TWI526210B - Oral pharmaceutical composition - Google Patents

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TWI526210B TW102105457A TW102105457A TWI526210B TW I526210 B TWI526210 B TW I526210B TW 102105457 A TW102105457 A TW 102105457A TW 102105457 A TW102105457 A TW 102105457A TW I526210 B TWI526210 B TW I526210B
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Description

經口用醫藥組合物
本發明係關於一種含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)之經口用醫藥組合物。
含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)之調配劑係於藉由胸腺嘧啶核苷酸鹽(thymidylate)生成抑制作用及由摻入至DNA(Deoxyribonucleic acid，脫氧核糖核酸)產生之DNA合成抑制作用而發揮抗腫瘤效果的FTD中，調配具有胸苷磷氧化酶抑制作用之TPI，藉此抑制FTD於活體內之分解，增強抗腫瘤效果的抗腫瘤劑(專利文獻1)。
當前，以莫耳比1：0.5調配FTD與TPI之抗腫瘤劑「TAS-102」正作為可經口投與之製劑而進行開發(非專利文獻1及2)。迄今為止，關於可經口投與之TAS-102製劑，已知有錠劑、顆粒劑及膠囊劑等(專利文獻1及2)。然而，關於該製劑之品質，尤其關於保存穩定性並未充分地進行研究。
另一方面，於醫療現場，為了防止誤食或提高服藥依從性，正推進將各種藥劑包裝為每1次服用分量的一包化，期待即便無防濕包裝亦穩定且高品質之製劑。又，於實施防濕包裝之情形時，為了抑制由開封後之吸濕引起之品質降低，亦必需鑽研製劑配方。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第96/30346號說明書
[專利文獻2]國際公開第2006/80327號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]International Journal of Oncology 25 : 571-578, 2004
[非專利文獻2]Invest New Drugs 26 (5): 445-54, Oct 2008.
本發明者於上述FTD及TPI中調配各種製劑添加物，對所獲得之組合物於各種條件下之保存穩定性進行研究，結果判明若根據調配之製劑添加物之種類而保存，尤其於高濕度條件下保存，則會增加FTD及TPI之類似物質之量。
因此，本發明之目的在於提供一種即便於高濕度條件下有效成分亦穩定，且可經口投與之含有FTD及TPI之經口用醫藥組合物。
因此，本發明者於FTD及TPI中調配各種添加劑，對其保存穩定性進行評價，結果發現若保存使用金屬鹽作為添加劑之組合物，則類似物質量增加，因此只要實質上不含該金屬鹽，則可獲得穩定之經口用醫藥組合物，從而完成本發明。
即，本發明提供一種含有FTD及TPI作為有效成分，實質上不含包含金屬鹽之添加劑的經口用醫藥組合物。
又，本發明亦提供一種將上述經口用醫藥組合物包衣而成之經口用醫藥製劑。
根據本發明，可對患者及醫療從業者提供一種即便於高溫及/或高 濕度條件下亦可用以確保製劑之穩定性的高品質之製劑。
本發明之經口用醫藥組合物之有效成分為FTD及TPI。組合物中之FTD及TPI之含有莫耳比較佳為1：0.5。又，經口用醫藥組合物每一投與單位之FTD含量較佳為5~35 mg，更佳為15~20 mg。
作為本發明之經口用醫藥組合物中之有效成分之FTD及TPI的含量根據劑形、投與計劃等而改變，並無特別限定，只要適當選擇即可，較佳為將任一醫藥組合物中之有效成分量設為1~40質量%左右。
本發明之經口用醫藥組合物之特徵在於，實質上不含增加FTD及TPI之類似物質之生成的金屬鹽。作為此種金屬鹽，例如可列舉鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等。
作為鹼金屬鹽，可列舉：苯甲酸鈉、海藻酸鈉、抗壞血酸鈉、天冬胺酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、羧甲基澱粉鈉、酪蛋白鈉、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、無水檸檬酸鈉、葉綠素銅鈉、去氫乙酸鈉、磷酸二氫鈉、異抗壞血酸鈉、氫氧化鈉、月桂基硫酸鈉、DL-蘋果鈉、焦亞硫酸鈉、油酸鈉、多磷酸鈉、水楊酸鈉、反丁烯二酸一鈉、亞硫酸鈉、DL-酒石酸鈉、L-酒石酸鈉等鈉鹽；羧甲基纖維素鉀、碳酸鉀、酒石酸氫鉀、碳酸鉀、氯化鉀、己二烯酸鉀等鉀鹽。作為鹼土金屬，可列舉：乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、羧甲基纖維素鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸一氫鈣、矽酸鈣、硬脂酸鈣、硫酸鈣等鈣鹽；偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鋁酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁鎂、氧化鎂、矽酸鎂、矽酸鋁酸鎂、硬脂酸鎂等鎂鹽。又，可列舉如滑石般含有鹼金屬鹽及/或鹼土金屬鹽之天然物。
於該等金屬鹽之中，就上述有效成分之穩定性之觀點而言，尤佳 為不含鹼土金屬鹽，進而更佳為不含滑石、羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂。
於本發明之經口用醫藥組合物中，所謂「實質上不含包含金屬鹽之添加劑」，意指完全不含包含金屬鹽之添加劑，或於無損FTD及TPI之穩定性之範圍內含有少量。具體之金屬鹽之含量相對於FTD 1質量份，更佳為0~0.1質量份，更佳為0~0.05質量份，進而較佳為0~0.01質量份，尤佳為0質量份。
本發明之經口用醫藥組合物實質上不含包含金屬鹽之添加劑，且含有特定之糖醇或二糖類作為賦形劑，藉此即便於高濕度條件下保存，亦可抑制FTD及TPI之類似物質之生成增加，於此狀態下可發揮作為經口用醫藥組合物之充分之功能。
作為本發明可利用之糖醇或二糖類，較佳為乳糖(包含無水物及水合物)、精製白糖、甘露醇或赤藻糖醇，更佳為乳糖、精製白糖或甘露醇，尤佳為乳糖或甘露醇。再者，該等糖類可單獨使用或組合兩種以上而使用。
就FTD及TPI之穩定性與作為賦形劑之功能之方面而言，本發明之經口用醫藥組合物中之糖醇或二糖類之含量相對於FTD 1質量份，較佳為3.6質量份以上，更佳為3.6~50質量份，進而較佳為3.7~25質量份，進而較佳為3.7~10質量份。
就有效成分之穩定性之觀點而言，本發明之經口用醫藥組合物中之糖醇或二糖類所占之比率較佳為總添加劑量之50~100質量%，更佳為70~100質量%之範圍，尤佳為70~98質量%。
又，亦可於本發明之經口投與用醫藥組合物中添加糖醇及二糖類以外之賦形劑，但就有效成分之穩定性之觀點而言，全部賦形劑中之糖醇或二糖類所占之比率較佳為50質量%以上，更佳為70質量%以上，更佳為90質量%以上，尤佳為100質量%。
又，於本發明之經口用醫藥組合物中，為了確保經口投與時之良好之崩解性，除了上述賦形劑以外，可添加崩解劑。作為該崩解劑，可列舉：低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素等，就FTD及TPI之穩定性之方面而言，較佳為低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉或羧甲基纖維素，尤佳為低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉或部分α化澱粉。該等可使用一種或組合兩種以上而使用。就兼具本發明經口用醫藥組合物中之藥物含量之均勻性與錠劑之崩解性的觀點而言，崩解劑之含量於經口用醫藥組合物總量中，較佳為2~16質量%，更佳為3~13質量%，進而較佳為3~10質量%，尤佳為3~7質量%。
於本發明之經口用醫藥組合物中，於不妨礙本發明之效果之範圍內亦可進而含有通常所使用之各種添加劑。作為添加劑，只要為通常所使用者，則並無特別限制，例如可列舉：上述糖類以外之賦形劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、調味劑及矯味劑等(金屬鹽除外)。
作為結合劑，可列舉羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素及聚乙烯醇等。作為潤滑劑，可列舉硬化油、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯等，較佳為硬化油或硬脂酸，更佳為硬脂酸。作為著色劑，可列舉食用黃色5號色素、食用藍色2號色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。作為調味劑，可列舉柳橙及檸檬各種香料等。作為矯味劑，可列舉l-薄荷腦、樟腦及薄荷等。該等可單獨使用或組合兩種以上而使用。
此處，結合劑之含量於全部組合物中，較佳為0.001~5質量%，更佳為0.01~3質量%。潤滑劑之含量於全部組合物中，較佳為0.001~3質量%，更佳為0.01~2質量%。
作為本發明之經口用醫藥組合物之形態，可列舉顆粒、壓縮成形物(例如素錠)及混合物等。
本發明之經口用醫藥組合物可直接製成醫藥製劑，進而可對其表面實施包衣，而製成穩定且容易服用之經口用醫藥製劑。此處，包衣包括膜衣、糖衣。作為包衣基劑，可列舉羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、白糖等。再者，於對穩定地含有FTD及TPI之經口用醫藥組合物進行包衣時，若為實質上不會對FTD及TPI之穩定性造成影響之程度，則包衣層中亦可含有包含金屬鹽之包衣劑、塑化劑、著色劑、調味劑、矯味劑、潤滑劑等添加劑。作為塑化劑，可列舉聚乙二醇等。作為著色劑，可列舉食用焦油色素、食用焦油色素色澱、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。作為調味劑，可列舉柳橙及檸檬各種香料等。作為矯味劑，可列舉l-薄荷腦、樟腦及薄荷等，可單獨使用或組合兩種以上而使用。進而，若為包衣之後，則可將含有硬脂酸鎂、滑石、輕質無水矽酸等金屬鹽之潤滑劑添加至表面。此處，包衣層之合計量於全部製劑中，較佳為1~5質量%，更佳為2~4質量%。
作為本發明之經口用醫藥製劑，例如可列舉錠劑、顆粒劑、散劑、細粒劑等。錠劑係包含咀嚼錠、口含劑、糖球劑或於口腔內迅速溶解或崩解而無水亦可服用之組合物，又，亦包含於用時溶解而使用之發泡錠。顆粒劑、散劑及細粒劑係包含於用時溶解而使用之乾糖漿劑，又，包含於口腔內迅速溶解，無水亦可服用之粉粒狀物。
本發明之經口用醫藥組合物及醫藥製劑可藉由公知之經口投與製劑之製造方法而製造。例如，作為造粒方法，可使用流動層造粒法、攪拌造粒法、滾動流動造粒法、擠出造粒法、噴霧造粒法及破碎造粒法等而製造顆粒或素錠。又，就造粒原理之觀點而言，大致分為乾式造粒法、濕式造粒法，但就FTD及TPI之穩定性之觀點而言，較佳為乾式造粒法。
根據本發明，可藉由實質上不調配上述含有金屬鹽之添加劑，而 抑制於製造以FTD及TPI為有效成分之經口用醫藥組合物及醫藥製劑時可能產生的該有效成分之類似物質之生成增加。此處，所謂該類似物質，意指FTD、TPI及添加劑以外者，主要指該2種有效成分之結構類似化合物。具體而言，係於一定條件下保存本發明之經口用醫藥組合物及醫藥製劑之後，藉由於日本藥典一般試驗法物理學試驗法中所記載之液體層析法進行測定時所檢測出的FTD、TPI及添加劑以外之物質。
將本發明之態樣及較佳之實施態樣表示如下。
[1]一種經口用醫藥組合物，其含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)作為有效成分，實質上不含包含金屬鹽之添加劑。
[2]如[1]之經口用醫藥組合物，其中金屬鹽選自鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽中。
[3]如[1]或[2]之經口用醫藥組合物，其中金屬鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽中。
[4]如[1]至[3]中任一項之經口用醫藥組合物，其中金屬鹽之含量相對於FTD 1質量份為0~0.1質量份，較佳為0~0.05質量份，更佳為0~0.01質量份，進而較佳為0質量份。
[5]如[1]至[4]中任一項之經口用醫藥組合物，其實質上不含包含金屬鹽之添加劑，且含有糖醇或二糖類作為賦形劑。
[6]如[5]之經口用醫藥組合物，其中作為賦形劑所含之糖醇或二糖類為選自乳糖、精製白糖、赤藻糖醇及甘露醇中之一種或兩種以上，較佳為選自乳糖、精製白糖及甘露醇中之一種或兩種以上。
[7]如[6]之經口用醫藥組合物，其中糖醇或二糖類之含量相對於FTD 1質量份為3.6質量份以上，較佳為3.6~50質量份，更佳為3.7~25質量份，進而較佳為3.7~10質量份。
[8]如[1]至[7]中任一項之經口用醫藥組合物，其進而含有選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉及交聯聚乙烯吡咯烷酮中之一種或兩種以上作為崩解劑，較佳為含有選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉及部分α化澱粉中之一種或兩種以上作為崩解劑，進而較佳為含有選自低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉及部分α化澱粉中之一種或兩種作為崩解劑。
[9]如[8]之經口用醫藥組合物，其中崩解劑之含量於組合物總量中為2~16質量%，較佳為3~13質量%，更佳為3~10質量%，尤佳為3~7質量%。
[10]如[1]至[9]中任一項之經口用醫藥組合物，其進而含有選自硬化油、硬脂酸及蔗糖脂肪酸酯中之一種或兩種以上作為潤滑劑，較佳為含有一種或兩種硬化油及硬脂酸作為崩解劑，更佳為含有硬脂酸作為崩解劑。
[11]如[10]之經口用醫藥組合物，其中潤滑劑之含量於全部組合物中為0.001~3質量%，較佳為0.01~2質量%。
[12]如[1]至[11]中任一項之經口用醫藥組合物，其以莫耳比1：0.5含有FTD及TPI。
[13]如[1]至[12]中任一項之經口用醫藥組合物，其以莫耳比1：0.5含有FTD及TPI作為有效成分，實質上不含包含金屬鹽之添加劑，含有選自乳糖、精製白糖或甘露醇中之一種或兩種以上(較佳為乳糖)作為賦形劑，含有選自低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉及羧甲基纖維素中之一種或兩種以上(較佳為選自玉米澱粉及部分α化澱粉中之一種或兩種)作為崩解劑，含有一種或兩種硬化油及硬脂酸(較佳為硬脂酸)作為潤滑劑。
[14]如[1]至[13]中任一項之經口用醫藥組合物，其製劑形態為顆粒、壓縮成形物或混合物。
[15]一種經口用醫藥製劑，其係將如[1]至[14]中任一項之經口用組合物包衣而成。
[實施例]
以下，舉出實施例、比較例及試驗例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不僅限定於該等實施例。
實施例1
於乳缽中充分混合FTD 1 g、TPI 0.471 g、乳糖水合物3.779 g、羧甲基纖維素「NS-300」(五德藥品製造)0.75 g及硬脂酸0.15 g之後，稱取123 mg，使用7 mm、R10 mm之杵及油壓機(理研精機製造)，以1噸壓縮成型，獲得錠劑(參照表1)。
實施例2
不添加羧甲基纖維素，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得錠劑。然而，錠劑質量係設為108 mg以成為相當於FTD 20 mg之質量(參照表1)。
實施例3
使用玉米澱粉「Corn Starch W」(日本食品化工製造)代替羧甲基纖維素，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得錠劑(參照表1)。
實施例4
使用部分α化澱粉「PCS(PC-10)」(旭化成化學公司製造)代替羧甲基纖維素，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得錠劑(參照表1)。
比較例1
使用羧甲基纖維素鈣「E.C.G-505」(五德藥品製造)代替羧甲基纖維素，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得錠劑(參照表1)。
比較例2
使用交聯羧甲基纖維素鈉「Ac-Di-Sol」(旭化成工業製造)代替羧甲基纖維素，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得錠劑(參照表 1)。
試驗例1
將實施例1~4及比較例1、2中所獲得之錠劑於40℃/75%R.H.下保存4週。又，為了進行比較，亦調製5℃(氣密容器)保存品。
藉由於日本藥典一般試驗法物理學試驗法中記載之液體層析法測定所生成之類似物質量。將結果示於表1。再者，所謂總類似物質量，意指以FTD、TPI及添加劑以外之波峰為類似物質波峰，由該面積根據有效成分面積算出類似物質量之總和。
根據表1之結果可明確，不含包含金屬鹽之添加劑之實施例1~4即便於40℃/75%R.H.之高濕度條件下保存後，與5℃下之低溫保存品相比，總類似物質之增加量亦較少。相對於此，比較例與低溫保存品相比，確認到總類似物質之明顯增加。由以上可知，於含有FTD及TPI之製劑中，含有金屬鹽作為添加劑的配方會引起類似物質之增加。
實施例5
將FTD 30 g、TPI 14.13 g、乳糖水合物270.87 g及羧甲基纖維素45 g添加至攪拌混合造粒裝置(裝置名「Vertical Granulator VG-05」，Powrex製造)中，添加精製水/乙醇(1：1)混合液而進行造粒。使用流動層乾燥裝置(裝置名「Flowcoater MINI」，Freund產業製造)使造粒品乾燥後，利用網眼600 μm之篩子進行篩分(sieving)，獲得整粒品。
於塑膠袋中混合該整粒品2.4 g及作為潤滑劑之硬脂酸(日本油脂製造)0.6 g之後，稱取150 mg，使用7 mm、R10 mm之杵及油壓機，以1噸壓縮成型，獲得錠劑。
實施例6
不添加硬脂酸，除此以外，利用與實施例5相同之方法獲得錠劑。然而，錠劑質量係設為120 mg以成為相當於FTD 10 mg之質量。
實施例7
使用氫化蓖麻油「Lubriwax-101」(Freund產業製造)代替硬脂酸，除此以外，利用與實施例5相同之方法獲得錠劑。
比較例3
使用硬脂酸鎂(太平化學產業製造)代替硬脂酸，除此以外，利用與實施例5相同之方法獲得錠劑。
試驗例2
依據試驗例1中所記載之方法，將實施例5~7及比較例3中所獲得之錠劑於60℃/80%R.H.下保存8天。藉由於日本藥典一般試驗法物理學試驗法中記載之液體層析法測定所生成之類似物質量。將結果示於表2。
根據表2之結果可明確，於添加潤滑劑之情形，不含包含金屬鹽之潤滑劑之實施例5及7即便於60℃/80%R.H.等非常嚴酷之高溫高濕度條件下保存後，亦與不含潤滑劑之實施例6相同，總類似物質之增加量較少。相對於此，於比較例3中可確認到明顯之總類似物質之增加。
根據以上結果，判明藉由不含包含金屬鹽之添加劑，即便於非常嚴酷之高溫及/或高濕度條件下亦可獲得具有較高之穩定性之含有FTD及TPI之製劑。
實施例8
於塑膠袋內混合FTD 400 g、TPI 188.4 g、乳糖水合物1511.6 g、羧甲基纖維素300 g及硬脂酸40 g，利用旋轉打錠機由該混合物製成直徑15 mm、質量800 mg之錠劑之後，利用破碎機進行破碎，獲得造粒品。進而，相對於該造粒品122份添加硬脂酸1份，於塑膠袋內進行混合，使用旋轉打錠機獲得直徑7 mm、質量123 mg之素錠(參照表3)。
實施例9
利用乳缽混合FTD 1份與TPI 0.471份之混合品1 g、乳糖水合物6 g及羧甲基纖維素1 g，利用油壓機由該混合物獲得質量235.36 mg之素錠(參照表3)。
實施例10
於塑膠袋內混合FTD 1200 g、TPI 565.2 g、乳糖水合物7258.8 g、部分α化澱粉480 g及硬脂酸96 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量120 mg之素錠(參照表3)。
實施例11
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉100 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量125 mg之素錠(參照表4)。
實施例12
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉25 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量110 mg之素錠(參照表4)。
實施例13
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉50 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量115 mg之素錠(參照表4)。
實施例14
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物521.9 g、部分α化澱粉75 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量150 mg之素錠(參照表4)。
實施例15
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物671.9 g、部分α化澱粉75 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量150 mg之素錠(參照表4)。
實施例16
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物226.45 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表5)。
實施例17
依據實施例10中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物211.45 g、崩解劑(玉米澱粉、部分α化澱粉或低取代羥丙基纖維素中之任一者)15 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表5)。
實施例18
依據實施例17中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物196.45 g、崩解劑(玉米澱粉、部分α化澱粉或低取代羥丙基纖維素中之任一者)30 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表5)。
試驗例3
依據試驗例1中所記載之方法，將實施例16、17及18中所獲得之錠劑於40℃/75%R.H.開放下保管2週，測定總類似物質量(參照表5)。
結果，於任一錠劑中，均未確認到明顯之類似物質增加。

Claims (13)

  1. 一種未包衣之錠劑，其含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)作為有效成分，含有糖醇或二糖類作為賦形劑，含有選自硬化油、硬脂酸及蔗糖脂肪酸酯中之一種或兩種以上作為潤滑劑，且不含包含金屬鹽之添加劑。
  2. 如請求項1之錠劑，其中金屬鹽係選自鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。
  3. 如請求項1之錠劑，其中金屬鹽係選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中作為賦形劑而含有之糖醇或二糖類為選自乳糖、精製白糖、赤藻糖醇及甘露醇中之一種或兩種以上。
  5. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中糖醇或二糖類之含量相對於α,α,α-三氟胸苷1質量份為3.6質量份以上。
  6. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其進而含有選自低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮中之一種或兩種以上作為崩解劑。
  7. 如請求項6之錠劑，其中崩解劑之含量於組合物總量中為2~16質量%。
  8. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中潤滑劑之含量於全部組合物中為0.001~3質量%。
  9. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其以莫耳比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其以莫耳比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 鹽酸鹽作為有效成分，實質上不含包含金屬鹽之添加劑，含有選自乳糖、精製白糖或甘露醇中之一種或兩種以上作為賦形劑，含有選自低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉及羧甲基纖維素中之一種或兩種以上作為崩解劑，含有硬化油及硬脂酸之一種或兩種作為潤滑劑。
  11. 一種包衣錠，其係將如請求項1至10中任一項之錠劑包衣而成。
  12. 如請求項11之包衣錠，其中錠劑表面含有硬脂酸鎂。
  13. 一種未包衣之錠劑中之有效成分的安定化方法，其係於含有α,α,α-三氟胸苷及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽作為上述有效成分之未包衣之錠劑中，調配糖醇或二糖類作為賦形劑，調配選自硬化油、硬脂酸及蔗糖脂肪酸酯中之一種或兩種以上作為潤滑劑，且不調配包含金屬鹽之添加劑。
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