RS60552B1

RS60552B1 - Oralna farmaceutska kompozicija

Info

Publication number: RS60552B1
Application number: RS20200855A
Authority: RS
Inventors: Yoshito Ohnishi; Tetsuo Ogata
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2020-08-31
Also published as: TWI526210B; MX365313B; SG11201403875VA; MX2014009834A; BR112014017633A8; TW201336499A; SMT202000374T1; CN104105490A; CY1123372T1; LT2815752T; KR101740105B1; US20140363512A1; JP5798642B2; HUE050840T2; PT2815752T; AU2013219296B2; EP2815752A4; WO2013122135A1; SI2815752T1; DK2815752T3

Description

Opis

[Oblast tehnike]

[0001] Predmetna objava se odnosi na oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži α,α,αtrifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI).

[Stanje tehnike]

[0002] Lek iz kombinacije koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI) je anti-tumorski agens u kojem FTD, koji ima dejstvo inhibiranja formacije timidilata i dejstvo inhibiranja sinteze DNK pomoću inkorporacije u DNK da bi se izvršio anti-tumorski efekat, je kombinovan sa TPI, koji ima dejstvo inhibiranja timidin fosforilaze, kako bi se na taj način suzbila degradacija FTD in vivo i poboljšao anti-tumorski efekat (Patentna Literatura 1).

[0003] Anti-tumorski agens "TAS-102" u kojem su FTD i TPI kombinovani u molarnom odnosu od 1:0.5 je sada u razvoju kao formulacija koja se može oralno administrirati (Nepatentne Literature 1 i 2). Što se tiče oralno-primenljive TAS-102 formulacije, tablete, granule, kapsule, i slično su poznate do sada (Patentne Literature 1, 2 i 3). Međutim, kvalitet, posebno stabilnost pri čuvanju formulacije nije dovoljno istražena.

[0004] U međuvremenu, u medicinskim uslovima, kako bi se sprečila slučajna ingestija i kako bi se poboljšala komplijansa leka, preferira se jedno-dozno pakovanje za pakovanje različitih lekova u oblik sa jednom dozom, i stoga, stabilne i formulacije visokog kvaliteta su poželjne čak i bez pakovanja koje je otporno na vlagu. Alternativno, čak i u slučaju da je pakovanje otporno na vlagu primenjeno, farmaceutska formulacija mora da bude osmišljena tako da suzbije opadanje kvaliteta zbog apsorpcije vlage nakon otvaranja.

[Lista referenci]

[Patentna Literatura]

[0005]

[Patentna Literatura 1]

Međunarodna objava Br. WO 96/30346

[Patentna Literatura 2]

Međunarodna objava Br. WO 2006/80327

[Patentna Literatura 3]

EP 1230 925 A1

[Nepatentna Literatura]

[0006]

[Nepatentna Literatura 1]

International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004

[Nepatentna Literatura 2]

Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008.

[Rezime pronalaska]

[Tehnički problem]

[0007] Predmetni pronalazač je dodao različite formulacione aditive u gore navedene FTD i TPI, i ispitao je stabilnost pri čuvanju dobijenih kompozicija pod različitim uslovima. Zatim, dokazano je da je količina supstanci srodnih sa FTD i TPI povećana kada se čuvaju posebno pod uslovima velike vlažnosti u zavisnosti od tipa dodatih aditiva formulacije.

[0008] Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži FTD i TPI koja može da bude oralno administrirana i čiji su aktivni sastojci stabilni čak i u uslovima velike vlažnosti.

[Rešenje problema]

[0009] Stoga, predmetni pronalazač je pomešao različite aditive u FTD i TPI i ocenio je stabilnost pri čuvanju, i pronašao je da, budući da je masa srodnih supstanci povećana pri čuvanju kompozicije u kojoj je so metala korišćena kao aditiv, stabilna oralna farmaceutska kompozicija može da se dobije dokle god je bez soli metala, kompletirajući predmetni pronalazak.

[0010] To jest, predmetni pronalazak se odnosi na predmet patentnih zahteva 1 do 13. Naročito, predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju, koja je neobložena tableta, koja sadrži FTD i TPI kao aktivne sastojke; koja sadrži šećerni alkohol ili disaharid kao ekscipijens, jedan ili više odabranih iz grupe koja se sastoji od hidrogenizovanih ulja i stearinske kiseline kao lubrikans; i koja je bez aditiva koje sadrže so metala.

[0011] Takođe, predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži iznad opisanu farmaceutsku kompoziciju, koja je obložena.

[Povoljni efekti pronalaska]

[0012] U skladu sa predmetnim pronalaskom, visokokvalitetne formulacije mogu da se obezbede pacijentima i medicinskom osoblju zbog sigurne stabilnosti formulacije čak i pod uslovima visoke temperature i/ili visoke vlažnosti.

[Opis tehničkih rešenja]

[0013] Aktivni sastojci oralne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su FTD i TPI. Molarni odnos FTD i TPI prisutnih u kompoziciji je poželjno 1:0.5. Takođe, sadržaj FTD-a po doznoj jedinici oralne farmaceutske kompozicije je poželjno od 5 do 35 mg i poželjnije od 15 do 20 mg.

[0014] Iako sadržaji FTD-a i TPI-a, koji su aktivni sastojci oralne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, zavise od formulacionih oblika i režima, i mogu da budu odabrani bez posebnog ograničenja i po potrebi, količina svakog aktivnog sastojka u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno iz reda od 1 do 40% po masi.

[0015] Oralna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska se karakteriše time što je bez soli metala koji povećavaju formaciju srodnih supstanci FTD-a i TPI-a. Primeri takvih soli metala uključuju soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala.

[0016] Primeri soli alkalnih metala uključuju soli natrijuma, kao što su natrijum benzoat, natrijum alginat, natrijum askorbat, natrijum aspartat, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogensulfit, natrijum karbonat, natrijum karboksimetil skrob, kazein natrijum, karmeloza natrijum, natrijum hlorid, natrijum citrat, anhidrid natrijum citrata, natrijum bakar hlorofilin, natrijum dehidroacetat, natrijum dihidrogen fosfat, natrijum eritorbat, natrijum hidroksid, natrijum lauril sulfat, natrijum DL-malat, natrijum metabisulfit, natrijum oleat, natrijum polifosfat, natrijum salicilat, mononatrijum fumarat, natrijum sulfit, natrijum DL-tartarat, i natrijum L-tartarat; i soli kalijuma, kao što su karmeloza kalijum, kalijum karbonat, kalijum hidrogen tartarat, kalijum karbonat, kalijum hlorid, i kalijum sorbat. Primeri zemnoalkalnog metala uključuju soli kalcijuma, kao što su kalcijum acetat, kalcijum karbonat, kalcijum hlorid, karmeloza kalcijum, kalcijum citrat, kalcijum glukonat, kalcijum laktat, kalcijum monohidrogen fosfat, kalcijum silikat, kalcijum stearat, i kalcijum sulfat; soli magnezijuma, kao što su magnezijum aluminometasilikat, magnezijum aluminosilikat, magnezijum karbonat, magnezijum hlorid, magnezijum hidroksid, alumina magnezijum hidroksid, magnezijum oksid, magnezijum silikat, magnezijum aluminosilikat, i magnezijum stearat. Primeri takođe uključuju prirodne proizvode koji sadrže soli alkalnih metala i/ili soli zemnoalkalnih metala, poput talka.

[0017] Od ovih soli metala, sa stanovišta stabilnosti aktivnih sastojaka, poželjno je da budu naročito bez soli zemnoalkalnih metala, i nadalje, poželjnije je da budu bez talka, karmeloza kalcijuma, i magnezijum stearata.

[0018] U oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska, “je bez aditiva koji sadrže so metala” znači da aditivi koji sadrže so metala nisu prisutni uopšte ili je mala količina aditiva prisutna u onoj meri koja ne umanjuje stabilnost FTD i TPI. Specifičan sadržaj soli metala je poželjno od 0 do 0.1 delova po masi, poželjnije od 0 do 0.05 delova po masi, još poželjnije od 0 do 0.01 delova po masi, i naročito poželjno 0 delova po masi, bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[0019] Oralna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska, koja je bez aditiva koji sadrže so metala i sadrži specifični šećerni alkohol ili disaharid kao ekscipijens, ispunjava dovoljno funkcija kao oralna farmaceutska kompozicija dok suprimira povećanja u formiranju srodnih supstanci FTD-a i TPI-a čak i kada se čuva u uslovima visoke vlažnosti.

[0020] Šećerni alkohol ili disaharidi koji mogu da budu korišćeni u predmetnom pronalasku su poželjno laktoza (uključujući anhidride i hidrate), saharoza, manitol ili eritritol, poželjnije laktoza, saharoza, ili manitol, i naročito poželjno laktoza ili manitol. Trebalo bi napomenuti da ovi šećeri mogu da budu korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više.

[0021] Sadržaj šećernog alkohola ili disaharida u oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska je, sa stanovišta stabilnosti FTD-a i TPI-a i funkcije kao ekscipijens, poželjno 3.6 delova po masi ili više, poželjnije od 3.6 do 50 delova po masi, još poželjnije od 3.7 do 25 delova po masi, i još poželjnije od 3.7 do 10 delova po masi, bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[0022] Proporcija šećernog alkohola ili disaharida u oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska je, sa stanovišta stabilnosti aktivnih sastojaka, poželjno od 50 do 100% po masi, poželjnije ranga od 70 do 100% po masi, i naročito poželjno od 70 do 98% po masi, bazirano na ukupnoj količini aditiva.

[0023] Alternativno, ekscipijensi osim šećernog alkohola i disaharida mogu biti dodati u oralno primenljivu farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska. Sa stanovišta stabilnosti aktivnih sastojaka, proporcija šećernog alkohola ili disaharida je poželjno 50% po masi ili više, poželjnije 70% po masi ili više, poželjnije 90% po masi ili više, i naročito poželjno 100% po masi u ukupnim ekscipijensima.

[0024] Takođe, dodatno na gore opsane ekscipijense, agensi za raspadanje mogu biti dodati oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska kako bi se obezbedila dobra raspadljivost pri oralnoj administraciji. Primeri agensa za raspadanje uključuju nisko-supstituisanu hidroksipropil celulozu, kukuruzni skrob, delimično preželatinizirani skrob, karmelozu, krospovidon, i kristalnu celulozu. Sa stanovišta stabilnosti FTD-a i TPI-a, nisko-supstituisana hidroksipropil celuloza, kukuruzni skrob, delimično preželatinizirani skrob, ili karmeloza je poželjno, i nisko-supstituisana hidroksipropil celuloza, kukuruzni skrob, ili delimično preželatinizirani skrob je naročito poželjno. Ovi mogu da budu korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više. Sadržaj agensa za raspadanje je, sa stanovišta kombinovanja ravnomernosti sadržaja medikamenta u oralnoj farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska i raspadljivosti tableta, poželjno od 2 do 16% po masi, poželjnije od 3 do 13% po masi, još poželjnije 3 do 10% po masi, i naročito poželjno od 3 do 7% po masi u ukupnoj količini oralne farmaceutske kompozicije.

[0025] Oralna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može nadalje da sadrži razne aditive generalno korišćene, u onoj meri koja ne sprečava efekte predmetnog pronalaska. Primeri aditiva uključuju, ali nisu naročito ograničeni na, sve dok je aditiv onaj koji je generalno korišćen, ekscipijense osim prethodno pomenutog šećera, vezivno sredstvo, lubrikanse, agense za bojenje, agense za poboljšavanje ukusa, i agense za maskiranje ukusa (izuzev soli metala).

[0026] Primeri vezivnog sredstva uključuju hidroksipropil celulozu, hipromelozu, i polivinil alkohol. Primeri lubrikanasa uključuju hidrogenizovana ulja, stearinsku kiselinu, i saharozne estre masnih kiselina. Hidrogenizovana ulja ili stearinska kiselina je poželjno, i stearinska kiselina je poželjnije. Primeri agenasa za bojenje uključuju žutu boju br.5 za hranu, plavu boju br.2 za hranu, pigmentne boje, feri oksid, žuti feri oksid, i titanijum oksid. Primeri agensa za poboljšavanje ukusa uključuju različite mirise narandže i limuna. Primeri agensa za maskiranje ukusa uključuju lmentol, kamfor, i mentu. Ovi mogu da budu korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više.

[0027] Sadržaj vezivnog sredstva ovde je poželjno od 0.001 do 5% po masi i poželjnije od 0.01 do 3% po masi u ukupnoj kompoziciji. Sadržaj lubrikansa je poželjno od 0.001 do 3% po masi i poželjnije od 0.01 do 2% po masi u ukupnoj kompoziciji.

[0028] Oralna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je neobložena tableta.

[0029] Iako se oralna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može kao takva koristiti kao farmaceutska formulacija, formulacija može dalje da bude obložena na svojoj površini da bi bila oralna farmaceutska formulacija koja je stabilna i lako se uzima. Oblaganje ovde uključuje oblaganje filmom i oblaganje šećerom. Primeri baze za oblaganje uključuju hipromelozu, etil celulozu, hidroksipropil celulozu, polivinil alkohol, i saharozu. Treba napomenuti da, u slučaju oblaganja oralne farmaceutske kompozicije koja sadrži stabilne FTD i TPI, sloj za oblaganje može da sadrži premaze koji uključuju so metala, plastifikatore, agenase za bojenje, agense za poboljšavanje ukusa, agense za maskiranje ukusa, i lubrikanse do te mere da se ne utiče suštinski na stabilnost FTD i TPI. Primeri plastifikatora uključuju polietilen glikol. Primeri agensa za bojenje uključuju boje iz katrana za hranu, pigmente boja iz katrana za hranu, feri oksid, žuti feri oksid, i titanijum oksid. Primeri agensa za poboljšanje ukusa uključuju različite mirise od narandže i limuna. Primeri agensa za maskiranje ukusa uključuju l-mentol, kamfor, i menta, koji se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više. Dodatno, nakon oblaganja, lubrikans koji sadrži soli metala, kao što su magnezijum stearat, talk, i laka anhidrovana silicijumova kiselina može da se doda na površinu. Ukupna količina sloja za oblaganje ovde je poželjno od 1 do 5% po masi i još poželjnije od 2 do 4% po masi u ukupnoj formulaciji.

[0030] Oralna farmaceutska formulacija predmetne objave su tablete. Primeri tableta uključuju tablete za žvakanje, lozenge, perlice, i kompozicije koje se brzo rastvaraju ili raspadaju u usnoj duplji i mogu da se uzimaju čak i bez vode, i takođe uključuju šumeće tablete koje se rastvaraju da bi se upotrebile u toku primene.

[0031] Oralna farmaceutska kompozicija i farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska mogu da budu proizvedene u skladu sa poznatom metodom za proizvodnju formulacija koje se mogu oralno administrirati. Primeri metode granulacije uključuju metode granulacije sa fluidnim slojem, metode granulacije mešanjem, metode granulacije prevrtanjem sa fluidnim slojem, metode granulacije istiskivanjem, metode sprej granulacije, i metode granulacije drobljenjem, koje mogu biti korišćene da se proizvedu neobložene tablete. Takođe, sa stanovišta principa granulacije, metode granulacije su u velikoj meri podeljene u metodu suve granulacije i metodu vlažne granulacije. Sa stanovišta stabilnosti FTD-a i TPI-a, metoda suve granulacije je poželjna.

[0032] U skladu sa predmetnim pronalaskom, nedodavanje aditiva koji sadrži so metala može bitno da suzbije povećanja u formiranju srodnih supstanci FTD-a i TPI-a koje se potencijalno formiraju kada se proizvode oralno primenljive farmaceutske kompozicije i farmaceutske formulacije koje sadrže FTD i TPI kao aktivne sastojke. Odgovarajuće srodne supstance ovde označavaju komponente drugačije od FTD, TPI, i aditiva, i uglavnom se odnose na strukturno srodna jedinjenja odgovarajuća dva aktivna sastojka. Specifično, srodne supstance su suspstance osim FTD, TPI, i aditiva koje su detektovane kada su izmerene u skladu sa Tečnom hromatografijom opisanom u Japanskoj Farmakopeji, Opštim testovima, Fizičkim testovima, nakon čuvanja oralne farmaceutske kompozicije i farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska pod određenim konstantnim uslovima.

[0033] Aspekti i poželjna tehnička rešenja predmetnog pronalaska su prikazani ispod.

[0034]

[1] Neobložena tableta koja sadrži α,α,α-trifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il) metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid (TPI) kao aktivni sastojak, koja sadrži šećerni alkohol ili disaharid kao ekscipijens, jedan ili više odabranih iz grupe koja se sastoji od hidrogenizovanih ulja i stearinske kiseline kao lubrikans, i koja je bez aditiva koji sadrže so metala.

[2] Neobložena tableta prema [1], gde je so metala odabrana od soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala.

[3] Kompozicija u obliku neobložene tablete prema bilo kom od [1] ili [2], gde je so metala odabrana iz soli natrijuma, soli kalijuma, soli kalcijuma i soli magnezijuma.

[4] Neobložena tableta prema bilo kom od [1] do [3], gde je sadržaj soli metala od 0 do 0.1 delova po masi, poželjno od 0 do 0.05 delova po masi, poželjnije od 0 do 0.01 delova po masi, i još poželjnije 0 delova po masi bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[5] Neobložena tableta prema [1], gde šećerni alkohol ili disaharid sadržan kao ekscipijens je jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, eritritola, i manitola, i poželjno jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, i manitola.

[6] Neobložena tableta prema [1], gde je sadržaj šećernog alkohola ili disaharida 3.6 delova po masi ili više, poželjno 3.6 do 50 delova po masi, poželjnije 3.7 do 25 delova po masi, i još poželjnije 3.7 do 10 delova po masi bazirano na 1 delu po masi FTD-a.

[7] Neobložena tableta prema bilo kom od [1] do [6], koja dalje sadrži, kao agens za raspadanje, jedan ili dva odabrana od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, karmeloze, kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i krospovidona, poželjno jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, karmeloze, kukuruznog skroba, i delimično preželatiniziranog skroba, i poželjnije jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kukuruznog skroba, i delimično preželatiniziranog skroba.

[8] Neobložena tableta prema [7], gde je sadržaj agensa za raspadanje od 2 do 16% po masi, poželjno od 3 do 13% po masi, poželjnije od 3 do 10% po masi, i naročito poželjno od 3 do 7% po masi, u ukupnoj količini kompozicije.

[9] Neobložena tableta prema [1], gde je sadržaj lubrikansa od 0.001 do 3% po masi i poželjno od 0.01 do 2% po masi u ukupnoj kompoziciji.

[10] Neobložena tableta prema bilo kom od [1] do [9], koja sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5.

[11] Neobložena tableta prema bilo kom od [1] do [10], gde oralna farmaceutska kompozicija sadrži FTD i TPI kao aktivne sastojke u molarnom odnosu 1:0.5; sadrži jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, ili manitola (poželjno laktoze) kao ekscipijens; sadrži jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i karmeloze (poželjno jedan ili dva odabrana od kukuruznog skroba i delimično preželatiniziranog skroba) kao agens za raspadanje; i jedan ili dva od hidrogenizovanih ulja i stearinske kiseline (poželjno stearniske kiseline) kao lubrikans.

[12] Neobložena tableta prema bilo kom od [1] do [11], gde je tableta obložena.

[Primeri]

[0035] Predmetni pronalazak je opisan detaljnije u daljem tekstu pozivanjem na Primere, Komparativne Primere, i Test Primere.

Primer 1

[0036] Nakon što je 1 g FTD, 0.471 g TPI, 3.779 g hidrata laktoze, 0.75 g karmeloze "NS-300" (proizvedene od strane GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) i 0.15 g stearinske kiseline dovoljno izmešano u avanu, 123 mg je odmereno i oblikovano kompresijom pri 1 toni koristeći klip (eng. punch) koji ima ϕ od 7 mm i R od 10 mm i hidraulične prese (proizvedene od strane RIKEN SEIKI CO., LTD) da se tako dobiju tablete (videti Tabelu 1).

Primer 2

[0037] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što karameloza nije dodata. Međutim, masa tablete je učinjena da bude 108 mg da bi se dosegla masa koja odgovara 20 mg FTD (videti Tabelu 1).

Primer 3

[0038] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je kukuruzni skrob "kukuruzni skrob W" (proizveden od strane NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) korišćen umesto karmeloze (videti Tabelu 1).

Primer 4

[0039] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je delimično preželatinizirani skrob "PCS (PC-10)" (proizveden od strane Asahi Kasei Chemicals Corporation) korišćen umesto karmeloze (videti Tabelu 1).

Komparativni Primer 1

[0040] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je karmeloza kalcijum "E.C.G-505" (proizvedena od strane GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) korišćena umesto karmeloze (videti Tabelu 1).

Komparativni Primer 2

[0041] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 1, osim što je kroskarmeloza natrijum "Ac-Di-Sol" (proizvedena od strane Asahi Kasei Corporation) korišćena umesto karmeloze (videti Tabelu 1).

Test Primer 1

[0042] Tablete dobijene u Primerima 1 do 4 i Komparativnim Primerima 1 i 2 su skladištene na 40°C/75% relativne vlažnosti (eng. relative humidity – R.H.) tokom četiri nedelje. Tablete skladištene na 5°C (u hermetičkom kontejneru) su takođe pripremljene za komparaciju.

[0043] Masa formiranih srodnih supstanci je izmerena pomoću Tečne Hromatografije opisane u Japanskoj Farmakopeji, Opštim testovima, Fizičkim testovima (Japanese Pharmacopoeia, General Tests, Physical tests). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Trebalo bi napomenuti da pikovi koji nisu oni od FTD, TPI, i aditiva su nazvani pikovi srodnih supstanci i da se ukupna masa srodnih supstanci odnosi na sumu mase srodnih supstanci izračunatu na osnovu površine aktivnih sastojaka od površine pikova srodnih supstanci.

[Tabela 1]

[0044] Kao što se jasno vidi iz rezultata iz Tabele 1, Primeri 1 do 4, koji ne uključuju aditive koji sadrže soli metala, imali su manja povećanja u ukupnoj masi srodnih supstanci u poređenju sa tabletama koje su skladištene na hladnijem mestu na 5°C, čak i nakon čuvanja pod uslovima visoke vlažnosti od 40°C/75% relativne vlažnosti. Nasuprot tome, primetna povećanja u ukupnim srodnim supstancama su primećena Komparativnim Primerima u poređenju sa tabletama skladištenim na hladnom mestu. Iz gornjeg, u formulacijama koje sadrže FTD i TPI, sugerisano je da formule koje sadrže soli metala kao aditive mogu da uzrokuju povećanja u srodnim supstancama.

Primer 5

[0045] U granulatoru za mešanje i miksovanje (naziv uređaja "Vertical Granulator VG-05", proizveden od strane Powrex Corporation), napunjeno je 30 g FTD, 14.13 g TPI, 270.87 g hidrata laktoze, i 45 g karmeloze, kojima je dodata smeša voda/etanol (1:1) da bi se izvršila granulacija. Granulisani proizvod je osušen koristeći sušilicu sa fluidnim slojem (naziv uređaja "FLOW-COATER MINI", proizveden od strane Freund Corporation), i zatim, pregledane sitom koje ima otvore od 600 µm da se tako dobije proizvod određene veličine.

[0046] Nakon što je 2.4 g ovog proizvoda određene veličine i 0.6 g stearinske kiseline (proizvedene od strane NOF CORPORATION) kao lubrikans pomešano u plastičnoj kesi, 150 mg je odmereno i oblikovano kompresijom pri 1 toni koristeći klip koji ima ϕ od 7 mm i R od 10 mm i hidrauličnu presu da se tako dobiju tablete.

Primer 6

[0047] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 5, osim što stearinska kiselina nije dodata. U ovom slučaju, masa tablete je učinjena da bude 120 mg da se dostigne masa koja odgovara 10 mg FTD-a.

Primer 7

[0048] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 5, osim što je hidrogenizovano ricinusovo ulje "Lubriwax-101" (proizvedeno od strane Freund Corporation) korišćeno umesto stearinske kiseline.

Komparativni Primer 3

[0049] Tablete su dobijene u skladu sa istom metodom kao u Primeru 5, osim što je magnezijum stearate (proizveden od strane TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) korišćen umesto stearinske kiseline.

Test Primer 2

[0050] U skladu sa metodom opisanom u Test Primeru 1, tablete dobijene u Primerima 5 do 7 i Komparativnom Primeru 3 su skladištene na 60°C/80% relativne vlažnosti tokom osam dana. Masa formiranih srodnih supstanci je izmerena pomoću Tečne Hromatografije opisane u Japanskoj Farmakopeji, Opštim testovima, Fizičkim testovima. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[Tabela 2]

[0051] Kao što se jasno vidi iz rezultata iz Tabele 2, takođe u slučaju gde je lubrikans dodat, Primeri 5 i 7, koji ne sadrže lubrikanse koji sadrže soli metala, imali su mala povećanja u ukupnoj masi srodnih supstanci čak i nakon skladištenja pod strogim uslovima visoke temperature i visoke vlažnosti od 60°C/80% relativne vlažnosti, kao Primer 6, koji ne sadrži lubrikanse. Suprotno tome, primetna povećanja u ukupnim srodnim supstancama su primećena u Komparativnom Primeru 3.

[0052] Iz gore opisanih rezultata, pronađeno je da formulacije koje sadrže FTD i TPI koje imaju visoku stabilnost čak i pri veoma strogim uslovima visoke temperature i/ili visoke vlažnosti mogu da se dobiju nedodavanjem aditiva koji sadrže soli metala.

Primer 8

[0053] U plastičnoj kesi, 400 g FTD, 188.4 g TPI, 1511.6 g hidrata laktoze, 300 g karmeloze, i 40 g stearinske kiseline je izmešano. Ova smeša je tabletirana rotirajućom mašinom za tabletiranje u tablete koje imaju prečnik 15 mm i masu 800 mg. Zatim, tablete su izdrobljene drobilicom da bi se na taj način dobio granulisani proizvod. U 122 dela ovog granulisanog proizvoda, 1 deo stearinske kiseline je dalje dodat i mešan u plastičnoj kesi. Neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 123 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 3) .

Primer 9 (Referenca)

[0054] U avanu, 1 g smeše 1 dela FTD i 0.471 delova TPI, 6 g hidrata laktoze, i 1 g karmeloze je pomešano. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu 235.36 mg su dobijene upotrebom hidraulične prese (videti Tabelu 3).

Primer 10

[0055] U plastičnoj kesi, 1200 g FTD, 565.2 g TPI, 7258.8 g hidrata laktoze, 480 g delimično preželatiniziranog skroba, i 96 g stearinske kiseline je pomešano. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 120 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 3).

Primer 11

[0056] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 100 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 125 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 12

[0057] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 25 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 110 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 13

[0058] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 371.9 g hidrata laktoze, 50 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 115 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 14

[0059] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 521.9 g hidrata laktoze, 75 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 150 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 4).

Primer 15

[0060] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 100 g FTD, 47.1 g TPI, 671.9 g hidrata laktoze, 75 g delimično preželatiniziranog skroba, i 6 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju prečnik 7 mm i masu 150 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 4).

[Tabela 3]

[Tabela 4]

Primer 16

[0061] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 226.45 g hidrata laktoze, i 3 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu 121.2 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 5).

Primer 17

[0062] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 10, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 211.45 g hidrata laktoze, 15 g agensa za raspadanje (bilo koji od kukuruznog skroba , delimično preželatiniziranog skroba, ili nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze), i 3 g stearinske kiseline je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu 121.2 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 5).

Primer 18

[0063] U skladu sa metodom opisanom u Primeru 17, 50 g FTD, 23.55 g TPI, 196.45 g hidrata laktoze, 30 g agensa za raspadanje (bilo koji od kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba ili nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze), i 3 g stearinska kiselina je pomešano u plastičnoj kesi. Iz ove smeše, neobložene tablete koje imaju masu 121.2 mg su dobijene koristeći rotirajuću mašinu za tabletiranje (videti Tabelu 5).

Test Primer 3

[0064] U skladu sa metodom opisanom u Test Primeru 1, tablete dobijene u Primerima 16, 17, i 18 su skladištene na 40°C/75% relativne vlažnosti u otvorenim uslovima tokom dve nedelje, i zatim, ukupna masa srodnih supstanci je izmerena (videti Tabelu 5).

[0065] Kao rezultat, primetna povećanja u srodnim supstancama nisu primećena u bilo kojoj od tableta.

[Tabela 5]

Claims

Patentni zahtevi

1. Neobložena tableta koja sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid kao aktivni sastojak; koja sadrži šećerni alkohol ili disaharid kao ekscipijens, jedan ili više odabranih iz grupe koja se sastoji od hidrogenizovanih ulja i stearinske kiseline kao lubrikans, i koja je bez aditiva koji sadrži so metala.

2. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je so metala odabrana od soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala.

3. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je so metala odabrana od soli natrijuma, soli kalijuma, soli kalcijuma, i soli magnezijuma.

4. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 1, gde šećerni alkohol ili disaharid sadržan kao ekscipijens je jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, eritritola, i manitola.

5. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 4, gde je sadržaj šećernog alkohola ili disaharida 3.6 delova po masi ili više bazirano na 1 delu po masi α,α,α-trifluorotimidina.

6. Neobložena tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, koja dalje sadrži jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba, karmeloze, i krospovidona kao agens za raspadanje.

7. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 6, gde je sadržaj agensa za raspadanje od 2 do 16% po masi u ukupnoj količini kompozicije.

8. Neobložena tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je sadržaj lubrikansa od 0.001 do 3% po masi u ukupnoj kompoziciji.

9. Neobložena tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, koja sadrži α,α,αtrifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5.

10. Neobložena tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde neobložena tableta sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid kao aktivne sastojke u molarnom odnosu od 1:0.5; sadrži jedan ili više odabranih od laktoze, saharoze, ili manitola kao ekscipijens; i jedan ili više odabranih od nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kukuruznog skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i karmeloza kao agens za raspadanje.

11. Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži neobloženu tabletu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde je tableta obložena.

12. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 11, gde tableta sadrži magnezijum stearat na površini.

13. Metoda za stabilizaciju neobložene tablete koja sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidin dion hidrohlorid kao aktivni sastojak; koja sadrži šećerni alkohol ili disaharid kao ekscipijens, i jedan ili više odabranih iz grupe koja se sastoji od hidrogenizovanih ulja i stearinske kiseline kao lubrikans, naznačena time da se ne dodaje aditiv koji sadrži so metala.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5