CN103301116A - 口服医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供显示迅速的溶出性，而且即使长期保存后溶出性的下降也少的含TSU-68口服医药组合物。该口服给药用医药组合物包含3-(2，4-二甲基-5-{[(3Z)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]甲基}-1H-吡咯-3-基)丙酸作为有效成分，实质上不含粘合剂，含有特定量的羧甲基纤维素类作为崩解剂。

Description

口服医药组合物
技术领域
本发明涉及含有3-(2，4-二甲基-5-{[(3Z)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]甲基}-1H-吡咯-3-基)丙酸(以下记载为“TSU-68”)的口服医药组合物。
背景技术
作为分子靶向药之一的TSU-68(一般名称：orantinib，参照下述结构式(I))，是抑制作为血管内皮的生长因子(以下，记载为“VEGF”)受体的Flk-1(也称为“KDR”)的酪氨酸的磷酸化，抑制肿瘤组织中的血管新生，从而切断氧和营养的供给，抑制肿瘤增殖和转移的低分子化合物(专利文献1)。
Figure BDA0000144182830000011
除了VEGF受体以外，在体外(in vitro)还确认了TSU-68也抑制参与细胞内信号传递的PDGF受体、FGF受体等的酪氨酸磷酸化。研究了在皮下移植了各种人癌细胞株的裸鼠体内(in vivo)模型中TSU-68单独给药时的抗肿瘤效果，结果对肺癌、大肠癌、子宫癌、乳癌等确认了肿瘤增殖抑制效果(非专利文献1)。现在，作为对进行性肝细胞癌的治疗药，处于临床开发中(非专利文献2)。
关于至今可以口服给药的TSU-68制剂，从TSU-68的水难溶性出发，报告了为了使其溶出性提高，并用聚乙二醇等聚氧乙烯化合物与表面活性剂的技术(专利文献2)，加入十二烷基硫酸钠，配合崩解剂的技术(专利文献3)，配合特定量的赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的技术(专利文献4)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1999/48868号小册子
专利文献2：国际公开第1998/38984号小册子
专利文献3：国际公开第2001/37820号小册子
专利文献4：国际公开第2004/24127号小册子
非专利文献
非专利文献1：Cancer Res.，(2000)；60：4152-60，2000.
非专利文献2：Cancer Chemother.Pharmacol.，(2001)67：315-324
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的发明者在上述TSU-68中配合各种制剂添加物，配制口服医药组合物，对于TSU-68从所得到的组合物的溶出性进行研究，结果发现作为TSU-68本身的粉体物性，因为蓬松、压缩成型性非常强，所以崩解性非常差，根据配合的制剂添加物种类会难以得到迅速的溶出性，还会由长期保存而溶出性下降。还发现根据至今的临床试验的结果，作为1日给药量，虽然会随着患者的状态、病期等可以适当改变，但为200～800mg的较多的量，另外为了提高患者服用依从性，因此制成崩解性、溶出性良好且服用更容易的口服制剂至关重要。
因此，本发明的目的在于提供显示迅速的溶出性，而且在长期保存后溶出性的下降也少的含TSU-68口服医药组合物。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明者在TSU-68中配合各种添加剂配制口服医药组合物，评价其溶出性，结果完全意外地发现当配合粘合剂时，TSU-68的溶出性就下降，另一方面，即使不配合粘合剂根据TSU-68的粉体物性，通过选择特定的崩解剂和其它添加物，也可以得到良好的造粒性以及压缩成型性良好且具有优异的TSU-68溶出性的口服医药组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种口服医药组合物，其包含3-(2，4-二甲基-5-{[(3Z)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]甲基}-1H-吡咯-3-基)丙酸作为有效成分，实质上不含粘合剂，相对于100质量份该有效成分，含有4～14质量份的羧甲基纤维素类作为崩解剂。
另外，本发明提供将上述口服医药组合物进行包衣形成的口服医药制剂。
发明的效果
本发明的口服医药组合物，不仅配合的添加物少，而且TSU-68的溶出性良好，长期保存后溶出性的下降也少，并且造粒性和压缩成型性也良好，因此不仅能够简单地制造，而且服用依从性也良好。
附图说明
图1表示羧甲基纤维素钙添加制剂和参考例1的制剂TSU-68的溶出曲线。
具体实施方式
本发明的口服医药组合物的有效成分是TSU-68。如上所述，TSU-68是具有优异抗肿瘤效果的分子靶向药。因为作为TSU-68的1日给药量为200～800mg，所以，本发明的医药组合物每一给药单位的含量通常为200～400mg，更优选为200mg。
另外，本发明的口服医药组合物中的TSU-68的含有比例，从服用依从性方面出发优选为95质量％以下，更优选为40～60质量％。
在本发明的口服医药组合物中，其特征在于，实质上不含可以使TSU-68从制剂的溶出延缓的粘合剂。作为那样的粘合剂，例如，能够列举聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、糊精、精制白糖等。在这些粘合剂中，从TSU-68溶出性的观点出发，更优选不含聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、糊精、精制白糖。不配合粘合剂而能够确保良好的造粒性、压缩成型性，可以认为是由TSU-68特有的粉体物性，以及TSU-68与特定崩解剂的组合产生的。
在本发明口服医药组合物中所使用的崩解剂是羧甲基纤维素类(例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等)，优选是羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠，它们可以单独或组合使用。作为崩解剂，其它的已知有低取代度羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等，但是只有羧甲基纤维素类在TSU-68的溶出性的改善上有效。
相对于100质量份TSU-68，羧甲基纤维素类的含有比例优选为4～14质量份，更优选为8～12质量份，更加优选为10质量份。特别作为羧甲基纤维素钙的含有比例优选为4～12质量份，更优选为8～12质量份，更加优选为10质量份。另外，作为交联羧甲基纤维素钠的含有比例优选为9～11质量份，更优选为10质量份。
在上述崩解剂含有比例的范围外时，不能确保没有粘合剂的造粒性、压缩成型性以及TSU-68的均匀性和溶出性。
在本发明的口服医药组合物中，为了使TSU-68的润湿性提高而提高溶出时的分散性，优选作为赋形剂含有糖醇或二糖类。糖醇或二糖类中，优选D-甘露糖醇、乳糖(包含无水物和水合物)、海藻糖、麦芽糖、木糖醇、D-山梨糖醇、麦芽糖醇，更优选D-甘露糖醇或乳糖，从水的浸透性的观点出发、特别优选D-甘露糖醇。另外，这些糖类可以单独或组合2种以上使用。
这些赋形剂的含有比例，从溶出性和服用依从性方面出发，相对于100质量份TSU-68优选为300质量份以下，更优选为50～150质量份，更加优选为70～120质量份，进一步优选为90质量份。
另外，在本发明的口服医药组合物中，为了不含粘合剂而确保良好的造粒性、压缩成型性，且得到TSU-68的良好溶出性，优选上述崩解剂与赋形剂的组合，其含有质量比(崩解剂∶赋形剂)优选1∶5～1∶15，更优选1∶7～1∶12，更加优选1∶8～1∶12。
另外，在本发明的口服医药组合物中，从防止压缩成型时的粘冲方面出发，优选含有润滑剂。作为润滑剂，能够列举硬化油、硬脂酸镁、滑石、轻质二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硅酸铝镁等，优选为硬脂酸镁。从兼顾压片性改善和制剂物性的观点出发，该润滑剂的含量相对于本发明组合物全部量优选设为2质量％以下，更优选设为0.5～1.5质量％，特别优选设为1质量％。
另外，为了确保TSU-68的保存稳定性，也优选实质上不含表面活性剂。作为这样的表面活性剂，可以列举十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、蔗糖脂肪酸酯等。
在本发明的口服医药组合物中，在不妨碍本发明效果的范围也可以包含一般使用的各种制剂添加剂。作为制剂添加剂，只要是一般使用的添加剂，就没有特别限制，例如，能够列举着色剂、芳香剂和矫味剂等，但不限定于这些。作为芳香剂，能够列举橙和柠檬各种香料等。作为矫味剂，可以列举1-薄荷醇、樟脑和薄荷等，可以单独或组合2种以上使用。
作为本发明的口服医药组合物的形态，可以列举造粒物、压缩成型物(例如，素片)、散剂等。
本发明的口服医药组合物，可以直接用作为医药制剂，也能够再在其表面实施包衣，制成稳定且服用容易的口服医药制剂。其中，包衣包含膜包衣、糖衣等。作为包衣基剂，可以列举羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素等。片剂时，相对于100质量份片剂，包衣的量优选为1～5质量份，更优选为2～3质量份。
作为本发明的口服医药制剂，例如，可以列举片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等。在片剂中包含咀嚼片、含片、滴剂或在口腔内迅速溶解或崩解即使无水也能够服用的组合物，另外，也包含在用时溶解使用的泡腾片。在颗粒剂、散剂和细粒剂中包含在用时溶解使用的冲剂，还包含在口腔内迅速溶解即使无水也能够服用的粉粒状物。
本发明的口服医药组合物和医药制剂，能够由公知的口服给药制剂的制造方法制造，例如，作为造粒方法，能够使用流动层造粒法、搅拌造粒法、转动流动造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法和破碎造粒法等制造。另外，从造粒原理的观点出发，大致分为干式造粒法、湿式造粒法，但从制剂的操作的观点出发，优选湿式造粒法。
根据本发明，通过配合上述特定的添加剂，能够改善TSU-68的溶出性。另外，能够抑制在制造以TSU-68为有效成分的口服医药组合物时具有发生可能性的TSU-68类似物质的生成。其中，该类似物质指的是包含TSU-68和赋形剂的医药品添加物以外的物质，主要指TSU-68的结构类似化合物。具体而言，是在某一定条件下保存本发明的口服医药组合物后，在由日本药局方一般试验法物理学的试验法收载液相色谱法测定时所检出的TSU-68和医药品添加物以外的物质。
在以下表示本发明和本发明优选的实施方式。
<1>口服医药组合物，其包含3-(2，4-二甲基-5-{[(3Z)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]甲基}-1H-吡咯-3-基)丙酸(TSU-68)作为有效成分，实质上不含粘合剂，相对于100质量份该有效成分，含有4～14质量份的羧甲基纤维素类作为崩解剂。
<2>在<1>中记载的口服医药组合物，其中，羧甲基纤维素类是羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠。
<3>在<2>中记载的口服医药组合物，其中，相对于100质量份上述有效成分TSU-68，羧甲基纤维素钙的含有比例为4～12质量份，优选为8～12质量份。
<4>在<3>中记载的口服医药组合物，其中，相对于100质量份上述有效成分TSU-68，交联羧甲基纤维素钠的含有比例为9～11质量份，优选为10质量份。
<5>在<1>～<4>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，作为赋形剂，含有选自糖醇和二糖类中的1种或2种以上。
<6>在<5>中记载的口服医药组合物，其中，糖醇和二糖类是选自D-甘露糖醇和乳糖中的1种或2种。
<7>在<5>或<6>中记载的口服医药组合物，其中，相对于100质量份上述有效成分TSU-68，赋形剂含有比例为300质量份以下，优选为50～150质量份，更优选为70～120质量份，更加优选为90质量份。
<8>在<5>～<7>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，崩解剂和赋形剂的含有质量比为1∶5～1∶15，优选为1∶7～1∶12，更优选为1∶8～1∶12。
<9>在<1>～<8>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，作为润滑剂，含有选自硬化油、硬脂酸镁、滑石、轻质二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和硅酸铝镁中的1种或2种以上。
<10>在<1>～<8>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，作为润滑剂，还含有硬脂酸镁。
<11>在<9>或<10>中记载的口服医药组合物，其中，相对组合物全部量，润滑剂的含量为2质量％以下，优选为0.5～1.5质量％，更优选为1质量％。
<12>在<1>～<11>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，实质上不含表面活性剂。
<13>在<1>～<12>中任一项中记载的口服医药组合物，其中，组合物中的上述有效成分TSU-68的含有比例为40～60质量％。
<14>在<1>～<13>中任一项中记载的口服医药组合物，其是由湿式造粒法制造的造粒物或该造粒物的压缩成型物。
<15>将<1>～<13>中任一项中记载的口服给药用组合物进行包衣形成的口服医药制剂。
<16>在<15>中记载的口服医药制剂，其是膜包衣片或糖衣片。
<17>在<16>中记载的口服医药制剂，其中，相对于100质量份片剂，包衣量为1～5质量份，优选为2～3质量份。
实施例
以下，列举实施例、比较例、参考例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明不仅仅局限于这些实施例。
参考例1：含TSU-68胶囊剂
按照在国际公开第01/37820号小册子和国际公开第2004/24127号小册子记载的方法制作含TSU-68胶囊剂。即，在容器旋转式混合机(“V型混合机(容量：2立方英尺)”)中加入1750g由安装了孔径为0.024英寸的圆孔筛的高速旋转式粉碎机(装置名称“Comil 197S”，Quadro生产)粉碎的TSU-68(Raylo Chemicals Inc.生产)、4091g乳糖水合物“Fast Flo”(Foremost Farms生产)、250g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”(FMC Corporation生产)、62g十二烷基硫酸钠、32g轻质二氧化硅(Degussa Corporation生产)，以27rpm混合10分钟后，加入62g硬脂酸镁(Mallinckrodt生产)，以26rpm混合2分钟，得到混合末。使用胶囊充填机(型号“SF-30”，Sejong生产)，在3号明胶胶囊(R.P.Scherer生产)中填充178.5g混合末，得到胶囊剂。
实施例1
在片剂粉碎机(型号“KC-HUK型”，株式会社小西制作所生产)中加入6.0g由安装了纹宽1mm的人字纹筛的锤击式微粉碎机(装置名称“SAMPLE MILL KIIW-1型”，Fuji Paudal株式会社生产)粉碎的TSU-68(Raylo Chemicals Inc.生产)和0.48g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(五德药品株式会社生产)，混合1分钟后，边加入5.3g精制水边造粒1分钟，得到湿润颗粒。在小型热风循环式恒温器(装置名称“Mini Jet Oven MO-931W”，富山产业株式会社生产)中加入湿润颗粒，在70℃干燥3小时后，以开孔710μm的筛强制过筛，得到6.4g干燥颗粒。在干燥颗粒中加入0.063g硬脂酸镁(太平化学产业株式会社生产)混合后，以Φ11mm、隅角R(concave with bevel edge)的冲模和单冲压片机(型号“No.2B”，株式会社菊水制作所生产)压片，得到质量272.7mg、硬度为12kp的片剂。
实施例2
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68(Raylo Chemicals Inc.生产)、0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(五德药品株式会社生产)、0.064g硬脂酸镁，得到质量277.75mg、硬度为12kp的片剂。
实施例3
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68和0.72g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、0.066g硬脂酸镁，得到质量282.8mg、硬度为13kp的片剂。
实施例4
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、0.064g硬脂酸镁，得到质量277.75mg、硬度为13kp的片剂。
比较例1
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.24g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC LH-11”(信越化学工业株式会社生产)、0.057g硬脂酸镁，得到质量262.6mg、硬度为13kp的片剂。
比较例2
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.60g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC LH-11”、0.065g硬脂酸镁，得到质量277.75mg、硬度为12kp的片剂。
比较例3
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、1.2g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC LH-11”、0.069g硬脂酸镁，得到质量303mg、硬度为19kp的片剂。
实施例5
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.24g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、0.060g硬脂酸镁，得到质量262.6mg、硬度为12kp的片剂。
比较例4
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.96g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、0.067g硬脂酸镁，得到质量292.9mg、硬度为13kp的片剂。
比较例5
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.24g交联聚乙烯吡咯烷酮“Kollidon CL”(BASF生产)、0.060g硬脂酸镁，得到质量262.6mg、硬度为11kp的片剂。
比较例6
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联聚乙烯吡咯烷酮“Kollidon CL”、0.066g硬脂酸镁，得到质量277.75mg、硬度为13kp的片剂。
比较例7
按照实施例1的方法，由6.0g TSU-68、1.20g交联聚乙烯吡咯烷酮“Kollidon CL”、0.068g硬脂酸镁，得到质量303mg、硬度为16kp的片剂。
试验例1：崩解剂的选定
实验方法
使用在参考例1、实施例1～5和比较例1～7中得到的试样(参考例1为5个胶囊，此外为1片)，按照第十六改正日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(桨板法)项，在下述测定条件下评价溶出率(％)。在图1和表1中表示结果。
《测定条件》
桨板转速：50rpm
试液：900mL含有0.9％Tween80的pH7.5的稀释的McIlvaineBuffer
测定波长：300nm
[表1]
Figure BDA0000144182830000101
○：显示比参考例1快的溶出行为
△：显示与参考例1大致同等的溶出行为
×：显示比参考例1慢的溶出行为
如图1或表1所示，相比于参考例1，实施例1～5显示同等以上的溶出行为，在实施例1～4中显示更快的溶出行为。特别在实施例2和4中，最快溶出。另一方面，比较例1～7显示比参考例1慢的溶出行为。即，表明制剂显示良好溶出性的崩解剂为羧甲基纤维素类，它们相对于100质量份TSU-68的添加比例分别适合为4～14质量份，特别适合为4～12质量份。
实施例6
在片剂粉碎机(型号“KC-HUK型”，株式会社小西制作所生产)中加入6.0g由安装了纹宽1mm的人字纹筛的锤击式微粉碎机(装置名称“SAMPLE MILL KIIW-1型”，Fuji Paudal株式会社生产)粉碎的TSU-68(Raylo Chemicals Inc.生产)和0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(五德药品株式会社生产)、4.8g乳糖水合物“Lactochem”(Borculo生产)，混合1分钟后，边加入5.5g精制水边造粒1分钟，得到湿润颗粒。在小型热风循环式恒温器(装置名称“Mini Jet OvenMO-931W”，富山产业株式会社生产)中加入湿润颗粒，在70℃干燥3小时后，以开孔710μm的筛强制过筛，得到11.1g干燥颗粒。在干燥颗粒中加入0.111g硬脂酸镁(太平化学产业株式会社生产)混合后，以Ф11mm、隅角R的冲模和单冲压片机(型号“No.2B”，株式会社菊水制作所生产)压片，得到质量479.75mg、硬度为13kp的片剂。
实施例7
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、4.8g乳糖水合物“Lactochem”、0.108g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为13kp的片剂。
实施例8
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、4.8g D-甘露糖醇“D-Mannite”(协和发酵工业株式会社生产)、0.111g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度13kp的片剂。
实施例9
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、4.8g D-甘露糖醇“D-Mannite”(协和发酵工业株式会社生产)、0.111g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为11kp的片剂。
比较例8
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、4.8g玉米淀粉“日食Com starch W”(日本食品化工株式会社生产)、0.107g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为10kp的片剂。
比较例9
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、4.8g玉米淀粉“日食Corn starch W”(日本食品化工株式会社生产)、0.109g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为12kp的片剂。
比较例10
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、4.8g结晶纤维素“Avicel PH301”(旭化成工业株式会社生产)、0.110g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为8kp的片剂。
比较例11
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、4.8g结晶纤维素“Avicel PH301”、0.108g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为8kp的片剂。
比较例12
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”、4.8g部分α化淀粉“PCS”(旭化成工业株式会社生产)、0.110g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为11kp的片剂。
比较例13
按照实施例6的方法，由6.0g TSU-68、0.60g交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、4.8g部分α化淀粉“PCS”、0.105g硬脂酸镁，得到质量479.75mg、硬度为13kp的片剂。
试验例2：赋形剂的选定
实验方法
使用在参考例1、实施例6～9和比较例8～13中得到的试样(参考例1为5个胶囊，此外为1片)，按照第十六改正日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(桨板法)项，在下述测定条件下评价溶出率(％)。在表2中表示结果。
《测定条件》
桨板转速：50rpm
试液：900mL含有0.9％Tween80的pH7.5的稀释的McIlvaineBuffer
测定波长：300nm
[表2]
Figure BDA0000144182830000121
○：显示比参考例1快的溶出行为
△：显示与参考例1大致同等的溶出行为
×：显示比参考例1慢的溶出行为
如表2所示，实施例6～9显示比参考例1快的溶出行为。另一方面，比较例8显示与参考例1大致同等的溶出行为，但比较例9～13显示比参考例1慢的溶出行为。即，表明制剂显示良好溶出性的崩解剂为乳糖水合物和D-甘露糖醇。
试验例3：由粘合剂添加导致的溶出性下降
将200质量份TSU-68(AWD生产)、180质量份D-甘露糖醇“D-Mannite”(协和发酵工业株式会社生产)、20质量份羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(五德药品株式会社生产)和在下面表示的粘合剂搅拌造粒，在所得到的颗粒中加入4质量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社生产)混合，由压片制造片剂。对于得到的片剂，通过按照第十六改正日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(桨板法)项，在下述测定条件下，算出溶出率(％)，与参考例1比较溶出行为而进行评价。
粘合剂
聚乙烯吡咯烷酮“Kollidon 30”(BASF生产)：4、8、16质量份
十二烷基硫酸钠(Nikko Chemicals株式会社生产)：16质量份
聚乙二醇6000“PEG6000P”(日本油脂株式会社生产)：6、12、32质量份
糊精“Pinedex#1”(松谷化学工业株式会社生产)：6、12、40、52质量份
精制白糖“Granulated sugar EA”(盐水港精糖株式会社生产)：40质量份
《测定条件》
桨板转速：50rpm
试液：900mL含有0.9％Tween80的pH7.5的稀释的McIlvaineBuffer
测定波长：324nm
[表3]
Figure BDA0000144182830000141
○：显示比参考例1快的溶出行为
△：显示与参考例1大致同等的溶出行为
×：显示比参考例1慢的溶出行为
添加了6质量份聚乙二醇6000、糊精的片剂显示与未添加粘合剂的片剂几乎同等的溶出行为，但其它粘合剂添加品显示比未添加的片剂更慢的溶出行为。因此，表明从溶出性的观点看，TSU-68制剂对粘合剂的敏感性极高，通过粘合剂的添加，溶出速度延缓。
试验例4：关于由表面活性剂添加造成的类似物质的增加
在乳钵中混合2.0g TSU-68(Raylo Chemicals Inc.生产)和2.0g十二烷基硫酸钠(Nikko Chemicals株式会社生产)，得到混合试样。分别在开封的玻璃管瓶中加入单独的TSU-68和混合试样，在恒温恒湿器(型号“LH-20型”，株式会社Nagano Science生产)中，在60℃、80％RH的环境下保存10日，得到劣化品。对于各个劣化品由液相色谱法测定类似物质量，结果确认了关于保留时间为13分钟附近的类似物质峰，TSU-68单独的劣化品为0.09％，相对于此混合试样的劣化品为0.34％，明显增加。因此，可以认为避免将十二烷基硫酸钠用于TSU-68制剂是适当的。
试验例5：关于硬脂酸镁的添加量
将200质量份TSU-68(AWD生产)、180质量份D-甘露糖醇“D-Mannite”(协和发酵工业株式会社生产)和20质量份羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(五德药品株式会社生产)搅拌造粒，在得到的颗粒中加入4质量份、8质量份或12质量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社生产)混合，通过压片制造片剂。关于得到的各个片剂，在60℃、80％RH的环境下保存10日，使用这些片剂，按照第十六改正日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(桨板法)项，在下述测定条件下，算出溶出率(％)，与参考例1比较溶出行为，从而进行评价。另外，也对于片剂厚度、硬度、磨损度进行评价。
《测定条件》
桨板转速：50rpm
试液：900mL含有0.9％Tween80的pH7.5的稀释的McIlvaineBuffer
测定波长：300nm
[表4]
Figure BDA0000144182830000151
○：显示比参考例1快的溶出行为
△：显示与参考例1大致同等的溶出行为
×：显示比参考例1慢的溶出行为
所有片剂的溶出行为都比参考例1快，但可以确认随着硬脂酸镁添加量的增加，在加湿条件(60℃、80％RH)的溶出速度有下降的倾向。因此，可以认为硬脂酸镁的添加量会影响溶出性的经时变化，如果考虑到此，表明相对全部量，2％以下的添加量是适当的。
试验例6：关于粘合剂添加制剂的保存后的溶出性下降
按照在国际公开第01/37820号小册子和国际公开第2004/24127号小册子中记载的方法，将200质量份TSU-68、25质量份结晶纤维素“Avicel PH-101”、7.5质量份交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、6.25质量份聚乙烯吡咯烷酮K25和2.5质量份十二烷基硫酸钠搅拌造粒，在得到的颗粒加入63质量份份结晶纤维素“Avicel PH-102”、15.25质量份交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”、0.5质量份轻质二氧化硅和5质量份硬脂酸镁混合，通过压片制造片剂。对得到的片剂实施膜包衣，作为包衣覆膜，得到含有4质量份的HPC、2.1质量份乳糖水合物、1.5质量份滑石、0.8质量份聚乙二醇3000、0.69质量份色素、0.6质量份三乙酸甘油酯和0.31质量份氧化钛作为包衣覆膜的片剂(比较例14)。另一方面，将200质量份TSU-68、180质量份D-甘露糖醇和20质量份羧甲基纤维素钙搅拌造粒，在得到的颗粒中加入4质量份硬脂酸镁混合，通过压片制造片剂。对得到的片剂实施膜包衣，得到含有8质量份HPC、1.5质量份聚乙二醇6000、0.5质量份色素作为包衣覆膜的片剂(实施例10)。
关于各片剂，在40℃、75％RH的环境下保存6个月，使用这些片剂，按照第十六改正日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(桨板法)项，在下述测定条件下，算出溶出率(％)，比较溶出行为，从而进行评价。
《测定条件》
桨板转速：50rpm
试液：900mL含有0.9％Tween80的pH7.5的稀释的McIlvaineBuffer
测定波长：300nm
[表5]
  溶出结果
  实施例10(无聚乙烯吡咯烷酮)   ○
  比较例14(有聚乙烯吡咯烷酮)   ×
○：与保存前比较，不能确认显著的溶出延缓
×：与保存前比较，能够确认显著的溶出延缓
伴随聚乙烯吡咯烷酮的添加，可以确认显著的溶出延缓。推测是由于在高湿度下，聚乙烯吡咯烷酮通过吸水，一部分凝胶化，溶出时的导水通路被阻断，以及崩解剂的膨润能力已经发挥功能的原因。因此，可以认为聚乙烯吡咯烷酮的添加会影响溶出性的经时变化，如果考虑到此，表明不添加是适当的。

Claims (10)

1.一种口服医药组合物，其特征在于：
包含3-(2，4-二甲基-5-{[(3Z)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]甲基}-1H-吡咯-3-基)丙酸作为有效成分，实质上不含粘合剂，相对于100质量份该有效成分，含有4～14质量份的羧甲基纤维素类作为崩解剂。
2.如权利要求1所述的口服医药组合物，其特征在于：
羧甲基纤维素类是羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠。
3.如权利要求2所述的口服医药组合物，其特征在于：
相对于100质量份所述有效成分，羧甲基纤维素钙的含有比例为8～12质量份。
4.如权利要求3所述的口服医药组合物，其特征在于：
相对于100质量份所述有效成分，交联羧甲基纤维素钠的含有比例为9～11质量份。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口服医药组合物，其特征在于：作为赋形剂，含有选自糖醇和二糖类中的1种或2种以上。
6.如权利要求5所述的口服医药组合物，其特征在于：
糖醇和二糖类是选自D-甘露糖醇和乳糖中的1种或2种。
7.如权利要求1～6中任一项所述的口服医药组合物，其特征在于：组合物中的所述有效成分的含有比例为40～60质量％。
8.如权利要求1～7中任一项所述的口服医药组合物，其特征在于：作为润滑剂，还含有硬脂酸镁。
9.如权利要求1～8中任一项所述的口服医药组合物，其特征在于：其是由湿式造粒法制得的造粒物或该造粒物的压缩成型物。
10.一种口服医药制剂，其特征在于：
其是通过将权利要求1～9中任一项所述的口服给药用组合物进行包衣形成的。
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WO2004024127A2 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Pharmacia Italia S.P.A. Solid formulations comprising an indolinone compound
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