JPWO2013122134A1 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、FTDとTPIをモル比1:0.5で配合した抗腫瘍剤「TAS−102」は経口投与可能な製剤として開発中である(非特許文献1及び2)。これまでに経口投与可能なTAS−102製剤に関しては錠剤、顆粒剤及びカプセル剤等が知られている(特許文献1及び2)。しかしながら、その製剤の品質、特に保存安定性に関しては十分に検討されていなかった。
従って、本発明の目的は、高湿度条件下でも有効成分が安定であり、経口投与可能なFTD及びTPI含有経口投与用医薬組成物を提供することにある。
また、本発明は、上記経口投与用医薬組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤を提供するものである。
本発明の経口用医薬組成物における有効成分であるFTD及びTPIの含有量は、剤形、投与計画等により変わり、特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも医薬組成物中の有効成分量を1〜40質量%程度とするのが好ましい。
これらの糖類のうちでも、前記FTD及びTPIの安定性の観点から、25℃における臨界相対湿度が85%以上である二糖類又は糖アルコールが好ましく、25℃における臨界相対湿度が90%以上である二糖類又は糖アルコールがさらに好ましく、25℃における臨界相対湿度が95%以上である二糖類又は糖アルコールが特に好ましい。具体的には、乳糖(無水物及び水和物を含む)、精製白糖、マンニトール、トレハロース、マルトースマルチトール又はエリスリトールが好ましく、乳糖、精製白糖、マンニトール、トレハロース又はマルトースがより好ましく、乳糖、精製白糖又はマンニトールがより好ましく、乳糖又はマンニトールが特に好ましい。なお、これらの糖類は単独でまたは2種以上組み合わせて使用してもよい。
また、本発明の経口投与用医薬組成物には25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類以外の賦形剤を添加してもよいが、有効成分の安定性の観点から、全賦形剤中の25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類の占める割合は、50質量%以上が好ましく、70質量%以上がより好ましく、90質量%以上がより好ましく、100質量%が特に好ましい。
ここで結合剤の含有量は、全組成物中、0.001〜5質量%が好ましく、0.01〜3質量%がより好ましい。滑沢剤の含有量は、全組成物中、0.001〜3質量%が好ましく、0.01〜2質量%がより好ましい。
[1]α,α,α−トリフルオロチミジン(FTD)及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩(TPI)を有効成分として含み、賦形剤として25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類を含有する経口投与用医薬組成物。
[2]25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類の含有量が、FTD 1質量部に対して3.6質量部以上、好ましくは3.6〜50質量部、さらに好ましくは3.7〜25質量部、さらに好ましくは3.7〜10質量部である[1]記載の経口投与用医薬組成物。
[3]25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類が、二糖類又は糖アルコールである[1]又は[2]に記載の経口投与用医薬組成物。
[4]25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類が、乳糖、精製白糖、マンニトール及びエリスリトールから選択される1種または2種以上、好ましくは乳糖、精製白糖及びマンニトールから選択される1種または2種以上である[1]〜[3]のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
[5]FTD及びTPIをモル比1:0.5で含有する[1]〜[4]のいずれかにに記載の経口投与用医薬組成物。
[6]さらに崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンから選ばれる1種又は2種以上、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる1種又は2種以上、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる1種又は2種以上を含有する[1]〜[5]のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
[7]崩壊剤の含有量が、医薬組成物全量中、好ましくは2〜16質量%であり、好ましくは3〜13質量%であり、より好ましくは3〜10質量%であり、特に好ましくは3〜7質量%である[6]記載の経口用医薬組成物。
[8]製剤形態が、造粒物、圧縮成形物又は混合物である[1]〜[7]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[9][1]〜[8]のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤。
FTD40g及びTPI18.84gを乳鉢中で混合した。この混合物1.6g及び乳糖水和物「Lactochem DOMO」(DMV−Fonterra Excipients GmbH&Co製)8gを乳鉢中で混合し、混合物を得た(表1参照)。なお、この組成物中において添加剤中に当該糖類が占める割合は100%である。
乳糖水和物の代わりに精製白糖「グラニュー糖 EA」(塩水港精糖製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って混合物を得た(表1参照)。
FTD105g及びTPI49.5gをポリ袋中で混合した。この混合物6.0g及び乳糖水和物「Lactochem DOMO」(DMV−Fonterra Excipients GmbH&Co製)24gを錠剤粉砕器(小西製作所製)で混合、更に精製水を添加、造粒後、ミニジェットオーブン(富山産業製)にて70℃、2時間乾燥し、造粒物を得た(表2参照)。なお、この組成物中において添加剤中に当該糖類が占める割合は100%である。
乳糖水和物の代わりにD−マンニトール(協和発酵バイオ製)を用いた以外は、実施例3と同様の方法に従って造粒物を得た(表2参照)。
乳糖水和物の代わりに結晶セルロース「セオラス」(旭化成工業製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って混合物を得た(表1参照)。
乳糖水和物の代わりにD−ソルビトール(東和化成工業製)を用いた以外は、実施例3と同様の方法に従って造粒物を得た(表2参照)。
乳糖水和物の代わりにキシリトール(東和化成工業製)を用いた以外は、実施例3と同様の方法に従って造粒物を得た(表2参照)。
FTD40g及びTPI18.84gを乳鉢中で混合し、混合物を得た(表1参照)。
水分吸着測定装置(DVS−1、Surface Measurement Systems Ltd.)を用い、表1、2に示した添加剤の25℃における臨界相対湿度を測定した。結果を表1及び2に示す。
実施例1、2、比較例1及び参考例1で得られた混合物を40℃/75%R.H.で1箇月間保存した後、生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表1に示す。なお、総類縁物質量とはFTD、TPI及び添加剤以外のピークを類縁物質ピークとし、この面積から有効成分面積をもとに類縁物質量を算出した総和をいう。
試験例2に記載の方法に準じて、実施例3、4、及び比較例2、3で得られた造粒物を40℃/75%R.H.で1週間保存した後、生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表2に示す。
以上の結果より、25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類を賦形剤として用いることで、40℃/75%R.H.といった過酷な条件下でも高い安定性を有するFTD及びTPI含有製剤が得られることが判明した。類縁物質の生成が抑制されているため、より高品質の製剤を患者及び医療従事者に提供することができる。
FTD400g、TPI188.4g、乳糖水和物1511.6g、カルメロース「NS−300」(五徳薬品製)300g及びステアリン酸40gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径15mm、質量800mgの錠剤とした後、破砕機により破砕し、造粒品を得た。更にこの造粒品122部に対しステアリン酸1部を添加、ポリ袋内で混合し、ロータリー打錠機を用いて径7mm、質量123mgの素錠を得た(表3参照)。
FTD1部とTPI0.471部の混合品1g、乳糖水和物6g及びカルメロース1gを乳鉢で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量235.36mgの素錠を得た(表3参照)。
FTD1200g、TPI565.2g、乳糖水和物7258.8g、部分アルファー化デンプン「PCS(PC−10)」(旭化成ケミカルズ製)480g及びステアリン酸96gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量120mgの素錠を得た(表3参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン100g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量125mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン25g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量110mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン50g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量115mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物521.9g、部分アルファー化デンプン75g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量150mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物671.9g、部分アルファー化デンプン75g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量150mgの素錠を得た(表4参照)。
FTD1g、TPI0.471g、乳糖水和物3.779g及びステアリン酸0.15gを乳鉢で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量108mgの素錠を得た(表5参照)。
FTD1g、TPI0.471g、乳糖水和物3.779g、崩壊剤としてカルメロース0.75g及びステアリン酸0.15gをポリ袋内で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量123mgの素錠を得た(表5参照)。
実施例14に記載の方法に準じて、崩壊剤としてカルメロースの代わりにカルメロースカルシウム「E.C.G−505」(五徳薬品製)0.75gを用いて、質量123mgの素錠を得た(表5参照)。
実施例14に記載の方法に準じて、崩壊剤としてカルメロースの代わりにクロスカルメロースナトリウム「Ac−Di−Sol」(旭化成工業製)0.75gを用いて、質量123mgの素錠を得た(表5参照)。
試験例2に記載の方法に準じて、実施例13、14、比較例4、5で得られた錠剤を40℃/75%R.H.開放にて1箇月保管し、総類縁物質量を測定した(表5参照)。
結果、臨界相対湿度無しの崩壊剤であるカルメロースを含有しても、経口投与用錠剤としての崩壊性を十分確保し、且つ著しい類縁物質の増加を認めず、保存安定性は確保されることが分かった。これに対し、崩壊剤としてカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムを含有すると類縁物質量が著しく増加し、保存安定性は確保されなかった。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物226.45g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表6参照)。
実施例7に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物211.45g、崩壊剤(コーンスターチ「コーンスターチW」(日本食品化工製)、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか)15g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表6参照)。
実施例16に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物196.45g、崩壊剤(コーンスターチ、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか)30g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表6参照)。
試験例2に記載の方法に準じて、実施例15、16及び17で得られた錠剤を40℃/75%R.H.開放にて2週間保管し、総類縁物質量を測定した(表6参照)。
結果、いずれの崩壊剤及び量においても著しい類縁物質増加は認められなかった。
Claims (9)
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分として含み、賦形剤として25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類を含有する経口投与用医薬組成物。
- 25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類の含有量が、α,α,α−トリフルオロチミジン1質量部に対して3.6質量部以上である請求項1記載の経口投与用医薬組成物。
- 25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類が、二糖類又は糖アルコールである請求項1〜2のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- 25℃における臨界相対湿度が85%以上である糖類が、乳糖、精製白糖、マンニトール及びエリスリトールから選択される1種または2種以上である請求項1〜3のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩をモル比1:0.5で含有する請求項1〜4のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- 崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンから選ばれる1種又は2種以上を含有する請求項1〜5のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- 崩壊剤の含有量が、医薬組成物全量中、2〜16質量%である請求項6記載の経口用医薬組成物。
- 製剤形態が、造粒物、圧縮成形物又は混合物である請求項1〜7のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤。
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