CN1886393A - 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂 - Google Patents

含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂 Download PDF

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CN1886393A CNA2004800355802A CN200480035580A CN1886393A CN 1886393 A CN1886393 A CN 1886393A CN A2004800355802 A CNA2004800355802 A CN A2004800355802A CN 200480035580 A CN200480035580 A CN 200480035580A CN 1886393 A CN1886393 A CN 1886393A
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S·S·哈迪达鲁阿
A·K·辛格
M·T·米勒
M·哈米尔顿
P·D·J·戈鲁腾胡斯
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Abstract

本发明提供可用作ABC转运蛋白活性调控剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中RB、n、B、RC、RD、RE、A和Z是如下一般描述和在各种类与小类中所描述的。本发明也提供与式(I)有关的药物组合物、方法和试剂盒，可用作调控剂，用于治疗与ABC转运蛋白有关的疾病和疾病病症。

Description

含有环烷基或吡喃基基团的ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂
技术领域
本发明涉及ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段、包括CF跨膜调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是一组膜转运蛋白，在细胞对多种药理成分、潜在毒性药物和外源物的转运和防护中起重要作用。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已经鉴别了48种人ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白在体内具有多种重要的生理作用，并且提供对来自环境的有害化合物的防御。而且，它们代表重要的潜在药物靶，不仅由于它们自身的原因，而且因为在很多情况下治疗药也被这些分子从靶细胞中转运出来。
据信ABC转运蛋白家族成员之一、即CFTR是负责cAMP-介导的上皮细胞氯分泌的氯通道，并且在体内各处氯的分泌和正常电解质转运的维持中起主要作用。CFTR是大约1480个氨基酸的蛋白质，由两个重复单元构成，每个单元包含六个跨膜片段和一个核苷酸-结合结构域。两个重复单元被一个大的极性调节性(R)-结构域分开，后者含有多个潜在的磷酸化位点。
与CFTR有关的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature 347：358-362；Riordan，J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起囊性纤维化病(下称“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病，影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的慢性效应，包括慢性肺破坏和死亡。
在CF患者中，CF相关基因在气道细胞中的表达引起细胞顶端氯传导减小，导致离子和流体转运失衡。普遍认为这会引起胰小管和气道中的异常粘液分泌，最终导致肺感染和上皮细胞损害，这通常与CF疾病进展有关。除了呼吸问题以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全。男性几乎一直不育，女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。目前，已经鉴别了1000种以上CF基因突变( http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)，但是种群研究已经指出，最常见的CF突变、也就是编码CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的3个核苷酸缺失，与大约70％的囊性纤维化病例有关。突变的CFTR蛋白被称为ΔF508。
据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠，导致这种突变蛋白不能退出内质网(下称“ER”)和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯的转运显著减少(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。因此，其他蛋白质、象CFTR被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示是广泛的孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[AridorM，等人，Nature Med.， 5(7)，pp745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly， 132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS， 21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.， 14，pp.186-198(1999)]。不过，研究已经显示ΔF508-CFTR当呈递在质膜上时，是有cAMP-响应性Cl-通道功能的(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，supra.；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责氯摄取进入细胞。
这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位达到方向性转运跨越上皮。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯的吸收。氯从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
除了CF以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下称“COPD”)、干眼病和斯耶格伦氏病。
COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供对粘液分泌过多和COPD常见的粘脱纤毛清除率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于流体转运进入气道表面液体，以水化粘液和优化的周纤毛(periciliary)流体粘度。这将引起粘膜纤毛清除率增强和与COPD有关的症状减轻。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白组成为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化病和斯耶格伦氏病。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强流体从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏病是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，对其治疗的选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。
正如上文所讨论的，据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是由于这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med.， 5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International， 43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly， 132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS， 21，pp.466-469(2000)；BrossP.，等人，Human Mut.， 14，pp.186-198(1999)]。
与前一类ER机能障碍有关的疾病有CF(由误折叠的ΔF508-CFTR引起)、遗传性肺气肿(由于α1-抗胰蛋白酶；非Piz变体)、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛酸基-唾液酸(sialyc)-转移酶引起)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病(由胰岛素受体引起)、Laron侏儒症(由生长激素受体引起)、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退(由前促甲状旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER机能障碍有关的疾病有聚糖病(glycanosis)CDG 1型、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶(Piz变体)引起)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全(由I、II、IV型前胶原引起)、遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗胰凝乳蛋白酶引起)、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI(由后叶加压素/V2-受体引起)、肾原性DI(由水通道蛋白(aquaporin)II引起)、夏-马-图三氏综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病(由βAPP和早老素引起)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏(Pick’s)病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核(Dentatorubal)苍白球丘脑下部核萎缩(pallidoluysian)和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏(Fabry)病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(Straussler-Scheinker)综合征(由Prp加工缺陷引起)。
在CF中，由CFTR介导的氯转运减少了，导致异常的粘液分泌，这反映了疾病的特征。相反，在分泌性腹泻中，上皮水转运作为促分泌活化的氯转运的结果而戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、死亡和生长减退。
急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因(5,000,000例死亡/年)。
分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重要的变迁所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多种细菌或病毒感染所致，一般发生在动物寿命的前几个小时内。
最常见的导致腹泻的细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99菌毛抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染因子包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致新生动物更严重的疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这会戏剧性地增加疾病的严重性。
因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
需要通过有利于CFTR向质膜的移行来增强质膜中CFTR的密度的调整剂。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作ABC转运蛋白活性的调控剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中RB、n、B、RC、RD、RE、A和Z是如下一般描述和在各种类与小类中所描述的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性，包括但不限于囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
发明详细内容
1、定义
本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见Hwang，T.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998)：111(3)，477-90。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化病跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于ΔF508 CFTR和G551DCFTR(例如参见 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变)。
本文所用的术语“COPD”表示慢性阻塞性肺疾病，包括慢性阻塞性支气管炎和肺气肿。
本文所用的术语“调控”表示增加或降低可测定的量。
出于本发明的目的，按照元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和″March′s Advanced OrganicChemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所描述的，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者本发明特定种类、小类和品种的例证。将被领会到的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被所指定的取代基所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置被一个以上选自指定组的取代基取代时，取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定”表示在受到允许它们生产、检测、优选它们的回收、纯化的条件的处理时和用于一种或多种本文公开的目的时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保存至少一周时基本上不改变者。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即不分支)或支链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环、二环或三环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族基团”或“环烷基”)，它与分子其余部分具有单一的连接点。除非另外说明，脂族基团具有1-20个脂族碳原子，即(C1-C20)烷基。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子，即(C1-C10)烷基。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子，即(C1-C8)烷基。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，即(C1-C6)烷基，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子，即(C1-C4)烷基。在有些实施方式中，“环脂族基团”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或者二环或三环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它与分子其余部分具有单一的连接点，其中所述二环环系中任意单独的环具有3-7个成员。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族基团”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、分支或不分支的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；杂环的任意碱性氮或可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”意味着某一部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基，通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接于主体碳链。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示单环、二环和三环环系，具有总计五至十四个环成员，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示单环、二环和三环环系，具有总计五至十四个环成员，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基选自卤素、-R0、-OR0、-SR0、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R0取代的苯基(Ph)、可选被R0取代的-O(Ph)、可选被R0取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R0取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-OC(O)N(R0)2、-S(O)2R0、-SO2N(R0)2、-S(O)R0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2或-(CH2)0-2NHC(O)R0，其中每次独立出现的R0选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R0与每个R0基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R0的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R0的每个上述C1-C4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R*的每个上述C1-C4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R+的每个上述C1-C4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且与分子其余部分具有两个连接点。
如上文所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一可变因素所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R0)2，其中出现的两个R0与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R0(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如 其中苯基被两次出现的OR0取代，这两次出现的R0与它们所结合的氧原子一起构成稠合的6元含氧环：
Figure A20048003558000281
将被理解的是，两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物可用作例如生物学测定法中的分析工具或探针。
2、发明的一般说明
本发明涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是C(O)或SO2；
RC和RD独立地选自H、(C1-C4)烷基和芳基，或者可以一起构成(C3-C8)环烷基或杂环基；
RE是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6或可选被RZ取代的苯基；
B是芳基或杂环基；
Z是
其中
L是(C1-C6)亚烷基、-O-((C1-C6)亚烷基)、((C1-C6)亚烷基)-O-或一条键，其中L中所述亚烷基中的至多两个碳原子独立地被O、S或N代替；
W是芳基、杂环基或(C5-C7)环烷基；
m和n独立地是0至5；而
RB和RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5，其中：
R1是氧代基、R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Q；
Q选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH(脂族基团)、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团。
术语“氨基保护基团”表示可以连接于氮原子的适合的化学基团。术语“保护”表示所指定的氨基连接于适合的化学基团(例如封端基团)。适合的氨基封端基团的实例描述于T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，3d.Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser， Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，某些用在本发明中的具体化合物也有例证。
在式I化合物的某些其他实施方式中：
a)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB和RZ不是甲氧基；
b)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环丙基，B是苯基，则RB不是氢；
c)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯并呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB不是甲氧基；
d)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，RB是氢，则RZ不是氯；
e)若A是C(O)，L是一条键，Z是呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，RB是甲氧基，则RZ不是溴；
f)若A是C(O)，L是一条键，Z是呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB不是氢；并且
g)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环己基，B是苯基，RB是甲氧基，n是2，RZ是硝基，则m不是2。
在本发明化合物的某些实施方式中，若RC和RD各自是甲基，RE是氢，且A是羰基，则下列化合物排除在外：
在另一种实施方式中，本发明提供式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是C(O)或SO2；
RC和RD一起构成3-6元环烷基环或4-吡喃基环；
RE是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自(C1-C4)烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6或可选被RZ取代的苯基；
B是苯基；
Z是
Figure A20048003558000322
其中
L是一条键；
W是5-14元单环、二环或三环杂环或杂芳基环；
m和n独立地是0至5；或者
Z是二苯基甲基，其中每个苯基具有至多5个RZ取代基；而
RB和RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5，其中：
R1是氧代基、R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Q；
Q选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH(脂族基团)、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团，
其条件是：
(i)若RC和RD一起构成4-吡喃环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2-氨基-吡嗪-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基或4-氟苯基；
(ii)若RC和RD一起构成环己基环，RE是氢，A是C(O)，且L是2-甲氧基-吡啶-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基；
(iii)若RC和RD一起构成环丁基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，5，7，8-四甲基-6-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-基，则环B与(RB)n一起不是4-[(亚氨基-噻吩-2-基甲基)氨基]苯基；
(iv)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，5-二氢-4-羟基-1-甲基-5-氧代-1H-吡咯-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基；
(v)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，3，4，9-四氢-3-[(3’-(2，6-二异丙基)-脲基]-1H-咔唑-3-基，则环B与(RB)n一起不是4-氯苯基；
(vi)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是9，10-二氢-9-氧代-吖啶-3-基，则环B与(RB)n一起不是4-氯苯基；
(vii)若RE是氢，且A是C(O)，则下列化合物排除在外：
Figure A20048003558000341
Figure A20048003558000351
  4-吡喃基   2-噻吩基   4-甲氧基苯基
  4-吡喃基   二苯基甲基   4-甲氧基苯基
  环戊基   2-苯并呋喃基   苯基
  4-吡喃基   2-苯并呋喃基   3，4-二甲氧基苯基
  环戊基   1-苯基-1-(4-异丁氧基-苯基)-甲基   苯基
  环戊基   1，4-苯并二_烯-2-基   3，4-二甲氧基苯基
(viii)若RC和RD一起构成环戊基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是二苯基甲基，则环B与(RB)n一起不是苯基、4-乙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基或4-甲氧基苯基。
在本发明的一种实施方式中，A是C(O)。或者，A是SO2。
在一种实施方式中，RE是氢。或者，RE是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，RC和RD一起构成4-吡喃基环。
在另一种实施方式中，RC和RD一起构成3-6元环烷基环。在一种实施方式中，RC和RD一起构成5-6元环烷基环。
在另一种实施方式中，RC和RD一起构成5-元环烷基环。或者，RC和RD一起构成6-元环烷基环。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。或者，W是吲哚-2-基或吲哚-3-基。或者，W是苯并呋喃-2-基。或者，W是苯并噻吩-2-基。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的吡唑基或吲唑基。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的吡唑-3-基或吡唑-4-基。或者，W是可选被取代的吲唑-3-基。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的苯基。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的6-元杂芳族环，具有至多三个选自O、S或N的杂原子。在某些实施方式中，W是吡啶基。
在另一种实施方式中，Z是二苯基甲基。
在某些实施方式中，W是可选被取代的环，选自呋喃基、噻吩基、异_唑基或吡咯基。
在另一种实施方式中，W是可选被取代的10-12元二环杂芳族环。在某些实施方式中，W是可选被取代的环，选自喹啉基或噌啉基。
在本发明的一种实施方式中，RC和RD各自是甲基。
按照优选的实施方式，R8是乙酰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基。
本发明的另一种实施方式提供治疗哺乳动物ABC转运蛋白介导的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
本实施方式的优选方面是其中该ABC转运蛋白介导疾病选自囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
尤其优选的方法是其中该疾病是CF。
本发明的另一种实施方式提供药物组合物，包含：
a.本发明化合物；
b.药学上可接受的载体；和
c.另外的成分，选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调控剂或者营养剂。
本发明的另一种实施方式提供调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与本发明化合物接触的步骤。
这种实施方式的优选方面是其中该ABC转运蛋白或其片段是体内的。这种实施方式的另一优选方面是其中该ABC转运蛋白或其片段是体外的。这种实施方式的另一优选方面是其中该ABC转运蛋白是CFTR。
按照替代的实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包含使所述细胞与式(I)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够有转运活性的ABC转运蛋白。
按照优选的实施方式，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
本发明的另一种实施方式提供试剂盒，用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：
a.包含本发明化合物的组合物；和
b.关于下列内容的指导：
i)使所述组合物与该生物样品接触；和
ii)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
这种实施方式的优选方面是其中该ABC转运蛋白是CFTR。
3、示范化合物的说明
正如上文对本发明化合物的一般描述，RC和RD独立地选自H、C1-C4烷基和芳基，或者可以一起构成(C3-C8)环烷基；B是芳基；Z是(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C4烷基)芳基、(C5-C7)环烷基或(C1-C4)烷基(C5-C7)环烷基。
优选的本发明实施方式是其中A是C(O)，且L是一条键。
优选的本发明实施方式是其中RC和RD一起构成(C3-C8)环烷基。
特别优选的本发明实施方式是其中RC和RD一起构成环戊基。
另一特别优选的本发明实施方式是其中RC和RD一起构成环己基。
优选的本发明实施方式是其中RC和RD一起构成杂环基。
特别优选的本发明实施方式是其中RC和RD一起构成吡喃基。在某些实施方式中，RC和RD一起构成4-吡喃基。
另一特别优选的本发明实施方式是其中RC和RD是H。
另一特别优选的本发明实施方式是其中RC和RD是甲基。
优选的本发明实施方式是其中B是芳基。
特别优选的本发明实施方式是其中B是苯基。
优选的本发明实施方式是其中Z是芳基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是吡啶基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是苯基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是苯并呋喃。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是苯并噻吩基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是吲哚基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是吡唑基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是呋喃基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是喹啉基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是异喹啉基。
另一优选的本发明实施方式是其中Z是噌啉基。
尤其优选的本发明实施方式是其中Z是苯并呋喃基，RC和RD一起构成环己基。
另一尤其优选的实施方式是其中B是取代的苯基。
尤其优选的本发明实施方式是这样一种化合物，其中Z是苯并呋喃基，RC和RD一起构成环己基，且B是取代的苯基，如式III所代表：
或其药学上可接受的盐，
其中：
RZ独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代基，特别是甲基、甲氧基、F或Cl；
n是0至4；
RB独立地选自卤代基和(C1-C4)烷氧基；而
m是0至5。
在式III化合物的优选实施方式中，m是3，且RB是氟或甲氧基部分。本发明的示范化合物如下表1所示：
表1
Figure A20048003558000451
Figure A20048003558000491
Figure A20048003558000531
Figure A20048003558000551
Figure A20048003558000571
Figure A20048003558000591
Figure A20048003558000611
Figure A20048003558000621
Figure A20048003558000641
Figure A20048003558000681
Figure A20048003558000731
Figure A20048003558000741
Figure A20048003558000841
Figure A20048003558000871
Figure A20048003558000921
本发明化合物可以借助本领域熟知的方法制备。生产本发明化合物的示范方法如下流程1-3所示。
下列流程1阐述生产本发明化合物胺中间体的示范方法，其中RC和RD环化生成环。
流程1：
i)XCH2(CH2)n′X，NaH，THF(X是Cl，Br，I；n′是1至4)
ii)LiAlH4，醚
在THF或相似的溶剂中，使可选被取代的(R*)2-苯基乙腈与适当的二卤代烷基化合物、氢化钠等反应。使所得螺环化合物与氢化铝锂或相似的还原剂反应，得到所需的环状胺。
下列流程2阐述生产本发明胺中间体的示范方法，其中RC和RD不环化生成环。
流程2：
i)RCX继之以RDX，NaH，THF(X是Cl，Br，I)
ii)LiAlH4，醚
下列流程3阐述生产某些本发明化合物的示范方法，例如使用上述流程1和流程2的胺中间体。
流程3：
Figure A20048003558000943
(i)Et3N，CH3CN或DMF，HATU，RFRGNH(来自上述流程1或流程2的胺中间体)
(ii)KHMDS，甲苯或DMF，RHOH
按照另一优选的实施方式，ABC转运蛋白介导疾病选自囊性纤维化病、COPD、哮喘、慢性胰腺炎、肺炎、囊性肾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤。与后一类ER功能障碍有关的疾病有聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征。
最优选地，ABC转运蛋白介导疾病是囊性纤维化病。
本发明的另一种实施方式提供治疗下列疾病的方法：囊性纤维化病、COPD、哮喘、慢性胰腺炎、肺炎、囊性肾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病或斯-施二氏综合征，包括对哺乳动物给予有效量的包含根据本发明的化合物的组合物的步骤。
按照更优选的实施方式，所治疗的疾病选自Tangier氏病、Stargardt氏病1型、年龄相关性黄斑营养不良2型、色素性视网膜炎、裸淋巴细胞综合征、PFIC-3、贫血、进行性肝内胆汁郁积-2、都-约二氏综合征、弹性假黄瘤、囊性纤维化病、婴儿期家族性持续性高胰岛素血症低血糖、肾上腺脑白质营养不良、谷甾醇血症、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、播散性支气管扩张、慢性胰腺炎、男性不育、肺气肿或肺炎。
按照另一更优选的实施方式，ABC转运蛋白介导疾病是哺乳动物的分泌性腹泻、COPD或囊性肾病。
按照替代优选的实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化病或分泌性腹泻的方法，包括对所述哺乳动物给予包含本发明化合物的组合物的步骤，或者如上所述其优选实施方式。最优选地，所述疾病是囊性纤维化病。
按照另一种优选的实施方式，本发明提供调控(“强化”)需要的哺乳动物的细胞膜CFTR活性的方法，包括对所述哺乳动物给予包含如上所定义的本发明化合物的组合物的步骤。
本发明化合物可用于强化CFTR活性的优选实施方式包括上述优选的本发明实施方式。
按照另一种实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与本发明化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够有转运活性的ABC转运蛋白。
按照优选的实施方式，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
本发明化合物可用于增加功能性ABC转运蛋白数量的优选实施方式包括上述本发明化合物的优选实施方式。
按照另一种实施方式，本发明提供体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道谷本发明化合物接触的步骤。优选地，所述阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根通道。更优选地，所述阴离子通道是氯离子通道。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗哺乳动物阴离子通道介导疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含根据本发明的化合物的组合物的步骤。
按照另一种实施方式，本发明提供药物组合物，包含：
(i)如上所述的本发明化合物；
(ii)药学上可接受的载体；和
(iii)另外的成分，选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调控剂或者营养剂。
上述药物组合物中本发明化合物的优选实施方式是如上所述的那些。
按照另一种实施方式，本发明提供试剂盒，用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：
(i)包含本发明化合物的组合物；和
(ii)关于下列内容的指导：
a)使该组合物与该生物样品接触；
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
按照优选的实施方式，该试剂盒可用于测定CFTR的活性。
4、一般合成方法
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，正如下列一般流程和后面制备例所阐述的。原料在商业上可从典型化学试剂供应商获得，例如Aldrich Chemicals Co.、Sigma Chemical Company、ChemBridge Corporation等。遵循参考文献所述工艺，本领域普通技术人员可以制备不是商业上可获得的化合物，例如″Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis″，Volumes 1-15，John Wiley and Sons，1991；″Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds″，Volumes 1-5 and Supplementals，ElservierScience Publishers，1989；和″Organic.Reactions″，Volumes 1-40，John Wiley and Sons，1991。
一般而言，本发明化合物是通过在可选被取代的羧酸或酰氯与可选被取代的伯胺之间生成酰胺官能团而制备的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也表示包括该结构的所有立体化学形式，也就是每一不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体与非对映体混合物都在本发明的范围内。除非另有规定，本文所描绘的结构也表示包括仅在一个或多个同位素富集原予的存在上有区别的化合物。例如，具有本发明结构、但是氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集碳代替的化合物都在本发明的范围内。这类化合物例如可用作生物测定法中的分析工具或探针。
5、用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供可用作ABC转运蛋白调控剂、因而可用于治疗下列疾病的化合物：囊性纤维化病、COPD、慢性胰腺炎、肺炎、囊性肾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病)、法布里氏病或斯-施二氏综合征。
因此，在本发明的另一方面，提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意上述化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
也将被领会到的是，某些本发明化合物可以以游离形式存在供治疗，或者适当地为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药，即能够直接或间接提供如本文另处所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例有与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者采用本领域所用的其他方法，例如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或媒介，本文所用的它们包括任意和所有的溶剂、稀释剂或其他适合于所需特定剂型的液体媒介、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开过各种用于配制药学上可接受的组合物的载体及其已知的制备技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不需要的生物学效应或者以有害方式影响药学上可接受的组合物中的任意其他组分，其用途也为本发明所关注。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉碎的黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如可可脂和栓剂用蜡)、油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据制剂人员的判断，在组合物还可以含有着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂与香料、防腐剂和抗氧化剂。
6、化合物和药学上可接受的组合物的用途
在另一方面，本发明提供治疗牵涉有ABC转运蛋白活性的病症、疾病或障碍的方法。在某些实施方式中，本发明提供治疗牵涉有ABC转运蛋白活性缺陷的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括对需要的受治疗者、优选哺乳动物给予包含式I化合物的组合物。
在某些优选的实施方式中，本发明提供治疗囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/(Pseudo)Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的包含式I化合物或上述其优选实施方式的组合物的步骤。
按照替代的优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化病的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。
按照本发明，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种下列疾病或者减轻其严重性而言有效的量：囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种下列疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药：囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。所需精确量将因受治疗者而异，这依赖于受治疗者的品种、年龄与一般条件、感染的严重性、特定的药物、其给药方式等。本发明化合物优选地配制在剂量单元形式中，以有利于给药和剂量的一致性。本文所用的措辞“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯(polyactide)-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般描述的，本发明化合物可用作ABC转运蛋白调控剂。因而，不希望局限于任意特定理论，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中在该疾病、病症或障碍中牵涉有ABC转运蛋白活性过高或无活性。当在特定疾病、病症或障碍中牵涉有ABC转运蛋白活性过高或无活性时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法，其中在该疾病状态中牵涉有ABC转运蛋白活性过高或无活性。
在本发明中用作ABC转运蛋白调控剂的化合物的活性可以按照本领域和本文实施例所一般描述的方法加以测定。
也将被领会到的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中调控ABC转运蛋白活性(例如体外或体内)，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中调控ABC转运蛋白活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于ABC转运蛋白在生物学与病理学现象中的研究；和新型ABC转运蛋白调控剂的对比评价。
在另一种实施方式中，提供了体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道与本发明化合物接触的步骤。在优选的实施方式中，该阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根通道。在其他优选的实施方式中，该阴离子通道是氯离子通道。
按照另一种实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与式(I)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够有转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方式中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
按照另一种优选的实施方式，通过测定跨膜电压电位来测定ABC转运蛋白的活性。测定生物样品中跨膜电压电位的手段可以采用本领域的任意已知方法，例如光学膜电位测定法或其他电生理学方法。
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″ Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfeu″ Chem Biol 4(4)：269-77)与测定荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTM II监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
在另一方面，本发明提供试剂盒，用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：
(i)包含本发明化合物的组合物；和
(ii)关于下列内容的指导：
a)使该组合物与该生物样品接触；
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
在一种实施方式中，试剂盒进一步包含关于下列内容的指导：
a)使另外的组合物与该生物样品接触；
b)测定在所述另外化合物存在下的所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和
c)比较在另外化合物存在下的ABC转运蛋白活性与在本发明组合物存在下的ABC转运蛋白密度。
在优选的实施方式中，试剂盒用于测定CFTR的密度。
为了可以更加充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供说明，不以任何方式被解释为限制本发明。
实施例
一般工艺
所有试剂和溶剂直接使用，无需进一步纯化。薄层色谱是在玻璃背板硅胶60平板上进行的，预先涂有来自EM Science的荧光染剂。质谱是按阳性模式在PE SCIEX EX150质谱计上进行的。根据所观测的总离子电流和220nm与254nm下的紫外吸收测定纯度。
实施例1
某些示范性胺的制备
C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺。
在250mL圆底烧瓶中，将(3，4-二甲氧基-苯基)-乙腈(5.00g，28.2mmol)溶于60mL无水四氢呋喃。缓慢加入氢化钠(2.03g，84.6mmol)，将反应混合物升温至50-60℃。然后加入1，4-二氯丁烷(4.30g，33.9mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。加入另外一份1，4-二氯丁烷(4.30g，33.9mmol)，将反应混合物回流另外24小时。将反应混合物冷却至室温，用缓慢加入的甲醇猝灭。将反应混合物蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油(1.61g，6.98mmol，24.8％)。将所得1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊烷甲腈(363mg，1.57mmol)溶于无水乙醚(4mL)，在氮气氛下冷却至0℃。缓慢加入氢化铝锂(1.57mL，1M乙醚溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌16小时。用缓慢加入的甲醇猝灭反应混合物。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，蒸发至干，得到无色的油(356mg，1.38mmol，87.9％)。ESI-MS m/z计算值235.3，实测值236.2(M+1)+。保留时间1.64分钟。
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基]-丙基胺。
从3，4-二甲氧基苯基-乙腈(1g，5.64mmol)开始，遵循与制备C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺的报道相似的工艺，得到250mg(21％收率，2步)[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基]-丙基胺，为无色的油。ESI-MS m/z计算值209.3，实测值210(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(s，6H)，2.76(s，2H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，6.3-6.82(m，3H)。
C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基]-甲基胺。
在250mL圆底烧瓶中，将(3，4-二甲氧基-苯基)-乙腈(5.00g，28.2mmol)溶于60mL无水四氢呋喃。缓慢加入氢化钠(2.03g，84.6mmol)，将反应混合物升温至50-60℃。然后加入1，4-二氯戊烷(4.78g，33.9mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，用缓慢加入的甲醇猝灭。将反应混合物蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油(3.65g，14.9mmol，52.8％)。将所得1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己烷甲腈(2.00g，8.15mmol)溶于无水乙醚(40mL)，在氮气氛下冷却至0℃。缓慢加入氢化铝锂(8.15mL，1M乙醚溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用0.34mL水、0.34mL 15％氢氧化钠和另外1.4mL水猝灭。然后将反应混合物通过C盐过滤，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。蒸发滤液至干，得到无色的油(1.91g，7.66mmol，94.0％)。ESI-MS m/z计算值249.2，实测值250.2(M+1)+。保留时间1.76分钟。
实施例2
示范性式I化合物的制备
苯并呋喃-2-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺
将C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(141mg，0.600mmol)溶于含有三乙胺(167μL，1.20mmol)的无水1，4-二_烷(2mL)。然后加入苯并呋喃-2-碳酰氯(108mg，0.600mmol)，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物过滤，蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，使用5-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到白色固体(0.1775g，0.4678mmol，78.0％)。ESI-MS m/z计算值379.5，实测值380.2(M+1)+。保留时间3.36分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-2.03(m，8H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，6H)，6.81-6.89(m，3H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝6.3Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ23.1，35.3，47.2，51.8，55.5，109.2，111.5，111.6，111.7，118.8，122.6，123.6，126.7，127.1，139.3，147.1，148.3，149.1，154.1，158.2。
苯并呋喃-2-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基甲基]-酰胺。
在0℃下，将C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基]-甲基胺(276mg，1.12mmol)和苯并呋喃-2-碳酰氯(223mg，1.23mmol)溶于含有三乙胺(312μL，2.24mmol)的无水1，4-二_烷(6mL)。将反应混合物蒸发至干，重新溶于二氯甲烷，用1M盐酸、1M氢氧化钠和饱和氯化钠水溶液萃取。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到白色固体(195mg，0.496mmol，44.2％)。ESI-MS m/z计算值393.2，实测值394.2(M+1)+。保留时间2.96分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45-2.20(m，10H)，3.48(d，J＝6.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，6.68(s，1H)，6.92-7.02(m，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)。
喹啉-2-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺。
将喹啉-2-羧酸(0.502g，2.90mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(0.678g，2.90mmol)溶于含有三乙胺(894μL，6.38mmol)的乙腈(20mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(1.54g，4.06mmol)，将溶液搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到白色固体(0.426g，1.09mmol，37.7％)。ESI-MS m/z计算值390.2，实测值391.2(M+1)+。保留时间3.94分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.69-2.15(m，8H)，3.62(d，J＝30.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，3H)，6.91-7.03(m，3H)，7.69(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99(t，J＝8.8Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(d，J＝8.5Hz，1H)。
2-氟-N-苯乙基-烟酰胺
将2-氟-烟酸(0.793g，5.59mmol)和苯乙胺(0.705mL，5.59mmol)溶于含有三乙胺(1.56mL，11.2mmol)的乙腈(20mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(2.97g，7.83mmol)，将溶液搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到白色固体(0.196g，0.802mmol，14.3％)。ESI-MSm/z计算值244.1，实测值245.2(M+1)+。保留时间2.76分钟。
2-丁氧基-N-苯乙基-烟酰胺
合并2-氟-N-苯乙基-烟酰胺(196mg，0.802mmol)、正丁醇(700μL，7.65mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(2.5mL，0.5M甲苯溶液)，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到无色的油(207mg，0.694mmol，86.5％)。ESI-MS m/z计算值298.2，实测值299.2(M+1)+。保留时间3.46分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.34-1.44(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，3.65-3.73(m，2H)，4.41(t，J＝6.7Hz，2H)，7.08(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.23-7.37(m，5H)，8.01(s，1H)，8.25(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)。
苯并呋喃-2-羧酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基]-酰胺。
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基胺(106mg，0.506mmol)和苯并呋喃-2-碳酰氯(90.7mg，0.502mmol)溶于含有三乙胺(139μL，1.00mmol)的2mL 1，4-二_烷。将反应混合物搅拌15小时，蒸发至干，重新溶于二氯甲烷，用1M盐酸、1M氢氧化钠和饱和氯化钠水溶液萃取。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化，使用1-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。合并纯的级分，蒸发至干，得到白色固体(153mg，0.433mmol，86.3％)。ESI-MS m/z计算值353.2，实测值354.2(M+1)+。保留时间2.99分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.38(s，6H)，3.60(s，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，6.85-7.06(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)。
苯并呋喃-2-羧酸[1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺。
将C-[1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(53.1mg，0.200mmol)和苯并呋喃-2-碳酰氯(36.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84μL，0.60mmol)的2mL 1，4-二_烷。将反应混合物搅拌15小时，蒸发至干，经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(9.59mg，0.0234mmol，11.7％)。ESI-MS m/z计算值409.2，实测值410.4(M+1)+。保留时间3.29分钟。
苯并呋喃-2-羧酸(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环戊基甲基)-酰胺。
将C-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环戊基)-甲基胺(43.8mg，0.200mmol)和苯并呋喃-2-碳酰氯(36.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的2mL 1，4-二_烷。将反应混合物搅拌15小时，蒸发至干，经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(13.0mg，0.0358mmol，17.8％)。ESI-MS m/z计算值363.2，实测值364.2(M+1)+。保留时间4.22分钟。
2-环戊氧基-N-苯乙基-烟酰胺。
将2-氟-烟酸(84.7mg，0.600mmol)、环戊醇(51.6mg，0.600mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(478mg，2.40mmol)合并在0.6mL N，N-二甲基甲酰胺中，在180℃下进行微波照射3分钟。加入苯乙胺(72.7mg，0.600mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(304mg，0.800mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(2.9mg，0.0093mmol，1.6％)。ESI-MS m/z计算值310.2，实测值311.2(M+1)+。保留时间3.40分钟。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-2-(3-甲基-丁氧基)-烟酰胺。
将2-氟-烟酸(84.7mg，0.600mmol)、3-甲基-丁-1-醇(52.9mg，0.600mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(478mg，2.40mmol)合并在0.6mL N，N-二甲基甲酰胺中，在180℃下进行微波照射3分钟。加入[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(117mg，0.600mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(304mg，0.800mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(1.5mg，0.0039mmol，0.65％)。ESI-MS m/z计算值386.2，实测值387.4(M+1)+。保留时间2.98分钟。
1H-吲唑-3-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺。
将1H-吲唑-3-羧酸(32.4mg，0.200mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(47.1g，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(7.47mg，0.0197mmol，9.84％)。ESI-MS m/z计算值379.2，实测值380.4(M+1)+。保留时间3.02分钟。
4-苄基-N-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-苯甲酰胺。
将4-苄基-苯甲酸(21.2mg，0.100mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(23.5g，0.100mmol)溶于含有三乙胺(41.8μL，0.300mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(38.0mg，0.100mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(24.1mg，0.0561mmol，56.1％)。ESI-MS m/z计算值429.2，实测值430.4(M+1)+。保留时间3.75分钟。
N-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-2，2-二苯基-乙酰胺。
将二苯基-乙酸(42.4mg，0.200mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(47.1g，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(13.3mg，0.0310mmol，15.5％)。ESI-MS m/z计算值429.2，实测值430.2(M+1)+。保留时间3.47分钟。
2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺。
将2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羧酸(40.4mg，0.200mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(47.1g，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(17.0mg，0.0405mmol，20.3％)。ESI-MS m/z计算值419.2，实测值420.4(M+1)+。保留时间3.62分钟。
N-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-2-苯硫基-乙酰胺。
将苯硫基-乙酸(33.6mg，0.200mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(47.1g，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(11.3mg，0.0293mmol，14.6％)。ESI-MS m/z计算值385.2，实测值386.0(M+1)+。保留时间3.12分钟。
N-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-3-苯基-丙酰胺。
将3-苯基-丙酸(30.0mg，0.200mmol)和C-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(47.1g，0.200mmol)溶于含有三乙胺(83.6μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，将溶液搅拌16小时。混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(19.0mg，0.0517mmol，25.8％)。ESI-MS m/z计算值367.2，实测值367.5(M+1)+。保留时间3.05分钟。
某些本发明化合物的鉴别数据如下表2所示。
表2
化合物#   IC-MS((M+1)+) LC-RT(分钟)
  7   379.50   3.90
  17   319.20   3.03
  27   394.20   2.96
  34   354.20   3.70
  35   364.20   4.22
  36   359.20   2.51
  37   345.00   2.80
  38   317.20   2.36
  39   345.20   2.81
  40   243.20   3.17
  41   371.20   2.81
  42   373.40   2.64
  43   373.20   3.22
  44   331.40   2.60
  45   299.20   3.40
  46   359.00   3.00
  47   387.40   3.03
  48   359.00   3.03
  49   257.00   2.65
  50   271.20   2.93
  51   299.20   3.38
  52   313.00   3.60
  53   285.00   3.17
  54   359.20   2.55
  55   373.20   2.83
  56   385.40   2.86
  57   331.40   2.13
  58   345.20   2.40
  59   398.40   2.81
  60   414.40   3.00
  61   412.20   2.76
  62   428.40   2.93
  63   338.00   3.07
  64   354.20   3.25
  65   452.20   3.37
  66   468.20   3.57
  67   391.20   3.27
  68   393.20   3.42
  69   391.00   2.50
  70   391.00   2.24
化合物#   LC-MS((M+1)+) LC-RT(分钟)
  71   534.40   3.57
  72   490.20   3.87
  73   454.40   3.90
  74   485.40   3.63
  75   414.40   3.53
  76   420.00   3.02
  77   474.40   3.70
  78   392.00   2.58
  79   380.40   3.02
  80   483.20   3.35
  81   391.00   3.45
  82   396.20   3.38
  83   386.00   3.12
  84   430.20   3.47
  85   368.20   3.05
  86   447.40   3.45
  87   420.40   3.62
  88   379.40   2.83
  89   410.40   3.25
  90   311.20   3.40
  91   433.40   3.27
  92   425.40   3.60
  93   457.40   3.72
  94   463.40   3.23
  95   455.40   3.53
  96   378.40   2.23
  97   432.60   2.83
  98   393.40   2.60
  99   407.40   2.95
  100   379.40   2.68
  101   358.20   3.05
  102   331.40   2.65
  103   421.20   3.20
  104   359.20   2.70
  105   345.00   2.91
  106   410.40   3.29
  107   481.20   2.75
  108   430.40   3.75
实施例3
其他式I化合物的制备
遵循说明书和前面实施例教导的工艺，可以制备下列式I化合物。
Figure A20048003558001191
3-1：5-甲氧基-N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)-环己基)甲基)苯并呋喃-2-酰胺
3-2：N-((1-(2-氟-3，4-二甲氧基苯基)环己基)甲基)-苯并呋喃-2-酰胺
3-3：N-((1-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)环己基)甲基)-苯并呋喃-2-酰胺
3-4：N-((1-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)环己基)甲基)-苯并呋喃-2-酰胺
3-5：5-氟-N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)-甲基)苯并呋喃-2-酰胺
3-6：N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)-甲基)苯并[b]噻吩-2-酰胺
3-7：5-氯-N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)-环己基)甲基)苯并呋喃-2-酰胺
3-8：N-((1-(3-氟-4，5-二甲氧基苯基)环己基)甲基)-苯并呋喃-2-酰胺
3-9：N-((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-苯并呋喃-2-酰胺
实施例4
检测和测定化合物的ΔF508-CFTR调整性质的测定法
测定化合物ΔF508-CFTR调控性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器( 参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″ Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″ Chem Biol 4(4)：269-77)与测定荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)( 参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶并充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTM II监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
调整性化合物的鉴别
为了鉴别调整与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定模式。在有或没有(阴性对照)供试化合物的存在下，在37℃下将细胞在无血清的培养基中温育16小时。作为阳性对照，将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时，以“温度-调整”ΔF508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏(Krebs Ringer)溶液冲洗3次，加载电压-敏感性染剂。为了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10μM福司扣林(forskolin)和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl-培养基。无Cl-培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
强化剂化合物的鉴别
为了鉴别ΔF508-CFTR的强化剂，开发了双加入HTS测定模式。在第一加入期间，向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl-培养基。22秒后，进行含有2-10μM福司扣林的无Cl-培养基的第二加入，以活化ΔF508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl-浓度为28mM，这促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
溶液
温浴溶液#1(mM)：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES10，pH7.4(NaOH)。
无氯温浴溶液：浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐代替。
CC2-DMPE：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
DiSBAC2(3)：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测定。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％ CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素(pen/strep)和25mM HEPES。就全部光学测定而言，将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有matrigel的平板中，在37℃下培养2小时，然后在27℃下培养24小时，供强化剂测定。就调整测定而言，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16-24小时。
测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的电生理测定法
1.Ussing室测定法
对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步表征在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRTΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，利用电压钳系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，and，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测定跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮表现出4KΩ/cm2或以上的电阻。将溶液维持在27℃，通入空气。利用无细胞插件调整电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映通过顶端膜中表达的ΔF508-CFTR的Cl-流。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)获取数字形式的ISC。
调整性化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液(ringer)，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR，施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定调整性化合物的活性，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处理的细胞ISC相对于27℃和37℃对照正常化，以活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞用调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
强化剂化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液，用制霉菌素(360μg/ml)进行渗透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10μM)和所有供试化合物。比较假定的ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
溶液
基底外侧溶液(mM)：NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10)，和葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH7.4。
顶端溶液(mM)：与基底外侧溶液相同，NaCl用葡糖酸钠(135)代替。
细胞培养
使用表达ΔF508-CFTR的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞(FRTΔF508-CFTR)，对从我们的光学测定法鉴别的假定的ΔF508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞，在37℃下和5％ CO2中，在Coon氏改良Ham氏F-12培养基中培养5天，其中补充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于特征化化合物的强化剂活性之前，将细胞在27℃下温育16-48小时，以调整ΔF508-CFTR。为了测定调整性化合物的活性，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。
2.全细胞记录
利用穿孔-膜片(patch)全细胞记录，监测经过温度和供试化合物调整的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简而言之，利用Axopatch 200B膜片钳放大器(AxonInstruments Inc.，Foster City，CA)，在室温下进行IΔF508的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在1kHz下低通滤过。吸移管在充满细胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下，计算室温下的Cl-逆转电位(ECl)为-28mV。所有记录具有＞20GΩ的密封电阻和＜15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320 A/D界面和Clampex8(Axon Instruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。温浴液含有＜250μL盐水，利用重力驱动灌注系统连续灌注，速率2ml/min。
调整性化合物的鉴别
为了测定调整性化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我们利用上述穿孔-膜片-记录技术测定调整性化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化ΔF508-CFTR，向细胞加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定调整性化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度(活性％)。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10μM调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。
强化剂化合物的鉴别
也利用穿孔-膜片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起IΔF508的剂量-依赖性增加，效力和功效与光学测定法中观测到的相似。在所有所检查的细胞中，强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右，它是所计算的ECl(-28mV)。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-天冬氨酸盐(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。
细胞外溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％ CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试强化剂活性；用或不用调整性化合物在37℃下温育，用于测定调整剂的活性。
3.单通道记录
利用所切除的内侧外翻膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度调整的ΔF508-CFTR的单通道活性和强化剂化合物的活性。简而言之，利用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，在室温下进行单通道活性的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在400Hz下低通滤过。膜片吸移管由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)制成，在充满细胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA；PromegaCorp.Madison，WI)，活化ΔF508-CFTR。通道活动稳定后，利用重力驱动微量灌注系统灌注膜片。将流入物置于膜片附近，导致1-2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的ΔF508-CFTR活性，向温浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下，通道活性在整个膜片记录期间(长达60分钟)保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液移动(阴离子以相反方向移动)所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(Vp)维持在80mV。
从含有≤2个活动通道的膜片分析通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度，在100Hz下“离线”过滤从120秒ΔF508-CFTR活性记录的数据，然后用于构建全点幅度直方图，利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)带入多高斯函数。从120秒通道活性测定总微观电流和开放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch软件或者从P0＝I/i(N)关系式确定的，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，且N＝膜片中活动通道的数量。
溶液
细胞外溶液(mM)：NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。
细胞内溶液(mM)：NMDG-C1(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜片钳记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％ CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，使用前将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时。
本发明化合物被证明有ATP结合弹夹转运蛋白、具体为CFTP的调控剂活性。
实施例5
某些化合物的cAMP测定
本例显示某些具有相似结构的化合物对cAMP(腺苷3，5-环一磷酸)水平具有不同影响。ABC转运蛋白、特别是CFTR是受cAMP调节的离子通道。理想情况是这样一种蛋白质的调控剂化合物不应当导致cAMP水平改变。
在下列实施例中，使用20μM福司扣林的cAMP水平作为正常化参照量度，测定来自表1的三种相似结构化合物对cAMP水平的影响。
测定cAMP的Tropix_测定法
利用一种商业上可获得的哺乳动物细胞用化学发光免疫测定系统，称为Tropix_(Applied Biosystems，Bedford，MA)，测定0.5μM福司扣林或供试化合物用药后FRT细胞中的cAMP水平。简而言之，在有和没有0.5μM福司扣林的存在下，将FRT细胞与供试化合物温育15分钟。抽吸化合物，然后溶解细胞，与溶解缓冲液一起转移至96-孔Tropix_ELISA平板。然后向测定平板加入cAMP-Alk Phos缀合物，继之以加入cAMP抗体。经过若干洗涤和抽吸步骤后，加入宝石蓝II溶液，在Topcount荧光读数器上读取荧光发射，利用cAMP标准曲线测定每一平板中的cAMP浓度。
结果
化合物N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)-环戊基)甲基)苯并呋喃-2-酰胺(表1化合物49)以前据文献报道是ΔF508-CFTR的强化剂(J BiolChem；277(40)：37235-41，2002)。作者已经指出，这种活化作用机理是经由细胞cAMP的上升。这种化合物增加单独的cAMP含量，也强化由低浓度(0.5μM)福司扣林引起的cAMP升高，与20μM福司扣林相似。我们能够在我们的Tropix_系统中产生相似的结果。单独的化合物49生成由20μM福司扣林产生的平均40.3±3.5％ cAMP，与DMSO对照(由20μM福司扣林产生的24.8±3.9％)相比有显著增加，n＝4，p＜0.05。在0.5μM福司扣林的存在下，化合物49生成由20μM福司扣林产生的平均92.3±2.7％ cAMP，与0.5μM福司扣林对照(由20μM福司扣林产生的45.9±3.0％)相比也有显著增加，n＝4，p＜0.05。
已经惊人地发现，具有相似结构的化合物在这种cAMP测定法中显示有统计学上显著不同的活性水平。例如，单独的化合物N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙基)苯并呋喃-2-酰胺(表1化合物29)生成由20μM福司扣林产生的平均24.4±1.1％ cAMP，与DMSO对照(由20μM福司扣林产生的24.8±3.9％)相比没有显著增加，n＝4。但是在0.5μM福司扣林的存在下，化合物29生成由20μM福司扣林产生的平均61.5±1.8％ cAMP，与0.5μM福司扣林对照(由20μM福司扣林产生的45.9±3.0％)相比有显著增加，n＝4，p＜0.05。
比较而言，化合物N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)甲基)苯并呋喃-2-酰胺(表1化合物21)单独生成由20μM福司扣林产生的平均7.9±1.1％ cAMP，与DMSO对照(由20μM福司扣林产生的8.4±2.8％)相比没有显著增加，n＝4。惊人地，化合物21在0.5μM福司扣林的存在下生成由20μM福司扣林产生的平均27.1±1.8％ cAMP，与0.5μM福司扣林对照(由20μM福司扣林产生的32.2±3.2％)相比也没有显著增加，n＝4。
本例教导了这些化合物能够具有强化活性，不伴随有cAMP浓度的增加。

Claims (56)

1、式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是C(O)或SO2；
RC和RD一起构成3-6元环烷基环或4-吡喃基环；
RE是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自(C1-C4)烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6或可选被RZ取代的苯基；
B是苯基；
Z是
其中
L是一条键；
W是5-14元单环、二环或三环杂环或杂芳基环；
m和n独立地是0至5；或者
Z是二苯基甲基，其中每个苯基具有至多5个RZ取代基；
RB和RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5，其中：
R1是氧代基、R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Q；
Q选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH(脂族基团)、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团，
其条件是：
(i)若RC和RD一起构成4-吡喃环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2-氨基-吡嗪-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基或4-氟苯基；
(ii)若RC和RD一起构成环己基环，RE是氢，A是C(O)，且L是2-甲氧基-吡啶-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基；
(iii)若RC和RD一起构成环丁基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，5，7，8-四甲基-6-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-基，则环B与(RB)n一起不是4-[(亚氨基-噻吩-2-基甲基)氨基]苯基；
(iv)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，5-二氢-4-羟基-1-甲基-5-氧代-1H-吡咯-3-基，则环B与(RB)n一起不是苯基；
(v)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是2，3，4，9-四氢-3-[(3’-(2，6-二异丙基)-脲基]-1H-咔唑-3-基，则环B与(RB)n一起不是4-氯苯基；
(vi)若RC和RD一起构成环丙基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是9，10-二氢-9-氧代-吖啶-3-基，则环B与(RB)n一起不是4-氯苯基；
(vii)若RE是氢，且A是C(O)，则下列化合物排除在外：
  4-吡喃基   2-苯并呋喃基   苯基   4-吡喃基   5-溴呋喃-2-基   4-甲氧基苯基   环戊基   5-溴呋喃-2-基   苯基   4-吡喃基   2-噻吩基   4-甲氧基苯基   4-吡喃基   二苯基甲基   4-甲氧基苯基   环戊基   2-苯并呋喃基   苯基   4-吡喃基   2-苯并呋喃基   3，4-二甲氧基苯基   环戊基   1-苯基-1-(4-异丁氧基-苯基)甲基   苯基   环戊基   1，4-苯并二_烯-2-基   3，4-二甲氧基苯基
(viii)若RC和RD一起构成环戊基环，RE是氢，A是C(O)，且环W与RZ和m一起是二苯基甲基，则环B与(RB)n一起不是苯基、4-乙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基或4-甲氧基苯基。
2、根据权利要求1的化合物，其中A是C(O)。
3、根据权利要求1的化合物，其中A是SO2。
4、根据权利要求1的化合物，其中RC和RD一起构成4-吡喃基环。
5、根据权利要求1的化合物，其中RC和RD一起构成3-6元环烷基环。
6、根据权利要求5的化合物，其中RC和RD一起构成5-6元环烷基环。
7、根据权利要求6的化合物，其中RC和RD一起构成5-元环烷基环。
8、根据权利要求6的化合物，其中RC和RD一起构成6-元环烷基环。
9、根据权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
10、根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基。
11、根据权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的吡唑基或吲唑基。
12、根据权利要求11的化合物，其中W是可选被取代的吡唑-3-基、吡唑-4-基或吲唑-3-基。
13、根据权利要求1的化合物，其中RE是氢。
14、根据权利要求1的化合物，其中Z是二苯基甲基。
15、根据权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的6-元杂芳族环，具有至多2个独立选自O、S或N的杂原子。
16、根据权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的环，选自呋喃基、噻吩基、异_唑基或吡咯基。
17、根据权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的10-12元二环杂芳族环。
18、根据权利要求17的化合物，其中W是可选被取代的环，选自喹啉基或噌啉基。
19、式I化合物：
Figure A2004800355800008C1
或其药学上可接受的盐，其中：
A是C(O)或SO2；
RC和RD独立地选自H、(C1-C4)烷基和芳基，或者可以一起构成(C3-C8)环烷基或杂环基；
RE是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6或可选被RZ取代的苯基；
B是芳基或杂环基；
Z是
Figure A2004800355800008C2
其中
L是(C1-C6)亚烷基、-O-((C1-C6)亚烷基)、((C1-C6)亚烷基)-O-或一条键，其中L中所述亚烷基中的至多两个碳原子独立地被O、S或N代替；
W是芳基、杂环基或(C5-C7)环烷基；
m和n独立地是0至5；而
RB和RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5，其中：
R1是氧代基、R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NRuR6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Q；
Q选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH(脂族基团)、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团，
其条件是：
a)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB和RZ不是甲氧基；
b)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环丙基，B是苯基，则RB不是氢；
c)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯并呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB不是甲氧基；
d)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，RB是氢，则RZ不是氯；
e)若A是C(O)，L是一条键，Z是呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，RB是甲氧基，则RZ不是溴；
f)若A是C(O)，L是一条键，Z是呋喃基，RC和RD一起是环戊基，B是苯基，则RB不是氢；并且
g)若A是C(O)，L是一条键，Z是苯基，RC和RD一起是环己基，B是苯基，RB是甲氧基，n是2，RZ是硝基，则m不是2。
20、权利要求19的化合物，其中A是C(O)，且L是一条键。
21、权利要求19的化合物，其中RC和RD一起构成环戊基。
22、权利要求19的化合物，其中RC和RD一起构成环己基。
23、权利要求19的化合物，其中RC和RD是氢。
24、权利要求19的化合物，其中RC和RD是甲基。
25、权利要求19的化合物，其中W是可选被取代的芳基。
26、权利要求19的化合物，其中W是可选被取代的杂环基。
27、权利要求19的化合物，其中W是可选被取代的环烷基。
28、权利要求19的化合物，其中Z是苯基。
29、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的苯并呋喃。
30、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的苯并噻吩基。
31、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的吲哚基。
32、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的吡唑基或_唑基。
33、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的呋喃基。
34、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的喹啉基。
35、权利要求1的化合物，其中W是可选被取代的异喹啉基。
36、权利要求19的化合物，其中W是可选被取代的噌啉基。
37、权利要求1或19的化合物，其中RC和RD一起构成环己基。
38、权利要求37的化合物，其中B是苯基。
39、权利要求1或19的化合物，其中n是2。
40、权利要求39的化合物，其中n是2，且每个RB是(C1-C4)烷氧基。
41、权利要求40的化合物，其中RB是甲氧基。
42、权利要求1或19的化合物，其中n是3。
43、权利要求42的化合物，其中每个RB是(C1-C4)烷氧基或氟。
44、药物组合物，包含根据权利要求1-43任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
45、调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述转运蛋白与式I化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：
其中：
A是C(O)或SO2；
RC和RD独立地选自H、(C1-C4)烷基和芳基，或者可以一起构成(C3-C8)环烷基或杂环基；
RE是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6或可选被RZ取代的苯基；
B是芳基或杂环基；
Z是
其中
L是(C1-C6)亚烷基、-O-((C1-C6)亚烷基)、((C1-C6)亚烷基)-O-或一条键，其中L中所述亚烷基中的至多两个碳原子独立地被O、S或N代替；
W是芳基、杂环基或(C5-C7)环烷基；
m和n独立地是0至5；而
RB和RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5，其中：
R1是氧代基、R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Q；
Q选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH(脂族基团)、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团。
46、根据权利要求45的方法，其中所述化合物选自权利要求1-44的任意一项。
47、根据权利要求45的方法，其中所述疾病选自囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
48、根据权利要求45的方法，其中所述疾病是囊性纤维化病。
49、体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道与根据权利要求1-45任意一项的化合物接触的步骤。
50、根据权利要求49的方法，其中所述阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根通道。
51、根据权利要求50的方法，其中所述阴离子通道是氯离子通道。
52、治疗哺乳动物阴离子通道介导疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含根据权利要求1-45任意一项的化合物的组合物的步骤。
53、根据权利要求52的方法，其中所述疾病是囊性纤维化病。
54、药物组合物，包含：
(i)根据权利要求1-43任意一项的化合物；
(i)药学上可接受的载体；和
(iii)另外的成分，选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调控剂或者营养剂。
55、用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒，包含：
(i)包含根据权利要求1-43任意一项的化合物的组合物；和
(ii)关于下列内容的指导：
a)使该组合物与该生物样品接触；
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
56、根据权利要求55的试剂盒，其中所述ABC转运蛋白是CFTR。
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