JP2007509044A - シクロアルキルピラニル基を含むatp結合カセットトランスポーターのモジュレータ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、嚢胞性線維性膜貫通モジュレータ(「CFTR」)、その組成物、およびそれを使用する方法を始めとする、ATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターのモジュレータまたはそのフラグメントに関する。また、本発明は、そのようなモジュレータを使用するABCトランスポーター仲介性疾患に関する。
ABCトランスポーターは、運搬および多種多様の薬剤、潜在的毒剤および生体外物質に対する細胞の保護において中心的な役割を担う、膜トランスポータータンパク質のグループである。ABCトランスポーターは、その特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を結びつけ、使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの中には、化学治療剤に対し癌細胞を規定する、多剤耐性タンパク質(たとえば、MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見されたものもある。今日まで、48個のヒトABCトランスポーターが同定されてきており、これらは、その配列の同一性と機能に基づいて、7群に分けられている。
Gregory,R.J.ら「Nature」1990年,第347巻:382−386 Rich,D.P.ら「Nature」1990年,第347巻:358−362 Riordan,J.R.ら「Science」1989年,第245巻:1066−1073 Cutting,G.R.ら「Nature」1990年,第346巻:366−369 Dean,M.ら「Cell」1990年,第61巻:863:870 Kerem,B−S.ら「Science」1989年,第245巻:1073−1080 Kerem,B−S.ら「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」1990年,第87巻:8447−8451 Quinton,P.M.「FASEB J.」1990年,第4巻:2709−2727 Aridor Mら「Nature Med.」1999年,第5巻(7),pp745−751 Shastry,B.S.ら「Neurochem.International」2003年,第43巻,pp1−7 Rutishauser,J.ら「Swiss Med Wkly」2002年,第132巻,pp211−222 Morello,JPら「TIPS」2000年,第21巻,pp.466−469 Bross P.ら「Human Mut.」1999年,第14巻,pp.186−198 Dalemansら「Nature Lond.」1991年,第354号,526−528 PasykおよびFoskett「J.Cell.Biochem.」1995年,第270号:12347−50 Aridor Mら「Nature Med.」1999年,第5巻(7),pp745−751 Shastry,B.S.ら「Neurochem.International」2003年,第43巻,pp1−7 Rutishauser,J.ら「Swiss Med Wkly」2002年,第132巻,pp211−222 Morello,JPら「TIPS」2000年,第21巻,pp.466−469 Bross P.ら「Human Mut.」1999年,第14巻,pp.186−198
この発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ABCトランスポーター活性のモジュレータとして有用であることが今、発見された。
これらの化合物は、一般式I:
(1.定義)
本明細書で使用される用語「ABCトランスポーター」は、少なくとも1つの結合性ドメインを含むABCトランスポータータンパク質またはそのフラグメントであって、タンパク質そのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在するものを意味する。本明細書で使用される用語「結合性ドメイン」は、モジュレータに結合することができるABCトランスポーター上の領域を言う。たとえば、Hwang,T.C.et al.,J.Gen.Physiol.(1998):111(3),477−90を参照。
本発明は、式I:
Aは、C(O)またはSO2;
RCおよびRDは、独立して、H、(C1−C4)アルキルおよびアリールから選択され、あるいは一緒になって(C3−C8)シクロアルキルまたは複素環を形成してもよく;
REは、H、必要に応じてCN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6から選択される置換基で置換された(C1−C4)アルキル、またはRzで必要に応じて置換されたフェニルであり;
Bは、アリールまたは複素環であり;
Zは、
Wは、アリール、複素環または(C5−C7)シクロアルキルである)であり;
mおよびnは、独立して、0〜5であり;
RBおよびRZは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5から選択される。
(式中、
R1は、オキソ、R6または((C1−C4)脂肪族)n−Yであり;
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または隣接する環原子上の2個のR1が一緒になって1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成してもよく;
R2は、独立して、R1、R4またはR5から選択される2個までの置換基を含んでもよい脂肪族基であり;
R3は、独立して、R1、R2、R4またはR5から選択される3個までの置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3個までのR1置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり;
R6は、R7置換基を含んでもよい、Hまたは脂肪族基であり;
R7は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり、各R7は、H、(C1−C6)直鎖または分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖または分岐状のアルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシおよび(CH2)n−Qから独立して選択される、2個までの置換基を含んでもよく;
Qは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH(脂肪族)、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O−(脂肪族)およびO−脂肪族から選択され;
R8は、アミノ保護基である。
a)AがC(O)、Lが結合、Zがフェニル、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Bがフェニルである場合、RBおよびRZは、メトキシではなく;
b)AがC(O)、Lが結合、Zがフェニル、RCとRDとが一緒になってシクロプロピルを形成し、Bがフェニルである場合、RBは水素ではない;
c)AがC(O)、Lが結合、Zがベンゾフラニル、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Bがフェニルである場合、RBはメトキシではない;
d)AがC(O)、Lが結合、Zがフェニル、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Bがフェニル、RBが水素である場合、RZはクロロではない;
e)AがC(O)、Lが結合、Zがフラニル、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Bがフェニル、RBがメトキシである場合、RZはブロモではない;
f)AがC(O)、Lが結合、Zがフラニル、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Bがフェニルである場合、RBは水素ではない;および
g)AがC(O)、Lが結合、Zがフェニル、RCとRDとが一緒になってシクロヘキシルを形成し、Bがフェニル、RBがメトキシ、nが2、RZがニトロである場合、mは2ではない。
Aは、C(O)またはSO2であり;
RCおよびRDは一緒になって3〜6員シクロアルキル環または4−ピラニル環を形成し;
REは、H、必要に応じて(C1−C4)アルキル、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6から選択される置換基で置換された(C1−C4)アルキル、またはRZで必要に応じて置換されたフェニルであり;
Bは、フェニルであり;
Zは
(式中、
Lは、結合であり;
Wは、5−14員単環式、二環式または三環式複素環式またはヘテロアリール環であり;
mおよびnは、独立して、0〜5であり;または
Zは、ジフェニルメチル(式中、各フェニルは5個までのRZ置換基を有する);および
RBおよびRZは、独立して、R1、R2、R3、R4およびR5から選択される。
(式中、
R1は、オキソ、R6または((C1−C4)脂肪族)n−Yであり;
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;または隣接する環原子上の2個のR1が一緒になって1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族基であり、各R2は、独立して、R1、R4またはR5から選択される2個までの置換基を含んでもよく;
R3は、独立して、R1、R2、R4またはR5から選択される、3個までの置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3個までのR1置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、R6は、R7置換基を含んでもよく;
R7は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり、各R7は、H、(C1−C6)直鎖または分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖または分岐状のアルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシおよび(CH2)n−Qから独立して選択される、2個までの置換基を含んでもよく;
Qは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH(脂肪族)、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O−(脂肪族)およびO−脂肪族から選択され;
R8は、アミノ保護基であり;
ただし、
(i)RCとRDとが一緒になって4−ピラン環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZとmと一緒になって2−アミノ−ピラジン−3−イルを形成する場合、環Bは、(RB)nと一緒になって、フェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロフェニルを形成しない;
(ii)RCとRDとが一緒になってシクロヘキシル環を形成し、REが水素、AがC(O)およびLが2−メトキシ−ピリジン−3−イルの場合、環Bは(RB)nと一緒になってフェニルを形成しない;
(iii)RCとRDとが一緒になってシクロブチル環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZおよびmと一緒になって2,5,7,8−テトラメチル−6−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−2−イルを形成する場合、環Bは(RB)nと一緒になって4−[(イミノ−チエン−2−イルメチル)アミノ]フェニルを形成しない;
(iv)RCとRDとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZおよびmと一緒になって2,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−1H−ピロール−3−イルを形成する場合、環Bは(RB)nと一緒になってフェニルを形成しない;
(v)RCとRDとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZおよびmと一緒になって2,3,4,9−テトラヒドロ−3−[(3’−(2,6−ジイソプロピル)−ウレイド]−1H−カルバゾール−3−イルを形成する場合、環Bは、(RB)nと一緒になって4−クロロフェニルを形成しない;
(vi)RCとRDとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZおよびmと一緒になって9,10−ジヒドロ−9−オキソ−アクリジン−3−イルを形成する場合、環Bは(RB)nと一緒になって4−クロロフェニルを形成しない;
(vii)REが水素、AがC(O)の場合、以下;
(viii)RCとRDとが一緒になってシクロペンチル環を形成し、REが水素、AがC(O)であり、環WがRZおよびmと一緒になってジフェニルメチルを形成する場合、環Bは(RB)nと一緒になってフェニル、4−エトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−イソブトキシフェニルまたは4−メトキシフェニルを形成しない。
a.本発明の化合物と;
b.薬学的に受容可能なキャリアと;
c.粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症剤、本発明の化合物とは違うCFTRモジュレータ、または栄養剤から選択される追加剤とを含む薬学的組成物を提供する。
a.本発明の化合物を含む組成物と;
b.i)該組成物を生物学的サンプルに接触させ;
ii)ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための取り扱い説明書と、を含むキットを提供する。
先に一般的に記載したように、本発明の化合物に関し、RcおよびRDは、独立して、H、Cl−4アルキルおよびアリールから選択され、これらは一緒になって(C3−C8)シクロアルキルを形成してもよく;Bはアリールであり;Zは(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C4アルキル)アリール、C5−C7シクロアルキル、または((C1−4)アルキル)C5−7シクロアルキルである。
(式中、
RZは、独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびハロから、特にメチル、メトキシ、FまたはClから選択され;
nは0〜4;
RBは、独立して、ハロおよび(C1−C4)アルコキシから選択され;および
mは0〜5である)である。
ii)LiAlH4、エーテル
必要に応じて置換された(R*)2−フェニルアセトニトリルは、THFまたは類似の溶剤中で、適当なジハロ−アルキル化合物、水素化ナトリウムなどと反応する。得られたスピロ化合物は、水素化リチウムアルミニウムまたは類似の還元剤と反応して、所望の環状アミンを得る。
スキーム2:
ii)LiAlH4、エーテル
下記スキーム3は、たとえば前記スキームIおよびスキームIIのアミン中間体を使用した、本発明の特定の化合物の代表的な製造方法である。
(i)上記した本発明の化合物と;
(ii)薬学的に受容可能なキャリアと;
(iii)粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症剤、本発明の化合物以外のCFTRモジュレータまたは栄養剤から選択される追加剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
(i)本発明の化合物を含む組成物と;
(ii)a)該組成物を生物学的サンプルに接触させ;
b)ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための取り扱い説明書と、を含むキットを提供する。
本発明の化合物は、一般的に、以下の一般的スキームおよびそれに続く製造実施例に記載するように、類縁化合物に関する当業者に知られている方法によって製造してもよい。出発物質は、アルドリッチケミカル社、シグマケミカル社、ケンブリッジ社などの代表的な化学試薬供給会社から市販されている。市販されていない化合物は参考書「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」,Volumes 1〜15,John Wiley and Sons,1991;「Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds」第1〜5巻およびSupplementals,Elservier Science Publishers, 1989;およびOrganic.Reactions」,Volumes1−40,John Wiley and Sons,1991.に記載される以下の手順で、当業者によって、製造することができる。
(薬学的に受容可能な組成物)
先に論じたように、本発明は、ABCトランスポーターのモジュレータとして有用な、したがって、嚢胞性線維症、COPD、慢性膵炎、肺炎、多発性嚢胞腎疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質C欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、I細胞疾患/偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、ザントホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシンDI、腎性DI、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調I型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病のような海綿状脳症、ファブリー病またはストロイスラー−シャインカー症候群から選択される疾患を処置する上で、有用な化合物を提供する。
さらに本発明の他の態様は、ABCトランスポーター活性が関与する状態、疾患または不全を処置する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠乏症が関与する状態、疾患または不全を処置する方法であって、式Iの化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
全ての試薬および溶剤は、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。薄層クロマトグラフィーは、EMサイエンス社製の蛍光染料をプレコートした、裏がガラスのシリカゲル60プレート上で行った。マススペクトル分析は、陽性モードで、PE SCIEX EX150マススペクトロメーター上で行った。純度は観察された全イオン電流によって、紫外線吸収は、220nmおよび254nmで測定した。
(代表的な特定アミンの製造)
(C−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン)
250mL丸底フラスコ中で、(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトニトリル(5.00g、28.2mmol)を60mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水素化ナトリウム(2.03g、84.6mmol)をゆっくり加え、反応混合物を50〜60℃に暖めた。次いで、1,4−ジクロロブタン(4.30g、33.9mmol)を加え、反応混合物を加熱し、16時間還流した。1,4−ジクロロブタン(4.30g、33.9mmol)の追加のアリコートを加え、反応混合物をさらに24時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールをゆっくり加えて反応停止させた。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物(1.61g、6.98mmol、24.8%)を得た。得られた1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(363mg、1.57mmol)を乾燥エーテル(4mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム1.57mL、エーテル中1M)をゆっくり加え、反応混合物を室温まで暖め、16時間撹拌した。反応混合物にメタノールをゆっくり加えて反応を停止した。反応混合物を飽和ナトリウム塩素イオン水溶液で洗浄し、分離し、蒸発乾固し、無色油状物(356mg、1.38mmol、87.9%)ESI−MS m/z計算値:235.3、測定値:236.2(M+1)+ 保持時間:1.64分
([2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル]−プロピルアミン)
3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリル(lg、5.64mmol)から出発して、C−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミンの製造で報告した手順と類似の手順で、250mg(収率:21%、2ステップ)の[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル]−プロピルアミンを無色油状物として得た。ESI−MS m/z 計算値:209.3、測定値:
250mLの丸底フラスコ中で、(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトニトリル(5.00g、28.2mmol)を60mLの無水テトラヒドロフランに溶解した。水素化ナトリウム(2.03g、84.6mmol)をゆっくり加え、反応混合物を50〜60℃に暖めた。次いで、1,4−ジクロロペンタン(4.78g、33.9mmol)を加え、反応混合物を加熱し、16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールをゆっくり加えて反応停止した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油分(3.65g、14.9mmol、52.8%)を得た。得られた1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキサンカルボニトリル(2.00g、8.15 mmol)を乾燥エーテル(40mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(8.15mL、エーテル中1M)をゆっくり加え、反応混合物を室温まで暖め、16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、0.34mLの水、0.34mLの15%水酸化ナトリウム、次いでさらに1.4mLの水で反応を停止した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、水、および飽和ナトリウム塩素イオン水溶液で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、無色油状物(1.91g、7.66mmol、94.0%)を得た。ESI−MS m/z計算値:249.2、測定値:250.2(M+1)+ 保持時間:1.76分
(実施例2)
(式Iの代表的な化合物の製造)
(ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロペンチルメチル]−アミド)
C−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(141mg、0.600mmol)をトリエチルアミン(167μL、1.20mmol)を含む無水1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。次いで、ベンゾフラン−2−カルボニル塩素イオン(108mg、0.600mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固し、ヘキサン中5〜50%の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を集め、蒸発乾固し、白色固体(0.1775g、0.4678mmol、78.0%)を得た。ESI−MS m/z計算値:379.5、測定値:380.2(M+1)+、保持時間:3.36分。
C−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキシル]−メチルアミン(276mg、1.12mmol)およびベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(223mg、1.23mmol)を6mLのトリエチルアミン含有1,4−ジオキサン(312μL、2,24mmol)に0℃で溶解した。反応混合物を蒸発乾燥固し、ジクロロメタンに再溶解し、1M塩酸、1M水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。次いで、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル勾配を使用して、粗成生物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、それを蒸発乾固し、白色固体(195mg、0.496mmol、44.2%)を得た。ESI−MS m/z計算値:393.2、測定値:394.2(M+1)+ 保持時間:2.96分。
キノリン−2−カルボン酸(0.502g、2.90mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(0.678g、2.90mmol)をトリエチルアミン(894μL、6.38mmol)含有アセトニトリル(20mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.54g、4.06mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体(0.426g、1.09mmol、37.7%)を得た。ESI−MS m/z計算値:390.2、測定値:391.2(M+1)+ 保持時間:3.94分。
2−フルオロ−ニコチン酸(0.793g、5.59mmol)およびフェネチルアミン(0.705mL、5.59mmol)をトリエチルアミン(1.56mL、11.2mmol)含有アセトニトリル(20mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.97g、7.83mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体(0.196g、0.802mmol、14.3%)を得た。ESI−MS m/z計算値:244.1、測定値:245.2(M+1)+ 保持時間:2.76分。
2−フルオロ−N−フェネチルニコチンアミド(196mg、0.802mmol)、n−ブタノール(700μL、7.65mmol)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中2.5mL、0.5M)を混合し、室温で5分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、無色油状物(207mg、0.694mmol、86.5%)を得た。ESI−MSm/z 計算値:298.2、測定値:299.2(M+1)+ 保持時間:3.46分。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−プロピルアミン(106mg、0.506mmol)およびベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(90.7mg、0.502mmol)をトリエチルアミン(139μL、1.00mmol)を含む2mLの1,4−ジオキサンに溶解した。反応混合物を15時間撹拌し、蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、1Mの塩酸、1Mの水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。次いで、粗成生物を、ヘキサン中1〜30%酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体(153mg、0.433mmol、86.3%)を得た。ESI−MS m/z計算値:353.2、測定値:354.2(M+1)+ 保持時間:2.99分。
C−[1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(53.1mg、0.200mmol)およびベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(36.1mg、0.200mmol)を、トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)を含む2mLの1,4−ジオキサンに溶解した。反応混合物を15時間撹拌し、蒸発乾固し、逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(9.59mg、0.0234mmol、11.7%)を得た。ESI−MS m/z計算値:409.2、測定値:410.4(M+1)+ 保持時間:3.29分。
C−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロペンチル)−メチルアミン(43.8mg、0.200mmol)およびベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(36.1mg、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含む2mLの1,4−ジオキサンに溶解した。反応混合物を15時間撹拌し、蒸発乾固し、逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(13.0mg、0.0358mmol、17.8%)を得た。ESI−MS m/z計算値:363.2、測定値:364.2(M+1)+ 保持時間:4.22分。
2−フルオロ−ニコチン酸(84.7mg、0.600mmol)、シクロペンタノール(51.6mg、0.600mmol)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(478mg、2.40mmol)を0.6mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合し、180℃で3分間マイクロ照射を当てた。フェネチルアミン(72.7mg、0.600mmol)およびO−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(304mg、0.800mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(2.9mg、0.0093mmol、1.6%)を得た。ESI−MS m/z計算値:310.2、測定値:311.2(M+1)+ 保持時間:3.40分。
2−フルオロ−ニコチン酸(84.7mg、0.600mmol)、3−メチル−ブタン−1−オール(52.9mg、0.600mmol)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(478mg、2.40mmol)を、0.6mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合し、180℃で3分間マイクロ照射を当てた。
[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]−メチルアミン(117mg、0.600mmol)およびO−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(304mg、0.800mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(1.5mg、0.0039mmol、0.65%)を得た。ESI−MS m/z計算値:386.2、測定値:387.4(M+1)+ 保持時間:2.98分。
1H−インダゾール−3−カルボン酸(32.4mg、0.200mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(47.1g、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(76.0mg、0.200mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(7.47mg、0.0197mmol、9.84%)を得た。ESI−MS m/z計算値:379.2、測定値:380.4(M+l)+ 保持時間:3.02分。
4−ベンジル−安息香酸(21.2mg、0.100mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(23.5g、0.100mmol)を、トリエチルアミン(41.8μL、0.300mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(38.0mg、0.100mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(24.1mg、0.0561mmol、56.1%)を得た。ESI−MS m/z計算値:429.2、測定値:430.4(M+l)+ 保持時間:3.75分。
ジフェニル−酢酸(42.4mg、0.200mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(47.1g、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(76.0mg、0.200mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(13.3mg、0.0310mmol、15.5%)を得た。ESI−MS m/z計算値:429.2、測定値:430.2(M+l)+ 保持時間:3.47分。
2−メチル−5−フェニル−フラン−3−カルボン酸(40.4mg、0.200mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(47.1g、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(76.0mg、0.200mmol)を加え、溶液を16時間混合した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(17.0mg、0.0405mmol、20.3%)を得た。ESI−MS m/z計算値:419.2、測定値:420.4(M+l)+ 保持時間:3.62分。
フェニルスルファニル−酢酸(33.6mg、0.200mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(47.1g、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解する。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(76.0mg、0.200mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(11.3mg、0.0293mmol、14.6%)を得た。ESI−MS m/z計算値:385.2、測定値:386.0(M+l)+ 保持時間:3.12分。
3−フェニル−プロピオン酸(30.0mg、0.200mmol)およびC−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル]−メチルアミン(47.1g、0.200mmol)を、トリエチルアミン(83.6μL、0.600mmol)を含むアセトニトリル(1mL)に溶解した。O−(7−アゾベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(76.0mg、0.200mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物(19.0mg、0.0517mmol、25.8%)を得た。ESI−MS m/z計算値:367.2、測定値:367.5(M+1)+ 保持時間:3.05分。
3−2:N−((1−(2−フルオロ−3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−3:N−((1−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−4:N−((1−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−5:5−フルオロ−N−((1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−6:N−((1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド
3−7:5−クロロ−N−((1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−8:N−((1−(3−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド
3−9:N−((1−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド。
(検出および測定のアッセイ)
(化合物のΔF508−CFTR修正特性)
(化合物のΔF508−CFTR変調特性を分析するための膜光学ポテンシャル法)
光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienによって記載された電圧感応性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J69(4):1272−80およびGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol4(4):269−77参照)を、電圧/イオンプローブリーダー(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades,et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today4(9):431−439参照)のような蛍光変化を測定する機器装備と組み合わせて利用した。
ΔF508−CFTRに関連する欠損の情報交換を修正する低分子を同定するために、シングル付加HTSアッセイフォーマットが開発された。細胞は、血清のない培地で、試験化合物の存在下または非存在下(ネガティブ対照)で、37℃、16時間培養した。ポジティブ対照として、384−ウェルプレート内で平板培養された細胞を、27℃、16時間培養してΔF508−CFTRを「温度−修正」した。引き続き、細胞をクレブスリンガー液で3回濯ぎ、電圧感応性染料を置いた。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMのフォースコリンおよびCFTR増強物質またはゲニステイン(20μM)を、Cl−のない培地とともに、各ウェルに加えた。Cl−のない培地の追加によって、ΔF508−CFTR活性化に応答して、Cl−の流出を促進し、得られた膜脱分極は、FRETベースの電圧センサー染料を使用して、光学的にモニタリングした。
ΔF508−CFTRの増強物質を同定するために、ダブル付加HTSアッセイフォメーションが開発された。最初の付加の間、試験化合物を含むあるいは含まないCl−のない培地を各ウェルに加えた。22秒後、第二の付加として2〜10μMのフォースコリンを含むCl−のない培地を活性化ΔF508−CFTRに加えた。2回の付加に続く細胞外のCl−濃度は、28mMであり、これは、ΔF508−CFTR活性化に応答したCl排出を促進し、得られた脱分極は、FRETベースの電圧センサー染料を使用して、光学的にモニタリングした。
浴溶液番号1:(mM中) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHによってpH7.4
塩素イオンのない浴溶液:浴溶液中の塩化塩番号1はグルコン酸塩で置換されている。
CC2−DMPE:DMSO中10mM原液として製造し、−20℃で保存
DiSBAC2(3):DMSO中10mM原液として製造し、−20℃で保存
(細胞培養物)
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を膜電位の光学的測定のために使用する。細胞は、37℃、5%CO2および湿度90%で、175cm2の培養フラスコ中の2mMのグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mMのHEPESを補足したダルベッコ変法イーグル培地中に維持する。全光学アッセイに関し、マトリゲルが塗布された384ウェルプレートに各ウェルにつき30,000個の細胞を接種し、増強物質アッセイのための27℃での24時間の培養の前に、37℃で2時間培養した。修正アッセイは、細胞を、化合物とともにあるいはなしで、27℃または37℃で16〜24時間培養する。
(1.ウッシングチャンバーアッセイ)
極性化されたΔF508−CFTRを発現する上皮細胞上でウッシングチャンバー試験を行い、さらに、光学アッセイにおいて同定されたΔF508−CFTRモジュレータを特徴付けた。コースタースナップウェル細胞培養物上で成長したFRTΔ508−CFTR上皮細胞挿入物を、ウッシングチャンバー(フィジオロジックインストルメント社、サンディエゴ、カリフォルニア州)中に据付け、電圧固定システム(アイオワ大学、バイオエンジニアリング部、アイオワ州、およびフィジオロジックインストルメント社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用して、単一層を連続的に短絡させた。経上皮細胞性抵抗を2mVのパルスをかけて測定した。このような条件下で、FRT上皮は、4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。溶液を27℃に保ち、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗を、細胞のない挿入物を使用して修正した。これらの条件下で、電流は、先端膜において発現されたΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映する。Iscは、MP100A−CEインターフェースおよびアクノレッジソフトウェア(バージョン3.2.6;バイオパックシステムス社、サンタバーバラ、カルフォルニア州)を使用して、デジタル的に取得した。
代表的なプロトコルは、先端膜Cl−濃度勾配に対する基底外側を利用した。この勾配を設定するために、基底外側膜上で通常のリンガーを使用し、一方、先端NaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換え、上皮細胞を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全試験を無処理単一層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、フォースコリン(10μM)およびPDE抑制剤、IBMX(100μM)を塗布し、CFTR増強物質、ゲニステイン(50μM)を加えた。
代表的なプロトコルは、先端膜Cl−濃度勾配に対する基底外側を利用した。この勾配を設定するために、基底外側膜上で通常のリンガーを使用し、ナイスタチン(360μg/ml)で透過化処理を行い、一方、先端NaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換え、上皮細胞を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全試験をナイスタチン透過化後30分に行った。フォースコリン(10μM)および全試験化合物を細胞培養物挿入物の両側に加えた。推定ΔF508−CFTR増強物質の効率を公知の増強物質、ゲニステインと比較した。
基底外側溶液(mM中):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。溶液をNaOHでpH7.4に滴定した。
先端溶液(mM中):NaClを含む、グルコン酸Naで置換えられた基底外側溶液(135)と同じ
(細胞培養物)
ΔF508−CFTR(FRTΔF508−CFTR)を発現するフィッシャーラット上皮細胞性(FRT)細胞を、本発明者らの光学アッセイから同定された推定ΔF508−CFTRモジュレータのウッシングチャンバー試験に使用した。細胞をコースタースナップウェル細胞培養物挿入物上で、5日間37℃5%CO2で、クーンの5%ウシ胎児血清、100U/ml ペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補給した修正ハムF−12培地で培養した。化合物の増強物質活性を特徴づける前に、27℃で16〜48時間培養し、ΔF508−CFTRの修正を行った。修正化合物の活性を測定するために、細胞を、化合物とともにまたはなしで、27℃または37℃で化合物を24時間培養した。
肉眼で見えるΔF508−CFTR電圧(IΔF508)で、ΔF508−CFTRを安定的に発現する温度および試験化合物で修正されたNIH3T3細胞を、貫通したパッチ、ホールセル記録を使用してモニタリングした。要約すると、IΔF508の電圧固定記録を、室温で、アクソパッチ200Bパッチクランプアンプ(アクソンインストルメント社、フォスターシティー、カリフォルニア州)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で得、1kHzでローパスフィルタリングした。細胞内溶液で一杯にした時、ピペットの抵抗は、5〜6MΩであった。これらの記録条件下、Cl−の逆転電位の計算値(Ecl)は−28mVであった。全記録は、シール抵抗が>20GΩであり、直列抵抗が<15MΩであった。パルス発生、データ収集、および分析は、Clampex8(アクソンインストルメント社)と連結した、デジデータ1320A/Dインターフェースを装備したPCを使用して行った。浴は、<250μlの食塩水を含み、動力駆動式還流システムを使用して、2ml/分の速さで連続的に還流した。
形質膜中の機能的ΔF508−CFTRの濃度を高める修正化合物の活性を測定するため、本発明者らは、前記の有孔−パッチ−記録技術を使用し、修正化合物を用いた24時間処置後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを充分活性化するために、10μMのフォースコリンと20μMのゲニステインとを細胞に加えた。本発明者らの記録条件においては、27℃での24時間培養の後の電流密度は、37℃での24時間培養の後に観察される電流密度より高かった。これらの結果は、形質膜内のΔF508−CFTRの濃度における低温度培養の知られている結果と一致している。電流密度における修正化合物の効果を測定するために、細胞を、10μMの試験化合物を用いて、24時間37℃で培養し、電流密度を27℃および37℃コントロールと比較した(活性百分率)。記録する前に、細胞を3回細胞外の記録培地で洗浄し、残っている試験化合物を除去した。10μMの修正化合物を使用した予備培養によって、cAMP−およびゲニステイン−依存電流は37℃コントロールに比べて大きく増加した。
また、ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3細胞内の肉眼的なΔF508−CFTRCl−電流(IΔF508)を増加させるΔF508−CFTR増強物質の活性も、有孔−パッチ−記録技術を使用して調べた。光学アッセイで同定された増強物質は、光学アッセイで観察された同様の力価および効能を持つIΔF508において、用量依存的増加を誘導した。調べた全細胞において、増強物質の適応前および適応中の逆転電位は、約−30mVであり、計算値Eclは(−28mV)である。
細胞内溶液(mM中):アスパラギン酸Cs(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)および240μg/mlのアムフォテリシンB(CsOHでpHを7.35に調整)
細胞外溶液(mM中):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(HClでpHを7.35に調整)。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、ホールセル記録用に使用する。細胞を、37℃、5%CO2および湿度90%で、175cm2培養フラスコ中の2mMのグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mMのHEPESを補足したダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。ホールセル記録のために、2,500〜5,000個の細胞をポリ−L−リジンを塗布したガラスカバースリップに接種し、増強物質の活性を試験するために使用する前に、27℃で24〜48時間培養し、修正物質の活性の測定のために、37℃で修正化合物とともにあるいはなしで培養した。
NIH3T3細胞において安定的に発現された温度修正ΔF508−CFTRのシングルチャネル活性、および増強物質化合物の活性は、切除したインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。要約すると、シングルチャネル活性の電圧固定記録は、アクソパッチ200Bパッチクランプアンプ(アクソンインストルメント社)を使用して室温で行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で得、400Hzでローパスフィルタリングした。パッチピペットは、コーニングコバールシーリング#7052ガラス(ワールドプリシジョンインスツルメント社、サラソータ、フロリダ州)から製造し、細胞外溶液を充填した時の抵抗は、5〜8MΩであった。切除後、1mMのMg−ATP、および75nMのcAMP依存タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;プロメガ社、マジソン、ウィスコン州)を加えることによって、ΔF508−CFTRを活性化した。チャネル活性を安定化させた後、動力駆動式微小還流システムを使用してパッチを還流した。流入量は、パッチにあわせて配置され、その結果、溶液は1〜2秒以内に完全に交換された。高速還流の間ΔF508−CFTR活性を維持するために、非特定リン酸塩抑制剤F−(10mMのNaF)を浴溶液に加えた。このような記録条件の下に、チャネル活性をパッチ記録の間中(60分まで)一定に保った。細胞内溶液から細胞外溶液へ動く正の電荷(反対方向に動くアニオン)によって造られる電流は正の電流として示される。ピペット電圧(Vp)は80mVに維持された。
細胞外溶液(mM中):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)およびHEPES(10)(pHはトリス塩基で7.35に調整)
細胞内溶液(mM中):NMDG−C1(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)およびトリス塩基(14)(pHはHClで7.35に調整)。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を摘出膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、37℃、5%CO2および湿度90%で、175cm2培養フラスコ中の2mMのグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mMのHEPESを補足したダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。シングルチャネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞をポリ−L−リジンを塗布したガラスカバースリップに接種し、使用する前に、27℃で24〜48時間培養した。
(特定化合物のcAMP測定)
この実施例では、類似の構造を持つ特定化合物が、cAMP(アデノシン3,5−環状モノリン酸塩)濃度で種々の効果をもつことを示す。ABC運搬タンパク質および、特にCFTRは、cAMP調整イオンチャネルである。理想的には、そのようなタンパク質のモジュレータ化合物は、cAMP濃度で変化を起こすべきではない。
0.5μMのフォースコリンまたは試験化合物の適応の後のFRT細胞中のcAMPの濃度を、トロピックス(登録商標)(アプライドバイオシステム社、ベッドフォード、マサチューセッツ州)と呼ばれる、市販の哺乳動物細胞用化学発光イムノアッセイシステムを使用して測定した。要約すれば、FRT細胞を0.5μMのフォースコリンの存在下または非存在下で、試験化合物とともに15分培養した。化合物を吸引し、次いで細胞を溶解し、溶解緩衝液とともに96−ウェルトロピックス(登録商標)ELISAプレートに移した。次いで、cAMP−Alkリン酸塩結合体をアッセイプレートに加え、cAMP抗体を追加した。数回の洗浄および吸引工程の後、サファイアブルーII溶液を加え、蛍光発光をトップコート蛍光読み取り器で読み、cAMP濃度を各プレートに備えられたcAMP標準カーブで測定した。
化合物N−((1−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド(表1の化合物49)は、先にΔF508−CFTRの増強物質として文献に報告されている(J Biol Chem;277(40):37235−41,2002)。著者は、この活性化のメカニズムは、細胞cAMPにおける上昇によって起こることを示している。この化合物は、cAMP含量だけを増加し、また、20μMのフォースコリンに関する測定値と同様に、フォースコリンの低い濃度(0.5μM)によって引出されるcAMP上昇を増強することが示された。本発明者らはトロピックス(登録商標)システムにおいても類似の結果を得ることができた。化合物49だけで、20μMのフォースコリンによって生み出されたcAMPの平均で40.3±3.5%を生み出し、これは、DMSOコントロール、20μMフォースコリンの24.8±3.9%、n=4、p<0.05と比較して、大きな増加であった。0.5μMのフォースコリンの存在下、化合物49は、20μMのフォースコリンによって生み出されたcAMPの平均で92.3±2.7%を生み出し、これも、0.5μMフォースコリンコントロール、20μMフォースコリンの45.9±3.0%、n=4、p<0.05と比較して、大きな増加であった。
Claims (56)
- 式II:
Aは、C(O)またはSO2であり;
RCおよびRDは、一緒になって3〜6員のシクロアルキル環または4−ピラニル環を形成し;
REは、H、必要に応じて(C1−C4)アルキル、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6から選択される置換基で置換された(C1−C4)アルキル、またはRZで必要に応じて置換されたフェニルであり;
Bは、フェニルであり;
Zは:
ここで、
Lは、結合であり;
Wは、5〜14員の単環式、二環式もしくは三環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
mおよびnは、独立して、0〜5であり;または
Zは、ジフェニルメチルであり、式中、各フェニルは5個までのRZを有し、該RZは、置換基であり;そして
RBおよびRZは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5から選択され、式中:
R1は、オキソ、R6または((C1−C4)脂肪族)n−Yであり;
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であるか;あるいは、隣接する環原子上の2個のR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は、独立してR1、R4またはR5から選択される2個までの置換基を必要に応じて含み;
R3は、独立してR1、R2、R4またはR5から選択される、3個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、必要に応じて3個までのR1置換基を含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は、必要に応じてR7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、各R7は、H、(C1−C6)直鎖アルキルもしくは(C1−C6)分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖アルケニルもしくは(C2−C6)分岐状アルケニルまたは(C2−C6)直鎖アルキニルもしくは(C2−C6)分岐状アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、あるいは(CH2)n−Qから独立して選択される、2個までの置換基を必要に応じて含み;
Qは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH(脂肪族)、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O−(脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノ保護基であり;
ただし:
(i)RCおよびRDが一緒になって4−ピラン環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、そしてRZおよびmと一緒になった環Wが2−アミノ−ピラジン−3−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bは、フェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロフェニルではなく;
(ii)RCおよびRDが一緒になってシクロヘキシル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、そしてLが2−メトキシ−ピリジン−3−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bはフェニルではない;
(iii)RCおよびRDが一緒になってシクロブチル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、そしてRZおよびmと一緒になった環Wが2,5,7,8−テトラメチル−6−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−2−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bは4−[(イミノ−チエン−2−イルメチル)アミノ]フェニルではない;
(iv)RCおよびRDが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、そしてRZおよびmと一緒になった環Wが2,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−1H−ピロール−3−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bはフェニルではない;
(v)RCおよびRDが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、RZおよびmと一緒になった環Wが2,3,4,9−テトラヒドロ−3−[(3’−(2,6−ジイソプロピル)−ウレイド]−1H−カルバゾール−3−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bは、4−クロロフェニルではない;
(vi)RCおよびRDが一緒になってシクロプロピル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、RZおよびmと一緒になった環Wが9,10−ジヒドロ−9−オキソ−アクリジン−3−イルである場合、(RB)nと一緒になった環Bは4−クロロフェニルではない;
(vii)REが水素であり、AがC(O)である場合、以下の化合物;
(viii)RCおよびRDとが一緒になってシクロペンチル環を形成し、REが水素であり、AがC(O)であり、そしてRZおよびmと一緒になった環Wがジフェニルメチルである場合、(RB)nと一緒になった環Bは、フェニル、4−エトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−イソブトキシフェニルまたは4−メトキシフェニルではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - AがC(O)である、請求項1記載の化合物。
- AがSO2である、請求項1記載の化合物。
- RcおよびRDが、一緒になって、4−ピラニル環を形成する、請求項1記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒になって、3〜6員のシクロアルキル環を形成する、請求項1記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒になって、5〜6員のシクロアルキル環を形成する、請求項5記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒になって、5員シクロアルキル環を形成する、請求項6記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒になって、6員シクロアルキル環を形成する、請求項6記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたインドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、インドール−2−イル、インドール−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、またはベンゾチエン−2−イルである、請求項9記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたピラゾリルまたはインダゾリルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、またはインダゾール−3−イルである、請求項11記載の化合物。
- REが水素である、請求項1記載の化合物。
- Zがジフェニルメチルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、O、SまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の複素環式芳香族環である、請求項1記載の化合物。
- Wが、フラニル、チエニル、イソキサゾリルまたはピロリルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換された、10〜12員の二環式複素環式芳香族環である、請求項1記載の化合物。
- Wが、キノリニルまたはシンノリニルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項17記載の化合物。
- 式I:
Aは、C(O)またはSO2であり;
RCおよびRDは、独立して、H、(C1−C4)アルキルおよびアリールから選択されるか、またはRCおよびRDは、一緒になって(C3−C8)シクロアルキルまたは複素環を形成し得;
REは、H、必要に応じてCN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6から選択される置換基で置換された(C1−C4)アルキル、またはRzで必要に応じて置換されたフェニルであり;
Bは、アリールまたは複素環であり;
Zは:
Lは、(C1−C6)アルキリデン、−O−((C1−C6)アルキリデン)、((C1−C6)アルキリデン)−O−、または結合であり、ここでL中の該アルキリデンの2個までの炭素原子は、独立してO、SまたはNで置換され;
Wは、アリール、複素環または(C5−C7)シクロアルキルであり;
mおよびnは、独立して、0〜5であり;そして
RBおよびRZは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5から選択され、ここで:
R1は、オキソ、R6または((C1−C4)脂肪族)n−Yであり;
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6もしくはOR6であるか;または、隣接する環原子上の2個のR1が、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は、独立して、R1、R4またはR5から選択される2個までの置換基を必要に応じて含み;
R3は、独立してR1、R2、R4またはR5から選択される、3個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3個までのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は、R7置換基を必要に応じて含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1−C6)直鎖アルキルもしくは(C1−C6)分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖アルケニルもしくは(C2−C6)分岐状アルケニルまたは(C2−C6)直鎖アルキニルもしくは(C2−C6)分岐状アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、あるいは(CH2)n−Qから独立して選択される、2個までの置換基を必要に応じて含み;
Qは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH(脂肪族)、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O−(脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノ保護基であり;
ただし、
a)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフェニルであり、RCとRDとが一緒になってシクロペンチルであり、Bがフェニルである場合、RBおよびRZは、メトキシではなく;
b)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフェニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロプロピルであり、Bがフェニルである場合、RBは水素ではなく;
c)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがベンゾフラニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロペンチルであり、Bがフェニルである場合、RBはメトキシではなく;
d)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフェニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロペンチルであり、Bがフェニルであり、RBが水素である場合、RZはクロロではなく;
e)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフラニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロペンチルであり、Bがフェニルであり、RBがメトキシである場合、RZはブロモではなく;
f)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフラニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロペンチルであり、Bがフェニルである場合、RBは水素ではなく;そして
g)AがC(O)であり、Lが結合であり、Zがフェニルであり、RCおよびRDが一緒になってシクロヘキシルであり、Bがフェニルであり、RBがメトキシであり、nが2であり、RZがニトロである場合、mは2ではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - AがC(O)であり、そしてLが結合である、請求項19記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒に、シクロペンチルを形成する、請求項19記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒に、シクロヘキシルを形成する、請求項19記載の化合物。
- RCおよびRDが水素である、請求項19記載の化合物。
- RCおよびRDがメチルである、請求項19記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたアリールである、請求項19記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換された複素環である、請求項19記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項19記載の化合物。
- Zがフェニルである、請求項19記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたベンゾフランである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたベンゾチオフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたインドリルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたピラゾリルまたはオキサゾリルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたフラニルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたキノリニルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたイソキノリニルである、請求項1記載の化合物。
- Wが、必要に応じて置換されたシンノリニルである、請求項19記載の化合物。
- RCおよびRDが、一緒になって、シクロヘキシルを形成する、請求項1または19記載の化合物。
- Bがフェニルである、請求項37記載の化合物。
- nが2である、請求項1または19記載の化合物。
- nが2であり、そして各RBが(C1−C4)アルコキシである、請求項39記載の化合物。
- RBがメトキシである、請求項40記載の化合物。
- nが3である、請求項1または19記載の化合物。
- 各RBが(C1−C4)アルコキシまたはフルオロである、請求項42記載の化合物。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該方法は、該トランスポーターを式I:
Aは、C(O)またはSO2であり;
RCおよびRDは、独立して、H、(C1−C4)アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはRCおよびRDは、一緒になって(C3−C8)シクロアルキルまたは複素環を形成し得;
REは、H、必要に応じてCN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6、OR6から選択される置換基で置換された(C1−C4)アルキル、またはRzで必要に応じて置換されたフェニルであり;
Bは、アリールまたは複素環であり;
Zは:
Lは、(C1−C6)アルキリデン、−O−((C1−C6)アルキリデン)、((C1−C6)アルキリデン)−O−、または結合であり、L中の該アルキリデンの2個までの炭素原子は、独立してO、SまたはNで置換され;
Wは、アリール、複素環または(C5−C7)シクロアルキルであり;
mおよびnは、独立して、0〜5であり;そして
RBおよびRZは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5から選択され、ここで:
R1は、オキソ、R6または((C1−C4)脂肪族)n−Yであり;
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6、またはOR6であるか;あるいは、隣接する環原子上の2個のR1が、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は、独立してR1、R4またはR5から選択される2個までの置換基を必要に応じて含み;
R3は、独立してR1、R2、R4またはR5から選択される3個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR5C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR5SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3個までのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は、R7置換基を必要に応じて含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1−C6)直鎖アルキルもしくは(C1−C6)分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖アルケニルもしくは(C2−C6)分岐状アルケニルまたは(C2−C6)直鎖アルキニルもしくは(C2−C6)分岐状アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、あるいは(CH2)n−Qから独立して選択される、2個までの置換基を必要に応じて含み;
Qは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH(脂肪族)、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O−(脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノ保護基である、
方法。 - 前記化合物が、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物から選択される、請求項45記載の方法。
- 疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質C欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、1型乳び血症、無βリポ蛋白血症、I細胞疾患/偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシンDI、腎性DI、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような1または数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調I型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、ならびに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病(プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する)のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼乾燥疾患またはシェーグレン病から選択される、請求項45記載の方法。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項45記載の方法。
- アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調節する方法であって、該方法は、該チャネルを請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記アニオンチャネルが、塩素イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネルである、請求項49に記載の方法。
- 前記アニオンチャネルが、塩素イオンチャネルである、請求項50に記載の方法。
- 哺乳動物においてアニオンチャネル仲介性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項52に記載の方法。
- 薬学的組成物であって、
(i)請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)薬学的に受容可能なキャリア;および
(iii)粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレータまたは栄養剤から選択される追加剤
を含む、薬学的組成物。 - インビトロまたはインビボの生物学的サンプルにおけるABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、該キットは、
(i)請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物;および
(ii)説明書
を備え、該説明書は、
a)該組成物を該生物学的サンプルと接触させること、
b)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定すること
についてのものである、キット。 - 前記ABCトランスポーターがCFTRである、請求項55記載のキット。
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