JP2006321726A - 錠剤の溶出性調整方法 - Google Patents

Abstract

【課題】直接打錠により得られる錠剤中の有効成分の溶出性をコーティングによらないで調整する方法を開発する。
【解決手段】錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づいて、あるいは該粉末成分の流動性に基づいて、錠剤の溶出性を調整する方法により、上記の課題を解決する。
【選択図】なし

Description

この発明は、錠剤中の有効成分の溶出性を調整する方法に関するものであり、より詳しくは、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づいて、あるいは該粉末成分の流動性に基づいて、錠剤の溶出性を調整する方法に関するものである。

さらに詳しくは、異なる粒子径および／または形状を有する粉末成分、あるいは異なる流動性を有する粉末成分を準備し、各粉末成分を用いて一定の条件下に直接打錠し、得られた各錠剤の溶出性を経時的に測定して各錠剤の経時的溶出曲線を予め作成し、該溶出曲線に基づいて所望の溶出性を有する錠剤を製造するための粉末成分を選定することからなる、錠剤の溶出性を調整する方法に関するものである。
本発明は、上記の方法を利用して溶出性が調整された錠剤を製造することからなる錠剤の製造方法に関するものでもある。

医薬品製剤の一つである錠剤は、医薬としての有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを添加した混合粉末を、所定の形状に圧縮成形したものである。
賦形剤は、錠剤にその形状を賦与するものであり、有効成分を錠剤中に均一に分散させ、有効成分が体内で放出される際にその放出速度を調整する機能をも有する。
また、結合剤は、錠剤中に含まれる有効成分や賦形剤を結合させ、錠剤の強度や有効成分の放出性を調整する機能を有する。
さらに、崩壊剤は体液中で錠剤が崩壊する速度を調整する機能を有し、滑沢剤は打錠前の粉末成分の混合や、打錠の際の粉末成分の流動性を調整する機能を有する。

これらの各種添加剤は、通常、乾燥粉末の形態にあり、その粒度分布が得られる錠剤の特性に大きく影響するといわれている。例えば、各種添加剤の混合粒子を圧縮成形して錠剤を製造する際に、その粒子の充填度合いが錠剤中の有効成分の溶出特性と密接に関連し、有効成分の体内への吸収速度や吸収率に影響を及ぼすことになる。

従来、さまざまな組成からなる錠剤の評価結果が報告されており、混合粒子の粒度分布と錠剤の強度や放出性とに関連した報告もなされている。
例えば、粒度が３００μｍ以下の結晶セルロースを使用すると錠剤の強度が高く、崩壊性が改善されること（特公昭４０−２６２７４号公報・特許文献１）、２００メッシュ以上が２〜８０％であり、安息角が３５〜４２度である結晶セルロースを使用すると、混合粉体の流動性が高く、打錠した場合に崩壊性が早くなること（特公昭５６−２０４７号公報・特許文献２、特公昭５６−３８１２８号公報・特許文献３）、３３５μｍ以上の粒子が５重量％未満で、平均粒径が３０〜１２０μｍの粒度分布を有する結晶セルロースを使用すると、崩壊時間が１００秒以内の錠剤が得られること（特開平８−１０４６５０号公報・特許文献４）などが知られている。
しかしながら、混合粒子の粒度分布および／または形状分布や流動性と錠剤中の有効成分の溶出性とに関連した評価は報告されていない。

特公昭４０−２６２７４号公報 特公昭５６−２０４７号公報 特公昭５６−３８１２８号公報 特開平８−１０４６５０号公報

錠剤は、通常、直接粉末圧縮法（直打法）または顆粒圧縮法（間接圧縮法）により製造されており、疾患や症状、あるいは投与される医薬の種類により、即効性が求められたり、持続性が求められたり、あるいは徐放性が求められたりする場合が多い。

錠剤を顆粒圧縮法、特に湿式顆粒圧縮法により製造する場合には、結合剤、賦形剤あるいは崩壊剤の種類を適宜選択することにより、錠剤中の有効成分の溶出性を調整することができる。

しかしながら、錠剤を直接粉末圧縮法により製造する場合には、直打法に使用できる結合剤の種類が限られているため、目的に合ったコーティング剤を用いて直打法により製造された錠剤をコーティングすることにより、錠剤中の有効成分の溶出性を調整するのが普通であるが、この方法ではコーティング工程を新たに必要とする。
したがって、直打法で製造された錠剤中の有効成分の溶出性を、コーティングによらないで調整する方法の開発が望まれていた。

この発明は、錠剤中の有効成分の溶出性を調整する方法において、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づいて、あるいは該粉末成分の流動性に基づいて、該錠剤の溶出性を調整する方法、この調整方法を利用して錠剤を製造する方法、およびこの製造方法により製造された錠剤を提供するものである。

本発明における錠剤中の有効成分の溶出性の調整方法は、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づいて、あるいは該粉末成分の流動性に基づいて行われる。

本発明の調整方法のうち、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づく方法は、例えば次のようにして行われる。
すなわち、異なる粒子径および／または形状を有する粉末成分を準備し、各粉末成分を用いて一定の条件下、直接粉末圧縮法により直接打錠し、得られた各錠剤の溶出性を経時的に測定して各錠剤の経時的溶出曲線を予め作成し、該溶出曲線に基づいて所望の溶出性を有する錠剤を製造するための粉末成分を選定することにより行われる。

上記の錠剤を構成する粉末成分には、医薬としての有効成分および結合剤のほかに、その錠剤に添加される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤など、通常の添加剤が含まれる。
錠剤中に含まれる有効成分は、錠剤として経口投与され得るものであればよく、特に限定されない。

結合剤は、錠剤の成分を構成する粉末の混合物に結合力を与え、圧縮成形を容易にするために用いられる添加剤であり、直接打錠には結晶セルロースが汎用される。
賦形剤は、錠剤に一定の大きさと質量を賦与するためのものであり、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、澱粉、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。

崩壊剤は、水中または消化管液中で錠剤に崩壊性を与えるための添加剤であり、澱粉が最も広く用いられている。
滑沢剤は、打錠に際して薬品や添加剤が杵や臼に付着しないように、また均一な圧縮成形性が得られるように働く添加剤であり、通常、ステアリン酸マグネシウム、精製タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなどが用いられる。

粉末成分の粒子径および粒子形状の測定は、例えば特開２００２−３５７５３４号公報に記載の方法のように、粉末成分を撮像し、撮像された粒子画像に基づいて粉末成分の粒子径および粒子形状を求めることにより行われる。
なお、粒子径は、電気的検知帯法を用いた装置、レーザ回折散乱法を用いた装置などによって求めることができる。

異なる粒子径および／または形状を有する粉末成分は、例えば微粉砕前の粉末成分と所定の粒子径に微粉砕した後の粉末成分との混合比を変えることにより、あるいは粉末成分の微粉砕の程度を変えることにより得られる。

ここで、微粉砕の方法、直接打錠の方法、錠剤中の有効成分の溶出性の測定方法は特に限定されず、任意であるが、有効成分の溶出性の測定方法は日本薬局方に規定された溶出試験法によるのが好ましい。

また、本発明の調整方法のうち、錠剤を構成する粉末成分の流動性に基づく方法は、例えば次のようにして行われる。
すなわち、異なる流動性を有する粉末成分を準備し、各粉末成分を用いて一定の条件下に直接打錠し、得られた各錠剤の溶出性を経時的に測定して各錠剤の経時的溶出曲線を予め作成し、該溶出曲線に基づいて所望の溶出性を有する錠剤を製造するための粉末成分を選定することにより行われる。
流動性の測定方法は特に限定されず、任意であるが、例えば後記の実施例に記載の方法によるのが好ましい。

以下、この発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１
（１）試料
医薬有効成分のモデルとして、色素の一種であるブリリアントブルー（東京化成工業株式会社製）を採用した。
結合剤として、結晶セルロース セオラスＦＤ１０１(旭化成株式会社製)を採用した。

（２）結合剤の調製
粒子径および粒子形状（円形度）の異なった結晶セルロースを得るために、乳鉢に結晶セルロース セオラスＦＤ１０１を１０ｇ入れ、２時間粉砕した。粉砕処理前の結晶セルロース（粗粒子結合剤）と粉砕処理をした結晶セルロース（微粒子結合剤）とを、両者の比率が重量％で１００：０、８０：２０、６０：４０、４０：６０、２０：８０、０：１００となるように混合した。
なお、上記の粗粒子結合剤の平均粒子径（個数基準）は２１．９６３μｍであり、その円形度は０．８４７であった。また、上記の微粒子結合剤の平均粒子径（個数基準）は１２．４４５μｍであり、その円形度は０．８６８であった。

（３）粒度分布および円形度分布の測定
フロー式画像解析装置FPIA-3000（シスメックス株式会社製）を用いて、上記で調製した結合剤の粒度分布および円形度分布を測定した。この装置は、粒子を１つずつ撮像し、得られた粒子画像から粒子径（円相当径、最大長など）、粒子形状（円形度、アスペクト比など）および粒子濃度を評価する装置である。

特に円形度は粒子の丸さを表わすパラメータであり、粒子が真円であれば１となり、６角形、３角形、長方形などのように形状が真円から遠ざかるに従って円形度の数値が低下する。
なお、円形度は次の式で表される。
円形度＝（粒子像と同じ投影面積をもつ円の周囲長）／（粒子投影像の周囲長）

測定サンプルは、上記の（２）で調製した各混合比率の結合剤５０ｍｇに対してイソプロピルアルコール２０ｍｌを添加したものである。このサンプルを超音波バス（１７０W）で１分間超音波処理した。画像解析装置の測定条件をLPFモード（測定範囲：８〜２００μｍ）とし、サンプル５ｍｌを装置に注入して測定した。

粗粒子結合剤、微粒子結合剤および粗粒子結合剤／微粒子結合剤６０／４０についての測定結果（粒度分布、円形度分布および粒子画像）を図１（ａ）、図１（ｂ）および図１（ｃ）にそれぞれ示し、各混合比率における結合剤の平均円相当径と平均円形度との関係を図２に示す。

（４）流動性試験
流動性試験装置パウダーレオメーター FT-4（シスメックス株式会社製）を用いて、上記で調製した各混合比率の結合剤の流動性を測定した。
この装置は、粉体の流動性を測定するものであり、粉体中をブレード（回転翼）が螺旋状に回転することにより得られる回転トルクと垂直荷重とを同時に測定するもので、高感度で再現性の高い流動性情報を得ることができる。

すなわち、この装置によれば、ブレードが回転しながら乾燥粉末中をサンプル容器の上から下まで移動する際にブレードにかかるトルクと、容器の下にかかる圧力と、ブレードが移動する距離とに基づいてエネルギー計算が行われ、流動性が評価される。 流動性が高いとトータルエネルギーが低く、逆に流動性が低いとトータルエネルギーが高く表示される。

上記の（２）で調製した各混合比率の結合剤をコンパクションで圧縮して２５ｍｌになるように、２５ｍｌの専用ガラス容器に入れた。圧縮条件は、圧力０N（圧縮なし）および圧力８Nとした。測定は、２３．５ｍｍのブレードを用い、回転速度１００ｍｍ/secの条件下に行った。
各混合比率の結合剤の流動性の測定結果を図３に示す。図３に示されるように、混合比率によって流動性が異なっている。

圧力０Nでは全体的にトータルエネルギーが低く、微粒子結合剤の比率が２０％のときに最大値を示した。また、圧力８Nでは、全体的にトータルエネルギーが高く、微粒子結合剤の比率が４０％のときに最大値を示した。トータルエネルギーは粒子同士の相互作用による流動性パラメータであるので、最大値を示す混合比率の結合剤は、密な構造をとり、粒子同士の相互作用が強くなる構造を有しているものと推測される。

（５）錠剤の調製
各混合比率の結合剤（１００ｍｇ）および色素・ブリリアントブルー（１０ｍｇ）を混合し、IR用錠剤成形器・オイルミニプレス（堀場製作所株式会社製）に付属の臼に入れ、圧縮レバーを７回押すことにより圧縮成形して錠剤を得た。

（６）錠剤の厚み測定
マイクロメーター（藤原産業株式会社製）を用いて、上記の（５）で得られた錠剤について、錠剤を調製する際の圧縮前後の厚みの差を計測した。
その結果を図４に示す。図４に示されているように、混合比率により圧縮前後の厚みの差が異なっていた。
すなわち、微粒子結合剤の混合比率が４０％のときおよび１００％のときに厚みの差が最大となった。このことは、混合比率が４０％と１００％のときに、粉体がより密に圧縮されていることを示している。

（７）溶出性試験
第十四改正日本薬局方に規定されている溶出試験法第２法（パドル法）に準じて、上記の（５）で得られた錠剤の溶出試験を行った。
すなわち、各錠剤を９００ｍｌの蒸留水に入れ、１０分ごとにサンプリングし、紫外可視分光光度計（株式会社日立製作所製）を用いて、波長５００nmの吸光度を測定することにより色素の溶出量を定量し、錠剤中の残存色素量を算出した。
結果を図５に示す。図５に示されているように、混合比率により溶出特性が著しく異なる傾向を示した。このような結果は、まったく予想していなかったことである。

また、溶出時間３０分時点での各錠剤中の残存色素量を図６に示す。図６に示されているように、溶出時間が３０分経過時点では、微粒子結合剤の混合比率が４０％と１００％のときに最大値を示した。
この傾向は、上記（６）における圧縮前後の厚みの傾向とも一致しており、したがって錠剤の溶出特性は錠剤中の粉体粒子の充填構造に依存しているものと考えられる。

（８）電子顕微鏡観察
各錠剤の表面の電子顕微鏡写真を図７に示す。図７に示されているように、微粒子結合剤の混合比率が４０％と１００％のときに、粉体粒子が密に充填されている。
この結果は、上記の（６）における圧縮前後の厚みの差、および上記の（７）における溶出時間３０分経過時点での残存色素量とも一致している。

（９）粉末成分の選定
以上の結果から、この実施例では、徐放性の錠剤を所望する場合には、微粒子結合剤の混合比率が４０％または１００％のものを選定すればよいことが分かる。
逆に、速やかな放出を所望する場合には、微粒子結合剤の混合比率が０％または６０％のものを選定すればよいことが分かる。

この発明によれば、直接打錠により錠剤を製造する際に、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状、あるいは該粒子の流動性に基づいて、錠剤中の有効成分の溶出性を調整することができる。

粗粒子結合剤の粒度分布（個数基準）、円形度ヒストグラムおよび粒径−円形度スキャッタグラムを示すグラフ、ならびに平均粒径の粒子画像を示す図である。 微粒子結合剤の粒度分布（個数基準）、円形度ヒストグラムおよび粒径−円形度スキャッタグラムを示すグラフ、ならびに平均粒径の粒子画像を示す図である。 粗粒子結合剤／微粒子結合剤６０／４０の粒度分布（個数基準）、円形度ヒストグラムおよび粒径−円形度スキャッタグラムを示すグラフ、ならびに平均粒径の粒子画像を示す図である。 各混合比率における結合剤の平均円相当径と平均円形度との関係についての測定結果を示す。 各混合比率の結合剤の流動性の測定結果を示す。 錠剤を調製する際の圧縮前後の厚みの差の計測結果を示す。 各混合比率の結合剤を用いて調製した錠剤の溶出曲線を示す。 溶出時間３０分時点での各錠剤中の残存色素量を示す。 各錠剤の表面の電子顕微鏡写真（倍率×５００）を示す。

Claims (8)

1. 錠剤中の有効成分の溶出性を調整する方法において、錠剤を構成する粉末成分の粒子径および／または粒子形状に基づいて、あるいは該粉末成分の流動性に基づいて、該錠剤の溶出性を調整する方法。
2. 異なる粒子径および／または形状を有する粉末成分を準備し、各粉末成分を用いて一定の条件下に直接打錠し、得られた各錠剤の溶出性を経時的に測定して各錠剤の経時的溶出曲線を予め作成し、該溶出曲線に基づいて所望の溶出性を有する錠剤を製造するための粉末成分を選定することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 粉末成分の粒子を撮像し、撮像された粒子画像に基づいて粉末成分の粒子径および粒子形状を求める、請求項１または２に記載の方法。
4. 粉末成分の粒子形状の測定が円形度の測定により行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 異なる流動性を有する粉末成分を準備し、各粉末成分を用いて一定の条件下に直接打錠し、得られた各錠剤の溶出性を経時的に測定して各錠剤の経時的溶出曲線を予め作成し、該溶出曲線に基づいて所望の溶出性を有する錠剤を製造するための粉末成分を選定することを特徴とする、請求項１に記載の方法
6. 粉末成分の少なくとも一つが結合剤である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 請求項２〜６のいずれかにより選定された粉末成分を用い、該粉末成分を直接打錠することからなる錠剤の製造方法。
8. 請求項７に記載の製造方法で製造された錠剤。