KR20070089908A - Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항작용을 나타내는 인돌 아세트산 및이의 용도 - Google Patents

Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항작용을 나타내는 인돌 아세트산 및이의 용도 Download PDF

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로렌스 엔 터메이
엘리자베스 앤 글리슨
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아더시스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 CRTH2 수용체의 길항제로서 작용하는 인돌 아세트산 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CRTH2 수용체에 대한 프로스타글란딘 D2 및 이의 대사물질 또는 특정 트롬복산 대사물질의 결합을 억제하고, 이러한 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
인돌 아세트산, CRTH2 수용체 길항제, 프로스타글란딘 D2, 천식, 관절염, 건선

Description

ＣＲＴＨ２ 수용체 길항작용을 나타내는 인돌 아세트산 및 이의 용도{INDOLE ACETIC ACIDS EXHIBITING CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISM AND USES THEREOF}
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CRTH2 수용체의 길항제로서 작용하는 인돌 아세트산 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CRTH2 수용체에 대한 프로스타글란딘 D2 및 이의 대사물질의 결합을 억제하고, 이러한 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하는 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
T-헬퍼 타입 2 세포 상에서 발현되는 화학주성 인자 수용체-동족체 분자(CRTH2) 수용체는 프로스타글란딘 D2(PGD2) 및 이의 대사물질에 결합된다. CRTH2의 지니친 활성화에 관련된 질환 및 질병을 치료하기 위하여 CRTH2 수용체에 대한 PGD2 및 다른 리간드의 결합을 억제하는 노력이 있어왔다.
증가되는 PGD2는 천식 및 아토피성 피부염에서 모두 원인이 되는 역할을 한다고 여겨진다. 예를 들면, PGD2는 천식성 폐에서 비만 세포에 의해 방출되는 주요 프로스타노이드의 하나이며, 이 분자는 천식의 기관지액에서 높은 수준으로 발견된 다(참조: Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis. 142:126 (1990)). 천식에서 PGD2의 역할의 증거는 유전자 변형 마우스에서 알러지성 천식의 유도시 프로스타글란딘 D 합성효소의 과잉발현의 효과를 관찰한 최근의 문헌에 의해 제공된다(참조: Fujitani, J. Immunol. 168:443 (2002)). 알레르겐 시험 후에, 이들 동물은 폐에서 PGD2가 증가되었고, Th2 세포 및 호산구의 수가 비-유전자 변형 동물에 비해 상당히 증가되었다. 이들 결과는 PGD2가 알러지성 천식 동안 염증 세포의 복귀시 주요 화학주성 제제인 것과 일치한다.
PGD2는 두 개의 G-단백질 커플링된 수용체, DP(참조: Boie et al., J. Biol. Chem. 270:18910 (1995)) 및 CRTH2(참조: Nagata et al., J. Immunol. 162:1278 (1999); Hirai et al., J. Exp. Med. 193:255 (2001))에 결합될 수 있다. 후자의 수용체는 Th2 세포 포함을 특징을 하는 천식 및 아토피성 피부염과 같은 질환에서 특히 중요한 역할을 하는데, 이는 PGD2에 대해 반응하는 Th2 세포 화학주성이 CRTH2에 의해 매개되는 것으로 나타났기 때문이다(참조: Hirai et al., 상기). 더욱이, 천식성 폐에서 나타나는 주요 염증 세포 타입인 호산구는 PGD2(Hirai et al.) 및 특정한 트롬복산 대사물질(Bohm et al., J. Biol. Chem. 279:7663 (2004))에 대해 CRTH2-매개된 화학주성 반응을 나타낸다.
제WO 03/066046호는 CRTH2 수용체에서 활성인 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고,
R2는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이며,
R3은 수소 또는 C1 -6 알킬이고,
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 티오 C1 -6 알킬이며,
X는 N 또는 CH이다.
제WO 03/66047호는 CRTH2 수용체에서 활성인 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 1,3-벤조티아졸 그룹, 또는 하기 화학식 (A) 또는 (B)의 그룹이며;
Figure 112007030723332-PCT00003
이때, R4 및 R5는 독립적으로, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된 펜옥시이고,
Figure 112007030723332-PCT00004
이때, X 및 Y중 하나는 질소이며, 다른 하나는 질소, 산소 또는 황이고,
R6은 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 페닐이며,
R2는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고,
R3은 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
제WO 03/101961호는 CRTH2 수용체에서 활성인 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00005
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, 아릴(염소 또는 불소에 의해 임의로 치환되는), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬이고, 후자의 세 그룹은 할로겐, OR8 및 NR5R6, SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R4 또는 CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 또는 C1-C7 알킬이고, 후자의 그룹은 할로겐 원자, OR8 및 NR5R6, SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 수소, 할로겐, CN, 니트로, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHCOR4, NHSO2R4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자의 세 그룹은 할로겐, OR8 및 NR5R6, SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들중 후자의 세 그룹은 할로겐 원자, 아릴, OR8 및 NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), NR16으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 환 및, C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되는 그 자체를 형성할 수 있고,
R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R8은 수소 원자, C(O)R9, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고; R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며(이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다),
R16은 수소, C1-C4 알킬, COC1-C4 알킬 또는 COYC1-C4 알킬(여기서, Y는 O 또는 NR7이다)이되, 단 R1이 수소이고, R2가 메틸이면, R3은 2-니트로페닐이 아니다.
제WO 03/101981호는 CRTH2 수용체에서 활성인 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, 헤테로아릴, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬이고, 후자의 5개 그룹은 할로겐, OR8, NR5R6 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 또는 C1-C7 알킬이고, 후자 그룹은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 수소, 할로겐, CN, 니트로, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9CO2H, NR9COR4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자의 세 그룹은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 단 R3은 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없으며,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, NR11R12, S(O)xR13(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 또는 NR14SO2R15로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들중 후자의 세 그룹은 할로겐 원자, 아릴, OR8, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 또는 NR14SO2R15로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), NR16으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 환 및, C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되는 그 자체를 형성할 수 있고,
R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R8은 수소 원자, C(O)R9, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자 또는 아릴 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며(이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다),
R16은 수소, C1-C4 알킬, COC1-C4 알킬 또는 COYC1-C4 알킬(여기서, Y는 O 또는 NR7이다)이다.
제WO 2004/007451호는 CRTH2 수용체에서 활성인 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00007
상기 식에서,
n은 1 또는 2를 나타내고,
R1은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고, 후자의 5개 그룹은 할로겐, OR7, NR8R9 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, COR4 또는 C1-C7 알킬이고, 후자 그룹은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R3은 N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 아릴 또는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자의 세 그룹은 할로겐 원자, OR7, NR5R6 및 SOxR7(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, NR11R12, S(O)xR13(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들중 후자의 세 그룹은 할로겐 원자, 아릴, OR13, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2이다), NR16으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 환 및, C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되는 환 그 자체를 형성할 수 있고,
R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R8은 수소 원자, C(O)R9, C1-C6 알킬(할로겐 원자, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환되며, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다), 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹을 나타내며, 이들은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며(이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다),
R16은 수소, C1-C4 알킬, COC1-C4 알킬 또는 COYC1-C4 알킬(여기서, Y는 O 또는 NR7이다)이다.
제WO 02/060438호는 인테그린 길항제로서 사용될 수 있는 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:
Figure 112007030723332-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나,
R6 및 R7은 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 2 내지 8이다)를 형성하는 반면에, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8 및 R9는 함께 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 8이다)를 형성하는 반면에, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같거나; R6 및 R8은 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 0(하나의 결합)이다)을 형성하는 반면에, R7 및 R9는 상기 정의한 바와 같으며,
X는 산소, 황, -CH2-, -NH-, -(C=O)NH- 또는 -NH(C=O)-를 나타내고,
n은 0 내지 4이며,
m은 0 내지 4이고,
a는 0 또는 1이며,
D는 산소를 나타내고,
V는 0 또는 1이며,
R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬; 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아 릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 알카노일중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 아릴; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아미노알킬; 모노알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 알카노일; 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 알카노일중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 5 내지 14원의 헤테로아릴; 또는 화학식
Figure 112007030723332-PCT00009
(여기서, R17 및 R18은 함께 -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성한다)이거나,
R10 및 R12는 함께 -(CH2)s-(여기서, s는 0(결합) 또는 1 내지 4이다)를 형성하는 반면에, R11 및 R13은 상기 정의한 바와 같거나; R10 및 R12는 함께 i가 0이고 k가 1일때 이중 결합을 형성하는 반면에, R11 및 R13은 상기 정의한 바와 같거나; R10 및 R11은 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 2 내지 8이다)를 형성하는 반면에, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같거나, R12 및 R13은 함께 -(CH2)u-(여기서, u는 2 내지 8이다)를 형성하는 반면에, R10 및 R11은 상기 정의한 바와 같고,
i는 0 내지 4이며,
j는 0 내지 4이고,
k는 0 또는 1이며,
R14는 수소 또는 프로드럭으로서 작용하는 작용기이고,
W는 하기의 그룹중 하나이며:
Figure 112007030723332-PCT00010
이때, Y는 -N- 또는 -CH-이고,
Z는 -N- 또는 -CH-이며,
R15는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R16은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이며,
R19 및 R20은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
R27, R28, R29, R30 및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 아릴이며,
o 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
발명의 요약
본 발명은 CRTH2 수용체에 대한 내인성 리간드의 결합을 억제하는데 유용한 인돌 아세트산 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 사람의 CRTH2 수용체(hCRTH2)의 길항제로서 작용한다. 한 양태로, 인돌 아세트산은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다:
Figure 112007030723332-PCT00011
상기 화학식 I에서,
점선은 단일 또는 이중 결합이며,
X는 C=O, S=O 또는 SO2이고,
Z는 N 또는 공유 결합이며,
R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬- O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2, R2a, R3 및 R3a는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R2a 및 R3a는 이들에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하거나,
R2 및 R3은 임의로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 5 또는 6원 환을 형성하거나,
R2 및 R2a는 임의로 치환된 포화 3 내지 6원 환을 형성하고,
R4는 H, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 할로겐이며, 이때 R4는 이에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하고,
R5는 H, C1 -10 알킬, 퍼할로알킬(바람직하게는 CF3), C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1 -10 알킬, 할로겐, C1 -10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
R7은 H, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 CRTH2의 길항제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 PGD2 및 이의 대사물질과, 특정한 트롬복산 대사물질[예: 11-데하이드로-TXB2(Bohm et al., J. Biol. Chem. 279:7663 (2004)]을 포함한 내인성 리간드의 CRTH2에 대한 결합을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화합물은 CRTH2에 대한 결합의 억제에 대해 반응성인 질환, 예를 들면, PGD2 또는 이의 대사물질이나, 특정 트롬복산 대사물질의 증가된 수준을 특징으로 하는 질환의 치료, 완화 또는 예방에 유용하다. 이들 질환에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 기도 질환(예: 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 비염), 뼈 및 관절 질환(예: 관절염, 조그렌 증후군), 피부 및 안 질환(예: 건선, 피부염, 포도막염, 결막염), 위장관 질환(예: 대장염, 만성 소화장애증, 크론병), 중추 및 말초 신경계 질환(예: 알쯔하이머 병, 다발성 경화증, 편두통, 뇌졸중), 다른 조직의 질환 및 전신 질환(예: 아테롬성 경화증, AIDS, 패혈증, 허혈/관류 손상, 간염) 및 동종이식편 거부가 포함된다.
본 발명은 세포와 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 CRTH2 수용체의 차단/길항법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 CRTH2 수용체의 차단/길항에 반응성인 질환의 치료, 완화 또는 예방법을 제공한다.
본 발명은 CRTH2 수용체에 대한 결합을 억제하기 위한 치료학적 유효량으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 다른 치료학적 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 동물에 당해 화합물을 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 임의로 다른 치료학적 제제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 CRTH2 수용체의 길항제이고, CRTH2 수용체에 대한 내인성 리간드의 결합 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 내인성 리간드(예: PGD2 및 이의 대사물질)의 결합을 억제함으로써, 이들 화합물은 적어도 부분적으로 동물에서 내인성 리간드의 효과를 억제한다. 따라서, 본 발명은 세포와 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 CRTH2 수용체에 대한 내인성 리간드의 결합 억제법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동물에 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CRTH2 수용체의 억제에 반응성인 동물에서의 질환의 치료, 완화 또는 예방법에 관한 것이다. 이러한 질환은 PGD2 또는 이의 대사물질이나, 특정 트롬복산 대사물질의 증가된 수준을 특징으로 하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "CRTH2 수용체"는 이로써 제한되는 것은 아니지만, hCRTH2를 포함한, CRTH2 수용체 그룹의 공지된 일원을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "PGD2 또는 이의 대사물질이나, 특정 트롬복산 대사물질의 증가된 수준"은 기본 수준의 PGD2 또는 이의 대사물질이나, 트롬복산 및 대사물질을 함유하는 유사한 상응하는 비-병리학적 조직 또는 유체에 비하여, 생물학적 조직 또는 유체에서 이들 분자의 증가된 수준(예: 이상 수준)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "다른 치료학적 제제"는 사용되어 왔거나, 통상 사용되거나, 본 발명에 의해 포함되는 질환의 치료, 완화 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 치료학적 제제를 의미한다. 예를 들면, 천식 및 비염 치료에 사용되는 제제는 스테로이드, β2-수용체 효능제 및 류코트리엔 수용체 길항제를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭(prodrug)"은 프로드럭을 활성 약제로 방출하거나 전환시키는 표적 생리학적 시스템내에서 생체내 변화(예: 자발적 또는 효소적)를 요하는 모 "약제" 분자의 약물학적으로 비활성인 유도체를 의미한다. 프로드럭은 안정성, 독성, 특이성의 결여 또는 제한된 생체 이용가능성과 관련된 문제점을 극복하도록 고안된다. 예시적 프로드럭은 활성 약제 분자 자체 및 화학적 차단 그룹(예: 약제의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 일부 바람직한 프로드럭은 대사 조건하에 분해될 수 있는 그룹을 갖는 화합물의 변환 또는 유도체이다. 예시적 프로드럭은 이들이 생리학적 조건하에 가용매 분해되거나, 효소적 분해 또는 다른 생화학적 변환(예: 포스포릴화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)을 수행하는 경우에, 생체내 또는 시험관내에서 약물학적으로 활성으로 된다. 프로드럭은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 서방출의 잇점을 제공한다(참조예: Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). 통상의 프로드럭은 모 산과 적절한 알콜(예: 저급 알칸올)의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드 또는, 아실화된 염기성 유도체를 형성하기 위하여 반응시킨 염기성 그룹(예: 저급 알킬아미드)과 같은 산 유도체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 표적 동물(예: 포유동물)에서 생리학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 염(예: 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득됨)을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산 등이 포함된다.
염기의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속(예: 나트륨) 하이드록시드, 알칼리 토 금속(예: 마그네슘) 하이드록시드, 암모니아 및 화학식 NW4 +의 화합물(여기서, W는 C1 -4 알킬) 등이 포함된다.
염의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 등이 포함된다. 염의 다른 예로는 적절한 양이온[예: Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서, W는 C1 -4 알킬 그룹이다)]과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온이 포함된다. 치료학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되도록 시도된다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제시 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 질환의 진전을 예방하거나, 질환의 회귀를 유발하기에 충분한 치료학적 제제의 양을 의미한다. 예를 들면, 천식의 치료시, 치료학적 유효량은 바람직하게는 최고 공기 유동을 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 100% 이상 만큼 증가시키는 치료학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "예방하다(prevent, preventing 및 prevention)"는 동물에서 병리학적 세포(예: Th2 세포, 호산구 등) 또는 병리학적 상태(예: 수축된 기도)의 발생을 감소시킴을 의미한다. 예방은, 예를 들면, 동물에서 병리학적 세포 또는 병리학적 상태의 전반적인 부재를 완성할 수 있다. 예방은 또한 동물에서 병리학적 세포 또는 병리학적 상태의 발생률이 본 발명없이 발생되는 것 미만으로 되는 것과 같이, 부분적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다.
화학식 I
Figure 112007030723332-PCT00012
상기 화학식 I에서,
점선은 단일 또는 이중 결합이며,
X는 C=O, S=O 또는 SO2이고,
Z는 N 또는 공유 결합이며,
R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2, R2a, R3 및 R3a는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R2a 및 R3a는 이들에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하거나,
R2 및 R3은 임의로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 5 또는 6원 환을 형성하거나,
R2 및 R2a는 임의로 치환된 포화 3 내지 6원 환을 형성하고,
R4는 H, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 할로겐이며, 이때 R4는 이에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하고,
R5는 H, C1 -10 알킬, 퍼할로알킬(바람직하게는 CF3), C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1 -10 알킬, 할로겐, C1 -10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
R7은 H, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특별한 양태로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다.
Figure 112007030723332-PCT00013
상기 식에서, R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
특별한 양태로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다.
Figure 112007030723332-PCT00014
상기 식에서, R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
특별한 양태로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다.
Figure 112007030723332-PCT00015
상기 식에서, R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
특별한 양태로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭이다.
Figure 112007030723332-PCT00016
상기 식에서, R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
유용한 알킬 그룹에는 직쇄 또는 측쇄형의 C1 -10 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급 부틸, 2급 부틸, 3-펜틸, 아다만틸, 노르보닐 및 3-헥실 그룹과, C1 -10 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 저급 알킬 그룹은 C1 -6 알킬 그룹이다.
유용한 알케닐 그룹에는 직쇄 또는 측쇄형의 C2 -10 알킬 그룹, 특히 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 헥세닐이 포함된다.
유용한 알키닐 그룹에는 직쇄 또는 측쇄형의 C2 -10 알키닐 그룹, 특히 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 및 헥시닐이 포함된다.
유용한 아실옥실 그룹은 옥시(--O--) 그룹에 결합된 C1 -6 아실(알카노일), 예를 들면, 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시 및 헥사노일옥시 등이다.
유용한 아릴 그룹에는 C6 -14 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아줄레닐 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 그룹이 포함된다.
유용한 헤테로아릴 그룹에는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 벤조디옥시닐, 벤조티아졸릴, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 펜옥사테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 펜옥사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴이 포함된다. 헤테로 아릴 그룹이 환에 질소 원자를 함유하는 경우에, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드, 예를 들 면, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드 등의 형태로 존재할 수 있다.
임의의 치환체에는 하나 이상의 알킬; 할로; 할로알킬; 할로알콕시; 사이클로알킬; 하이드록시; 시아노; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 카바모일; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알콕시카보닐; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 디페닐포스피닐옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로알콕시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬옥시가 포함된다.
유용한 할로 또는 할로겐 그룹에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
유용한 아릴알킬 그룹 또는 헤테로아릴알킬 그룹에는 상기 언급한 C6 -14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹중 어느 하나에 의해 치환된 상기 언급한 C1-10 알킬 그룹이 포함된다. 유용한 것은 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함한다.
유용한 아릴아실옥시 그룹 또는 헤테로아릴아실옥시 그룹에는 상기 언급한 아실옥시 그룹중 어느 하나 상에서 치환된 상기 언급한 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹(예: 2,6-디클로로벤조일옥시, 2,6-디플루오로벤조일옥시 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)-벤조일옥시 그룹)이 포함된다.
유용한 알콕시 그룹은 상기 언급한 C1 -10 알킬중 하나에 의해 치환된 산소를 포함한다.
유용한 아릴알콕시 그룹 또는 헤테로아릴알콕시 그룹은 상기 언급한 알콕시 그룹중 하나 상에서 치환된 상기 언급한 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
유용한 헤테로사이클릭 그룹에는 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일 그룹이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 광학 이성체를 포함한 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개개 에난티오머 뿐만 아니라, 모든 입체 이성체 및 이러한 입체 이성체의 라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 한 양태로, 화합물은 하기 합성 반응식 1에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112007030723332-PCT00017
상기 식에서,
R8은 H, 할로, C1 -10 알콕시, 시아노, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Q는 할로겐이며,
X는 할로겐이고,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이다.
인돌 벤조티아디아진은 하기 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00018
상기 식에서,
R8은 H, 할로, C1 -10 알콕시, 시아노, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이다.
인돌 퀴나졸리논은 하기 반응식 3에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00019
상기 식에서,
R8은 H, 할로, C1 -10 알콕시, 시아노, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이다.
인돌 이소인돌론은 하기 반응식 4에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00020
상기 식에서,
R8은 H, 할로, C1 -10 알콕시, 시아노, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이다.
알파-메틸 사카린 유도체는 하기 반응식 5에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00021
상기 식에서,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이고,
R8은 H, 할로, C1 -10 알콕시, 시아노, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
데스-벤조 사카린 유도체는 하기 반응식 6에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00022
상기 식에서,
Y는 보호 그룹, 예를 들면, 알킬(예: 3급 부틸)이다.
디하이드로-피리다지논 유도체는 하기 반응식 7에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007030723332-PCT00023
한 양태로, 본 발명은,
a) 하기 화학식 VI의 화합물을 용매 또는 용매 혼합물(예: 디옥산 및 디메틸포름아미드(DMF)) 속에서 승온(예: 약 80 내지 120 ℃)에서 충분한 시간(예: 밤새) 동안 할로겐화제(예: SOCl2)로 할로겐화시켜 화학식 VII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 농축 건조 및 재결정화)하고(참조예: 미합중국 특허 제4,140,693호);
b) 화학식 VII의 화합물을 극성 용매(예: 1,2-디클로로에탄)중 승온(예: 약 65 ℃)에서 루이스 산(예: AlCl3)의 존재하에 충분한 시간(예: 밤새) 동안 화학식 VIII의 인돌 화합물과 축합시켜 화학식 IX의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 반응을 냉각시키고, 물로 급냉(quenching)시킨 다음, 여과, 세척하여 건조시킴)하고;
c) 화학식 IX의 화합물을 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화시켜 화학식 X의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출하고, 건조시켜 농축시킴)하고;
d) 화학식 X의 화합물을 대략 실온에서 극성 용매(예: 메탄올) 속에서 환원제(예: NaBH4)로 환원시켜 화학식 XI의 화합물을 형성한 다음, 분리[예: 유기산(예: 아세트산)으로 급냉시키고, 유기 용매(예: 디클로로메탄(DCM))로 추출시킨 다음, 건조 및 농축시킴]하고;
e) 화학식 XI의 화합물을 대략 실온에서, 예를 들면, 유기산(예: 트리플루오로아세트산(TFA))으로 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 농축 건조시키고, 예비 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LCMS)에 의해 정제함)하거나; 또는
f) 화학식 XI의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성한 후에, 분리(예: 농축 건조시키고, LCMS로 정제함)하는 단계를 포함하는, 화학식 XII 또는 XIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007030723332-PCT00024
Figure 112007030723332-PCT00025
Figure 112007030723332-PCT00026
Figure 112007030723332-PCT00027
Figure 112007030723332-PCT00028
Figure 112007030723332-PCT00029
Figure 112007030723332-PCT00030
Figure 112007030723332-PCT00031
상기 화학식 VII에서, Q는 할로겐(예: Cl)이다.
한 양태로, 본 발명은 화학식 XI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하거나, 화학식 XI의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음 탈보호시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XII 또는 XIII의 화합 물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XI
Figure 112007030723332-PCT00032
화학식 XII
Figure 112007030723332-PCT00033
화학식 XIII
Figure 112007030723332-PCT00034
한 양태로, 본 발명은,
a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 비극성 용매(예: 에테르) 속에서 대략 실온에서 하이드라진으로 축합시킨 다음, 유기산(예: 아세트산)으로 축합시켜 화학식 XV의 화합물을 형성한 후에, 분리(예: 물로 세척하고, 건조 및 농축시킴)하고;
b) 화학식 XV의 화합물을 승온(약 80 내지 100 ℃)에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 할로겐화제(예: POCl3)로 할로겐화시켜 화학식 XVI의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 얼음으로 급냉시키고, 비극성 용매(예: DCM)로 추출한 다음, 건조 및 농축시킴)하고;
c) 화학식 XVI의 화합물을 극성 용매(예: 1,2-디클로로에탄)중 승온(예: 약 65 내지 70℃)에서 루이스 산(예: AlCl3)의 존재하에 충분한 시간(예: 밤새) 동안 화학식 VIII의 인돌 화합물과 축합시켜 화학식 XVII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 냉각시키고, 얼음으로 급냉시킨 다음, 유기 용매로 추출하여, 크로마토그래피로 정제함)하고;
d) 화학식 XVII의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XVIII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 및 농축 건조시키고, 예비 LCMS로 정제함)하고;
e) 화학식 XVIII의 화합물을 승온(예: 약 75 내지 100 ℃)에서 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화시켜 화학식 XIX의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 및 농축 건조시킴)하고;
f) 화학식 XIX의 화합물을 대략 실온에서, 예를 들면, 유기산(예: TFA)으로 탈보호시켜 화학식 XX의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 농축 건조시키고, 예비 LCMS에 의해 정제함)하는 단계를 포함하는, 화학식 XIX 또는 XX의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007030723332-PCT00035
Figure 112007030723332-PCT00036
Figure 112007030723332-PCT00037
화학식 VIII
Figure 112007030723332-PCT00038
Figure 112007030723332-PCT00039
Figure 112007030723332-PCT00040
Figure 112007030723332-PCT00041
Figure 112007030723332-PCT00042
상기 화학식 XVI에서, Q는 할로겐(예: Cl)이다.
한 양태로, 본 발명은 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XX의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XX의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XIX
Figure 112007030723332-PCT00043
화학식 XX
Figure 112007030723332-PCT00044
한 양태로, 본 발명은,
a) 화학식 VIII의 화합물을 극성 용매(예: 1,2-디클로로에탄)중 승온(예: 약 65 ℃)에서 루이스 산(예: AlCl3)의 존재하에 충분한 시간(예: 밤새) 동안 1,4-디할로 프탈라진 화합물(예: 1,4-디클로로프탈라진)과 축합시켜 화학식 XXI의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 냉각시키고, 물로 급냉시킨 다음, 여과하여 건조시킴)하고;
b) 화학식 XXI의 화합물을 대략 실온에서 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 수 시간 동안 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화시켜 화학식 XXII의 화합물을 형성하고;
c) 화학식 XXII의 화합물을 승온(예: 약 70 ℃)에서 염기(예: NaOH)의 존재 하에 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 유기산(예: 아세트산)으로 가수분해시켜 화학식 XXIII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 냉각시키고, 추출한 다음, 건조 및 농축시킴]하고;
d) 화학식 XXIII의 화합물을(예를 들면, 벤질 브로마이드로) 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXIV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 VIII
Figure 112007030723332-PCT00045
Figure 112007030723332-PCT00046
Figure 112007030723332-PCT00047
Figure 112007030723332-PCT00048
Figure 112007030723332-PCT00049
상기 화학식 XXI에서, Q는 할로겐(예: Cl)이다.
한 양태로, 본 발명은 화학식 XXIII의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXIV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XXIII
Figure 112007030723332-PCT00050
화학식 XXIV
Figure 112007030723332-PCT00051
한 양태로, 본 발명은,
a) 화학식 XXV의 화합물을 극성 용매(예: 메탄올)중, 예를 들면, 감온(예: 약 0 ℃)에서 환원제(예: NaBH4)로 환원시켜 화학식 XXVI의 화합물을 형성한 다음, 분리[예: 예를 들면, 유기산(예: 아세트산)으로 냉각시키고, 비극성 용매(예: DCM)로 추출한 다음, 세척하여 농축시킴]하고;
b) 화학식 XXVI의 화합물을, 예를 들면, 승온(예: 약 180 ℃)에서 충분한 시간(예: 약 30분) 동안 화학식 VIII의 인돌 화합물과 축합시켜 화학식 XXVII의 화합물을 수득한 다음, 분리(예: 냉각 및 재결정화(예: 에탄올/물로부터))하고;
c) 화학식 XXVII의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 할로겐화 아세트산 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화시킨 후, 예를 들면, 유기산(예: TFA)으로 탈보호시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 건조시키고, LCMS로 정제함)하는 단계를 포함하는, 화학식 XXVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007030723332-PCT00052
Figure 112007030723332-PCT00053
화학식 VIII
Figure 112007030723332-PCT00054
Figure 112007030723332-PCT00055
Figure 112007030723332-PCT00056
한 양태로, 본 발명은 화학식 XXVII의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 축합시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XXVII
Figure 112007030723332-PCT00057
화학식 XXVIII
Figure 112007030723332-PCT00058
한 양태로, 본 발명은,
a) 화학식 XXIX의 화합물을 감온(예: 0 ℃)에서 루이스산(예: Me3Al)의 존재 하에 메틸화제(예: MeMgBr)로 메틸화시켜 화학식 XXX의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출, 건조 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)할 수 있고;
b) 화학식 XXX의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 예를 들면, 유기산(예: TFA)으로 탈보호시켜 화학식 XXXI의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 건조시키고, LCMS로 정제함)하는 단계를 포함하는, 화학식 XXXI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007030723332-PCT00059
Figure 112007030723332-PCT00060
Figure 112007030723332-PCT00061
한 양태로, 본 발명은 화학식 XXX의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XXXI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXXI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XXX
Figure 112007030723332-PCT00062
화학식 XXXI
Figure 112007030723332-PCT00063
한 양태로, 본 발명은,
a) 화학식 XXXII의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화시켜 화학식 XXXIII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출, 건조 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)할 수 있고;
b) 화학식 XXXIII의 화합물을 용매(예: 톨루엔) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 2-페닐에텐설폰산 아미드와 축합시켜 화학식 XXXIV의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출, 건조 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)하고;
c) 화학식 XXXIV의 화합물을 실온에서 루이스산(예: Me3Al)의 존재하에 충분한 시간(예: 10 내지 30분) 동안 알킬화제(예: CH2CHMgBr)로 알킬화시켜 화학식 XXXV의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출, 건조 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)할 수 있고;
d) 화학식 XXXV의 화합물을 촉매(예: 5% 그루브(Grubb) 촉매)의 존재하에 용매(예: DCM) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온에서 폐환시켜 화학식 XXXVI의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 실리카 겔 크로마토그래피에 의해)하고;
e) 화학식 XXXVI의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XXXVII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출, 건조 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)할 수 있고;
f) 화학식 XXXVII의 화합물을 용매(예: 이소프로판올) 속에서 승온에서 환원제(예: NaBH4)로 환원시킨 다음, 용매(예: 에탄올) 속에서 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 염기(예: NaOH)로 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 건조 및 LCMS에 의한 정제)할 수 있는 단계를 포함하는, 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007030723332-PCT00064
Figure 112007030723332-PCT00065
Figure 112007030723332-PCT00066
Figure 112007030723332-PCT00067
Figure 112007030723332-PCT00068
Figure 112007030723332-PCT00069
Figure 112007030723332-PCT00070
한 양태로, 본 발명은 화학식 XXXVII의 화합물을 환원시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XXXVI
Figure 112007030723332-PCT00071
화학식 XXXVIII
Figure 112007030723332-PCT00072
한 양태로, 본 발명은,
a) 화학식 VIII의 인돌 화합물을 루이스산(예: AlCl3)의 존재하에(예: 약 60 내지 80 ℃) 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 화학식 XXXIX의 화합물로 아실화하여 화학식 XL의 화합물을 형성하고;
b) 화학식 XL의 화합물을 승온에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 용매(예: 톨루엔) 속에서 알킬하이드라지드(예: R1NHNH2)로 폐환시켜 화학식 XLI의 화합물을 형성하고;
c) 화학식 XLI의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 충분한 시간(예: 수 시간) 동안 승온(예: 약 80 내지 100 ℃)에서 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르(예: 3급 부틸 브로모아세테이트)로 알킬화한 다음, 예를 들면, 유기산(예: TFA)으로 탈보호시켜 화학식 XLII의 화합물을 형성한 다음, 분리(예: 추출 건조 및 LCMS에 의한 정제)할 수 있는 단계를 포함하는, 화학식 XLII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 VIII
Figure 112007030723332-PCT00073
Figure 112007030723332-PCT00074
Figure 112007030723332-PCT00075
Figure 112007030723332-PCT00076
Figure 112007030723332-PCT00077
한 양태로, 본 발명은 화학식 XLI의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 축합시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XLII의 화합물을 형성하는 단계를 포함 하는, 화학식 XLII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 XLI
Figure 112007030723332-PCT00078
화학식 XLII
Figure 112007030723332-PCT00079
본 발명의 중요한 측면은 화학식 I의 화합물이 CRTH2 수용체에 대한, PGD2 및 이의 대사물질 뿐만 아니라, 다른 내인성 리간드의 결합을 억제한다는 것이다. 따라서, 이들 화합물이 CRTH2 수용체를 함유하는 세포 상에서 PGD2 또는 이의 대사물질이나 다른 리간드의 효과를 억제한다고 여겨진다. 본 발명의 억제제는 CRTH2 수용체를 차단함으로써 치료하거나, 완화하거나, 예방할 수 있는 질환에서 CRTH2 수용체의 내인성 리간드의 효과를 차단하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 CRTH2 수용체의 PGD2 또는 다른 내인성 리간드의 증가된 수준을 가짐으로써 특성화되는 동물을 표적으로 하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 정상 이하 수준으로 이들 분자의 효과를 감소시킴으로써 유용한 CRTH2 수용체의 PGD2 또는 다른 내인성 리간드의 정상 수준을 갖는 동물의 치료법을 고려하였다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법은 동물(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사람 및 수의학적 동물을 포함한 포유동물 개체)에서 질환이 있는 세포, 조직, 기관 또는 병리학적 상태 및/또는 질환 상태를 치료하는데 사용된다. 이와 관련하여, 다양한 질환, 질병 및 병리학이 본 발명의 방법 및 조성물을 사용한 치료 또는 예방에 적용될 수 있다. 이들 질환 및 상태의 비제한적 리스트는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비염, 비 폴립증(nasal polyposis), 사르코이드증, 농부폐(farmer's lung), 섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 낭포성 섬유증 및 기침을 포함한 호흡 질환; 관절염, 강직성 척추염, 라이터 병(Reiter's disease), 베체트 병(Behcet's disease), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome) 및 전신 경화증을 포함한, 뼈 및 관절 질환; 건선, 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 혈관 피부증(angiodermas), 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 만성 피부 궤양, 포도막염, 각막 궤양 및 결막염을 포함한, 피부 및 안 질환; 만성 소화장애증, 직장염, 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 질환 및 식품-관련 알러지를 포함한, 위장관 질환; 알쯔하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥병, AIDS 치매 합병증, 헌팅톤 병, 길레인-바르 증후군(Guillain-Barre syndrome), 다발성 경화증, 뇌척수염, 중증 근무력증, 열대성 경직 하반신 마비, CNS 외상, 편두통 및 뇌졸중을 포함한, 중추 및 말초 신경계 질환; 아테롬성 경화증, AIDS, 홍반성 낭창, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가성 근막염, 과 다 IgE 증후군, 나병, 혈소판 감소성 자반증, 수술후 유착, 패혈증, 허혈성/재관류 손상, 간염, 사구체신염 및 만성 신부전을 포함한, 다른 조직 질환 및 전신 질환; 및 급성 또는 만성 동종이식편 거부를 포함한다.
본 발명의 어떤 양태는 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 부가 치료학적 제제를 유효량으로 투여하는 방법을 제공한다. 부가의 치료학적 제제는 사용되어 왔거나, 통상 사용되고 있거나, 본 발명에 포함되는 질환의 치료, 완화 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 치료학적 제제일 수 있다. 예를 들면, 부가의 치료학적 제제는 CRTH2 수용체(예: 인도메타신)에 대한 결합을 억제하는 다른 화합물일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 부가의 치료학적 약제는 본 발명의 화합물에 대해 고려되는 효과를 갖는 것이다. 치료학적 제제의 보다 상세한 설명을 위해, 당해 분야의 숙련가는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: the Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" ninth edition, Eds. Hardman et al., 1996)을 포함한 지시 메뉴얼을 언급한다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료학적 제제의 혼합물은 부가의 효능 또는 부가의 치료학적 효과를 가질 수 있다. 본 발명은 또한 치료학적 효능이 부가제보다 큰 상승 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 혼합물은 또한 원치않는 효과나 역효과를 감소시키거나 제거한다. 특정 양태에 있어서, 본 발명에 의해 포함되는 치료법의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 특정 치료학적 제제만을 단독으로 투여하는 것에 비하여 개선된 전반적인 치료법을 제공한다. 특정 양태에 있어서, 존재하거나 실험적인 치료학적 제제의 용량은 환자 합병증이 증가되는 것을 덜 빈번 하게 투여하거나 감소시킴으로써, 치료를 개선하고, 원치않는 효과나 역효과를 감소시킬 수 있다.
유용한 치료학적 제제의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 천식 및 비염 치료에 사용되는 제제(스테로이드(예: 부데소미드)), β2-수용체 효능제(예: 알부테롤), 류코트리엔 수용체 길항제(예: 몬델루카스트)), 자가면역 질환 치료에 사용되는 제제(글루코코르티코이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 미코펜올레이트 모페틸), 신경계 질환 치료에 사용되는 제제(항콜린에스테라제, 도파민, 레보도파, 세로토닌 수용체 효능제(예: 수마트립탄), 아만타딘, 도네페질, 릴루졸), 허혈/재관류 손상 치료에 사용되는 제제(니트로글리세린, 니페디핀) 및 위장 질환 치료에 사용되는 제제(네오스티그민, 메토클로프라미드, 설파살라진)가 포함된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료학적 제제는 상이한 투여 경로 등에 의해 동물에 상이한 주기로, 상이한 기간으로, 상이한 농도로 투여된다. 어떤 양태에 있어서, 화합물은 치료학적 제제 전에, 예를 들면, 치료학적 제제를 투여하기 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간 전, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 전, 1, 2, 3 또는 4주 전에 투여된다. 어떤 양태에 있어서, 화합물은 치료학적 제제 후에, 예를 들면, 치료학적 제제를 투여하기 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간 후, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 후, 1, 2, 3 또는 4주 후에 투여된다. 어떤 양태에 있어서, 화합물 및 치료학적 제제는 동시에, 그러나 상이한 스케쥴로 투여된다, 예를 들면, 당해 화합물은 매일 투여하면서, 치료학적 제제는 1주일에 한 번, 2주에 한 번, 3주에 한 번 또는 4주에 한 번으로 투여된다. 다 른 양태에 있어서, 화합물은 1주에 한 번 투여하면서, 치료학적 제제는 매일, 1주에 한 번, 2주에 한 번, 3주에 한 번 또는 4주에 한 번으로 투여된다.
본 발명의 범위내에 속하는 조성물은 본 발명의 화합물이 이의 의도하는 목적을 성취하는데 효과적인 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개개 요구는 다르지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 분야의 숙련가의 범위에 속한다. 통상, 화합물은 동물, 예를 들면, 사람에 CRTH2 수용체의 억제에 반응성인 질환에 대해 하루에 치료할 동물의 체중당 0.0025 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 또는 대등한 양의 약제학적으로 허용되는 이의 염이 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏이 이러한 질환을 치료, 완화 또는 예방하기 위하여 경구 투여된다. 근육내 주사의 경우, 용량은 일반적으로 경구 용량의 대략 1/2이다. 예를 들면, 적절한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 ㎎/㎏이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 ㎎의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 통상 약 0.25 내지 약 50 ㎎의 화합물을 함유하는 하나 이상의 정제 또는 캅셀제로서 하루에 1회 이상으로 투여할 수 있다.
국소 제형에 있어서, 화합물은 담체 g당 약 0.01 내지 100 ㎎의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 양태로, 화합물은 약 0.07 내지 1.0 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.4 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.
원료 화학약품으로서 화합물의 투여 외에, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 적절한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고, 바람직한 투여 형태로 사용될 수 있는 제제(예: 정제, 당의정, 서방출 함당정제 및 캅셀제, 무스 린스 및 무스 세척액, 겔, 액체 현탁액, 모발용 린스, 모발용 젤, 샴푸) 및 또한, 직장내 투여될 수 있는 제제(예: 좌제)와, 주사, 국소 또는 경구 투여용으로 적합한 용액은 부형제와 함께, 활성 화합물(들)을 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%로 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유용한 효과를 경험할 수 있는 동물에 투여될 수 있다. 이러한 동물중 우선은 본 발명이 이렇게 제한하고자 하는 것은 아니지만, 포유동물, 예를 들면, 사람이다. 다른 동물로는 수의학적 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)이 포함된다.
화합물 및 이의 약제학적 조성물은 이들의 의도하는 목적을 성취하는 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 버컬제, 척추강내, 두개내, 비내 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 다르게 또는 동시에, 경구 경로로 투여될 수 있다. 투여 용량은 환자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료법의 종류, 경우에 따라, 치료 빈도 및 원하는 효과의 특성에 따라 좌우된다.
본 발명의 약제학적 제제는 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경 구용 약제학적 제제는 활성 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 연마하며, 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위하여, 경우에 따라 또는 필요에 따라, 적절한 보조제를 가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 수득할 수 있다.
적절한 부형제는 특히, 사카린, 예를 들면, 락토즈 또는 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘(예: 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전제 및, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 경우에 따라, 상기 언급한 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 이의 염(예: 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 보조제는 특히, 유동-조절제 및 윤활제[예: 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]이다. 당의정 코어에, 경우에 따라, 위액에 내성이 있는 적절한 피복물을 제공한다. 이를 위하여, 농축 사카라이드 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 내성이 있는 피복물을 제조하기 위하여, 적절한 셀룰로즈 제제 용액(예: 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트)이 사용된다. 염료 또는 안료가, 예를 들면, 활성 화합물 용량의 혼합물을 확인하거나, 특성화하기 위하여 부가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제는 젤라틴과 가소화제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로부터 제조된 연질, 밀봉 캅셀제 뿐만 아니라, 젤라틴으로부터 제조된 푸시-핏 캅셀제를 포함한다. 푸시-핏 캅셀제는 과립의 형태인 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 충전제(예: 락토즈), 결합제(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 활석 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의로, 안정화제와 혼합될 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적절한 액체(예: 지방 오일 또는 액체 파라핀)에 용해시키거나 현탁시킨다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다.
직장내 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들면, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기재의 혼합물로 이루어진 좌제를 포함한다. 적절한 좌제 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기재의 혼합물로 이루어진 젤라틴 직장용 캅셀제를 사용할 수 있다. 가능한 기재 물질에는, 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 포함된다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염 또는 알칼리성 용액인 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액과 같은 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드) 또는 폴리에틸렌 글리콜-400이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁액은 또 한 안정화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 국소용 조성물은 바람직하게는 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션 및 연고 등과 같이 제형화된다. 적절한 담체는 식물성 또는 광물성 오일, 백색 와셀린(백색 연질 파라핀), 측쇄형 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(C12 이상)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 경우에 따라, 색 또는 향을 부여하는 제제 뿐만 아니라, 유화제, 안정화제, 보습제 및 산화 방지제를 또한 가할 수 있다. 또한, 경피 침투 증진제가 이들 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 증진제의 예는 미합중국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 발견할 수 있다.
크림은 바람직하게는 소량의 오일(예: 아몬드 오일)에 용해되는 활성 성분의 혼합물이 혼합되는 광유, 자체-유화 밀납 및 물의 혼합물로부터 제형화된다. 이러한 크림의 통상의 예는 약 40부의 물, 약 20부의 밀납, 약 40부의 광유 및 약 1부의 아몬드 오일을 포함하는 것이다.
연고는 식물성 오일(예: 아몬드 오일)중 활성 성분의 용액과 따뜻한 연질 파라핀을 혼합하고, 혼합물을 냉각시켜 제형화할 수 있다. 이러한 연고의 통상의 예는 약 30 중량%의 아몬드 오일 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
로션은 활성 성분을 적절한 고분자량 알콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)에 용해시켜 용이하게 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제한없이 설명하는 것이다. 임상 치료에서 통상 직면하고 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적절한 변형 및 수정도 본 발명의 취지 및 범위내에 속한다.
일반적인 분석 조건:
HPLC 분석 및 정제는 워터스 2525 이원 구배 펌프, 워터스 2767 샘플 매니저, 워터스 2487 UV 검출기(220 및 254 nM) 및 워터스 마이크로매스 ZQ 전자분무 질량 분석 검출기를 사용하여 수행한다. 마이크로매스 ZQ는 포지티브 및 네가티브 이온화에 대해 모두 조절한다(콘 전압 = 각각 25 및 50).
분석용 HPLC 분석은 다음과 같이 수행한다:
워터스 XTerra MS C18 50 x 4.6 ㎜ 3.5 ㎛ 칼럼
이동상: 10 mM 암모늄 아세테이트 완충액(pH 5.75) 및 아세토니트릴
아세토니트릴: 3.5분에서 10% 내지 75%, 3.9분에서 75% 내지 99%, 4.2분까지 99%로 유지, 4.5분에서 99 내지 10%, 재평형화.
예비 HPLC는 다음과 같이 수행한다:
워터스 XTerra Prep MS C18 50 x 19 ㎜ 5 ㎛ 칼럼
이동상: 10 mM 암모늄 아세테이트 완충액(pH 5.75) 및 아세토니트릴
아세토니트릴: 8분에서 10 내지 99%, 9분으로 99% 유지, 9.5분에서 99 내지 10%, 재평형화.
NMR 분석은 Bruker BioSpin UltraSheild NMR(300 ㎒)을 사용하여 수행한다.
실시예 1
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-클로로-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥사이드(Wade et al., 미합중국 특허 제4,140,693호)(반응식 1)
사카린(10 g)을 디옥산(40 ㎖), 티오닐 클로라이드(15 ㎖) 및 DMF(0.4 ㎖)로 차례로 처리한다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔 60 ㎖로부터 재결정화하여 아-표제 화합물 5.7 g을 백색 고체로서 수득한다.
b) 3-(1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥사이드
인돌(117 ㎎, 1 mmol) 및 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(201 ㎎, 1 mmol)를 1,2-디클로로에탄 5 ㎖에 이어서, AlCl3(160 ㎎, 1.2 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 65 ℃로 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 물(1 ㎖)로 급냉시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜, 아-표제 화합물 0.3 g을 수득한다. MS:ESI(네가티브): 281(M-H).
c) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
실시예 1, 단계 b로부터 수득한 생성물의 용액(300 ㎎)을 DMF에 용해시키고, K2CO3(166 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서, 3급 부틸 브로모아세테이트(150 ㎕, 1 mmol)로 처리한다. 반응물을 80 ℃로 1시간 동안 가열한다. 추가로 K2CO3 및 3급 부틸 브로모아세테이트(각각, 1 mmol)를 가하고, 반응물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 3회 세척한 다음, MgSO4으로 건조시키고, 농축시켜 아-표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS:ESI(포지티브): 397(M+H).
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
실시예 1, 단계 c로부터 수득한 생성물의 용액(100 ㎎, 0.25 mmol)을 MeOH 4 ㎖에 용해시킨다. NaBH4(30 ㎎, 0.75 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 1/2시간 동안 교반한다. 반응을 완결하기 위하여 필요에 따라 추가로 NaBH4를 가한다. 반응물은 수소 방출이 멈출 때 까지 HOAc로 주의해서 냉각시킨다. 생성된 용액은 디클로로메탄(DCM)과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 추가의 정제없이 사용되는 오렌지색 오일로 농축시킨다. MS:ESI(네가티브): 397(M-H).
e) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
실시예 1, 단계 d로부터 수득한 생성물(32 ㎎, 0.08 mmol)을 트리플루오로아세트산(TFA)(순수) 또는 DCM중 70% TFA로 처리한다. 2 내지 24시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축 건조시키고, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00080
실시예 2
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-메틸 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 e)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 355(M-H).
실시예 3
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 2-메틸 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. 생성물은 급냉시 결정화되지 않으며, DCM와 물 사이에 분배시켜 대신 정제한다.
b) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. 이 화합물은 후속 단계에 사용 전에 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제한다.
c) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸 -인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 e)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 355(M-H).
실시예 4
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-메톡시 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 e)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 371(M-H).
실시예 5
[5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-클로로 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
단계 c)로부터의 생성물(100 ㎎)을 EtOH 3 ㎖에 용해시키고, 1M NaOH 0.5 ㎖로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 50 ℃로 가열한다. 냉각시, 반응물은 DCM으로 세척하고, 1M HCl로 산성화하여, DCM으로 추출한다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4으로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득한다. MS: ESI(네가티브): 375, 377(M-H).
실시예 6
[5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-클로로-2-메틸 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [5-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00081
실시예 7
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2,5-디메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 2,5-디메틸 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2,5-디메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2,5-디메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2,5-디메틸-인돌-1-일]-아세트산
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 369(M-H).
실시예 8
[5-브로모-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-브로모 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [5-브로모-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [5-브로모-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [5-브로모-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대 해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 419, 421(M-H).
실시예 9
[5-시아노-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-시아노 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [5-시아노-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [5-시아노-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [5-시아노-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3- 일)-인돌-1-일]-아세트산
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 366(M-H).
실시예 10
[3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 5-플루오로-2-메틸 인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 373(M-H).
실시예 11
[4-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 4-클로로-인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [4-클로로-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [4-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [4-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00082
실시예 12
[6-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(반응식 1)
아-표제 화합물은 6-클로로-인돌을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
b) [6-클로로-3-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
c) [6-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
d) [6-클로로-3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 d)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00083
실시예 13
[3-(6-플루오로-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 5-플루오로사카린(반응식 1)
THF 5 ㎖중 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(1 g, 4.7 mmol)를 THF 10 ㎖중 수산화암모늄(1.6 ㎖, 15 mmol)의 용액에 적가한다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축 건조시킨다. 생성된 고체를 1M NaOH 10 ㎖에 용해시키고, KMnO4(2.4 g)로 처리한다. 용액을 밤새 50 ℃로 가열한다. 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% HCl을 사용하여 pH ∼1로 산성화한다. 몇 분 동안 방치시킨 후에, 침전물이 형성된다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜, 아-표제 화합물 0.29 g을 백색 고체로서 수득한다.
b) 3-클로로-6-플루오로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드
단계 a)로부터의 생성물(0.29 g)을 디옥산 4 ㎖, 티오닐 클로라이드 1.5 ㎖ 및 DMF 40 ㎕로 처리한다. 생성된 용액을 밤새 환류하에 가열한 다음, 농축 건조시킨다. 조 중간체는 추가의 정제없이 사용한다.
c) 6-플루오로-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드
아-표제 화합물은 2-메틸 인돌 및 단계 b) 로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 b)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. 생성물은 급냉시 결정화되지 않으며, 대신에 DCM과 물 사이에 분배시켜 정제한다.
d) [3-(6-플루오로-1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
e) [3-(6-플루오로-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 단계 d)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
f) [3-(6-플루오로-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 단계 e)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 e)에 대해 기술된 바와 같이 제조한다. MS: ESI(네가티브): 373(M-H).
실시예 14
[3-(2-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
실시예 1, 단계 d(33 ㎎, 0.08 mmol)로부터의 중간체를 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(28 ㎎, 0.2 mmol)에 이어서, 요오드화메틸로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 70 내지 80 ℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 수 회 세척한 다음, 농축 건조시킨다. 조 잔사는 이어서 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리한다. 반응물을 농축시키고, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00084
실시예 15
[3-(3-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 1-클로로-4-(1H-인돌-3-일)프탈라진(반응식 3)
아-표제 화합물은 문헌(참조: Pal et al., J. Org. Chem. 68:6806 (2003))에 기술된 바와 같이 한 단계로 제조한다.
b) [3-(4-클로로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 a)의 생성물(280 ㎎, 1 mmol)을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 3급 부틸 브로모아세테이트 1.6 mmol에 이어서, K2CO3(1.4 mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 가열한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 3회 세척한 다음, MgSO4으로 건조시키고, 농축시켜 아-표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS: ESI(포지티브): 394(M+H).
c) [3-(4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산
단계 b)의 생성물(50 ㎎, 0.13 mmol)을 THF 4 ㎖에 용해시킨다. NaOH(1M 수용액 0.52 ㎖)를 가하고, 반응물을 60 ℃로 3일 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시킨 다음, DCM으로 추출한다. 농축시켜 아-표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. MS: ESI(네가티브): 318(M-H).
d) [3-(3-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산
단계 c)의 생성물을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(55 ㎎, 0.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.25 mmol)로 처리한다. 추가로 K2CO3(0.2 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.25 mmol)를 가하고, 계속해서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 3회 세척한 다음, 농축시킨다. 잔사를 EtOH(2 ㎖)에 용해시키고, NaOH(0.5 ㎖, 1M)로 처리한다. 70 ℃로 1시간 동안 가열한 후에, 반응물을 냉각시키고, HCl로 산성화시킨 다음, DCM으로 추출한다. 유기층을 농축시키고, DMF에 용해시켜, 예비 LCMS로 정제한다.
Figure 112007030723332-PCT00085
실시예 16
[3-(3-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 1-클로로-4-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)프탈라진(반응식 3)
5-클로로-2-메틸인돌(0.74 g, 2.26 mmol) 및 1,4-디클로로-프탈라진(0.45 g, 2.26 mmol)을 1,2-디클로로메탄 30 ㎖ 및 AlCl3 3.2 mmol(427 ㎎)로 처리한다. 생 성된 현탁액을 밤새 65 ℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 물 3 ㎖로 급냉시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜, 아-표제 화합물 0.65 g을 수득한다. MS: ESI(네가티브): 326, 328(M-H).
b) [5-클로로-3-(4-클로로-프탈라진-1-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 실시예 15, 단계 b)에 기술된 방법을 사용하여 단계 a)의 생성물로부터 제조한다. MS: ESI(포지티브): 442, 444(M+H).
c) [5-클로로-2-메틸-3-(4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 b)의 생성물(300 ㎎)을 HOAc 10 ㎖ 및 1M NaOH 2 ㎖로 처리한다. 현탁액을 70 ℃로 4시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고 농축시켜, 아-표제 화합물 300 ㎎을 황색 오일로서 수득한다. MS: ESI(네가티브): 422, 424(M-H).
d) [3-(3-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
아-표제 화합물은 실시예 14에 기술된 방법을 사용하여 단계 c)의 생성물 및 벤질 브로마이드로부터 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00086
실시예 17
[3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-온(반응식 2)
2-클로로설포닐-벤조산 메틸 에스테르(7.04 g, 30 mmol)를 에테르 300 ㎖ 속에서 신속히 교반하면서, 하이드라진 수화물(66 mmol)로 가한다. 반응물을 열린 플라스크내에서 밤새 교반하고, 서서히 농축시킨다. 잔류하는 용매는 농축시키고, 잔사는 HOAc(3 ㎖) 및 DCM으로 처리한다. 용액을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음 농축시켜, 백색 고체 3 g을 수득한다.
b) 4-클로로-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진 1,1-디옥사이드
단계 a)의 생성물(300 ㎎)을 POCl3 5 ㎖ 및 DMF 2방울로 처리하고, 밤새 100 ℃로 가열한다. 반응물을 얼음으로 급냉시키고, 즉시 DCM으로 추출한다. MgSO4으로 건조시키고 농축시킨 후에, 아-표제 화합물을 오렌지색 오일(240 ㎎)로서 분리 한다. MS: ESI(네가티브): 215, 217(M-H).
c) 4-(1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진 1,1-디옥사이드
단계 b)의 생성물(0.55 g, 2.5 mmol)을 1,2-디클로로메탄 25 ㎖중 인돌(0.29 g, 2.5 mmol) 및 AlCl3(0.47 g, 3.5 mmol)과 함께 70 ℃로 2일 동안 가열한다. 반응물을 얼음으로 급냉시키고, 물과 DCM/EtOH 사이로 분배시킨다. 유기층을 농축시키고, 아-표제 화합물은 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제하여 포움 435 ㎎을 수득한다. MS: ESI(네가티브): 296(M-H).
d) [3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-인돌-1-일]-아세트산
단계 c)의 생성물(93 ㎎, 0.3 mmol)을 DMF 3 ㎖에 용해시키고, K2CO3(50 ㎎, 0.36 mmol) 및 벤질 브로마이드(57 ㎎, 0.33 mmol)로 처리한다. 75 ℃에서 밤새 교반한 후에, 3급 부틸 브로모아세테이트(0.36 mmol, 70 ㎎)를 추가량의 K2CO3(0.39 mmol, 54 ㎎)와 함께 가한다. 반응물을 다시 2시간 동안 가열한다. 조 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 농축 건조시키고, TFA(3 ㎖)로 처리한다. 1시간 후에, 반응물을 농축시키고, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00087
실시예 18
[3-(2-메틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 2)
실시예 17, 단계 c)의 생성물을 실시예 17, 단계 d)에 기술된 방법에 따라 요오드화메틸 및 3급 부틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨다.
Figure 112007030723332-PCT00088
실시예 19
[3-(1,1-디옥소-2-펜에틸-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진 1,1-디옥사이드(반응식 2)
실시예 17, 단계 b)의 생성물(1.5 g, 7 mmol)을 1,2-디클로로메탄 70 ㎖중 메틸인돌(0.92 g, 7 mmol) 및 AlCl3(1.12 g, 8.4 mmol)과 함께 70 ℃로 3일 동안 가열한다. 반응물을 물(2 ㎖)로 급냉시켜 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과한 다 음, 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제하여 아-표제 화합물 200 ㎎을 수득한다. MS: ESI(네가티브): 296(M-H).
b) [3-(1,1-디옥소-2-펜에틸-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
단계 a)의 생성물을 실시예 17, 단계 d)에 기술된 방법에 따라 2-브로모에틸벤젠 및 3급 부틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨다.
Figure 112007030723332-PCT00089
실시예 20
[3-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-인돌-1-일]-아세트산
a) 3-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(반응식 4)
NaBH4(566 ㎎, 14.91 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(20 ㎖)중 2-메틸-이소인돌-1,3-디온(2.0 g, 12.42 mmol)의 교반된 용액에 가한다. 0 ℃에서 교반을 1시간 동안 유지한 다음, 반응물을 실온으로 가온한다. 반응을 완결시키기 위하여 추가로 NaBH4(566 ㎎, 14.91 mmol)를 가한다. 이어서, 반응물을 아세트산(5 ㎖)으로 급냉시키고, 물과 디클로로메탄 사이로 분배시킨다. 유기층을 물로 수 회 세척하고, 진공하에 농축시켜 아-표제 화합물 659 ㎎을 백색 고체로서 수득한다. MS: ESI(포 지티브): 164(M+H).
b) 3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(Rees et al., J. Chem. Soc. 687 (1965))
실시예 20, 단계 a)의 생성물(650 ㎎, 3.98 mmol) 및 인돌(780 ㎎, 6.67 mmol)을 30분 동안 180 ℃로 가열한다(순). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물은 에탄올/물로부터 재결정화하여 아-표제 화합물 452 ㎎을 갈색 고체로서 수득한다.
c) [3-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-인돌-1-일]아세트산
실시예 20, 단계 b)의 생성물(450 ㎎, 1.72 mmol)을 DMF에 용해시키고, K2CO3(284 ㎎, 2.06 mmol)에 이어서, 3급 부틸 브로모아세테이트(255 ㎕, 1.72 mmol)로 처리한다. 반응물을 5시간 동안 100 ℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켜, 물로 3회 세척한 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 실온에서 45분 동안 THF(순)로 처리한다. 그 다음에, 반응물을 농축 건조시키고, 예비 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00090
실시예 21
[3-(1-벤질-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [5-클로로-3-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-메틸-1H-인돌(반응식 3)
아-표제 화합물은 실시예 16, 단계 a)에 대해 기술된 바와 같이 1,4-디클로로피리다진을 사용하여 제조한다. MS: ESI(네가티브): 276, 278(M-H).
b) [5-클로로-3-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 실시예 15, 단계 b)에 기술된 방법을 사용하여 단계 a)의 생성물로부터 제조한다. MS: ESI(포지티브): 392, 394(M+H).
c) [5-클로로-3-(6-하이드록시-피리다진-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
아-표제 화합물은 실시예 16, 단계 c)에 기술된 방법을 사용하여 단계 b)의 생성물로부터 제조한다. 반응물을 밤새 가열한다. MS: ESI(네가티브): 372, 374(M-H).
d) [3-(1-벤질-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 실시예 14, 단계 d)에 기술된 방법을 사용하여 단계 c)의 생성물로부터 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00091
실시예 22
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-인돌-1-일]-아세트산
a) 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(반응식 4)
4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸(500 ㎕, 3.40 mmol)을 DMF(5 ㎖)중 프탈이미드(500 ㎎, 3.40 mmol) 및 K2CO3(500 ㎎, 3.62 mmol)의 혼합물에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 그 다음에, 반응물을 5시간 동안 70 ℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 수 회 세척한 다음 농축시켜, 아-표제 화합물 1.0 g을 백색 고체로서 수득한다. MS: ESI(포지티브): 257(M+H).
b) 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
NaBH4(36 ㎎, 0.938 mmol)를 메탄올(2 ㎖)중 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(20 ㎎, 0.781 mmol)의 교반된 용액에 서서히 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 반응물을 아세트산(1 ㎖)으로 급냉시키고, 물과 디클 로로메탄 사이로 분배시킨다. 유기층을 물로 수 회 세척하고, 진공하에 농축시켜 아-표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS: ESI(포지티브): 259(M+H).
c) 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-(1H-인돌-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
단계 b)의 생성물을 실시예 22, 단계 b)에 기술된 조건에 따라 처리한다. 생성물은 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제하여, 아-표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. MS: ESI(포지티브): 358(M+H).
d) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-인돌-1-일]-아세트산
표제 화합물은 실시예 22, 단계 c)에 대해 기술된 바와 같이 단계 c)의 생성물로부터 제조한다. MS: ESI(네가티브): 414(M-H).
실시예 23
{2-메틸-3-[2-(3-메틸-부틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 2)
표제 화합물은 실시예 17, 단계 d)에 기술된 방법을 사용하여 실시예 19, 단계 a)의 생성물 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00092
실시예 24
{5-클로로-3-[3-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 3)
표제 화합물은 실시예 14에 기술된 방법을 사용하여 실시예 16, 단계 c)의 생성물 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00093
실시예 25
(5-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일}-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산
(반응식 3)
표제 화합물은 실시예 14에 기술된 방법을 사용하여 실시예 16, 단계 c)의 생성물 및 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠으로부터 제조한다. MS: ESI(네가티 브): 520, 522(M-H).
실시예 26
[3-(3-벤조티아졸-2-일메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 3)
표제 화합물은 실시예 14에 기술된 방법을 사용하여 실시예 16, 단계 c)의 생성물 및 2-클로로메틸-벤조티아졸로부터 제조한다.
실시예 27
{5-클로로-3-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 3)
표제 화합물은 실시예 14에 기술된 방법을 사용하여 실시예 16, 단계 c)의 생성물 및 2-클로로메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 제조한다. MS: ESI(네가티브): 514, 516(M-H).
실시예 28
[3-(2-벤질-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00095
실시예 29
{3-[2-(3-메틸-부틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 이소아밀 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 411(M-H).
실시예 30
[3-(1,1-디옥소-2-퀴놀린-2-일메틸-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 2-브로모메틸 퀴놀린을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 482(M-H).
실시예 31
(3-{2-[3-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일}-인돌-1-일)-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 3-(4-플루오로펜옥시)벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 541(M-H).
실시예 32
[3-(2-비페닐-2-일메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 o-페닐벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 507(M-H).
실시예 33
{3-[1,1-디옥소-2-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 4-클로로메틸-2-티오펜-2-일-티아졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 520(M-H).
실시예 34
(3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일}-인돌-1-일)-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-티아졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00096
실시예 35
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 450(M-H).
실시예 36
{2-메틸-3-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-이속사졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 526(M-H).
실시예 37
(3-{2-[(4-플루오로-페닐카바모일)-메틸]-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일}-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 알파-클로로-4-플루오로아세트아닐리드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00097
실시예 38
{3-[2-(2-하이드록시-에틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 2-브로모에탄올을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00098
실시예 39
(3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일}-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 509(M-H).
실시예 40
[3-(2-에톡시카보닐메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 441(M-H).
실시예 41
{3-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 503(M-H).
실시예 42
{2-메틸-3-[2-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00099
실시예 43
{3-[1,1-디옥소-2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 513(M-H).
실시예 44
{2-메틸-3-[2-(3-메틸-부틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 1-요오도-3-메틸-부탄을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 425(M-H).
실시예 45
[3-(2-알릴-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 395(M-H).
실시예 46
{3-[1,1- 디옥소 -2-(3- 펜옥시 -프로필)-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 6 - 벤조[d]이소티아졸 -3-일]-2- 메틸 -인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 (3-브로모-프로폭시)-벤젠을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 489(M-H).
실시예 47
[3-(2-이소프로필-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 3, 단계 c)의 생성물 및 2-요오도 프로판을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00100
실시예 48
[3-(2-벤조티아졸-2-일메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 2-브로모메틸 벤조티아졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 502(M-H).
실시예 49
{3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00101
실시예 50
{3-[2-(3-벤질옥시-프로필)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 (3-브로모-프로폭시메틸)-벤 젠을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 503(M-H).
실시예 51
{3-[1,1-디옥소-2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 3-트리플루오로메틸 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 513(M-H).
실시예 52
{3-[2-(3-메톡시-프로필)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 3-브로모-1-메톡시 프로판을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00102
실시예 53
{3-[2-(시아노-메틸-메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 2, 단계 c)의 생성물 및 2-브로모-프로피오니트릴을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS: ESI(네가티브): 408(M-H).
실시예 54
{3-[2-(4- 플루오로 -벤질)-1,1- 디옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-1λ 6 - 벤조[d]이소티아졸 -3-일]-5- 메톡시 -인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 4, 단계 c)의 생성물 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 479(M-H).
실시예 55
[3-(1,1-디옥소-2-펜에틸-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 4, 단계 c)의 생성물 및 2-브로모에틸벤젠을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00103
실시예 56
{5-메톡시-3-[2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 4, 단계 c)의 생성물 및 (2-브로모-프로필)-벤젠을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 489(M-H).
실시예 57
{3-[2-(4-시아노-벤질)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-5-메톡시-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 4, 단계 c)의 생성물 및 4-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 486(M-H).
실시예 58
[3-(2-알릴-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 6, 단계 c)의 생성물 및 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00104
실시예 59
[5-클로로-3-(2-에톡시카보닐메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 6, 단계 c)의 생성물 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00105
실시예 60
{5-클로로-3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 6, 단계 c)의 생성물 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00106
실시예 61
{5-클로로-2-메틸-3-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 6, 단계 c)의 생성물 및 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-이속사졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00107
실시예 62
{3-[2-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4- 일메틸 )-6- 플루오로 -1,1- 디옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-1λ 6 - 벤조[d]이소티아졸 -3-일]-2- 메틸 -인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 13, 단계 e)의 생성물 및 클로로메틸-3,5-디메틸-이속 사졸을 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00108
실시예 63
{3-[6-플루오로-2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 13, 단계 e)의 생성물 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00109
실시예 64
[3-(6-플루오로-1,1-디옥소-2-펜에틸-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 1)
표제 화합물은 실시예 13, 단계 e)의 생성물 및 2-펜에틸 브로마이드를 사용 하여 실시예 14에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 477(M-H).
실시예 65
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) [2-메틸-3-(3-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 5)
실시예 3, 단계 b)의 생성물(1.0 g, 2.44 mmol)을 톨루엔 40 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨다. Me3Al(톨루엔중 2M 용액 1.83 ㎖)을 서서히 가하고, 반응물을 0 ℃에서 45분 동안 교반한다. MeMgBr(1.4M 용액 3.5 ㎖)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온한다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시킨 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제하여 아-표제 화합물 450 ㎎을 수득한다.
b) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
단계 a)의 생성물(50 ㎎, 0.12 mmol)을 DMF 2 ㎖에 용해시키고, 4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸 0.24 mmol(35 ㎎) 및 K2CO3 0.23 mmol(32 ㎎)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 80 ℃로 가열한 다음, EtOAc(5 ㎖)로 희석시키고, 물로 3회 세척한다. 유기층을 농축시키고, EtOH(5 ㎖) 및 1M NaOH(1 ㎖)로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 75 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl(3 ㎖)로 산성화시키고, DCM으로 3회 추출한다. 합한 추출물은 농축시켜, 예비 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00110
실시예 66
{3-[2-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 5)
실시예 65, 단계 a)의 생성물(50 ㎎, 0.12 mmol)을 DMF 2 ㎖에 용해시키고, K2CO3 (32 ㎎, 0.23 mmol) 및 3-플루오로-벤질브로마이드(43 ㎎, 0.23 mmol)로 처리한다. 2시간 동안 75 ℃로 가열한 다음, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켜, 물로 3회 세척한다. 유기 용액을 농축시키고, 실온에서 TFA 3 ㎖로 처리한다. 반응물을 농축시키고, 표제 화합물은 예비 LCMS에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득한다. MS:ESI(네가티브): 477.5(M-H).
실시예 67
{2-메틸-3-[3-메틸-1,1-디옥소-2-(2-펜옥시-에틸)-2,3-디하이드로-1H-1λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산
(반응식 5)
표제 화합물은 (2-브로모-에톡시)-벤젠을 사용하여 실시예 66에 기술된 방법에 의해 제조한다. MS:ESI(네가티브): 489.7(M-H).
실시예 68
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(반응식 4)
실시예 22, 단계 b)의 생성물(230 ㎎, 0.89 mmol)을 2-메틸 인돌(196 ㎎, 1.5 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 180 ℃로 가열(순)한다. 반응물을 냉각시키고, 아-표제 생성물은 실리카 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제한다.
b) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 a)의 생성물(100 ㎎, 0.3 mmol)을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, 3급 부틸 브로모아세테이트(112 ㎎, 0.6 mmol) 및 K2CO3(103 ㎎, 0.75 mmol)로 처리한다. 14시간 동안 70 ℃로 가열한 후에, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 반복해서 세척한다. 농축시켜 아-표제 화합물 110 ㎎을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
c) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
단계 b)의 조생성물을 EtOH 3 ㎖에 용해시키고, 1M NaOH 0.5 ㎖로 처리한다. 1시간 동안 70 ℃로 가열한 후에, 반응물을 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시킨 다음, DCM으로 추출한다. 추출물은 농축시키고, 표제 화합물은 예비 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00111
실시예 69
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-λ 6 -이소티아졸리딘-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) (3-포밀-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 6)
K2CO3(15 mmol, 2.07 g) 및 1-포밀-2-메틸 인돌(10 mmol, 1.59 g)을 DMF 50 ㎖에서 교반한다. 3급 부틸 브로모아세테이트(12 mmol, 1.77 ㎖)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 80 ℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 100 ㎖로 희석한 다음, 물 50 ㎖씩으로 3회 세척한다. 유기 용액을 MgSO4으로 건조시키고 농축시켜, 아-표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(2.6 g).
b) {2-메틸-3-[(2-페닐-에텐설포닐이미노)-메틸]-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 a)의 생성물(1.5 g, 5.5 mmol), 2-페닐-에텐설폰산아미드(1.0 g, 5.5 mmol) 및 PPTS(75 ㎎)를 톨루엔 500 ㎖로 처리하고, 딘-스탁 트랩이 장착된 플라스크에서 밤새 환류 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 경사하고, 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하여 아-표제 화합물 1.86 g을 백색 고체로서 수득한다.
c) {2-메틸-3-[1-(2-페닐-에텐설포닐아미노)-알릴]-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 b)의 생성물(2.2 g, 5 mmol)을 톨루엔 100 ㎖로 처리한다. 슬러리를 0 ℃에서 교반하고, Me3Al(톨루엔중 2M, 3.8 ㎖)에 이어서, 비닐 마그네슘 브로마이드(1M, 10 ㎖)로 처리한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 10분 동안 교반한다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 수성 아세트산으로 급냉시켜, 물과 EtOAc(각각 200 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 1M NaOH로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 실리카 겔(30% EtOAc/Hex) 상에서 정제하여, 아-표제 화합물 1.25 g을 오일로서 수득한다.
d) [3-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-λ6-이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 c)의 생성물(1.26 g, 2.7 mmol)을 Ar 대기하에 DCM 300 ㎖에 용해시킨다. 그루브 촉매(2nd generation, 154 ㎎, 0.19 mmol)를 가하고, 용액을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 농축시키고, 아-표제 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제하여, 아-표제 화합물 0.80 g을 암색 오일로서 수득한다.
e) [3-(1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
단계 d)의 생성물(65 ㎎, 0.18 mmol)을 이소프로판올 4 ㎖에 용해시키고, NaBH4(7 ㎎, 0.18 mmol)로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 80 ℃로 가열한 다음, 추가로 NaBH4 7 ㎎을 가한다. 1시간 동안 계속해서 가열한다. 반응물을 HOAc로 급냉시키고, DCM과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켜, 조(crude) 아-표제 화합물 58 ㎎을 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
f) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
단계 e)의 생성물(58 ㎎, 0.16 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(44 ㎎, 0.32 mmol) 및 4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸(0.32 mmol, 47 ㎎)로 처리한다. 2시간 동안 80 ℃로 가열한 후에, 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, 물로 3회 세척한다. 유기층을 농축시키고, EtOH(3 ㎖) 및 1M NaOH(0.7 ㎖)로 처리한다. 1시간 동안 80 ℃로 가열한 후에, 반응물을 농축 건조시키고, 예비 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00112
실시예 70
[3-(3-부틸-4-옥소-3,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-프탈라진-1-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 6-(2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-사이클로헥스-3-에네카복실산
(반응식 7)
2-메틸 인돌(50 mmol, 6.55 g) 및 AlCl3(50 mmol, 7.3 g)을 DCE 500 ㎖에서 교반시킨다. 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물(50 mmol,7.6 g)을 가하고, 반응물을 6시간 동안 65 ℃로 가열한다. 반응물을 주의해서 물 10 ㎖로 급냉시키고, 밤새 교반한다. 생성된 적색 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜, 아-표제 화합물 15 g을 수득한다.
b) 2-부틸-4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-4a,5,8,8a-테트라하이드로-2H-프탈라진- 1-온
단계 a)의 생성물(200 ㎎, 0.71 mmol)을 Et3N(0.71 mmol, 98 ㎕), n-부틸 하이드라진 옥살레이트(0.71 mmol, 126 ㎎) 및 톨루엔(10 ㎖)으로 처리한다. 현탁액을 48시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 15 ㎖ 및 1M NaOH 5 ㎖로 처리한 다음, 30분 동안 70 ℃로 가열한다. 유기층을 실리카 겔을 통해 여과하고, EtOAc로 다시 용출시킨다. 합한 용출물을 농축 건조시켜, 아-표제 화합물을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
c) [3-(3-부틸-4-옥소-3,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-프탈라진-1-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
단계 b)의 생성물을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.7 mmol, 97 ㎎) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(0.5 mmol, 74 ㎕)로 처리한다. 2시간 동안 75 ℃에서 가열한 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOAc(10 ㎖)로 희석시킨 다음, 물로 3회 세척한다. 유기 용액을 농축 건조시키고, TFA 4 ㎖fh 1.5시간 동안 처리한다. 반응물을 농축시키고, 표제 화합물은 예비 LCMS에 의해 정제한다.
Figure 112007030723332-PCT00113
실시예 71
[3-(3-벤질-4-옥소-3,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-프탈라진-1-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 7)
표제 화합물은 단 단계 b)에서 벤질 하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 70에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00114
실시예 72
[2-메틸-3-(4-옥소-3-펜에틸-3,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일]-아세트산
(반응식 7)
표제 화합물은 단 단계 b)에서 펜에틸 하이드라진 황산염을 사용하여 실시예 70에 대해 기술된 방법에 의해 제조한다.
Figure 112007030723332-PCT00115
실시예 73
[3-(1-벤질-5,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 4-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산
(반응식 7)
3,3-디메틸-디하이드로푸란-2,5-디온(7.8 mmol, 1.0 g), 5-클로로-2-메틸인돌(13.8 mmol, 2.28 g) 및 AlCl3(9.0 mmol, 1.2 g)을 65 ℃에서 밤새 DCE 100 ㎖에서 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 물 10 ㎖로 급냉시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCE로 세척하여 아-표제 화합물 1.06 g을 수득한다.
b) 2-벤질-6-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온
단계 a)의 생성물(0.5 mmol, 147 ㎎)을 톨루엔(10 ㎖), 벤질 하이드라진 디하이드로클로라이드(0.7 mmol, 136 ㎎) 및 Et3N(1.3 mmol, 181 ㎕)으로 처리한다. 반응물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 실리카 겔 패드를 통해 여과 한 다음, EtOAc로 용출시켜, 아-표제 화합물을 수득한다.
c) [3-(1-벤질-5,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
단계 b)의 생성물(∼0.3 mmol)을 DMF 5 ㎖에 용해시키고, K2CO3(1 mmol, 138 ㎎) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(1 mmol, 195 ㎕)로 처리한다. 1/2시간 동안 80 ℃에서 가열한 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 5회 세척한다. 반응물을 농축시키고, EtOH(5 ㎖)에 용해시킨 다음, 1M NaOH 1.4 ㎖로 처리한다. 30분 동안 80 ℃로 가열한 후에, 반응물은 3M HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 3회 추출한다. 표제 생성물은 예비 LCMS에 의해 정제한다.
Figure 112007030723332-PCT00116
실시예 74
[3-(1,1-디옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-λ 6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [3-(1,1-디옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 1)
실시예 3, 단계 c)의 생성물(150 ㎎, 0.36 mmol)을 톨루엔(8 ㎖)에 용해시키 고, CuI(69 ㎎, 0.36 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(77 ㎕, 0.72 mmol), 브로모벤젠(85 ㎎, 0.54 mmol) 및 K2CO3(149 ㎎, 1.1 mmol)로 처리한다. 반응물을 3일 동안 환류 가열한다. 냉각시, 반응물을 여과하고 농축시켜, 조생성물을 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
b) [3-(1,1-디옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
단계 a)의 조생성물(73 ㎎, 0.15 mmol)을 EtOH 8 ㎖에 용해시키고, 1M NaOH 1 ㎖로 처리한다. 2시간 동안 80 ℃로 가열한 후에, 반응물을 수성 HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출한다(2 x 5 ㎖). 표제 화합물은 예비 LCMS로 정제한다.
Figure 112007030723332-PCT00117
실시예 75
[3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(반응식 2)
AlCl3(1.2 g, 10.5 mmol)을 DCE(35 ㎖)중 4-클로로-2H-벤조[e][1,2,3]티아디 아진 1,1-디옥사이드(1.5 g, 7.0 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸 인돌(1.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 가하고, 70 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 H2O로 희석시키고, 생성물은 CH2Cl2/EtOH(9/1, v/v)의 용액으로 추출한다. 추출한 생성물을 농축시키고, 헥산중 0 내지 70% EtOAc의 구배를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 아-표제 화합물 0.44g(19%)을 수득한다. C16H12FN3O2S-H에 대한 질량분석, 이론치: 328, 측정치: 328.
b) [3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르
벤질 브로마이드(10 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
c) [3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진- 4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
{[3-(2-벤질-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00118
실시예 76
{3-[2-(2-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(2-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
2-클로로벤질 클로라이드(9 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추 가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(2-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(2-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00119
실시예 77
{3-[2-(3-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(3-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
3-클로로벤질 클로라이드(9 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(3-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(3-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00120
실시예 78
{3-[2-(4-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(4-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-클로로벤질 클로라이드(11 ㎎, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(4-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(4-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00121
실시예 79
{3-[2-(3-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(3-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
3-메톡시벤질 클로라이드(10 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진- 1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(3-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(3-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00122
실시예 80
{3-[2-(4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아 디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-메톡시벤질 클로라이드(10 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00123
실시예 81
{3-[2-(2-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(2-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
2-플루오로벤질 브로마이드(8 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(2-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(2-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00124
실시예 82
{3-[2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
3-플루오로벤질 브로마이드(8 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00125
실시예 83
{3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-플루오로벤질 브로마이드(8 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μ mol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00126
실시예 84
{3-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-트리플루오로메톡시 브로마이드(11 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00127
실시예 85
{3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(10 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00128
실시예 86
{3-[2-(1-페닐-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(1-페닐-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
(1-브로모에틸)벤젠(9 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(1-페닐-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(1-페닐-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디 아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00129
실시예 87
{3-[2-펜에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-펜에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
(2-브로모에틸)벤젠(9 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하 고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-펜에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-펜에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00130
실시예 88
{3-[2-(2-펜옥시-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(2-펜옥시-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
β-브로모펜에톨(14 ㎎, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖) 중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(2-펜옥시-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(2-펜옥시-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00131
실시예 89
(3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일}-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산
a) (3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일}-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-클로로페닐 2-브로모에틸 에테르(16 ㎎, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) (3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일}-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산
(3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스 테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00132
실시예 90
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
a) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸(8㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산
{3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00133
실시예 91
[3-(2-에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [3-(2-에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
요오도에탄(5 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4- (5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) [3-(2-에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
[3-(2-에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00134
실시예 92
[3-(2-프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [3-(2-프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
1-요오도프로판(7 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) [3-(2-프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
[3-(2-프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00135
실시예 93
[3-(2-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [3-(2-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
2-요오도프로판(7 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진-1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) [3-(2-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
[3-(2-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00136
실시예 94
[3-(2-사이클로헥실-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ 6 -벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
a) [3-(2-사이클로헥실-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(반응식 2)
사이클로헥실 브로마이드(8 ㎕, 67 μmol) 및 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol)를 CH3CN(1 ㎖)중 4-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-벤조[e][1,2,3]티아디아진- 1,1-디옥사이드(20 ㎎, 61 μmol)의 용액에 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반한다. 추가량의 K2CO3(10 ㎎, 72 μmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 92 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, Extrelut 칼럼을 통해 여과한다. Extrelut 칼럼을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜 아-표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에서 수행한다.
b) [3-(2-사이클로헥실-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산
[3-(2-사이클로헥실-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 3급 부틸 에스테르(61 μmol)를 TFA(2 ㎖)로 2시간 동안 처리하고, 농축시킨 다음, 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007030723332-PCT00137
실시예 95
CRTH-2 결합 검정법
CRTH2 결합 검정은 신틸레이션 근사 검정법을 사용하여 사람의 CRTH2에 대한 PGD2의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위하여 개발되었다.
hCRTH2 수용체를 함유하는 막을 HEK 293EBNA-hCRTH2 세포(사람의 CRTH2를 안정하게 발현하는 HEK 293EBNA 세포주)로부터 제조한다. 세포는 모아서 성장시키고, 수거하여, PBS로 세척한다. 세포를 10 mM Hepes pH 7.4, 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제에 재현탁시키고, 얼음 위에서 30분 동안 배양한다. 세포를 균질화시키고, 1000 x g로 10분 동안 원심분리한다. 상등액을 100,000 x g로 30분 동안 원심분리하고, 막 펠릿은 10 mM Hepes pH 7.4 및 1 mM EDTA에 재현탁시킨다. 막 제제의 단백질 농도는 브래드포드 검정법(Bradford assay)(Bio-Rad)으로 측정한다.
사람 CRTH2에 대한 PGD2의 상호작용을 억제하는 화합물의 능력은 7개의 화합물 농도에서 측정한다. 화합물은 DMSO로 멸균 희석한 다음, 글리세롤을 함유하지 않는 CRTH2 완충액(10 mM Hepes pH 7.4, 1 mM EDTA, 10 mM MnCl2)으로 최종 원하는 농도의 6배로 희석한다. 희석된 화합물 20 ㎕를 비-표면 결합된 96개의 웰 플레이트(Corning)로 옮긴다. 각각의 농도는 3배로 한다. 시험 화합물 이외에, 각각의 플레이트는 12개의 대조용 웰을 함유한다. 이들 웰중 6개는 글리세롤을 함유하지 않는 CRTH2 완충액 20 ㎕를 함유한다. 이들 웰은 전체 결합을 측정하기 위하여 사용된다. 6개의 웰은 글리세롤을 함유하지 않는 CRTH2 완충액 20 ㎕ + 1.5 mM 인도메타신을 함유한다. 이들 웰은 비-특이적 결합을 측정하기 위하여 사용된다. 이어서, HEK 293EBNA-hCRTH2 막을 글리세롤을 함유하는 CRTH2 완충액(10 mM Hepes pH 7.4, 1 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 25% 글리세롤)에 재현탁시켜 최종 농도가 대략 20 ㎍ 단백질/100 ㎕가 되도록 한다. 폴리신 피복된 이트륨 실리케이트 SPA 비즈(Amersham)를 0.4 ㎎/100 ㎕의 농도까지 막 혼합물에 가하고, 마지막으로 3H-PGD2를 3.6 nM로 막/SPA 비드 혼합물에 가한다. 막/SPA 비드/3H-PGD2 혼합물 100 ㎕를 희석된 화합물 + 대조용을 함유하는 비-표면 결합 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 플레이트는 실온에서 교반하에 2시간 동안 배양한 다음, 플레이트는 1분 동안 웰 당 마이크로베타 신틸레이션 카운터(Perkin Elmer)로 카운팅한다.
IC50 값은 프리즘 4.0 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀법에 의해 실험 결과로부터 측정한다. 그 다음에, IC50 값은 각 화합물에 대한 Ki를 계산하기 위하여 실험에 사용된 hCRTH2 및 3H-PGD2 농도에 대한 Kd와 함께 사용된다. 결과가 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112007030723332-PCT00138
Figure 112007030723332-PCT00139
Figure 112007030723332-PCT00140
Figure 112007030723332-PCT00141
Figure 112007030723332-PCT00142
Figure 112007030723332-PCT00143
Figure 112007030723332-PCT00144
Figure 112007030723332-PCT00145
실시예 96
CRTH2 형광 이미징 검정법
hCRTH2 수용체에 대한 효능제로서 작용하는 기술된 화합물의 능력은 CRTH2 수용체에 대한 결합을 통해 세포내 칼슘의 증가를 일으키는 이들의 능력에 의해 결정한다. 화합물은 또한 CRTH2 수용체에 대한 PGD2 결합에 의해 통상 유발되는 세포내 칼슘의 증가를 차단하는 화합물의 능력에 의해 측정되는 바와 같이 hCRTH2 수용체에 대한 길항제로서 작용하는 이들의 능력에 대해 시험한다.
검정은 5% CO2중 37 ℃에서 10% FBS, 3 ㎕/㎖ 푸로마이신 및 1% 페니실린/스트렙토마이신/글루타민(PSG)을 함유하는 DMEM 배지에서 성장시킨 HEK 293EBNA-hCRTH2 세포 또는 5% CO2중 37 ℃에서 10% FBS, 500 ㎍/㎖ 하이그로마이신, 200 nM 메토트렉세이트 및 1% PSG를 함유하는 알파MEM 배지에서 성장시킨 HT1080-hCRTH2 세포(사람 CRTH2를 안정하게 발현하는 HT1080 세포주) 상에서 수행한다.
검정을 위해, HEK 293EBNA-hCRTH2 세포 또는 HT1080-hCRTH2 세포는 대략 90% 합류로 성장시킨 다음, 트립신-EDTA를 사용하여 플레이트로부터 제거하고, DMEM 배지에 재현탁시켜, 웰 당 2 x 104개의 세포로 384개의 웰 플레이트에서 씨딩시키고, 37 ℃에서 밤새 배양한다. 세포에 성장 배지를 제거하고, 이를 웰 당 염료 로딩 링거 완충액(136 mM CsCl, 5.4 mM D-글루코즈, 20 mM Hepes pH 7.4, 2.1 mM MgCl2, 0.8 mM CaCl2, 0.2% BSA, 1 x 칼슘3Dye 함유(Molecular Devices) 및 2.5 mM 프로베네시드(Sigma)) 30 ㎕로 대체하여 칼슘 감지 염료를 로딩한다. 세포는 37 ℃에서 1시간 동안 배양하여 염료가 세포로 도입되도록 한다. 화합물을 DMSO로 멸균 희석한 다음, 링거 완충액을 사용하여 4 x 이들의 최종 농도로 희석한다. 화합물을 4배로 384개의 웰 플레이트로 가한다. 시험 화합물 이외에, 몇몇 웰은 DMSO를 함유하는 링거 완충액을 함유한다. 이들 웰은 대조용 웰로서 사용된다. 10 ㎕를 화합물/대조용 플레이트로부터 형광 이미징 플레이트 리더(Molecular Devices)에 의해 염료가 로딩된 세포를 함유하는 플레이트로 옮긴다. 형광을 4초 마다 4분 동안 측정한다. 이들 측정치는 세포내 칼슘의 수준을 나타낸다. 완충액만을 함유하는 웰에 대한 형광성의 증가는 화합물의 효능제 효과를 나타낸다. 다양한 화합물 농도에서의 측정은 이들 화합물에 대한 EC50을 측정할 수 있도록 한다. 화합물과 함께 4분간 배양한 후에, 10 nM 또는 500 nM PGD2를 함유하는 링거 완충액(각각 HEK 293EBNA-hCRTH2 세포 또는 HT1080-hCRTH2 세포에서 PGD2에 대해 근사한 EC75) 20 ㎕를 웰에 가한다. CRTH2에 대한 PGD2의 길항작용으로 인한 칼슘 반응의 화합물에 의한 억제는 화합물을 함유하지 않는 웰에 비하여 형광 시그널의 감소에 의해 영향을 받는다. 형광성은 PGD2의 부가전 10초 동안 2초 마다, 부가에 이어서 110초 동안 2초 마다 측정한다. 다양한 화합물 농도에서의 측정으로 이들 화합물에 대한 IC50을 측정할 수 있다. EC50 및 IC50 값은 프리즘 4.0 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀법에 의해 실험 결과로부터 측정한다. 결과가 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112007030723332-PCT00146
이제 본 발명을 완전히 기술하였지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위 또는 이의 특정 양태에 영향을 주지않으면서 광범위하고 대등한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터 내에서 본 발명이 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된 것이다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112007030723332-PCT00147
    상기 화학식 I에서,
    점선은 단일 또는 이중 결합이며,
    X는 C=O, S=O 또는 SO2이고,
    Z는 N 또는 공유 결합이며,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2, R2a, R3 및 R3a는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R2a 및 R3a는 이들에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하거나,
    R2 및 R3은 임의로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 5 또는 6원 환을 형성하거나,
    R2 및 R2a는 임의로 치환된 포화 3 내지 6원 환을 형성하고,
    R4는 H, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 할로겐이며, 이때 R4는 이에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007030723332-PCT00148
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112007030723332-PCT00149
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112007030723332-PCT00150
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112007030723332-PCT00151
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, [3-(3-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; [3-(1,1-디옥소-2-펜에틸-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; [3-(1-벤질-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {2-메틸-3-[2-(3-메틸-부틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-인돌-1-일}-아세트산; {5-클로로-3-[3-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; [3-(3-벤조티아졸-2-일메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {5-클로로-3-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진 -1-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산; {2-메틸-3-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산; (3-{2-[2-(4-클로로-펜옥시)-에틸]-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일}-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산; [5-클로로-3-(2-에톡시카보닐메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {5-클로로-2-메틸-3-[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-6-플루오로-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; [3-(6-플루오로-1,1-디옥소-2-펜에틸-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-3-메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-3-일]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; [2-메틸-3-(4-옥소-3-펜에틸-3,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-프탈라진-1-일)-인돌-1-일}-아세트산; [3-(1-벤질- 5,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-5-클로로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {3-[2-(2-클로로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(2-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; {3-[2-(3-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(4-플루오로-벤질)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(1-페닐-에틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; {3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산; [3-(2-에틸-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; [3-(2-프로필-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산; [3-(2-이소프로필-1,1-디옥소 -1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 및 [3-(2-사이클로헥실-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[e][1,2,3]티아디아진-4-일)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제2항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제3항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제4항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제5항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 세포와 제1항의 화합물을 접촉시킴을 포함하는, 세포 상에서 CRTH-2 수용체에 대한 내인성 리간드의 결합의 억제 방법.
  13. 제12항에 있어서, 내인성 리간드가 프로스타글란딘 D2(PGD2) 또는 이의 대사물질인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 내인성 리간드가 트롬복산 대사물질인 방법.
  15. 동물에 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 CRTH-2 수용체에 대한 내인성 리간드의 결합 억제에 반응성인 질환의 치료, 완화 또는 예방법.
  16. 제15항에 있어서, 질환이 PGD2 또는 이의 대사물질의 증가된 수준을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 질환이 트롬복산 대사물질의 증가된 수준을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비염, 비 폴립증(nasal polyposis), 사르코이드증, 농부폐(farmer's lung), 섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 낭포성 섬유증 또는 기침인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 질환이 관절염, 강직성 척추염, 라이터 병(Reiter's disease), 베체트 병(Behcet's disease), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome) 또는 전신 경화증인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 질환이 건선, 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 혈관 피부증(angiodermas), 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 만성 피부 궤양, 포도막염, 각막 궤양 또는 결막염인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 질환이 만성 소화장애증, 직장염, 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 질환 또는 식품-관련 알러지인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 질환이 알쯔하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥병, AIDS 치매 합병증, 헌팅톤 병, 길레인-바르 증후군(Guillain-Barre syndrome), 다발성 경화증, 뇌척수염, 중증 근무력증, 열대성 경직 하반신 마비, CNS 외상, 편두통 또는 뇌졸중인 방법.
  23. 제15항에 있어서, 질환이 아테롬성 경화증, AIDS, 홍반성 낭창, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가성 근막염, 과다 IgE 증후군, 나병, 혈소판 감소성 자반증, 수술후 유착, 패혈증, 허혈성/재관류 손상, 간염, 사구체신염 또는 만성 신부전인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 질환이 급성 또는 만성 동종이식편 거부인 방법.
  25. 제15항에 있어서, 부가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제1항의 화합물 및 동물에 당해 화합물을 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
  27. 제26항에 있어서, 부가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는 키트.
  28. a) 하기 화학식 VI의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 인돌 화합물로 알킬화하여 화학식 IX의 화합물을 형성하고;
    c) 화학식 IX의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 축합시켜 화학식 X의 화합물을 형성하고;
    d) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 XI의 화합물을 형성하고;
    e) 화학식 XI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하거나; 또는
    f) 화학식 XI의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XII 또는 XIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VI
    Figure 112007030723332-PCT00152
    화학식 VII
    Figure 112007030723332-PCT00153
    화학식 VIII
    Figure 112007030723332-PCT00154
    화학식 IX
    Figure 112007030723332-PCT00155
    화학식 X
    Figure 112007030723332-PCT00156
    화학식 XI
    Figure 112007030723332-PCT00157
    화학식 XII
    Figure 112007030723332-PCT00158
    화학식 XIII
    Figure 112007030723332-PCT00159
    상기 식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Q는 할로겐이고,
    Y는 보호 그룹이다.
  29. 화학식 XI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하거나, 화학식 XI의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음 탈보호시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XII 또는 XIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XI
    Figure 112007030723332-PCT00160
    화학식 XII
    Figure 112007030723332-PCT00161
    화학식 XIII
    Figure 112007030723332-PCT00162
    상기 식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Y는 보호 그룹이다.
  30. a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 하이드라진과 축합시켜 화학식 XV의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XV의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 XVI의 화합물을 형성하고;
    c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 VIII의 인돌 화합물과 축합시켜 화학식 XVII의 화합물을 형성하고;
    d) 화학식 XVII의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XVIII의 화합물을 형성하고;
    e) 화학식 XVIII의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 알킬화시켜 화학식 XIX의 화합물을 형성하고;
    f) 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XX의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XX의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112007030723332-PCT00163
    화학식 XIV
    Figure 112007030723332-PCT00164
    화학식 XV
    Figure 112007030723332-PCT00165
    화학식 XVI
    Figure 112007030723332-PCT00166
    화학식 XVII
    Figure 112007030723332-PCT00167
    화학식 XVIII
    Figure 112007030723332-PCT00168
    화학식 XIX
    Figure 112007030723332-PCT00169
    화학식 XX
    Figure 112007030723332-PCT00170
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Q는 할로겐이고,
    Y는 보호 그룹이다.
  31. 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XX의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XX의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XIX
    Figure 112007030723332-PCT00171
    화학식 XX
    Figure 112007030723332-PCT00172
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Y는 보호 그룹이다.
  32. a) 화학식 VIII의 화합물을 1,4-디할로프탈라진 화합물과 축합시켜 화학식 XXI의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XXI의 화합물을 할로겐화 아세트산 에스테르와 축합시켜 화학식 XXII의 화합물을 형성하고;
    c) 화학식 XXII의 화합물을 가수분해시켜 화학식 XXIII의 화합물을 형성하고;
    d) 화학식 XXIII의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXIV의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112007030723332-PCT00173
    화학식 XXI
    Figure 112007030723332-PCT00174
    화학식 XXII
    Figure 112007030723332-PCT00175
    화학식 XXIII
    Figure 112007030723332-PCT00176
    화학식 XXIV
    Figure 112007030723332-PCT00177
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬- O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Q는 할로겐이고,
    Y는 보호 그룹이다.
  33. 화학식 XXIII의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXIV의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXIII
    Figure 112007030723332-PCT00178
    화학식 XXIV
    Figure 112007030723332-PCT00179
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    Y는 보호 그룹이다.
  34. a) 화학식 XXV의 화합물을 환원시켜 화학식 XXVI의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 VIII의 인돌 화합물과 축합시켜 화학식 XXVII의 화합물을 수득하고;
    c) 화학식 XXVII의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르와 축합시킨 후 탈보호시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXVIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112007030723332-PCT00180
    화학식 XXV
    Figure 112007030723332-PCT00181
    화학식 XXVI
    Figure 112007030723332-PCT00182
    화학식 XXVII
    Figure 112007030723332-PCT00183
    화학식 XXVIII
    Figure 112007030723332-PCT00184
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  35. 화학식 XXVII의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르와 축합시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXVIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXVII
    Figure 112007030723332-PCT00185
    화학식 XXVIII
    Figure 112007030723332-PCT00186
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  36. a) 화학식 XXIX의 화합물을 메틸화시켜 화학식 XXX의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XXX의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XXXI의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXXI의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXIX
    Figure 112007030723332-PCT00187
    화학식 XXX
    Figure 112007030723332-PCT00188
    화학식 XXXI
    Figure 112007030723332-PCT00189
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  37. 화학식 XXX의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XXXI의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXXI의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXX
    Figure 112007030723332-PCT00190
    화학식 XXXI
    Figure 112007030723332-PCT00191
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1- 10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 H, 할로, C1-10 알콕시, 시아노, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, -C1-10 알킬-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-아릴, -C1-10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  38. a) 화학식 XXXII의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 알킬화시켜 화학식 XXXIII의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XXXIII의 화합물을 페닐에텐설폰산 아미드와 축합시켜 화학식 XXXIV의 화합물을 형성하고;
    c) 화학식 XXXIV의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 XXXV의 화합물을 형성하고;
    d) 화학식 XXXV의 화합물을 폐환시켜 화학식 XXXVI의 화합물을 형성하고;
    e) 화학식 XXXVI의 화합물을 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XXXVII의 화합물을 형성하고;
    f) 화학식 XXXVII의 화합물을 환원시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXXII
    Figure 112007030723332-PCT00192
    화학식 XXXIII
    Figure 112007030723332-PCT00193
    화학식 XXXIV
    Figure 112007030723332-PCT00194
    화학식 XXXV
    Figure 112007030723332-PCT00195
    화학식 XXXVI
    Figure 112007030723332-PCT00196
    화학식 XXXVIII
    Figure 112007030723332-PCT00197
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  39. 화학식 XXXVII의 화합물을 환원시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XXXVI
    Figure 112007030723332-PCT00198
    화학식 XXXVIII
    Figure 112007030723332-PCT00199
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1 -10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  40. a) 화학식 VIII의 인돌 화합물을 화학식 XXXIX의 화합물로 아실화하여 화학식 XL의 화합물을 형성하고;
    b) 화학식 XL의 화합물을 알킬하이드라지드로 폐환시켜 화학식 XLI의 화합물을 형성하고;
    c) 화학식 XLI의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르로 알킬화한 다음, 탈보호시켜 화학식 XLII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XLII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112007030723332-PCT00200
    화학식 XXXIX
    Figure 112007030723332-PCT00201
    화학식 XL
    Figure 112007030723332-PCT00202
    화학식 XLI
    Figure 112007030723332-PCT00203
    화학식 XLII
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2, R2a 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐 및 C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R2a는 이에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하거나,
    R2 및 R3은 임의로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 5 또는 6원 환을 형성하거나,
    R2 및 R2a는 임의로 치환된 포화 3 내지 6원 환을 형성하고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  41. 화학식 XLI의 화합물을 할로겐화 아세트산 알킬 에스테르와 축합시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 XLII의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 XLII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 XLI
    Figure 112007030723332-PCT00205
    화학식 XLII
    Figure 112007030723332-PCT00206
    상기 화학식에서,
    R1은 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알킬아릴, C1 -10 알킬헤테로아릴, -C1 -10 알킬-O-C1 -10 알킬, -C1 -10 알킬-O-아릴, -C1 -10 알킬-O-헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2, R2a 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R2a는 이에 결합된 탄소가 포화된 경우에만 존재하거나,
    R2 및 R3은 임의로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 5 또는 6원 환을 형성하거나,
    R2 및 R2a는 임의로 치환된 포화 3 내지 6원 환을 형성하고,
    R5는 H, C1-10 알킬, 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알킬아릴, C1-10 알킬헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-10 알킬, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6은 하나 이상의 H, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, CN, OR7, SR7, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    R7은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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