CN105307655B - 哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用 - Google Patents

哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物和治疗囊肿状纤维化的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量的式I化合物的步骤：

Description

哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用
相关申请
本申请要求2013年3月13日递交的美国临时申请第61/778,870 号的权利。上述申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。
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囊肿状纤维化(CF)是种致命的、隐形遗传疾病，在白种人间每 2500个人中就会有一个人受到影响。(Cohen-Cymberknoh M，Shoseyov D，Kerem E.Managing cysticfibrosis:strategies that increase life expectancy and improve quality oflife.Am J Respir Crit Care Med (2011)；183:1463–1471；Boat TF，Welsh MJ andBeaudet AL.Cystic fibrosis.(1989)IN“The Metabolic Basis of Inherited Disease”(CL Scriver，AL Beaudet，WS Sly and D Valee，eds.)，6th Ed.，pp.2649–2680. McGraw-Hill，New York。每25人中大约有1个人是与这种疾病有关的基因缺陷的载体。囊肿状纤维化的主要症状包括慢性肺病、胰腺外分泌物不足、男性毛发缺失和增加的汗液电解质水平。所述症状与囊肿状纤维化相一致，是一种外分泌异常。(Hantash F:美国专利申请第20060057593号。适合于检测囊肿状纤维化的方法)。
编码cAMP/PKA-依赖的、ATP-需求的、膜-结合的氯离子通路的囊肿状纤维化(CF)基因被称为CFTR(囊肿状纤维化横跨膜传导调节子)，并且通常定位到许多分泌器官的顶膜上。目前已知有超过1700种突变影响囊肿状纤维化横跨膜传导调节器(CFTR)，这其中有许多会引起疾病表型。大约75％的囊肿状纤维化(CF)等位基因包含ΔF508突变，其中，三联体密码子丢失，导致蛋白质的508位点缺失苯基丙氨酸。这种改变的蛋白质不能在细胞中正确的位置上通行，并且通常被蛋白酶体破坏。能够达到正确位点的少量上述蛋白在功能上明显不足。 (Cutbert AW.New horizons in the treatment of cystic fibrosis.BritishJ Pharm，(2011)，163:173–183)。
在囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)基因中的突变导致蛋白质(所述蛋白质能够调节离子转运穿过某些上皮表面顶膜)缺失或者造成其功能障碍。虽然囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能主要是作为氯化物通路，但是还有其他作用，包括抑制钠通过上皮细胞钠通道的运输、调节外部矫正的氯化物通路、ATP通路、细胞内囊运输，并抑制内源性钙活化的氯化物通路。重碳酸盐-氯化物交换过程中也涉及囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)。重碳酸盐分泌物的不足导致管腔粘蛋白较差的可溶性和聚结作用。胰内管被增稠的分泌物阻塞导致胰腺组织的自溶作用，使胰腺体被脂肪所取代，导致胰腺不足和随后的营养不良。在肺部，囊肿状纤维化横跨膜传导调节子 (CFTR)功能障碍导致导气管表面液体(ASL)耗尽并使附着于导气管表面的粘液变稠。这导致黏膜纤毛清除率(MCC)减少，宿主抵抗力降低。干燥的粘稠的分泌物导致支气管内部被特殊的细菌感染，主要是金黄色葡萄球菌感染和绿脓杆菌感染，由于囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能损失会导致重碳酸盐分泌物缺失，造成导气管表面pH值下降，从而削弱抗细菌致死活性并增加对感染的易感性。由慢性肺部感染产生的严重的炎症性反应会引发支气管扩张和渐进性的阻塞性气道疾病。肺动脉瓣闭锁不全引起绝大多数的囊肿状纤维化 (CF)-有关的死亡。(Cohen-Cymberknoh M,Shoseyov D,Kerem E. Managing cystic fibrosis:strategies thatincrease life expectancy and improve quality of life.Am J Respir Crit CareMed(2011)；183: 1463–1471)。
最近40年，治疗囊肿状纤维化(CF)的预后已经有了改善。这通过改善胰酶补充、设计药物治疗肺部感染、减少炎症和增加黏膜纤毛清除率来实现。目前的治疗剂挑战用于修正囊肿状纤维化(CF)的生物化学缺陷并确定慢性呼吸道感染的有效治疗。(Frerichs C，Smyth A. Treatment strategies for cystic fibrosis:what’s in the pipeline？Pharmacotherapty(2009)，10:1191–1202)。
发明内容
本发明涉及一种式I化合物和治疗CFTR(囊肿状纤维化横跨膜传导调节子)调节的疾病(尤其是囊肿状纤维化)的方法，包括向需要的病人给药治疗有效量的式I化合物的步骤：
A1是缺失，–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；
其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；做为选择R100和R101基团与他们所附着的原子和任意插入的原子一起形成一种额外的选择性取代的3、 4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是键或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)R101)；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；并且
Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团。
具体实施方式
本发明涉及一种式I化合物和治疗囊肿状纤维化的方法，包括向需要的病人给药治疗有效量的式I化合物的步骤：
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；
其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；做为选择R100和R101基团与他们所附着的原子和任意插入的原子一起形成一种额外的选择性取代的3、 4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者是–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；并且
Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中每个X各自独立的是-CR100-或者-N-。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中X是-C (R100)并且
其中R100优选的是H、卤素、烷氧基或者烷基。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中每个Y各自独立的是-CR100-、-NR100、-N、-O或者–S。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中p是0、1、2、3或者4；并且
其中R8是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基；并且
R9独立地选自氢、氘、卤代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O) NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100， -S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中，R8是 C1-C4烷基。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中，R9是 H、烷基、烷氧基或者卤素。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中A3是H 和Cy1是缺失。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中A1是碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代的芳香族、杂芳香族、取代的杂芳香族。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中m是0、1、2、3、4或者5；并且
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O) NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、 -S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中，每个W各自独立的是CH，CR100，C(O)，N，NR100，O， S，SO或者SO2；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；并且
其中，------代表单键或者双键；
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中A1是C (R100)(R101)并且A2是–C(O)N(R100)-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中A3是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O) N(R100)(R101)。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中Cy1选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；每个R102是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100、 -SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；并且
R103是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中Cy2选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；
每个R102各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100，-SR100，-NR100R101， -C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O) R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3， -CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者 7元环；并且
R105是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式II所示的化合物：
式II
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
d是0，1或者2；
X10是CH，CH2，S，N或者O；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；优选的，Cy2是一种C5-C7芳基或者杂芳基；优选的，Cy2被–OR200， -SR200，–C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200-所取代，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，–[C(R25) (R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p，或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n 是1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和 R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的，每个R100和R101独立的选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烯基和C3-C8环烷基；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C (R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；做为选择， R25、R26、R27和R28中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式IIA所示的化合物：
式IIA
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
X10是CH，CH2，O，N或者S；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，–[C(R25) (R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p，or–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n 是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200；其中R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p，或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25) (R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C (R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选自，R25、R26、 R27和R28基团中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O) OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S (O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式IIB所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
X10是CH、CH2、N、S或者O；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，–[C(R25) (R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n 是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p，or–[C(R25) (R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失，或者–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C (R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，R25、R26、 R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O) OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S (O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者 -OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素或者-CN；并且
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式IIC所示的化合物：
式IIC
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者 -OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素或者-CN；并且
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R125是烷基或者取代的烷基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式IID所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者 -OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素、-CN，SO2NH2，CONH2，CO2H，-CH3，OCH3，-OR100；
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C (O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
R125是烷基或者取代的烷基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101 与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式IV或者式X所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy4是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，–[C(R25) (R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n 是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O) R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25) (R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，–[C(R25)(R26)]n-，–[C (R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C (R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，R25，R26， R27和R28基团中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
R126选自氢、卤素、选择性取代的C1-C8烷基、-OR100，-SR100， N(R100)(R101)和S(O)2C1-8烷基；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
每个X11和X12选自缺失、-C(R110)(R111)-，-N(R110)，-S-， -O-，和S(O)2；其中，X11和X12中的至少一个是存在的，每个R110和R111各自独立的选自缺失、氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；和，
每个X13、X14、X15和X16各自独立的选自–C-和–N-。
在一个实施方案中，本发明涉及由式IVA、IVB、IVC、IVD或者 IVE所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
W1是CH、CH2、CR100、C(O)、N、NR100、O、S、SO或SO2；优选的是O或者N；更优选的W1是N；
W2是O、S、N、CH、CH2；优选的是S或者O；更优选的W2是O；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，–[C(R25) (R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n 是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失，或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，–[C (R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C(R27)(R28)]p或者–[C (R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者–[C(R25)(R26)]n-，–[C(R25)(R26)]n-C＝C–[C (R27)(R28)]p或者–[C(R25)(R26)]n-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，两个R25，R26， R27和R28与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
R126选自氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、-OR100，-SR100，N(R100) (R101)和S(O)2C1-8烷基；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式V所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；优选的，Cy2 是一种C5-C7芳基或者杂芳基；优选的，Cy2被–OR200，-SR200，–C(O) R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200所取代，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy5是一种螺甾内酯，附着有C3-C6碳环，优选的是环丙基或者环丁基；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S (O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式V所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式VI所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
其中，W1是CH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO或者SO2；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失，或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失，或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3is absent or–[C(R100)(R101)]r-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
A4is–[C(R25)(R26)]r-，–[C(R25)(R26)]r-C＝C–[C(R27)(R28)]p 或者–[C(R25)(R26)]r-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选自，两个R25，R26， R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
r是1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式VII所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中，代表单键或者双键；
其中，W1是CH，CH2，CR100，C(O)，O，S，SO或者SO2；
m是0、1、2、3或者4；
s是1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O) -，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、–OR200，-SR200，–C(O)R200， -C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失或者–[C(R100)(R101)]r-，-C(O)-，-C(S)-，-S (O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)， -S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
A4is absent，–[C(R25)(R26)]r-，–[C(R25)(R26)]r-C＝C–[C(R27) (R28)]p或者–[C(R25)(R26)]r-C≡C–[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，两个R25，R26， R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
r是1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、 5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100， -SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
每个R140各自独立的选自卤素、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O) R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S (O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式V-VII所示的化合物，其中，Cy2选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；
每个R102各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100，-SR100，-NR100R101， -C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O) R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3， -CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者 7元环；并且
R105是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式V-VII所示的化合物，其中，Cy1选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；每个R102是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；并且
R103是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及的由下式V所示的化合物，其中， Cy3选自：
每个R30，R31，R32和R33各自独立的选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100， -SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101， -N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O) 2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；作为选择，两个R30，R31，R32或者R33基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；并且
其中q是0、1、2、3、4或者5；
在更优选的实施方案中，式I化合物选自表A：
表A:
在一种优选的实施方案中，本发明涉及表A2中所述的化合物或其药学上可接受的盐：
表A2
本发明的化合物可以通过本领域内已知的方法制备。制备本发明化合物的示例性的合成路线如下图所示：
方案1:
方案2:
方案3:
方案4:
方案5:
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
本发明化合物可以用作囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR) 的调节剂并用于治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常，例如，用于治疗例如囊肿状纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血-血纤蛋白溶解缺陷、1型遗传性血管性水肿、脂质加工过程缺陷，例如高脂蛋白血、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病，例如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/泰-萨克斯病、克里格勒-纳贾尔II型病、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺失、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、Gl型糖基化病、先天性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(Neurophyseal DI)、肾原性尿崩症 (neprogenic DI)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie Tooth)综合征、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher Disease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick’s)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿(Huntington) 舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(Dentatorubal Pallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(Spongiform Encephalopathies)，诸如遗传性克- 雅病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、法布里病、施特劳斯纳 (Straussler-Scheinker)综合征、分泌器官腹泻、多囊肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼症或者干燥综合症等疾病、异常或者病况。
本发明的化合物可以与抗生素、消炎药、支气管扩张药或者粘液- 稀释药联合给药。尤其是，适用于治疗细菌类粘蛋白假单胞菌属的抗生素可以与本发明化合物结合给药。吸入性抗生素，例如托普霉素、粘菌素和噻肟单酰胺菌素可以与本发明化合物一起进行联合治疗。消炎药也可以用于与本发明化合物结合治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)有关的疾病。支气管扩张药也可以用于与本发明化合物结合治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)有关的疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及联合治疗，包括本发明化合物及其他有效用于囊肿状纤维化(CF)治疗的药物制剂。在一种优选的实施方案中，可以使用氨基糖苷类庆大霉素。在一种优选的实施方案中， ataluren、依法卡托片(Kalydeco)或者VX-809可被用于与本发明化合物联合治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及包括本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述组合物可以包括本发明化合物和任选的一种药学上可接受的载体、辅料或者媒介物。在某些实施方案中，可选的，这些组合物进一步包括一个或者一个以上可有效用于治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调解的疾病或者异常的其他治疗剂。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或者一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂配制在一起的治疗有效量的本发明化合物。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的载体或者赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体、凝胶或者液体填充剂、稀释剂、包覆材料或者任意类型的制剂辅剂。可以作为药学上可接受的载体材料的某些实施例是糖，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精，例如α环糊精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂，例如可可黄油以及栓剂蜡；油类，例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂，例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等渗盐水；罗格氏溶液；酒精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
本发明中所述的药物组合物可以通过下列方式进行施用：口服，肠胃外，通过吸入喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，阴道内或者经由植入泵的方式进行施用，在一个优选的实施方案中，通过口服施用或者通过注射施用。
本发明中所述的药物组合物中可以含有任何的常规的无毒的药物学可接受性载体，辅剂或者媒介物。在某些情况中，可以使用药物学可接受性酸，碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。当在本发明中被进行使用时，所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者融合技术。
用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式可以含有在所述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
注射型制剂，例如，无菌注射型水溶液或者油质悬浮液，可以根据已知的方法利用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂来进行配制。所述的无菌注射型制剂还可以是一种无菌的注射型溶液，悬浮液或者乳状液，例如，或者或者溶液，所述溶液，悬浮液或者乳状液存在于一种无毒的肠胃外可接受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，作为一种1，3-丁二醇的溶液。是一种静脉内脂肪乳浊液，包含10-30％的大豆油、1-10％的蛋黄磷脂、1-10％的甘油和水。是一种静脉内脂肪乳浊液，包含2-15％的红花油、2-15％的大豆油、0.5-5％的蛋磷脂、1-10％的甘油和水。是一种用于输液的乳化液，包含大约5-25％的鱼油、0.5-10％的蛋磷脂、1-10％的甘油和水。在所述的可接受性的溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油通常作为一种溶剂或者悬浮介质被进行使用。为了达到这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制剂中使用脂肪酸例如油酸。
所述的注射型制剂可以是灭菌的，例如，通过经由细菌截留性过滤器的过滤作用，或者通过导入灭菌试剂的方式，其中所述的灭菌试剂是以无菌固体组合物的形式存在的，可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
用于进行直肠内施用或者阴道内给药的组合物优选的是栓剂，所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备，其中所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者阴道腔内发生融化并且释放所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体剂量形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的，药物学可接受性赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或下述物质进行了混合：A)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，B)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，C)湿润剂例如甘油，D)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，E)溶液阻滞剂例如石蜡，F)吸收促进剂例如季铵化合物，G)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，H)吸收剂例如高岭土以及斑脱土，以及I)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式中还可以包括缓冲试剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填充剂被用于软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中使用这样的赋形剂：乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的试剂。
所述的片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，以及颗粒剂这样的固体剂量形式可以与涂层以及壳一起进行制备，其中所述的涂层以及壳是例如肠衣涂层以及所述的药物配制领域中熟知的其他涂层。它们可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述化合物所具有的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，乳液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片剂(PATCH)。在无菌条件下将所述的活性组分与药物学可接受性载体以及可能需要的任意必需的防腐剂或者缓冲剂进行混合。同样可以预期的是，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明所述的范围之内。
除了本发明中所述的活性化合物之外，所述的药膏，贴剂，霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明中所述的化合物之外，粉末以及喷雾剂中可以含有赋形剂例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。喷雾剂中还可以额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
透皮贴剂具有额外的优点：以受控递送的方式向所述的机体提供化合物。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
为了进行肺部递送，对本发明中所述的治疗性组合物进行配制并且通过直接施用的方式将固体或者液体微粒形式的组合物施用至所述的患者，所述的直接施用的方式是例如吸入至所述的呼吸系统中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以及喉咙并且进入到所述的支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化的抗生素的递送，是本领域已知的(参见，例如VANDEVANTER等人的美国专利NO.5767068，SMITH等人的美国专利NO.5508269以及MONTGOMERY的WO 98/43650)。
定义
下文中列出的是被用于描述本发明的各种不同术语所具有的定义。除非在具体的情形中进行另外的限定，这些定义将应用于在整个说明书以及权利要求中所使用的这些术语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来进行使用的。
术语“脂肪族基团”或者“脂肪族”是一种非芳香性的半族，它可以是饱和的(例如，单键)或者含有一个或者多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。一个脂肪族基团可以是直链的，支链的或者环状的，含有碳，氢或者任选的，含有一个或者多个杂原子并且其可以是被取代的或者未被取代的。除了脂肪族烃基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺类，以及聚亚胺类，例如。这样的脂肪族基团可以是进一步被取代的。应当被理解的是，脂肪族基团可以包括在本发明中所描述的烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基基团。
所述的术语“酰基”指的是被下述基团所取代的羰基基团：氢，烷基，部分饱和的或者完全饱和的环烷基，部分饱和的或者完全饱和的杂环，芳基，以及异芳基。例如，酰基包括例如下述的基团：(C1-C6) 烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H- 吡咯基-2-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是在上述基团的各自定义中所描述的任何一种基团。当被表示为“任选被取代的”时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选的被一个或者多个取代基(典型的，一个至三个取代基)进行取代的，其中所述的取代基各自独立的选自下述对于“被取代的”的定义中所列出的取代基基团，或者所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是被取代的，其中所述的取代依照上文中分别在取代基的优选列表以及更优选列表中所描述的。
术语“烷基”指的是具有特定碳原子数目的，包括支链和直链、取代的或者未被取代的饱和脂肪族羟基自由基/基团。优选的烷基基团包括大约1到大约24个碳原子(“C1-C24”)。其他优选的烷基基团包括大约1到大约8个碳原子(“C1-C8”)，例如，大约1到大约6个碳原子 (“C1-C6”)、或者大约1到大约3个碳原子(“C1-C3”)。C1-C6烷基自由基的实施例包括，但是不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基自由基。
所述的术语“烯基”包含了具有至少一个碳-碳双键的线性自由基或者支链自由基，这种自由基优选的具有大约两个至大约二十四个碳原子(“C2-C24”)。其他优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子(“C2-C10”)，例如，乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。这里提到的术语低级烯基自由基包括2到大约6个碳原子(“C2-C6”)。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”以及“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
所述的术语“炔基”包含了具有至少一个碳-碳三键的线性自由基或者支链自由基，这种自由基优选的，具有两个至大约十二个碳原子 (“C2-C24”)。其他优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子，例如炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基， 1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。这里提到的低级炔基自由基包括2到大约6个碳原子(“C2-C6”)。
所述的术语“环烷基”指的是具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基(“C3-C12”)。所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述的术语“环烯基”包含了具有三个至十二个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基，这样的环烯基自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，所述的自由基具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
如这里所使用的术语“亚烃基”指的是一种衍生于直链或者支链饱和碳氢化合物链的具有确定碳原子数的二价基团。亚烷基基团的实施例包括，但是不局限于，亚乙基、亚丙基、亚丁基、3-甲基-亚戊基、和5-乙基-亚己基。
如这里所使用的术语“亚烯基”表示具有特定碳原子数、衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或者支链烃半族的二价基团。亚烯基基团的实施例包括，但是不局限于，例如：亚乙烯基，2-亚丙烯基，2- 亚丁烯基，1-甲基-2-丁-1-亚烯基，等等。
如这里所使用的术语“亚炔基”表示具有特定碳原子数、衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或者支链烃半族的二价基团。亚烯基基团的实施例包括，但是不局限于，例如：亚丙炔基，1-亚丁炔基，2- 甲基-3-亚己炔基，等等。
所述的术语“烷氧基”包含了具有一个至大约二十四个碳原子的线性或者支链的含有氧的自由基，其中每个含有氧的自由基中都含有烷基部分，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子并且更加优选的具有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述的术语“烷氧基烷基”包含了具有一个或者多个烷氧基自由基的烷基自由基，其中所述的烷氧基自由基与所述的烷基自由基发生了连接，这样一来，形成了单烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
单独使用或者组合使用的所述术语“芳基”，指的是含有一个，两个或者三个环的碳环芳香族体系，其中所述的环可以以一种未定的方式连接在一起，或者可以是稠和的。所述的术语“芳基”包含了芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基。
所述的术语“杂环”("heterocyclyl"，“heterocycle”“heterocyclic”或者“heterocyclo”)包含了含有杂原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的环形自由基，其也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“杂芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样包含那些与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
所述的术语“异芳基”包含了不饱和的杂环自由基。异芳基自由基的例子包括不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2， 4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基 (例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至5个氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑基哒嗪基(例如，四唑基[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个硫原子，例如，噻吩基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4- 恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；不饱和的、含有3 至6个成员的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2， 4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似的基团。
所述的术语“杂环烷基”包含了具有杂环取代的烷基自由基。更加优选的杂环烷基自由基是“低级杂环烷基”自由基，其中在所述的杂环自由基中具有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷基硫基”包含了具有一个至大约十个碳原子的、含有一个线性或者支链的烷基自由基的自由基，其中所述的烷基自由基与一个二价的硫原子发生连接。优选的烷基硫基自由基中所含有的烷基自由基是具有一个至大约二十个碳原子的，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低级烷基硫基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的烷基硫基自由基是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基硫基。
所述的术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含了具有芳基取代基的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，以及二苯基乙基。
所述的术语“芳氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳基自由基。
所述的术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳烷基自由基。
所述的术语“氨基烷基”包含了具有氨基自由基取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，所述的自由基所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的氨基烷基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至八个碳原子。这样的自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
所述的术语“烷基氨基”表示的是具有一个或者两个烷基自由基取代的氨基基团。优选的烷基氨基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，所述的自由基中所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至大约八个碳原子。适当的低级烷基氨基可以是发生单取代的 N-烷基氨基或者发生二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N- 乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者类似的自由基。
所述的术语“被取代的”指的是使用指定的取代基自由基对一个给定结构中的一个或者多个氢自由基进行替代，其中所述的指定的取代基自由基包括，但不局限于：卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。可以被理解的是，所述的取代基可以发生进一步的取代。
出于简便的目的，在适宜的结构情况中被定义的以及所指的化学半族可以是单价的化学半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多价的半族，其中所述的适宜的结构情况是本领域技术人员所明了的。例如，“烷基”半族可以指的是一个单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，“烷基”可以是一个二价的连接半族，在这种情况下本领域技术人员将能够理解所述的烷基是一种二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等价于所述的术语“烯基”。类似的，在某些需要出现二价半族并且所述的二价半族被称为“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”的情形中，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”指的是相应的所述的二价半族。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是选自氟，氯，溴以及碘的原子。
在这里使用的所述术语“化合物”、“药物”和“前体药物”被定义为包括具有本发明中所列出的结构式的化合物、药物和前体药物的药物学可接受性盐，共结晶体、溶剂化物，水合物，多形体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物等等。
通过可变附着点附着上的取代基可以通过任意有效位点附着在环结构上。
如这里所使用的，术语“有效量的主体化合物”，相对于治疗方法，指的是党作为理想给药方案的一部分传递时，能够将疾病或者异常控制到临床上可允许的标准的主体化合物的量。
“疗法”或者“治疗”指的是一种使病人获得有益的或者理想的临床结果的方式。对于本发明来说，有益的或者理想的临床结果包括，但是不局限于以下一个或者多个：减轻症状、削弱疾病程度、稳定疾病状态(即，不恶化)，防止疾病传播(即，转移)，防止疾病发生或者再发生，延迟或者放慢疾病进程，改善疾病状态和症状缓解(无论是部分缓解还是总体缓解)。
实施例
实施例1:N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-苯基酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺的合 成
2-溴-N-乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺
将在THF(44毫升)中的4-乙基苯胺(5.13毫升，41.3毫摩尔) 冷却至0℃并用乙醛溶液(2.55毫升，45.4微摩)和H2SO4(3.09毫升， 12.38毫摩尔)在THF(117毫升)中处理。得到白色浆液，搅拌10分钟，然后用NaBH4(1.03克，27.2毫摩尔)处理。在4小时后，加入额外的NaBH4(0.390克，10.32毫摩尔)并搅拌维持过夜。在饱和NH4Cl 中使反应退火并用Et2O提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发干燥物。用硅胶色谱法(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗产品，产生3.0克(48％)的N，4-二乙基苯胺。用EDC.HCl(1.35克，7.08 毫摩尔)处理N，4-二乙基苯胺(0.5克，2.95毫摩)、DMAP(0.018 克，0.147毫摩)和2-溴乙酸(0.975克，7.02毫摩)在DCM(29.5毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌12小时。用DCM提取反应，用盐水和2N NaOH洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发干燥物。用硅胶色谱法 (10-20％乙酸乙酯/聚酯醚)纯化所得粗产品，产生2-溴-N-乙基-N-(4- 乙基苯基)乙酰胺(650毫克)。
4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯
N2环境中用甲苯磺酰氯(11.76克，61.7毫摩)处理2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(10克，61.7毫摩)在吡啶(190毫升)中的溶液，加热回流3小时，然后在室温条件下搅拌过夜。浓缩反应并溶解于1:1的乙酸乙酯和饱和NaHCO3中，然后干燥过夜，产生4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(12.9g，66％)(MS:ESI+ve，317[M+H]).
3-(2-(乙基(4-乙基苯基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯
将NaH(60％)(0.306克，7.64毫摩尔)悬浮在DMF(66毫升) 中并用4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(2.10克，6.65毫摩尔)在～1分钟的时间内分部分处理。当冒泡情况减弱时，加入2-溴-N- 乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(1.5克，6.65毫摩尔)和NaI(0.50克， 3.32毫摩)。搅拌过夜，之后，加入冰使反应退火，然后用DCM稀释。用DCM(2x)萃取水层，用4x 5％LiCl(aq)和盐水洗涤结合的有机层，用MgSO4干燥，在硅胶上蒸干。所得材料进行色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)产生3-(2-(乙基(4-乙基苯基)氨)-2-氧乙基)-4-氧-3， 4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.62克，48％)，(MS:ESI+ve，506 [M+H]).
实施例1:N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-苯基酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺
将N2冲入包含3-(2-(乙基(4-乙基苯基)氨基)-2-氧乙基)-4- 氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(50毫克，0.099毫摩尔)、苯硼酸(24.12毫克、0.198毫摩尔)、Na2CO3(26.2毫克，0.247毫摩尔) 和双(三苯基磷化氢)钯(II)氯化物(4.86毫克，6.92微摩尔)的微波小瓶中，然后用四氢呋喃(1.5毫升)和水(0.5毫升)处理。在155℃下微波加热混合物45分。过滤并用3x EtOAc提取产物。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用MgSO4干燥并蒸发干燥。用反向高效液相色谱纯化所得材料，得到N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-苯基酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(8.8毫克)，(MS:ESI+ve，412[M+H]).
可以按与实施例1(方案1)类似方式，使用适当的烷基化剂和市场上可买到的硼酸或者硼酯制备本发明代表性化合物。
N-乙基-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺
向2，2-二氟-5-氨基苯并[d][1，3]二氧杂环(7.45克，43.0毫摩尔) 在二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液中加入K2CO3(17.8克，129毫摩尔)，在室温条件下搅拌反应混合物1小时。将反应物冷却至0℃然后逐滴加入EtI(3.52毫升，43.0毫摩尔)。在室温条件下搅拌过夜之后，用水(500毫升)稀释反应混合物，然后用EtOAc(3x 100毫升) 提取产物。用盐水(200毫升)洗涤结合的有机相，使用MgSO4干燥并浓缩。色谱法纯化粗产品(0-10％乙酸乙酯/己烷)产生N-乙基-2， 2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺(5.98克)，(MS:ESI+ve，202 [M+H]).
2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺
用2-溴乙酸(13.2克，9.4毫摩尔)、EDC.HCL(14.8克，93.6毫摩尔)和DMAP(238毫克，19.5毫摩尔)处理N-乙基-2，2-二氟苯并 [d][1，3]二氧杂环-5-胺(8.0克，3.9毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液，然后在室温条件下搅拌整夜。用水(500毫升)稀释反应混合物，然后用DCM(3x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。色谱法纯化粗产品(0-7％乙酸乙酯/己烷) 产生2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺 (11.0克)，(MS:ESI+ve，322[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO) δ:1.03-1.00(t，J＝14.4，3H)，3.68-3.63(m，2H)，4.03(s，2H)7.26-7.23 (d，J＝8.4，1H)，7.53-7.50(d，J＝8.4，1H)，7.57(s，1H).
3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2- 氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯:
在0℃下，用NaHMDS(在四氢呋喃中2M)(0.65毫升，1.30毫摩尔)处理4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(0.37克，1.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液。在搅拌20分钟之后，加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.458 克，1.423毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌过夜。用5％LiCl(aq)退火反应并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥结合的有机相并浓缩。色谱法纯化粗产品(10-100％乙酸乙酯/ 石油醚)产生3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基) 氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(479毫克)，(MS:ESI+ve，558[M+H]).
3-(吡啶-3-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮:
将3-(羧甲基)吡-1-啶氯化物(13克，75毫摩尔)、异苯并呋喃 -1、3-二酮(11.09克，75毫摩尔)和NaOAc(0.246克，3.00毫摩尔) 的混合物放入圆底烧瓶中并加热到190℃，维持30分钟。用DCM提取混合物并用NaHCO3(水溶液)洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸发产生3-(吡啶-3-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(8.5克)。
4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮:
将N2冲入两个包含3-(吡啶-3-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 (1.5克，6.72毫摩尔)、硫酸联氨(0.874克，6.72毫摩尔)、水(6.5毫升)、乙醇(1.9毫升)和2M NaOH(1.9毫升)的微波小瓶中，然后微波加热到180℃维持15分钟。将所得混合物冷却至室温，并放置于冰箱中。过滤固体，用水洗涤并干燥，产生4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H) -酮(2.36克)，(MS:ESI+ve，238[M+H]).
实施例25:N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-2(1H)- 基)乙酰胺:
在0℃下，用4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮(35毫克，0.148 毫摩尔)在二甲基甲酰胺(369微升)中的溶液处理含有NaH(60％) (6.49毫克，0.162毫摩尔)和二甲基甲酰胺(738微升)的小瓶。10 分钟后，加入在二甲基甲酰胺(369微升)中的2-溴-N-乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(39.9毫克，0.148毫摩尔)并在室温条件下搅拌反应整夜。加入饱和NH4Cl并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发。色谱法纯化粗产品(0-5％甲醇/乙酸乙酯) 从而产生N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(20毫克)，(MS:ESI+ve，427[M+H])
可以按与实施例25(方案3)类似方式制备下列化合物。
2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺:
在N2中，用2-氯乙酸(1.20克，8.67毫摩尔)和EDC.HCl(1.67 克，8.75毫摩尔)处理DMAP(0.022克，0.182毫摩尔)和4-甲氧基 -N-甲基苯胺(0.5克，3.64毫摩尔)在DCM(36毫升)中的溶液，然后在室温条件下搅拌整夜。用DCM稀释反应，然后用盐水和2M NaOH 洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸干。用色谱法纯化粗产品(10-20％乙酸乙酯/石油醚)产生2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(446 毫克).
6-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
15℃下，用HOAc(3.43毫升，61.6毫摩尔)和NaBH4(1.13克，30.8毫摩尔)处理4-甲基邻苯二甲酸酐(5.0克，30.8毫摩尔)在四氢呋喃(35毫升)中的溶液。在15℃下维持搅拌30分钟，然后在室温条件下维持4小时。真空下浓缩反应溶液。加入HOAc(15毫升)和 Ac2O(15毫升)，并在110℃下加热所述混合物3小时。浓缩混合物，用饱和NH4Cl(500毫升)退火，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。色谱法纯化粗产品(0-15％乙酸乙酯/己烷)产生6-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物(2.0克)，(MS:ESI+ve，149[M+H]).
3-羟基-6-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1-茚酮:
将6-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和5-甲基异苯并呋喃-1(3H)- 酮的混合物(2.0克，13.5毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)和甲醇(20 毫升)中，然后用3-吡啶羧醛(1.44克，13.5毫摩尔)和NaOMe(2.18 克，40.0毫摩尔)在0℃下分部分处理。在0℃下搅拌反应混合物30 分，然后加热到60℃维持3小时。在真空条件下浓缩反应混合物，用水(50毫升)稀释，用乙酸(10毫升)酸化。过滤所得沉淀并干燥，获得3-羟基-6-甲基-2-(吡啶-3-基)-1-H-1-茚酮(1.54g)，(MS:ESI +ve，238[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.35(s，3H)，7.20-7.14(t，1H)，7.22(s，1H)，7.81-7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22-8.20(d， J＝7.6，1H)，9.47-9.44(d，J＝11.6Hz，1H)，9.73(s，1H)，14.91(s， 1H).
7-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮和6-甲基-4-(吡啶-3- 基甲基)酞嗪-1(2H)-酮:
在110℃条件下加热3-羟基-6-甲基-2-(吡啶-3-基)-1-H-1-茚酮(1.2 克，5.0毫摩尔)在水合联氨(10毫升)中的溶液整夜。用水(50毫升)稀释反应混合物，过滤所得沉淀并干燥，获得7-甲基-4-(吡啶-3- 基-甲基)-酞嗪-1(2H)-酮和6-甲基-4-(吡啶-3-基-甲基)-酞嗪-1(2H) -酮(5.01克)，(MS:ESI+ve，252[M+H])，1:1异构体混合物.1H NMR: (400MHz，DMSO)δ:2.48(s，6H)，4.30-4.32(d，J＝2，4H)，7.34-7.29 (m，2H)，7.74-7.66(m，5H)，7.85(s，1H)，7.92-7.89(d，J＝8.4， 1H)，8.16-8.14(d，J＝8，1H)，8.41-8.41(m，1H)，8.43-8.42(m， 2H)，8.60-8.43(m，2H)，12.51(s，2H).
实施例28和实施例29:N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(7-甲基-1-氧-4-(吡啶-3-基 甲基)酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺和N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(6-甲基-1-氧-4-(吡啶-3-基 甲基)酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺:
用NaH(60％)(0.087克，2.1毫摩尔)在0℃下分部分处理7-甲基-4-(吡啶-3-基-甲基)-酞嗪-1(2H)-酮和6-甲基-4-(吡啶-3-基-甲基)-酞嗪-1(2H)-酮(0.5克，1.9毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升) 中的溶液，然后在0℃下维持30分钟。逐滴加入2-溴代-N-乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(0.537克，1.9毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，然后将反应混合物回暖至室温并维持整夜。用饱和NH4Cl(25 毫升)稀释反应，然后用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用制备高效液相色谱纯化所述粗产品，获得可分离的异构体，实施例28:N-乙基-N- (4-乙基苯基)-2-(7-甲基-1-氧4-(吡啶-3-基甲基)-酞嗪-2(1H)- 基)乙酰胺(0.024g)，(MS:ESI+ve，441[M+H])；1HNMR:(400MHz， DMSO)δ:1.05-1.00(m，3H)，1.23-1.19(t，3H)，2.51-2.48(m，3H)， 2.69-2.63(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，4.31(s，2H)，4.55(s，2H)， 7.36-7.28(m，5H)，7.72-7.66(m，2H)，7.87-7.85(d，J＝8.4，1H)， 8.03(s，1H)，8.15(s，1H)，8.59-8.40(m，1H)，8.60(s，1H)；实施例29:N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(6-甲基-1-氧4-(吡啶-3-基甲基) -酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(0.034g)，(MS:ESI+ve，441[M+H])；1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.04-1.00(t，3H)，1.23-1.19(t，3H)，2.50(s，3H)，2.69-2.63(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，4.32(s，2H)，4.54(s，2H)，7.36-7.29(m，5H)，7.71-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)， 8.14-8.12(d，J＝8，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.62-8.61(d，J＝1.6， 1H).
可以按与实施例28和实施例29类似方式，使用相应的邻苯二甲酸酐或者异苯并呋喃-1(3H)-酮和适当的烷基化剂制备本发明代表性的化合物(方案4)。
4-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮:
用浓盐酸(20毫升)和浓硫酸(1毫升)在室温下处理3-羟基苯甲酸(1.0克，7.24毫摩尔)在40％甲醛(20毫升)中的溶液，然后搅拌整夜。浓缩反应混合物，用饱和NH4Cl(50毫升)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x25毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-25％乙酸乙酯/己烷)从而产生6-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.850克)，(MS:ESI+ve，151 [M+H]).1H NMR(400MHz，DMSO)δ:5.31(s，2H)，7.28-7.30(d，J＝7.2，1H)，7.39-7.43(t，1H)，7.46-7.48(dd，J＝4.0，1H)，10.25 (s，1H).
4-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮和7-甲氧基异苯并呋喃-1(3H) -酮:
在室温条件下，向6-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.0克，26.0 毫摩尔)在丙酮(40毫升)中的溶液中加入K2CO3(14.7克，107毫摩尔)。在N2条件下搅拌混合物30分钟，然后加入硫酸二甲酯(11毫升，106.6毫摩尔)，在室温条件下搅拌反应混合物整夜。浓缩反应混合物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x50毫升) 提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-60％乙酸乙酯/己烷)产生4-甲氧基l异苯并呋喃-1(3H) -酮和7-甲氧基l异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物(3.5克)，(MS:ESI +ve，165[M+H]).
4-乙氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮:
在室温条件下，向6-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.0克，26.0 毫摩尔)在丙酮(40毫升)中的溶液中加入K2CO3(14.7克，106.6毫摩尔)。在N2条件下搅拌混合物30分钟，然后加入硫酸二乙酯(14毫升，106.6毫摩尔)，在室温条件下搅拌反应混合物整夜。浓缩反应混合物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x50毫升) 提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-60％乙酸乙酯/己烷)从而产生4-乙氧基l异苯并呋喃-1 (3H)-酮(3.5克)，(MS:ESI+ve，179[M+H]).
4-(环己氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮:
在室温条件下，向6-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.0克，26.6 毫摩尔)在二甲亚砜(30毫升)中的溶液中加入K-OtBu(8.9克，79.9 毫摩尔)并将所得混合物搅拌30分钟。加入环己基溴(20.0毫升，159.9 毫摩尔)并在110℃下持续搅拌整夜。浓缩反应混合物，用饱和NH4Cl (500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-5％乙酸乙酯/己烷)从而产生4-(环己氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.0 克)，(MS:ESI+ve，233[M+H]).
4-(2-甲氧基乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮:
在室温条件下，向6-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.0克，20.0 毫摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入NaH(60％)(1.44 克，20.0毫摩尔)。搅拌所得混合物30分钟，然后加入2-溴乙基甲醚 (3.0克，20.0毫摩尔)并持续搅拌整夜。浓缩反应混合物，用饱和NH4Cl (500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-20％乙酸乙酯/己烷)从而产生4-(2-甲氧基乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)- 酮(3.2克)，(MS:ESI+ve，209[M+H]).
4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮:
用N2对1-氯酞嗪-4-酮(1.0克，5.5毫摩尔)、3-氯苯基硼酸(1.3 克，8.3毫摩尔)、三环己基磷化氢(0.058克，0.27毫摩尔)和K3PO4 (2.3克，11.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)和水(5毫升)中的溶液进行脱气30分钟，然后用三(二亚芐基丙酮)-二钯(0.050克，0.05毫摩尔)处理，并加热回流整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮(1.2克)，(MS: ESI+ve，257.12[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.58-7.60 (m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.90-7.93(m， 2H)，8.34-8.36(m，1H).12.93(s，1H).
实施例63:2-(4-(3-氯苯基)-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁 唑-6-基)乙酰胺
在0℃下，向4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.5克，1.94毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液中分部分加入NaH(60％) (0.116克，2.91毫摩尔)。在搅拌30分钟之后，逐滴加入2-溴代-N- 甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.55克，1.94毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液，将所得反应混合物回暖至室温整夜。用水退火反应并通过过滤收集固体。用柱型色层分离法纯化粗产品 (60-70％乙酸乙酯/己烷)从而产生2-(4-(3-氯苯基)-1-氧酞嗪-2 (1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.22克)， (MS:ESI+ve，459.17[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.63 (s，3H)，3.24(s，3H)，4.73(s，2H)，7.44-7.46(d，J＝8.0，1H)， 7.55-7.66(m，4H)，7.69-7.74(q，2H)，7.93(s，3H)，8.29-8.31(d， J＝7.2，1H).
可以按与实施例63类似方式，使用4-氯酞嗪-1(2H)-酮、相应的硼酸或者酯和适当的烷基化剂制备本发明代表性的化合物(方案2)。
2-甲基苯并[d]噁唑-6-胺:
在室温条件下氢化2-甲基-6-硝基苯并恶唑(10.0克，56毫摩尔)和 10％Pd/C(3.4克)在甲醇(10毫升)中的溶液16小时。使用硅藻土过滤反应混合物并用甲醇洗涤(100毫升)。真空条件下浓缩滤液获得粗品2-甲基苯并[d]噁唑-6-胺(8.4克)，(MS:ESI+ve，149.07[M+H])；1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.47(s，3H)，5.24(s， 2H)，6.56-6.53(dd，J＝2，1H)，6.70-6.70(d，J＝1.6，1H)，7.25-7.23 (d，J＝8.4，1H).
2,2,2-三氟-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
在0℃下用三氟醋酐(19.8毫升，141.0毫摩尔)处理2-甲基苯并 [d]噁唑-6-胺(8.4克，56.7毫摩尔)在吡啶(80毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌4小时。用水(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品2，2，2-三氟-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(15.0g)，(MS:ESI+ve，245.20[M-H])；1H NMR:(400MHz，DMSO) δ:2.61(s，3H)，7.61-7.56(m，1H)，7.69-7.67(d，J＝8.4，1H)，8.04-8.04 (d，J＝2，1H)，11.45(s，1H).
2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
用K2CO3(8.448克，61.2毫摩尔)处理2，2，2-三氟-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(15.0克，61.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺(100 毫升)中的溶液，在室温条件下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0℃。逐滴加入碘代甲烷(3.9毫升，64.2毫摩尔)并在室温下持续搅拌整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品2，2， 2-三氟-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(16.5克)，(MS: ESI+ve，259.26[M+H])
N,2-二甲基苯并[d]噁唑-6-胺:
向粗品2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺 (16.5克，63.0毫摩尔)在甲醇(440毫升)和水(73毫升)的溶液中加入K2CO3(35.3克，25.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌回流3小时，然后在真空条件下浓缩，用水稀释(50毫升)，用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品N， 2-二甲基苯并[d]噁唑-6-胺(8.3克)，(MS:ESI+ve，163.12[M+H])；1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.51(s，3H)，2.56(s，3H)，5.87-5.85 (m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，6.65-6.64(d，J＝2.4，1H)，7.31-7.28 (t，1H).
2-溴-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
在0℃下，N2环境中，向N，2-二甲基苯并[d]噁唑-6-胺(9.4克， 58.0毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液中加入EDC.HCl(26.6克， 139毫摩尔)、DMAP(0.354克，2.9毫摩尔)和溴乙酸(18.5克，133.0 毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物整夜，然后用水(200毫升) 稀释。用DCM(3x 100毫升)提取产物并用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，获得2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(10.0克，61％)，(MS:ESI+ve，283.1[M+H])；1H NMR:(400 MHz，DMSO)δ:2.59(s，3H)，3.23(s，3H)，4.04(s，2H)，6.76-6.74 (d，J＝8.8，1H)，7.38-7.30(dd，J＝8.8，1H)，7.73-7.71(d，J＝8， 1H).
1,4-二氧-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸:
向1，4-二氧代-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸(20克，104毫摩尔)在 iPrOH(250毫升)中的溶液中加入水合联氨(10.40克，208毫摩尔)，然后加热回流反应混合物整夜。随着冷却，过滤反应混合物然后用 iPrOH(100毫升)洗涤沉淀，获得1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪-6-羧酸(25克，100％)，(MS:ESI+ve，205.19[M+H])1H NMR: (400MHz，DMSO)δ:8.00-8.02(dd，J＝1.6，8.4，1H)，8.24-8.31(m， 1H)，8.56(s，1H).
1-氯-4-氧-3,4-二氢酞嗪-6-羧酸和1-氯-4-氧-3,4-二氢酞嗪-7-羧酸:
将1,4-二氧-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸(2.0克)在SO2Cl2(20毫升) 中的溶液加热到90℃，维持3小时。加入POCl3(20毫升)并在110℃下持续加热整夜。真空下浓缩溶液并用甲苯(3x 50毫升)蒸馏，产生粗品1,4-二氯酞嗪-6-羧酸(1.3克，56％)，(MS:ESI+ve，242[M+H])。将此材料溶于二氧六环(25毫升)中并用2N NaOH(27毫升)在0℃下逐滴处理。在50℃下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温并浓缩。加入水并用1N HCl酸化。过滤固体并在真空下干燥，产生1-氯-4- 氧-3,4-二氢酞嗪-6-羧酸和1-氯-4-氧-3,4-二氢酞嗪-7-羧酸的1：1同分异构混合物(0.7克，58％)，(MS:ESI+ve，225[M+H]).
1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸酯和乙基1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯
向1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸和1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7- 羧酸1:1混合物(0.7克)在乙醇(10毫升)中的溶液中加入H2SO4 (0.7毫升)，并将所得溶液搅拌回流16小时。浓缩反应混合物，加入水(25毫升)，用饱和NH4Cl(30毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x100 毫升)提取所得产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。柱型色层分离法纯化粗产品(10-15％乙酸乙酯/己烷)产生乙基1- 氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸酯和乙基1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸酯的混合物(0.550克，70％)，(MS:ESI+ve，252.8[M+H])
1-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-(3-氯苯基) -4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯
用氩气对在在二氧六环(10毫升)和水(1毫升)中的1-氯-4-氧 -3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯的混合物(0.5克，1.98毫摩尔)、(3-氯苯基)硼酸(0.34克，2.1毫摩尔)和K2CO3(0.546克，3.9毫摩尔)脱气。用1，1-双(二苯基膦) 二茂铁-钯(II)二氯化亚甲基氯化复合物(0.16克，0.19毫摩尔)处理。将反应物加热回流1小时，然后用水稀释(20毫升)并用乙酸乙酯(2x25毫升)提取。用硫酸钠干燥有机物并浓缩，产生粗产品，柱型色层分离法纯化粗产品(10-15％乙酸乙酯/己烷)产生1-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯的混合物(0.4克，61％)，(MS:ESI+ve，328.86 [M+H]).
实施例65和66:1-(3-氯苯基)-3-(2-(甲基(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-(3- 氯苯基)-3-(2-(甲基(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基) -4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯:
0℃下，用LiHMDS(在四氢呋喃中浓度为1N)(3.2毫升，3.2 毫摩尔)处理1-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-(3- 氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯在四氢呋喃(15毫升)中的混合物(0.7克，2.1毫摩尔)并搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-N-甲基-N- (2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.6克，2.1毫摩尔)在四氢呋喃 (10毫升)中的溶液，将所得反应混合物回暖至室温整夜。用水(100ml) 淬火，然后用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取产物。用盐水(50毫升) 洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用制备高效液相色谱纯化所述粗产品。实施例65:1-(3-氯苯基)-3-(2-(甲基(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯(0.025克)，(MS:ESI+ve，530.88[M+H])1H NMR:(400MHz， DMSO)δ:1.36-1.40(t，3H)，2.62(s，3H)，3.34(s，3H)，4.39-4.44(q，2H)，4.78(s，2H)，7.43-7.45(d，J＝7.2，1H)，7.56-7.72(m， 4H)，7.83-7.85(d，J＝8.4，2H)，7.93(s，1H)，8.39-8.41(t，1H)， 8.77(s，1H)；实施例66:1-(3-氯苯基)-3-(2-(甲基(2-甲基苯并 [d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯(0.014克)，(MS:ESI+ve，530.88[M+H]).1H NMR(400MHz，DMSO) δ:1.30-1.33(t，3H)，2.62(s，3H)，3.34(s，3H)，4.33-4.38(q， 2H)，4.76(s，2H)，7.44-7.46(d，J＝7.6，1H)，7.59-7.74(m，5H)，7.94(s，1H)，8.20(s，1H)，8.37-8.43(q，2H).
可以按与实施例65和实施例66(方案2)类似方式，使用适当的烷基化剂和市场上可买到的硼酸或者硼酯制备本发明代表性化合物。
3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺:
向3-氰基苯甲酸(5.0克，33.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(30毫升) 中的0℃溶液中加入三乙胺(14.8毫升，101.7毫摩尔)和EDC.HCl(9.77 克，12.24毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物30分钟，然后再次冷却至0℃。加入N-O-二甲基羟胺.HCl(4.97克，50.98毫摩尔)，在室温条件下搅拌所述混合物整夜。用水(300ml)淬火反应，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-25％乙酸乙酯/己烷)从而产生3- 氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.2g，191[M+H]).1H NMR:(400 MHz，DMSO)δ:3.28(s，3H)，3.55(s，3H)，7.65-7.69(t，1H)， 7.89-7.90(d，J＝2.4，1H)，7.96-7.97(d，J＝5.6，1H)，8.03(s，1H).
2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸:
在-78℃下向2-溴-5-甲氧基苯甲酸(3.69克，15.0毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(在己烷中1.6M)(21毫升，33.6毫摩尔)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入 3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.2克，16.8毫摩尔)在四氢呋喃 (15毫升)中的溶液。在-78℃下搅拌反应1小时，然后在室温下放置整夜。用水(30毫升)稀释反应混合物，用5N HCl溶液(10毫升) 酸化，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(3.8克， 282[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.92(s，3H)，7.31-7.32 (t，2H)，7.43-7.45(t，2H)，7.56(s，1H)，7.71-7.72(d，J＝1.6， 1H)，8.10-8.10(d，J＝1.2，1H)，12.70(s，1H).
3-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氰苯:
在110℃下加热2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(4.0克，14.2 毫摩尔)在水合联氨(8毫升)和乙醇(40毫升)中的溶液2小时。用水(100毫升)稀释反应混合物，过滤所得沉淀并干燥，获得3-(6- 甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氰苯(1.1克，278[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.96(s，3H)，7.28-7.33(dd，J＝2.0，1H)， 7.60-7.62(d，J＝8.8，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.92-7.94(d，J＝8.0， 1H)，8.01-8.03(d，J＝8.0，1H)，8.07(s，1H)，12.83(s，1H).
实施例69:2-(4-(3-氰基苯基)-7-甲氧基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-(2,2-二氟苯 并[d][1,3]二氧杂环-5-基)-N-甲基乙酰胺:
在0℃下，向3-(6-甲氧基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氰苯(0.1克， 0.36毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中逐滴加入NaH(60％) (0.021克，0.36毫摩尔)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。在0℃下逐滴加入2-溴-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基-N-甲基乙酰胺 (0.111克，0.54毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液并在室温下搅拌整夜。用饱和NH4Cl(25毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x25毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用制备柱型色层分离法(0-10％乙酸乙酯/ DCM)纯化所述粗产品产生2-(4(3-氰基苯基)-7-甲氧基-1-氧酞嗪 -2(1H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.045克，505[M+H]).1HNMR:(400MHz，DMSO)δ:3.19(s，3H)，3.96(s，3H)，4.77(s，2H)，7.34-7.36(d，J＝7.6，1H)，7.49-7.52 (m，2H)，7.64-7.69(t，3H)，7.76-7.80(t，1H)，7.91-7.93(d，J＝8.0， 1H)，8.03-8.05(m，2H).
3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺:
N2条件下，在0℃中，向3-氟苯甲酸(30克，214.1毫摩尔)在 DCM(300毫升)中的溶液中加入EDC.HCl(45克，235毫摩尔)和N， O-二甲基羟胺.HCl(23克，235毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物3小时，然后用水稀释(1000毫升)并用DCM(3x 200毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(24克，61％).(183.91[M+H])1H NMR:(400MHz， CDCl3)δ:3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.37-7.43 (m，2H)，7.48-7.50(d，J＝7.6，1H).
2-(3-氟苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸:
在-78℃下用n-BuLi(在己烷中1.6M)(140毫升，225毫摩尔) 逐滴处理2-溴-5-甲氧基苯甲酸(26.0克，112.5毫摩尔)在四氢呋喃(100 毫升)中的溶液，并在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入3-氟-N-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺(15.3克，83.8毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液然后回暖至室温，维持16小时。用水(100毫升)稀释反应混合物，用5N HCl溶液(25毫升)酸化，然后用乙酸乙酯(3x200毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生2-(3-氟苯甲酰)-5- 甲氧基苯甲酸(21.0克，68％)(274.83[M+H])；1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.89(s，3H)，7.26-7.29(m，1H)，7.37-7.45(m，4H)， 7.50-7.55(m，2H).
4-(3-氟苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮:
在80℃下加热2-(3-氟苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(21克，76.5毫摩尔)在水合联氨(4.09毫升，84.0毫摩尔)和乙醇(300毫升)中的溶液整夜。浓缩反应混合物，用水(300毫升)稀释，过滤所得沉淀并干燥，获得4-(3-氟苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(7.2克).(270.85[M+H])1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.96(s，3H)，7.36-7.43(m， 3H)，7.46-7.49(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.73-7.73(d，J＝2.8， 1H).
实施例70:2-(4-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基 苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
在0℃下，用LiHMDS(在四氢呋喃中1M)(38毫升，38毫摩尔) 处理4-(3-氟苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(7.0克，25.9毫摩尔) 在四氢呋喃(160毫升)中的溶液，并搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-N- 甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(7.33克，25.9毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液，并在室温下维持搅拌16小时。用水(200 毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 150毫升)提取产物。用盐水(100毫升)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗品与甲醇(250毫升)一起研磨产生2-(4-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1- 氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(9.1 克，74％).(472.87[M+H])1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.62(s， 3H)，3.33(s，3H)，4.95(s，3H)，4.73(s，2H)，7.37-7.43(m，4H)， 7.48-7.51(d，J＝2.4，8.8，1H)，7.58-7.73(m，4H)，7.90(s，1H).
可以按与实施例70类似方式，使用相应的2-溴代苯甲酸、N-甲氧基 -N-苯甲酰胺和适当的烷基化剂制备本发明代表性的化合物(方案5)。
2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸:
慢慢的用Br2(1.6毫升，32毫摩尔)处理4-氯-3-甲氧基苯甲酸(5.0 克，26.7毫摩尔)在HOAc(25毫升)和水(25毫升)中的溶液。在60℃下加热2小时，搅拌反应并冷却至室温整夜。用水(300毫升)淬火，过滤所得沉淀并干燥，获得2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(5.0克，70％). (264.87[M-H])1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.90(s，3H)，7.46 (s，1H)，7.82(s，1H)，13.63(s，1H).
4-氯-2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸:
在-78℃下用n-BuLi(在己烷中浓度为1.6M)(1.7毫升，2.82毫摩尔)处理2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(0.5克，1.88毫摩尔)在四氢呋喃 (15毫升)中的溶液并在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入3-氰-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.35克，1.88毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液，并在-78℃下搅拌反应1小时，并在室温条件下过夜。用水(30 毫升)稀释，用5N HCl溶液(15毫升)酸化，并用乙酸乙酯(2x100 毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生4-氯-2- (3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(0.5克，84％)(316.33[M-H]).
3-(7-氯-6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氰苯:
在80℃下向4-氯-2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(3.0克， 9.50毫摩尔)在水合联氨(0.6毫升，11.4毫摩尔)和乙醇(40毫升) 中的溶液加热2小时。用水(100毫升)稀释反应混合物，过滤所得沉淀并干燥，获得3-(7-氯-6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氰苯(0.6 克，17％)(312.4[M+H])1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.96(s， 3H)，7.64(s，1H)，7.79-7.75(t，1H)，7.87(s，1H)，7.96-7.94(d， J＝8，1H)，8.04-8.02(d，J＝8，1H)，8.09(s，1H)，13.03(s，1H).
实施例97:2-(4-(3-氟苯基)-7-羟基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯 并[d]噁唑-6-基)乙酰胺的合成:
0℃下，向2-(4-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N- 甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(实施例70)(4.0克，8.469 毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液中加入BBr3(4.8毫升，50.8毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物整夜然后用水稀释(150毫升)，用NaHCO3中和，然后用DCM(3x100毫升)提取。用盐水(100毫升)洗涤有机层，使用Na2SO4干燥并浓缩产生2-(4-(3-氟苯基)-7- 羟基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(2.9克，74％)(459.36[M+H])
可以按与实施例97相类似方式制备本发明代表性的化合物(方案 6)。
实施例104:2-(7-乙氧基-4-(3-氟苯基)-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲 基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺的合成:
将实施例97(6.5克，14.19毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(60毫升) 中，用K2CO3(3.04克，21.2毫摩尔)处理并且在室温条件下搅拌30 分钟。在冷却到0℃之后，逐滴加入EtI(1.26毫升，15.59毫摩尔)并将反应恢复到室温1小时。用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2x15 毫升)提取。用盐水(300毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用制备色层分离法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化所述粗产品产生2-(7-乙氧基-4-(3-氟苯基)-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基 -N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(3.5克)(487.52[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.39-1.42(t，3H)，2.62(s，3H)，3.24 (s，3H)，4.22-4.24(d，J＝7.2，2H)，4.72(s，2H)，7.37-7.49(m， 5H)，7.58-7.65(m，3H)，7.71-7.73(d，J＝8.4，1H)，7.90(s， 1H).
可以按与实施例104相类似方式制备本发明代表性的化合物。
4-氧杂-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸:
用K2CO3(3.0克，22毫摩尔)处理2-甲基苯乙酮(5.0克，37毫摩尔)水(70毫升)中的溶液，然后加热回流，逐滴加入KMnO4(23.5 克，150毫摩尔)在水(330毫升)中的溶液。在90℃下搅拌整夜之后，在硅藻土上过滤所述反应混合物并且浓缩到半体积。通过加入2N HCl将pH值调整到8。将其加热到90℃并加入硫酸联氨(4.8克，37毫摩尔)和NaOH(1.66克，41毫摩尔)，并持续加热整夜。当反应体积减为一半体积，然后过滤固体。用2N HCl酸化水层并产生白色沉淀，过滤并干燥白色沉淀就会产生4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸(1.5克).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.42-7.26(m，2H)，7.91-7.80(m，2H)， 8.46(s，1H)，12.85(s，1H).
4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯:
向4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-羧酸(16克，84.2毫摩尔)在乙醇中的溶液中逐滴加入浓硫酸(40毫升)。将反应物加热到80℃并维持整夜。蒸发除去乙醇，加入水(200毫升)。用NaHCO3中和溶液，然后用乙酸乙酯(3x200毫升)提取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，产生4-氧-3， 4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯(15克，219[M+H]).1H NMR:(400MHz， DMSO)δ:1.37-1.35(t，3H)，4.42-4.37(m，2H)，7.93-7.88(m，1H)， 8.02-7.97(m，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.53-8.51(m，1H)，13.18 (s，1H).
3-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2- 氧乙基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯
在0℃下，向4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯(2.0克，9.17毫摩尔) 在四氢呋喃(20毫升)中的溶液中分部分加入NaH(60％)(0.403克， 10.09毫摩尔)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后加入2-溴-N- (2，2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(3.044克，9.17 毫摩尔)，在室温条件下搅拌整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 25毫升)提取产物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，产生3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2- 氧乙基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯(3.4克，460[M+H]).1H NMR: (400MHz，DMSO)δ:1.21-1.15(m，3H)，1.38-1.28(m，3H)，4.05-4.00(q，2H)，4.45-4.39(m，2H)，4.70(s，2H)，7.37-7.34(m，2H)， 7.56-7.49(m，2H)，7.69-7.68(d，J＝2Hz，1H)，7.99-7.90(m，1H)， 8.03-8.01(m，1H)，8.28-8.8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.459-8.43(d， J＝8.4Hz，1H)。
3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2- 氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸
在室温下，向3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯(3.4克，7.40 毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液中逐滴加入1N NaOH(30毫升，30毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物整夜，用水稀释(100 毫升)，用2N HCl中和并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，产生3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5- 基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸(2.0克， 62％).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.10-1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，3.70-3.62(m，2H)，4.70(s，2H)，7.25-7.23(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.31 (m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，8.02-7.90(m，2H)，8.28-8.26(d， J＝7.6Hz，1H)，8.55-8.53(d，J＝8Hz，1H)。
实施例124:N-(2-氰基苯基)-3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙 基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-氨甲酰
在0℃下，用吡啶(1.0毫升)处理3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1- 羧酸(0.150克，0.34毫摩尔)和2-氨基氰苯(0.040克，0.34毫摩尔) 在DCM(15毫升)中的溶液，并搅拌15分钟。逐滴加入POCl3(1.0毫升)并搅拌反应混合物2小时。用水(50毫升)稀释反应，用饱和 NaHCO3(10毫升)中和，然后用乙酸乙酯(3x 15毫升)提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩，获得粗产品，柱型色层分离法纯化粗产品 (20-25％乙酸乙酯/己烷)获得N-(2-氰基苯基)-3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4- 二氢酞嗪-1-氨甲酰(71毫克，532[M+H]).1H NMR:(400MHz， DMSO)δ:1.03-1.06(t，3H)，3.68-3.73(q，2H)，4.76(s，2H)，7.36-7.39 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.57-7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.74(t，2H)，7.78-7.82(m，1H)，7.93-8.05(m，3H)，8.31-8.33 (d，J＝8Hz，1H)，8.71-8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，10.82(s，1H)。
可以按与实施例124类似方式，使用相应的胺和适当的侧链烷化剂制备本发明代表性的化合物(方案6)。
5-氯-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮:
在15℃下，向4，5-二氯哒嗪(5.0克，30.3毫摩尔)在四氢呋喃 (100毫升)中的溶液中逐滴加入PhMgBr(在四氢呋喃中浓度为1M) (91毫升，91毫摩尔)，然后在15℃下N2中搅拌30分钟，并在室温条件下搅拌2小时。用饱和NH4Cl(500毫升)退火反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生5-氯-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(5.02克，207[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.41-7.50(m，5H)，8.11(s，1H)，13.44 (s，1H)。
2-(4-氯-6-氧-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺:
在0℃下，用NaH(60％)(0.699克，17.4毫摩尔)处理5-氯-4- 苯基哒嗪-3(2H)-酮(3.0克，14.5毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升) 中的溶液，并在0℃下搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(4.68克，14.5毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌过夜。用饱和NH4Cl (200毫升)稀释反应，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水 (300毫升)洗涤提取物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用柱型色层分离法(20-25％乙酸乙酯/己烷)纯化所述粗产品产生2-(4-氯 -6-氧-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环 -5-基)-N-乙基乙酰胺(5.01克，448[M+H]).1H NMR:(400MHz， DMSO)δ:0.99-1.02(t，J＝6.6Hz，3H)，3.65-3.67(q，J＝6.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.28-7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.53-7.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.19(s，1H)。
N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-1H- 哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺:
向2-(4-氯-6-氧-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(5.0克，11.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液中加入NaN3(1.45克，22.3毫摩尔)。在110℃下将反应混合物搅拌整夜，然后冷却至室温，用水(100毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物，用色层分离法(20-25％乙酸乙酯/DCM)纯化所述残余物产生N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基 -2-(1-氧-1H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺(3.6克，427[M+H]). 1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.01-1.05(t，J＝7Hz，3H)，3.63-3.69 (q，J＝7.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.26-7.60(m，6H)，8.13-8.15(d， J＝8Hz，1H)，8.39(s，1H)，12.30(s，1H)。
实施例131:N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-5-(吡 啶-2-基甲基)-1H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺
在0℃下，向N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-1H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺(0.200克，0.469 毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中分部分加入NaH(60％) (0.022克，0.56毫摩尔)。在0℃下搅拌30分钟后，加入2-(溴代甲基)吡啶.HBr(0.081克，0.516毫摩尔)并在室温条件下搅拌反应整夜。用水(20毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x 25毫升) 提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物，用色层分离法(10-12％乙酸乙酯/DCM)纯化所述残余物产生N-(2， 2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺(0.045克，519[M+H]). 1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.02-1.05(t，J＝7，3H)，3.71-3.65(qt， J＝6.8，13.6，2H)，4.73(s，2H)，5.89(s，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.55-7.48(m，2H)，7.700(s，1H)，7.81-7.7(m， 2H)，8.18-8.16(d，J＝7.6，1H)，8.47-8.46(dd，J＝0.8，5.2，1H)， 8.73(s，1H)。
可以按与实施例131相类似方式制备本发明代表性的化合物(方案 5)。
实施例150：5-甲基-1-(哌啶-1-羰基)-3-对苯甲基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)- 酮的合成
1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯:
在0℃下，将1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0克，26.45毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，然后加入NaH(60％)(1.58克，39.68毫摩尔)。在此温度下搅拌20分钟之后，逐滴加入碘代甲烷(8.27毫升， 13.22毫摩尔)并在室温条件下搅拌整夜。将其分别放在饱和NH4Cl(100 毫升)和二乙醚(100毫升)中，并进一步用二乙醚(2x50毫升)提取。结合有机相并干燥(Na2SO4)，然后在真空中去掉溶剂，获得1- 甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.0克，74％).
3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯:
在室温条件下，向氯氧乙酸乙酯(0.60毫升，5.41毫摩尔)在DCE (30毫升)中的溶液中加入TiCl4(0.59毫升，5.41毫摩尔)，并在室温条件下搅拌所得反应30分钟。逐滴加入1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 (1.0克，4.92毫摩尔)在DCE中的溶液，并在室温条件下搅拌反应物3小时。用饱和NH4Cl溶液(50毫升)淬火反应，然后用DCM(25 毫升X3)提取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩产生3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0克)。MS:ESI+ve，304.6[M+H].
5-甲基-4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸酯:
向3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.9 克，3.11毫摩尔)在HOAc(20毫升)中的溶液中加入对苯甲基盐酸肼(0.6克，3.92毫摩尔)。在100℃下加热反应混合物整夜，然后用水 (5毫升)淬火反应并用饱和NaHCO3(10毫升)中和。用乙酸乙酯(3x30 毫升)提取水层，并用Na2SO4干燥结合的有机层，然后浓缩。用柱型色层分离法纯化粗产品(10-50％乙酸乙酯/己烷)从而产生5-甲基-4- 氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.33克)。 MS:ESI+ve，348.69[M+H].
实施例150:5-甲基-1-(哌啶-1-羰基)-3-对苯甲基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)- 酮
将Me3Al(在甲苯中浓度为2M，1.05毫升，2.07毫摩尔)逐滴加入到哌啶(0.107克，1.24毫摩尔)在甲苯(5毫升)搅拌后的溶液中。然后在室温条件下搅拌混合物2小时，加入5-甲基-4-氧-3-对苯甲基-4， 5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.150克，0.41毫摩尔)，然后加热到110℃维持2小时。用水(15ml)淬火反应，然后用乙酸乙酯 (3x20毫升)提取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩获得粗产品，用柱型色层分离法(5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品产生5-甲基-1-(哌啶-1-羰基)-3-对苯甲基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮(0.036克)； MS:ESI+ve，401.34[M+H].1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(m，2H)， 7.64(m，1H)，7.45(m，3H)，7.33(m，2H)，4.34(s，3H)，3.77 (m，2H)，3.43(q，2H)，2.40(s，3H)，1.65(m，4H)，1.37(m， 2H)
可以按与实施例150相类似方式制备本发明代表性的化合物(方案 7)。
实施例197:3-苯甲基-N-乙基-5-甲基-4-氧-N-苯基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b] 吲哚-1-氨甲酰的合成
5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸酯:
向3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5 克，1.65毫摩尔)在HOAc(6.0毫升)中的溶液中加入水合联氨(0.123 克，2.47毫摩尔)并在110℃下搅拌整夜。用水(50毫升)淬火反应混合物，收集所得沉淀并干燥，产生固体状的5-甲基-4-氧-4，5-二氢 -3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.33克)。MS:ESI+ve，273.18[M+H].
3-苯甲基-5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯:
0℃下，向5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.35克，1.29毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入NaH (60％)(0.062克，1.54毫摩尔)并在室温下搅拌30分。将反应物再次冷却至0℃，然后加入Bn-Br(0.17毫升，1.42毫摩尔)，在室温下搅拌混合物12小时。用水(15ml)淬火反应，然后用乙酸乙酯(3x20 毫升)提取。用水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用柱型色层分离法纯化粗产品(20％乙酸乙酯/己烷)从而产生固体状的3- 苯甲基-5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.25 克，53％)。MS:ESI+ve，362.24[M+H].
实施例197:3-苯甲基-N-乙基-5-甲基-4-氧-N-苯基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b] 吲哚-1-氨甲酰:
将Me3Al(在甲苯中浓度为2M，1.05毫升，2.07毫摩尔)逐滴加入到N-乙基苯胺(0.15克，1.24毫摩尔)在甲苯(5毫升)搅拌后的溶液中。然后在室温条件下搅拌混合物2小时，加入3-苯甲基-5-甲基 -4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.150克，0.42毫摩尔)，然后将反应加热到110℃维持2小时。用水(20毫升)淬火反应，用饱和NaHCO3溶液(15毫升)中和，然后用乙酸乙酯(3x 25毫升) 提取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩并用柱型色层分离法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化产生3-苯甲基-N-乙基-5-甲基-4-氧-N-苯基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(0.060克).MS:ESI+ve，437.31 [M+H].1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.80(m， 1H)，7.68(m，1H)，7.49(m，1H)，7.24(m，3H)，7.19(m，3 H)，7.05(m，2H)，6.85(m，2H)，5.14(s，2H)，4.23(s，3H)， 4.05(q，J＝7Hz，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H).
可以按与实施例197相类似方式制备本发明代表性的化合物(方案 8)。
实施例219:5-环丁基-N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4， 5-b]吲哚-1-氨甲酰
3-(2-乙氧基-2-氧乙酰)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将TiCl4(1.3毫升，11.6毫摩尔)加入到氯氧乙酸乙酯(1.3毫升， 11.6毫摩尔)在DCE(40毫升)中的溶液中并在室温条件下搅拌30 分钟。逐滴加入1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0克，10.5毫摩尔)在DCE 中的溶液并持续搅拌2小时。用水(100毫升)淬火反应并用DCM(3 x100毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩，产生3-(2- 乙氧基-2-氧乙酰)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.64克).MS:ESI+ve，289.94 [M+H].
4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯:
向3-(2-乙氧基-2-氧乙酰)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.64克，9.13 毫摩尔)在HOAc(40毫升)中的溶液中加入对苯甲基盐酸肼(1.82 克，11.5毫摩尔)，并在100℃下加热反应过夜。用水(50毫升)淬火反应，然后过滤收集固体产品，产生4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H- 哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(2.5克)。MS:ESI+ve，347.98[M+H]。
实施例220:N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚- 1-氨甲酰
将Me3Al(在甲苯中浓度为2.0M，7.2毫升，14.4毫摩尔)逐滴加入到N-乙基苯胺(1.04克，8.64毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的搅拌后的溶液中，在室温下搅拌反应混合物2小时，加入4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(1.0克，2.88毫摩尔) 并将反应物加热到100℃进行2小时。用水(50毫升)淬火反应，用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)中和，并用乙酸乙酯(3x75毫升) 提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩，用柱状色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(0.4克).MS:ESI+ve，423.68[M+H].1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.68-7.22 (m，8H)，7.08(m，2H)，6.91(m，2H)，4.05(q，2H)，1.25(t， J＝7Hz，3H).
实施例219:5-环丁基-N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4， 5-b]吲哚-1-氨甲酰
在室温条件下，将K2CO3(0.122克，0.88毫摩尔)加入到N-乙基 -4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(0.25 克，0.59毫摩尔)在乙腈(5.0毫升)中的溶液中。在搅拌30分钟之后，加入溴代环丁烷(0.48克，3.55毫摩尔)并将反应加热回流整夜。用水(50毫升)淬火反应，用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用柱状色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生5-环丁基-N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4， 5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(11.5毫克)。MS:ESI+ve，477.34 [M+H].1H NMR(CD3CN)δ8.18(m，1H)，8.12(m，1H)，7.66(m， 1H)，7.50(m，1H)，7.24(m，5H)，7.08(m，2H)，6.97(m，2 H)，6.47(m，1H)，4.09(q，J＝7Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.47 (m，2H)，2.41(s，3H)，2.10(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)；
可以按照与实施例219相似的方式制备本发明代表性化合物(方案 9)。
实施例235:1，3-二苯基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮的合成
3-苯甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯:
将AlCl3(0.65克，0.49毫摩尔)加入到1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0克，0.49毫摩尔)在DCE(10.0毫升)中搅拌后的溶液中，随后加入苯甲酰氯(0.57毫升，0.49毫摩尔)。将反应加热回流整夜，然后用水(50毫升)淬火，用饱和NaHCO3溶液(100毫升)中和，用乙酸乙酯提取(3x 100毫升)。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用柱状色谱(7％乙酸乙酯/正己烷)纯化产生3-苯甲酰-1- 甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5克).MS:ESI+ve，309.25[M+H].
1，3-二苯基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮(实施例235):
将苯肼(0.105克，0.97毫摩尔)加入到3-苯甲酰-1-甲基-1H-吲哚 -2-羧酸乙酯(0.2克，0.65毫摩尔)在HOAc(6.0毫升)中搅拌后的溶液中，并回流过夜。用水(10毫升)淬火反应，用饱和NaHCO3溶液(20毫升)中和，用乙酸乙酯提取(3x 30毫升)。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用柱状色谱(10％乙酸乙酯/正己烷) 纯化产生1，3-二苯基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮(0.02克)。 MS:ESI+ve，352.27[M+H].1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8Hz， 1H)，7.76-7.68(m，4H)，7.62-7.60(m，4H)，7.58(m，2H)，7.46-7.40 (m，2H)，7.26(m，1H)，4.38(s，3H).
可以按照与实施例235相似的方式制备本发明代表性化合物(方案10)。
实施例245:N-乙基-2，4-二甲基-5-氧-N-苯基-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩 [2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-氨甲酰
(Z)-2-叠氮-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯:
在0℃下，用叠氮乙酸乙酯(2.0克，15.85毫摩尔)处理5-甲基噻吩-2-甲醛(1.0克，7.92毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液。在搅拌 10分钟后，逐滴加入NaOEt(1.07克，15.85毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液，并在室温下搅拌反应5小时。当形成沉淀时，用NH4Cl 溶液(100毫升)淬火反应。收集固体并干燥，产生(Z)-2-叠氮-3- (5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(0.60克)。
2-甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
加热回流(Z)-2-叠氮-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(0.60 克，2.53毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液30分钟。蒸发溶剂，产生2-甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.50克)。
2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
将2-甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.50克，2.39毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，冷却至0℃，并用NaH(60％)(0.143 克，3.58毫摩尔)处理。30分钟之后，逐滴加入MeI(0.73毫升，11.95 毫摩尔)，并在室温下搅拌反应整夜。用NH4Cl溶液(100毫升)淬火反应并用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.5克)。
6-(2-乙氧基-2-氧乙酰)-2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
在0℃下，用TiCl4(1.51毫升，13.81毫摩尔)处理氯氧基乙酸乙酯(1.54毫升，13.8毫摩尔)在DCE(50毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌30分钟。逐滴加入2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5- 羧酸乙酯(2.80克，12.5毫摩尔)在DCE(10毫升)中的溶液，并搅拌反应3小时。用水(100毫升)稀释并用DCM(3x 50毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生6-(2-乙氧基-2-氧乙酰)-2， 4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(2.3克).MS:ESI+ve，324.1 [M+H]。
2，4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5] 吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧酸乙酯
用对苯甲基腈盐酸盐(0.73克，4.6毫摩尔)处理6-(2-乙氧基-2- 氧乙酰)-2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.00克，3.09 毫摩尔)在HOAc(15毫升)中的溶液并加热回流整夜。用水(100毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生2，4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H- 噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧酸乙酯(1.12克)。
2，4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5] 吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧酸
用NaOH(0.033克，1.37毫摩尔)在水(4毫升)中的溶液处理2， 4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2， 3-d]哒嗪e-8-羧酸乙酯(0.175克，0.45毫摩尔)在四氢呋喃(6.0毫升) 中的溶液，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并用水(20毫升)处理，用1N HCl酸化。收集沉淀并干燥，产生2，4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧酸(0.15 克).MS:ESI+ve，354[M+H].
实施例245:N-乙基-2，4-二甲基-5-氧-N-苯基-6-(对苯甲基)-5， 6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-氨甲酰
在0℃下用HATU(0.274克，0.72毫摩尔)处理2，4-二甲基-5- 氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8- 羧酸(0.170克，0.48毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，并搅拌30 分钟。加入N-乙苯胺(0.058克，0.48毫摩尔)和DiEA(0.18克，1.44毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。用水(50毫升)稀释反应并过滤收集粗产品。使用色谱法(硅胶，在己烷中含有15％乙酸乙酯)纯化粗产品产生N-乙基-2，4-二甲基-5-氧-N-苯基-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H- 噻吩[2'，3':4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-氨甲酰(0.060克).MS:ESI+ve， 357[M+H]，1H NMR(DMSO-d6)δ:7.4(m，4H)，7.3(s，1H)，7.2 (m，3H)，6.6(s，2H)，4.2(s，3H)，3.9(q，2H)，2.6(s，3H)， 2.3(s，3H)，1.2(t，3H).
可以按照与实施例245相似的方式制备本发明代表性化合物(方案10)。
实施例248:N-异丙基-7-氧-N，3-二苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d] 哒嗪-4-氨甲酰
4-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯:
在0℃下将2，4-二氧-4-苯基丁酸乙酯(1.0克，4.54毫摩尔)加入到NaOEt(0.376克，5.52毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液中。 10分钟之后，逐滴加入(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)醋酸乙酯(0.84 克，5.54毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液，并在25℃下搅拌过夜。用水(25毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 25毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩，产生4-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.85克).MS:ESI+ve，318.2[M+H].
2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d] 哒嗪-4-基)乙酸乙酯:
将对苯甲基盐酸肼(0.30克，1.89毫摩尔)加入到4-(2-乙氧基 -2-氧乙酰)-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.50克，1.58毫摩尔)在HOAc (10毫升)中的溶液中，然后加热回流过夜。随后用水(25毫升)稀释，用乙酸乙酯(3x25毫升)提取。用盐水洗涤结合的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，用色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗产品产生2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d]哒嗪-4-基)醋酸乙酯(0.27克).MS:ESI+ve，376.3[M+H].
2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d]哒嗪-4-基)醋酸:
向2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d] 哒嗪-4-基)醋酸(0.26克，0.69毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)中的搅拌后的溶液中加入NaOH(55毫克，1.38毫摩尔)在水(4毫升)中的溶液。在室温条件下搅拌过夜，然后浓缩反应，用水(20毫升)处理并用1N HCl酸化。收集沉淀物并干燥，产生2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d]哒嗪-4-基)醋酸(0.20克).MS:ESI +ve，366.2[M+18]。
实施例248:N-异丙基-7-氧-N，3-二苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d] 哒嗪-4-氨甲酰
用N-异丙基苯胺(0.07克，0.51毫摩尔)和哌啶(0.6毫升)处理 2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢噁唑[3，4-d]哒嗪-4-基) 醋酸(0.18克，0.51毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。然后将反应冷却至0℃并用POCl3(0.6毫升)处理。搅拌一小时，随后用NaHCO3溶液(30毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水(25 毫升)洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，用色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗产品产生N-异丙基-7-氧-N，3-di 苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢is噁唑o[3，4-d]哒嗪e-4-氨甲酰(0.020 g).MS:ESI+ve，465.0[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ:7.99(d，2H)， 7.7(m，3H)，7.2(m，7H)，6.73(d，2H)，5.00(m，1H)，2.4(s， 3H)，1.0(d，6H).
实施例249:4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环 丙基)-2-氧乙基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮
2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)乙 -1-酮
在0℃下，用DMF(0.1毫升)和氯氧化物(0.8毫升，6.9毫摩尔) 处理1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基-1-羧酸(1.0 克，4.13毫摩)在DCM(20毫升)中的溶液。在室温下搅拌2小时，随后，浓缩反应物至干燥。将残余物溶解于THF(10毫升)和乙腈(10 毫升)中，冷却至0℃并用三甲基硅烷基)重氮甲烷(在己烷中浓度为 0.6M)(5.37毫摩尔，6毫升)逐滴处理。在室温条件下搅拌反应2小时，用水(25毫升)和饱和NaHCO3(25毫升)稀释，并用乙酸乙酯 (2x 50毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，在 0℃下用HBr/HOAc(30％，6毫升)溶液缓慢的处理残余物，并在室温下搅拌反应物0.5小时。用冰水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2x 50 毫升)提取。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，浓缩产生粗产品，用色谱法(0-5％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗产品产生2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基) 乙-1-酮(0.3克，23％)；1H NMR(CDCl3)δ:2.21-2.30(m，1H)，2.51-2.60 (m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，3.84-3.81(d， 1H)，3.97-3.94(d，1H)，7.03-7.01(m，2H)，7.10-7.07(m，1H).
实施例249:4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环 丙基)-2-氧乙基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下用NaH(60％)(0.012克，0.54毫摩尔)处理4-(3-氯苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(0.1克，0.34毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，并搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并 [d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)乙-1-酮(0.121克，0.384毫摩尔) 在DMF(2毫升)中的溶液，并在室温下搅拌反应过夜。用水(30毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(0.026 克，16％).(ESI+ve，524.93[M+H])；1H NMR(DMSO)δ:1.33-1.36 (q，2H)，1.59-1.62(q，2H)，3.95(s，3H)，4.94(s，2H)，7.33-7.35 (dd，J＝1.8，1H)，7.38-7.40(d，J＝8.4，1H)，7.49-7.54(m，2H)， 7.56-7.60(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)，7.67-7.68(d，J＝2.8，1H).
可以按照与实施例249相似的方式制备本发明代表性化合物。
实施例253:4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环 丙基)-2-氧乙基)-7-羟基酞嗪-1(2H)-酮
5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲醛
用Cs2CO3(12.1克，37.3毫摩尔)处理1-溴-5-羟基苯甲醛(5.00 克，24.9毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液，并在0℃下搅拌15 分钟。加入苯甲基溴(6.38克，37.3毫摩尔)并将反应加热到100℃维持4小时。在冷却至室温之后，用水(100毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 50毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用色谱法(10-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到 5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲醛(6.8克，94％)。(ESI+ve，292.94[M+H])；1H NMR(DMSO)δ:5.20(s，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.42-7.47(m， 5H)，7.70-7.72(d，J＝8.8，1H)，10.17(s，1H).
5-(苯甲氧基)-2-苯甲酸
用KOH(0.383克，6.84毫摩尔)和KMnO4(0.811克，5.13毫摩尔)处理5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲醛(1.00克，3.42毫摩尔)在二氧六环/水(1:1，20毫升)中的溶液，然后搅拌过夜。过滤反应混合物，用水洗涤，蒸发除去二氧六环。用1N HCl(25毫升)酸化水溶液产生沉淀，过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥产生5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲酸(0.715克，68％).(ESI+ve，307.18[M+H])；1H NMR(DMSO) δ:5.15(s，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.34-7.46(m，6H)，7.59-7.61 (d，J＝8.8，1H)，13.45(s，1H).
3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下用TEA(20毫升，134毫摩尔)和EDC.HCl(25.7克， 134毫摩尔)处理3-氯苯甲酸(20.0克，128毫摩尔)在DMF(200毫升)中的溶液并在室温条件下N2中搅拌30分钟。加入N-O-二甲基羟基胺.HCl(13.7克，140毫摩尔)并在室温下搅拌整夜。用水(300毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 200毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用色谱法(0-25％乙酸乙酯/ 正己烷)纯化粗产品得到3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(16.0克，62％). (ESI+ve，200.19[M+H])；1H NMR(DMSO)δ:3.26(s，3H)，3.54 (s，3H)，7.47-7.50(t，1H)，7.53-7.58(qt，2H)，7.59-7.61(d，J＝9.2， 1H).
5-(苯甲氧基)-2-(3-氯苯甲酰)苯甲酸
在-78℃下用nBuLi(在己烷中浓度为1.6M)(12.8毫升，20.6 毫摩尔)处理5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲酸(5.0克，10.2毫摩尔)在 THF(50毫升)中的溶液，并搅拌1小时。加入3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.26克，11.3毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液，然后搅拌反应混合物1小时，在室温下过夜。用水(50毫升)稀释反应、用5N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2x100毫升)提取，用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生5-(苯甲氧基)-2-(3-氯苯甲酰)苯甲酸(3.2克，53％).(ESI+ve，367.1[M+H]).
7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮
整夜加热回流5-(苯甲氧基)-2-(3-氯苯甲酰)苯甲酸(3.2克， 8.7毫摩尔)和水合联氨(0.5毫升，9.5毫摩尔)在乙醇EtOH(30毫升)中的溶液。在真空中除去EtOH并将残余物悬浮在水中，过滤固体并干燥产生7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.65克，20％).(ESI+ve，363.03[M+H]).
7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下用NaH(60％)(0.024克，1.03毫摩尔)处理7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.25克，0.687毫摩尔)在DMF (10毫升)中的溶液并搅拌30分钟。加入2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)乙-1-酮(0.239克，0.75毫摩尔) 在DMF(2毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌反应物过夜。用水 (30毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用色谱法(0-25％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)-2-(2- (1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)酞嗪-1(2H)-酮(0.16克，38％).(ESI+ve，601.08[M+H])
实施例253:4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3] 二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-羟基酞嗪-1(2H)-酮
将7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1， 3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)酞嗪-1(2H)-酮(0.16克，0.27 毫摩尔)、Pd(OAc)2(0.04克，0.178毫摩尔)、三乙基硅烷(0.062 克，0.53毫摩尔)在DMC(20毫升)中搅拌在一起并在室温下搅拌过夜。用水(30毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备型高效液相色谱法纯化粗产品得到4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-羟基酞嗪-1(2H)-酮(0.012克，8％).(ESI+ve，510.83[M+H])；1H NMR(DMSO)δ: 1.33-1.34(d，2H)，1.59-1.60(d，2H)，4.91(s，2H)，7.32-7.41(m， 3H)，7.50-7.62(m，7H)，10.91-10.93(d，1H).
可以按照与实施例253相似的方式制备本发明代表性化合物。
实施例256:4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环 丙基)-2-氧乙基)-7-乙氧基酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下，用K2CO3(0.04克，0.29毫摩尔)处理实施例253(0.10 克，0.19毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液30分钟，然后加入EtI (0.033克，0.21毫摩尔)并在室温条件下搅拌过夜。用水(30毫升) 稀释反应并用乙酸乙酯(2x 20毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用 Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备型高效液相色谱法纯化粗产品得到4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-乙氧基酞嗪-1(2H)-酮(0.024克， 23％).(ESI+ve，538.9[M+H])；1H NMR(DMSO)δ:1.33-1.35(t， 2H)，1.38-1.41(t，3H)，1.59-1.62(m，2H)，4.40-4.26(q，2H)， 4.94(s，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.56-7.64(m， 6H)。
可以按照与实施例256相似的方式制备本发明代表性化合物。
实施例259:2-(5-(4-氰基苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]碘 代-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺
5-碘代哒嗪-3(2H)-酮
在120℃下加热4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(1.0克，6.74毫摩尔) 在浓HI(10毫升)中的搅拌溶液16小时。用水(50毫升)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x 100毫升)提取。用硫代硫酸铵(Na2S2O3) 和盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩产生粗品5-碘代哒嗪-3(2H) -酮(0.8克，222.79[M-H]).1H NMR(DMSO)δ:7.54-7.54(s，1H)， 8.00(s，1H)，13.27(s，1H).
2-(4-碘代-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
在0℃下，向5-碘代哒嗪-3(2H)-酮(0.8克，3.61毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)搅拌后的溶液中逐滴加入LiHMDS(在四氢呋喃中浓度为1M)(5.4毫升，5.4毫摩尔)然后搅拌反应30分钟。然后在 0℃下加入2-溴-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(1.0克，3.61毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，然后在室温条件下搅拌反应混合物过夜。用水(50毫升)和盐水(50毫升)稀释反应物产生固体沉淀。过滤沉淀并用甲醇洗涤得到2-(4-碘代-6-氧哒嗪-1(6H) -基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.6克，425.30[M+H])。
2-(4-((2-溴-4-甲氧基苯基)氨基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N- 甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
用氩气对Pd(OAc)2(0.01克，0.04毫摩尔)和BINAP(0.029 克，0.04毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液进行脱气15分钟，然后用2-溴-4-甲氧基苯胺(0.30克，1.48毫摩尔)、Cs2CO3(1.5克，4.45 毫摩尔)和2-(4-碘代-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.78克，1.85毫摩尔)处理。将反应在120℃下加热过夜，用硅藻土过滤并用DCM(50毫升)洗涤，浓缩产生粗产品，用色谱(0-2％MeOH/DCM)纯化粗产品产生2-(4-((2-溴-4-甲氧基苯基)氨基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d] 噁唑-6-基)乙酰胺(0.3g，498.3[M+H])。
2-(8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2-基)-N-甲基 -N-(甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺:
用氩气对2-(4-((2-溴-4-甲氧基苯基)氨基)-6-氧哒嗪-1(6H) -基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.30克，0.60毫摩)和NaOAc(0.12克，1.50毫摩)在DMA(5毫升)中的溶液脱气 15分钟。加入二氯双(三苯基磷化氢)钯(0.004克，0.0006毫摩)并在180℃下微波加热反应物10分钟。用水(100毫升)稀释反应混合物并用DCM(3x 50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机相，用 Na2SO4干燥并浓缩产生粗产品，使用柱状色谱(0-2％MeOH/DCM)纯化粗产品产生2-(8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2-基) -N-甲基-N-(甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.2克，417.90[M+H]).
实施例259:2-(5-(4-氰基苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1,5-二氢-2H-哒嗪[4,5-b]吲 哚-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺
在0℃下用LiHMDS(在四氢呋喃中浓度为1M)(0.8毫升，0.81 毫摩尔)处理2-(8-M乙氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2- 基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.17克，0.40毫摩尔)并搅拌30分钟。在0℃下逐滴加入4-氰苯甲基溴(0.08克，0.40 毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。用水(100毫升)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x 50毫升) 提取。用盐水(50毫升)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备高效液相色谱法纯化粗产品得到2-(5-(4-氰基苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2-基)-N-甲基-N- (2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.03克，553.30[M+H]).1H NMR: (400MHz，DMSO)δ:2.63(s，3H)，3.18(s，3H)，3.85(s，3H)， 4.73(s，2H)，5.89(s，2H)，7.15-7.18(dd，J＝2.8，8.8，1H)，7.30-7.32 (d，J＝8.4，2H)，7.47-7.48(d，J＝7.2，1H)，7.63-7.66(q，2H)，7.76-7.81 (t，3H)，7.93(s，1H)，8.68(s，1H)。
实施例260:2-(5-(4-氟苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲 哚-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺
在0℃下用LiHMDS(在四氢呋喃中浓度为1M)(1.4毫升，1.4 毫摩尔)处理2-(8-M乙氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2- 基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.30克，0.71毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)中的溶液并搅拌30分钟。在0℃下逐滴加入4-氟苯甲基溴(0.08克，0.71毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。用水(100毫升)稀释并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机相，用 Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备高效液相色谱法纯化粗产品得到2-(5-(4-氟苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b] 吲哚-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.03克， 526.53[M+H]).1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.63(s，3H)，3.25 (s，3H)，3.84(s，3H)，4.73(s，2H)，5.75(s，2H)，7.13-7.18(q， 3H)，7.25-7.29(q，2H)，7.46-7.48(d，J＝7.6，1H)，7.61-7.62(d， J＝2，1H)，7.70-7.77(q，2H)，7.93(s，1H)，8.71(s，1H).
用于检测和测量化合物对F508del-CFTR通道作用的实验。
CFTR-YFP高通量实验-CFTR校正方案：
设计本方案从而选择性的筛选在HTS YFO(黄荧光蛋白)通量测定中具有F508delCFTR校正活性的小分子化合物。在本方案中，讲细胞与待检测化合物一起培养24小时，用磷酸缓冲液洗涤，用毛喉素和标准增效剂刺激，在384孔HTS平板阅读器(例如，HamamatsuFDSS-6000)上阅读动力学测定的每个平板上的荧光。
在碘缓冲液被注射到实验细胞中之前和之后，在高速下获得YFP 荧光强度值。碘通过质膜上的CFTR通道进入细胞中，并淬火YFP荧光。荧光淬火速度与细胞膜上总CFTR活性成比例。F508del CFTR校正子增加检测细胞质膜上CFTR分子的数量，因此加速YFP淬火。
该方法最初被开发是为了给顶板阅读器留位置(Galietta et al.， 2001)，并且适用于HTS模式(Sui et al.Assay Drug Dev.Technol.2010)。
费舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞稳定的表达人F508del CFTR和卤化物敏感的黄荧光蛋白质(YFP-H148Q/I152L 25，22)(Galietta et al. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5)，C1734，2001)，在塑料表面上将该细胞与补充有FBS 10％、L-谷氨酰胺2mM、青霉素100U/毫升和链霉素100微克/毫升的Coon‘s改良的Ham's F12培养基一起培养。用G418(0.75-1.0毫克/毫升)和博来霉素(3.2微克/毫升)筛选表达F508CFTR 和YFP的FRT细胞。为了进行初步筛选，将FRT细胞放置在384-孔黑壁、透明底微滴定板(Costar；科宁公司)上，细胞密度为每孔20，000-40， 000个细胞。对细胞使用检测化合物，所述细胞的浓度在2nM-40微摩范围内变化，或者处于两倍或者三倍的稀释系列中。37℃下，5％二氧化碳中，在细胞培养箱中培养细胞24-26小时。用DPBS培养基(Thermo 公司，cat#SH30028.02)洗涤实验平板，除去未结合的细胞和化合物。在F-12coon's修饰的培养基中含有20微摩弗斯可林(Forskolin)和30 微摩P3[6-(乙基-苯基-磺酰基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉基-3-羧酸2-甲氧基-苯甲胺的刺激培养基(25微升)被加入到平板孔中，在室温条件下培养60-120分钟。然后加入25微升的HEPES-PBS-I缓冲液(10mM HEPES、1mM MgCl2、3mM KCl、1mM CaCl2、150mMNaI)，立刻记录FDSS-6000平板阅读器(Hamamatsu)上的荧光淬火曲线(激发 500纳米/发射540纳米；暴露136毫秒)。淬火速率来自最小二乘拟合数据，如Sui et al(2010)所述。
CFTR-YFP高通量实验-CFTR增效子方案:
设计本方案从而选择性的筛选在HTS YFP通量测定实验中具有 F508del CFTR增效活性的小分子化合物。这种化合物能够剧烈刺激已经在膜表面表达的CFTR。在本方案中，在27℃下培养细胞24小时使细胞膜上的F508del CFTR表达均匀增加(低温度校正)，用磷酸缓冲液洗涤，用检测化合物处理，并用毛喉素刺激CFTR活性。加入含碘缓冲剂开始测量离子通量，使用384-孔HTS平板阅读器(例如，Hamamatsu FDSS-6000)动力学记录YFP淬火。
在碘缓冲液被注射到实验细胞中之前和之后，在高速下，超过1 分钟的时间过程里获取YFP荧光强度值。碘通过质膜上的CFTR通道进入细胞中，并淬火YFP荧光。荧光淬火速度与细胞膜上总CFTR活性成比例。F508del CFTR增强子增加CFTR开放可能性或者CFTR-介导的离子电导率，这回提高CFTR介导的检测细胞质膜上的碘通量，因此加速YFP淬火。
该方法最初被开发是为了给顶板阅读器留位置(Galietta et al.， 2001)，并且适用于HTS模式(Sui et al.Assay Drug Dev.Technol.2010)。
费舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞稳定的表达人F508del CFTR和卤化物敏感的黄荧光蛋白质(YFP-H148Q/I152L 25，22)(Galietta et al. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5)，C1734，2001)，在塑料表面上将该细胞与补充有FBS 10％、L-谷氨酰胺2mM、青霉素100U/毫升和链霉素100微克/毫升的Coon‘s改良的Ham's F12培养基一起培养。用 G418(0.75-1.0毫克/毫升)和博来霉素(3.2微克/毫升)筛选表达F508 CFTR和YFP的FRT细胞。为了进行初步筛选，将FRT细胞放置在384- 孔黑壁、透明底微滴定板(Costar；科宁公司)上，细胞密度为每孔20， 000-40，000个细胞。37℃下，5％二氧化碳中，在细胞培养箱中培养细胞24-26小时。用DPBS培养基(Thermo公司，cat#SH30028.02)洗涤实验平板，除去未结合的细胞。对细胞使用检测化合物，所述细胞的浓度在2nM-40微摩范围内变化，或者处于两倍或者三倍的DPBS稀释系列中用含有20微摩弗斯可林(Forskolin)的F-12coon's修饰的培养基刺激，将平板放置在室温条件下培养60-120分钟。然后加入25微升的HEPES-PBS-I缓冲液(10mM HEPES、1mM MgCl2、3mM KCl、 1mM CaCl2、150mM NaI)，立刻记录FDSS-6000平板阅读器(Hamamatsu)上的荧光淬火曲线(激发500纳米/发射540纳米；暴露136毫秒)。淬火速率来自最小二乘拟合数据，如Sui et al(2010) 所述。
参考文献：
Galietta，L.J.，Jayaraman，S.，and Verkman，A.S.Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR chloride transportagonists.Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5)，C1734，2001.
Sui J，Cotard S，Andersen J，Zhu P，Staunton J，Lee M，Lin S. (2010)Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator(CFTR)modulators.Assay Drug Dev Technol.2010 Dec；8(6):656-68.
细胞培养
从UNC囊肿型纤维化组织采购和细胞培养中心处获得主要CF呼吸道上皮细胞。在Heracell 150i培养器中使用生长培养基(BEGM，费舍尔公司)使细胞在37℃下生长。然后将细胞转移到分化培养基(ALI， UNC)在涂布的Costar snapwells培养杯中至少4周。在进行尤斯实验前两天，在与200微升分化培养基培养至少三十(30)分钟后吸取细胞上表面的粘液。在进行尤斯实验前一天，将各种检测浓度的检测化合物应用于细胞基底表面(每个实验条件下n＝3或者n＝4个重复)。
尤斯实验
从Physiologic Instruments公司(圣地亚哥，加利福尼亚)获得尤斯灌流室和相关的电压钳。在37℃下进行尤斯实验。在顶室和基底室使用HEPES缓冲的生理盐水(HB-PS)，在基底溶液中额外加入糖。在室中平衡上皮细胞15分钟，同时在使用电压钳之前稳定并调节水浴温度和跨膜电压。
按照以下顺序添加化合物
每10秒钟记录各个室的短路电流和跨膜电阻(通常>>300 Ω-cm2)并使用Acquireand Analyze(Physiologic Instruments公司)记录在电脑上。
分析
使用毛喉素反应的平均值和检测化合物CFTR-172抑制的电流反应除以毛喉素反应的平均值和阳性参照激发的CFTR-172抑制的电流比较检测化合物的功效。对所有化合物所有浓度的均一化数值制表。
表I:CFTR-YFP高通量实验；使用下列含义：
％功效被记录为归一化到阳性参照的EMax。“+++”指的是 EMax>80％，“++”指的是范围在80％-30％之间，“+”指的是范围在 30％-10％之间。
EC50:“+++”指的是EC50<10μM，“++”指的是EC50的范围在 10-20μM之间，“+”指的是EC50>20μM。
结合下列实施例可以更好的理解本发明的化合物和方法，这些实施例只起到示意作用而不是对本发明范围的限制。对这里所公开的实施方案可以进行多种变化和修饰，这些变化和修饰是本领域普通技术人员显而易见的，这些变化和修饰包括但是不局限于涉及本发明化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的变化和修饰，在不脱离本发明精神和所附权利要求书范围的情况下，这些变化和修饰是可以进行的。
这里所涉及的所有专利和科技文献构成了本领域普通技术人员能够获得的知识。这里引用的所有美国专利和公开的或者未公开的美国专利申请通过引证在此并入本文。这里引用的所有公开的外国专利和专利申请在此通过引证全部并入本文。这里引用的其他出版的参考文献、文件、原稿和科学文献通过引证在此并入本文。

Claims (28)

1.一种化合物：
或者其药学上可接受的盐；
其中，代表双键；
每个t独立地为0、或者1；
R4为甲基；
R120选自氢和-OR100；
每个R121独立地选自氘、卤素、烷基、-CF3、-CN、-NO2、-N3；
R122是卤素或者-CN；并且
每个R123独立地选自氘、卤素、烷基、-CF3、-CN、-NO2、-N3；
R125是烷基；
其中，每个R100是氢、氘、烷基、烯基或炔基、以及其中
每个烷基基团独立地为具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团；
每个烯基基团独立地为具有2到6个碳原子的直链或支链烯基基团；并且
每个炔基基团独立地为具有2到6个碳原子的直链或支链炔基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R122是–F、Cl或者腈。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R125是–CH3或者–CH2CH3。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，R120是–OR100。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R120是OH或–O–C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R120是-OH，-OCH3或–OCH2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物：
或者其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R122是–F、Cl或者腈。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中，R125是–CH3或者–CH2CH3。
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的化合物，其中，R120是–OR100。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R120是–OH或者O–C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R120是-OCH3或者–OCH2CH3。
13.选自下表的化合物或其药学上可接受的盐：
14.选自下表的化合物或其药学上可接受的盐：
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，包括权利要求1-16中任意一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
18.一种药物组合物，包括根据权利要求13中的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述的化合物具有下式结构或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述的化合物具有下式结构或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1-16中任意一项所述的化合物作为制备用于治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子调节的疾病或者异常的药物的应用。
22.权利要求13中所述的化合物作为制备用于治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子调节的疾病或者异常的药物的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述的化合物具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求22所述的应用，其中所述化合物具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-16中任意一项所述的化合物作为制备用于治疗囊肿状纤维化或其症状的药物的应用。
26.权利要求13所述的化合物作为制备用于治疗囊肿状纤维化或其病症的药物的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其中所述化合物具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26所述的应用，其中所述化合物具有下式结构
或其药学上可接受的盐。
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