JP5553522B2

JP5553522B2 - 経口投与用医薬組成物

Info

Publication number: JP5553522B2
Application number: JP2009086945A
Authority: JP
Inventors: 拓己岡本
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2029-03-31
Also published as: JP2010235539A

Description

本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する経口投与用医薬組成物に関する。

テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）のプロドラッグであるテガフールに５−ＦＵの分解阻害剤であるギメラシル及びリン酸化阻害剤であるオテラシルカリウムを配合することで、抗腫瘍効果を高めながら消化器毒性を軽減するという特徴を有する抗腫瘍剤であり、経口投与可能な癌化学療法剤として、臨床現場で広く用いられている（特許文献１）。

現在、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤はテガフール：ギメラシル：オテラシルカリウムのモル比が１：０．４：１の含有量にて「ティーエスワンカプセル」の名称でカプセル剤のみが販売されているが、その包装形態はＰＴＰ包装したカプセル剤をアルミ袋に装填する防湿包装となっている。
一方、医療現場では誤飲防止や服薬コンプライアンスを向上させるため、種々の薬剤を１回服用分毎に包装する一包化を進めており、防湿包装がなくても安定な製剤が望まれている。また、防湿包装が不要になることで包装開封の手間がなくなる、包剤ゴミがなくなるといったメリットが生じる。

特許２６１４１６４号公報

本発明者は、前記テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムについても他の薬剤との一包化を進めるべく、湿度安定性を評価したところ、当該有効成分を含有する組成物は加湿条件下で分解しやすく、類縁物質が多く生成することが判明した。
従って、本発明の目的は、加湿条件下でも安定であり経口投与可能なテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム含有経口投与用医薬組成物を提供することにある。

本発明者は上記課題を解決すべく、種々の賦形剤を用いて経口投与可能なテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム含有製剤の製造を試みた。
その結果、使用する賦形剤により、当該製剤中の有効成分の安定性が異なることが判明した。
そこで、上記課題を解決するために更に検討した結果、特定の性質を有する糖類を賦形剤として用いることにより、当該製剤中の有効成分の類縁物質の生成量を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムを有効成分として含み、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を賦形剤として含有する経口投与用医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類よりなる、（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムを有効成分とする経口投与用医薬組成物中における当該有効成分の類縁物質生成抑制剤を提供するものである。
さらに、本発明は、（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムを有効成分とする経口投与用医薬組成物に、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を含有せしめることを特徴とする当該有効成分の類縁物質の生成を抑制する方法を提供するものである。
本発明において、「賦形剤」とは、製剤としての剤形を保つために有効成分以外で製剤中に最も多く含まれる添加剤を指す。

本発明によれば、加湿条件下でも製剤の安定性が確保されるため、類縁物質の生成を抑制することができるとともに防湿包装が不要となる。そのため、臨床現場で進められている一包化に対応可能な、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム含有経口投与用製剤が得られる。

テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを有効成分として含有する医薬組成物は、携帯でき随時投与が可能であるという観点から、経口投与可能な剤形が好ましく、さらに製剤の安定性面から固形製剤が好ましい。また、これら有効成分のモル比がそれぞれ１：０．４：１である組成物が好ましい。

本発明の経口投与用医薬組成物は、上記有効成分に２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を賦形剤として含有するものである。
ここで、「２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である」とは、２５℃における相対湿度が９５％以下ではほとんど吸湿しないことを言う。

本発明における糖類は２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類であれば特に制限はなく、そのような糖類としては、例えば単糖類、オリゴ糖等を挙げることができる。
なお、これらの糖類は単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。

本発明における糖類のうちでも、前記有効成分の安定性の観点から特に糖アルコール又は二糖類が好ましく、更にマンニトール、乳糖、トレハロース又はマルトースが好ましく、マンニトール、トレハロース又はマルトースが最も好ましい。

本発明における経口投与用医薬組成物の剤形は、固形製剤であれば特に限定されるものではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤等を挙げることができる。なお、錠剤にはチュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる組成物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる粉粒状物を含む。

本発明の経口投与用医薬組成物には、先に記した糖類の他に本発明の効果を妨げない範囲で、一般に用いられる種々の製剤添加物を含んでいても良い。製剤添加物としては、一般に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、及び矯味剤等を挙げることができる。

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及びショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。着色剤としては、食用黄色５号色素、食用赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ、レモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ等を挙げることができる。

本発明の経口投与用医薬組成物における有効成分であるテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの含有量は、剤型、投与計画等により変わり、特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも通常製剤中の有効成分量を１〜７０質量％程度とするのが好ましい。
本発明の経口投与用医薬組成物における２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類の含有量は、本発明の経口投与用医薬組成物の有効成分の安定性の点から、テガフール量に対して、０．５〜５０質量倍、更に１〜２５質量倍、特に２〜１０質量倍であるのが好ましい。
また先に記した賦形剤中、本発明における２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類が占める割合は有効成分の安定性の点から、全賦形剤量の５０〜１００質量％であるのが好ましく、更に割合が７０〜１００質量％の範囲が特に好ましい。

本発明経口投与用医薬組成物中において、有効成分の安定性の点から、前記糖類と有効成分とは均一に混合して配合されているのが好ましい。従って、前記糖類と有効成分とは、均一に混合して配合できる工程で配合して製剤化するのが好ましい。すなわち、有効成分と前記糖類とは、予め均一に混合して製剤化することが好ましい。

本発明の経口投与用医薬組成物は、公知の経口投与製剤の製造方法により製することができる。例えば、固形製剤の造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いることができる。

本発明によれば、前記糖類を配合することにより、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを有効成分とする経口投与用医薬組成物を製造した際に発生する可能性がある当該有効成分の類縁物質の生成を抑制することができる。ここで、当該類縁物質とは、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及び賦形剤を含む医薬添加剤以外のものを言い、特に当該３つの有効成分の構造的類縁化合物のことを指す。具体的にはある一定条件下でデガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及び賦形剤を含む医薬添加剤を含有する組成物を保存した後、日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定したときに検出される当該経口投与用医薬組成物の上記３有効成分及び賦形剤を含む医薬添加剤以外の物質である。

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１
テガフール２５．００ｇ、ギメラシル７．２５ｇ、オテラシルカリウム２４．５０ｇをポリ袋中で１分間混合した。目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ポリ袋中で１分間混合した。
この混合品１．１３ｇとマンニトール１．１３ｇを乳鉢中で混合し、散剤を得た。なお、この製剤中において賦形剤中に糖類が占める割合は１００％である。

実施例２−３及び比較例１−５
実施例１と同様の方法に従って、表１に示す糖類を表１に記載の量で用いて散剤を得た。

試験例１
水分吸着測定装置（ＤＶＳ−１、ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＬｔｄ．）を用い、表１に示した糖類の２５℃における臨界相対湿度を測定した。

試験例２
実施例１−３及び比較例１−５で得られた散剤を６０℃ ７５％Ｒ．Ｈ．で１０日間保存した後、生成する類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。なお，総類縁物質量とはテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムと賦形剤以外のピークを類縁物質ピークとし、このピーク面積から有効成分面積をもとに類縁物質量を算出した総和をいう。

表１の結果から明らかなように２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いた実施例１−３の総類縁物質量は極めて少なく、非常に安定であった。一方、２５℃における臨界相対湿度が９５％よりも低い糖類を用いた比較例１−４の総類縁物質量は極めて多く、安定な製剤とは言い難かった。また、２５℃における臨界相対湿度がない糖類を用いた比較例５の総類縁物質量は比較例１−４と比較すれば少ないものの、実施例１−３と比較すると多かった。

以上の結果より、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いることで６０℃ ７５％Ｒ．Ｈ．といった非常に過酷な条件下でも高い安定性を有する製剤が得られることが判明した。加湿条件下でも製剤の安定性が確保されるため防湿包装が不要となり、臨床現場で進められている一包化に対応可能な、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合経口投与製剤が得られる。

Claims

（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で有効成分として含み、テガフール量に対して２〜１０質量倍のマンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上の糖類を賦形剤として含有する経口投与用医薬組成物（ただし、乳糖と結晶セルロースを含むもの、及び乳糖とコーンスターチを含むものを除く）。
糖類が、マンニトール、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上である請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
テガフール量に対して２〜１０質量倍のマンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上の糖類よりなる、（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で有効成分として含む経口投与用医薬組成物中における当該有効成分の類縁物質の生成を抑制する剤。
糖類が、マンニトール、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上である請求項３に記載の類縁物質の生成を抑制する剤。
（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で有効成分として含む経口投与用医薬組成物に、テガフール量に対して２〜１０質量倍のマンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上の糖類を含有せしめることを特徴とする当該有効成分の類縁物質の生成を抑制する方法。
糖類が、マンニトール、トレハロース及びマルトースから選択される１種又は２種以上である請求項５に記載の類縁物質の生成を抑制する方法。