KR20120026060A - 고형 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (i) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, (ii) 당 알코올, 및 (iii) 칼슘 길항제를 함유하는, 용출성 및 안정성이 우수한 고형 제제를 제공한다:
Figure pct00011

(상기 식 중, 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

고형 제제 {SOLID PREPARATION}
본 발명은 약물의 제제로부터의 용출성이 개선된 고형 제제에 관한 것이다.
고혈압증은 성인에게서 가장 빈번하게 발견되는 질환중 하나이다. 2000 년 후생노동성에 의한 순환기 질환 기초 조사에 의하면, 일본 국내의 고혈압증 환자 (수축기 혈압 140 ㎜Hg 이상 또는 확장기 혈압 90 ㎜Hg 이상인 환자, 또는 혈압강하제 복용자) 의 수는 약 3,100 만 내지 3,800 만에 달한다. 고혈압증은 뇌혈관 질환 및 심근 경색을 포함하는 임의의 순환기 질환의 강력한 위험 인자이다. 따라서, 혈압을 적절히 관리하는 것은 환자의 예후의 개선과, 개인적 및 사회적 부담의 경감의 양면에서 중요하다.
고혈압증의 치료약으로서는, 혈압강하 이뇨제, α 차단제, β 차단제, 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 등과 같은 여러 가지 종류의 약물이 개발되었으며, 고혈압증으로 진단된 환자의 다수는 이들 혈압강하제에 의한 치료를 받고 있다. 예를 들어, 하기 화학식 (I):
Figure pct00001
(식 중, R1 은 탈프로톤화 가능한 수소 원자를 갖는 모노시클릭 질소 함유 헤테로시클릭기이고, R2 는 임의로 에스테르화되는 카르복실기이며, R3 은 임의로 치환되는 저급 알킬기이다) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 우수한 혈압강하 효과와 장기 보호 작용을 나타내는 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 알려져 있다. JP-B-2514282 에는, 대표적인 약제의 예로서 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (칸데사르탄 실렉세틸) 가 개시되어 있다.
J-HOME 연구 (The Japan Home vs. Office blood pressure Measurement Evaluation study) 에 의하면, 약물 치료를 받고 있는 고혈압증 환자의 약 40 % 가 목표 혈압 (외래환자 수시 혈압 140/90 ㎜Hg 미만) 을 달성하였는데, 이는 일부 환자가 기존의 약물 치료로는 혈압을 충분히 관리하지 못했다는 것을 의미한다. 목표 혈압 달성 비율을 향상시키기 위해서는, 보다 강력한 혈압강하 치료가 요구된다.
강력한 혈압강하 효과를 발휘하는 약물 요법으로서, 복수의 약물을 사용한 병용 요법이 언급될 수 있다. 예를 들어, WO 01/15674 에는 레닌-안지오텐신 저해제 및 기타 혈압강하제, 콜레스테롤 저하약, 이뇨제 등의 병용이 개시되어 있다. WO 02/43807 에는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 기타 혈압강하제 또는 스타틴의 병용이 개시되어 있다. 그러나, 복용 타이밍이 다른 복수의 약제를 조합시켜 복약하는 것은 환자의 복약 순응도에 악영향을 줄 수 있어, 소홀에 의한 혈압 관리 실패가 우려된다. 혈압을 보다 적절하게 관리하게 위해서, 하나의 약제에 여러가지 혈압강하제를 함유하는 배합 제제가 강력한 혈압강하 효과를 발휘하며 환자의 복약 순응도를 유지하는 이상적인 약제이기 때문에, 임상 현장에서 강력히 요구되고 있다.
이러한 배합 제제로서, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 배합 제제가 제안되어 있다. WO 92/10097 에는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이뇨제, 칼슘 길항제 등과 같은 기타 약제를 함유하는 배합 제제가 개시되어 있다. JP-A-2006-290899 에는 올메사르탄 메독소밀 등과 같은 이미다졸카르복실레이트형 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 배합 제제가 개시되어 있다. US 특허 제 6204281 호에는 안지오텐신 II 수용체 길항제인 발사르탄, 및 칼슘 길항제인 암로디핀 등과 같은 1,4-디히드로피리딘 화합물 등을 함유하는 배합 제제가 개시되어 있다. JP-B-2930252 에는 안지오텐신 II 수용체 길항제인 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 칼슘 길항제인 딜티아젬을 함유하는 배합 제제가 개시되어 있다. 또한, JP-B-3057471 에는 안지오텐신 수용체 길항제인 벤즈이미다졸 유도체, 및 이뇨제 또는 칼슘 길항제를 함유하는 배합 제제가 개시되어 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항제인 벤즈이미다졸 유도체, 및 칼슘 길항제를 함유하는 제제는 임상 시험에서 장기 보호 효과가 높은 안지오텐신 II 수용체 길항제인 벤즈이미다졸 유도체의 효능, 및 강력한 혈압강하 효과를 갖는 칼슘 길항제의 효능을 동시에 발휘하는 것으로 기대된다. 또한, 조합 방식에 따라서 작용이 증강될 수 있고 부작용이 저감될 수 있기 때문에, 이의 임상상 유용성은 극히 높다.
그러나, 의약품의 유효성 및 안전성을 담보하기 위해서는, 활성 성분 자체의 유효성 및 안전성이 중요할 뿐만 아니라, 생체내에서의 약물 용출성 등과 같은 약학 제제의 특성도 극히 중요하다. 예를 들어, 약학 제제로부터의 약물 용출이 너무 느리면, 혈중의 약물 농도가 유효한 수준에 이르지 못해, 기대되는 효능을 충분히 발휘할 수 없다. 반면, 약학 제제로부터의 약물 용출이 너무 빠르면, 혈중의 약물 농도가 급격하게 상승하여, 부작용의 위험성이 높아진다.
즉, 의약품은 유효성 및 안전성에 더하여, 일정 수준의 약물 용출성을 확보하는 것이 요구된다. 배합 제제는 각종 첨가제와의 상용성 및 각 활성 성분에 의해 요구되는 상이한 조건을 충족시키는 것이 요구된다. 따라서, 이들 조건을 전부 구비하는 제제의 개발은 종종 단일 활성 성분을 함유하는 제제에 비해서 어렵다. 특히, 안지오텐신 II 수용체 길항제인 벤즈이미다졸 유도체는 난용성 화합물이기 때문에, 첨가제 및 배합되는 활성 성분의 특성에 기인하여 제제의 용출성이 저하될 수 있다. 투여된 배합 제제로부터 약물의 방출 지연은 약물의 흡수성 저하, 생체이용율의 저하, 즉, 활성 성분의 효능 저하, 및 배합 제제의 가치 하락을 초래한다. 그러므로, 약학 제제의 실용화를 위해서는, 활성 성분의 소화관내에서의 용출율이 최적이 되도록 제제의 조성을 조절하는 것이 필요하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 갖는 벤즈이미다졸 유도체 및 칼슘 길항제를 안정적으로 함유하고, 소화관에서의 이들 약물의 제제로부터의 용출성이 최적이 되도록 조절되는 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하여, (i) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, (ii) 당 알코올, 및 (iii) 칼슘 길항제를 함유하는 고형 제제를 발견하였으며, 상기 제제는 인간 소화관에서 적절히 제어된 용출성을 나타낸다. 구체적으로, 본 발명자들은 부형제에 주목하여, 수용성이 높은 당 알코올을 사용함으로써 고형 제제로부터의 약물의 용출성을 개선시킬 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
[1] (i) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, (ii) 당 알코올, 및 (iii) 칼슘 길항제를 함유하는 고형 제제:
Figure pct00002
(상기 식 중, R1 은 탈프로톤화 가능한 수소 원자를 갖는 모노시클릭 질소 함유 헤테로시클릭기이고, R2 는 임의로 에스테르화되는 카르복실기이며, R3 은 임의로 치환되는 저급 알킬기이다);
[1A] 상기 [1] 에 있어서, R2 가 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6 의 저급 알카노일옥시기, 탄소수 4 내지 7 의 저급 시클로알카노일옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알콕시기를 갖는 카르보닐옥시기, 탄소수 3 내지 7 의 저급 시클로알콕시기를 갖는 카르보닐옥시기 및 탄소수 1 내지 4 의 저급 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬기로 임의로 에스테르화되는 카르복실기인 고형 제제;
[1B] 상기 [1] 에 있어서, R2 가 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기 또는 카르복실기인 고형 제제;
[2] 상기 [1], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이들의 염인 고형 제제;
[3] 상기 [1], [2], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 또는 이의 염인 고형 제제;
[4] 상기 [1], [2], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이의 염인 고형 제제;
[5] 상기 [1], [2], [3], [4], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 소르비톨 또는 에리트리톨인 고형 제제;
[6] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 당 알코올이 만니톨인 고형 제제;
[7] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 칼슘 길항제가 아젤니디핀, 암로디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀 또는 이들의 염인 고형 제제;
[8] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 칼슘 길항제가 암로디핀 또는 이의 염인 고형 제제;
[9] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [1A] 또는 [1B] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유하는 고형 제제;
[10] 상기 [9] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 1,000 내지 10,000 인 고형 제제;
[11] (i) 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 또는 이의 염, (ii) 만니톨, 및 (iii) 암로디핀 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제;
[11A] 상기 [11] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유하는 고형 제제;
[11B] 상기 [11A] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 1,000 내지 10,000 (바람직하게는 3,000 내지 10,000) 인 고형 제제;
[11C] 상기 [11B] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 함량이 1 내지 5 중량% 인 고형 제제;
[11D] 상기 [11B] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 함량이 1 내지 3 중량% 인 고형 제제;
[12] (i) 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이의 염, (ii) 만니톨, 및 (iii) 암로디핀 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제;
[12A] 상기 [12] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유하는 고형 제제;
[12B] 상기 [12A] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 1,000 내지 10,000 (바람직하게는 3,000 내지 10,000) 인 고형 제제;
[12C] 상기 [12B] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 함량이 1 내지 5 중량% 인 고형 제제;
[12D] 상기 [12B] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 함량이 1 내지 3 중량% 인 고형 제제;
[13] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [1A], [1B], [11A], [11B], [11C], [11D], [12A], [12B], [12C] 또는 [12D] 에 있어서, 정제인 고형 제제;
[14] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [1A], [1B], [11A], [11B], [11C], [11D], [12A], [12B], [12C] 또는 [12D] 에 있어서, 단층정인 고형 제제;
[15] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [1A], [1B], [11A], [11B], [11C], [11D], [12A], [12B], [12C] 또는 [12D] 에 있어서, 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 신증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료약인 고형 제제;
[16] 상기 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [1A], [1B], [11A], [11B], [11C], [11D], [12A], [12B], [12C] 또는 [12D] 에 있어서, 고혈압증의 예방 또는 치료약인 고형 제제;
등에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제의 소화관내에서의 제제로부터의 용출이 적절히 제어되고, 이들의 제제 중에서의 안정성이 양호하게 유지되는 고형 제제를 수득할 수 있다. 즉, 본 발명의 고형 제제는 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제의 제제로부터의 용출성 및 이들의 안정성이 우수하다.
이하에서, 본 발명의 고형 제제에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 고형 제제는 (i) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, (ii) 당 알코올, 및 (iii) 칼슘 길항제를 함유하는 고형 제제이다 (이하, 본 발명의 고형 제제라고도 한다):
Figure pct00003
(식 중, R1 은 탈프로톤화 가능한 수소 원자를 갖는 모노시클릭 질소 함유 헤테로시클릭기이고, R2 는 임의로 에스테르화되는 카르복실기이며, R3 은 임의로 치환되는 저급 알킬기이다).
상기 화학식 (I) 에 있어서, R1 의 탈프로톤화 가능한 수소 원자를 갖는 모노시클릭 질소 함유 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 테트라졸릴기 및 하기 화학식으로 표시되는 기
Figure pct00004
[상기 식 중, i 는 -O- 또는 -S- 이고, j 는 >C=0, >C=S 또는 >S(O)m (식 중, m 은 0, 1 또는 2 이다) 이다]
등이 언급될 수 있다. 바람직한 기로서는, 테트라졸릴기, 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등이 언급될 수 있다.
4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 하기 화학식으로 표시되는 3 개의 호변이성체 (a', b' 및 c') 를 함유하고:
Figure pct00005
4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 상기 a', b' 및 c' 를 모두 포함한다.
상기 화학식 (I) 에 있어서, R2 의 임의로 에스테르화되는 카르복실기의 예는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬기로 임의로 에스테르화되는 카르복실기를 포함한다. 상기 저급 알킬기는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6 의 저급 알카노일옥시기 (예, 아세틸옥시기, 피발로일옥시기 등), 탄소수 4 내지 7 의 저급 시클로알카노일옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알콕시기를 갖는 카르보닐옥시기 (예, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기 등), 탄소수 3 내지 7 의 저급 시클로알콕시기를 갖는 카르보닐옥시기 (예, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등) 및 탄소수 1 내지 4 의 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기(들)로 임의로 치환된다. 바람직한 기로서는, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, 카르복실기 등이 언급될 수 있다.
상기 화학식 (I) 에 있어서, R3 의 임의로 치환되는 저급 알킬기로서는, 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 4 의 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기(들)로 임의로 치환되는 탄소수 1 내지 5 의 저급 알킬기가 언급될 수 있다. 바람직한 것은 탄소수 2 내지 3 의 저급 알킬기이고, 특히 바람직한 것은 에틸기이다.
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 염은 오직 약학적으로 허용 가능한 염이 필요하며, 예를 들어 화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염, 암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 수화물 또는 비수화물, 및 용매화물 또는 비용매화물일 수 있다.
또한, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 결정상이고, 융점이 100 내지 250 ℃, 바람직하게는 120 내지 200 ℃, 특히 130 내지 180 ℃ 이다.
본 발명의 고형 제제에는, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 사용된다. 상기 화합물 또는 이의 염의 바람직한 예는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 피발로일옥시메틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 이들의 염을 포함한다. 이들 중에서, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 및 이의 염, 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 유리체로 환산해서 0.1 내지 60 중량%, 바람직하게는 1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 30 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다.
본 발명에서 사용하는 당 알코올로서는, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제제중에서의 안정성과 제제로부터의 용출성을 양립시키고 의약품에 적용할 수 있으면, 어떠한 당 알코올이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 당 알코올의 예는 테트리톨 (예, 에리트리톨, D-트레이톨, L-트레이톨 등), 펜티톨 (예, D-아라비니톨, 크실리톨 등), 헥시톨 (예, D-이디톨, 갈락티톨 (둘시톨), D-글루시톨 (소르비톨), 만니톨 등), 시클리톨 (예, 이노시톨 등) 등과 같은 단당류 당 알코올; 말티톨, 락티톨, 환원 파라티노오스 (이소말트) 등과 같은 이당류 당 알코올; 펜타에리트리톨, 수소화 말토오스 전분 시럽 등과 같은 올리고당 당 알코올 등을 포함한다. 이들 중에서, 단당류 당 알코올이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 만니톨, 소르비톨 및 에리트리톨이다. 특히, 만니톨이 바람직하고, D-만니톨이 특히 바람직하다. 상기 당 알코올은 단독으로 사용하거나 이의 2 종 이상을 병용할 수 있다. 또한, 상기 당 알코올은 칼슘 길항제의 제제중에서의 안정성과 제제로부터의 용출성을 양립시킨다.
본 발명에 있어서, 당 알코올은 15 내지 85 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 75 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다.
본 발명에서 사용하는 칼슘 길항제의 예는 아젤니디핀, 암로디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀 등과 같은 디히드로피리딘 화합물; 딜티아젬 등과 같은 벤조디아제핀 화합물 등을 포함한다. 본 발명에서 사용하는 칼슘 길항제는 또한 상기 칼슘 길항제로서 언급한 화합물의 염을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 칼슘 길항제로서는, 디히드로피리딘 화합물, 특히 암로디핀 또는 이의 염이 바람직하다. 이들 중에서, 암로디핀의 염이 더욱 바람직하고, 암로디핀 베실레이트가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 칼슘 길항제는 유리체로 환산해서 통상적으로 0.05 내지 60 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다. 구체적으로는, 예를 들어, 암로디핀은 유리체로 환산해서 통상적으로 0.05 내지 60 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 의 비율로 함유된다.
본 발명의 고형 제제는 추가로 알킬렌 옥사이드 중합체를 함유할 수 있다. 알킬렌 옥사이드 중합체의 예는 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 트리메틸렌 옥사이드, 테트라히드로푸란 등 (바람직하게는 에틸렌 옥사이드) 의 중합체를 포함한다. 알킬렌 옥사이드 중합체의 분자량은 바람직하게는 1,000 내지 10,000, 더욱 바람직하게는 3,000 내지 10,000 이다. 알킬렌 옥사이드 중합체는 알킬렌 옥사이드의 공중합체일 수 있으며, 알킬렌 옥사이드의 공중합체의 예는 분자량이 1,000 내지 10,000 (바람직하게는 3,000 내지 10,000) 인 상기 알킬렌 옥사이드의 2 종 이상의 공중합체를 포함한다.
상기 알킬렌 옥사이드 중합체는 단독으로 사용하거나 이의 2 종 이상을 병용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 알킬렌 옥사이드 중합체로서는, 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하고, 분자량이 1,000 내지 10,000 인 폴리에틸렌 글리콜이 더욱 바람직하며, 분자량이 3,000 내지 10,000 인 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 10000) 이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 알킬렌 옥사이드 중합체는 바람직하게는 1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 구현예는 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (이하, 때때로 "화합물 A" 라 함) 또는 이의 염이고, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인 고형 제제; 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (이하, 때때로 "화합물 B" 라 함) 또는 이의 염이고, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인 고형 제제 등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제로서는, 예를 들어 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 환제 등과 같은 경구 투여에 적합한 고형 제제가 언급될 수 있으며, 정제가 바람직하고, 단층정이 더욱 바람직하다. 본 발명의 고형 제제가 정제인 경우, 정제의 형상은 원형, 타원형, 직사각형 등의 임의의 것이다. 정제의 크기는 정제의 형상 (원형, 타원형, 직사각형 등) 에 따라 상이하나, 환자가 정제를 용이하게 복용할 수 있으면, 어떠한 크기도 가능하다. 본 발명의 고형 제제가 단층정인 경우, 정제의 크기가 작아 복용이 용이하다.
본 발명의 고형 제제의 구현예는
(1) 1 군 과립화 제제
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 당 알코올, 및 칼슘 길항제 (바람직하게는, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 당 알코올, 칼슘 길항제, 및 폴리에틸렌 글리콜) 를 함유하는 혼합물을 과립화시키고, 수득되는 과립화 물질을 압축 성형함으로써 수득되는 고형 제제 (예, 1 군 과립화 단층정);
(2) 2 군 과립화 제제
(a) 개별적 과립화로 수득되는 하기의 제 1 부분과 제 2 부분을 혼합하고 압축 성형함으로써 수득되는 고형 제제 (예, 2 군 과립화 단층정);
(b) 개별적 과립화로 수득되는 하기의 제 1 부분과 제 2 부분을 (혼합하지 않고) 압축 성형함으로써 수득되는 고형 제제 (예, 다층정);
(c) 개별적 과립화로 수득되는 하기의 제 1 부분과 제 2 부분중 하나의 부분을 다른 부분에 피복함으로써 수득되는 고형 제제 (예, 건식 코팅정);
제 1 부분: 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (바람직하게는, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 폴리에틸렌 글리콜) 을 함유하는 부분
제 2 부분: 당 알코올 및 칼슘 길항제를 함유하는 부분
등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 구현예는 1 군 과립화 제제 (예, 1 군 과립화 단층정) 이다.
본 발명의 고형 제제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, pH 조정제, 착색제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제 등을 포함한다. 이들 첨가제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용된다. 또한, 이들 첨가제는 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
부형제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 다공성 전분 등과 같은 전분, 락토오스, 프룩토오스, 글루코오스, 수크로오스 등과 같은 당류, 무수 인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 아미노산, 전분, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 붕괴제는 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다.
결합제의 예는 결정 셀룰로오스 (예, 미결정 셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 전분, 아라비아 고무 분말, 트라가칸드, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 풀룰란, 글리세롤 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 결합제는 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량% 의 비율로 본 발명의 고형 제제에 함유된다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 탈크 (정제 탈크), 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
pH 조정제의 예는 시트르산 및 이의 염, 인산 및 이의 염, 탄산 및 이의 염, 타르타르산 및 이의 염, 푸마르산 및 이의 염, 아세트산 및 이의 염, 아미노산 및 이의 염 등을 포함한다.
착색제의 예는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등과 같은 식용 색소, 식용 황색 4 호 알루미늄 레이크 등과 같은 식용 레이크 색소, 적색 삼이산화철 (철단), 황색 삼이산화철, 사산화삼철 (흑색 산화철) 등과 같은 산화철 안료 등을 포함한다.
계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 등을 포함한다.
안정화제의 예는 토코페롤, 테트라나트륨 에데테이트, 니코틴아미드, 시클로덱스트린 등을 포함한다.
산미료의 예는 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
향료의 예는 멘톨, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 바닐린 등을 포함한다.
유동화제의 예는 경질 무수 규산, 수화 이산화규소 등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 또한 코팅 기제, 코팅 첨가제 등과 같은 필름 코팅제를 적용하여 필름 코팅 제제로 가공할 수 있다. 필름 코팅 제제의 예는 당의 제제, 서방성 제제, 장용성 제제 등을 포함한다.
코팅 기제의 바람직한 예는 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 포함한다.
당의 기제로서는, 수크로오스가 사용된다. 또한, 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀룰란, 카르나우바 왁스 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 병용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스 [예, NISSO HPC (품등: L, SL, SL-T, SSL) (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.], 히프로멜로오스 [예, TC-5 (품등: MW, E, EW, R, RW) (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명); ROHM AND HAAS JAPAN K.K.], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체, 풀룰란 등과 같은 다당류 등을 포함한다.
장용성 필름 코팅 기제의 예는 히프로멜로오스 프탈산 에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등과 같은 셀룰로오스 중합체, 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명); ROHM AND HAAS JAPAN K.K.], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명); ROHM AND HAAS JAPAN K.K.] 등과 같은 아크릴산 중합체, 셸락 등과 같은 천연 중합체 등을 포함한다.
서방성 필름 코팅 기제의 예는 에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명); ROHM AND HAAS JAPAN K.K.], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명); ROHM AND HAAS JAPAN K.K.] 등과 같은 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
코팅 첨가제의 바람직한 예는 이산화티탄 등과 같은 차광제, 탈크 등과 같은 유동화제, 적색 삼이산화철, 황색 삼이산화철 등과 같은 착색제, 폴리에틸렌 글리콜 [예, macrogol 6000 (상품명); Sanyo Chemical Industries, Ltd.], 트리에틸 시트레이트, 피마자 오일, 폴리소르베이트 등과 같은 가소제, 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등과 같은 유기산 등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 자체 공지의 방법 (예, 제 15 개정 일본 약국방의 제제 총칙에 기재된 방법) 으로 제조할 수 있다.
이러한 방법의 예는 혼합, 혼련, 과립화, 압축 성형, 필름 코팅 등과 같은 조작, 및 이들 조작의 적절한 조합을 포함한다.
혼합은, 예를 들어 수평 원통형 혼합기, V 형 혼합기, 텀블러 혼합기 등과 같은 혼합기를 사용하여 실행되고, 혼련은 볼 밀 등과 같은 회전 용기형 혼련기, 스크류형 혼련기, 헨쉘 혼합기 등과 같은 고정 용기형 혼련기, 롤 밀, 테이퍼 롤 밀 등과 같은 롤형 혼련기 등을 사용하여 실행된다. 과립화는 고속 교반형 과립화기를 사용한 교반 과립화법, 팬형, 원추 드럼형, 다단 원추 드럼형, 교반 날개 부착 드럼형, 진동형 등의 용기를 사용한 전동 과립화법, 유동층 과립화 건조법, 분무 건조 과립화법, 압출 과립화법, 롤러 콤팩터 등과 같은 과립화기를 사용한 방법 등에 의해 실행된다.
압축 성형은, 예를 들어 압출 성형기에 의한 성형에 의해, 또는 단발식 타정기, 회전식 타정기 등을 사용한 타정에 의해 실행된다.
단발 타정기, 회전식 타정기 등을 사용하여 압축 성형을 실행하는 경우에는, 통상적으로 1 내지 35 kN/㎠ (바람직하게는 5 내지 35 kN/㎠) 의 타정압을 채용하는 것이 바람직하고, 또한 캐핑을 방지하기 위해서 테이퍼 커팅 다이를 사용하는 것이 바람직하다.
필름 코팅은, 예를 들어 수평형, 경사형 등의 팬 코팅기, 수평 회전 원반형, 경사 판형 등의 유동 코팅기, 유동층형, 분류층형, 전동 유동층형 등의 유동 코팅기 등을 사용하여 실행된다.
본 발명의 고형 제제는, 예를 들어 하기의 제조 공정으로 제조할 수 있다.
(1) 본 발명의 고형 제제가 1 군 과립화 제제인 경우
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 당 알코올, 및 칼슘 길항제 (바람직하게는, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 당 알코올, 칼슘 길항제, 및 폴리에틸렌 글리콜) 를 함유하는 혼합물을 과립화시키고, 수득한 과립화 물질을 압축 성형하여 본 발명의 고형 제제 (1 군 과립화 단층정) 를 제조한다.
구체적으로는, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 칼슘 길항제 및 부형제, 당 알코올 (예, D-만니톨) 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 폴리에틸렌 글리콜 및 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다.
이와 같이 수득한 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하고, 혼합한 후, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조한다. 이 정제에 코팅 기제 등을 함유하는 필름 용액을 코팅함으로써, 본 발명의 고형 제제 (1 군 과립화 단층정) 를 제조한다.
(2) 본 발명의 고형 제제가 2 군 과립화 제제인 경우
(a) 2 군 과립화 단층정;
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 부형제 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 폴리에틸렌 글리콜 및 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다.
한편, 칼슘 길항제 및 부형제, 당 알코올 (예, D-만니톨) 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다.
이와 같이 수득한 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 함유하는 과립화 물질 및 이와 같이 수득한 칼슘 길항제를 함유하는 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하고, 혼합한 후, 혼합물을 압축 성형하여 본 발명의 고형 제제 (2 군 과립화 단층정) 를 제조한다.
(b) 다층정;
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 부형제 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 폴리에틸렌 글리콜 및 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다. 이와 같이 수득한 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하여 혼합 과립을 제조한다.
한편, 칼슘 길항제 및 부형제, 당 알코올 (예, D-만니톨) 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다. 이와 같이 수득한 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하여 혼합 과립을 제조한다.
이와 같이 수득한 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 함유하는 혼합 과립 및 이와 같이 수득한 칼슘 길항제를 함유하는 혼합 과립을 층상으로 적층하고, 압축 성형하여 본 발명의 고형 제제 (다층정) 를 제조한다.
(c) 건식 코팅정;
칼슘 길항제 및 부형제, 당 알코올 (예, D-만니톨) 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다. 수득한 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하고, 혼합한 후, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조한다. 이 정제에 코팅 기제 등을 함유하는 필름 용액을 코팅하여 내부 핵정을 제조한다.
한편, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 부형제 등과 같은 첨가제를 혼합하고, 혼합물에, 폴리에틸렌 글리콜 및 결합제 등과 같은 첨가제를 용매 (예, 물) 에 분산 또는 용해시켜 수득한 액체를 분무하면서 과립화시킨다. 수득한 과립화 물질에 붕괴제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가하여 혼합 과립을 제조한다.
이 혼합 과립을 상기 내부 핵정에 외층으로서 첨가하고, 이들을 압축 성형하여 본 발명의 고형 제제 (건식 코팅정) 를 제조한다.
본 발명의 고형 제제가 과립제 또는 세립제인 경우에는, 상기 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 고형 제제가 캡슐제인 경우에는, 상기 과립제 또는 세립제를 젤라틴, 히프로멜로오스 등을 함유하는 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 경질 캡슐제는 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제를 당 알코올 및 기타 부형제 등과 함께, 젤라틴, 히프로멜로오스 등을 함유하는 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 연질 캡슐제는 젤라틴 및 글리세롤 등과 같은 가소제를 함유하는 기제에 의해, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제를 소정의 형상으로 피포 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 표면에 식별성을 위한 각인를 갖거나 문자를 인쇄할 수 있다. 또한, 분할용의 분할선을 가질 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 저독성이어서, 포유동물 (예, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 생쥐, 쥐, 기니 돼지, 개, 토끼 등) 의 의약으로서 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 가지므로, 본 발명의 고형 제제는 상기 포유동물에서 (1) 안지오텐신 II 수용체를 통해 발현하는 혈관의 수축이나 증식 또는 장기 장애에 의해 발병하는 질환 (또는 발병이 촉진되는 질환), (2) 안지오텐신 II 의 존재에 의해 발병하는 질환 (또는 발병이 촉진되는 질환), 또는 (3) 안지오텐신 II 의 존재에 의해 유발되는 인자에 의해 발병하는 질환 (또는 발병이 촉진되는 질환) 의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
상기 (1) 내지 (3) 의 질환의 예는 고혈압증, 혈압 24 시간 주기 이상, 심질환 (예, 심비대, 급성 심부전, 울혈성 심부전을 포함한 만성 심부전, 확장 부전, 심근증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색 등), 뇌혈관 장애 (예, 무증후성 뇌혈관 장애, 일과성 뇌허혈발작, 뇌졸중, 뇌혈관성 치매, 고혈압성 뇌질환, 뇌경색 등), 뇌부종, 뇌순환 장애, 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예, 신경 증후, 정신 증후, 자각 증후, 일상 생활 동작 장애 등), 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈, 정맥 기능부전, 심근 경색후의 심부전 진행, 신질환 (예, 신염, 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전성 미소혈관증, 당뇨병성 신증, 투석의 합병증, 방사선 조사에 의한 신증을 포함한 장기 장애 등), 아테롬성 동맥경화증을 포함한 동맥경화증 (예, 동맥류, 관상동맥 경화증, 뇌동맥 경화증, 말초동맥 경화증 등), 혈관 비대, 개입 시술 (예, 경피적 관상동맥 형성술, 스탠트시술, 관상동맥 내시경, 혈관내 초음파, 관주 혈전용해 요법 등) 후의 혈관 비대 또는 폐색 및 장기 장애, 바이패스 수술후의 혈관 재폐색 및 재협착, 이식후의 적혈구 증가증, 고혈압, 장기 장애 및 혈관 비대, 이식후의 거절반응, 안질환 (예, 녹내장, 고안압증 등), 혈전증, 다장기부전, 내피 기능장애, 고혈압성 이명, 기타 순환기 질환 (예, 심부정맥 혈전증, 폐색성 말초 순환 장애, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전성 혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노 병, 버거스 병 등), 대사 및/또는 영양 장애 (예, 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 신경변성 질환 (예, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭경화증, AIDS 뇌증 등), 중추 신경계 장애 (예, 뇌출혈 및 뇌경색과 같은 장애, 및 이의 후유증 및 합병증, 두부 외상, 척수 손상, 뇌부종, 노인성 인지증, 지각 기능장애, 지각 기능이상, 자율 신경계 기능장애, 자율 신경계 기능이상, 다발성 경화증 등), 치매증, 기억장애, 의식장애, 건망증, 불안증상, 긴장증상, 불쾌 정신상태, 정신질환 (예, 우울증, 뇌전증, 알코올 의존증 등), 염증성 질환 (예, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척수염, 골막염 등과 같은 관절염; 수술 또는 외상후 염증; 종창의 완화; 인두염; 방광염; 폐렴; 아토피성 피부염; 크론 병, 궤양성 대장염 등과 같은 염증성 장질환; 수막염; 염증성 안질환; 폐렴, 폐 규폐증, 폐 유육종증, 폐결핵 등과 같은 염증성 폐질환), 알레르기 질환 (예, 알레르기성 비염, 결막염, 소화관 알레르기, 화분증, 아나필락시스 등), 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 교원성 질환 (예, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발동맥염 등), 간장 질환 (예, 만성 간염을 포함한 간염, 간경변 등), 문맥압 항진증, 소화기 질환 (예, 위염, 위궤양, 위암, 위 수술후 장애, 소화불량, 식도 궤양, 장염, 대장 용종, 담석증, 치질환, 식도 및 위의 정맥류 파괴 등), 혈액 및/또는 조혈기 질환 (예, 적혈구증가증, 혈관성 자반증, 자기면역성 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다발성 골수증 등), 골 질환 (예, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 골 파제트 병, 경직성 척수염, 류마티스 관절염, 무릎 골관절염 및 이들의 유사 질환에 의한 관절 조직 파괴 등), 고형 종양, 종양 (예, 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화기 (예, 위, 장 등) 암 등), 암 및 암에 수반하는 악액질, 암 전이, 내분비질환 (예, 아디슨 병, 쿠싱 증후군, 갈색세포종, 고알도스테론증, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야콥 병, 비뇨기 및/또는 남성 성기 질환 (예, 방광염, 전립선 비대증, 전립선암, 성 감염증 등), 부인과 질환 (예, 갱년기 장애, 임신중독, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유선 질환, 성 감염증 등), 환경 및 직업성 인자에 의한 질환 (예, 방사선 장애, 자외선, 적외선 또는 레이저 광선에 의한 장애, 고산병 등), 호흡기 질환 (예, 한랭 증후군, 폐렴, 천식, 폐 고혈압증, 폐혈전 및 폐색전 등), 감염증 (예, 사이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등의 바이러스 감염증, 리켓치아 감염증, 세균 감염증 등), 독혈증 (예, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 등), 이비인후과 질환 (예, 메니에르 증후군, 이명, 미각장애, 현훈, 평형장애, 연하장애 등), 피부 질환 (예, 켈로이드, 혈관종, 건선 등), 투석 저혈압, 중증 근무력증, 만성 피로 증후군 등과 같은 전신 질환 등을 포함한다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 칼슘 길항제의 조합을 포함하는 본 발명의 고형 제제는 상기 질환의 예방 또는 치료약 (바람직하게는, 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 신증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료약, 더욱 바람직하게는, 고혈압증의 예방 또는 치료약) 으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제의 투여량을 단독으로 사용하는 경우와 비교해서 저감할 수 있다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르나, 사람 성인 (체중 60 ㎏) 에 대한 1 일 투여량은 유리체로 환산해서 약 0.05 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 ㎎, 더욱더 바람직하게는 2 내지 40 ㎎ 이다. 예를 들어, 사람 성인 (체중 60 ㎏) 에 대한 화합물 A 의 1 일 투여량은 약 1 내지 80 ㎎, 바람직하게는 2 내지 32 ㎎ 이고, 사람 성인 (체중 60 ㎏) 에 대한 화합물 B 의 1 일 투여량은 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 40 ㎎ 이다.
칼슘 길항제의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르나, 예를 들어, 사람 성인 (체중 60 ㎏) 에 대한 암로디핀 또는 이의 염의 1 일 투여량은 유리체로 환산해서 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10 ㎎ 이다.
본 발명의 고형 제제의 상기 포유동물에의 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회, 더욱 바람직하게는 1 일 1 회이다.
본 발명의 고형 제제의 특히 바람직한 구체예는 하기를 포함한다:
"1 정당 화합물 A 8 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 A 8 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 A 4 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 A 4 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 B 40 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 B 40 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 B 20 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 B 20 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎) 을 함유하는 단층정";
"1 정당 화합물 B 10 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎) 을 함유하는 단층정"; 및
"1 정당 화합물 B 10 ㎎ 및 암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎) 을 함유하는 단층정".
본 발명의 고형 제제는 하나 이상의 상이한 종류의 약제 (이하, 때때로 "병용 약제" 로 약기함) 와 조합하여 사용할 수 있다. "병용 약제" 의 예는 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등을 포함한다.
여기서, 당뇨병 치료제로서는, 예를 들어 인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 저항성 개선제 (예, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 말레에이트), 메타글리다센, AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 치글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 또는 WO 2008/099794 에 기재된 화합물), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아나이드 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예, 염산염, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 (예, 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물), 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예, 알로글립틴 또는 이의 염 (바람직하게는, 벤조에이트), 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 염), β3 작동약 (예, N-5984), GPR40 작동약 (예, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 또는 WO 2008/001931 에 기재된 화합물), GLP-1 수용체 작동약 (예, GLP-1, GLP-1MR 제, 리라글루티드, 엑세나티드, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드), 아밀린 작동약 (예, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트), 당신생 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제, FBPase 저해제), SGLT2 (나트륨-글루코오스 공동운반체 2) 저해제 (예, 데파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진, ASP1941), SGLT1 저해제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 또는 이의 작동약, IKK 저해제 (예, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 글루코키나아제 활성화제 (예, 피라글리아틴, AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 또는 WO 2008/156757 에 기재된 화합물), GIP (글루코오스-의존성 인슐린자극 펩티드), GPR119 작동약 (예, PSN821), FGF21, FGF 유사체 등이 언급될 수 있다.
당뇨병성 합병증 치료제로서는, 알도오스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 신경영양 인자 및 이의 증가제 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO 01/14372 에 기재된 신경영양 생성/분비 촉진제 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO 2004/039365 에 기재된 화합물), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), GABA 수용체 작동약 (예, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제 (예, 둘록세틴), 나트륨 채널 저해제 (예, 라코사미드), 활성 산소 소거제 (예, 티옥트산), 뇌혈관 확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (예, BIM23190), 아포프토시스 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등이 언급될 수 있다.
고지혈증 치료제로서는, HMG-CoA 환원효소 저해제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예, WO 97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약제 (예, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 식물 스테롤 (예, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (γ-오리자놀)), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예, 제키아), CETP 저해제 (예, 달세트라피브, 아나세트라피브), ω-3 지방산 제제 (예, ω-3-산 에틸 에스테르 90) 등이 언급될 수 있다.
고혈압 치료제로서는, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄 등), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 실니디핀 등), β 차단제 (예, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤 등), 클로니딘 등이 언급될 수 있다.
항비만제로서는, 모노아민 흡수 저해제 (예, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 작동약 (예, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체, GABA-조절약 (예, 토피라메이트), 뉴로펩티드 Y 길항제 (예, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 길항제 (예, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 작동약, 그렐린 수용체 길항제, 그렐린 아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 길항제 (예, GSK-1521498), 오렉신 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 작동약, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오르리스타트, 세틸리스타트), β3 작동약 (예, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아로일-CoA 탈포화효소 저해제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백 저해제 (예, R-256918), Na-글루코오스 공동운반체 저해제 (예, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NFκB 저해제 (예, HE-3286), PPAR 작동약 (예, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트, 트로두스퀘민), GPR119 작동약 (예, PSN-821), 글루코키나아제 활성화제 (예, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예, 메트레렙틴), CNTF (모양체 신경영양 인자), BDNF (뇌 유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 작동약, 글루카곤형 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예, 엑세나티드, 리라글루티드)), 아밀린 제제 (예, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 작동약 (예, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비네피티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모둘린 제제; FGF21 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체)), 포식 억제제 (예, P-57) 등이 언급될 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어 크산틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예, 아세타졸라미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 언급될 수 있다.
항혈전제로서는, 예를 들어 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와파린 (예, 와파린 칼륨), 항트롬빈 약 (예, 아라가트로반, 다비가트란), FXa 저해제 (예, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 또는 WO 2005/113504 에 기재된 화합물), 혈전용해제 (예, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테프라아제, 나테프라아제, 몬테프라아제, 파미테프라아제), 혈소판 응집 저해제 (예, 티클로피딘 염산염, 클로피도그렐, 프라수그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 염산염) 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 고형 제제와 병용 약제를 조합하여 사용하는 경우, 이의 투여 시간은 한정되지 않으며, 투여 대상에 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제와 병용 약제를 별개의 제제로서, 또는 본 발명의 고형 제제와 병용 약제를 함유하는 단일 제제로서 투여할 수 있다.
병용 약제의 투여량은 각 약제의 임상상 사용되는 용량을 기준으로 적절히 결정할 수 있다. 본 발명의 고형 제제와 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약제는 본 발명의 고형 제제 1 중량부에 대해서 0.01 내지 100 중량부를 사용할 수 있다.
이와 같이 병용 약제를 사용함으로써,
1) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 작용의 증강 효과 (약제 작용의 상승 효과);
2) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 투여량의 저감 효과 (단독 투여와 비교한 경우의 약제 투여량의 저감 효과);
3) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 2 차적인 작용의 저감 효과
등의 우수한 효과를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 당 알코올을 첨가하는 것을 포함하는, 고형 제제에 함유되는 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및/또는 칼슘 길항제의 용출성 개선 방법 및 안정화 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, 고형 제제 중의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용출성이 유의하게 향상된다.
실시예
이하에서, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
이하의 실시예 및 실험예에 있어서, 활성 성분 이외의 성분 (첨가물) 으로서는, 일본 약국방 제 15 개정, 일본 약국방 외의약품 규격 또는 의약품 첨가물 규격 2003 적합품을 사용하였다.
이하의 실시예에서는, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로서, 화합물 A 또는 화합물 B 를 사용하였다.
실시예 1
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 82.754 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.016 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (720.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1253 g), 화합물 A (1449 g), D-만니톨 (14880 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40760 g (2 배치)) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (297.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 10 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 1 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 2
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 82.705 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.065 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (11.70 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1253 g), 화합물 A (1449 g), D-만니톨 (14870 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40760 g (2 배치)) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (297.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 2 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 3
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 86.165 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
황색 삼이산화철 0.065 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 황색 삼이산화철 (11.70 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (627.7 g), 화합물 A (1449 g), D-만니톨 (15550 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40760 g (2 배치)) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (297.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 3 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 4
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 4 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 86.705 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.065 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (11.70 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1253 g), 화합물 A (724.3 g), D-만니톨 (15600 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40760 g (2 배치)) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (297.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 10 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 4 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 5
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 4 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 90.165 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
황색 삼이산화철 0.065 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 황색 삼이산화철 (11.70 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (627.7 g), 화합물 A (724.3 g), D-만니톨 (16220 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40760 g (2 배치)) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (297.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 10 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 5 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 6
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 82.666 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (18.72 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1248 g), 화합물 A (1446 g), D-만니톨 (14870 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (20380 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (924.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (148.5 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 6 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 7
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 86.126 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
황색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (324.0 g) 을 정제수 (9900 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 황색 삼이산화철 (18.72 g) 을 정제수 (1800 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (540.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (625.2 g), 화합물 A (1446 g), D-만니톨 (15500 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (20380 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (924.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (148.5 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 7 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 8
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 83.166 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 1.3 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (144.0 g) 를 정제수 (1980 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 황색 삼이산화철 (3.744 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (108.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. Macrogol 6000 (4.680 g) 을 결합액 II (259.6 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (299.4 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 III 을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.700 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 7.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 8 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 9
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 80.566 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 3.9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (144.0 g) 를 정제수 (1980 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (3.744 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (108.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. Macrogol 6000 (14.04 g) 을 결합액 II (259.6 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (290.0 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 III 을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.700 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 7.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 9 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 10
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 77.966 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 6.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (144.0 g) 를 정제수 (1980 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (3.744 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (108.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. Macrogol 6000 (23.40 g) 을 결합액 II (259.6 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (280.7 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 III 을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.700 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 7.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 10 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 11
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 74.066 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 10.4 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (144.0 g) 를 정제수 (1980 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (3.744 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (108.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. Macrogol 6000 (37.44 g) 을 결합액 II (259.6 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (266.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 III 을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.700 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 7.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 11 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 12
제제 (135 ㎎) 당 조성
화합물 B 40 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 40.1 ㎎
미결정 셀룰로오스 9.72 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5.2 ㎎
macrogol 6000 4 ㎎
크로스포비돈 9.75 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
예비혼합물 I 5 ㎎
합계 135 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (208.0 g) 및 macrogol 6000 (160.0 g) 을 정제수 (2392.0 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (277.2 g), 화합물 B (1605.0 g), D-만니톨 (1599.0 g) 및 미결정 셀룰로오스 (388.8 g) 를 유동층 과립화기 (FD-5S, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (3602.0 g) 에 크로스포비돈 (331.5 g), 미결정 셀룰로오스 (442.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (44.201 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-15, Suehiro Kakoki co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 4 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 예비혼합물 I (240.0 g) 을 정제수 (2160.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액을 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (3120.0 g) 에 필름 코팅액을 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 12 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135 ㎎) 을 제조하였다. 여기서, 예비혼합물 I 은 예비혼합 분말이다. 표 12a 에 예비혼합물 I 의 조성을 나타냈다.
[표 12a]
Figure pct00006
실시예 13
제제 (135 ㎎) 당 조성
화합물 B 20 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 60.1 ㎎
미결정 셀룰로오스 9.72 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5.2 ㎎
macrogol 6000 4 ㎎
크로스포비돈 9.75 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
예비혼합물 I 5 ㎎
합계 135 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (20.80 g) 및 macrogol 6000 (16.00 g) 을 정제수 (239.2 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (27.72 g), 화합물 B (80.00 g), D-만니톨 (240.4 g) 및 미결정 셀룰로오스 (38.88 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.8 g) 에 크로스포비돈 (34.13 g), 미결정 셀룰로오스 (45.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.550 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 4 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 예비혼합물 I (40.00 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액을 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (200.0 g) 에 필름 코팅액을 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 13 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135 ㎎) 을 제조하였다. 여기서, 예비혼합물 I 은 예비혼합 분말이다. 표 13a 에 예비혼합물 I 의 조성을 나타냈다.
[표 13a]
Figure pct00007
실시예 14
제제 (135 ㎎) 당 조성
화합물 B 20 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 63.56 ㎎
미결정 셀룰로오스 9.72 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5.2 ㎎
macrogol 6000 4 ㎎
크로스포비돈 9.75 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
예비혼합물 I 5 ㎎
합계 135 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (20.80 g) 및 macrogol 6000 (16.00 g) 을 정제수 (239.2 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (13.88 g), 화합물 B (80.00 g), D-만니톨 (254.2 g) 및 미결정 셀룰로오스 (38.88 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.8 g) 에 크로스포비돈 (34.13 g), 미결정 셀룰로오스 (45.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.550 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 4 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 예비혼합물 I (40.00 g) 을 정제수 (360.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액을 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (200.0 g) 에 필름 코팅액을 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 14 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135 ㎎) 을 제조하였다. 여기서, 예비혼합물 I 은 예비혼합 분말이다. 표 14a 에 예비혼합물 I 의 조성을 나타냈다.
[표 14a]
Figure pct00008
실시예 15
제제 (135.154 ㎎) 당 조성
화합물 B 10 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.465 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 83.535 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
적색 삼이산화철 0.011 ㎎
황색 삼이산화철 0.034 ㎎
합계 135.154 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (10.40 g), 화합물 B (30.00 g), D-만니톨 (250.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 6.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g), 적색 삼이산화철 (0.1650 g) 및 황색 삼이산화철 (0.5100 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 15 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.154 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 16
제제 (135.154 ㎎) 당 조성
화합물 B 10 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 80.07 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
적색 삼이산화철 0.011 ㎎
황색 삼이산화철 0.034 ㎎
합계 135.154 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (20.79 g), 화합물 B (30.00 g), D-만니톨 (240.2 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 6.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g), 적색 삼이산화철 (0.1650 g) 및 황색 삼이산화철 (0.5100 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 16 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.154 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 17
제제 (135.119 ㎎) 당 조성
화합물 B 20 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.465 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 73.535 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
적색 삼이산화철 0.01 ㎎
합계 135.119 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (10.40 g), 화합물 B (60.00 g), D-만니톨 (220.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 6.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g) 및 적색 삼이산화철 (0.1500 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 17 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.119 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 18
제제 (135.119 ㎎) 당 조성
화합물 B 20 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 70.07 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
적색 삼이산화철 0.01 ㎎
합계 135.119 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (20.79 g), 화합물 B (60.00 g), D-만니톨 (210.2 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 6.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g) 및 적색 삼이산화철 (0.1500 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 18 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.119 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 19
제제 (135.155 ㎎) 당 조성
화합물 B 40 ㎎
암로디핀 베실레이트 3.465 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎)
D-만니톨 53.535 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
황색 삼이산화철 0.046 ㎎
합계 135.155 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (10.40 g), 화합물 B (120.0 g), D-만니톨 (160.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 6.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g) 및 황색 삼이산화철 (0.6900 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 19 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.155 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 20
제제 (135.155 ㎎) 당 조성
화합물 B 40 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 50.07 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
히프로멜로오스 3.829 ㎎
이산화티탄 0.512 ㎎
macrogol 6000 0.768 ㎎
황색 삼이산화철 0.046 ㎎
합계 135.155 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (35.10 g) 및 macrogol 6000 (16.20 g) 을 정제수 (403.7 g) 에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (20.79 g), 화합물 B (120.0 g), D-만니톨 (150.2 g) 및 미결정 셀룰로오스 (39.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (289.3 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (32.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.250 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL-5, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써 핵정을 제조하였다.
(4) 히프로멜로오스 (57.44 g) 및 macrogol 6000 (11.52 g) 을 정제수 (375.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액 I 을 제조하였다. 이산화티탄 (7.680 g) 및 황색 삼이산화철 (0.6900 g) 을 정제수 (330.0 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 필름 코팅액 I, 분산액 I 및 정제수 (68.25 g) 를 혼합하여 필름 코팅액 II 를 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (120.0 g) 에 필름 코팅액 II 를 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 20 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 135.155 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 21
제제 (260 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 92.554 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
락토오스 수화물 89.384 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
히프로멜로오스 4 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 2.6 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 11.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
적색 삼이산화철 0.032 ㎎
합계 260 ㎎
(1) 히프로멜로오스 (720.0 g) 를 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 분산액 I 및 정제수 (720.0 g) 를 결합액 I 에 혼합시켜 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1249 g), D-만니톨 (16660 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립 I 을 제조하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (468.0 g) 을 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 제조하였다. 분산액 II 및 정제수 (720.0 g) 를 결합액 III 에 혼합시켜 결합액 IV 를 제조하였다. 화합물 A (1436 g), 락토오스 수화물 (16090 g) 및 옥수수 전분 (3600 g) 을 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 IV 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립 II 를 제조하였다.
(3) 수득한 분쇄 과립 I (20380 g) 및 분쇄 과립 II (20460 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (214.5 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(4) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 직경 8.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 10 kN, 1 정당 중량: 260 ㎎) 함으로써, 표 21 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 22
제제 (260 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 92.554 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
락토오스 수화물 89.384 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
히프로멜로오스 4 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 2.6 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
카르멜로오스 칼슘 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.3 ㎎
적색 삼이산화철 0.032 ㎎
합계 260 ㎎
(1) 히프로멜로오스 (720.0 g) 를 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (720.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1249 g), D-만니톨 (16660 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3600 g) 를 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립 I 을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 I (20380 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (924.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (148.5 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-60, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립 I 을 제조하였다.
(3) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (468.0 g) 을 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 III 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 제조하였다. 분산액 II 및 정제수 (720.0 g) 를 결합액 III 에 혼합시켜 결합액 IV 를 제조하였다. 화합물 A (1436 g), 락토오스 수화물 (16090 g) 및 옥수수 전분 (3600 g) 을 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 IV 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립 II 를 제조하였다.
(4) 수득한 분쇄 과립 II (20460 g) 에 카르멜로오스 칼슘 (924.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (66.00 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-60, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립 II 를 제조하였다.
(5) 상기에서 수득한 혼합 과립 I (130 ㎎) 및 혼합 과립 II (130 ㎎) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS Co., Ltd.) 로 직경 8.5 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 9 kN, 1 정당 중량: 260 ㎎) 함으로써, 표 22 에 나타낸 조성의 다층 나정을 제조하였다.
실시예 23
제제 (239 ㎎) 당 조성
화합물 B 40 ㎎
락토오스 수화물 29.3 ㎎
옥수수 전분 13 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 4 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 13 ㎎
미결정 셀룰로오스 13 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.7 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 68.94 ㎎
미결정 셀룰로오스 15.33 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.1 ㎎
카르멜로오스 칼슘 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.7 ㎎
예비혼합물 I 9 ㎎
합계 239 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (155.0 g) 를 정제수 (1395.0 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (346.7 g), D-만니톨 (2447.0 g) 및 미결정 셀룰로오스 (766.7 g) 를 유동층 과립화기 (FD-5S, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 I 을 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 암로디핀 베실레이트층의 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 암로디핀 베실레이트층의 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (280.1 g) 및 macrogol 6000 (280.0 g) 을 정제수 (2520.2 g) 에 용해시켜 결합액 II 를 제조하였다. 화합물 B (2808.4 g), 락토오스 수화물 (2043.5 g), 옥수수 전분 (910.3 g) 및 미결정 셀룰로오스 (910.2 g) 를 유동층 과립화기 (FD-5S, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 화합물 B 층의 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 화합물 B 층의 분쇄 과립을 제조하였다.
(3) 수득한 암로디핀 베실레이트층의 분쇄 과립 (3772.0 g) 에 카르멜로오스 칼슘 (200.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (28.000 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-15, Suehiro Kakoki co., Ltd.) 에서 혼합하여 암로디핀 베실레이트층의 혼합 과립을 제조하였다.
(4) 수득한 화합물 B 층의 분쇄 과립 (3616.1 g) 에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (455.0 g), 미결정 셀룰로오스 (455.1 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (24.53 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-15, Suehiro Kakoki co., Ltd.) 에서 혼합하여 화합물 B 층의 혼합 과립을 제조하였다.
(5) 상기에서 수득한 암로디핀 베실레이트층의 혼합 과립 및 화합물 B 층의 혼합 과립을 회전식 타정기 (HT-X12SS-UW&2L, HATA IRON WORKS Co., Ltd.) 로 직경 8.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 7 kN, 1 정당 중량: 230 ㎎ (암로디핀 베실레이트층: 100 ㎎, 화합물 B 층: 130 ㎎)) 함으로써 다층 핵정을 제조하였다.
(6) 예비혼합물 I (252.0 g) 을 정제수 (2268.0 g) 에 용해시켜 필름 코팅액을 제조하였다. 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX Co., Ltd.) 에서 핵정 (3120.0 g) 에 필름 코팅액을 균일하게 분무하여 필름 코팅을 형성시킴으로써, 표 23 에 나타낸 조성의 필름 코팅정 (1 정당 중량: 239 ㎎) 을 제조하였다. 여기서, 예비혼합물 I 은 예비혼합 분말이다. 표 23a 에 예비혼합물 I 의 조성을 나타냈다.
[표 23a]
Figure pct00009
실시예 24
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 82.666 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 4000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (80.00 g) 및 macrogol 4000 (36.00 g) 을 정제수 (1100 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.080 g) 을 정제수 (200.1 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (60.00 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (297.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II (266.1 g) 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.81 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.700 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 24 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실시예 25
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
D-만니톨 82.666 ㎎
미결정 셀룰로오스 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 10000 1.8 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.104 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (80.00 g) 및 macrogol 10000 (36.00 g) 을 정제수 (1100 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.080 g) 을 정제수 (200.1 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (60.10 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (24.95 g), 화합물 A (28.80 g), D-만니톨 (297.6 g) 및 미결정 셀룰로오스 (72.00 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II (266.1 g) 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 체 (16 메쉬) 로 체질하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (370.5 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (16.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.710 g) 를 첨가하고, 이들을 폴리에틸렌 백 (4.9 L) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 장직경 8.5 ㎜ 및 단직경 5.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 8.5 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 25 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
비교예 1
제제 (130 ㎎) 당 조성
화합물 A 8 ㎎
암로디핀 베실레이트 6.93 ㎎ (암로디핀으로서 5 ㎎)
락토오스 수화물 82.454 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
macrogol 6000 2.6 ㎎
카르멜로오스 칼슘 5.6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎
적색 삼이산화철 0.016 ㎎
합계 130 ㎎
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (720.0 g) 및 macrogol 6000 (468.0 g) 을 정제수 (9000 g) 에 용해시켜 결합액 I 을 제조하였다. 적색 삼이산화철 (2.880 g) 을 정제수 (2880 g) 에 분산시켜 분산액 I 을 제조하였다. 결합액 I 을 분산액 I 및 정제수 (720.0 g) 와 혼합하여 결합액 II 를 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 (1253 g), 화합물 A (1449 g), 락토오스 수화물 (14830 g) 및 옥수수 전분 (3600 g) 을 유동층 과립화기 (FD-S2, POWREX Co., Ltd.) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물에 결합액 II 를 분무하면서 과립화시킨 후, 건조시켜 과립을 제조하였다. 수득한 과립의 일부를 스크리닝 밀 (P-3, Showa Kagakukikai Co., Ltd.) 에서 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 제조하였다.
(2) 수득한 분쇄 과립 (40920 g (2 배치)) 에 카르멜로오스 칼슘 (1848 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (132.0 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakoki co., Ltd.) 에서 혼합하여 혼합 과립을 제조하였다.
(3) 상기에서 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS-36K, Kikusui Seisakusho) 로 직경 7.0 ㎜ 의 펀치를 이용하여 타정 (타정압 9 kN, 1 정당 중량: 130 ㎎) 함으로써, 표 26 에 나타낸 조성의 나정을 제조하였다.
실험예 1
용출 시험 1
실시예 1 내지 11, 24, 25 및 비교예 1 에서 수득한 나정으로부터의 활성 성분 (화합물 A) 의 용출성을 용출 시험 (1.0 (w/w)% 폴리소르베이트 20 용액, 900 mL, 37 ℃, 패들법, 회전수 50 rpm) 으로 평가하였다. 용출 시험은 제 15 개정 일본 약국방 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라서 실시하였다. 결과를 표 27 에 나타냈다. 표 27 은 용출 개시 15 분 후의 용출율의 평균값, 최대값 및 최소값을 보여준다. 실시예 1, 4, 5, 8 내지 11, 24, 25 및 비교예 1 은 정제 6 개의 용출율의 평균값, 최대값 및 최소값을 나타내고, 실시예 2, 3, 6 및 7 은 정제 12 개의 용출율의 평균값, 최대값 및 최소값을 나타낸다.
시료 15 분후 용출율 (%)
평균값 최대값 최소값
비교예 1 43 47 39
실시예 1 56 60 51
실시예 2 78 84 64
실시예 3 75 81 70
실시예 4 68 75 61
실시예 5 67 72 64
실시예 6 74 82 65
실시예 7 74 79 69
실시예 8 75 80 71
실시예 9 74 78 71
실시예 10 62 65 57
실시예 11 49 56 39
실시예 24 75 83 68
실시예 25 82 85 75
표 27 에 나타낸 바와 같이, 부형제로서 당 알코올을 함유하는 실시예 1 내지 11, 24, 25 의 나정 전부는 당 알코올을 함유하지 않는 비교예 1 의 나정에 비해서 화합물 A 의 양호한 용출성을 나타냈다.
실험예 2
용출 시험 2
실시예 20 에서 수득한 필름 코팅정으로부터의 활성 성분 (화합물 B) 의 용출성을 용출 시험 (제 15 개정 일본 약국방 용출 시험 제 2 액, 900 mL, 37 ℃, 패들법, 회전수 50 rpm) 으로 평가하였다. 용출 시험은 제 15 개정 일본 약국방 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라서 실시하였다. 결과를 표 28 에 나타냈다. 표 28 은 용출 개시 5 내지 60 분 후의 각 시점에서의 정제 6 개의 용출율의 평균값, 최대값 및 최소값을 나타낸다.
측정 시간 (분후) 용출율 (%)
평균값 최대값 최소값
5 34 30 37
10 77 74 81
15 90 88 92
20 92 90 95
25 94 92 96
30 95 93 96
45 96 94 99
60 97 95 101
표 28 에 나타낸 바와 같이, 실시예 20 의 필름 코팅정은 화합물 B 의 양호한 용출성을 나타냈다.
실험예 3
안정성 시험
실시예 1, 4 및 5 의 나정을 밀봉 유리병 및 25 ℃/60 % RH 의 조건하에서 12 개월 보존하고, 화합물 A 또는 암로디핀 베실레이트 유래의 유사물질의 양을 측정함으로써, 보존 안정성을 평가하였다. 결과를 표 29 에 나타냈다. 표 29 의 값은 화합물 A 또는 암로디핀 베실레이트의 함량 (화합물 A; 8 ㎎ 또는 4 ㎎/암로디핀 베실레이트; 6.93 ㎎ 또는 3.47 ㎎) 을 100 % 로 한 경우에서의 화합물 A 또는 암로디핀 베실레이트 유래의 전체 유사물질의 비율 (%) 을 나타낸다.
시료 조건 화합물 A 유래의 전체 유사물질 암로디핀 베실레이트 유래의 전체 유사물질
실시예 1 실험 개시시 0.21 % 0.12 %
25 ℃/60 % RH 12 개월 보존품 0.86 % 0.18 %
실시예 4 실험 개시시 0.49 % 0.12 %
25 ℃/60 % RH 12 개월 보존품 1.21 % 0.21 %
실시예 5 실험 개시시 0.48 % 0.18 %
25 ℃/60 % RH 12 개월 보존품 1.12 % 0.29 %
표 29 에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 4 및 5 의 나정은 양호한 보존 안정성을 나타냈다.
산업상 이용가능성
본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 당 알코올, 및 칼슘 길항제를 함유하는 고형 제제를 제공하며, 상기 제제는 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 칼슘 길항제의 소화관내에서의 고형 제제로부터의 용출을 적절히 제어하고, 이들의 고형 제제 중에서의 양호한 안정성을 유지시킨다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2009-111381 호 및 제 2010-68625 호를 기초로 하며, 이의 내용 전부는 본원에서 참고로 인용된다.

Claims (12)

  1. (i) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염, (ii) 당 알코올, 및 (iii) 칼슘 길항제를 함유하는 고형 제제:
    Figure pct00010

    (식 중에서, R1 은 탈프로톤화 가능한 수소 원자를 갖는 모노시클릭 질소 함유 헤테로시클릭기이고, R2 는 임의로 에스테르화되는 카르복실기이며, R3 은 임의로 치환되는 저급 알킬기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이들의 염인 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 또는 이의 염인 고형 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이의 염인 고형 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 소르비톨 또는 에리트리톨인 고형 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 당 알코올이 만니톨인 고형 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 칼슘 길항제가 아젤니디핀, 암로디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀 또는 이들의 염인 고형 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 칼슘 길항제가 암로디핀 또는 이의 염인 고형 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유하는 고형 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 1,000 내지 10,000 인 고형 제제.
  11. (i) 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 또는 이의 염, (ii) 만니톨, 및 (iii) 암로디핀 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제.
  12. (i) 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이의 염, (ii) 만니톨, 및 (iii) 암로디핀 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제.
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