KR20150123937A - 피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법 - Google Patents

피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00326

(I)

Description

피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법{PYRIDAZINONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS}
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 13일 출원된 미국 가특허출원 61/778,870호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참조로서 포함된다.
배경기술
낭성 섬유증 (CF)은 백인 가운데 2500명의 출산 중 대략 1명에 영향을 미치는 치명적인 열성 유전 질환이다 (Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med (2011); 183: 1463-1471; Boat TF, Welsh MJ and Beaudet AL. Cystic fibrosis. (1989) IN "The Metabolic Basis of Inherited Disease" (CL Scriver, AL Beaudet, WS Sly and D Valee, eds.), 6th Ed., pp. 2649 - 2680. McGraw-Hill, New York). 25명 중 대략 1명은 질환과 관련된 유전적 결함의 보인자이다. 낭성 섬유증의 주요 증상은 만성폐병, 췌장 외분비 기능부전, 남성 불임증, 및 상승된 땀 전해질 수준을 포함한다. 이러한 증상들은 외분비 장애인 낭성 섬유증과 일치한다 (Hantash F: U.S. Patent Application No. 20060057593. Method for detecting cystic fibrosis).
CF 유전자는 CFTR (낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제)로서 알려진 cAMP/PKA-의존성, ATP-요구성, 막-결합 클로라이드 이온 채널을 코딩하며, 일반적으로, 많은 분비의 꼭지면 막에 국소화된다. 현재 CFTR에 영향을 미치는 1700개가 넘는 공지된 돌연변이가 존재하고, 이들 중 다수는 질환 표현형을 발생시킨다. CF 대립유전자 중 약 75%는 트리플렛 코돈이 손실된 ΔF508 돌연변이를 함유하여, 단백질의 위치 508에서 페닐알라닌의 누락으로 이어진다. 이러한 변경된 단백질은 세포의 올바른 위치를 교섭하는데 실패하여 일반적으로 프로테아솜에 의해 파괴된다. 올바른 위치에 도달한 소량은 충분히 기능하지 못한다 (Cutbert AW. New horizons in the treatment of cystic fibrosis. British J Pharm, (2011), 163: 173 - 183).
CFTR 유전자에서의 돌연변이는 특정한 상피의 표면에서 꼭지면 막에 걸쳐 이온 수송을 조절하는 단백질의 부재 또는 기능장애를 발생시킨다. 비록 CFTR이 주로 클로라이드 채널로서 기능하지만, 이것은 상피 소듐 채널을 통한 소듐 수송의 억제, 외향 정류 클로라이드 채널, ATP 채널, 세포내 소포 수송의 조절, 및 내인성 칼슘-활성화 클로라이드 채널의 억제를 포함하는 많은 다른 역할을 갖는다. CFTR은 바이카르보네이트-클로라이드 교환에도 관여한다. 바이카르보네이트 분비의 결핍은 관강내 점액의 불충분한 용해성 및 응집을 발생시킨다. 농축된 분비물로의 췌장내 관의 폐쇄는 췌장의 바디가 지방으로 교체되는 췌장 조직의 자가용해를 야기시켜, 췌장 기능부전과 이후 영양실조로 이어진다. 폐에서, CFTR 기능장애는 기도 표면 액체 (ASL) 고갈 및 기도 표면에 부착되는 증점된 점성 액체를 발생시킨다. 그 결과는 감소된 점액섬모 청소율 (MCC) 및 손상된 숙주 방어능이다. 탈수화되고, 농축된 분비물은 제한된 스펙트럼의 독특한 박테리아, 주로 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로의 기관지내 감염을 일으키고, CFTR 기능의 손실로 인한 바이카르보네이트 분비에서의 결핍은 또한 기도 표면에 낮은 pH를 발생시켜 항-박테리아 사멸 활성을 손상시키고 감염에 대한 감수성을 증가시킨다. 만성 폐 감염에 반응하는 과대 염증 반응은 기관지확장증의 발생 및 진행성 폐쇄성 기도 질환으로 이어진다. 폐 기능부전은 대부분의 CF-관련 사망의 원인이다 (Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med (2011); 183: 1463-1471).
CF의 치료에 대한 예후는 지난 40년에 걸쳐 향상되어 왔다. 이는 췌장 효소 보충제인, 폐 감염을 치료하고, 염증을 감소시키고 점액섬모 청소율을 향상시키도록 설계된 약물을 개선시킴에 의해 달성되었다. 현재의 치료적 도전은 CF의 생화학적 결함을 바로잡고 만성 호흡기 감염에 대한 효과적인 치료제를 확인하는 것이다 (Frerichs C, Smyth A. Treatment strategies for cystic fibrosis: what's in the pipeline? Pharmacotherapty (2009), 10: 1191 - 1202).
개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CFTR (낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제) 매개 질병, 특히 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 I,
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고;
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101)이고;
A3는 결합 또는 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101)이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy3는 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
화학식 I,
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고;
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101)이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101)이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy3는 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로, -CR100- 또는 -N-이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 X가 -C(R100)이고, R100이 H, 할로겐, 알콕시 또는 알킬인 것이 바람직한 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서, 각각의 Y는 독립적으로 -CR100-, -NR100, -N, -O 또는 -S이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
상기 식에서, R8은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 중수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R8이 C1-C4 알킬인 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R9가 H, 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 A3이 H이고 Cy1이 부재하는 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
바람직한 구체예에서, 본 발명은 A1이 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족, 치환된 헤테로방향족인 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서, 각각의 W는 독립적으로 CH, CR100, C(O), N, NR100, O, S, SO, 또는 SO2이고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 식에서,
Figure pct00009
은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 A1이 C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 Cy1이 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각각의 R102는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R103은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 Cy2가 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R102는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R105는 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00013
화학식 II
상기 식에서,
Figure pct00014
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
d는 0, 1 또는 2이고;
X10은 CH, CH2, S, N 또는 O이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고; 바람직하게는, Cy2는 C5-C7 아릴 또는 헤테로아릴이고; 바람직하게는, Cy2는 -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-으로 치환되며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고; 바람직하게는 각각의 R100 및 R101은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00015
화학식 IIA
상기 식에서,
Figure pct00016
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
X10은 CH, CH2, O, N 또는 S이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00017
화학식 IIB
상기 식에서,
Figure pct00018
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
X10은 CH, CH2, N, S 또는 O이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C((R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R122은 할로겐 또는 -CN이고;
각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00019
화학식 IIC
상기 식에서,
Figure pct00020
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R122는 할로겐 또는 -CN이고;
각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R125는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00021
화학식 IID
상기 식에서,
Figure pct00022
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R122는 할로겐, -CN, SO2NH2, CONH2, CO2H, -CH3, OCH3, -OR100이고;
각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
R125는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV 또는 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00023
화학식 IV
Figure pct00024
화학식 X
상기 식에서,
Figure pct00025
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy4는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A4는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
R126은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OR100, -SR100, N(R100)(R101) 및 S(O)2C1-8알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 X11 및 X12는 부재하거나, -C(R110)(R111)-, -N(R110), -S-, -O-, 및 S(O)2로부터 선택되고; 이 때 X11 및 X12 중 적어도 하나가 존재하며; 각각의 R110 및 R111은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 X13, X14, X15, 및 X16은 -C- 및 -N-으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IVA, IVB, IVC, IVD 또는 IVE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00026
화학식 IVA
Figure pct00027
화학식 IVB
Figure pct00028
화학식 IVC
Figure pct00029
화학식 IVD
Figure pct00030
화학식 IVE
상기 식에서,
Figure pct00031
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
W1은 CH, CH2, CR100, C(O), N, NR100, O, S, SO, 또는 SO2; 바람직하게는 O 또는 N이고; 더욱 바람직하게는 W1은 N이고;
W2는 O, S, N, CH, CH2; 바람직하게는 S 또는 O이고; 더욱 바람직하게는 W2는 O이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
R126은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OR100, -SR100, N(R100)(R101) 및 S(O)2C1 -8 알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00032
화학식 V
상기 식에서,
Figure pct00033
은 단일 또는 이중 결합이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며; 바람직하게는, Cy2는 C5-C7 아릴 또는 헤테로아릴이고; 바람직하게는 Cy2는 -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-으로 치환되며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Cy3은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy5는 스피로 부착된 C3-C6 카르보사이클, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)(R101)이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화학식 V의 화합물 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00034
.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00035
화학식 VI
상기 식에서,
Figure pct00036
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
상기 식에서, W1은 CH, CH2, CR100, C(O), O, S, SO, 또는 SO2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
A3은 부재하거나 -[C(R100)(R101)]r-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)(R101)이고;
A4는 -[C(R25)(R26)]r-, -[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00037
화학식 VII
상기 식에서,
Figure pct00038
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
상기 식에서, W1은 CH, CH2, CR100, C(O), O, S, SO, 또는 SO2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 1, 2, 3 또는 4이고;
Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
A3은 부재하거나 -[C(R100)(R101)]r-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, 또는 S(O)2N(R100)(R101)이고;
A4는 부재하거나, -[C(R25)(R26)]r-, -[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R140은 할로겐, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 Cy2가 하기로부터 선택되는 화학식 V-VII의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R102는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R105는 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
한 구체예에서, 본 발명은 Cy1이 하기로부터 선택되는 화학식 V-VII이 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00041
Figure pct00042
상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각각의 R102는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R103은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
한 구체예에서, 본 발명은 Cy3이 하기로부터 선택되는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 2개의 R30, R31, R32 및 R33 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
보다 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 A로부터 선택된다:
표 A:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 표 A2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
표 A2
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로는 하기에 예시된다:
도식 1:
Figure pct00062
도식 2:
Figure pct00063
도식 3:
Figure pct00064
도식 4:
Figure pct00065
도식 5:
Figure pct00066
도식 6
Figure pct00067
도식 7
Figure pct00068
도식 8
Figure pct00069
도식 9
Figure pct00070
도식 10
Figure pct00071
도식 11
Figure pct00072
도식 12
Figure pct00073
도식 13
Figure pct00074
도식 14
Figure pct00075
도식 15
Figure pct00076
본 발명의 화합물은 CFTR의 조절제로서 유용하고, CFTR에 의해 매개된 질환 또는 질병을 치료하는데, 예컨대 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 유전 폐공기증(hereditary emphysema), 유전 혈색소증(hereditary hemochromatosis), 응고-섬유소용해 결핍증(coagulation-fibrinolysis deficiencies), 타입 1 유전성 맥관부종(type 1 hereditary angioedema), 지질 가공 결핍증(lipid processing deficiencies), 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia), 타입 1 킬로미크론혈증(type 1 chylomicronemia), 무베타지질단백혈증(abetalipoproteinemia), 리소솜 저장병(lysosomal storage diseases), 예컨대 I-세포병/슈도-Hurler, 뮤코다당질축적증(mucopolysaccharidoses), Sandhof/Tay-Sachs, 크리글러-나자르 타입 II(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증(polyendocrinopathy)/고인슐린혈증(hyperinsulemia), 당뇨병, 라론 소인증(Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍증(myeloperoxidase deficiency), 일차 부갑상샘저하증(primary hypoparathyroidism), 흑색종, 글리카노시스(glycanosis) CDG 타입 1, 선천성 갑상샘과다증(congenital hyperthyroidism), 불완전골생성증(osteogenesis imperfecta), 유전성 저섬유원혈증(hereditary hypofibrinogenemia), ACT 결핍증, 요붕증(diabetes insipidus)(DI), 뉴로피실 DI(neurophyseal DI), 네프로게닉 DI(neprogenic DI), 사르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie tooth syndrome), 페를리재우스-메르츠바커병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 픽병(Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경 질환, 예컨대 헌팅톤병(Huntington's disease), 척수소뇌 운동실조 타입 I(Spinocerebullar ataxia type I), 척추 및 안구 근위축(Spinal and bulbar muscular atrophy), 치상핵적핵담창구시상하핵(Dentororubal pallidoluysian), 및 마이오틱 디스트로피(Myotic dystrophy), 뿐만 아니라, 해면상 뇌증(spongiform encephalopathies), 예컨대 유전 크로이츠펠트-야콥병(Hereditary Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리병(Fabry disease), 슈트라우슬러-샤인커병(Straussler-Scheinker disease), 분비성 설사(secretory diarrhea), 다낭성 신장질환(polycystic kidney disease), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease) (COPD), 안구 건조증(dry eye disease), 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome)과 같은 질환, 질병 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 항생제, 항염증 약제, 기관지확장제, 또는 점액-희석 약제와 함께 투여될 수 있다. 특히 박테리아 뮤코이드 슈도모나스의 치료를 위한 항생제를 본 발명의 화합물과 함께 이용할 수 있다. 토브라마이신, 콜리스틴, 및 아즈트레오남과 같은 흡입 항생제가 본 발명의 화합물을 이용한 치료와 함께 이용될 수 있다. 항염증 약제가 또한 CFTR 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다. 기관지확장제는 CFTR 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 CF를 치료하는데 유용한 그 밖의 약학적 제제를 포함하는 조합 요법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 아미노글리코사이드 젠타마이신이 이용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 아탈루렌(ataluren), 이바카프토(Ivacaftor)(Kalydeco) 또는 VX-809가 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 본 발명의 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 이러한 조성물은 CFTR 매개된 질환 또는 질병을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가적인 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 무독성, 비활성 고체, 반-고체, 겔 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 알파- (α), 베타- (β) 및 감마- (γ) 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 그 밖의 무독성 상용가능한 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향료 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제이고, 이들은 또한 포뮬레이터의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비내, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여는 주사에 의해 비경구 투여이다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성 약학적으로-허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 외에, 예를 들어, 물 또는 그 밖의 용매, 용해제 및 에멀젼화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, EtOAc, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은 당 분야에서 일반적으로 이용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 경구 조성물은 비활성 회석제 외에, 애쥬번트, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능한 제조물, 예를 들어, 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 현탁액 또는 에멀젼, 예컨대 INTRALIPID®, LIPOSYN® 또는 OMEGAVEN®, 또는 용액일 수 있다. INTRALIPID®는 10-30%의 대두유, 1-10%의 난황 인지질, 1-10%의 글리세린 및 물을 함유하는 정맥내 지방 에멀젼이다. LIPOSYN®는 또한 2-15%의 홍화유, 2-15%의 대두유, 0.5-5%의 계란 포스파티드, 1-10%의 글리세린 및 물을 함유하는 정맥내 지방 에멀젼이다. OMEGAVEN®는 약 5-25%의 어유, 0.5-10% 계란 포스파티드, 1-10%의 글리세린 및 물을 함유하는 주입용 에멀젼이다. 적용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액, USP 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 채용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제조물에 이용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 주사가능한 다른 멸균 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 혼입시킴에 의해, 멸균될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴에 의해 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅제 및 약학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제와 같은 코팅제 및 셸로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있거나, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물이 될 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이액, 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 장점을 지닌다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분배시킴에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴에 의해 조절될 수 있다.
폐 전달을 위해, 본 발명의 치료용 조성물은 제형화되고 직접 투여, 예컨대 호흡기로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡할 수 있는 크기의 입자: 즉, 흡입시 입과 후두를 통해 기관지 및 폐의 폐포에 전달하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제의 전달은 당 분야에 알려져 있다 (예를 들어 미국특허 5,767,068 (VanDevanter et al.), 미국특허 5,508,269 (Smith et al.), 및 WO 98/43650 (Montgomery)를 참조하라).
정의
본 발명을 기술하기 위해 이용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거된다. 이러한 정의는 특정 예에서 달리 제한되지 않는 경우, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 본 명세서 및 청구범위를 통틀어 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "지방족 기" 또는 "지방족"은 포화 (예컨대 단일 결합)되거나 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비-방향족 모이어티를 의미한다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭일 수 있고, 탄소, 수소 또는, 임의로, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 치환되거나 비치환될 수 있다. 지방족 기는 지방족 탄화수소기 외에, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 상기 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 및 본원에 기재된 치환되거나 비치환된 사이클로알킬기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분 포화되거나 완전히 포화된 사이클로알킬, 부분 포화되거나 완전히 포화된 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 카르보닐을 의미한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6) 알카노일 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카르보닐 (예컨대, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등), 헤테로사이클릭 카르보닐 (예컨대, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라하이드로푸라닐카르보닐 등), 아로일 (예컨대, 벤조일) 및 헤테로아로일 (예컨대, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 추가로, 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 개개의 정의에서 기재된 기들 중 어느 하나일 수 있다. "임의로 치환된"이라고 지시될 때, 아실기는 비치환되거나 "치환된"에 대한 정의에서 하기 열거된 치환기의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (통상적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있거나 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 바람직한 및 더욱 바람직한 치환기 목록에서 상기 기재된 대로 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 모두의 치환되거나 비치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼/기를 포함하고자 한다. 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자("C1-C24")를 포함한다. 그 밖의 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 8개의 탄소 원자("C1-C8") 예컨대 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자("C1-C6"), 또는 예컨대 약 1 내지 약 3개의 탄소 원자("C1-C3")를 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 함유한다. 그 밖의 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자("C2-C10")를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼, 예컨대 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이다. 바람직한 저급 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 포함한다. 용어 "알케닐", 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 함유한다. 그 밖의 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼, 예컨대 프로파르길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐이다. 바람직한 저급 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 함유한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자("C3-C12")를 갖는 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 의미한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화된 카르보사이클릭 라디칼을 의미한다. 2개의 이중 결합 (컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있음)을 함유하는 부분 불포화된 카르보사이클릭 라디칼인 사이클로알케닐 라디칼은 "사이클로알킬디에닐"로 지칭될 수 있다. 더욱 바람직한 사이클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알케닐" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬로부터 유래되는 2가 기를 의미한다. 알킬렌기의 예는 비제한적으로 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 3-메틸-펜틸렌, 및 5-에틸-헥실렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 2가 기를 언급한다. 알케닐렌기는 비제한적으로, 예를 들어, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 1-메틸-2-부텐-1-일렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 2가 기를 언급한다. 대표적인 알키닐렌기는 비제한적으로, 예를 들어, 프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-메틸-3-헥시닐렌 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 각각 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 라디칼이 알킬 라디칼에 부착되어, 다시 말해, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 방향족 시스템을 의미하고, 이 때 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 푸라닐, 퀴나졸리닐, 피리딜 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로"는 상응하게 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로도 불릴 수 있는, 포화, 부분 불포화 및 불포화 헤테로원자-함유 고리형 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기 (예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기 (예컨대 모르폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기 (예컨대, 티아졸리디닐 등)을 포함한다. 부분 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란 및 디하이드로티아졸을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼과 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로사이클릴 라디칼이 아릴 또는 사이클로알킬 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화 방향족 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예컨대, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등) 테트라졸릴 (예컨대, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예컨대, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기 (예컨대 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기 (예컨대, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로-치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로 라디칼에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼인 알킬 라디칼을 갖는다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아르알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지닌 "저급 아미노알킬"이다. 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 지닌 아미노알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 언급한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지닌 "저급 알킬아미노"이다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 지닌 알킬아미노 라디칼이 가장 바람직하다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "치환된"은 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 비제한적으로 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족을 포함하는 명시된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 치환기는 더 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
편의상, 전체를 통틀어 정의되고 언급된 화학적 모이어티는 당업자에게 명백한 적절한 구조 환경 하에 1가 화학적 모이어티 (예컨대, 알킬, 아릴 등) 또는 다가 모이어티일 수 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼 (예컨대, CH3-CH2-)을 지칭할 수 있거나, 다른 경우에, 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있는데, 이 경우에 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼 (예컨대, -CH2-CH2-)임을 이해할 것이다. 유사하게, 2가 모이어티가 요구되고 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬" "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "사이클로알킬"로서 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "사이클로알킬"이 상응하는 2가 모이어티를 의미함을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물", "약물" 및 "프로드럭"은 모두 약학적으로 허용되는 염, 공-결정, 용매화물, 하이드레이트, 다형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 본원에 개시된 화학식을 갖는 화합물, 약물 및 프로드럭의 유사체를 포함한다
가변적인 부착 지점을 통해 부착되는 것으로 언급된 치환기는 고리 구조 상의 임의의 이용가능한 위치에 부착될 수 있다.
치료의 적용 방법에 관해 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 해당 화합물"은 요망되는 투여 요법의 일부로서 전달되는 경우, 임상적으로 허용되는 표준에 대한 질환 또는 질병의 관리를 제공하는 해당 화합물의 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 유리하거나 요망되는 임상 결과를 수득하기 위한 접근법을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 요망되는 임상 결과는, 비제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병의 확산 (즉, 전이) 예방, 질병의 발생 또는 재발 예방, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선, 및 완화 (부분 또는 전체이든 간에).
실시예
실시예 1: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(1-옥소-4-페닐프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00077
2-브로모-N-에틸-N-(4-에틸페닐)아세트아미드
Figure pct00078
THF (44 mL)중의 4-에틸아닐린 (5.13 mL, 41.3 mmol)을 0℃로 냉각하고, THF (117 mL)중의 아세트알데하이드 (2.55 mL, 45.4 mmol) 및 H2SO4 (3.09 mL, 12.38 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 백색 슬러리를 10분 동안 교반시키고, 이어서 NaBH4 (1.03 g, 27.2 mmol)로 처리하였다. 4 시간 후, 추가적인 NaBH4 (0.390 g, 10.32 mmol)를 첨가하고 밤새 교반을 유지하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 3.0g (48%)의 N,4-디에틸아닐린을 수득하였다. DCM (29.5 mL) 중의 N,4-디에틸아닐린 (0.5 g, 2.95 mmol), DMAP (0.018 g, 0.147 mmol), 및 2-브로모아세트산 (0.975 g, 7.02 mmol)의 용액을 EDC.HCl (1.35 g, 7.08 mmol)로 처리하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 염수 및 2N NaOH로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-브로모-N-에틸-N-(4-에틸페닐)아세트아미드 (650 mg)를 수득하였다.
4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일-4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00079
N2 하에서 피리딘 (190 mL) 중의 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온 (10 g, 61.7 mmol) 용액을 토실 클로라이드 (11.76 g, 61.7 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1:1 EtOAc 및 포화된 NaHCO3에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 물, EtOAc 및 포화된 NaHCO3로 세척하고, 이어서 밤새 건조시켜 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (12.9 g, 66%) (MS: ESI +ve, 317 [M+H])를 수득하였다.
3-(2-(에틸(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00080
NaH (60%) (0.306 g, 7.64 mmol)를 DMF (66 mL)에 현탁시키고 ~1분에 걸쳐 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (2.10 g, 6.65 mmol)로 나누어서 처리하였다. 버블링이 진정되면, 2-브로모-N-에틸-N-(4-에틸페닐)아세트아미드 (1.5 g, 6.65 mmol) 및 NaI (0.50 g, 3.32 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 얼음 첨가에 의해 켄칭시키고, 이어서 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합친 유기층을 4x 5% LiCl (aq) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카겔 상으로 증발시켰다. 재료를 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)하여 3-(2-(에틸(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (1.62 g, 48%), (MS: ESI +ve, 506 [M+H])을 수득하였다.
실시예 1: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(1-옥소-4-페닐프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드
Figure pct00081
3-(2-(에틸(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (50 mg, 0.099 mmol), 페닐보론산 (24.12 mg, 0.198 mmol), Na2CO3 (26.2 mg, 0.247 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (4.86 mg, 6.92 μmol)를 함유하는 마이크로파 바이알을 N2로 플러싱시키고, 이어서 THF (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 155℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 이를 여과시키고, 생성물을 3x EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(1-옥소-4-페닐프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드 (8.8 mg), (MS: ESI +ve, 412 [M+H])을 전달하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 적절한 알킬화제 및 시판되는 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 실시예 1 (도식 1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
N-에틸-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
Figure pct00088
DMF (60 mL) 중의 2,2-디플루오로-5-아미노벤조[d][1,3]디옥솔 (7.45 g, 43.0 mmol) 용액에 K2CO3 (17.8 g, 129 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtI (3.52 mL, 43.0 mmol)를 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc (3x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-에틸-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (5.98 g), (MS: ESI +ve, 202 [M+H])을 수득하였다.
2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드
Figure pct00089
DCM (100 mL) 중의 N-에틸-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (8.0 g, 3.9 mmol) 용액을 2-브로모아세트산 (13.2 g, 9.4 mmol), EDC.HCL (14.8 g, 93.6 mmol), 및 DMAP (238 mg, 19.5 mmol)로 처리하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고 생성물을 DCM (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-7% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (11.0 g), (MS: ESI +ve, 322 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.03-1.00 (t, J=14.4, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 4.03 (s, 2H) 7.26-7.23 (d, J=8.4, 1H), 7.53-7.50 (d, J=8.4, 1H), 7.57 (s, 1H).
3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트:
Figure pct00090
DMF (6 mL) 중의 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (0.37 g, 1.2 mmol)의 0℃ 용액을 NaHMDS (THF 중 2M) (0.65 mL, 1.30 mmol)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, DMF (1.0 mL) 중의 2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (0.458 g, 1.423 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 5% LiCl (aq)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (479 mg), (MS: ESI +ve, 558[M+H])을 수득하였다.
3-(피리딘-3-일메틸렌)이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00091
3-(카르복시메틸)피리딘-1-이움 클로라이드 (13 g, 75 mmol), 이소벤조푸란-1,3-디온 (11.09 g, 75 mmol), 및 NaOAc (0.246 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 190℃로 30분 동안 가온시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 NaHCO3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-(피리딘-3-일메틸렌) 이소벤조푸란-1(3H)-온 (8.5 g)을 제공하였다.
4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온:
Figure pct00092
3-(피리딘-3-일메틸렌)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.5 g, 6.72 mmol), 하이드라진 설페이트 (0.874 g, 6.72 mmol), 물 (6.5 mL), EtOH (1.9 mL) 및 2M NaOH (1.9 mL)을 함유하는 2개의 마이크로파 바이알을 N2로 플러싱시키고, 이어서 15분 동안 180℃로 마이크로파에서 가열하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉동고에 넣었다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온 (2.36 g), (MS: ESI +ve, 238 [M+H])을 수득하였다.
실시예 25: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(1-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드:
Figure pct00093
NaH (60%) (6.49 mg, 0.162 mmol) 및 DMF (738 μL)의 0℃ 바이알을 DMF (369 μL)중의 4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온 (35 mg, 0.148 mmol) 용액으로 처리하였다. 10 분 후, DMF (369 μL) 중의 2-브로모-N-에틸-N-(4-에틸페닐)아세트아미드 (39.9 mg, 0.148 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화된 NH4Cl를 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-5% MeOH /EtOAc)에 의해 정제하여 N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(1-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드 (20 mg), (MS: ESI +ve, 427 [M+H])을 제공하였다.
하기 화합물을 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다 (도식 3).
Figure pct00094
2-클로로-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드:
Figure pct00095
N2 하에 DCM (36 mL) 중의 DMAP (0.022 g, 0.182mmol) 및 4-메톡시-N-메틸아닐린 (0.5 g, 3.64 mmol)의 용액을 2-클로로아세트산 (1.20 g, 8.67 mmol) 및 EDC.HCl (1.67 g, 8.75 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 이어서 염수 및 2 M NaOH로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (446 mg)을 제공하였다.
6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 및 5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온의 제조
Figure pct00096
15℃에서의 THF (35 mL)중의 4-메틸 프탈산 무수물 (5.0 g, 30.8 mmol) 용액을 HOAc (3.43 mL, 61.6 mmol) 및 NaBH4 (1.13 g, 30.8 mmol)로 처리하였다. 15℃에서 30분 및 이어서 실온에서 4시간 동안 교반을 유지하였다. 반응물을 진공하에서 농축하였다. HOAc (15 mL) 및 Ac2O (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 포화된 NH4Cl (500 mL)로 켄칭시키고, 이어서 EtOAc (2x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-15% EtOAc /헥산)에 의해 정제하여 6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온과 5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온의 혼합물 (2.0 g), (MS: ESI +ve, 149 [M+H])을 수득하였다.
3-하이드록시-6-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온:
Figure pct00097
6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온과 5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.0 g, 13.5 mmol)의 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 이어서 3-피리딘 카르복스알데하이드 (1.44 g, 13.5 mmol) and NaOMe (2.18 g, 40.0 mmol)로 0℃에서 나누어서 (portionwishe) 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 물 (50 mL)로 희석하고, 아세트산 (10 mL)으로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과하고 건조하여 3-하이드록시-6-메틸-2-(피리딘-3-일)-1-H-인덴-1-온 (1.54 g), (MS: ESI +ve, 238 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.35 (s, 3H), 7.20-7.14 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.81-7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.6, 1H), 9.47-9.44 (d, J=11.6Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 14.91 (s, 1H).
7-메틸-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온 및 6-메틸-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온:
Figure pct00098
하이드라진 하이드레이트 (10 mL) 중의 3-하이드록시-6-메틸-2-(피리딘-3-일)-1-H-인덴-1-온 (1.2 g, 5.0 mmol) 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 7-메틸-4-(피리딘-3-일-메틸)-프탈라진-1(2H)-온 및 6-메틸-4-(피리딘-3-일-메틸)-프탈라진-1(2H)-온 (5.01 g), (MS: ESI +ve, 252 [M+H])을 1:1 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.48 (s, 6H), 4.30-4.32 (d, J=2, 4H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, J=8.4, 1H), 8.16-8.14 (d, J=8, 1H), 8.41-8.41 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 2H), 8.60-8.43 (m, 2H), 12.51 (s, 2H).
실시예 28 및 29: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(7-메틸-1-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드 및 N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(6-메틸-1-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드:
Figure pct00099
THF (15 mL) 중의 7-메틸-4-(피리딘-3-일-메틸)-프탈라진-1(2H)-온 및 6-메틸-4-(피리딘-3-일-메틸)-프탈라진-1(2H)-온 (0.5 g, 1.9 mmol) 용액을 0℃에서 이어서 30분 동안 0℃에서 NaH (60%) (0.087 g, 2.1 mmol)로 나누어서 처리하였다. THF (5 mL)중의 2-브로모-N-에틸-N-(4-에틸페닐)아세트아미드 (0.537 g, 1.9 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 포화된 NH4Cl (25 mL)로 희석하고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 분리가능한 하기 이성질체를 수득하였다: 실시예 28: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(7-메틸-1-옥소4-(피리딘-3-일메틸)-프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드 (0.024 g), (MS: ESI +ve, 441 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.05-1.00 (m, 3H), 1.23-1.19 (t, 3H), 2.51-2.48 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 , 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59-8.40 (m, 1H), 8.60 (s, 1H); 실시예 29: N-에틸-N-(4-에틸페닐)-2-(6-메틸-1-옥소4-(피리딘-3-일메틸)-프탈라진-2(1H)-일)아세트아미드 (0.034 g), (MS: ESI +ve, 441 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.04-1.00 (t, 3H), 1.23-1.19 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.62-8.61 (d, J=1.6, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 상응하는 프탈산 무수물 또는 이소벤조푸란-1(3H)-온 및 적절한 알킬화제로부터 실시예 28 및 29와 유사한 방식으로 제조하였다 (도식 4).
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
4-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00107
40% 포름알데하이드 (20 mL) 중의 3-하이드록시 벤조산 (1.0 g, 7.24 mmol) 용액을 진한 HCl (20 mL) 및 진한 H2SO4 (1 mL)로 실온에서 처리하고, 이어서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화된 NH4Cl (50 mL)로 처리하고 EtOAc (2x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.850 g), (MS: ESI +ve, 151 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.31 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, J=7.2, 1H), 7.39-7.43 (t, 1H), 7.46-7.48 (dd, J=4.0, 1H), 10.25 (s, 1H).
4-메톡시이소벤조푸란-1(3H)-온 및 7- 메톡시이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00108
아세톤 (40 mL) 중의 6-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.0 g, 26.0 mmol) 용액에 K2CO3 (14.7 g, 107 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 30분 동안 교반하고, 이어서 디메틸 설페이트 (11 mL, 106.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축하고, 포화된 NH4Cl (500 mL)로 처리하고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-메톡실이소벤조푸란-1(3H)-온과 7-메톡실이소벤조푸란-1(3H)-온의 혼합물 (3.5 g) (MS: ESI +ve, 165 [M+H])을 수득하였다.
4-에톡시이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00109
아세톤 (40 mL) 중의 6-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.0 g, 26.0 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (14.7 g, 106.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반하고, 이어서 디에틸설페이트 (14 mL, 106.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 농축하고, 포화된 NH4Cl (500 mL)로 처리하고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-에톡실이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.5 g), (MS: ESI +ve, 179 [M+H])을 제공하였다.
4-(사이클로헥실옥시)이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00110
DMSO (30 mL) 중의 6-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.0 g, 26.6 mmol) 용액에 K-OtBu (8.9 g, 79.9 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 사이클로헥실 브로마이드 (20.0 mL, 159.9 mmol)를 첨가하고 110℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화된 NH4Cl (500 mL)로 처리하고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(사이클로헥실옥시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.0 g), (MS: ESI +ve, 233 [M+H])을 제공하였다.
4-(2-메톡시에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온:
Figure pct00111
DMF (50 mL) 중의 6-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.0 g, 20.0 mmol) 용액에 NaH (60%) (1.44 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 2-브로모 에틸 메틸 에테르 (3.0 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화된 NH4Cl (500 mL)로 처리하고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(2-메톡시에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.2 g), (MS: ESI +ve, 209 [M+H])을 제공하였다.
4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온:
Figure pct00112
THF (20 mL) 및 물 (5 mL) 중의 1-클로로프탈라진-4-온 (1.0 g, 5.5 mmol), 3-클로로페닐 보론산 (1.3 g, 8.3 mmol), 트리사이클로헥시포스핀 (0.058 g, 0.27 mmol), 및 K3PO4 (2.3 g, 11.0 mmol) 용액을 N2로 30분 동안 탈기시키고, 이어서 트리(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.050 g, 0.05 mmol)으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온 (1.2 g), (MS: ESI +ve, 257.12 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.58-7.60 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 8.34-8.36 (m, 1H).12.93 (s, 1H).
실시예 63: 2-(4-(3-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00113
DMF (20 mL) 중의 4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온 (0.5 g, 1.94 mmol) 용액에 NaH (60%) (0.116 g, 2.91 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, DMF (2 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일) 아세트아미드 (0.55 g, 1.94 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (60-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-(4-(3-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.22 g), (MS: ESI +ve, 459.17 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.44-7.46 (d, J=8.0, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.69-7.74 (q, 2H), 7.93 (s, 3H), 8.29-8.31 (d, J=7.2, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 4-클로로프탈라진-1(2H)-온, 상응하는 보론산 또는 에스테르, 및 적절한 알킬화제로부터 실시예 63과 유사한 방식으로 제조하였다 (도식 2).
Figure pct00114
2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민:
Figure pct00115
MeOH (10 mL) 중의 2-메틸-6-니트로벤즈옥사졸 (10.0 g, 56 mmol) 및 10% Pd/C (3.4 g)를 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 미정제 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민 (8.4 g), (MS: ESI +ve, 149.07 [M+H])을 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.47 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.56-6.53 (dd, J=2, 1H), 6.70-6.70 (d, J = 1.6, 1H), 7.25-7.23 (d, J=8.4, 1H).
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00116
0℃에서의 피리딘 (80 mL) 중의 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민 (8.4 g, 56.7 mmol) 용액을 TFAA (19.8 mL, 141.0 mmol)로 처리하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 (100 mL) 생성물을 EtOAc (3x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (15.0 g), (MS: ESI +ve, 245.20 [M-H])를 제공하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.61 (s, 3H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4, 1H), 8.04-8.04 (d, J=2, 1H), 11.45 (s, 1H).
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00117
DMF (100 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (15.0 g, 61.2 mmol) 용액을 K2CO3 (8.448 g, 61.2 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 아이오도메탄 (3.9 mL, 64.2 mmol)을 적가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (16.5 g), (MS: ESI +ve, 259.26 [M+H])를 수득하였다.
N,2-디메틸벤조[d]옥사졸-6-아민:
Figure pct00118
MeOH (440 mL) 및 물 (73 mL) 중의 미정제 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (16.5 g, 63.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (35.3 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반하고, 이어서 진공하에 농축하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 N,2-디메틸벤조[d]옥사졸-6-아민 (8.3 g), (MS: ESI +ve, 163.12 [M+H])을 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.87-5.85 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.65-6.64 (d, J=2.4, 1H), 7.31-7.28 (t, 1H).
2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00119
DCM (100 mL) 중의 N,2-디메틸벤조[d]옥사졸-6-아민 (9.4 g, 58.0 mmol) 용액에 EDC.HCl (26.6 g, 139 mmol), DMAP (0.354 g, 2.9 mmol) 및 브로모아세트산 (18.5 g, 133.0 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물 (200 mL)로 희석하였다. 생성물을 DCM (3x 100 mL)로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (10.0 g, 61 %), (MS: ESI +ve, 283.1 [M+H])를 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.59 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.76-6.74 (d, J=8.8, 1H), 7.38-7.30 (dd, J=8.8, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8, 1H).
1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진-6-카르복실산:
Figure pct00120
iPrOH (250 mL) 중의 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진-6-카르복실산 (20 g, 104 mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트 (10.40 g, 208 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 냉각 시, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 iPrOH (100 mL)로 세척하여 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진-6-카르복실산 (25 g, 100%), (MS: ESI +ve, 205.19 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 8.00-8.02 (dd, J=1.6, 8.4, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 8.56 (s, 1H).
1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실산 및 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실산:
Figure pct00121
SO2Cl2 (20 mL) 중의 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진-6-카르복실산 (2.0 g) 용액을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. P℃l3 (20 mL)를 첨가하고, 밤새 110℃에서 계속 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고 톨루엔 (3x 50 mL)으로 증류시켜 미정제 1,4-디클로로프탈라진-6-카르복실산 (1.3g, 56%), (MS: ESI +ve, 242 [M+H])을 제공하였다. 이러한 물질을 디옥산 (25 mL)에 용해시키고, 2N NaOH (27 mL)로 0℃에서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고 농축하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 고형물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실산과 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실산의 1:1 이성질체 혼합물 (0.7 g, 58 %)(MS: ESI +ve, 225 [M+H])을 제공하였다.
에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트 및 에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트
Figure pct00122
EtOH (10 mL) 중의 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실산과 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실산의 1:1 혼합물 용액 (0.7 g)에 H2SO4 (0.7 mL)를 첨가하고, 생성 용액을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물 (25 mL)을 첨가하고, 포화된 NaHCO3 (30 mL)로 처리하고, 생성물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트와 에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트의 혼합물 (0.550g, 70%), (MS: ESI +ve, 252.8 [M+H])을 제공하였다.
에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트 및 에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트
Figure pct00123
디옥산 (10 mL) and 물(1 mL) 중의 에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트와 에틸 1-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트 (0.5 g, 1.98 mmol), (3-클로로페닐)보론산 (0.34 g, 2.1 mmol), 및 K2CO3 (0.546 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이를 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 메틸렌 클로라이드 착물 (0.16 g, 0.19 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 물 (20mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 25mL)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트와 에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트의 혼합물 (0.4 g, 61%), (MS: ESI +ve, 328.86 [M+H])을 제공하였다.
실시예 65 및 66: 에틸 1-(3-클로로페닐)-3-(2-(메틸(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트 및 에틸 1-(3-클로로페닐)-3-(2-(메틸(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트:
Figure pct00124
0℃에서의 THF (15 mL) 중의 에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트와 에틸 1-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트의 혼합물 (0.7 g, 2.1 mmol)을 LiHMDS (THF 중 1N) (3.2 mL, 3.2 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일) 아세트아미드 (0.6 g, 2.1 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 이를 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc (2x 100mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na 2 SO 4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 실시예 65: 에틸 1-(3-클로로페닐)-3-(2-(메틸(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카르복실레이트 (0.025 g), (MS: ESI +ve, 530.88 [M+H]) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.36-1.40 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.39-4.44 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.43-7.45 (d, J=7.2, 1H), 7.56-7.72 (m, 4H), 7.83-7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.39-8.41 (t, 1H), 8.77 (s, 1H); 실시예 66: 에틸 1-(3-클로로페닐)-3-(2-(메틸(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-7-카르복실레이트 (0.014 g), (MS: ESI +ve, 530.88 [M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.30-1.33 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.33-4.38 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.44-7.46 (d, J=7.6, 1H), 7.59-7.74 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.37-8.43 (q, 2H).
본 발명의 대표적인 화합물을 적절한 알킬화제 및 시판되는 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 실시예 65 및 66 (도식 2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00125
3-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드:
Figure pct00126
DMF (30 mL) 중의 3-시아노 벤조산 (5.0 g, 33.9 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (14.8 mL, 101.7 mmol) 및 EDC.HCl (9.77 g, 12.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 다시 냉각하였다. N-O-디메틸하이드록실아민.HCl (4.97 g, 50.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3.2 g, 191 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.89-7.90 (d, J=2.4, 1H), 7.96-7.97 (d, J=5.6, 1H), 8.03 (s, 1H).
2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산:
Figure pct00127
THF (15 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시벤조산 (3.69 g, 15.0 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M) (21 mL, 33.6 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 THF (15 mL) 중의 3-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3.2 g, 16.8 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 희석하고 5N HCl 용액 (10 mL)으로 산성화시키고 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산 (3.8 g, 282 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.92 (s, 3H), 7.31-7.32 (t, 2H), 7.43-7.45 (t, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71-7.72 (d, J=1.6, 1H), 8.10-8.10 (d, J=1.2, 1H), 12.70 (s, 1H).
3-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일) 벤조니트릴:
Figure pct00128
하이드라진 하이드레이트 (8 mL) 및 EtOH (40 mL) 중의 2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산 (4.0 g, 14.2 mmol) 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고 건조하여 3-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일) 벤조니트릴 (1.1 g, 278 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.28-7.33 (dd, J=2.0, 1H), 7.60-7.62 (d, J=8.8, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.92-7.94 (d, J=8.0, 1H), 8.01-8.03 (d, J=8.0, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).
실시예 69: 2-(4-(3-시아노페닐)-7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸아세트아미드:
Figure pct00129
DMF (10 mL) 중의 3-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일) 벤조니트릴 (0.1 g, 0.36 mmol) 용액에 NaH (60%) (0.021 g, 0.36 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. DMF (2 mL) 중의 2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일-N-메틸아세트아미드 (0.111 g, 0.54 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (25 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제물을 제공하고 이를 컬럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/DCM)로 정제하여 2-(4(3-시아노페닐)-7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸아세트아미드 (0.045 g, 505 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.34-7.36 (d, J=7.6, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.64-7.69 (t, 3H), 7.76-7.80 (t, 1H), 7.91-7.93 (d, J=8.0, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H).
3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드:
Figure pct00130
DCM (300 mL) 중의 3-플루오로벤조산 (30 g, 214.1mmol) 용액에 EDC.HCl (45 g, 235 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민.HCl (23 g, 235 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물 (1000 mL)로 희석하고 DCM (3x 200 mL)으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (24 g, 61%)를 수득하였다. (183.91 [M+H]) 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.38 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.48-7.50 (d, J=7.6, 1H).
2-(3-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조산:
Figure pct00131
THF (100 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시벤조산 (26.0 g, 112.5 mmol)의 -78℃ 용액을 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M) (140 mL, 225 mmol)으로 처리하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (40 mL) 중의 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (15.3 g, 83.8 mmol)를 적가하고 이어서 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 5N HCl (25 mL)로 산성화시키고 EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 2-(3-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조산 (21.0 g, 68%) (274.83 [M+H])을 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.89 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H).
4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온:
Figure pct00132
하이드라진 하이드레이트 (4.09 mL, 84.0 mmol) 및 EtOH (300 mL) 중의 2-(3-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조산 (21 g, 76.5 mmol) 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 (7.2 g)을 수득하였다. (270.85 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.73-7.73 (d, J=2.8, 1H).
실시예 70: 2-(4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00133
THF (160 mL) 중의 4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 (7.0 g, 25.9 mmol)의 0℃ 용액을 LiHMDS (THF 중 1M) (38 mL, 38 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. THF (40 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (7.33 g, 25.9 mmol)를 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc (3x 150 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제물을 MeOH (250 mL)로 분쇄하여 2-(4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (9.1 g, 74%)를 수득하였다. (472.87 [M+H]) 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.95 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.48-7.51 (d, J=2.4, 8.8, 1H), 7.58-7.73 (m, 4H), 7.90 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 상응하는 2-브로모벤조산, N-메톡시-N-벤즈아미드 및 적절한 알킬화제로부터 실시예 70과 유사한 방식으로 제조하였다 (도식 5).
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조산:
Figure pct00142
HOAc (25 mL) 및 물 (25 mL) 중의 4-클로로-3-메톡시벤조산 (5.0 g, 26.7 mmol)의 용액을 Br2 (1.6 mL 32 mmol)로 서서히 처리하였다. 2시간 동안 60℃로 가열 후, 반응물을 실온으로 밤새 교반 냉각시켰다. 이를 물 (300 mL)로 켄칭시키고, 침전물을 여과하고 건조시켜 2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조산 (5.0 g, 70%)을 수득하였다. (264.87 [M-H]) 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.90 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 13.63 (s, 1H).
4-클로로-2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산:
Figure pct00143
THF (15 mL) 중의 2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조산 (0.5g, 1.88 mmol)의 -78℃ 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.6M) (1.7 ml, 2.82 mmol)로 처리하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (15 mL) 중의 3-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.35 g, 1.88 mmol)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (30 mL)로 희석하고, 5N HCl (15 mL)로 산성화시키고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 4-클로로-2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산 (0.5 g, 84%) (316.33 [M-H])을 수득하였다.
3-(7-클로로-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일) 벤조니트릴:
Figure pct00144
하이드라진 하이드레이트 (0.6 mL 11.4 mmol) 및 EtOH (40 mL) 중의 4-클로로-2-(3-시아노벤조일)-5-메톡시벤조산 (3.0 g, 9.50 mmol) 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고 건조하여 3-(7-클로로-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일) 벤조니트릴 (0.6 g, 17%) (312.4 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.79-7.75 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J=8, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
실시예 97: 2-(4-(3-플루오로페닐)-7-하이드록시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드의 합성:
Figure pct00145
DCM (30 mL) 중의 2-(4-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (실시예 70) (4.0 g, 8.469 mmol) 용액에 BBr3 (4.8 mL, 50.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 물 (150 mL)로 희석하고, NaHCO3로 중화시키고, 이어서 DCM (3x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 2-(4-(3-플루오로페닐)-7-하이드록시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (2.9 g, 74 %) (459.36 [M+H])를 수득하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 97 (도식 6)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 104: 2-(7-에톡시-4-(3-플루오로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드의 합성:
Figure pct00148
실시예 97 (6.5 g, 14.19 mmol)을 DMF (60 mL)에 용해시키고, K2CO3 (3.04 g, 21.2 mmol)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, EtI (1.26 mL, 15.59 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 이를 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 15 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 물질을 제공하고, 이를 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-(7-에톡시-4-(3-플루오로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (3.5 g) (487.52 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.22-4.24 (d, J=7.2,2H), 4.72 (s, 2H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.71-7.73 (d, J=8.4, 1H), 7.90 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 104와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산:
Figure pct00156
물 (70 mL) 중의 2-메틸 아세토페논 (5.0 g, 37 mmol) 용액을 K2CO3 (3.0 g, 22 mmol)로 처리하고, 이어서 가열하여 환류시키고, 물 (330 mL) 중의 KMnO4 (23.5 g, 150 mmol) 용액을 적가하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 부피를 반으로 농축하였다. pH를 2N HCl의 첨가에 의해 8로 조절하였다. 이를 90℃로 가열하고, 하이드라진 설페이트 (4.8 g, 37 mmol) 및 NaOH (1.66 g, 41 mmol)를 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 반응 부피를 반으로 감소시키고 고형물을 여과하였다. 수성 층을 2N HCl로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하고 건조시켜 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산 (1.5 g)을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.42-7.26 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
에틸 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트:
Figure pct00157
EtOH 중의 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산 (16 g, 84.2 mmol) 용액에 진한 H2SO4 (40 mL)를 적가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. EtOH를 증류 제거하고 물 (200 mL)을 첨가하였다. 용액을 NaHCO3로 중화시키고 이어서 EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 에틸 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트 (15 g, 219 [M+H])를 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.37-1.35 (t, 3H), 4.42-4.37 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 13.18(s, 1H).
에틸 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트
Figure pct00158
THF (20 mL) 중의 에틸 4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.17 mmol) 용액에 NaH (60%) (0.403 g, 10.09 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (3.044 g, 9.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 에틸 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트 (3.4 g, 460[M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.21-1.15 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 3H), 4.05-4.00 (q, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.69-7.68 (d, J=2 Hz, 1H), 7.99-7.90(m, 1H), 8.03-8.01(m, 1H), 8.28-8.8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.459-8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산
Figure pct00159
THF (30 mL) 중의 에틸 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실레이트 (3.4 g, 7.40 mmol) 용액에 1N NaOH (30 mL, 30 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 2N HCl로 중화시키고, EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산 (2.0 g, 62%)을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.10-1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.25-7.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 8.28-8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55-8.53 (d, J=8Hz, 1H).
실시예 124: N-(2-시아노페닐)-3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복스아미드
Figure pct00160
DCM (15 mL) 중의 3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복실산 (0.150 g, 0.34 mmol) 및 2-아미노벤조니트릴 (0.040 g, 0.34 mmol) 용액을 0℃에서 피리딘 (1.0 mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. P℃l3 (1.0 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 중화시키고, 이어서 EtOAc (3x 15 mL)에서 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (20-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(2-시아노페닐)-3-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-카르복스아미드 (71 mg, 532 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.03-1.06 (t, 3H), 3.68-3.73 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.36-7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.74 (t, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H), 8.31-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.71-8.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.82 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 상응하는 아민 및 적절한 측쇄 알킬화제로부터 실시예 124와 유사한 방식으로 제조하였다 (도식 6).
Figure pct00161
Figure pct00162
5-클로로-4-페닐피리다진-3(2H)-온:
Figure pct00163
THF (100 mL) 중의 4,5-디클로로피리다존 (5.0 g, 30.3 mmol) 용액에 PhMgBr (THF 중 1M) (91 mL, 91 mmol)를 15℃에서 적가하고, 이어서 15℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (500 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (2x 250 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 5-클로로-4-페닐피리다진-3(2H)-온 (5.02 g, 207 [M+H])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.41-7.50 (m, 5H), 8.11 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
2-(4-클로로-6-옥소-5-페닐피리다진-1(6H)-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드:
Figure pct00164
THF (30 mL) 중의 5-클로로-4-페닐피리다진-3(2H)-온 (3.0 g, 14.5 mmol)의 0℃ 용액을 NaH (60%) (0.699 g, 17.4 mmol)로 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL)중의 2-브로모-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (4.68 g, 14.5 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화된 NH4Cl (200 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 250 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고 이를 컬럼 크로마토그래피 (20-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-6-옥소-5-페닐피리다진-1(6H)-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (5.01 g, 448 [M+H])를 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.99-1.02 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.65-3.67 (q, J=6.4Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 5H), 7.53-7.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸-2-(1-옥소-1H-피리다지노[4,5-b]인돌-2(5H)-일)아세트아미드:
Figure pct00165
DMF (40 mL) 중의 2-(4-클로로-6-옥소-5-페닐피리다진-1(6H)-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸아세트아미드 (5.0 g, 11.2 mmol) 용액에 NaN3 (1.45 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 110℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2x 250 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 제공하고 이를 크로마토그래피 (20-25% EtOAc/DCM)로 정제하여 N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸-2-(1-옥소-1H-피리다지노[4,5-b]인돌-2(5H)-일)아세트아미드 (3.6 g, 427 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.01-1.05 (t, J=7Hz, 3H), 3.63-3.69 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.26-7.60 (m, 6H), 8.13-8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).
실시예 131: N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸-2-(1-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피리다지노[4,5-b]인돌-2(5H)-일)아세트아미드
Figure pct00166
THF (10 mL) 중의 N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸-2-(1-옥소-1H-피리다지노[4,5-b]인돌-2(5H)-일)아세트아미드 (0.200 g, 0.469 mmol) 용액에 NaH (60%) (0.022 g, 0.56 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 2-(브로모메틸) 피리딘.HBr (0.081 g, 0.516 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 크로마토그래피 (10-12% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-에틸-2-(1-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피리다지노[4,5-b]인돌-2(5H)-일)아세트아미드 (0.045 g, 519[M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.02-1.05 (t, J=7, 3H), 3.71-3.65 (qt, J=6.8, 13.6, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.700 (s, 1H), 7.81-7.7 (m, 2H), 8.18-8.16 (d, J=7.6, 1H), 8.47- 8.46 (dd, J=0.8, 5.2, 1H), 8.73(s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 131 (도식 5)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 150: 5-메틸-1-(피페리딘-1-카르보닐)-3-p-톨릴-3H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4(5H)-온의 합성
Figure pct00173
에틸 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트:
Figure pct00174
에틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.0 g, 26.45 mmol)를 DMF (40 mL)에 용해시키고, 이어서 NaH (60%) (1.58 g, 39.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 이 온도에서 교반한 후, 아이오도메탄 (8.27 mL, 13.22 mmol)을 적가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 포화된 NH4Cl (100 mL)과 디에틸 에테르 (100 mL) 사이로 나누고, 수성 층을 추가로 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 건조시키고 (Na2SO4), 이어서 용매를 진공하에 제거하여 에틸 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.0 g, 74 %)를 수득하였다.
에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트:
Figure pct00175
DCE (30 mL) 중의 에틸 클로로 옥소세테이트 (0.60 mL, 5.41 mmol) 용액에 TiCl4 (0.59 mL, 5.41 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCE중의 에틸 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.92 mmol)를 적가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭시키고 DCM (25 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.0 g)를 제공하였다. MS: ESI +ve, 304.6 [M+H].
5-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트:
Figure pct00176
HOAc (20 mL) 중의 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.9 g, 3.11 mmol) 용액에 p-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 (0.6 g, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 5-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.33 g)를 제공하였다. MS: ESI +ve, 348.69 [M+H].
실시예 150: 5-메틸-1-(피페리딘-1-카르보닐)-3-p-톨릴-3H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4(5H)-온
Figure pct00177
Me3Al (톨루엔 중 2M, 1.05 mL, 2.07 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중의 교반된 피페리딘 (0.107 g, 1.24 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 5-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-메틸-1-(피페리딘-1-카르보닐)-3-p-톨릴-3H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4(5H)-온 (0.036 g)을 수득하였다; MS: ESI +ve, 401.34 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 150 (도식 7)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
실시예 197: 3-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-N-페닐-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00194
5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트:
Figure pct00195
HOAc (6.0 mL) 중의 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.5 g, 1.65 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.123 g, 2.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 에틸 5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.33 g)를 고형물로서 제공하였다. MS: ESI +ve, 273.18 [M+H].
에틸 3-벤질-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트:
Figure pct00196
NaH (60%) (0.062 g, 1.54 mmol)를 THF (5 mL) 중의 에틸 5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.29 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각하고, 이어서 Bn-Br (0.17 mL, 1.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-벤질-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.25 g, 53%)를 고형물로서 제공하였다. MS: ESI +ve, 362.24 [M+H].
실시예 197: 3-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-N-페닐-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드:
Figure pct00197
Me3Al (톨루엔 중 2M, 1.05 mL, 2.07 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중의 N-에틸 아닐린 (0.15 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 3-벤질-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, NaHCO3의 포화 용액 (15 mL)으로 중화시키고, EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-N-페닐-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드 (0.060 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 437.31 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.19 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3 H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 197 (도식 8)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 219: 5-사이클로부틸-N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드
Figure pct00206
에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00207
TiCl4 (1.3 mL, 11.6 mmol)를 DCE (40 mL) 중의 에틸 클로로 옥소아세테이트 (1.3 mL, 11.6 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. DCE 중의 에틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.0 g, 10.5 mmol) 용액을 적가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고 DCM (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.64 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 289.94 [M+H].
에틸 4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트:
Figure pct00208
HOAc (40 mL) 중의 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.64 g, 9.13 mmol) 용액에 p-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 (1.82 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 고형 생성물을 여과에 의해 수집하여 에틸 4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (2.5 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 347.98 [M+H].
실시예 220: N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드
Figure pct00209
Me3Al (톨루엔 중 2.0 M, 7.2 mL, 14.4 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중의 N-에틸 아닐린 (1.04 g, 8.64 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 4-옥소-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.88 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, NaHCO3의 포화된 용액(100 mL)으로 중화시키고 EtOAc (3x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드 (0.4 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 423.68 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68-7.22 (m, 8 H), 7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3 H).
실시예 219: 5-사이클로부틸-N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드
Figure pct00210
K2CO3 (0.122g, 0.88 mmol)를 아세토니트릴 (5.0 mL) 중의 N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드 (0.25 g, 0.59 mmol) 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 브로모 사이클로부탄 (0.48 g, 3.55 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-사이클로부틸-N-에틸-4-옥소-N-페닐-3-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스아미드 (11.5 mg)를 제공하였다. MS: ESI +ve, 477.34 [M+H]. 1H NMR (CD3CN) δ 8.18 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.24 (m, 5 H), 7.08 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.47 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H);
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 219 (도식 9)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 235: 1,3-디페닐-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-4(5H)-온의 합성
Figure pct00217
3-벤조일-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트:
Figure pct00218
AlCl3 (0.65 g, 0.49 mmol)를 DCE (10.0 mL) 중의 에틸 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.0 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 벤조일 클로라이드 (0.57 mL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하여 환류시키고, 이어서 물 (50 mL)로 켄칭시키고, NaHCO3의 포화 용액 (100 mL)으로 중화시키고, EtOAc (3x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 NasSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (7% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-벤조일-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.5 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 309.25 [M+H].
1,3-디페닐-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-4(5H)-온 (실시예 235):
Figure pct00219
페닐 하이드라진 (0.105 g, 0.97 mmol)을 HOAc (6.0 mL)중의 에틸 3-벤조일-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 포화된 NaHCO3 (20 mL)으로 중화시키고 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1,3-디페닐-3H-피리다지노[4,5-b]인돌-4(5H)-온 (0.02 g)을 수득하였다. MS: ESI +ve, 352.27 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76-7.68 (m, 4 H), 7.62-7.60 (m, 4 H), 7.58 (m, 2 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 4.38 (s, 3 H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 235 (도식 10)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 245: N-에틸-2,4-디메틸-5-옥소-N-페닐-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복스아미드
Figure pct00223
에틸 (Z)-2-아지도-3-(5-메틸티오펜-2-일) 아크릴레이트:
Figure pct00224
EtOH (40 mL) 중의 5-메틸티오펜-2-카르브알데하이드 (1.0 g, 7.92 mmol)의 0℃ 용액을 에틸 아지도 아세테이트 (2.0 g, 15.85 mmol)로 처리하였다. 10분 동안 교반시킨 후, EtOH (40 mL) 중의 NaOEt (1.07 g, 15.85 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 이 시점에 침전물이 형성되었다. 고형물을 수집하고 건조하여 에틸 (Z)-2-아지도-3-(5-메틸티오펜-2-일) 아크릴레이트 (0.60 g)를 수득하였다.
에틸 2-메틸-4H-티에노 [3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트
Figure pct00225
톨루엔 (20 mL) 중의 에틸 (Z)-2-아지도-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트 (0.60 g, 2.53 mmol) 용액을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시켜 에틸 2-메틸-4H-티에노 [3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (0.50 g)를 수득하였다.
에틸 2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트
Figure pct00226
에틸 2-메틸-4H-티에노 [3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.39 mmol)를 DMF (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, NaH (60%) (0.143 g, 3.58 mmol)로 처리하였다. 30분 후, MeI (0.73 mL, 11.95 mmol)를 적가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 에틸 2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (0.5 g)를 제공하였다.
에틸 6-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트
Figure pct00227
DCE (50 mL) 중의 에틸 클로로 옥소아세테이트 (1.54 mL, 13.8mmol)의 0℃ 용액을 TiCl4 (1.51 mL, 13.81mmol)로 처리하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. DCE (10 mL) 중의 에틸 2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (2.80 g, 12.5mmol)를 적가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (100 mL)로 희석하고 DCM (3x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 에틸 6-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (2.3 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 324.1 [M+H].
에틸 2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실레이트
Figure pct00228
HOAc (15 ml) 중의 에틸 6-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2,4-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤로-5-카르복실레이트 (1.00 g, 3.09 mmol) 용액을 p-톨릴하이드라진 HCl (0.73 g, 4.6 mmol)로 처리하고 밤새 가열하여 환류시켰다. 이를 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 에틸 2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실레이트 (1.12 g)를 제공하였다.
2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실산
Figure pct00229
THF (6.0 ml) 중의 에틸 2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실레이트 (0.175g, 0.45 mmol) 용액을 물 (4 mL) 중의 NaOH (0.033 g, 1.37 mmol)로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 이어서 물 (20 mL)로 처리하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실산 (0.15 g)을 수득하였다. MS: ESI +ve, 354[M+H].
실시예 245: N-에틸-2,4-디메틸-5-옥소-N-페닐-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복스아미드
Figure pct00230
DMF (5 mL) 중의 2,4-디메틸-5-옥소-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복실산 (0.170 g, 0.48 mmol) 용액을 HATU (0.274 g 0.72 mmol)로 0℃에서 처리하고 30분 동안 교반하였다. N-에틸 아닐린 (0.058 g 0.48mmol) 및 DiEA (0.18 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중의 15% EtOAc)에 의해 정제하여 N-에틸-2,4-디메틸-5-옥소-N-페닐-6-(p-톨릴)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-8-카르복스아미드 (0.060 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 357[M+H], 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.4 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 6.6 (s, 2H), 4.2 (s, 3H), 3.9 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 245 (도식 10)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00231
실시예 248: N-이소프로필-7-옥소-N,3-디페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00232
에틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트:
Figure pct00233
에틸 2,4-디옥소-4-페닐부타노에이트 (1.0 g, 4.54 mmol)를 0℃에서 EtOH (20 mL) 중의 NaOEt (0.376 g, 5.52 mmol) 용액에 첨가하였다. 10분 후, EtOH (20 mL) 중의 에틸 (Z)-2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (0.84 g, 5.54 mmol) 용액을 적가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (0.85 g)를 제공하였다. MS: ESI +ve, 318.2 [M+H].
에틸 2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세테이트:
Figure pct00234
p-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 (0.30 g, 1.89 mmol)를 HOAc (10 mL) 중의 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (0.50 g, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세테이트 (0.27 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 376.3 [M+H].
2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세트산:
Figure pct00235
물 (4 mL) 중의 NaOH (55 mg, 1.38 mmol)를 THF (8 mL)중의 2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세테이트 (0.26 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 이어서 물 (20 mL)로 처리하고 1N HCl로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세트산 (0.20 g)을 수득하였다. MS: ESI +ve, 366.2 [M+18].
실시예 248: N-이소프로필-7-옥소-N,3-디페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00236
DCM (10 mL) 중의 2-옥소-2-(7-옥소-3-페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)아세트산 (0.18 g, 0.51 mmol) 용액을 N-이소프로필 아닐린 (0.07 g, 0.51 mmol) 및 피리딘 (0.6 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각하고 PCl3 (0.6 mL)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 희석하고, 이어서 EtOAc (2x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 (25 mL), Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-이소프로필-7-옥소-N,3-디페닐-6-(p-톨릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복스아미드 (0.020 g)를 수득하였다. MS: ESI +ve, 465.0 [M+H]; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.2 (m, 7H), 6.73 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.0 (d, 6H).
실시예 249: 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00237
2-브로모-1-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)에탄-1-온
Figure pct00238
DCM (20 mL) 중의 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (1.0 g, 4.13 mmol)의 0℃ 용액을 DMF (0.1 mL) 및 옥살릴클로라이드 (0.8 mL, 6.9 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중의 0.6 M) (5.37 mmol, 6 mL)으로 적가 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (25 mL) 및 포화된 NaHCO3 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 건조시키고 농축하였다. 0℃에서의 잔류물을 HBr/HOAc (30%, 6 mL)의 용액으로 서서히 처리하고 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 얼음-물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-1-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)에탄-1-온 (0.3 g, 23%)을 수득하였다; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.21-2.30 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.84-3.81 (d, 1H), 3.97-3.94 (d, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H).
실시예 249: 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00239
DMF (2 mL) 중의 4-(3-클로로페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 (0.1 g, 0.34 mmol)의 0℃ 용액을 NaH (60%) (0.012 g, 0.54 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. DMF(2 mL) 중의 2-브로모-1-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)에탄-1-온 (0.121 g, 0.384 mmol) 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 (0.026 g, 16%)을 제공하였다. (ESI +ve, 524.93 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.36 (q, 2H), 1.59-1.62 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.33-7.35 (dd, J=1.8, 1H), 7.38-7.40 (d, J=8.4, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.67-7.68 (d, J=2.8, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 249와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 253: 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-하이드록시프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00241
5-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데하이드
Figure pct00242
DMF (50 mL) 중의 1-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드 (5.00 g, 24.9 mmol)를 Cs2CO3 (12.1 g, 37.3 mmol)로 처리하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (6.38 g, 37.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이를 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 제공하고 이를 크로마토그래피 (10-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데하이드 (6.8 g, 94%)를 수득하였다. (ESI +ve, 292.94 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 5.20(s, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 5H), 7.70-7.72 (d, J=8.8, 1H), 10.17 (s, 1H).
5-(벤질옥시)-2-브로모벤조산
Figure pct00243
디옥산/물 (1:1, 20 mL) 중의 5-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데하이드 (1.00 g, 3.42 mmol)를 KOH (0.383 g, 6.84 mmol) 및 KMnO4 (0.811 g, 5.13 mmol)로 처리하고, 이어서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 디옥산을 증류 제거하였다. 수용액을 1N HCl (25 mL)로 산성화시켜 침전물을 수득하고 이를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(벤질옥시)-2-브로모벤조산 (0.715 g, 68%)을 수득하였다. (ESI +ve, 307.18 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 5.15 (s, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.59-7.61 (d, J=8.8, 1H), 13.45 (s, 1H).
3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00244
0℃에서의 DMF (200 mL) 중의 3-클로로 벤조산 (20.0 g, 128 mmol)을 TEA (20 mL, 134 mmol) 및 EDC.HCl (25.7 g, 134 mmol)로 처리하고 N2하에 30분 동안 실온에서 교반하였다. N-O-디메틸하이드록실아민.HCl (13.7 g, 140 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (16.0 g, 62%)를 수득하였다. (ESI +ve, 200.19 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 3.26 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.47-7.50 (t, 1H), 7.53-7.58 (qt, 2H), 7.59-7.61 (d, J=9.2, 1H).
5-(벤질옥시)-2-(3-클로로벤조일)벤조산
Figure pct00245
-78℃에서의 THF (50mL) 중의 5-(벤질옥시)-2-브로모벤조산 (5.0 g, 10.2 mmol)을 nBuLi (헥산 중 1.6 M) (12.8 mL, 20.6 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. THF (15 ml) 중의 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (2.26 g, 11.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (50 mL)로 희석하고, 5N HCl로 산성화시키고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 5-(벤질옥시)-2-(3-클로로벤조일)벤조산 (3.2 g, 53%)을 제공하였다. (ESI +ve, 367.1[M+H]).
7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00246
EtOH (30 mL) 중의 5-(벤질옥시)-2-(3-클로로벤조일)벤조산 (3.2 g, 8.7 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트 (0.5 mL, 9.5 mmol)를 밤새 환류하에 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 고형물을 여과하고 건조하여 미정제 7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온 (0.65 g, 20%)을 제공하였다. (ESI +ve, 363.03[M+H]).
7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00247
0℃에서의 DMF (10 mL)중의 7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온 (0.25 g, 0.687 mmol)을 NaH (60%) (0.024 g 1.03mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. DMF(2 mL)중의 2-브로모-1-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)에탄-1-온 (0.239 g, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 물질을 제공하고 이를 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)프탈라진-1(2H)-온 (0.16 g, 38%)을 수득하였다. (ESI +ve, 601.08 [M+H])
실시예 253: 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-하이드록시프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00248
DMC (20 mL)중의 7-(벤질옥시)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)프탈라진-1(2H)-온 (0.16 g, 0.27 mmol), Pd(OAc)2 (0.04 g, 0.178mmol), 및 트리에틸실란 (0.062 g, 0.53 mmol)을 함께 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (2x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 물질을 제공하고 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-하이드록시프탈라진-1(2H)-온 (0.012 g, 8%)을 수득하였다. (ESI +ve, 510.83 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.34 (d, 2H), 1.59-1.60 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50-7.62 (m, 7H), 10.91-10.93 (d, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 253과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00249
실시예 256: 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-에톡시프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00250
0℃에서의 DMF (3 mL) 중의 실시예 253 (0.10 g, 0.19 mmol)을 K2CO3 (0.04 g, 0.29 mmol)로 30분 동안 처리하고, 이어서 EtI (0.033 g, 0.21 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 4-(3-클로로페닐)-2-(2-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-2-옥소에틸)-7-에톡시프탈라진-1(2H)-온 (0.024 g, 23%)을 수득하였다. (ESI +ve, 538.9 [M+H]) ; 1H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.35 (t, 2H), 1.38-1.41 (t, 3H), 1.59-1.62 (m, 2H), 4.40-4.26 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 6H).
본 발명의 대표적인 화합물을 실시예 256와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00251
실시예 259: 2-(5-(4-시아노벤질)-8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00252
5-아이오도피리다진-3(2H)-온:
Figure pct00253
진한 HI (10 mL) 중의 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (1.0 g, 6.74 mmol)의 교반된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 소듐 티오설페이트 (Na2S2O3) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (0.8g, 222.79 [M-H])을 제공하였다. 1H NMR (DMSO) δ: 7.54-7.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
2-(4-아이오도-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일) 아세트아미드:
Figure pct00254
THF (10 mL) 중의 5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (0.8 g, 3.61 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS (THF 중 1M) (5.4 mL, 5.4 mmol)을 0℃에서 적가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (1.0 g, 3.61 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 희석하고, 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고 MeOH로 세척하여 2-(4-아이오도-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일) 아세트아미드 (0.6 g, 425.30 [M+H])를 수득하였다.
2-(4-((2-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00255
톨루엔 (10 mL) 중의 Pd(OAc)2 (0.01 g, 0.04 mmol) 및 BINAP (0.029 g 0.04 mmol)를 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 2-브로모-4-메톡시아닐린 (0.30 g 1.48 mmol), Cs2CO3 (1.5 g 4.45 mmol) 및 2-(4-아이오도-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일) 아세트아미드 (0.78 g 1.85 mmol)로 처리하였다. 반응물을 120℃로 밤새 가열하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 2-(4-((2-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.3 g, 498.3 [M+H])를 수득하였다.
2-(8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드:
Figure pct00256
DMA (5 mL) 중의 2-(4-((2-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.30 g, 0.60 mmol) 및 NaOAc (0.12 g, 1.50 mmol)를 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐 포스핀)팔라듐 (0.004 g 0.0006 mmol)을 첨가하고, 반응물을 180℃에서 10분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 DCM (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 컬럼-크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 2-(8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.2 g, 417.90 [M+H])를 수득하였다.
실시예 259: 2-(5-(4-시아노벤질)-8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00257
0℃에서의 THF (8 mL) 중의 2-(8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.17 g, 0.40 mmol)를 LiHMDS (THF 중의 1M) (0.8 mL, 0.81 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 4-시아노벤질 브로마이드 (0.08 g, 0.40 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 2-(5-(4-시아노벤질)-8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.03 g, 553.30 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.15-7.18 (dd, J=2.8, 8.8, 1H), 7.30-7.32 (d, J=8.4, 2H), 7.47-7.48 (d, J=7.2, 1H), 7.63-7.66 (q, 2H), 7.76-7.81 (t, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
실시예 260: 2-(5-(4-플루오로벤질)-8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00258
0℃에서의 THF (8 mL) 중의 2-(8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.30 g, 0.71 mmol)를 LiHMDS (THF 중 1M) (1.4 mL, 1.4 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.08 g, 0.71 mmol)를 0℃에서 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 2-(5-(4-플루오로벤질)-8-메톡시-1-옥소-1,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]인돌-2-일)-N-메틸-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)아세트아미드 (0.03 g, 526.53 [M+H])를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.13-7.18 (q, 3H), 7.25-7.29 (q, 2H), 7.46-7.48 (d, J=7.6, 1H), 7.61-7.62 (d, J=2, 1H), 7.70-7.77 (q, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
F508del-CFTR 채널에 대한 화합물의 효과를 검출하고 측정하기 위한 검정
CFTR-YFP 대량신속처리 검정-CFTR 커렉터 프로토콜:
본 프로토콜은 HTS YFP ( 노랑 형광 단백질) 플럭스 검정에서 F508del CFTR 커렉터 (corrector) 활성을 위한 소분자 화합물을 선택적으로 스크리닝하기 위해 설계된다. 본 프로토콜에서, 세포를 시험 화합물과 24시간 동안 인큐베이션하고, PBS로 세척하고, 포스콜린 및 표준 증강제로 자극하고, 각 플레이트 웰의 형광을 동역하걱으로 측정하고, 384-웰 HTS 플레이트 판독기 예컨대, Hamamatsu FDSS-6000 상에서 동역학적으로 판독되었다.
YFP 형광 강도 값을 아이오다이드 완충제를 검정 세포에 주입하기 전 및 후에 고속으로 획득하였다. 아이오다이드는 원형질막의 활성 CFTR 채널을 통해 세포로 유입되고 YFP 형광을 켄칭시켰다. 형광 켄칭 속도는 세포 막 내의 총 CFTR 활성에 비례한다. F508del CFTR 커렉터는 평가하는 세포 원형질막의 CFTR 분자의 수를 증가시키고, 이에 의해 YFR 켄칭을 가속화시킨다.
이러한 방법은 초기에 벤치 탑 플레이트 판독기 (bench top plate reader)를 위해 개발되었으며 (Galietta et al., 2001), HTS 포맷으로 개조되었다 (Sui et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010).
인간 F508del CFTR 및 할라이드-민감성 노란 형광 단백질 (YFP-H148Q/I152L 25,22) (Galietta et al. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001) 둘 모두를 안정하게 발현하는 피셔 래트 티로이드 (Fisher Rat Thyroid) (FRT) 세포를 FBS 10%, L-글루타민 2mM, 페니실린 100U/ml, 및 스트렙토마이신 100μg/ml이 보충된 쿤스 개질된 햄스 F12 배지 (Coon's modified Ham's F12 medium)에서 플라스틱 표면 상에서 배양하였다. G418 (0.75-1.0mg/ml) 및 제오신 (3.2ug/ml)을, F508del CFTR 및 YFP를 발현하는 FRT 세포를 선별하는데 사용하였다. 제 1 스크리닝에 있어서, FRT 세포를 384-웰의 검정 벽 투명 바닥 미량적량판 (Costar; Corning Inc.)으로 웰 당 20,000-40,000의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 평가 화합물을 2-배 또는 3-배 연속 희석으로 2nM-40μM 범위의 다양한 농도로 세포에 적용하였다. 24-26시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 세포 배양 인큐베이터에서 세포를 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 DPBS 배지 (Thermo, cat# SH30028.02)로 세척하여 비결합된 세포 및 화합물을 제거하였다. 햄스 F-12 쿤스 개질 배지 중의 20 μM 포스콜린 & 30 μM P3 [6-(에틸-페닐-설포닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드]를 함유하는 자극 배지 (25 μL)를 플레이트 웰에 첨가하고, 60-120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 25μL의 HEPES-PBS-I 완충제 (10mM HEPES, 1mM MgCl2, 3mM KCl, 1mM CaCl2, 150mM NaI)를 첨가하고, 형광 켄칭 곡선 (여기 500 nm/방사 540 nm; 노출 136 ms)을 즉시 FDSS-6000 플레이트 판독기 (Hamamatsu)에 기록하였다. 켄칭 속도는 쉬 (Sui et al (2010)) 등에 의해 기술된 바와 같은 데이타의 최소제곱법으로부터 유래하였다.
CFTR-YFP 대량신속처리 검정-CFTR 증강제 프로토콜:
본 프로토콜은 HTS YFP 플럭스 검정에서 F508del CFTR 증강제 활성을 위한 소분자 화합물을 선택적으로 스크리닝하기 위해 설계된다. 이러한 화합물은 막 표면 상에 이미 발현된 CFTR을 자극하도록 실제로 작용한다. 이러한 프로토콜에서, 세포를 세포 막에서 F508del CFTR 발현을 균일하게 부스팅하도록 24시간 동안 27℃에서 인큐베이션하고 (저온 커렉션), PBS로 세척하고, 시험 화합물로 처리하고, CFTR 활성을 1-2시간 동안 포스콜린으로 자극하였다. 이온 플럭스의 측정을 아이오다이드-함유 완충제의 첨가에 의해 개시하고, YFP 켄칭을 384-웰 HTS 플레이트 판독기 예컨대, Hamamatsu FDSS-6000를 사용하여 동역학적으로 기록하였다.
YFP 형광 강도 값을 아이오다이드 완충제를 검정 세포로 주입하기 전 및 후에 1분 시간 과정에 걸쳐 고속으로 획득하였다. 아이오다이드를 원형질막에서 활성 CFTR 채널을 통해 세포도 유입되고 YFP 형광을 켄칭시킨다. 형광 켄칭 속도는 세포 막에서의 총 CFTR 활성에 비례한다. F508del-CFTR 증강제는 CFTR 개방 가능성 또는 CFTR-매개된 이온 전도성을 증가시키고, 평가 세포 원형질막에서 이러한 향상된 CFTR 매개된 아이오다이드 플럭스는 YFP 켄칭을 가속화시킨다.
이러한 방법은 초기에 벤치 탑 플레이트 판독기 (bench top plate reader)를 위해 개발되었으며 (Galietta et al., 2001), HTS 포맷으로 개조되었다 (Sui et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010).
인간 F508del CFTR 및 할라이드-민감성 노란 형광 단백질 (YFP-H148Q/I152L 25,22) (Galietta et al. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001) 둘 모두를 안정하게 발현하는 피셔 래트 티로이드 (FRT) 세포를 FBS 10%, L-글루타민 2mM, 페니실린 100U/ml, 및 스트렙토마이신 100μg/ml이 보충된 쿤스 개질된 햄스 F12 배지에서 플라스틱 표면 상에서 배양하였다. G418 (0.75-1.0mg/ml) 및 제오신 (3.2ug/ml)을, F508del CFTR 및 YFP를 발현하는 FRT 세포를 선별하는데 사용하였다. 제 1 스크리닝에 있어서, FRT 세포를 384-웰의 검정 벽 투명 바닥 미량적량판 (Costar; Corning Inc.)으로 웰 당 20,000-40,000의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 24-26시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 세포 배양 인큐베이터에서 세포를 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 DPBS 배지 (Thermo, cat# SH30028.02)로 세척하여 비결합된 세포를 제거하였다. 평가 화합물을 DPBS에서 2배 또는 3배 연속 희석으로 2nM -40M 범위의 다양한 농도로 세포에 적용하고, 햄스 F-12 쿤스 개질 배지 중의 20 μM 포스콜린 (최종 농도)으로 자극하였다. 플레이트를 60-120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 25 μL의 HEPES-PBS-I 완충제 (10mM HEPES, 1mM MgCl2, 3mM KCl, 1mM CaCl2, 150mM NaI)를 이어서 첨가하고, 형광 켄칭 곡선 (여기 500 nm/방사 540 nm; 노출 136 ms)을 즉시 FDSS-6000 플레이트 판독기 (Hamamatsu)에 기록하였다. 켄칭 속도는 쉬 (Sui et al (2010)) 등에 의해 기술된 바와 같은 데이타의 최소제곱법으로부터 유래되었다.
참고문헌:
Figure pct00259
세포 배양:
제 1 CF 기도 상피 세포를 UNC Cystic Fibrosis Tissue Procurement and Cell Culture Core로부터 획득하였다. 세포를 성장 배지 (BEGM, Fischer)를 사용하여 Heracell 150i 인큐베이터에서 37℃에서 성장시켰다. 이어서 세포를 코팅된 Costar 스냅웰 상에서 최소 4주 동안 분화 배지 (ALI, UNC)로 이동시켰다. 유싱 검정 (Ussing assay) 2일 전에 세포의 선단 표면 상의 점액을 적어도 삼십 (30) 분 동안 200 μL의 분화 배지로의 인큐베이션 후 흡입하였다. 유싱 검정 하루 전에 평가 화합물을 다양한 평가 농도로 세포의 기저외 표면 (basolateral surface)에 적용하였다 (평가 조건 당 n=3 또는 n=4 복제).
유싱 검정 (Ussing Assay)
유싱 챔버 및 관련 전압 클램프를 Physiologic Instruments (San Diego, CA)로부터 획득하였다. 유싱 검정을 37℃에서 수행하였다. HEPES 완충된 생리염수 (HB-PS)를 선단 및 기저외 챔버에 사용하였으며, 글루코스는 기저외 용액 (basolateral solution)에 첨가하였다. 상피를 챔버에서 15분 동안 평형화시키면서, 전압 클램프 인가 전에 배쓰 온도 및 경상피 전압을 안정화시키고 조절하였다.
화합물을 하기 순서로 첨가하였다.
Figure pct00260
각 챔버로부터 단락 전류 및 경상피 저항성 (전형적으로 > 300 Ω-cm2)을 Acquire and Analyze를 이용하여 PC (Physiologic Instruments)에 매 10초 마다 기록하고 저장하였다.
분석
평가 화합물의 효율성을, 양성 대조군에 의해 유발된 포스콜린 반응과 CFTR-172 억제된 전류로 나눈 평가 화합물의 포스콜린 반응과 CFTR-172 억제된 전류 반응의 평균을 이용하여 비교하였다.
모든 화합물 및 농도에 대한 표준화된 스코어를 표로 만들었다.
표 I: CFTR-YFP 대량신속처리 검정; 하기 의미가 적용된다:
효율 %는 양성 대조군에 대해 표준된 EMax로서 기록하였다. "+++"는 EMax > 80%을 나타내며, "++"는 80%-30% 범위를 나타내며, "+"는 30%-10% 범위를 나타낸다.
EC50: "+++"은 EC50 < 10μM을 나타내며, "++"는 10-20 μM의 EC50 범위를 나타내며, "+"는 EC50 >20 μM를 나타낸다.
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
본 발명의 화합물 및 공정은 하기 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 본 발명을 단지 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 기재된 구체예의 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 자명할 것이며, 비제한적으로, 화학적 구조, 치환, 유도체, 포뮬레이션 및/또는 본 발명의 방법과 관련된 것들을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 첨부된 청구범위 및 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확립시켜준다. 본원에 언급된 모든 미국 특허 및 공개되거나 비공개된 미국 특허 출원은 참조로 통합된다. 본원에 언급된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참조로서 통합된다. 본원에 언급된 모든 기타 공개된 참고자료, 문헌, 원고 및 과학 문헌은 본원에 참조로서 통합된다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식 I의 화합물
    Figure pct00266

    화학식 I,
    A1은 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고;
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101)이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101)이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, 여기서 상기 고리들은 융합되거나 브릿징된 고리일 수 있고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy3는 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
  2. 제 1항에 있어서, Cy2가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00267

    상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R102는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R105는 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00268
    ,
    상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로, -CR100- 또는 -N-이다.
  4. 제 3항에 있어서, X가 -CR100인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R100이 H, 할로겐, 알콕시 또는 알킬인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00269

    상기 식에서, 각각의 Y는 독립적으로 -CR100-, -NR100, -N, -O 또는 -S이다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00270

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    상기 식에서, R8은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 중수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제 7항에 있어서, R8이 C1-C4 알킬인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, R9가 H, 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제 7항에 있어서, A3이 H이고 Cy1이 부재하는 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00271
  12. 제 11항에 있어서, A1이 알킬, 치환된 알킬, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족, 치환된 헤테로방향족인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00272

    상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00273

    상기 식에서, W는 CH, CR100, C(O), N, NR100, O, S, SO, 또는 SO2이고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 식에서,
    Figure pct00274
    은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  15. 제 14항에 있어서, A1이 C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00275
    상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R102는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R103은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
  18. 하기 표 A로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제 (CFTR)에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 낭성 섬유증, 유전 폐공기증, 유전 혈색소증, 응고-섬유소용해 결핍증, 타입 1 유전성 맥관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 저장병, 예컨대 I-세포병/슈도-hurler, 뮤코다당질축적증, sandhof/Tay-Sachs, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차 부갑상샘저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전 폐공기증, 선천성 갑상샘과다증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 사르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 진행성 핵상안근 마비(progressive supranuclear plasy), 픽병, 여러 폴리글루타민 신경 질환, 해면상 뇌증 및 근긴장성이영양증(myotonic dystrophy)으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 또는 이의 증상을 치료하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 젠타마이신, 아탈루렌, 이바카프토(Kalydeco) 및 VX-809 또는 이의 조합물로부터 선택된 화합물과 함께 포함하는 조성물.
  24. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00286

    화학식 II
    상기 식에서,
    Figure pct00287
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    d는 0, 1 또는 2이고;
    X10은 CH, CH2, N, S 또는 O이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고; 바람직하게는, Cy2는 C5-C7 아릴 또는 헤테로아릴이고; 바람직하게는, Cy2는 -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-으로 치환되며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고; 바람직하게는 각각의 R100 및 R101은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  25. 제 24항에 있어서, A1이 -C(R100)(R101)-이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 하기 화학식 IIA를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭;
    Figure pct00288

    화학식 IIA
    상기 식에서,
    Figure pct00289
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X10은 CH, CH2, O, N 또는 S이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
    각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  28. 제 27항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 카르보사이클릴 또는 치환된 C3-C6 카르보사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알키닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OH, -OCH3, -OCH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 27항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 -C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 27항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제 27항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, A4가 -C(R25)(R26)-이고, R25 및 R26이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는 화합물.
  34. 하기 화학식 IIB를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00290

    화학식 IIB
    상기 식에서,
    Figure pct00291
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X10은 CH, CH2, N, S 또는 O이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C((R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A4는 부재하거나 -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
    각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R122은 할로겐 또는 -CN이고;
    각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  35. 제 34항에 있어서, R122가 -F, Cl 또는 니트릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제 34항 또는 제 35항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 카르보사이클릴 또는 치환된 C3-C6 카르보사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제 34항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제 34항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OH, -OCH3, -OCH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제 24항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제 24항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제 24항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, A4가 -C(R25)(R26)-이고, R25 및 R26이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는 화합물.
  42. 하기 화학식 IIC를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00292

    화학식 IIC
    상기 식에서,
    Figure pct00293
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
    각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R122는 할로겐 또는 -CN이고;
    각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R125는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
  43. 제 42항에 있어서, R122가 -F, Cl 또는 니트릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제 42항 또는 제 43항에 있어서, R125가 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제 42항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H, C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 카르보사이클릴 또는 치환된 C3-C6 카르보사이클릴인 화합물.
  46. 제 42항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OR130이고; R130이 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 42항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OH, -OCH3, -OCH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 -C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제 42항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제 42항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, A4가 -C(R25)(R26)-이고, R25 및 R26이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 하기 화학식 IID를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00294

    화학식 IID
    상기 식에서,
    Figure pct00295
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R120은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 선택되고;
    각각의 R121은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R122는 할로겐, -CN, SO2NH2, CONH2, CO2H, -CH3, OCH3, -OR100이고;
    각각의 R123은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R125는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
  52. 제 51항에 있어서, R122가 -F, Cl 또는 니트릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, R125가 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제 51항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OR130 또는 -SR130이고; R130이 C2-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C3-C6 카르보사이클릴 또는 치환된 C3-C6 카르보사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제 51항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OR130 또는 -SR130이고; R130이 C2-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제 51항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, R120이 -OCH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제 51항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 C(R100)(R101)이고 A2가 -C(O)N(R100)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제 51항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(O)N(R100)- 또는 -C(O)N(R100)(R101)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 하기 화학식 IV 또는 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00296

    화학식 IV
    Figure pct00297

    화학식 X
    상기 식에서,
    Figure pct00298
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy4는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A4는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    R126은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OR100, -SR100, N(R100)(R101) 및 S(O)2C1-8알킬로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 X11 및 X12는 부재하거나, -C(R110)(R111)-, -N(R110), -S-, -O-, 및 S(O)2로부터 선택되고; 이 때 X11 및 X12 중 적어도 하나가 존재하며; 각각의 R110 및 R111은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 X13, X14, X15, 및 X16은 -C- 및 -N-으로부터 독립적으로 선택된다.
  60. 하기 화학식 IVA, IVB, IVC 또는 IVD의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00299

    화학식 IVA
    Figure pct00300

    화학식 IVB
    Figure pct00301

    화학식 IVC
    Figure pct00302

    화학식 IVD
    Figure pct00303

    화학식 IVE
    상기 식에서,
    Figure pct00304
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    W1은 CH, CH2, CR100, C(O), N, NR100, O, S, SO, 또는 SO2; 바람직하게는 O 또는 N이고; 더욱 바람직하게는 W1은 N이고;
    W2는 O, S, N, CH, CH2; 바람직하게는 S 또는 O이고; 더욱 바람직하게는 W2는 O이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, -S(O)2N(R100)R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, S(O)2N(R100)(R101), -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    A4는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -[C(R25)(R26)]n-, -[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    R126은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OR100, -SR100, N(R100)(R101) 및 S(O)2C1-8 알킬로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  61. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00305

    화학식 V
    상기 식에서,
    Figure pct00306
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며; 바람직하게는, Cy2는 C5-C7 아릴 또는 헤테로아릴이고; 바람직하게는 Cy2는 -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-으로 치환되며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Cy3은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy5는 스피로 부착된 C3-C6 카르보사이클, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
    A3는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)(R101)이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  62. 제 61항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00307
    .
  63. 하기 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:
    Figure pct00308

    화학식 VI
    상기 식에서,
    Figure pct00309
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    상기 식에서, W1은 CH, CH2, CR100, C(O), O, S, SO, 또는 SO2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
    A3은 부재하거나 -[C(R100)(R101)]r-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)(R101)이고;
    A4는 -[C(R25)(R26)]r-, -[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  64. 하기 화학식 VII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭;
    Figure pct00310

    화학식 VII
    상기 식에서,
    Figure pct00311
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    상기 식에서, W1은 CH, CH2, CR100, C(O), O, S, SO, 또는 SO2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 1, 2, 3 또는 4이고;
    Cy1은 부재하거나, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    Cy2는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 아릴, 치환된 아릴, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고;
    A1은 부재하거나, -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -S(O)2N(R100)-, -S(O)2-, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족, 치환된 방향족, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족이고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    상기 식에서, 각각의 R100 및 R101은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR200, -SR200, -C(O)R200, -C(O)N(R200)2, -NC(O)R200, -S(O)2R200-이며, 이 때 R200은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 대안적으로 2개의 R100 및 R101 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    A2는 부재하거나 -[C(R100)(R101)]n-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, -S(O)2R100, -S(O)R100, 또는 -S(O)2N(R100)R101)이고;
    A3은 부재하거나 -[C(R100)(R101)]r-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -C(O)N(R100)-, -C(O)N(R100)(R101), N(R100)(R101), -S(O)2-, S(O)2R100, S(O)R100, 또는 S(O)2N(R100)(R101)이고;
    A4는 부재하거나, -[C(R25)(R26)]r-, -[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p, 또는 -[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p이고;
    상기 식에서, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이고; 대안적으로 2개의 R25, R26, R27 및 R28 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 바람직하게는 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 2개의 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R140은 할로겐, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택된다.
  65. 제 61항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00312

    Figure pct00313

    상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R102는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R105는 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
  66. 제 61항, 제 62항, 제 64항 또는 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00314

    상기 식에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각각의 R102는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3이고; 대안적으로 2개의 R102 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R103은 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
  67. 제 61항, 제 62항, 제 65항 또는 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, Cy3이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00315

    Figure pct00316

    각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 지방족, 치환된 지방족, 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 아릴, 치환된 아릴, -OR100, -SR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101 -CF3, -CN, -NO2, -N3으로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로 2개의 R30, R31, R32 및 R33 기는 이들이 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 추가로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  68. 하기 표 A2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323
  69. 하기 표 A3으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    표 A3
    Figure pct00324

    Figure pct00325
  70. 제 24항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조합물, 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  71. 제 24항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제 (CFTR)에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 낭성 섬유증, 유전 폐공기증, 유전 혈색소증, 응고-섬유소용해 결핍증, 타입 1 유전성 맥관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 저장병, 예컨대 I-세포병/슈도 Hurler, 뮤코다당질축적증, Sandhof/Tay-Sachs, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차 부갑상샘저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 선천성 갑상샘과다증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 사르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 진행성 핵상마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경 질환, 헌팅톤병과 같은 질병, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척추 및 안구 근위축, 치상핵적핵담창구시상하핵, 및 마이오틱 디스트로피, 뿐만 아니라, 해면상 뇌증 예컨대 유전 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커병, 분비성 설사, 다낭성 신장질환, 만성폐쇄폐병 (COPD), 안구 건조증, 또는 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 방법.
  73. 제 24항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 또는 이의 증상을 치료하는 방법.
  74. 제 24항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 젠타마이신, 아탈루렌, 이바카프토(Kalydeco) 및 VX-809 또는 이의 조합물로부터 선택된 화합물과 함께 포함하는 조성물.
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