JP2006514637A - プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体 - Google Patents

プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【解決手段】式
Figure 2006514637

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、本明細書に定義されるとおりである置換３−カルボニル−１Ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体を提供する。
【効果】これらは、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、および肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するためプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として有用である。

Description

本発明は、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として、ならびに深静脈血栓症、冠動脈心疾患、および肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するための治療用組成物としての置換３−カルボニル−１Ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体に関する。
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノーゲン−プラスミンシステムの主要成分である。ＰＡＩ−１は、組織タイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼタイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）双方の重要な生理的阻害因子である。ＰＡＩ−１の高血漿中濃度は、動物実験（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ、Ｂｌｏｏｄ、６９、ｐ．７９８（１９８７）；Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１１、ｐ．１２７６（１９９１）；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９２、ｐ．２７５６（１９９３））および臨床試験（Ｒｏｃｈａ、Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、８、ｐ．２９４、１９９４年；Ａｚｎａｒ、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ２４、ｐ．２４３（１９９４））により示された血栓事象と関連していた。ＰＡＩ−１活性の抗体中和により、内因性血栓溶解および再灌流が促進された（Ｂｉｅｍｏｎｄ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９１、ｐ．１１７５（１９９５）；Ｌｅｖｉ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８５、ｐ．３０５（１９９２））。ＰＡＩ−１の高濃度はまた、多嚢胞性卵巣症候群（Ｎｏｒｄｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、８５、４、ｐ．１５６３（２０００））およびエストロゲン欠損により誘導された骨喪失（Ｄａｃｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８、ｐ．１５１０（２０００））などの女性疾患に関係していた。したがって、ＰＡＩ−１を阻害する薬剤は、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、肺線維症、多嚢胞性卵巣症候群などの線維素溶解性疾患から由来する病態の治療において有用性があると思われる。
国際公開第９９／４３６５４号および国際公開第９９／４３６５１号は、炎症病態を予防するのに有用なホスホリパーゼ酵素の阻害剤として式ｉ
Figure 2006514637
 のインドール誘導体を開示している。
国際公開第２０００／４４７４３は、式ｉｉ：
Figure 2006514637
 のＴＧＦ−β産生阻害剤を開示しており、
式中：Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アシル、任意に置換されたアリール基または芳香族複素環式基であり、
Ｒ７は、任意に置換されている環状アミノまたはアザビシクロアルキルアミノである。
国際公開第９７／４８６９７号は、腫瘍壊死因子の阻害剤投与により寛解される病態の治療のために式ｉｉｉ
Figure 2006514637
 のインドール類、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール類、およびベンズイミダゾール類を含んだ置換アザ二環式化合部を記載しており、
式中、Ａは、５員環アザ複素環式であり；
Ｂは、６員環アザ複素環式または任意に置換されているベンゼン環であり；
Ｚ１は、化学結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ａ１は、化学結合、１〜６個の炭素のアルキル、２〜６個の炭素のアルケニレン、または２〜６個の炭素のアルキニレンであり；
Ｒ１は、水素または２〜６個の炭素の任意に置換されているアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、−ＣＮ、シクロアルケニル、シクロアルケノキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および
Ｒ３は、カルボキキサミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、ＣＦ２ＯＲ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、ＯＣＦ２Ｒ、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリルである。
米国特許第５，６１２，３６０号は、アンジオテンシンＩＩ阻害剤として式ｉｖ
Figure 2006514637
 のテトラゾリルフェニル−置換複素環類を記載しており
式中：Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、または５−テトラゾリルであり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ハロゲン、１〜４個の炭素のアルキル、または１〜４個の炭素のアルコキシであり；
Ｒ３は、置換ベンズイミダゾール、インダノール、または
Figure 2006514637
 であり、
Ｒ４は、
Figure 2006514637
 であり；
Ｒ６は、ｐが、０、１、２、３または４である（ＣＨ２）ｐＲ１、ＣＯＮＨ（Ｃ１からＣ４アルキル）、またはＣＯＮＨ（Ｃ１からＣ４トリフルオロアルキル）であってもよく；
Ｒ７は、全てが４〜９個の炭素のアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、またはトリフルオロアルケニルであり；
Ｒ１１は、水素、１〜４個の炭素のアルキル、ハロゲン、または（ＣＨ２）ｎフェニルであり；Ｘは、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ−であり；ｍは、０または１であり、式中ｍは、０または１であり、ｎは、１、２または３である。
仏国特許第２，０５４，４５０号は、抗炎症剤として式（ｖ）
Figure 2006514637
 のカルボキシメチルインドール類を記載しており、
Ａは、直鎖アルキルあり；
Ｘは、塩素、アルキルオキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルで任意に置換されたフェニルであり；
Ｙは、アルキルであり；および
Ｚは、水素またはアルキルオキシである。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2006514637
 の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２により任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはＣＨ２−ナフチルであり、アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、ＣＨ２−ピリジニル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、ＣＨ２−ナフチル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、９Ｈ−フルオレン−４−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、９Ｈ−フルオレノン−１−イル、９−フルオレノン−２−イル、９−フルオレノン−４−イル、ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェノキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態に関する。
本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ
Figure 2006514637
 のものであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりである。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のものであり、式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ６は、上記に定義されたとおりであり、
Ｒ４は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。特に好ましい化合物は、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されているフェニルである化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。
Ｒ３は、水素であることが好ましい。Ｒ１は、水素であることが好ましい。Ｒ２は、水素であることが好ましい。
Ｒ５は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたはナフチルであることが好ましく、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい。
本発明による具体的な化合物としては：
［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸；
［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸；
［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態が挙げられる。
本明細書の化合物の好ましい塩形態としては、限定はしないが、ナトリウム塩類およびカリウム塩類が挙げられる。これら化合物の他の有用な塩形態としては、当業界に公知の製薬的に許容できる無機塩基および有機塩基により形成されたものが挙げられる。無機塩基を用いて調製された塩形態としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの治療的に許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩類または重炭酸塩類が挙げられる。許容できる有機塩基類としては、ベンジルジミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン類などのアミン類、好ましくは１個から６個の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−、およびトリ−エタノールアミンなどの１個から３個の炭素原子のアルキル基を有するものが挙げられる。ヘキサメチレンジアミンなどの６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン類；ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンなどのそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体またはピリジンなど、６個まで炭素原子を含有する環式の飽和または不飽和塩基類もまた有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキルアルカノール形態、Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、またはＮ，Ｎ−ジ−メチル−ピペリジニウム塩形態などの環式アンモニウム塩形態などの第四級塩類もまた形成し得る。これらの塩形態は、式Ｉの酸性化合物（類）および当業界に公知の手法を用いて調製し得る。
本発明の化合物のエステル形態としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル類など、１個から６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル類または３個または６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられる。本発明に有用な他のエステル類としては、Ｒ７が、式：
Figure 2006514637
 から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル、６個から１２個の炭素原子のアリール、６個から１２個の炭素原子のアリールアルキルから独立して選択され；ヘテロアリール環が、１個から６個の炭素原子のアルキル鎖により結合されているヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである、式−ＣＯＯＲ７のものが挙げられる。
本明細書の化合物の好ましいエステル形態の中で、限定はしないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル類、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルエステル類、ベンジルエステル類などが挙げられる。
本明細書に用いられる用語のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖ならびに分枝クレーム鎖の双方を含む。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、−ＣＦ３であり；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、ＯＣＦ３であり；および−Ｓ−Ｃ〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、−ＳＣＦ３である。
本明細書に用いられる「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言う。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」とは、１個からの炭素原子および少なくとも１つの環（１つ以上の環がる場合）内に酸素、窒素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子の単環式または二環式芳香族基を言う。このようなヘテロアリール基は、ピリジル基、ピロリル基またはフリル基などの単環、またはインドリル基、インドリジニル基、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基などの多縮合環を有することができる。好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
本明細書でアリール基またはヘテロアリール基に関する定義により他に限定されない限り、このような基は、１個から６個の炭素原子のアシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、２個から６個の炭素原子のアルケニル、２個から６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、１個から６個の炭素原子の１つまたは２つのアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１個から６個の炭素原子のチオアルコキシ、１個から６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される１つから５つの置換基により任意に置換できる。上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、チオアルコキシ基およびアルコキシ基上の置換基としては、ＣＮ基、ＯＨ基、およびアミノ基が挙げられる。本明細書のアリール基上の好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関するこれらの過程の、治療、阻害、防止または予防に有用である。したがって、本発明の化合物は、このような病態によって引き起される非インスリン依存糖尿病および心血管疾患の治療または防止、および冠動脈疾患ならびに脳血管疾患に関連する血栓事象の防止に有用である。これらの化合物はまた、限定はしないが、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術（関節置換術など）の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞などの血栓状態および前血栓状態に関与する疾患過程の抑制に有用である。これらの化合物はまた、心房細動と関連するか、またはそれから生じる発作の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、限定はしないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および臓器移植拒絶反応などの細胞外マトリックス蓄積と関連する疾患の治療に有用となり得る。
本発明の化合物はまた、悪性疾患、および新血管形成（糖尿病性網膜症など）に関連する疾患の治療に有用となり得る。
本発明の化合物はまた、血管手術、人工血管およびステント開存性などの血管開存性、臓器、組織および細胞の埋め込みおよび移植を維持することに関与する方法または操作に関連して、またその後において使用され得る。
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、敗血症性ショックおよび炎症に関連した血管損傷の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、透析に使用される血液および血液製品、液相における血液保存、特に生体外血小板凝集に有用である。本化合物はまた、ヒト血漿の線維素溶解力を決定するために、院内設定における血液化学の分析時にヒト血漿に添加し得る。
本発明の化合物はまた、前血栓溶解剤、線維素溶解剤および抗血液凝固剤と組合わせて使用し得る。
本発明の化合物はまた、限定はしないが、乳癌および卵巣癌などの癌を治療するために、また、転移癌を確認するための画像剤として使用され得る。
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の治療に使用し得る。この方法は、アルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物、特にヒトにおけるＰＡＩ−１によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害として特徴付けることができる。この方法はまた、哺乳動物、特にアルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物のプラスミン濃度のレベルを上昇させる、または正常化する方法として特徴付けることもできる。
本発明の化合物はまた、間質細胞過形成および細胞外マトリックス蛋白質の増加を制御することにより骨髄化生による骨髄線維症の治療に使用し得る。
本発明の化合物はまた、線維素溶解性障害により、またこのような治療を受けるＨＩＶ−１感染患者の凝固性亢進により生じる疾患の治療のためにプロテアーゼ阻害剤を含む高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）と合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、糖尿病性腎障害の治療および腎障害関連の腎透析に使用し得る。
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インスリン抵抗性、乾癬などの増殖性疾患の治療、凝固ホメオスタシス、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、認知症、骨粗しょう症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナの改善、ホルモン代替剤として、アテローム硬化症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、骨減少症の治療、防止または進行反転；炎症性マーカの減少、Ｃ−反応性蛋白質の減少、または、低グレード血管炎症、発作、冠動脈心疾患の防止または治療、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次的または二次的防止、冠動脈事象の一次的防止、心血管事象、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、急性血管症候群の二次的防止、心筋血管再生手技を受ける危険性の減少、腎障害、神経障害、網膜症、ネフローゼ症候群、高血圧、タイプＩおよびタイプ２糖尿病および関連疾患などの微小筋疾患、高血糖症、高インスリン血症、悪性病変部、前悪性病変部、消化管悪性、脂肪肉腫および上皮腫瘍、乾癬などの増殖性疾患の危険性の減少、凝固ホメオスタシスの改善および／または内皮機能および全形態の脳血管疾患改善のために使用し得る。
本発明の化合物はまた、瘢痕防止のための創傷治癒における局所適用に使用され得る。
本明細書に掲げられた各病態または各疾病の哺乳動物における治療、阻害、防止または予防のための方法は、本発明の一部である。各方法は、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
本明細書に記載された各々の方法は、本発明の化合物または製薬的に許容できるその塩形態またはそのエステル形態の薬学的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。前記化合物の薬学的有効量は、症状または問題となる疾患の根本的な原因における改善を提供するために、または疾患症状の発生を阻害するか、または減少させるために必要な少なくとも最少量であることが理解されるであろう。
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）：
Figure 2006514637
 の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２により任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、ＣＨ２−ピリジニル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、ＣＨ２−ナフチル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、９Ｈ−フルオレン−４−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、９Ｈ−フルオレノン−１−イル、９−フルオレノン−２−イル、９−フルオレノン−４−イル、ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェノキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物のプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ１（ＰＡＩ−１）を阻害する方法を含んでなる。
本発明の工程
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて当業者により認識されと考ええられる以下の反応スキームまたはその改良法に従って容易に調製できる。それら自体が医薬品化学者に公知であり、また、彼らの調製技術内に十分入る、これらの方法ステップの変法を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は、上記に定義された群から選択される。Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＯＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２である。
方法Ａ
方法Ａにおいて、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールを、５０〜１１０℃で、水、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、メタノールもしくはエタノール、または２種以上の前述の溶媒を含んでなる混合共溶媒系中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基存在下でアリールボロン酸と架橋結合させる。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンズ［ｂ］チオフェンおよびナフチレンのボロン酸誘導体は、文献に記載されており、多くは、現在商品として入手できる。生成したアリール置換インドールは、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中、ＮａＨまたはＫＯｔ−Ｂｕなどの塩基存在下、ブロモ酢酸メチルを用いて窒素上にアルキル化できる。生成したアリールインド−１−イル酢酸メチルエステルを、−４０℃から＋２５℃で、ＳｎＣｌ４などのルイス酸の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジクロロエタン（ＤＣＥ）などの溶媒中、酸クロリドによりＣ−３位にアシル化する。前記メチルエステルは、塩基で加水分解でき、クロマトグラフィまたはＨＰＬＣにより精製して１Ｈ−インドール−１−イル酢酸化合物を得る。
Figure 2006514637
方法Ｂ
アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基を含有するインドール類は、第一級アセチレン類とのパラジウム触媒カップリング反応を経て、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールからも調製され得る。この反応は、ＭｅＣＮまたはトルエンなどの不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、ＨＮ（ｉ−Ｐｒ）２またはＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２などの塩基を用いて、ＣｕＩまたはＣｕＢｒなどの銅塩と共に、またはそれ無しで実施できる。生成したアルキルインドール類は、触媒的水素化によりアルケニルインドール類またはアルキルインドール類に還元できる。アルキル基、シクロアルキル基、およびベンジル基で置換されたインドール類は、ニッケル触媒カップリング反応により同じ置換インドール類から調製できる。本反応では、Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２ＭｇＣｌ、ＰｈＣＨ２ＭｇＣｌ、またはＰｈＣＭｅ２ＣＨ２ＭｇＣｌなどのアルキルマグネシウムカップリングパートナーおよびＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのニッケル触媒を使用し、相当する置換インドール類を得る。次にこれらのインドール類を、方法Ａに記載されたようにさらに合成して、所望のインドール−１−イル酢酸を得ることができる。
Figure 2006514637
本発明はまた、式（Ｉ）の置換１Ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体を含んでなる製薬組成物を、単独でまたは賦形剤（すなわち、薬理作用の無い製薬的に許容できる物質および製薬的に許容できる担体）と組合わせて提供する。本発明の化合物の薬学的または治療的有効量とは、ＰＡＩ−１の十分な阻害を提供するために、それを必要とする哺乳動物において重症のプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１を十分に阻害する化合物の量を称す。
使用される正確な用量は、獣医学もしくはヒト医学のいずれにおいても、宿主を含む幾つかの因子、すなわち治療を受ける病態の性質および重症度、投与様式および使用される具体的な有効物質に依存する。前記化合物は、任意の従来の経路、特に経腸的に、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与し得る。投与化合物は、医薬品としての使用、特にアテローム硬化症および続発症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連疾患状態）の予防処置または治療処置における使用のために遊離の形態で、または適切な場合は製薬的に許容できる塩の形態であり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅らせ、身体が自然様式で経過方向を反転させることを援助する。
当業界に公知の任意の好適な担体は、製薬組成物を調製するために使用できる。このような組成物において、前記担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってもよい。固体組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働くことができる１種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、微粉砕有効成分と混合している微粉砕固体である。錠剤において、有効成分は、好適な割合で所望の形状およびサイズに圧縮された必要な結合性を有する担体と混合する。好適な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。封入材料はまた、本発明の化合物と共に使用でき、用語の「組成物」は、他の担体と共に、または無しで、製剤として封入剤と組合わせた有効成分を含むことが意図されている。カシェ剤はまた、本発明の抗アテローム硬化型薬物の送達に使用できる。
滅菌液体組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌水、滅菌有機溶媒または双方の混液などの製薬的に許容できる担体中に溶解または懸濁できる。好ましくは、前記液体担体は、非経口注射剤に好適なものである。前記化合物が、十分に溶解性である場合、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの好適な有機溶媒を使用して、または使用せずに標準的生理食塩水に直接溶解できる。所望ならば、微粉砕化合物の分散液は、水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または落花生油などの好適な油中で作製できる。滅菌溶液または懸濁液である液体製薬組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により利用できる。多くの場合、液体組成物形態は、好ましい固体経口投与法の変わりに使用できる。
標準的投与法のために前記化合物の単位剤形を調製することが好ましい。この方法で、前記組成物は、医師の指示でより小用量に容易に細分できる。例えば、単位服用量は、小包散剤、バイアルまたはアンプル、好ましくはカプセル形態または錠剤形態で作製できる。前記組成物のこれらの単位剤形に存在する有効化合物は、患者の具体的な必要性に従って毎日の単回投与または複数回投与に関して、約１グラムから約１５グラムまたはそれ以上の量で存在し得る。有効化合物の毎日の用量は、投与経路、患者のサイズ、年令および性別、疾患状態の重症度、血液分析により追跡された療法に対する応答および患者の回復率に依って変わり得る。約１グラムの毎日の最少用量による治療法を開始することにより、ＰＡＩ−１の血中濃度および患者の症候性リリーフ分析が、大用量が必要であるかどうかを決定するために使用できる。下記に示されたデータに基づくと、ヒトおよび獣医学の双方への使用に計画された毎日の用量は、１日当たり約２５ミリグラム／キログラムから約２００ミリグラム／キログラム、より通常には、１日当たり約５０ミリグラム／キログラムから約１００ミリグラム／キログラムとなる。
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実験法により確立された：
ＰＡＩ−１阻害に係る一次スクリーン
試験化合物を、１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液に１００倍希釈した。阻害アッセイは、１４０ｎＭ組み換えヒトプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）を含有するｐＨ６．６緩衝液中に試験化合物（１〜１００μＭ最終濃度、０．２％の最大ＤＭＳＯ濃度）を添加することにより開始した。室温で１時間温置後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの組合せをさらに３０分間温置した。２回目の温置後、スペクトロザイム（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ）−ｔＰＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、コネチカット州グリーンウィッチ所在）、ｔＰＡに関する色素産生基質を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０分および６０分にて読み取った。相対的ＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下で残存ｔＰＡ活性と等しかった。対照処理は、使用されたモル比（２：１）でＰＡＩ−１によるｔＰＡの完全阻害を含んだが、試験化合物のｔＰＡ単独に対する効果は何も無かった。
ＰＡＩ−１阻害のＩＣ５０を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１との間の非ＳＤＳ解離性相互作用に基づく。アッセイプレートを、先ずヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）によりコーティングした。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液（ｐＨ７．５）により１〜５０μＭの最終濃度に希釈した。試験化合物を、室温で１５分間ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と共に温置した。ｔＰＡコーティングプレートを、０．０５％ツウィーン２０および０．１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、次いでプレートを３％ＢＳＡの溶液でブロックした。次に試験化合物／ＰＡＩ−１溶液の一定分割量を、ｔＰＡコーティングプレートに加え、室温で１時間温置し、洗浄した。ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８モノクローナル抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）の１：１０００希釈の一定分割量を加え、このプレートを室温で１時間温置することにより前記プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を評価した。このプレートを再度洗浄し、ヒツジ抗マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼ共役体溶液を、ヒツジ血清中１：５０，０００希釈で加えた。このプレートを、室温で３０分間温置し、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質溶液を加えた。プレートを、室温で４５分温置し、カラーの展開をＯＤ４０５ｎｍで測定した。試験化合物の各種濃度でｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量化を用いて、ＩＣ５０を決定した。結果は、対数最良適合式を用いて解析した。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲の検量線から決定されたヒトＰＡＩ−１の５ｎｇ／ｍｌである。
本発明の化合物は、表Ｉに要約されたプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害した。
Figure 2006514637
実施例１
［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
Figure 2006514637
ステップ１：
６．３５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、２．９４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモインドール、２．５０ｇ（１６ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸、および０．４８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの攪拌スラリーを２時間半加熱還流した。反応混合物を冷却してから、２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィを行って、１．３９ｇの５−（４−クロロフェニル）インドールを白色固体として得た。
ステップ２：
０．６８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の５−（４−クロロフェニル）インドールの２０ｍｌ無水ＤＭＦ溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔ−Ｂｕ溶液３．１ｍｌを加えた。この溶液を室温で１５分間攪拌してから、０．２９ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを加えた。前記溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を最少量のＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水で１回洗浄し、有機相を、ピペットにより水相からデカントし、シリカカラムに直接乗せて、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィを行った。これにより、０．４８５ｇの［５−（４−クロロ−フェニル）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルを固体として得た。
ステップ３：
氷浴中０℃に冷却された１０ｍｌジクロロエタン中、０．４８５ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のステップ２の生成物および０．２４ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロベンゾイルの溶液に、ＤＣＭ中の１．０Ｍ ＳｎＣｌ４の１．９ｍｌ溶液を加えた。氷浴を取り除き、前記反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を、攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカクロマトグラフィを行って、ジエチルエーテルから粉砕された固体を得、０．３０ｇの［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルを無色結晶として得た。
ステップ４：
０．３０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のステップ３の生成物の５ｍｌＴＨＦ溶液に、０．１１ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の水酸化リチチウム水和物の５ｍｌ水溶液を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水により酸性にし、水で希釈し、ジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃでそれぞれ１回抽出した。有機抽出液を合わせて、濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、０．１０６ｇの実施例１を得た：ｍｐ ２５５〜２５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｍｚ）δ５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ−Ｈ）；（Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３）に関する元素分析の計算値Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例２および実施例３の化合物は、５−ブロモインドール、４−メチルベンゼンボロン酸、塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル、および塩化４−クロロベンゾイルを用いて実施例１の化合物を調製するために用いられた方法により調製され、半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製した。
実施例２
［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
Figure 2006514637
 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ２保持時間：２．１５分。
実施例３
［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
Figure 2006514637
 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ２保持時間：１．８５分。
注：
１．半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：
Ｕｎｉｐｏｉｎｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅを備えたＧｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ２１．６ｍｍ ｘ ６０ｍｍ、５μＭ；溶媒Ａ：水（０．０２％ ＴＦＡ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ ＴＦＡ緩衝液）；溶媒勾配：時間０：５％ Ｂ；２．５分：５％Ｂ；７分：９５％Ｂ；９５％Ｂ５分を保持
流速：２２．５ｍＬ／分
生成物ピークは、ＵＶ吸収に基づき採取し、濃縮した。
２．分析用ＬＣＭＳ条件：
ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ１１００ ＭＳＤ
カラム：２３℃でＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ ２．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ ５μカラム
溶媒Ａ：水（０．０２％ ＴＦＡ緩衝液）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ ＴＦＡ緩衝液）
勾配：時間０：５％ Ｂ；０．３分：５％Ｂ；３．０分：９０％Ｂ；９５％Ｂ２分を保持
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ；ＡＰＩ−ＥＳ走査方式陽性１５０−７００；Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ７０ｍＶ。

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006514637
     の化合物であって、
    式中：
    Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはＣＨ２−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
    Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、ＣＨ２−ピリジニル、チエニル、ＣＨ２−チエニル、フラニル、ＣＨ２−フラニル、オキサゾイル、ＣＨ２−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、ＣＨ２−ナフチル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、９Ｈ−フルオレン−４−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、９Ｈ−フルオレノン−１−イル、９−フルオレノン−２−イル、９−フルオレノン−４−イル、ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェノキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルである前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、請求項１に定義されている式（ＩＩ）
    Figure 2006514637
     の請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい請求項１または２に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  4. Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されているフェニルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  5. Ｒ３が、水素である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  6. Ｒ１が、水素である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  7. Ｒ２が、水素である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  8. Ｒ５が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  9. ［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、または［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸である請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  10. 哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ１を阻害する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  11. 請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物、および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物。
  12. 哺乳動物における血栓症または線維素溶解性障害の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  13. 血栓症または線維素溶解性障害が、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術の血栓塞栓性合併症または末梢動脈閉塞に関連している請求項１２に記載の方法。
  14. 哺乳動物における末梢動脈疾患の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  15. 哺乳動物における心房細動に関連するか、または心房細動から生じる発作の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  16. 哺乳動物における深静脈血栓症の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  17. 哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  18. 哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病により引き起される心血管疾患の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  19. 哺乳動物におけるアテローム硬化性プラーク形成の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  20. 哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  21. 哺乳動物における腎線維症の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  22. 哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  23. 哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  24. 哺乳動物における癌の治療方法であって、請求項１から９のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方
    法。
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