ES2266907T3 - Derivados sustituidos del acido 3-carbonil-indol-1-il-acetico como inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pal-1). - Google Patents

Derivados sustituidos del acido 3-carbonil-indol-1-il-acetico como inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pal-1). Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C1-C3, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi C C1-C6, -OH, , -NH2 o -NO2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH2-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquiloC1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloal quilo C3-C6, -NH2 o -NO2; R4 es alquilo C3-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, naftilo, en el que los grupos alquilo y los anillos de cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, CH2-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1C3, fenoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, o perfluoroalquilo C1-C3; y R6 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, .

Description

Derivados sustituidos del ácido 3-carbonil-indol-1-il-acético como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a derivados sustituidos del ácido 3-carbonil-1H-indol-1-il-acético como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y como composiciones terapéuticas para el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda y cardiopatía coronaria, y fibrosis pulmonar.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es uno de los principales componentes reguladores del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos, como indican los experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad PAI-1 por anticuerpos dio lugar a un aumento de la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 han sido asimismo asociados a trastornos ginecológicos tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Por consiguiente, los agentes que inhiben el PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, síndrome de ovario poliquístico, etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 describen derivados de indol de fórmula i como inhibidores de enzimas fosfolipasas, que son útiles para la prevención de trastornos inflamatorios:
1
El documento WO 2000/44743 describe inhibidores de la producción de TGF-\beta de fórmula ii:
2
en la que R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo, arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático y
R_{7} es un grupo amino cíclico o azabicicloalquilamino, opcionalmente sustituidos.
El documento WO 97/48697 describe compuestos azabicíclicos sustituidos, que incluyen indoles, 2,3-dihidro-1H-indoles y bencimidazoles de fórmula (iii) para el tratamiento de trastornos que mejoran mediante la administración de un inhibidor del factor de necrosis tumoral:
3
en la que
A es un aza-heterociclo de cinco miembros;
B es un aza-heterociclo de seis miembros o un anillo benceno opcionalmente sustituido;
Z_{1} es un enlace químico, O, S, o NH;
A_{1} es un enlace químico, alquilo de 1-6 carbonos, alquenileno de 2-6 carbonos, o alquinileno de 2-6 carbonos;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 2-6 carbonos opcionalmente sustituido, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
R_{2} es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, ariloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, -CN, cicloalquenilo, cicloalquenoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroariloxi, -OH, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -NR_{4}R_{5}, -C(O)R_{5}, -C(O)C(O)R_{5}, -O(C=O)NR_{4}R_{5}, -C(O)OR_{5}, o -O(C=O) NR_{4}R_{5}, y
R_{3} es carboxamida, acilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, acilamino, oximino, alquinilo, cetometilo, aminoalquilo, sulfonilmetilo, sulfinilmetilo, CF_{2}OR, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, sulfinilo, aciloxi, sulfonilo,
OCF_{2}R, azo, aminosulfonilo, sulfonilamino, o aminooxalilo.
El documento US nº 5.612.360 describe heterociclos sustituidos con tetrazolilfenilo de fórmula (iv), como inhibidores de la angiotensina II.
4
en la que:
R_{1} es -COOH, -S(O)_{3}H, -PO_{3}H_{2}, -C(O)NHSO_{2}R_{8}, o 5-tetrazolilo;
R_{2} es hidrógeno, -OH, -OAc, halógeno, alquilo de 1-4 carbonos, o alcoxi de 1-4 carbonos;
R_{3} es bencimidazol sustituido, indazol, o
5
R_{4} es:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
R_{6} puede ser (CH_{2})_{p}R_{1}, CONH(alquilo C_{1} a C_{4}), o CONH (trifluoroalquilo C_{1} a C_{4}) en el que p es 0, 1, 2, 3 ó 4.
R_{7} es alquilo, trifluoroalquilo, alquenilo, o trifluoroalquenilo, todos de 4-9 carbonos;
R_{11} es hidrógeno, alquilo de 1-4 carbonos, halógeno, o (CH_{2})_{n}fenilo; X es -(CH_{2})_{m}CONH-, -(CH_{2})_{m}NHCO-, -CH_{2}-, -O-, -NH-, o -(CH_{2})_{m}CO-; y m es 0 ó 1, en el que m es 0 ó 1 y n es 1, 2 ó 3.
El documento FR 2.054.450 describe carboximetil-indoles de fórmula (v) como agentes antiinflamatorios:
7
en los que:
A es alquilo lineal;
X es fenilo, opcionalmente sustituido con cloro, alquiloxi, alquiltio o alquilsulfonilo;
Y es alquilo; y
Z es hidrógeno o alquiloxi.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :
8
en la que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)-_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, CH_{2}-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenoxi, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}-CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; y
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos preferidos de la presente invención son los de fórmula (II)
9
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los de fórmula (I) o (II) en los que R_{1}-R_{3} y R_{5}-R_{6} son como se ha definido anteriormente, y
R_{4} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-il o naftilo, en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos particularmente preferidos son en los que R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Es preferible que R_{3} sea hidrógeno. Es preferible que R_{1} sea hidrógeno. Es preferible que R_{2} sea hidrógeno.
Es preferible que R_{5} sea tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}.
Los compuestos específicos según la presente invención comprenden:
Ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]-acético; y
Ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]-acético,
o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Las formas de sales preferidas de los compuestos de la presente memoria incluyen, sin limitarse a las mismas, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de dichos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles alquileno-diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Dichas formas de sales pueden prepararse utilizando el compuesto o los compuestos ácidos de Fórmula I y los procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluidos ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en la presente invención incluyen los de fórmula -COOR_{7}, en los que R_{7} se selecciona de entre las fórmulas:
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en las que R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo está unido por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a los mismos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos alquilo, alquenilo y alquinilo incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas. Preferentemente, el sustituyente perfluoroalquilo C_{1}-C_{3} es -CF_{3}, el sustituyente -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3} es OCF_{3} y el sustituyente -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3} es -SCF_{3}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, incluidos en por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo, tal como grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, tales como grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
A no ser que queden limitados por la definición de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo de la presente memoria incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, de los procesos en los que está implicada la producción y/o la acción del PAI-1. Así, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de acontecimientos trombóticos asociados a la arteriopatía coronaria y a la enfermedad cerebrovascular. Dichos compuestos también son útiles para la inhibición de los procesos patológicos que cursan con estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Dichos compuestos son también útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades asociadas a la neoangiogénesis (tales como la retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse al mismo tiempo, o después, de procesos y procedimientos en los que está implicado el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluidas la cirugía vascular, injertos vasculares y permeabilidad de endoprótesis vasculares, implantes o trasplantes de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y lesiones vasculares asociadas a infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos utilizados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria también pueden añadirse al plasma humano durante los análisis de sangre en hospitales para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, incluidos, sin limitarse a los mismos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la formación de imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide por medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y características hipercoagulantes de pacientes infectados por el VIH-1 y sometidos a dicha terapia.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la nefropatía diabética y de la diálisis renal asociada a la nefropatía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para la mejora de la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva, para el tratamiento, la prevención o la inversión de la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para la reducción de los marcadores inflamatorios, reducción de la proteína C reactiva, o para la prevención o el tratamiento de la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de acontecimientos coronarios, prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, reducción del riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, mejora de la homeostasis de la coagulación, y/o mejora de la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la prevención de la formación de cicatrices.
Por tanto, la presente invención comprende además la utilización de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para inhibir en un mamífero el inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1):
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en la que,
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, CH_{2}-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenoxi, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}-, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; y
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante el siguiente esquema de reacción o mediante una modificación del mismo, como apreciarán los expertos en la materia, utilizando materiales de partida y reactivos de fácil obtención y procedimientos de síntesis convencionales. También es posible emplear variantes de dichas etapas del procedimiento, que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro del alcance del experto en clínica médica. En los siguientes esquemas de reacción, R_{1}-R_{6} se seleccionan de entre los grupos definidos anteriormente. R_{12} y R_{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}.
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Método A
En el Método A se somete a acoplamiento cruzado un indol, sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, con un ácido aril-borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, una base tal como Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}, en un disolvente tal como agua, dioxano, THF, tolueno, metanol o etanol, o en un sistema de mezcla de disolventes que comprende dos o más de los disolventes mencionados anteriormente, a 50-110ºC. Los derivados de ácido borónico con benceno, furano, tiofeno, benz[b]tiofeno y naftileno se han descrito en la literatura y muchos están disponibles actualmente en el mercado. El indol resultante, sustituido con arilo, puede alquilarse en nitrógeno utilizando bromoacetato de metilo en presencia de una base tal como NaH o KOt-Bu, en un disolvente inerte tal como THF o DMF. El éster metílico del ácido aril-indo-1-il-acético resultante se acila en la posición C-3 empleando un cloruro de ácido en un disolvente tal como diclorometano (DCM) o dicloroetano (DCE), en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl_{4} a -40 a +25ºC. El éster metílico puede hidrolizarse con una base y purificarse por cromatografía o por HPLC, para dar lugar a los compuestos del ácido 1H-indol-1-il-acético.
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Método B
Los indoles que contienen sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden prepararse a partir del indol sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, mediante una reacción de acoplamiento, catalizada por paladio, con acetilenos primarios. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, una base tal como HN(i-Pr)_{2} o EtN(i-Pr)_{2}, con o sin una sal de cobre, tal como CuI o CuBr, en un disolvente inerte tal como MeCN o tolueno. Los alquinilindoles resultantes pueden reducirse hasta formar alquenil- o alquil-indoles mediante hidrogenación catalítica. Los indoles sustituidos con grupos alquilo, cicloalquilo y bencilo pueden prepararse a partir de los mismos indoles sustituidos mediante una reacción de acoplamiento catalizada por níquel. La reacción utiliza un componente de acoplamiento de alquil-magnesio, tal como C_{6}H_{11}CH_{2}MgCl, PhCH_{2}MgCl o PhCMe_{2}CH_{2}MgCl y un catalizador de níquel tal como Ni(dppf)Cl_{2} (dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), para dar lugar a los correspondientes indoles sustituidos. Estos indoles pueden tratarse adicionalmente como se ha descrito en el Método A, para dar lugar a los ácidos indol-1-il-acéticos deseados.
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La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden derivados sustituidos del ácido 1H-indol-1-il-acético de Fórmula I como se describen en la presente memoria, solos o combinados con excipientes (es decir, materiales aceptables desde el punto vista farmacéutico sin efectos farmacológicos y vehículos farmacéuticamente aceptables). Una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto que será suficiente para inhibir el inhibidor de serina-proteasa PAI-I en un mamífero que lo necesite, para proporcionar suficiente inhibición del PAI-I.
La dosis precisa que se ha de emplear depende de diversos factores, que incluyen el hospedador, la utilización en veterinaria o en medicina, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados puede estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable aceptable, según sea necesario para su utilización como medicamentos, en particular para su utilización en el tratamiento profiláctico o curativo de la aterosclerosis y de sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma natural.
Puede utilizarse cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica para preparar las composiciones farmacéuticas. En dicha composición, el excipiente puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos. En los polvos el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias y que se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los excipientes sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También pueden emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el principio activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros excipientes. También pueden utilizarse obleas para el suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención pueden disolverse o suspenderse en el excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, pueden prepararse dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos puede utilizarse una forma de composición líquida en lugar del método preferido de administración de sólido por vía oral.
Es preferible preparar formas de dosis unitarias de los compuestos para las pautas de administración estándar. De esta manera, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden prepararse en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados más adelante, la dosis diaria prevista tanto para su utilización en seres humanos como en veterinaria será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
Cribado primario de la inhibición del PAI-1
Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X veces en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto problema (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA, se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 fue igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto problema y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto problema en tPA solo.
Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basaba en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos problema se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 \ nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibían el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como se resume en la Tabla I.
TABLA 1 Inhibición del inhibidor del activador del plasminógeno-1 por los compuestos de los Ejemplos 1-3
Ejemplo % de inhibición a 25 \muM
1 47
2 45
3 46
Ejemplo 1
Ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il]acético
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Etapa 1
Una suspensión espesa agitada de 6,35 g (60 mmol) de K_{2}CO_{3}, 2,94 g (15 mmol) de 5-bromoindol, 2,50 g (16 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico, y 0,48 g (0,42 mmol) de tetrakistri-fenilfosfina-paladio se calentó hasta reflujo durante 2½ horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se vertió en 200 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice, para dar lugar a 1,39 g de 5-(4-clorofenil)indol en forma de sólido blanco.
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Etapa 2
A una solución de 0,68 g (3,0 mmol) de 5-(4-clorofenil)indol en 20 ml de DMF anhidro se le añadieron 3,1 ml de una solución 1,0 M de KOt-Bu en THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadieron 0,29 ml (3,1 mmol) de bromoacetato de metilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se concentró en vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc. Esta solución se lavó una vez más con agua y la fase orgánica se decantó de la fase acuosa con una pipeta, y se cargó directamente en una columna de gel de sílice, en la que se cromatografió utilizando EtOAc al 15-25%-hexano, para dar lugar a 0,485 g del éster metílico del ácido [5-(4-cloro-fenil)-indol-1-il]-acético en forma de sólido.
Etapa 3
A una solución de 0,485 g (1,61 mmol) del producto de la Etapa 2 y 0,24 ml (1,9 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoílo en 10 ml de dicloroetano, enfriado hasta 0ºC en hielo, se le añadieron 1,9 ml de una solución 1,0 M de SnCl_{4} en DCM. El baño de hielo se retiró y se dejó transcurrir la reacción agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado con agitación, y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando EtOAc al 20-40%-hexano, para dar lugar a un sólido que se trituró con éter dietílico, para dar lugar a 0,30 g del éster metílico del ácido [3-(4-cloro-benzoil)-5-(4-cloro-fenil)-indol-1-il]-acético en forma de cristales incoloros.
Etapa 4
A una solución de 0,30 g (0,68 mmol) del producto de la Etapa 3 en 5 ml de THF se le añadió una solución de 0,11 g (2,72 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 5 ml de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se acidificó con 4 ml de HCl acuoso 1 N, se diluyó con agua, y se extrajo una vez con diclorometano y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por RP-HPLC, para dar lugar a 0,106 g del compuesto del Ejemplo 1: p.f.: 255-257ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 5,20 (s, 2H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,71 (m, 4H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H) 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); EM: m/z (ESI) 422 (M-H). Análisis calculado de (C_{23}H_{15}Cl_{2}NO_{3}) C, H, N.
Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se prepararon siguiendo el método utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 1, utilizando 5-bromoindol, ácido 4-metilbencenoborónico, cloruro de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo y cloruro de 4-clorobenzoílo, y se purificaron por RP-HPLC^{1} semipreparativa.
Ejemplo 2
Ácido [3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]-acético
15
EM: m/z (ESI) 426 (M+H); tiempo de retención por CL-EM^{2}: 2,15 min.
Ejemplo 3
Ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]-acético
16
EM: m/z (ESI) 426 (M+H); tiempo de retención por CL-EM^{2}: 1,85 min.
Notas
1. Condiciones de la RP-HPLC semipreparativa:
Sistema Gilson de HPLC semipreparativa con software Unipoint
Columna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 \muM; Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%); Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%); Gradiente de disolvente: Tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Retención: 95% de B; 5 min.
Caudal: 22,5 ml/min
El pico del producto se recogió atendiendo a la absorción UV, y se concentró.
2. Condiciones de la CL-EM analítica:
Hewlett Packard 1100 MSD con software ChemStation
Columna: columna YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm, 5 \mu a 23ºC
Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%)
Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%)
Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B; 3,0 min: 90% de B; Retención: 95% de B; 2 min.
Caudal: 1,5 ml/min
Detección: 254 nm DAD; API-ES Modo positivo de barrido 150-700; Fragmentador: 70 mV.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula (I) :
17
en la que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en el que los grupos alquilo y los anillos de cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, CH_{2}-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenoxi, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; y
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos,.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (II)
18
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{4} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3},
-CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es hidrógeno, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptables.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es hidrógeno, o una sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptables.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} es hidrógeno, o una sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{5} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{6}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, - NH_{2}, o -NO_{2}; o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-cloro-fenil)-1H-indol-1-il]acético, ácido [3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-5-(4-metil-fenil)-1H-indol-1-il]-acético, o ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]-acético, o una sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, deficiencia fibrinolítica, arteriopatía periférica, ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, isquemia miocárdica, enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no insulinodependiente, formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer en un mamífero.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la trombosis o la deficiencia fibrinolítica está asociada a la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía u oclusión arterial periférica.
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