RU2286142C2 - Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их - Google Patents
Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286142C2 RU2286142C2 RU2002111360/15A RU2002111360A RU2286142C2 RU 2286142 C2 RU2286142 C2 RU 2286142C2 RU 2002111360/15 A RU2002111360/15 A RU 2002111360/15A RU 2002111360 A RU2002111360 A RU 2002111360A RU 2286142 C2 RU2286142 C2 RU 2286142C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lactose
- starch
- granules
- granules according
- production
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 65
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008101 lactose Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 55
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- -1 lactose Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Grain Derivatives (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, к композиции гранул на основе крахмала и лактозы, к способу их получения и таблетке, получаемой из этих гранул. Изобретение относится к гранулам, состоящим из лактозы и крахмала, причем их соотношение составляет от 90/10 до 25/75, и полученным распылительной сушкой суспензии, содержащей лактозу и крахмал, к способу получения этих гранул и к таблетке, полученной из этих гранул. Предлагаемые гранулы обладают хрупкостью менее или равной 80%, имеют сферическую форму и обладают превосходной сыпучестью, характеризуемой углом покоя менее 45°, и превосходной уплотняемостью, позволяющими использовать данные гранулы для прямого прессования. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 9 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности и, в частности, к композиции из гранул на основе крахмала и лактозы, а также к способу получения гранул.
Его предметом является также применение таких гранул, в частности, в качестве наполнителя в фармацевтической и пищевой промышленности или в качестве добавки или основы в агропищевой и химической промышленности.
В фармацевтической промышленности потребление крахмала и лактозы достигает значительных показателей. Они используются, главным образом, в качестве наполнителя в сухих формах, таких как, например, порошки для заполнения желатиновых капсул, растворимые порошки, порошкообразные пищевые препараты и таблетки.
В пищевой промышленности такой тип наполнителей используется, в частности, в продуктах питания и напитках, подлежащих диспергированию и разбавлению.
Уровень техники
Фармацевтические или пищевые наполнители, как правило, представляют собой порошки, получаемые влажным гранулированием смеси лактозы и крахмала, содержащей добавки связующих или ПАВ. В то же время известные из уровня техники порошки, как правило, не обладают свойствами, необходимыми для прямого уплотнения.
Наиболее существенными признаками, позволяющими оценить способность порошка к прямому уплотнению, являются: сыпучесть (бесперебойное питание камеры уплотнения, обеспечиваемое бункером), прочность на истирание (или отсутствие хрупкости) и сцепление частиц после их уплотнения, что определяет твердость таблеток. Полученные таблетки должны быть достаточно твердыми для предотвращения их механического разрушения и в то же время обладать свойствами, обеспечивающими их расщепление при попадании в желудочную среду.
Из наполнителей, способных к уплотнению наиболее широко используют, в частности, целлюлозу, крахмал, лактозу и двузамещенный фосфат кальция.
Микрокристаллическая целлюлоза полностью удовлетворяет условиям, предъявляемым к наполнителю для прямого уплотнения, однако ее сложно производить, и она достаточно дорогая. Наряду с этим она имеет недостаток, выражающийся в снижении твердости таблеток в результате впитывания влаги при хранении. Кроме того, она вызывает неприятное ощущение во рту.
Лактоза является наполнителем, широко применяемым в технологии производства таблеток. Она присутствует в двух основных видах: кристаллическом и тонко измельченном. Кристаллическая лактоза может существовать в трех разных кристаллических состояниях: безводная α-лактоза (отсутствует в торговле), безводная β-лактоза (обычно называется безводной лактозой) и моногидратная α-лактоза. Безводной лактозе присущ недостаток, выражающийся в гигроскопичности, из-за чего возникают трудности в обеспечении стабильности при хранении. Моногидратная α-лактоза является стабильной, однако ее уплотняемость и время расщепления остаются ограниченными. Для улучшения свойств уплотнения лактозу модифицируют тонким измельчением и агломеридацией.
Тонко измельченная лактоза обладает высокой уплотняемостью, причем сферичность ее частиц обеспечивают удовлетворительные свойства сыпучести. По сравнению с кристаллической лактозой она менее стабильна и срок ее хранения более короткий. Наряду с этим она не обладает свойствами расщепления. Таблетки, приготовленные из тонко измельченной лактозы, во время своего хранения приобретают желтоватую окраску, являющуюся более интенсивной по сравнению с окраской моногидратной лактозы.
Агломеризованная лактоза представляет собой стабильный порошок с хорошей сыпучестью, но с меньшей уплотняемостью, по сравнению с мелко измельченной лактозой.
Уплотняемость лактозы сохраняется недостаточной, но ее можно улучшить путем введения связывающего или разбавляющего наполнителя, уплотняемость которого выше по сравнению с микрокристаллической целлюлозой. Такие смеси легко уплотняются при добавлении в них смазочного вещества. Однако микрокристаллические целлюлозы обладают недостатком, заключающимся в высокой цене и снижении твердости изготовленных таблеток из-за впитывания влаги.
Что касается крахмала, то из-за малого размера своих частиц и низкой плотности ему присущ недостаток, выражающийся в отсутствии сыпучести. Высокая упругость его гранул служит причиной низкой уплотняемости, не позволяющей изготавливать таблетки с удовлетворительной твердостью. Зато он обладает хорошими свойствами расщепления благодаря своей способности набухать в воде. Крахмал может использоваться также и в качестве связующего и разбавителя и даже в качестве вещества, улучшающего сыпучесть.
Наиболее близкими аналогами изобретения являются гранулы лактозы, содержащие крахмал и/или ПАВ, описанные в статье М.О.Bode-Tunji and K.T.Jaiyeoba (Labo-Pharma - Probl. Tech. (1984), v.32, N 340, р.р.190-103), в которой было исследовано влияние крахмала и ПАВ на гранулирование растворимых (лактоза) и нерастворимых (карбонат кальция) порошков. Оказалось, что добавление крахмала к лактозе уменьшает средний размер гранул и повышает их хрупкость, однако этот эффект можно компенсировать добавлением поверхностно-активного вещества.
Также было предложено гранулировать лактозу и крахмал с применением синтетического полимера в качестве связующего вещества ((Wan L.C., Lim K.S. (Ван Л.С., Лим К.С.), S.T.P. Pharma Sciences, 1 (5), стр.285-293, 1991 г.). Полученные композиции характеризуются приемлемой сыпучестью, но имеют относительно низкую плотность.
Кроме того, известны способы получения путем тонкого измельчения наполнителей, представляющих собой сложные уплотняемые вещества, такие как вещество, описанное в патенте США №5006345, содержащее лактозу, связующее, такое как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, и расщепляющее вещество, такое как, в частности, структурированная карбоксиметилцеллюлоза или карбоксиметилированный крахмал.
Однако все еще сохраняется потребность в композиции из гранул крахмала и лактозы с пониженной хрупкостью, превосходной сыпучестью, хорошей уплотняемостью и удовлетворительными свойствами расщепления при слабой гигроскопичности.
Сущность изобретения
Целью изобретения является удовлетворение указанной потребности, причем в ходе многочисленных работ заявитель обнаружит, что указанная цель может быть достигнута благодаря применению гранул согласно изобретению, полученных на основе крахмала и лактозы. Заявитель неожиданно обнаружил, что для получения таких гранул нужно использовать гранулированную смесь лактозы и крахмала, а физические свойства модифицировать с помощью соответствующего способа таким образом, чтобы можно было одновременно обеспечить умеренную хрупкость, удовлетворительную уплотняемость и превосходную сыпучесть при сохранении возможности расщепления.
Следовательно, предметом изобретения являются гранулы лактозы и крахмала, отличающиеся тем, что они обладают хрупкостью, составляющей 80% или менее согласно тесту А.
Тест А состоит в испытании гранул на механическое воздействие в приборе для определения хрупкости. Для этого применяется прибор марки ERWEKA ТА, выпускаемый фирмой ERWEKA (ФРГ, 63150, Хойзенштамм), вращающийся с одинаковой скоростью 25 об/мин, оборудованный абразивным барабаном, внутри которого находятся пять одинаковых стальных шариков диаметром 17 мм и весом 18,87 г. Для проведения теста А в абразивный барабан указанного прибора, чтобы определить хрупкость, помещают 15 г продукта с классом крупности от 100 до 200 мкм, после чего прибор приводят во вращение длительностью пять минут.
В конце теста проводят определение весового соотношения продукта, оставшегося на сите с размером ячеи 100 мкм.
Показатель хрупкости соответствует проценту порошка, прошедшего сквозь указанное выше сито. Хрупкость тем выше, чем больше процент порошка, прошедшего сквозь сито.
Гранулы согласно изобретению обладают в соответствии с тестом А умеренной хрупкостью, т.е. она равна 80% или менее, преимущественно 60% или менее.
Гранулы согласно изобретению могут также характеризоваться сферической структурой, наблюдаемой с помощью растрового электронного микроскопа. Обнаруженная структура представлена на фигурах 1, 1' и 2, 2', на которых видна совершенная сферичность полученных гранул.
Перечень фигур
На фиг.1 показана фотография, полученная с помощью растрового электронного микроскопа и изображающая гранулу согласно изобретению при соотношении лактозы к крахмалу 75:25.
На фиг.2 показана фотография, полученная с помощью растрового электронного микроскопа и изображающая гранулу согласно изобретению при соотношении лактозы к крахмалу 85:15. Благодаря такой сферической структуре гранулы согласно изобретению обладают абсолютно удовлетворительной сыпучестью.
Согласно варианту осуществления изобретения гранулы отличаются соотношением лактозы к крахмалу от 90:10 до 25:75. В действительности по желанию можно изменять соотношения между лактозой и крахмалом в гранулах согласно изобретению в зависимости от их назначения.
Под лактозой понимается моногидратная лактоза, такая как лактоза, охарактеризованная в европейской фармакопее, 1997 г., 0187, стр.1111-1112. Под крахмалом понимается крахмал любого происхождения, природный или модифицированный, гранулированного типа. Предпочтительно применять природный кукурузный крахмал, в частности белый кукурузный крахмал, такой как крахмал, реализуемый заявителем под коммерческим названием "экстрабелый крахмал", который позволяет получать гранулы абсолютно удовлетворительной белизны.
Заявитель обнаружил, что при содержании лактозы более 90% гранулы не обладают удовлетворительной расщепляемостью. При содержании лактозы менее 25%, то есть более 75% крахмала в гранулах, последние более не уплотняются должным образом из-за упругих свойств крахмала, и сыпучие свойства являются неудовлетворительными.
Предпочтительно подбирать соотношение между лактозой и крахмалом в диапазоне от 85:15 до 50:50.
Согласно другому варианту осуществления изобретения в гранулах содержатся лактоза и крахмал и, кроме того, может содержаться любая другая добавка, лишь бы она не ухудшала требуемые свойства целевых гранул, такая как, в частности, ароматические вещества, красители, стабилизаторы, расщепляющие вещества, связующие, смазочные вещества, консерванты. Могут также применяться фармацевтические или фитосанитарные активные начала, детергенты.
Гранулы согласно изобретению могут характеризоваться их уплотняемостью, определяемой с помощью теста В.
Тест В состоит в измерении силы в ньютонах, необходимой для уплотнения исследуемой композиции из гранул и приводимой для двух разных величин плотности таблеток. Сила выражает прочность таблеток на разрушение, имеющих форму цилиндра с выпуклыми торцами (радиус кривизны: 14 мм), имеющего диаметр 13 мм, толщину 6 мм и кажущуюся объемную массу от 1,3 до 1,4 г/мл. Такая уплотняемость, выраженная через указанные значения плотности таблеток, хорошо отражает оптимальные свойства гранул согласно изобретению при прямом уплотнении.
Для проведения теста В готовятся таблетки из гранул согласно изобретению, в которые предварительно добавляют 0,5 вес.% стеарата магния в качестве смазочного вещества.
Уплотнение проводится с помощью пресса переменного действия Frogerais, тип AM. Данный пресс оборудован круглыми пуансонами с вогнутыми торцами диаметром 13 мм.
На прессе регулируется глубина захода верхнего пуансона и объем заполнения матрицы таким образом, чтобы изменялась плотность таблеток, и определяют твердость таблеток, применяя для этого твердомер Erweka, тип ТВН 30 GMD.
Гранулы согласно изобретению, в которых соотношение между лактозой и крахмалом составляет от 90:10 до 50:50, характеризуются превосходной уплотняемостью, превосходящей уплотняемость изделий, известных из уровня техники, и обеспечивающей твердость таблеток более 70 Н, преимущественно более 80 Н при плотности 1,3 г/мл и/или более 170 Н, преимущественно более 180 Н при плотности 1,4 г/мл.
Кроме того, гранулы согласно изобретению характеризуются углом покоя, составляющим менее 45°, преимущественно менее 40°. Определение угла покоя для порошка является одним из методов, которые широко применяются при оценке свойств сыпучести. При этом измеряют высоту конуса, образованного порошком, высыпанным из цилиндра с известным объемом, и отсюда выводят угол конуса с учетом радиуса используемого цилиндра. Чем больше образовавшийся угол, тем хуже сыпучесть порошка. В качестве примера укажем, что углы покоя индифферентных веществ, наиболее широко применяемых при прямом уплотнении, изменяются в диапазоне 35-67°, причем наибольшие значения отмечены для целлюлоз и наименьшие - для гранулированных продуктов, таких как сорбитол и модифицированный двузамещенный фосфат кальция. Тонко измельченная лактоза имеет, как правило, угол покоя порядка 46° (по Штамму А. и Матису С. (Stamm A., Mathis С.). Labo-Pharma-Probl. et Techniques (Лабораторно-фармацевтические проблемы и методики), №252, март 1976 г.). В отношении крахмала следует отметить, что он не обладает сыпучестью.
Гранулы согласно изобретению, обладающие приведенными выше свойствами, могут быть получены в соответствии с множеством вариантов, но совершенно особо способом, отличающимся тем, что он содержит стадию распыления суспензии лактозы и крахмала. Неожиданно и с удивлением заявитель установил, что распыление, которому подвергается суспензия лактозы и природного крахмала, позволяет получать сферические гранулы с умеренной хрупкостью, уплотняемостью и превосходной сыпучестью при сохранении способности к расщеплению. Такая цель ранее не достигалась с помощью способов, известных среднему специалисту и применяемых одновременно для лактозы и крахмала. При этом крахмал имеет тот недостаток, что при тепловых способах в водной среде существует риск того, что он сварится и, следовательно, лишится гранулированного вида и способности к расщеплению.
Для проведения распыления готовят суспензию крахмала в холодной воде, в которую добавляют моногидратную лактозу. Затем смесь с температурой, как правило, от 15 до 25°С распыляют в обычном, известном среднему специалисту распылителе, при этом подбирают температуру на входе, как правило, около 160°С, и расход таким, чтобы температура воздуха и температура распыленного продукта на выходе составляла около 65°С. Как правило, применяется водная суспензия крахмала с концентрацией 20 вес.%. Кроме крахмала и лактозы, смесь также может включать и другие вещества при условии, что они не предрасположены к тепловому разложению. Количество воды в суспензии, содержащей лактозу и крахмал, как правило, составляет от 40 до 50% от сухого материала. Лактоза применяется предпочтительно в моногидратном виде. В гранулах согласно изобретению можно использовать любой гранулированный крахмал. Предпочтительно используют кукурузный крахмал, более предпочтительно так называемый "экстрабелый" кукурузный крахмал, такой как крахмал, реализуемый заявителем под этим названием. Тонко измельченный порошок может применяться непосредственно. Он состоит из абсолютно сферических гранул, содержащих в себе совместно тонко измельченные лактозу и крахмал, и может, следовательно, эффективно применяться в качестве наполнителя, носителя добавок и текстурирующего вещества в пищевых и фармацевтических отраслях. Возможны, разумеется, и другие различные случаи применения гранул согласно изобретению, благодаря присущим им оптимальным функциональным свойствам, в частности, в ветеринарной, фитосанитарной и сельскохозяйственной сферах, а также в сфере чистящих средств.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Более подробно изобретение поясняется приводимыми ниже примерами со ссылкой на фигуры 1, 1' и 2, 2', которые служат иллюстрацией и не являются ограничительными.
Пример 1
Получение гранул согласно изобретению и их физические характеристики
Гранулы из лактозы и крахмала при соотношениях 85:15, 75:25, 50:50 и 25:75 согласно изобретению готовят способом совместного расщепления. Используют моногидратную лактозу и "экстрабелый" кукурузный крахмал.
Основные физические свойства полученных композиций приведены в нижеследующей таблице, где они указаны в сравнении с продуктами, известными из уровня техники.
| 25:75 | 50:50 | 75:25 | 85:15 | Натуральный кукурузный крахмал | Физическая смесь стандартного кукурузного крахмала и моногидратной лактозы | |
| Средний диаметр, мкм | 215 | 182 | 171 | 183 | 14 | 41 |
| Кажущаяся объемная масса, г/л | 0,60 | 0,60 | 0,58 | 0,59 | 0,43 | 0,44 |
| Объемная масса после усадки, г/л | 0,65 | 0,65 | 0,69 | 0,70 | 0,74 | 0,82 |
| Время ссыпания, с | 3,7 | 3,8 | 4 | 5 | Бесконечно | Бесконечно |
| Угол покоя, ° | 30 | 28 | 33 | 38 | 55 | 52 |
Средний диаметр измеряли с помощью лазерного гранулометра LS марки COULTER путем определения объемного распределения с учетом размера гранул.
Кажущуюся объемную массу измеряли фармакотехническим методом 2.9.15, описанным в Европейской фармакопеи третьего издания.
Время ссыпания измеряли фармакотехническим методом 2.9.16, описанным в Европейской фармакопеи третьего издания.
Угол покоя измеряли прибором Powder Tester, реализуемым ф. Hosokawa, по методике, разработанной Карром.
Гранулы согласно изобретению имели вид плотных порошков, что оказалось неожиданным, с учетом распыляемых композиций. Эти порошки обладают хорошими сыпучими свойствами.
Фигуры 1, 1' и 2, 2'.
Композиции из гранул 75:25 и 85:15, такие как приготовленные в примере 1, анализировали с помощью растрового электронного микроскопа, они имели характеристическую сферическую структуру.
Пример 2
Определение профилей уплотнения гранул согласно изобретению
Для композиций 50:50, 75:25 и 85:15, а также для композиции из тонко измельченной лактозы, известной из уровня техники, профиль уплотнения определяли следующим образом:
Таблетки из порошка, содержавшего 99,5% композиций, из гранул согласно изобретению и 0,5% стеарата магния готовили с помощью пресса переменного действия Frogerais, тип AM, оснащенного вогнутыми пуансонами диаметром 13 мм.
Таблетки готовили толщиной 6 мм, плотность и твердость которых определяли с помощью твердомера Erweka. Определили также время расщепления таблеток по методике Европейской фармакопеи третьего издания. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.
| Композиция 50:50 |
Плотность | Средняя твердость, Н | Время расщепления, с |
| 1,215 | 55 | ||
| 1,268 | 71 | ||
| 1,312 | 117 | ||
| 1,349 | 131 | 180 | |
| 1,395 | 191 | 220 | |
| 75:25 | 1,156 | 22 | 67 |
| 1,235 | 55 | ||
| 1,309 | 124 | 83 | |
| 1,378 | 217 | ||
| 1,454 | 363 | 321 | |
| 85:15 | 1,142 | 28 | 56 |
| 1,220 | 47 | ||
| 1,292 | 96 | 83 | |
| 1,363 | 180 | ||
| 1,437 | 307 | ||
| 1,475 | 431 | 321 | |
| Тонко измельченная лактоза | 1,100 | 33 | 60 |
| 1,253 | 101 | ||
| 1,333 | 181 | 261 | |
| 1,403 | 313 | ||
| 1,481 | 463 | 1302 |
Построением кривых твердости таблеток в зависимости от их плотности можно определить полученную твердость при плотности 1,3 и 1,4 согласно тесту В.
| Твердость | |||
| Плотность | 50:50 | 75:25 | 85:15 |
| 1,3 | 104 | 116 | 105 |
| 1,4 | 197 | 259 | 244 |
Эти результаты позволяют продемонстрировать замечательные свойства гранул согласно изобретению при уплотнении.
Пример 3
Исследование на стабильность при хранении
Для оценки стабильности таблеток, полученных на основе гранул согласно изобретению, готовили таблетки, содержащие приведенные выше композиции из гранул, а именно: 25:75, 50:50, 75:25, в тех же условиях, что и в примере 2.
Измерили вес и плотность таблеток, затем после их хранения в течение 2 месяцев при температуре окружающей среды повторно замерили эти же параметры.
Изменение веса в процентах указывало на степень гигроскопичности.
Изменение твердости служило указанием на стабильность таблеток.
Получены следующие результаты:
Композиция 25:75
| Исходные данные | Изменения после хранения в течение 2 месяцев | ||||
| Вес, мг | Твердость, Н | Вес | Изменение | Твердость | Изменение |
| 786 | 78 | 787 | 0 | 77 | 0 |
Композиция 50:50
| Исходные данные | Изменения после хранения в течение 2 месяцев | ||||
| Вес, мг | Твердость, Н | Вес | Изменение | Твердость | Изменение |
| 564 | 75 | 580 | +2,8% | 83 | +11 |
Композиция 75:25
| Исходные данные | Изменения после хранения в течение 2 месяцев | ||||
| Вес, мг | Твердость, Н | Вес | Изменение | Твердость | Изменение |
| 729 | 81 | 734 | <1% | 72 | -11% |
Пример 4
Сравнение хрупкости гранул согласно изобретению и гранул, известных из уровня техники
Гранулирование лактозы и крахмала проводилось в кипящем воздушном слое согласно методике, описанной Wan L.C., Lim K.S. в STR Pharma Sciences, №4, стр.560-570, 1988 г.
Смесь 50:50 согласно изобретению гранулировали распылением чистой воды 1, раствора 2 лактозы, раствора 3 поливинилпирролидона, широко применяемого в фармацевтике в качестве связующего, из расчета 5 г на 100 г композиции согласно изобретению.
Хрупкость определяли с помощью описанного выше теста А для трех композиций, а также для композиции из гранулированной лактозы, имеющейся в продаже под названием Tablettose® 80.
Результаты приведены в нижеследующей таблице.
| Композиция | Хрупкость, % (Тест А) |
| 1 гранулят, полученный распылением воды | 100(*) |
| 2 гранулят, полученный распылением лактозы | 100(*) |
| 3 гранулят, полученный распылением поливинилпирролидона | 53 |
| 25:75 | 26 |
| 50:50 | 24 |
| 75:25 | 48 |
| 85:15 | 52 |
| Tablettose® 80 | 56 |
| (*) Порошок был настолько хрупким, что большая часть гранул разрушилась на стадии предварительно просеивания при размере ячеи сита 100-200 мкм. | |
Неожиданно было обнаружено, что добавление крахмала с целью повышения хрупкости гранул на основе лактозы имело обратный эффект в композициях согласно изобретению. Хрупкость была столь же незначительной, что и хрупкость, полученная традиционным способом гранулирования, но при добавке 5% связующего.
Пример 5
Исследование прочности на срез композиций согласно изобретению
Композиции 75:25 и 85:15, приготовленные в соответствии с примером 1, перемешивали в двухшнековой мешалке Ruberg, тип НМ-50. Скорость вращения мешалки соответствовала уровню 5. Объем заполнения составил 30% для 75:25 и 15% для 85:15. Размер частиц тестируемых композиций измеряли просеиванием через последовательно расположенные сита с размером ячей: 32, 63, 100, 160, 250 и 315 мкм, до и после перемешивания в течение 2, 5, 10, 15, 20 и 25 минут.
Результаты приведены в нижеследующей таблице.
75:25
| Размер частиц | % композиции в зависимости от времени перемешивания, мин. | ||||||
| 0 | 2 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | |
| <32 мкм | 2,6 | 2,9 | 3 | 3,7 | 3 | 4 | 3,3 |
| <63 мкм | 6,1 | 6 | 6,2 | 6,9 | 7,9 | 6,6 | 6,6 |
| <100 мкм | 10,4 | 10,6 | 11,6 | 10,7 | 12,3 | 11,2 | 10,4 |
| <160 мкм | 23 | 23,4 | 24,7 | 23,5 | 24,7 | 23,7 | 22 |
| <250 мкм | 65,3 | 66,4 | 66,6 | 65,7 | 67,6 | 65,5 | 64,7 |
| <315 мкм | 91,1 | 90,8 | 91,4 | 91,6 | 93,2 | 91 | 90,4 |
| <400 мкм | 99,5 | 99,2 | 99,7 | 99,8 | 99,6 | 99,9 | 99,9 |
85:15
| Размер частиц | % композиции в зависимости от времени перемешивания, мин. | ||||||
| 0 | 2 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | |
| <32 мкм | 7 | 6,5 | 7,2 | 6,9 | 7,3 | 7,3 | 7,7 |
| <63 мкм | 14,2 | 13,2 | 14,5 | 14 | 13,3 | 13,9 | 13,9 |
| <100 мкм | 26,6 | 21,2 | 22,6 | 21,9 | 21,7 | 22,2 | 21,5 |
| <160 мкм | 48,5 | 42 | 43,7 | 43,4 | 42,7 | 43,9 | 43,7 |
| <250 мкм | 89 | 87,3 | 88,2 | 88 | 88 | 88,2 | 88,6 |
| <315 мкм | 99,2 | 99,1 | 99,1 | 99 | 99,1 | 99,1 | 99,1 |
Гранулометрический состав композиций во время перемешивания не изменялся. Оба шнека мешалки не измельчали порошок, поэтому мелкие фракции отсутствовали. Этим подтверждается низкая хрупкость композиций согласно изобретению, сопровождавшаяся высокой прочностью на срез.
Claims (11)
1. Гранулы, полученные совместной распылительной сушкой лактозы и крахмала с соотношением лактоза/крахмал от 90/10 до 25/75, обладающие хрупкостью меньше или равной 80%.
2. Гранулы по п.1, обладающие хрупкостью меньше или равной 60%.
3. Гранулы по п.1 или 2, имеющие сферическую структуру при электронной микроскопии.
4. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-3, в которых соотношение лактоза/крахмал составляет от 85/15 до 50/50.
5. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-4, обладающие способностью к таблетированию больше либо равной 70 N при плотности таблеток 1,3 г/мл и/или больше либо равной 170 N при плотности таблеток 1,4 г/мл.
6. Гранулы по п.5, обладающие способностью к таблетированию, больше либо равной 80 N при плотности таблеток 1,3 г/мл и/или больше либо равной 180 N при плотности таблеток 1,4 г/мл.
7. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-6, характеризующиеся углом покоя меньше 45°.
8. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-6, характеризующиеся углом покоя меньше 40°.
9. Способ производства гранул, состоящих из лактозы и крахмала с соотношением лактоза/крахмал от 90/10 до 25/75, включающий стадию распылительной сушки суспензии лактозы и крахмала.
10. Способ по п.9, в котором соотношение лактоза/крахмал составляет от 85/15 до 50/50.
11. Таблетка, изготовленная прямым прессованием, содержащая гранулы по любому из предшествующих пп.1-8, или полученные согласно способу по любому из предшествующих пп.9 и 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00402159.8 | 2000-07-27 | ||
| EP00402159A EP1175899B1 (fr) | 2000-07-27 | 2000-07-27 | Granules à base d'amidon et de lactose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002111360A RU2002111360A (ru) | 2004-01-10 |
| RU2286142C2 true RU2286142C2 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=8173789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002111360/15A RU2286142C2 (ru) | 2000-07-27 | 2001-07-25 | Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770368B2 (ru) |
| EP (1) | EP1175899B1 (ru) |
| JP (1) | JP4394313B2 (ru) |
| KR (1) | KR100869171B1 (ru) |
| CN (1) | CN1253148C (ru) |
| AT (1) | ATE371439T1 (ru) |
| AU (1) | AU785135B2 (ru) |
| BR (1) | BR0107036A (ru) |
| CA (1) | CA2353363C (ru) |
| CZ (1) | CZ303682B6 (ru) |
| DE (1) | DE60036205T2 (ru) |
| ES (1) | ES2292414T3 (ru) |
| HU (1) | HU229277B1 (ru) |
| IL (1) | IL148752A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01007666A (ru) |
| NO (1) | NO333750B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ517931A (ru) |
| PL (1) | PL203778B1 (ru) |
| RS (1) | RS49931B (ru) |
| RU (1) | RU2286142C2 (ru) |
| SK (1) | SK286951B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002009673A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200202178B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625483C2 (ru) * | 2012-04-03 | 2017-07-14 | Корн Продактс Дивелопмент, Инк. | Микронизированный крахмал и способы его изготовления |
| RU2693491C2 (ru) * | 2014-12-18 | 2019-07-03 | Омиа Интернэшнл Аг | Способ получения фармацевтической системы доставки |
| RU2763898C2 (ru) * | 2017-01-24 | 2022-01-11 | Цспц Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. | Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826549A1 (fr) * | 2001-06-28 | 2003-01-03 | Roquette Freres | Procede de preparation d'un comprime edulcorant et comprime edulcorant ainsi obtenu. |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
| FR2834891B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de 2-({2-methoxy-2-[3(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl4 -(2-(9h-fluoren-9-yl)acetyl]amino}ethyl)benzoate |
| FR2834890B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine |
| FR2834897B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de testosterone |
| FR2834893B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de perindopril |
| US20030228370A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Michel Serpelloni | Orodispersible solid pharmaceutical form |
| FR2857593B1 (fr) * | 2003-07-18 | 2005-10-14 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique |
| GB0329208D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Ici Plc | Particulate materials |
| GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
| CA2671979C (en) * | 2006-12-07 | 2014-02-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose |
| WO2008072532A1 (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
| CA2671975C (en) * | 2006-12-07 | 2013-10-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Film-coated preparation having improved stability |
| KR101442862B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2014-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제 |
| FR2933299B1 (fr) | 2008-07-04 | 2012-02-03 | Roquette Freres | Mannitol orodispersible |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| JP5637624B2 (ja) * | 2009-02-12 | 2014-12-10 | 富士化学工業株式会社 | 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物 |
| FR2944971B1 (fr) * | 2009-04-30 | 2012-09-07 | Roquette Freres | Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre |
| SG185627A1 (en) * | 2010-06-23 | 2012-12-28 | Colgate Palmolive Co | Encapsulation of ingredients in lactose matrix to form active encapsulates |
| FR2966828B1 (fr) * | 2010-11-02 | 2012-12-28 | Roquette Freres | Poudre de polysaccharide et de polyol, comprimable et de haute viscosite |
| JP5483482B2 (ja) | 2011-05-23 | 2014-05-07 | 三井製糖株式会社 | 糖液から固形物を製造する方法及び固形物 |
| CN102516321A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种药用乳糖及其制备方法和用途 |
| JP5276199B1 (ja) * | 2012-03-23 | 2013-08-28 | 池田食研株式会社 | 多孔質顆粒の製造方法 |
| MX2017000829A (es) * | 2014-07-21 | 2017-05-01 | Roquette Freres | Composiciones de azucares para la formacion de comprimidos mediante compresion directa. |
| EP3002005A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-06 | Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg | Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch |
| JP6544564B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2019-07-17 | 清水建設株式会社 | 模擬粉体、及び粉体飛散状態評価方法 |
| US10820608B1 (en) | 2015-10-26 | 2020-11-03 | The Hershey Company | Hard candy confections with low hygroscopicity |
| WO2024200015A1 (en) | 2023-03-28 | 2024-10-03 | Evonik Operations Gmbh | Process for the production of a granulate and a granulate, in particular a granulate compound of excipients |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE575343A (ru) * | 1955-09-09 | |||
| AT376147B (de) * | 1980-12-15 | 1984-10-10 | Gergely Gerhard | Verfahren und vorrichtung zum granulieren eines pulvergemisches |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US5043170A (en) * | 1989-02-14 | 1991-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Animal feed composition containing a vitamin D metabolite |
| JPH0584054A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-04-06 | Kunoole Shokuhin Kk | スープまたはソース粉末もしくは顆粒の製造法 |
| JP3349535B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2002-11-25 | フロイント産業株式会社 | 球形顆粒の製造方法 |
| JPH08298956A (ja) * | 1995-05-10 | 1996-11-19 | Ajinomoto Co Inc | 顆粒状調味料の製造方法 |
| JPH0937737A (ja) * | 1995-05-25 | 1997-02-10 | Tokiwa Kanpo Seiyaku:Kk | 菊花含有健康食品 |
| JP3611652B2 (ja) * | 1995-10-30 | 2005-01-19 | 長谷川香料株式会社 | コーティング粉末の製造方法 |
| DE19603984A1 (de) * | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Granulate von Triazinen |
| JP3934179B2 (ja) * | 1996-07-11 | 2007-06-20 | 不二製油株式会社 | 動物の体内へ摂取される物質からなる粉体を造粒する方法及び造粒物 |
| JP3447042B2 (ja) * | 1997-07-23 | 2003-09-16 | フロイント産業株式会社 | 単一物質球形粒の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-27 ES ES00402159T patent/ES2292414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00402159T patent/ATE371439T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP00402159A patent/EP1175899B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DE DE60036205T patent/DE60036205T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-13 US US09/905,569 patent/US6770368B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 CA CA2353363A patent/CA2353363C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 SK SK370-2002A patent/SK286951B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 RU RU2002111360/15A patent/RU2286142C2/ru active
- 2001-07-25 NZ NZ517931A patent/NZ517931A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 CZ CZ20020978A patent/CZ303682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 PL PL353056A patent/PL203778B1/pl unknown
- 2001-07-25 WO PCT/FR2001/002432 patent/WO2002009673A1/fr active IP Right Grant
- 2001-07-25 HU HU0203064A patent/HU229277B1/hu unknown
- 2001-07-25 KR KR1020027003970A patent/KR100869171B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-25 IL IL14875201A patent/IL148752A0/xx unknown
- 2001-07-25 RS YUP-220/02A patent/RS49931B/sr unknown
- 2001-07-25 BR BR0107036-3A patent/BR0107036A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 CN CNB01802176XA patent/CN1253148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 AU AU79909/01A patent/AU785135B2/en not_active Expired
- 2001-07-26 JP JP2001226631A patent/JP4394313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 MX MXPA01007666A patent/MXPA01007666A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-18 ZA ZA200202178A patent/ZA200202178B/xx unknown
- 2002-03-21 NO NO20021424A patent/NO333750B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БД PubMed, HILL P.M. Starch paste granulation: binder dilution effects on granulations and tablets. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 65, №2, 1976, p.313-314, реферат. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625483C2 (ru) * | 2012-04-03 | 2017-07-14 | Корн Продактс Дивелопмент, Инк. | Микронизированный крахмал и способы его изготовления |
| RU2693491C2 (ru) * | 2014-12-18 | 2019-07-03 | Омиа Интернэшнл Аг | Способ получения фармацевтической системы доставки |
| RU2763898C2 (ru) * | 2017-01-24 | 2022-01-11 | Цспц Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. | Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение |
| RU2763898C9 (ru) * | 2017-01-24 | 2022-03-18 | Цспц Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. | Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение |
| US11433053B2 (en) | 2017-01-24 | 2022-09-06 | Medshine Discovery Inc. | LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2286142C2 (ru) | Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их | |
| US4072535A (en) | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules | |
| JP5718231B2 (ja) | エリスリトールの打錠 | |
| RU2500388C2 (ru) | Маннит, распадающийся в полости рта | |
| JP5567487B2 (ja) | 水分封鎖剤を使用する湿式顆粒化 | |
| TWI461213B (zh) | 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物 | |
| AU2005203003B2 (en) | Tablet excipient | |
| EA018071B1 (ru) | Изомальтсодержащая смесь для получения быстро разрушающихся таблеток, способ ее получения и таблетка | |
| RU2581863C2 (ru) | Прессуемый, высоковязкий порошок на основе полисахарида и полиола | |
| JP2002104956A (ja) | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤 | |
| US4670251A (en) | Microcrystalline tableting excipient derived from whey | |
| JP4306965B2 (ja) | 増量及び分解組成物、その達成方法及びその使用 | |
| KR101633939B1 (ko) | 직접 압축성 고기능성 과립 미세결정 셀룰로스계 부형제, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| EP0329977A2 (en) | A xylitol-based binding and diluting agent and a process for the production thereof | |
| JP2003501484A (ja) | 錠剤用フィラーバインダー | |
| JPH0586373B2 (ru) | ||
| KR20050037942A (ko) | 이부프로펜 함유 정제 및 그의 제조방법 | |
| TW202014204A (zh) | 含有崩解劑成分及微小纖維狀纖維素之崩解性固形物 | |
| AU2023217824A1 (en) | Directly compressible mannitol granules | |
| WO2024200015A1 (en) | Process for the production of a granulate and a granulate, in particular a granulate compound of excipients | |
| JP2005255617A (ja) | 微粒子状活性成分および多孔質セルロース凝集体含有固形製剤組成物 | |
| EA018867B1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа | |
| JP2002003405A (ja) | 医薬成形製剤の製造方法 | |
| JP2521612C (ru) |