PL203778B1

PL203778B1 - Granulki na bazie skrobi i laktozy i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL203778B1
Application number: PL353056A
Authority: PL
Inventors: Oliver Luhn
Original assignee: Roquette Freres
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-25
Publication date: 2009-11-30
Also published as: IL148752A0; NO20021424L; JP2002142690A; SK286951B6; RS49931B; US6770368B2; AU785135B2; BR0107036A; US20020035248A1; NZ517931A; DE60036205T2; MXPA01007666A; CZ303682B6; CZ2002978A3; CN1253148C; ATE371439T1; NO333750B1; NO20021424D0; ES2292414T3; EP1175899A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są granulki na bazie laktozy i skrobi oraz sposób ich wytwarzania. Granulki te mogą mieć zastosowanie zwłaszcza jako podłoża w przemyśle farmaceutycznym lub spożywczym, albo jako dodatki lub nośniki w przemyśle rolno-spożywczym lub chemicznym.

Przemysł farmaceutyczny zużywa wielkie ilości skrobi i laktozy. Są one używane zwłaszcza jako podłoże w postaciach suchych, jak np. w proszku do wypełniania kapsułek żelatynowych, proszkach do rozpuszczania, sproszkowanych preparatach odżywczych i tabletkach.

Przemysł spożywczy stosuje ten typ podłoża zwłaszcza w produktach żywnościowych lub napojach do rozpraszania i rozcieńczania.

Niniejszy wynalazek ma szczególne zastosowanie przy wytwarzaniu podłoży farmaceutycznych lub żywnościowych, czyli takich które istnieją w postaci proszków otrzymanych przez granulowanie na mokro mieszaniny laktozy i skrobi z dodatkiem spoiw lub środków powierzchniowo czynnych. Przy czym proszki te znane ze stanu techniki posiadają generalnie mało zadowalające właściwości dla bezpośredniego prasowania.

Najważniejszymi właściwościami dla oceny zdolności do bezpośredniego prasowania proszku są: zdolność płynięcia (regularne zaopatrywanie komory do prasowania z dozownika), odporność na ścieranie (czyli niełamliwość) i kohezja po prasowaniu cząstek, która warunkuje twardość tabletek. Wytworzone tabletki powinny być dostatecznie twarde, aby mieć odporność na łamanie, ale jednocześnie powinny posiadać dobre właściwości rozpadania, gdy znajdują się w środowisku jakie panuje w ż ołądku.

Wśród podłoży najczęściej spotykanych przy prasowaniu można wymienić zwłaszcza celulozę, skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy.

Celuloza mikrokrystaliczna spełnia wszystkie warunki stawiane podłożom do prasowania bezpośredniego, ale jest trudna do wyprodukowania i względnie droga. Wykazuje poza tym tę niedogodność, że powoduje zmniejszanie twardości tabletek w następstwie wchłaniania wody w czasie przechowywania. Ponadto wywołuje nieprzyjemne uczucie w ustach.

Laktoza jest rozcieńczalnikiem często używanym w technologii tabletek. Występuje w dwóch głównych postaciach: krystalicznej lub rozpylonej. Laktoza krystaliczna występuje w trzech różnych postaciach krystalicznych: α-laktozy bezwodnej (niedostępnej w handlu), β-laktozy bezwodnej (zwykle nazywanej laktozą bezwodną) i monohydratu α-laktozy. Laktoza bezwodna jest niedogodna ze względu na swą higroskopijność, co pociąga za sobą problemy z trwałością przy upływie czasu. Monohydrat laktozy jest trwały, ale jego zdolność do sprasowania i czas rozpadu są ograniczone. Dla polepszenia właściwości sprasowania laktozę zmodyfikowano przez rozpylenie i aglomerację.

Laktoza rozpylona jest wysoko ściśliwa i kulistość jej cząstek nadaje jej zadowalające cechy płynięcia. Jest ona mniej trwała i jej czas przechowywania jest krótszy niż laktozy krystalicznej. Ponadto nie posiada właściwości rozsadzających. Tabletki wytwarzane z laktozy rozpylonej nabierają w czasie przechowywania żółtawego zabarwienia bardziej intensywnego niż to ma miejsce dla monohydratu laktozy.

Laktoza poddana aglomeracji jest trwałym proszkiem, który ma dobrą zdolność płynięcia, ale jest mniej ściśliwa niż laktoza rozpylona.

Zdolność laktozy do sprasowania jest niewystarczająca i można ją polepszyć przez dodanie do niej podłoża wiążącego lub rozcieńczającego, mającego lepszą zdolność do sprasowania, takiego jak celuloza mikrokrystaliczna. Te mieszaniny są łatwo prasowane dzięki dodatkowi środka smarującego. Celulozy mikrokrystaliczne wykazują jednak niedogodnie wysoki koszt i obniżają twardość uformowanych tabletek w następstwie wchłonięcia wilgoci.

Skrobia, ze względu na małe wymiary cząstek i małą gęstość wykazuje tę niedogodność, że nie płynie. Skutkiem dużej elastyczność jej granulek jest słaba zdolność do sprasowania, co nie pozwala na produkcję tabletek o zadowalającej twardości. Posiada natomiast dobre właściwości rozsadzające ze względu na zdolność pęcznienia w wodzie. Skrobia może też służyć jako środek wiążący i rozcieńczalnik, a również jako środek sprzyjający płynięciu.

Połączenie laktozy i skrobi proponowano na drodze granulacji na mokro (M.O.Bode-Tunji, K.T.Jaiyeoba, Labo-Pharma - Probl.Techn. 32, nr 340, marzec 1984, str. 190-192). Jednakże okazało się, że dodatek skrobi do laktozy zmniejsza średnie wymiary granulek i zwiększa ich łamliwość, przy czym to działanie skompensowano dodatkiem środka powierzchniowo czynnego.

PL 203 778 B1

Proponowano też granulowanie laktozy i skrobi, stosując polimer syntetyczny jako środek wiążący (L.C.Wan, K.S.Lim, S.T.P.Pharma Sciences, 1 (5) 285-293, 1991). Otrzymane kompozycje wykazywały dopuszczalne płynięcie, jednakże gęstości były względnie niskie.

Również opis patentowy GB 2 093 052 opisuje sposób granulacji laktozy, sacharozy, skrobi ziemniaczanej albo produktu farmaceutycznego korzystnie w reaktorze próżniowym. Przy czym sposób polega na wykorzystaniu emulsji wodnego środka wiążącego takiego jak skrobia, karboksymetyloceluloza albo guma guar w cieczy organicznej, która to emulsja jest rozpylana na substrat w postaci proszku a następnie jest odparowywana z utworzeniem granulek.

Również opis patentowy US 833 458 wspomina o podobnym sposobie przygotowania postaci leku z licznymi warstwami do podawania dojelitowego.

Ponadto znane są sposoby wytwarzania przez rozpylanie złożonych podłoży do prasowania, takich jak opisane w opisie patentowym US 5 006 345, zawierających laktozę, środek wiążący, jak poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza oraz środek rozsadzający, zwłaszcza taki jak usieciowana karboksymetyloceluloza lub skrobia karboksymetylowana. Celem wynalazku jest więc zaspokojenie zapotrzebowania na kompozycję skrobi i laktozy w postaci granulek, mającą zmniejszoną łamliwość, efektywne płynięcie, dobrą zdolność do sprasowania i zadowalające właściwości rozsadzające, która jest przy tym mało higroskopijna.

Przedmiotem wynalazku są granulki zawierające laktozę i skrobię, charakteryzujące się tym, że stosunek laktoza/skrobia wynosi od 90/10 do 25/75, a korzystnie od 85/15 do 50/50, przy czym granulki wykazują łamliwość mniejszą lub równą 80%, korzystnie mniejszą lub równą 60% według testu A, który polega na poddawaniu badanych granulek mechanicznemu działaniu w friabilatorze marki Erweka TA wyposażonym w bęben do ścierania obracającym się z jednostajną prędkością obrotową obrotów na minutę przez 5 minut, do którego wprowadzono 5 jednakowych stalowych kulek o średnicy 17 mm i ciężarze 18,87 g oraz 15 g granulek o wielkości 100-200 μm, przy czym wielkość łamliwości odpowiada procentowi proszku niezatrzymanego na sicie o średnicy oczek 100 μm, a granulki mają strukturę kulistą pod mikroskopem elektronowym.

Korzystnie granulki wykazują kąt zsypu mniejszy od 45°, a korzystnie mniejszy od 40°.

Korzystnie stosunek laktoza/skrobia wynosi od 50/50 do 90/10, a zdolność sprasowania jest większa lub równa 70N, a korzystnie większa lub równa 80N dla tabletek o gęstości 1,3 g/ml i/lub większa lub równa 170N, a korzystnie większa lub równa 180N dla tabletek o gęstości 1,4 g/ml, oznaczona w teście B polegającym na pomiarze siły odpowiadającej odporności na zgniatanie tabletek wytworzonych z tych granulek, do których uprzednio dodano 0,5% wagowych stearynianu magnezu jako środka poślizgowego, przy czym tabletki te mają cylindryczny kształt o promieniu krzywizny 14 mm, średnicy 13 mm, grubości 6 mm i pozornej gęstości 1,3 i 1,4 g/ml i są wykonane przy użyciu prasy postępowo zwrotnej Frogerais typu AM wyposażonej w okrągłe stemple o wklęsłych powierzchniach, o średnicy równej 13 mm, przy czym w prasie zagłębienie stempla górnego i objętość wypełnienia matrycy jest regulowana tak aby zmieniać gęstość tabletek, a twardość tabletek określa się stosując twardościomierz Erweka typu TBH 30 GMD.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania granulek zawierających laktozę i skrobię według wynalazku polegający na tym, że obejmuje etap rozpylania zawiesiny laktozy i skrobi, w której stosunek laktoza/skrobia wynosi od 90/10 do 25/75, korzystnie od 85/15 do 50/50.

Wbrew wszelkim oczekiwaniom Zgłaszający stwierdził, że aby otrzymać takie granulki należy użyć zgranulowaną mieszaninę laktozy oraz skrobi i tak zmodyfikować jej właściwości fizyczne, stosując odpowiedni sposób, że uzyskuje się jednocześnie umiarkowaną łamliwość, zadowalającą zdolność sprasowania, efektywne płynięcie przy całkowitym zachowaniu właściwości rozsadzających.

Przedmiotem wynalazku są więc granulki zawierające laktozę i skrobię, charakteryzujące się tym, że wykazują łamliwość równą lub niższą od 80% według testu A, przy czym test A polega na poddaniu badanych granulek mechanicznemu działaniu w aparacie zwanym friabilatorem. W tym celu stosuje się aparat marki Erweka TA produkowany przez firmę Erweka (RFA-63150 Heusenstamm) obracający się z jednostajną prędkością obrotową 25 obrotów/minutę i wyposażony w bęben do ścierania, do którego wprowadzono 5 jednakowych stalowych kulek o średnicy 17 mm i ciężarze 18,87 g. Dla wykonania testu A wprowadza się do bębna ścierającego tego friabilatora, produkt w ilości 15 g o składzie granulometrycznym 100-200 μm, po czym aparat wprawia się w ruch obrotowy na okres 5 minut.

Po zakończeniu doświadczenia określa się udział wagowy pozostałości zatrzymanej na sicie o wielkości oczek, wynoszącej 100 mikronów.

PL 203 778 B1

Wielkość łamliwości odpowiada procentowi proszku niezatrzymanego przez sito określone poprzednio. Łamliwość jest tym większa, im większy jest procent proszku niezatrzymanego przez sito.

Granulki zgodne z wynalazkiem wykazują umiarkowaną łamliwość według testu A, to znaczy równą lub niższą od 80%, a korzystnie równą lub niższą od 60%.

Granulki zgodne z wynalazkiem można też charakteryzować przez strukturę kulistą, gdy obserwuje się je w mikroskopie elektronowym z przemiataniem. Ta struktura całkowicie specyficzna jest zilustrowana przez fig. 1, 1' i 2, 2', które ukazują doskonałą kulistość otrzymanych granulek. Fig. 1 przedstawia fotografię z mikroskopu elektronowego z przemiataniem granulki zgodnej z wynalazkiem, w której stosunek laktozy do skrobi wynosi 75/25. Fig. 2 przedstawia fotografię z mikroskopu elektronowego z przemiataniem granulki zgodnej z wynalazkiem, w której stosunek laktozy do skrobi wynosi 85/15. Dzięki tej kulistej strukturze granulki zgodne z wynalazkiem wykazują zupełnie zadowalające płynięcie.

Zgodnie z postacią realizacji wynalazku granulki charakteryzuje stosunek laktozy do skrobi, wynoszący od 90/10 do 25/75. W istocie można zmieniać swobodnie proporcje laktozy i skrobi w granulkach zgodnych z wynalazkiem zależnie od ich zastosowania, do którego są przeznaczone.

Przez laktozę rozumie się monohydrat laktozy, jaki określono w Farmakopei Europejskiej, 1997, 0187 - str. 1111-1112. Przez skrobię rozumie się skrobie każdego pochodzenia, naturalne lub hybrydowe, typu zgranulowanego. Korzystnie stosuje się rodzimą skrobię z kukurydzy, a w szczególności białą skrobię z kukurydzy, komercjalizowaną przez Zgłaszającego pod nazwą „skrobia ekstra-biała, która pozwala na otrzymanie granulek o bieli całkowicie zadowalającej.

Zgłaszający stwierdził, że przy zawartości laktozy powyżej 90% w stosunku do skrobi zawartej w granulkach, nie posiadają one zadowalają cych wł a ś ciwoś ci rozsadzają cych. Poniżej 25% laktozy, czyli powyżej 75% skrobi w granulkach, już nie sprasowują się poprawnie ze względu na cechy elastyczne skrobi i właściwości płynięcia nie są zadowalające.

Korzystnie wybiera się stosunek laktozy do skrobi wynoszący od 85/15 do 50/50.

Granulki mogą również zawierać laktozę oraz skrobię i mogą poza tym zawierać także każdy odpowiedni dodatek, gdy nie szkodzi on poszukiwanym właściwościom granulek końcowych, taki jak zwłaszcza środki zapachowe, barwniki, stabilizatory, środki rozsadzające, spoiwa, środki smarujące, konserwanty. Mogą to być również aktywne substancje farmaceutyczne lub fitosanitarne, detergenty.

Granulki zgodne z wynalazkiem można scharakteryzować przez ich zdolność do sprasowania określoną według testu B.

Ten test B polega na zmierzeniu sił, wyrażonych w niutonach, które są reprezentatywne dla zdolności do sprasowania w badanej kompozycji w postaci granulek, podanych dla dwóch różnych wartości gęstości tabletek. Te siły wyrażają odporność na złamanie tabletek, które mają kształt cylindra z wypukłymi podstawami (promień krzywizny 14 mm), o średnicy 13 mm, grubości 6 mm i pozornej masie właściwej 1,3 i 1,4 g/ml. Ta zdolność do sprasowania, wyrażona przy takich gęstościach tabletek, dobrze odzwierciedla korzystne cechy granulek według wynalazku w dziedzinie bezpośredniego prasowania.

Dla wykonania testu B sporządza się tabletki z granulek zgodnych z wynalazkiem, do których uprzednio dodaje się 0,5% wagowych stearynianu magnezu jako środka smarującego.

Prasowanie wykonuje się za pomocą prasy postępowo-zwrotnej Frogerais typu AM. Ta prasa jest wyposażona w okrągłe stemple o wklęsłych powierzchniach, o średnicy równej 13 mm.

W prasie reguluje się w taki sposób zagłębianie stempla górnego i objętość wypełnienia matrycy, aby zmieniać gęstość tabletek, i określa się odpowiednią twardość tych tabletek, stosując twardościomierz Erweka typu TBH 30 GMD.

Granulki, w których stosunek laktozy i skrobi wynosi od 90/10 do 50/50, wykazują wyróżniającą się zdolność do sprasowania, wyższą niż u produktów z uprzedniego stanu techniki, wyrażającą się twardością tabletek wyższą od 70 niutonów, korzystnie wyższą od 80 niutonów, dla gęstości 1,3 g/ml i/lub wyższą od 170 niutonów, korzystnie wyższą od 180 niutonów, dla gęstości 1,4 g/ml.

Granulki charakteryzują się ponadto kątem zsypu mniejszym od 45°, korzystnie mniejszym od 40°. Określenie kąta zsypu dla proszku wykonuje się jedną z metod najpowszechniej stosowanych do oceny jego właściwości płynięcia. Jest to pomiar wysokości stożka uformowanego przez proszek, który wysypuje się z cylindra o znanej objętości, i z niej oblicza się kąt utworzony przez ten stożek w zależności od promienia używanego cylindra. Im utworzony kąt jest większy, tym gorsze płynię cie proszku. Przykładowo kąty zsypu podłoży, stosowanych najczęściej do prasowania bezpośredniego, zmieniają się od 35 do 67°, przy czym najwyższe wartości obserwuje się u celuloz, a najniższe u proPL 203 778 B1 duktów granulowanych, jak sorbitol lub modyfikowany fosforan diwapniowy. Laktoza rozpylona wykazuje generalnie kąt zsypu rzędu 46° (według A.Stamma i C.Mathisa, Labo-Pharma - Problemes et Techniques - nr 252 - marzec 1976). Co do skrobi, ona nie płynie, o ile można tak powiedzieć.

Granulki posiadające cechy wskazane wyżej, są możliwe do uzyskania według wielu wariantów, ale przede wszystkim według sposobu charakteryzującego się tym, że obejmuje etap rozpylania zawiesiny laktozy i skrobi. W sposób zaskakujący i nieoczekiwany Zgłaszający stwierdził, że rozpylanie, stosowane do zawiesiny laktozy i skrobi rodzimej, pozwoliło na otrzymanie kulistych granulek, posiadających umiarkowaną łamliwość, zdolność do sprasowania i efektywne płynięcie, przy całkowitym zachowaniu właściwości rozsadzających. Cel ten nie został aż dotąd osiągnięty za pomocą sposobów znanych fachowcowi i nadających się do stosowania jednocześnie do laktozy i skrobi. Gdy stosuje się sposoby termiczne w środowisku wodnym, skrobia wykazuje istotnie niedogodność, polegającą na zagrożeniu zagotowaniem i utratą w ten sposób charakteru granulek, a więc rozpadem.

Dla przeprowadzenia rozpylania wytwarza się zawiesinę skrobi w zimnej wodzie, do której dodaje się monohydrat laktozy. Mieszaninę, mającą zwykle temperaturę 15-25°C, rozpyla się następnie w klasycznym atomizerze znanym fachowcowi, dobierając generalnie temperaturę przy wejściu zbliżoną do 160°C i takie natężenie przepływu, że temperatury powietrza i rozpylonego produktu są przy wyjściu zbliżone do 65°C. Generalnie stosuje się wodną zawiesinę skrobi o 20% wagowych. Mieszanina może też zawierać substancje inne niż laktoza i skrobia, jednak niepodatne na rozkład termiczny. Co do zawartości wody w zawiesinie obejmującej laktozę i skrobię, wynosi generalnie w stosunku do substancji suchej 40 do 50%. Stosowana laktoza znajduje się korzystnie w postaci monohydratu. Jeśli chodzi o skrobię, może nadawać się każda skrobia granulowana. Lepiej wybiera się skrobię kukurydzianą, a korzystnie skrobię kukurydzianą nazwaną „ekstra-biała, jak komercjalizowana pod tą nazwą przez Zgłaszającego. Rozpylony proszek można stosować bezpośrednio. Występuje on w postaci granulek doskonale kulistych, zawierających współrozpylone laktozę i skrobię i może więc być korzystnie stosowany jako podłoże, nośnik dodatków, środek poprawiający konsystencję, w dziedzinie żywności i w farmacji. Można oczywiście wziąć pod uwagę wiele innych zastosowań granulek zgodnych z wynalazkiem ze względu na korzystne cechy funkcjonalne, jakie prezentują, zwłaszcza do użytku weterynaryjnego, fitosanitarnego, rolniczego, jak też w dziedzinie środków powierzchniowo czynnych.

Wynalazek zostanie lepiej zrozumiany dzięki przykładom, które następują i fig. 1, 1' i 2, 2', które się tu przytacza i które uważa się za objaśniające, a nie ograniczające.

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie granulek według wynalazku i charakterystyka fizyczna

Wytworzono przez współrozpylenie według wynalazku różne kompozycje w postaci granulek, składające się z laktozy i skrobi w proporcjach odpowiednio 85/15, 75/25 i 25/75. Stosowano monohydrat laktozy i skrobię kukurydzianą „ekstra-białą.

Główne właściwości fizyczne wytworzonych kompozycji podano w następującej tablicy, w porównaniu z produktami z uprzedniego stanu techniki.

	25/75	50/50	75/25	85/15	Skrobia kukurydziana rodzima	Mieszanina fizyczna standardowej skrobi kukurydzianej i monohydratu laktozy
Przeciętna średnica (μιτι)	215	182	171	183	14	41
Pozorna masa właściwa (g/l)	0,60	0,60	0,58	0,59	0,43	0,44
Masa właściwa po osiadaniu (g/l)	0,65	0,65	0,69	0,70	0,74	0,82
Czas płynięcia (s)	3,7	3,8	4	5	nieskończony	nieskończony
Kąt zsypu (°)	30	28	33	38	55	52

Przeciętną średnicę zmierzono za pomocą granulometru laserowego LS marki Coulter przez określenie rozkładu objętościowego rozmiarów granulek.

Pozorną masę właściwą zmierzono według metody farmakotechnicznej 2.9.15 z Farmakopei Europejskiej, wydanie 3-cie.

PL 203 778 B1

Kąt zsypu mierzono w aparacie Powder Tester sprzedawanym przez firmę Hosokawa według metody opracowanej przez Carra.

Granulki według wynalazku występowały w postaci gęstych proszków, co jest nieoczekiwane dla kompozycji rozpylonych. Proszki te miały wyróżniające właściwości płynięcia.

Fig. 1, 1' i 2, 2'

Kompozycje w postaci granulek 75/25 i 85/15, takie jak wytworzone w przykładzie 1, obserwowano w mikroskopie elektronicznym z przemiataniem; wykazały one charakterystyczną strukturę kulistą.

P r z y k ł a d 2. Określenie profilów prasowania granulek według wynalazku

Profil prasowania kompozycji 50/50, 75/25 i 85/15, jak też kompozycji z rozpylonej laktozy z uprzedniego stanu techniki, wykonano w nastę pujący sposób:

Sporządzono tabletki przy użyciu prasy postępowo-zwrotnej Frogerais typu AM wyposażonej w wklęsłe stemple o średnicy równej 13 mm, z proszku składającego się w 99,5% z kompozycji w postaci granulek wedł ug wynalazku i 0,5% stearynianu magnezu.

Otrzymano tabletki o grubości 6 mm, w których oznaczono gęstość i twardość twardościomierzem Erweka. Oznaczono też czas rozpadu tabletek według metody z Farmakopei Europejskiej, wydanie 3-cie. Otrzymane wyniki zestawiono w następującej tablicy:

Kompozycja	Gęstość	Średnia twardość (N)	Czas rozpadu (s)
50/50	1,215	55
1,268	71
1,312	117
1,349	131	180
1,395	191	220

75/25	1,156	22	67
1,235	55
1,309	124	83
1,378	217
1,454	363	321

85/15	1,142	28	56
1,220	47
1,292	96	83
1,363	180
1,437	307
1,475	431	321

Laktoza rozpylona	1,100	33	60
1,253	101
1,333	181	261
1,403	313
1,481	463	1302

Śledząc krzywe twardości tabletek w zależności od ich gęstości można oznaczyć twardości otrzymane dla gęstości 1,3 i 1,4 zgodnie z testem B:

PL 203 778 B1

	Twardość
Gęstość	50/50	75/25	85/15
1,3	104	116	105
1,4	197	259	244

Te wyniki pozwalają na objaśnienie wyróżniającej zdolności do sprasowania granulek według wynalazku.

P r z y k ł a d 3. Badanie stabilności przy przechowywaniu

Dla oceny stabilności tabletek sporządzonych z granulek według wynalazku, wytworzono tabletki z poprzednich kompozycji w postaci granulek: 25/75, 50/50, 75/25, w tych samych warunkach, jak w przykładzie 2.

Zmierzono ciężar i gęstość tych tabletek, po czym zmierzono ponownie te parametry po przechowaniu tabletek w ciągu 2 miesięcy w temperaturze otoczenia.

Zmiana ciężaru wyrażona w procentach, daje informacje co do poziomu higroskopijności. Zmiana twardości daje informacje odnośnie stabilności tabletek.

Uzyskano następujące wyniki:

Kompozycja 25/75

Dane początkowe	Zmiana po dwóch miesiącach przechowywania
Ciężar (mg)	Twardość (N)	Ciężar	Zmiana	Twardość	Zmiana
786	78	786	0	77	0

Kompozycja 50/50

Dane początkowe	Zmiana po dwóch miesiącach przechowywania
Ciężar (mg)	Twardość (N)	Ciężar	Zmiana	Twardość	Zmiana
564	75	580	+ 2,8%	83	+ 11
Kompozycja 75/25
Dane początkowe	Zmiana po dwóch miesiącach przechowywania
Ciężar (mg)	Twardość (N)	Ciężar	Zmiana	Twardość	Zmiana
729	81	734	<1%	72	-11%

P r z y k ł a d 4. Porównanie łamliwości granulek według wynalazku i granulowanych produktów z uprzedniego stanu techniki

Granulowanie laktozy i skrobi wykonano w powietrznym złożu fluidalnym według procedury operacyjnej opisanej przez L.C.Wana i K.S.Lima, STP Pharma Sciences, 4, (560-570) 1988.

Mieszaninę 50/50 zgodną z wynalazkiem zgranulowano przez rozpylenie czystej wody (1), roztworu laktozy (2), roztworu poliwinylopirolidonu (3), który jest środkiem wiążącym najczęściej używanym w farmacji, w ilości 5 g na 100 g kompozycji według wynalazku.

Określono łamliwość według testu A, opisanego poprzednio, w tych trzech kompozycjach, jak też w kompozycji z laktozy zgranulowanej dostępnej w handlu pod nazwą Tablettose® 80.

Wyniki podano w następującej tabeli:

Kompozycja	Łamliwość (test A)%
1	2
(1) granulacja z wodą	100 (*)
(2) granulacja z laktozą	100 (*)
(3) granulacja z PVP	53
25/75	26

PL 203 778 B1 cd. tablicy

1	2
50/50	24
75/25	48
85/15	52
Tablettose® 80	56

(*) proszek jest tak łamliwy, że większość granulek zostaje zniszczonych podczas wstępnego etapu przesiewania przez sito 100-200 pm.

Zaskakujące jest, że dodatek skrobi, uważanej za zwiększającą łamliwość granulek na bazie laktozy, ma działanie odwrotne w kompozycjach według wynalazku. Łamliwość jest też mniejsza niż uzyskana przez klasyczny sposób granulacji, ale z dodatkiem 5% spoiwa.

P r z y k ł a d 5. Badanie odporności na ścinanie kompozycji według wynalazku Kompozycje 75/25 i 85/15 wytworzone zgodnie z przykładem 1 poddano mieszaniu w aparacie z podwójnym ślimakiem Ruberg typ HM-50. Szybkość mieszalnika regulowano na poziomie 5. Objętość wypełnienia wynosiła 30% dla 75/25 i 15% dla 85/15. Wymiary cząstek badanych kompozycji mierzono przesiewając przez sita kolejno 32, 63, 100, 160, 250 i 315 pm, przed i po mieszaniu w ciągu 2, 5, 10, 15, 20 i 25 minut.

Wyniki podano w następującej tablicy:

75/25

Rozmiary cząstek	% kompozycji zależnie od czasu mieszania (min)
0	2	5	10	15	20	25
<32 pm	2,6	2,9	3	3,7	3	4	3,3
<63 pm	6,1	6	6,2	6,9	7,9	6,6	6,6
<100 pm	10,4	10,6	11,6	10,7	12,3	11,2	10,4
<160 pm	23	23,4	24,7	23,5	24,7	23,7	22
<250 pm	65,3	66,4	66,6	65,7	67,6	65,5	64,7
<315 pm	91,1	90,8	91,4	91,6	93,2	91	90,4
<400 pm	99,5	99,2	99,7	99,8	99,6	99,9	99,9
85/15
Rozmiary cząstek	% kompozycji zależnie od czasu mieszania (min)
0	2	5	10	15	20	25
<32 pm	7	6,5	7,2	6,9	7,3	7,3	7,7
<63 pm	14,2	13,2	14,5	14	13,3	13,9	13,9
<100 pm	26,6	21,2	22,6	21,9	21,7	22,2	21,5
<160 pm	48,5	42	43,7	43,4	42,7	43,9	43,7
<250 pm	89	87,3	88,2	88	88	88,2	88,6
<315 pm	99,2	99,1	99,1	99	99,1	99,1	99,1

Brak zmiany w składzie granulometrycznym kompozycji podczas mieszania. Dwa ślimaki mieszalnika nie łamią proszku, ponieważ nie tworzy się pył. Potwierdza to małą łamliwość kompozycji według wynalazku, co objaśnia ich dobra odporność na ścinanie.

Claims

1. Granulki zawierające laktozę i skrobię, znamienne tym, że stosunek laktoza/skrobia wynosi od 90/10 do 25/75, a korzystnie od 85/15 do 50/50, przy czym granulki wykazują łamliwość mniejszą lub równą 80%, korzystnie mniejszą lub równą 60% według testu A, który polega na poddawaniu badanych granulek mechanicznemu działaniu w friabilatorze marki Erweka TA wyposażonym w bęben do ścierania obracającym się z jednostajną prędkością obrotową 25 obrotów na minutę przez 5 minut, do którego wprowadzono 5 jednakowych stalowych kulek o średnicy 17 mm i ciężarze 18,87 g oraz 15 g granulek o wielkości 100-200 μm, przy czym wielkość łamliwości odpowiada procentowi proszku niezatrzymanego na sicie o średnicy oczek 100 μm, a granulki mają strukturę kulistą pod mikroskopem elektronowym.

2. Granulki według zastrz. 1, znamienne tym, że wykazują kąt zsypu mniejszy od 45°, a korzystnie mniejszy od 40°.

3. Granulki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stosunek laktoza/skrobia wynosi od 50/50 do 90/10, a zdolność sprasowania jest większa lub równa 70N, a korzystnie większa lub równa 80N dla tabletek o gęstości 1,3 g/ml i/lub większa lub równa 170N, a korzystnie większa lub równa 180N dla tabletek o gęstości 1,4 g/ml, oznaczona w teście B polegającym na pomiarze siły odpowiadającej odporności na zgniatanie tabletek wytworzonych z tych granulek, do których uprzednio dodano 0,5% wagowych stearynianu magnezu jako środka poślizgowego, przy czym tabletki te mają cylindryczny kształt o promieniu krzywizny 14 mm, średnicy 13 mm, grubości 6 mm i pozornej gęstości 1,3 i 1,4 g/ml i są wykonane przy użyciu prasy postępowo zwrotnej Frogerais typu AM wyposażonej w okrągłe stemple o wklęsłych powierzchniach, o średnicy równej 13 mm, przy czym w prasie zagłębienie stempla górnego i objętość wypełnienia matrycy jest regulowana tak aby zmieniać gęstość tabletek, a twardość tabletek określa się stosując twardościomierz Erweka typu TBH 30 GMD.

4. Sposób wytwarzania granulek zawierających laktozę i skrobię jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etap rozpylania zawiesiny laktozy i skrobi, w której stosunek laktoza/skrobia wynosi od 90/10 do 25/75, korzystnie od 85/15 do 50/50.