TWI549950B - ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式 - Google Patents

３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式 Download PDF

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3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之固體形式
本發明係關於化合物3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之固態形式(例如結晶形式)、其醫藥組合物及使用其進行治療之方法。
本申請案根據35 U.S.C. § 119主張對於2010年4月7日申請且標題為「3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之固體形式(Solid Forms of 3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methyl pyridin-2-yl)benzoic acid)」之美國臨時申請案第61/321,729號之優先權益，其全部內部以引用方式併入本文中。
CFTR係在多種細胞類型(包括吸收性及分泌性上皮細胞)中表現之cAMP/ATP調介之陰離子通道，其中其調節陰離子跨膜流動以及其他離子通道及蛋白之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常功能對維持全身各處(包括呼吸及消化組織)之電解質運輸具有關鍵作用。CFTR係由大約1480個胺基酸組成，該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域(每個結構域含有六個跨膜螺旋)及一個核苷酸結合結構域構成之蛋白。兩個跨膜結構域藉由較大之極性調節(R)-結構域連接，其具有多個可調節通道活性及細胞輸送之磷酸化位點。
已確定編碼CFTR之基因並對其實施測序(參見Gregory,R. J.等人(1990) Nature 347:382-386；Rich,D. P.等人(1990) Nature 347:358-362),(Riordan,J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。此基因中之缺陷可引發CFTR之突變，從而導致囊性纖維化(「CF」)，其為人類中最常見之致死遺傳病。在美國，每2,500個嬰兒中即有大約一個患有囊性纖維化。在一般美國群體內，高達一千萬人攜帶有缺陷型基因之單拷貝而無明顯疾病效應。與之相比，具有CF相關基因雙拷貝之個體經受CF之虛弱及致死效應，包括慢性肺病。
在患有囊性纖維化之患者中，呼吸上皮中內源表現之CFTR突變會導致頂膜陰離子分泌減少，從而導致離子及流體運輸失調。所致陰離子運輸之降低促使肺中黏液積累增強且伴隨有微生物感染，從而最終導致CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者通常發生胃腸道問題及胰腺功能不全，若不予以治療，則可導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化之雄性不育且患有囊性纖維化之雌性之生育力降低。與CF相關基因之雙拷貝之嚴重效應相反，具有CF相關基因單拷貝之個體表現對霍亂及腹瀉所致脫水的抗性增強-也許此可解釋CF基因在群體中之相對高頻率。
CF染色體中CFTR基因之序列分析已揭示多種致病突變(Cutting,G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem,B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，在CF基因中已確定1000種以上之致病突變(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited April 4,2011)。最常見突變係CFTR胺基酸序列中508位之苯丙胺酸缺失，且通常稱作ΔF508-CFTR。此突變發生在大約70%之囊性纖維化病例中且與嚴重疾病有關。
ΔF508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊。此導致突變蛋白不能離開內質網(ER)並輸送至質膜。因此，存於膜中之通道數遠小於在表現野生型CFTR之細胞中所觀察到者。除輸送受損外，突變亦導致通道門控缺陷。膜中通道數減少與門控缺陷共同導致跨越上皮之陰離子運輸降低，從而導致離子及流體運輸缺陷。(Quinton,P. M.(1990),FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究已顯示，膜中減少數量之ΔF508-CFTR仍具有一定功能，儘管其小於野生型CFTR。(Dalemans等人(1991),Nature Lond. 354: 526-528；Denning等人，參見上文；Pasyk及Foskett(1995),J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除ΔF508-CFTR外，可上調或下調CFTR中其他導致輸送、合成及/或通道門控缺陷之致病突變以改變陰離子分泌並調節疾病進展及/或嚴重度。
儘管CFTR亦運輸多種分子，但顯而易見，運輸陰離子代表跨越上皮運輸離子及水之重要機制中的一個要素。其他要素包括負責將氯離子吸收至細胞中之上皮Na+通道ENaC、Na+/2Cl-/K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜K+通道。
該等要素經由其在細胞內之選擇性表現及定位一起發揮作用以達成跨越上皮之定向運輸。藉由協調存於頂膜上之ENaC及CFTR活性與在細胞基底外側表面上表現之Na+-K+-ATP酶幫浦及Cl-通道之活性來吸收氯離子。自腔側繼發性主動運輸氯離子導致細胞內氯離子積累，該氯離子隨後可經由Cl-通道被動離開細胞，從而導致向量運輸。位於基底外側表面上之Na+/2Cl-/K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜K+通道與腔側上之CFTR之排列可協調經由腔側上之CFTR分泌氯離子。由於水可能從不主動自身運輸，故其跨越上皮之流動取決於由鈉離子及氯離子之整體流動生成之微小跨上皮滲透梯度。
如上所述，人們相信ΔF508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊，導致此突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，質膜處所存在之成熟蛋白量不足且上皮組織內之氯離子運輸顯著降低。事實上，已顯示，此藉由ER機構對ABC轉運蛋白實施內質網(ER)處理出現缺陷之細胞現象不僅係CF疾病之潛在基礎，且亦係眾多種其他孤立疾病及遺傳病之潛在基礎。ER機構可能出現障礙之兩種方式係不再與蛋白之ER輸出相偶合而導致降解，或該等缺陷型/錯誤摺疊蛋白之ER積累[Aridor M等人，Nature Med.,5(7)，第745-751頁(1999)；Shastry,B.S.等人，Neurochem. International,43，第1-7頁(2003)；Rutishauser,J.等人，Swiss Med Wkly,132，第211-222頁(2002)；Morello,JP等人，TIPS,21，第466-469頁(2000)；Bross P.等人，Human Mut,14，第186-198頁(1999)]。
呈鹽形式之化合物3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸作為CFTR活性之調節劑揭示於國際PCT公開案WO 2007056341(該公開案之全文以引用方式併入本文中)，且因此可作為CFTR介導之疾病(例如囊性纖維化)之有用治療劑。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之形式I(「化合物1形式I」)係實質上結晶及不含鹽之形式，其揭示於2008年12月4日申請之美國專利申請案12/327,902中，其全文以引用方式併入本文中。然而，業內仍需要該化合物之其他穩定固體形式，其可容易地用於適用作治療劑之醫藥組合物中。
本發明係關於3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(下文稱為「化合物1」)之固體多晶型，其具有以下結構：
多晶性係化合物之固體形式之已知現象。已知多晶物之物理特性可影響(例如)溶解性、溶解速率、流動性、吸收速率及穩定性。因此，特定多晶型之選擇對研究及製備組合物甚為重要。
在一個實施例中，化合物1呈溶劑合物形式，本文指定為「化合物1溶劑合物形式A」。在一個實施例中，溶劑合物形式係化合物1甲醇溶劑合物形式A。在另一實施例中，溶劑合物係化合物1乙醇溶劑合物形式A。其他實施例包括：化合物1丙酮溶劑合物形式A；化合物12-丙醇溶劑合物形式A；化合物1乙腈溶劑合物形式A；化合物1四氫呋喃溶劑合物形式A；化合物1乙酸甲酯溶劑合物形式A；化合物12-丁酮溶劑合物形式A；化合物1甲酸乙酯溶劑合物形式A；及化合物12-甲基四氫呋喃溶劑合物形式A。
在又一態樣中，化合物1呈鹽形式。該鹽形式稱作「化合物1 HCl鹽形式A」。
本文所揭示化合物1固體形式及其醫藥組合物可用於減輕CFTR介導之疾病(例如，囊性纖維化)之嚴重度。化合物1固體形式可用於使用本文所揭示方法來製備其他化合物1固體形式、以及包含化合物1固體形式之醫藥組合物。
 定義
除非另有說明，否則本文所用以下定義應適用。
本文所用術語「CFTR」意指囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白或其具有調節蛋白活性之突變，包括(但不限於)ΔF508 CFTR及G551D CFTR(例如，關於CFTR突變可參見http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited May 28,2009)。
本文所用「結晶」係指結構單元以固定幾何圖案或晶格排列從而使結晶固體具有穩固長程有序之化合物或組合物。構成晶體結構之結構單元可為原子、分子或離子。結晶固體顯示固定的熔點。
本文所用術語「實質上結晶」係指在分子位置中主要具有長程有序之固體材料。舉例而言，實質上結晶材料具有大於約85%之結晶度(例如，大於約90%之結晶度或大於約95%之結晶度)。亦應注意，術語「實質上結晶」包括描述詞「結晶」，其係指具有100%結晶度之材料。
本文所用術語「調節」意指使(例如)活性增加或降低可量測量。
本文所用「同構溶劑合物」係指具有複數個重複空穴之化合物晶格，其中該等空穴中之一些或所有可視情況由相同或不同之溶劑分子佔據。
術語「DSC」意指差式掃描量熱法。
術語「TGA」意指熱重分析。
化合物1溶劑合物形式A
在一個態樣中，本發明之特徵為化合物1固體形式，其係同構溶劑合物形式，稱作「化合物1溶劑合物形式A」。
本文所揭示化合物1溶劑合物形式A包含化合物1之晶格，其中晶格中之空隙係空的，或被適宜溶劑之一或多個分子佔據，或被其部分佔據。適宜溶劑包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。所述特定溶劑分子不會實質上影響化合物1同構溶劑合物形式之某些物理特性，例如X射線粉末繞射、熔點及DSC。
在一個實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度及10.80至11.20度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度、10.80至11.20度、18.00至18.40度及22.90至23.30度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於在21.70、8.98及11.04度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於在21.70、8.98、11.04、18.16及23.06度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於在21.50至21.90度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在21.70度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在8.80至9.20度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在8.98度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在10.80至11.20度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在11.04度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在18.00至18.40度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在18.16度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在22.90至23.30度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在23.06度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在20.40至20.80度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在20.63度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在22.00至22.40度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在22.22度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在18.40至18.80度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在18.57度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在16.50至16.90度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在16.66度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在19.70至20.10度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之進一步特徵在於在19.86度處具有峰。
在一些實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於實質上類似於圖1之繞射圖案。
在一些實施例中，化合物1溶劑合物形式A之特徵在於實質上類似於彼等圖2中所提供之繞射圖案。
在其他實施例中，與化合物1形成溶劑合物形式A之溶劑合物或溶劑合物混合物選自由具有足夠大小以配合化合物1之晶格中之空隙之有機溶劑組成之群。在一些實施例中，溶劑合物具有足夠大小以配合經量測為約100 之空隙。
在另一實施例中，形成化合物1溶劑合物形式A之溶劑合物選自由以下組成群：甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。提供以下化合物1溶劑合物形式A之繞射圖案：甲醇(圖3)、乙醇(圖4)、丙酮(圖5)、2-丙醇(圖6)、乙腈(圖7)、四氫呋喃(圖8)、乙酸甲酯(圖9)、2-丁酮(圖10)、甲酸乙酯(圖11)及2-甲基四氫呋喃(圖12)。
在另一實施例中，本發明之特徵為結晶化合物1丙酮溶劑合物形式A，其具有P21/n空間群及以下單位晶胞尺寸：a=16.5235(10) ,b=12.7425(8) ,c=20.5512(13) ,α=90°,β=103.736(4)°且γ=90°。
在另一實施例中，本發明提供表現兩個或更多個相變之化合物1溶劑合物形式A，如藉由熟習此項技術已知之DSC或類似分析方法所測定。在一些實施例中，化合物1溶劑合物形式A之DSC實質上類似於圖13中所繪示之DSC跡線。
在此態樣之另一實施例中，DSC產生兩個相變。
在另一實施例中，DSC產生三個相變。
在另一實施例中，一個相變在200℃與207℃之間發生。
在另一實施例中，一個相變在204℃與206℃之間發生。
在另一實施例中，一個相變在183℃與190℃之間發生。
在另一實施例中，一個相變在185℃與187℃之間發生。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之熔點介於183℃至190℃之間。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之熔點介於185℃至187℃之間。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A包含1至10重量%(Wt.%)溶劑合物，如藉由TGA所測定。在一些實施例中，化合物1溶劑合物形式A之TGA實質上類似於圖14中所繪示之TGA跡線。
在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A包含2至5 wt.%溶劑合物，如藉由熟習此項技術者已知之TGA或類似分析方法所測定。
在另一實施例中，化合物1丙酮溶劑合物形式A之構象實質上類似於圖15中所繪示者，其係基於單一X射線分析。
在另一實施例中，化合物1丙酮溶劑合物形式A具有P21/n空間群、及以下單位晶胞尺寸：
a=16.5235(10)　α=90°
b=12.7425(8)　β=103.736(4)°
c=20.5512(13)　γ=90°。
化合物1 HCl鹽形式A
在另一態樣中，本發明提供另一化合物1固體形式，其係結晶HCl鹽。此固體形式指定為化合物1 HCl鹽形式A。
在一個實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在使用CuKα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至9.20度、17.30至17.70度及18.20至18.60度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在使用CuKα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至9.20度、17.30至17.70度、18.20至18.60度、10.10至10.50及15.80至16.20度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96、17.51及18.45度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96、17.51、18.45、10.33及16.01度處具有一或多個峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.80至9.20度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在17.30至17.70度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在17.51度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在18.20至18.60度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在18.45度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在10.10至10.50度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在10.33度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在15.80至16.20度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在16.01度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在11.70至12.10度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在11.94度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在7.90至8.30度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在8.14度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在9.90至10.30度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在10.10度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在16.40至16.80度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在16.55度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在9.30至9.70度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在9.54度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在16.40至16.80度處具有峰。
在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之進一步特徵在於在16.55度處具有峰。
在一些實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵為如圖19中所繪示之二聚體。
在一些實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於如圖20中所繪示之堆積圖。
在一些實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於實質上類似於圖21之繞射圖案。
在另一實施例中，本發明之特徵為結晶化合物1 HCl鹽形式A，其具有P-1空間群及以下單位晶胞尺寸：a=10.2702(2) ,b=10.8782(2) ,c=12.4821(3) ,α=67.0270(10)°,β=66.1810(10)°且γ=72.4760(10)°。
在另一實施例中，本發明之特徵為包含化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A之套組及其使用說明書。
化合物1溶劑合物形式A及化合物1 HCl鹽形式A之合成
可自前體(包括化合物1)及自化合物1之其他固體形式製備上文指定並闡述為化合物1溶劑合物形式A及化合物1 HCl鹽形式A之本發明固體形式。此部分闡述化合物1及化合物1之其他固體形式之合成、以及該等其他固體形式向指定為化合物1溶劑合物形式A及化合物1 HCl鹽形式A之本發明固體形式之轉化。
方案1.　用於製備化合物1之醯氯之合成。
方案1繪示1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰醯氯之製備，其用於製備化合物1(參見方案4)。起始材料2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo(Lanxess公司之分部)。將2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸中之羧酸部分還原，提供一級醇，使用亞硫醯氯將其轉化為相應一級烷基氯5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯。隨後藉由使用氰化鈉進行置換將烷基氯轉化為腈2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈。在鹼存在下用1-溴-2-氯乙烷處理腈，提供1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲腈。在鹼性條件下將腈轉化為1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸，隨後用亞硫醯氯處理，提供所需醯氯。
方案2.　所需醯氯之替代合成。
方案2提供所需醯氯之替代合成。在鈀觸媒存在下使化合物5-溴甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯與氰基乙酸乙酯偶合以形成相應α氰基乙基酯。將酯部分皂化為羧酸，獲得氰基乙基化合物。在鹼存在下用1-溴-2-氯乙烷將氰基乙基化合物烷基化，獲得氰基環丙基化合物。用鹼處理氰基環丙基化合物，獲得羧酸鹽，藉由用酸處理將其轉化為羧酸。然後使用氯化劑(例如亞硫醯氯或諸如此類)將羧酸轉化為醯氯。
方案3.　用於製備化合物1之胺之合成。
方案3繪示3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備，其在方案4中與1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯(參見方案1及2)偶合，獲得呈酸式鹽形式之化合物1。在鈀催化下使2-溴-3-甲基吡啶與3-(第三丁氧基羰基)苯基硼酸偶合，獲得3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯，其隨後經由一系列步驟轉化為期望化合物。
方案4.　化合物1之酸式鹽之形成。
製備呈如方案4中所提供酸式鹽形式之化合物1。使用三乙胺及催化性4-二甲基胺基吡啶或諸如此類使方案1或2之醯氯與方案3之胺偶合，首先提供第三丁基酯3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯，其係化合物1之第三丁基酯前體。用酸(例如HCl)處理第三丁基酯，獲得化合物1之HCl鹽。化合物1之HCl鹽通常為結晶固體，其可用於製備化合物1之其他固體形式，包括本發明固體形式，即化合物1溶劑合物形式A及化合物1 HCl鹽形式A。
自化合物1之HCl鹽製備化合物1溶劑合物形式A
可藉由將化合物1之鹽形式(例如HCl鹽)於合適溶劑中分散或溶解有效時間長度，隨後藉由過濾分離結晶化合物1溶劑合物形式A來製備化合物1溶劑合物形式A。
自化合物1之HCl鹽製備化合物1 HCl鹽形式A
可藉由將化合物1之HCl鹽溶於最低量之溶劑中並藉由緩慢蒸發去除溶劑自化合物1之HCl鹽製備化合物1之HCl鹽形式A。在一實施例中，溶劑係醇。在另一實施例中，溶劑係乙醇。通常藉由阻止溶劑蒸發來實施緩慢蒸發。舉例而言，在一個實施例中，緩慢蒸發涉及將化合物1之HCl鹽溶於小瓶中並用石蠟膜覆蓋小瓶，該石蠟膜含有在其中刺破之孔。
自化合物1形式I製備化合物1溶劑合物形式A
化合物1形式I(上文所述且如2008年12月4日申請之美國專利申請案12/327,902中所揭示)係化合物1之另一固體形式，其可用於製備本發明固體形式、尤其化合物1溶劑合物形式A。
可藉由將化合物1之HCl鹽於合適溶劑中分散或溶解有效時間長度自HCl鹽製備化合物1形式I。合適溶劑可係水或醇/水混合物，例如50%甲醇/水混合物，即使化合物1之HCl鹽形式僅微溶於水中。另一選擇為，合適溶劑係水。
亦可使用化合物1之其他酸式鹽來製備化合物1形式I，例如，自其他礦物或有機酸衍生之鹽。亦可自化合物1之第三丁基酯前體之酸調介之水解獲得其他鹽(參見方案4)。衍生自其他酸之鹽可包括(例如)硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽及丙二酸鹽。端視所用溶劑而定，化合物1之該等鹽形式可溶或可不溶，但缺少溶解性並不阻礙化合物1形式I之形成。自化合物1形成化合物1形式I鹽的有效時間長度可係介於2與24小時或更長之間之任一時間。應瞭解，所需時間長度與溫度成反比。亦即，溫度愈高，達成酸解離以形成化合物1形式I所需時間愈短。在溶劑為水時，將分散液在室溫下攪拌大約24小時可以大約98%之產率提供形式I。若出於處理目的需要化合物1之鹽之溶液，則可使用升高溫度。在升高溫度下將溶液攪拌有效時間長度後，之後使其在冷卻並重結晶從而提供實質上純淨之化合物1形式I。「實質上純淨」係指純度大於約90%純度、或純度大於約95%、或純度大於約98%、或純度大於約99%。所選溫度部分取決於所用溶劑且熟習此項技術者能夠選擇，且通常介於室溫與約80℃之間。
另一選擇為，可藉由在合適反應條件下用合適酸(例如，甲酸)處理自化合物1之第三丁基酯前體(參見方案4)直接形成化合物1形式I，獲得化合物1形式I。舉例而言，在60至80℃下使第三丁基酯與合適酸(甲酸)反應7至9小時，然後使其冷卻至環境溫度，將反應混合物添加至水中，且再加熱至60至80℃並保持有效時間長度。然後藉由過濾分離出化合物1形式I。
可藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1形式I。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮及1-丙醇-水混合物。溫度可如上所述。舉例而言，在75℃下將化合物形式I溶於1-丁醇中直至其完全溶解。以0.2℃/min之速率將溶液冷卻至10℃，從而生成化合物1形式I之晶體，其可藉由過濾加以分離。
如所指示，可使用化合物1形式I來製備化合物1溶劑合物形式A。因此，將一定量之化合物1形式I在足夠濃度之合適溶劑中漿化足夠時間。然後將漿液以離心方式或在真空下過濾，且在環境條件下乾燥足夠時間，以生成化合物1溶劑合物形式A。
在一些實施例中，在約400 μL至600 μL之合適溶劑中漿化約20 mg至40 mg之化合物1形式I。在另一實施例中，在約450 μL至550 μL之合適溶劑中漿化約25 mg至35 mg之化合物1形式I。在另一實施例中，在約500 μL合適溶劑中漿化約30 mg化合物1形式I。
在一些實施例中，用溶劑漿化化合物1形式I之時間介於1小時與4天之間。更特定而言，用溶劑漿化化合物1形式I之時間介於1天與3天之間。更特定而言，時間係2天。
在一些實施例中，合適溶劑選自足夠大小之有機溶劑以適應化合物1之晶格中之空隙。在其他實施例中，溶劑合物具有足夠大小以適應量測為約100 之空隙。
在其他實施例中，溶劑選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。
在其他實施例中，可使用該等溶劑中之兩者或更多者之混合物來獲得化合物1溶劑合物形式A。另一選擇為，可自包含該等溶劑中之一或多者與水之混合物獲得化合物1溶劑合物形式A。
在一些實施例中，乾燥化合物1溶劑合物形式A之有效時間長度係1至24小時。更特定而言，時間係6至18小時。更特定而言，時間係約12小時。
用途、組合物及投與 醫藥上可接受之組合物
在本發明之另一態樣中，提供醫藥上可接受之組合物，其中該等組合物包含化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A，如本文所述，且視情況包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，該等組合物視情況另外包含一或多種額外治療劑。
如上文所述，本發明之醫藥上可接受之組合物另外包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑(如本文所用，其包括任一及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑)、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及諸如此類，其適合所期望特定劑型。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E. W. Martin(Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥上可接受之組合物的各種載劑及製備其之已知技術。除任何習用載劑介質藉由(例如)產生任何不期望之生物效應或另外以有害方式與醫藥上可接受之組合物的任何其他組份相互作用而與本發明化合物不相容以外，其用途涵蓋在本發明範圍內。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，例如人體血清白蛋白；緩衝物質，例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽或三矽酸鎂；聚乙烯基吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖或蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油(cocoa butter)及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油或大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒相容潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，且根據調配者之判斷，該組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
治療方法
在再一態樣中，本發明提供治療與CFTR有關之病況、疾病或病症的方法。在某些實施例中，本發明提供治療與CFTR活性缺乏有關之病況、疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體、較佳哺乳動物投與包含本文所述化合物1之固態形式之組合物，該化合物1之固態形式選自化合物1溶劑合物形式A及化合物1 HCl鹽形式A。
本文所用「CFTR介導之疾病」係選自以下之疾病：囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由輸精管先天性雙側缺失(CBAVD)引起之男性不育、輕度肺病、特發性胰腺炎、過敏性支氣管肺麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷、蛋白質C缺陷、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷、家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病、I細胞疾病/假何勒氏病(pseudo-Hurler)、黏多糖累積病、桑德霍夫/泰-薩克斯病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克裏格勒-納賈爾病(Crigler-Najjar type II)、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉倫侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化物酶缺陷、原發性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、1型碳水化合物缺陷醣蛋白質症候群(glycanosis)CDG、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經生長板(neurophyseal)DI、腎源性DI、夏-馬-圖三氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經變性疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮側索硬化、進行性核上性麻痺、皮克病(Pick's disease)、數種聚麩醯胺酸神經性病症、亨廷頓氏病(Huntington's)、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮症、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症、肌強直性營養不良、海綿樣腦病、遺傳性克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布裏病(Fabry disease)、格斯特曼-施特勞斯納症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼病、薛格連氏病(Sjogren's disease)、骨質疏鬆症、骨質減少、戈漢症候群(Gorham's Syndrome)、氯離子通道病變、先天性肌強直(Thomson及Becker型)、III型巴特氏症候群(Bartter's syndrome type III)、登特氏病(Dent's disease)、過度驚嚇症、癲癇症、過度驚嚇症、溶酶體儲存病、安琪曼氏症候群(Angelman syndrome)、原發性纖毛運動障礙(Primary Ciliary Dyskinesia,PCD)、纖毛結構及/或功能之遺傳病症、具有內臟轉位之PCD(亦稱作卡特金納氏症候群(Kartagener syndrome))、不具有內臟轉位之PCD或纖毛發育不良。
在某些實施例中，本發明提供治療人類之CFTR介導之疾病的方法，其包含向該人類投與有效量之本文所述組合物之步驟，該組合物包含化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A。
根據替代較佳實施例，本發明提供治療人類之囊性纖維化之方法，其包含向該人類投與本文所述組合物之步驟，該組合物包含化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A。
在另一實施例中，該人類之囊性纖維化跨膜受體(CFTR)具有ΔF508突變。在另一實施例中，該人類之囊性纖維化跨膜受體(CFTR)具有R117H突變。在另一實施例中，該人類之囊性纖維化跨膜受體(CFTR)具有G551D突變。
根據本發明，化合物1溶劑合物形式A或其醫藥上可接受之組合物之「有效量」係有效治療任一上述疾病或減輕其嚴重度之量。
可使用可有效治療一或多種上述疾病或減輕其嚴重度之任一量及任一投與途徑來投與化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A或其醫藥上可接受之組合物。
在某些實施例中，本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A、或其醫藥上可接受之組合物可用於治療在呼吸及非呼吸上皮之頂膜中表現殘餘CFTR活性之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度。可使用業內已知之方法容易地檢測殘餘CFTR活性在上皮表面之存在，例如標準電生理技術、生物化學技術或組織化學技術。此等方法使用活體內或離體電生理技術、對汗液或唾液Cl-濃度之量測、或監測細胞表面密度之離體生物化學或組織化學技術來確定CFTR活性。可使用此等方法在各種不同突變之雜合或純合患者中容易地檢測殘餘CFTR活性，包括最常見突變ΔF508之純合或雜合患者。
在一個實施例中，本文所述化合物1溶劑合物A或化合物1 HCl鹽形式A或其醫藥上可接受之組合物可用於治療具有某些表現殘留CFTR活性之基因型(例如，III類突變(調節或門控受損)、IV類突變(傳導性改變)或V類突變(合成降低))之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度(Lee R. Choo-Kang,Pamela L.,Zeitlin,Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy；Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529,2000)。其他表現殘餘CFTR活性之患者基因型包含該等種類中一者之純合患者或與任何其他突變種類(包含I類突變、II類突變或尚未分類之突變)雜合之患者。
在一個實施例中，本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A或其醫藥上可接受之組合物可用於治療具有某些臨床表型(例如，通常與上皮頂膜中之殘留CFTR活性量相關之中度至輕度臨床表型)之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度。此等表型包含表現胰腺功能不全之患者或經診斷患有特發性胰腺炎及輸精管先天性雙側缺失或輕度肺疾病之患者。
端視個體物種、年齡及一般狀況、感染嚴重度、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量可隨個體而變化。本發明化合物較佳調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。本文所用表達「劑量單位形式」係指適於擬治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之總日用量可由主治醫生在合理的醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量可取決於多種因素，包括所治療病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。本文所用術語「患者」或「個體」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、外敷(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、口腔、呈口或鼻噴霧形式、或諸如此類投與人類及其他動物，此端視所治療感染之嚴重度而定。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg個體體重/天、且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量程度每天一或多次經口或非經腸投與，以獲得期望治療效應。
在某些實施例中，呈劑量單位形式之化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A的劑量量係100 mg至1,000 mg。在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之劑量量係200 mg至900 mg。在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A之劑量量係300 mg至800 mg。在另一實施例，化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A之劑量量係400 mg至700 mg。在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A之劑量量係500 mg至600 mg。
可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可係存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，呈存於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，在可注射劑製備中可使用諸如油酸等脂肪酸。
舉例而言，可注射調配物可藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCL鹽形式A與適宜非刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，且因此其可在直腸或陰道腔內熔化並釋放該活性化合物。
經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，將化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCL鹽形式A與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或擴充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如，鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形中，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。可使用諸如腸包衣及醫藥調配技術中習知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分釋放活性成份之組合物。可採用之包埋組合物實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可使用一或多種上述賦形劑形成微囊封化形式。可使用諸如腸包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中已知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在此等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。在一般操作法中，此等劑型亦可包含惰性稀釋劑以外之額外物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在為膠囊、錠劑及丸劑之情形中，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分釋放活性成份之組合物。可採用之包埋組合物實例包括聚合物質及蠟。
亦應瞭解，本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A或其醫藥上可接受之組合物可用於組合療法，亦即，化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A可與一或多種其他期望治療劑或醫學程序同時投與、在其之前或之後投與。在組合方案中使用的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮期望治療劑及/或程序之相容性及欲達成之期望治療效果。亦應瞭解，所用療法可對相同病症達成期望效應(例如，本發明化合物可與用於治療相同病症之另一藥劑同時投與)，或其可達成不同效應(例如，控制任何不良效應)。本文所用通常投與以治療或預防特定疾病或病況之額外治療劑稱為「適於所治療疾病或病況」。
在一個實施例中，額外治療劑選自溶黏蛋白劑、枝氣管擴張藥、抗生素、抗感染藥、消炎藥、除本發明化合物外之CFTR調節劑或營養劑。
在一個實施例中，額外藥劑係(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。在另一實施例中，額外藥劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。在另一實施例中，額外藥劑選自表1：
在另一實施例中，額外藥劑係上述藥劑之任一組合。舉例而言，組合物可包含化合物1((R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺)及N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。在另一實例中，組合物可包含化合物1(N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺)及來自表1之化合物之任一者(即，表1之化合物1至14)或其任一組合。
在一個實施例中，額外治療劑係抗生素。本文所用實例性抗生素包括妥布黴素(tobramycin)(包括妥布黴素吸入性粉劑(TIP))、阿奇黴素(azithromycin)、胺曲南(aztreonam)(包括胺曲南之氣溶膠化形式)、阿米卡星(amikacin)(包括其脂質體調配物)、環丙沙星(ciprofloxacin)(包括其適於藉由吸入投與之調配物)、左氧氟沙星(levoflaxacin)(包括其氣溶膠化調配物)、及兩種抗生素之組合(例如，磷黴素(fosfomycin)與妥布黴素)。
在另一實施例中，額外藥劑係溶黏蛋白劑。本文所用實例性溶黏蛋白劑包括Pulmozyme。
在另一實施例中，額外藥劑係支氣管擴張藥。實例性支氣管擴張藥包括沙丁胺醇(albuterol)、硫酸異丙喘寧(metaprotenerol sulfate)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、沙美特羅(salmeterol)或硫酸特他布林(tetrabuline sulfate)。
在另一實施例中，額外藥劑可有效用於恢復肺氣道表面液體。此等藥劑可改善細胞內外鹽之移動，從而提高肺氣道中之黏液之水合程度並由此更易於清除。此等實例性藥劑包括高滲生理鹽水、德努伏索四鈉(denufosol tetrasodium)(([[(3S,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基-羥基磷醯基][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基-羥基磷醯基]氧基-羥基磷醯基]磷酸氫酯)或布若尼妥(bronchitol)(甘露醇之吸入調配物)。
在另一實施例中，額外藥劑係消炎藥，即，可減小肺中炎症之藥劑。本文所用此等實例性藥劑包括布洛芬(ibuprofen)、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非(sildenafil)、吸入式麩胱甘肽、吡格列酮(pioglitazone)、羥氯喹或斯伐他汀(simavastatin)。
在另一實施例中，額外藥劑係除化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A以外之CFTR調節劑，即，具有調節CFTR活性之效應之藥劑。此等實例性藥劑包括阿塔魯仁(ataluren)(「PTC124」；3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽(sinapultide)、蘭考韋泰(lancovutide)、地來司他(depelestat)(人類重組中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑)及考柔斯同(cobiprostone)(7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸)。
在另一實施例中，額外藥劑係營養劑。實例性營養劑包括胰脂肪酶(代替胰腺酶)，包括Pancrease、Pancreacarb、Ultrase、或Creon、Liprotomase(先前之Trizytek)、Aquadeks、或吸入式麩胱甘肽。在一個實施例中，額外營養劑係胰脂肪酶。
在另一實施例中，額外藥劑係選自以下之化合物：慶大黴素(gentamicin)、薑黃素(curcumin)、環磷醯胺、4-苯基丁酸酯、麥格司他(miglustat)、非洛地平(felodipine)、尼莫地平(nimodipine)、根皮紅B(Philoxin B)、染料木黃酮(geniestein)、芹菜素(Apigenin)、cAMP/cGMP調節劑(例如咯利普蘭(rolipram)、西地那非、米力農(milrinone)、他達拉非(tadalafil)、胺力農(amrinone)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇及沙美特羅)、去氧精胍菌素(deoxyspergualin)、HSP 90抑制劑、HSP 70抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如環氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑(epoxomicin)、乳胞素(lactacystin))等。
在另一實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：WO 2004028480、WO 2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740。
在另一實施例中，額外藥劑係表現CFTR調節活性之苯并(c)喹嗪鎓衍生物或表現CFTR調節活性之苯并吡喃衍生物。
在另一實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：US 7202262、US 6992096、US 20060148864、US 20060148863、US 20060035943、US 20050164973、WO 2006110483、WO 2006044456、WO 2006044682、WO 2006044505、WO 2006044503、WO 2006044502或WO 2004091502。
在另一實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：WO 2004080972、WO 2004111014、WO 2005035514、WO 2005049018、WO 2006099256、WO 2006127588或WO 2007044560。
存在於本發明組合物中之額外治療藥劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中額外治療藥劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量的約50%至100%之範圍內。
本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A或其醫藥上可接受之組合物亦可納入組合物中用以塗覆可植入醫學器件，例如假體、人工瓣膜、人造血管、支架及導管。因此，在另一態樣中，本發明包括塗覆可植入器件之組合物，其包含本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A、或其屬於本文所述各類及亞類之醫藥上可接受之組合物、及適於塗佈該可植入器件之載劑。在又一態樣中，本發明包括塗覆有組合物之可植入器件，該組合物包含本文所述化合物1溶劑合物形式A或化合物1 HCl鹽形式A、或其醫藥上可接受之組合物、及適於塗覆該可植入器件之載劑。適宜包衣及經塗覆可植入器件之一般製備闡述於美國專利6,099,562、5,886,026及5,304,121中。包衣通常係生物相容性聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。視情況，包衣可進一步由氟聚矽氧、多糖、聚乙二醇、磷脂、或其組合之適宜頂塗層覆蓋以賦予組合物受控釋放特性。
為使得可更全面地瞭解本文所述本發明，闡述以下實例。應瞭解，該等實例僅出於闡釋目的且不應視為以任何方式限制本發明。
實例 方法及材料
差示掃描量熱法(DSC)
使用DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments,New Castle,DE)來收集化合物1溶劑合物形式A之差示掃描量熱法(DSC)數據。用銦校準溫度且用藍寶石校準熱容。將3-6 mg試樣稱量至鋁盤中，使用具有1個針孔之蓋扣住(crimp)鋁盤。以1.0℃/min之加熱速率及50 ml/min之氮氣吹掃自25℃至350℃掃描試樣。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248版軟體收集數據且藉由Universal分析軟體4.1D版(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。所報告數字代表單一分析。
XRPD(X射線粉末繞射)
用Bruker D8 DISCOVER或Bruker APEX II粉末繞射計來收集X射線繞射(XRD)數據。Bruker D8 DISCOVER繞射計具有HI-STAR 2維檢測器及平板石墨單色器。以40 kV，35 mA使用具有Kα輻射之Cu密封管。在25℃下將試樣置於零背景矽晶圓上。對於每一試樣而言，每120秒以2個不同θ2角度(8°及26°)收集兩個數據訊框。用GADDS軟體整合數據並用DIFFRACTplusEVA軟體進行合併。所報告峰位置之不確定度為±0.2度。
Bruker II粉末繞射計配備有密封管CuK源及APEX II CCD檢測器。使用SHELX程式對結構實施解析及精修(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.(2008) A64,112-122)。
Vitride(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，存於甲苯中之65 wgt%溶液)購自Aldrich Chemicals。
2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo(Lanxess公司之分部)。
倘若在本申請案中有任一處化合物之名稱不能正確描述該化合物之結構，則應用結構代替名稱且以結構為準。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇之製備。
在甲苯(10體積)中漿化市售2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(1.0當量)。以可將溫度維持在15至25℃之速率經由加料漏斗添加Vitride(2當量)。在添加結束時使溫度升高至40℃並保持2 h，然後經由加料漏斗小心地添加10%(w/w) NaOH水溶液(4.0當量)並將溫度維持在40至50℃。在另外攪拌30分鐘(min)後，在40℃下使各層分離。使有機相冷卻至20℃然後用水(2×1.5體積)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以提供粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇，將其直接用於下一步驟中。
5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯之製備。
使(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(1.0當量)溶於MTBE(5體積)中。添加催化量之4-(N,N-二甲基)胺基吡啶DMAP(1 mol%)且經由加料漏斗添加SOCl2(1.2當量)。以將反應器中之溫度維持在15至25℃之速率添加SOCl2。使溫度升高至30℃並保持1小時，然後使其冷卻至20℃。經由加料漏斗添加水(4體積)，同時將溫度維持在30℃以下。在另外攪拌30分鐘後，使各層分離。攪拌有機層，且添加10%(w/v) NaOH水溶液(4.4體積)。在攪拌15至20分鐘後，使各層分離。然後乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並濃縮以提供粗5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯，將其直接用於下一步驟中。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈之製備。
將5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(1當量)存於DMSO(1.25體積)中之溶液添加至NaCN(1.4當量)存於DMSO(3體積)中之漿液中，同時將溫度維持在30至40℃之間。將混合物攪拌1小時，且然後依次添加水(6體積)與甲基第三丁基醚(MTBE)(4體積)。在攪拌30分鐘後，分離各層。用MTBE(1.8體積)萃取水層。用水(1.8體積)洗滌經合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以提供粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(95%)，將其直接用於下一步驟中。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙酸乙酯-乙腈之合成。
用氮吹掃反應器且用甲苯(900 mL)裝填。經由氮通入將溶劑脫氣不短於16 h。隨後向反應器中依次裝填Na3PO4(155.7 g,949.5 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(7.28 g,12.66 mmol)。在23℃下經10分鐘自經氮吹掃加料漏斗裝填存於己烷中之第三丁基膦(51.23 g,25.32 mmol) 10% w/w溶液。將混合物攪拌50分鐘，此時經1分鐘添加5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(75 g,316.5 mmol)。另外攪拌50分鐘後，經5分鐘向混合物裝填氰基乙酸乙酯(71.6 g,633.0 mmol)，隨後一次性裝填水(4.5 mL)。經40分鐘將混合物加熱至70℃且每1至2小時藉由HPLC分析反應物向產物之轉化百分比。在觀察到完全轉化(通常在5至8小時後100%轉化)後，使混合物冷卻至20至25℃並藉助矽藻土墊過濾。用甲苯(2×450 mL)沖洗矽藻土墊且在真空下在60至65℃下將經合併有機物濃縮至300 mL。向濃縮物裝填DMSO(225 mL)且在真空下在70至80℃下將其濃縮，直至有效的溶劑蒸餾結束為止。使溶液冷卻至20至25℃且用DMSO稀釋至900 mL以準備用於步驟2。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.16-7.10(m,2H),7.03(d,J=8.2 Hz,1H),4.63(s,1H),4.19(m,2H),1.23(t,J=7.1 Hz,3H)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈之合成。
經20分鐘向來自上文之(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-乙基乙酸酯-乙腈之DMSO溶液裝填3 N HCl(617.3 mL,1.85 mol)，同時將內部溫度維持在40℃以下。然後經1小時將混合物加熱至75℃且每1至2小時藉由HPLC分析轉化%。當觀察到轉化大於99%(通常在5至6小時後)後，使反應物冷卻至20至25℃並用MTBE(2×525 mL)萃取，在萃取期間進行足夠時間以使相完全分離。用5%NaCl(2×375 mL)洗滌經合併有機萃取物。然後將溶液轉移至適於1.5至2.5托真空蒸餾之設備，其配備有經冷卻接收燒瓶。在小於60℃下在真空下將溶液濃縮以去除溶劑。隨後在125至130℃(烘箱溫度)及1.5至2.0托下自所得油狀物蒸餾出(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈。自5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯分離產率為66%之透明油狀物(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(2個步驟)，且HPLC純度為91.5% AUC(對應於95%之w/w分析)。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 7.44(br s,1H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),4.07(s,2H)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈之製備。
將(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(1.0當量)、50 wt% KOH水溶液(5.0當量)、1-溴-2-氯乙烷(1.5當量)與Oct4NBr(0.02當量)之混合物在70℃下加熱1小時。冷卻反應混合物，隨後用MTBE及水處理。用水及鹽水洗滌有機相。去除溶劑以提供(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸之製備。
在80℃下使用存於乙醇(5體積)中之6 M NaOH(8當量)過夜水解(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙醇。用水及MTBE吸收殘餘物，添加1 M HCl且分離各層。然後用二環己胺(DCHA)(0.97當量)處理MTBE層。使漿液冷卻至0℃，過濾並用庚烷洗滌以獲得對應DCHA鹽。用MTBE及10%檸檬酸吸收該鹽且將其攪拌至所有固體皆溶解。分離各層，且用水及鹽水洗滌MTBE層。將溶劑改為庚烷，隨後過濾，且在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜後獲得1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羰醯氯之製備。
在甲苯(2.5體積)中漿化1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(1.2當量)且將混合物加熱至60℃。經由加料漏斗添加SOCl2(1.4當量)。在30分鐘後自反應混合物蒸餾出甲苯及SOCl2。另外添加甲苯(2.5體積)，且將所得混合物再次蒸餾，剩下呈油狀物之醯氯產物，其不進一步純化即使用。
3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備。
使2-溴-3-甲基吡啶(1.0當量)溶於甲苯(12體積)中。依次添加K2CO3(4.8當量)及水(3.5體積)。在N2氣流下將所得混合物加熱至65℃並保持1小時。然後添加3-(第三丁氧基羰基)苯基硼酸(1.05當量)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(0.015當量)且將混合物加熱至80℃。在2小時後，關閉加熱器，添加水(3.5體積)，且使各層分離。然後用水(3.5體積)洗滌有機相並用10%甲磺酸水溶液(2當量MsOH，7.7體積)萃取。用50% NaOH水溶液(2當量)使水相呈鹼性並用EtOAc(8體積)萃取。濃縮有機層以提供粗3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(82%)，將其直接用於下一步驟中。
2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物之製備。
使3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)溶於EtOAc(6體積)中。依次添加水(0.3體積)及過氧化氫脲(3當量)。然後以一定速率將鄰苯二甲酸酐(3當量)逐份添加至呈固體形式之混合物中以將反應器中之溫度維持在45℃以下。在鄰苯二甲酸酐添加完成後，將混合物加熱至45℃。另外攪拌4小時後，關閉加熱器。經由加料漏斗添加10% w/w Na2SO3水溶液(1.5當量)。在Na2SO3添加完成後，將混合物另外攪拌30分鐘並分離各層。攪拌有機層，並添加10% wt/wt Na2CO3水溶液(2當量)。在攪拌30分鐘後，使各層分離。用13% w/v NaCl水溶液洗滌有機相。然後過濾並濃縮有機相以提供粗2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(95%)，將其直接用於下一步驟中。
3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備。
將2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(1當量)及吡啶(4當量)存於MeCN(8體積)中之溶液加熱至70℃。經50分鐘經由加料漏斗添加甲磺酸酐(1.5當量)存於MeCN(2體積)中之溶液，同時將溫度維持在75℃以下。在添加完成後將混合物另外攪拌0.5小時。然後使混合物冷卻至環境溫度。經由加料漏斗添加乙醇胺(10當量)。在攪拌2小時後，添加水(6體積)，並使混合物冷卻至10℃。在攪拌3小時後，藉由過濾收集固體並用水(3體積)、2:1乙腈/水(3體積)及乙腈(2×1.5體積)洗滌。在真空烘箱中於50℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異小於1%)以提供呈紅-黃色固體形式之3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(產率53%)。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之製備。
使上文所述粗醯氯溶於甲苯(以醯氯計，2.5體積)中且經由加料漏斗將其添加至3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(1當量)、DMAP(0.02當量)與三乙胺(3.0當量)存於甲苯(以3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯計，4體積)之混合物中。在2小時後，將水(以3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯計，4體積)添加至反應混合物中。在攪拌30分鐘後，分離各層。然後過濾並濃縮有機相以提供3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之濃稠油狀物(定量粗產率)。添加乙腈(以粗產物計，3體積)且蒸餾至發生結晶。添加水(以粗產物計，2體積)，且將混合物攪拌2小時。藉由過濾收集固體，用1:1(體積比)乙腈/水(以粗產物計，2×1體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異小於1%)以提供呈棕色固體形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCL鹽之製備。
向3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)存於MeCN(3.0體積)中之漿液中依次添加水(0.83體積)及濃HCl水溶液(0.83體積)。將混合物加熱至45±5℃。在攪拌24至48小時後，反應完成，且使混合物冷卻至環境溫度。添加水(1.33體積)並攪拌混合物。藉由過濾收集固體，用水(2×0.3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異小於1%)以提供呈灰白色固體形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸形式I之製備，方法A。
在環境溫度下攪拌3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl(1當量)存於水(10體積)中之漿液。在攪拌24小時後取樣。過濾試樣，且用水(2次)洗滌固體。對固體試樣實施DSC分析。當DSC分析指示完全轉化為形式I時，藉由過濾收集固體，用水(2×1.0體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異小於1%)以提供呈灰白色固體形式之形式I(產率98%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 9.14(s,1H),7.99-7.93(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.41-7.33(m,2H),2.24(s,3H),1.53-1.51(m,2H),1.19-1.17(m,2H)。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸形式I之製備，方法B。
在攪拌的同時將3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)存於甲酸(3.0體積)中之溶液加熱至70±10℃並保持8小時。當藉由層析方法確定3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯保持不超過1.0% AUC時，認為反應完成。使混合物冷卻至環境溫度。將溶液添加至水(6體積)中，在50℃下加熱，並攪拌。然後將混合物加熱至70±10℃直至3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之量不超過0.8%(AUC)。藉由過濾收集固體，用水(2×3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。然後在真空烘箱中於60℃及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重(差異小於1%)以提供呈灰白色固體形式之呈形式I之化合物1。
自化合物1形式I製備化合物1溶劑合物形式A。
在500 μL合適溶劑(例如，甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及-甲基四氫呋喃)中將化合物1形式I(大約30 mg)漿化兩天。然後將漿液以離心方式或在真空下過濾且在環境溫度下乾燥過夜，以生成化合物1溶劑合物形式A。
化合物1丙酮溶劑合物形式A之DSC跡線展示於圖13中，且顯示兩個相變。化合物1丙酮溶劑合物形式A之熔點在約188℃及205℃下出現。
化合物1溶劑合物形式A之實際X射線粉末繞射圖案展示於圖1中。表2以相對強度遞減之順序列示圖1中之實際峰。
表2.
化合物1丙酮溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象繪示展示於圖15至18中。圖15展示化合物1丙酮溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象影像。圖16提供呈二聚體形式之化合物1丙酮溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象影像，其展示羧酸基團之間之氫鍵。圖17提供化合物1丙酮溶劑合物形式A之四聚體之構象影像。圖18提供化合物1丙酮溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象。化合物1溶劑合物形式A與丙酮之間的化學計量為大約4.4:1(自1H NMR計算，4.48:1；自X射線，4.38:1)。晶體結構揭示分子之堆積，其中存在2個空隙或穴/晶胞，或1個空隙/主體分子。在丙酮溶劑合物中，丙酮分子佔據大約92%空隙。化合物1溶劑合物形式A係單斜晶P21/n空間群，其中單位晶胞尺寸為：a=16.5235(10) ，b=12.7425(8) ，c=20.5512(13) ，α=90°，β=103.736(4)°，γ=90°，V=4203.3(5) ,=4。在100 K下自結構數據計算之化合物1在化合物1溶劑合物形式A中之密度係1.430/cm3。
化合物1丙酮溶劑合物形式A之固態13C NMR波譜展示於圖22中。表3提供相關峰之化學位移。
化合物1丙酮溶劑合物形式A之固態19F NMR波譜展示於圖23中。帶有星號之峰表示旋轉邊帶。表4提供相關峰之化學位移。
化合物1 HCl鹽形式A之製備.
藉由緩慢蒸發自化合物1之HCL鹽存於乙醇中之濃溶液獲得化合物1 HCl鹽形式A之無色晶體。選擇尺寸為0.30×1/5x 0.15 mm之晶體，使用礦物油清潔，將其安放於MicroMount上且位於Bruker APEXII繞射計中央。獲得3批於倒易空間中分離之40個訊框以提供定向矩陣及初始晶胞參數。獲得最終晶胞參數並根據全數據集合進行精修。
圖19提供呈二聚體形式之化合物1 HCl鹽形式A基於單晶分析之構象影像。圖20提供化合物1 HCl鹽形式A基於單晶分析之堆積圖。自晶體結構計算之化合物1 HCl鹽形式A之X射線繞射圖案展示於圖21中。表5以相對強度遞減之順序含有圖21中之計算峰。
分析 檢測及量測化合物之ΔF508-CFTR修正性質之分析 分析化合物之ΔF508-CFTR調節特性之膜電勢光學方法
光學膜電勢分析法採用Gonzalez及Tsien闡述之電壓敏感性FRET感測器(參見Gonzalez,J. E.及R. Y. Tsien(1995)，「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」，Biophys J 69(4): 1272-80，及Gonzalez,J. E.及R. Y. Tsien(1997)，「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」，Chem Biol 4(4): 269-77)以及量測螢光變化之儀錶，例如電壓/離子探針讀取器(VIPR)(參見Gonzalez,J. E.,K. Oades等人(1999)，「Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets」，Drug Discov Today 4(9): 431-439)。
該等電壓敏感性分析法係基於膜溶性電壓敏感性染料DiSBAC2(3)與螢光磷脂CC2-DMPE(其附著至質膜外葉且用作FRET供體)之間螢光共振能量轉移(FRET)中之變化。膜電勢(Vm)之變化導致帶負電之DiSBAC2(3)在質膜兩側重新分配，且導致來自CC2-DMPE之能量轉移量發生相應變化。使用VIPRTM II來監測螢光發射變化，該儀器整合了液體處理器及螢光檢測器，其設計為在96-或384孔微量滴定板中進行以細胞為主之篩選法。
1.修正化合物之鑑別
為鑑別可修正與ΔF508-CFTR有關之輸送缺陷之小分子，發展一種單次添加之HTS分析模式。於37℃下，在存在或不存在(陰性對照)測試化合物之無血清培養基中培養細胞16小時。作為陽性對照之細胞塗佈於384孔板中，在27℃下培養16小時，進行「溫度修正」ΔF508-CFTR。隨後用克萊伯林格氏溶液(Krebs Ringers solution)將細胞清洗3次並添加電壓敏感性染料。為活化ΔF508-CFTR，將10μM毛喉素(forskolin)及CFTR增效劑染料木黃酮(genistein)(20μM)以及無Cl-培養基添加至各孔中。添加無Cl-培養基可促進Cl-因應ΔF508-CFTR之活化而向外流，且使用基於FRET之電壓感測器染料，以光學方式監測所得膜之去極化。
2.增效劑化合物之鑑別
為鑑別ΔF508-CFTR之增效劑，實施雙次添加之HTS分析模式。在第一次加樣期間，將含有或不含有測試化合物之無Cl-培養基添加至各孔中。在22秒後，添加含有2至10μM毛喉素之無Cl-培養基之第二次添加物，以活化ΔF508-CFTR。在兩次添加後，細胞外Cl-濃度為28 mM，此可促進Cl-因應ΔF508-CFTR之活化而向外流，且使用基於FRET之電壓感測器染料，以光學方式監測所得膜之去極化。
3.溶液
浴液1號(以mM計)：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，用NaOH調節至pH 7.4。
無氯離子浴液：用葡萄糖酸鹽取代浴液1號中之鹽酸鹽。
製備為存於DMSO中之10 mM原液並儲存在-20℃下。
製備為存於DMSO中之10 mM原液並儲存在-20℃下。
4.細胞培養
使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來對膜電勢實施光學量測。在存於175 cm2培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基中，將細胞維持在37℃及5% CO2及90%濕度下。對於所有光學分析而言，在384孔基質膠塗覆板中以30,000/孔接種細胞且在37℃下將其培養2小時，之後在27℃下培養24小時以實施增效劑分析。對於修正分析而言，在27℃或37℃及存在或不存在化合物之情況下將細胞培養16至24小時。
分析化合物之ΔF508-CFTR調節性質之電生理分析 1.使用室分析
對表現ΔF508-CFTR之極化上皮細胞實施室實驗以進一步表徵在光學分析中鑑別之ΔF508-CFTR調節劑。將在Costar Snapwell細胞培養插件上生長之FRTΔF508-CFTR上皮細胞安放在尤斯室(Physiologic Instruments公司，San Diego,CA)中，且使用電壓箝製系統(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA及Phydiologic Instruments公司，San Diego,CA)來使單層持續短路。藉由施加2-mV脈衝來量測跨上皮電阻。在該等條件下，FRT上皮顯示4 KΩ/cm2或更大之電阻。將溶液維持在27℃且用空氣鼓泡。使用無細胞插件來修正電極偏移電勢及流體電阻。在該等條件下，電流反映Cl-經由在頂膜中表現之ΔF508-CFTR之流動。使用MP100A-CE介面及AcqKnowledge軟體(3.2.6版；BIOPAC Systems，Santa Barbara,CA)以數位方式獲得ISC。
2.修正化合物之鑑別
典型方案利用基底外側至頂膜之Cl-濃度梯度。為設定此梯度，在基底外側膜上使用正常林格氏溶液，而用等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)來替代頂膜NaCl，以獲得較大跨上皮Cl-濃度梯度。所有實驗皆係用完整單層來實施。為完全活化ΔF508-CFTR，施加毛喉素(10 μm)及PDE抑制劑IBMX(100 μm)，之後添加CFTR增效劑染料木黃酮(50 μm)。
如在其他細胞類型中所觀察到者，在低溫下培育穩定表現ΔF508-CFTR之FRT細胞可提高CFTR在質膜中之功能性密度。為確定修正化合物之活性，在37℃下將細胞與10 μM測試化合物一起培養24小時且隨後將其洗滌3次，之後記錄。相對於27℃及37℃對照標準化經化合物處理之細胞中之cAMP-及染料木黃酮調介之ISC且將其表示為活性百分比。將細胞與修正化合物一起預培育可相對於37℃對照顯著提高cAMP-及染料木黃酮調介之ISC。
3.增效劑化合物之鑑別
典型方案利用基底外側至頂膜之Cl-濃度梯度。為設定此梯度，在基底外側膜上使用正常林格氏溶液且用製黴菌素(nystatin)(360 μg/ml)對其實施可滲透化處理，而用等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)來替代頂膜NaCl以獲得較大跨上皮Cl-濃度梯度。所有實驗皆係在製黴菌素可滲透化處理30分鐘後實施。將毛喉素(10 μM)及所有測試化合物添加至細胞培養插件兩側。比較假定ΔF508-CFTR增效劑與已知增效劑染料木黃酮之功效。
4.溶液
基底外側溶液(以mM計)：NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羥乙基六氫吡嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)(10)，及右旋糖(10)。用NaOH將溶液滴定至pH 7.4。
頂膜溶液(以mM計)：與基底外側溶液相同，但用葡萄糖酸Na(135)來替代NaCl。
5.細胞培養
使用表現ΔF508-CFTR之Fisher大鼠上皮(FRT)細胞(FRTΔF508-CFTR)針對自吾人之光學分析鑑別之假定ΔF508-CFTR調節劑來實施尤斯室實驗。在Costar Snapwell細胞培養插件上培養細胞且在37℃及5% CO2下於補加有5%胎牛血清、100 U/ml青黴素及100 μg/ml鏈黴素之庫恩改良漢姆氏F-12培養基(Coon's modified Ham's F-12 medium)中培養5天。在用於表徵化合物之增效劑活性之前，在27℃下將細胞培育16至48小時以修正ΔF508-CFTR。為確定修正化合物之活性，在27℃或37℃及存在或不存在化合物之情況下將細胞培育24小時。
6.全細胞記錄
在穩定表現ΔF508-CFTR之溫度-及測試化合物-修正NIH3T3細胞中使用穿孔膜片全細胞記錄來監測巨觀ΔF508-CFTR電流(IΔF508)。簡言之，在室溫下使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司，Foster City,CA)實施IΔF508之電壓箝記錄。所有記錄皆係以10 kHz之採樣頻率來獲得且以1 kHz實施低通濾波。在填充有細胞內溶液時吸管具有5至6 MΩ之電阻。在該等記錄條件下，在室溫下Cl-之計算逆轉電勢(ECl)為-28 mV。所有記錄皆具有大於20 GΩ之密封電阻及小於15 MΩ之串聯電阻。使用配備有Digidata 1320 A/D介面以及Clampex 8(Axon Instruments公司)之PC來實施脈衝發生、數據採集及分析。浴含有小於250 μl之鹽水且使用重力驅動灌注系統以2 ml/min之速率持續灌注。
7.修正化合物之鑑別
為確定修正化合物提高ΔF508-CFTR在質膜中之功能性密度之活性，在用修正化合物處理24小時後使用上述穿孔膜片記錄技術來量測電流密度。為完全活化ΔF508-CFTR，將10 μm毛喉素及20 μM染料木黃酮添加至細胞中。在吾人之記錄條件下，在27℃下培育24 hr後之電流密度高於在37℃下培育24小時後所觀察到者。該等結果與低溫培育對ΔF508-CFTR在質膜中之密度之已知效應一致。為確定修正化合物對CFTR電流密度之效應，在37℃下將細胞與10 μM測試化合物一起培育24小時，且將該電流密度與27℃及37℃對照進行比較(活性%)。在記錄前，用細胞外記錄培養基將細胞洗滌3次以去除任何殘餘測試化合物。與10 μM修正化合物一起預培育可相對於37℃對照顯著提高cAMP-及染料木黃酮依賴性電流。
8.增效劑化合物之鑑別
亦使用穿孔膜片記錄技術來研究ΔF508-CFTR增效劑在穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3細胞中增大巨觀ΔF508-CFTR Cl-電流(IΔF508)之能力。自光學分析鑑別之增效劑可引起IΔF508之劑量依賴性增大，且潛力及效能與在光學分析中所觀察到者類似。在所有所檢驗細胞中，在施加增效劑之前及期間之逆轉電勢為-30 mV左右，其為計算之ECl(-28 mV)。
9.溶液
細胞內溶液(以mM計)：天冬胺酸Cs(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)，及240 μg/ml兩性黴素B(amphotericin-B)(用CsOH將pH調節至7.35)。
細胞外溶液(以mM計)：N-甲基-D-葡萄糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，及HEPES(10)(用HCl將pH調節至7.35)。
10.細胞培養
使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來實施全細胞記錄。在存於175 cm2培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基中，將細胞維持在37℃及5% CO2及90%濕度下。對於全細胞記錄而言，將2,500-5,000個細胞接種於塗覆有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上，在27℃下培養24至48小時，然後使用其來測試增效劑活性，且在37℃及存在或不存在校正化合物之情形下培育以量測校正劑之活性。
11.單通道記錄
使用所切除內側外翻膜膜片來觀察在NIH3T3細胞中穩定表現之溫度修正ΔF508-CFTR之單通道活性及增效劑化合物之活性。簡言之，在室溫下用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司)來實施單通道活性之電壓箝記錄。所有記錄皆係以10 kHz之採樣頻率來獲得且以400 Hz實施低通濾波。膜片吸管製自Corning Kovar Sealing 7052號玻璃(World Precision Instruments公司，Sarasota,FL)且在填充有細胞外溶液時具有5至8 MΩ之電阻。在切除後通過添加1 mM Mg-ATP及75 nM cAMP依賴性蛋白激酶催化亞單位(PKA；Promega公司，Madison,WI)來活化ΔF508-CFTR。在通道活性穩定後，使用重力驅動微灌注系統對膜片實施灌注。流入物經放置毗鄰膜片，從而在1至2秒內完成溶液交換。為在快速灌注期間維持ΔF508-CFTR活性，將非特異性磷酸酶抑制劑F-(10 mM NaF)添加至浴液中。在該等記錄條件下，在整個膜片記錄過程(最長60分鐘)期間通道活性保持恆定。正電荷自細胞內溶液移動至細胞外溶液(陰離子以相反方向移動)所產生之電流顯示為正電流。使吸管電勢(Vp)維持在80 mV。
自含有2個活性通道之膜片分析通道活性。在實驗過程期間同時開啟之最大數量決定了活性通道數。為確定單通道電流幅值，以100 Hz「離線」過濾根據120秒之ΔF508-CFTR活性記錄之數據，且然後使用其來構建所有點之幅值直方圖，使用Bio-Patch分析軟體(Bio-Logic公司，France)將該等圖與複高斯函數擬合。根據120秒之通道活性測定總微觀電流及開放概率(Po)。使用Bio-Patch軟體或根據方程Po=I/i(N)來測定Po，其中I=平均電流，i=單通道電流幅值，且N=膜片中之活性通道數。
12.溶液
細胞外溶液(以mM計)：NMDG(150)，天冬胺酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)，及HEPES(10)(用Tris鹼將pH調節至7.35)。
細胞內溶液(以mM計)：NMDG-Cl(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)，及Tris鹼(14)(用HCl將pH調節至7.35)。
13.細胞培養
使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來實施切除膜膜片箝記錄。在存於175 cm2培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基中，將細胞維持在37℃及5% CO2及90%濕度下。對於單通道記錄而言，在塗覆有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上接種2,500-5,000個細胞且在使用前於27℃下培育24-48 hr。
已使用上述程序藉由上述技術量測化合物1之活性(即EC50)且展示於表6中。
其他實施例
本發明中所提及之所有出版物及專利皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一個別出版物或專利申請案皆以引文方式併入一般。倘若以引用方式所併入任一專利或出版物中術語之含義與本發明中所用術語衝突，則意欲以本發明中術語之含義為准。此外，上文論述僅揭示並闡述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者根據此論述且根據附圖及申請專利範圍將易於瞭解，可對其作出各種改變、修改及變化，此並不背離本發明之精神及範圍，如下文申請專利範圍中所定義。
圖1係化合物1溶劑合物形式A之X射線粉末繞射圖案。
圖2提供選自以下之化合物1溶劑合物形式之X射線繞射圖案：
1)化合物1甲醇溶劑合物形式A；
2)化合物1乙醇溶劑合物形式A；
3)化合物1丙酮溶劑合物形式A；
4)化合物1 2-丙醇溶劑合物形式A；
5)化合物1乙腈溶劑合物形式A；
6)化合物1四氫呋喃溶劑合物形式A；
7)化合物1乙酸甲酯溶劑合物形式A；
8)化合物1 2-丁酮溶劑合物形式A；
9)化合物1甲酸乙酯溶劑合物形式A；及
10)化合物1 2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式A。
圖3提供化合物1甲醇溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖4提供化合物1乙醇溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖5提供化合物1丙酮溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖6提供化合物1 2-丙醇溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖7提供化合物1乙腈溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖8提供化合物1四氫呋喃溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖9提供化合物1乙酸甲酯溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖10提供化合物1 2-丁酮溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖11提供化合物1甲酸乙酯溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖12提供化合物1 2-甲基四氫呋喃溶劑合物A之X射線繞射圖案。
圖13係呈化合物1丙酮溶劑合物形式A之差示掃描量熱法(DSC)跡線。
圖14係化合物1丙酮溶劑合物形式A之熱重分析(TGA)曲線。
圖15係化合物1丙酮溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象影像。
圖16係呈二聚體形式之化合物1溶劑合物形式A基於單晶X射線分析之構象影像。
圖17係化合物1溶劑合物形式A之構象影像，其基於單晶X射線分析展示羧酸基團之間之氫鍵。
圖18係化合物1溶劑合物形式A之構象影像，其基於單晶X射線分析展示丙酮溶劑合物形式。
圖19係化合物1 HCl鹽形式A之二聚體之構象影像。
圖20係化合物1 HCl鹽形式A之堆積圖。
圖21係自晶體結構計算之化合物1 HCl鹽形式A之X射線繞射圖案。
圖22係化合物1丙酮溶劑合物形式A之固態13C NMR波譜(15.0 kHz旋轉)。
圖23係化合物1丙酮溶劑合物形式A之固態19F NMR波譜(12.5 kHz旋轉)。
(無元件符號說明)

Claims (31)

  1. 一種3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)之固體形式，其特徵為呈化合物1溶劑合物形式A，且其特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.5至21.9度、8.8至9.2度及10.8至11.2度處具有一或多個峰。
  2. 如請求項1之固體形式，其中化合物1溶劑合物形式A之特徵為化合物1之晶格含有複數個重複空穴，該等重複空穴係空的或至少部分由溶劑佔據。
  3. 如請求項1之固體形式，其中化合物1溶劑合物形式A之特徵為化合物1之晶格含有複數個重複空穴，其中複數個該等空穴係空的。
  4. 如請求項1、2或3之固體形式，其特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.5至21.9度、8.8至9.2度、10.8至11.2度、18.0至18.4度及22.9至23.3度處具有一或多個峰。
  5. 如請求項1、2或3之固體形式，其特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.70、8.98、11.04、18.16及23.06度處具有一或多個峰。
  6. 如請求項1、2或3之固體形式，其特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.5至21.9度處具有峰。
  7. 如請求項1、2或3之固體形式，其特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.70度處具有峰。
  8. 如請求項6之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.8至9.2度處具有峰。
  9. 如請求項8之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.98度處具有峰。
  10. 如請求項8之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在10.8至11.2度處具有峰。
  11. 如請求項10之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在11.04度處具有峰。
  12. 如請求項10之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在18.0至18.4度處具有峰。
  13. 如請求項12之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在18.16度處具有峰。
  14. 如請求項12之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在22.9至23.3度處具有峰。
  15. 如請求項14之固體形式，其進一步特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在23.06度處具有峰。
  16. 如請求項2之固體形式，其中該化合物1溶劑合物形式A之特徵在於具有如圖1所顯示之繞射圖案。
  17. 如請求項2之固體形式，其中該溶劑選自由具有足夠大小以配合該複數個重複空穴之有機溶劑組成之群。
  18. 如請求項17之固體形式，其中該溶劑選自由以下組成之 群：甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。
  19. 如請求項17之固體形式，其中化合物1溶劑合物形式A包含1至10wt.%溶劑合物，如藉由TGA所測定。
  20. 如請求項19之固體形式，其中化合物1溶劑合物形式A包含2至5wt.%溶劑合物，如藉由TGA所測定。
  21. 如請求項2之固體形式，其中該化合物1溶劑合物形式A具有185℃至190℃之熔點。
  22. 如請求項2之固體形式，其具有P21/n空間群及以下單位晶胞尺寸：a=16.5235(10)Å α=90° b=12.7425(8)Å β=103.736(4)° c=20.5512(13)Å γ=90°。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之固體形式及醫藥上可接受之載劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其另外包含額外治療劑。
  25. 一種如請求項1之固體形式於製造藥物之用途，該藥物係用於治療哺乳動物囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)介導之疾病，其中該CFTR介導之疾病係選自氯離子通道病變、COPD、哮喘、囊性纖維化、由輸精管先天性雙側缺失引起之男性不育、胰腺炎、胰腺功能不全及特發性胰腺炎。
  26. 如請求項25之用途，其中該CFTR介導之疾病係囊性纖維 化或COPD。
  27. 如請求項26之用途，其中該CFTR介導之疾病係囊性纖維化。
  28. 如請求項26之用途，其中該哺乳動物之囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)具有△F508突變。
  29. 如請求項26之用途，其中該哺乳動物之囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)具有R117H突變。
  30. 如請求項26之用途，其中該哺乳動物之囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)具有G551D突變。
  31. 如請求項25之用途，其中該藥物係與額外治療劑一起投與，該額外治療劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。
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