JP2001131075A - 抗ｈｉｖ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な抗ＨＩＶ剤を提供すること。 【解決手段】トリフルリジン及びその誘導体からなる群
から選ばれる少なくとも一種を有効成分とする抗ＨＩＶ
剤、（ａ）トリフルリジン及びその誘導体からなる群か
ら選ばれる少なくとも一種、及び（ｂ）チミジンホスホ
リラーゼ阻害剤を有効成分とする抗ＨＩＶ剤、並びに、
チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分とするトリフ
ルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な抗ＨＩＶ剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８１年、後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）が、ヒト免疫系を著しく狂わせ、多くの場合に
患者を死に至らしめる疾病として認定されて以来、全世
界で４０００万人以上がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）に感染し、１２００万人近くがＡＩＤＳにより死亡
した。また、１９９７年１年間においては、約６００万
人がＨＩＶに感染し、４６万人の子供たちを含むおよそ
２３０万人がＡＩＤＳにより死亡している（J. M. Mann
et al, Scientific American July 82, 1998）。

【０００３】１９８５年、合成３’−デオキシヌクレオ
シド類である３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）がＨＩＶの感染を阻害することが報告され
た。以後、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄ
Ｉ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、
３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン（ＦＬＴ）、
及び２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ
チミジン（ｄ４Ｔ）等が、抗ＨＩＶ剤として有効である
ことが証明されている。

【０００４】しかしながら、これらの抗ＨＩＶ剤には、
多くの欠点がある。例えば、ＡＺＴに代表されるよう
に、しばしば臨床での投与量を規制する重大な毒性を持
ち、適用され得ないか、又は適用されたとしても多数の
患者で投薬中止せざるを得ないケースがある。また、こ
れらの抗ＨＩＶ剤には、単独治療の間に急速に薬剤耐性
ウイルス株ができるのみならず、例えばＡＺＴとｄ４
Ｔ、ＡＺＴとｄｄＣのように、交差耐性を示すことがあ
る。さらには、ＡＩＤＳの発症により、種々の疾患を併
発しやすくなる。

【０００５】トリフルリジンは、ハイデルベルガー（He
iderberger）らによって初めて合成された化合物であり
〔ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエ
ティー（Journal of American Chemical Society）, vo
l.84, 3597(1962)〕、インビトロ(in vitro)において強
い抗腫瘍活性を有することが知られている〔キャンサー
リサーチ（Cancer Research）, vol.28, 2529(196
8)〕。また、本化合物は、ＤＮＡウイルスである単純ヘ
ルペスウイルスやワクシニアウイルス等に対して強い抗
ウイルス活性を有することも知られている〔サイエンス
（Science）, vol.145, 585(1964)、ペルガモンプレス
（Pergamon Press）, New York 1990, 1182-1201〕。

【０００６】しかしながら、本化合物は生体内では肝
臓、小腸等に存在するチミジンホスホリラーゼによって
速やかに分解され不活化されることが知られており〔キ
ャンサー リサーチ（Cancer Research）, vol.32, 247
(1972)、癌と化学療法（Japanese Journal of Cancer a
nd Chemotherapy）, vol.8, 262(1981)及びvol.8, 1548
(1981)〕、実際の臨床でのトリフルリジンの抗腫瘍効果
は満足のいくものではなかった〔キャンサー ケモセラ
ピー レポート（Cancer Chemotherapy Report）, vol.
55, 205(1971)〕。

【０００７】現在、トリフルリジンが、医薬品としては
許可されているのは、チミジンホスホリラーゼによる分
解の影響を受けない、眼科での局所的な治療である単純
ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染によるヘルペス角膜炎
に用いる点眼薬のみである〔ザ ランセット（The Lanc
et）, vol.21, 1189(1987)；フィジシャンズ デスクレ
ファレンス（Physicians Desk Reference）, 50th Ed.
1204(1996)；アメリカン ジャーナル オブ オフサル
モロジー（American Journal of Ophthalmology）, vo
l.73, 932 (1972)；ジャーナル オブ アクワイアード
イムン デフィシエンシィー シンドロームス アン
ド ヒューマン レトロバイロロジー(Journal of Acqu
ired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovi
rology）, vol.12, 147 (1996)〕。

【０００８】従来、トリフルリジンが、ＡＩＤＳ発症の
原因であるＨＩＶ感染症の治療に有用であることについ
ては全く知られていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な抗ＨＩＶ剤を提供することにある。

【００１０】本発明の他の目的及び特徴は、以下の記載
から明らかにされるであろう。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術の実情に鑑み、合成２’−デオキシヌクレオシド類に
ついてさまざまな観点から鋭意研究を行った結果、トリ
フルリジン又はその誘導体が強い抗ＨＩＶ活性を有する
ことを見出した。また、トリフルリジン又はその誘導体
にチミジンホスホリラーゼ阻害剤を併せて使用する事に
より、トリフルリジン又はその誘導体の副作用を軽減で
きると共にＨＩＶ感染症の治療に有効な体内濃度を長時
間維持でき、トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ
活性を増強できることを見出した。本発明は、これらの
新知見に基づいて、完成されたものである。

【００１２】即ち、本発明は、トリフルリジン及びその
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成
分とする抗ＨＩＶ剤に係る。

【００１３】また、本発明は、（ａ）トリフルリジン及
びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種、
及び（ｂ）チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分と
する抗ＨＩＶ剤にも係る。

【００１４】更に、本発明は、チミジンホスホリラーゼ
阻害剤を有効成分とするトリフルリジン又はその誘導体
の抗ＨＩＶ活性増強剤にも係る。

【００１５】本発明の抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染症の治
療に有用である。また、本発明の抗ＨＩＶ活性増強剤
は、トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性を顕
著に増強する。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明抗ＨＩＶ剤の有効成分であ
るトリフルリジン又はその誘導体としては、トリフルリ
ジン又は生体内でトリフルリジンに変換され得る化合物
であれば良い。

【００１７】上記トリフルリジン及びその誘導体として
は、例えば、一般式

【００１８】

【化４】

【００１９】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なっ
て、水素原子、アシル基、低級アルキル基、アルコキシ
低級アルキル基、テトラハイドロフリル基、テトラハイ
ドロピラニル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキ
シ低級アルキル基、テトラハイドロフリロキシ低級アル
キル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベ
ンジル基又はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換
シリル基又はジ置換リン酸基における３個又は２個の置
換基は、低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基か
らなる群から選ばれる置換基であって、互いに同一でも
異なっていても良い。Ｒ₃は、水素原子、テトラハイド
ロフリル基又はベンゾイル基を示す。Ｒ₁及びＲ₂で示さ
れるベンジル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基
及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一
つの置換基を有していても良い。また、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ
₃で示されるベンゾイル基は、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少
なくとも一つの置換基を有していても良い。〕で表され
る化合物を、好適に使用できる。

【００２０】上記一般式（１）の化合物において、
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が同時に水素原子である化合物がトリ
フルリジンである。また、これ以外の一般式（１）の化
合物は、生体内でトリフルリジンに変換され得る化合物
であり、トリフルリジンのプロドラッグとして機能す
る。

【００２１】また、トリフルリジン誘導体としては、特
開昭５８−１５２８９８号公報、特開昭５９−３６６９
６号公報、特開昭５９−２１６８９９号公報、特開昭６
０−５６９９６号公報、特開平１−２６１３９６号公
報、国際特許公開ＷＯ９０００５５７号公報等に、抗腫
瘍活性を有する化合物として記載されている化合物がい
ずれも包含される。

【００２２】上記一般式（１）の化合物において、Ｒ₁
及びＲ₂で示されるアシル基としては、炭素数２〜２
０、特に炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアシル基が
好ましく、具体的には、アセチル基、ｎ−ブチリル基、
ｉ−ブチリル基、ｔ−ブチル基、ヘキサノイル基、イソ
ヘキサノイル基、デカノイル基等を例示できる。

【００２３】Ｒ₁及びＲ₂で示される低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙
げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル、イソヘキシ
ル基等を例示できる。

【００２４】Ｒ₁及びＲ₂で示されるアルコキシ低級アル
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアル
コキシ基が置換した炭素数１〜６、特に炭素数１〜３の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この置換基
であるアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基等が挙げられる。当該アルコキシ低級アル
キル基としては、具体的には、メトキシメチル基、エト
キシメチル基、１−エトキシエチル基等を例示できる。

【００２５】Ｒ₁及びＲ₂で示されるベンジルオキシ低級
アルキル基としては、ベンジルオキシ基が置換した炭素
数１〜６、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシメチル
基、１−ベンジルオキシエチル基等を例示できる。

【００２６】Ｒ₁及びＲ₂で示されるテトラハイドロフリ
ロキシ低級アルキル基としては、テトラハイドロフリロ
キシ基が置換した炭素数１〜６、特に炭素数１〜３の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、テ
トラハイドロフリロキシメチル基等を例示できる。

【００２７】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃で示されるテトラハイド
ロフリル基としては、具体的には、２−テトラハイドロ
フリル基を例示できる。

【００２８】Ｒ₁及びＲ₂で示されるテトラハイドロピラ
ニル基としては、具体的には、２−テトラハイドロピラ
ニル基を例示できる。

【００２９】Ｒ₁及びＲ₂で示される低級アルキルカルバ
モイル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基が１〜２個置換したカルバモイル基が挙げら
れ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｉ−ブチルカル
バモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ヘキシルカル
バモイル基、イソヘキシルカルバモイル基等を例示でき
る。

【００３０】Ｒ₁及びＲ₂で示される低級アルコキシカル
ボニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のア
ルコキシ基が結合したカルボニル基が挙げられ、具体的
には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボ
ニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。

【００３１】Ｒ₁及びＲ₂で示されるトリ置換シリル基
は、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基及びベ
ンジル基からなる群から選ばれる、同一又は異なる３個
の置換基を有するシリル基であって、具体的には、トリ
エチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメ
チルシリル基、ジフェニルメチルシリル基等を例示でき
る。

【００３２】Ｒ₁及びＲ₂で示されるジ置換リン酸基は、
炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基及びベンジ
ル基からなる群から選ばれる、同一又は異なる２個の置
換基を有するリン酸基であって、具体的には、ジエチル
リン酸基、ジフェニルリン酸基、ジベンジルリン酸基等
を例示できる。

【００３３】また、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃で示されるベンゾ
イル基並びにＲ₁及びＲ₂で示されるベンジル基は、それ
ぞれ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる置換基を、１〜５個、好ましくは１〜２
個有していても良い。置換基の低級アルキル基として
は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等
を例示できる。置換基の低級アルコキシ基としては、炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げら
れ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等を例示
できる。また、置換基のハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を例示でき
る。

【００３４】上記置換ベンゾイル基としては、具体的に
は、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル
基、３−フルオロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイ
ル基、４−メチルベンゾイル基、４−ブチルベンゾイル
基を例示できる。

【００３５】また、上記一般式（１）の化合物の内で
も、Ｒ₁及びＲ₂が、同一又は異なって、水素原子、アセ
チル基又は２−テトラハイドロフリル基であり、Ｒ
₃が、２−テトラハイドロフリル基、ベンゾイル基、４
−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、３
−フルオロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、
４−メチルベンゾイル基又は４−ブチルベンゾイル基で
ある化合物；Ｒ₁及びＲ₂が、同一又は異なって、水素原
子、ヘキシル基、４−メチルベンゾイル基、２−テトラ
ハイドロフリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基であ
り、Ｒ₃が、水素原子である化合物；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が
全て水素原子である化合物が好ましい。

【００３６】また、本発明の抗ＨＩＶ剤においてトリフ
ルリジン又はその誘導体と併用でき、又それ自体単独で
トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性増強剤と
して使用できる、チミジンホスホリラーゼ阻害剤として
は、トリフルリジン又はその誘導体の副作用を抑え、ト
リフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ効果発現に必要
な体内濃度を維持することができる化合物であれば良
い。

【００３７】例えば、６−アミノ−５−ブロモウラシル
及び６−アミノチミン、６−アミノ−５−クロロウラシ
ル、３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジン、アシ
クロチミジン、又はこれらの化合物の薬学的に許容され
る塩を、本発明におけるチミジンホスホリラーゼ阻害剤
として好適に使用できる。

【００３８】また、一般式

【００３９】

【化５】

【００４０】〔式中、Ｒ₄は、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ
₅は、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシ
メチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニ
トロ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基
を有していても良い、窒素原子を１〜３個含有する４〜
８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル
基で置換されていても良いアミジノチオ基；窒素原子上
の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換さ
れていても良いグアニジノ基；低級アルキルアミジノ
基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換され
ていても良いアミノ基；基-CH₂N(Ra)(Rb)（ここで、Ｒa
及びＲbは同一又は異なって水素原子若しくは低級アル
キル基を示すか、又はＲa及びＲbはこれらが結合してい
る窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成しても良
い）；基-NH-(CH₂)_m-Z（ここで、Ｚは窒素原子上の水素
原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基
若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；
基-NRc(CH₂)_n-OH（ここで、Ｒcは水素原子若しくは低級
アルキル基を示し、ｎは1〜４の自然数を示す）；基-X-
Y（ここで、ＸはＳ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アル
キル基で置換されていても良い２−イミダゾリン−２−
イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２
−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピ
リミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；
又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換され
ていても良いウレイド若しくはチオウレイド基を示
す。〕で表わされるピリミジンジオン誘導体又はその薬
学的に許容される塩を、本発明におけるチミジンホスホ
リラーゼ阻害剤として好適に使用できる。

【００４１】上記チミジンホスホリラーゼ阻害剤は、バ
イオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharma
cology）, vol.29, 1059(1980)、特開昭６３−２５０３
２４号公報、特開平５−２１３７６１号公報、国際特許
公開ＷＯ９６３０３４６号公報等に記載されている公知
の化合物である。

【００４２】上記一般式（２）のピリミジンジオン誘導
体において、Ｒ₄で示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げら
れ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、就中メ
チル基が特に好ましい。

【００４３】Ｒ₅で示される窒素原子を１〜３個含有す
る４〜８員の複素環基としては、例えば１−アゼチジニ
ル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−
ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニ
ル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−
イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１
−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３
−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イ
ル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１
−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリ
ジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロア
ゼピニル及び１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられ
る。

【００４４】また、この複素環基の環上には、１個又は
２個の置換基を有していてもよく、このような置換基と
しては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキ
シメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及び
ニトロ基が挙げられる。置換基の低級アルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げ
られ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、就中メ
チル基が特に好ましい。

【００４５】このような置換基を有していてもよい複素
環基の具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−
イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−
イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イ
ル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−ピロリン−
１−イル、３−ピロリン−１−イル、２−イミノ−３−
ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニ
ル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、４−イミノピ
ラゾリジン−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、３
−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−３−ピラゾリン
−１−イル、５−イミノ−３−ピラゾリン−１−イル、
４−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−４−ピラゾリ
ン−１−イル、３−イミノ−４−ピラゾリン−１−イ
ル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、３−メチ
ルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジ
ン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン
−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−
１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジ
ン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミ
ダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、３
−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−
４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル
−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチ
ル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−イ
ソプロピル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダ
ゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニト
ロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−
１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，
２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピ
ペラジル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリ
ノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１−ペルヒドロアゾシ
ニル基等が挙げられ、好ましくは１−アゼチジニル、１
−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２
−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−
メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エ
チルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソ
プロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン
−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリ
ン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾ
リン−１−イル、１−イミダゾリル基が挙げられる。

【００４６】Ｒ₅で示される窒素原子上の水素原子が低
級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基
は、アミジノ基の窒素原子上の３個の水素原子のうち１
〜３個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいも
のであり、特に、アミジノチオ基、Ｎ¹−メチルアミジ
ノチオ基及びＮ¹，Ｎ²−ジメチルアミジノチオ基が好ま
しい。

【００４７】Ｒ₅で示される窒素原子上の水素原子が低
級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグア
ニジノ基としては、グアニジノ基の４個の水素原子のう
ちの１〜４個が上記低級アルキル基又はシアノ基で置換
されていてもよいもので、特に１−グアニジノ基、１−
メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３
−ジメチルグアニジノ基及び２−シアノ−３−メチルグ
アニジノ基が好ましい。

【００４８】Ｒ₅で示される低級アルキルアミジノ基は
アミジノ基に上記低級アルキル基が結合しているもので
あり、このうちアセトアミジノ基が好ましい。

【００４９】Ｒ₅で示される窒素原子上の水素原子が低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基として
は、アミノ基の２個の水素原子のうち１個又は２個が上
記低級アルキル基で置換されていてもよいもので、就中
アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ−プロピルアミノ基及びＮ−イソプロピルアミノ
基が好ましい。

【００５０】Ｒ₅で示される基-CH₂N(Ra)(Rb)としては、
Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル基及び１−ピロリジニルメチル基が好ましい。

【００５１】Ｒ₅で示される基-NH-(CH₂)_m-Zとしては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ基、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）アミノ基、Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ
エチル）アミノ基、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ
基及びＮ−（２−シアノエチル）アミノ基が好ましい。

【００５２】Ｒ₅で示される基-NRc(CH₂)_n-OHとしては、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ基、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ基及びＮ−（４
−ヒドロキシブチル）アミノ基が好ましい。

【００５３】Ｒ₅で示される基-X-Y-としては、２−イミ
ダゾリン−２−チオ基、２−イミダゾリン−２−アミノ
基、イミダゾール−２−チオ基、１−メチルイミダゾー
ル−２−チオ基、１，２，４−トリアゾール−３−チオ
基、ピリミジン−２−チオ基及びベンズイミダゾール−
２−チオ基が好ましい。

【００５４】Ｒ₅で示される窒素原子上の水素原子が低
級アルキル基で置換されていてもよいウレイド基又はチ
オウレイド基としては、ウレイド基及び３−メチルチオ
ウレイド基が好ましい。

【００５５】一般式（２）中、Ｒ₅で示される基として
は、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニト
ロ基で置換されていてもよい、窒素原子を１〜３個含有
する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級
アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒
素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置
換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミ
ジノ基が好ましい。

【００５６】また、Ｒ₅で示される基のうち、好ましい
ものの具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ
イミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイ
ミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミ
ダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピル
イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イ
ル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−
イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１
−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ¹−メチ
ルアミジノチオ、Ｎ¹，Ｎ²−ジメチルアミジノチオ、１
−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグア
ニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ、アセトアミジノ
基が挙げられる。

【００５７】一般式（２）で表わされるピリミジンジオ
ン誘導体としては、Ｒ₄が塩素原子、臭素原子又はシア
ノ基であり、Ｒ₅が１−ピロリジニル基、１−アゼチジ
ニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミ
ノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、
アミジノチオ基又は１−グアニジノ基であるものが好ま
しい。

【００５８】ピリミジンジオン誘導体の薬学的に許容さ
れる塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容さ
れる酸又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び／又
は塩基塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュ
ウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸
又はｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。塩基塩
としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属
との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、
ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン
等のアミン類との塩が例示できる。

【００５９】上記チミジンホスホリラーゼ阻害剤として
使用できる化合物の内、好ましいものとしては、一般式
（２）で表される５−クロロ−６−（２−イミノピロリ
ジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニル）
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、５
−シアノ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、５−
クロロ−６−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、又
はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられ
る。

【００６０】チミジンホスホリラーゼ阻害剤として使用
できる化合物の内、特に好ましいものとしては、５−ク
ロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 塩酸塩、
５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオントシ
ル酸塩等が挙げられる。

【００６１】本発明において、トリフルリジン及びその
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種、並びに
チミジンホスホリラーゼ阻害剤は、それぞれ単独で各種
の投与単位形態に製剤化し、それぞれ別個又は同時に投
与することができる。別々に投与する時は、トリフルリ
ジン又はその誘導体の投与前、投与後の任意の時期にチ
ミジンホスホリラーゼ阻害剤を投与することができる。

【００６２】また、トリフルリジン及びその誘導体から
なる群から選ばれる少なくとも一種とチミジンホスホリ
ラーゼ阻害剤とを含有する抗ＨＩＶ剤として、各種の投
与単位形態に製剤した後投与することもできる。この場
合、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ば
れる少なくとも一種とチミジンホスホリラーゼ阻害剤と
の配合割合は、特に限定されないが、通常、前者１モル
に対して、後者を、０．０５〜２０モル程度、好ましく
は０．１〜５モル配合するのが、好適である。

【００６３】例えば、チミジンホスホリラーゼ阻害剤と
して５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イ
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
又はその薬学的に許容される塩を用いた場合は、通常、
トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる
少なくとも一種に対しモル比で、０．０５〜２０程度、
好ましくは０．１〜５程度を目安とするのが良い。

【００６４】尚、トリフルリジン誘導体を併用するとき
の該阻害剤の量は、トリフルリジン誘導体が生体内でト
リフルリジンに１００％変換されたとして換算したトリ
フルリジン１モルに対する量である。

【００６５】本発明のトリフルリジン及びその誘導体か
らなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する抗ＨＩ
Ｖ剤、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選
ばれる少なくとも一種及びチミジンホスホリラーゼ阻害
剤を含有する抗ＨＩＶ剤、又は該阻害剤を含有する抗Ｈ
ＩＶ活性増強剤を、ヒトを含む哺乳動物のＨＩＶ感染症
の治療薬又は予防薬として使用する際には、治療目的に
応じて各種の薬学的投与形態とすることができる。

【００６６】具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；
注射剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。これら
の投与形態とする場合は、医薬的に許容される担体等を
用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により
製剤化することができる。

【００６７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノ
ール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、
セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水
素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等と
することができる。

【００６８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００６９】カプセル剤は、常法に従い、上記で例示し
た各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調製される。

【００７０】経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩
衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液
剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができ
る。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン
酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム
等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼ
ラチン等が挙げられる。

【００７１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を使用できる。

【００７２】注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤
は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これ
らの形態に製剤するに際しては、希釈剤として、例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、又通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。

【００７３】更に、上記各製剤には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を
配合してもよい。

【００７４】本発明の製剤中に含まれるトリフルリジン
及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一
種、及びチミジンホスホリラーゼ阻害剤の量は、特に限
定されず、適宜選択することができるが、いずれも通常
製剤中１〜７０重量％程度とするのが好ましい。

【００７５】本発明抗ＨＩＶ剤又は増強剤である製剤
は、ヒトを含む哺乳動物に投与される。その投与方法
は、特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜選択できる。
例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液
剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は、単独
で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉
内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投
与される。

【００７６】本発明抗ＨＩＶ剤又は増強剤である製剤の
各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常、成
人の場合、トリフルリジン誘導体の投与量は０．０１〜
５０mg／kg／日程度、好ましくは０．１〜２０mg／kg／
日程度であり、チミジンホスホリラーゼ阻害剤の投与量
は０．０１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０．０
５〜５０mg／kg／日程度を目安とするのが良い。また、
これら本発明の製剤は１日１回又は２〜４回程度に分け
て投与することができる。

【００７７】

【実施例】以下、参考例、処方例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【００７８】参考例１ （５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イ
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩（化合物１）の合成）６−クロロメチルウラシ
ル（１６３ｇ）の酢酸（５００ml）懸濁液に塩化スルフ
リル（１２０ml）を室温下２０分間で滴下し、同温で３
時間攪拌した。反応液を氷水（５００ml）に注ぎ、晶出
物を濾取し、５−クロロ−６−クロロメチルウラシルを
１８２．３ｇ（収率９２％）得た。この化合物の物性
は、次の通りである。

【００７９】融点：２２５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．４６（２
Ｈ，ｓ）， １１．５７（１Ｈ，ｓ）， １１．７１
（１Ｈ，ｓ）。

【００８０】上記で得られた５−クロロ−６−クロロメ
チルウラシル５．０ｇ、２−イミノピロリジン６．１４
ｇ及びナトリウムエトキシド５．２４ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５０ml）溶液を、室温下１４時間攪
拌した。晶出物を濾取し、水３０mlに懸濁し、酢酸で中
和、洗浄後、不溶物を濾取し１Ｎ塩酸６０mlに溶解後、
活性炭を加え濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた
残渣をエタノールで洗浄、濾取し、標記化合物を２．６
８ｇ（収率３８％）得た。この化合物の物性は、次の通
りである。

【００８１】融点：２５５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．０４（２
Ｈ，quintet，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、 ２．８７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、 ３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、 ４．６９（２Ｈ，ｓ）、 ９．４０
（１Ｈ，ｓ）、 １１．４６（１Ｈ，ｓ）、 １１．７
３（１Ｈ，ｓ）。

【００８２】参考例２ （５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イ
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
トシル酸塩（化合物２）の合成）参考例１と同様な方
法で１Ｎ塩酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸を用い
て反応を行い、標記化合物を収率２６％で得た。この化
合物の物性は、次の通りである。

【００８３】融点：２１０℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．０５（２
Ｈ，quintet，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、 ２．２９（３Ｈ，
ｓ）、 ２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、 ４．５６
（２Ｈ，ｓ）、 ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、 ７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
９．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、 １１．０−１１．８
（２Ｈ，very br）。

【００８４】 処方例１ （経口用単剤） トリフルリジン ３０．０mg 乳 糖 ８．０mg 結晶セルロース ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg タルク １．０mg コーンスターチ ３．５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５mg １錠当り ５０．０mg 常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

【００８５】 処方例２ （経口用単剤） 参考例１で得た化合物１ １４．０mg 乳 糖 ４．０mg 結晶セルロース ２．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg タルク １．０mg コーンスターチ ３．５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５mg １錠当り ２８．０mg 常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

【００８６】 処方例３ （経口用合剤） トリフルリジン ５０．０mg 参考例１で得た化合物１ ２４．０mg 乳 糖 ８３．０mg コーンスターチ １００．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０mg １包当り ２４０．０mg 常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００８７】 処方例４ （経口用合剤） トリフルリジン １０．０mg 参考例１で得た化合物１ １８０．０mg 乳 糖 ８３．０mg コーンスターチ １００．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０mg １包当り ３７６．０mg 常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００８８】 処方例５ （経口用合剤） トリフルリジン ３０．０mg 参考例２で得た化合物２ １４０．０mg 乳 糖 ２４．０mg 結晶セルロース １３．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg １カプセル当り ２０８．０mg 常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。

【００８９】 処方例６ （経口用合剤） トリフルリジン ２０．０mg 参考例１で得た化合物１ １．０mg 乳 糖 ４．０mg 結晶セルロース ２．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg タルク １．０mg コーンスターチ ３．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．０mg １錠当り ３４．０mg 常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

【００９０】 処方例７ （注射用合剤） トリフルリジン ５．０mg 参考例１で得た化合物１ １．０mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当り ５．０ml 常法により１アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調
製した。

【００９１】 処方例８ （坐剤形態の合剤） トリフルリジン ５０．０mg 参考例１で得た化合物１ ２４．０mg 「ウイテップゾールＷ−３５」 １４２６．０mg （登録商標、ダイナマイトノーベル社製） １個当り １５００．０mg 常法により１個当り、上記配合割合で坐剤を調製した。

【００９２】薬理試験 試験例１ ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞（Nature, vol.294, 770
-771(1981)）を用いたＨＩＶ・ＧＵＮ１株（Jpn. J. Ca
ncer Res., vol.78, 11-15(1987)）及びＨＩＶ・IIIＢ
株（Science, vol.224, 497-500(1984)）に対する抗ウ
イルス活性試験ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞のそれぞ
れを、２×１０⁵cells/ml培地（RPMI-1640＋10％FCS）
となるよう調整し、その５００μｌに種々の濃度のトリ
フルリジン（以下ＦＴＤと略す）を含む又は含まない溶
液を添加し、３７℃で培養した。１時間後にmoi（multi
plicity of infection）＝０．０５の割合でＨＩＶを感
染させ、３７℃で２日間培養した後、ＭＴ−２細胞及び
ＭＴ−４細胞のスミア（smear）を作り、ＨＩＶ抗原陽
性細胞を蛍光抗体法（Science, vol.229, 563(1985)）
により調べた。陽性対照として３’−アジド−３’−デ
オキシチミジン（以下、ＡＺＴと略す）を用いた。

【００９３】薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照
群とし、被験薬物処理群のＨＩＶ感染細胞数との百分率
を、次の計算式により、感染率（％）として求めた。

【００９４】感染率（％）＝（Ｎ₁／Ｎ₂）×１００ ここで、Ｎ₁は被験薬物処理群のＨＩＶ抗原陽性細胞数
を、Ｎ₂は対照群のＨＩＶ抗原陽性細胞数を、それぞれ
示す。

【００９５】ＨＩＶ・ＧＵＮ１株に対する活性として、
対照群の感染率（１００％）及び被験薬物の各濃度にお
ける感染率（％）を、表１に示した。

【００９６】

【表１】

【００９７】ＨＩＶ・IIIＢ株に対する活性として、対
照群の感染率（１００％）及び被験薬物の各濃度におけ
る感染率（％）を、表２に示した。

【００９８】

【表２】

【００９９】試験例２ ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞を用いた細胞毒性試験 ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞のそれぞれを、２×１０
⁵cells/ml培地（RPMI-1640＋10％FCS）となるよう調整
し、その５００μｌに種々の濃度のＦＴＤを含む又は含
まない溶液を添加し、３７℃で培養した。２日後、トリ
パンブルー色素排除テストを行い、それぞれの生存細胞
数をカウントした。

【０１００】薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照
群とし、被験薬物処理群の生存細胞数との百分率を、次
の計算式により、生存率（％）として求めた。

【０１０１】生存率（％）＝（Ｎ₃／Ｎ₄）×１００ ここで、Ｎ₃は被験薬物処理群の生存細胞数を、Ｎ₄は対
照群の生存細胞数を、それぞれ示す。

【０１０２】対照群の生存率（１００％）及び被験薬物
の各濃度における生存率（％）を、表３に示した。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】試験例３ Ｃ８１６６細胞（Salahuddinnら, Virology, vol.129,
51-64(1983)）を用いたＨＩＶ・ＧＵＮ１株に対する抗
ウイルス活性試験 Ｃ８１６６細胞を２×１０⁵cells/ml培地（RPMI-1640＋
10%FCS）となるよう調整し、その１００μｌに種々の濃
度のＦＴＤを含む又は含まない溶液を１０μｌ添加し、
３７℃で培養した。１時間後にmoi＝０．２５の割合で
ＨＩＶ・ＧＵＮ１株を感染させ、３７℃で２日間培養し
た後、ＨＩＶ感染により誘導されるシンシチア数（Sync
ytia number）を計測した。

【０１０５】薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照
群とし、被験薬物処理群のＨＩＶ感染細胞数との百分率
を、次の計算式により、感染率（％）として求めた。

【０１０６】感染率（％）＝（Ｎ₅／Ｎ₆）×１００ ここで、Ｎ₅は被験薬物処理群のシンシチア数を、Ｎ₆は
対照群のシンシチア数を、それぞれ示す。

【０１０７】対照群の感染率（１００％）及び被験薬物
の各濃度における感染率（％）を、表４に示した。

【０１０８】同時に、シンシチアの形成が抑制された濃
度条件下での細胞の生存率をトリパンブルー色素排除テ
ストにより測定した。細胞の生存率（％）は、次の計算
式により求めた。

【０１０９】生存率（％）＝（Ｎ₇／Ｎ₈）×１００ ここで、Ｎ₇は被験薬物処理群の生存細胞数を、Ｎ₈は被
験薬物処理群の全細胞数を、それぞれ示す。

【０１１０】表４に、被験薬物の各濃度における生存率
（％）を併記した。

【０１１１】

【表４】

【０１１２】試験例４ トリフルリジン（ＦＴＤ）の毒性に対するチミジンホス
ホリラーゼ阻害剤の毒性軽減作用の動物試験 雄ＳＤラット（Sprague-Dawley rats）及び雄ビーグル
犬に、ＦＴＤ単独で又はＦＴＤと参考例１で得た化合物
１とをモル比１：０．５で併用して、１４日間反復経口
投与し、ＦＴＤ投与における化合物１の毒性軽減作用に
ついて検討した。ＳＤラットでは、ＦＴＤ単独の場合、
１５、５０、１５０又は４５０mg/kgをそれぞれ投与し
（一群５匹）、ＦＴＤ＋化合物１の併用の場合は１５＋
７、５０＋２４、１５０＋７１又は４５０＋２１２mg/k
gをそれぞれ投与した（一群５匹）。

【０１１３】また、ビーグル犬では、ＦＴＤ単独の場
合、２、６又は１７mg/kgをそれぞれ投与し（一群３
匹）、ＦＴＤ＋化合物１の併用の場合は１７＋８、５０
＋２４又は１５０＋７１mg/kgをそれぞれ投与した（一
群３匹）。

【０１１４】死亡例が出ない最大量である最大耐薬量
（ＦＴＤ投与量として表示）を、表５に示す。

【０１１５】

【表５】

【０１１６】表５に示される通り、チミジンホスホリラ
ーゼ阻害剤（化合物１）の投与は、ＦＴＤの毒性を軽減
し、ＳＤラット、ビーグル犬において、それぞれ最大耐
薬量が約３倍となった。

【０１１７】

【発明の効果】本発明抗ＨＩＶ剤によれば、トリフルリ
ジン又はその誘導体が、高い抗ＨＩＶ活性を有し、又チ
ミジンホスホリラーゼ阻害剤を併用することにより、ト
リフルリジン又はその誘導体の副作用を軽減するととも
にＨＩＶ感染症の治療に有効なトリフルリジンの体内濃
度を維持できるという利点を有する。

【０１１８】従って、本発明の抗ＨＩＶ剤は、ヒト、サ
ル等の哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の治療に極めて有
効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C057 BB05 CC03 DD03 LL15 LL19 4C084 MA02 NA14 ZC551 4C086 AA01 AA02 BC43 EA17 MA01 MA02 NA14 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トリフルリジン及びその誘導体からなる群
   から選ばれる少なくとも一種を有効成分とする抗ＨＩＶ
   剤。
2. 【請求項２】トリフルリジン誘導体が、生体内でトリフ
   ルリジンに変換され得る化合物である請求項１に記載の
   抗ＨＩＶ剤。
3. 【請求項３】トリフルリジン及びその誘導体が、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、
   アシル基、低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル
   基、テトラハイドロフリル基、テトラハイドロピラニル
   基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシ低級アルキ
   ル基、テトラハイドロフリロキシ低級アルキル基、低級
   アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベンジル基又
   はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換シリル基又
   はジ置換リン酸基における３個又は２個の置換基は、低
   級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群か
   ら選ばれる置換基であって、互いに同一でも異なってい
   ても良い。Ｒ₃は、水素原子、テトラハイドロフリル基
   又はベンゾイル基を示す。Ｒ₁及びＲ₂で示されるベンジ
   ル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲ
   ン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基
   を有していても良い。また、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃で示され
   るベンゾイル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一
   つの置換基を有していても良い。〕で表される化合物で
   ある請求項１に記載の抗ＨＩＶ剤。
4. 【請求項４】（ａ）トリフルリジン及びその誘導体から
   なる群から選ばれる少なくとも一種、及び（ｂ）チミジ
   ンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
5. 【請求項５】トリフルリジン誘導体が、生体内でトリフ
   ルリジンに変換され得る化合物である請求項４に記載の
   抗ＨＩＶ剤。
6. 【請求項６】トリフルリジン及びその誘導体が、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、
   アシル基、低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル
   基、テトラハイドロフリル基、テトラハイドロピラニル
   基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシ低級アルキ
   ル基、テトラハイドロフリロキシ低級アルキル基、低級
   アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベンジル基又
   はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換シリル基又
   はジ置換リン酸基における３個又は２個の置換基は、低
   級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群か
   ら選ばれる置換基であって、互いに同一でも異なってい
   ても良い。Ｒ₃は、水素原子、テトラハイドロフリル基
   又はベンゾイル基を示す。Ｒ₁及びＲ₂で示されるベンジ
   ル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲ
   ン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基
   を有していても良い。また、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃で示され
   るベンゾイル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一
   つの置換基を有していても良い。〕で表される化合物で
   ある請求項４に記載の抗ＨＩＶ剤。
7. 【請求項７】チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、６−ア
   ミノ−５−ブロモウラシル、６−アミノチミン、６−ア
   ミノ−５−クロロウラシル、３−シアノ−２，６−ジヒ
   ドロキシピリジン、アシクロチミジン及びこれらの化合
   物の薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少な
   くとも一種である請求項４に記載の抗ＨＩＶ剤。
8. 【請求項８】チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ₄は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シ
   アノ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ₅は、低級アルキ
   ル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタン
   スルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基からなる群
   から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良
   い、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；
   窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されてい
   ても良いアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級
   アルキル基若しくはシアノ基で置換されていても良いグ
   アニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水
   素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ
   基；基-CH₂N(Ra)(Rb)（ここで、Ｒa及びＲbは同一又は
   異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、又
   はＲa及びＲbはこれらが結合している窒素原子と一緒に
   なってピロリジン環を形成しても良い）；基-NH-(CH₂)_m
   -Z（ここで、Ｚは窒素原子上の水素原子が低級アルキル
   基で置換されていても良いアミノ基若しくはシアノ基を
   示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基-NRc(CH₂)_n-OH
   （ここで、Ｒcは水素原子若しくは低級アルキル基を示
   し、ｎは1〜４の自然数を示す）；基-X-Y（ここで、Ｘ
   はＳ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換さ
   れていても良い２−イミダゾリン−２−イル、２−イミ
   ダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，
   ２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若し
   くは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子
   上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良い
   ウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕で表わされ
   るピリミジンジオン誘導体及びその薬学的に許容される
   塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である請求項
   ４に記載の抗ＨＩＶ剤。
9. 【請求項９】チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、５−ク
   ロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル
   −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその薬
   学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも
   一種である請求項８に記載の抗ＨＩＶ剤。
10. 【請求項１０】トリフルリジン及びその誘導体からなる
    群から選ばれる少なくとも一種１モルに対して、チミジ
    ンホスホリラーゼ阻害剤を０．０５〜２０モル配合して
    なる請求項４に記載の抗ＨＩＶ剤。
11. 【請求項１１】トリフルリジン及びその誘導体からなる
    群から選ばれる少なくとも一種１モルに対して、チミジ
    ンホスホリラーゼ阻害剤を０．１〜５モル配合してなる
    請求項１０に記載の抗ＨＩＶ剤。
12. 【請求項１２】チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成
    分とするトリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性
    増強剤。