JP2006514637A - プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(pai−1)の阻害剤としての置換3−カルボニル−1h−インドール−1−イル酢酸誘導体 - Google Patents

プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(pai−1)の阻害剤としての置換3−カルボニル−1h−インドール−1−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【解決手段】式
Figure 2006514637

、R、R、RおよびRが、本明細書に定義されるとおりである置換3−カルボニル−1H−インドール−1−イル酢酸誘導体を提供する。
【効果】これらは、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、および肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するためプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(PAI−1)の阻害剤として有用である。

Description

本発明は、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(PAI−1)の阻害剤として、ならびに深静脈血栓症、冠動脈心疾患、および肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するための治療用組成物としての置換3−カルボニル−1H−インドール−1−イル酢酸誘導体に関する。
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(PAI−1)は、プラスミノーゲン−プラスミンシステムの主要成分である。PAI−1は、組織タイプのプラスミノーゲン活性化因子(tPA)およびウロキナーゼタイプのプラスミノーゲン活性化因子(uPA)双方の重要な生理的阻害因子である。PAI−1の高血漿中濃度は、動物実験(Krishnamurti、Blood、69、p.798(1987);Reilly、Arteriosclerosis and Thrombosis、11、p.1276(1991);Carmeliet、Journal of Clinical Investigation、92、p.2756(1993))および臨床試験(Rocha、Fibrinolysis、8、p.294、1994年;Aznar、Haemostasis24、p.243(1994))により示された血栓事象と関連していた。PAI−1活性の抗体中和により、内因性血栓溶解および再灌流が促進された(Biemond、Circulation、91、p.1175(1995);Levi、Circulation、85、p.305(1992))。PAI−1の高濃度はまた、多嚢胞性卵巣症候群(Nordt、Journal of clinical Endocrinology and Metabolism、85、4、p.1563(2000))およびエストロゲン欠損により誘導された骨喪失(Daci,Journal of Bone and Mineral Research、15、8、p.1510(2000))などの女性疾患に関係していた。したがって、PAI−1を阻害する薬剤は、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、肺線維症、多嚢胞性卵巣症候群などの線維素溶解性疾患から由来する病態の治療において有用性があると思われる。
国際公開第99/43654号および国際公開第99/43651号は、炎症病態を予防するのに有用なホスホリパーゼ酵素の阻害剤として式i
Figure 2006514637
のインドール誘導体を開示している。
国際公開第2000/44743は、式ii:
Figure 2006514637
のTGF−β産生阻害剤を開示しており、
式中:RおよびRは各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、アシル、任意に置換されたアリール基または芳香族複素環式基であり、
は、任意に置換されている環状アミノまたはアザビシクロアルキルアミノである。
国際公開第97/48697号は、腫瘍壊死因子の阻害剤投与により寛解される病態の治療のために式iii
Figure 2006514637
のインドール類、2,3−ジヒドロ−1H−インドール類、およびベンズイミダゾール類を含んだ置換アザ二環式化合部を記載しており、
式中、Aは、5員環アザ複素環式であり;
Bは、6員環アザ複素環式または任意に置換されているベンゼン環であり;
は、化学結合、O、S、またはNHであり;
は、化学結合、1〜6個の炭素のアルキル、2〜6個の炭素のアルケニレン、または2〜6個の炭素のアルキニレンであり;
は、水素または2〜6個の炭素の任意に置換されているアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり;
は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、−CN、シクロアルケニル、シクロアルケノキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OH、−SONR、−NRSO、−NR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−O(C=O)NR、−C(O)OR、または−O(C=O)NR、および
は、カルボキキサミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、CFOR、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、OCFR、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリルである。
米国特許第5,612,360号は、アンジオテンシンII阻害剤として式iv
Figure 2006514637
のテトラゾリルフェニル−置換複素環類を記載しており
式中:Rは、−COOH、−S(O)H、−PO、−C(O)NHSO、または5−テトラゾリルであり;
は、水素、−OH、−OAc、ハロゲン、1〜4個の炭素のアルキル、または1〜4個の炭素のアルコキシであり;
は、置換ベンズイミダゾール、インダノール、または
Figure 2006514637
であり、
は、
Figure 2006514637
であり;
は、pが、0、1、2、3または4である(CH、CONH(CからCアルキル)、またはCONH(CからCトリフルオロアルキル)であってもよく;
は、全てが4〜9個の炭素のアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、またはトリフルオロアルケニルであり;
11は、水素、1〜4個の炭素のアルキル、ハロゲン、または(CHフェニルであり;Xは、−(CHCONH−、−(CHNHCO−、−CH−、−O−、−NH−、または−(CHCO−であり;mは、0または1であり、式中mは、0または1であり、nは、1、2または3である。
仏国特許第2,054,450号は、抗炎症剤として式(v)
Figure 2006514637
のカルボキシメチルインドール類を記載しており、
Aは、直鎖アルキルあり;
Xは、塩素、アルキルオキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルで任意に置換されたフェニルであり;
Yは、アルキルであり;および
Zは、水素またはアルキルオキシである。
本発明は、式I:
Figure 2006514637
の化合物であって、
式中:
は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C〜Cアルコキシ、−OH、−NH、または−NOにより任意に置換されていてもよく;
は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはCH−ナフチルであり、アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、好ましくは−CF、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、−NH、または−NOであり;
は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−C(O)OR、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、ピリジニル、CH−ピリジニル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、フェノキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態に関する。
本発明の好ましい化合物は、式II
Figure 2006514637
のものであり、
式中、R、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。
本発明の好ましい化合物は、式(I)または(II)のものであり、式中、R〜RおよびR〜Rは、上記に定義されたとおりであり、
は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。特に好ましい化合物は、Rが、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されているフェニルである化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。
は、水素であることが好ましい。Rは、水素であることが好ましい。Rは、水素であることが好ましい。
は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであることが好ましく、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい。
本発明による具体的な化合物としては:
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態が挙げられる。
本明細書の化合物の好ましい塩形態としては、限定はしないが、ナトリウム塩類およびカリウム塩類が挙げられる。これら化合物の他の有用な塩形態としては、当業界に公知の製薬的に許容できる無機塩基および有機塩基により形成されたものが挙げられる。無機塩基を用いて調製された塩形態としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの治療的に許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩類または重炭酸塩類が挙げられる。許容できる有機塩基類としては、ベンジルジミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン類などのアミン類、好ましくは1個から6個の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−、およびトリ−エタノールアミンなどの1個から3個の炭素原子のアルキル基を有するものが挙げられる。ヘキサメチレンジアミンなどの6個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン類;ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびN−メチル−モルホリンおよびN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジンなどのそれらのN−アルキルおよびN−ヒドロキシアルキル誘導体またはピリジンなど、6個まで炭素原子を含有する環式の飽和または不飽和塩基類もまた有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキルアルカノール形態、N−メチルピリジニウム、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリニウム、N,N−ジ−メチル−モルホリニウム、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリニウム、またはN,N−ジ−メチル−ピペリジニウム塩形態などの環式アンモニウム塩形態などの第四級塩類もまた形成し得る。これらの塩形態は、式Iの酸性化合物(類)および当業界に公知の手法を用いて調製し得る。
本発明の化合物のエステル形態としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチルエステル類など、1個から6個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル類または3個または6個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられる。本発明に有用な他のエステル類としては、Rが、式:
Figure 2006514637
から選択され、式中、R、R、R10、R11が、水素、1個から10個の炭素原子のアルキル、6個から12個の炭素原子のアリール、6個から12個の炭素原子のアリールアルキルから独立して選択され;ヘテロアリール環が、1個から6個の炭素原子のアルキル鎖により結合されているヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである、式−COORのものが挙げられる。
本明細書の化合物の好ましいエステル形態の中で、限定はしないが、C〜Cアルキルエステル類、C〜C分枝状アルキルエステル類、ベンジルエステル類などが挙げられる。
本明細書に用いられる用語のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖ならびに分枝クレーム鎖の双方を含む。好ましくは、C〜Cペルフルオロアルキル置換基は、−CFであり;−O−C〜Cペルフルオロアルキル置換基は、OCFであり;および−S−C〜Cペルフルオロアルキル置換基は、−SCFである。
本明細書に用いられる「アリール」とは、単環(例えば、フェニル)または多縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6個から14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言う。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」とは、1個からの炭素原子および少なくとも1つの環(1つ以上の環がる場合)内に酸素、窒素および硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子の単環式または二環式芳香族基を言う。このようなヘテロアリール基は、ピリジル基、ピロリル基またはフリル基などの単環、またはインドリル基、インドリジニル基、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基などの多縮合環を有することができる。好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
本明細書でアリール基またはヘテロアリール基に関する定義により他に限定されない限り、このような基は、1個から6個の炭素原子のアシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、1個から6個の炭素原子のアルキル、1個から6個の炭素原子のアルコキシ、2個から6個の炭素原子のアルケニル、2個から6個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、1個から6個の炭素原子の1つまたは2つのアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、1個から6個の炭素原子のチオアルコキシ、1個から6個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される1つから5つの置換基により任意に置換できる。上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、チオアルコキシ基およびアルコキシ基上の置換基としては、CN基、OH基、およびアミノ基が挙げられる。本明細書のアリール基上の好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害因子PAI−1の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、PAI−1の産生および/または作用に関するこれらの過程の、治療、阻害、防止または予防に有用である。したがって、本発明の化合物は、このような病態によって引き起される非インスリン依存糖尿病および心血管疾患の治療または防止、および冠動脈疾患ならびに脳血管疾患に関連する血栓事象の防止に有用である。これらの化合物はまた、限定はしないが、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術(関節置換術など)の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞などの血栓状態および前血栓状態に関与する疾患過程の抑制に有用である。これらの化合物はまた、心房細動と関連するか、またはそれから生じる発作の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、限定はしないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および臓器移植拒絶反応などの細胞外マトリックス蓄積と関連する疾患の治療に有用となり得る。
本発明の化合物はまた、悪性疾患、および新血管形成(糖尿病性網膜症など)に関連する疾患の治療に有用となり得る。
本発明の化合物はまた、血管手術、人工血管およびステント開存性などの血管開存性、臓器、組織および細胞の埋め込みおよび移植を維持することに関与する方法または操作に関連して、またその後において使用され得る。
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、敗血症性ショックおよび炎症に関連した血管損傷の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、透析に使用される血液および血液製品、液相における血液保存、特に生体外血小板凝集に有用である。本化合物はまた、ヒト血漿の線維素溶解力を決定するために、院内設定における血液化学の分析時にヒト血漿に添加し得る。
本発明の化合物はまた、前血栓溶解剤、線維素溶解剤および抗血液凝固剤と組合わせて使用し得る。
本発明の化合物はまた、限定はしないが、乳癌および卵巣癌などの癌を治療するために、また、転移癌を確認するための画像剤として使用され得る。
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の治療に使用し得る。この方法は、アルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物、特にヒトにおけるPAI−1によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害として特徴付けることができる。この方法はまた、哺乳動物、特にアルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物のプラスミン濃度のレベルを上昇させる、または正常化する方法として特徴付けることもできる。
本発明の化合物はまた、間質細胞過形成および細胞外マトリックス蛋白質の増加を制御することにより骨髄化生による骨髄線維症の治療に使用し得る。
本発明の化合物はまた、線維素溶解性障害により、またこのような治療を受けるHIV−1感染患者の凝固性亢進により生じる疾患の治療のためにプロテアーゼ阻害剤を含む高活性抗レトロウィルス療法(HAART)と合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、糖尿病性腎障害の治療および腎障害関連の腎透析に使用し得る。
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インスリン抵抗性、乾癬などの増殖性疾患の治療、凝固ホメオスタシス、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、認知症、骨粗しょう症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナの改善、ホルモン代替剤として、アテローム硬化症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、骨減少症の治療、防止または進行反転;炎症性マーカの減少、C−反応性蛋白質の減少、または、低グレード血管炎症、発作、冠動脈心疾患の防止または治療、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次的または二次的防止、冠動脈事象の一次的防止、心血管事象、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、急性血管症候群の二次的防止、心筋血管再生手技を受ける危険性の減少、腎障害、神経障害、網膜症、ネフローゼ症候群、高血圧、タイプIおよびタイプ2糖尿病および関連疾患などの微小筋疾患、高血糖症、高インスリン血症、悪性病変部、前悪性病変部、消化管悪性、脂肪肉腫および上皮腫瘍、乾癬などの増殖性疾患の危険性の減少、凝固ホメオスタシスの改善および/または内皮機能および全形態の脳血管疾患改善のために使用し得る。
本発明の化合物はまた、瘢痕防止のための創傷治癒における局所適用に使用され得る。
本明細書に掲げられた各病態または各疾病の哺乳動物における治療、阻害、防止または予防のための方法は、本発明の一部である。各方法は、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
本明細書に記載された各々の方法は、本発明の化合物または製薬的に許容できるその塩形態またはそのエステル形態の薬学的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。前記化合物の薬学的有効量は、症状または問題となる疾患の根本的な原因における改善を提供するために、または疾患症状の発生を阻害するか、または減少させるために必要な少なくとも最少量であることが理解されるであろう。
したがって、本発明はさらに、式(I):
Figure 2006514637
の化合物であって、
式中:
は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C〜Cアルコキシ、−OH、−NH、または−NOにより任意に置換されていてもよく;
は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、CH−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、好ましくは−CF、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、−NH、または−NOであり;
は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−C(O)CH、−C(O)OR、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、ピリジニル、CH−ピリジニル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、フェノキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルから選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物のプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ1(PAI−1)を阻害する方法を含んでなる。
本発明の工程
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて当業者により認識されと考ええられる以下の反応スキームまたはその改良法に従って容易に調製できる。それら自体が医薬品化学者に公知であり、また、彼らの調製技術内に十分入る、これらの方法ステップの変法を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、R〜Rは、上記に定義された群から選択される。R12およびR13は、各々独立して水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、好ましくは−CF、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、好ましくは−OCF、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、好ましくは−SCF、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−C(O)CH、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOである。
方法A
方法Aにおいて、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールを、50〜110℃で、水、ジオキサン、THF、トルエン、メタノールもしくはエタノール、または2種以上の前述の溶媒を含んでなる混合共溶媒系中、Pd(PPhなどのパラジウム触媒、NaCOまたはNaHCOなどの塩基存在下でアリールボロン酸と架橋結合させる。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンズ[b]チオフェンおよびナフチレンのボロン酸誘導体は、文献に記載されており、多くは、現在商品として入手できる。生成したアリール置換インドールは、THFまたはDMFなどの不活性溶媒中、NaHまたはKOt−Buなどの塩基存在下、ブロモ酢酸メチルを用いて窒素上にアルキル化できる。生成したアリールインド−1−イル酢酸メチルエステルを、−40℃から+25℃で、SnClなどのルイス酸の存在下、ジクロロメタン(DCM)またはジクロロエタン(DCE)などの溶媒中、酸クロリドによりC−3位にアシル化する。前記メチルエステルは、塩基で加水分解でき、クロマトグラフィまたはHPLCにより精製して1H−インドール−1−イル酢酸化合物を得る。
Figure 2006514637
方法B
アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基を含有するインドール類は、第一級アセチレン類とのパラジウム触媒カップリング反応を経て、臭素、ヨウ素、またはトリフレートによりベンゼン環上に置換されたインドールからも調製され得る。この反応は、MeCNまたはトルエンなどの不活性溶媒中、Pd(PPhなどのパラジウム触媒、HN(i−Pr)またはEtN(i−Pr)などの塩基を用いて、CuIまたはCuBrなどの銅塩と共に、またはそれ無しで実施できる。生成したアルキルインドール類は、触媒的水素化によりアルケニルインドール類またはアルキルインドール類に還元できる。アルキル基、シクロアルキル基、およびベンジル基で置換されたインドール類は、ニッケル触媒カップリング反応により同じ置換インドール類から調製できる。本反応では、C11CHMgCl、PhCHMgCl、またはPhCMeCHMgClなどのアルキルマグネシウムカップリングパートナーおよびNi(dppf)Cl(dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのニッケル触媒を使用し、相当する置換インドール類を得る。次にこれらのインドール類を、方法Aに記載されたようにさらに合成して、所望のインドール−1−イル酢酸を得ることができる。
Figure 2006514637
本発明はまた、式(I)の置換1H−インドール−1−イル酢酸誘導体を含んでなる製薬組成物を、単独でまたは賦形剤(すなわち、薬理作用の無い製薬的に許容できる物質および製薬的に許容できる担体)と組合わせて提供する。本発明の化合物の薬学的または治療的有効量とは、PAI−1の十分な阻害を提供するために、それを必要とする哺乳動物において重症のプロテアーゼ阻害因子PAI−1を十分に阻害する化合物の量を称す。
使用される正確な用量は、獣医学もしくはヒト医学のいずれにおいても、宿主を含む幾つかの因子、すなわち治療を受ける病態の性質および重症度、投与様式および使用される具体的な有効物質に依存する。前記化合物は、任意の従来の経路、特に経腸的に、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与し得る。投与化合物は、医薬品としての使用、特にアテローム硬化症および続発症(狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連疾患状態)の予防処置または治療処置における使用のために遊離の形態で、または適切な場合は製薬的に許容できる塩の形態であり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅らせ、身体が自然様式で経過方向を反転させることを援助する。
当業界に公知の任意の好適な担体は、製薬組成物を調製するために使用できる。このような組成物において、前記担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってもよい。固体組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働くことができる1種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、微粉砕有効成分と混合している微粉砕固体である。錠剤において、有効成分は、好適な割合で所望の形状およびサイズに圧縮された必要な結合性を有する担体と混合する。好適な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。封入材料はまた、本発明の化合物と共に使用でき、用語の「組成物」は、他の担体と共に、または無しで、製剤として封入剤と組合わせた有効成分を含むことが意図されている。カシェ剤はまた、本発明の抗アテローム硬化型薬物の送達に使用できる。
滅菌液体組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌水、滅菌有機溶媒または双方の混液などの製薬的に許容できる担体中に溶解または懸濁できる。好ましくは、前記液体担体は、非経口注射剤に好適なものである。前記化合物が、十分に溶解性である場合、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの好適な有機溶媒を使用して、または使用せずに標準的生理食塩水に直接溶解できる。所望ならば、微粉砕化合物の分散液は、水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または落花生油などの好適な油中で作製できる。滅菌溶液または懸濁液である液体製薬組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により利用できる。多くの場合、液体組成物形態は、好ましい固体経口投与法の変わりに使用できる。
標準的投与法のために前記化合物の単位剤形を調製することが好ましい。この方法で、前記組成物は、医師の指示でより小用量に容易に細分できる。例えば、単位服用量は、小包散剤、バイアルまたはアンプル、好ましくはカプセル形態または錠剤形態で作製できる。前記組成物のこれらの単位剤形に存在する有効化合物は、患者の具体的な必要性に従って毎日の単回投与または複数回投与に関して、約1グラムから約15グラムまたはそれ以上の量で存在し得る。有効化合物の毎日の用量は、投与経路、患者のサイズ、年令および性別、疾患状態の重症度、血液分析により追跡された療法に対する応答および患者の回復率に依って変わり得る。約1グラムの毎日の最少用量による治療法を開始することにより、PAI−1の血中濃度および患者の症候性リリーフ分析が、大用量が必要であるかどうかを決定するために使用できる。下記に示されたデータに基づくと、ヒトおよび獣医学の双方への使用に計画された毎日の用量は、1日当たり約25ミリグラム/キログラムから約200ミリグラム/キログラム、より通常には、1日当たり約50ミリグラム/キログラムから約100ミリグラム/キログラムとなる。
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実験法により確立された:
PAI−1阻害に係る一次スクリーン
試験化合物を、10mMの最終濃度でDMSOに溶解し、次に生理緩衝液に100倍希釈した。阻害アッセイは、140nM組み換えヒトプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1(Molecular Innovation、ミシガン州ロイヤルオーク所在)を含有するpH6.6緩衝液中に試験化合物(1〜100μM最終濃度、0.2%の最大DMSO濃度)を添加することにより開始した。室温で1時間温置後、70nMの組み換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を加え、試験化合物、PAI−1およびtPAの組合せをさらに30分間温置した。2回目の温置後、スペクトロザイム(Spectrozyme)−tPA(American Diagnostica、コネチカット州グリーンウィッチ所在)、tPAに関する色素産生基質を加え、吸光度を、405nmで0分および60分にて読み取った。相対的PAI−1阻害は、試験化合物およびPAI−1の存在下で残存tPA活性と等しかった。対照処理は、使用されたモル比(2:1)でPAI−1によるtPAの完全阻害を含んだが、試験化合物のtPA単独に対する効果は何も無かった。
PAI−1阻害のIC50を決定するためのアッセイ
このアッセイは、tPAと活性PAI−1との間の非SDS解離性相互作用に基づく。アッセイプレートを、先ずヒトtPA(10μg/ml)によりコーティングした。試験化合物を、10mMでDMSOに溶解し、次に生理緩衝液(pH7.5)により1〜50μMの最終濃度に希釈した。試験化合物を、室温で15分間ヒトPAI−1(50ng/ml)と共に温置した。tPAコーティングプレートを、0.05%ツウィーン20および0.1%BSAの溶液で洗浄し、次いでプレートを3%BSAの溶液でブロックした。次に試験化合物/PAI−1溶液の一定分割量を、tPAコーティングプレートに加え、室温で1時間温置し、洗浄した。ヒトPAI−1に対する33B8モノクローナル抗体(Molecular Innovation、ミシガン州ロイヤルオーク所在)の1:1000希釈の一定分割量を加え、このプレートを室温で1時間温置することにより前記プレートに結合した活性PAI−1を評価した。このプレートを再度洗浄し、ヒツジ抗マウスIgG−アルカリホスファターゼ共役体溶液を、ヒツジ血清中1:50,000希釈で加えた。このプレートを、室温で30分間温置し、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質溶液を加えた。プレートを、室温で45分温置し、カラーの展開をOD405nmで測定した。試験化合物の各種濃度でtPAに結合した活性PAI−1の定量化を用いて、IC50を決定した。結果は、対数最良適合式を用いて解析した。アッセイ感度は、0〜100ng/mlの範囲の検量線から決定されたヒトPAI−1の5ng/mlである。
本発明の化合物は、表Iに要約されたプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−1を阻害した。
Figure 2006514637
実施例1
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸
Figure 2006514637
ステップ1:
6.35g(60mmol)のKCO、2.94g(15mmol)の5−ブロモインドール、2.50g(16mmol)の4−クロロフェニルボロン酸、および0.48g(0.42mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの攪拌スラリーを2時間半加熱還流した。反応混合物を冷却してから、200mlの水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSOで乾燥し、濃縮した。残渣はシリカクロマトグラフィを行って、1.39gの5−(4−クロロフェニル)インドールを白色固体として得た。
ステップ2:
0.68g(3.0mmol)の5−(4−クロロフェニル)インドールの20ml無水DMF溶液に、THF中の1.0M KOt−Bu溶液3.1mlを加えた。この溶液を室温で15分間攪拌してから、0.29ml(3.1mmol)のブロモ酢酸メチルを加えた。前記溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を最少量のEtOAcに溶解した。この溶液を水で1回洗浄し、有機相を、ピペットにより水相からデカントし、シリカカラムに直接乗せて、15〜25%EtOAc−ヘキサンを用いてクロマトグラフィを行った。これにより、0.485gの[5−(4−クロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸メチルエステルを固体として得た。
ステップ3:
氷浴中0℃に冷却された10mlジクロロエタン中、0.485g(1.61mmol)のステップ2の生成物および0.24ml(1.9mmol)の塩化4−クロロベンゾイルの溶液に、DCM中の1.0M SnClの1.9ml溶液を加えた。氷浴を取り除き、前記反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を、攪拌しながら飽和NaHCO水溶液に注ぎ、この溶液をEtOAcで抽出した。有機相をMgSOで乾燥し、濃縮した。残渣は、20〜40%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカクロマトグラフィを行って、ジエチルエーテルから粉砕された固体を得、0.30gの[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸メチルエステルを無色結晶として得た。
ステップ4:
0.30g(0.68mmol)のステップ3の生成物の5mlTHF溶液に、0.11g(2.72mmol)の水酸化リチチウム水和物の5ml水溶液を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、4mlの1N HCl水により酸性にし、水で希釈し、ジクロロメタンおよびEtOAcでそれぞれ1回抽出した。有機抽出液を合わせて、濃縮し、残渣をRP−HPLCにより精製して、0.106gの実施例1を得た:mp 255〜257℃;H NMR(DMSO−d、300Mz)δ5.20(s、2H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.58〜7.71(m、4H)、7.72(d、J=8.7Hz、2H)7.82(d、J=8.4Hz、2H)、8.16(s、1H)、8.52(s、1H);MS:m/z(ESI)422(M−H);(C2315ClNO)に関する元素分析の計算値C、H、N。
実施例2および実施例3の化合物は、5−ブロモインドール、4−メチルベンゼンボロン酸、塩化ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、および塩化4−クロロベンゾイルを用いて実施例1の化合物を調製するために用いられた方法により調製され、半分取RP−HPLCにより精製した。
実施例2
[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸
Figure 2006514637
MS:m/z(ESI)426(M+H);LCMS保持時間:2.15分。
実施例3
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸
Figure 2006514637
MS:m/z(ESI)426(M+H);LCMS保持時間:1.85分。
注:
1.半分取RP−HPLC条件:
Unipoint Softwareを備えたGilson Semi−Preparative HPLCシステム
カラム:Phenomenex C18 Luna 21.6mm x 60mm、5μM;溶媒A:水(0.02% TFA緩衝液);溶媒B:アセトニトリル(0.02% TFA緩衝液);溶媒勾配:時間0:5% B;2.5分:5%B;7分:95%B;95%B5分を保持
流速:22.5mL/分
生成物ピークは、UV吸収に基づき採取し、濃縮した。
2.分析用LCMS条件:
ChemStation Softwareを備えたHewlett Packard1100 MSD
カラム:23℃でYMC ODS−AM 2.0mm x 50mm 5μカラム
溶媒A:水(0.02% TFA緩衝液)
溶媒B:アセトニトリル(0.02% TFA緩衝液)
勾配:時間0:5% B;0.3分:5%B;3.0分:90%B;95%B2分を保持
流速:1.5mL/分
検出:254nm DAD;API−ES走査方式陽性150−700;Fragmentor70mV。

Claims (24)

  1. 式I:
    Figure 2006514637
    の化合物であって、
    式中:
    は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基が、ハロゲン、−CN、C〜Cアルコキシ、−OH、−NH、または−NOにより任意に置換されていてもよく;
    は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはCH−ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
    は、水素、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、−NH、または−NOであり;
    は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、O−C〜Cペルフルオロアルキル、S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−C(O)OR、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
    は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、ピリジニル、CH−ピリジニル、チエニル、CH−チエニル、フラニル、CH−フラニル、オキサゾイル、CH−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9H−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH−9H−フルオレン−9−イルであり、前記アルキル基およびシクロアルキル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ナフチル基、フルオレニル基、およびフルオレノン基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、フェノキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく、前記フェノキシ基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cペルフルオロアルキルから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよく;
    は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−CH−C〜Cシクロアルキル、またはベンジルである前記化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  2. 、R、R、R、およびRが、請求項1に定義されている式(II)
    Figure 2006514637
    の請求項1に記載の化合物。
  3. が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい請求項1または2に記載の化合物;または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  4. が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されているフェニルである請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  5. が、水素である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  6. が、水素である請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  7. が、水素である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  8. が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたはナフチルであり、前記チエニル基、フラニル基、オキサゾイル基、フェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびナフチル基の環が、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、−O−C〜Cペルフルオロアルキル、−S−C〜Cペルフルオロアルキル、C〜Cアルコキシ、−OCHF、−CN、−COOH、−CHCOH、−C(O)CH、−CO、−C(O)NH、−S(O)CH、−OH、−NH、または−NOから独立して選択される1つから3つの基によって任意に置換されていてもよい請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  9. [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸、[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸、または[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸である請求項1に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
  10. 哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子タイプ1を阻害する方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  11. 請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物、および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物。
  12. 哺乳動物における血栓症または線維素溶解性障害の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  13. 血栓症または線維素溶解性障害が、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術の血栓塞栓性合併症または末梢動脈閉塞に関連している請求項12に記載の方法。
  14. 哺乳動物における末梢動脈疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  15. 哺乳動物における心房細動に関連するか、または心房細動から生じる発作の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  16. 哺乳動物における深静脈血栓症の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  17. 哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  18. 哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病により引き起される心血管疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  19. 哺乳動物におけるアテローム硬化性プラーク形成の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  20. 哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  21. 哺乳動物における腎線維症の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  22. 哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  23. 哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
  24. 哺乳動物における癌の治療方法であって、請求項1から9のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方
    法。
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