), либо их получают с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, при следовании процедурам, изложенным в источниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, тома 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, тома 1-5 и дополнения (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, тома 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4-е изд.) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Эти схемы представляют собой всего лишь иллюстрацию некоторых способов, с помощью которых можно синтезировать соединения согласно настоящему изобретению, и можно осуществлять разнообразные модификации этих схем, и они будут предполагаться специалистом в данной области техники при ссылке на настоящее изобретение. Исходные материалы и промежуточные соединения, а также конечные продукты реакции можно выделить и очистить, при необходимости, применяя общепринятые методики, в том числе без, ограничения, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать при использовании обычных средств, в том числе физических констант и спектральных данных.
Если не указано иное, то реакции, описанные в данном документе, происходят при атмосферном давлении в диапазоне значений температуры от приблизительно -78 до приблизительно 150°C или от приблизительно 0 до приблизительно 125°C или приблизительно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например приблизительно 20°C.
Соединения формулы (I), где R5 представляет собой группу формулы (i) и другие группы, как определено в кратком описании, можно получать, как проиллюстрировано и описано на схеме 1.
Схема 1
С помощью реакции дигалогенгетероарильного соединения, такого как 4,6-дихлор-5нитропиримидин, с амином формулы NH(PG)2, где PG представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как бензил, обеспечивают соединение формулы 1. Реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе, таком как диоксан, дихлорметан и т.п. С помощью замены второй галогеновой группы посредством аминосоединения формулы 2, где Y и кольцо Z определены в кратком описании и PG1 представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как Boc, получают соединение формулы 3. Реакцию осуществляют в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране и т.п. с дополнительным основанием, таким как триэтиламин. Соединения формулы 2, такие как (R)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат, (S)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1карбоксилат, (R)-трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат, (S)-трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1 -карбоксилат, (R)-трет-бутил-2-(аминометил)азетидин-1 -карбоксилат и (S)-трет-бутил-2(аминометил)азетидин-1-карбоксилат, являются коммерчески доступными или их можно получать с по- 12 039006 мощью способов, хорошо известных из уровня техники. Нитрогруппу соединений формулы 3 можно восстановить при использовании реагентов, таких как Zn и хлорид аммония в EtOAc, или при использовании Fe или SnCl в растворителе, таком как уксусная кислота в EtOH, с получением соединений формулы 4.
Соединения формулы 4 можно циклизировать с образованием бензимидазолонов формулы 5 посредством нагревания 4 в органическом растворителе, таком как дихлорэтан и т.п., при использовании карбонилдиимидазола, фосгена или аналога фосгена (например, дифосгена или трифосгена) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. С помощью удаления защитной группы PG для аминогруппы обеспечивается соединение формулы 6. Применяемые условия реакции зависят от природы защитной группы для аминогруппы. Например, если PG представляет собой бензильную группу, то ее можно удалить посредством гидрогенизации при использовании катализатора Pd/C и т.п. при использовании добавки, такой как уксусная кислота, с получением соединения формулы 6. Посредством реакции 6 при использовании арилбороновой кислоты формулы 7, где R1, R2, Ar и X определены в кратком описании, с помощью механизма сочетания, опосредованного медью (реакция сочетания Чана-Лама), при использовании, например, Си(ОАс)2 в качестве катализатора в растворителе, таком как DCM, при использовании добавки, такой как TEMP или кислород, и основания, такого как пиридин или триэтиламин, получают соединение формулы 8. Соединения формулы 7, например (4-феноксифенил)бороновая кислота, 2-[4-(3-фторфенокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 4-(4-фторфенокси)фенилбороновая кислота, 4-(3-фторфенокси)фенилбороновая кислота, 4-(3,5-дифторфенокси)фенилбороновая кислота, 4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенилбороновая кислота и 4-(3-(трифторметил)фенокси)фенилбороновая кислота, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены из фенилгалогенида посредством обмена литий-галоген и гашения с помощью триизопропилбората.
В качестве альтернативы соединение 8 можно получать посредством осуществления реакции соединения 5 сначала с бороновой кислотой 7 с последующим удалением защитной группы для аминогруппы при условиях, описанных выше. С помощью удаления защитной группы для аминогруппы PG1 в соединении 8 обеспечивают соединение формулы 9. Применяемые условия реакции зависят от природы защитной группы для аминогруппы. Например, если PG1 представляет собой Boc, то ее можно удалить при условиях реакции гидролиза в кислой среде, например, путем обработки с использованием кислоты, такой как TFA, HCl и т.п.
Соединение 9 можно превратить в соединение формулы (I) посредством способов, хорошо известных из уровня техники. Например, соединения формулы (I) можно получать посредством сочетания соединения 9 с кислотой формулы 10 или производного соединения 10 с кислотой, такого как хлорангидрид, где Ra, Rb и Rc описаны в кратком описании, с получением соединения формулы (I). Если применяют соединение 10, то реакцию осуществляют при стандартных условиях амидного сочетания, например, в присутствии HATU, DCC, карбонилдиимидазола (CDI) и т.п. Соединения формулы 10 или их производные, представляющие собой хлорангидриды, являются коммерчески доступными (например, акрилоилхлорид) или они могут быть получены посредством способов, хорошо известных из уровня техники, например продукт конденсации цианоуксусной кислоты и альдегида, такой как изомасляный альдегид или триметилуксусный альдегид.
Соединение формулы (I), где Ra представляет собой циано, также получают посредством первой конденсации соединения 9 при использовании 2-цианоуксусной кислоты при стандартных условиях амидного сочетания, например карбонилдиимидазол (CDI) и т.п., с получением соединения формулы 11. С помощью конденсации соединения формулы 11 с использованием альдегида формулы RcCHO, где Rc определен в кратком описании, при стандартных условиях реакции конденсации, например при использовании основания, такого как пиперидин и т.п., в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты и т.п., в растворителях, таких как этанол и т.п., при значениях температуры, находящихся в диапазоне от комнатной температуры до температуры образования флегмы, затем обеспечивают соединение формулы (I). Соединения формулы RcCHO являются коммерчески доступными или они могут быть получены посредством способов, хорошо известных из уровня техники, например ацетальдегид, циклопропилальдегид, изомасляный альдегид, 3-метилоксетан-3-карбальдегид, 2-(диметиламино)-2-метилпропаналь, 2-метил-2(1 -пиперидил)пропаналь, трет-бутил-(2S)-2-формилпирролидин-1 -карбоксилат и 2-метил-2-(морфолин-4ил)пропаналь являются коммерчески доступными. Этокси-2-метилпропаналь получен из изомасляного альдегида, как описано в международной заявке на патент согласно РСТ № 2007142576. Соединения RcCHO, где Rc представляет собой -(алкилен)-NR6R7, можно получать посредством обработки изомасляного альдегида при использовании брома с образованием бромизомасляного альдегида с последующей заменой бромида посредством добавления HNR6R7.
В качестве альтернативы соединение 11 также можно конденсировать при использовании группы предшественника RcCHO и затем превратить в соединение формулы (I). Например, соединение 11 можно конденсировать при использовании трет-бутил-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата с последующим удалением защитной группы для аминогруппы с получением соединения формулы (I), где Rc представляет собой 2-аминопропан-2-ил. Реакцию конденсации также можно проводить посредством добавления
- 13 039006 необходимого альдегида RcCHO при использовании основания, такого как пирролидин или пиперидин, в присутствии или в отсутствие хлортриметилсилана в дихлорметане или другом подходящем растворителе (например, диоксане и этаноле). Соединения формулы (I), где R5 представляет собой группу формулы (ii)-(iv), можно получать, как описано на схеме 2. Посредством следующей процедуры, описанной выше, и замещающего соединения 9 при использовании подходящих исходных веществ, таких как 2-бутиновая кислота, винилсульфонилхлорид, (Е)-проп-1-ен-1-сульфонилхлорид, 1-пропин-1-сульфонилхлорид, могут быть получены соединения формулы (I).
В качестве альтернативы для получения соединений формулы (I), где R5 представляет собой группу формулы (ii), можно осуществлять реакцию соединений формулы 11 с цианометансульфонилхлоридом, коммерчески доступным, с получением цианометилсульфонамида, который можно конденсировать при использовании альдегидов формулы 12 с TMSCl и пирролидином с получением структур формулы (I).
Схема 2
Соединения формулы (I), где A=CH, можно получать, как описано на схеме 3. Сначала можно осуществлять реакцию 2,4-дихлор-3-нитропиридина с аминосоединением формулы 2, где Y и кольцо Z определены в кратком описании и PG1 представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как Boc. С помощью последующей реакции с амином формулы NH(PG)2, где PG представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как 4-метоксибензил, в растворителе, таком как DMF, получают соединение формулы 14. С помощью восстановления нитрогруппы посредством гидрогенизации при использовании Pd/C или посредством восстановления при использовании Zn, Fe или SnCl при стандартных условиях получают соединение формулы 15. С помощью конденсации при использовании карбонилдиимидазола или аналога фосгена получают цикломочевину 16. Реакцию сочетания Чана-Лама можно осуществлять на данном этапе, и синтез соединений (I) можно выполнять, как описано на схеме 1.
В качестве альтернативы соединение 17 можно получать посредством обработки сначала при использовании кислоты, такой как TFA, с удалением обеих защитных групп и последовательного введения группы PG1 (например, Boc). С помощью последующей обработки при использовании диметилформамида диметилацеталя получают соединение формулы 18. С помощью реакции при условиях реакции ЧанаЛама, как описано выше, затем получают соединение 19. С помощью последующего снятия защиты посредством обработки соединения 19 при использовании кислоты, такой как HCl или TFA, в растворителях, таких как дихлорметан, диоксан, МеОН или EtOH, получают соединение формулы 20. Получение соединений формулы (I) затем осуществляют способом, аналогичным способам, описанным на схемах 1 и 2.
- 14 039006
Схема 3
О)
На схеме 4 продемонстрировано получение соединений формулы 21, 22, 24 и 25. С помощью сочетания коммерчески доступной кислоты, такой как 3-гидроксипропановая кислота или 2-гидроксипропановая кислота (в виде рацемата или в виде (S)-или (R)-изомера), с соединением 20 из схемы 2 при использовании реагента, такого как HATU, в растворителе, таком как DMF, получают соединения формулы 21 и 22 соответственно. Акрилоилхлорид можно добавлять к соединению 20 в растворителе, таком как DMF, при использовании основания, такого как триметиламин или диизопропилэтиламин, с получением соединения формулы 23. С помощью окисления реагентов, таких как осмий тетраоксид и N-метилморфолина оксид (NMO), в смеси ацетона и воды получают диолы формулы 24. Соединение 25 можно получать из соединения формулы 23 посредством окисления при использовании окислителя, такого как mCPBA, в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, или с помощью третбутилгидропероксида (TBHP) и катализатора на основе алкалоида хинного дерева (эпоксидирование по Шарплессу).
Схема 4
Общий способ А.
Некоторые другие соединения можно получать с помощью общего способа, продемонстрированно го ниже.
- 15 039006
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и поддерживали в атмосфере О2, помещали арилбороновую кислоту (1,0 экв.), TEA (4,0 экв.), Cu(OAc)2 (0,50 экв.), TEMPO (1,10 экв.) и молекулярные сита (4 А) (500 мг) в дихлорметане (0,1 мМ). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли арилбороновую кислоту (2,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с элюированием с помощью дихлорметана/метанола с получением необходимого продукта А.
Стадия 2.
К раствору соединения А (1,0 экв.) в диоксане добавляли хлороводород (12 М). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при 85°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления бикарбоната натрия (нас.). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью DCM/МеОН (10:1) и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 360 мг (100%) соединения В.
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали соединение В (1,0 экв.), 2-цианоуксусную кислоту (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.), TEA (3,0 экв.) и Ν,Ν-диметилформамид (0,1 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 6x100 мл воды. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом с получением соединения С.
Стадия 4.
В круглодонную колбу помещали соединение С (1,0 экв.), которое растворяли в DCM до концентрации 0,2 М. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли альдегид (3,0 экв.) с последующим добавлением пирролидина (6,0 экв.) и TMSCl (4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 3 ч. или до израсходования исходных веществ. Добавляли воду и разделяли слои. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли in vacuo. С помощью очистки посредством либо хроматографии на силикагеле, либо препаративной HPLC получали необходимые соединения D. Альдегиды либо приобретали у поставщиков, либо получали посредством способа, продемонстрированного ниже, либо посредством способов, известных в литературе (т.е. окисление спирта с применением условий по Сверну или при использовании окислителя, такого как РСС или перйодат Десса-Мартина).
Общий способ В.
Получение альдегидов из изомасляного альдегида.
I 1) Br2, DCMI/
Q'
2)HNR1R2У
Ri
К раствору 2-метилпропаналя (1,0 экв.) в DCM (0,2 М), охлажденному при использовании ледяной бани, по каплям добавляли бром (1,0 экв.). Через 1 ч большую часть растворителя удаляли из полученного в результате раствора 2-бром-2-метилпропаналя in vacuo. Данное вещество разводили в DCM (8 мл) при к.т. и добавляли амин (2,0 экв.). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли солевым раствором (30 мл) и слои разделяли. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концен- 16 039006 трировали с выделением необходимого альдегида, который либо непосредственно применяли на следующей стадии, либо очищали посредством хроматографии на силикагеле перед применением.
Тестирование.
Ингибирующая активность BTK, время удерживания связанного комплекса ингибитора и BTK и способность соединений согласно настоящему изобретению образовывать необратимую ковалентную связь или обратимую ковалентную связь с Cys 481 (ID последовательности в UniprotKB Q06187) BTK можно исследовать с помощью анализов in vitro и/или in vivo, описанных в биологических примерах, приведенных ниже.
Ингибирующую активность BTK соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению можно исследовать с помощью анализов in vitro и/или in vivo, описанных в биологических примерах 1, 3, 4 и 5, приведенных ниже. Определение ингибирующей активности в отношении киназы с помощью данных исследований рассматривают как ингибирующую активность в отношении киназы в рамках объема настоящего изобретения, даже если в результате проведения любого или всех этих анализов ингибирующая активность в отношении киназы не определена.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной механистической теорией, в тех вариантах осуществления, где соединение согласно настоящему изобретению представляет собой обратимый ковалентный ингибитор, предполагается, что сульфгидрильная группа цистеина и атом углерода, образующий часть двойной связи углерод-углерод в группе R5 в соединении формулы (I), где R5 представляет собой группу формулы (i), (ii) или (iii), при этом Ra представляет собой циано (см. формулу (I)), могут образовывать обратимую, т.е. лабильную, ковалентную связь, такую, где Cys 481 BTK атакует электронодефицитный атом углерода двойной связи углерод-углерод в перечисленных выше группах R5 в соединении согласно настоящему изобретению с образованием тиольного аддукта.
В некоторых вариантах осуществления электронодефицитный атом углерода олефина отдален от углерода, присоединенного к группе Ra (где Ra представляет собой циано), т.е. атома углерода, присоединенного к группе Rb и Rc (см. формулу (I) в соединениях согласно настоящему изобретению). Следовательно комбинация группы Ra (где Ra представляет собой циано) и фрагментов -N-CO-, -NSO2 или -N-SO- и олефинового фрагмента, с которым они связаны в соединениях согласно настоящему изобретению, может повышать реакционную способность олефина для образования тиольного аддукта с активным сайтом цистеинового остатка в BTK.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые представляют собой обратимые ковалентные ингибиторы, могут связываться с BTK двумя различными способами. В дополнение к лабильной ковалентной связи, рассмотренной выше, предполагается, что они также образуют нековалентую связь (например, связь Ван-дер-Ваальса, водородную связь, гидрофобную связь, гидрофильную связь и/или связь, обусловленную электростатическим притяжением) с BTK, причем нековалентной связи достаточно по меньшей мере для частичного ингибирования киназной активности BTK.
Как раскрыто в данном документе, лабильная ковалентная связь возникает между олефином в ингибиторе и тиольной боковой цепью остатка цистеина 481 по сайту или вблизи него, где в ингибиторе имеется вышеупомянутая нековалентная связь с BTK.
Очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению, которые представляют собой обратимые ковалентные ингибиторы, содержат как образованную с помощью цистеина ковалентную связь, так и нековалентную связь с BTK. В отличие от этого, нековалентные обратимые ингибиторы ингибируют BTK только путем образования нековалентной связи и не образуют ковалентную связь с помощью цистеина.
При образовании связи соединений согласно настоящему изобретению с BTK двумя различными способами, упомянутыми выше, получают обратимый ковалентный ингибитор, обладающий медленной скоростью диссоциации и продолжительным действием, в некоторых случаях сравнимым с необратимым ковалентным ингибитором, без образования устойчивых необратимых белковых аддуктов. Различие между необратимыми и обратимыми ковалентными ингибиторами, в частности раскрываемыми в данном документе соединениями, можно установить с использованием анализов, раскрываемых в данном документе. В общем, образование связей, происходящее в ингибиторе, который образует обратимую ковалентную связь с BTK, которая является устойчивой в случае если BTK находится в определенных конфигурациях, и предрасположена к разрушению в случае, если BTK находится в других конфигурациях (в обоих случаях - в физиологических условиях), в то время как взаимодействие между ингибитором, который образует необратимую ковалентную связь, и BTK является устойчивым в физиологических условиях, даже если BTK находится в других конфигурациях.
Обратимая ковалентная связь часто придает уникальные свойства, относящиеся ко времени удерживания соединения в содержащем цистеин сайте связывания. В данном контексте время удерживания относится к временной продолжительности существования комплекса соединение-мишень в различных условиях (см. Copeland R.A., Pompliano D.L., Meek T.D. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006).
Присутствие обратимой ковалентной связи в обратимом ковалентном ингибиторе, как раскрыто в данном документе, может приводить к увеличенному времени удерживания по сравнению с соединени- 17 039006 ем, которое не образует ковалентную связь с BTK. В одном варианте осуществления, раскрытом в данном документе, соединения согласно настоящему изобретению, которые представляют собой обратимые ковалентные ингибиторы, характеризуются временем удерживания по меньшей мере приблизительно 1 ч. Время удерживания можно измерять с использованием анализа степени занятости в биохимическом или клеточном окружении (см. биологический пример 2 и 9, приведенные ниже). Кроме того, время удерживания можно измерять с использованием функционального анализа после определенного периода вымывания.
Соединения, которые образуют необратимую ковалентную связь в необратимом ковалентном ингибиторе, обладают такими же свойствами увеличенного времени удерживания, но тем не менее могут отличаться от обратимого ковалентного ингибитора по результатам анализа обратимости. Способность соединения согласно настоящему изобретению образовывать обратимую ковалентную связь с Cys481 BTK можно определять с помощью анализов, описанных в биологических примерах 2, 6-8, представленных ниже. Определение обратимости образования связи ковалентной связи между цистеиновым остатком и олефиновой связью соединения согласно настоящему изобретению в любом из биологических примеров 2, 6-8, представленных ниже, рассматривается как обратимость образования связи в пределах объема настоящего изобретения, даже если в результате осуществления одного или обоих способов обратимость образования связи не определена.
Введение и фармацевтическая композиция.
В основном соединения согласно настоящему изобретению будут вводить в терапевтически эффективном количестве с помощью любого из принятых способов введения для средств, которые служат аналогичным целям. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг на 1 кг веса тела пациента в день, при этом их могут вводить в одной или нескольких дозах. В одном варианте осуществления уровень дозировки будет составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг/кг в день. В другом варианте осуществления уровень дозировки будет составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/кг в день, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг в день или от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в день. В пределах этого диапазона дозировка может составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 или от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/кг в день. Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, в частности приблизительно 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента. Фактическое количество соединения согласно настоящему изобретению, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность соединения, которое используется, путь и форма введения и другие факторы.
В целом, соединения согласно настоящему изобретению будут вводиться в виде фармацевтических композиций любым из следующих путей: перорального, системного (например, внутрикожного, интраназального или с помощью суппозитория) или парентерального (например, внутримышечного, внутривенного или подкожного) введения. Предпочтительный способ введения представляет собой пероральный с применением удобной ежедневной схемы приема, которую можно регулировать в соответствии со степенью заболевания. Композиции могут принимать форму таблеток, пилюль, капсул, мягких лекарственных форм, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, крепких настоев, аэрозолей или любых других подходящих композиций.
Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения предпочтительны составы в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические составы, в частности, для лекарственных средств, которые демонстрируют слабую биодоступность, исходя из того принципа, что биодоступность можно увеличивать путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в патенте США № 4107288 описан фармацевтический состав с размерами частиц в диапазоне от 10 до 1000 нм, в котором активное вещество удерживается сшитым матриксом из макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического состава, в котором лекарственное вещество распылено на наночастицы (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтического состава, который проявляет заметно высокую биодоступность. Биодоступность лекарственных средств, которые распадаются при значении рН в желудке, можно повысить посредством введения таких лекарственных средств в состав, в котором лекарственное средство высвобождается интрадуоденально.
Композиции в целом состоят из соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как связующие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, буферные вещества, антиадгезивы, вещества, способствующие скольжению, гидрофильные или гидрофобные полимеры, ретарданты, стабилизирующие вещества или стабилизаторы, разрыхлители или суперразрыхлители, антиоксиданты, противовспе
- 18 039006 нивающие вещества, наполнители, ароматизаторы, красители, смазывающие вещества, сорбенты, консерванты, пластификаторы или подсластители или их смеси, которые облегчают обработку соединения формулы (I) (или его вариантов осуществления, раскрытых в данном документе) и/или его фармацевтически приемлемой соли с получением препаратов, которые можно применять в фармацевтической области. Можно использовать любые из хорошо известных методик и вспомогательных веществ, которые являются подходящими и понятными из уровня техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., (Pharmaceutical Press, 2005); Liberman, H.A., Lachman, L., и Schwartz, J.B. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 1-2 Taylor & Francis 1990; и R.I. Mahato, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2-е изд. (Taylor & Francis, 2012).
В определенных вариантах осуществления составы могут содержать одно или несколько веществ для регулирования уровня рН или буферных веществ, например кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, фумаровая, малеиновая, винная, яблочная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия, хлорид аммония и т.п. Такие буферы, применяемые в качестве оснований, могут содержать противоионы, отличные от натрия, например калий, магний, кальций, аммоний или другие противоионы. Такие кислоты, основания и буферы содержатся в количестве, необходимом для поддержания значения рН композиции в приемлемом диапазоне.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одну или несколько солей в количестве, необходимом для обеспечения значений осмоляльности композиции в приемлемом диапазоне. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько противовспенивающих веществ для снижения пенообразования в ходе обработки, которое может приводить в результате к коагуляции водных дисперсий, образованию пузырьков в готовой пленке или в целом ухудшать обработку. Иллюстративные противовспенивающие вещества включают силиконовые эмульсии или сесквиолеат сорбитана.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько антиоксидантов, таких как отличные от тиоловых антиоксиданты, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия, аскорбиновая кислота или ее производное и токоферол или его производные. В определенных вариантах осуществления антиоксиданты повышают химическую стойкость в случае необходимости. Другие вещества, такие как лимонная кислота, или соли лимонной кислоты, или EDTA, также можно добавлять для медленного окисления.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько консервантов для ингибирования активности микроорганизмов. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько связующих веществ. Связующие вещества придают когезионные свойства и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например, Methocel®), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (например, Klucel®), этилцеллюлоза (например, Ethocel®) и микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®); микрокристаллическую декстрозу; амилозу; алюмосиликат магния; полисахаридные кислоты; бентониты; желатин; сополимер поливинилпирролидона и винилацетата; кросповидон; повидон; крахмал; прежелатинизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Dipac®), глюкоза, декстроза, меласса, маннит, сорбит, ксилит (например, Xylitab®) и лактоза; природную или синтетическую камедь, такую как аравийская камедь, трагакант, гхатти камедь, растительная слизь шелухи семян подорожника, поливинилпирролидон (например, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), арабиногалактан лиственницы, Veegum®, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, воски, альгинат натрия и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать диспергирующие вещества и/или вещества, регулирующие вязкость. Диспергирующие вещества и/или вещества, регулирующие вязкость, включают материалы, которые регулируют диффузию и однородность лекарственного средства посредством жидкой среды или способа гранулирования или способа смешивания. В некоторых вариантах осуществления эти вещества также повышают эффективность матрицы для нанесения покрытий или разрушающейся матрицы.
Иллюстративные вещества, облегчающие диффузию/диспергирующие вещества включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween®60 или 80, PEG, поливинилпирролидон (PVP; из
- 19 039006 вестный на рынке как Plasdone®) и диспергирующие вещества на основе углеводов, такие как, например, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, H-PC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС K100, RPMC K4M, НРМС К15М и НРМС К1ООМ), карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), некристаллическая целлюлоза, полиэтиленоксиды, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер винилпирролидона и винилацетата (S630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, Pluronic F68®, F88® и F10®8, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида) и полоксамины (например, Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный в результате последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Парсиппани, штат Нью-Джерси)), поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (S-630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, который может характеризоваться молекулярной массой от приблизительно 300 до приблизительно 6000, или от приблизительно 3350 до приблизительно 4000, или от приблизительно 7000 до 5400, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, камеди, такие как, например, трагакантовая камедь и гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантаны, в том числе ксантановая камедь, виды сахара, производные целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (PVA), альгинаты, хитозаны и их комбинации. Пластификаторы, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза, также можно применять в качестве диспергирующих веществ. Диспергирующие вещества, в частности, используемые в липосомальных дисперсиях и самоэмульгирующихся дисперсиях, представляют собой димиристоилфосфатидилхолин, природный фосфатидилхолин из яиц, природный фосфатидилглицерин из яиц, холестерин и изопропилмиристат. В целом, количества связующих веществ от приблизительно 10 до приблизительно 70% применяют в составах, представляющих собой заполненные порошком желатиновые капсулы. Уровень потребления связующих веществ в составах, представляющих собой таблетки, варьирует в зависимости от того, будь то прямое прессование, влажное гранулирование, вальцевание или применение других вспомогательных веществ, таких как наполнители, которые сами по себе могут действовать в качестве связующего вещества средней силы. Специалисты в области разработки составов могут определить количество связующего вещества для составов, но уровень потребления связующего вещества до 90% и более характерно до 70% в составах, представляющих собой таблетки, является общепринятым.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько разбавителей, которые представляют собой химические соединения, которые применяют для разбавления представляющего интерес соединения перед доставкой. Разбавители также можно использовать для обеспечения устойчивости соединений, так как они могут обеспечивать более стабильные условия, при этом соли, растворенные в забуференных растворах (которые также могут обеспечивать регулирование или поддержание значения рН), используются в качестве разбавителей, известных из уровня техники, в том числе, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор. В определенных вариантах осуществления разбавители повышают объем композиции для облегчения прессования или создания достаточного объема для однородной смеси для заполнения капсул. Такие соединения включают, например, лактозу, крахмал, маннит, сорбит, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel®; двухосновный фосфат кальция, дикальцийфосфат дигидрат; трикальцийфосфат, фосфат кальция; безводную лактозу, высушенную распылением лактозу; прежелатинизированный крахмал, прессуемый сахар, такой как Di-Pac® (Amstar); гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар; моногидрат однозамещенного сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция; тригидрат лактата кальция, декстраты; гидролизованные твердые вещества, полученные из злаков, амилозу; порошкообразную целлюлозу, карбонат кальция; глицин, каолин; маннит, хлорид натрия; инозитол, бентонит и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько разрыхлителей, которые обеспечивают как растворение, так и диспергирование лекарственной формы при контакте с желудочно-кишечным соком. Разрыхляющие вещества или разрыхлители облегчают разрушение или распадаемость вещества. Примеры разрыхляющих веществ включают крахмал, например природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551, или натрия крахмалгликолят, такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесный продукт, кристаллическую метилцеллюлозу, например Avicel®, Avicel® РН101, Avicel® PH 102, Avicel® PH105, Elceme® P100, Emcocel®, Vivacel® и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или поперечно сшитую целлюлозу, такую как поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (Ac-Di-Sol®), поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечно
- 20 039006 сшитая кроскармеллоза, поперечно сшитый крахмал, такой как натрия крахмалгликолят, поперечно сшитый полимер, такой как кросповидон, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, глину, такую как Veegum® HV (алюмосиликат магния), камедь, такую как агар, гуар, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природную губку, поверхностноактивное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также содержат вещества, облегчающие разрушение. Вещества, облегчающие разрушение, включают материалы, которые регулируют разрушение определенного материала в желудочно-кишечном соке. Вещества, облегчающие разрушение, в целом, известны среднему специалисту в данной области техники. Иллюстративные вещества, облегчающие разрушение, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды и аминокислоты.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько наполняющих веществ, которые включают соединения, такие как лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы, декстроза, декстраты, декстран, виды крахмала, прежелатинизированный крахмал, сахароза, ксилит, лактитол, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько ароматизирующих веществ и/или подсластителей, например сироп на основе аравийской камеди, ацесульфам K, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, желе со взбитыми сливками и ягодами, черная смородина, ирис, цитрат кальция, камфора, карамель, вишня, шоколад с вишневым кремом, корица, жевательная резинка, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкая вата, какао, кола, прохладная вишня, прохладный цитрус, цикламат, циламат, декстроза, эвкалипт, эвгенол, фруктоза, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки (лакрицы), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, глицирризинат аммония однозамещенный, мальтол, маннит, клен, алтей лекарственный, ментол, крем с ментоловым ароматом, смесь ягод, неогесперидин DC, неотам, апельсин, груша, персик, мята перечная, крем с ароматом мяты перечной, порошок, малина, корневое пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мята кучерявая, крем с ароматом мяты кучерявой, клубника, клубничный крем, стевия, сукралоза, сахароза, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, талин, силит, сукралоза, сорбит, швейцарский крем, тагатоза, мандарин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, дыня, дикая вишня, грушанка, ксилит или любая комбинация этих ароматизирующих ингредиентов, например, анисментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимон-лайм, лимонмята, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ваниль-мята и их смеси.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько смазывающих веществ и веществ, способствующие скольжению, представляющих собой соединения, которые предотвращают, снижают или подавляют адгезию или трение материалов. Иллюстративные смазывающие вещества включают, например, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, стеарилфумарат натрия, углеводород, такой как минеральное масло, или гидрогенизованное растительное масло, такое как гидрогенизованное соевое масло, высшие жирные кислоты и их соли со щелочными металлами и щелочноземельными металлами, такими как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеарат натрия, глицерин, тальк, воски, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль (например, PEG4000) или метоксиполиэтиленгликоль, такой как Carbowax®, олеат натрия, бензоат натрия, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат магния или натрия, коллоидный диоксид кремния, такой как Syloid®, Cab-O-Sil®, крахмал, такой как кукурузный крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько пластификаторов, которые представляют собой соединения, применяемые для смягчения энтеросолюбильных покрытий или покрытий с замедленным высвобождением, для того чтобы сделать их менее хрупкими. Подходящие пластификаторы включают, например, полиэтиленгликоли, такие как PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, триэтилцеллюлозу и триацетин. В некоторых вариантах осуществления пластификаторы также могут выполнять функцию диспергирующих веществ или смачивающих веществ.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать один или несколько солюбилизаторов, которые включают соединения, такие как триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, витамин Е TPGS, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилциклодекстрины, например Captisol®, этанол, н-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, соли желчных кислот, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид и т.п. В одном варианте осуществления солюбилизатор представляет собой витамин Е TPGS и/или Capti
- 21 039006 sol® или β-гидроксипропилциклодекстрин.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько суспендирующих веществ, которые включают соединения, такие как поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон K112, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер винилпирролидона и винилацетата (S630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, который может характеризоваться молекулярной массой от приблизительно 300 до приблизительно 6000, или от приблизительно 3350 до приблизительно 4000, или от приблизительно 7000 до приблизительно 5400, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетат-стеарат гидроксиметилцеллюлозы, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлоза, альгинат натрия, камеди, такие как, например, трагакантовая камедь и гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантаны, в том числе ксантановая камедь, виды сахара, производные целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмоноолеат, повидон и т.п.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ, которые включают соединения, такие как лаурилсульфат натрия, докузат натрия, Tween 20, 60 или 80, триацетин, витамин Е TPGS, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полисорбаты, полоксамеры, соли желчных кислот, глицерилмоностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например Pluronic® (BASF), и т.п. Некоторые другие поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтиленовых производных жирных кислот и растительные масла, например производное полиоксиэтилена (60) и гидрогенизованного касторового масла; и полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активные вещества могут быть включены для повышения физической стойкости или для других целей.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько веществ, повышающих вязкость, которые включают, например, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь, хитозаны и их комбинации.
В определенных вариантах осуществления составы также могут содержать одно или несколько смачивающих веществ, которые включают соединения, такие как олеиновая кислота, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, Tween 80, витамин Е TPGS, аммонийные соли и т.п.
Фармацевтические препараты, раскрытые в данном документе, можно получать посредством смешивания одного или нескольких твердых вспомогательных веществ, таких как носитель, связующее вещество, наполняющее вещество, суспендирующее вещество, ароматизирующее вещество, подслащивающее вещество, разрыхляющее вещество, диспергирующее вещество, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющее вещество, пластификатор, стабилизатор, вещество, способствующее проникновению, смачивающее вещество, противовспенивающее вещество, антиоксидант, консервант или комбинация одного или нескольких из них с одним или несколькими из соединений, описанных в данном документе, при этом необязательно измельчают полученную в результате смесь и обрабатывают смесь гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, в случае необходимости, с получением таблеток.
Фармацевтические препараты, раскрытые в данном документе, также включают капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы также могут быть изготовлены из полимеров, таких как гипромеллоза. Капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как виды крахмала, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин, липиды, солюбилизаторы или жидкие полиэтиленгликоли. Помимо этого, могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого введения.
Эти составы можно изготавливать посредством стандартных фармакологических методик. Стандартные фармакологические методики включают, например, один способ или комбинацию способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размалывание, (4) сухое гранулирование или гранулирование в неводных средах, (5) влажное гранулирование, (6) плавление или (7) экструзию. См., например, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд. (1986). Другие способы включают, например, высушивание распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, высушивание распылением в псевдоожиженном слое или нанесение покрытий (например, нане- 22 039006 сение покрытий методом Вюрстера), нанесение покрытий путем тангенциального распыления, нанесение с помощью верхнего сопла, таблетирование, экструдирование, экструзию/окатывание и т.п.
Следует понимать, что в данном документе имеет место совпадение между вспомогательными веществами, применяемыми в твердых лекарственных формах, описанных в данном документе. Таким образом, вышеперечисленные добавки следует считать лишь иллюстративными и не ограничивающими типы вспомогательного вещества, которое может содержаться в твердых лекарственных формах, описанных в данном документе. Специалист в данной области техники может легко определить тип и количества такого вспомогательного вещества в соответствии с необходимыми конкретными свойствами.
В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, описанные в данном документе, представляют собой лекарственные формы для перорального применения с энтеросолюбильными покрытиями, т.е. в качестве лекарственной формы для перорального применения на основе фармацевтической композиции, описанной в данном документе, в которой применяется энтеросолюбильное покрытие для обеспечения высвобождения соединения в кишечнике желудочно-кишечного тракта. Покрытые энтеросолюбильным покрытием лекарственное средство и/или таблетка относятся к лекарственному средству и/или таблетке, покрытыми веществом, которое остается целым в желудке, но при этом растворяется и высвобождает лекарственное средство после того, как достигает кишечника (в одном варианте осуществления - тонкий кишечник). Используемое в данном документе энтеросолюбильное покрытие представляет собой материал, такой как полимерный материал или материалы, которые заключают в оболочку ядро, представляющее собой терапевтически активное средство либо в виде лекарственной формы, либо в виде частиц. Как правило, значительное количество или весь материал энтеросолюбильного покрытия растворяется прежде, чем терапевтически активное средство высвобождается из лекарственной формы, так, чтобы достигнуть замедленного растворения ядра или частиц, представляющих собой терапевтически активное средство, в тонком и/или толстом кишечнике. Энтеросолюбильные покрытия обсуждаются, например, в Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, двадцать первое изд., (Pharmaceutical Press, 2005); и Р. J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, глава 3, CRC Press, 1991. Способы нанесения энтеросолюбильных покрытий на фармацевтические композиции хорошо известны из уровня техники и включают, например, публикацию патента США № 2006/0045822.
Лекарственная форма с энтеросолюбильным покрытием может представлять собой спрессованную таблетку, или изготовленную в пресс-форме таблетку, или таблетку, изготовленную путем экструдирования (покрытую или непокрытую), содержащую гранулы, порошок, пеллеты, драже или частицы соединения формулы (I) (или его любых вариантов осуществления) и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или других вспомогательных веществ, которые сами по себе являются покрытыми или непокрытыми, при условии, что по меньшей мере таблетка или соединение формулы (I) являются покрытыми. Лекарственная форма для перорального применения с энтеросолюбильным покрытием также может представлять собой капсулу (покрытую или непокрытую), содержащую пеллеты, драже или гранулы соединения формулы (I) (или его вариантов осуществления) и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или других вспомогательных веществ, которые сами по себе являются покрытыми или непокрытыми, при условии, что по меньшей мере одно из них является покрытым. Некоторыми примерами покрытий, которые первоначально применялись в качестве энтеросолюбильных покрытий, являются пчелиный воск и глицерилмоностеарат; пчелиный воск, шеллак и целлюлоза; и цетиловый спирт, мастика и шеллак, а также шеллак и стеариновая кислота (патент США № 2809918); поливинилацетат и этилцеллюлоза (патент США № 3835221). В последнее время применяемые покрытия стали представлять собой нейтральные сополимеры сложных эфиров метакриловой кислоты (Eudragit L30D). (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., p. 64-71, April, 1984); сополимеры метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты (Eudragit S) или нейтральный сополимер сложных эфиров метакриловой кислоты, содержащих стеараты металлов (Mehta et al патенты США № 4728512 и 4794001), ацетосукцинат целлюлозы и фталат гипромеллозы.
Любой анионный полимер, проявляющий профиль растворимости, зависимый от рН, можно использовать в качестве энтеросолюбильного покрытия в способах и композициях, описанных в данном документе, для обеспечения доставки в кишечник. В одном варианте осуществления - для обеспечения доставки в тонкий кишечник. В другом варианте осуществления - для обеспечения доставки в двенадцатиперстную кишку. В некоторых вариантах осуществления полимеры, описанные в данном документе, представляют собой анионные карбоксилсодержащие полимеры. В других вариантах осуществления полимеры и их совместимые смеси и некоторые их свойства включают, без ограничения, следующие.
Шеллак.
Также называемый очищенным лаком, он представляет собой очищенный продукт, полученный из смолистого секрета насекомого. Данное покрытие растворяется в среде со значением рН >7.
Акриловые полимеры.
Характеристики акриловых полимеров (главным образом, их растворимость в биологических жидкостях) могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и метакрилатные сополимеры аммония. Серии Eudragit L, S и RS (изготовляемые Rohm Pharma и известные в качестве Evonik®) доступны в виде рас- 23 039006 творимых в органическом растворителе, водной дисперсии или сухих порошков. Серии Eudragit RL, NE и RS являются нерастворимыми в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и применяются главным образом для введения в толстую кишку. Серии Eudragit L, L-30D и S являются нерастворимыми в желудке и растворимыми в кишечнике и могут быть выбраны и составлены для растворения при значении рН выше 5,5, или минимум выше 5, или максимум выше 7.
Производные целлюлозы.
Примерами подходящих производных целлюлозы являются этилцеллюлоза; реакционные смеси частичных ацетатных сложных эфиров целлюлозы со фталевым ангидридом. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Ацетофталат целлюлозы (САР) растворяется при рН >6. Aquateric (FMC) является системой на водной основе и представляет собой высушенный распылением полимерный псевдозоль САР с частицами <1 мкм. Другие компоненты в Aquateric могут включать плюроники, Tween и ацетилированные моноглицериды. Другие подходящие производные целлюлозы включают; ацетат-тримеллитат целлюлозы (Eastman); метилцеллюлозу (Pharmacoat, Methocel); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCS) и ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, например, AQOAT (Shin Etsu)). Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Например, НРМСР, а именно марки НР-50, НР-55, HP-55S, HP-55F, являются подходящими. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящие марки ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы включают, без ограничения, AS-LG (LF), который растворяется при значении рН 5, AS-MG (MF), который растворяется при значении рН 5,5, и AS-HG (HF), который растворяется при более высоких значениях рН. Эти полимеры предлагаются в виде гранул или в виде тонкодисперсных порошков для водных дисперсий.
Поливинилацетатфталат (PVAP).
PVAP растворяется при рН >5, и он является намного менее проницаемым для водяного пара и желудочного сока. Подробное описание приведенных выше полимеров и их растворимости в зависимости от рН можно найти в статье под названием Enteric coated hard gelatin capsules под редакцией профессора Karl Thoma и Karoline Bechtold на http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatincapsules.pdf. В некоторых вариантах осуществления покрытие может содержать, и обычно содержит, пластификатор и возможно другие вспомогательные вещества для покрытия, такие как красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны из уровня техники. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат (Citroflex 2), триацетин (глицерилтриацетат), ацетилтриэтилцитрат (Citroflec A2), Carbowax 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные карбоксилсодержащие акриловые полимеры обычно будут содержать 10-25% по весу пластификатора, в частности, дибутилфталата, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и триацетина. Для нанесения покрытий используются традиционные методики нанесения покрытий, такие как с использованием устройства для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, или с использованием устройства для нанесения покрытий Вюрстера, или распыление, или дражирование. Толщина покрытий должна быть достаточной для обеспечения того, что лекарственная форма для перорального применения остается целой до достижения необходимого участка доставки в кишечный тракт.
Красители, поверхностно-активные вещества, антиадгезионные вещества, противовспенивающие вещества, смазывающие вещества (например, карнаубский воск или PEG) и другие добавки можно добавлять к покрытиям, помимо пластификаторов, для растворения или диспергирования материала для нанесения покрытия и улучшения характеристик покрытия и продукта с покрытием.
Для повышения скорости растворения энтеросолюбильного покрытия, можно наносить двойное покрытие на основе энтеросолюбильного полимера (например, Eudragit L30 D-55) с толщиной, равной половине толщины стандартного покрытия, и внутреннее энтеросолюбильное покрытие может иметь буфер до рН 6,0 в присутствии 10%-ной лимонной кислоты с последующим заключительным слоем стандартного Eudragit L 30 D-55. Посредством нанесения двух слоев энтеросолюбильного покрытия, каждый из которых составляет половину толщины стандартного энтеросолюбильного покрытия, Liu и Basit смогли повысить скорость растворения энтеросолюбильного покрытия по сравнению с аналогичной применяемой системой покрытий, без буфера, в виде одного слоя (Liu, F. and Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010), 242-245.)
Целостность энтеросолюбильного покрытия можно измерять, например, посредством разложения лекарственного средства в микропеллетах. Лекарственные формы или пеллеты с энтеросолюбильными покрытиями можно тестировать для проверки растворимости сначала в желудочном соке и отдельно в кишечном соке, как описано в USP с определением их действия.
Состав, представляющий собой таблетки и капсулы с энтеросолюбильными покрытиями, содержащий раскрытые соединения, может быть получен посредством способов, хорошо известных из уровня техники. Например, таблетки, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, могут быть покрыты энтеросолюбильными покрытиями с использованием раствора для нанесения покрытий, содержащего Eudragit®, диэтилфталат, изопропиловый спирт, тальк и воду, с помощью дражировочного котла
- 24 039006 для нанесения покрытий (Freund Hi-Coater).
В качестве альтернативы многокомпонентную лекарственную форму, представляющую собой пеллеты с энтеросолюбильными покрытиями, которые могут быть включены в таблетку или в капсулу, можно получать следующим образом.
Материал ядра.
Материал ядра для пеллет с энтеросолюбильными покрытиями в виде отдельных слоев может быть составлен в соответствии с различными принципами. Зерна, на которые нанесены слои активного средства (т.е. соединения формулы (I) (в том числе вариантов осуществления, раскрытых в данном документе) и/или его фармацевтически приемлемой соли), необязательно смешанные с щелочными веществами или буфером, можно применять в качестве материала ядра для дополнительной обработки. Зерна, которые подлежат нанесению слоев активного средства, могут представлять собой нерастворимые в воде зерна, содержащие различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы, отдельно или в виде смесей, или водорастворимые зерна, содержащие различные неорганические соли, виды сахара, нонпарель и другие материалы, отдельно или в виде смесей. Кроме того, зерна могут содержать активное средство в форме кристаллов, агломератов, компактных материалов и т.д. Размер зерен не имеет принципиального значения для настоящего изобретения, но может варьировать от примерно 0,1 до 2 мм. Зерна, на которые нанесены слои активного средства, получают нанесением слоев либо порошка, либо раствора/суспензии, например, с помощью оборудования для гранулирования или для нанесения слоев покрытий распылением.
Перед нанесением слоев на зерна активное средство можно смешивать с дополнительными компонентами. Такие компоненты могут представлять собой связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, разрыхляющие вещества, щелочные добавки или другие и/или фармацевтически приемлемые ингредиенты, отдельно или в виде смесей. Связующие вещества представляют собой, например, полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон (PVP) или виды сахара, виды крахмала или другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества входят в состав групп фармацевтически приемлемых неионогенных или ионных поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия.
В качестве альтернативы активное средство, необязательно смешанное с подходящими составляющими, можно составлять в материал ядра. Указанный материал ядра можно получать посредством экструдирования/окатывания, окомкования или прессования с использованием традиционного технологического оборудования. Размер составленного материала ядра составляет от примерно 0,1 до 4 мм и, например, от 0,1 до 2 мм. На изготовленный материал ядра дополнительно можно наносить слои с дополнительными ингредиентами, содержащими активное средство, и/или их можно применять для дополнительной обработки.
Активное средство смешивают с фармацевтическими составляющими для получения предпочтительной обработки и технологических свойств и подходящей концентрации активного средства в конечном препарате. Можно использовать фармацевтические составляющие, такие как наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки.
В качестве альтернативы вышеупомянутый материал ядра можно получать путем использования методики высушивания распылением или распылительного отверждения.
Слой (слои) энтеросолюбильного покрытия.
Перед нанесением слоя (слоев) энтеросолюбильного покрытия на материал ядра в форме отдельных пеллет пеллеты необязательно можно покрывать одним или несколькими отделяющими слоями, содержащими фармацевтические вспомогательные вещества, необязательно включающие щелочные соединения, такие как соединения для буферирования рН. Этот (эти) отделяющий слой (слои) отделяет материал ядра от наружных слоев, представляющих собой слой (слои) энтеросолюбильного покрытия. Этот (эти) отделяющий слой (слои), защищающий материал ядра активного средства, должен быть растворимым в воде или быстро разрыхляющимся в воде.
Отделяющий слой (слои) можно необязательно наносить на материал ядра с помощью процедур нанесения покрытий или нанесения слоев посредством подходящего оборудования, такого как дражировочный котел, гранулятор для нанесения покрытий или устройство для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, с использованием воды и/или органических растворителей для нанесения покрытий. В качестве альтернативы, отделяющий слой (слои) можно наносить на материал ядра путем использования методики нанесения порошковых покрытий. Материалы для отделяющих слоев представляют собой фармацевтически приемлемые соединения, такие как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, водорастворимые соли полимеров для энтеросолюбильных покрытий и другие, применяемые отдельно или в виде смесей. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, вещества против слипания и антистатические вещества, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки,
- 25 039006 также могут быть включены в отделяющий слой (слои).
В случае нанесения необязательного отделяющего слоя на материал ядра он может формировать варьируемую толщину. Максимальная толщина отделяющего слоя (слоев), как правило, ограничивается только условиями обработки. Отделяющий слой может служить в качестве диффузионного барьера и может действовать в качестве зоны, буферирующей рН. Необязательно наносимый отделяющий слой (слои) не имеет принципиального значения для настоящего изобретения. Однако отделяющий слой (слои) может улучшать химическую стойкость активного вещества и/или физические свойства новой многокомпонентной таблетированной лекарственной формы.
В качестве альтернативы отделяющий слой можно образовывать in situ посредством осуществления реакции между слоем полимерного энтеросолюбильного покрытия, нанесенным на материал ядра, и щелочным реакционноспособным соединением в материале ядра. Так, образованный отделяющий слой содержит водорастворимую соль, образованную взаимодействием полимера (полимеров) слоя энтеросолюбильного покрытия и щелочного реакционноспособного соединения, которое подходит для образования соли.
Один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия наносят на материал ядра или на материал ядра, покрытый отделяющим слоем (слоями), путем использования подходящей методики нанесения покрытий. Материал слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящем органическом растворителе. В качестве полимеров для слоя энтеросолюбильного покрытия можно применять одно или несколько из следующего, отдельно или в комбинации, например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, шеллак или другой подходящий полимер(полимеры) энтеросолюбильного покрытия.
Слои энтеросолюбильного покрытия содержат фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения необходимых механических свойства, таких как пластичность и твердость слоев энтеросолюбильного покрытия. Такие пластификаторы представляют собой, например, без ограничения, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацинат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.
Количество пластификатора оптимизируют для каждого состава слоя энтеросолюбильного покрытия в зависимости от выбранного полимера (полимеров) для слоя энтеросолюбильного покрытия, выбранного пластификатора (пластификаторов) и применяемого количества указанного полимера (полимеров) таким образом, чтобы механические свойства, т.е. пластичность и твердость слоя (слоев) энтеросолюбильного покрытия, например, в качестве примера, твердость по Виккерсу, регулируют таким образом, что если требуется таблетка, то кислотоустойчивость пеллет, покрытых слоем (слоями) энтеросолюбильного покрытия, значительно не снижается в ходе прессования пеллет в таблетки. Количество пластификатора, как правило, составляет выше 5% по весу полимера (полимеров) для слоя энтеросолюбильного покрытия, например 15-50% а также, например, 20-50%. В слое (слоях) энтеросолюбильного покрытия также могут содержаться добавки, такие как дисперсанты, красители, пигменты полимеры, например, сополимер этилакрилата и метилметакрилата, вещества против слипания и противовспенивающие вещества. Можно добавлять другие соединения для увеличения толщины пленки и снижения диффузии кислотных желудочных соков в кислоточувствительный материал. Максимальная толщина наносимого энтеросолюбильного покрытия, как правило, ограничивается только условиями обработки и необходимым профилем растворения.
Верхний слой покрытия.
Пеллеты, покрытые слоем (слоями) энтеросолюбильного покрытия, необязательно дополнительно можно покрывать одним или несколькими верхними слоями. Верхний слой (слои) покрытия должен быть водорастворимым или быстро разрыхляющимся в воде. Верхний слой (слои) покрытия можно наносить на пеллеты, на которые нанесены слои энтеросолюбильного покрытия, с помощью процедур нанесения покрытий или нанесения слоев посредством подходящего оборудования, такого как дражировочный котел, гранулятор для нанесения покрытий или устройство для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, с использованием воды и/или органических растворителей для нанесения покрытий или слоев. Материалы для верхних слоев выбраны среди фармацевтически приемлемых соединений, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие, применяемые отдельно или в виде смесей. В верхнем слое (слоях) покрытия также могут содержаться добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, вещества против слипания и антистатические вещества, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки. Верхний слой покрытия дополнительно может предотвращать возможную агломерацию пеллет, на которые нанесены слои энтеросолюбильного покрытия, также он может защищать слой энтеросолюбильного покрытия от растрескивания в ходе процесса уплотнения и улучшать процесс таблетирования. Максимальная толщина наносимого верхнего слоя (слоев) покрытия, как правило, ограничивается условиями обработки и необходимым профилем растворения. Верхний
- 26 039006 слой покрытия также может применяться в качестве слоя пленочного покрытия таблетки.
Энтеросолюбильное покрытие мягких желатиновых капсул может содержать эмульсию, масло, микроэмульсию, самоэмульгирующуюся систему, липид, триглицериды, полиэтиленгликоль, поверхностно-активные вещества, другие солюбилизаторы и т.п. и их комбинации для повышения растворимости активного средства. Пластичность мягкой желатиновой капсулы поддерживается с помощью остаточного количества воды и пластификатора. Кроме того, для желатиновых капсул желатин можно растворять в воде таким образом, что распыление должно осуществляться при скорости с относительно низкой относительной влажностью, например распыление, которое можно осуществлять в псевдоожиженном слое или методом Вюрстера. Помимо этого, высушивание следует осуществлять без удаления остаточного количества воды или пластификатора, вызывающего растрескивание оболочки капсулы. Коммерчески доступные смеси, оптимальные для энтеросолюбильного покрытия мягких желатиновых капсул, такие как Instamodel EPD (энтеросолюбильная полимерная дисперсия), доступны от Ideal Cures, Pvt. Ltd. (Мумбаи, Индия). В лабораторном масштабе капсулы с энтеросолюбильными покрытиями можно получать посредством а) вращения капсул в колбе или погружения капсул в раствор осторожно нагреваемого материала энтеросолюбильного покрытия с пластификатором при наиболее низком возможном значении температуры или b) в лабораторном распылителе/устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и затем высушивания.
Для водных активных средств может быть необходимо, в частности, включение лекарственного средства в водную фазу эмульсии. Такая эмульсия типа вода в масле обеспечивает подходящее биофизическое окружение для лекарственного средства и может обеспечивать поверхность раздела масло-вода, которая может защищать лекарственное средство от негативного воздействия рН или ферментов, которые могут разрушать лекарственное средство. Кроме того, такие составы типа вода в масле могут обеспечивать липидный слой, который может взаимодействовать подходящим образом с липидами в клетках тела и может улучшать распределение состава в мембранах клеток. Такое распределение может повышать поглощение лекарственных средств в таких составах в кровотоке и следовательно может повышать биодоступность лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления эмульсия типа вода в масле содержит масляную фазу, в состав которой входят карбоновые кислоты со средней длиной цепи или с длинной цепью или соответствующие им сложные эфиры или спирты, поверхностно-активное вещество или поверхностно-активное средство, и водную фазу, содержащую главным образом воду и активное средство.
Карбоновые кислоты со средней длиной цепи или с длинной цепью представляют собой такие, которые находятся в диапазоне от С8 до С22, содержащие до трех ненасыщенных связей (также разветвленные). Примеры насыщенных кислот с прямой цепью представляют собой н-додекановую кислоту, н-тетрадекановую кислоту, н-гексадекановую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту, монтановую кислоту и мелиссовую кислоту. Также пригодными являются ненасыщенные одноосновные моноолефиновые карбоновые кислоты с прямой цепью. Примерами таковых являются олеиновая кислота, гадолеиновая кислота и эруковая кислота. Также пригодными являются ненасыщенные (полиолефиновые) одноосновные карбоновые кислоты с прямой цепью. Примерами таковых являются линолевая кислота, рицинолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота и бегеноловая кислота. Пригодные кислоты с разветвленной цепью включают, например, диацетилвинную кислоту. Ненасыщенные олефиновые цепи также могут быть гидроксилированными или этоксилированными для предотвращения окисления или для изменения поверхностных свойств.
Примеры сложных эфиров карбоновых кислот с длинной цепью включают, без ограничения, таковые из группы глицерилмоностеаратов; глицерилмонопальмитатов; смесей глицерилмоностеарата и глицерилмонопальмитата; глицерилмонолинолеата; глицерилмоноолеата; смесей глицерилмонопальмитата, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата и глицерилмонолинолеата; глицерилмонолинолеата; глицерилмоногадолеата; смесей глицерилмонопальмитата, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, глицерилмонолинолеата, глицерилмонолинолеата и глицерилмоногадолеата; ацетилированных глицеридов, таких как дистиллированные ацетилированные моноглицериды; смесей сложных моноэфиров пропиленгликоля, дистиллированных моноглицеридов, стеароиллактата натрия и диоксида кремния; d-альфатокоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината; смесей сложных эфиров, представляющих собой моно- и диглицериды, такие как Atmul; стеароиллактата кальция; этоксилированных моно- и диглицеридов; лактированных моно- и диглицеридов; сложных эфиров молочной кислоты с карбоновыми кислотами, глицерином и пропиленгликолем; сложных эфиров молочной кислоты с карбоновыми кислотами с длинной цепью; сложных эфиров полиглицерина с карбоновыми кислотами с длинной цепью, сложных моно- и диэфиров пропиленгликоля с карбоновыми кислотами с длинной цепью; стеароиллактата натрия; сорбитанмоностеарата; сорбитанмоноолеата; других сложных сорбитановых эфиров карбоновых кислот с длинной цепью; сукцинилированных моноглицеридов; стеарилмоноглицерилцитрата; стеарилгептаноата; сложных цетиловых эфиров восков; стеарилоктаноата; С8-С30-сложных эфиров холестерина/ланостерина и сложных эфиров сахарозы с карбоновыми кислотами с длинной цепью. Примеры самоэмульгирую
- 27 039006 щихся сложных эфиров карбоновых кислот с длинной цепью включают таковые из групп стеаратов, пальмитатов, рицинолеатов, олеатов, бегенатов, рициноленатов, миристатов, лауратов, каприлатов и капроатов. В некоторых вариантах осуществления масляная фаза может содержать комбинацию двух или более карбоновых кислот с длинной цепью или соответствующих им сложных эфиров или спиртов. В некоторых вариантах осуществления могут применяться поверхностно-активные вещества со средней длиной цепи и масляная фаза может содержать смесь каприлового/капринового триглицерида и C8/C1oмоно-/диглицеридов каприловой кислоты, глицерилкаприлата или пропиленгликоля монокаприлата или их смесей.
Примеры спиртов, которые можно применять, представлены гидроксильными формами карбоновых кислот, приведенных в качестве примера выше, а также стеариловым спиртом.
Поверхностно-активные средства или поверхностно-активные вещества представляют собой молекулы с длинной цепью, которые могут накапливаться при поверхности раздела гидрофильной/гидрофобной фаз (вода/масло) и снижать поверхностное натяжение при поверхности раздела. В результате они могут стабилизировать эмульсию. В некоторых вариантах осуществления согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество может включать группу поверхностно-активных веществ Tween® (полиоксиэтиленсорбат), группу поверхностно-активных веществ Span® (сорбитановые сложные эфиры карбоновых кислот с длинной цепью), группу поверхностно-активных веществ Pluronic® (блок-сополимеры этилена или пропиленоксида), группы поверхностно-активных веществ Labrasol®, Labrafil® и Labrafac® (каждая из них - полигликолизированные глицериды), сорбитановые сложные эфиры олеата, стеарата, лаурата, или других карбоновых кислот с длинной цепью, полоксамеры (блок-сополимеры полиэтилен-полипропиленгликоль или Pluronic®), другие сорбитановые сложные эфиры карбоновых кислот с длинной цепью или сложные эфиры сахарозы с карбоновыми кислотами с длинной цепью, моно- и диглицериды, производные PEG и каприлового/капринового триглицеридов и их смесей или смесь двух или более из указанных выше. В некоторых вариантах осуществления фаза поверхностно-активных веществ может содержать смесь полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеата (Tween 80®) и сорбитанмоноолеата (Span 80®).
Водная фаза необязательно может содержать активное средство, суспендированное в воде, и буфер.
В некоторых вариантах осуществления такие эмульсии представляют собой грубые эмульсии, микроэмульсии и жидкокристаллические эмульсии. В других вариантах осуществления такая эмульсия необязательно может содержать вещество, способствующее пропитыванию. В других вариантах осуществления могут применяться высушенные распылением дисперсии, или микрочастицы, или наночастицы, содержащие инкапсулированную микроэмульсию, грубую эмульсию или жидкокристаллическую эмульсию.
В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, описанные в данном документе, представляют собой лекарственные формы с замедленным высвобождением, не имеющие энтеросолюбильных покрытий. Используемый в данном документе термин замедленное высвобождение без использования энтеросолюбильного покрытия относится к доставке таким образом, что высвобождение лекарственного средства может осуществляться на некотором обычно прогнозируемом участке в кишечном тракте, более дистальном к тому, в котором будет осуществляться в случае отсутствия изменений в отношении замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления способ замедления высвобождения представляет собой покрытие, которое становится проницаемым, растворяется, разрывается и/или целостность которого нарушается после заданного периода времени. Покрытие в лекарственных формах с замедленным высвобождением может характеризоваться фиксированным значением времени разрушения, спустя которое лекарственное средство высвобождается (подходящее покрытие включает полимерное покрытие, такое как НРМС, РЕО и т.п.), или имеет внутреннюю часть, содержащую суперразрыхлитель(суперразрыхлители), или осмотическое вещество (вещества), или вещество, притягивающее воду, такое как соль, гидрофильный полимер, как правило, полиэтиленоксид или алкилцеллюлоза, соли, такие как хлорид натрия, хлорид магния, ацетат натрия, цитрат натрия, сахар, такой как глюкоза, лактоза или сахароза, или т.п., которое втягивает воду через полупроницаемую мембрану, или вещество, образующее газ, такое как лимонная кислота и бикарбонат натрия, с кислотами, такими как лимонная кислота или любая из вышеупомянутых кислот, включаемых в лекарственные формы, или без них. Полупроницаемая мембрана, при том что преимущественно не является проницаемой ни для лекарственного средства, ни для осмотического вещества, является проницаемой для воды, которая проникает при скорости введения лекарственной формы, близкой к постоянной, с повышением давления и разрывом после превышения определенной граничной величины давления набухания в течение необходимого времени выдерживания. Проницаемость лекарственного средства через эту мембрану должна быть менее 1/10 проницаемости воды и в одном варианте осуществления менее 1/100 проницаемости воды. В качестве альтернативы мембрану можно делать пористой посредством выщелачивания экстрагируемых в воде веществ в течение необходимого времени выдерживания.
Осмотические лекарственные формы описаны Theeuwes в патенте США № 3760984, и осмотическая лекарственная форма для немедленного высвобождения описана Baker в патенте США № 3952741.
- 28 039006
Данная осмотическая лекарственная форма для немедленного высвобождения может обеспечивать один импульс высвобождения или последовательность импульсов в случае использования различных устройств с различными временными характеристиками. Временные характеристики немедленного высвобождения под действием осмотического давления можно контролировать путем выбора полимера и толщины или площади полупроницаемой мембраны, окружающей ядро, которая содержит как лекарственное средство, так и осмотическое вещество или притягивающее вещество. Поскольку давление в лекарственной форме повышается вследствие дополнительного пропитывания водой, мембрана растягивается до достижения разрушающего напряжения, а затем лекарственное средство высвобождается. В качестве альтернативы в мембране можно создавать конкретные области разрыва путем получения более тонкой, более слабой области в мембране или путем добавления более слабого материала в область мембраны покрытия. Некоторыми предпочтительными полимерами с высокими значениями водопроницаемости, которые можно применять в качестве полупроницаемых мембран, являются ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, нитрат целлюлозы, поперечно сшитый поливиниловый спирт, полиуретаны, нейлон 6, нейлон 6.6 и ароматический нейлон. Наиболее предпочтительным полимером является ацетат целлюлозы.
В другом варианте осуществления покрытие для замедленного высвобождения, которое начинает задерживать высвобождение лекарственного средства после того, как энтеросолюбильное покрытие по меньшей мере частично растворяется, состоит из гидрофильных, подверженных эрозии полимеров, которые при контакте с водой начинают постепенно разрушаться в течение определенного времени. Примеры таких полимеров включают полимеры целлюлозы и их производные, в том числе, без ограничения, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу; полисахариды и их производные; полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид или полиэтиленгликоли, в частности полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой; хитозан; поли(виниловый спирт); ксантановую камедь; сополимеры малеинового ангидрида; поли(винилпирролидон); крахмал и полимеры на основе крахмала; мальтодекстрины; поли(2-этил-2-оксазолин); поли(этиленимин); полиуретан; гидрогели; поперечно сшитые полиакриловые кислоты и комбинации или смеси любых из приведенных выше.
Некоторые предпочтительные подверженные эрозии гидрофильные полимеры, подходящие для образования покрытия, подверженного эрозии, представляют собой поли(этиленоксид), гидроксипропилметилцеллюлозу и комбинации поли(этиленоксида) и гидроксипропилметилцеллюлозы. Поли(этиленоксид) применяется в данном документе для обозначения линейного полимера незамещенного этиленоксида. Молекулярная масса полимеров этиленоксида может находиться в диапазоне от приблизительно 105 до приблизительно 107 Да. Диапазон значений предпочтительной молекулярной массы полимеров этиленоксида составляет от приблизительно 2x105 до 2x106 Да и коммерчески доступен от The Dow Chemical Company (Мидленд, штат Мичиган) под названием водорастворимые смолы SENTRY® POLYOX™, марка согласно NF (национальный формуляр). Если применяют полиэтиленоксид с более высокими значениями молекулярной массы, то также включают другие гидрофильные вещества, такие как соли или виды сахара, подобные глюкозе, сахарозе или лактозе, которые способствуют эрозии или распадаемости данного покрытия.
Лекарственная форма с замедленным высвобождением может представлять собой пилюлю с механизмом высвобождения, такую как капсула Enterion® или капсула, чувствительная к рН, которая может высвобождать лекарственное средство спустя предварительно заданный промежуток времени, или в случае, если она получает сигнал, который может быть передан, или как только она покидает желудок.
Количество соединения согласно настоящему изобретению в составе может варьировать в пределах всего диапазона, используемого специалистами в данной области техники. Как правило, состав будет содержать, исходя из содержания в процентах по весу (вес.%), приблизительно 0,01-99,99 вес.% соединения формулы (I), в пересчете на общее содержание, при этом остальное представляет собой одно или несколько подходящих фармацевтических вспомогательных веществ. В одном варианте осуществления соединение присутствует на уровне приблизительно 1-80 вес.%.
Примеры
Следующие примеры получения соединений формулы (I) и промежуточных соединений (эталонные примеры) приведены для того, чтобы позволить специалистам в данной области техники более ясно понять и применить на практике настоящее раскрытие. Их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а только в качестве его иллюстрации и представления.
Линия при углероде алкена в соединениях, представленных ниже, означает, что соединения выделены в виде неидентифицированной смеси (Е)- и (Z)-изомеров.
Эталонный пример 1.
Синтез трет-бутил-(К,Е)-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата
- 29 039006
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,4-дихлор-3-нитропиридин (8 г, 41,45 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (50 мл), трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (8,3 г, 41,44 ммоль, 1,00 экв.) и TEA (6,29 г, 62,16 ммоль, 1,50 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 25°C. Полученный в результате раствор разбавляли H2O, экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали насыщенным хлоридом натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) с получением 8 г (51%) трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
Стадия 2.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-3-нитропиридин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (8 г, 22,42 ммоль, 1,00 экв.), изопропанол (100 мл), бис-[(4метоксифенил)метил]амин (5,78 г, 22,46 ммоль, 1,00 экв.) и TEA (2,955 г, 29,20 ммоль, 1,30 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 95°C. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. В результате получали 12 г (92%) трет-бутил-(R)-3-((2-(бис-(4метоксибензил)амино)-3-нитропиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(R)-3-((2-(бис-(4-метоксибензил)амино)-3-нитропиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (10 г, 17,31 ммоль, 1,00 экв.), АсОН/МеОН (1:1, 100 мл) и Fe (9,69 г, 173,04 ммоль, 10,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 25°C и затем концентрировали под вакуумом. Значение рН раствора доводили до 8,0-9,0 с помощью бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои промывали с помощью бикарбоната натрия, фильтровали и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали под вакуумом с получением 8,8 г (92,8%) трет-бутил-(R)-3-((3-αмино-2-(бис-(4-метоксибензил)амино)пиридин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилата в виде желтого масла.
- 30 039006
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(R)-3-((3-αмино-2-(бис-(4метоксибензил)амино)пиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (12 г, 19,72 ммоль, 1,00 экв., 90%), CH3CN (100 мл) и CDI (5,336 г, 32,91 ммоль, 1,50 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) с получением 11 г (89%) трет-бутил-(R)-3-(4-[бис-[(4-метоксифенил)метил]амино]-2-оксо-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого масла.
Стадия 5.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-(R)-3-(4-[бис-[(4-метоксифенил)метил]амино]-2-оксо-1Н,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-кαрбоксилат (1,5 г, 2,61 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (30 мл) и трифторуксусную кислоту (30 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при 50°C. Значение рН раствора доводили до 9 с помощью бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом с получением 0,45 г (73,7%) (R)-4-αмино-1-(пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-она в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (R)-4-αмино-1-(пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-он (1 г, 4,29 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан/Н2О (1:1, 50 мл), Вос2О (1,03 г, 4,72 ммоль, 1,03 экв.) и карбонат натрия (1,5 г, 14,15 ммоль, 1,50 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°C, затем экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли. Полученный в результате органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и затем концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/метанолом (30:1) с получением 1,2 г (84%) трет-бутил-(R)-3-(4-амино-2-оксо2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5 -с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-(R)-3-(4-амино-2-оксо-2,3-дигидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,5 г, 19,50 ммоль, 1,00 экв.) и DMF-DMA (50 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при 40°C и затем концентрировали под вакуумом. Полученную в результате смесь затем растворяли с помощью CH2Cl2 и промывали со- 31 039006 левым раствором. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом и промывали гексаном. Твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением 5,0289 г (66%) трет-бутил(R,Е)-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 389,2 (М+1).
Эталонный пример 2.
Синтез 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-[(3R)-пиперидин-3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2она
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(R)-3-(4-[бис-[(4-метоксифенил)метил]амино]-2-оксо-1Н,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (10 г, 17,43 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (100 мл), (4-феноксифенил)бороновую кислоту (7,5 г, 35,04 ммоль 2,00 экв.), TEMPO (3 г, 19,20 ммоль, 1,10 экв.) и TEA (7 г, 69,18 ммоль, 4,00 экв.), Cu(OAc)2 (1,6 г, 8,81 ммоль, 0,50 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 25°C при давлении окружающей среды в атмосфере кислорода. Добавляли (4-феноксифенил)бороновую кислоту (7,5 г, 35,04 ммоль, 2,00 экв.) и обеспечивали реакцию полученного в результате раствора в течение ночи при 25°C. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) с получением 1,5 г (12%) трет-бутил-(R)-3-(4-[бис-[(4-метоксифенил)метил]амино]-2-оксо-3-(4феноксифенил)-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(R)-3-(4-[бис-[(4-метоксифенил)метил]амино]-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (5 г, 6,07 ммоль, 1,00 экв., 90%), дихлорметан (80 мл) и трифторуксусную кислоту (80 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 ч при 50°C. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Значение рН раствора доводили до 9 с помощью бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/метанолом (30:1) с получением 1 г (41%) 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1[(3R)-пиперидин-3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 1.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила
- 32 039006
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 10 мл помещали 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-[(3R)-пиперидин3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он (79 мг, 0,20 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (2 мл), TEA (0,082 мл, 1,50 экв.), HATU (113 мг, 0,30 ммоль, 1,50 экв.) и 2-циано-4,4-диметилпент-2-еновую кислоту (46 мг, 0,30 ммоль, 3,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре и затем гасили посредством добавления воды. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством Prep-HPLC при следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2x150 мм, 5 мкм, 11 нм; подвижная фаза - вода с 0,05%TFA и ACN (20,0% ACN до 50,0% за 8 мин); детектор 254 нм, с получением 50 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 537,2 (М+1).
Пример 2. Синтез (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-1 ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пент-2-енонитрила
TEA, TEMPO, Cu(OAc)2. CH2CI2,MS(4A),O2
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-(R,Е)-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,51 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), TEA (208 мг, 2,06 ммоль, 4,00 экв.), TEMPO (88,5 мг, 0,57 ммоль, 1,10 экв.) и Cu(OAc)2 (46,7 мг, 0,26 ммоль, 0,50 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C. Добавляли (4-феноксифенил)бороновую кислоту (220 мг, 1,03 ммоль, 2,00 экв.) и обеспечивали реакцию полученного в результате раствора в течение ночи при 25°C. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/этилацетатом (5:1) с получением 150 мг (52%) трет-бутил-(R)-3-[4-[(Е)-[(диметиламино)метилиден]амино]-2-оксо-3-(4- 33 039006 феноксифенил)-1Н,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали трет-бутил-(3R)-3-[4-[(Е)-[(диметиламино)метилиден]амино]-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1карбоксилат (150 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (6 мл) и хлороводород (3 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 50° С. Реакционную смесь гасили с помощью воды. Значение рН раствора доводили до 9 с помощью бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана:CH3OH = 10:1 и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали хлоридом натрия и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/метанолом (30:1) с получением 80 мг (74%) 4-амино-3-(4феноксифенил)-1-[(3R)-пиперидин-3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-[(3R)-пиперидин3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он (2 г, 4,98 ммоль, 1,00 экв.), Ν,Ν-диметилформамид (20 мл), 2-цианоуксусную кислоту (402,5 мг, 4,73 ммоль, 0,95 экв.), HATU (2,84 г, 7,47 ммоль, 1,50 экв.) и TEA (1,51 г, 14,92 ммоль, 3,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1) с получением 1,3 г (56%) 3-[(3R)-3-[4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-ил]3-оксопропанонитрила в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[(3R)-3-[4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)1Н,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-ил]-3-оксопропанонитрил (800 мг, 1,71 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), 2-метил-2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пропаналь (1,0875 г, 5,12 ммоль, 3,00 экв.), TMSCl (922 мг, 8,49 ммоль, 4,97 экв.) и пирролидин (0,607 г). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством Prep-TLC, затем очищали посредством Prep-HPLC при следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2x150 мм, 5 мкм, 11 нм; подвижная фаза - вода с 0,05%TFA и ACN (20,0% ACN до 40,0% за 10 мин); детектор УФ 254 нм), с получением 0,478 г (42%) указанного в
- 34 039006 заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 663,3 (М+1).
Пример 3.
Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3H)-она
O-Ph ό
nh2 4=7
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (R)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)-он (150 мг, 0,37 ммоль, 1,00 экв.), DCM-CH3OH (6 мл), TEA (113 мг, 1,12 ммоль, 3,00 экв.). После этого следовало добавление по каплям проп-2-еноилхлорида (40,1 мг, 0,44 ммоль, 1,20 экв.) при перемешивании при 0°C в течение 5 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1). Неочищенный продукт (100 мг) очищали посредством Prep-HPLC при следующих условиях (колонка XBridge Prep C18 OBD, колонка 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза - вода с 0,05%TFA и ACN (25,0% ACN до 45,0% за 8 мин). Получали 54,5 мг продукта, представляющего собой (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино3-(4-феноксифенил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)-он, в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 465,2 (М+1).
Пример 4.
Синтез (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3H)-она
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (R)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)-он (150 мг, 0,37 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (15 мл), бут-2-иновую кислоту (31,42 мг, 0,37 ммоль, 1,00 экв.), HATU (213,2 мг, 0,56 ммоль, 1,50 экв.), TEA (113,4 мг, 1,12 ммоль, 3,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления 50 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1). Неочищенный продукт (100 мг) очищали посредством PrepHPLC, как описано в примере 3, с получением 86,5 мг (50%) (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3ил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)-она в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 468,2 (М+1).
Пример 5.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пент-2-енонитрила
- 35 039006
O-Ph
Стадия 1.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали гидрохлорид метил-2-(пиперидин-4ил)ацетата (10 г, 51,63 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Затем добавляли триэтиламин (15,65 г, 154,66 ммоль 3 экв.), Boc2O (12,4 г, 56,82 ммоль, 1,1 экв.). Обеспечивали реакцию полученного в результате раствора при перемешивании в течение дополнительных 14 ч при 25°C. Значение рН раствора доводили до 7,0 с помощью лимонной кислоты (3%). Полученную в результате смесь промывали с помощью 2x100 мл воды и 2x100 мл насыщенного водного солевого раствора. Остаток загружали на колонку с силикагелем с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10). В результате получали 10 г (75,2%) трет-бутил-4-(2-метокси-2оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали LDA (46,7 мл, 3,00 экв.), тетрагидрофуран (80 мл), трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (8 г, 31,1 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Затем добавляли CH3I (22 г, 155 ммоль, 5,00 экв.). Обеспечивали реакцию полученного в результате раствора при перемешивании в течение дополнительного 1 ч при -78°C. Добавляли дополнительное количество LDA (46,7 мл, 3,00 экв.) при -78°C и через 0,5 ч добавляли CH3I (22 г, 155 ммоль, 5,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления 200 мл NH4Cl.
Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 2x200 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 2x200 мл воды и 2x200 мл насыщенного хлорида натрия. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:35). В результате получали 6 г (68%) трет-бутил-4-(1-метокси-2метил-1-оксопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла
Стадия 3.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали LiAlH4 (1,6 г, 42,2 ммоль 4,00 экв.), тетрагидрофуран (50 мл), трет-бутил-4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3 г, 10,5 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при -78°C. Реакционную смесь нагревали до 0°C. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления 1,6 мл воды, затем добавляли 1,6 мл 15% NaOH с последующим добавлением 4,8 мл Н2О. Твердые вещества фильтровали с получением 1,5 г (83%) 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола в виде розового масла.
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали оксалилдихлорид (440 мг, 3,47 ммоль, 1,20 экв.), дихлорметан (50 мл), при -78°C, помещенный в DMSO (684 мг, 8,75 ммоль, 3,00 экв.), 2-метил-2-(1метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ол (500 мг, 2,92 ммоль, 1,00 экв.), TEA (1,48 г, 14,6 ммоль, 5,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Обеспечивали реакцию полученного в результате раствора при перемешивании в течение дополнительных 2 ч при 25°C. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления воды. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. В результате получали 385 мг (88%) 2-метил-2-(1метилпиперидин-4-ил)пропаналя в виде желтого масла.
Стадия 5.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (R)-3-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропанонитрил (100 мг, 0,19 ммоль, 1,00 экв., 90%), дихлорметан (50 мл), 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаналь (108 мг, 0,57 ммоль, 3,00 экв.), TMSCl (115 мг, 1,01 ммоль, 5,00 экв., 95%), пирролидин (75,8 мг, 1,01 ммоль, 5,00 экв., 95%). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Неочищенный продукт очищали посредством Prep-HPLC при следующих условиях (колонка Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2x150 мм, 5 мкм, 11 нм; подвижная фаза - вода с 0,05%TFA и ACN (20,0% ACN до 50,0% за 8 мин); детектор 254 нм. В результате получали 15,5 мг (12%) (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро- 36 039006
Ш-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пент-2енонитрила в виде светло-желтого твердого вещества.
lC-MS масса/заряд: 620,3 (М+1).
Пример 6.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)гекс-2-енонитрила
O-Ph ό νη2 ϊ Г >ο
Стадия 1.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, НМРА (6,0 мл) и LDA (16,8 ммоль) в сухом THF (20 мл) при -78°C обрабатывали с помощью ацетонитрила (690 мг, 16,8 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (3,4 г, 14,3 ммоль) в THF (15 мл). Перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего добавляли вторую порцию LDA (16,8 ммоль в 20 мл THF). Раствор перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (3,4 г, 14,3 ммоль) в THF (15 мл). Обеспечивали продолжение реакции в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и обеспечивали достижение смеси комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир, фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. С помощью колоночной хроматографии [диоксид кремния, петролейный эфир] получали бесцветное масло (3,2 г, 53%).
Стадия 2.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]бутанонитрил (1 г, 2,80 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (15 мл). Добавляли DIBAL-H (1 М) (3,36 мл, 1,20 экв.) при -78°C и полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°C в бане с жидким азотом. Добавляли воду (0,7 мл) и обеспечивали достижение смеси к.т. Добавляли водный NaOH (0,7 мл, 4 М) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Добавляли воду (2,1 мл) и суспензию перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Смесь высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колонки с силикагелем с РЕ/ЕА (20:1). В результате получали 900 мг (89%) 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-[2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]бутаналя в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
В пробирку объемом 8 мл помещали 3-[(3R)-3-[4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-1H,2Н,3Hимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-ил]-3-оксопропанонитрил (150 мг, 0,32 ммоль, 1,00 экв.), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этилбутаналь (346 мг, 0,96 ммоль 3,00 экв.), TMSCl (173 мг, 1,59 ммоль, 5,00 экв.), пирролидин (114 мг, 1,61 ммоль, 5,00 экв.), дихлорметан (2 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1). В результате получали 120 мг (46%) 2-[[(3R)-3-[4-амино-2-оксо-3-(4феноксифенил)-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-ил]карбонил]-6-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-[2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]гекс-2-енонитрила в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 2-[[(3R)-3-[4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)1Н,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пиперидин-1-ил]карбонил]-6-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4[2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]гекс-2-енонитрил (120 мг, 0,15 ммоль, 1,00 экв.), трифторуксусную кислоту (1 мл), дихлорметан (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл DCM/MeOH (10:1) и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством Prep-TLC с использованием DCM/MeOH (15:1). Неочищенный продукт очищали посредством Prep-HPLC при следующих условиях (колонка Atlantis Prep T3 OBD, 19x150 мм, 5 мкм, 10 нм; подвижная
- 37 039006 фаза - вода с 0,1% FA и MeCN (20,0% MeCN до 50,0% за 10 мин); детектор 254 нм. В результате получали 7,9 мг (9%) (R)-2-(3-(4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)гекс-2-енонитрила в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 583,2 (М+1).
Пример 7.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пент-2-енонитрила
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в атмосфере О2, помещали Cu(OAc)2 (6,96 г, 38,3 ммоль, 1,00 экв.), пиридин (15,2 г, 192 ммоль, 5,00 экв.) и молекулярные сита 4 А (5 г) в дихлорметане (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 2,6-дифторфенол (5 г, 38,4 ммоль, 1,00 экв.) и (4-бромфенил)бороновую кислоту (15,4 г, 76,6 ммоль 2,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали петролейным эфиром. В результате получали 5,5 г (50%) 2-(4-бромфенокси)-1,3дифторбензола в виде желтого масла.
Стадия 2.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-(4-бромфенокси)-1,3-дифторбензол (5,5 г, 19,3 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли 2,5 М раствор nBuLi в гексане (11,6 мл, 1,50 экв.) при -78°C и полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли триметилборат (4,03 г, 38,8 ммоль, 2,00 экв.). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления хлороводорода (2 М). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x150 мл эфира и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 1x200 мл хлорида натрия (насыщенного). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (50:1). В результате получали 2,15 г (45%) [4-(2,6-дифторфенокси)фенил]бороновой кислоты в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и поддерживали в атмосфере O2, помещали (R,Е)-трет-бутил-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,29 ммоль, 1,00 экв.), TEA (521 мг, 5,15 ммоль, 4,00 экв.), Cu(OAc)2 (117 мг, 0,64 ммоль, 0,50 экв.), TEMPO (221 мг, 1,41 ммоль, 1,10 экв.) и Ms (4 А) (500 мг) в дихлорметане (50 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли [4-(2,6-дифторфенокси)фенил]бороновую кислоту (644 мг, 2,58 ммоль, 2,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1). В результате получали 490 мг (R,Е)-трет-бутил-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору (R,Е)-трет-бутил-3-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (490 мг, 0,83 ммоль, 1,00 экв.) в 30 мл диоксана добавляли 15 мл хлороводорода (12 М). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при 85°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления бикарбоната натрия (нас.). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM/MeOH (10:1) и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 1x100 мл хлорида натрия (нас.). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 360 мг (100%) 4-амино-3-[4-(2,6-дифторфенокси)- 38 039006 фенил]-1-[(3R)-пиперидин-3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-амино-3-[4-(2,6-дифторфенокси)фенил]-1-[(3R)пиперидин-3-ил]-1H,2Н,3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он (360 мг, 0,82 ммоль, 1,00 экв.), 2-цианоуксусную кислоту (70 мг, 0,82 ммоль, 1,00 экв.), HATU (470 мг, 1,24 ммоль, 1,50 экв.), TEA (250 мг, 2,47 ммоль, 3,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 6x100 мл воды. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (30:1). В результате получали 260 мг (63%) ^)-3-(3-(4-амино3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3оксопропанонитрила в виде коричневого твердого вещества.
Следуя протоколу на стадии 4 примера 2 получали (R)-2-(3-(4-амино-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 H-имидазо [4,5-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пент-2-енонитрил.
LC-MS масса/заряд: 699,2 (М+1).
Пример 8.
Синтез (R)-2-(3 -(4-амино-3 -(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 H-имидазо [4,5с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрила
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в атмосфере О2, помещали Cu(OAc)2 (6,96 г, 38,3 ммоль, 1,00 экв.), пиридин (15,2 г, 192 ммоль, 5,00 экв.) и молекулярные сита 4 А (5 г) в дихлорметане (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 2,3-дифторфенол (5 г, 38,43 ммоль, 1,00 экв.) и (4-бромфенил)бороновую кислоту (15,4 г, 76,6 ммоль, 2,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с петролейным эфиром. В результате получали 3,17 г (29%) 1-(4-бромфенокси)-2,3дифторбензола в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-(4-бромфенокси)-2,3-дифторбензол (3,17 г, 11,12 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли 2,5 М раствор nBuLi (6,7 мл, 1,50 экв.) при -78°C, полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли триметилборат (2,32 г, 22,3 ммоль, 2,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления HCl (2 М). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x150 мл эфира и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 1x200 мл хлорида натрия (нас.). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на колонку с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (50:1). В результате получали 1 г (36%) [4-(2,3-дифторфенокси)фенил]бороновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Следуя протоколам, описанным в примере 2, но с использованием [4-(2,3дифторфенокси)фенил]бороновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.
LC-MS масса/заряд: 699,2 (М+1).
Пример 9.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-3-(3-фтор-4-феноксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пент-2-енонитрила
- 39 039006
Следуя протоколам, описанным в примере 7, но с использованием (3-фтор-4-феноксифенил)бороновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с использованием способов, описанных в примере 2.
LC-MS масса/заряд: 681,4 (М+1).
Пример 10.
Синтез (R)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрила
Следуя протоколам, описанным в примере 7, но с использованием (2-фтор-4-феноксифенил)бороновой кислоты (полученной, как описано в международной заявке № 2012158764 согласно РСТ, 22 ноября 2011 г.), получали указанное в заголовке соединение.
LC-MS масса/заряд: 681,2 (М+1).
Пример 11.
Синтез (S)-2-(2-((4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пент-2-енонитрила O-Ph
Стадия 1.
К раствору 2,4-дихлор-3-нитропиридина (5 г, 25,9 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Et3N (5,2 г, 51,8 ммоль) и (S)-трет-бутил-2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (5,4 г, 27,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Остаток обрабатывали с помощью воды (150 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали до сухого состояния. Полученные в результате 6,9 г (S)-трет-бутил-2-(((2хлор-3-нитропиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (S)-трет-бутил-2-(((2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1 карбоксилата (6,9 г, 19,4 ммоль) в i-PrOH (100 мл) добавляли бис-(4-метоксибензил)амин (7,5 г, 29,1 ммоль) и TEA (5,9 г, 58,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 5:1 до 2:1) с получением 4,4 г (S)-трет-бутил-2-(((2-(бис-(4-метоксибензил)амино)-3-нитропиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3.
К раствору (S)-трет-бутил-2-(((2-(бис-(4-метоксибензил)амино)-3-нитропиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (4,4 г, 7,6 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли NH4Cl (2,0 г, 38,1 ммоль)
- 40 039006 и Н2О (10 мл) с последующим добавлением партиями порошка Zn (2,5 г, 38,1 ммоль) при перемешивании. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч перед фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который повторно растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (400 мл), высушивали над Na2SO4, концентрировали с получением 2,9 г (S)-трет-бутил-2-(((3-амино-2-(бис-(4-метоксибензил)амино)пиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 4.
К раствору (S)-трет-бутил-2-(((3-амино-2-(бис-(4-метоксибензил)амино)пиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (2,9 г, 5,3 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляли порциями CDI (2,6 г, 15,9 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч перед концентрированием с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле с PE:EtOAc=2:1 с получением 2,6 г (S)-трет-бутил-2-((4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 5.
К раствору (S)-трет-бутил-2-((4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (7 г, 12,2 ммоль) в безводном DCM (100 мл) добавляли Cu(OAc)2 (2,2 г, 12,4 ммоль), TEMPO (2,1 г, 13,4 ммоль), молекулярные сита 4 А (20 г) и Et3N (20 г, 196 ммоль) с последующим добавлением порциями 4-феноксифенилбороновой кислоты (10,5 г, 48,9 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивали при к.т. в течение 78 ч в атмосфере O2. Растворитель концентрировали и остаток очищали посредством колонки с силикагелем с PE:EtOAc=2:1 с получением (S)-трет-бутил-2-((4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Hимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3,2 г, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5.
(S)-трет-Бутил-2-((4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат (2 г, 2,7 ммоль) растворяли в TFA (10 мл) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Водную фазу доводили до значения рН 13 водным NaOH, экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл) и органическую фазу концентрировали с получением 870 мг (S)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)она, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору (S)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она (200 мг, 0,5 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли Et3N (150 мг, 1,5 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (47 мг, 0,55 ммоль) и HATU (284 мг, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл дважды), органическую фазу концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью PE:EtOAc=1:1 с получением 70 мг (S)-3-(2-((4-амино-2-оксо-3-(4феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропанонитрила в виде белого твердого вещества.
Стадия 7.
К раствору (S)-3-(2-((4-амино-2-оксо-3-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропанонитрила (80 мг, 0,17 ммоль), 2-метил-2-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)пропаналя (72 мг, 0,34 ммоль) и пирролидина (120 мг, 1,7 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре медленно добавляли по каплям хлор(триметил)силан (69 мг, 0,68 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водн. NaHCO3 (20 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали посредством Prep-TLC с получением (S)-2-(2-((4-амино-2-оксо-3(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбонил)-4-метил4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пент-2-енонитрила в виде белого твердого вещества (10 мг, 9%).
LC-MS масса/заряд: 662,8 (М+1).
Пример 12.
Синтез (S)-1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метил)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она
- 41 039006
К раствору (S)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин2(3H)-она (200 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (129 мг, 1,0 ммоль) в DCM (2 мл) медленно добавляли по каплям акрилоилхлорид (45 мг, 0,50 ммоль) при 0°C. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водн. NaHCO3 (20 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали посредством Prep-TLC с получением 70 мг (S)-1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метил)-4-амино-3-(4феноксифенил)-1H-имидазо[4,5-с]πиридин-2(3H)-она в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 455,9 (М+1).
Пример 13.
Синтез (S)-4-aMUHO-1 -((1 -(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метил)-3 -(4-феноксифенил)-1Н имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она
К раствору (S)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин2(3H)-она (200 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (129 мг, 1,0 ммоль) в DCM (10 мл) медленно добавляли по каплям бут-2-иноилхлорид (50 мг, 0,50 ммоль) при 0°C. Через 0,5 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водн. NaHCO3 (20 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали посредством Prep-TLC с получением 50 мг (S)-4-амино-1-((1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метил)-3-(4феноксифенил)-1H-имидазо[4,5-с]πиридин-2(3H)-она в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 467,9 (М+1).
Пример 14.
Синтез (R)-4-амино-1-(1-(2-фторакрилоил)пиперидин-3-ил)-3-(4-феноксифенил)-1H-имидазо[4,5с]nиридин-2(3H)-она
К раствору (R)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)она (154 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл DMF добавляли диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,1 ммоль). Добавляли 2-фторпроп-2-еновую кислоту (51,8 мг, 0,580 ммоль) с последующим добавлением HATU (97 мг, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч вещество очищали непосредственно посредством Prep HPLC (Shimadzu, колонка С18; подвижная фаза - вода с 0,05% TFA и ACN (от 10 до 90% в течение 20 мин). Очищенные фракции разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия и DCM и слои разделяли. Органический слой высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали. Его растворяли в минимальном количестве воды и ацетонитрила и лиофилизировали с получением 65 мг (R)-4-амино-1-(1(2-фторакрилоил)пиперидин-3-ил)-3-(4-феноксифенил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3H)-она в виде белого твердого вещества.
LC-MS масса/заряд: 474,1 (М+1).
Биологические примеры
Пример 1.
Анализ ферментативной активности BTK.
Для измерения ингибирования киназной активности BTK соединением согласно настоящему изобретению применяли анализ активности киназы Caliper (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, штат Массачу
- 42 039006 сетс). Серийные разведения исследуемых соединений инкубировали с рекомбинантной BTK человека (0,5 нМ), АТР (16 мкМ) и фосфоакцепторным пептидным субстратом FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 мкМ) при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакцию прерывали с помощью EDTA, конечная концентрация 20 мМ, и фосфорилированный продукт реакции оценивали количественно на Caliper Desktop Profiler (Caliper LabChip 3000). Процент ингибирования рассчитывали для каждого разведения соединения, а также рассчитывали концентрацию, которая приводила к 50% ингибированию. Это значение представлено как IC50. Ниже представлены IC50 для некоторых соединений согласно настоящему изобретению.
Таблица II
№ соединения в таблице I соединений | 1С50 (мкМ) |
1 | 0,0082 |
2 | 0,0091 |
3 | 0,0216 |
4 | 0,0078 |
5 | 0,0025 |
6 | 0,0059 |
7 | 0,0018 |
8 | 0,0239 |
- 43 039006
- 44 039006
Пример 2.
Измерение занятости BTK в мононуклеарных клетках периферической крови человека.
Эффективность соединений в отношении ингибирования активности BTK можно измерить путем образования связи между соединениями и мишенью в мононуклеарных клетках периферической крови человека (РВМС), содержащих BTK. Степень занятости BTK измеряли после обработки клеток соединениями и определения незанятых BTK путем связывания для определения занятости (R,E)-N-(2-(4-(4-(3(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1H-nиразоло[3,4-d]пuримuдuн-1-uл)пиперидuн-1-ил)-4-оксобут-2ен-1-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-(5,5-дифтор-7,9-диметил-5Н-4l4,5l4-дипирроло[1,2-с:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-2-ил)пропанамида в качестве зонда.
Вкратце, кровь человека получали от здоровых добровольцев и распределяли по 5 мл каждого образца в 9 отдельных пробирок объемом 15 мл. Серийное разведение соединения, подлежащего исследованию в отношении эффективности, добавляли таким образом, чтобы значения конечной концентрации начинались с 10 мкМ, и выполняли серийные разведения в 3 раза в общей сложности за 9 серийных разведений. Обеспечивали взаимодействие соединений с кровью в течение 1 ч. Затем выделяли РВМС из каждой пробирки с использованием Ficoll. Выделенные РВМС затем повторно суспендировали в 1 мл среды RPMI1640 и зонд для определения занятости добавляли до концентрации 1 мкМ для каждого образца в течение 1 ч. РВМС промывали, лизировали и оценивали посредством SDS-PAGE. Применяли флуоресцентную визуализацию в геле для измерения степени ингибирования зонда для определения занятости BTK путем связывания с BTK. После этого общее содержание BTK в каждом образце определяли посредством вестерн-блоттинга с использованием антитела к BTK (BD Bioscience, № по кат. 611117).
Данный анализ также модифицировали для измерения продолжительности связывания BTK в РВМС. В данном случае соединение концентрацией 2 мкМ добавляли к цельной крови человека в течение 1 ч. РВМС выделяли с помощью Ficoll, промывали и повторно суспендировали в среде в течение либо 4 ч, либо 18 ч при 37°C. Зонд для определения занятости добавляли до концентрации 1 мкМ для каждого образца в течение 1 ч и затем определяли занятость BTK способом, аналогичным описанному выше.
Пример 3.
Блокирование экспрессии CD69 в образцах цельной крови человека.
- 45 039006
Активация В-клеточного рецептора приводит к повышенной активности BTK, мобилизации кальция и активации В-клеток (см. Honigberg L.A., et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107:13075-80. 2010). Было показано, что ингибиторы BTK блокируют активацию В-клеток, измеряемую с помощью экспрессии CD69 (см. Karp, R., et. al., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting, Sept, 2010). В качестве меры активности BTK в цельной крови использовали экспрессию CD69, которая следовала после активации В-клеток. Аликвоты цельной крови предварительно инкубировали с серийными разведениями исследуемого соединения в течение 30 мин с последующей активацией с использованием антитела к IgM (Fab'2 козы, 50 мкг/мл). Образцы инкубировали в течение суток при 37°C и затем окрашивали посредством меченого с помощью РЕ антитела к CD20 и меченого с помощью АРС антитела к CD69 (BD Pharmingen) в течение 30 мин в соответствии с инструкциями производителя. Затем цельную кровь лизировали и клетки, отобранные по экспрессии CD20, количественно оценивали в отношении экспрессии CD69 с помощью FACS. Процент ингибирования рассчитывали на основании DMSO-контроля для отсутствия ингибирования и строили в виде графика функции концентрации исследуемого соединения, из которого рассчитывали значение IC50.
Пример 4.
Ингибирование коллаген-индуцированного артрита у мыши.
Ингибирование коллаген-индуцированного артрита у мышей (mCIA) представляет собой стандартную животную модель заболевания для ревматоидного артрита. Предыдущие исследования показали, что ингибирование BTK эффективно при блокировании mCIA (см. Honigberg L.A., et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107:13075-80. 2010). Начиная в день 0 мышам DBA/1 вводили эмульсию коллагена типа II в полном адъюванте Фрейнда. Мышам повторно проводили инъекцию через 21 день для синхронизации развития заболевания. После развития легкого заболевания животных вводили в исследование и рандомизировали. Введение дозы осуществляли пероральным путем, как правило, один раз в день в течение 11 дней с исследуемым соединением или дексаметазоном (0,2 мг/кг) в качестве контроля. Одна группа получала только среду-носитель. Клиническое оценивание (0-4) производили на основе степени отека и тяжести артрита. Оценки для всех четырех лап в сумме максимально составляли 16. Антитела к коллагену и общий Ig измеряли в случае каждого животного посредством Elisa в конце исследования (Bolder BioPath, Boulder, CO).
Пример 5.
Восстановление киназной активности при диализе для оценки необратимого ковалентного связывания относительно обратимого ковалентного связывания.
Соединение и/или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению в концентрации, в 10 раз превышающей значение его IC50, добавляли к раствору протеинкиназы (5 нМ) в буфере, содержащем 20 мМ Hepes [рН 7,5], 5 мМ MgCl2, 0,01% Triton Х-100 и 1 мМ дитиотреитола. Через 60 мин при 22°C реакционные смеси переносили в кассету для диализа (0,1-0,5 мл Slide-A-Lyzer, MWCO 10 кДа, Pierce) и подвергали диализу относительно 1 л буфера (20 мМ Hepes [рН 7,5], 5 мМ MgCl2, 0,01% Triton X-100, 1 мМ дитиотреитола) при 22°C. Буфер для диализа заменяли два раза в день до конца эксперимента. Аликвоты отбирали из диализных кассет каждые 24 ч и анализировали в отношении протеинкиназной активности. Киназную активность для каждого образца нормировали по отношению к контролю DMSO для данного момента времени и выражали как среднее ± SD. Наблюдали, что киназная активность восстанавливалась при диализе в случае соединения согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой циано, и не восстанавливалась в случае соединения согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой водород или фтор.
Пример 6.
Масс-спектральный анализ.
Протеинкиназу, которая ингибируется соединением и/или фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению, можно подвергать масс-спектральному анализу для оценки образования постоянных необратимых ковалентных аддуктов. Подходящие аналитические способы исследования интактных полных белковых или пептидных фрагментов, образованных при расщеплении протеинкиназы трипсином, широко известны из уровня техники (см. Lipton, Mary S., Ljiljana, Pasa-Tolic, Eds. Mass Spectrometry of Proteins and Peptides, Methods and Protocols, второе изд. Humana Press. 2009). С помощью таких способов идентифицируют постоянные необратимые ковалентные белковые аддукты посредством наблюдения массового пика, который соответствует массе контрольного образца плюс масса необратимого аддукта. Два таких способа описаны ниже.
Масс-спектральный анализ интактной полной киназы.
Способ.
Протеинкиназу (5 мкМ) (такую как BTK) инкубировали с соединением согласно настоящему изобретению (25 мкМ, 5 экв.) в течение 1 ч при комнатной температуре в буфере (20 мМ Hepes [pH 8.0], 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2). Также получали контрольный образец, который не содержал соединения согласно настоящему изобретению. Реакцию останавливали добавлением равного объема 0,4% муравьиной кислоты и образцы анализировали с помощью жидкостной хроматографии (колонка для белков
- 46 039006
Microtrap C18 [Michrom Bioresources], 5% MeCN, 0,2% муравьиная кислота, 0,25 мл/мин; при элюировании 95% MeCN, 0,2% муравьиной кислотой) и совместной ESI масс-спектрометрии (LCT Premier,
Waters). Значения молекулярной массы протеинкиназы и любых аддуктов можно определять с использованием деконволюционного программного обеспечения MassLynx (см. заявки на патенты
WO 2014/011900 и PCT/US2010/048916).
Результаты.
Масс-спектрометрический анализ высокого разрешения интактной протеинкиназы, такой как BTK, которая ингибируется соединением согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой циано, будет обнаруживать спектр, аналогичный для киназы в отсутствие ингибитора (например, контрольного образца). Новый пик в масс-спектре, соответствующий молекулярной массе киназы плюс молекулярная масса соединения, образовываться не будет. В противоположность, масс-спектрометрический анализ высокого разрешения интактной протеинкиназы, которая ингибируется соединением согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой водород или фтор, будет обнаруживать образование нового пика (например, пика, не присутствующего в контрольном образце без ингибитора) в масс-спектре, соответствующем молекулярной массе киназы плюс молекулярная масса необратимого киназного ингибитора. На основании этого эксперимента для специалиста в данной области техники будет очевиден необратимый белковый аддукт.
Масс-спектральный анализ расщепления киназы трипсином.
Способ.
Белок (10-100 пкмоль) инкубировали с соединением и/или фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению (100-1000 пкмоль, 10 экв.) в течение 3 ч перед расщеплением трипсином. Йодацетамид можно применять в качестве алкилирующего средства после инкубирования с использованием соединения. Также получали контрольный образец, в котором не использовали соединение и/или фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению. Для расщеплений с помощью трипсина 1 мкл аликвоту (3,3 пкмоль) разводили с помощью 10 мкл 0,1% TFA перед проведением micro C18 Zip Tipping непосредственно на мишени MALDI с применением альфа-циано-4гидроксикоричной кислоты в качестве десорбционной матрицы (5 мг/моль в 0,1% TFA:ацетонитриле 50:50) или синапиновой кислоты в качестве десорбционной матрицы (10 мг/моль в 0,1% TFA:ацетонитриле 50:50) (см. PCT/US2010/048916).
Результаты.
Масс-спектрометрический анализ высокого разрешения триптических фрагментов киназы, которая ингибируется соединением и/или фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой циано, будет обнаруживать спектр, аналогичный для киназы в отсутствие ингибитора (например, контрольного образца). Не будет признаков каких-либо модифицированных пептидов, которые не присутствуют в контрольном образце. На основании этого эксперимента для специалиста в данной области техники будет очевидно, что устойчивые необратимые белковые аддукты отсутствуют.
Напротив, масс-спектрометрический анализ с высоким разрешением триптических фрагментов киназы, которая ингибируется соединениями согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой водород или фтор, будет обнаруживать спектр, который содержит модифицированные пептиды, которые не присутствуют в контрольном образце. На основании этого эксперимента для специалиста в данной области техники будут очевидны необратимые белковые аддукты. Кроме того, на основании точной схемы фрагментации с использованием масс-спектрометрического анализа и MS-MS может быть определена последовательность модифицированного пептида посредством определения цистеинового остатка, который представляет собой сайт ковалентной модификации.
Пример 7.
Определение времени удерживания лекарственное средство-киназа.
Следующее представляет собой протокол, который можно использовать для определения того, проявляет ли соединение медленную или несущественную скорость диссоциации от BTK, такую как обычно будет наблюдаться при образовании ковалентной связи между соединением и мишенью. Показателями медленной диссоциации является способность представляющего интерес соединения блокировать связывание высокоаффинной флуоресцентной маркерной молекулы с активным сайтом киназы, как определяется с применением резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Эксперимент проводили в буфере, состоящем из 50 мМ Hepes, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 0,01% Triton Х-100 и 1 мМ EGTA.
Первой стадией данной процедуры являлось инкубирование 500 нМ BTK (Invitrogen, № по кат. PV3587) с использованием 1,5 мкМ соединения согласно настоящему изобретению в течение 30 мин в объеме, составляющем 10 мкл. Затем смесь разводили в 5 раз путем добавления 40 мкл буфера. Затем 10 мкл объема разбавленного раствора киназы/соединения вносили в лунку 384-луночного планшета малого объема (такого как Greiner, № по кат. 784076). С целью исследования обратимости взаимодействия связывания киназы-соединения получали конкурентный раствор, содержащий как высокоаффинный флуоресцентный маркер, так и антитело, соединенное с европием. В случае BTK конкурентный раствор
- 47 039006 содержал 1,5 мкМ Tracer 178 (Invitrogen, № по кат. PV5593), который представлял собой патентованный высокоаффинный лиганд с к BTK, соединенный с флуорофором AlexaFluor 647. Конкурентный раствор также содержал 80 нМ антитела к полигистидину, соединенного с европием (Invitrogen, № по кат.
PV5596), которое разработано для связывания полигистидиновой метки для очистки в BTK.
После добавления 10 мкл конкурентного раствора в планшет Greiner смесь инкубировали в течение 1 ч или дольше для обеспечения времени для диссоциации нековалентных ингибиторов и связывания высокоаффинного маркера. Следует ожидать, что ковалентные и медленно диссоциирующие ингибиторы будут блокировать связывание маркера, тогда как быстро диссоциирующие нековалентные ингибиторы не будут. Связывание маркера с BTK обнаруживали с применением TR-FRET между фрагментом европия антитела к гистидину и AlexaFluor 647 группы Tracer 178. Связывание оценивали с применением прибора Perkin Elmer Envision (модель 2101), оснащенного фильтрами и зеркалами, совместимыми с экспериментами TR-FRET типа LANCE. По полученным данным строили график в виде процентной доли сигнала, полученного в отсутствие конкурентного соединения. Фоновый сигнал получали с помощью исключения BTK из реакционной смеси. Если соединение является необратимым ковалентным ингибитором, то образование связи маркера с мишенью будет полностью заблокировано в течение всего эксперимента. Если соединение является обратимым ковалентным ингибитором, то маркер будет связываться с мишенью, поскольку соединение диссоциирует от мишени. В случае продолжительных измерений диапазон занятости для соединений, раскрытых в данном документе, при 1, 6 и 24 ч вымывания показан ниже.
Таблица III
Соединение в таблице I соединений, приведенной выше | % занятости при 1, 6 и 24 ч. | Соединение в таблице I соединений, приведенной выше | % занятости при 1, 6 и 24 ч. |
1 | 97,036 82,199 70,975 | 10 | 94,392 77,985 49,145 |
2 | 93,602 85,49 65,826 | 12 | 95,906 96,44 90,847 |
3 | 65,626 58,519 46,073 | 13 | 91,54 83,963 49,152 |
4 | 90,005 66,344 18,2 | 14 | 91,481 76,396 22,922 |
5 | 93,773 83,103 57,488 | 15 | 91,927 85,356 50,188 |
6 | 94,404 86,64 | 16 | 96,326 97,673 |
- 48 039006
67,505 | 102,07 | ||
7 | 61,932 -1,3946 -12,344 | 17 | 81,247 78,623 74,744 |
8 | 93,335 89,195 80,873 | 18 | 93,065 73,513 31,704 |
9 | 93,363 70,733 31,4 |
Пример 8.
Обратимость связывания.
Следующий подход разработан для определения того, образует ли соединение необратимую ковалентную или обратимую ковалентную связь со своими мишенями. Реакционные смеси получали с белковой мишенью при более высокой концентрации, чем концентрация соединений, представляющих интерес. Как необратимые, так и обратимые ковалентные соединения связывали мишень, и их содержание в растворе уменьшалось. Затем реакционные смеси обрабатывали с образованием нарушений, включая как денатурацию с использованием 5 М гидрохлорида гуанидина, так и расщепление трипсином, которые нарушают правильную укладку мишени. Было обнаружено, что нарушение возвращало обратимые ковалентные соединения в раствор в результате диссоциации от мишени, тогда как необратимые ковалентные соединения оставались связанными с мишенью. Концентрацию соединения в растворе оценивали как перед, так и после нарушения с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. С применением данной методики можно продемонстрировать, что содержание необратимого ковалентного соединения согласно настоящему изобретению, где Ra представляет собой водород или фтор, уменьшалось в растворе как в нативном, так и нарушенном состоянии, тогда как содержание соединений, раскрытых в данном документе, где Ra представляет собой циано, уменьшалось в уложенном состоянии, но они возвращались в раствор после нарушения мишени, что свидетельствует о том, что такие соединения образуют обратимую ковалентную связь.
Примеры составов
Следующее представляет собой иллюстративные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы (I).
Состав в виде таблетки.
Следующие ингредиенты тщательно перемешивают и прессуют в таблетки с одной насечкой.
Ингредиент Количество на таблетку мг
Соединение согласно | |
настоящему раскрытию | 400 |
Кукурузный крахмал | 50 |
Кроскармеллоза натрия | 25 |
Лактоза | 120 |
Стеарат магния | 5 |
Состав в виде капсулы.
Следующие ингредиенты тщательно перемешивают и загружают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой.
- 49 039006
Ингредиент Количество на таблетку мг
Соединение согласно настоящему раскрытию200
Лактоза, высушенная распылением148
Зтеарат магния2
Инъекционный состав.
Соединение согласно настоящему изобретению (например, соединение 1) в 2% НРМС, 1% Tween 80 в деионизированной воде, рН 2,2 с MSA, один раз в день по меньшей мере до 20 мг/мл.
Вышеизложенное изобретение было описано более подробно с целью иллюстрации и примера, для целей ясности и понимания. Следовательно, следует понимать, что вышеприведенное описание предполагается как иллюстративное, а не ограничивающее. Следовательно, объем настоящего изобретения следует определять, не принимая во внимание вышеприведенное описание, а следует определять, принимая во внимание нижеследующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, которым предоставляется правовая охрана в рамках такой формулы изобретения.
Claims (11)
1. Соединение формулы (I)
где R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1_6алкил, C1_6алкокси, галоген-C1_6алкил или галоген;
X представляет собой -O-;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещённый одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1_6алкила, галогена, галоген-C1_6алкила, C1_6алкокси и гидрокси;
А представляет собой -CR3-, где R3 представляет собой водород, C1_6алкил, циклопропил, галоген, галоген-C1_6алкuл, галоген-C1_6алкокси, C1_6алкокси или циано;
Y представляет собой связь или C1_6алкилен;
кольцо Z представляет собой гетероциклоамино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1_6алкила, гидрокси, C1_6алкокси и фтора, где указанный гетероциклоамино представляет собой насыщенную моновалентную моноциклическую группу, содержащую 4-8 кольцевых атомов, из которых один представляет собой N, а оставшиеся атомы представляют собой С;
R5 представляет собой группу формулы (i) или (iv):
где Ra представляет собой водород или фтор;
каждый из Rb необязательно представляет собой водород или C1_6алкил;
Rc представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где -Х-Ar присоединен к углероду в положении 4 фенильного кольца, при этом углерод фенильного кольца, присоединенный к N кольца цикломочевины, находится в положении 1.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или галоген.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Z пред-
- 50 039006 ставляет собой пиперидинил, где атом углерода в положении 3 пиперидинильного кольца присоединен к атому азота кольца цикломочевины, и Y представляет собой связь.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где стереохимическая структура при атоме углерода пиперидинила, присоединенном к атому азота цикломочевины, представляет собой (R).
7. Соединение по любому из пп.1 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой группу формулы (i).
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(R)-l-( Сакр илоилпипер идин-3-ил)-4-амино-3 -(4-фено ксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)она;
(R)-4-aминo-l-(l-(бyτ-2-инoил)πиπepидин-3-ил)-3-(4-φeнoκcиφeнил)-lH-имидaзo[4,5-c]πиpидин2(ЗН)-она;
(8)-1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метил)-4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(ЗН)-она;
(8)-4-амино-1-((1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метил)-3-(4-феноксифенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(ЗН)-она и (R)-4-aMHHo-1-(1 -(2-фторакрилоил)пиперидин-3 -ил)-3 -(4-феноксифенил)-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(ЗН)-она, или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение и/или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение и/или его фармацевтически приемлемую соль по п.8 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
11. Способ ингибирования ВТК у нуждающегося в этом млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и/или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562170547P | 2015-06-03 | 2015-06-03 | |
US201562271689P | 2015-12-28 | 2015-12-28 | |
PCT/US2016/035588 WO2016196840A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-06-02 | Tyrosine kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201792529A1 EA201792529A1 (ru) | 2018-05-31 |
EA039006B1 true EA039006B1 (ru) | 2021-11-19 |
Family
ID=56118090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792529A EA039006B1 (ru) | 2015-06-03 | 2016-06-02 | Ингибиторы тирозинкиназы |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20180162861A1 (ru) |
EP (3) | EP4112618A1 (ru) |
JP (2) | JP6646072B2 (ru) |
KR (3) | KR102552653B1 (ru) |
CN (2) | CN113149983B (ru) |
AU (2) | AU2016270973B2 (ru) |
CA (1) | CA2987335A1 (ru) |
CL (2) | CL2017003073A1 (ru) |
CO (1) | CO2017012947A2 (ru) |
CR (1) | CR20170593A (ru) |
DK (1) | DK3303334T3 (ru) |
DO (1) | DOP2017000279A (ru) |
EA (1) | EA039006B1 (ru) |
ES (1) | ES2878030T3 (ru) |
HK (1) | HK1252378A1 (ru) |
HR (1) | HRP20211249T1 (ru) |
HU (1) | HUE055419T2 (ru) |
IL (2) | IL255946A (ru) |
LT (1) | LT3303334T (ru) |
MX (2) | MX2021006571A (ru) |
MY (1) | MY190548A (ru) |
PE (1) | PE20180521A1 (ru) |
PH (1) | PH12017502203A1 (ru) |
PL (1) | PL3303334T3 (ru) |
PT (1) | PT3303334T (ru) |
RS (1) | RS62290B1 (ru) |
SG (1) | SG10201912443XA (ru) |
SI (1) | SI3303334T1 (ru) |
TN (1) | TN2017000501A1 (ru) |
TW (2) | TWI810582B (ru) |
UA (1) | UA124090C2 (ru) |
WO (1) | WO2016196840A1 (ru) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2819741B1 (en) | 2012-02-27 | 2018-03-28 | O-Ray Pharma, Inc. | Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders |
AU2013312296B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-06-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
WO2015080252A1 (ja) | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 株式会社ダイゾー | 内容物収容容器、それを用いた内容物収容製品、吐出製品および吐出装置 |
EA033900B1 (ru) | 2014-02-21 | 2019-12-06 | Принсипиа Биофарма Инк. | СОЛЕВЫЕ И АМОРФНЫЕ ФОРМЫ 2-[(3R)-3-[4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ]ПИПЕРИДИН-1-КАРБОНИЛ]-4-МЕТИЛ-4-[4-(ОКСЕТАН-3-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ]ПЕНТ-2-ЕННИТРИЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРЧАТКИ ОБЫКНОВЕННОЙ И ПУЗЫРЧАТКИ ЛИСТОВИДНОЙ С ИХ ПРИМЕНЕНИЕМ |
EA036269B1 (ru) | 2014-12-18 | 2020-10-21 | Принсипиа Биофарма Инк. | Лечение пузырчатки |
SI3303334T1 (sl) * | 2015-06-03 | 2021-09-30 | Principia Biopharma Inc. | Zaviralci tirozin kinaz |
US20180305350A1 (en) | 2015-06-24 | 2018-10-25 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CN105753863B (zh) * | 2015-09-11 | 2018-07-31 | 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 | 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用 |
CN108349940B (zh) * | 2015-10-14 | 2021-08-13 | 淄博百极常生制药有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
US20190231784A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-08-01 | Principia Biopharma Inc. | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
US10683292B2 (en) * | 2016-07-25 | 2020-06-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Purine and 3-deazapurine analogues as choline kinase inhibitors |
WO2018156901A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP7331843B2 (ja) * | 2018-04-27 | 2023-08-23 | 小野薬品工業株式会社 | Btk阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および/または治療剤 |
MX2021000925A (es) | 2018-07-25 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3. |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
US20210206765A1 (en) * | 2018-09-13 | 2021-07-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridinone compound |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
CN113045484B (zh) * | 2019-12-27 | 2024-01-26 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法 |
CN113149891B (zh) * | 2020-01-07 | 2024-02-02 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 |
IL294560A (en) | 2020-01-20 | 2022-09-01 | Genzyme Corp | Medicinal tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
JP2023520021A (ja) * | 2020-03-30 | 2023-05-15 | アイジーアイエー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ阻害剤の小児用製剤 |
IL299091A (en) | 2020-08-14 | 2023-02-01 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and their medicinal uses |
US20220133734A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors |
IL303590A (en) * | 2020-12-10 | 2023-08-01 | Genzyme Corp | Crystalline form of tolbrotinib, method of preparation and use thereof |
KR20230124663A (ko) * | 2020-12-23 | 2023-08-25 | 젠자임 코포레이션 | 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1,3-디히드로-2h-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온유도체 및 이의 염 |
WO2022212893A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Biogen Ma Inc. | Combination treatment methods of multiple sclerosis |
US20240217973A1 (en) * | 2021-04-16 | 2024-07-04 | Medshine Discovery Inc. | Imidazopyridine compounds and use thereof |
CN117295735A (zh) * | 2021-04-23 | 2023-12-26 | 杭州领业医药科技有限公司 | Tolebrutinib晶型、无定型及其制备方法和用途 |
CN117412749A (zh) * | 2021-05-21 | 2024-01-16 | 杭州领业医药科技有限公司 | Tolebrutinib盐及其晶型、其制备方法、其药物组合物和用途 |
JP2024521412A (ja) | 2021-06-11 | 2024-05-31 | ジェンザイム・コーポレーション | トレブルチニブの結晶形並びにその製造方法及び使用 |
WO2023280132A1 (zh) * | 2021-07-06 | 2023-01-12 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物的晶型及其制备方法 |
CN118302172A (zh) * | 2021-09-24 | 2024-07-05 | 查德威克·唐纳森 | 用于通过粘膜递送药物的干粉可发泡制剂 |
CA3241687A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Tim Owens | Crystalline forms of (r)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3h)-one and salts thereof |
WO2023172663A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of tolebrutinib and of tolebrutinib salts |
US20230399313A1 (en) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Biological activities of 5-(2-(4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)ethyl)-5-azaspiro[2.4]-heptan-7-ol crystalline, phosphoric acid salt and its enantiomers |
TW202408491A (zh) * | 2022-06-14 | 2024-03-01 | 美商健臻公司 | 製備托來布替尼的方法 |
TW202413364A (zh) * | 2022-06-22 | 2024-04-01 | 美商健臻公司 | 製備經修飾的btk抑制劑的方法 |
WO2024006406A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Genzyme Corporation | Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis and myasthenia gravis |
TW202406550A (zh) | 2022-08-03 | 2024-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Nlrp3炎性小體抑制劑 |
US20240173313A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-05-30 | Genzyme Corporation | Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis |
WO2024099242A1 (zh) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | 天津征程医药科技有限公司 | 氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
WO2024137604A1 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | Genzyme Corporation | Drug formulations of (r)-l-(l-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-3-(4- phenoxyphenyl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3h)-one |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006086634A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
WO2012158764A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP2578585A1 (en) * | 2010-05-31 | 2013-04-10 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Purinone derivative |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
US3760984A (en) | 1971-09-29 | 1973-09-25 | Alza Corp | Osmotically powered agent dispensing device with filling means |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
EP1451173A4 (en) | 2001-11-01 | 2005-10-26 | Icagen Inc | PIPERIDINE |
US20060045822A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Plasma polymerization for encapsulating particles |
WO2006031878A2 (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Imidazoquinoline compounds |
WO2007142755A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | The Regents Of The University Of California | Purine analogs |
TW200804383A (en) | 2006-06-05 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CN102887900B (zh) | 2006-09-22 | 2015-04-29 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2013-10-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
US7741330B1 (en) * | 2009-10-12 | 2010-06-22 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2012158785A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
DK2710007T3 (da) * | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
NZ626750A (en) * | 2011-11-29 | 2015-08-28 | Ono Pharmaceutical Co | Purinone derivative hydrochloride |
US8501724B1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
AU2013277582B2 (en) | 2012-06-18 | 2017-11-30 | Principia Biopharma Inc. | Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases |
NZ703495A (en) | 2012-07-11 | 2018-02-23 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
AU2013312296B2 (en) * | 2012-09-10 | 2017-06-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
US20140142099A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-22 | Principia Biopharma Inc. | Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors |
US8957080B2 (en) * | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
SI3303334T1 (sl) * | 2015-06-03 | 2021-09-30 | Principia Biopharma Inc. | Zaviralci tirozin kinaz |
CN105753863B (zh) | 2015-09-11 | 2018-07-31 | 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 | 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用 |
CN108349940B (zh) | 2015-10-14 | 2021-08-13 | 淄博百极常生制药有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
-
2016
- 2016-06-02 SI SI201631244T patent/SI3303334T1/sl unknown
- 2016-06-02 RS RS20211083A patent/RS62290B1/sr unknown
- 2016-06-02 MX MX2021006571A patent/MX2021006571A/es unknown
- 2016-06-02 PL PL16728566T patent/PL3303334T3/pl unknown
- 2016-06-02 TN TNP/2017/000501A patent/TN2017000501A1/en unknown
- 2016-06-02 KR KR1020177037609A patent/KR102552653B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-02 KR KR1020247015612A patent/KR20240070721A/ko active Search and Examination
- 2016-06-02 EP EP22188609.6A patent/EP4112618A1/en active Pending
- 2016-06-02 CN CN202011284728.3A patent/CN113149983B/zh active Active
- 2016-06-02 CA CA2987335A patent/CA2987335A1/en active Pending
- 2016-06-02 MX MX2017015470A patent/MX2017015470A/es unknown
- 2016-06-02 EP EP16728566.7A patent/EP3303334B1/en active Active
- 2016-06-02 CN CN201680000891.8A patent/CN106459049B/zh active Active
- 2016-06-02 EP EP21169631.5A patent/EP3912979A1/en active Pending
- 2016-06-02 DK DK16728566.7T patent/DK3303334T3/da active
- 2016-06-02 LT LTEPPCT/US2016/035588T patent/LT3303334T/lt unknown
- 2016-06-02 WO PCT/US2016/035588 patent/WO2016196840A1/en active Application Filing
- 2016-06-02 EA EA201792529A patent/EA039006B1/ru unknown
- 2016-06-02 AU AU2016270973A patent/AU2016270973B2/en active Active
- 2016-06-02 UA UAA201712794A patent/UA124090C2/uk unknown
- 2016-06-02 TW TW110121130A patent/TWI810582B/zh active
- 2016-06-02 KR KR1020227035399A patent/KR102666352B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-02 ES ES16728566T patent/ES2878030T3/es active Active
- 2016-06-02 PT PT167285667T patent/PT3303334T/pt unknown
- 2016-06-02 SG SG10201912443XA patent/SG10201912443XA/en unknown
- 2016-06-02 TW TW105117466A patent/TWI732765B/zh active
- 2016-06-02 US US15/578,623 patent/US20180162861A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-02 PE PE2017002512A patent/PE20180521A1/es unknown
- 2016-06-02 HU HUE16728566A patent/HUE055419T2/hu unknown
- 2016-06-02 CR CR20170593A patent/CR20170593A/es unknown
- 2016-06-02 MY MYPI2017704576A patent/MY190548A/en unknown
- 2016-06-02 JP JP2017562758A patent/JP6646072B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-19 US US15/410,716 patent/US9688676B2/en active Active
- 2017-11-27 IL IL255946A patent/IL255946A/en active IP Right Grant
- 2017-12-01 PH PH12017502203A patent/PH12017502203A1/en unknown
- 2017-12-01 CL CL2017003073A patent/CL2017003073A1/es unknown
- 2017-12-01 DO DO2017000279A patent/DOP2017000279A/es unknown
- 2017-12-15 CO CONC2017/0012947A patent/CO2017012947A2/es unknown
-
2018
- 2018-09-11 HK HK18111674.0A patent/HK1252378A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-31 CL CL2019002150A patent/CL2019002150A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-08 JP JP2020001139A patent/JP6985433B2/ja active Active
- 2020-05-26 AU AU2020203447A patent/AU2020203447B2/en active Active
- 2020-09-23 US US17/029,184 patent/US20210171526A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-07 IL IL279258A patent/IL279258B/en unknown
-
2021
- 2021-08-04 HR HRP20211249TT patent/HRP20211249T1/hr unknown
-
2022
- 2022-10-27 US US17/974,613 patent/US20230151012A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006086634A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
EP2578585A1 (en) * | 2010-05-31 | 2013-04-10 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Purinone derivative |
WO2012158764A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA039006B1 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы | |
TWI699359B (zh) | 4h-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物 | |
EP3788045B1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
US10188653B2 (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors | |
CN108368127B (zh) | 化合物及其作为ep4受体拮抗剂的用途 | |
TWI466873B (zh) | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 | |
TW202026292A (zh) | 用於治療nash/nafld和相關疾病之組合 | |
JP2017527604A (ja) | sGC刺激剤 | |
CA2938217A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders | |
NZ728122A (en) | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors | |
KR20120026060A (ko) | 고형 제제 | |
JP2017527605A (ja) | sGC刺激剤 | |
CN104902898A (zh) | 二唑内酰胺 | |
CN107207521A (zh) | 作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥连脲类似物 | |
CA3214900A1 (en) | Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer | |
TWI764201B (zh) | 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑 | |
US9920018B2 (en) | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators | |
WO2024012572A1 (zh) | 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 | |
RU2782375C2 (ru) | Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения заболеваний | |
WO2023026180A1 (en) | Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide | |
CN115919859A (zh) | 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 | |
WO2021032323A1 (en) | Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases | |
GRAUPE et al. | Patent 2934456 Summary | |
OA18481A (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders. |