JP6838474B2

JP6838474B2 - 固形組成物

Info

Publication number: JP6838474B2
Application number: JP2017080165A
Authority: JP
Inventors: 祐子志賀; 正道西島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2017-04-14
Publication date: 2021-03-03
Anticipated expiration: 2037-04-14
Also published as: JP2018177698A

Description

本発明は、（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（ｂ）イブプロフェン、（ｃ）プソイドエフェドリン及び／又はその塩、並びに（ｄ）カルボシステイン、結晶セルロース、二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする固形組成物に関する。

いわゆる「かぜ」の症状として、発熱、鼻炎症状及び鼻・のどの炎症を併発することは往々にして生じやすく、これらの症状を同時に改善することは患者のＱＯＬを著しく改善するものである。

イブプロフェンは非ステロイド系抗炎症薬であり、プロスタグランジンの生成を抑制することにより抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有し、急性上気道炎（風邪）の解熱・鎮痛等に有効であることから、総合感冒薬の解熱鎮痛成分として配合されている（非特許文献１）
グリチルリチン酸又はその塩は甘草から得られる化合物であり、消炎作用、抗アレルギー作用、組織修復作用があり、抗アレルギー剤や胃腸薬に用いられるほか、口腔内、咽頭部の炎症を鎮める効果を期待することができる。
プソイドエフェドリンは、交感神経興奮剤の１種である。鼻づまりに効果があり、かぜや鼻炎症状等の治療に広く用いられている。

鼻症状をともなう「かぜ」罹患時において、イブプロフェン、プソイドエフェドリン及びグリチルリチン酸を同時に服用することは、患者の症状改善に有用である。
これまでにイブプロフェン及び塩酸プソイドエフェドリンや、イブプロフェン及びグリチルリチン酸を配合した製剤が市販されているが（非特許文献3、4）、イブプロフェン、プソイドエフェドリン及びグリチルリチン酸を同時に配合した固形製剤は報告されていない。

本発明者らは、イブプロフェン、プソイドエフェドリン及び／又はその塩、並びにグリチルリチン酸及び／又はその塩を含む組成物を製造したところ、グリチルリチン酸の含量が経時的に低下するという課題に直面した。
グリチルリチン酸の安定性については、液剤中で塩化カルニチンと増粘多糖類を含有することで安定化する技術が報告されているが（特許文献1）、イブプロフェン及びプソイドエフェドリン又はその塩を含有する固形組成物について、グリチルリチン酸の安定性に関する技術は報告されていない。

第17局改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第Ｃ−６２５頁ＯＴＣハンドブック２００２−０３２２６頁ベンザブロックＬプラス添付文書（武田薬品工業株式会社）セピーＩＰかぜゴールド添付文書（ゼリア新薬工業株式会社）

特開２００４−１７５６７２号公報

本発明の目的は、グリチルリチン酸及び／又はその塩、イブプロフェン、並びにプソイドエフェドリン及び／又はその塩を含有する組成物において、グリチルリチン酸の経時的な含量の低下を抑制し、安定な固形組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、カルボシステイン、二酸化ケイ素、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上を配合することで、グリチルリチン酸の経時的な含量の低下が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（ｂ）イブプロフェン、（ｃ）プソイドエフェドリン及び／又はその塩、並びに（ｄ）カルボシステイン、結晶セルロース、二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする固形組成物、
である。

本発明により、グリチルリチン酸及び／又はその塩、イブプロフェン並びにプソイドエフェドリン及び／又はその塩を含有し、グリチルリチン酸の含量低下を抑制した医薬品組成物の提供が可能となった。

本発明における（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩（以下、場合により「グリチルリチン酸及び／又はその塩」をまとめて「グリチルリチン酸類」又は「（ａ）成分」ともいう）は、カンゾウ（甘草）に含まれる成分として広く知られており、消炎作用、抗アレルギー作用、細胞修復作用等があり、消化性潰瘍や去痰薬としての効果があることが知られている。また、甘味剤としても用いられる。グリチルリチン酸類は、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができ、生薬由来であっても良い。
グリチルリチン酸類は、成分そのものであってもよいし、生薬又は漢方薬に含有されていてもよい。特に、グリチルリチン酸類を含む生薬として、カンゾウ（カンゾウエキスやカンゾウ末）を用いることができ、カンゾウ中には、グリチルリチン酸は遊離酸及び塩の両方の形態で存在する。

グリチルリチン酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノカリウムが挙げられる。グリチルリチン酸及び／又はその塩として、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウムであり、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムである。

本発明の固形組成物中におけるグリチルリチン酸及び／又はその塩の含有量（グリチルリチン酸及び／又はその塩を２種以上含む場合はそれらの総量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常、グリチルリチン酸として０．０５〜１０質量％、好ましくは０．０９〜５質量％である。

本発明における（ｂ）イブプロフェン（以下、場合により「（ｂ）成分」ともいう）は日本薬局方に記載のイブプロフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形組成物中におけるイブプロフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１〜５０質量％、好ましくは３〜４５質量％である。

本発明における(ｃ)プソイドエフェドリン及び／又はその塩（以下、場合により「プソイドエフェドリン及び／又はその塩」をまとめて「プソイドエフェドリン類」又は「（ｃ）成分」ともいう）は、交感神経興奮剤として知られており、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。
プソイドエフェドリンの塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩ならば限定されるものではないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。本発明の固形組成物中におけるプソイドエフェドリン及び／又はその塩の含有量（プソイドエフェドリン及び／又はその塩を２種以上含む場合はそれらの総量、以下同じ）はその薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、プソイドエフェドリンとして通常０．５〜１０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。

本発明の固形組成物は、（ｄ）カルボシステイン、結晶セルロース、二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種（以下、場合により「（ｄ）成分」ともいう）をさらに含有する。（ｄ）成分としては、これらのうちの１種を単独であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。

本発明における（ｄ）カルボシステインは、医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、日本薬局方に記載のＬ−カルボシステインであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。カルボシステインの含有量は、本発明の固形組成物全質量に対し、通常５質量％〜７０質量％、好ましくは１０質量％〜６０質量％である。

本発明における（ｄ）結晶セルロースは、医薬品添加物として一般的に用いられているものであれば特に限定されるものではなく、粒状でも粉末状であってもよい。また、市販のものを用いることができ、例えば、Ｐｈａｔｍａｃｅｌ１０１（ＤＭＶ）、セオラスＰＨ１０１（旭化成ケミカルズ）、結晶セルロース（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ）等を使用出来る。結晶セルロースの含有量は、本発明の固形組成物全質量に対し、通常０．１質量％〜７０質量％、好ましくは１質量％〜６０質量％である。

本発明における（ｄ）二酸化ケイ素は、医薬品添加物として用いられているものであれば特に限定されるものではなく、例えば、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくは軽質無水ケイ酸である。また二酸化ケイ素の平均粒子径は０．０００１〜５０μｍが好ましい。二酸化ケイ素は、市販のものを用いることができ、例えば、サイリシア３２０（富士シリシア）、ＡＥＲＯＳＩＬ２００（日本アエロジル）等を使用できる。二酸化ケイ素の含有量（混合物である場合にはそれらの総量、以下同じ）は、本発明の固形組成物全質量に対し、通常０．１質量％〜３０質量％、好ましくは０．３質量％〜２５質量％である。

本発明における（ｄ）トウモロコシデンプンは、医薬品添加物として一般的に用いられているものであれば特に限定されるものではなく、粒状でも粉末状であってもよい。また、市販のものを用いることができ、例えば、トウモロコシデンプン（三栄源エフ・エフ・アイ）、局方コーンスターチ（日本コーンスターチ）、MAIZE STARCH（ロケットジャパン）等を使用できる。トウモロコシデンプンの含有量は、本発明の固形組成物全質量に対し、通常０．１質量％〜７０質量％、好ましくは１質量％〜６０質量％である。

本発明の固形組成物とは、２成分以上の成分により構成される常温で固体状の組成物をいい、例えば、混合することにより得られる粉末、造粒により得られる造粒粒子、粉末や造粒粒子を打錠することにより得られる錠剤などを挙げることができるが、好ましくは経口投与固形組成物である。剤型としては、特に限定されるものではないが、錠剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠剤、口腔内崩壊錠又はドライシロップ剤等を挙げることができ、好ましくは錠剤、顆粒剤である。

本発明における固形組成物の製造方法は、医薬品の製剤化における一般的な方法で製造することができ、本発明の効果を損なわない範囲で製剤製造時に一般的に配合される成分を適宜配合することができる。（ａ）グリチルリチン酸類、（ｂ）イブプロフェン、（ｃ）プソイドエフェドリン類及び（ｄ）成分を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により製造することができる。
また、製造時に造粒する場合、その造粒方法も特に限定されず、湿式造粒法、乾式造粒法又は溶融造粒法などにより製造できるが、好ましくは湿式造粒法である。得られた造粒粒子に適宜上記添加剤等を配合してもよく、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。錠剤を製造する場合は、直接打錠法により製造してもよい。

本発明の固形組成物は、どのような形態で（ａ）グリチルリチン酸類、（ｂ）イブプロフェン、（ｃ）プソイドエフェドリン類、（ｄ）成分が混合されていても良く、本発明の効果を発揮する。例えば、（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分及び（ｄ）成分に、必要に応じてその他の賦形剤を加えて、全て同時に混合し、造粒又は打錠をしても良く、前記各成分をそれぞれ単独で含有する造粒粒子を混合しても良い。また、（ａ）成分と（ｂ）成分を含有する造粒粒子と（ｃ）成分及び（ｄ）成分を混合しても良く、（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ）成分を含有する造粒粒子と（ｄ）成分を混合しても良く、（ａ）成分、（ｃ）成分及び（ｄ）成分を含有する造粒粒子と（ｂ）成分を含有する造粒粒子を混合しても良い。さらに、例えば、（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｄ）成分を含有する造粒粒子と、（ｃ）成分及び（ｄ）成分を含有する造粒粒子を混合しても良い。このうち、好ましい形態としては、（ａ）成分、（ｃ）成分及び（ｄ）成分を含有する造粒粒子と（ｂ）成分を含有する造粒粒子を含む固形組成物である。

以下に実施例及び比較例を挙げ、本説明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１〜４、比較例１〜５）
表１の成分を表１で示される各配合比に従い秤量し、ガラス瓶内で混合し、固形組成物を調製した。

（試験例１）
実施例１〜４及び比較例１〜５についてガラス瓶に入れて密閉し、６５℃条件下で１４日間保存した。保存後の固形組成物について、それぞれ組成物中のグリチルリチン酸二カリウム中のグリチルリチン酸含量を測定し、グリチルリチン酸残存率を求めた。

表１より明らかなように、グリチルリチン酸二カリウムのみ、グリチルリチン酸二カリウム及びイブプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム及び塩酸プソイドエフェドリン配合固形組成物ではグリチルリチン酸残存率は低下しないが（比較例１〜３）、グリチルリチン酸二カリウム、イブプロフェン及び塩酸プソイドエフェドリンを配合した比較例４ではグリチルリチン酸の含量低下が発生した。グリチルリチン酸二カリウム、イブプロフェン及び塩酸プソイドエフェドリンに、さらに、Ｌ-カルボシステイン（実施例１）、結晶セルロース（実施例２）、軽質無水ケイ酸（実施例３）又はトウモロコシデンプン（実施例４）を加えるとグリチルリチン酸の残存率が向上し、含量低下を抑制できた。一方、乳糖（比較例５）を加えるとグリチルリチン酸の残存率は、比較例４に比べてさらに低下した。

（製剤例１、２）
表２に示した処方、配合比に従い、区分（Ａ）に属する成分を秤量混合し、適量の水及びアルコールを加えて造粒・乾燥し、造粒粒子を得た。造粒粒子に区分（Ｂ）に属する成分を混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠することで径９．５ｍｍとなる錠剤を得た。

（製剤例３）
表３に示した処方、配合比に従い、区分（Ａ）に属する成分を秤量混合し、適量の水を加えて造粒・乾燥し、造粒粒子（Ａ）を得た。同様に、区分（Ｂ）に属する成分を秤量混合し、適量の水を加えて造粒・乾燥し、造粒粒子（Ｂ）を得た。造粒粒子（Ａ）、造粒粒子（Ｂ）及び区分（Ｃ）成分を秤量・混合し、卓上錠剤成形機を用いて打錠することで径９．５ｍｍとなる錠剤を得た。

本発明により、グリチルリチン酸及び／又はその塩、イブプロフェン及びプソイドエフェドリン及び／又はその塩を同時に含有し、経時的にグリチルリチン酸の含量低下を抑制した、固形組成物の提供が可能となった。

Claims

（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（ｂ）イブプロフェン、（ｃ）プソイドエフェドリン及び／又はその塩、並びに（ｄ）カルボシステイン、結晶セルロース、二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする固形組成物。