JP2005314413A - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 効率的に製造可能であり、安定でかつ付着性を軽減したリマプロスト アルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
【解決手段】 リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類（例えば、デキストリン、デキストランまたはプルラン等）および／または賦形剤（例えば、乳糖、トレハロース等）を添加することで、リマプロスト アルファデクス錠を効率的に製造することができる。さらにこの経口投与用医薬組成物は、安定性を担保し、かつ付着性を軽減した製剤である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる安定かつ付着性を軽減した経口投与用医薬組成物に関する。

リマプロスト アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト アルファデクスは錠剤（リマプロスト アルファデクス錠）として販売されている。しかし、リマプロスト アルファデクス錠は吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が分解しやすいため、現行のリマプロスト アルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填されており、湿度の影響を回避する密封型包装形態である。

一方、医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため種々の製剤を一回の服用ごとに一包化等を行うため、ＰＴＰ包装を用いない無包装状態でも安定な製剤が望まれている。これまでに、プロスタグランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥することで安定な注射用プロスタグランジン製剤が製造できることが報告されている（特許文献１および特許文献２参照）。一方、製剤では凍結乾燥による製造法およびその製剤は注射用製剤を製造するのによく用いられる手法であるが、経口用製剤を製造する方法としては、凍結乾燥法は一般的ではなく、薬物を含む基剤などを全て凍結乾燥して経口用製剤を製造するのは非効率で経済的に不利であり、現実的ではない。

特開平７−１５７４３１号公報。

特開平７−１０９２５４号公報。

リマプロスト アルファデクスの安定かつ製剤作業効率に優れた経口用製剤が切望されていた。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、必要最小限のリマプロストアルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類を加えることによって得られたものが、経済的かつ効率的に製剤化することが可能であり、さらに、湿度に対する安定性を担保した経口用医薬組成物であることを見いだした。しかし、該経口用医薬組成物はグルカン類を多量に含むため、製剤相互に強い付着性が生じ、一包化の際に同種もしくは他種の錠剤同士が付着する等の問題点があった。そこで、上記課題を解決するためにさらに検討した結果、本発明者らは、グルカン類と賦形剤を特定の割合で配合した経口用医薬組成物が、リマプロスト アルファデクスの安定性を担保し、かつ付着性を軽減することを見いだした。さらに、賦形剤としてデンプン類、特にトウモロコシデンプンを含有する経口用医薬組成物は、高グルカン類含有であっても、特段に優れた付着性軽減医薬組成物であることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
１． （１）リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と（２）グルカン類および賦形剤の少なくとも一方とを含有する経口投与用医薬組成物、
２． リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品とグルカン類とを含有する前記１記載の医薬組成物、
３． リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と賦形剤とを含有する前記１記載の医薬組成物、
４． （１）リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と（２）グルカン類および賦形剤とを含有する前記１記載の医薬組成物、
５． グルカン類がデキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種または２種以上である前記１記載の医薬組成物、
６． 賦形剤がぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムから選択される１種または２種以上である前記１記載の医薬組成物、
７． 賦形剤が乳糖、トレハロースおよびトウモロコシデンプンから選択される１種または２種以上である前記６記載の医薬組成物、
８． 錠剤である前記１記載の医薬組成物、
９． 温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記１記載の医薬組成物、
１０． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、グルカン類を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される前記１記載の医薬組成物、
１１． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、賦形剤を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される前記１記載の医薬組成物、
１２． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、グルカン類および賦形剤を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される前記１記載の医薬組成物、
１３． １錠剤を１００重量％として、グルカン類を０．１乃至９９重量％含有する前記８記載の医薬組成物、
１４． １錠剤を１００重量％として、グルカン類を１乃至１５重量％含有する前記１３記載の医薬組成物、
１５． １錠剤を１００重量％として、賦形剤を１乃至９９．５重量％含有する前記８記載の医薬組成物、
１６． １錠剤を１００重量％として、賦形剤を８５乃至９８．５重量％含有する前記１５記載の医薬組成物、および
１７． グルカン類を１乃至１５重量％および賦形剤を８５乃至９８．５重量％含有し、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記８記載の医薬組成物に関する。

ただし、本発明の医薬組成物において各成分の総和は１００重量％を超えない。

本明細書中、リマプロストとは、下記式

で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。

本明細書中、リマプロスト アルファデクスとは、下記式

で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸 α−シクロデキストリン包接化合物（ＣＡＳ登録番号７４３９７−１２−９）である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。

本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ−グルコースから構成される多糖の総称であり、α−グルカン、β−グルカンに分かれる。α−グルカンとしては、α１→４グルコシド結合のもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合のもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合のもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β−グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。リマプロストアルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、錠剤を製造するために添加するグルカン類は、同一または異なっていてもよい。本発明において、好ましいグルカン類としては、α−グルカンが挙げられる。さらに好ましくは、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン等が挙げられる。リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類として好ましくはデキストランが挙げられ、錠剤を製造するために添加するグルカン類として好ましくはデキストリンが挙げられる。

本明細書中、賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、乳糖、トレハロースまたはデンプン類（例えば、トウモロコシデンプン等）等が挙げられる。さらに好ましくは、乳糖、またはトウモロコシデンプンが挙げられ、特にトウモロコシデンプンが好ましい。本発明の組成物は、上記の賦形剤を１種または２種以上含んでいてもよい。中でも好ましくは、乳糖とトウモロコシデンプンを賦形剤として含有する組成物である。

本発明の組成物は、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥し、凍結乾燥品を粉砕した後、さらにグルカン類を添加し、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって安定な製剤を製造することができる。しかし、グルカン類が多量に含まれた製剤は安定性に優れているものの、付着性を有するという問題が生じる。そこで、リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品に、グルカン類および／または安定性を損なわない程度の割合で、任意の賦形剤（例えば、乳糖、トレハロースまたはデンプン類（例えば、トウモロコシデンプン等）等）を加え、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって、安定かつ付着性を軽減した製剤を製造することができる。経済的かつ効率的に錠剤を製造するためには、１錠剤中の凍結乾燥品の含量はできるだけ低い方が好ましく、具体的には、５％以下程度が好ましい。

本発明の組成物１錠剤中には、例えばリマプロストを５から１０μｇ含有する。グルカン類の配合量は、最終製剤の重量を１００％とした場合、グルカン類の配合含有率は重量％で、好ましくは約０．１％から９９％、より好ましくは約０．５％から３０％、さらに好ましくは、約１％から１５％である。また、賦形剤の配合含有率は重量％で、好ましくは約１から９９．５％、より好ましくは約７０から９９％、さらに好ましくは約８５から９８．５％である。ここで、グルカン類の配合量とは、リマプロストアルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、錠剤を製造するために添加するグルカン類の合計量をいう。

例えば、９０ｍｇ錠にリマプロストを５から１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は０．９から１３．５ｍｇ程度、賦形剤は７６．５から８８．７ｍｇ程度配合される。

例えば、１００ｍｇ錠にリマプロストを５から１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は１から１５ｍｇ程度、賦形剤は８４から９８．５ｍｇ程度配合される。

例えば、２００ｍｇにリマプロストを５から１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は２から３０ｍｇ程度、賦形剤は１６８から１９７ｍｇ程度配合される。

また、賦形剤としてトウモロコシデンプンを０．５％から１０％含有する組成物は、高グルカン類含有、特にグルカン類を１６％から５０％含有する場合であっても、付着性は軽減される。ここで、高グルカン類含有とは、グルカン類を１６％以上含有することを示す。

本発明の医薬組成物は固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）であることが好ましい。さらに好ましくは錠剤（例えば、素錠、有核錠、コーティング錠、三層錠等）である。

本明細書の医薬組成物はリマプロスト アルファデクスと、グルカン類および／または賦形剤の他に、さらに添加剤（製剤基剤）を含有していてもよい。添加剤としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上適宜配合して用いてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。

本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより顆粒を製造することができる。

本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を添加したものを硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができ、例えば上記顆粒および添加剤を混合し、回転式打錠機等によって錠剤化することにより行なうことができる。また、造粒を行わずに薬物等を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。

本発明の組成物中のリマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式

で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ^２−ＰＧＡ_１（以下、１１−デオキシ体と略す。）、または、下記式

で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ^２−８−イソ−ＰＧＥ_１（以下、８−イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１−デオキシ体であることが知られている。本発明の組成物は湿度に対して安定であるため、加湿条件下においても、長期間１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。具体的には、例えば温度２５℃、相対湿度７５％の加湿試験において、３０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、温度２５℃、相対湿度６０％の加湿試験においては、９０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。

１１−デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１−デオキシ体の量をリマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。

１１−デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８−イソ体、１１−デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。

リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。

具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、１１−デオキシ体の量が、検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは検出限界以上約５％以下であるか否かを判断することができる。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。

前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が１０％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が検出限界以上約１０％以下であれば、その医薬組成物は本発明に包含される。

本発明の医薬組成物は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

は、α配置に結合していることを表わし、

は、β配置に結合していることを表わす。

本発明によって、無包装状態、加湿度下において、錠剤同士が付着することなくかつリマプロストの分解物の生成を抑えることが可能であるため、リマプロスト アルファデクスを含有する経口投与用製剤を、一包化した状態で臨床に提供することが可能である。

以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１（付着実験用のグルカン類１０％サンプルの製造）
デキストリンを２０ｇ、乳糖を１７９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを１０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン １０．０ ｍｇ
乳糖 ８９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例２（付着実験用のグルカン類２０％サンプルの製造）
デキストリンを４０ｇ、乳糖を１５９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを２０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ２０．０ ｍｇ
乳糖 ７９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例３（付着実験用のグルカン類３０％サンプルの製造）
デキストリンを６０ｇ、乳糖を１３９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを３０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ３０．０ ｍｇ
乳糖 ６９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例４（グルカン類１１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） １０．０ ｍｇ
乳糖 ８７．９６６ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例５（グルカン類３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇに乳糖を１９１．６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） ３．３４ ｍｇ
乳糖 ９５．７９３ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例６（グルカン類１３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７２ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） ３．３４ ｍｇ
デキストリン（添加用） １０．０ ｍｇ
乳糖 ８５．９９３ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例７（グルカン類１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇに乳糖を１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
乳糖 ９８．１６６ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例８（グルカン類１％、トレハロース添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
トレハロース ９８．１６６ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例９（グルカン類１％、トウモロコシデンプン添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１５６．３ｇ、トウモロコシデンプンを４０ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
トレハロース ７８．１６６ ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例１０（グルカン類９８％錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストリンを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ｍｇ
デキストリン（添加用） ９７．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 １．５０ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例１１（高グルカン類含有製剤（デキストリン２０％、トウモロコシデンプン５％含有）の製造）
デキストリンを４０ｇ、乳糖を１４９ｇ、トウモロコシデンプン１０ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを２０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ２０．０ ｍｇ
乳糖 ７４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
乳糖 ０．２ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例１２（高グルカン類含有製剤（デキストリン４０％、トウモロコシデンプン５％含有）の製造）
デキストリンを８０ｇ、乳糖を１０９ｇ、トウモロコシデンプン１０ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを４０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ４０．０ ｍｇ
乳糖 ５４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
乳糖 ０．２ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例１３（高グルカン類含有製剤（デキストリン６０％、トウモロコシデンプン５％含有）の製造）
デキストリンを１２０ｇ、乳糖を６９ｇ、トウモロコシデンプン１０ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを６０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ６０．０ ｍｇ
乳糖 ３４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
乳糖 ０．２ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例１４（高グルカン類含有製剤（デキストリン８０％、トウモロコシデンプン５％含有）の製造）
デキストリンを１６０ｇ、乳糖を２９ｇ、トウモロコシデンプン１０ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを８０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ８０．０ ｍｇ
乳糖 １４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
乳糖 ０．２ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実験例１：製剤の加湿下での付着性の比較
実施例１、２および３で製造した製剤を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度６０％、温度２５℃、相対湿度７５％、温度３０℃、相対湿度６５％、温度４０℃、相対湿度７５％の各条件の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤を観察し、ガラスビンや錠剤同士の付着の有無について評価を行った。以下に付着の認められたものは「×」で、認められなかったものについては「○」で示した。

以上の結果に示すように、デンプン類を含まない場合には、デキストリン含量２０％以上では明らかに付着が認められ、付着性を回避した製剤にするには、デキストリンの含量を２０％未満にすることが好ましいことが確認された。
実験例２：製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した製剤およびリマプロスト アルファデクス錠（オパルモン錠：比較例１）を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度７５％の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表２に示す。

比較例１は、１ヵ月で２０．７％の１１−デオキシ体が生成したのに対し、錠剤中にグルカン類を含有した実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した錠剤は、いずれも加湿下において大きな安定性改善効果が認められた。また、グルカン類を多量に含有する実施例１０は付着性を有していたのに対し、比較的グルカン類含量の低い実施例４、５、６、７、８および９の製剤は、２５℃７５％１ヵ月保存しても付着性は認められなかった。これらの結果より、１錠剤中のグルカン類の量を約１〜１５％の低量に抑えた製剤は、安定性を担保しかつ付着性を軽減することが示された。
実験例３：加湿下におけるトウモロコシデンプン含有かつ高グルカン類含有製剤の付着性の比較
実施例１１、１２、１３および１４で製造した製剤を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度６０％、温度２５℃、相対湿度７５％、温度３０℃、相対湿度６５％、温度４０℃、相対湿度７５％の各条件の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤を観察し、ガラスビンや錠剤同士の付着の有無について評価を行った。各実施例とも３例ずつ評価し、錠剤の入ったガラス瓶を反転させ、錠剤がすべて落下した場合のスコアを２、ガラス瓶を反転させただけでは錠剤は落下しなかったが、衝撃を与えることですべて落下した場合のスコアを１、ガラス瓶を反転させ、かつ衝撃を与えても錠剤が落下しなかった場合のスコアを０とし、その合計点を以下の表３に示した。スコアが大きいほど付着性は弱いことを示す。

以上の結果に示すように、デキストリン含量２０％のトウモロコシデンプン含有製剤はすべての条件において、付着が見られなかった。また、デキストリン含量４０％のトウモロコシデンプン含有製剤は、より過酷な条件化では付着の見られる例もあったが、ほとんど付着が見られなかった。これより、トウモロコシデンプン含有製剤は、トウモロコシデンプンを含有していない製剤と比較して、錠剤同士の付着性が軽減されており、グルカン類を２０〜５０％程度含有する場合においても、付着性がほとんど見られなかった。

本発明の組成物は、湿度に大変安定であるため、どのような包装形態でも室内に保管することができ、かつ付着性もない。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、さらに品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。

Claims (17)

1. （１）リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と（２）グルカン類および賦形剤の少なくとも一方とを含有する経口投与用医薬組成物。
2. リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品とグルカン類とを含有する請求項１記載の医薬組成物。
3. リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と賦形剤とを含有する請求項１記載の医薬組成物。
4. （１）リマプロスト アルファデクスとグルカン類の凍結乾燥品と（２）グルカン類および賦形剤とを含有する請求項１記載の医薬組成物。
5. グルカン類がデキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種または２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
6. 賦形剤がぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムから選択される１種または２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
7. 賦形剤が乳糖、トレハロースおよびトウモロコシデンプンから選択される１種または２種以上である請求項６記載の医薬組成物。
8. 錠剤である請求項１記載の医薬組成物。
9. 温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である請求項１記載の医薬組成物。
10. リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、グルカン類を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される請求項１記載の医薬組成物。
11. リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、賦形剤を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される請求項１記載の医薬組成物。
12. リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、グルカン類および賦形剤を添加し、さらに必要に応じて添加剤を添加して製造される請求項１記載の医薬組成物。
13. １錠剤を１００重量％として、グルカン類を０．１乃至９９重量％含有する請求項８記載の医薬組成物。
14. １錠剤を１００重量％として、グルカン類を１乃至１５重量％含有する請求項１３記載の医薬組成物。
15. １錠剤を１００重量％として、賦形剤を１乃至９９．５重量％含有する請求項８記載の医薬組成物。
16. １錠剤を１００重量％として、賦形剤を８５乃至９８．５重量％含有する請求項１５記載の医薬組成物。
17. グルカン類を１乃至１５重量％および賦形剤を８５乃至９８．５重量％含有し、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である請求項８記載の医薬組成物。