JP6451310B2 - 固形医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
1.(A)アセチルサリチル酸、(B)ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種以上の界面活性剤、(C)二酸化ケイ素及び(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物であって、
(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の質量比が0.009〜0.07であることを特徴とする固形医薬組成物。
2.前記質量比が、0.01〜0.02である1の固形医薬組成物。
3.(C)/(A)で表される(A)成分に対する(C)成分の質量比が0.003〜0.03である1又は2の固形医薬組成物。
4.(A)アセチルサリチル酸、(B)ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種以上の界面活性剤、(C)二酸化ケイ素及び(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物の製造方法であって、(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の質量比が0.009〜0.07となるように上記(A)〜(D)成分を混合して造粒する造粒工程を含むことを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
5.造粒が乾式造粒である4記載の固形医薬組成物の製造方法。
6.造粒工程が、(A)成分と(D)成分とを共粉砕した後に、(A)〜(D)成分を混合機で混合し、乾式造粒する工程である5記載の固形医薬組成物の製造方法。
本発明の固形医薬組成物は、(A)アセチルサリチル酸、(B)界面活性剤及び(C)二酸化ケイ素を含有する造粒物を含有するものであって、(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の質量比が0.2以下であるものである。
(A)成分であるアセチルサリチル酸は、解熱鎮痛成分である。アセチルサリチル酸は、結晶状でも粉末状でも造粒物でもよいが、粉末状又は造粒物であることが好ましい。造粒物である場合、造粒方法としては乾式造粒でも湿式造粒でもよいが、アセチルサリチル酸の安定性の観点から、乾式造粒が好ましい。アセチルサリチル酸が粉末状又は造粒物である場合、アセチルサリチル酸の粒子径の下限は、長期保存後の溶出性の観点から、10μmが好ましく、15μmがより好ましい。一方、その上限は、溶出性の観点から、500μmが好ましく、300μmがより好ましく、200μmが更に好ましい。また、造粒顆粒の粒子径の下限は、製造性(製造効率)の観点から500μmが好ましく、800μmがより好ましい。その上限としては、含量均一性保障の観点から2000μmが好ましく、1500μmがより好ましい。
(B)成分である界面活性剤は、(A)成分の溶出性を向上させる効果がある。(B)界面活性剤としては、医薬品添加剤として使用され、粉体でハンドリングできるものであれば特に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。界面活性剤は、1種単独でも2種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
(C)成分である二酸化ケイ素は、(A)成分の溶出性を向上させる効果がある。特に、長期保存後の(A)成分の溶出性を向上させることができる。(C)二酸化ケイ素としては、医薬品添加剤として使用されているものであれば特に限定されないが、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が好ましい。
本発明の固形医薬組成物は、更に、(D)成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことで、(A)成分の溶出性を更に向上させることができる。
本発明の固形医薬組成物は前記造粒物を含むものであるが、物性、保存安定性、製造性を損なわない範囲で、更に、賦形剤、制酸剤、滑沢剤、結合剤、香料、矯味剤(甘味料、酸味料等)、色素、安定化剤等のその他の成分を含んでもよい。
(A)〜(C)成分を含む造粒物は、乾式造粒でも湿式造粒でもよいが、(A)成分の経時安定性や長期保存後の溶出性を確保する観点から、乾式造粒が好ましい。
本発明の固形医薬組成物を、そのまま医薬製剤としたり、粒状剤(顆粒剤、細粒剤、散剤)、錠剤、カプセル剤等の医薬製剤にすることができる。医薬製剤中の固形医薬組成物の含有量は100質量%でもよく、後述するように任意成分を含む場合は、30〜95質量%が好ましく、40〜90質量%がより好ましい。
・アセチルサリチル酸:「RHODINE3220」日局(ローディア社製)
・軽質無水ケイ酸:「サイリシア350」日局((有)ワイ・ケイ・エフ製)(嵩密度参考値:0.07g/mL)
・含水二酸化ケイ素:「アドソリダー−102」薬添規(フロイント産業(株)製)(嵩密度参考値:0.25g/mL)
・ラウリル硫酸ナトリウム:「NIKKOL SLS」規格不明(日光ケミカルズ(株)製)
・ショ糖脂肪酸エステル:「J−1816」日局(三菱化学フーズ(株)製)
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:「LH−31」日局(信越化学工業(株)製)
・乾燥水酸化アルミニウムゲル:「乾燥水酸化アルミニウムゲルS100」日局(協和化学工業(株)製)
・ステアリン酸マグネシウム:「ステアリン酸マグネシウム・軽質品」日局(太平化学産業(株)製)
・混合機:ボーレコンテナミキサー(コトブキ技研工業(株)製)
・圧縮造粒機:ローラーコンパクター(ターボ工業(株)製)
・振動篩い:(株)ダルトン製
・打錠機:LIBRA((株)菊水製作所製)
・ピンミル:KOLLOPLEX(ホソカワミクロン(株)製)
・流動層造粒機:フローコーター(フロイント産業(株)製)
表1記載の組成に従って、(A)〜(D)成分を混合機で20分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力7.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度3.0rpmの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径1,000μmの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表1中の顆粒外添加物を混合機で20分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ9.0mmとし、錠剤の引っ張り強度は200N/cm2となるように打錠圧を調整した。
表1記載の組成に従って、(A)〜(C)成分を混合機で20分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力7.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度3.0rpmの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径1,000μmの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表中の顆粒外添加物を混合機で20分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ9.0mmとし、錠剤の引っ張り強度は200N/cm2となるように打錠圧を調整した。
(A)及び(D)成分をピンミルにて共粉砕(14,185rpm)後、表2記載の組成に従って、(A)〜(D)成分を混合機で20分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力7.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度3.0rpmの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径1,000μmの乾式造粒顆粒を得た。なお、ピンミルで共粉砕後のアセチルサリチル酸の平均粒子径は、20μmであった。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表2中の顆粒外添加物を混合機で20分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ9.0mmとし、錠剤の引っ張り強度は200N/cm2となるように打錠圧を調整した。
表3記載の組成に従って、(A)〜(D)成分を混合機で20分間混合し、この乾式混合物を流動層造粒機にて、水をバインダーとして給気温度70℃にて10分間造粒し、給気温度80℃乾燥させた後、振動篩いで整粒し、平均粒径250μmの湿式造粒顆粒を得た。
得られた湿式造粒顆粒と、表3中の顆粒外添加物を混合機で20分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ9.0mmとし、錠剤の引っ張り強度は200N/cm2となるように打錠圧を調整した。
表4記載の組成に従った以外は、実施例1と同様の方法で錠剤を得た。
表5記載の組成に従って、(A)、(C)及び(D)成分(比較例6)又は(A)、(B)及び(D)成分(比較例7)を混合機で20分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力7.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度3.0rpmの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径1,000μmの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表5中の顆粒外添加物と(B)成分又は(C)成分を混合機で20分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ9.0mmとし、錠剤の引っ張り強度は200N/cm2となるように打錠圧を調整した。
製造直後品、又は40℃、6箇月保存品のアセチルサリチル酸について、pH1.2の試験液で溶出試験を行った。具体的には、37℃±1℃の試験液900mLにサンプルを1錠入れ、パドル法50rpmにて攪拌した。5、30分時点で採取した試験液を孔径0.45μmのメンブレンフィルターにてろ過し、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
判定基準
◎:溶出率 80%以上100%
○:溶出率 60%以上80%未満
△:溶出率 40%以上60%未満
×:溶出率 40%未満
40℃、6箇月保存品のアセチルサリチル酸を液体クロマトグラフィーを用いて定量し、残存率を算出した。
アセチルサリチル酸残存率(%)=(保存後のアセチルサリチル酸含量/製造直後のアセチルサリチル酸含量)×100
判定基準
◎:残存率 95%以上100%
○:残存率 90%以上95%未満
△:残存率 85%以上90%未満
×:残存率 85%未満
Claims (6)
- (A)アセチルサリチル酸、(B)ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種以上の界面活性剤、(C)二酸化ケイ素及び(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物であって、
(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の質量比が0.009〜0.07であることを特徴とする固形医薬組成物。 - 前記質量比が、0.01〜0.02である請求項1記載の固形医薬組成物。
- (C)/(A)で表される(A)成分に対する(C)成分の質量比が0.003〜0.03である請求項1又は2記載の固形医薬組成物。
- (A)アセチルサリチル酸、(B)ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種以上の界面活性剤、(C)二酸化ケイ素及び(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に(D)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物の製造方法であって、(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の質量比が0.009〜0.07となるように上記(A)〜(D)成分を混合して造粒する造粒工程を含むことを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
- 造粒が乾式造粒である請求項4記載の固形医薬組成物の製造方法。
- 造粒工程が、(A)成分と(D)成分とを共粉砕した後に、(A)〜(D)成分を混合機で混合し、乾式造粒する工程である請求項5記載の固形医薬組成物の製造方法。
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