JP2006514637A - プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(pai−1)の阻害剤としての置換3−カルボニル−1h−インドール−1−イル酢酸誘導体 - Google Patents
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(pai−1)の阻害剤としての置換3−カルボニル−1h−インドール−1−イル酢酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中:R1およびR2は各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アシル、任意に置換されたアリール基または芳香族複素環式基であり、
R7は、任意に置換されている環状アミノまたはアザビシクロアルキルアミノである。
式中、Aは、5員環アザ複素環式であり;
Bは、6員環アザ複素環式または任意に置換されているベンゼン環であり;
Z1は、化学結合、O、S、またはNHであり;
A1は、化学結合、1〜6個の炭素のアルキル、2〜6個の炭素のアルケニレン、または2〜6個の炭素のアルキニレンであり;
R1は、水素または2〜6個の炭素の任意に置換されているアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、−CN、シクロアルケニル、シクロアルケノキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OH、−SO2NR4R5、−NR4SO2R5、−NR4R5、−C(O)R5、−C(O)C(O)R5、−O(C=O)NR4R5、−C(O)OR5、または−O(C=O)NR4R5、および
R3は、カルボキキサミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、CF2OR、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、OCF2R、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリルである。
式中:R1は、−COOH、−S(O)3H、−PO3H2、−C(O)NHSO2R8、または5−テトラゾリルであり;
R2は、水素、−OH、−OAc、ハロゲン、1〜4個の炭素のアルキル、または1〜4個の炭素のアルコキシであり;
R3は、置換ベンズイミダゾール、インダノール、または
R6は、pが、0、1、2、3または4である(CH2)pR1、CONH(C1からC4アルキル)、またはCONH(C1からC4トリフルオロアルキル)であってもよく;
R7は、全てが4〜9個の炭素のアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、またはトリフルオロアルケニルであり;
R11は、水素、1〜4個の炭素のアルキル、ハロゲン、または(CH2)nフェニルであり;Xは、−(CH2)mCONH−、−(CH2)mNHCO−、−CH2−、−O−、−NH−、または−(CH2)mCO−であり;mは、0または1であり、式中mは、0または1であり、nは、1、2または3である。
式中:
R1は、水素、C2〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはCH2−ナフチルであり、アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、好ましくは−CF3、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R5は、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態に関する。
R4は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。特に好ましい化合物は、R4が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されているフェニルである化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態が挙げられる。
式中:
R1は、水素、C2〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、CH2−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、好ましくは−CF3、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R5は、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物のプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ1(PAI−1)を阻害する方法を含んでなる。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて当業者により認識されと考ええられる以下の反応スキームまたはその改良法に従って容易に調製できる。それら自体が医薬品化学者に公知であり、また、彼らの調製技術内に十分入る、これらの方法ステップの変法を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、R1〜R6は、上記に定義された群から選択される。R12およびR13は、各々独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、好ましくは−CF3、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、好ましくは−OCF3、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、好ましくは−SCF3、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2である。
方法Aにおいて、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールを、50〜110℃で、水、ジオキサン、THF、トルエン、メタノールもしくはエタノール、または2種以上の前述の溶媒を含んでなる混合共溶媒系中、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒、Na2CO3またはNaHCO3などの塩基存在下でアリールボロン酸と架橋結合させる。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンズ[b]チオフェンおよびナフチレンのボロン酸誘導体は、文献に記載されており、多くは、現在商品として入手できる。生成したアリール置換インドールは、THFまたはDMFなどの不活性溶媒中、NaHまたはKOt−Buなどの塩基存在下、ブロモ酢酸メチルを用いて窒素上にアルキル化できる。生成したアリールインド−1−イル酢酸メチルエステルを、−40℃から+25℃で、SnCl4などのルイス酸の存在下、ジクロロメタン(DCM)またはジクロロエタン(DCE)などの溶媒中、酸クロリドによりC−3位にアシル化する。前記メチルエステルは、塩基で加水分解でき、クロマトグラフィまたはHPLCにより精製して1H−インドール−1−イル酢酸化合物を得る。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基を含有するインドール類は、第一級アセチレン類とのパラジウム触媒カップリング反応を経て、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールからも調製され得る。この反応は、MeCNまたはトルエンなどの不活性溶媒中、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒、HN(i−Pr)2またはEtN(i−Pr)2などの塩基を用いて、CuIまたはCuBrなどの銅塩と共に、またはそれ無しで実施できる。生成したアルキルインドール類は、触媒的水素化によりアルケニルインドール類またはアルキルインドール類に還元できる。アルキル基、シクロアルキル基、およびベンジル基で置換されたインドール類は、ニッケル触媒カップリング反応により同じ置換インドール類から調製できる。本反応では、C6H11CH2MgCl、PhCH2MgCl、またはPhCMe2CH2MgClなどのアルキルマグネシウムカップリングパートナーおよびNi(dppf)Cl2(dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのニッケル触媒を使用し、相当する置換インドール類を得る。次にこれらのインドール類を、方法Aに記載されたようにさらに合成して、所望のインドール−1−イル酢酸を得ることができる。
試験化合物を、10mMの最終濃度でDMSOに溶解し、次に生理緩衝液に100倍希釈した。阻害アッセイは、140nM組み換えヒトプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(Molecular Innovation、ミシガン州ロイヤルオーク所在)を含有するpH6.6緩衝液中に試験化合物(1〜100μM最終濃度、0.2%の最大DMSO濃度)を添加することにより開始した。室温で1時間温置後、70nMの組み換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を加え、試験化合物、PAI−1およびtPAの組合せをさらに30分間温置した。2回目の温置後、スペクトロザイム(Spectrozyme)−tPA(American Diagnostica、コネチカット州グリーンウィッチ所在)、tPAに関する色素産生基質を加え、吸光度を、405nmで0分および60分にて読み取った。相対的PAI−1阻害は、試験化合物およびPAI−1の存在下で残存tPA活性と等しかった。対照処理は、使用されたモル比(2:1)でPAI−1によるtPAの完全阻害を含んだが、試験化合物のtPA単独に対する効果は何も無かった。
このアッセイは、tPAと活性PAI−1との間の非SDS解離性相互作用に基づく。アッセイプレートを、先ずヒトtPA(10μg/ml)によりコーティングした。試験化合物を、10mMでDMSOに溶解し、次に生理緩衝液(pH7.5)により1〜50μMの最終濃度に希釈した。試験化合物を、室温で15分間ヒトPAI−1(50ng/ml)と共に温置した。tPAコーティングプレートを、0.05%ツウィーン20および0.1%BSAの溶液で洗浄し、次いでプレートを3%BSAの溶液でブロックした。次に試験化合物/PAI−1溶液の一定分割量を、tPAコーティングプレートに加え、室温で1時間温置し、洗浄した。ヒトPAI−1に対する33B8モノクローナル抗体(Molecular Innovation、ミシガン州ロイヤルオーク所在)の1:1000希釈の一定分割量を加え、このプレートを室温で1時間温置することにより前記プレートに結合した活性PAI−1を評価した。このプレートを再度洗浄し、ヒツジ抗マウスIgG−アルカリホスファターゼ共役体溶液を、ヒツジ血清中1:50,000希釈で加えた。このプレートを、室温で30分間温置し、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質溶液を加えた。プレートを、室温で45分温置し、カラーの展開をOD405nmで測定した。試験化合物の各種濃度でtPAに結合した活性PAI−1の定量化を用いて、IC50を決定した。結果は、対数最良適合式を用いて解析した。アッセイ感度は、0〜100ng/mlの範囲の検量線から決定されたヒトPAI−1の5ng/mlである。
6.35g(60mmol)のK2CO3、2.94g(15mmol)の5−ブロモインドール、2.50g(16mmol)の4−クロロフェニルボロン酸、および0.48g(0.42mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの攪拌スラリーを2時間半加熱還流した。反応混合物を冷却してから、200mlの水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィを行って、1.39gの5−(4−クロロフェニル)インドールを白色固体として得た。
0.68g(3.0mmol)の5−(4−クロロフェニル)インドールの20ml無水DMF溶液に、THF中の1.0M KOt−Bu溶液3.1mlを加えた。この溶液を室温で15分間攪拌してから、0.29ml(3.1mmol)のブロモ酢酸メチルを加えた。前記溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を最少量のEtOAcに溶解した。この溶液を水で1回洗浄し、有機相を、ピペットにより水相からデカントし、シリカカラムに直接乗せて、15〜25%EtOAc−ヘキサンを用いてクロマトグラフィを行った。これにより、0.485gの[5−(4−クロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸メチルエステルを固体として得た。
氷浴中0℃に冷却された10mlジクロロエタン中、0.485g(1.61mmol)のステップ2の生成物および0.24ml(1.9mmol)の塩化4−クロロベンゾイルの溶液に、DCM中の1.0M SnCl4の1.9ml溶液を加えた。氷浴を取り除き、前記反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を、攪拌しながら飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、この溶液をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣は、20〜40%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカクロマトグラフィを行って、ジエチルエーテルから粉砕された固体を得、0.30gの[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸メチルエステルを無色結晶として得た。
0.30g(0.68mmol)のステップ3の生成物の5mlTHF溶液に、0.11g(2.72mmol)の水酸化リチチウム水和物の5ml水溶液を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、4mlの1N HCl水により酸性にし、水で希釈し、ジクロロメタンおよびEtOAcでそれぞれ1回抽出した。有機抽出液を合わせて、濃縮し、残渣をRP−HPLCにより精製して、0.106gの実施例1を得た:mp 255〜257℃;1H NMR(DMSO−d6、300Mz)δ5.20(s、2H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.58〜7.71(m、4H)、7.72(d、J=8.7Hz、2H)7.82(d、J=8.4Hz、2H)、8.16(s、1H)、8.52(s、1H);MS:m/z(ESI)422(M−H);(C23H15Cl2NO3)に関する元素分析の計算値C、H、N。
1.半分取RP−HPLC条件:
Unipoint Softwareを備えたGilson Semi−Preparative HPLCシステム
カラム:Phenomenex C18 Luna 21.6mm x 60mm、5μM;溶媒A:水(0.02% TFA緩衝液);溶媒B:アセトニトリル(0.02% TFA緩衝液);溶媒勾配:時間0:5% B;2.5分:5%B;7分:95%B;95%B5分を保持
流速:22.5mL/分
生成物ピークは、UV吸収に基づき採取し、濃縮した。
ChemStation Softwareを備えたHewlett Packard1100 MSD
カラム:23℃でYMC ODS−AM 2.0mm x 50mm 5μカラム
溶媒A:水(0.02% TFA緩衝液)
溶媒B:アセトニトリル(0.02% TFA緩衝液)
勾配:時間0:5% B;0.3分:5%B;3.0分:90%B;95%B2分を保持
流速:1.5mL/分
検出:254nm DAD;API−ES走査方式陽性150−700;Fragmentor70mV。
Claims (24)
- 式I:
式中:
R1は、水素、C2〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはCH2−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R5は、C1〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。 - R4が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい請求項1または2に記載の化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- R4が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されているフェニルである請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- R3が、水素である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- R1が、水素である請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- R2が、水素である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- R5が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−O−C1〜C3ペルフルオロアルキル、−S−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸、[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸、または[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸である請求項1に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
- 哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ1を阻害する方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物、および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物。
- 哺乳動物における血栓症または線維素溶解性障害の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 血栓症または線維素溶解性障害が、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術の血栓塞栓性合併症または末梢動脈閉塞に関連している請求項12に記載の方法。
- 哺乳動物における末梢動脈疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における心房細動に関連するか、または心房細動から生じる発作の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における深静脈血栓症の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病により引き起される心血管疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物におけるアテローム硬化性プラーク形成の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における腎線維症の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における癌の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方
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