CZ292928B6

CZ292928B6 - Deriváty indolu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ292928B6
Application number: CZ19983582A
Authority: CZ
Inventors: David James Rawson; Kevin Neil Dack; Roger Peter Dickinson; Kim James
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 2004-01-14
Also published as: SI0901470T1; HN1997000058A; JPH11508285A; NZ332640A; AP9700982A0; PT901470E; SK150398A3; ATE263151T1; DE69728392T2; TNSN97078A1; GB9609641D0; PL329725A1; CO4650036A1; TW491838B; NO312547B1; IS1856B; ES2218675T3; KR100331217B1; US6017945A; PE65098A1

Abstract

Deriváty indolu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou případnými substituenty a představují každý nezávisle alkyl s 1 až 6 C, alkenyl se 2 až 6 C popřípadě substituovaný, alkinyl, halogen, perfluoralkyl, (CH.sub.2.n.).sub.m.n.Ar.sup.1.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.Het.sup.1.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.CONR.sup.7.n.R.sup.8.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.CO.sub.2.n.R.sup.8.n., O(CH.sub.2.n.).sub.Q.n.CO.sub.2.n.R.sup.8.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.COR.sup.8.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.OR.sup.8.n., O(CH.sub.2.n.).sub.P.n.OR.sup.8.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sup.7.n.R.sup.8.n., CO.sub.2.n.(CH.sub.2.n.).sub.q.n.NR.sup.7.n.R.sup.8.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.CN, S(O).sub.n.n.R.sup.8.n., SO.sub.2.n.NR.sup.7.n.R.sup.8.n., CONH(CH.sub.2.n.).sub.m.n.Ar.sup.1.n. nebo CONH(CH.sub.2.n.).sub.m.n.Het.sup.1.n.; R.sup.3.n. představuje vodík, alkyl (CH.sub.2.n.).sub.p.n.NR.sup.9.n.R.sup.10.n., SO.sub.2.n.R.sup.10.n., SO.sub.2.n.NR.sup.9.n.R.sup.10.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.COR.sup.10.n., alkenyl, alkinyl, (CH.sub.2.n.).sub.m.n.CONR.sup.9.n.R.sup.10.n., (CH.sub.2.n.).sub.m.n.CO.sub.2.n.R.sup.10.n., (CH.sub.2.n.).sub.p.n.CN, (CH.sub.2.n.).sub.p.n.R.sup.10.n. nebo (CH.sub.2.n.).sub.p.n.OR.sup.10.n.; R.sup.4.n. představuje každý nezávisle vodík nebo alkyl; R.sup.5.n. představuje H nebo OH; R.sup.6.n. představuje fenyl popřípadě přikondenzovaný k heterocyklu; Z představuje CO.sub.2.n.H, CONH(tetrazol-5-yl), CONHSO.sub.2.n.O-alkyl s 1 až 4 C v alkylové části, CO.sub.2.n.Ar.sup.3.n., CO.sub.2.n.-alkyl, tetrazol-5-yl, CONHSO.sub.2.n.Ar.sup.3.n., CONHSO.sub.2.n.(CH.sub.2.n.).sub.q.n.Ar.sup.3.n. nebo CONHSO.sub.2.n.-alkyl v alkylové části. Tyto sloučeniny jsou zejmén

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů indolu, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto deriváty se hodí pro léčení různých chorob, jako restenózy, selhání ledvin a pulmonámí hypertenze.

Dosavadní stav techniky

V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434 jsou popsány deriváty indolu, o nichž se uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu. V evropské patentové přihlášce 617 001 je popsán velký počet derivátů fenoxyfenyloctové kyseliny, o nichž se rovněž uvádí, že jsou antagonisty receptorů endothelinu.

VBergman et al., Tetrahedron, sv. 31, č. 17, 1975, str. 2063 až 2073 jsou popsány četné indol-3-octové kyseliny. Podobné sloučeniny popsali Rusinova et al., Chim. Heterosikl. Soedin., 1974 (2), 211 až 213 (viz také Chemical Abstracts, sv. 81, č. 7, 19. srpen 1974, abstrakt č. 37455a) a Yarovenko et al., J. Gen. Chem. USSR (anglický překlad), sv. 39, 1969, str. 2039 (viz také Beilstein, registrační číslo 431619). U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná léčebná indikace a vztahuje se k nim omezující podmínka (i) u obecného vzorce I.

Julian et al., J. Chem. Soc. Chemical Communications, č. 1, 1973 popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty jako vedlejší produkty fotoadiční reakce. U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná léčebná indikace a vztahuje se k nim omezující podmínka (ii) u obecného vzorce I.

Yamamoto et al., JP 70 041 381 (viz také Chemical Abstracts, sv. 75, č. 3, 1971, abstrakt č. 20189v) popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty, o nichž se uvádí, že jsou antiinflamatorními činidly. K těmto látkám se vztahuje omezující podmínka (iii).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty indolu obecného vzorce I

(I) kde

R¹ a R² jsou případnými substituenty a představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou CO2H nebo COr-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogen, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu (CH2)mAr, (CH2)mHeť, (CH2)mCONR⁷R⁸, (CH2)_mCO₂R⁸, O(CH2)9CO2R⁸, (CH2)_mCOR⁸, (CH2)mOR⁸, O(CH2)_POR⁸, (CH2)mNR⁷R⁸, CO2(CH₂)_qNR⁷R⁸, (CH2)mCN, S(O)nR⁸, SO2NR⁷R⁸, CONH(CH₂)_mAr' nebo CONH(CH₂)_mHeť;

-1 CZ 292928 B6

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)PNR⁹R¹⁰, SO2R¹⁰,

SO₂NR⁹R¹⁰, (CH₂)_mCOR¹⁰, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až atomy uhlíku, skupinu (CH₂)_mCONR⁹R¹⁰, (CH2)mCO2R¹⁰, (CH2)_PCN, (CH₂)pR¹⁰ nebo (CH₂)_pOR¹⁰;

R⁴ a R⁹ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁷ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R⁶ představuje fenylskupinu popřípadě přikondenzovanou k nasycenému nebo nenasycenému pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu, a kterýkoliv z členů heterocyklického kruhu, který představuje síru, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;

R⁸ a R¹⁰ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Ar², Het² nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Ar² nebo Het²;

Z představuje skupinu CO₂H, CONH(tetrazol-5-yl), CONHSO₂O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CO₂Ar³, CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazol-5-yl, CONHSO2Ar³, CONHSO2(CH₂)_qAr³ nebo CONHSOr-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

m představuje číslo 0,1,2 nebo 3;

n představuje číslo 0,1 nebo 2;

p představuje číslo 2, 3 nebo 4;

q představuje číslo 1,2 nebo 3;

Ar¹, Ar² a Ar³ představuje každý nezávisle fenylskupinu, naftylskupinu nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento aromatický heterocyklus je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu a uvedená fenylskupina je popřípadě přikondenzována k aromatickému heterocyklu definovanému bezprostředně výše, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R¹; a

Het¹ a Het² představuje každý nezávisle nearomatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tato skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R¹ výše; a dále je popřípadě substituován skupinou =0 nebo =S;

přičemž však (i) když R¹ představuje methoxyskupinu nebo chybí, R² chybí, R³ představuje atom vodíku, R⁴představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO₂H nebo COr-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

-2CZ 292928 B6 (ii) když R¹ a R² chybí, R³ představuje skupinu CO(p-ClC6H4), R⁴ představuje vodík a R⁶představuje skupinu CO(p-ClCfiH4), R⁴ představuje vodík a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a (iii) když R¹ představuje methoxyskupinu, R² chybí, R³ představuje skupinu CO(p-ClC6H4), R⁴představuje methylskupinu a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO2H;

io a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solí derivátů indolu podle vynálezu spadají soli s alkalickými kovy (například sodné soli) vznikající na kterékoliv kyselé skupině, která může být přítomna.

Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Alkylskupiny ve významech R¹ až R⁴, R⁶ až R¹⁰ a Z nebo jejich částí mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.

Kromě významů fenylskupiny a naftylskupiny mohou zbytky Ar¹ až Ar³ konkrétně představovat nebo zahrnovat také indolylskupinu, pyridinylskupinu, thienylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, pyrazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, izoxazolyl25 skupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyrrolylskupinu a pyrimidinylskupinu.

Jako konkrétní významy zbytků Het¹ a Het² nebo jejich částí je možno uvést oxazolidinyl, zbytek triazolethionu, triazolonu, oxadiazolonu, oxadiazolethionu, imidazolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a piperazinyl.

Jako příklady přednostních sloučenin je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R¹ představuje halogen, skupinu (CH2)mCONR⁷R^s, (CH2)_mCO₂R⁸, (CH2)mCOR⁸, (CH2)_mOR⁸nebo (CH₂)_mCN, kde R⁷ a R⁸ přednostně představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Symbol m přednostně představuje číslo 0 nebo 1. Jako konkrétní skupiny je tedy možno uvést CONH₂, CO₂H, CH₂OH, fluor nebo CH₃CO. Substituent R¹ je přednostně připojen k indolovému kruhu v poloze 6.

(b) R² chybí (tj. jeho místo v indolovém kruhu je obsazeno vodíkem).

(c) R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pOR¹⁰. R¹⁰přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a p představuje přednostně číslo 2. Jako konkrétní skupinu je možno uvést methylskupinu a skupinu (CH2)₂OCH₃.

(d) R⁴ představuje vodík.

(e) R⁵ představuje vodík.

(f) R⁶ představuje fenylskupinu přikondenzovanou k nasycenému pětičlennému heterocyklic50 kému kruhu, například 3,4-methylendioxyfenylskupinu.

(g) Z představuje skupinu CO₂H nebo CONHSO₂Ar³. Ar³ přednostně představuje fenylskupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku

-3CZ 292928 B6 substituované karboxyskupinou. Jako konkrétní významy zbytku Z je tedy možno uvést skupiny vzorce

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů indolu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) když R⁵ představuje vodík, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIA

(HA) kde R¹ až R⁴ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde R⁶ a Z mají výše uvedený význam, za přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny a trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

(b) když R⁵ představuje hydroxyskupinu, nechá sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ definovanou výše za přítomnosti Lewisovy kyseliny;

(c) když R³ představuje vodík a R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIB

(IIB) kde R¹, R² a R⁴ mají výše uvedený význam, reagovat s Grignardovým činidlem, vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše a takto získaný produkt se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou a trialkylsilanem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

(d) když R³ představuje vodík a R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina IIB definovaná výše reagovat s Grignardovým činidlem a vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV kde R⁶ a Z mají výše uvedený význam a Hal představuje halogen;

(IV)

-4CZ 292928 B6 (e) když R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše za přítomnosti bráněné nenukleofilní báze;

(f) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a redukčního činidla za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu CHO;

(g) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu CO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

(h) kopuluje sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO₂H, se sloučeninou obecného vzorce VI

H₂NSO₂Ar³ (VI) kde Ar³ má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CONHSO₂Ar³; nebo (Í) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, nechá reagovat s alkyllithiovým reakčním činidlem a reakční směs se rozloží dimethylformamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R¹ představuje skupinu CHO, nebo oxidem uhličitým za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R¹ představuje skupinu CO₂H;

a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodný derivát nebo se získaný derivát sloučeniny obecného vzorce I převede na rodičovskou sloučeninu.

Při postupu podle odstavce (a) je jako vhodné Lewisovy kyseliny možno použít diethyletherát fluoridu boritého. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý účinek na reakci, například v dichlormethanu, při teplotě nižší než je teplota místnosti, například při -40 až -78 °C. Jako trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se dává přednost triethylsilanu. Meziprodukty, v nichž R⁵ představuje hydroxyskupinu je při tomto způsobu možno izolovat.

Při postupu podle odstavce (b) je jako vhodné Lewisovy kyseliny možno použít diethyletherát fluoridu boritého. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý účinek na reakci, například v dichlormethanu, při teplotě nižší, než je teplota místnosti, například při -40 až -78 °C. Po reakci následuje zpracování za bazických podmínek.

Při postupu podle odstavce (c) je jako vhodného Grignardova činidla možno použít methylmagnesiumjodidu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v toluenu, při teplotě, která je nižší, než je teplota místnosti, například při -70 °C. Jako vhodnou Lewisovu kyselinu je možno uvést diethyletherát fluoridu boritého. Reakce s kyselinou se provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například dichlormethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Jako trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se dává přednost triethylsilanu.

Při postupu podle odstavce (d) je jako vhodného Grignardova činidla možno použít methylmagnesiumbromidu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například toluenu, při teplotách blízkých teplotě místnosti. Reakční směs je možno zpracovat slabou kyselinou, jako vodným chloridem amonným. Halogenem je přednostně brom.

-5CZ 292928 B6

Při postupu podle odstavce (e) je jako vhodné bráněné nenukleofilní báze například možno použít

2,6-dimethylpyridinu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při 80 °C,

Při postupu podle odstavce (f) je jako vhodného palladiového katalyzátoru například možno použít chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného. Jako příklad vhodného redukčního činidla lze uvést mravenčan sodný. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při 110 °C.

Při postupu podle odstavce (g) je jako vhodného palladiového katalyzátoru například možno použít chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Při postupu podle odstavce (h) je reakci možno usnadnit použitím obvyklého kopulačního činidla, například Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Pokud se použije kopulačního činidla, kyselina se nechá nejprve reagovat s tímto činidlem (například v dichlormethanu při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla). Poté se produkt získaný touto reakcí nechá reagovat s aminem (přednostně za přítomnosti silné bráněné aminové báze, jako l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla). Alternativně je možno jako kopulačního činidla použít l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, který reaguje při teplotě místnosti.

Při postupu podle odstavce (i) je jako alkyllithiového reakčního činidla možno použít n-butyllithia. Reakce se provádí tak, že se alkyllithiové činidlo přidá ke sloučenině obecného vzorce I v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než je teplota místnosti, například při -40 až -78 °C. Vzniklá směs se asi 2 hodiny míchá a přidá se k ní dimethylformamid nebo pevný oxid uhličitý a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti.

Sloučeniny obecných vzorců IIA, IIB, III, IV a VI jsou buď známé, neboje možno je připravovat obvyklými postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak lze například sloučeniny obecných vzorců ΠΑ a IIB připravovat Fischerovou, Reissertovou a Madelungovou syntézou. Kromě toho je řada postupů přípravy 2-karboxyindolových derivátů (viz dále), které je možno snadno dekarboxylovat (za použití mědi a chinolinu) za vzniku sloučenin obecného vzorce IIA nebo IIB, kde R⁴ představuje vodík, nebo redukovat na sloučeniny obecných vzorců IIA nebo ΠΒ, kde R⁴ představuje alkylskupinu, popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434. Jiné způsoby výroby indolů jsou popsány v Moyer et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 5106 až 5110; Wender et al., Tetrahedron. 1983, 39 č. 22, 3767 až 3776; Uhle, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 761; Uhle et al., J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 1200; Nagasaka et al., Heterocycles, 1977, 8,371; Bowman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1972,1121; Bowman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972,1926; a Clark et al., Heterocycles, 1984, 22, 195.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁶ představuje skupinu bohatou na elektrony (například 1,3-benzodioxolovou skupinu) a Z představuje skupinu CO2CH2CH3, je možno připravovat Friedel-Craftsovou acylací sloučeniny obecného vzorce R⁶H a sloučeninou vzorce ClCoCO₂CH₂CH₃. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například dichlormethanu, při teplotách nižších, než je teplota místnosti, například při 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁶ nepředstavuje skupinu bohatou na elektrony (například skupinu substituovanou halogenem nebo hydroxyskupinou) a Z představuje skupinu CO₂CH₃, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce R⁶Li se sloučeninou vzorce CH3OCOCO2CH3. Reakci lze provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například tetrahydrofuranu, při teplotě nižší, než je teplota místnosti (například při -40 až -78 °C).

-6CZ 292928 B6

Sloučeniny obecného vzorce R⁶Li je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce R⁶Br s butyllithiem. Reakci lze provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v tetrahydrofuranu, při teplotě nižší, než je teplota místnosti (například při -78 °C).

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat halogenací odpovídajícího alkoholu za použití halogenačního činidla, jako kyseliny bromovodíkové. Když Z představuje skupinu CO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je sloučeniny obecného vzorce R⁶CH(OH)Z možno připravovat tak, že se aldehyd obecného vzorce R⁶CHO nechá reagovat s bromoformem za bazických podmínek a surová intermediální karboxylová kyselina se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět známými postupy na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Zvláště zajímavými jsou tyto postupy popsané v odstavcích (f) až (i) výše.

Sloučeniny obecných vzorců I, III nebo IV, kde Z představuje skupinu esteru karboxylové kyseliny, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, zde Z představuje jinou skupinu, za použití obvyklých postupů.

Sloučeniny obecných vzorců I, IIA a IIB, kde R³ představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R³ představuje zbytek odlišný od vodíku, za použití obvyklých postupů. Skupiny R³, které jsou odlišné od vodíku, je možno obvykle zavádět tak, že se sloučenina obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R³ představuje vodík, nechá reagovat s hydridem sodným a poté s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R³Br nebo R³I, v dimethylformamidu při 0 °C. Sloučeniny obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R³ představuje skupinu přitahující elektrony (jako skupinu vzorce SO2R¹⁰, SO2NR⁹R¹⁰, CONR R¹⁰ a COR¹⁰), se přednostně připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R³ představuje vodík, nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R³C1.

Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat a čistit obvyklými postupy.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že během syntézy sloučenin podle vynálezu může být za účelem ochrany citlivých funkčních skupin zapotřebí zavádět a odstraňovat chránící skupiny. Toto zavádění a odstraňování chránících skupin lze provádět za použití obvyklých postupů, které jsou například popsány v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons lne., 1991. Tak například může být žádoucí chránit indolový dusík ve sloučenině obecného vzorce IIA, a po provedení postupu podle odstavce (a) bude následovat deprotekce za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje vodík. Způsoby popsané v odstavcích (a) až (h) zahrnují tyto stupně zavádění a odštěpování chránících skupin.

Syntéza triazolethionu, oxadiazolonu a oxadiazolethionu je popsána v J. Med. Chem., 1993, 36, 1090 až 1099. Syntéza oxathiadiazolu je popsána v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994,4, č. 1,41 až 44.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, a mohou se tedy vyskytovat v několika stereoizomemích formách. Všechny stereoizomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Racemické sloučeniny je možno buď izolovat za použití preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografíe na sloupci s chirální stacionární fází nebo opticky štěpit na jednotlivé enantiomery postupy známými odborníkům v tomto oboru. Kromě toho je možno opticky štěpit chirální meziprodukty a oddělených forem použít pro přípravu chirálních sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy, včetně člověka. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení restenózy, selhání ledvin, pulmonámí hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, aterosklerózy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny.

Zvláště zajímavým se jeví léčení restenózy, selhání ledvin a pulmonámí hypertenze. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné, nebo mohou představovat součást kombinovaného léčení.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) a (ii), nebo jejich farmaceutické deriváty pro použití jako léčiva.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) a (ii) nebo její farmaceuticky vhodný derivát, a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) až (iii), nebo jejich farmaceuticky vhodných derivátů, pro výrobu léčiva pro léčbu restenózy, selhání ledvin, pulmonámí hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, aterosklerózy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Předmětem vynálezu je také způsob léčení těchto chorob, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) až (iii), nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu.

Aniž bychom se chtěli omezovat na tuto teorii, máme za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty receptorů endothelinu. Endothelin (ET) je silným vakokonstriktorem syntetizovaným a uvolňovaným buňkami endothelia. Existují tři charakteristické izoformy endothelinu, ET-1, ET-2 a ET-3. Všechny tyto formy jsou peptidy tvořené 21 aminokyselinami. Pod pojmem „endothelin“ se v tomto textu rozumí všechny tyto izoformy nebo kterákoliv z nich. Farmakologicky byly definovány dva subtypy receptorů, ET_A a ET_B (viz například H. Arai et al., Nátuře, 348, 730, 1990), a nedávno byly podány zprávy o dalších subtypech. Stimulace ET_Apodporuje vasokonstrikci a stimulace receptorů ET_B vyvolává buď vasodilataci nebo vasokonstrikci.

Účinky endothelinu jsou často dlouhodobé a vzhledem k tomu, že endotheliny jsou v tkáni savců široce distribuovány, byla pozorována řada biologických odpovědí jak vaskulámích, tak i nevaskulámích tkání. Hlavní účinky endothelinu byly pozorovány u kardiovaskulárního systému, zejména u koronárního, renálního, cerebrálního a mesenteriálního oběhu.

Zvýšené hladiny endothelinu v krvi byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) a bylo zjištěno, že ET-1 indukuje tvorbu neointimy u potkanů po balonové antioplastice (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm. 22 (supp. 8), 371, 1993). Titíž pracovníci zjistili, že antagonista endothelinu, SB-209670, vyvolává 50% snížení tvorby neointimy vzhledem ke kontrolním zvířatům (S. Douglas et al., Circ. Res. 75, 1994). Antagonisty receptorů endothelinu mohou tedy být užitečné při prevenci restenózy po PTCA.

Endothelin-1 je produkován lidskou prostatou a ve tkáni této žlázy byly identifikovány receptory endothelinu. Jelikož je endothelin kontrakčním a proliferačním činidlem, mohou být antagonisty endothelinu užitečné při léčbě benigní hyperplasie prostaty.

Engothelin a jeho receptory jsou rozšířeny v centrálním nervovém systému a cerebrovaskulámím systému (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), a endothelin se tedy zřejmě podílí na cerebrálním vasospasmu, cerebrálním infarktu a neuronální smrti. Zvýšené hladiny endothelinu byly také pozorovány u pacientů postižených:

- chronickým selháním ledvin (F. Stockenhuber et al., Clin. Sci., Londýn, 82,255,1992),

-8CZ 292928 B6

- ischemickou chorobou srdeční (M. Yasda, Am. Heart, J. 119, 801, 1990),

- stabilní nebo nestabilní angínou (J. T. Steward, Br. Heart, J. 66, 7, 1991), pulmonámí hypertenzí (D. J. Steward et al., Ann. Intemal Medicín, 114,464,1991),

- městnavým srdečním selháním (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4,9A, 1991),

- preeklampsií (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166,962,1992),

- diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038,1992),

- Crohnovou chorobou (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992) a

- aterosklerózou (A. Lerman et al., New. Engl. J. Med., 325, 997, 1991).

V každém případě je stav spojený s fyziologicky zvýšenými hladinami endothelinu potenciálně léčitelný antagonisty receptoru endothelinu, tedy sloučeninami podle vynálezu.

Sloučeninám, které selektivně antagonizují receptor ET_A spíše než receptor ET_B, se dává přednost.

Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy A a C.

A. Vazebná zkouška

Následující zkouškou se stanoví konkurence mezi zkoušenou sloučeninou a ¹²⁵I-ET-1 při vazbě k lidským receptorům endothelinu.

Vazba k receptorům ET_A μΐ 30pM roztoku [¹²⁵I]Tyr¹³ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM). Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ET_A (0,75 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% becitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37 °C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro sklizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC₅₀ (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.

Vazba k receptorům ET_B μΐ 30pM roztoku [¹²⁵I]Tyr¹³ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM). Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ET_B (0,25 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37 °C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro sklizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC₅₀ (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.

-9CZ 292928 B6

B. Účinnost na vaskulámí hladké svalstvo in vitro Aorta potkana

Aorta potkana se očistí od pojivové tkáně a tuku a nařeže na helikální proužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí tak, že se luminální povrch tkáně opatrně vleče přes filtrační papír navlhčený Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukóza (11,1 mM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37 °C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru izometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ET_A receptorů se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami ET-1 (0,lnM až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami ET-1 (0,lnM až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro ET-1 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (k_b) kompetitivních antagonistů.

Pulmonámí artérie králíka

Izolované králičí pulmonální artérie se očistí od pojivových tkání a tuku a nařežou na kroužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí vložením vláknitého nástroje navlhčeného Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukóza (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37 °C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru izometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETb receptorů se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami BQ-3020 (0,1 nM až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami BQ-3020 (0,1 nM až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro BQ-3020 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (kb) kompetitivních antagonistů.

C. Blokáda zvýšení krevního tlaku indukovaného endothelinem in vivo

U anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanů se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulámí vény. Potkani se ošetří antagonistou ET_B, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). 10 minut po podání BQ-788 se stanoví hypertenzivní odpověď na EET-1 (1 pg/kg i.v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (0,1 až 20 mg/kg i.v.) a po 10 minutách se zopakuje provokace ET-1. Potkanům se podávají zvyšující se koncentrace zkoušené sloučeniny, přičemž 10 minut po každém podání se provede další provokace ET-1. Hodnota IC₅o se stanoví na základě inhibice odpovědi, která spočívá ve změně tlaku indukované ET-1, na kumulativní dávkování sloučeniny.

-10CZ 292928 B6

Doba trvání blokády se stanoví na anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanech, kterým se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulámí vény. Potkani se ošetří antagonistou ETb, látkou BQ-788 (25 mg/kg i.v.). 10 minut po podání BQ-788 se stanoví hypertenzivní odpověď na ET-1 (1 pg/kg i.v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg i.v.) a po 5, 20 a 60 minutách po podání sloučeniny se podá další ET-1. Jiným zvířatům, u nichž byla provedena obdobná příprava, přičemž provokace ET-1 byla provedena 2 nebo 4 hodiny po podání zkoušené sloučeniny, se 10 minut před provokací ET-1 podá BQ-788. Během následujících okamžiků se potkanům podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg), a to buď intravenózně do ocasní vény, nebo perorálně. Zvířata se poté anestetizují a připraví na měření krevního tlaku, jak je popsáno výše. 6 nebo 8 hodin po podání zkoušené sloučeniny se těmto potkanům podá ET-1 (1 pg/kg i.v.).

Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například je lze podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty jako škrob nebo laktózu, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu buď samotnou nebo ve směsi s excipienty. Tyto sloučeniny je také možno podávat ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které zahrnují sloučeninu nebo její sůl v kapalném nosiči, například rostlinném oleji, glycerolu nebo vodě obsahující aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat parenterálními, například intravenózními, intramuskulámími nebo subkutánními injekcemi. Pro parenterální podávání budou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat ještě další látky, například glukózu nebo soli v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Při parenterální aplikaci je sloučeniny nebo jejich soli možno také podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ve vhodném oleji, například polyethylenglykolu, lecithinu nebo sezamovém oleji.

Sloučeniny podle vynálezu také mohou být podávány inhalačně jako roztoky, suspenze nebo emulze, které mohou být aplikovány ve formě suchého prášku nebo aerosolu za použití obvyklých propelentů, jako dichlordifluormethanu.

Při orálním nebo parenterálním podávání člověku přichází pro sloučeniny podle vynálezu v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg (ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,01 do 5 mg/kg. Tablety tedy budou obsahovat 1 mg až 0,4 g sloučeniny podle vynálezu a podle toho, jak je to vhodné, se budou podávat jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Tyto dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.

Alternativně je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů či ve formě transdermálních náplastí nebo membrán. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafínu. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat intranasálně.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Zkratky používané v příkladech provedení mají následující významy:

APCI chemická ionizace za atmosférického tlaku

DMF dimethylformamid

DMSO dimethylsulfoxid

Et ethyl

-11 CZ 292928 B6

iPr LRMS Me NMR TFA Tle

izopropyl hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením methyl nukleární magnetická rezonance trifluoroctová kyselina chromatografíe na tenké vrstvě

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethyl-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyI)acetát (a) 6-Brom-l-ethylindol

Hydrid sodný (480 mg 60% disperze v minerálním oleji) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-bromindolu (1,8 g, 9,2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá bromethan (1,1 ml, 14,7 mmol) a chladicí lázeň se odstaví. Po 12 hodinách se za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se přečistí přímo mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95 :5, jako elučního Činidla. Získá se 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,45 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 224 (MFT) (b) 6-Methoxykarbonyl-l-ethylindol

Sefc-butyllithium (9,4 ml, 1,3M roztoku v cyklohexanu) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-l-ethylindolu (sloučenina ze stupně (a), 2,5 g) v diethyletheru (20 ml). Po 30 minutách se vzniklý roztok přidá kanylou pod atmosférou dusíku při -78 °C k míchanému roztoku methylchlorformiátu (1,29 ml, 16,74 mmol) v diethyletheru (8 ml). Po 1 hodině se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 1 hodině nalije do vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 1,76 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

-12CZ 292928 B6 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,50 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),

7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 204,2 (MH~) (c) Ethylester benzo( 1,3)dioxol-5-yloxooctové kyseliny

Směs ethyloxalylchloridu (50 ml, 0,45 mmol) a 1,3-benzodioxolu (50 g, 0,41 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi chloridu hlinitého (71 g, 0,53 mmol) v dichlormethanu (500 ml). Po 2 hodinách se reakční směs nalije do ledové vody. Organická vrstva se promyje další vodou (3 x 500 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (500 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 30 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,40 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 240 (MNHf) (d) Ethyl-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetát

Směs 6-methoxykarbonyl-l-ethylindolu (sloučenina ze stupně (b), 2,1 g 10,3 mmol) a ethylesteru benzo(l,3)dioxol-5-yloxooctové kyseliny (sloučenina ze stupně (c), 2,4 g, 10,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku triethylsilanu (6,4 ml, 51,5 mmol) a diethyletherátu fluoridu boritého (3,28 ml, 20,6 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Po 1 hodině se tmavá směs zahřeje na -40 °C a po dalších 10 minutách na teplotu místnosti a nalije do roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 1M). Reakční nádoba se promyje dichlormethanem (150 ml) a dvoufázová směs se intenzivně třepe. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90: 10, jako elučního činidla. Získá se 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého oleje.

’HNMR(300 MHz, CDCI3): δ 1,45 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 410,2 (ΜΙΓ)

-13CZ 292928 B6

Příklad 2

2-[3-(l-Ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)octová kyselina

Roztok hydroxidu sodného (5 ml, 2M) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku ethyl-2-[3-( l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetátu (titulní sloučenina z příkladu 1, 3,76 g, 9,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 2 : 1 (30 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, vzápětí podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se nalije do roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 0,5M) a extrahuje dichlormethanem, aby se izolovala veškerá nezreagovaná výchozí látka. Vodná vrstva se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml). Organické frakce se spojí, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě oleje se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 94:5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 382,6 (MH⁺)

Příklad 3

N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

o

CH,

N,N-Karbonyldiimidazol (0,99 g, 6,14 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyI]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)octové kyseliny (titulní produkt z příkladu 2, 1,8 g, 4,7 mmol) v dichlormethanu (60 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, výsledná směs se ochladí a přidá se k ní l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,92 ml, 6,14 mmol) a 4-izopropylbenzensulfonylamid

-14CZ 292928 B6 (1,03 g, 5,17 mmol). Reakční směs se dalších 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, nalije do roztoku chloridu amonného (200 ml) a extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití nejprve dichlormethanu a poté 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,95 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): 6 1,30 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (brs, 1H)

LRMS (thermospray): 580,4 (MNHf)

Příklad 4

N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-( 1 -ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

Vodný hydroxid draselný (14,2 ml, 1M roztok) se přidá k míchanému roztoku N-(4-izopropylbenzensulfonyl}-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 3, 2 g, 3,56 mmol) v methanolu (50 ml). Vzniklý roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z něj odstraní methanol. Výsledný roztok se rozdělí mezi 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaný žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,10 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 566,3 (MNE,^-)

Analýza pro C29H28N2O7S: vypočteno: C 63,49, H 5,14, N 5,11, nalezeno: C 63,29, H 5,21, N 4,95

-15CZ 292928 B6

Příklad 5

N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-methylamido)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (56 mg, 0,294 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 124 mg, 0,23 mmol), hydroxybenzotriazolu (37 mg, 0,27 mmol), 10 triethylaminu (63 μΐ, 0,45 mmol) a hydrochloridu methylaminu (23 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (7 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na sloupci za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté 15 pevné látky.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,05 (d, 3H), 4,05 (q,2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,40 (brs, 1H)

LRMS (thermospray): 562 (ΜΗ)

Příklady 5 až 10

Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití produktu z příkladu 4 a vhodně substituovaného aminu, jako výchozích látek, vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 1, kde jsou rovněž uvedeny příslušné fyzikální údaje.

-16CZ 292928 B6

Tabulka 1

Př. č.	1 R^s	Fyzikální údaje
6		Ή NMR (300MHz. CDCl·): ó - 1,25 (d, 6H). 1,35 (t. 3H), 2,30 (s. 3H). 2,40 (m. 4H). 2,95 im. IH). 3,50 tm. 2H), 4,00 (m. 2H). 4,20 (q. 2H). 5,00 (s. IH), 5,95 (s,

		2H), 6,65 (d, 2H). 6,70 (s, IH). 6,85 id. IH). 7,00 (m. 1H). 7,20 (m. 3H), 7,40 (s. IH). 7,80 (d. 2H). LRMS (Thermospray): 631,5 (MH')
7		Ή NMR (300MHz. CDClj): δ « 1,25 (d, 6H). 1,40 (L 3H), 3,00 (m. 1H), 3,70 (m_: 8H), 4,10 (q. 2H). 4,90 (s, IH). 5,90 ($. 2H). 6,60 (s, IH), 6,70 (m. 2H). 6,95 (m. 3H). 7,30 (d. 2H). 7,40 (s. IH), 7,80 (d. 2H). 8,85 (brs. IH) LRMS (Thermospray): 618 (MH’)
8	\ Z-I d-	Ή NMR (300MHz, CD₃OD): δ = 1,25 (d. 6H), l/W (L 3H), 3,00 (m. IH). 4,20 (q. 2H). 5,10 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,70 (d, 2H). 6,75 (s, IH). 7,00 (s. IH). 7,15 (m, IH), 7,30 (d. IH). 7,40 (d, 2H). 7,50 (d. IH). 7,75 (m. IH), 7,80 (d, 2H), 8,05 (s, IH). 8,20 (d. IH). 8,35 (m. IH) LRMS (Thermospray): m/z =625,3 (MH’)
9	CH,_XN 1 CH,	H NMR (300MHz, CD₃OD): δ = 1,25 (d. 6H), 1,40 (t, 3H). 3,00 (m, IH), 3,30 (s, 6H), 4,20 (q. 2H). 5,10 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,60 (s, lil), 6,65 (s, 2H). 6,90 (s, IH). 6,95 (d, IH). 7,20 (d_r IH). 7,40 (d. 2H), 7,45 (s. IH). 7,80(d.2H) LRMS (Thermospray): 576,6 (MH)
10	CH,0 X CH,	H NMR (300MHz. CDC1₃): δ = 1,25 (d. 6H). 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, IH). 3,40 (s, 3H). 3,60 (s. 3H). 4,10 (q, 2H). 5,00 (s. IH), 5,90 (s. 2H). 6,65 (d. 2H), 6,70 (s. IH), 7,00 (s, IH). 7,25 (m. 2H). 7,30 (d. 2H). 7,75 (s. IH), 7,80 (cL2H) LRMS (Thennosprav): 609,5 (MNH 1

-17CZ 292928 B6

Příklad 11

N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-{3-[l-ethyl-6-(l,3,4-oxadiazol-2-(3H)on)]indolyl}-2(3,4-methylend ioxyfenyl)acetamid

Oxalylchlorid (0,065 ml, 0,74 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 340 mg, 0,62 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylformamid (3 kapky) a v míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (dvojnásobnou azeotropickou destilací s toluenem) a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Tetrahydrofuranový roztok se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku ferc-butylkarbazátu (163 mg, 1,24 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 18 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Dichlormethanový roztok se nechá projít přes krátký sloupec silikagelu za použití 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako promývacího činidla. Rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). K vzniklému roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml) a voda (0,6 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na pamí lázni, ochladí a nalije do vody (100 ml). Hodnota pH vodné směsi se nastaví na 6 a produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml) a ktetrahydrofuranovému roztoku se přidá N,N-karbonyldiimidazol (221 mg, 0,74 mmol) a triethylamin (0,095 ml, 0,68 mmol). Po 18 hodinách se reakční roztok nalije do vodného chloridu amonného (100 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 606,4 (MNHf)

-18CZ 292928 B6

Příklad 12

N-(4-IzopropylbenzensulfonyI)-2-[3-(l-ethyl-6-amido)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

N,N'-karbonyldiimidazol (98 mg, 0,60 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 300 mg, 0,55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (8 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a 10 minut se jím nechá probublávat plynný amoniak. Reakční nádoba se bezpečně uzavře a v míchání se pokračuje po dobu dalších 48 hodin, během níž dojde k vyloučení žluté sraženiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem amonným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se trituruje se směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95. Získá se produkt ve formě světle žluté pevné látky.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (septet, 1H), 4,20 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 548,0 (ΜΙ-Γ)

Příklad 13

N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-methyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid (a) 6-Brom-l-methylindol

Hydrid sodný (4,10 g, 60% disperze v parafínovém vosku) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-bromindolu (10 g, 51,3 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá jodmethan (6,38 ml, 102,6 mmol) a chladicí lázeň se odstaví. Po 12 hodinách se k výsledné směsi přikapává methanol, dokud neskončí vývoj plynu a poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Hustý zbytek se zředí dichlormethanem a promyje nejprve vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavě žlutý olejovitý zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (10,5 g).

-19CZ 292928 B6 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,75 (d, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 209,7 (MH⁺) (b) N-(4-Izopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-methyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

N-(4-Izopropylbenzensulfony 1)-2-(3-( 1 -methy l-6-methoxykarbonyl)indoly 1]—2—(3,4methylendioxyfenyl)acetamid se připraví postupem popsaným v příkladech l(b), l(d), 2 a 3, jako výchozí látky se však namísto 6-brom-l-ethylindolu použije sloučeniny připravené v předchozím stupni. Poté se k roztoku získaného produktu (2 g, 3,65 mmol) v methanolu (50 ml) za míchání přidá roztok hydroxidu draselného (7,3 ml 1M vodného roztoku). Vzniklý roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z něj odstraní methanol. Výsledný roztok se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,44 g).

'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,25 (d, 6H), 3,00 (heptet, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d,2H), 8,05 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 552,7 (MNHf)

Příklady 14 až 20

Způsobem popsaným v příkladu 13(b) se za použití vhodného aromatického sulfonamidu namísto 4-izopropylbenzensulfonamidu při postupu podle příkladu 3 vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.

-20CZ 292928 B6

Př. č.	Ar	Fyzikální údaje
14	X)	⁽H NMR (300MHz. CDClj): δ - 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. ÍH), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s. 1H), 6,65 (d, 2H). 7,00 (s. 1H), 7,10 (d. 1H), 7,45 (m 2H). 7,60 (m. 2H), 7,90 (<L 2H). 8,00 (s. 1H), 8,80 (brs. 1H). LRMS (Thermospray)·. 493,1 (MH⁺).
15		‘H NMR (400MHz. CDC1₃): δ = 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. 1H), 6,00 (s. 2H). 6,65 (m. 3H), 7,00 (s. 1H). 7,20 (d, 1H). 7,50 (d. 2H). 7,70 (d. 1H). 7,90 (d. 2H). 8,05 (s. 1H18,45 (brs, 1H). LRMS (APCD: 527,0. 527,8 (MH^T).
16	j^y^CF’	‘H NMR (400MHz. CDC1O: ó » 3,80 <s. 3H). 5,00 ís. 1H). 5,90 (s. 2H). 6,65 (nu 3H). 7,00 (s.

-21 CZ 292928 B6

		IH). 7,20 (d. IH). 7,65 (d. 1H). 7,S0 (d. 2H). 8,00(s. IH). 8,10 (d. 2H). 9,00 (s. IH). LRMS (APCI): 592,9 (MNH/).
17*	OMe	‘H NMR (400MHz. CDCIj): δ - 2,40 (s. 3H), 3,40 (s. 3H). 3,75 (s. 3H). 5,05 (s. IH). 5,90 (d, 2H). 6,45 (s. IH). 6,70 (d. IH). 6,75 (d. IH), 6,85 (d. IH). 7,10 (s. IH). 7,30 (m. 3H). 7,60 (d, IH). 7,90 (d. IH). 8,00 (s. IH). 9,20 (brs. IH). LRMS (APCI): 537,0 (MH’).
18	o z	Ή NMR (300MHz. CE^OD): δ = 3,75 (s, 3H), 4.95 (s. IH). 5,95 (d. 2H). 6,65 (s. IH). 6,75 (s. 2H). 7,15 (s. IH). 7,25 (d. IH). 7,65 (d. IH). 7.95 (d. 2H). 8,05 (d. 2H), 8,10 (s. IH). LRMS (APCI): 518,3 (MH‘).
19		H NMR (300MHz. CDClj): δ - 2,45 (s, 3H), 3,80 (s. 3H). 5,00 ís. IH). 5,95 (s. 2H). 6,65 (m, 3H), 7,00 (s. IH). 7,15 (d. IH). 7,30 (d. 2H). 7,60 (d. IH). 7,80 (d. 2H). 8,00 (s. IH). 8,70 (s. IH). LRMS (APCI): 507,3 (MH).
20		‘H NMR (300MHz. d₆-DMSO): δ - 3,64 (s. 3H), 5,23 (s, IH). 5,92 (s. 2H), 6,52 (s. IH), 6,60 (d, IH). 6,68 (d. IH). 6,90 (s, IH). 7,03 (d. IH), 7,35 (d. IH). 7,60 (dd. IH). 7,75 (dd. IH). 7,90 (s, IH). 8,30 (d. IH). 8,40 (d. IH). 8,49 (d. IH), 8,80 (d.IH). LRMS (APCI): 543,8 (MH^T) ín.p.: 238-240°C

*příprava aromatického sulfonamidu viz preparativní postup 11

-22CZ 292928 B6

Příklady 21 až 24

Způsobem popsaným v příkladu 12 se ze sloučenin připravených podle příkladů 14, 15, 16 a 20 vyrobí odpovídající sloučeniny 21,22,23 a 24.

Př. č.	Ar	Fyzikální údaje
21		‘H NMR (400MHz, CD₃OD): 6 = 3,70 (s. 3H), 5,05 (s. 1H), 5,80 (s, 2H), 6,80 (m. 3H). 6,85 (s. IH). 7,20 (m. 2H>, 7,40 (m. 3H), 7,90 (m. 3H). LRMS (APCI): 492 (MH’).
22		Ή NMR (400MHz. CD₃OD): δ - 3,65 (s. 3H), 5,05 (s, 1H). 5,80 (d. 2H). 6,85 (m, 3H). 6,95 (s. IH). 7,20 (d. IH), 7,40 (d, 2H). 7,45 (d, IH). 7,80 (d, 2H), 7,95 (s. IH). LRMS (APCI): 525,9,526,7 (MH*).
23	XT	‘H NMR (300MHz, CD-OD): δ = 3,70 (s. 3H), 5,00 (s, 1H). 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, 1H). 6,70 (s, 1H). 6,75 (d. 1H), 7,00 (s. IH). 7,30 (d. IH). 7,40 (d. 1H). 7,65 (d. 2H). 7,90 (s. IH). 8,00 (d. 2H). LRMS (APCI): 560,9 (MH*).
24	o	*H NMR (400MHz, d₆-DMSO): δ » 3,64 (s, 3H), 4,87 (s. IH), 5,90 (d, 2H). 6,64 (d, IH). 6,65 (d. IH). 6,76 (s. IH), 7,02 (s. IH). 7,09 (brs. IH). 7,20 (d. IH). 7,35 (d. IH), 7,55 (dd. IH). 7,60 (dd. IH). 7,78 (brs. 1H), 7,90 (s, IH). 8,08 (d. IH). 8,29 (d. IH). 8,39 (d. IH). 8,90(d. IH). Anal.: nalez. c. 57,98; H. 4,62: N. 11,58. C_;sFI_rN₄O,S: NH₃: H_}O: vypoč. C. 58,22: H.4,71: N. 12,12.

-23CZ 292928 B6

Příklady 25 a 26

Sloučeniny z příkladů 25 a 26 se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny připravené podle příkladu 17 a vhodného aminu.

Př. č.	r₇r₃n	Fyzikální údaje
25	H 'ⁿH M· *	Ή NMR (400MHz. d₄-DMSO): δ = 2,70 (s. 3H). 2,80 (d. 3H1. 3,60 (s. 3H). 3,80 (s. 3H), 5,20 (s, IH). 5,95 (s. 2H). 6,70 (d. 1H). 6,75 (s. 1H), 6,80 (d, 1H). 6,95 (s. IH). 7,05 (s, 1H), 7,20 (d, 1H). 7,40(d, IH). 7,65 (d. IH). 7,90 (s. IH). 8,25 (s, IH). 12,3 (brs. IH). LRMS (APCI): 550,4 (MH’).
26	Z- > h_]C'^N-/'	‘H NMR (400MHz. CD₃OD): δ = 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 2,60 (brs. 4H). 3,65 (s. 3H). 3,70 (brs. 4H), 3,80 (s. 3H). 5,15 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,70 (s, IH). 6,80 (m, 2H). 6,95 (s_f IH), 7,00 (d, IH). 7,05 (s. IH). 7/10 (d. IH), 7,40 (d. IH). 7,55 (s. IH). 7,85 (d. IH). LRMS(APCí): 619,9(MH’).

-24CZ 292928 B6

Příklad 27

2-(Dimethylamino)ethyl-3-[ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-l-methyl-lH-6-indolkarboxylát

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (128 mg, 0,67 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxylové kyseliny (produkt z příkladu 17, 300 mg, 0,56 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (75 mg, 0,61 mmol) a dimethylaminoethanolu (0,17 ml, 1,67 mmol) ve směsi dichlormethanu (9 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml). Po 12 hodinách se vyloučí jemná bílá sraženina. Produkt se oddělí filtrací a promyje chladným methanolem.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H)

LRMS (APCI): 608,9 (MH)

Příklad 28

3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6indolkarboxamid (a) íerc-Butylester 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny

K roztoku 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny (17,3 g, 96 mmol) v dichlormethanu (250 ml) a terc-butanolu (35,8 g, 470 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá 4-dimethylaminopyridin (6 g, 50 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (25,8 g, 140 mmol). Výsledný roztok se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a nalije do směsi ethylacetátu a vody v poměru 1 : 1 (vždy 800 ml). Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se produkt ve formě čirého oleje (22,6 g).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,60 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 238,4 (MíT)

-25CZ 292928 B6 (b) tórc-Butylester indol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku esteru ze stupně (a) (23 g, 97 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá dimethylacetal dimethylformamidu (50 ml) a pyrrolidin (20 kapek). Reakční roztok se přes noc míchá při 80 °C a výsledný tmavě červený roztok se odpaří do sucha. Získaného tmavočerveného oleje, který během stání vykrystaluje, se použije bez dalšího přečištění.

Surový dimethylenamin (odhadem 97 mmol) se rozpustí v toluenu (850 ml). Vzniklý roztok se přes noc hydrogenuje za tlaku 345 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (5 g). Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě krystalické pevné látky (12,6 g).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,65 (s, 9H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) (c) íerc-Butylester l-methylindol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku indolu ze stupně (b) (12,5 g, 57 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se při 0 °C pod dusíkem přidá hydrid sodný ve formě 60% suspenze v oleji (2,28 g, 57 mmol). Po ukončení vývoje plynu se ke vzniklé směsi přidá methyljodid (3,6 ml, 57 mmol). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá 1 hodinu, nalije do ethylacetátu (500 ml), promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný olejovitý zbytek je sice znečištěn suspenzí hydridu sodného voleji, ale jeho čistota je dostatečná pro další použití (14,1 g).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,65 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 232,2 (MH') (d) Ethyl-2-[3-( 1 -methyl-6-karboxy)indoly 1]—2—(3,4-methylendioxyfenyl)acetát

K roztoku diethyletherátu fluoridu boritého (14 ml, 132 mmol) a triethylsilanu (40 ml, 240 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok indolu ze stupně

-26CZ 292928 B6 (c) (14 g, 60 mmol) a ethylpyruvátu benzodioxolu (14 g, 66 mmol) v dichlormethanu (80 ml). Reakční roztok se 30 minut míchá při -78 °C a poté rozloží vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Hydroxysubstituovaný meziprodukt se izoluje mžikovou chromatografii za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, ve formě světle žlutohnědé pevné látky (19,38 g). Tento meziprodukt (15 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k dichlormethanovému roztoku se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá triethylsilan (15 g) a během 10 minut přikape trifluoroctová kyselina (50 ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs rozloží vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se ester kyseliny ve formě světlé pěny (9,53 g).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 7H) (e) Ethyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)acetát

K roztoku kyseliny (9,43 g, 25 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) se přidá karbonyldiimidazol (4,0 g, 25 mmol). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0 °C, nasytí plynným amoniakem a přes noc míchá. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se izoluje mžikovou chromatografii za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se amidester ve formě světlé pěny (5,6 g).

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,20 (t, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 6,80-8,00 (m, 9H)

LRMS (thermospray): 381,1 (MH') (f) 2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)octová kyselina

K roztoku amidesteru ze stupně (e) (5,6 g, 14,7 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a methanolu (30 ml) se přikape vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml 5M, 50 mmol). Reakční směs se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek

-27CZ 292928 B6 se rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a vzniklý roztok se promyje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se produkt. Po trituraci s ethylacetátem se získá produkt ve formě bílé pevné látky (5,1 g).

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,80 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 6,80 - 8,00 (m, 9H)

LRMS (thermospray): 353,5 (MH ) (g) 3-{ l-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl1 H-6-indolkarboxamid

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (65 mg, 0,34 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)octové kyseliny (ze stupně (f), 100 mg, 0,28 mmol), dimethylaminopyridinu (45 mg, 0,37 mmol) a p-toluensulfonamidu (53 mg, 0,31 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a dimethylformamidu (1 ml). Po 14 hodinách se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a produkt se extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové. (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší a zkoncentrují na světle žlutohnědou pěnu. Po mžikové chromatografíí na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (95 mg) ve formě bílé pevné látky.

'H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (s, 1H)

LRMS (APCI): 506 (MH⁺)

Příklady 29 až 45

Sloučeniny z příkladů 29 až 45 se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 28(f) a vhodného aromatického sulfonamidu způsobem popsaným v příkladu 28(g).

-28CZ 292928 B6

Př. δ.	Ar	Fyzikální - údaje
29	XX	^lH NMR (400MHz, d_Ď-DMSO): δ = 2,35 (s. 3H). 3,60 (s, 3H). 3,75 (s, 3H). 5,20 (s. 1H), 5,95 (d. 2H). 6,60 - 8,00 (m. 12H). LRMS (Thermospray) 536,4 (MH)
30	-Όόη,	Ή NMR (300MHz. ČD_$OD): Ó = 2,45 (s. 3H), 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. 1H). 5,85 (s. 2H), 6,90 (m. 4H). 7,00 (s. IH). 7,20 (d. 1H). 7,40 (d, 1H). 7,50 (d. 1H). 7,90 (s, IH). LRMS (APCI): 512,1 (MH’).
³¹	N NM_U XX	Ή NMR (300MHz. CDjOD): δ = 3,10 (s, 6H). 3,60 (s. 3H). 5,00 (s. 1H). 5,80 (s. 2H), 6,45 (d. 1H). 6,65 (m. 3H). 7,00 (s. 1H). 7,20 (d, 1H). 7,40 (d. 1H). 7,80 (d. 1H). 7,90 (s. 1H). 8,50 (s. 1H). LRMS (APCI): 536.2 (MH’).
32	X).	‘H NMR (300MHz. d₆-DMSO): 0 - 3,70 (s, 3H). 4,80 (s. 1H). 5,90 (d. 2H). 6,65 (d. IH). 6,70 (d. IH). 6,80 (s. IH). 7,10- 7,40 (m. 5H). 7,90 (s. IH), 8,00 (d. IH). 8,50 (d. IH). 8,80 (s. IH). LRMS (APCI): 493,8 (MH’).
η	/H -Λ\ }} ř<'^H	‘H NMR (400MHz. CDjOD): δ = 3,80 (s. 3H). 4,00 (S. 3H). 5,00 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,70 (d. IH). 6,80 (m. 2H). 7,20 (m. 4ΗΪ

-29CZ 292928 B6

		LRMS (APCI); 498 (MH').
34	O	‘H NMR (400MHz. d₆-DMSO): δ = 3,75 (s, 3H), 5,05 (s. IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d. 1H), 6,75 (s. IH), 6,80 (d, IH). 7,05 (s, 1H). 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH). 7,60 (t. 1H), 7,75 (m, 3H), 8,00 (S.1H). LRMS (Thcnnospray): 525.7.527.3 (MH*).
35	U3	Ή NMR (300MHz. CDCIj): 3,85 (s. 3H), 4,70 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,00 (s, 2H)_T 6,80 - 8,00 (m, 14H) 11,95 (s, IH). LRMS (Thermospray): 505,4 (MH’)
36	“Ol	Ή NMR (300MHz, d₆-DMSO): 3,65 (s, 3H). 3,75 (s, 3H). 5,20 (s, 1H) 5,95 (d. 2H) 6,60 8,00 (m, 12H), 12,60 (s, IH). LRMS (Thcnnospray): 555,7 (MH’)
37	j0^^CO:E*	^lH NMR (400MHz, CDCI₃): δ = 1,10 (l. 3H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (q. 2H), 4,80 (s, IH), 5,75 (s. 2H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s. IH), 7,00 (d. IH), 7,25 (m, 3H), 7,75 (s. IH), 7,80 (d.2H). LRMS (APCI): 578,5 (MH*).
38	A Ach.	‘H NMR (400MHz. CDCI₃): δ » 2,50 (s. 3H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, IH). 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,05 (d. IH), 7,10 (d. IH). 7,25 (d, IH). 7,85 (s, IH), 7,90 (d. IH). LRMS (APCI): 508,0 (MH*).
39	X) OM·	H NMR (400MHz. d-DMSO): 3,65 (s. 3H). 3,75 (s, 3H), 5,20 (s. IH), 5,95 (d. 2H). 6,60 8,00 (m. 13H). 12,40 (s,lH).

-30CZ 292928 B6

40*	ύ' 1 CMe	^lH NMR (400MHz. d₆-DMSO): 2,40 (s. 3H). 3,65 (s. 3H). 3,80 (s. 3H15,20 (s. IH). 5,95 (d. 2H). 6,60 - 8,00 (m. 11H). 12,50 (s. 1H).
41*		Ή NMR (400MHz. CD_?OD): ů = 2,45 (t. 3H). 3,75 (s. 3H). 4,35 (q. 2H). 5,15 (s. 1H). 5,95 (s. 2H), 6,80 (m. 4H). 6,95 (s. 1H). 7,35 (d. 1H). 7,55 (d, IH), 7,75 (d. 2H). 7,80 (s, l H). 7,95 (d, 2H). 8,00 (S.1H).
42*	£T'	‘H ŇMR (400MHz. d^DMSO): δ = 3,40 (s, 3H). 3,80 (s. 3H). 5,20 (s. 1H). 6,00 (s. 2H), 6,70 (d. IH). 6,75 (s. iHl. 6,80 (d. IH). 7,00 (s. 1H). 7,20 (m. 2H). 7,45 (d. 1H). 7,80 (m. 2H), 7,95 (s, 1H), 8,45 (s, IH). LRMS (APCI): 506,7 ÍMH’).
43		‘H NMR (400MHz, CDjOD): δ = 3,70 (s. 3H). 3,95 (s, 3H). 5,00 (s. IH), 5,80 (s. 2H), 6,60 (d. IH).6,80 (s, IH). 6,85 (d. IH). 7,05 (s. IH), 7,25 (d. IH). 7,40 (d, IH). 7,80 (d. 2H). 7,90 (s. IH). 7,95 (d. 2H). LRMS (Thermospray): 550,0 (MH’).
44	0	‘H ŇMR (400MHz. CDjOD): δ = 2,70 (m. 2H). 2,75 (s. 3H). 2,85 (m. 2H). 3,75 (m. 4H). 3,95 (s. 3H). 5,25 (s. IH). 6,00 (d. 2H). 6,80 (m. 3H). 7,10 (s. IH). 7,40 (d. IH). 7,50 (d. IH), 7,60 (d. IH). 8,05 (s. IH). 8,30 (d. IH). 8.80 (s.lH). LRMS (APCI); 619,9 (MH*).
45	XJ ČO-Me	*H NMR (300MHz. d„-DMSO): o = 3,70 (s. 3H). 3,75 (s. 3H‘i. 4,96 (br. IH). 5,90 (d. 2H). 6,70-6,78 (m. 2H1.6,84 (s. IH). 7,10 (brs. 1HL 7^2 (s. 1H1. 7,32 (d. 1H).7,40-7,60 (m. 4H).

-31 CZ 292928 B6

7,80 (brs. 1H). 7,90-7,95 (m. 2H). 12,50 (brs. IH zaměnitelný) Anal. Nalez.: C. 54,90: H. 3,94: N. 6,98. Vypóčrs C. 55,20: H. 4,06: N. 7,00.

+ Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 8 * Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 3

Ί Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 4

Příklad 46

Ethyl-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]sulfamoylfenyl)propanoát

Ethyl-(E)-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-methyl-l H-3-indolyl)-2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)acetylJsulfamoylfenyl)-2-propanoát (sloučenina z příkladu 41, 0,24 g, 0,40 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 5% palladium na uhlíku (24 mg). Reakční směs se umístí do tlakové nádoby a 48 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa, poté přefiltruje přes Arbocel® a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 90, jako elučního činidla, se získá požadovaný produkt (70 mg).

’H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,20 (t, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1H)

LRMS (APCI): 591,9 (MLf)

-32CZ 292928 B6

Příklad 47

2-(4-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)octová kyselina

1M roztok hydroxidu sodného (0,57 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku ethyl-2-(4-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-l H-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetátu (produkt z příkladu 37, 110 mg, 0,19 mmol) ve vodném dioxanu (8 ml dioxanu : 2 ml vody). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Reakční směs se zředí ethylacetátem a nalije do 0,5M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnový zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (90 mg).

’H NMR (400 MHz, CDClj): δ 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 2H)

LRMS (APCI): 549,9 (MH*)

Příklady 48 až 50

Sloučeniny z příkladů 48 až 50 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 47 za použití odpovídající sloučeniny z příkladů 45,43 a 46.

-33CZ 292928 B6

Př.č. Ar Fyzikální údaje

48	CO.H	Ή NMR (300MHz. d_á-DMSO): δ = 3,75 (s. 3H). 5,26 (s. IH). 5,96 (s. 2H). 6,70-6,82 (m. 3H). 7,10-7,17 (m. 2H). 7,27 (d. 1H), 7,46 (d. 1H). 7,60-7,86 (m. 4H). 7,96 (s. IH). 8,00 (d. 1H). LRMS(APCI): 536,1 (MH’)
49		Ή NMR (400MHz. CDjOD): δ = 3,80 (s, 3H). 5,05 (s. 1H). 5,80 (d. 2H), 6,60 (s. 1H), 6,70 (d, 1H). 6,75 (d, IH). 6,90 (s. 1H). 7,20 (d. IH), 7,40 (d. IH). 7,85 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d. 2H). LRMS (APCl): 536,0 (MH’).
50	XT”	Ή NMR (300MHz. CDjOD): δ = 2,80 (t. 2H), 3,00 (t. 2H). 3,75 (s, 3H), 5/)0 (s, IH). 5,80 (d, 2H). 6,60 (m, 3H). 6,90 (s. IH), 7,20 (d, IH). 7,30 (d. 2H). 7,40 (d. IH), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s. IH). LRMS (APCI): 563,8 (MH*).

Příklad 51

3-[l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-kyano-l5 methyl-lH-indol (a) 6-Kyano-l-methylindol

-34CZ 292928 B6

Kyanid měďný (12,8 g, 143 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-l-methylindolu (10 g, 47 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (60 ml). Reakční směs se 48 hodin zahřívá na 150 °C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodný amoniak (200 ml, 0,88M). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě krystalické bílé pevné látky (5,3 g).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,70 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 174,1 (MNH₄ ⁺) (b) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-kyano1 -methyl-1 H-indol

CH,

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladech l(d), 2 a 3, ale za použití sloučeniny ze stupně (a), jako výchozí látky, namísto 6-methoxykarbonyl-l-ethylindolu.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (s, 1H)

LRMS (APCI): 516,2 (MT)

Příklad 52

3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-l-methyl-6(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-l H-indol

Trimethylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) a dibutylcínoxid (52 mg, 0,2 mmol) se přidají k roztoku

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-kyano-lmethyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51, 300 mg, 0,58 mmol) v toluenu (10 ml). Reakční

-35CZ 292928 B6 roztok se 14 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, kdy analýza pomocí chromatografíe na tenké vrstvě ukáže, že reakce neproběhla úplně. K reakční směsi se přidají další alikvoty trimethylsilylazidu (0,23 ml, 1,74 mmol) a dibutylcínoxidu (52 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se dalších 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci za použití elučního gradientu dichlormethan : methanolu 95 : 5 až 90 : 10. Získá se světle růžová pevná látka (100 mg).

’H NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,95 (s,2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)

LRMS (APCI): 559 (MH^T)

Příklad 53

6-(Aminomethyl)-3-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl-l-methyl-1 H-indol

—>

Tetrahydroboritan sodný (213 mg, 5,6 mmol) se pomalu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k intenzivně míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-kyano-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51, 290 mg, 0,56 mmol) a hexahydrátu chloridu kobaltnatého (200 mg, 0,84 mmol) v methanolu (12 ml). Po 2 hodinách je reakce úplná a k reakční směsi se přikape 2M kyselina chlorovodíková (4 ml). V míchání se pokračuje, dokud se čemá sraženina nerozpustí. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a produkt se z vodné směsi extrahuje dichlormethanem (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 2, jako elučního činidla. Hnědý pryskyřičný zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a methanolický roztok se 30 minut míchá s aktivním uhlím. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se produkt ve formě žlutého oleje.

’H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 1,20 (d, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,80 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (d, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 520,4 (MH⁺)

-36CZ 292928 B6

Příklad 54

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(4,5-dihydro-1 H-2-imidazolyl)-1 -methyl-1 H-indol

Diethyldithiofosfát (1,3 ml, 7,7 mmol) se přidá k 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-kyano-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51, 800 mg, 1,5 mmol) ve směsi ethanolu (10 ml) a vody (5 kapek). Reakční směs se 14 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylendiaminu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní ethylendiamin. Ke zbytku se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem a methanolem. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 80 : 20 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě bílé pevné látky.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,20 (d, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,80 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,05 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 559,1 (MřT)

Příklad 55

3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yI)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-lmethyl-1 H-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 13(a) způsobem popsaným v příkladech 1 (d), 2 a 3, přičemž se však v posledním stupni použije 4-methylbenzensulfonamidu namísto 4-izopropylbenzensulfonamidu.

-37CZ 292928 B6 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H),

6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 1H),

7,80 (d, 2H), 8,20 (brs, 1H)

Příklad 56

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-lmethyl-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 13(a) způsobem popsaným v příkladech 1 (d), 2 a 3.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s,2H), 6,70 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d,2H)

LRMS (APCI): 568,9, 571,2 (MH⁺)

Analýza pro C₂7H₂5N₂O₅SBr.H₂O: vypočteno: C 55,20, H 4,63, N 4,77, nalezeno: C 54,82, H 4,39, N 4,53

Příklad 57

Ethyl-(E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenoát

Octan palladnatý (9,5 mg, 0,042 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4—izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 56, 200 mg, 0,35 mmol), ethylakrylátu (0,048 ml, 0,44 mmol), triethylaminu (0,146 ml, 1 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (32 mg, 0,1 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Reakční roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Vzniklá směs se nalije do vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje ethylacetátem

-38CZ 292928 B6 (2 x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Šedý pěnovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle žluté pěny.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,30 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (brs, 1H)

LRMS (thermospray): 589,5 (MH^-)

Příklad 58 (E)-3-[3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l methyl-1 H-6-indolyl]-2-propenová kyselina

o.

Ethyl-(E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenát (produkt z příkladu 57, 120 mg, 0,2 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1, 5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (0,6 ml 1M). Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Po 3 hodinách se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a produkt se extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití elučního gradientu 100% dichlormethan až směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 :1. Získá se produkt ve formě světle zelené pěny (90 mg).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 578,0 (MNH₄ ⁺)

-39CZ 292928 B6

Příklad 59

3—[3—{1-(1,3-Benzod ioxol-5-y l)-2-[(4-izopropy lfeny l)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1 -methy 1lH-6-indolyl]propanová kyselina

10% Palladium na uhlíku (10 mg) se přidá k míchanému roztoku (E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4—izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]-2propenové kyseliny (sloučenina z příkladu 58, 80 mg, 0,14 mmol) a mravenčanu amonného (64 mg, 0,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1 : 1 (celkem 10 ml). Reakční směs se 48 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes Arbocel®. Filtrát se zkoncentruje a šedý pěnovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pěny.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (brs, 1H)

LRMS (thermospray): 563,6 (MH*)

Příklad 60

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6(4H-1,2,4—triazol—3—y 1)— 1 H-indol

Dimethylacetal dimethylformamidu (10 ml) se přidá k 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxamidu (sloučenina z příkladu 28, 180 mg, 0,36 mmol). Vzniklá suspenze se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (8 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (12 mg, 4,68 mmol). Reakční roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a surový produkt se extrahuje z vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem

-40CZ 292928 B6 horečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografíí na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla, se získá požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,90 (brs, 1H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H)

LRMS (APCI): 530,0 (Mff)

Příklad 61

2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triizopropylsilyloxymethyl)-lH-3-indolyl]octová kyselina (a) 6-Hydroxymethyl-l-methylindol

K roztoku 6-methoxykarbonyl-l-methylindolu (připraveného podle příkladu 1 (b), ale za použití 6-brom-l-methylindolu (5 g) namísto 6-brom-l-ethylindolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -70 °C pod atmosférou dusíku za míchání přikape diizobutylaluminiumhydrid (66 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční roztok se 15 minut míchá při -70 °C a poté během 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml) a rozdělí mezi ethylacetát a vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80 : 20, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (4,1 g), který během stání ztuhne.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃); δ 1,60 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 162,3 (Mff) (b) Methyl-2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát

·►

OH

Chlorid lithný (11,8 g), hydroxid draselný (31,4 g) a tetrabutylamoniumbromid (4,5 g) se rozpustí ve směsi 1,4-dioxanu (120 ml) a vody (120 ml). Ke vzniklé intenzivně míchané ledově chladné směsi přidá piperonal (21 g, 140 mmol) a po 10 minutách se v průběhu asi 30 minut přikape bromoform (12,2 ml, 140 mmol). V míchání se pokračuje 20 hodin při teplotě okolí a k výsledné směsi se přidá voda (500 ml). Vodná směs se zahřeje, aby se rozpustila vyloučená sraženina. Vodný roztok se promyje diethyletherem a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Surová intermediální karboxylová kyselina se izoluje extrakcí diethyletherem a odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml) a okyselí 20 kapkami koncentrované

-41 CZ 292928 B6 kyseliny sírové. Výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklý roztok se promyje vodou. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a následném překrystalování z diizopropyletheru se získá 13,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 93 až 95 °C.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,35 (d, IH zaměnitelný), 3,77 (s, 3H), 5,07 (d, IH), 5.95 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 6,90 (s, IH), 6,92 (d, IH)

LRMS (thermospray): 228,5 (MNH?) (c) Methyl-2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetát

Kyselina bromovodíková (20 ml vodného roztoku o koncentraci 620 g/1) se přidá k methyl-2(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetátu (ze stupně (b), 11 g, 52 mmol) v toluenu (200 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá, načež se z ní odstraní vodná vrstva. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získaný produkt se překrystaluje z diizopropyletheru a hexanu.

ΉNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,76 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 9,62 (d, IH), 7,09 (s, IH)

Teplota tání: 39 až 41 °C (d) Methyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-3-indolyl]acetát

2,6-Dimethylpyridin (0,12 ml) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetátu (ze stupně (c), 273 mg, 1 mmol) a 6-(hydroxymethyl)-l-methylindolu (ze stupně (a), 161 mg, 1 mmol) vbezvodém dimethylformamidu (2 ml). Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi diethylether a vodu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (273 mg).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,64 (t, IH zaměnitelný), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 5,16 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,73 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,90 (s, IH), 7,03 (d, IH), 7,08 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,40 (d, IH)

-42CZ 292928 B6

LRMS (thermospray): 353,9 (MH') (e) Methyl-2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triizopropylsilyloxymethyl)-lH-3indolyljacetát

Chlortriizopropylsilan (0,19 ml, 0,88 mmol) se přidá k roztoku methy 1-2-( 1,3-benzodioxol-5yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-3-indolyl]acetátu (ze stupně (d), 260 mg, 0,74 mmol) a imidazolu (100 mg, 1,47 mmol) vbezvodém dimethylformamidu (3 ml). Po 3 hodinách se reakční směr rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (305 mg) ve formě oleje.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,00- 1,20 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 510,4 (MH) (f) 2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triizopropylsilyloxymethyl)-lH-3-indolyl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (e) způsobem popsaným v příkladu 2.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,03 - 1,22 (m, 21H), 3,72 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 497,1 (MH)

-43CZ 292928 B6 (g) 3-{ 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-ethyl-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6(tri izopropy lsily loxymethy 1)-1 -methyl-1 H-indol

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (113 mg, 0,59 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)2-[6-(triizopropylsilyloxymethyl)-l-methyl-lH-3-indolyl]octové kyseliny (ze stupně (f), 250 mg, 0,49 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (78 mg, 0,64 mmol) a sulfonamidu z preparativního postupu 1 (107 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (6 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg) ve formě bílé pěny.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,00 (t, 3H), 1,10 (d, 18H), 1,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,65 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 677,4 (ΜΡΓ) (h) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-ethyl-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-indol

Tetraethylamoniumfluorid (312 mg, 2,18 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku sloučeniny ze stupně (g) (380 mg, 0,55 mmol) v acetonitrilu (6 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické frakce se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98: 2, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (242 mg).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,15 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 538,2 (MNH?)

-44CZ 292928 B6

Příklady 62 až 64

Sloučeniny z příkladů 62 až 64 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 61, přičemž se však v předposledním stupni použije vhodného sulfonamidu.

(□) o o W/f

o o Wz „s (b)

Př. č.	Ar	Fyzikální údaje
62(a)*	F	*H NMR (300MHz. CDCIj): δ = 1,05 (d. 18H). 1,20 (m. 3H). 2,40 (s, 3H), 3,75 (s. 3H). 4,95 (s. 3H). 5,95 (s. 2H), 6,70 (d, 2H). 6,75 (s. 1H). 6,80 (s. IH). 6,90 (d, IH). 7,00 (d. IH), 7,10 (d. IH). 7,20 (d. IH), 7,40 (s, IH). 7,90(t. IH), 8,25 (s. IH). LRMS (APCI): 668,0 (MH’).
62(b)		Ή NMR (400MHz. d₆-DMSO): δ = 2,30 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 4,50 (s. 2H), 5,00 (brs. IH). 5,10 (s. IH). 5,90 (s, 2H). 6,60 (s. IH), 6,65 (d. IH). 6,80 (d, IH). 6,85 (s. IH). 6,90 (d. IH). 7,10 (d. IH), 7,15 (d. IH). 7,20 (d. !H). 7,25 (s. IH), 7,50 (s. IH). 7,70 (L IH). 12,50 (s, IH). LRMS (Thermospray): 511,2 (MH*).
63(a)	XC”*	H NMR (400MHz. CDClj): δ - 1,10 (ď. 18H). 1,15 (m. 3H). 3,40 ís. 3H), 3,65 (s. 3H). 4,45 (s. 2H). 4,90 (s. 3H). 5,90 (s. 2H). 6,60 (m. 3H). 6,90 (d. iHY 7,00 (d. IH). 7,30 (s. IH). 7,40 (d. 2H). 7,85 íd. 2H). 8,05 (s. IH). LRMSíAPCI): 681_f6(MH).
63(b)		*H NMR (400MHz. d₆-DMSO): δ = 3,25 (s. 3H). 3,60

-45CZ 292928 B6

		(S. 3H). 4,45 (s. 2H).4,50 (m, 2H). 5,00 (brs. IH). 5,05 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,60 (s. IH). 6,65 (d. IH). 6,75 (d. 2H). 6,85 (d. IH). 7,00 (d. IH). 7,25 (s. IH). 7,40 (d. 2H). 7,80(d. 2H), 12,4 (brs. IH). LRMS (Thermospray): 523,4 (MH’).
64(a)	0	Ή NMR (400MHz. CDClj): δ » 1,05 (d. I8H). 1,20 (m, 3H). 3,60 (s, 3H). 3,80 (s, 3H). 4,60 (s, 2H). 4,90 (s. 3H). 5,85 (s. 2H). 6,60 (m, 4H), 6,90 (d. 3H). 7,00 (d, IH). 7,35 (s. IH), 7,80 (d, 2H). 8,10 (brs. IH). LRMS (APCI): 723,0 (MH*).
64(b)		Ή NMR (400MHz. CDClj): 8 - 2,00 (brs. IH). 3,60 (s. 3H). 3,75 (s. 3H), 4,60 (s. 2H). 4,70 (s. 2H). 5,00 (s, IH). 5,80 (s, 2H). 6,60 (d. IH). 6,70 (d, IH), 6,75 (s, IH). 6,80 (s, IH), 6,85 (d. 2H). 6,90 (d. IH), 7,10 (d, IH). 7,20 (s, IH). 7,80 (d, 2H). LRMS (APCI): 567 (MH’).

Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 2

Příklad 65

3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6(hydroxymethyl)-1 -methyl-1 H-indol (a) 3-{l-(l₅3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfónamido]-2-oxoethyl}6-(methoxykarbonyl)-l-methyl-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladech l(b), l(d), 2 a 3, přičemž se však jako výchozí látky použije 6-brom-l-methylindolu namísto 6-brom-l-ethylindolu a při postupu podle příkladu 3 se pro reakci použije sulfonamidu získaného podle preparativního postupu 11.

(b) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-

6-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-indol

-46CZ 292928 B6

Lithiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,2 mmol) se při O °C pod atmosférou dusíku pomalu přidá k míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxylátu (ze stupně (a), 220 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se ke vzniklé směsi přidá další 1 ekvivalent (30 mg) lithiumaluminiumhydridu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 1 hodině se kní opatrně přidá ethylacetát (10 ml). Produkt se extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě bílé pevné látky (130 mg).

Ή NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2,45 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 5,95 (d, 2H), 6,70 (s, IH), 6,75 (m, 3H), 6,85 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (s, IH), 7,85 (d, IH)

LRMS (thermospray): 523,7 (MH*)

Analýza pro C₂7H₂6N₂O₇S.0,5H₂O: vypočteno: C 61,00, H 5,12, N 5,27, nalezeno: C 61,00, H 5,12, N 5,19 teplota tání 184 až 186 °C

Titulní sloučenina se rozdělí na jednotlivé enantiomery na sloupci Chiralpak®AD (25 x 2 cm), přičemž eluce se provádí směsí hexanu a izopropylalkoholu v poměru 70 : 30 s přídavným obsahem 0,6 % trifluoroctové kyseliny a 0,4 % diethylaminu rychlostí 10 ml/min. Produkty se detegují při 220 nm a jejich retenční doby jsou 32 minut a 39 minut.

Enantiomemí čistota se ověří tak, že se 100 μΐ produktu získaného výše popsanou separací chromatografuje na sloupci Chiralpak® AD (25 x 0,46 cm), přičemž eluce se provádí směsí hexanu a izopropylalkoholu v poměru 70 : 30 s přídavným obsahem 0,3 % trifluoroctové kyseliny a 0,2 % diethylaminu rychlostí 1 ml/min. Produkty se detegují při 220 nm a jejich retenční doba je 15,5 minuty a 18 minut.

-47CZ 292928 B6

Příklady 66 a 67

Způsobem popsaným v příkladu 65 se za použití sulfonamidu z příkladu 10 vyrobí sloučenina z příkladu 66 a za použití sulfonamidu z příkladu 9 se vyrobí sloučenina z příkladu 67.

Př. č.	Ar	Fyzikální údaje
66	Cl OMe	*H NMR (300MHz CDClj): 2,40 (s. 3H). 3,25 (s. 3H), 3,40 - 4,00 (m. 2H). 3,70 (s. 3H). 4,80 (d. 2H), 5,05 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 5,60 - 7,40 (m. 9H). 7,90 (d. 2H), 9,00 (s, IH). LRMS (Thermospray): 567,1 (MH)
67	χτ οει	Ή NMR (400MHz d₆-DMSO): 1,10 (L 3H), 2,30 (d. 2H). 3,60 (s. 3H\ 3,70 - 3,90 (m. 2H). 4,50 (<L 2H). 5,00 (t, IH). 5,15 (s. IH), 5,90 (d. 2H). 6,60 - 7,65 (m. 10H), 12,05 (s, 0,5H). 12,30 (s, QpH). LRMS (Thermospray): 537,4 (MH’)

Příklad 68

2-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-l H-3-indolyl)octová kyselina

10 (a) 5-Brom-l-methylindol
“Ό		'O	Γ5
L-/		~N t
	H		CH.

Hydrid sodný (440 mg, 60% disperze v parafínovém vosku) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 5-bromindolu (1,96 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyl-p-toluensulfonát (2,05 g, 11 mmol). 15 Po 20 hodinách se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 2,07 g produktu ve formě voskovité pevné látky.

-48CZ 292928 B6 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,75 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,75 (s, 1H)

LRMS (thermospraý): 212 (MH*) (b) Methyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)acetát

2,6-Dimethylpyridin (0,75 ml) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methy 1-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetátu (z příkladu 61(c), 1,75 g, 6,43 mmol) a 5-brom-l-methylindolu (ze stupně (a), 1,35 g) vbezvodém dimethylformamidu (10 ml). Vzniklý roztok se 8 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 50: 50, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,98 g).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 402,0,404,0 (MH⁺) (c) 2-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)octová kyselina

CH,

Vodný hydroxid sodný (14,7 ml 1M roztoku) se při teplotě okolí přidá k roztoku methy 1-2-( 1,3— benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)acetátu (ze stupně (b), 1,97 g,

4,9 mmol) ve směsi methanolu a 1,4-dioxanu v poměru 3:1. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní organická rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se okyselí kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se extrahuje diethyletherem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zněj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat zdiizopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,59 g).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 388,4, 390,4 (MH⁺)

-49CZ 292928 B6

Analýza pro Ci₈H₁₄BrNO₄: vypočteno: C 55,69, H 3,64, N 3,60, nalezeno: C 55,61, H 3,66,

N3,51 teplota tání 191 až 193 °C

Příklady 69 až 78

Sloučeniny z příkladů 69 až 78 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 68 za použití vhodně substituovaných indolů, jako výchozích látek.

-50CZ 292928 B6

Př. 1 Fyzikální údaje

č. ^K

69	5-F (C_isH_\|4FNO₄)	Ή NMR (300MHz. CDCI_;j: ó = 3,75 (s. 3H). 5,10 (s. IH). 5,92 (s. 2H). 6,74 (d. IH). 6,83-7,00 (m. 3H). 7,06 (d. IH). 7,I5(s. 1H). 7,18 (m.lH) LRMS (Thermospray); 32S.2 (MH)
70	5-NC (C\|₉H_I4N₂O₄)	‘H NMR (300MHz, CDCh). δ = 3,80 (s. 3H). 5,15 (s. 1H). 5,94 (s. 2H). 6,76 (d. 1H). 6,84 (s. IH). 6,85 (d. 1H). 7 76 (s. 1H), 7,32 (d. IH). 7,42 (d. IH). 7,75 (s. IH). LRMS (Thermospray): 352,3 (MH*)
71	5-CHjO (C_t9H_t7NO.)	‘H NMR (300MHz, CDCIjl: o = 3,72 (s. 3H). 3,78 (s, 3H). 5,13 (s, IH). 5,92 (s. 2H1. 6,77 (d. IH). 6,86 (m. 2H). 6,92 (s, IH), 7,06 (s. IH). 7,16-7,27 (m. 2H). LRMS (Thermospray): 340,4 (MH’)
72	6-F (C_iaH₁₄FNO₄)	*H NMR (300MHz. CDCl·.): ó - 3,70 (šjHj3,137s. IH), 5,92 (s, 2H), 6,70-6,98 tm. 5H). 7,06 (s. !H). 7,33 (m. IH). LRMS (Thermospray): 327,S (MH’) t.t. 150-152°C
73	6-C1 (C_1SH_I4C1NO₄)	Ή NMR (300MHz. d₆-DMSO): δ = 3,75 (s_: 3H), 5,08 (s. 1H). 5,95 (s. 2H). 6,80-6,90 (m. 3H). 6,97 (d. IH). 7,27 (s. IH). 7,40 (d. IH). 7,50 (s. IH). 12,50 (br, IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 343,9 (MH’) J
74	6-Br (C_lsH_\|4BrNO₄)	*H NMR (400MHz. d_á-DMSO): δ = 3,71 (s. 3H), 5,03 (s. IH). 5,90 (d. 2H). 6,75-6,82 (m. 2H). 6,84 (s. IH). 7,06 (d. IH). 7,22 (s, IH). 7,32 (d. IH). 7,61 (s. IH). 12,60 (br.lH zaměnitelný) Anál. Nalezeno: C. 55,50: H. 3,60: N. 3,54. C\|_SH\|₄BrNO₄ Vypoč .C. 55,69: H. 3,64: N. 3,60.
75	7-F (C_isH_\|4FNOj	*H NMR (400MHz. CDClji: ύ = 3,93 (s. 3H). 5,10 is. IH). 5,90 ($. 2H). 6>72 (d. 1H i. 6,80-6,93 tm. 4H). 7,02 (s.lH). 7,11 (d. IH).

-51 CZ 292928 B6

		LRMS (Thermospray): 328,2 (MH’)
76	7-Cl (C_1sH_uCIN0₄)	*H NMR (400MHz. CDClJ: δ = 4,09 (s. 3H), 5,10 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,72 (d. 1H). 6,82 (d.lH). 6,83 (s. IH), 6,88 (t. IH).7,01 (s, IH).7,10(s. IH).7,28 (d. IH). LRMS (Thermospray): 344,2 (MH’) t.t. 146-147°C
77	7-Br (CisHpBrNO*)	Ή NMR (300MHz. CDC1₃): δ = 4,10 (s. 3H). 5,10 (s. IH). 5,90 (s. 2H).6,71 (d, IH). 6,80-6,86 (m. 3H), 7,03 (s. IH), 7,29-7,34 (m. 2H). LRMS (Thermospray): 388,1 (MH’) t.t. 151°C
78	6-CN (C_I9H_UN₂O₄)	*H NMR (400MHz. CDCI₃): δ » 3,80 (s. 3H). 5,15 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,75 (d, IH). 6,85 (m. IH). 7,25 (m. 2H). 7,40 (d. IH). 7,60 (s. IH). LRMS (Thermospray): (MH’).

Příklad 79

3-{ 1—<1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5- brom-l-methyl-lH-indol

4-Dimethylaminopyridin (151 mg) se při teplotě okolí přidá k roztoku 2-(l,3-benzodioxol-5yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)octové kyseliny (produkt z příkladu 68, 480 mg, 1,24 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2-methoxy-410 methyl-l-benzensulfonamid (z preparativního postupu 11, 300 mg, 1,48 mmol) a poté hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (355 mg, 1,85 mmol) a vmíchání se pokračuje 20 hodin. Výsledný roztok se promyje dvakrát 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zněj odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla 15 a produkt se nechá vykrystalovat z dichlormethanu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (535 mg).

*H NMR (400 MHz, DMSO-dJ: δ 2,30 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,72 - 7,00 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 20 7,62 (d, 1H), 11,70 (s, 1H zaměnitelný)

-52CZ 292928 B6

LRMS (thermospray): 588,2 (MNH/)

Analýza pro C₂6H₂3BrN₂O6S.0,5H₂O: vypočteno: C 53,80, H 4,17, N 4,83, nalezeno: C 53,79, 5 H 4,29, N 4,62 teplota tání: 145 až 150 °C

Příklady 80 až 88

Sloučeniny z příkladů 80 až 88 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 79 za použití příslušné karboxylové kyseliny získané podle příkladů 69 až 76 a 78.

Př. č.	R' =	Data
80	5-F (C₂₆H₂₃FN,O₆S)	‘H NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 2,37 (s. 3H). 3,45 (s, 3H), 3,68 (s. 3H). 4,96 (s. IH). 5,88 (s. 2H), 6,60 (s. IH). 6,63-6,69 (m. 3H). 6,74-6,96 (m. 4H). 7,15 (m. IH). 7,89 (d, IH), 8,50 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thennospray): 511,4 (MH). 528,1 (MNHf)
81	5-NC	*H NMR (300MHz. ČDClj): ó = 2,42 (s. 3H). 3,63 (s. 3H). 3,75 (s. 3H). 5,03 (s. IH). 5,94 (s. 2H). 6,68 (s. IΗΊ. 6,70-6,76 (m. 3H). 6,90 (d. 1H). 7,02 (s. IH). 7,30 (d. IH). 7,42 (d. IH). 7,50 ts. IH). 7,90 (d. IH).

-53CZ 292928 B6

		8,38 (brs. IH -zaměnitelný) LRMS (Thennospray); 535,0 (MNHf) Anal.Nalez: C. 61,54; H,4.75:N. 7,49. C₂₇H₂₃N₃O₆S: 0,5 H_;O Vypoč: C. 61,59; H, 4,59: N. 7,98.
82	5-CHjO	‘H NMR (300MHz. CDCI₃): δ = 2,40 (s. 3H), 3,35 (s. 3H). 3,62 (s. 3HL 3,74 (s, 3H). 5,00 (s. 1H). 5,92 (s. 2H). 6,58 (m, 2H). 6,70-6,78 (m. 3H). 6,80 (s. 1H). 6,82-6,90 (m, 2H). 7,20 (d. IH), 7,92 (d. 1H). 8,40 (brs. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 523,0 (MH*)
83	6-F (C_:6H,₅FN_:O_hS)	NMR (400MHz. CDCIj): 6 - 2,37 (s, 3H). 3,41 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 4,96 (s_ř IH). 5,88 (s. 2H). 6,55 (s, IH). 6,62-6,70 (m.4H). 6,81 (s. IH). 6,80-6,90 (m. 2H). 7,08 (m. IH). 7,89 (d. IH). 8,80 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thennospray): 511,4 (MH*)
84	6-C1 (C₂₆H_:3CIN,O₆S)	Ή NMR (300MHz. d₆-DMSO): δ = 2,35 (s. 3H), 3,62 (s. 3H). 3,70 (s, 3H). 5,18 (s. IH), 5,92 (s. 2H).6,686,74 (m, 2H), 6,80 (d. IH). 6,87 (d. IH). 6,93-7,00 (m. 3H). 7,20 (d. IH). 7p0 (s. 1H), 7,67 (d. IH), 12,25 (s. IH zaměnitelný) LRMS (Thennospray): 526,9 (MH’)
85	6-Br (C₂₆H₂₃BrN_;O₆S)	*H NMR (400MHz. CDC1₃): δ = 2,3Í(s. 3H), 3,40 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 4,95 (s. IH). 5,88 (s. 2H). 6,.55 (s. IH). 6,64 (m. 3H). 6,82 (m. 2H). 7_u00 (m. 2H). 7,36 (s. IH). 7,87 (d. IH). 8,75 (br. IH zaměnitelný) LRMS (APCI): 571,8 (MH’) Anal.Vypoč: C.52,20: H.3,91:N.4,62. C^HjjBrNAS: 0_r4 CH.CL Nalez: C. 52,38: H. 3,96: N. 4,63. t.t. 145-l50°C (za rozkladu) i

-54CZ 292928 B6

86	7-F (C₂₆H₂jFN₂O_eS)	•H NMR (400MHz. CDClj): ů = 2,38 (s. 3H). 3,47 (s, 3H). 3,84 (s. 3H). 4,98 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,59 (s, 1H). 6,67 (s. 3H). 6,77 (s. IH). 6,80-6,96 (m. 3H). 6,93 (m. IH). 7,88(d. IH). 8,50 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 511,2 (MH’), 528,1 (MNH₄’). t.t. 123-124°C
87	7-C1 (C.₄H,jC1N_;O₆S)	•H NMR (300MHz. CDClj): δ = 2,38 (s. 3H), 3,47 (s, 3H). 3,89 (s. 3H). 4,98 (s. 1H), 5,90 (s. 2H). 6,59 (s. IH). 6,66 (s. 3H), 6,75 (s. 1H). 6,80-6,90 (m, 2H), 7,03-7,13 (m. 2H). 7,85 (d. IH). 8,40 (br, IH zaměnitelný) LRMS (APC1): 528,7 (MH’) t.t. 233-234°C
88	6-CN (C„H₂,N₃O₆S)	‘H NMR (400MHz. CDClj): δ = 2,40 (s. 3H). 3p0 (s, 3H). 3,70 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,60 (d. IH), 6,65 (d. IH). 6,65 (s. 1H). 6,80 (d. IH). 7,10 (s, IH). 7,15 (d. IH). 7,20 (s. IH). 7,25 (d. IH). 7,55 (s, IH). 7,85 (d.lH). 8,70 (s. IH). LRMS (APCI): 517,8 (MH).

Příklad 89

Ethy 1—2—(4—[2—(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-l -methyl-1 H-3-indolyl)acetyl] sulfamoylfenyl)acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 79 ze sloučeniny získané podle příkladu 73 a vhodného sulfonamidu.

'HNMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,15 (t, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,80 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 585,9, 588,6 (MNH/)

-55CZ 292928 B6

Příklad 90

3—[ 1 —(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]sulfonamido-2-oxoethyl]-6-chlor1-methyl-1 H-indol

Lithiumaluminiumhydrid (6 mg, 0,16 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(4-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-l-methyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetátu (produkt z příkladu 89, 80 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Po 40 minutách se ke vzniklé směsi přidá ethylacetát (1 ml) a reakční směs se nalije do kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá produkt ve formě bílé krystalické pevné látky (50 mg).

*H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (brs, IH), 5,00 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,70 (s, IH), 6,80 (d, IH), 6,90 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,75 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 544,0, 545,7 (MNH/)

Příklad 91

3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]sulfonylamido-2-oxoethyl)-6hydroxymethyl-l-methyl-1 H-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 90 ze sloučeniny z příkladu 64(b).

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,50 (s, 3H), 3,60 (t, IH), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, IH), 3,95 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,95 (s, IH), 5,70 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,60 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,80 (d, 3H), 6,90 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,70 (d, 2H)

-56CZ 292928 B6

LRMS (APCI): 540,0 (MH⁺)

Příklad 92

6-Brom-3-{l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl} -1 -methyl-1 H-indol (a) Methy l-2-hydroxy-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Způsobem popsaným v příkladu 61(b) se z 7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-karbaldehydu (12,6 g) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě voskovité pevné látky (4,5 g) ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,40 (d, 1H, zaměnitelný), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,61 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 258 (MNH₄ ⁺ (b) Methyl-2-brom-2-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Způsobem popsaným v příkladu 61(c) se zmethyl-2-hydroxy-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol5-yl)acetátu (produkt ze stupně (a), 4,45 g, 19 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 2,25 g).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (s, 1H)

-57CZ 292928 B6 (c) Methyl-2-(6-brom-l H-3-indolyl)-2-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Methylmagnesiumbromid (3,6 ml 3M roztoku v diethyletheru) se pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 6-bromindolu (2,13 g, 10,9 mmol) v toluenu (20 ml). Po 20 minutách se reakční směs během 10 minut při teplotě okolí kanylou přikape k míchanému roztoku methyl-2brom-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu (produkt ze stupně (b), 2,2 g, 7,26 mmol) v toluenu (20 ml). Po dalších 2 hodinách se reakční směs nalije do směsi diethyletheru a vodného chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,7 g).

*H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,1 (br, 1H)

LRMS (thermospray): 420,1 (MH⁺) (d) Methyl-2-(6-brom-l -methyl-1 H-3-indolyl)-2-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Hydrid sodný (289 mg 60% disperze v parafínovém vosku) se při 0 °C pod atmosférou dusíku se po částech přidá k míchanému roztoku methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(7-methoxy-l,3benzodioxol-5-yl)acetátu (ze stupně (c), 2,7 g, 6,5 mmol) vbezvodém dimethylformamidu (20 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyl-p-toluensulfonát (1,34 g, 7,2 mmol). Po další 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, jako elučního činidla. Získá se 1,49 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,678 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 432,2 (MH⁺)

-58CZ 292928 B6 (e) 6-Brom-3-{ l-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl}-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethy 1} -1 -methy 1-1 H-indol

Z produktu ze stupně (d) se způsobem popsaným v příkladech 68(c) a 79 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,36 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,12 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,39 (s, IH), 6,45 (s, IH), 6,88 (d, IH), 6,95 (s, 2H), 7,07 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,64 (d, IH), 12,20 (s, IH zaměnitelný)

LRMS (APCI): 602,9 (MH⁺)

Analýza pro C27H25BrN₂O₇S: vypočteno: C 53,91, H 4,19, N 4,66, nalezeno: C 53,47, H 4,11, N 4,62 teplota tání: 235 °C (za rozkladu) po překrystalování z methanolu

Příklad 93

6-Brom-3-(l-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}1-methyl-l H-indol (a) Methyl-2-(6-chlor-l ,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát

Způsobem popsaným v příkladu 61(b) se za použití 6-chlor-l,3-benzodioxol-5-karbaldehydu (12,9 g, jako výchozí látky, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (9,4 g) o teplotě tání 66 až 68 °C.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,42 (d, IH zaměnitelný), 3,77 (s, 3H), 5,48 (d, IH), 5,98 (s, 2H), 6,82 (s, IH), 6,83 (s, IH)

LRMS (thermospray): 262 (MNH₄ ⁺)

-59CZ 292928 B6 (b) Methy l-2-brom-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Thionylbromid (3,7 ml) se při teplotě okolí přidá k míchanému roztoku methyl-2-(6-chlor-l,3benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetátu ze stupně (a) (7,8 g, 32 mmol) v toluenu (50 ml). Po 6 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Po překrystalování z diizopropyletheru se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,6 g).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,80 (s, 3H), 5,87 (s, IH), 6,00 (d, 2H), 6,80 (s, IH), 7,26 (s, IH) (c) Methyl-2-(6-brom-l H-3-indolyl)-2-(6-chlor-l ,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Způsobem popsaným v příkladu 92(c) se za použití methyl-2-brom-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu ze stupně (b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 172 až 174 °C (po překrystalování z diethyletheru a hexanu).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,72 (s, 3H), 5,58 (s, IH), 5,86 (d, 2H), 6,70 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, IH), 8,10 (br, IH)

LRMS (thermospray): 441,2 (MH*) (d) Methyl-2-(6-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(6-€hlor-l ,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Způsobem popsaným v příkladu 92(d) se za použití methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(6chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu ze stupně (c) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 183 až 185 °C (po překrystalování z diizopropyletheru).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 5,90 (d, 2H), 6,77 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,17 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,45 (s, IH)

LRMS (thermospray): 437,9 (MH*) (e) 6-Brom-3-{ 1 -(6-chlor-l ,3-benzodioxol-5-yl}-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-l H-indol

Způsobem popsaným v příkladu 68(c) za použití sloučeniny ze stupně (d) a způsobem popsaným v příkladu 79 za použití vhodného sulfonamidu v posledním stupni se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

-60CZ 292928 B6 ^lH NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,46 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,48 (s, 1H),

6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,25 (s, 1H zaměnitelný)

LRMS (APCI): 575,0 (MřT)

Příklad 94

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-fonnyl-lmethyl-1 H-indol

Roztokem 3-{ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 55, 400 mg, 0,79 mmol), mravenčanu sodného (107 mg, 1,57 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (11 mg, 0,016 mmol) v dimethylformamidu (6 ml) se za míchání při 110 °C 4 hodiny nechá probublávat oxid uhelnatý. Reakční směs se ochladí a extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (320 mg) ve formě světle žlutohnědé pevné látky.

*H NMR (400 MHz, CDClj): δ 2,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H), 7,80 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,00 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 491,4 (MH )

Příklad 95

3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-l H-indol

Tetrahydroboritan sodný (51 mg, 1,33 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 94,305 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (10 ml). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní ethanol a produkt se extrahuje z 0,5M kyseliny

-61 CZ 292928 B6 chlorovodíkové (50 ml) dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (230 mg) ve formě bílé pěny.

*H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,95 (brs, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 493,2 (ΜΗ^1-)

Analýza pro C26H24BrN2O6S.l,5H2O: vypočteno: C 60,10, H 5,24, N 5,39, nalezeno: C 60,40, H 5,29, N 5,79

Příklad 96

6-Formy!-3-{l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol

n-Butyllithium (0,8 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při -75 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-3-{l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 92, 400 mg, 0,67 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se ke vzniklému oranžovému roztoku přidá dimethylformamid (0,15 ml) po dalších 30 minutách se reakční směs nechá zahřát na 0 °C a poté rozloží přebytkem 1M kyseliny chlorovodíkové. K výsledné směsi se přidá ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Výsledný produkt se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (187 mg).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,33 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,28 (brs, 1H zaměnitelný)

LRMS (APCI): 550,3 (Mff)

Analýza pro C₂8H₂6N₂O8S: vypočteno: C 61,08, H 4,76, N 5,09, nalezeno: C 61,24, H5,17, N4,61 teplota tání: 233 °C (za rozkladu)

-62CZ 292928 B6

Příklad 97

3-{l-(6-Chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6formyl-l-methyl-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 96 se za použití 6-brom-3-{l-(6-chlor-l,3benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indolu z příkladu 93 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,44 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,41 (s, IH), 5,90 (d, 2H), 6,48 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,20 - 7,33 (m, 3H), 7,50 (d, IH), 7,82 (s, IH), 7,85 (d, 2H), 8,40 (brs, IH zaměnitelný), 10,02 (s, IH)

LRMS (APCI) 524,9 (MH⁺)

Příklad 98

6-Hydroxymethyl-3-{l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethy 1}-1 -methyl-1 H-indol

Tetrahydroboritan sodný (9 mg) se při teplotě okolí přidá k suspenzi 6-formyl-3-{l-(7methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lmethyl-lH-indolu (z příkladu 96, 130 mg, 0,24 mmol) ve směsi ethanolu (3 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml). V míchání se pokračuje 1,5 hodiny a ke vzniklé směsi se poté přikapává voda, dokud nevznikne roztok. Tento roztok se okyselí opatrným přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (105 mg).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,56 (d,2H), 5,02 (t, IH zaměnitelný), 5,16 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,39 (s, IH), 6,48 (s, IH), 6,82 - 6,98 (m, 4H), 7,16 (d, IH), 7,30 (s, IH), 7,66 (d, IH), 12,20 (s, IH zaměnitelný)

-63CZ 292928 B6

LRMS (thermospray): 553,6 (MH*)

Analýza pro C₂₈H₂₈N₂O₈S: vypočteno: C 60,86, H 5,11, N 5,07, nalezeno: C 60,34, H 5,43, N4,71 teplota tání: 145 až 147 °C

Příklad 99

3-{l-(6-Chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-indol

Postupem popsaným v příkladu 98 se za použití 3-{l-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-l-methyl-lH-indolu (sloučenina z příkladu 97) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,05 (t, IH zaměnitelný), 5,42 (s, IH), 5,92 (s, IH), 5,96 (s, IH), 6,32 (s, IH), 6,66 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,09 (d, IH), 7,36 (s, IH), 7,40 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 12,22 (s, IH zaměnitelný)

LRMS (APCI): 527,3 (MH⁺) (thermospray): 544,3 (MNH₄ ⁺) teplota tání: 207 až 209 °C

Příklad 100

3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-índol

K roztoku 3-{ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 79,300 mg, 0,53 mmol) v 1,4-dioxanu (1,5 ml)

-64CZ 292928 B6 se pod atmosférou dusíku přidá hydroxymethyltributylstannan (253 mg, 0,79 mmol) a poté tetrakís(trifenylfosfín)palladium(0) (30 mg). Reakční směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se kní 1M roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se vaří, aby se rozpustil produkt. Roztok se dekantuje, čímž se oddělí od nerozpustného dehtovitého zbytku, promyje diethyletherem a okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 4,95 (t, 1H, zaměnitelný), 5,20 (s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,65 -7,00 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,40 (s, 1H zaměnitelný)

LRMS (thermospray): 540,0 (MNH₄ ⁺)

Příklad 101

6-Acetyl-3-{ 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethy 1} -1 -methyl-1 H-indol

Směs 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 85, 300 mg, 0,53 mmol), ethylvinyletheru (0,063 ml), octanu palladnatého (6 mg), tri-o-tolylfosfinu (13 mg) a triethylaminu (0,1 ml) v acetonitrilu (5 ml) se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se 45 minut míchá s 2M kyselinou chlorovodíkovou (asi 6 ml). Vzniklá směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu : ethylacetát 90 : 10 až 40 : 60. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,80 (s, 1H zaměnitelný).

LRMS (APCI): 534,7 (MíT)

Analýza pro C₂8H₂6N₂O7S.0,4CH₂Cl₂: vypočteno: C 60,00, H 4,75, N 4,93, nalezeno: C 60,20, H 4,84, N 4,83

-65CZ 292928 B6

Příklad 102

3-{ 1—(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6(methoxymethyl)-l-methyl-lH-indol

K roztoku 3-{ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 85,300 mg, 0,53 mmol) v 1,4-dioxanu (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá methoxymethyltributylstannan (220 mg, 0,66 mmol) a poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (35 mg). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se kní další dávka tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) (30 mg). V refluxování se pokračuje dalších 8 hodin, načež se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu methanol: dichlormethan 1 : 99 až 5 : 95. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg).

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,37 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,99 (s, IH), 5,88 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 6,62 - 6,71 (m, 3H), 6,83 (s, IH), 6,84 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,25 (d, IH), 8,77 (s, IH zaměnitelný).

LRMS (APCI): 536,9 (MH*)

Příklad 103

N6-Methoxy-N6, l-dimethyl-3-{ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamid

6-Brom-l-methylindol se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 65(a), ale za použití (4-methylfenyl)sulfonamidu namísto sulfonamidu z preparativního postupu 11. Získaný methylester se dále nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledná odpovídající kyselina se poté podle příkladu 5 za použití (methoxy)methylaminu [(CH₃O)CH₃NH] převede na sloučeninu uvedenou v nadpise.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,98 (s, IH), 5,93 (s, 2H), 6,65 - 6,77 (m, 3H), 6,89 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,22 - 7,34 (m, 3H), 7,22 (s, IH), 7,82 (d, 2H), 8,55 (brs, IH zaměnitelný)

-66CZ 292928 B6

Analýza pro C₂₈H₂₇N₂O7S.0,6CH₂Cl₂: vypočteno: C 59,11, H 4,84, N 7,31, nalezeno: C 59,14,

H 4,84, N 7,35

Příklad 104

6-Acetyl-3-{ l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lmethyl-lH-indol

Methylmagnesiumbromid (0,23 ml 3M roztoku v diethyletheru) se při -70 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku N6-methoxy-N6,l-dimethyl-3-{l-(l,3-benzodioxol-5yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (z příkladu 103, 174 mg, 0,32 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 2 další hodiny míchá při -70 °C, zahřeje na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá vodná kyselina chlorovodíková (5 ml 1M roztoku). Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18 mg).

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,30 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 6,65 - 6,77 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 12,40 (brs, 1H zaměnitelný)

LRMS (thermospray): 506,0 (MtT), 522,6 (MNH₄ ⁺)

Příklad 105

3-{l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6-(2pyridylkarbonyl)-! H-indol

N-Butyllithium (0,32 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při -70 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-brompyridinu (0,08 ml, 0,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi při -70 °C přidá roztok N6-methoxy-N6,l-dimethyl-3-{l(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l H-6-indolkarboxamidu

-67CZ 292928 B6 (z příkladu 103, 200 mg, 0,36 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se při -70 °C míchá další 4 hodiny, poté zahřeje na 0 °C a rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (42 mg).

*H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,98 (s, IH), 5,91 (s, 2H), 6,60 - 6,70 (m, 3H), 6,98 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,27 (d, 2H), 7,48 (dd, IH), 7,62 (d, IH), 7,81 (d, 2H), 7,90 (dd, IH), 8,00 (d, IH), 8,10 (s, IH), 8,72 (d, IH)

LRMS (APCI): 568,3 (MH*)

Příklad 106

3-{ 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6-[2(2-pyridyl)acetyl)-l H-indol

Lithiumdiizopropylamid.mono(tetrahydrofuran) (0,53 ml 1,5M roztoku v cyklohexanu) se při -70 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-methylpyridinu (0,08 ml, 0,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi při -70 °C přidá roztok N6-methoxy-N6,l-dimethyl-3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (z příkladu 103,200 mg, 0,36 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se při -70 °C míchá další 2 hodiny, poté zahřeje na 0 °C a rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg).

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ komplex vlivem keto a enolové formy (2-pyridyl)acetylové skupiny ve sloučenině ’H NMR (300 MHz, TFA-d): δ 2,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,21 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,66 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7,02 (s, IH), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,70 (d, IH), 7,ál (d, 2H), 7,96-8,08 (m, 2H), 8,13 (s, IH), 8,59 (dd, IH), 8,78 (m, IH), 11,5 (záměna NH a CH₂(2-pyridyl)acetylové skupiny)

LRMS (APCI): 582,7 (MH*)

-68CZ 292928 B6

Příklad 107

1—Allyl—3—{1—(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6indolkarboxamid

Postupy popsanými v příkladu l(a) za použití 6-brom-l-ethylindolu a allylbromidu namísto ethylbromidu, příkladu l(b), l(d), 2, 3 (ale za použití (4-methylfenyl)sulfonamidu), 4 a 12 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

*H NMR (200 MHz, DMSO-dé): δ 2,40 (s, 3H), 4,65 (d, IH), 4,95 (d, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (d, IH), 5,80 (d, 2H), 5,95 (m, IH), 6,70 (m, 3H), 6,95 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 7,70 (d, 2H), 7,80 (s, IH)

LRMS (thermospray): 549,3 (MNH₄*)

Příklad 108

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-(2-hydroxyethyl)-1 H-6-indolkarboxamid

Oxid osmičelý (239 mg, 0,94 mmol), pyridin (0,225 ml, 4,7 mmol) a N-oxid N-methylmorfolinu (549 mg, 2,84 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 1—allyl—3—{1-(1,3benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (sloučenina z příkladu 107) ve vodném tetrahydrofuranu (10 ml tetrahydrofuranu : 1 ml vody). Po 4 hodinách se ke vzniklé směsi přidá roztok thiosíranu sodného (10 ml) a vmíchání se pokračuje 1 hodinu. Černá sraženina se odstraní filtrací přes celit a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surový diol se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Hnědý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu (10 ml) a ke vzniklé suspenzi se za míchání přidá metajodistan sodný (1,0 g, 4,7 mmol) rozpuštěný ve vodě (1 ml). Po 2 hodinách se vzniklá směs přefiltruje, filtrát se

-69CZ 292928 B6 zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí částečnému přečištění mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se aldehydový meziprodukt ve formě světle zlatohnědé pevné látky. Tato pevná látka se bez dalšího přečištění při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku rozpustí v methanolu (15 ml) a během 10 minut se kní po částech přidá tetrahydroboritan sodný (36 mg). V míchání se pokračuje 4 hodiny, načež se ze směsi za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle zlatohnědé pevné látky (126 mg).

’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,10 (s, IH), 5,90 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,70 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 7,70 (d, 2H), 8,00 (s, IH)

LRMS (APCI): 536,2 (Mřf)

Příklad 109

3-{ 1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methyl-2-methoxyfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l(2-methoxyethyl)-lH-6-indolkarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny 28(b) postupy popsanými v příkladech 28(c) (ale za použití methoxyethylbromidu namísto methyljodidu), 28(d), 28(e), 28(f) a 28(g) (ale za použití sulfonamidu z preparativního postupu 11 namísto p-toluensulfonamidu).

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m,2H), 5,20 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,90 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,80 (brs, IH), 8,00 (s, IH)

LRMS (thermospray): 580,8 (MH )

Příklad 110

Sloučeniny z příkladů 17, 50, 65, 83, 101 a 109 se zkoušejí za použití zkušebního postupu A popsaného výše. Bylo zjištěno, že vykazují hodnotu IC₅₀(ET_A) <500nM a selektivitu vůči receptorům ET_a oproti receptorům ET_B vyšší než 100.

Dále je popsána příprava některých aromatických sulfonamidů.

-70CZ 292928 B6

Preparativní postup 1

2-Ethyl-4-methyl-l-benzensulfonamid

n-Butyllithium (5,3 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku Nl-(terc-butyl)-2-ethyl-4-methyl-1-benzensulfonamidu (1 g, 4,45 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 2 hodinách se ke vzniklé směsi přikape bromethan. Po 4 hodinách se reakční směs nalije do vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické frakce se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (8 ml) a hexan (2 ml) a vykrystaluje bílá pevná látka (450 mg).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,20 (s, 9H), 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 256,4 (MFT)

Ktéto bílé pevné látce se přidá kyselina polyfosforečná (asi 10 ml). Vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na 100 °C. Výsledný žlutý roztok se opatrně nalije do ledové vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití elučního gradientu dichlormethan až 5% methanol v dichlormethanu. Získá se požadovaný sulfonamid ve formě bílé pevné látky, ’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (brs, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H

LRMS (thermospray): 216,5 (MNH,⁺)

Preparativní postup 2

2-Fluor-4-methyl-l-benzensulfonamid

2-Fluor-4-methylanilin (3 g, 24 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (45 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml). Vzniklý roztok se za míchání shora spuštěným míchadlem ochladí na -10 °C a během 0,5 hodiny, kdy se teplota udržuje pod -5 °C, se k němu přikape dusitan sodný (1,82 g, 26,4 mmol) ve vodě (3 ml). V míchání se pokračuje ještě 0,5 hodiny po dokončení přídavku. Výsledná směs se po malých dávkách při 0 °C přidá k míchanému nasycenému roztoku oxidu siřičitého v kyselině octové (30 ml). Po dokončení přídavku se směs zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a nalije do ledové vody. Po

-71 CZ 292928 B6

0,5hodinovém míchání se produkt extrahuje etherem a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují (azeotropickou destilací s toluenem, aby se odstranily veškeré zbytky kyseliny octové). Zbytek se přes noc míchá a přidá se k němu směs 1,4-dioxanu (30 ml) a vodného amoniaku (30 ml 0,88M roztoku). 1,4-dioxan se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99: 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle žluté pevné látky (1,62 g).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (brs, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H)

LRMS (APCI): 216,5 (MNH/)

Preparativní postup 3

Ethyl-(E)-3-(4-sulfamoylfenyl)-2-propenoát

->

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny výše uvedeného vzorce způsobem popsaným v příkladu 57.

'H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,40 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)

LRMS (thermospray): 272,9 (MNH₄ ⁺)

Preparativní postup 4

5-methyl-2-pyridinsulfonamid

Bt

CH,

CH, sefc-Butyllithium (9,8 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin (1,8 ml, 12,2 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidají k míchanému roztoku 2-brom-5-methylpyridinu (2 g, 11,6 mmol). Po 90 minutách se pomocí „chladného prstu“ v reakční směsi kondenzuje oxid siřičitý (asi 30 ml). Reakční směs se během 12 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi ledu a vody. K. vodnému roztoku se přidá směs hydroxidu sodného (1,39 g, 35 mmol) a hydroxylaminsulfonové kyseliny (3,9 g, 35 mmol) ve vodě (20 ml). Výsledný roztok se po 24 hodinách extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po mžikové

-72CZ 292928 B6 chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (250 mg) ve formě čirého oleje, který během stání vykrystaluje.

’H NMR (400 MHz, CDClj): δ 2,40 (s, 3H), 5,20 (brs, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 172,8 (MH')

Preparativní postup 5

6-(Dimethylamino)-3-pyridinsulfonamid

Chlorsulfonamid (500 mg) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a dimethylaminu (15 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se uzavře v tlakové bombě, 12 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Po mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního Činidla, se získá produkt (550 mg) ve formě světle oranžové pevné látky.

’H NMR (400 MHz, CDClj): δ 3,20 (s, 6H), 4,80 (brs, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 202,2 (MlT)

Preparativní postup 6 5-Chlor-2-ethoxy—4-methyl-l-benzensulfonamid (a) l-Chlor-4-ethoxy-2-methylbenzen

K roztoku l-chlor-4-hydroxymethylbenzenu (14,2 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se pod atmosférou dusíku po částech přidá hydrid sodný ve formě 40% suspenze v oleji (4 g, 0,1 mol). Po odeznění vývoje plynu se ke vzniklé směsi přidá jodethan (15,6 g, 0,1 mol) a výsledný roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (17,3 g).

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,65 (dt, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (d, 1H)

-73CZ 292928 B6 (b) 5-Chlor-2-ethoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid

K l-chlor-4-ethoxy-2-methylbenzenu (ze stupně (a), 17 g) se za míchání a chlazení ledem přikape chlorsulfonová kyselina (25 ml). Výsledný roztok se 20 minut míchá a nalije na led (200 ml). Surový intermediámí sulfonylchlorid se odfiltruje a intenzivně míchá s pevným uhličitanem amonným (35 g). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá na 100 °C, ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se přefiltruje a nechá vykrystalovat z horkého ethylacetátu. Získá se produkt (15,2 g) o teplotě tání 153 až 155 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,60 (s, IH)

LRMS (thermospray): 267,5 (MNH/)

Preparativní postup 7

5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-l-benzensulfonamid (a) l-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)-2-methylbenzen

CHj

Způsobem popsaným v preparativním postupu 6(a), ale za použití methoxyethylbromidu namísto jodethanu, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,35 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,70 (dd, IH), 6,80 (d, IH), 7,20 (d, IH) (b) 5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-l-benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu ze stupně (a) způsobem popsaným v preparativním postupu 6(b).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,90 (s, IH)

-74CZ 292928 B6

LRMS (thermospray): 297,1 (MNH₄ ⁺)

Preparativní postup 8

5-Chlor-2-methoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu 6, ale za použití jodmethanu namísto jodethanu.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)

LRMS (thermospray): 252,9 (MNH₄ ⁺)

Preparativní postup 9

2-Ethoxy-4-methy 1-1 -benzensulfonamid

K roztoku chlorsulfonamidu z preparativního postupu 6 (5,0 g) v ethanolu (25 ml) a vodě (25 ml) se přidá Raneyův nikl (4 g 50% suspenze ve vodě). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní horký methanol a redukční činidlo se odstraní filtrací. Z filtrátu se odpaří rozpouštědla a zbytek se nechá vykrystalovat z horkého ethanolu. Získá se produkt (2,42 g) o teplotě tání 136 až 137 °C.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H)

LRMS (thermospray): 233,5 (ΜΝΗ/)

Preparativní postup 10

2-(2-Methoxyethoxy)-4—methyl-l-benzensulfonamid

-75CZ 292928 B6

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z preparativního postupu Ί způsobem popsaným v preparativním postupu 9.

’H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,80 (d, IH)

LRMS (thermospray): 246 (MH*)

Preparativní postup 11

2-Methoxy-4-methy 1-1 -benzensulfonamid

ch₃ ch₃

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z preparativního postupu 7 způsobem popsaným v preparativním postupu 9.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (brs, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, IH)

LRMS (thermospray): 219,0 (MNH/)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty indolu obecného vzorce I (I), kde

R¹ a R² jsou případnými substituenty a představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou CO2H nebo COr-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; halogen; perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; skupinu (CH2)mAr’; (CH2)mHet*; (CH2)mCONR⁷R⁸; (CH2)_mCO₂R⁸; O(CH2)qCO2R⁸; (CH2)_mCOR⁸; (CH2)mOR⁸; O(CH2)_pOR⁸; (CH2)mNR⁷R⁸; CO2(CH₂)_qNR⁷R⁸; (CH2)mCN; S(O)nR⁸; SO2NR⁷R⁸; CONH(CH₂)_mAr' nebo CONH(CH₂)_mHeť;

-76CZ 292928 B6

R³ představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu (CH₂)_PNR⁹R¹⁰; SO2R¹⁰;

SO₂NR⁹R¹⁰; (CH₂)_mCOR¹⁰; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkinylskupinu se 2 až

6 atomy uhlíku; skupinu (CH₂)_mCONR⁹R¹⁰; (CH2)mCO2R¹⁰; (CH2)_PCN; (CH₂)_PR¹⁰ nebo (CH,)_POR¹⁰;

R⁴ a R⁹ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁷ představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R⁶ představuje fenylskupinu popřípadě přikondenzovanou k nasycenému nebo nenasycenému pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu, a kterýkoliv z členů heterocyklického kruhu, který představuje síruje popřípadě substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;

R⁸ a R¹⁰ představuje každý nezávisle vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu Ar²; Her nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Ar² nebo Het²;

Z představuje skupinu CO₂H; CONH(tetrazol-5-yl); CONHSO₂O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; CC^Ar³; CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; tetrazol-5-yl; CONHSO2Ar³; CONHSO2(CH₂)_qAr³ nebo CONHSO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;

n představuje číslo 0,1 nebo 2;

p představuje číslo 2,3 nebo 4;

q představuje číslo 1, 2 nebo 3;

Ar¹, Ar² a Ar³ představuje každý nezávisle fenylskupinu, naftylskupinu nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento aromatický heterocyklus je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu a uvedená fenylskupina je popřípadě přikondenzována k aromatickému heterocyklu definovanému bezprostředně výše, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R¹; a

Het¹ a Het² představuje každý nezávisle nearomatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tato skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R¹ výše; a dále je popřípadě substituován skupinou =0 nebo =S;

přičemž však (i) když R¹ představuje methoxyskupinu nebo chybí, R² chybí, R³ představuje atom vodíku, R⁴představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO₂H nebo CO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

-ΊΊCZ 292928 B6 (ii) když R¹ a R² chybí, R³ představuje skupinu CO(p-ClC6H4), R⁴ představuje vodík a R⁶představuje skupinu CO(p-ClC6H4), R⁴ představuje vodík a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO;>-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a (iii) když R¹ představuje methoxyskupinu, R² chybí, R³ představuje skupinu COCp-ClCéHi), R⁴představuje methylskupinu a R⁶ představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO₂H;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty indolu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ představuje halogen, skupinu (CH2)raCONR⁷R⁸, (CH2)_mCO₂R⁸, (CH2)mCOR⁸, (CH2)_mOR⁸ nebo (CH₂)_mCN; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty indolu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde R² chybí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, kde R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH₂)_pOR’; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, kde R⁴ představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, kde R⁵ představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, kde R⁶ představuje fenylskupinu přikondenzovanou k nasycenému pětičlennému heterocyklickému kruhu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO₂H nebo CONHSO₂Ar; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Deriváty indolu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) a (ii); a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) a (ii); nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
11. Použití derivátu indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) až (iii) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčbu restenózy, selhání ledvin, pulmonámí hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, aterosklerózy, mozkové a srdeční ischemie nebo nefrotoxicity indukované cyklosporiny.
12. Deriváty indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 bez omezujících podmínek (i) až (ii) nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení restenózy, selhání ledvin, pulmonámí hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, aterosklerózy, mozkové a srdeční ischemie nebo nefrotoxicity indukované cyklosporiny.

-78CZ 292928 B6
13. Způsob výroby derivátů indolu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se (a) když R⁵ představuje vodík, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIA (HA), kde R¹ až R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III kde R⁶ a Z mají význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny a trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

(b) když R⁵ představuje hydroxyskupinu, nechá se sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše za přítomnosti Lewisovy kyseliny;

(c) když R³ představuje vodík a R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIB (IIB) kde R¹, R² a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, reagovat s Grignardovým činidlem, vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše, a takto získaný produkt se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou a trialkylsilanem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

(d) když R³ představuje vodík a R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina IIB definovaná výše reagovat s Grignardovým činidlem a vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde R⁶ a Z mají význam uvedený v nároku 1 a Hal představuje halogen;

(e) když R⁵ představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce ΠΑ definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše za přítomnosti bráněné nenukleofilní báze;

(f) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, se nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a redukčního činidla za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu CHO;

-79CZ 292928 B6 (g) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, se nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu CO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

(h) kopuluje se sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO₂H, se sloučeninou obecného vzorce VI

H₂NSO₂Ar³ (VI), kde Ar³ má význam uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CONHSO₂Ar³; nebo (i) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje brom, se nechá reagovat s alkyllithiovým reakčním činidlem a reakční směs se rozloží dimethylformamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R¹ představuje skupinu CHO, nebo oxidem uhličitým za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R¹ představuje skupinu CO₂H;

a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl nebo se získaná farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na sloučeninu obecného vzorce I.