ES2579965T3 - Las formas sólidas de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) Ciclopropano carboxamida)-3-metilpiridin-2-il)benzoico - Google Patents

Las formas sólidas de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) Ciclopropano carboxamida)-3-metilpiridin-2-il)benzoico Download PDF

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Abstract

Una forma sólida del ácido 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3- metilpiridina-2-il)benzoico (Compuesto 1), denominado la Forma de Solvato A del Compuesto 1.

Description

imagen1
Las formas sólidas de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) Ciclopropano carboxamida)-3-metilpiridin2-il)benzoico
Descripción
5 ÁREA TÉCNICA DEL INVENTO
[0001] Este invento se refiere a una forma de estado sólido, por ejemplo, una forma cristalina, del compuesto de ácido benzoico de 3-(6-(ciclopropanecarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-ilo), sus composiciones farmacéuticas, y una forma de estado sólido para su uso en los métodos aquí indicados.
ANTECEDENTES DEL INVENTO
[0002] El CFTR es un canal aniónico regulado por cAMP/ATP que es expresado en una variedad de tipos celulares,
15 incluyendo células epiteliales absorbentes y de secreción, que regulan el flujo aniónico en toda la membrana, así como la actividad de otros canales y proteínas iónicas. En células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, incluyendo los tejidos respiratorios y digestivos. El CFTR es compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican a una proteína compuesta de una repetición en tándem de dominios transmembranales, donde cada una contiene 6 hélices transmembranales y un dominio de enlace de nucleótidos. Los 2 dominios transmembranales están enlazados por un dominio (R) regulatorio, polar y largo y varios sitios de fosforilación que regulan la actividad de los canales y el tráfico celular.
[0003] El gen que codifica al CFTR ha sido identificado y secuenciado (refiérase a, Gregory, R. J., et al. (1990) Nature (Naturaleza) 347:382-386; Rich, D. P., et al. (1990) Nature (Naturaleza) 347:358-362), (Riordan, J. R., et al.
25 (1989) Science (Ciencia) 245:1066-1073). Un defecto de este gen causa mutaciones en el CFTR resultando en una fibrosis quística (“CF” – cystic fibrosis), la enfermedad genética fatal más común en humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2500 infantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, un estimado de 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. En contraste, individuos con 2 copias del gen asociado con CF padecen de los efectos debilitadores y fatales de la CF, incluyendo una enfermedad crónica de los pulmones.
[0004] En pacientes con fibrosis quística, mutaciones en CFTR expresada endógenamente en el epitelio respiratorio conlleva a una secreción aniónica apical reducida, que causa un desbalance en el transporte iónico y de fluidos. La reducción resultante en transporte contribuye a una acumulación incrementada de la mucosidad en el pulmón y las
35 infecciones microbianas acompañantes que causan finalmente la muerte en los pacientes de CF. Adicionalmente a la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF comúnmente padecen de problemas gastrointestinales y de insuficiencia pancreática que, si no se trata, resulta en la muerte. Adicionalmente, la mayoría de hombres con fibrosis quística son infértiles, y la fertilidad es reducida entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste a los efectos severos de las 2 copias del gen asociado con la CF, individuos con una sola copia del gen asociado con la CF muestran una resistencia incrementada en contra del cólera y en contra de la deshidratación que resulta de la diarrea— explicando tal vez la frecuencia relativamente alta del gen CF en la población.
[0005] El análisis secuencial del gen CFTR de los cromosomas CF ha revelado una variedad de mutaciones que causan a la enfermedad (Cutting, G. R., et al. (1990) Nature (Naturaleza) 346:366-369; Dean, M., et al. (1990) Cell
45 (Célula) 61:863:870; y Kerem, B-S., et al. (1989) Science (Ciencia) 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos de América 87:8447-8451). A la fecha, más de 1000 mutaciones, en el gen CF, que causan a la enfermedad, han sido identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ visitada más recientemente en abril 4 de 2011). La mutación más prevalente es una eliminación de la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos CFTR, y es denominada comúnmente como ∆F508-CFTR. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y es asociada con una enfermedad severa.
[0006] La eliminación del residuo 508 en ∆F508-CFTR evita que la proteína naciente se doble correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (ER -endoplasmic reticulum), y el tráfico a la membrana de plasma. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho
55 menor que aquel observado en las células que expresan a CFTRs de tipo silvestre. Adicionalmente al tráfico deshabilitado, la mutación resulta en conexiones defectuosas de canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y las conexiones defectuosas conllevan a un transporte aniónico reducido en el epitelio, conllevando a un transporte defectuoso de iones y de fluidos (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de ∆F508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que en el CFTR de tipo silvestre (Dalemans et al. (1991), Nature (Naturaleza) Lond. 354: 526-528; Denning et al., mencionado anteriormente; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Adicionalmente al ∆F508-CFTR, otras mutaciones que causan enfermedades en el CFTR que resultan en deficiencias en el tráfico, la síntesis y/o conexiones de canales podrían ser reguladas-incrementadas o reguladasreducidas para alterar la secreción aniónica y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.
65 [0007] Aunque el CFTR también transporta a una variedad de moléculas, es claro que el transporte de aniones
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representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y de agua a lo largo del epitelio. Los otros elementos incluyen al canal epitelial de Na+, ENaC, el co-transportador de Na+/2Cl-/K+ la bomba de sodio potasio, y los canales de K+ de la membrana basolateral que son responsables de la absorción de cloro en la célula.
[0008] Estos elementos trabajan juntos para lograr un transporte regional a través del epitelio por medio de su expresión y localización selectivas dentro de la célula. La absorción de cloro ocurre por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente en la membrana apical y la bomba sodio-potasio y los canales de Cl-expresados en la superficie basolateral de la célula. Un transporte activo secundario de cloro desde el lado luminal conlleva a la acumulación de cloro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la célula por medio de los canales Cl-, lo cual resulta en un transporte vectorial. La configuración de un co-transportador Na+/2Cl-/K+, de una bomba sodio-potasio, y los canales K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y en el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloro por medio de CFTR en el lado luminal. Puesto que el agua probablemente nunca es transportada activamente a sí misma, su flujo a lo largo del epitelio depende de gradientes osmóticas trans-epiteliales generadas por el flujo aglutinado de sodio y cloro.
[0009] Tal como se mencionó anteriormente, se cree que la eliminación del residuo 508 en el ∆F508-CFTR evita que la proteína naciente se doble correctamente, resultando en la incapacidad de esta proteína mutante de salir del ER, e ir a la membrana de plasma. Como resultado, montos insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana de plasma y el transporte de cloro dentro de los tejidos epiteliales es reducido significativamente. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento de retículos endoplásmicos (ER -endoplasmic reticulum) defectuosos de transportadores ABC por la maquinaria ER ha demostrado ser la base fundamental no sólo de la enfermedad CF, pero también de una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las 2 formas en las que la maquinaria ER puede funcionar erróneamente son, ya sea, por la pérdida de acoplamiento a la exportación ER de las proteínas, lo cual conlleva a la degradación, o, por la acumulación ER de estas proteínas defectuosas/mal dobladas [Aridor M, et al., Nature (Naturaleza) Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International (Internacional), 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss (suizo) Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human (Humana) Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
[0010] El compuesto ácido 3-(6-(carboxamido de ciclopropano de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3metilpiridina-2-il)benzoico en forma de sal es presentado en la publicación PCT internacional WO 2007056341 en calidad de modulador de la actividad CFTR y, por lo tanto, es un tratamiento útil para enfermedades reguladas por CFTR tales como la fibrosis quística. La forma I del ácido 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)benzoico (“Forma 1 del Compuesto 1”), que es una forma sustancialmente cristalina y libre de sales, es presentada en la aplicación de patente de Estados Unidos 12/327,902, presentada el 4 de diciembre de 2008. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad, de otras formas sólidas estables de dicho compuesto que puedan ser utilizadas fácilmente en composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso como sustancias terapéuticas.
RESUMEN DEL INVENTO
[0011] Este invento se refiere a una forma sólida polimórfica del compuesto ácido 3-(6-(ciclopropanecarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)benzoico (desde este punto en adelante en este
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[0012] El polimorfismo es un fenómeno conocido para formas sólidas de compuestos. Las características físicas de los polimorfos son conocidas por afectar, por ejemplo, la solubilidad, el índice de disolución, las propiedades de flujo, el índice de absorción, y la estabilidad. Por lo tanto, la elección de un polimorfo específico es importante en el desarrollo y la preparación de composiciones.
[0013] En una sección, el compuesto 1 está en una forma de solvato, designada en este documento como “Forma de Solvato A del Compuesto 1”. En una sección, la forma de solvato es la Forma de Solvato A de metanol. En otra sección, el solvato es la Forma de Solvato A de etanol del compuesto 1. Otras secciones incluyen a:
La Forma de Solvato A de acetona del compuesto 1; La Forma de Solvato A de 2-propanolol del compuesto 1; La Forma de Solvato A de acetonitrilo del compuesto 1; La Forma de Solvato A de tetrahidrofurano del compuesto 1; La Forma de Solvato A de acetato de metilo del compuesto 1; La Forma de Solvato A de 2-butanona del compuesto 1;
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La Forma de Solvato A de formiato de etilo del compuesto 1; y La Forma de Solvato A de 2-metiltetrahidrofurano del compuesto 1.
[0014] Además se presenta en este documento el compuesto 1 en forma de sal. La forma de sal es referida como la 5 “Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1”.
[0015] Las formas sólidas del compuesto 1 aquí presentadas y sus composiciones farmacéuticas son útiles para aminorar la gravedad de las enfermedades mediadas por CFTR tales como, por ejemplo, la fibrosis quística. Las formas sólidas del compuesto 1 pueden ser utilizadas para preparar a otras formas sólidas del compuesto 1, así como composiciones farmacéuticas que comprenden a formas sólidas del compuesto 1, utilizando los procesos aquí presentados.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS ESQUEMAS
15 [0016] La figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma de Solvato A del Compuesto 1. La figura 2 suministra patrones de difracción de rayos X del compuesto 1, de formas de solvatos seleccionadas de:
1) La Forma de Solvato A de metanol del compuesto 1; 2) La Forma de Solvato A de etanol del compuesto 1 3) La Forma de Solvato A de acetona del compuesto 1; 4) La Forma de Solvato A de 2-propanolol del compuesto 1; 5) La Forma de Solvato A de acetonitrilo del compuesto 1;
25 6) La Forma de Solvato A de tetrahidrofurano del compuesto 1; 7) La Forma de Solvato A de acetato de metilo del compuesto 1; 8) La Forma de Solvato A de 2-butanona del compuesto 1; 9) La Forma de Solvato A de formiato de etilo del compuesto 1; y 10) La Forma de Solvato A de 2-metiltetrahidrofurano del compuesto 1.
La figura 3 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de metanol del compuesto 1.
La figura 4 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de etanol del compuesto
35 1.
La figura 5 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de acetona del compuesto 1.
La figura 6 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de 2-propanol del compuesto 1.
La figura 7 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de acetonitrilo del compuesto 1.
45 La figura 8 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de tetrahidrofurano del compuesto 1.
La figura 9 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de acetato de metilo del compuesto 1.
La figura 10 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de 2-butanona del compuesto 1.
55 La figura 11 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de formiato de etilo del compuesto 1.
La figura 12 suministra un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Solvato A de 2metiltetrahidrofurano del compuesto 1.
La figura 13 suministra un rastro de calorimetría de barrido diferencial (DSC -differential scanning calorimetry) de la Forma de Solvato A de acetona del compuesto 1.
La figura 14 es un gráfico de un análisis termogravimétrico (TGA -Thermogravimetric analysis) de la Forma 65 de Solvato A de acetona del compuesto 1.
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La figura 15 es una imagen conformacional de la forma de solvato de acetona del compuesto 1 basada en un análisis de rayos X de un solo cristal.
La figura 16 es una imagen conformacional de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 que se basa en un 5 análisis de rayos X de un solo cristal en calidad de dímero.
La figura 17 es una imagen conformacional de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 que muestra a enlaces de hidrógeno entre grupos de ácidos carboxílicos que se basa en un análisis de rayos X de un solo cristal.
La figura 18 es una imagen conformacional de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 que muestra a acetona como el solvato basándose en un análisis de rayos X de un solo cristal.
La figura 19 es una imagen conformacional del dímero de la Forma de Sal A del Compuesto 1 de HCl.
15 La figura 20 es un diagrama de empaque de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1.
La figura 21 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 calculada a partir de la estructura cristalina.
La figura 22 es un espectro 13C NMR del estado sólido (centrifugación a 15.0 kilohertz) de la Forma de Solvato A de acetona del compuesto 1.
La figura 23 es un espectro 19F NMR del estado sólido (centrifugación de 12.5 kilohertz) de la Forma de 25 Solvato A de acetona del compuesto 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
Definiciones
[0017] Tal como se utiliza en este documento, las siguientes definiciones aplicarán a menos que se indique de otra forma.
[0018] El término “CFTR” tal como se utiliza en este documento significa un regulador de conductancia
35 transmembranal de fibrosis quística o una de sus mutaciones capaces de actividades regulatorias, incluyendo, pero sin limitarse a, ∆F508 CFTR y G551D CFTR (refiérase a, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/visitada por última vez el 28 de mayo de 2009, para encontrar a mutaciones CFTR).
[0019] Tal como se utiliza en este documento, el término “cristalino” se refiere a, compuestos o composiciones en las cuales las unidades estructurales están configuradas en patrones o estructuras geométricas físicas, de tal forma que los sólidos cristalinos tienen un orden rígido de rango largo. Las unidades estructurales que constituyen a la estructura cristalina pueden ser átomos, moléculas o iones. Los sólidos cristalinos muestran puntos definidos de derretimiento.
45 [0020] Tal como se utiliza en este documento, el término “sustancialmente cristalino” se refiere a un material sólido que tiene un orden con un rango predominantemente largo en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, materiales sustancialmente cristalinos tienen más de alrededor de un 85% de cristalinidad (por ejemplo, más de alrededor de un 90% de cristalinidad o más de alrededor de un 95% de cristalinidad). También se debe tomar en cuenta que el término ‘sustancialmente cristalino’ incluye al término ‘cristalino’, que se refiere a materiales que tienen un 100% de cristalinidad.
[0021] Tal como se utiliza en este documento, el término “modulador” se refiere a incrementar o reducir, por ejemplo, la actividad, en un monto medible.
55 [0022] Tal como se utiliza en este documento, el término “solvato isoestructural” se refiere a una estructura cristalina de un compuesto que tiene una pluralidad de cavidades repetitivas donde algunas o todas las cavidades podrían ser ocupadas opcionalmente por una molécula solvente que es la misma o diferente.
[0023] El término “DSC” se refiere a calorimetría de barrido diferencial.
[0024] El término “TGA” se refiere a análisis termogravimétrico.
Forma de Solvato A del Compuesto 1
65 [0025] En un aspecto, el invento presenta a una forma sólida del compuesto 1 que es una forma de solvato isoestructural, denominada “Forma de Solvato A del Compuesto 1”.
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[0026] La Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se presenta en este documento, comprende a una estructura cristalina del compuesto 1 en la cual vacíos en la estructura cristalina se encuentran huecos, u ocupados,
o parcialmente ocupados por una o más moléculas de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen,
5 pero no se limitan a, metanol, etanol, acetona, 2-propanolol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2butanona, formiato de etilo, y tetrahidrofurano de 2-metilo. Ciertas características físicas de las formas de solvatos isoestructurales del compuesto 1, tales como la difracción de polvo de rayos X, el punto de derretimiento, y el DSC, no son afectadas sustancialmente por la molécula solvente específica en cuestión.
[0027] En una sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por uno o más picos a desde 21.50 a 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, y 10.80 a 11.20 grados en una difracción de povlo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa de Cu K.
[0028] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a entre 21.50 y
15 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, 10.80 a 11.20 grados, 18.00 a 18.40 grados, y 22.90 a 23.30 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa de Cu K.
[0029] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por uno o más picos a 21.70, 8.98, y 11.04 grados.
[0030] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por uno o más picos a 21.70, 8.98, 11.04, 18.16 y 23.06 grados.
[0031] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por un pico entre los 21.50 y 21.90 25 grados
[0032] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada aún más por un pico a los 21.70 grados.
[0033] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada aún más por un pico que se encuentra entre los 8.80 y los 9.20 grados.
[0034] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada aún más por un pico a los 8.98 grados.
35 [0035] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 10.80 y los 11.20 grados.
[0036] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 11.04°.
[0037] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 18.00 y los 18.40 grados.
[0038] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 18.16 45 grados.
[0039] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico en el rango entre los 22.90 y los 23.30 grados.
[0040] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 23.0 6°.
[0041] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 20.40 y 20.80 grados.
55 [0042] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 20.63 grados.
[0043] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 22.00 y los 22.40 grados.
[0044] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 22.22 grados.
[0045] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 18.40 65 y los 18.80 grados.
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[0046] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 18.57 grados.
[0047] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 16.50 5 y los 16.90 grados.
[0048] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 16.66 grados.
[0049] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico entre los 19.70 a los 20.10 grados.
[0050] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada además por un pico a los 19.86 grados.
15 [0051] En algunas secciones, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por un patrón de difracción sustancialmente similar a aquél de la figura 1.
[0052] En algunas secciones, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es caracterizada por patrones de difracción substancialmente similares a aquellos suministrados en la figura 2.
[0053] En otras secciones, el solvato o la mezcla de solvatos que Forma A la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es seleccionada de un grupo que consiste de un solvente orgánico de suficiente tamaño para caber en los vacíos en la estructura cristalina del compuesto 1. En algunas secciones, el solvato es de un tamaño suficiente para caber en
25 los vacíos midiendo alrededor de 100 Å3.
[0054] En otra sección, el solvato que conforma a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es seleccionado de un grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2-propanolol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2butanona, formiato de etilo y tetrahidrofurano de 2-metilo. Los patrones de difracción son suministrados para las siguientes formas de solvato A del compuesto 1: metanol (figura 3), etanol (figura 4), acetona (figura 5), 2-propanolol (figura 6), acetonitrilo (figura 7), tetrahidrofurano (figura 8), acetato de metilo (figura 9), 2-butanona (figura 10), formiato de etilo (figura 11), y 2-metitetrahidrofurano (figura 12).
[0055] En otra sección, el invento presenta a la Forma de Solvato A cristalina de acetona del compuesto 1 que tiene
35 un grupo de espacios P21/n y las siguientes dimensiones celulares unitarias: a = 16.5235 (10) Å, b = 12.7425 (8) A, c = 20.5512 (13) A, α = 90°, β = 103.736 (4)°, y γ = 90°.
[0056] En otra sección, el invento suministra una Forma de Solvato A del Compuesto 1 que muestra 2 o más transiciones de fases tales como se determina por DSC o un método analítico similar conocido para una persona con conocimiento en la industria. En algunas secciones, el DSC de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es sustancialmente similar a los rastros de DSC mostrados en la figura 13.
[0057] En otra sección de este aspecto, el DSC suministra 2 transiciones de fases.
45 [0058] En otra sección, el DSC suministra 3 transiciones de fases.
[0059] En otra sección, una de las transiciones de fases ocurre entre los 200 y los 207 °C.
[0060] En otra sección, una de las transiciones de fases ocurre entre los 204 y los 206 °C.
[0061] En otra sección, una de las transiciones de fases ocurre entre los 183 y los 190 °C.
[0062] En otra sección, una de las transiciones de fases ocurre entre los 185 y los 187 °C.
55 [0063] En una sección, el punto de derretimiento de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 está entre 183 °C a 190 °C.
[0064] En otra sección, el punto de derretimiento de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 está entre 185 °C a 187 °C.
[0065] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 comprende desde el 1 al 10% de la masa (porcentaje de la masa) del solvato tal como se determinó por TGA. En algunas secciones, el TGA de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es sustancialmente similar a los rastros de TGA mostrados en la figura 14.
65 [0066] En otra sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 comprende a desde el 2 al 5% de la masa del solvato tal como es determinado por TGA o un método analítico similar conocido para una persona con conocimiento en la industria.
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[0067] En otra sección, la conformación de la Forma de Solvato A de acetona del Compuesto 1 es sustancialmente similar a aquella mostrada en la figura 15, que se basa en un solo análisis de rayos X.
5 [0068] En una sección la Forma de Solvato A de acetona del Compuesto 1 tiene un grupo de espacios P21/n, y las siguientes dimensiones celulares unitarias:
a = 16.5235 (10) Å α = 90° b = 12.7425 (8) Å β = 103.736 (4)° c = 20.5512 (13) Å γ = 90°.
Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1
15 [0069] En este documento se muestra a una forma sólida del Compuesto 1 que es una sal cristalina de HCl. Esta forma sólida se designa como la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1.
[0070] En un aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos entre los 8.80 a 9.20 grados, entre los 17.30 y los 17.70° y entre los 18.20 y los 18.60 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando la radiación Cu K alfa. [0071] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos entre los
8.80 a los 9.20 grados, desde los 17.30 a los 17.70 grados, desde los 18.20 a los 18.60 grados, desde los 10.10 a los 10.50, y desde los 15.80 a los 16.20 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando a la radiación Cu K alfa.
25 [0072] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 es caracterizada por uno o más picos a los 8.96,
17.51 y 18.45 grados.
[0073] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 es caracterizada por uno o más picos a los 8.96, 17.51, 18.45, 10.33 y 16.0 1°. [0074] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico entre los 8.8 y los
9.20 grados.
35 [0075] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico a los 8.96 grados. [0076] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
17.30
grados y los 17.70 grados. [0077] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un pico a los 17.51 grados. [0078] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
18.20
y los 18.60 grados.
45 [0079] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 18.45 grados. [0080] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
10.10 y los 10.50 grados.
[0081] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 10.33 grados. [0082] En un aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los 15.80
55 y los 16.20 grados. [0083] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 16.01°. [0084] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
11.70 y los 12.10 grados.
[0085] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 11.94 grados.
65 [0086] En otro aspecto la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los 7.90 y los 8.30°.
[0087] En un aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico en los 8.14 grados.
5 [0088] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los 9.90 y los 10.30 grados.
[0089] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 10.10 grados. 10 [0090] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
16.40 y los 16.80 grados.
[0091] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 16.55 15 grados.
[0092] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los 9.30 y los 9.70 grados.
20 [0093] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 9.54 grados.
[0094] En otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico entre los
16.40 y los 16.80 grados.
25 [0095] en otro aspecto, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a los 16.55 grados.
[0096] En algunos aspectos, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza como un dímero, tal como se 30 muestra en la figura 19.
[0097] En algunos aspectos, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por el diagrama de empaque mostrado en la figura 20.
35 [0098] En algunos aspectos, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a aquél de la figura 21.
[0099] En otro aspecto, el invento presenta a una sal de HCl cristalina del Compuesto 1.
40 [0100] Donde la Forma A tiene a un grupo de espacios P-1 y a las siguientes dimensiones unitarias celulares: a = 10.2702 (2) Å, b = 10.8782 (2) A, c = 12.4821 (3) A, α = 67.0270 (10)°, β = 66.1810 (10)°, y γ = 72.4760 (10)°.
[0101] En otra sección, el invento presenta a un botiquín que comprende a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 e instrucciones para su uso. 45
Síntesis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 y la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1
[0102] La forma sólida del invento designada y descrita anteriormente como la Forma de Solvato A del Compuesto 1, así como la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 aquí presentadas, pueden ser preparadas a partir de
50 precursores incluyendo al Compuesto 1 y a partir de otras formas sólidas el Compuesto 1. Esta sección describe la síntesis del Compuesto 1 y otras formas sólidas del Compuesto 1, así como la conversión de estas otras formas sólidas a la forma sólida del invento designada como la Forma de Solvato A del Compuesto 1, y también la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 las cuales son presentadas en este documento.
55 Esquema 1. Síntesis del cloruro ácido utilizado para preparar al Compuesto 1.
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[0103] El esquema 1 muestra la preparación de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanecarbonilo, que es utilizado para elaborar al Compuesto 1 (refiérase al esquema 4). El material de 35 inicio, el ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico, es comercialmente disponible de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation). La reducción de la partícula de ácido carboxílico en ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5carboxílico suministra el alcohol primario, el cual es convertido a su correspondiente 5-(clorometil)-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol de cloruro de alquilo utilizando cloruro de tionilo. El cloruro de alquilo es convertido subsiguientemente a 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo de nitrilo al utilizar un desplazamiento de
40 cianuro de sodio. El tratamiento de nitrilo con 1-bromo-2-cloroetano en la presencia de una base suministra a 1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanecarbonitrilo. La conversión del nitrilo al ácido 1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico bajo condiciones básicas, seguido por un tratamiento con cloruro de tionilo, suministra al cloruro ácido requerido.
45 Esquema 2. Síntesis alternativa del cloruro ácido requerido.
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35 [0104] El esquema 2 suministra una síntesis alterna del cloruro ácido requerido. El compuesto 5-bromometil-2,2difluoro-1,3-benzodioxol es acoplado con cianoacetato de etilo en la presencia de un catalizador de paladio para formar a su éster de etilo de ciano alfa correspondiente. La saponificación de la partícula de éster al ácido carboxílico genera al compuesto cianoetilo. La alquilación del compuesto de cianoetilo con heptano de 1-bromo-2
40 cloro en la presencia de una base genera al compuesto cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto cianociclopropilo con la base genera a la sal de carboxilato, que es convertida al ácido carboxílico por el tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico al cloruro ácido se logra entonces utilizando un agente de cloración tal como el cloruro de tionilo o similares.
45 Esquema 3. Síntesis de la amina utilizada para preparar al Compuesto 1.
50 Peróxido de ureahidrógeno Anhídrido ftálico 55
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65 etanolamina
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[0105] El esquema 3 muestra la preparación del 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butilo, que es acoplado con cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanecarbonilo (refiérase a los esquemas 1 y 2) en el esquema 4 para generar al Compuesto 1 en forma de una sal ácida. El acoplamiento catalizado por paladio de 2-bromo-3-metilpiridina con ácido 3-(terc-butoxicarbonil)fenilborónico genera a 3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato de tercbutilo, que es convertido subsiguientemente por medio de una serie de pasos al compuesto deseado.
Esquema 4. Formación de una sal ácida del Compuesto 1
[0106] El Compuesto 1 es preparado como una sal ácida tal como se indica en el esquema 4. El acoplamiento del cloruro ácido de los esquemas 1 o 2 con la amina del esquema 3 utilizando a una amina de trietilo y 4dimetilaminopiridina catalítica o similares suministrando inicialmente al 3-(6-(1-([d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido de 2,2-difluorobenzo)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato de éster de tercbutilo, que es el éster de terc-butilo del Compuesto 1. El tratamiento del éster de terc-butilo con un ácido, tal como HCl, genera a la sal de HCl del Compuesto 1. La sal de HCl del Compuesto 1, que es comúnmente un sólido cristalino, puede ser utilizada para preparar otras formas sólidas del Compuesto 1, incluyendo a la forma sólida del invento, la Forma de Solvato A del Compuesto 1, así como, la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 la cual se presenta en este documento.
Preparación de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 a partir de la sal de HCl del Compuesto 1
[0107] La Forma de Solvato A del Compuesto 1 puede ser preparada al dispersar o disolver una forma de sal, tal como la sal de HCl del Compuesto 1, en un solvente apropiado durante un monto efectivo de tiempo, seguido por el aislamiento de la Forma de Solvato A cristalina del Compuesto 1 por medio de filtraciones.
Preparación de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 a partir de la sal de HCl del Compuesto 1
[0108] La Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 puede ser preparada a partir de la sal de HCl del Compuesto 1 al disolver la sal de HCl del Compuesto 1 en un mínimo de un solvente y remover al solvente por medio de una evaporación lenta. En una sección, el solvente es un alcohol. En otra sección, el solvente es etanol. La evaporación lenta generalmente es ejecutada al impedir la evaporación del solvente. Por ejemplo, en una sección, la evaporación lenta involucra disolver a la sal de HCl del Compuesto 1 en un matraz y cubrir el matraz con parafilm que tiene un agujero.
Preparación de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 a partir de la forma I del Compuesto 1
[0109] La Forma 1 del Compuesto 1 (descrita anteriormente y presentada en la aplicación de patente de Estados Unidos 12/327,902, presentada el 4 de diciembre de 2008) es otra forma sólida del Compuesto 1 que puede ser utilizada para preparar a la forma sólida del invento, la Forma de Solvato A del Compuesto 1.
[0110] La Forma 1 del Compuesto 1 puede ser preparada a partir de la sal de HCl del Compuesto 1 al dispersar o al disolver a la sal de HCl en un solvente apropiado durante un monto efectivo de tiempo. El solvente apropiado podría ser agua o una mezcla de alcohol/agua, tal como una mezcla de un 50% de metanol/agua, aunque la forma de sal de HCl del Compuesto 1 sea escasamente soluble en agua. Alternamente, el solvente apropiado es agua.
[0111] Otras sales ácidas del Compuesto 1 también podrían ser utilizadas para preparar a la Forma 1 de Compuesto 1, tal como, por ejemplo, sales derivadas de otros ácidos minerales orgánicos. Las otras sales también resultan de una hidrólisis mediada por ácidos del éster de terc-butilo precursor del Compuesto 1 (refiérase al esquema 4). Las sales derivadas de otros ácidos podrían incluir a las provenientes de ácidos nítricos, sulfúricos, fosfóricos, bóricos, acéticos, benzoicos y malónicos. Estas formas de sales del Compuesto 1 podrían o no ser solubles, dependiendo
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del solvente utilizado, pero una falta de solubilidad no previene la formación de la Forma 1 del Compuesto 1. El monto efectivo de tiempo para la formación de la Forma 1 del Compuesto 1 a partir de una sal del Compuesto 1 puede variar de entre 2 y 24 horas o más. Se reconoce que el monto de tiempo necesitado es proporcionalmente inverso a la temperatura. Es decir, entre más alta sea la temperatura, se necesitará menos tiempo para efectuar la disociación del ácido para formar a la Forma 1 del Compuesto 1. Cuando el solvente es agua, el agitar la dispersión durante aproximadamente 24 horas a la temperatura del cuarto suministra a la Forma 1 con una generación aproximada del 90%. Si la solución de la sal del Compuesto 1 es deseada para propósitos de procesamiento, una temperatura elevada podría ser utilizada. Después de agitar la solución durante un efectivo de tiempo a la temperatura elevada, una re -cristalización cuando ocurre el enfriamiento suministra en una forma sustancialmente pura a la Forma 1 del Compuesto 1. El término “sustancialmente puro” se refiere a superior al 90% de pureza, o superior al 95% de pureza, o superior al 98% de pureza, o superior a alrededor del 99% de pureza. La temperatura seleccionada depende en parte del solvente utilizado, así como lo que permitan las capacidades de determinación de una persona con conocimiento en la industria y es comúnmente entre la temperatura del cuarto y alrededor de 80°.
[0112] Alternamente, la Forma 1 del Compuesto 1 puede ser formada directamente a partir del éster de terc-butilo precursor del Compuesto 1 (refiérase al esquema 4) por medio de un tratamiento con un ácido apropiado, tal como, por ejemplo, el ácido fólico, bajo condiciones apropiadas de reacción para generar a la Forma 1 del Compuesto 1. Por ejemplo, el éster de terc-butilo reacciona con un ácido apropiado, tal como el ácido fólico, desde 60 a 80 °C durante 7 a 9 horas antes de enfriarse a las temperaturas ambiente, agregando a la mezcla de la reacción, y recalentando a 60 a 80 °C durante un monto efectivo de tiempo. La Forma 1 del Compuesto 1 es aislada entonces por medio de filtración.
[0113] La Forma 1 del Compuesto 1 puede ser purificada aún más por medio de re-cristalización a partir de un solvente orgánico. Ejemplos de solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, mezclas de tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, éter de t-butilo de metilo, cetona de isobutilo de metilo, y 1-propano-agua. La temperatura podría ser tal como se describió anteriormente. Por ejemplo, la Forma 1 del Compuesto 1 es disuelta en 1-butanol a 75 °C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a 10 °C a una tasa de 0.2 °C/minuto genera a cristales de la Forma 1 del Compuesto 1 que podrían ser aislados por medio de filtración.
[0114] Tal como se indicó anteriormente, la Forma 1 del Compuesto 1 puede ser utilizada para preparar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1. Asimismo, un monto de la Forma 1 del Compuesto 1 es untada en un solvente apropiado a una concentración suficiente durante un período de tiempo suficiente. La solución espesa es filtrada entonces usando centrifugaciones o al vacío y secada a condiciones del ambiente durante suficiente tiempo para generar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1.
[0115] En algunas secciones, alrededor de 20 a 40 mg de la Forma 1 del Compuesto 1 son untadas a alrededor de 400 a 600 µl de un solvente apropiado. En otra sección, alrededor de 25 a 25 mg de la Forma 1 del Compuesto 1 son untadas en alrededor de 450 a 550 µl de un solvente apropiado. En otra sección, alrededor de 30 mg de la Forma 1 del Compuesto 1 son untadas en alrededor de 500 µl de un solvente apropiado.
[0116] En algunas secciones, el tiempo que se le permite a la Forma 1 del Compuesto 1 mezclarse con el solvente es de entre una hora a 4 días. Más particularmente, el tiempo que se le permite a la Forma 1 del Compuesto 1 mezclarse con el solvente es de entre uno y 3 días. Más particularmente, el tiempo de 2 días.
[0117] En algunas secciones, el solvente apropiado es seleccionado de un solvente orgánico de suficiente tamaño para caber en los vacíos de la estructura cristalina del Compuesto 1. En otras secciones, el solvato es de un tamañosuficiente para caber en los vacíos que miden alrededor de 100 Å3.
[0118] En otras secciones, el solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2propanolol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo y tetrahidrofurano de 2metilo.
[0119] En otras secciones, la mezcla de 2 o más de estos solventes podrían ser utilizados para obtener a la Forma de Solvato A del Compuesto 1. Alternamente, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 podría obtenerse de una mezcla que comprende a uno o más de estos solventes y agua.
[0120] En algunas secciones, el monto efectivo de tiempo para secar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es desde uno a 24 horas. Más particularmente, el tiempo es de 6 a 18 horas. Más particularmente, el tiempo es de 12 horas.
Usos, composiciones y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
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[0121] En otro aspecto de este invento, composiciones farmacéuticamente aceptables son suministradas, donde estas composiciones comprenden a la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, y opcionalmente comprende a un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas secciones, estas composiciones comprenden adicionalmente y opcionalmente a uno o más agentes
5 terapéuticos adicionales.
[0122] Tal como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de este invento comprenden adicionalmente a un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, tal como se utiliza en este documento, incluye a cualquiera y a todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, dispersiones o asistente de suspensión, agentes superficiales activos, agentes isotónicos, agentes de espesamiento
o emulsionantes, conservantes, enlazadores sólidos, lubricantes y similares, tal como sea apropiado para la forma de dosis específica deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), 16ª edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) presenta a varios portadores utilizados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para sus preparaciones. A excepción de 15 cualquier medio portador convencional que sea incompatible con los compuestos del invento, como, por ejemplo, si produce cualquier efecto biológico no deseable o alguna otra interacción en una forma perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, el uso de medios portadores convencionales es contemplado dentro del enfoque del invento. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas, tales como la albúmina sérica humana; sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio; mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos saturados vegetales; agua; sales o electrolitos, tales como el sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal o trisilicaro de magnesio; pirrolidona de polivinilo; poliacrilatos; ceras; polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno; grasa de lana; azúcares, 25 tales como la lactosa, la glucosa, o la sacarosa; almidones, tal como el almidón de maíz y el almidón de papa; la celulosa y sus derivados, tal como la celulosa de carboximetilo de sodio, la celulosa de metilo, y el acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como mantequilla de cacao y cera para supositorios; aceites, tales como aceite de nuez, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya; glicoles, tales como glicol de propileno o glicol de polietileno; ésteres, tales como el oleato de etilo y el laurato de etilo; agarosa; agentes amortiguadores, tales como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; sustancia salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones de amortiguador de fosfato, así como lubricantes compatibles no tóxicos, tales como el sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes cobertores, agentes endulzantes, agentes saborizantes y agentes perfumantes, conservadores y
35 antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador.
Formas sólidas para su uso en los métodos de tratamiento
[0123] En otro aspecto adicional, este invento suministra una forma sólida para su uso en un método para tratar una condición, enfermedad o trastorno implicado por CFTR. En ciertas secciones, este invento suministra una forma sólida para su uso en un método de un tratamiento de una condición, enfermedad o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad CFTR, donde el método comprende la administración de una composición conformada de una forma en estado sólido del Compuesto 1 seleccionado de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 aquí descrita, a un sujeto, preferiblemente a un mamífero, que necesite dicho tratamiento.
45 [0124] Tal como se utiliza aquí, el término “enfermedad regulada por CFTR” es una enfermedad seleccionada de fibrosis quística, asma, COPD inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, constipación, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD -congenital bilateral absence of the vas deferens), enfermedad pulmonar moderada, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA – allergic bronchopulmonary aspergillosis), enfermedad del hígado, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario de tipo I, deficiencias de procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de depósito lisosomal, enfermedad de células I/seudo Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II,
55 poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de dientes de Charcot-Marie, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, algunas enfermedades neurológicas de poliglutamina, la enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebelosa de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentato -rubro-pálidoluisiana, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defectos de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry, el síndrome de Straussler-Scheinker, miotónica congénita (las formas de Thomson y Becker), el síndrome de Bartter de tipo III, la enfermedad de Dent, hyperekplexia, epilepsia, hyperekplexia, enfermedad de depósito lisosomal, síndrome de Angelman, Síndrome de
65 Disquinesia Ciliar (PCD -Primary Ciliary Dyskinesia), enfermedades heredadas de la estructura y/o de la función de cilios, PCD con situs inversus (también conocido como el síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus, o aplasia
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ciliar.
[0125] En ciertas secciones, este invento suministra una forma sólida para usarse en un método para el tratamiento de enfermedades reguladas por la CFTR en un humano que comprende el paso de administrar a dicho humano un monto efectivo de una composición compuesta de la Forma de Solvato A del Compuesto 1, aquí descrita.
[0126] De acuerdo a una sección alterna preferida, este invento suministra una forma para su uso en un método para el tratamiento de fibrosis quística en un humano que comprende el paso de administrar a dicho humano una composición conformada de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 aquí descrita.
[0127] En otra sección, dicho humano tiene un receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una mutación ∆F508. En otra sección, dicho humano tiene un receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una mutación R117H. En otra sección, dicho humano tiene un receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una mutación G551D.
[0128] De acuerdo al invento, un “monto efectivo” de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables es aquel monto efectivo para el tratamiento o para la reducción de la gravedad de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
[0129] La Forma de Solvato A del Compuesto 1, o sus composiciones farmacéuticamente aceptables, podrían ser administradas utilizando cualquier monto y cualquier ruta de administración efectivas para el tratamiento o para la reducción de la gravedad de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente.
[0130] En ciertas secciones, la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento o la reducción de la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que muestran una actividad CFTR residual en la membrana apical del epitelio respiratorio y no respiratorio. La presencia de la actividad CFTR residual en la superficie epitelial puede ser detectada fácilmente utilizando métodos conocidos en la industria, por ejemplo, técnicas estándar electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas. Aquellos métodos identifican a la actividad CFTR utilizando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, la medición de sudor o de concentraciones Cl-salivales, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorear la densidad de la superficie celular. Utilizando aquellos métodos, la actividad CFTR residual puede ser detectada fácilmente en pacientes heterocigóticos u homocigóticos para detectar una variedad de mutaciones diferentes, incluyendo a pacientes homocigóticos o heterocigóticos para detectar la mutación más común, ∆F508.
[0131] En una sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, es útil para el tratamiento o para reducir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes con ciertos genotipos que muestran a actividades CFTR residuales, por ejemplo, las mutaciones de clase III (regulaciones o conexiones deshabilitadas), las mutaciones de clase IV (conductancias alteradas), o mutaciones de clase V (síntesis reducidas) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, y V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine (Defectos del regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística tipo I, II, III, IV y V y oportunidades de terapia: Opinión actual en medicina pulmonar) 6:521 -529, 2000). Otros genotipos de pacientes que muestran a actividades residuales de CFTR incluyen a pacientes homocigóticos para una de estas clases o heterocigóticos con cualquiera de las otras clases de mutaciones, incluyendo las mutaciones de clase I, las mutaciones de clase II, o una mutación que no tenga clasificación.
[0132] En una sección, la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que están dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico moderado o leve que comúnmente se correlaciona con el monto de actividad CFTR residual en la membrana apical del epitelio. Aquellos fenotipos incluyen a pacientes que muestran insuficiencias pancreáticas o a pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopática y una ausencia bilateral congénita de las conductancias diferentes, o enfermedades leves de los pulmones.
[0133] El monto exacto requerido variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad, y la condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente específico, su modalidad de administración, y similares. Los compuestos del invento son formulados preferiblemente en formas de unidades de dosis para la facilidad de la administración y la uniformidad de las dosis. La expresión “forma de unidad de dosis”, tal como se utiliza en este documento, se refiere a 1 unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente que va a ser tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de este invento serán decididas por el médico tratante dentro del enfoque de un buen juicio médico. Un nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo específico dependerá de una variedad de factores, incluyendo la enfermedad que está siendo tratada y la gravedad de la enfermedad; la actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada; la edad, la masa corporal, la salud general, el género y la dieta del paciente; el
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momento de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o que coincidan con el compuesto específico utilizado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término “pacientes” o “sujeto”, tal como se utiliza en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano.
[0134] Las composiciones farmacéuticamente aceptables de este invento pueden ser administradas a humanos y a otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (en forma de polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, tal como con un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección que está siendo tratada. En ciertas secciones, los compuestos del invento podrían ser administrados oralmente o parenteralmente a niveles de dosis de desde alrededor de 0.01 miligramos/kilogramo a alrededor de 50 mg/kilogramo, y preferiblemente desde alrededor de 1 mg/kilogramo a alrededor de 25 mg/kilogramo, o sujeto a la masa corporal por día, uno o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
[0135] En ciertas secciones, el monto de dosis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 está en la unidad de dosis que varía entre 100 mg a 1000 mg. En otra sección, el monto de dosis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 varía desde 200 mg a 900 mg. En otra sección, el monto de la dosis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 varía de 300 mg a 800 mg. En otra sección, el monto de dosis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 varía desde 400 mg a 700 mg. En otra sección, el monto de dosis de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 varía entre 500 mg a 600 mg.
[0136] En otra sección, este invento comprende a una la trituración a chorro de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 en un aparato adecuado de trituración convencional que usa presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción significativa de tamaño de partícula de entre 0.1 micrones y 50 micrones. En otra sección, el tamaño de la partícula está entre 0.1 micrones y 20 micrones. En otra sección, el tamaño de las partículas está entre 0.1 micrones y 10 micrones. En otra sección, el tamaño de las partículas está entre 1.0 micrones y 5 micrones. Y en otra sección adicional, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 tiene un tamaño de partículas D50 de 2.0 micrones.
[0137] Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, podrían ser formuladas de acuerdo a técnicas conocidas en la industria utilizando agentes de dispersión o de humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también podría ser una solución, una suspensión o una emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los portadores y solventes aceptables que podrían ser utilizados están el agua, la solución de Ringer, U.S.P., y una solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, aceites estériles y fijos son utilizados convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite blando fijo puede ser utilizado, incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos grasos tales como el ácido oleico son utilizados en la preparación de inyectables.
[0138] Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por medio de filtraciones a través de un filtro que retiene a bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio estéril inyectable antes de su uso.
[0139] Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados al mezclar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o a la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 con excipientes o portadores adecuados no irritantes tales como mantequilla de cacao, glicol de polietileno o una cera supositorio que son sólidos a la temperatura ambiente pero son líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se derriten en las cavidades del recto o de la vagina y liberan al compuesto activo.
[0140] Formas de dosis de sólidos para su administración oral incluyen a cápsulas, tabletas, pastillas, polvos y gránulos. En aquellas formas de dosis sólidas, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 es mezclada con por lo menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como el citrato de sodio o el fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) enlazadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, aliginatos, gelatinas, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como el glicerol, d) agentes desintegradores tales como el agar-agar, el carbonato de calcio, almidones de papa o de tapioca, ácido alquímico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de soluciones tales como la parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos cuaternarios de amonio, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como el caolín y la arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como el talco, el estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles sólidos de polietileno, sulfato de laurilo de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, la forma de dosis también podría comprender agentes amortiguadores.
[0141] Las composiciones sólidas de un tipo similar también podrían ser utilizadas como rellenos en cápsulas de gelatina con rellenos suaves y duros que utilizan a excipientes tales como la lactosa o el azúcar de leche, así como glicoles de polietileno de alta masa molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden ser preparadas con coberturas o con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la industria de formulación farmacéutica. Podrían contener opcionalmente a agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera únicamente al ingrediente o a los ingredientes activos, o preferencialmente, en una cierta parte de la tráquea intestinal,
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5 opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de adherencia que pueden ser utilizadas incluyen a sustancias poliméricas y a ceras. Composiciones sólidas de tipos similares podrían ser utilizadas como rellenos en cápsulas de gelatina rellenadas suaves y duras que utilizan excipientes tales como la lactosa o el azúcar de leche, así como glicoles de polietileno de alta masa molecular y similares.
10 [0142] Los compuestos activos también pueden ser de formas micro -encapsuladas con uno o más excipientes tal como se mencionó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y revestimientos tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la industria de formulación farmacéutica. En aquellas formas de dosis sólidas, el compuesto activo podría ser mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como la
15 sacarosa, la lactosa o el almidón. Aquellas formas de dosis podrían comprender, además, de acuerdo a la práctica normal, a sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la elaboración de tabletas y otras ayudas para la elaboración de tabletas tales como el estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender a agentes amortiguadores. Ellas podrían contener opcionalmente a agentes opacificadores y pueden ser también de
20 una composición que libera únicamente al ingrediente o a los ingredientes activos, o preferencialmente, en cierta parte de la tráquea intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones adherentes que pueden ser utilizadas incluyen a sustancias poliméricas y a ceras.
[0143] También será apreciado que la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del
25 Compuesto 1, tal como se describe en este documento o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables puede ser utilizadas en terapia de combinación, es decir, la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 puede ser administrada concurrentemente con, antes de, o subsiguientemente a, una o más terapias deseadas adicionales o procedimientos médicos. La combinación específica de terapias (terapias o procedimientos) para utilizarse en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o
30 procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que desea lograrse. También será apreciado que las terapias utilizadas podrían lograr un efecto deseado para la misma enfermedad (por ejemplo, un compuesto inventivo podría ser administrado concurrentemente con otro agente utilizado para tratar a la misma enfermedad), o podrían lograr efectos diferentes (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Tal como se utiliza en este documento, los agentes terapéuticos adicionales que son administrados normalmente para tratar o prevenir a una
35 enfermedad específica, o condición, son conocidos como “apropiados para la enfermedad, o condición, que se está tratando”.
[0144] En una sección, el agente adicional es seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR aparte del compuesto de este invento
40 o un agente nutricional.
[0145] En una sección, el agente adicional es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En otra sección, el agente adicional es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otra sección, el agente adicional es
45 seleccionado de la tabla 1:
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[0146] En otra sección, el agente adicional es cualquier combinación de los agentes que se acaban de mencionar. Por ejemplo, la composición podría comprender al Compuesto 1, a (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y a N-(5-hidroxi2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida. En otro ejemplo, la composición podría comprender al Compuesto 1, a N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida, y a cualquiera de los compuestos de la tabla 1, es decir, los compuestos 1 al 14 de la tabla 1, o cualquiera de sus combinaciones.
[0147] En una sección, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Antibióticos de ejemplos útiles para este invento incluyen a la tobramicina, incluyendo el polvo inhalado de tobramicina (TIP -tobramycin inhaled powder), la azitromicina, el aztreonam, incluyendo a la forma en aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo a sus formulaciones liposomales, ciprofloxacina, incluyendo sus formulaciones adecuadas para su administración por medio de inhalación, levofloxacino, incluyendo sus formulaciones para aerosol, y combinaciones de los antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y trobamicina.
[0148] En otra sección, el agente adicional es un mucolito. Mucolitos de ejemplo útiles para este invento incluyen a Pulmozyme®.
[0149] En otra sección, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores de ejemplo incluyen a albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol o sulfato de tetrrabulina.
[0150] En otra sección, el agente adicional es efectivo para restaurar el líquido superficial de las vías respiratorias del pulmón. Aquellos agentes mejoran el movimiento de la sal hacia adentro y hacia afuera de las células, permitiendo a la mucosidad en las vías respiratorias del pulmón dilatarse más y, por lo tanto, despejarse más fácilmente. Agentes de ejemplo como los que se acaban de mencionar incluyen a sustancias salinas hipertónicas, (fosfato de hidrógeno de [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforilo] de [[(3S, 5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3hidroxioxolano-2-il]metoxi-hidroxifosforilo]) de denufosol de tetrasodium, o broncotiol (formulación inhalada de manitol).
[0151] En otra sección, el agente adicional es un agente anti inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Ejemplos de aquellos agentes útiles para este invento incluyen al ibuprofeno, al ácido docosahexanoico (DHA), al sildenafilo, al glutatión inhalado, a la pioglitazona, a la hidroxicloroquina o a la simavastatina.
[0152] En otra sección, el agente adicional es un modulador CFTR aparte de la Forma de Solvato A del Compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad CFTR. Ejemplos de aquellos agentes incluyen a ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutide, depelestat (un inhibidor de elastasa de neutrófilos recombinantes humanos), y ácido (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3metilpentil]-2-hidroxi-6oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico) de cobiprostona.
[0153] En otra sección, el agente adicional es un agente nutricional. Agentes nutricionales de ejemplo incluyen a la pancrealipasa (reemplazo de la enzima pancreática), incluyendo a Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (conocida anteriormente como Trizytek®), Aquadeks®, o la inhalación de glutatión. En una sección, el agente nutricional adicional es pancrealipasa.
[0154] En otra sección, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, Filoxina B, genieasteína, apigenina, moduladores de cAMP/cGMP tales como rolipram, sildenafilo, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores de HSP 90, inhibidores de HSP 70, inhibidores de proteosomas tales como la epoxomicina, la láctacistina, etcétera.
[0155] En otra sección, el agente adicional es un compuesto presentado en WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740.
[0156] En otra sección, el agente adicionales un derivado de venzo(c)quinolizinio que muestra una actividad de modulación de CFTR o un derivado de benzopirano que muestra una actividad de modulación de CFTR.
[0157] En otra sección, el agente adicional es un compuesto presentado en US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO2004091502.
[0158] En otra sección, el agente adicional es un compuesto presentado en WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560.
[0159] El monto del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de este invento no será superior
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65
que el monto que normalmente sería administrado en una composición que comprende al agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, el monto del agente terapéutico adicional en la composición aquí presentada varía entre alrededor del 50% y el 100% del monto normalmente presente en una composición que comprende a aquel agente como el único agente terapéuticamente activo.
[0160] La Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, también podrían ser incorporadas a composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico que puede implantarse, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, cánulas y catéteres. Asimismo, este invento, en otro aspecto, incluye una composición para recubrimiento de un dispositivo que puede implantarse que comprende a la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como es descrito en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, y en clases y subclases de este documento, y un portador adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo que puede implantarse. En otro aspecto adicional, este invento incluye a un dispositivo que puede implantarse cubierto con una composición que comprende a la Forma de Solvato A del Compuesto 1, tal como se describe en este documento, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, y un portador adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo que puede implantarse. Recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos cubiertos que pueden implantarse son descritos en las patentes de Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son comúnmente materiales poliméricos biocompatibles tales como polímeros de hidrogel, polimetildisiloxano, la policaprolactona, el glicol de polietileno, el ácido poliláctico, el acetato de vinil de etileno, y sus mezclas. Opcionalmente, los recubrimientos podrían ser cubiertos además por una cobertura superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, glicol de polietileno, fosfolípidos, o sus combinaciones para impartir características controladas de liberación en la composición.
[0161] Para que el invento aquí descrito pueda ser entendido más completamente, se establecen los siguientes ejemplos a continuación. Debería entenderse que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no son considerados como limitantes del invento en ninguna forma.
EJEMPLOS
Métodos y materiales
Calorimetría diferencial de barrido (DSC -Differential Scanning Calorimetry)
[0162] La información de calorimetría diferencial de barrido (DSC -Differential Scanning Calorimetry) para la Forma de Solvato A del Compuesto 1 fue recaudada utilizando a DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura fue calibrada con indio, y la capacidad de calor fue calibrada con zafiro. Muestras de 3-6 mg fueron cargadas a sartenes de aluminio que fueron rizadas utilizando tapas con un agujero de alfiler. Las muestras fueron examinadas desde 25 °C a 35 0 °C a una tasa de calefacción de 1.0 °C/minuto y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/minuto. Los datos fueron recaudados por medio del software Thermal Advantage Q Series™ versión 2.2.0.248 y analizados por medio del software Universal Analysis versión 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los números reportados representan análisis individuales. Descripción de trituración a chorro
[0163] La Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 no micronizada es puesta en una bolsa para eliminar los bultos antes de colocarla en la tolva de una trituradora a chorro. Todas las bolsas son desechables y fueron limpiadas antes de su uso. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 no micronizada es agregada a la tolva de trituradora a chorro a una tasa controlada de suministro utilizando gas nitrógeno comprimido. El rango de la presión del gas es de 40-45/45-70 (Venturi/triturador) PSI y el rango de la tasa de suministro es de 0.5-1.6 kilogramos/hora. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 es micronizada en el triturador por medio de colisiones partícula-partícula y partícula-pared y la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 procesada es vaciada a los contenedores de producto micronizado. Se cree que una persona con conocimiento normal en la industria podría elaborar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 o a la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 con un tamaño favorable de partículas por medio de una trituración de agujas que se basa en parte en las condiciones que se acaban de mencionar. XPRD (Difracción de Polvo de Rayos X -X-ray Powder Diffraction)
[0164] Los datos de la difracción de rayos X (XRD -X-Ray diffraction) fue recaudada en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER o Bruker APEX II. El difractómetro Bruker D8 DISCOVER con el detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Un tubo sellado de Cu con radiación K-alfa fue utilizado a 40 kV, 35mA. Las muestras fueron colocadas en oblea de silicio a 25 °C. Para cada muestra, 2 marcos de datos fueron recaudados a 120 segundos cada uno a diferentes ángulos θ2: 8° y 26°. La información fue integrada con el software GADDS y unida con el software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para posiciones reportadas de picos son de ± 0.2 grados. Equipadas con una fuente de Cu Ka de tubo sellado y un detector Apex II CCD.
[0165]Eel difractómetro de polvo Bruker II fue equipado con una fuente de CuK de tubo sellado y un detector APEX II CCD. Las estructuras fueron resueltas y refinadas utilizando el programa SHELX. (Sheldrick, G.M., Acta Cryst. (2008) A64,112-122).
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[0166] Vitride® (hidruro de bis(2-metoxietoxi)alumio de sodio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65% masa de la 5 solución en tolueno) fue comprada de Aldrich Chemicals.
[0167] El ácido 2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico fue comprado de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation).
10 [0168] En cualquier lugar de esta aplicación donde el nombre del compuesto pudiese no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza al nombre y se debe regir por dicha estructura.
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol. 15 [0169]
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[0170] El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico el cual es comercialmente disponible (1.0 eq) fue untado a tolueno (10 vol). Se agregó Vitride® (2 eq) por medio de un embudo de adición a una tasa para mantener la temperatura entre los 15 y los 25 °C. Al final de la adición, la temperatura fue incrementada a 40 °C durante 2 horas
30 (h), luego se agregó cuidadosamente un 10% (masa/masa) de NaOh acuoso (aq -aqueous) (4.0 eq) por medio de un embudo de adición, manteniendo la temperatura entre los 40 y los 50 °C. Después de agitarse durante unos 30 minutos adicionales (min), a las capas se les permitió separarse a 40 °C. La fase orgánica fue enfriada a 20 °C, luego lavada con agua (2 x 1.5 vol), secada (Na2SO4), filtrada y concentrada para generar a (2,2-difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-metanol crudo el cual es utilizado directamente en el siguiente paso.
35
Preparación de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
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[0172] Se disolvió (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-l)-metanol (1.0 eq) en MTBE (5 vol). Un monto catalítico de 4-(N,Ndimetil)aminopiridina (DMAP) (1 mol %) fue agregado y después se agregó además a SOCl2 (1.2 eq) por medio de un embudo. El SOCl2 fue agregado a una tasa para mantener la temperatura en el reactor entre los 15 y los 25 °C. La temperatura fue incrementada a 30 °C durante una hora, y luego se enfrió a 20 °C. Se agregó agua (4 vol) por medio de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura por debajo de los 30 °C. Después de agitarse
55 durante 30 minutos adicionales, a las capas se les permitió separarse. La capa orgánica fue agitada, y se agregó un 10% (masa/volumen de NaOH acuoso) (4.4 vol). Después de agitarse durante 15 a 20 minutos, a las capas se les permitió separarse. La fase orgánica fue secada entonces (Na2SO4), filtrada y concentrada para generar a 5clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol que es utilizado directamente en el siguiente paso.
60 Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzadioxol-5-il)-acetonitrilo.
[0173]
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15 [0174] Una solución de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1.25 vol) fue agregada a una sustancia espesa de NaCN (1.4 eq) en DMSO (3 vol), mientras se mantiene la temperatura entre los 30 a los 40 °C. La mezcla fue agitada durante una hora, y luego se agregó agua (6 vol), seguido por éter de terc-butilo de metilo (MTBE -methyl tert-butyl ether) (4 vol). Después de agitarse durante 30 minutos, las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con MTBE (1.8 vol). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1.8 vol), secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas para generar al (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo crudo (95%) que se utilizado directamente en el siguiente paso.
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilacetato-acetonitrilo
25 [0175]
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35 Un reactor fue purgado con nitrógeno y cargado con tolueno (900 ml). Al solvente se le sacaron los gases por medio de una expansión de nitrógeno por más de 16 horas. El reactor fue cargado entonces con Na3PO4 (155.7 g, 949.5 mmol), seguido por paladio de bis(dibencilideneacetona) (7.28 g, 12.66 mmol). Se cargó un 10% masa/masa de una solución de terc-butilfosfina en hexanos (51.23 g, 25.32 mmol) durante 10 minutos a 23 °C desde un embudo de adición purgada de nitrógeno. A la mezcla se le permitió agitarse durante 50 minutos, en cuyo tiempo se agregó 5bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (75 g, 316.5 mmol) durante un minuto. Después de agitarse durante 50 minutos adicionales, la mezcla fue cargada con cianoacetato de etilo (71.6 g, 633.0 mmol) durante 5 minutos, seguido de agua (4.5 mililitros) en una porción. La mezcla fue calentada a 70 °C durante 40 minutos y analizada por HPLC cada 1 o 2 horas para detectar la conversión porcentual del reactivo al producto. Después de que se observa una
45 conversión completa (comúnmente el 100% de la conversión después de 5 a 8 horas), la mezcla fue enfriada a entre 20 y 25 °C y filtrada a través de una almohadilla de diatomita. La almohadilla de diatomita fue enjuagada con tolueno (2 X 450 mL), y los elementos orgánicos combinados fueron concentrados a 300 ml al vacío a desde 60 a 65 °C. La concentración fue cargada con DMSO (225mL) y concentrada al vacío entre los 70 y los 80 °C hasta que cesó la destilación activa de solvente. La solución fue enfriada a entre 20 a 25 °C y diluida a 900 ml con DMSO en preparación para el paso 2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 -7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H),
4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo.
55 [0176]
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65 [0177] La solución de DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilacetato-acetonitrilo mencionada anteriormente fue cargada con 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) durante 20 minutos mientras se mantuvo una temperatura interna inferior a los 40 °C. La mezcla fue calentada entonces a 75 °C durante una hora y analizada por medio de HPLC cada una o 2 horas para detectar su conversión porcentual. Cuando una conversión superior al 99% fue observada (comúnmente después de 5 a 6 horas), la reacción fue enfriada a entre 20 y 25 °C y extraída con MTBE (2 X 525 mL), con suficiente tiempo para permitir una separación completa de fases durante las extracciones.
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5 Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con un 5% de NaCl (2 X 375 mL). La solución fue transferida entonces a equipos apropiados para una destilación al vacío entre los 1.5 y los 2.5 Torr que fueron equipados con un recipiente receptor enfriado. La solución fue concentrada al vacío a una temperatura inferior a 60 °C para remover a los solventes. Se destiló a (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo de un aceite resultante a una temperatura de entre 125 a 130 °C (temperatura del horno) y entre 1.5 y 2.0 Torr. Se aisló (2,2-Difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-acetonitrilo en forma de un aceite transparente con un 66% de producción proveniente de 5-bromo2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza HPLC del 91.5% AUC (corresponde a un ensayo masa/masa del 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
15 Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
[0178]
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[0179] Una mezcla de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (1.0 eq), 50% masa de KOH acuoso (5.0 eq), 1bromo-2-cloroetano (1.5 eq), y Oct4NBr (0.02 eq) fue calentada a 70 °C durante una hora. La mezcla de la reacción fue enfriada, y luego procesada con MTBE y agua. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera. El solvente fue removido para generar a (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
35 Preparación del ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-beazodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico.
[0180]
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[0181] Se hidrolizó (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocaibonitrilo utilizando 6 M de NaOH (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 °C durante la noche. La mezcla fue enfriada a la temperatura del cuarto, y el etanol fue evaporado
55 al vacío. El residuo fue absorbido en agua y MTBE, se agregó 1M de HCl, y las capas fueron separadas. La capa de MTBDE fue tratada entonces con diciclohexilamina (DCHA) (0.97 equiv). La sustancia espesa fue enfriada a 0 °C, filtrada y lavada con heptano para generar a la sal correspondiente de DCHA. La sal fue absorbida en el MTBE y un 10% de ácido cítrico y agitada hasta que todos los sólidos fueron disueltos. Las capas fueron separadas, y la capa de MTBE fue lavada con agua y salmuera. Un intercambio de solventes a heptano seguido por una filtración generó al ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico después de secarse en un horno al vacío a 50 °C durante la noche.
Preparación de cloruro de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo
65 [0182]
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[0183] Se untó ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1.2 eq) a tolueno (2.5 vol), y la mezcla fue calentada a 60 °C. Se agregó SOCl2 (1.4 eq) por medio de un embudo de adición. El tolueno y el SOCl2 fueron destilados a partir de la mezcla de la reacción después de 30 minutos. Se agregó tolueno adicional (2.5 vol), y la mezcla resultante fue destilada nuevamente, dejando al cloruro ácido del producto en forma de un aceite, el cual
15 fue utilizado sin purificaciones adicionales.
Preparación de terc-butil-3-(3-metilpiridina-2-il)benzoato
[0184]
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[0185] Se disolvió 2-bromo-3-metilpiridina (1.0 eq) en tolueno (12 vol). Se agregó K2CO3 (4.8 eq), seguido por agua
(3.5 vol). La mezcla resultante fue calentada a 65 °C bajo un chorro de N2 durante una hora. Se agregaron entonces ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (1.05 eq) y Pd(dppf)Cl·CH2Cl2 (0.015 eq), y la mezcla fue calentada a 80 °C. Después de 2 horas, la calefacción fue desactivada, se agregó agua (3.5 vol), y a las capas se les permitió separarse. La fase orgánica fue lavada entonces con agua (3.5 vol) y extraída con un 10% de ácido metanosulfónico
35 acuoso (2 eq MsOH, 7.7 vol). La fase acuosa fue hecha básica con un 50% de NaOH acuoso (2 eq) y extraída con EtOAc (8 vol). La capa orgánica fue concentrada para generar a terc-butil-3-(3-metilpiridina-2-il)benzoato (82%) que es utilizado directamente en el siguiente paso.
Preparación de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-oxido.
[0186]
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seguido de peróxido de urea-hidrógeno (3 eq). Entonces se agregó anhídrido ftálico (3 eq) en porciones a la mezcla en forma de un sólido a una tasa para mantener la temperatura en el reactor por debajo de los 45 °C. Después de completarse la adición de anhídrido ftálico, la mezcla fue calentada a 45 °C. Después de agitarse durante 4 horas adicionales, el calor fue desactivado. Se agregó un 10% masa/masa de Na2SO3 acuoso (1.5 eq) por medio de un embudo de adición. Después de completar la adición de Na2SO3, la mezcla fue agitada durante unos 30 minutos adicionales, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue agitada, y se agregó un 10% masa/masa de Na2CO3 acuoso (2 eq). Después de agitarse durante 30 minutos, a las capas se les permitió separarse. La fase orgánica fue lavada con un 13% masa/volumen de NaCl acuoso. La fase orgánica fue filtrada entonces y
65 concentrada para generar a 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-óxido crudo (95%) que es utilizado directamente en el siguiente paso.
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15 [0189] Una solución de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-óxido (1 eq) y piridina (4 eq) en acetonitrilo (8 vol) fue calentada a 70 °C. Se agregó una solución de anhídrido metanosulfónico (1.5 eq) en MeCN (2 vol) durante 50 minutos por medio de un embudo de adición mientras se mantenía las temperaturas por debajo de los 75 °C. La mezcla fue agitada durante 0.5 horas adicionales después de completar la adición. A la mezcla se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente. Se agregó etanolamina (10 eq) por medio de un embudo de adición. Después
20 de agitarse durante 2 horas, se agregó agua (6 vol), y la mezcla fue enfriada a 10 °C. Después de agitarse durante 3 horas, el sólido fue recolectado por medio de filtraciones y lavado con agua (3 vol), 2:1 acetonitrilo/agua (3 vol), y acetonitrilo (2 x 1.5 vol). El sólido fue secado a una masa constante (una diferencia menor al 1%) en un horno al vacío a 50 °C con una purga ligera de N2 para generar a terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato en forma de un sólido rojo-amarillo (53% de producción).
25 Preparación de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoato.
[0190]
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[0191] El cloruro ácido crudo descrito anteriormente fue disuelto en tolueno (2.5 vol basándose en el cloruro ácido) y
40 se agregó por medio de un embudo a una mezcla de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridina-2-il)benzoato (1 eq), DMAP, (0.02 eq), y trietilamina (3.0 eq) en tolueno (4 vol basándose en el terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridina-2il)benzoato). Después de 2 horas, se agregó agua (4 vol basándose en el terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2il)benzoato) a la mezcla de la reacción. Después de agitarse durante 30 minutos, las capas fueron separadas. La fase orgánica fue filtrada entonces y concentrada para generar a un aceite espeso de 3-(6
45 (ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato (producción cruda cuantitativa). Se agregó acetonitrilo (3 vol basándose en el producto crudo) y destilado hasta que ocurrió la cristalización. Se agregó agua (2 vol basándose en el producto crudo), y la mezcla fue agitada durante 2 horas. El sólido fue recolectado por medio de filtración, lavado con 1:1 (en base al volumen) de acetonitrilo/agua (2 x 1 volúmenes basándose en el producto crudo), y secado parcialmente en el filtro al vacío. El sólido fue secado a una
50 masa constante (una diferencia inferior al 1%) en un horno al vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para generar a 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboaamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato en forma de un sólido café.
Preparación del ácido 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-355 metilpiridina-2-il)benzoico • sal de HCl
[0192]
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15 [0193] A una sustancia espesa de 3-(6-((ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato (1.0 eq) en MeCN (3.0 vol) se agregó agua (0.83 vol) seguido por HCl acuoso concentrado (0.83 vol). La mezcla fue calentada a 45 ± 5 °C. Después de agitarse durante 24 a 48 horas, la reacción fue completada, y a la mezcla se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente. Se agregó agua (1.33 vol) y la
20 mezcla fue agitada. El sólido fue recolectado por medio de filtración, lavado con agua (2 x 0.3 vol), y secado parcialmente en el filtro al vacío. El sólido fue secado a una masa constante (una diferencia menor al 1%) en un horno al vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para generar al ácido 3-(6-( ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)benzoico • HCl en forma de un sólido blanquecino.
25 Preparación del ácido 3-(6-(cilopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3metilpiridina-2-il)benzoico, forma I, método A.
[0194]
Forma I
50 [0195] Una sustancia espesa del ácido 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3metilpiridina-2-il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) fue agitada a la temperatura ambiente. Una muestra fue tomada después de agitarse durante 24 horas. La muestra fue filtrada, y el sólido fue lavado con agua (2 veces). La muestra sólida fue entregada para su análisis DSC. Cuando el análisis DSC indicó una conversión completa a la forma I, el sólido fue recolectado por medio de filtración, lavado con agua (2 x 1.0 vol), y secado parcialmente en un
55 filtro al vacío. El sólido fue secado entonces a una masa constante (una diferencia menor al 1%) en un horno al vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para generar a la forma I como un sólido blanquecino (98% de producción). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
60 Preparación del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diozol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2il)benzoico, forma I, método B.
[0196]
65 Ácido fórmico,
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5
Agua
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20 [0197] Una solución de 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridin-2-il)t-butilbenzoato (1.0 eq) en ácido fórmico (3.0 vol) fue calentada agitándose a 70 ± 10 °C durante 8 horas. La reacción fue considerada completa cuando no quedaba más del 1.0 % de AUC de 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato) por medio de métodos cromatográficos. A
25 la mezcla se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente. Se agregó la solución a agua (6 vol) calentada a 50 °C, y agitada. La mezcla fue calentada entonces a 70 ± 10 °C hasta que el nivel de 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3-metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato no superaba el 0.8 por ciento (AUC). El sólido fue recolectado por medio de filtraciones, lavado con agua (2 x 3 vol), y secado parcialmente en el filtro al vacío. El sólido fue secado a una masa constante (una diferencia inferior al 1%) en un horno al vacío a 60 °C con
30 una ligera purga de N2 para generar al Compuesto 1 en la forma I como un sólido blanquecino.
Preparación de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 a partir de la forma I del Compuesto 1.
[0198] La forma I del Compuesto 1 (aproximadamente 30 mg) fue montada a 500 µl de un solvente apropiado (por
35 ejemplo, metanol, etanol, acetona, 2-propanolol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y tetrahidrofurano de metilo) durante 2 días. La sustancia espesa fue filtrada entonces por medio de centrifugaciones o al vacío y se dejó que se seque a la temperatura ambiente durante la noche para generar a la Forma de Solvato A del Compuesto 1.
40 [0199] Los rastros DSC del Compuesto 1. La Forma de Solvato A de Acetona se muestra en la figura 3 C, mostrando a 2 transiciones de fase. El punto de derretimiento para la Forma de Solvato A de Acetona del Compuesto 1 ocurre a alrededor de 188 °C y 205 °C.
[0200] Un patrón real de difracción de polvo de rayos X de la Forma de Solvato A del Compuesto 1 muestra la figura
45 1. La tabla 2 lista a los picos reales para la figura 1 en orden descendente en lo que se refiere a su intensidad relativa.
Tabla 2
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[0201] Descripciones de conformaciones de la Forma de Solvato A de Acetona del Compuesto 1, que se basan en un análisis de rayos X de un sólo cristal se muestran en las figuras 15-18. La figura 15 muestra a una imagen de 5 conformación de la Forma de Solvato A de Acetona del Compuesto 1, que se basa en un análisis de rayos X de un sólo cristal. La figura 16 suministra una imagen de la conformación de la forma de sulfato de acetona del compuesto uno como un dímero que muestra a enlaces de hidrógeno entre los grupos de ácidos carboxílicos basándose en un análisis de un sólo cristal de rayos X. La figura 17 suministra a una imagen de la conformación de un tetrámero de la Forma de Solvato A de acetona del Compuesto 1. La figura 18 suministra una confirmación de la Forma de Solvato 10 A de Acetona del Compuesto 1, que se basa en un análisis de rayos X de un sólo cristal. La estequiometría entre la Forma de Solvato A del Compuesto 1 y la acetona es de aproximadamente 4.4:1 (4.48:1 calculado a partir de 1H NMR; 4.38:1 de rayos X). La estructura cristalina revela un empaque de moléculas en el cual existen 2 vacíos o bolsillos por célula unitaria, o un vacío por molécula anfitriona. En el solvato de acetona, aproximadamente el 92% de los vacíos son ocupados por moléculas de acetona. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 es un grupo de
15 espacio P21/n monoclínico con las siguientes dimensiones de células unitarias: a = 16.5235(10) A, b = 12.7425(8) A, c = 20.5512 (13) A, a = 90°, β 103.736(4)°, γ = 90°, V = 4203.3(5) Å3, = 4. La densidad del Compuesto 1 en la Forma de Solvato A del Compuesto 1 calculada a partir de sus datos estructurales es 1.430/cm3 a 100 K
[0202] Un espectro 13C NMR del estado sólido de la Forma de Solvato A de Acetona del Compuesto 1 se muestra 20 en la figura 22. La tabla 3 suministra cambios químicos de los picos relevantes.
Tabla 3
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[0203] Un espectro 19F NMR del estado sólido de la Forma de Solvato A de acetona del Compuesto 1 se muestra la figura 23. Los picos con asterisco denotan a bandas laterales giratorias. La tabla 4 suministra cambios químicos de los picos relevantes.
Tabla 4
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15
Preparación de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1
[0204] Cristales incoloros de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1 fueron obtenidos por medio de la evaporación lenta de una solución concentrada de la sal de HCl del Compuesto 1 en etanol. Un cristal con las dimensiones 0.30 x 1/5x 0.15 mm fue seleccionado, limpiado utilizando aceite mineral, montado en un MicroMount, y centrado en un difractómetro Bruker APEXII. 3 lotes de 40 marcos separados en espacio recíproco fueron obtenidos para suministrar una matriz de orientación y los parámetros celulares iniciales. Los parámetros celulares finales fueron obtenidos y refinados en base al conjunto completo de datos.
25 [0205] La figura 19 suministra una imagen de la conformación de la Forma de Sal de HCl del Compuesto 1 en forma de un dímero, basándose en un análisis de un sólo cristal. La figura 20 suministra un diagrama de empaque de la Forma de Sal A de HCl del Compuesto 1, basándose en un análisis de un sólo cristal. Un patrón de difracción de rayos X de la Forma de Sal de HCl del Compuesto 1 calculado a partir de la estructura cristalina se muestra en la figura 21. La tabla 5 contiene los picos calculados para la figura 21 en orden descendiente en lo que se refiere a su intensidad relativa. Tabla 5
35
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55 ENSAYOS
Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de ∆F508-CFTR de los compuestos
Métodos ópticos potenciales de membranas para ejecutar ensayos de las propiedades de modulación de ∆F508-CFTR de los compuestos
[0206] El ensayo óptico potencial de membranas utilizó a los sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (refiérase a, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" (“Detección de voltaje por medio de la transferencia de energía resonante 65 fluorescente en células individuales”) Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. Y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" (“Indicadores mejorados del
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potencial de la membrana celular que utilizan transferencias de energía resonante fluorescente”) Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sondas de Voltaje/Iones (VIPR -Voltage/Ion Probe Reader) (refiérase a, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" (“Ensayos que se basan en
5 células e instrumentaciones para la examinación de objetivos de canales iónicos”) Drug Discov Today (Descubrimiento de Medicamentos Actuales) 4(9): 431-439).
[0207] Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante y fluorescente (FRET -fluorescence resonant energy transfer) entre la membrana soluble, colorantes sensibles al voltaje, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está adherido a la hojuela exterior de la membrana de plasma y actúa como un donante de FRET. Cambios en el potencial membranal (Vm) hacen que la DiSBAC2(3) cargada negativamente se redistribuya a lo largo de la membrana de plasma, y el monto de transferencia energética desde CC2-DMPE cambia en esa misma forma. Los cambios de emisión fluorescente fueron monitoreados utilizando VIPR™ II, que es un administrador integrado de líquidos y un detector fluorescente
15 diseñado para conducir examinaciones que se basan en células en placas de micro titulación de 96 o 384 pozos.
1. Identificación de compuestos de corrección
[0208] Para identificar a moléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con ∆F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de una sola adición. Las células fueron incubadas en un medio libre de sueros durante 16 horas a 37 °C en la presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. En calidad de un control positivo, células puestas en placas de 38 pozos fueron incubadas durante 16 horas a 27 °C a la “temperatura correcta” de AF508-CFTR. Subsiguientemente, las células fueron enjuagadas 3 veces con la solución de Krebs Ringers y cargadas con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar al ∆F508-CFTR, 10 µl de froskolina y el
25 potenciador CFTR, genisteína (20 µl), fueron agregados junto con un medio libre de Cl a cada pozo. La adición del medio libre de Cl promovió el flujo saliente de Cl-en respuesta a la activación de ∆F508-CFTR, y la despolarización membranal resultante fue monitoreada ópticamente utilizando a los colorantes sensibles al voltaje que se basan en FRET.
2. Identificación de compuestos potenciadores
[0209] Para identificar a potenciadores de ∆F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de doble adición. Durante la primera adición, un medio libre de Cl-con o sin el compuesto de prueba fue agregado a cada pozo. Después de 22 segundos, una 2ª adición del medio libre de Cl-que contenía a entre 2 a 10 µM de froskolina fue
35 agregado para activar a ∆F508-CFTR. La concentración extracelular de Cl-después de ambas adiciones fue de 28 mM, lo que promovió al flujo saliente de Cl-en respuesta a la activación de ∆F508-CFTR y la despolarización membranal resultante fue monitoreada ópticamente utilizando los colorantes sensibles al voltaje que se basan en FRET.
3. Soluciones
[0210] La solución de baño número 1 (en mM): NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH.
[0211] Solución de baño libre de cloruro: Sales de cloruro en la solución de baño número 1 son sustituidas con sales 45 de gluconato.
[0212] Preparado como una solución almacenada de 10 mM en DMSO y almacenada a -20 °C.
[0213] Preparada como un inventario de 10 mM en DMSO y almacenada a -20 °C.
4. Cultivo celular
[0214] Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente a ∆F508-CFTR son utilizados para medidas ópticas del potencial membranal. Las células son mantenidas a 37 °C en un 5% de CO2 y un 90% de humedad en
55 un medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, un 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm². Para todos los ensayos ópticos, las células fueron sembradas a 30,000/pozo en placas cubiertas por matrigel de 384 pozos y cultivadas durante 2 horas a 37 °C antes de cultivarse a 27 °C durante 24 horas para el ensayo potenciador. Para los ensayos de corrección, las células son cultivadas a 27 °C o 37 °C con y sin compuestos durante 16 a 24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para probar las propiedades de modulación de ∆F508-CFTR de los compuestos.
1. Ensayo del uso de la cámara
65 [0215] Los experimentos de cámaras fueron realizados en células epiteliales polarizadas que expresaban a ∆F508-CFTR para caracterizar aún más a los moduladores de ∆F508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRT∆F508-CFTR fueron cultivadas en inserciones de cultivos celulares de Costar Snapwell los cuales fueron montados en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas fueron expuestas continuamente a cortocircuitos utilizando el sistema de fijación de voltaje (departamento de bioingeniería, University of Iowa, IA y Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). La resistencia trans-epitelial fue medida al
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5 aplicar un pulso de 2 mV. Bajo estas condiciones, el epitelio de FRT demostró resistencias de 4 KΩ/ cm2 o más. Las soluciones son mantenidas a 27 °C y fueron burbujeadas con aire. El potencial de compensación de los electrodos y la resistencia de los fluidos fueron corregidos utilizando una inserción libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl-a través de la ∆F508-CFTR expresada en la membrana apical. El Isc fue adquirido digitalmente utilizando un interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Identificación de los compuestos de corrección
[0216] El protocolo típico utilizó un basolateral a un gradiente de concentración de Cl-de la membrana apical. Para
15 configurar a este gradiente, se utilizó un timbre normal en la membrana basolateral, mientras que la NaCl apical fue reemplazada por un gluconato equimolar de sodio (calibrado a un pH de 7.4 con NaOH) para generar a un gradiente grande de concentración de Cl-a lo largo del epitelio. Todos los experimentos fueron realizados con monocapas intactas. Para activar completamente a la ∆F508-CFTR, se aplicaron froskolina (10 µM) y el inhibidor PDE,IBMX (100 µM), fue aplicado seguido por la adición del potenciador CFTR, genisteína (50 µM). [0217] Tal como se observó en otros tipos celulares, la incubación a temperaturas bajas de las células FRT que expresan establemente a ∆F508-CFTR incrementa la densidad funcional de CFTR en la membrana de plasma. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células fueron incubadas con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 °C y fueron lavadas subsiguientemente 3 veces antes de los registros. El cAMP y el ISC regulados por la genisteína en células tratadas con el compuesto fueron estandarizados a los controles de 27 °C
25 y 37 °C y expresados como actividades porcentuales. La pre -incubación de las células con el compuesto de corrección incremento significativamente a la cAMP y el ISC regulado por la genisteína en comparación a los controles de 37 °C.
3. Identificación de los compuestos potenciadores
[0218] El protocolo típico utilizó un basolateral para el gradiente de concentración Cl-de la membrana apical. Para configurar este gradiente, timbres normales fueron utilizados en la membrana basolateral y se permeabilizan con nistatina (360 µg/mililitros), mientras que el NaCl apical fue reemplazado por un gluconato equimolar de sodio (calibrado a un pH 7.4 con NaOH) para generar una gradiente grande de concentración de Cl-a lo largo del epitelio.
35 Todos los experimentos fueron realizados 30 minutos después de la permeabilización de nistatina. Forskolina (10 µM) y todos los compuestos de prueba fueron agregados a ambos lados de las inserciones de cultivos celulares. La eficacia de los potenciadores putativos de ∆F508-CFTR fue comparada con aquella del potenciador conocido, la genisteína.
4. Soluciones
[0219] Solución basolateral (en mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4 (0.6), ácido N-2hidroxietilpiperacina-N’-2-etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10). La solución fue calibrada a un pH de 7.4 con NaOH.
45 [0220] Solución (en mM): Igual que la solución basolateral reemplazando el NaCl con gluconato de Na (135).
5. Cultivo celular
[0221] Las células epiteliales de ratas Fischer (FRT -Fisher rat epithelial) que expresan a ∆F508-CFTR (FRT∆508-CFTR) fueron utilizadas para experimentos de la cámara Ussing para los moduladores putativos de ∆F508-CFTR identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células fueron cultivadas en las inserciones de cultivos celulares Costar Snapwell y cultivadas durante 5 días a 37 °C y con un 5% de CO2 en el medio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado con un 5% de suero fetal de ternero, 100 U/mililitro de penicilina, y 100 µg/mililitro
55 de estreptomicina. Antes de su uso para caracterizar a la actividad potenciadora de los compuestos, las células fueron incubadas a 27 °C durante 16 a 48 horas para corregir tomando en cuenta los efectos de ∆F508-CFTR. Para determinar la actividad de compuestos de correcciones, las células fueron incubadas a 27 °C o a 37 °C con y sin los compuestos durante 48 horas.
6. Grabaciones de células completas
[0222] La corriente macroscópica de ∆F508-CFTR (I∆F508) en células NIH3T3 corregidas por el compuesto de prueba y por la temperatura que expresan establemente a ∆F508-CFTR fueron monitoreadas utilizando el registro de células completas y de parche perforado. Brevemente, los registros de fijación de voltaje de I∆F508 fueron
65 realizados a la temperatura del cuarto utilizando al amplificador de parche-fijación Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros fueron adquiridos a una frecuencia de toma de muestras de 10 kHz y se filtró los pases bajos a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5 a 6 MΩ cuando estuvieron llenas con la solución intracelular. Bajo estas condiciones de toma de registros, el potencial reverso calculado para Cl-(EC1) a la temperatura del cuarto fue de -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia de sellamiento > 20 GΩ y una resistencia de series < 15 MΩ. La generación de pulsaciones, la adquisición de datos y el análisis fueron realizados
imagen42
5 utilizando una computadora personal equipada con un interfaz Digidata 1320 A/D en conjunto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía menos que 250 µl de solución salina y fue perfundida continuamente a una tasa de 2 ml/minuto utilizando un sistema de perfusión impulsado por la gravedad.
7. Identificación de compuestos de corrección
[0223] Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para incrementar la densidad de ∆F508-CFTR funcional en la membrana de plasma, las técnicas de registro-parche-perforado que se acaban de describir fueron utilizadas para medir la densidad actual después de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente a ∆F508-CFTR, 10 µM de forskolina y 20 µM de genisteína fueron agregados a las
15 células. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad actual después de 24 horas de incubación a 27 °C era más alta que aquella observada después de una incubación de 24 horas a 37 °C. Éstos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a temperatura baja en la densidad de ∆F508-CFTR en la membrana de plasma. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad actual CFTR, las células fueron incubadas con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 °C y la densidad actual fue comparada con los controles a 27 °C y a 37 °C (actividad porcentual). Antes de la toma de registros, las células fueron lavadas 3 veces con un medio de registro extracelular para remover cualquier compuesto de prueba remanente. La pre incubación con 10 µM de compuestos de corrección incremento significativamente a la corriente que depende de cAMP y de genisteína en comparación a los controles a 37 °C.
25 8. Identificación de compuestos potenciadores
[0224] La capacidad de los potenciadores de ∆F508-CFTR para incrementar la corriente macroscópica de ∆F508-CFTR Cl-(I∆F508) en las células NIH3T3 que expresan establemente a ∆F508-CFT también fue investigado utilizando técnicas de grabación de parches perforados. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos provocaron un incremento dependiente de dosis en I∆F508 con una potencia y eficacia similares a las observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial en reversa antes y durante la aplicación de potenciador fue de alrededor de -30 mV, lo cual es el EC1 calculado (-28 mV).
9. Soluciones
35 [0225] Solución intracelular (en mM): Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 µg/mililitro de anfotericina B (pH ajustado a 7.35 con CsOH).
[0226] Solución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HCl).
10. Cultivo celular
[0227] Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente a ∆F508-CFTR son utilizados para grabaciones de
45 células completas. Las células son mantenidas a 37 °C con un 5% de CO2 y un 90% de humedad en un medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, un 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm². Para las grabaciones de células completas, de 2500-5000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio cubiertos con poli-L-lisina, cultivados durante 24 a 48 horas a 27 °C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores, y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de los correctores.
11. Grabaciones de un solo canal
[0228] Las actividades de un solo canal de ∆F508-CFTR de temperatura corregida expresadas establemente en las
55 células NIH3T3 y las actividades de compuestos potenciadores fueron observadas utilizando un parche extirpado de membrana con la parte de adentro hacia afuera. Brevemente, las grabaciones del fijador de voltaje de la actividad de un solo canal fueron realizadas a la temperatura del cuarto con un amplificador de fijación de parches Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todas las grabaciones fueron adquiridas a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y los pases bajos fueron filtrados a 400 Hz. Las pipetas de parches fueron fabricadas a partir de vidrio Coming Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 a 8 MΩ cuando se los llenó con la solución extracelular. El ∆F508-CFTR fue activado después de la extirpación, al agregar 1 mM de Mg-ATP, y 75 nM de la quinasa proteínica que depende de cAMP, la subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de que se estabilizó la actividad de los canales, el parche fue perfundido utilizando un sistema de microperfusión impulsado por la gravedad. El flujo hacia adentro fue colocado adyacentemente al parche,
65 resultando en un intercambio completo de soluciones en 1 a 2 segundos. Para mantener la actividad ∆F508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor no específico de fosfatasa F (10 mM de NaF) fue agregado a la solución de baño. Bajo estas condiciones de grabación, la actividad de los canales permaneció constante a lo largo de la duración de la grabación de los parches (hasta 60 minutos). Las corrientes producidas por la carga positiva que se movía desde las soluciones interiores hacia las soluciones extracelulares (aniones moviéndose en la dirección opuesta) son mostrados como corrientes positivas. El potencial de las pipetas (Vp) fue mantenido a 80 mV.
imagen43
5 [0229] La actividad del canal fue analizada a partir de parches de membranas que contenían 2 o más canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados de 120 segundos de actividad ∆F508-CFTR fueron filtrados “fuera de línea” a 100 Hz y luego usados para construir
10 histogramas de amplitud en todos los puntos, los cuales fueron encajados con funciones gaussianas múltiples utilizando un software de análisis Bio-Patch (bio-parche) (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (Po – open probability) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad de los canales. El Po fue determinado utilizando el software bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N), donde I = la corriente media, i = la amplitud de corriente de un solo canal, y N = el número de canales activos en el parche.
15
12. Soluciones
[0230] Solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con una base Tris).
20 [0231] Solución intracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y una base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HCl).
13. Cultivo celular
25 [0232] Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente a ∆F508-CFTR son utilizados para grabaciones de fijación de parches de membranas extirpadas. Las células son mantenidas a 37 °C con un 5% de CO2 y un 90% de humedad en un medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, un 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm². Para
30 grabaciones de un solo canal, de 2500-5000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio cubiertos con poliL-lisina y cultivados durante 24-48 horas a 27 °C antes de su uso.
[0233] Al usar los procedimientos ya descritos, la actividad, es decir, los EC50s, del Compuesto 1 han sido medidos por medio de las técnicas ya mencionadas y las mediciones se muestran en la tabla 6. 35
Tabla 6
Compartimientos IC50/EC50: +++ <= 2.0 < ++ <= 5.0 < +
Compartimientos de actividad porcentual: + <= 25.0 < ++ <= 100.0 < +++
Número de compuesto
EC50 en compartimientos Eficacia máxima en compartimientos
1
+++ +++
45
50
55
60

Claims (19)

  1. imagen1
    Reivindicaciones
    1. Una forma sólida del ácido 3-(6-(ciclopropanocarboxamido de 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il))-3
    metilpiridina-2-il)benzoico (Compuesto 1), denominado la Forma de Solvato A del Compuesto 1. 5
  2. 2. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1, donde la Forma de Solvato A del Compuesto 1 se caracterizan como:
    a.
    Una estructura cristalina del Compuesto 1 que contiene una pluralidad de cavidades repetitivas que están vacías o que están ocupadas por lo menos parcialmente por un solvato; o
    b.
    Una estructura cristalina del Compuesto 1 que contiene una pluralidad de cavidades repetitivas, donde una pluralidad de cavidades está vacía.
    15 3. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1 o 2, caracterizada por una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando la relación Cu K alfa con uno o más picos en: a) 21.5 a 21.9 grados, 8.8 a 9.2 grados, y 10.8 a 11.2 grados; b) 21.5 a 21.9 grados, 8.8 a 9.2 grados, y 10.08 a 11.2 grados, 18.0 a 18.4 grados, y 22.9 a 23.3 grados. c) 21.70, 8.98, 11.04, 18.16 y 23.06°; d) 21.5 a 21.9°; 25 e) 21.70°; f) 8.8 a 9.2 grados; g) 8.98 grados; h) 10.8 a 11.2 grados; i) 11.40 grados; 35
    j) 18.0 a 18.4 grados; o k) 18.16 grados.
  3. 4. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 que se caracteriza además en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando la radiación Cu K alfa con un pico en:
    a) 22.9 a 23.3 grados; o 45 b) 23.0 6°.
  4. 5.
    La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 2, donde la Forma de Solvato A del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a aquél de la figura 1.
  5. 6.
    La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 2, donde el solvato es seleccionado de un grupo que consiste de un solvato orgánico de tamaño suficiente para encajar en la pluralidad de cavidades repetitivas.
    55 7. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 6, donde el solvato es seleccionado de un grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, acetato de etilo y 2-metiltetrahidrofurano.
  6. 8. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 6, donde la Forma de Solvato A del Compuesto 1 es conformada de:
    a) Del uno al 10% masa del solvato tal como sea determinado por TGA; o
    b) Del 2 al 5% masa de solvato tal como sea determinado por TGA. 65
  7. 9. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 2, donde los puntos de derretimiento están
    35
    imagen2
    entre los 185 °C y los 190 °C.
  8. 10. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 2, que tiene un grupo de espacios P21/n, y las siguientes dimensiones de unidades celulares:
    5 a = 16.5235 (10) Å α = 90°
    b = 12.7425 (8) Å β = 103.736 (4)°
    c = 20.5512 (13) Å γ = 90°.
  9. 11. La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1, donde la Forma de Solvato A del Compuesto 1 tiene un tamaño de partículas de:
    15 a) 0.1 micrones a 50 micrones;
    b) 0.1 micrones a 20 micrones;
    c) 0.1 micrones a 10 micrones;
    d) 1.0 micrones a 5 micrones; o
    e) D50 de 2.0 micrones.
    25 12. Una composición farmacéutica que comprende a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  10. 13.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además a un agente terapéutico adicional.
  11. 14.
    La Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad regulada por el CFTR en un mamífero.
  12. 15.
    El compuesto para su uso en la reivindicación 14, donde la enfermedad regulada por la CFTR es
    35 seleccionada de fibrosis quística, asma, COPD inducido por el humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, constipación, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por una ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD -congenital bilateral absence of the vas deferens), enfermedad pulmonar moderada, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad del hígado, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulaciónfibrinólisis, deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario de tipo I, deficiencias de procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad de la célula I/seudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I,
    45 hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI de la neurohipófisis, DI nefrogénica, síndrome de dientes Charcot-Marie, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, algunas enfermedades neurológicas de la poliglutamina, enfermedad de Huntington, ataxia de tipo I de la espinocerebelosa, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob debido a un defecto del procesamiento de proteínas priónicas, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gertsmann-Sträussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotónica congénita (las formas Thomson y Becker), el síndrome de
    55 Bartter de tipo III, la enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman, disquinesia ciliar primaria (PCD -Primary Ciliary Dyskinesia), enfermedades hereditarias de la estructura y/o de la función del cilio, PCD con situs inversus, PCD sin situs inversus, o la aplasia ciliar.
  13. 16.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 15, donde la enfermedad regulada por la CFTR es fibrosis quística, enfisema, COPD, enfermedad del ojo seco u osteoporosis.
  14. 17.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 15, donde la enfermedad regulada por la CFTR es fibrosis
    quística. 65
  15. 18. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde dicho paciente tiene un
    36 37
    imagen3
    receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una
    mutación ∆F508.
  16. 19. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde dicho paciente tiene un
    5
    receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una
    mutación R117H.
  17. 20. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde dicho paciente tiene un
    receptor transmembranal de fibrosis quística (CFTR -cystic fibrosis transmembrane receptor) con una
    10
    mutación G551D.
  18. 21. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde el método comprende
    administrar a un agente terapéutico adicional.
    15
    22. Un botiquín que comprende a la Forma de Solvato A del Compuesto 1 de la reivindicación 1 e instrucciones
    para su uso.
  19. 23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, donde el agente terapéutico adicional es N-(5-hidroxi
    2,4-ditertbutilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
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