ES2406940T3 - Procedimientos para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos - Google Patents
Procedimientos para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2406940T3 ES2406940T3 ES08859582T ES08859582T ES2406940T3 ES 2406940 T3 ES2406940 T3 ES 2406940T3 ES 08859582 T ES08859582 T ES 08859582T ES 08859582 T ES08859582 T ES 08859582T ES 2406940 T3 ES2406940 T3 ES 2406940T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- acid
- organic solvent
- reaction
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Un procedimiento de preparación del Compuesto 1:**Fórmula** que comprende las etapas de: i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (Compuesto3) ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifásica que comprendeagua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producirel Compuesto 4.
Description
Procedimientos para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos útiles para tratar una enfermedad mediada por CFTR tal como fibrosis quística.
CFTR es un canal de aniones mediado por AMPc/ATP que se expresa en diversos tipos de células, que incluyen células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regular el flujo de aniones a través de la membrana, además de la actividad de otros canales de iones y proteínas. En células del epitelio, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por el cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína constituida por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótido. Los dos dominios transmembrana están ligados por un dominio regulador (R) polar grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad de canales y el tráfico celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (véanse Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347:358-362) (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis quística (“FQ”), la enfermedad genética letal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 bebés en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una única copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad aparente. A diferencia, individuos con dos copias del gen asociado a FQ sufren los efectos debilitantes y letales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios conducen a secreción apical de aniones reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulación potenciada de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que, en último término, producen la muerte en pacientes con FQ. Además de enfermedades respiratorias, los pacientes con FQ normalmente sufren problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, produce la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad es disminuida entre mujeres con fibrosis quística. A diferencia de los graves efectos de dos copias del gen asociado a FQ, individuos con una única copia del gen asociado a FQ presentan elevada resistencia al cólera y a deshidratación resultante de diarrea - que quizás explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la población.
El análisis de secuencias del gen de CFTR de cromosomas de FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se denomina comúnmente LF508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociado a una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en LF508-CFTR previene el plegamiento correcto de la proteína naciente. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante a salir del ER, y circular a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana está muy por debajo del observado en células que expresan CFTR natural. Además del tráfico alterado, la mutación produce selección defectuosa de canales. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y la selección defectuosa conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conducen a transporte de iones y fluido defectuoso (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 27092727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de LF508-CFTR en la membrana son funcionales, no obstante inferiores a CFTR natural (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de LF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen tráfico, síntesis y/o selección de canales defectuosa podrían regularse por incremento o por defecto para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque CFTR transporta diversas moléculas además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador Na+/2Cl -/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos colaboran para lograr el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y
CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl - expresados sobre la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la célula mediante canales de Cl -, produciendo un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua es probable que nunca sea transportada activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de minúsculos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo global de sodio y cloruro.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la deleción del residuo 508 en LF508-CFTR impide el plegamiento correcto de la proteína naciente, produciendo la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE y trasladarse a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. De hecho, se ha mostrado que este fenómeno celular de procesamiento del RE defectuoso de transportadores ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para enfermedad de FQ, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas en las que la maquinaria del RE puede fallar es tanto por pérdida de acoplamiento a la exportación del RE de las proteínas que conducen a degradación como por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/erróneamente plegadas [Aridor M y col., Nature Med., 5(7), pág. 745-751 (1999); Shastry, B.S. y col., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. y col., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P. y col., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
El ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico en forma de sal se desvela en la publicación PCT internacional WO 2007056341 (estando dicha publicación incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad) como modulador de actividad de CFTR y, por tanto, útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR tales como fibrosis quística. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de procedimientos económicos para la preparación de los ácidos cicloalquilcarboxamidopiridinabenzoicos descritos en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, la presente invención proporciona procedimientos para preparar correctores de CFTR útiles en el tratamiento de fibrosis quística. Tales compuestos incluyen ácido 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (en lo sucesivo “Compuesto 1”) que tiene la siguiente estructura:
El Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para tratar o reducir la gravedad de diversas enfermedades mediadas por CFTR. El Compuesto 1 está en una forma sustancialmente cristalina y libre de sal denominada Forma I como se describe y se caracteriza en el presente documento.
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X calculado a partir de una estructura monocristalina del Compuesto
1 en la Forma I.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 3 es una superposición de un patrón de difracción de rayos X calculada a partir de un monocristal del
Compuesto 1 en la Forma I y un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 4 es un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 5 es una representación conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en análisis de rayos X del
monocristal.
La Figura 6 es una representación conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en análisis de rayos X del
monocristal a medida que se forma un dímero mediante los grupos ácido carboxílico.
La Figura 7 es una representación conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en análisis de rayos X del
monocristal que muestra que las moléculas están apiladas las unas sobre las otras.
La Figura 8 es una representación conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en análisis de rayos X del
monocristal que muestra una vista diferente (abajo a).
5 La Figura 9 es un análisis de RMN 1H del Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión de 50 mg/ml, 0,5 de
metilcelulosa-polisorbato 80 en T(0).
La Figura 10 es un análisis de RMN 1H del Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión de 50 mg/ml, 0,5 de
metilcelulosa-polisorbato 80 guardada a temperatura ambiente durante 24 horas.
La Figura 11 es un análisis de RMN 1H del patrón de Compuesto 1 · HCl. 10 Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del Compuesto 1:
que comprende las etapas de:
i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (Compuesto 3)
ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifásica que comprende agua, un disolvente orgánico, una base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4
iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
iv) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6
v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7
en un disolvente orgánico en presencia de una base para producir el Compuesto 8
vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un disolvente orgánico y un ácido para producir el Compuesto 9
vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1, que es una forma libre del Compuesto 9 y algunas veces se denomina Forma I como se caracteriza en el presente documento.
En otras realizaciones, el procedimiento de preparación del Compuesto 1 comprende la etapa de:
i) hacer reaccionar el Compuesto 6
con el Compuesto 7
en un disolvente orgánico en presencia de una base para producir el Compuesto 8
ii) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un disolvente orgánico y un ácido para producir el Compuesto 9
iii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1:
que comprende la etapa de:
ia) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ; -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
15 haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
20 con un compuesto de fórmula 7a:
en la que
A es un anillo heterocicloalquilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2; -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un halógeno o OH;
en un disolvente orgánico en presencia de una base.
La preparación de un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
que comprende las etapas de:
ib) proporcionar el Compuesto 2a y el Compuesto 3a
en las que
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 4 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
iib) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2a y el Compuesto 3a en una mezcla bifásica que comprende agua, un disolvente orgánico, una base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4a
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; iiib) oxidar el Compuesto 4a para producir el Compuesto 5a
7 en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; ivb) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6a
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores. La preparación de un compuesto de fórmula 7a:
10 en la que A es un anillo heterocicloalquilo condensado; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ-N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; 15 RJ es hidrógeno o alifático C1-6; m es un número entero de 0 a 3 inclusive; n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y X es un haluro o OH; que comprende las etapas de 20 ib) reducir el Compuesto 10b:
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NR1SO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive,
con un agente reductor para producir el Compuesto 11b:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior;
iib) hacer reaccionar el Compuesto 11b con un agente de halogenación para producir el Compuesto 12b:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior, y Hal es un haluro; iiib) hacer reaccionar el Compuesto 12b con un cianuro para producir el Compuesto 13b:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior;
ivb) hacer reaccionar el Compuesto 13b con un compuesto de fórmula 13bb en presencia de una base:
en la que
Hal es un haluro; y
q es un número entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de fórmula 14b:
15 en la que r es un número entero de 1 a 4 inclusive; y el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior;
vb) hacer reaccionar secuencialmente el Compuesto 14b con una base de hidróxido y ácido para formar el Compuesto 15b, que es el Compuesto 7a cuando X = OH: en la que r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14b anterior; y
vib) hacer reaccionar el Compuesto 15b con un agente de halogenación para formar el Compuesto 16b, que es el Compuesto 7a cuando X = haluro:
en la que
Hal es haluro; y
r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14b anterior.
El Compuesto 1 puede obtenerse a partir del siguiente Compuesto 9:
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de suspender el Compuesto 9 en un disolvente apropiado y agitar durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
El Compuesto 1 también puede obtenerse a partir del siguiente Compuesto 9:
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de suspender el Compuesto 9, añadir NaOH acuoso y efectuar la recristalización para producir el Compuesto 1.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones deben aplicarse a menos que se indique lo 20 contrario.
El término “CFTR” como se usa en el presente documento significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o una mutación del mismo que puede regular actividad, que incluye, pero no se limita a, LF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR).
Como se usa en el presente documento, “cristalino” se refiere a compuestos o composiciones en las que las unidades estructurales están dispuestas en patrones geométricos fijos o redes cristalinas, de manera que los sólidos cristalinos tienen orden de intervalo largo rígido. Las unidades estructurales que constituyen la estructura cristalina pueden ser átomos, moléculas o iones. Los sólidos cristalinos muestran puntos de fusión determinados.
Como se reconoce en la técnica, el ligando bidentado (dppf) como en Pd(dppf)Cl2 representa difenilfosfinoferroceno y como fórmula Ph2PC5H4FeC5H4PPh2.
El término “modular” como se usa en el presente documento significa aumentar o disminuir, por ejemplo, la actividad, una cantidad medible.
Como se describe en el presente documento, un enlace dibujado de un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de múltiples anillos (como se muestra más adelante) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de múltiples anillos. Por ejemplo, la Figura a representa la posible sustitución en cualquiera de las posiciones mostradas en la Figura b.
A menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, además de mezclas enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o correctores de CFTR con perfil terapéutico mejorado.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación del Compuesto 1:
En algunas realizaciones, el procedimiento para preparar el Compuesto 1 comprende las etapas de: i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (Compuesto 3)
ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifásica que comprende agua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4
iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
iv) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6
v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7
en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9
vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico está seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico está seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico es tolueno.
En otras realizaciones, el primer disolvente orgánico es un disolvente prótico. En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico está seleccionado de metanol, etanol o isopropanol.
En algunas realizaciones, la primera base es una base inorgánica.
En algunas realizaciones, la primera base está seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, carbonato sódico, fosfato de sodio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
En algunas otras realizaciones, la primera base está seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio. En todavía otras realizaciones, la primera base está seleccionada de carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, el catalizador de metal de transición es un catalizador a base de paladio.
En algunas realizaciones, el catalizador a base de paladio está seleccionado de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o tria(dibencilidenacetona)dipaladio (0). En todavía otras realizaciones, el catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Cl2.
En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 100 ºC.
En otras realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 70 ºC y aproximadamente 90 ºC. En todavía otras realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a aproximadamente 80 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido seleccionado de ureaperóxido de hidrógeno, ácido peracético, peróxido de metiletilcetona, peróxido de sodio, peróxido de hidrógeno, peróxido de potasio, peróxido de litio, peróxido de bario, peróxido de calcio, peróxido de estroncio, peróxido de magnesio, peróxido de cinc, peróxido de cadmio o peróxido de mercurio. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando ácido peracético.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido seleccionado de anhídrido acético, anhídrido ftálico o anhídrido maleico. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de anhídrido ftálico.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 25 ºC y aproximadamente 65 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 35 ºC y aproximadamente 55 ºC. En todavía otras realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a aproximadamente 45 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido ptoluenosulfónico. En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de anhídrido metanosulfónico.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina.
En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es etanolamina.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo,
metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunas realizaciones, la segunda base es trietilamina.
En algunas realizaciones, la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica. En algunas realizaciones, la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En algunas realizaciones, el primer ácido es ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 60 ºC.
En otras realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 30 ºC y aproximadamente 50 ºC. En otras realizaciones más, la reacción de desesterificación se realiza a aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En otras realizaciones, el disolvente apropiado es agua.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otras realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas. En otras realizaciones más, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otras realizaciones, el procedimiento comprende además la etapa de filtrar la suspensión del Compuesto 1 o concentrar la solución del Compuesto 1 para efectuar la recristalización y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
En otras realizaciones, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalización en un disolvente orgánico. Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil éter, metilisobutilcetona o 1-propanol/agua (a diversas relaciones). Por ejemplo, en una realización, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 ºC hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a aproximadamente 10 ºC a una tasa de aproximadamente 0,2 ºC/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtración.
En otras realizaciones, el procedimiento de preparación del Compuesto 1 comprende la etapa de:
i) hacer reaccionar el Compuesto 6
con el Compuesto 7 5
en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
ii) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9
iii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunas realizaciones, la segunda base es trietilamina.
En algunas realizaciones, la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En algunas realizaciones, el primer ácido es ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 60 ºC.
En otras realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 30 ºC y aproximadamente 50 ºC. En otras realizaciones más, la reacción de desesterificación se realiza a aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En otras realizaciones, el disolvente apropiado es agua.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otras realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas. En otras realizaciones más, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otras realizaciones, el procedimiento comprende además la etapa de filtrar la suspensión del Compuesto 1 o concentrar la solución del Compuesto 1 para efectuar la recristalización y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalización en un disolvente orgánico. En otras realizaciones, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalización en un disolvente orgánico. Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil éter, metilisobutilcetona o 1-propanol/agua (a diversas relaciones). Por ejemplo, en una realización, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 ºC hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a aproximadamente 10 ºC a una tasa de aproximadamente 0,2 ºC/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtración.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1:
que comprende la etapa de:
ia) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
con un compuesto de fórmula 7a:
en la que A es un anillo heterocicloalquilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un halógeno o OH;
en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunas realizaciones, la segunda base es trietilamina.
En algunas realizaciones, la reacción del Compuesto 6a con el Compuesto 7a se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, si R1 en el anillo de fenilo en la fórmula 1 es un éster, el procedimiento comprende además desesterificar el compuesto en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para dar una sal de ácido.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico.
En algunas realizaciones, el tercer ácido es un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En algunas realizaciones, el primer ácido es ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 60 ºC.
En otras realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 30 ºC y aproximadamente 50 ºC. En otras realizaciones más, la reacción de desesterificación se realiza a aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, la sal de ácido puede convertirse en la forma libre, Forma I, suspendiendo o disolviendo la sal de ácido en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo.
En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En otras realizaciones, el disolvente apropiado es agua.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otras realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas. En otras realizaciones más, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otras realizaciones, el procedimiento comprende además la etapa de filtrar la suspensión del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, o concentrar la solución del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, para efectuar la recristalización y filtrar el Compuesto recristalizado de fórmula 1 en la Forma I.
En otras realizaciones, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalización en un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol o 1-butanol. Por ejemplo, en una realización, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 ºC hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a aproximadamente 10 ºC a una tasa de aproximadamente 0,2 ºC/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtración.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
10 R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y 15 p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
que comprende las etapas de:
ib) proporcionar 2a y el Compuesto 3a
en la que
20 R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 4 inclusive; y
25 p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
iib) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2a y el Compuesto 3a en una mezcla bifásica que comprende agua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4a
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; iiib) oxidar el Compuesto 4a para producir el Compuesto 5a
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; ivb) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6a
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y
R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico está seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano,
acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico está seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o
xilenos. En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico es tolueno.
En otras realizaciones, el primer disolvente orgánico es un disolvente prótico. En algunas realizaciones, el primer
disolvente orgánico está seleccionado de metanol, etanol o isopropanol.
En algunas realizaciones, la primera base es una base inorgánica.
En algunas realizaciones, la primera base está seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de
potasio, carbonato sódico, fosfato de sodio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
En algunas otras realizaciones, la primera base está seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio o
fosfato de potasio. En todavía otras realizaciones, la primera base es carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, el catalizador de metal de transición es un catalizador a base de paladio.
En algunas realizaciones, el catalizador a base de paladio está seleccionado de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). En todavía otras realizaciones, el
catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Cl2.
En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 60 ºC y
aproximadamente 100 ºC.
En otras realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 70 ºC y
aproximadamente 90 ºC. En todavía otras realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a
aproximadamente 80 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido seleccionado de ureaperóxido de hidrógeno, ácido peracético, peróxido de metiletilcetona, peróxido de sodio, peróxido de hidrógeno,
peróxido de potasio, peróxido de litio, peróxido de bario, peróxido de calcio, peróxido de estroncio, peróxido de
magnesio, peróxido de cinc, peróxido de cadmio o peróxido de mercurio. En algunas realizaciones la reacción de
oxidación se lleva a cabo usando ácido peracético.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido seleccionado de anhídrido acético, anhídrido ftálico o anhídrido maleico. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de anhídrido ftálico.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 25 ºC y aproximadamente 65 5 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 35 ºC y aproximadamente 55 ºC. En todavía otras realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a aproximadamente 45 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo
10 seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido ptoluenosulfónico. En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de anhídrido metanosulfónico.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina.
15 En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es etanolamina.
El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 7a:
20 en la que A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; 25 RJ es hidrógeno o alifático C1-6; m es un número entero de 0 a 3 inclusive; n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y X es un haluro o OH; que comprende las etapas de 30 ic) reducir el Compuesto 10a en un cuarto disolvente orgánico:
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, - CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive,
con un agente reductor para producir el Compuesto 11a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
iic) hacer reaccionar el Compuesto 11a con un primer agente de halogenación en un quinto disolvente orgánico para producir el Compuesto 12a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior, y Hal es un haluro; iiic) hacer reaccionar el Compuesto 12a con un cianuro para producir el Compuesto 13a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
ivc) hacer reaccionar el Compuesto 13a con un compuesto de fórmula 13aa en presencia de una tercera base:
en la que
Hal es un haluro; y
q es un número entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de fórmula 14a:
en la que
r es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
vc) hacer reaccionar secuencialmente el Compuesto 14a con una base de hidróxido y segundo ácido para formar el Compuesto 15a, que es el Compuesto 7a cuando X = OH:
en la que r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior; y
vic) hacer reaccionar el Compuesto 15a con un segundo agente de halogenación en un sexto disolvente orgánico para formar el Compuesto 16a, que es el Compuesto 7a cuando X = haluro:
en la que
Hal es Haluro; y
r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior.
En algunas realizaciones, el cuarto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el cuarto disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
En algunas realizaciones, el cuarto disolvente orgánico está seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunas realizaciones, el cuarto disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, el agente reductor es un hidruro.
En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio. En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio.
En algunas realizaciones, la reacción de reducción se realiza a entre aproximadamente 5 ºC y aproximadamente 50 ºC. En otras realizaciones, la reacción de reducción se realiza a entre aproximadamente 15 ºC y aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, el quinto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el quinto disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
En algunas realizaciones, el quinto disolvente orgánico está seleccionado de acetonitrilo, tolueno, metil-t-butil éter, benceno o xilenos. En algunas realizaciones, el quinto disolvente orgánico es metil-t-butil éter.
En algunas realizaciones, el primer agente de halogenación es un haluro de tionilo. En otras realizaciones, el primer agente de halogenación es cloruro de tionilo.
En algunas realizaciones, la reacción entre el Compuesto 11a y el primer agente de halogenación se realiza a entre aproximadamente 10 ºC y aproximadamente 35 ºC. En otras realizaciones, la reacción de halogenación se realiza a entre aproximadamente 15 ºC y aproximadamente 30 ºC.
En algunas realizaciones, el cianuro es un cianuro de metal alcalino. En otras realizaciones, el cianuro es cianuro de sodio.
En algunas realizaciones, el Compuesto 19 se disuelve en un disolvente orgánico y se añade a una suspensión de un cianuro de metal alcalino. En otras realizaciones, el disolvente orgánico es DMSO.
En algunas realizaciones, la reacción del Compuesto 12a con un cianuro se realiza a entre aproximadamente 10 ºC y aproximadamente 60 ºC. En otras realizaciones, la reacción se realiza a entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 50 ºC. En otras realizaciones, la reacción se realiza a entre aproximadamente 30 ºC y aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, la tercera base en la etapa ivc) es una base inorgánica.
En algunas realizaciones, la tercera base está seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, carbonato sódico, fosfato de sodio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
En algunas realizaciones, la tercera base es hidróxido sódico o hidróxido potásico. En algunas realizaciones, la tercera base es hidróxido potásico.
En algunas realizaciones, el Compuesto 13aa está seleccionado de dicloroetano, dicloropropano, diclorobutano, dicloropentano, dibromoetano, dibromopropano, dibromobutano, dibromopentano, 1-bromo-2-cloroetano, 1-bromo-3cloropropano, 1-bromo-4-clorobutano o 1-bromo-5-cloropentano.
En algunas realizaciones, el Compuesto 13aa es 1-bromo-2-cloroetano.
En algunas realizaciones, la reacción del Compuesto 13a con un compuesto de fórmula 13aa se realiza a entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 90 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 80 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 70 ºC.
En algunas realizaciones, la base de hidróxido es hidróxido sódico, hidróxido de litio o hidróxido potásico. En otras realizaciones, la base de hidróxido es hidróxido sódico.
En algunas realizaciones, el segundo ácido es un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, el segundo ácido está seleccionado de ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En algunas realizaciones, el segundo ácido es ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la reacción secuencial del Compuesto 14a con base de hidróxido y segundo ácido se realiza a entre aproximadamente 70 ºC y aproximadamente 90 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 80 ºC.
En algunas realizaciones, el tratamiento del Compuesto 14a con una base de hidróxido se hace en presencia de un codisolvente. En otras realizaciones, el codisolvente es un alcohol. En otras realizaciones, el alcohol es etanol.
En algunas realizaciones, después del tratamiento del Compuesto 14a con una base de hidróxido, se aísla antes del tratamiento con un segundo ácido. En otras realizaciones, se aísla como una base diferente de la que se usó para hidrolizar el Compuesto 14a. En otras realizaciones, la base diferente usada es ciclohexilamina para formar la sal de ciclohexilamonio.
En algunas realizaciones, el sexto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
En algunas realizaciones, el sexto disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
En algunas realizaciones, el sexto disolvente orgánico está seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunas realizaciones, el sexto disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, el segundo agente de halogenación es un haluro de tionilo. En algunas realizaciones el segundo agente de halogenación es cloruro de tionilo.
En algunas realizaciones, la reacción del Compuesto 15a con un segundo agente de halogenación se realiza a entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 80 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a entre aproximadamente 50 ºC y aproximadamente 70 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 70 ºC.
El procedimiento de preparación del Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto 9: comprendiendo dicho procedimiento la etapa de suspender el Compuesto 9 en un disolvente apropiado y agitar durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
El procedimiento de preparación del Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto 9:
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de suspender el Compuesto 9, añadir NaOH acuoso y efectuar la recristalización para producir el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, la recristalización se logra añadiendo HCl concentrado.
10 En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es agua.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2
15 horas y aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la etapa de filtrar la suspensión del Compuesto 1.
En otras realizaciones, el Compuesto 9 se produce a partir del siguiente Compuesto 8:
20 comprendiendo dicho procedimiento la etapa de desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9.
En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N
25 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el primer ácido es un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, el primer ácido está seleccionado de ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En algunas realizaciones, el primer ácido es ácido clorhídrico.
30 En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 60 ºC. En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación reacción se realiza a entre aproximadamente 30 ºC y aproximadamente 50 ºC. En algunas realizaciones, la reacción de desesterificación se realiza a aproximadamente 40 ºC.
En algunas realizaciones, el Compuesto 8 se prepara a partir del Compuesto 6 y el siguiente Compuesto 7:
comprendiendo dicho procedimiento la etapa hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7 en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo,
10 tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En algunas realizaciones, la segunda base es una base orgánica. En algunas realizaciones, la segunda base está seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o
15 piridina. En algunas realizaciones, la segunda base es trietilamina.
En algunas realizaciones, el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica. En algunas realizaciones, la amina catalítica es dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se prepara a partir del siguiente Compuesto 4:
20 comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
aminar el Compuesto 5 para añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo sobre el Compuesto 5 para producir el Compuesto 6
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido. En algunas realizaciones, el peróxido está seleccionado de urea-peróxido de hidrógeno, ácido peracético, peróxido de metiletilcetona, peróxido de sodio, peróxido de hidrógeno, peróxido de potasio, peróxido de litio, peróxido de bario, peróxido de calcio, peróxido de estroncio, peróxido de magnesio, peróxido de cinc, peróxido de cadmio o peróxido de mercurio. En algunas realizaciones, el peróxido es ácido peracético.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido. En algunas realizaciones, el anhídrido está seleccionado de anhídrido acético, anhídrido ftálico o anhídrido maleico. En algunas realizaciones, el anhídrido es anhídrido ftálico.
En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 25 ºC y aproximadamente 65 ºC. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a entre aproximadamente 35 ºC y aproximadamente 55 ºC. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación se realiza a aproximadamente 45 ºC.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo. En algunas realizaciones, el compuesto de sulfonilo está seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, el compuesto de sulfonilo es anhídrido metanosulfónico.
En algunas realizaciones, la reacción de aminación se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina. En algunas realizaciones, la alcoholamina está seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunas realizaciones, la alcoholamina es etanolamina.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede contener un isótopo radiactivo. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede contener un átomo de 14C. En algunas realizaciones, el carbono de carbonilo de la amida del Compuesto 1 es un átomo de 14C.
Procedimientos de preparación del Compuesto 1.
El Compuesto 1 es una forma libre de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3metilpiridin-2-il)benzoico y, en una realización, se prepara dispersando o disolviendo una forma de sal, tal como HCl, de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo. En otra realización, la Forma I se forma directamente a partir de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo y un ácido apropiado, tal como ácido fórmico. En una realización, la forma de sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico es el punto de partida y en una realización puede prepararse acoplando un resto de cloruro de ácido con un resto de amina según los Esquemas 1
3.
En el Esquema 1, el ácido carboxílico 17 se reduce con un agente reductor en un disolvente adecuado (por ejemplo tolueno) para producir el alcohol 18. El tratamiento del Compuesto 18 con un agente de cloración en un disolvente adecuado (por ejemplo metil-t-butil éter (MTBE)) produce el Compuesto 19. Un grupo cianuro desplaza el cloruro
5 dando el Compuesto 20. La reacción del Compuesto 20 con una base y dihaluro de alquilo (por ejemplo, 1-bromo-2cloroetano) da el compuesto de espirocicloalcano 21. La hidrolización del grupo cianuro da el ácido carboxílico 22 que se clora dando el haluro de ácido 7.
En una realización, el Compuesto 17 está comercialmente disponible. En una realización, el agente reductor es hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], solución al 65 % en peso en tolueno, que
10 se comercializa con el nombre Vitride® de Aldrich Chemicals.
En una realización, el agente de cloración que convierte el Compuesto 18 en el Compuesto 19 es cloruro de tionilo. En otra realización, el cloruro de tionilo se añade al Compuesto 18 a la vez que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a 15 ºC a 25 ºC y luego la agitación durante una hora adicional continúa a 30 ºC.
En una realización, el grupo cianuro del Compuesto 20 resulta de hacer reaccionar el Compuesto 19 con cianuro de
15 sodio en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO). En otra realización, la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 30 ºC a 40 ºC mientras que se añade el cianuro de sodio.
En una realización, el Compuesto 20 se hace reaccionar con hidróxido potásico y un dihaluro de alquilo dando el compuesto espirocíclico 21 en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua). Aunque un anillo de propano espirocíclico se representa en el Esquema 1, el procedimiento es fácilmente adaptable a otros anillos espirocíclicos
20 que eligen el dihaluro de alquilo apropiado. Por ejemplo, un anillo de butano espirocíclico puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto 20 con, por ejemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Se ha encontrado que un dihaluro de bromo y cloro mixto funciona mejor a una escala económica ya que se cree que las termodinámicas de la reacción son más favorables.
En una realización, el Compuesto 21 es hidrolizado al compuesto de ácido carboxílico 22 en presencia de agua y
25 una base (por ejemplo, hidróxido sódico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol). El posterior tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico da el Compuesto 22. En otra realización, el Compuesto 22 se procesa haciéndolo reaccionar con diciclohexilamina (DCHA) dando la sal de DCHA que se recoge en un disolvente adecuado (por ejemplo, MTBE) y se agita con ácido cítrico hasta que se disuelven los sólidos. La fase de MTBE se lava entonces con agua y salmuera y un cambio de disolvente con heptano seguido por filtración da el Compuesto
30 22.
En una realización, la cloración del Compuesto 22 se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) con cloruro de tionilo dando el Compuesto 7. En una realización, esta etapa avanza directamente al acoplamiento entre el Compuesto 7 y el Compuesto 6 y se lleva a cabo en el mismo recipiente de reacción.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 7 según el Esquema 1 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto más cuando el Compuesto 7 se fabrica a una escala económica e incluyen lo siguiente. El uso de Vitride® con respecto a otros agentes reductores, tales como hidruro de litio y aluminio, para reducir el Compuesto 17 al Compuesto 18 permite la adición controlada (reacción exotérmica y desprendimiento de gas manejables) y segura del agente reductor. El uso de DMAP como catalizador en la reacción de halogenación del Compuesto 18 al Compuesto 19 a diferencia de ciertas otras bases tales como DMF evita la formación de cloruro de dimetilcarbamoílo, un carcinógeno conocido. La adición de una solución del Compuesto 19 en un disolvente orgánico tal como DMSO a una suspensión del cianuro en un disolvente orgánico tal como DMSO controla la temperatura de la reacción exotérmica y minimiza la manipulación del cianuro. Usando etanol como codisolvente en la hidrólisis del Compuesto 21 al Compuesto 22 produce una mezcla de reacción homogénea, facilitando el muestreo y la monitorización de la reacción. La purificación del Compuesto 21 como la sal de diciclohexilamonio después de la hidrolización inicial elimina la cromatografía de cualquiera de los productos intermedios.
Se hace reaccionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) con ácido 3-(t-butoxicarbonil)-fenilborónico (Compuesto 3) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) dando el compuesto de éster 4. La reacción de acoplamiento es catalizada por un catalizador de metal de transición tal como un catalizador de paladio. La oxidación del Compuesto 4 con un peróxido en un disolvente adecuado (por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo-agua) da el Compuesto
5. La aminación del Compuesto 5 con un agente de aminación (por ejemplo, una alcoholamina) da el Compuesto 6.
En una realización, el catalizador de paladio es Pd(dppf)Cl2 que comprende un ligando de ferroceno bidentado. En otra realización, el catalizador se usa solo a 0,025 a 0,005 equivalentes con respecto al Compuesto 2. En otra realización, el catalizador se usa solo a 0,020 a 0,010 equivalentes con respecto al Compuesto 2. En otra realización, el catalizador se usa solo a 0,015 equivalentes con respecto al Compuesto 2.
En una realización, la oxidación del Compuesto 4 se lleva a cabo con urea-peróxido de hidrógeno o ácido peracético. Se prefiere ácido peracético ya que es más económicamente favorable y más fácil de aislar y desechar después. En una realización, un anhídrido se añade en porciones a la mezcla de reacción para mantener la temperatura en el recipiente de reacción por debajo de 45 ºC. En una realización, el anhídrido es anhídrido ftálico y se añade en forma sólida. Después de completarse la adición de anhídrido, la mezcla se calienta a 45 ºC y se agita durante cuatro horas antes de aislar el Compuesto 5.
En una realización, un grupo amina se añade al Compuesto 5 dando el Compuesto 6 en un disolvente adecuado (por ejemplo, mezcla de piridina-acetonitrilo). En una realización, la aminación se produce después de hacer reaccionar primero el Compuesto 5 con un anhídrido sulfónico. En una realización, el anhídrido sulfónico es anhídrido metanosulfónico disuelto en acetonitrilo y se añade durante el transcurso de 50 minutos al Compuesto 5
disuelto en piridina. En otra realización, la temperatura se mantiene por debajo de 75 ºC durante la adición. En otra realización, el agente de aminación es etanolamina. En otra realización, la cantidad de etanolamina es 10 equivalentes con respecto al Compuesto 5.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 6 según el Esquema 2 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto más cuando el Compuesto 6 se prepara a una escala económica e incluyen las siguientes. El aumento de la concentración de carbonato de potasio en la reacción de acoplamiento de los Compuestos 2 y 3 para formar el Compuesto 4 reduce el nivel de homo-acoplamiento de ácido borónico. El nivel de homo-acoplamiento de ácido borónico también se reduce añadiendo el catalizador de metal de transición el último a la mezcla de reacción después de calentar bajo N2. La extracción del Compuesto 4 con MsOH acuoso elimina la necesidad de purificación cromatográfica. Usando ácido peracético como agente de oxidación cuando se convierte el Compuesto 4 en el Compuesto 5 es más económico que otros agentes de oxidación y produce subproductos más manipulables. El uso de Ms2O en lugar de otros reactivos similares tales como cloruro de p-toluenosulfonilo en la conversión del Compuesto 5 en el Compuesto 6 elimina la formación de impurezas de cloro. La adición de agua al completarse la reacción cristaliza el Compuesto 6 directamente en la mezcla de reacción mejorando el rendimiento y facilitando el aislamiento.
Una reacción ácido-base entre el Compuesto 7 y el Compuesto 6 en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) da el compuesto de éster 8. La desesterificación del Compuesto 8 con un ácido (se muestra ácido clorhídrico) da el Compuesto 9 que es el precursor al Compuesto 1.
En una realización, el compuesto de cloruro de ácido 7 se prepara a partir del Compuesto 22 como se representa en el Esquema 1 en el mismo recipiente de reacción y no se aísla. En otra realización, la reacción basada en ácido se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) y una cantidad catalítica de una segunda base tal como dimetilaminopiridina (DMAP). En una realización, la cantidad de TEA es 3 equivalentes con respecto al Compuesto 6. En otra realización, la cantidad de DMAP es 0,02 equivalentes con respecto al Compuesto 6. En una realización, después de un tiempo de reacción de dos horas, se añade agua a la mezcla y se agita durante 30 minutos adicionales. La fase orgánica se separa y el Compuesto 9 se aísla añadiendo un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) y separando por destilación el disolvente de reacción (por ejemplo, t). El Compuesto 9 se recoge por filtración.
Usando el Compuesto 9, por ejemplo, como punto de partida, el Compuesto 1 puede formarse con alto rendimiento dispersando o disolviendo el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo. Pueden usarse otras formas de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3metilpiridin-2-il)benzoico tales como, por ejemplo, otras formas de ácidos minerales u orgánicos. Las otras formas de sales resultan de la hidrólisis del éster t-butílico con el ácido correspondiente. Otros ácidos/formas de sales incluyen nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico, malónico y similares. El Compuesto 9 puede o puede no ser soluble dependiendo del disolvente usado, pero la falta de solubilidad no impide la formación del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realización, el disolvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua tal como una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua, aún cuando el Compuesto 9 sea solo moderadamente soluble en agua. En una realización, el disolvente apropiado es agua.
La cantidad eficaz de tiempo para la formación del Compuesto 1 a partir del Compuesto 9 puede ser cualquier tiempo entre 2 y 24 horas o superior. Generalmente, no se necesitan más de 24 para obtener alto rendimiento (~98 %), pero ciertos disolventes puede requerir mayores cantidades de tiempo. También se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, cuanto mayor sea la temperatura, menos tiempo se necesitará para afectar la disociación de HCl para formar el Compuesto 1. Si el disolvente es agua, la agitación de la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente da el Compuesto 1 con un rendimiento de aproximadamente el 98 %. Si se desea una solución del Compuesto 9 para fines de procedimiento, puede usarse una temperatura elevada y disolvente orgánico. Después de agitar la solución durante una cantidad eficaz de tiempo a la temperatura elevada, la recristalización tras el enfriamiento da formas sustancialmente puras del Compuesto 1. En una realización, sustancialmente puro se refiere a más del 90 % de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más del 95 % de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más del 98 % de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más del 99 % de pureza. La temperatura seleccionada depende en parte del disolvente usado y está perfectamente dentro de las capacidades de algún experto habitual en la materia para ser determinada. En una realización, la temperatura es entre temperatura ambiente y 80 ºC. En otra realización, la temperatura es entre temperatura ambiente y 40 ºC. En otra realización, la temperatura es entre 40 ºC y 60 ºC. En otra realización, la temperatura es entre 60 ºC y 80 ºC.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede purificarse adicionalmente por recristalización en un disolvente orgánico. Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil éter, metilisobutilcetona o 1-propanol/agua (a diversas relaciones). La temperatura puede usarse como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en una realización, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a 75 ºC hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a 10 ºC a una tasa de 0,2 ºC/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtración.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 9 según el Esquema 3 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto más cuando el Compuesto 9 se prepara a una escala económica e incluyen las siguientes. Cristalizar el Compuesto 8 después de hacer reaccionar el Compuesto 7 con el Compuesto 6 elimina la purificación cromatográfica. La cristalización directa del Compuesto 9 después del tratamiento del Compuesto 8 con un ácido frente a la desprotección con otro ácido, tal como ácido trifluoroacético, concentración e intercambio con el ácido deseado, tal como HCl, elimina etapas y mejora el rendimiento.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede comprender un isótopo radiactivo. En algunas realizaciones, el isótopo radiactivo es 14C. En algunas realizaciones, el carbono del carbonilo de la amida del Compuesto 1 es 14C. El 14C se introduce en esta posición haciendo reaccionar el Compuesto 19 con un cianuro radiomarcado como se representa en el esquema 4.
En una realización, el grupo cianuro radiomarcado del Compuesto 23 resulta de hacer reaccionar el Compuesto 19 con cianuro de sodio radiomarcado en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO). En otra realización, la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 30 ºC a 40 ºC mientras que se añade el cianuro de sodio. El Compuesto 23 puede entonces hacerse reaccionar adicionalmente según los Esquemas 1-3 para producir el Compuesto 1 radiomarcado.
Caracterización del Compuesto 1
El Compuesto 1 existe como forma sustancialmente libre de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, Forma I, como se caracteriza en el presente documento por difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y espectroscopía de RMN 1H.
En una realización, el Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a 15,2 a 15,6 grados, 16,1 a 16,5 grados y 14,3 a 14,7 grados en una difracción de rayos X en polvo obtenida usando radiación K alfa del Cu. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a 15,4, 16,3 y 14,5 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 14,6 a 15,0 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 14,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 17,6 a 18,0 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 17,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,6 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 7,6 a 8,0 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 7,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 25,8 a 26,2 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 26,0 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 21,4 a 21,8 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 21,6 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 23,1 a 23,5 grados. En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 23,3 grados.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 2.
En otra realización, el Compuesto 1 tiene un sistema cristalino monoclínico, un grupo espacial P21/n y las siguientes dimensiones de la celdilla unidad: a = 4,9626 (7) A; b = 12,2994 (18) A; c = 33,075 (4) Å; α = 90°; β = 93,938 (9)°; y γ = 90°.
En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza por el perfil de DSC mostrado en la Figura 4.
En otra realización, el Compuesto 1 se caracteriza por los espectros de RMN 1H del Compuesto 1 mostrados en las Figuras 8-10.
Se exponen los siguientes ejemplos con el fin de que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente. Debe entenderse que los ejemplos solo son para fines ilustrativos y no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de la presente invención.
Procedimientos y materiales
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 se recogieron usando un DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibró con indio y la capacidad térmica se calibró con zafiro. Se pesaron muestras de 3-6 mg en platillos de aluminio que se sellaron usando tapas con 1 agujero. Las muestras se barrieron de 25 ºC a 350 ºC a una tasa de calentamiento de 1,0 ºC/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los datos se recogieron por el software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2.2.0.248 y se analizaron por el software Universal Analysis versión 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los números informados representan análisis individuales.
XRPD (Difracción de rayos X de polvo)
Los datos de difracción de rayos X (XRD) de la Forma I se recogieron en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER con detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Se usó tubo sellado con Cu con radiación Kα a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron sobre obleas de silicio de ruido cero a 25 ºC. Para cada muestra se recogieron dos marcos de datos a 120 segundos cada uno a 2 ángulos 82 diferentes: 8° y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se juntaron con el software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones de pico informadas son ± 0,2 grados.
Se compró Vitride® (hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], solución al 65 % en peso en tolueno) de Aldrich Chemicals.
El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico se compró de Saltigo (una filial de the Lanxess Corporation).
En cualquier parte en la presente solicitud en la que un nombre de un compuesto pueda no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura sustituye el nombre y gobierna.
Síntesis de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico . HCl.
Resto de cloruro de ácido
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (Compuesto 18).
Ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (1,0 eq) comercialmente disponible se suspende en tolueno (10 vol). Se añade Vitride® (2 eq) mediante embudo de adición a una tasa para mantener la temperatura a 15-25 ºC. Al final de la adición la temperatura se aumenta a 40 ºC durante 2 h, luego se añade cuidadosamente 10 % de NaOH ac (peso/peso) (4,0 eq) mediante embudo de adición manteniendo la temperatura a 40-50 ºC. Después de agitar durante 30 minutos adicionales se deja que las fases se separen a 40 ºC. La fase orgánica se enfría a 20 ºC, luego se lava con agua (2 x 1,5 vol), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 18 en bruto que se usa directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (Compuesto 19).
El Compuesto 18 (1,0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol). Se añade una cantidad catalítica de DMAP (1 % en moles) y se añade SOCl2 (1,2 eq) mediante embudo de adición. El SOCl2 se añade a una tasa para mantener la temperatura en el reactor a 15-25 ºC. La temperatura se eleva a 30 ºC durante 1 hora, luego se enfría a 20 ºC, luego se añade agua (4 vol) mediante embudo de adición manteniendo la temperatura por debajo de 30 ºC. Después de agitar
15 durante 30 minutos adicionales se deja que las fases se separen. La fase orgánica se agita y se añade 10 % (peso/volumen) de NaOH ac. (4,4 vol). Después de agitar durante 15 a 20 minutos se deja que las fases se separen. Entonces, la fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 19 en bruto que se usa directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (Compuesto 20).
Una solución del Compuesto 19 (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se añade a una suspensión de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40 ºC. La mezcla se agita durante 1 hora, luego se añade agua (6 vol) seguido de MTBE (4 vol). Después de agitar durante 30 min se separan las capas. La fase acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (1,8 vol), se secan (Na2SO4), se filtran y se
25 concentran proporcionando el Compuesto 20 en bruto (95 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto 21).
Una mezcla del Compuesto 20 (1,0 eq), 50 % en peso de KOH acuoso (5,0 eq), 1-bromo-2-cloroetano (1,5 eq) y Oct4NBr (0,02 eq) se calienta a 70 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría, luego se procesa con MTBE y 5 agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, entonces el disolvente se elimina proporcionando el Compuesto 21.
Síntesis de ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (Compuesto 22).
El Compuesto 21 se hidroliza usando NaOH 6 M (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 ºC durante la noche. La mezcla se
10 enfría hasta temperatura ambiente y el etanol se evapora a vacío. El residuo se recoge en agua y MTBE, se añadió HCl 1 M y las fases se separan. Entonces, la fase de MTBE se trató con diciclohexilamina (0,97 equiv). La suspensión se enfría a 0 ºC, se filtra y se lava con heptano dando la sal de DCHA correspondiente. La sal es recogida en MTBE y 10 % de ácido cítrico y se agita hasta que se disuelven todos los sólidos. Las fases se separan y la fase de MTBE se lavó con agua y salmuera. El cambio de disolvente a heptano seguido por filtración da el
15 Compuesto 22 después de secar en un horno a vacío a 50 ºC durante la noche.
Síntesis de cloruro de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo (Compuesto 7).
El Compuesto 22 (1,2 eq) se suspende en tolueno (2,5 vol) y la mezcla se calienta a 60 ºC. Se añade SOCl2 (1,4 eq) mediante embudo de adición. El tolueno y el SOCl2 se destilan de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se 20 añade tolueno adicional (2,5 vol) y se destila de nuevo.
Una solución del Compuesto 19 (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se añade a una suspensión de Na14CN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40 ºC. La mezcla se agita durante 1 hora, luego se añade agua (6 vol) seguido de MTBE (4 vol). Después de agitar durante 30 min, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (1,8 vol), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran proporcionando el Compuesto 23 en bruto que se purifica por cromatografía.
Una mezcla del Compuesto 23 (1,0 eq) y 1,2-dibromoetano (1,8 eq) en THF (3 vol) se enfría a -10 ºC mediante un enfriador externo. Se añade LHMDS 1 M en THF (2,5 eq) mediante un embudo de adición y a una tasa para 10 mantener la temperatura en el reactor por debajo de 10 ºC. Una hora después de completarse la adición se añade 20 % en peso/volumen de ácido cítrico ac. (13 vol) mediante embudo de adición manteniendo la temperatura en el reactor por debajo de 20 ºC. Se apaga el enfriador externo y después de agitar durante 30 min las fases se separan. La fase orgánica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 24 en bruto que se purifica por cromatografía.
Síntesis de ácido 14C-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (Compuesto 25).
El Compuesto 24 se hidroliza usando NaOH 6 M (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 ºC durante la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el etanol se evapora a vacío. El residuo se recoge en agua y MTBE. Se añade HCl 1 M a la mezcla y la fase orgánica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 25.
Una mezcla del Compuesto 25, 4-dimetilaminopiridina y cloruro de tionilo (SOCl2) en CH2Cl2 se agita para producir el Compuesto 26, que puede hacerse reaccionar adicionalmente con el Compuesto 6 sin aislamiento.
Se disuelve 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) en tolueno (12 vol). Se añade K2CO3 (4,8 eq) seguido de agua (3,5 vol) y la mezcla se calienta a 65 ºC bajo una corriente de N2 durante 1 hora. Entonces se añaden ácido 3-(tbutoxicarbonil)fenilborónico (1,05 eq) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,015 eq) y la mezcla se calienta a 80 ºC. Después de 2 horas, el calor se apaga, se añade agua (3,5 vol) y se deja que las fases se separen. Entonces, la fase orgánica se
lava con agua (3,5 vol) y se extrae con 10 % de ácido metanosulfónico acuoso (2 eq de MsOH, 7,7 vol). La fase acuosa se basifica con 50 % de NaOH acuoso (2 eq) y se extrae con EtOAc (8 vol). La fase orgánica se concentra proporcionando el Compuesto 4 en bruto (82 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-óxido (Compuesto 5).
El Compuesto 4 (1,0 eq) se disuelve en EtOAc (6 vol). Se añade agua (0,3 vol), seguido de urea-peróxido de hidrógeno (3 eq). El anhídrido ftálico (3 eq) se añade en porciones como un sólido para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45 ºC. Después de completarse la adición de anhídrido ftálico, la mezcla se calienta a 45 ºC. Después de agitar durante 4 horas adicionales, el calor se apaga. Se añade 10 % en peso/peso de Na2SO3 acuoso (1,5 eq) mediante embudo de adición. Después de completarse la adición de Na2SO3, la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales y las fases se separan. La fase orgánica se agita y se añade 10 % en peso/peso de Na2CO3 ac. (2 eq). Después de agitar durante 30 minutos se deja que las fases se separen. La fase orgánica se lava con 13 % en peso/volumen de NaCl ac. Entonces, la fase orgánica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 5 en bruto (95 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butilo (Compuesto 6).
Una solución del Compuesto 5 (1 eq) y piridina (4 eq) en MeCN (8 vol) se calienta a 70 ºC. Una solución de anhídrido metanosulfónico (1,5 eq) en MeCN (2 vol) se añade durante 50 min mediante embudo de adición manteniendo la temperatura por debajo de 75 ºC. La mezcla se agita durante 0,5 horas adicionales después de completar la adición. Entonces se deja que la mezcla se enfríe al ambiente. Se añade etanolamina (10 eq) mediante embudo de adición. Después de agitar durante 2 horas se añade agua (6 vol) y la mezcla se enfría a 10 ºC. Después de agitar durante NMD 3 horas, el sólido se recoge por filtración y se lava con agua (3 vol), 2:1 de MeCN/agua (3 vol) y MeCN (2 x 1,5 vol). El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 50 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando el Compuesto 6 como un sólido amarillo rojizo (rendimiento del 53 %).
Síntesis de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin2-il)-t-butilo (Compuesto 8).
El Compuesto 7 se disuelve en tolueno (2,5 vol basados en cloruro de ácido) y se añade mediante embudo de adición a una mezcla del Compuesto 6 (1 eq), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,02 eq) y trietilamina (3,0 eq) en tolueno (4 vol basados en el Compuesto 6). Después de 2 horas se añade agua (4 vol basados en el Compuesto 6) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos las fases se separan. Entonces, la fase orgánica se filtra y se concentra proporcionando un aceite espeso del Compuesto 8 (rendimiento bruto cuantitativo). Se añade MeCN (3 vol basados en producto bruto) y se destila hasta que se produce la cristalización. Se añade agua (2 vol basados en producto bruto) y la mezcla se agita durante 2 h. El sólido se recoge por filtración, se lava con 1:1 (en volumen) de MeCN/agua (2 x 1 vol basados en producto bruto) y se seca parcialmente sobre el filtro a vacío. El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 60 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo como un sólido marrón.
Síntesis de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico . sal de HCl (Compuesto 9).
A una suspensión del Compuesto 8 (1,0 eq) en MeCN (3,0 vol) se añade agua (0,83 vol) seguido de HCl acuoso concentrado (0,83 vol). La mezcla se calienta a 45 ± 5 ºC. Después de agitar durante 24 a 48 horas, la reacción se
10 completa y se deja que la mezcla se enfríe al ambiente. Se añade agua (1,33 vol) y la mezcla se agita. El sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 0,3 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vacío. El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 60 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando el Compuesto 9 como un sólido blanquecino.
Síntesis de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-215 il)benzoico (Compuesto 1).
Una suspensión de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) se agita a temperatura ambiente. Se toma una muestra después de agitar durante 24 horas. La muestra se filtra y el sólido se lava con agua (2 x). La muestra sólida se envía a análisis de
20 DSC. Cuando el análisis de DSC indica conversión completa en el Compuesto 1, el sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 1,0 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vacío. El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 60 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un sólido blanquecino (rendimiento del 98 %).
Síntesis de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico (Compuesto 1) usando agua y base.
A una suspensión de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2
5 il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) agitada a temperatura ambiente se añade 50 % en peso/peso de NaOH ac. (2,5 eq). La mezcla se agita durante NMD 15 min o hasta una solución homogénea. Se añade HCl concentrado (4 eq) al Compuesto cristalizado 1. La mezcla se calienta a 60 ºC o 90 ºC si se necesita para reducir el nivel del éster de benzoato de t-butilo. La mezcla se calienta hasta que el análisis de HPLC indica NMD del 0,8 % (ABC) de éster de benzoato de t-butilo. Entonces, la mezcla se enfría a ambiente y el sólido se recoge por filtración, se lava con
10 agua (3 x 3,4 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vacío. El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 60 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un sólido blanquecino (rendimiento del 97 %).
Síntesis de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico (Compuesto 1) directamente a partir de benzoato.
Una solución de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)-t-butilo (1,0 eq) en ácido fórmico (3,0 vol) se calienta a 70 ± 10 ºC. La reacción continúa hasta que la reacción se completa (NMD del 1,0 % de ABC de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluoroberizo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo) o se calienta durante NMD de 8 h. Se deja que la mezcla se 20 enfríe al ambiente. La solución se añade al agua (6 vol) calentada a 50 ºC y la mezcla se agita. Entonces, la mezcla se calienta a 70 ± 10 ºC hasta que el nivel de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo es NMD del 0,8 % (ABC). El sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 3 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vacío. El sólido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vacío a 60 ºC con una ligera infiltración de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un
25 sólido blanquecino.
Un patrón de difracción de rayos X calculado a partir de una estructura monocristalina del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 1. La Tabla 1 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 1.
- Nivel de pico
- Ángulo de 29 [grados] Intensidad relativa [%]
- 11
- 14,41 48,2
- 8
- 14,64 58,8
- 1
- 15,23 100,0
- 2
- 16,11 94,7
- 3
- 17,67 81,9
- 7
- 19,32 61,3
- 4
- 21,67 76,5
- 5
- 23,40 68,7
- 9
- 23,99 50,8
- 6
- 26,10 67,4
- 10
- 28,54 50,1
Un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 2. La Tabla 2 enumera los picos reales para la Figura 2.
Tabla 2.
- Nivel de pico
- Ángulo de 29 [grados] Intensidad relativa [%]
- 7
- 7,83 37,7
- 3
- 14,51 74,9
- 4
- 14,78 73,5
- 1
- 15,39 100,0
- 2
- 16,26 75,6
- 6
- 16,62 42,6
- 5
- 17,81 70,9
- 9
- 21,59 36,6
- 10
- 23,32 34,8
- 11
- 24,93 26,4
- 8
- 25,99 36,9
5 En la Figura 3 se muestra una superposición de un patrón de difracción de rayos X calculada a partir de una estructura monocristalina del Compuesto 1 en la Forma I, y un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I. La superposición muestra buena concordancia entre las posiciones de pico calculadas y reales, siendo la diferencia solo aproximadamente 0,15 grados.
En la Figura 4 se muestra el perfil de DSC del Compuesto 1 en la Forma I. La fusión para el Compuesto I en la 10 Forma I se produce a aproximadamente 204 ºC.
En las Figuras 5-8 se muestran las imágenes conformacionales del Compuesto 1 en la Forma I basándose en el análisis de rayos X de monocristales. Las Figuras 6-8 muestran enlace de hidrógeno entre grupos ácido carboxílico de un dímero y el apilamiento resultante que se produce en el cristal. La estructura cristalina revela un denso empaquetamiento de las moléculas. El Compuesto 1 en la Forma I es monoclínico, P21/n, con las siguientes 15 dimensiones de la celdilla unitaria: a = 4,9626(7) A, b = 12,299(2) A, c = 33,075 (4) A, β = 93,938(9)°, V = 2014,0 Å3, Z = 4. La densidad del Compuesto 1 en la Forma I calculada a partir de datos estructurales es 1,492 g/cm3 a 100 K.
Los espectros de RMN 1H del Compuesto 1 se muestran en las Figuras 9-11 (las Figuras 9 y 10 representan el Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión de 50 mg/ml, 0,5 de metilcelulosa-polisorbato 80, y la Figura 11 representa el Compuesto 1 como una sal de HCl).
20 La siguiente Tabla 3 enumera datos analíticos adicionales para el Compuesto 1.
- Tabla 3.
- Comp Nº
- EM/CL M+1 CL/RT min RMN
- 1
- 453,3 1,93 RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,80-7,78
- (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 2,24
- (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H)
Divulgación adicional de la invención: Cláusulas 1-103
1. Un procedimiento de preparación del Compuesto 1:
que comprende las etapas de:
i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (Compuesto 3)
ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifásica que comprende agua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4
iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
iv) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6
v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7 en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9
y
vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
- 10 2. El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 3.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer disolvente orgánico es tolueno.
- 4.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer disolvente orgánico es un disolvente prótico.
- 5.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer disolvente orgánico está seleccionado de metanol, etanol o isopropanol.
- 15 6. El procedimiento de la cláusula 1, en el que la primera base es una base inorgánica.
- 7.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la primera base es carbonato de potasio.
- 8.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el catalizador de metal de transición es un catalizador a base de paladio.
- 9.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Cl2.
20 10. El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre 60 ºC y 100 ºC.
- 11.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido.
- 12.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo usando ácido peracético.
- 13.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un 25 anhídrido.
- 14.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de anhídrido ftálico.
- 15.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de oxidación se realiza a entre 25 ºC y 65 ºC.
- 16.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un 30 compuesto de sulfonilo.
- 17.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de anhídrido metanosulfónico.
- 18.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina.
5 19. El procedimiento de la cláusula 1, en el que el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es etanolamina.
- 20.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 21.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el segundo disolvente orgánico es tolueno.
22. El procedimiento de la cláusula 1, en el que la segunda base es una base orgánica. 10 23. El procedimiento de la cláusula 1, en el que la segunda base es trietilamina.
- 24.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica.
- 25.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
15 26. El procedimiento de la cláusula 1, en el que el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 27.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
- 28.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer ácido es un ácido inorgánico.
- 29.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el primer ácido es ácido clorhídrico.
- 30.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la reacción de desesterificación se realiza a entre 20 ºC y 60 ºC.
20 31. El procedimiento de la cláusula 1, en el que el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de 50 % de metanol/agua.
- 32.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que el disolvente apropiado es agua.
- 33.
- El procedimiento de la cláusula 1, en el que la cantidad eficaz de tiempo es entre 2 y 24 horas.
34. El procedimiento de la cláusula 1, que comprende además la etapa de filtrar la suspensión del Compuesto 1 o 25 concentrar la solución del Compuesto 1 para efectuar la recristalización y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
35. Un procedimiento de preparación del Compuesto 1 que comprende la etapa de:
i) hacer reaccionar el Compuesto 6
con el Compuesto 7
en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
ii) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9
iii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
36. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1
que comprende la etapa de:
ia) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
15 haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ,
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive; 20 con un compuesto de fórmula 7a:
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(R1)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NR1SO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un halógeno o OH;
en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base.
- 37.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 38.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que el segundo disolvente orgánico es tolueno.
- 39.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que la segunda base es una base orgánica.
- 40.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que la segunda base es trietilamina.
- 41.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que la reacción entre el Compuesto 6a y el Compuesto 7a se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica.
- 42.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que la reacción entre el Compuesto 6a y el Compuesto 7a se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
- 43.
- El procedimiento de la cláusula 36, en el que cuando R1 en el anillo de fenilo en la fórmula 1 es un éster, el procedimiento comprende además desesterificar el compuesto de fórmula 1 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido dando una sal de ácido.
- 44.
- El procedimiento de la cláusula 43, en el que el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
- 45.
- El procedimiento de la cláusula 43, el primer ácido es un ácido inorgánico.
- 46.
- El procedimiento de la cláusula 43, en el que el primer ácido es ácido clorhídrico.
- 47.
- El procedimiento de la cláusula 43, en el que la reacción de desesterificación se realiza a entre 20 ºC y 60 ºC.
- 48.
- El procedimiento de la cláusula 43, en el que la sal de ácido se convierte en la forma libre, Forma I, suspendiendo o disolviendo la sal de ácido en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo.
- 49.
- El procedimiento de la cláusula 48, en el que el disolvente apropiado está seleccionado de agua o una mezcla de 50 % de metanol/agua.
- 50.
- El procedimiento de la cláusula 48, en el que el disolvente apropiado es agua.
- 51.
- El procedimiento de la cláusula 48, en el que la cantidad eficaz de tiempo es entre 2 y 24 horas.
- 52.
- El procedimiento de la cláusula 48, que comprende además la etapa de filtrar la suspensión del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, o concentrar la solución del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, para efectuar la recristalización y filtrar el compuesto recristalizado de fórmula 1 en la Forma I.
- 53.
- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6a:
en la que
R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SOR1, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
que comprende las etapas de: ib) proporcionar el Compuesto 2a y el Compuesto 3a
en la que
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, 10 haloalcoxi C1-4, -C(O)N(R)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 4 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive;
15 iib) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2a y el Compuesto 3a en una mezcla bifásica que comprende agua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4a
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; iiib) oxidar el Compuesto 4a para producir el Compuesto 5a
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; ivb) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6a
25 en la que R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores.
- 54.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 55.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el primer disolvente orgánico es tolueno.
- 56.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el primer disolvente orgánico es un disolvente prótico.
- 57.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la primera base es una base inorgánica.
- 58.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la primera base es carbonato de potasio.
5 59. El procedimiento de la cláusula 53, en el que el catalizador de metal de transición es un catalizador a base de paladio.
- 60.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Cl2.
- 61.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de acoplamiento cruzada se realiza a entre 60 ºC y 100 ºC.
10 62. El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido.
- 63.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo usando ácido peracético.
- 64.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido.
- 65.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de anhídrido 15 ftálico.
- 66.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de oxidación se realiza a entre 25 ºC y 65 ºC.
- 67.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo.
- 68.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de anhídrido 20 metanosulfónico.
- 69.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina.
- 70.
- El procedimiento de la cláusula 53, en el que el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es etanolamina.
25 71. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 7a:
en la que A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
30 haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6; m es un número entero de 0 a 3 inclusive; n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y 35 X es un haluro o OH; que comprende las etapas de ic) reducir el Compuesto 10a en un cuarto disolvente orgánico:
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive,
con un agente reductor para producir el Compuesto 1 la:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
iic) hacer reaccionar el Compuesto 11a con un primer agente de halogenación en un quinto disolvente orgánico para producir el Compuesto 12a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior, y Hal es un haluro; iiic) hacer reaccionar el Compuesto 12a con un cianuro para producir el Compuesto 13a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
ivc) hacer reaccionar el Compuesto 13a con un compuesto de fórmula 13aa en presencia de una tercera base:
en la que
Hal es un haluro; y
q es un número entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de fórmula 14a:
en la que
r es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior; vc) hacer reaccionar secuencialmente el Compuesto 14a con una base de hidróxido y segundo ácido para formar el Compuesto 15a, que es el Compuesto 7a cuando X = OH:
en la que r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior; y
vic) hacer reaccionar el Compuesto 15a con un segundo agente de halogenación en un sexto disolvente orgánico para formar el Compuesto 16a, que es el Compuesto 7a cuando X = haluro:
en la que
Hal es Haluro; y
r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior.
- 72.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el cuarto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 73.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el cuarto disolvente orgánico es tolueno.
- 74.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el agente reductor es un hidruro.
- 75.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el agente reductor es hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio.
- 76.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción de reducción se realiza a entre 15 ºC y 40 ºC.
- 77.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el quinto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 78.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el quinto disolvente orgánico es metil-t-butil éter.
- 79.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el primer agente de halogenación es cloruro de tionilo.
- 80.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción del Compuesto 11a con una primera reacción de halogenación se realiza a entre 15 ºC y 30 ºC.
- 81.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el cianuro es cianuro de sodio.
- 82.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción del Compuesto 12a con un cianuro se realiza a entre 30 ºC y 40 ºC.
- 83.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la tercera base es una base inorgánica.
- 84.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la tercera base es hidróxido potásico.
- 85.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que Compuesto 13aa es 1-bromo-2-cloroetano.
- 86.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción del Compuesto 13a con un compuesto de fórmula 13aa se realiza a entre 50 ºC y 90 ºC.
- 87.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la base de hidróxido es hidróxido sódico.
- 88.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el segundo ácido es un ácido inorgánico.
- 89.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el segundo ácido es ácido clorhídrico.
- 90.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción secuencial del Compuesto 14a con una base de hidróxido y el segundo ácido se realiza a entre 70 ºC y 90 ºC.
5 91. El procedimiento de la cláusula 71, en el que el sexto disolvente orgánico es un disolvente aprótico.
- 92.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el sexto disolvente orgánico es tolueno.
- 93.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que el segundo agente de halogenación es cloruro de tionilo.
- 94.
- El procedimiento de la cláusula 71, en el que la reacción del Compuesto 15a con un segundo agente de halogenación se realiza a entre 40 ºC y 80 ºC.
10 95. Un procedimiento de preparación del Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto 9:
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de suspender el Compuesto 9 en un disolvente apropiado y agitar durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
15 96. Un procedimiento de preparación del Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto 8
que comprende hacer reaccionar el Compuesto 1 con ácido fórmico entre 60 ºC y 80 ºC.
97. Un compuesto de fórmula 6b:
en la que R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 y R2 están seleccionados independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4,
haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ,
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un número entero de 0 a 5 inclusive.
5 98. El compuesto de la cláusula 97, en el que R es H.
- 99.
- El compuesto de la cláusula 97, en el que R1 es alifático C1-6 y o es 1.
- 100.
- El compuesto de la cláusula 97, en el que R1 es metilo y o es 1.
- 101.
- El compuesto de la cláusula 97, en el que R2 es -CO2RJ y p es 1.
102. El compuesto de la cláusula 97, en el que R2 es -CO2RJ, RJ es alifático C1-6, y p es 1. 10 103. El compuesto
Claims (30)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparación del Compuesto 1:que comprende las etapas de:i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (Compuesto 3)ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifásica que comprende agua, un primer disolvente orgánico, una primera base y un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto 4iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5iv) añadir un grupo amina a la posición 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8 5vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido para producir el Compuesto 9y vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
-
- 2.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el primer, segundo y/o tercer disolvente orgánicos son un disolvente aprótico.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el primer y/o segundo disolvente orgánicos son tolueno.
-
- 4.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el primer disolvente orgánico es un disolvente prótico, metanol, etanol o isopropanol.
-
- 5.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la primera base es una base inorgánica o carbonato de potasio.
-
- 6.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el catalizador de metal de transición es un catalizador a base de paladio o Pd(dppf)Cl2.
-
- 7.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un peróxido o ácido peracético.
-
- 8.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un anhídrido o en presencia de anhídrido ftálico.
-
- 9.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo o en presencia de anhídrido metanosulfónico.
-
- 10.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el reactivo de aminación usado en la reacción de aminación es una alcoholamina o etanolamina.
-
- 11.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la segunda base es una base orgánica o trietilamina.
-
- 12.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalítica o en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
-
- 13.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
-
- 14.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el primer ácido es un ácido inorgánico o ácido clorhídrico.
-
- 15.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente apropiado está seleccionado de agua o de una mezcla de 50 % de metanol/agua o agua.
-
- 16.
- El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de filtrar la suspensión del Compuesto 1 o concentrar la solución del Compuesto 1 para efectuar la recristalización y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
-
- 17.
- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1:
que comprende la etapa de: ia) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6a:5 en la queR es H, C1-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(R)2, -COCORJ;10 RJ es hidrógeno o C1-6 alifático;o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y p es un número entero de 0 a 5 inclusive;con un compuesto de fórmula 7a:15 en la queA es un anillo de heterocicloalquilarilo condensado; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;20 RJ es hidrógeno o C1-6 alifático; m es un número entero de 0 a 3 inclusive; n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y X es un halógeno o OH;en un segundo disolvente orgánico en presencia de una segunda base.25 18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico. -
- 19.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el segundo disolvente orgánico es tolueno.
-
- 20.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que la segunda base es una base orgánica.
-
- 21.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que la segunda base es trietilamina.
- 22. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que la reacción entre el Compuesto 6a y el Compuesto 7a se lleva 30 a cabo en presencia de una amina catalítica.
-
- 23.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que la reacción entre el Compuesto 6a y el Compuesto 7a se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
-
- 24.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que cuando R1 en el anillo de fenilo en la fórmula 1 es un éster, el procedimiento comprende además desesterificar el compuesto de fórmula 1 en una mezcla bifásica que comprende agua, un tercer disolvente orgánico y un primer ácido dando una sal de ácido.
-
- 25.
- El procedimiento de la reivindicación 24, en el que el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
5 26. El procedimiento de la reivindicación 24, el primer ácido es un ácido inorgánico. -
- 27.
- El procedimiento de la reivindicación 24, en el que el primer ácido es ácido clorhídrico.
-
- 28.
- El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la reacción de desesterificación se realiza a entre 20 ºC y 60 ºC.
- 29. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la sal de ácido se convierte en la forma libre, Forma I, 10 suspendiendo o disolviendo la sal de ácido en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo.
-
- 30.
- El procedimiento de la reivindicación 29, en el que el disolvente apropiado está seleccionado de agua o de una mezcla de 50 % de metanol/agua.
-
- 31.
- El procedimiento de la reivindicación 29, en el que el disolvente apropiado es agua.
-
- 32.
- El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la cantidad eficaz de tiempo es entre 2 y 24 horas.
15 33. El procedimiento de la reivindicación 29, que comprende además la etapa de filtrar la suspensión del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, o concentrar la solución del compuesto de fórmula 1 en la Forma I, para efectuar la recristalización y filtrar el compuesto recristalizado de fórmula I en la Forma I.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12181P | 1996-02-23 | ||
US1218107P | 2007-12-07 | 2007-12-07 | |
US10957308P | 2008-10-30 | 2008-10-30 | |
US109573P | 2008-10-30 | ||
PCT/US2008/085458 WO2009076142A2 (en) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2406940T3 true ES2406940T3 (es) | 2013-06-10 |
Family
ID=40329178
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08859582T Active ES2406940T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimientos para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
ES12196502.4T Active ES2604178T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
ES12196511.5T Active ES2625957T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
ES12196539.6T Active ES2604555T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12196502.4T Active ES2604178T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
ES12196511.5T Active ES2625957T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
ES12196539.6T Active ES2604555T3 (es) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8124781B2 (es) |
EP (4) | EP2231606B1 (es) |
JP (4) | JP5702149B2 (es) |
KR (3) | KR20150066608A (es) |
CN (2) | CN103864678B (es) |
AU (1) | AU2008335440B2 (es) |
BR (1) | BRPI0820902A2 (es) |
CA (3) | CA2989620C (es) |
CL (1) | CL2010000631A1 (es) |
CY (4) | CY1113985T1 (es) |
DK (4) | DK2639224T3 (es) |
EA (1) | EA201070700A1 (es) |
ES (4) | ES2406940T3 (es) |
HK (2) | HK1146820A1 (es) |
HR (4) | HRP20130418T1 (es) |
HU (3) | HUE032268T2 (es) |
IL (4) | IL206205A (es) |
LT (3) | LT2639222T (es) |
MX (4) | MX365732B (es) |
NZ (3) | NZ585794A (es) |
PL (4) | PL2639224T3 (es) |
PT (4) | PT2639224T (es) |
RS (4) | RS55360B1 (es) |
SI (4) | SI2231606T1 (es) |
WO (1) | WO2009076142A2 (es) |
ZA (1) | ZA201003624B (es) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
KR20060088537A (ko) | 2003-09-06 | 2006-08-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp-결합 카세트 수송체의 조절자 |
CN101675928A (zh) * | 2003-11-14 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
PL1773816T3 (pl) | 2004-06-24 | 2015-06-30 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
NZ566208A (en) | 2005-08-11 | 2010-09-30 | Vertex Pharma | 2-Thiazolamide derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators |
EP3208272B1 (en) | 2005-11-08 | 2020-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
EP2016065B1 (en) | 2005-12-28 | 2012-09-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
HUE049976T2 (hu) | 2005-12-28 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói |
PL3327016T3 (pl) | 2006-04-07 | 2021-10-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
US8193194B2 (en) * | 2007-05-25 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ion channel modulators and methods of use |
HUE028426T2 (en) | 2007-08-24 | 2016-12-28 | Vertex Pharma | Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis |
EP3012250B1 (en) * | 2007-11-16 | 2017-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters |
US20100036130A1 (en) * | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
AU2008335439A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
EA201070700A1 (ru) | 2007-12-07 | 2011-06-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот |
JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftr修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
NZ616097A (en) * | 2008-03-31 | 2015-04-24 | Vertex Pharma | Pyridyl derivatives as cftr modulators |
MX2011003249A (es) | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
BRPI0919930A2 (pt) * | 2008-10-23 | 2016-02-16 | Vertex Pharma | moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística |
KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
CN102933206A (zh) | 2010-04-07 | 2013-02-13 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
KR101984225B1 (ko) | 2010-04-22 | 2019-05-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
ME02650B (me) | 2011-11-08 | 2017-06-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera |
BR112014021090B1 (pt) | 2012-02-27 | 2023-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma |
US8674108B2 (en) | 2012-04-20 | 2014-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
US8937178B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-01-20 | Flatley Discovery Lab | Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
JP6963896B2 (ja) | 2013-11-12 | 2021-11-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Cftr媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法 |
PT3925607T (pt) | 2014-04-15 | 2023-09-26 | Vertex Pharma | Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística |
GB201415381D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Algipharma As | Inhalable powder formulations of alginate oligomers |
TW202140422A (zh) | 2014-10-06 | 2021-11-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
RU2691136C2 (ru) | 2014-11-18 | 2019-06-11 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии |
GB201504878D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Algipharma As | Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion |
EP4272820A3 (en) * | 2015-05-29 | 2024-01-03 | Emory University | 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases |
EP3302466A4 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-26 | Emory University | 3-(phenyl)-n-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of cftr protein mediated diseases |
WO2017017696A1 (en) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of lumacaftor |
CN105130949B (zh) * | 2015-09-02 | 2019-01-29 | 阜新奥瑞凯新材料有限公司 | 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法 |
CA3000600A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Mylan Laboratories Limited | Novel forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof |
GB201517639D0 (en) | 2015-10-06 | 2015-11-18 | Algipharma As | Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract |
CN107033120B (zh) * | 2016-02-03 | 2020-03-17 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法 |
WO2017137900A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Lupin Limited | Amorphous lumacaftor and its solid dispersion |
CN109803962B (zh) | 2016-09-30 | 2022-04-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物 |
HUE052205T2 (hu) | 2016-12-09 | 2021-04-28 | Vertex Pharma | Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására |
WO2018107056A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1,3-substitued pyrazole compounds useful for reduction of very long chain fatty acic levels |
WO2018107040A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(2-fluorophenyl)-n-[1-(2-fluoro-4-pyridyl)pyrazol-3-yl]cyclopropanecarboxamide, its solid forms and pharmaceutical uses thereof |
US11253509B2 (en) | 2017-06-08 | 2022-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
BR112020000941A2 (pt) | 2017-07-17 | 2020-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | métodos de tratamento para fibrose cística |
US11434201B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing pyrrolidine compounds |
WO2019079760A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS |
WO2019113476A2 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
MX2020008268A (es) | 2018-02-15 | 2020-09-21 | Vertex Pharma | Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos. |
US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2020214921A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of modulators of cftr |
CN114585628B (zh) | 2019-08-14 | 2024-03-26 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂 |
BR112022002605A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-05-03 | Vertex Pharma | Formas cristalinas de moduladores de cftr |
TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
CR20230120A (es) | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
US20230374038A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230373935A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CN116670143A (zh) | 2020-10-07 | 2023-08-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂 |
WO2022076624A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230373939A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2022076618A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230416275A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
KR20230107725A (ko) | 2020-10-07 | 2023-07-17 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제 |
WO2022076621A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225750A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023150236A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol |
TW202333699A (zh) | 2022-02-03 | 2023-09-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化之治療方法 |
WO2023154291A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023196429A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023224924A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
WO2023224931A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
Family Cites Families (213)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758475A (en) * | 1971-07-20 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones |
IT1226048B (it) | 1981-12-14 | 1990-12-10 | Medea Res Srl | Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
DE3263567D1 (en) | 1981-12-14 | 1985-06-20 | Medea Res Srl | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions |
US4501729A (en) | 1982-12-13 | 1985-02-26 | Research Corporation | Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions |
US5981714A (en) | 1990-03-05 | 1999-11-09 | Genzyme Corporation | Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor |
JP3167762B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2001-05-21 | 武田薬品工業株式会社 | ピリドピリダジン誘導体およびその用途 |
US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
CA2107196A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide derivatives |
GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
ATE177078T1 (de) * | 1993-10-21 | 1999-03-15 | Searle & Co | Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren |
DE4405712A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Basf Ag | Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung |
CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
HU218698B (hu) | 1994-09-27 | 2000-11-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk |
US5656256A (en) | 1994-12-14 | 1997-08-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil |
US5510379A (en) | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
ATE261942T1 (de) * | 1996-03-29 | 2004-04-15 | Pfizer | 6-phenylpyridinderivate |
EP0891334A1 (en) | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
ES2176776T3 (es) | 1996-08-23 | 2002-12-01 | Agouron Pharma | Ligandos del neuropeptido-y. |
EP1003374A1 (en) | 1996-12-30 | 2000-05-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5948814A (en) | 1997-02-20 | 1999-09-07 | The Curators Of The University Of Missouri | Genistein for the treatment of cystic fibrosis |
WO1998047868A1 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists |
HUP0003881A3 (en) * | 1997-10-02 | 2001-04-28 | Sankyo Co | Amidocarboxylic acid derivatives |
US6277626B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-08-21 | G.D. Searle & Co. | Process for the enzymatic resolution of lactams |
CN1311773A (zh) | 1998-06-08 | 2001-09-05 | 先灵公司 | 神经肽y5受体拮抗剂 |
US6426331B1 (en) * | 1998-07-08 | 2002-07-30 | Tularik Inc. | Inhibitors of STAT function |
AUPP609198A0 (en) | 1998-09-22 | 1998-10-15 | Curtin University Of Technology | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
CN1206219C (zh) | 1998-12-18 | 2005-06-15 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 作为趋化因子受体活性调节剂的n-脲基烷基-哌啶化合物 |
RU2238264C2 (ru) | 1999-02-24 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
RU2236402C2 (ru) | 1999-02-24 | 2004-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
PT1394150E (pt) * | 1999-02-24 | 2011-02-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1 |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
AU6687900A (en) | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenoxy fluoropyrimidines |
UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
WO2001046165A2 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-28 | Novartis Ag | N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides |
US20020048610A1 (en) | 2000-01-07 | 2002-04-25 | Cima Michael J. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
WO2001054690A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Biogen, Inc. | Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses |
WO2001056989A2 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
US20010047100A1 (en) | 2000-04-26 | 2001-11-29 | Kjaersgaard Hans Joergen | Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives |
AU2000249828A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives |
CA2379445C (en) | 2000-06-01 | 2007-08-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production |
TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
KR100876069B1 (ko) * | 2000-09-15 | 2008-12-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
JP4272338B2 (ja) * | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン誘導体 |
WO2002028348A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
GB2367816A (en) | 2000-10-09 | 2002-04-17 | Bayer Ag | Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids |
AU2002212282A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-05-06 | Merck Patent G.M.B.H | Chiral binaphthol derivatives |
US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
US6887996B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-05-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds and their use |
JP2002197001A (ja) | 2000-12-27 | 2002-07-12 | Fujitsu Ltd | クライアント・サーバ型のシステムにおける情報の通信方法 |
GB0102687D0 (en) | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US6531597B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
WO2003084997A1 (en) | 2001-04-10 | 2003-10-16 | Transtech Pharma, Inc. | Probes, systems and methods for drug discovery |
JP4146730B2 (ja) | 2001-04-23 | 2008-09-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 良性前立腺肥大に対するnk−1受容体拮抗薬の使用 |
RU2003134010A (ru) * | 2001-05-22 | 2005-05-20 | Ньюроджин Корпорейшн (US) | 5-замещенные-2-арилпиридины в качестве модуляторов crf1 |
JP2003015528A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-17 | Mint Bureau Ministry Of Finance | 画像表示構造 |
US20030083345A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
US6841566B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim, Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
AU2002322585A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
JP2003221386A (ja) * | 2001-11-26 | 2003-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 |
WO2003055482A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as gk activators |
TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
TW200304820A (en) | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
FR2840807B1 (fr) | 2002-06-12 | 2005-03-11 | Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide | |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
AU2003287160A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US7514431B2 (en) | 2002-10-30 | 2009-04-07 | Merck & Co., Inc. | Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity |
WO2004054505A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
WO2004063179A1 (en) | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators |
JP4675318B2 (ja) * | 2003-02-10 | 2011-04-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるn−ヘテロアリール−n−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス |
US20050113423A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-05-26 | Vangoor Frederick F. | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
CA2523714A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted carboxylic acids |
ATE440825T1 (de) * | 2003-06-06 | 2009-09-15 | Vertex Pharma | Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern |
GB0315111D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
US7893094B2 (en) | 2003-06-27 | 2011-02-22 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof |
JP2005053902A (ja) * | 2003-07-18 | 2005-03-03 | Nippon Nohyaku Co Ltd | フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤 |
ZA200601978B (en) * | 2003-09-05 | 2007-05-30 | Neurogen Corp | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands |
KR20060088537A (ko) | 2003-09-06 | 2006-08-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp-결합 카세트 수송체의 조절자 |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US20050070718A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
ZA200603515B (en) | 2003-10-08 | 2007-11-28 | Vertex Pharma | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
FR2861304B1 (fr) * | 2003-10-23 | 2008-07-18 | Univ Grenoble 1 | Modulateurs des canaux cftr |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
CN101675928A (zh) * | 2003-11-14 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
EP1687001A2 (en) * | 2003-11-19 | 2006-08-09 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders |
AU2005210474B2 (en) | 2004-01-30 | 2011-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding cassette transporters |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
JPWO2005080348A1 (ja) * | 2004-02-19 | 2007-08-02 | 萬有製薬株式会社 | 新規スルホンアミド誘導体 |
ES2241496B1 (es) * | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
EP1734820A4 (en) * | 2004-04-16 | 2008-01-23 | Neurogen Corp | Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands |
EP1740573A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-01-10 | Eli Lilly And Company | Amides as bace inhibitors |
US7585885B2 (en) * | 2004-04-22 | 2009-09-08 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors |
US20080138803A1 (en) | 2004-06-01 | 2008-06-12 | Galvan-Goldman Nee Galvan Barb | Method of Detecting Cystic Fibrosis Associated Mutations |
PL1773816T3 (pl) | 2004-06-24 | 2015-06-30 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
US20140343098A1 (en) | 2004-06-24 | 2014-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
BRPI0512829A (pt) | 2004-07-01 | 2008-04-08 | Warner Lambert Co | preparação de composições farmacêuticas contendo nanopartìculas |
WO2006014427A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
EP1773797A2 (en) | 2004-08-06 | 2007-04-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic compounds |
AU2005289426A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
MX2007004403A (es) | 2004-10-12 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
WO2006051394A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
ATE423760T1 (de) | 2004-12-15 | 2009-03-15 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
JP4790260B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2011-10-12 | 出光興産株式会社 | アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
WO2006080884A1 (en) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Astrazeneca Ab | Novel biaromatic compounds, inhibitors of the p2x7-receptor |
US7888374B2 (en) * | 2005-01-28 | 2011-02-15 | Abbott Laboratories | Inhibitors of c-jun N-terminal kinases |
EP1845081A4 (en) * | 2005-02-01 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | amide |
US8242149B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-08-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7297700B2 (en) | 2005-03-24 | 2007-11-20 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
EP1710246A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-11 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer |
CA2606288A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
MX2007013049A (es) | 2005-04-19 | 2008-01-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad. |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
WO2006127588A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
KR20080015868A (ko) | 2005-06-02 | 2008-02-20 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 페닐알킬 치환된 헤테로아릴 유도체 |
WO2006136829A2 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators |
ES2367844T3 (es) | 2005-08-11 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. |
NZ566208A (en) | 2005-08-11 | 2010-09-30 | Vertex Pharma | 2-Thiazolamide derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators |
KR101292348B1 (ko) | 2005-09-09 | 2013-09-09 | 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 | 피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도 |
BRPI0616108A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-06-07 | Hoffmann La Roche | formulação de dosagem |
CA2624683A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
BRPI0618417A2 (pt) | 2005-10-19 | 2012-07-31 | Gruenenthal Chemie | novos ligandos de receptores de vanilàide e seu uso para produzir medicamentos |
EP3208272B1 (en) * | 2005-11-08 | 2020-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
US20120232059A1 (en) | 2005-11-08 | 2012-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters |
WO2007054480A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | N.V. Organon | 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor |
CN101326182B (zh) | 2005-12-05 | 2011-09-28 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂 |
WO2007076423A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF Akt ACTIVITY |
JP2009521468A (ja) | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Abc輸送体の調節因子としてのキノリン−4−オン誘導体 |
CA2635214A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
HUE049976T2 (hu) * | 2005-12-28 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói |
EP2016065B1 (en) | 2005-12-28 | 2012-09-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
PL3327016T3 (pl) | 2006-04-07 | 2021-10-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
EP2021797B1 (en) | 2006-05-12 | 2011-11-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
CN101715450B (zh) | 2006-11-03 | 2013-03-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物 |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
CN101541759A (zh) | 2006-11-27 | 2009-09-23 | 诺瓦提斯公司 | 取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途 |
US20080260820A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
WO2008147952A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20110177999A1 (en) * | 2007-08-09 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases |
HUE028426T2 (en) * | 2007-08-24 | 2016-12-28 | Vertex Pharma | Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis |
DE102007042754A1 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
US8163772B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxypheny1]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
CN101821266B (zh) * | 2007-09-14 | 2014-03-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂 |
FR2921657A1 (fr) * | 2007-09-28 | 2009-04-03 | Sanofi Aventis Sa | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP3012250B1 (en) * | 2007-11-16 | 2017-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters |
EA201070700A1 (ru) | 2007-12-07 | 2011-06-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот |
AU2008335439A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
US20100036130A1 (en) | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
EP2231671B1 (en) | 2007-12-13 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
JP5523352B2 (ja) * | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftr修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
NZ616097A (en) * | 2008-03-31 | 2015-04-24 | Vertex Pharma | Pyridyl derivatives as cftr modulators |
GB0813709D0 (en) | 2008-07-26 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Method and product |
US20100256184A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
NO2328618T3 (es) | 2008-08-13 | 2018-04-28 | ||
MX2011003249A (es) | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
MX2011004374A (es) | 2008-10-23 | 2011-05-23 | Vertex Pharma | Formas solidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluo rometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-car boxamida. |
US20110257223A1 (en) | 2008-10-23 | 2011-10-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator |
BRPI0919930A2 (pt) * | 2008-10-23 | 2016-02-16 | Vertex Pharma | moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística |
ES2532138T3 (es) | 2008-10-23 | 2015-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
SI2365972T1 (sl) | 2008-11-06 | 2015-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto |
UA104876C2 (uk) | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
US8367660B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
LT2408749T (lt) | 2009-03-20 | 2018-09-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cistinės fibrozės transmembraninės konduktazės reguliatoriaus moduliatoriai |
KR101852173B1 (ko) * | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
CN102438578A (zh) | 2009-05-07 | 2012-05-02 | 基伊埃制药系统有限公司 | 药片生产模块和用于连续生产药片的方法 |
AU2010295461B2 (en) | 2009-09-17 | 2016-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing azabicyclic compounds |
CN102665715A (zh) | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
WO2011050215A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
RU2568608C2 (ru) * | 2009-10-23 | 2015-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида |
EP2547658A1 (en) | 2010-03-19 | 2013-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
CN109081804B (zh) | 2010-03-25 | 2021-12-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 环丙烷甲酰胺的固体形式 |
NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
CN102933206A (zh) | 2010-04-07 | 2013-02-13 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
KR101984225B1 (ko) | 2010-04-22 | 2019-05-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 |
AU2011242457A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
WO2011133951A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
EP2560650A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
NZ603386A (en) | 2010-05-20 | 2015-02-27 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
AR081920A1 (es) | 2010-05-20 | 2012-10-31 | Vertex Pharma | Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
WO2012027247A2 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof |
NZ607494A (en) | 2010-08-27 | 2015-04-24 | Vertex Pharma | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CA2853299A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases |
US20140127901A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Low-k damage free integration scheme for copper interconnects |
ME02650B (me) | 2011-11-08 | 2017-06-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera |
UA114619C2 (uk) | 2012-01-25 | 2017-07-10 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | СКЛАД 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРОБЕНЗО[d][1,3]ДІОКСОЛ-5-ІЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМІДО)-3-МЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ |
BR112014021090B1 (pt) | 2012-02-27 | 2023-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma |
US8674108B2 (en) | 2012-04-20 | 2014-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
CA2874851A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
NZ745659A (en) | 2012-11-02 | 2020-04-24 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
US20140221424A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis |
PT3925607T (pt) | 2014-04-15 | 2023-09-26 | Vertex Pharma | Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística |
TW202140422A (zh) | 2014-10-06 | 2021-11-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
MA41031A (fr) | 2014-11-26 | 2017-10-03 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie |
WO2016086136A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders |
WO2016087665A2 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compounds for treating cystic fibrosis |
WO2016123028A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres |
TWI730959B (zh) | 2015-05-19 | 2021-06-21 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之雜環醯胺 |
-
2008
- 2008-12-04 EA EA201070700A patent/EA201070700A1/ru unknown
- 2008-12-04 MX MX2013009270A patent/MX365732B/es unknown
- 2008-12-04 CN CN201410048078.0A patent/CN103864678B/zh active Active
- 2008-12-04 CA CA2989620A patent/CA2989620C/en active Active
- 2008-12-04 SI SI200830952T patent/SI2231606T1/sl unknown
- 2008-12-04 MX MX2013009273A patent/MX364936B/es unknown
- 2008-12-04 RS RS20160828A patent/RS55360B1/sr unknown
- 2008-12-04 PL PL12196539T patent/PL2639224T3/pl unknown
- 2008-12-04 RS RS20130184A patent/RS52759B/en unknown
- 2008-12-04 RS RS20160784A patent/RS55298B1/sr unknown
- 2008-12-04 JP JP2010537039A patent/JP5702149B2/ja active Active
- 2008-12-04 HU HUE12196511A patent/HUE032268T2/en unknown
- 2008-12-04 AU AU2008335440A patent/AU2008335440B2/en active Active
- 2008-12-04 EP EP08859582A patent/EP2231606B1/en active Active
- 2008-12-04 EP EP12196511.5A patent/EP2639223B1/en active Active
- 2008-12-04 PT PT121965396T patent/PT2639224T/pt unknown
- 2008-12-04 KR KR1020157014536A patent/KR20150066608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 ES ES08859582T patent/ES2406940T3/es active Active
- 2008-12-04 DK DK12196539.6T patent/DK2639224T3/en active
- 2008-12-04 SI SI200831820A patent/SI2639223T1/sl unknown
- 2008-12-04 HU HUE12196539A patent/HUE029775T2/en unknown
- 2008-12-04 NZ NZ585794A patent/NZ585794A/en unknown
- 2008-12-04 KR KR1020107015002A patent/KR101612009B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-04 ES ES12196502.4T patent/ES2604178T3/es active Active
- 2008-12-04 PL PL12196511T patent/PL2639223T3/pl unknown
- 2008-12-04 CN CN200880124151.0A patent/CN101910134B/zh active Active
- 2008-12-04 HU HUE12196502A patent/HUE031871T2/en unknown
- 2008-12-04 PT PT121965115T patent/PT2639223T/pt unknown
- 2008-12-04 DK DK12196511.5T patent/DK2639223T3/en active
- 2008-12-04 NZ NZ612635A patent/NZ612635A/en unknown
- 2008-12-04 LT LTEP12196502.4T patent/LT2639222T/lt unknown
- 2008-12-04 KR KR1020167009109A patent/KR101674404B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-04 ES ES12196511.5T patent/ES2625957T3/es active Active
- 2008-12-04 PL PL12196502T patent/PL2639222T3/pl unknown
- 2008-12-04 US US12/327,915 patent/US8124781B2/en active Active
- 2008-12-04 WO PCT/US2008/085458 patent/WO2009076142A2/en active Application Filing
- 2008-12-04 PT PT88595822T patent/PT2231606E/pt unknown
- 2008-12-04 BR BRPI0820902-2A patent/BRPI0820902A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 LT LTEP12196511.5T patent/LT2639223T/lt unknown
- 2008-12-04 MX MX2010006183A patent/MX2010006183A/es active IP Right Grant
- 2008-12-04 SI SI200831706A patent/SI2639222T1/sl unknown
- 2008-12-04 SI SI200831715A patent/SI2639224T1/sl unknown
- 2008-12-04 EP EP12196539.6A patent/EP2639224B1/en active Active
- 2008-12-04 EP EP12196502.4A patent/EP2639222B1/en active Active
- 2008-12-04 RS RS20170588A patent/RS56083B1/sr unknown
- 2008-12-04 CA CA3147290A patent/CA3147290A1/en active Pending
- 2008-12-04 PT PT121965024T patent/PT2639222T/pt unknown
- 2008-12-04 MX MX2013009269A patent/MX364935B/es unknown
- 2008-12-04 CA CA2707494A patent/CA2707494C/en active Active
- 2008-12-04 NZ NZ599684A patent/NZ599684A/xx unknown
- 2008-12-04 DK DK08859582.2T patent/DK2231606T3/da active
- 2008-12-04 LT LTEP12196539.6T patent/LT2639224T/lt unknown
- 2008-12-04 PL PL08859582T patent/PL2231606T3/pl unknown
- 2008-12-04 DK DK12196502.4T patent/DK2639222T3/en active
- 2008-12-04 ES ES12196539.6T patent/ES2604555T3/es active Active
-
2010
- 2010-05-21 ZA ZA2010/03624A patent/ZA201003624B/en unknown
- 2010-06-06 IL IL206205A patent/IL206205A/en active IP Right Grant
- 2010-06-16 CL CL2010000631A patent/CL2010000631A1/es unknown
-
2011
- 2011-01-14 HK HK11100362.7A patent/HK1146820A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-17 US US13/351,573 patent/US8592602B2/en active Active
-
2013
- 2013-05-10 HR HRP20130418AT patent/HRP20130418T1/hr unknown
- 2013-05-13 CY CY20131100380T patent/CY1113985T1/el unknown
- 2013-05-19 IL IL226412A patent/IL226412A/en active IP Right Grant
- 2013-05-19 IL IL226410A patent/IL226410A/en active IP Right Grant
- 2013-05-19 IL IL226411A patent/IL226411A/en active IP Right Grant
- 2013-10-23 US US14/061,004 patent/US9321725B2/en active Active
- 2013-12-06 JP JP2013252770A patent/JP5797726B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-27 JP JP2014239562A patent/JP2015044854A/ja active Pending
- 2014-12-10 HK HK14112410.1A patent/HK1199019A1/xx unknown
-
2015
- 2015-11-16 JP JP2015223684A patent/JP2016026233A/ja active Pending
-
2016
- 2016-03-17 US US15/073,591 patent/US9776968B2/en active Active
- 2016-11-21 HR HRP20161543TT patent/HRP20161543T1/hr unknown
- 2016-11-22 CY CY20161101202T patent/CY1118332T1/el unknown
- 2016-11-24 HR HRP20161572TT patent/HRP20161572T1/hr unknown
- 2016-11-30 CY CY20161101240T patent/CY1118310T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-05 HR HRP20170851TT patent/HRP20170851T1/hr unknown
- 2017-06-15 CY CY20171100629T patent/CY1118992T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2406940T3 (es) | Procedimientos para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos | |
TWI589568B (zh) | 製造環烷基羧基醯胺基-吡啶苯甲酸之方法 | |
AU2016204422B2 (en) | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids | |
AU2013205160A1 (en) | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |