TWI589568B - 製造環烷基羧基醯胺基-吡啶苯甲酸之方法 - Google Patents

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Description

製造環烷基羧基醯胺基-吡啶苯甲酸之方法
本發明係關於製備用於治療諸如囊性纖維化等CFTR介導疾病之化合物之方法。
本申請案主張對2009年5月29日提出申請的美國專利申請案第12/474,590號之優先權，該美國專利申請案第12/474,590號係2008年12月4日提出申請的美國專利申請案第12/327,915號之部分接續申請案，該美國專利申請案第12/327,915號根據35 U.S.C.§ 119主張對2007年12月7日提出申請的美國臨時專利申請案第61/012,181號及2008年10月30日提出申請的美國臨時專利申請案第61/109,573之優先權益，所有申請案之全部內部均以引用方式併入本文中。
CFTR係在多種細胞類型(包括吸收性及分泌性上皮細胞)中表現之cAMP/ATP介導陰離子通道，其中其調節陰離子跨膜流動以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常功能對維持全身各處(包括呼吸及消化組織)之電解質運輸具有關鍵作用。CFTR係由約1480個胺基酸組成，該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域(每個結構域含有六個跨膜螺旋)及一個核苷酸結合結構域構成之蛋白質。該兩個跨膜結構域藉由較大的極性調節(R)-結構域連接，其具有多個調節通道活性及細胞輸送之磷酸化位點。
已確定編碼CFTR之基因並對其實施測序(參見Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich,D.P.等人(1990)Nature 347：358-362),(Riordan,J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。此基因中之缺陷可引發CFTR之突變，從而導致囊性纖維化(「CF」)，其為人類中最常見之致死遺傳病。在美國每2,500個嬰兒即有大約一個患有囊性纖維化。在一般美國人群內，高達一千萬人攜帶有缺陷型基因之單拷貝而無明顯疾病效應。相反，具有CF相關基因雙拷貝之個體遭受CF之虛弱及致死效應，包括慢性肺病。
在患有囊性纖維化之患者中，呼吸上皮中內源表現之CFTR之突變導致頂膜陰離子分泌減少，從而造成離子及流體運輸失調。所致陰離子運輸之降低促使肺中黏液積累增強且伴隨有微生物感染，從而最終導致CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者通常發生胃腸道問題及胰腺功能不全，若不予治療可導致死亡。此外，大多數患有囊性纖維化之雄性不育且患有囊性纖維化之雌性生育力降低。與CF相關基因之雙拷貝之嚴重效應相反，具有CF相關基因單拷貝之個體表現對霍亂及腹瀉所致脫水的抗性增強-也許此可解釋CF基因在人群中之相對高頻率。
CF染色體中CFTR基因之序列分析已揭示多種致病突變(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61：863：870；及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今為止，在CF基因中已確定1000種以上致病突變(http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常見的突變係CFTR胺基酸序列中508位之苯丙胺酸缺失，且一般稱之為△F508-CFTR。此突變發生在約70%之囊性纖維化病例中且與嚴重疾病有關。
△F508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊。此導致 突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，存於膜中之通道數遠低於在表現野生型CFTR之細胞中所觀察到者。除輸送受損外，突變亦導致通道門控缺陷。膜中通道數減少與門控缺陷共同導致通過上皮之陰離子運輸降低，從而導致離子及流體運輸缺陷。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究已顯示，膜中減少數量之△F508-CFTR仍具有一定功能，儘管其小於野生型CFTR。 (Dalemans等人(1991),Nature Lond.354：526-528；Denning等人，見上文；Pasyk及Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除△F508-CFTR外，可上調或下調CFTR中其他導致輸送、合成及/或通道門控缺陷之致病突變，以改變陰離子分泌並改變疾病進展及/或嚴重度。
儘管CFTR運輸除陰離子外之多種分子，但顯而易見，此作用(運輸陰離子)代表運輸離子及水通過上皮之重要機制中的一個要素。其他要素包括負責將氯離子吸收至細胞中的上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜K+通道。
該等要素經由其在細胞內之選擇性表現及定位一起發揮作用，以達成通過上皮之定向運輸。藉由存在於頂膜上之ENaC及CFTR與在細胞基底外側表面上表現之Na+-K+-ATP酶幫浦及Cl-通道之協調活性來進行氯離子吸收。自腔側繼發性主動運輸氯離子導致細胞內氯離子積累，該等氯離子隨後可經由Cl-通道以被動方式離開細胞，從而導致向量運輸。位於基底外側表面上之Na+/2Cl-/K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜K+通道與腔側上之CFTR之排列可協調經由腔側上之CFTR分泌氯離子。由於水本身不可能進行主動運輸，故其通過上皮之流動取決於鈉離子及氯離子之整體流動所生成之微小跨上皮滲透梯度。
如上所述，據信△F508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊，導致此突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，質膜處所存在之成熟蛋白量不足且上皮組織內之氯離子運輸顯著降低。事實上，已顯示這種由ABC轉運蛋白藉由ER機制造成ER處理出現缺陷之細胞現象不僅係CF疾病之基礎，亦係眾多種其他獨立疾病及遺傳疾病之基礎。ER機制可能出現功能障礙之兩種方式係不再與蛋白質之ER輸出偶合而導致降解，或該等缺陷型/錯誤摺疊蛋白質之ER累積[Aridor M等人，Nature Med.,5(7)，第745至751頁(1999)；Shastry,B.S.等人，Neurochem.International,43，第1至7頁(2003)；Rutishauser,J.等人，Swiss Med Wkly,132，第211至222頁(2002)；Morello,JP等人，TIPS,21，第466至469頁(2000)；Bross P.等人，Human Mut.,14，第186至198頁(1999)]。
呈鹽形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸揭示於國際PCT公開案第WO 2007056341號(該公開案之全文以引用方式併入本文中)中作為CFTR活性調節劑且因此用於治療諸如囊性纖維化等CFTR介導疾病。然而，仍需要製備本文所述環烷基羧基醯胺基吡啶苯甲酸之經濟方法。
如本文所述，本發明提供製備用於治療囊性纖維化之CFTR校正器之方法。此等化合物包括具有以下結構之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(下文為「化合物1」)：
化合物1及其醫藥上可接受之組合物可用於治療多種CFTR介導疾病或減輕其嚴重度。化合物1係呈實質上結晶性且不含鹽之形式，稱作形式I，如本文所闡述並表徵。
圖1係自呈形式I之化合物1之單晶結構計算之X射線繞射圖案。
圖2係呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案。
圖3係自呈形式I之化合物1之單晶計算之X射線繞射圖案與呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案的重疊。
圖4係呈形式I之化合物1之差示掃描量熱法(DSC)跡線。
圖5係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖。
圖6係呈形式I之化合物1作為經由羧酸基團形成之二聚體基於單晶X射線分析之構象圖。
圖7係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖，其顯示該等分子彼此堆疊。
圖8係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖，其顯示一個不同的視圖(在a下方)。
圖9係存於50mg/mL、0.5甲基纖維素-聚山梨醇酯80懸浮液中之呈形式I之化合物1在T(0)時的1HNMR分析。
圖10係在50mg/mL、0.5甲基纖維素-聚山梨醇酯80懸浮液中於室溫下儲存24小時之呈形式I之化合物1的1HNMR分析。
圖11係化合物1‧HCl標準品之1HNMR分析。
本發明係關於製備化合物1之方法：
其包含以下步驟：i)提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)及3-(第三-丁氧基羰基)苯基硼酸(化合物3)， ii)使化合物2與化合物3在包含水、有機溶劑、鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4， iii)使化合物4氧化以產生化合物5， iv)向吡啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6， v)使化合物6與化合物7，
在有機溶劑中於鹼存在下反應以產生化合物8， vi)使化合物8在包含水、有機溶劑及酸之兩相混合物中去酯化以產生化合物9， vii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解有效時間長度以產生化合物1，其係化合物9之游離形式且有時稱為形式I，如本文所表徵。
在其他實施例中，製備化合物1之方法包含以下步驟：i)使化合物6， 與化合物7， 在有機溶劑中於鹼存在下反應以產生化合物8， ii)使化合物8在包含水、有機溶劑及酸之兩相混合物中去酯化以 產生化合物9， iii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解有效時間長度以產生化合物1。
本發明亦提供製備式1化合物之方法： 其包含以下步驟：ia)使式6a化合物：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至3且包含0及3的整數；且 p係0至5且包含0及5的整數；與式7a化合物： 其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；m係0至3且包含0及3的整數；n係1至4且包含1及4的整數；且X係鹵基或OH；在有機溶劑中於鹼存在下反應。
本發明提供製備式6a化合物之方法：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代 烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至3且包含0及3的整數；且p係0至5且包含0及5的整數；其包含以下步驟：ib)提供化合物2a及化合物3a， 其中，R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至4且包含0及4的整數；且p係0至5且包含0及5的整數；iib)使化合物2a與化合物3a在包含水、有機溶劑、鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4a， 其中，R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義；iiib)使化合物4a氧化以產生化合物5a， 其中，R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義；ivb)向吡啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6a， 其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；且R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義。
本發明亦提供製備式7a化合物之方法：
其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；m係0至3且包含0及3的整數； n係1至4且包含1及4的整數；且X係鹵代基(halide)或OH；其包含以下步驟ib)利用還原劑將化合物10b還原：
其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；RK係氫或C1-6脂肪族基團；且m係0至3且包含0及3的整數，以產生化合物11b：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10b中所定義；iib)使化合物11b與鹵化劑反應以產生化合物12b：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10b中所定義，且Hal係鹵 代基；iiib)使化合物12b與氰化物反應以產生化合物13b：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10b中所定義；ivb)使化合物13b與式13bb化合物在鹼存在下反應：
其中，Hal係鹵代基；且q係0至3且包含0及3的整數；以產生式14b化合物：
其中，r係1至4且包含1及4的整數；且環A、R1及m係如上文於化合物10b中所定義；vb)使化合物14b依次與氫氧化物鹼及酸反應以形成化合物15b，當X=OH時，其係化合物7a：
其中，r、環A、R1及m係如上文於化合物14b中所定義；且 vib)使化合物15b與鹵化劑反應以形成化合物16b，當X=鹵代基時，其係化合物7a：
其中，Hal係鹵代基；且r、環A、R1及m係如上文於化合物14b中所定義。
本發明亦提供自以下化合物9製備化合物1之方法： 該方法包含在適宜溶劑中將化合物9漿化並攪拌有效時間長度以產生化合物1之步驟。
本發明亦提供自以下化合物9製備化合物1之方法： 該方法包含以下步驟：漿化化合物9，添加NaOH水溶液並實施重結晶以產生化合物1。
本發明亦提供式6b化合物：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1及R2獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至3且包含0及3的整數；且p係0至5且包含0及5的整數。
定義
除非另有說明，否則本文所用下列定義應適用。
本文所用術語「CFTR」意指囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白或其具有調節蛋白活性之突變形式，包括(但不限於)△F508 CFTR及G551D CFTR(例如，關於CFTR突變可參見http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。
本文所用「結晶」係指結構單元以固定幾何圖案或晶格排列從而使結晶固體具有穩固長程有序之化合物或組合物。構成晶體結構之結構單元可為原子、分子或離子。結晶固體顯示確定的熔點。
業內公認的Pd(dppf)Cl2中之二齒配體(dppf)代表二苯基膦基二茂鐵且表示為式Ph2PC5H4FeC5H4PPh2。
本文所用術語「調節」意指將(例如)活性提高或降低可量測量。
如本文所述，自取代基向多環系統內之一個環中央拉出之鍵(如下文所展示)表示該取代基在多環系統內任一環中任一可取代位置之取代。舉例而言，圖a表示在圖b中所展示任一位置中之可能取代。
除非另有說明，否則本文所繪示結構亦意欲包括該結構之所有異構體(例如，對映異構體、非對映異構體及幾何(或構象))形式；例如，針對每一不對稱中心之R及S構型、(Z)及(E)雙鍵異構體、及(Z)及(E)構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體、及幾何(構象)之混合物均屬於本發明範圍。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構體形式均屬於本發明範圍。此外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個富含同位素原子存在下不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚替代、或碳由13C-或14C-富集碳替代者除外)均屬於本發明範圍。此等化合物可用作(例如)生物分析中之分析工具、探針或具有改良治療特性之CFTR校正器。
在一個實施例中，本發明提供製備化合物1之方法：
在一些實施例中，製備化合物1之方法包含以下步驟： i)提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)及3-(第三-丁氧基羰基)苯基硼酸(化合物3)， ii)使化合物2與化合物3在包含水、第一有機溶劑、第一鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4， iii)使化合物4氧化以產生化合物5， iv)向吡啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6， v)使化合物6與化合物7，
在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應以產生化合物8， vi)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化以產生化合物9， vii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解有效時間長度以產生化合物1。
在一些實施例中，第一有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第一有機溶劑選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。
在一些實施例中，第一有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施例中，第一有機溶劑係甲苯。
在其他實施例中，第一有機溶劑係質子溶劑。在一些實施例中，第一有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。
在一些實施例中，第一鹼係無機鹼。
在一些實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在一些其他實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。在另一些實施例中，第一鹼選自碳酸鉀。
在一些實施例中，過渡金屬觸媒係鈀基觸媒。
在一些實施例中，鈀基觸媒選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三苯基膦)鈀(0)或叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。在另一些實施例中，鈀基觸媒係Pd(dppf)Cl2。
在一些實施例中，交叉偶合反應係在介於約60℃與約100℃之間下進行。
在其他實施例中，交叉偶合反應係在介於約70℃與約90℃之間下進行。在另一些實施例中，交叉偶合反應係在約80℃下進行。
在一些實施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。
在一些實施例中，氧化反應係使用選自以下之過氧化物來實施：過氧化氫脲、過氧乙酸、過氧化甲乙酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施例中，氧化反應係使用過氧乙酸來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在選自以下之酸酐存在下來實施：乙酸酐、鄰苯二甲酸酐或馬來酸酐。在一些實施例中，氧化反應係在鄰苯二甲酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在介於約25℃與約65℃之間下進行。
在一些實施例中，氧化反應係在介於約35℃與約55℃之間下進行。在另一些實施例中，氧化反應係在約45℃下進行。
在一些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來實施。
在一些實施例中，胺化反應係在選自以下之磺醯基化合物存在下來實施：對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、甲烷磺醯氯或對甲苯磺酸酐。在一些實施例中，胺化反應係在甲烷磺酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，胺化反應係在環境溫度下來實施。
在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係醇胺。
在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係選自以下之醇胺：甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係乙醇胺。
在一些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第二有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。
在一些實施例中，第二鹼係選自以下之有機鹼：三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲基胺、二乙基甲基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。
在一些實施例中，化合物6與化合物7之間之反應係在催化胺存在下來實施。在一些實施例中，化合物6與化合物7之間之反應係在催化量之二甲基胺基吡啶存在下來實施。
在一些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第三有機溶劑係乙腈。
在一些實施例中，第一酸係無機酸。
在一些實施例中，第一酸係選自以下之無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第一酸係鹽酸。
在一些實施例中，去酯化反應係在介於約20℃與約60℃之間下進行。
在其他實施例中，去酯化反應係在介於約30℃與約50之間下進行。在又一些實施例中，去酯化反應係在約40℃下進行。
在一些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施例中，適宜溶劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施例中，適宜溶劑係水。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約24小時之間。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約18小時之間。在其他實施例中，有效時間長度介於約2小時與約12小時之間。在又一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約6小時之間。
在其他實施例中，該方法進一步包含過濾化合物1之漿液或濃縮化合物1之溶液以達成重結晶並過濾重結晶化合物1。
在其他實施例中，藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮或1-丙醇/水(具有不同比率)。舉例而言，在一個實施例中，在約75℃下將化合物1溶解於1-丁醇中直至其完全溶解。以約0.2℃/min之速率將溶液冷卻至約10℃，從而產生化合物1之晶體，其可藉由過濾加以分離。
在其他實施例中，製備化合物1之方法包含以下步驟：i)使化合物6， 與化合物7， 在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應以產生化合物8， ii)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化以產生化合物9， iii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解有效時間長度以產生化合物1。
在一些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第二有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。
在一些實施例中，第二鹼係選自以下之有機鹼：三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲基胺、二乙基甲基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。
在一些實施例中，化合物6與化合物7之間之反應係在催化胺存在下來實施。在一些實施例中，該反應係在催化量之二甲基胺基吡啶存在下來實施。
在一些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第三有機溶劑係乙腈。
在一些實施例中，第一酸係無機酸。
在一些實施例中，第一酸係選自以下之無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第一酸係鹽酸。
在一些實施例中，去酯化反應係在介於約20℃與約60℃之間下進行。
在其他實施例中，去酯化反應係在介於約30℃與約50之間下進行。在又一些實施例中，去酯化反應係在約40℃下進行。
在一些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施例中，適宜溶劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施例中，適宜溶劑係水。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約24小時之間。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約18小時之間。在其他實施例中，有效時間長度介於約2小時與約12小時之間。在又一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約6小時之間。
在其他實施例中，該方法進一步包含過濾化合物1之漿液或濃縮化合物1之溶液以達成重結晶並過濾重結晶化合物1。
在一些實施例中，藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物 1。在其他實施例中，藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮或1-丙醇/水(具有不同比率)。舉例而言，在一個實施例中，在約75℃下將化合物1溶解於1-丁醇中直至其完全溶解。以約0.2℃/min之速率將溶液冷卻至約10℃，從而產生化合物1之晶體，其可藉由過濾加以分離。
在另一實施例中，本發明提供製備式1化合物之方法：
其包含以下步驟：ia)使式6a化合物：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團； o係0至3且包含0及3的整數；且p係0至5且包含0及5的整數；與式7a化合物：
其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；m係0至3且包含0及3的整數；n係1至4且包含1及4的整數；且X係鹵基或OH；在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應。
在一些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第二有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。
在一些實施例中，第二鹼係選自以下之有機鹼：三乙胺、三甲 胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲基胺、二乙基甲基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。
在一些實施例中，化合物6a與化合物7a之間之反應係在催化胺存在下來實施。在一些實施例中，該反應係在催化量之二甲基胺基吡啶存在下來實施。
在一些實施例中，當式1中苯環上之R1係酯時，該方法進一步包含使該化合物在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化以得到酸鹽。
在一些實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第三有機溶劑係乙腈。
在一些實施例中，第一酸係無機酸。
在一些實施例中，第三酸係選自以下之無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第一酸係鹽酸。
在一些實施例中，去酯化反應係在介於約20℃與約60℃之間下進行。
在其他實施例中，去酯化反應係在介於約30℃與約50℃之間下進行。在又一些實施例中，去酯化反應係在約40℃下進行。
在一些實施例中，可藉由在適宜溶劑中將酸鹽漿化或溶解有效時間長度使該酸鹽轉化為游離形式(形式I)。
在一些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施例中，適宜溶劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施例中，適宜溶劑係水。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約24小時之間。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約18小時之間。在其他實施例中，有效時間長度介於約2小時與約12小時之間。在又一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約6小時之間。
在其他實施例中，該方法進一步包含以下步驟：過濾呈形式I的式1化合物之漿液或濃縮呈形式I的式1化合物之溶液以達成重結晶並過濾呈形式I的重結晶式1化合物。
在其他實施例中，藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚或1-丁醇。舉例而言，在一個實施例中，在約75℃下將化合物1溶解於1-丁醇中直至其完全溶解。以約0.2℃/min之速率將溶液冷卻至約10℃，從而產生化合物1之晶體，其可藉由過濾加以分離。
在另一實施例中，本發明提供製備式6a化合物之方法：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至3且包含0及3的整數；且p係0至5且包含0及5的整數； 其包含以下步驟：ib)提供化合物2a及化合物3a， 其中，R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至4且包含0及4的整數；且p係0至5且包含0及5的整數；iib)使化合物2a與化合物3a在包含水、第一有機溶劑、第一鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4a， 其中，R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義；iiib)使化合物4a氧化以產生化合物5a， 其中，R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義； ivb)向吡啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6a， 其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；且R1、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義。
在一些實施例中，第一有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第一有機溶劑選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。
在一些實施例中，第一有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施例中，第一有機溶劑係甲苯。
在其他實施例中，第一有機溶劑係質子溶劑。在一些實施例中，第一有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。
在一些實施例中，第一鹼係無機鹼。
在一些實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在一些其他實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
在另一些實施例中，第一鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，過渡金屬觸媒係鈀基觸媒。
在一些實施例中，鈀基觸媒選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三苯基膦)鈀(0)或叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。在另一些實施例中，鈀基 觸媒係Pd(dppf)Cl2。
在一些實施例中，交叉偶合反應係在介於約60℃與約100℃之間下進行。
在其他實施例中，交叉偶合反應係在介於約70℃與約90℃之間下進行。在另一些實施例中，交叉偶合反應係在約80℃下進行。
在一些實施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。
在一些實施例中，氧化反應係使用選自以下之過氧化物來實施：過氧化氫脲、過氧乙酸、過氧化甲乙酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施例中，氧化反應係使用過氧乙酸來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在選自以下之酸酐存在下來實施：乙酸酐、鄰苯二甲酸酐或馬來酸酐。在一些實施例中，氧化反應係在鄰苯二甲酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，氧化反應係在介於約25℃與約65℃之間下進行。
在一些實施例中，氧化反應係在介於約35℃與約55℃之間下進行。在另一些實施例中，氧化反應係在約45℃下進行。
在一些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來實施。
在一些實施例中，胺化反應係在選自以下之磺醯基化合物存在下來實施：對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、甲烷磺醯氯或對甲苯磺酸酐。在一些實施例中，胺化反應係在甲烷磺酸酐存在下來實施。
在一些實施例中，胺化反應係在環境溫度下來實施。
在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係醇胺。
在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係選自以下之醇 胺：甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係乙醇胺。
本發明亦提供製備式7a化合物之方法：
其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；m係0至3且包含0及3的整數；n係1至4且包含1及4的整數；且X係鹵代基或OH；其包含以下步驟ic)在第四有機溶劑中利用還原劑將化合物10a還原：
其中，A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代 烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；RK係氫或C1-6脂肪族基團；且m係0至3且包含0及3的整數，以產生化合物11a：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10a中所定義；iic)使化合物11a與第一鹵化劑於第五有機溶劑中反應以產生化合物12a：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10a中所定義，且Hal係鹵代基；iiic)使化合物12a與氰化物反應以產生化合物13a：
其中，環A、R1及m係如上文於化合物10a中所定義；ivc)使化合物13a與式13aa化合物在第三鹼之存在下反應：
其中，Hal係鹵代基；且q係0至3且包含0及3的整數；以產生式14a化合物：
其中，r係1至4且包含1及4的整數；且環A、R1及m係如上文於化合物10a中所定義；vc)使化合物14a依次與氫氧化物鹼及第二酸反應以形成化合物15a，當X=OH時，其係化合物7a：
其中，r、環A、R1及m係如上文於化合物14a中所定義；且vic)使化合物15a與第二鹵化劑於第六有機溶劑中反應以形成化合物16a，當X=鹵代基時，其係化合物7a：
其中，Hal係鹵代基；且r、環A、R1及m係如上文於化合物14a中所定義。
在一些實施例中，第四有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第四有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。
在一些實施例中，第四有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施例中，第四有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，還原劑係氫化物。
在一些實施例中，還原劑係氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化鈉或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁。在一些實施例中，還原劑係雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁。
在一些實施例中，還原反應係在介於約5℃與約50℃之間下進行。在其他實施例中，還原反應係在介於15℃與約40℃之間下進行。
在一些實施例中，RK係H。在一些實施例中，RK係C1-6脂肪族基團。在一些實施例中，RK係甲基。
在一些實施例中，第五有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第五有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。
在一些實施例中，第五有機溶劑選自乙腈、甲苯、甲基第三丁基醚、苯或二甲苯。在一些實施例中，第五有機溶劑係甲基第三丁基醚。
在一些實施例中，第一鹵化劑係亞硫醯鹵。在其他實施例中，第一鹵化劑係亞硫醯氯。
在一些實施例中，化合物11a與第一鹵化劑之間之反應係在介於 約10℃與約35℃之間下進行。在其他實施例中，鹵化反應係在介於約15℃與約30℃之間下進行。
在一些實施例中，氰化物係鹼金屬氰化物。在其他實施例中，氰化物係氰化鈉。
在一些實施例中，將化合物19溶解於有機溶劑中並添加至鹼金屬氰化物漿液中。在其他實施例中，有機溶劑係DMSO。
在一些實施例中，化合物12a與氰化物之反應係在介於約10℃與約60℃之間下進行。在其他實施例中，該反應係在介於約20℃與約50℃之間下進行。在其他實施例中，該反應係在介於約30℃與約40℃之間下進行。
在一些實施例中，步驟ivc)中之第三鹼係無機鹼。
在一些實施例中，第三鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在一些實施例中，第三鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，第三鹼係氫氧化鉀。
在一些實施例中，化合物13aa選自二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二氯戊烷、二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊烷、1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷或1-溴-5-氯戊烷。
在一些實施例中，化合物13aa係1-溴-2-氯乙烷。
在一些實施例中，化合物13a與式13aa化合物之反應係在介於約0℃與約90℃之間下進行。在一些實施例中，該反應係在介於約60℃與約80℃之間下進行。在一些實施例中，該反應係在約70℃下進行。
在一些實施例中，氫氧化物鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。在其他實施例中，氫氧化物鹼係氫氧化鈉。
在一些實施例中，第二酸係無機酸。在一些實施例中，第二酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第二酸係鹽 酸。
在一些實施例中，化合物14a與氫氧化物鹼及第二酸之連續反應係在介於約70℃與約90℃之間下進行。在一些實施例中，該反應係在約80℃下進行。
在一些實施例中，在共溶劑存在下用氫氧化物鹼處理化合物14a。在其他實施例中，共溶劑係醇。在其他實施例中，該醇係乙醇。
在一些實施例中，在用氫氧化物鹼處理化合物14a後，將其分離出來，隨後用第二酸進行處理。在其他實施例中，將其分離為與用來水解化合物14a者不同之鹼。在其他實施例中，所用不同鹼係用以形成環己基銨鹽之環己胺。
在一些實施例中，第六有機溶劑係非質子溶劑。
在一些實施例中，第六有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。
在一些實施例中，第六有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施例中，第六有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，第二鹵化劑係亞硫醯鹵。在其他實施例中，第二鹵化劑係亞硫醯氯。
在一些實施例中，化合物15a與第二鹵化劑之反應係在介於約40℃與約80℃之間下進行。在一些實施例中，該反應係在介於約50℃與約70℃之間下進行。在一些實施例中，該反應係在約70℃下進行。
本發明亦提供自以下化合物9製備化合物1之方法： 該方法包含在適宜溶劑中將化合物9漿化並攪拌有效時間長度以產生化合物1之步驟。
本發明亦提供自以下化合物9製備化合物1之方法： 該方法包含以下步驟：漿化化合物9，添加NaOH水溶液並實施重結晶以產生化合物1。
在一些實施例中，重結晶係藉由添加濃HCl來達成。
在一些實施例中，適宜溶劑係水或約50%甲醇/水混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水。
在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約24小時之間。在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約18小時之間。在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約12小時之間。在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約6小時之間。
在一些實施例中，該方法進一步包含過濾化合物1之漿液之步驟。
在其他實施例中，自以下化合物8產生化合物9： 該方法包含使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化以產生化合物9之步驟。
在一些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。在一些實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第三有機溶劑係乙腈。
在一些實施例中，第一酸係無機酸。在一些實施例中，第一酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第一酸係鹽酸。
在一些實施例中，去酯化反應係在介於約20℃與約60℃之間下進行。在一些實施例中，去酯化反應係在介於約30℃與約50℃之間下進行。在一些實施例中，去酯化反應係在約40℃下進行。
在一些實施例中，自以下化合物6及化合物7製備化合物8： 該方法包含使化合物6與化合物7在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應以產生化合物8之步驟，
在一些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲基亞碸。在一些實施例中，第二有機溶劑係甲苯。
在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。在一些實施例中，第二鹼選自三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲基胺、二乙基甲基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。
在一些實施例中，在催化胺存在下實施方法。在一些實施例中，催化胺係二甲基胺基吡啶。
在一些實施例中，自以下化合物4製備化合物6： 該方法包含以下步驟：使化合物4氧化以產生化合物5 使化合物5胺化以向化合物5上啶基部分之6位添加胺基團，以產生化合物6，
在一些實施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。在一些實施例中，過氧化物選自過氧化氫脲、過氧乙酸、過氧化甲乙酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施例中，過氧化物係過氧乙酸。
在一些實施例中，氧化反應係在酸酐存在下來實施。在一些實施例中，酸酐選自乙酸酐、鄰苯二甲酸酐或馬來酸酐。在一些實施例中，酸酐係鄰苯二甲酸酐。
在一些實施例中，氧化反應係在介於約25℃與約65℃之間下進行。在一些實施例中，氧化反應係在介於約35℃與約55℃之間下進行。在一些實施例中，氧化反應係在約45℃下進行。
在一些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來實施。在一些實施例中，磺醯基化合物選自對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、甲烷磺醯氯或對甲苯磺酸酐。在一些實施例中，磺醯基化合物係甲烷磺酸酐。
在一些實施例中，胺化反應係在環境溫度下來實施。
在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係醇胺。在一些實施例中，醇胺選自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施例中，醇胺係乙醇胺。
本發明亦提供式6b化合物：
其中，R係H、C1-6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1及R2獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ係氫或C1-6脂肪族基團；o係0至3且包含0及3的整數；且p係0至5且包含0及5的整數。
在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定義，其中R係H。
在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定義，其中R1係C1-6脂肪族基團且o係1。
在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定義，其中R1係甲基且o係1。
在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定義，其中R2係-CO2RJ且p係1。
在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定義，其中R2係-CO2RJ，RJ係C1-6脂肪族且p係1。
在一些實施例中，本發明係關於以下化合物
在一些實施例中，化合物1可含有放射性同位素。在一些實施例中，化合物1可含有14C原子。在一些實施例中，化合物1之醯胺羰基碳係14C原子。
製備化合物1之方法。
化合物1係3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之游離形式，且在一個實施例中，其係藉助在適宜溶劑中將3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之鹽形式(例如HCl鹽)分散或溶解有效時間長度來製備。在另一實施例中，自3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯與適宜酸(例如甲酸)直接形成形式I。在一個實施例中，3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之HCl鹽形式係起點且在一個實施例中可藉由根據反應圖1至3使醯氯部分與胺部分偶合而製得。
反應圖1.醯氯部分之合成。
在反應圖1中，在適宜溶劑(例如甲苯)中利用還原劑將羧酸或酯17還原以產生醇18。在適宜溶劑(例如甲基-第三丁基醚(MTBE))中用氯化劑處理化合物18以產生化合物19。用腈基替換氯基以生成化合物20。使化合物20與鹼及二鹵代烷(例如1-溴-2-氯乙烷)反應以生成螺環烷化合物21。使腈基水解以得到羧酸22，將其氯化以生成醯鹵7。
在一個實施例中，化合物17可自市面購得。在一個實施例中，RK係H。在一個實施例中，RK係C1-6脂肪族基團。在一個實施例中，RK係甲基。在一個實施例中，還原劑係雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2](存於甲苯中之65wgt%溶液)，其係由Aldrich Chemicals以Vitride®名稱出售。
在一個實施例中，將化合物18轉化為化合物19之氯化劑係亞硫醯氯。在另一實施例中，將亞硫醯氯添加至化合物18中，同時將反應混合物之溫度維持在15℃至25℃並隨後在30℃下再持續攪拌1小時。
在一個實施例中，使化合物19與氰化鈉在適宜溶劑(例如DMSO)中反應而產生化合物20之腈基。在另一實施例中，在添加氰化鈉時使反應混合物之溫度維持在30℃至40℃。
在一個實施例中，使化合物20與氫氧化鉀及二鹵代烷在適宜溶劑(例如水)中反應以生成螺環化合物21。儘管在反應圖1中繪示螺環丙烷環，但藉由選自適宜二鹵代烷該方法易於適於其他螺環環。舉例而言，可藉由使化合物20與(例如)1-溴-3-氯丙烷反應來產生螺環丁烷環。已發現，基於經濟規模考慮，混合溴與氯二鹵化物作用最佳，此乃因人們相信反應之熱力學更加有利。
在一個實施例中，在水及鹼(例如氫氧化鈉)存在下於適宜溶劑(例如乙醇)中使化合物21水解為羧酸化合物22。隨後用諸如鹽酸等酸處理以生成化合物22。在另一實施例中，藉由使化合物22與二環己胺(DCHA)反應來對化合物22實施處理以得到DCHA鹽，將該鹽吸收於適宜溶劑(例如MTBE)中並與檸檬酸一起攪拌直至固體溶解。隨後用水及鹽水洗滌MTBE層並用庚烷替換溶劑，之後實施過濾，得到化合物22。
在一個實施例中，在適宜溶劑(例如甲苯)中利用亞硫醯氯氯化化合物22以生成化合物7。在一個實施例中，該步驟直接進行化合物7與化合物6間之偶合且係在相同反應容器中實施。
根據反應圖1及申請案中上述及別處之實施例來形成化合物7具有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製造化合物7時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在將化合物17還原為化合物18時，使用Vitride®而非諸如氫化鋰鋁等其他還原劑容許以控制(可管理放熱反應及氣體釋放)且安全的方式添加還原劑。與諸如DMF等某些其他鹼相比，在化合物18至化合物19的鹵化反應中使用DMAP作為觸媒可避免形成二甲基胺甲醯氯(已知致癌物)。向氰化物存於諸如DMSO等 有機溶劑中之漿液中添加化合物19存於諸如DMSO等有機溶劑中之溶液來控制放熱反應之溫度並使對氰化物之處理最小化。在將化合物21水解為化合物22中使用乙醇作為共溶劑可產生均質反應混合物，此使得取樣及監測反應更為容易。在初始水解後將化合物21以二環己基銨鹽形式純化可排除對任何中間體進行層析。
反應圖2：胺部分之合成。
使2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)與3-(第三丁氧基羰基)-苯基硼酸(化合物3)在適宜溶劑(例如甲苯)中反應以生成酯化合物4。藉由諸如鈀觸媒等過渡金屬觸媒來催化偶合反應。在適宜溶劑(例如乙酸乙酯-水混合物)中使用過氧化物對化合物4實施氧化以生成化合物5。使用胺化劑(例如醇胺)對化合物5實施胺化以生成化合物6。
在一個實施例中，鈀觸媒係Pd(dppf)Cl2，其包含二齒二茂鐵配體。在另一實施例中，僅以化合物2之0.025至0.005當量使用該觸媒。在另一實施例中，僅以化合物2之0.020至0.010當量使用該觸媒。在另一實施例中，僅以化合物2之0.015當量使用該觸媒。
在一個實施例中，使用過氧化氫脲或過氧乙酸來實施化合物4之氧化。較佳為過氧乙酸，此乃因其可在經濟上更為有利的獲得且更易 分離並隨後處理。在一個實施例中，向反應混合物中逐份添加酸酐以使反應容器中之溫度維持在45℃以下。在一個實施例中，酸酐係鄰苯二甲酸酐且其係以固體形式添加。在酸酐添加完成後，將該混合物加熱至45℃並攪拌4小時，之後分離化合物5。
在一個實施例中，在適宜溶劑(例如吡啶-乙腈混合物)中向化合物5中添加胺基團以生成化合物6。在一個實施例中，在首先使化合物5與磺酸酐反應後發生胺化。在一個實施例中，磺酸酐係溶解於乙腈中之甲烷磺酸酐且經50分鐘時程將其添加至溶解於吡啶中之化合物5中。在另一實施例中，在添加期間將溫度維持在75℃以下。在另一實施例中，胺化劑係乙醇胺。在另一實施例中，乙醇胺相對於化合物5之量係10當量。
根據反應圖2及申請案中上述及別處之實施例來形成化合物6具有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製造化合物6時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在化合物2與化合物3之偶合反應中增加碳酸鉀之濃度來形成化合物4可降低硼酸自偶合(homo-coupling)之程度。在N2下加熱後藉由最後向反應混合物中添加過渡金屬觸媒亦可降低硼酸自偶合之程度。用MsOH水溶液提取化合物4可排除對層析純化之需要。當將化合物4轉化為化合物5時，使用過氧乙酸作為氧化劑比其他氧化劑更為經濟且產生更易管理的副產物。在將化合物5轉化為化合物6中使用Ms2O替代其他相似試劑(例如對甲苯磺醯氯)可消除氯雜質之形成。在反應完成時添加水使化合物6直接自反應混合物結晶以提高產率並促進分離。
反應圖3. 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之酸鹽之形成。
化合物7與化合物6在適宜溶劑(例如甲苯)中之酸鹼反應生成酯化合物8。用酸(展示鹽酸)使化合物8去酯化以生成化合物9，其係化合物1之前體。
在一個實施例中，在相同反應容器中自如反應圖1中所繪示之化合物22製備醯氯化合物7且不將其分離。在另一實施例中，酸鹼反應係在諸如三乙胺(TEA)等鹼及諸如二甲基胺基吡啶(DMAP)等催化量之第二鹼存在下進行。在一個實施例中，TEA相對於化合物6之量係3當量。在另一實施例中，DMAP相對於化合物6之量係0.02當量。在一個實施例中，在2小時反應時間後，向該混合物中添加水並將其再攪拌30分鐘。分離有機相且藉由添加適宜溶劑(例如乙腈)並蒸餾出反應溶劑(例如t)來分離化合物9。藉由過濾收集化合物9。
舉例而言，使用化合物9作為起點，藉由在適宜溶劑中將化合物9分散或溶解有效時間長度，可得到高產率之化合物1。可使用3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之其他鹽形式，例如其他礦物酸或有機酸形式。可使用對應酸水解第三丁基酯，得到其他鹽形式。其他酸/鹽形式包括硝酸/鹽、硫酸/鹽、磷酸/鹽、硼酸/鹽、乙酸/鹽、苯甲酸/鹽、丙二酸/鹽、及諸如此類。端視所用溶劑，化合物9之鹽形式可溶或不可 溶，但缺少溶解性並不阻礙化合物1之形成。舉例而言，在一個實施例中，即使化合物9僅微溶於水，適宜溶劑亦可為水或醇/水混合物，例如約50%甲醇/水混合物。在一個實施例中，適宜溶劑係水。
自化合物9形成化合物1之有效時間長度可係介於2小時至24小時或更長之間之任一時間。一般而言，獲得高產率(約98%)所需時間不超過24小時，但某些溶劑可能需要更長時間。亦應瞭解，所需時間長度與溫度成反比。亦即，溫度愈高，達成HCl解離以形成化合物1所需時間愈短。當溶劑為水時，將分散液在室溫下攪拌大約24小時可得到約98%產率之化合物1。若出於處理目的需要化合物9之溶液，則可使用高溫及有機溶劑。在高溫下攪拌溶液有效時間長度後，使其冷卻，並重結晶，產生化合物1的實質上純淨之形式。在一個實施例中，實質上純淨係指純度大於90%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於95%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於98%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於99%。所選溫度部分取決於所用溶劑，且熟習此項技術者能夠確定。在一個實施例中，溫度介於室溫與80℃之間。在另一實施例中，溫度介於室溫與40℃之間。在另一實施例中，溫度介於40℃與60℃之間。在另一實施例中，溫度介於60℃與80℃之間。
在一些實施例中，可藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮或1-丙醇/水(具有不同比率)。可使用上述溫度。舉例而言，在一個實施例中，在75℃下將化合物1溶解於1-丁醇中直至其完全溶解。以0.2℃/min之速率將溶液冷卻至10℃，從而產生化合物1之晶體，其可藉由過濾加以分離。
根據反應圖3及申請案中上述及別處之實施例來形成化合物9具 有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製造化合物9時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在使化合物7與化合物6反應後使化合物8結晶可排除層析純化。在用酸處理化合物8後，相對於用另一酸(例如三氟乙酸)去保護，濃縮並與期望酸(例如HCl)交換，對化合物9實施直接結晶可減少步驟並提高產率。
在一些實施例中，化合物1可包含放射性同位素。在一些實施例中，放射性同位素係14C。在一些實施例中，化合物1之醯胺羰基碳係14C。藉由使化合物19與放射標記氰化物反應將14C引入該位置，如反應圖4中所繪示。
反應圖4.向化合物1中引入放射性同位素。
在一個實施例中，使化合物19與放射標記氰化鈉在適宜溶劑(例如DMSO)中反應以產生化合物23之放射標記氰基。在另一實施例中，在添加氰化鈉時使反應混合物之溫度維持在30℃至40℃。隨後可根據反應圖1至3使化合物23進一步反應以產生放射標記化合物1。
化合物1之表徵
化合物1以3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之實質上游離形式(形式I)存在，如本文藉由X射線粉末繞射、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)及1HNMR光譜所表徵。
在一個實施例中，化合物1之特徵在於在使用Cu K α輻射所得X射線粉末繞射中於15.2度至15.6度、16.1度至16.5度及14.3度至14.7度具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵在於在15.4度、16.3度及14.5度具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另 外在於在14.6度至15.0度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在14.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在17.6度至18.0度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在17.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在16.4度至16.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在16.4度至16.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在16.6度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在7.6度至8.0度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在7.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在25.8度至26.2度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在26.0度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在21.4度至21.8度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在21.6度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在23.1度至23.5度具有一個峰。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於在23.3度具有一個峰。
在一些實施例中，化合物1之特徵在於實質上類似於圖1之繞射圖案。
在一些實施例中，化合物1之特徵在於實質上類似於圖2之繞射圖案。
在另一實施例中，化合物1具有單斜晶體系統、P21/n空間群及以下單位晶胞尺寸：a=4.9626(7)Å；b=12.2994(18)Å；c=33.075(4)Å；α=90°；β=93.938(9)°；且γ=90°。
在另一實施例中，化合物1之特徵在於圖4中所展示之DSC跡線。
在另一實施例中，化合物1之特徵在於圖8至10中所展示的化合物1之1HNMR譜。
闡述以下實例以便更充分地瞭解本文所述本發明。應瞭解，該 等實例僅用於闡釋目的且不應視為以任何方式來限制本發明。
實例 方法及材料 差示掃描量熱法(DSC)
使用DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments,New Castle,DE)來收集化合物1之差示掃描量熱法(DSC)數據。用銦校準溫度且用藍寶石校準熱容。將3-6mg樣品稱量至鋁盤中，使用具有1個針孔之蓋扣住(crimp)鋁盤。以1.0℃/min之加熱速率及50ml/min之氮氣吹掃自25℃至350℃掃描樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248版軟體收集數據且藉由Universal Analysis軟體4.1D版(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。所報告數字代表單一分析。
XRPD(X射線粉末繞射)
用具有HI-STAR二維檢測器及平板石墨單色器之Bruker D8 DISCOVER粉末繞射儀來收集形式1之X射線繞射(XRD)數據。以40kV，35mA使用具有Kα輻射之Cu密封管。在25℃下將樣品置於零背景矽晶圓上。就各樣品而言，每120秒以2個不同θ2角(8°及26°)收集兩個數據幀。用GADDS軟體整合數據並用DIFFRACTplusEVA軟體進行歸併。所報告峰位置之不確定度為±0.2度。
Vitride®(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，存於甲苯中之65wgt%溶液)購自Aldrich Chemicals。
2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo(Lanxess公司之分部)。
倘若在本申請案中有任一處化合物之名稱不能正確描述該化合物之結構，則應用結構代替名稱且以結構為凖。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)- 3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl之合成。 醯氯部分 (2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(化合物18)之合成。
在甲苯(10體積)中漿化市售2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸或2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲基酯(1.0當量)。經由加料漏斗以將溫度維持在15至25℃之速率添加Vitride®(2當量)。在添加結束時，將溫度升至40℃並保持2h，隨後經由加料漏斗小心添加10%(w/w)NaOH水溶液(4.0當量)並將溫度維持在40至50℃。在另外攪拌30分鐘後，使各層在40℃下分離。使有機相冷卻至20℃，隨後將其用水(2×1.5體積)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮，獲得粗製化合物18，將其直接用於下一步驟中。
5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(化合物19)之合成。
將化合物18(1.0當量)溶解於MTBE(5體積)中。添加催化量之DMAP(1mol%)且經由加料漏斗添加SOCl2(1.2當量)。以將反應器中之溫度維持在15-25℃之速率添加SOCl2。將溫度升高至30℃並保持1小時，然後使其冷卻至20℃，隨後經由加料漏斗添加水(4體積)並將溫度維持在30℃以下。在另外攪拌30分鐘後，使各層分離。攪拌有機 層並添加10%(w/v)NaOH水溶液(4.4體積)。在攪拌15至20分鐘後，使各層分離。然後將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，獲得粗製化合物19，將其直接用於下一步驟中。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(化合物20)之合成。
將化合物19(1當量)存於DMSO(1.25體積)中之溶液添加至NaCN(1.4當量)存於DMSO(3體積)中之漿液中並將溫度維持在30至40℃。將混合物攪拌1小時然後依次添加水(6體積)與MTBE(4體積)。在攪拌30min後分離各層。用MTBE(1.8體積)萃取水性層。將合併的有機層用水(1.8體積)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，獲得粗製化合物20(95%)，將其直接用於下一步驟中。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷腈(化合物21)之合成。
將化合物20(1.0當量)、50wt% KOH水溶液(5.0當量)、1-溴-2-氯乙烷(1.5當量)、與Oct4NBr(0.02當量)之混合物在70℃下加熱1h。將反應混合物冷卻，隨後用MTBE及水處理。用水及鹽水洗滌有機相，隨後去除溶劑，獲得化合物21。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(化合物22)之合成。
使用6M NaOH(8當量)將化合物21在乙醇(5體積)中於80℃下水解過夜。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙醇。將殘餘物吸收於水及MTBE中，添加1M HCl且分離各層。然後用二環己胺(0.97當量)處理MTBE層。使漿液冷卻至0℃，過濾並用庚烷洗滌以獲得對應DCHA鹽。將該鹽吸收於MTBE及10%檸檬酸中且對其實施攪拌直至所有固體皆溶解。分離各層且用水及鹽水洗滌MTBE層。將溶劑替換為庚烷，隨後實施過濾，並在真空乾燥箱中於50℃下乾燥過夜後，獲得化合物22。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羰醯氯(化合物7)之合成。
在甲苯(2.5體積)中漿化化合物22(1.2當量)並將混合物加熱至60℃。經由加料漏斗添加SOCl2(1.4當量)。在30分鐘後自反應混合物蒸餾出甲苯及SOCl2。另外添加甲苯(2.5體積)且再次蒸餾。
14 C-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(化合物23)之合成。
將化合物19(1當量)存於DMSO(1.25體積)中之溶液添加至 Na14CN(1.4當量)存於DMSO(3體積)中之漿液中並將溫度維持在30至40℃。將混合物攪拌1小時然後依次添加水(6體積)與MTBE(4體積)。 在攪拌30min後分離各層。用MTBE(1.8體積)萃取水性層。將合併的有機層用水(1.8體積)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮，獲得粗製化合物23，將其藉由層析加以純化。
14 C-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈(化合物24)之合成。
經由外部冷卻器使化合物23(1.0當量)及1,2-二溴乙烷(1.8當量)存於THF(3體積)中之混合物冷卻至-10℃。經由加料漏斗且以使反應器中之溫度維持在10℃以下之速率添加存於THF(2.5當量)中之1M LHMDS。添加完成後1小時，經由加料漏斗添加20% w/v檸檬酸水溶液(13體積)並使反應器中之溫度維持在20℃以下。關閉外部冷卻器並在攪拌30min後分離各層。將有機層過濾並濃縮，獲得粗製化合物24，將其藉由層析加以純化。
14 C-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(化合物25)之合成。
使用6M NaOH(8當量)將化合物24在乙醇(5體積)中於80℃下水解過夜。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙醇。將殘餘物吸收於水及MTBE中。向該混合物中添加1M HCl且將有機層過濾並濃縮，獲得化合物25。
14 C-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羰醯氯(化合物 26)之合成。
攪拌化合物25、4-二甲基胺基吡啶及亞硫醯氯(SOCl2)存於CH2Cl2中之混合物，產生化合物26，其可進一步與化合物6反應而不進行分離。
胺部分 3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(化合物4)之合成。
使2-溴-3-甲基吡啶(1.0當量)溶解於甲苯(12體積)中。依次添加K2CO3(4.8當量)及水(3.5體積)，且在N2氣流中將混合物加熱至65℃並保持1小時。然後添加3-(第三丁氧基羰基)苯基硼酸(1.05當量)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.015當量)且將混合物加熱至80℃。在2小時後，關閉加熱器，添加水(3.5體積)且使各層分離。然後用水(3.5體積)洗滌有機相並用10%甲烷磺酸水溶液(2當量MsOH，7.7體積)萃取。用50% NaOH水溶液(2當量)使水性相呈鹼性並用EtOAc(8體積)萃取。濃縮有機相，獲得粗製化合物4(82%)，將其直接用於下一步驟中。
2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物5)之合成。
將化合物4(1.0當量)溶解於EtOAc(6體積)中。依次添加水(0.3體 積)及過氧化氫脲(3當量)。逐份添加呈固體形式之鄰苯二甲酸酐(3當量)以將反應器中之溫度維持在45℃以下。在鄰苯二甲酸酐添加完成後，將混合物加熱至45℃。另外攪拌4小時，關閉加熱器。經由加料漏斗添加10% w/w Na2SO3水溶液(1.5當量)。在Na2SO3添加完成後，將混合物另外攪拌30分鐘並分離各層。攪拌有機層並添加10% w/w Na2CO3水溶液(2當量)。在攪拌30分鐘後，使各層分離。用13% w/v NaCl水溶液洗滌有機相。然後將有機相過濾並濃縮，獲得粗製化合物5(95%)，將其直接用於下一步驟中。
3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(化合6)之合成。
將化合物5(1當量)及吡啶(4當量)存於MeCN(8體積)中之溶液加熱至70℃。經50min經由加料漏斗添加甲烷磺酸酐(1.5當量)存於MeCN(2體積)中之溶液並將溫度保持在75℃以下。在添加完成後將混合物另外攪拌0.5小時。然後使混合物冷卻至環境溫度。經由加料漏斗添加乙醇胺(10當量)。在攪拌2小時後，添加水(6體積)並使混合物冷卻至10℃。在攪拌不少於3小時後，藉由過濾收集固體並用水(3體積)、2：1 MeCN/水(3體積)及MeCN(2×1.5體積)洗滌。在真空乾燥箱中於50℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得紅-黃色固體狀化合物6(53%產率)。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(化合物8)之合成。
將化合物7溶解於甲苯(以醯氯計為2.5體積)中並經由加料漏斗添加至化合物6(1當量)、二甲基胺基吡啶(DMAP，0.02當量)及三乙胺(3.0當量)存於甲苯(以化合物6計為4體積)中之混合物中。2小時後，向反應混合物中添加水(以化合物6計為4體積)。在攪拌30分鐘後，分離各層。然後將有機相過濾並濃縮，獲得稠油狀物化合物8(定量粗製物產率)。添加MeCN(以粗製產物計為3體積)且蒸餾至發生結晶。添加水(以粗產物計為2體積)且將混合物攪拌2h。藉由過濾收集固體，用1：1(體積比)MeCN/水(以粗產物計為2×1體積)洗滌且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得褐色固體狀3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCL鹽(化合物9)之合成。
向化合物8(1.0當量)存於MeCN(3.0體積)中之漿液中依次添加水(0.83體積)及濃HCl水溶液(0.83體積)。將混合物加熱至45±5℃。在攪 拌24至48小時後反應完成，且使混合物冷卻至環境溫度。添加水(1.33體積)並攪拌混合物。藉由過濾收集固體，用水(2×0.3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得灰白色固體狀化合物9。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)之合成。
在環境溫度下攪拌3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl(1當量)存於水(10體積)中之漿液。在攪拌24小時後取樣。過濾樣品且用水(2 x)洗滌固體。對固體樣品實施DSC分析。當DSC分析指示完全轉化為化合物1時，藉由過濾收集固體，用水(2×1.0體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得灰白色固體狀化合物1(98%產率)。
使用水及鹼合成3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)。
向在環境溫度下攪拌之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl(1當量)存於水(10體積)中之漿液中添加50% w/w NaOH水溶液(2.5當量)。將混合物攪拌不少於15min或直至獲得均勻溶液。添加濃HCl(4當量)使化合物1結晶。若需要，將該混合物加熱至60℃或90℃以降低苯甲酸第三丁酯之含量。加熱混合物直至HPLC分析指示不超過NMT 0.8%(AUC)苯甲酸第三丁基酯。然後使混合物冷卻至環境溫度並藉由過濾收集固體，用水(3×3.4體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得灰白色固體狀化合物1(97%產率)。
直接自苯甲酸酯合成3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)。
將3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)存於甲酸(3.0體積)中之溶液加熱至70±10℃。繼續反應直至反應完成(不超過1.0% AUC 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯)或將其加熱不超過8h。使混合物冷卻至環境溫度。將溶液添加至在50℃下加熱之水(6體積)中並攪拌混合物。然後將混合物加熱至70±10℃直至3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧基醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之含量不超過0.8%(AUC)。藉由過濾收集固體，用水(2×3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)，獲得灰白色固體狀化合物1。
圖1中展示自呈形式I之化合物1之單晶結構計算的X射線繞射圖案。表1列示圖1之計算峰。
圖2中展示呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案。表2列示圖2之實際峰。
圖3中展示自呈形式I之化合物1之單晶結構計算的X射線繞射圖案與呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案之重疊。該重疊表明在計算峰位置與實際峰位置之間具有良好吻合，差值僅為約0.15度。
圖4中展示呈形式I之化合物1之DSC跡線。呈形式I之化合物1在約204℃下發生熔化。
圖5至8展示呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖。圖6至8展示介於二聚體之羧酸基團間之氫鍵結及發生於該晶體中之所得堆疊。晶體結構揭示分子之緻密堆疊。呈形式I之化合物1係單斜晶，P21/n，且具有以下單位晶胞尺寸：a=4.9626(7)Å，b=12.299(2)Å，c=33.075(4)Å，β=93.938(9)°，V=2014.0Å3，Z=4。自結構數據計算的呈形式I之化合物1之密度在100K下係1.492g/cm3。
圖9至11(圖9及10繪示存於50mg/mL、0.5甲基纖維素-聚山梨醇酯80懸浮液中的呈形式I之化合物1，且圖11繪示呈HCl鹽形式之化合物1)中展示化合物1之1HNMR譜。
下表3列述化合物1之其他分析數據。

Claims (33)

  1. 一種製備化合物1之方法， 其包含以下步驟：i)提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)及3-(第三-丁氧基羰基)苯基硼酸(化合物3)， ii)使化合物2與化合物3在包含水、第一有機溶劑、第一鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合，以產生化合物4， iii)使化合物4氧化，以產生化合物5， iv)向吡啶基部分之6位添加胺基團，以產生化合物6， v)使化合物6與化合物7在第二有機溶劑中並於第二鹼之存在下反應， 以產生化合物8， vi)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化，以產生化合物9， vii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解一段有效時間長度，以產生化合物1，其中步驟v)之化合物7係藉由包含以下步驟之方法製備：viiic)在第四有機溶劑中利用還原劑將化合物17還原： 其中，RK係C1-6脂肪族基團以產生化合物18： ixc)使化合物18與第一鹵化劑於第五有機溶劑中反應，以產生化合物19： xc)使化合物19與氰化物反應，以產生化合物20： xic)使化合物20與式20a之二鹵化物在第三鹼之存在下反應： 以產生化合物21： xiic)使化合物21依次與氫氧化物鹼及第二酸反應，以產生化合物22： xiiic)使化合物22與第二鹵化劑於第六有機溶劑中反應，以產生化合物7：
  2. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑係非質子溶劑。
  3. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑係甲苯。
  4. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑係質子溶劑。
  5. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。
  6. 如請求項1之方法，其中該第一鹼係無機鹼。
  7. 如請求項1之方法，其中該第一鹼係碳酸鉀。
  8. 如請求項1之方法，其中該過渡金屬觸媒係鈀基觸媒。
  9. 如請求項8之方法，其中該鈀基觸媒係Pd(dppf)Cl2。
  10. 如請求項1之方法，其中該交叉偶合反應係在介於60℃與100℃之間下進行。
  11. 如請求項1之方法，其中該氧化反應係使用過氧化物來實施。
  12. 如請求項1之方法，其中該氧化反應係使用過氧乙酸來實施。
  13. 如請求項1之方法，其中該氧化反應係在酸酐之存在下來實施。
  14. 如請求項1之方法，其中該氧化反應係在鄰苯二甲酸酐之存在下來實施。
  15. 如請求項1之方法，其中該氧化反應係在介於25℃與65℃之間下進行。
  16. 如請求項1之方法，其中該胺化反應係在磺醯基化合物之存在下來實施。
  17. 如請求項1之方法，其中該胺化反應係在甲烷磺酸酐之存在下來 實施。
  18. 如請求項1之方法，其中該第二有機溶劑係非質子溶劑。
  19. 如請求項1之方法，其中該第二有機溶劑係甲苯。
  20. 如請求項1之方法，其中該第二鹼係有機鹼。
  21. 如請求項1之方法，其中該第二鹼係三乙胺。
  22. 如請求項1之方法，其中該化合物6與化合物7之反應係在催化胺之存在下來實施。
  23. 如請求項1之方法，其中該化合物6與化合物7之反應係在催化量之二甲基胺基吡啶存在下來實施。
  24. 如請求項1之方法，其中該第三有機溶劑係非質子溶劑。
  25. 如請求項1之方法，其中該第三有機溶劑係乙腈。
  26. 如請求項1之方法，其中該第一酸係無機酸。
  27. 如請求項1之方法，其中該第一酸係鹽酸。
  28. 如請求項1之方法，其中該去酯化反應係在介於20℃與60℃之間下進行。
  29. 如請求項1之方法，其中該適宜溶劑係選自水或50%之甲醇/水混合物。
  30. 如請求項1之方法，其中該適宜溶劑係水。
  31. 如請求項1之方法，其中該有效時間長度係介於2小時與24小時之間。
  32. 如請求項1之方法，其進一步包含過濾化合物1之漿液或濃縮化合物1之溶液，以進行該重結晶化合物1之重結晶及過濾。
  33. 一種製備化合物1之方法， 其包含以下步驟：i)使化合物6， 與化合物7， 在第二有機溶劑中並於第二鹼之存在下反應，以產生化合物8， ii)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相混合物中去酯化，以產生化合物9， iii)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解一段有效時間長度，以產生化合物1，其中步驟i)之化合物7係藉由包含以下步驟之方法製備： ic')在第四有機溶劑中利用還原劑將化合物17還原： 其中，RK係C1-6脂肪族基團，以產生化合物18： iic')使化合物18與第一鹵化劑於第五有機溶劑中反應，以產生化合物19： iiic')使化合物19與氰化物反應，以產生化合物20： ivc')使化合物20與式20a之二鹵化物在第三鹼之存在下反應： 以產生化合物21： vc')使化合物21依次與氫氧化物鹼及第二酸反應，以產生化合物22： vic')使化合物22與第二鹵化劑於第六有機溶劑中反應，以產生化合物7：
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