CN106317028A - 抗肿瘤药物盐酸替比拉西的制备方法及其关键中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗肿瘤药物盐酸替比拉西制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：化合物I、化合物II在碱存在情况下反应得到中间体III；化合物III氯代，得到盐酸替比拉西；通过本发明方案能明显改进的盐酸替比拉西产品的产率和质量。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物盐酸替比拉西的制备方法及其关键中间体。
背景技术
大肠癌即结直肠癌，是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，全球每年大约100万新发病例，占所有肿瘤10-15％，并且发病率仍趋上升。其发病率和死亡率在美国仅次于肺癌而居第二位，而在我国发病率在所有肿瘤疾病中占第四位，每10万人中就有15.7人患者，每10万中就有4.7人死于结直肠癌，期间死亡率在癌症中占第五位。
结直肠癌发病与生活方式的改变及膳食结构不合理密切相关，结直肠癌在我国也成为常见的恶性肿瘤之一；而根据病情合理地选择治疗方法，做到既有效的切除肿瘤病灶，又最大限度保护人体的正常功能是目前医学临床和科研的研究热点。对于中晚期结肠癌，以化疗为基础的内科治疗成为首选治疗。近年来大肠癌化疗的发展日新月异，不仅出现了众多的高效化疗药，还出现了一些高选择性的分子靶向药物，并取得了突破性进展。
近年，日企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的新药TAS-102引起业界的广泛关注，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期大肠癌患者带来了新的希望。TAS-102是由三氟胸苷(FTD)和作为胸苷磷酸化酶抑制剂盐酸替比拉西组成。三氟胸苷通过有效嵌入DNA抑制肿瘤细胞增殖，而TPI则能够抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶，以维持三氟胸苷的有效血浓度，从而达到治疗的目的。
盐酸替比拉西，化学名为5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐。为TAS-102的化疗增敏剂。
发明内容
针对上述存在的技术问题，本发明的目的是：提供一种新的盐酸替比拉西的制备方法，其能明显改进的盐酸替比拉西的产率和质量。
本发明的技术解决方案是这样实现的：抗肿瘤药物盐酸替比拉西的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：
①化合物I、化合物II在碱存在情况下，反应得到中间体III；
②化合物III氯代，得到盐酸替比拉西；
反应方程式如下：
其中，化合物I为6-氯甲基尿嘧啶；
化合物II为2-氨基吡咯烷盐酸盐；
化合物III为6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶；
化合物TM为盐酸替比拉西；
盐酸替比拉西关键中间体：
优选的，步骤①或步骤②的反应温度为-50～150℃。
优选的，步骤①或②步骤中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、吡啶、四氯化碳、异丙醇、醋酸酐、乙醚、异丙醚、甲醇和乙醇中的一种或多种。
优选的，步骤①中化合物I、化合物II摩尔比为1:1～1:2之间。
优选的，步骤①的反应方法为，化合物I、化合物II进行缩合反应。
优选的，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二甲基异丙基胺等中一种或几种。
优选的，所述的化合物III由化合物I、化合物II缩合制得。
优选的，TM由化合物III氯代所得；其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2～4中的任一项所述。
优选的，氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2～4中的任一项所述。
优选的，所述的盐酸替比拉西关键中间III体用于制备盐酸替比拉西以及其它抗肿瘤药物。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的盐酸替比拉西的制备方法，提供了一种新的盐酸替比拉西中间体，能明显改进的盐酸替比拉西产品的产率和质量。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明的盐酸替比拉西的制备方法，其包含下述步骤：
①化合物I、化合物II在碱存在情况下，反应得到中间体III。
②化合物III氯代，得到盐酸替比拉西。
反应方程式如下：
其中，化合物I为6-氯甲基尿嘧啶。
化合物II为2-氨基吡咯烷盐酸盐。
化合物III为6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶。
化合物TM为盐酸替比拉西。
步骤①可采用本领域常规的缩合反应的方法和条件进行，优选下述条件：步骤①的反应温度为较佳的为-15～150℃，更佳的为50～80℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22h，更佳的为3～4h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I和化合物II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、吡啶、四氯化碳、异丙醇、醋酸酐、乙醚、异丙醚、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂的用量为化合物I的1～15倍，更佳的为8～10倍(此处的比例为体积质量比)。
步骤②为氯代反应，优选下述条件：化合物III在氯代试剂的作用下，进行氯代反应，反应的温度较佳的为20～150℃，更佳的为50～80℃；反应的时间较佳的为(以检测反应完全为止)，一般为2～24h，优选4～5h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、吡啶、乙腈、甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选乙腈、氯仿；溶剂的用量为化合物I的3～10倍，更佳的为8～10倍。氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，较佳的为氯化亚砜。
实施例一：6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶(化合物III)的制备：
于500mL三口烧瓶中，加入250mL乙腈、16克化合物I(100mmol)、12克化合物II(100mmol)，搅拌，加热至70℃，滴加10mL三乙胺，反应至少4h。TLC监控反应进度，反应完毕。冷却至室温，减压蒸掉溶剂，加入100mL水，乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥2h，滤去干燥剂，蒸掉乙酸乙酯，得到白色固体19.6g，收率：94.23％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]209.1。
1HNMR：(600MHz，DMSO-d6，δppm)：2.03-2.05(m，2H)，2.86-2.87(t，2H)，3.58-3.59(t，2H)，4.76(s，2H)，5.52(s，1H)，9.59(s，1H)，9.87(s，1H)，11.52(s，1H)。
实施例二：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(化合物TM，盐酸替比拉西)的制备：
于250mL三口烧瓶中，加入化合物III 10.4克(50mmol)、100mL氯仿、氯化亚砜6mL，搅拌，加热至65-70℃，反应4h，TLC跟踪反应进度，显示反应完毕。冷却至20℃，加水40mL，分液，有机相用水洗涤(3×10mL)后，5g无水硫酸钠干燥，过滤去掉干燥剂，蒸掉有机溶剂，得到类白色固体12.8g，收率92.1％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]243.1。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：2.04-2.06(m，2H)，2.86-2.88(t，2H)，3.58-3.60(t，2H)，4.77(s，2H)，9.58(s，1H)，9.87(s，1H)，11.52(s，1H)，11.72(s，1H)。
实施例三：6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶(化合物III)的制备。
于500mL三口烧瓶中，加入250mlDMF、16克化合物I(100mmol)、12克化合物II(100mmol)，搅拌，加入碳酸氢钠18.4，加热至70℃，反应至少4h。TLC监控反应进度，反应完毕。冷却至室温，加入200mL水析出固体，抽滤，水洗2遍(每次50mL)，干燥，得到白色固体19.3g，收率：92.79％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.抗肿瘤药物盐酸替比拉西的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：
①化合物I、化合物II在碱存在情况下，反应得到中间体III；
②化合物III氯代，得到盐酸替比拉西；
反应方程式如下：
盐酸替比拉西关键中间体III：
2.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：步骤①或步骤②的反应温度为-50～150℃。
3.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：步骤①或②步骤中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、吡啶、四氯化碳、异丙醇、醋酸酐、乙醚、异丙醚、甲醇和乙醇中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：步骤①中化合物I、化合物II摩尔比为1:1～1:2之间。
5.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：步骤①的反应方法为，化合物I、化合物II进行缩合反应。
6.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二甲基异丙基胺等中一种或几种。
7.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由化合物I、化合物II缩合制得。
8.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：TM由化合物III氯代所得；
其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2～4中的任一项所述。
9.如权利要求1所述的盐酸替比拉西的制备方法，其特征在于：氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；
其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2～4中的任一项所述。
10.如权利要求1所述的盐酸替比拉西关键中间III体用于制备盐酸替比拉西以及其它抗肿瘤药物。
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| CN106892902A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-27 | 国药心制药有限公司 | 一种盐酸替匹嘧啶及其中间体6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 |
| WO2019002407A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIPIRACIL CHLORHYDRATE |
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