JP4399253B2 - プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 - Google Patents

プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4399253B2
JP4399253B2 JP2003506899A JP2003506899A JP4399253B2 JP 4399253 B2 JP4399253 B2 JP 4399253B2 JP 2003506899 A JP2003506899 A JP 2003506899A JP 2003506899 A JP2003506899 A JP 2003506899A JP 4399253 B2 JP4399253 B2 JP 4399253B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indol
oxo
acetic acid
phenyl
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003506899A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004534817A (ja
Inventor
ハッサン・マームード・エロクダー
ジェラルディーン・ルース・マクファーレイン
デイビッド・ゼナン・リ
リー・ダルトン・ジェニングズ
デイビッド・リロイ・クランドール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2004534817A publication Critical patent/JP2004534817A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4399253B2 publication Critical patent/JP4399253B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明は、プラスミノゲン アクチベーター インヒビター−１（ＰＡＩ−１）のインヒビターとしての、および深部静脈血栓症および冠状静動脈性心臓疾患、および肺繊維症などのフィブリン溶解性疾患から生じる症状を治療するための治療組成物としての、置換インドール誘導体から成る組成物およびその有用性、およびそれらを調製するための方法に関する。
発明の背景
プラスミノゲン アクチベーター インヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノゲン−プラスミンシステムの主要な調節成分である。ＰＡＩ−１は、組織型プラスミノゲン アクチベーター(t-PA)およびウロキナーゼ型プラスミノゲン アクチベーター(u-PA)両方の主要な生理学的インヒビターである。高まったＰＡＩ−１血漿レベルは、動物実験により示されているように（Krishnamurti, 血液, 69, 798 (1987); Reilly, 動脈硬化症および血栓症, 11, 1276 (1991); Carmeliet, ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲーション, 92, 2756 (1993)）、および臨床試験により示されているように（Rocha, フィブリノリシス(Fibrinolysis), 8, 294, 1994; Aznar, ヘモスタシス 24, 243 (1994)）、血栓現象に関連している。ＰＡＩ−１活性の抗体中和により、内因性血栓症および再潅流が促進された（Biemond, サーキュレーション, 91, 1175 (1995); Levi, サーキュレーション 85, 305, (1992)）。高まったＰＡＩ−１レベルはまた、多嚢胞性卵巣症候群（Nordt, ジャーナル オブ エンドクリノロジー アンド メタボリズム, 85, 4, 1563 (2000)）およびエストロゲン欠損により誘導される骨喪失(Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000))などの女性の疾患に関与している。従って、ＰＡＩ−１を阻害する試薬が、深部静脈血栓症、冠状静動脈性心臓疾患、肺繊維症、多嚢胞性卵巣症候群などのフィブリン溶解性疾患から生じる症状を治療するのに有用である。
WO99/43654およびWO99/43651(American Home products Co.)は、炎症性疾患を予防するのに有用なインヒビターホスホリパーゼ酵素としての式Ｉのインドール誘導体を教示する。
Figure 0004399253
US 4,851,406(Boehringer Mannheim GmbH)は、式Ｉ：
Figure 0004399253
（式中、
Ａは、５員、または６員環のヘテロ環；
Ｘは、結合、アルキレン、またはビニレンラジカル；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシル、シアノ、アルキル−カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはアリール基；
Ｒ２は、水素、アルキル、トリハロゲノメチル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、カルボキシルなど、シクロアルケニル、カルボキシル、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはアリール基；
Ｒ３は、水素原子である）
の強心化合物を権利主張する。
WO96/32379(Fujisawa Pharmaceutical Co.)は、式Ｉ：
Figure 0004399253
（Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、低級アルケニル、またはアシル；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、カルボキシ、低級アルケニル、またはアシル；Ｒ３は、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、共に置換されていてよい；および、Ｒ４はカルボキし、保護カルボキシ、またはアシル）のＰＤＥ−インヒビター化合物を開示する。
WO9928297 (DE19753522)(Boehringer IngelheimPharma KG)は、トロンビン阻害効果およびフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト効果を有する式Ｉ：
Figure 0004399253
(式中、Ｒａは、ハロゲン、カルボキシ、Ｒ３Ｒ４Ｎ−ＣＯ−、Ｒ３Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４Ｒ５Ｎ−；ＲｂおよびＲｄは、アルキルまたはＲ２−Ａのいずれか（Ｒ２は置換されていてよいフェニルおよびＡはアルキレンまたは置換アルキレン；およびＲｃは水素またはアルキルである)
の置換インドールを教示する。
ＥＰ0655439(Eli Lily and Company)は、血小板凝集インヒビターとしての一般式Ｉに対応するインドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンを含む５，６縮合環二環式基化合物を開示する。
Figure 0004399253
発明の記載
本発明には、式Ｉ：
Figure 0004399253
（式中、Ｘは化学結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニル、およびベンジル；シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、および−ＣＨ２−ピリジニル；これらの基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよい）の化合物または医薬上許容されるその塩またはエステル形態が含まれる。
本発明の化合物のサブセットは、式：
Figure 0004399253
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前に定義するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態である。
本発明の好ましい具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ｎは０〜６の整数である）、およびベンジルから選択される；シクロアルキルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１〜３個の基にて置換されていてよい。より好ましくは、Ｒ１は、２−エチルブチル、３−メチルシクロプロピル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−tert-ブチルベンジル、ブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルプロピル、エチル、メチル、およびメチルシクロプロピルから選択される。
本発明のさらに好ましい具体例において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される。
本発明のさらに好ましい具体例において、Ｒ４はフェニルである。
本発明のさらに好ましい具体例において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、水素、およびＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３から選択される。好ましくは、Ｒ２は水素である。
本発明のいっそうさらに好ましい具体例において、Ｒ３は水素である。
本発明の化合物のさらなるサブセットは、式：
Figure 0004399253
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびベンジルから選択される；シクロアルキルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から独立に選択される）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態が含まれる。
本発明の好ましい具体例において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、アセチル、tert-ブチル、および水素から独立に選択される。好ましくは、Ｒ６またはＲ７、または両方は水素である。
置換基がＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルの場合、好ましくはトリフルオロメチルである。
置換基が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルである場合、好ましくはトリフルオロメトキシである。
本明細書中の化合物の好ましい塩形態には、制限されるものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの化合物の他の有用な塩形態には、当該分野で公知の医薬上許容される無機および有機塩基と形成されたものが含まれる。無機塩基を用いて調製される塩形態には、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩が含まれる。許容される有機塩基には、ベンジルアミン、モノ-、ジ-、およびトリアルキルアミンなどのアミン、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ジ-、およびトリエタノールアミンなどが含まれる。ヘキサメチレンジアミンなどの６個までの炭素原子を含んでいるアルキレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびそのＮ-アルキルおよびＮ-ヒドロキシアルキル誘導体、Ｎ-メチル-モルホリンおよびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-ピペリジン、またはピリジンなどを含む６個までの炭素原子を含む環状飽和または不飽和塩基も有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキル−アルカノール形態、およびＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、またはＮ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩形態などの環状アンモニウム塩形態の四級塩も形成されてよい。これらの塩形態は、式Ｉの酸性化合物および当該分野で公知の方法を用いて調製されてよい。
本発明の化合物のエステル形態には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、および１，１−ジメチルエチルエステルを含む、１〜６個の炭素原子を有するまたは３〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を有する直鎖アルキルエステルが含まれる。本発明に関して有用な他のエステルには、式−ＣＯＯＲ５[式中、Ｒ５は、式：
Figure 0004399253
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリール、または１〜６個の炭素原子のアルキル鎖がヘテロアリール環に結合したアルキルへテロアリールから独立に選択される]のエステルが含まれる。
本明細書中の化合物の好ましいエステル形態には、制限されるものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ３−Ｃ６分枝アルキルエステル、ベンジルエステルなどが含まれる。
本明細書中に用いられるアルキルは、脂肪族炭化水素鎖を意味し、例えば1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシルが含まれる。ハロゲン、ハロゲン化物、またはハロ−なる用語は、ヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素を意味する。
本明細書中に用いられる、「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または多環縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアンスリル)を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。本明細書中に用いられるように、「ヘテロアリール」は、１〜９個の炭素原子および少なくとも１つの（１以上の環がある場合）環内の酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から成る単環または二環式芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環、ピリジル、ピロリル、またはフリル基などを有し得、または多縮合環、インドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル基などを有する。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、およびフリルが含まれる。
本明細書中のアリール、ヘテロアリールに関する定義により制限されない限り、このような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子の１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意に置換され得る。前記アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシ基における置換基には、ハロゲン、CN、OH、およびアミノ基が含まれる。本明細書中のアリール基の好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが含まれる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子またはスルホキシド基を含んでよく、および本発明の化合物のいくつかは、１つまたはそれ以上の不斉中心を含んでよく、従って、光学異性体およびジアステレマーを生じ得る。式Ｉにおいては立体化学を考慮せずに示すが、本発明はそのような光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の混合物、およびその医薬上許容される塩を含む。
請求項に係る化合物の互変体が存在してよいことがさらに理解される。標題化合物または中間体のいずれかに関する本出願の請求項は、互変体の両方ならびにその２つの混合物を含むものとする。
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１のインヒビターであり、好ましくは、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＰＡＩ−１の産生および／または活性が関与するプロセスの治療、阻害、予防、または防御に有用である。つまり、本発明の化合物は、そのような疾患により引き起こされる非インシュリン依存性真性糖尿病および心血管疾患の治療または予防、および冠動脈および脳血管疾患に伴う血栓症現象の予防に有用である。これらの化合物は、制限されるものではないが、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈の血栓、心筋虚血、心房繊維症、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術（間接の置換など）の血栓塞栓合併症、および末梢動脈閉塞を含む血栓およびプロトロンビン状態を含む疾患プロセスを阻害するのにも有用である。これらの化合物は、心房繊維症に伴うまたはそれから生じる卒中を治療するのにも有用である。
本発明の化合物は、制限されるものではなく腎臓繊維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および器官移植拒絶を含む細胞外マトリックスの蓄積に伴う疾患の治療にも用いてよい。
本発明の化合物は、悪性腫瘍、および新血管形成に伴う疾患（糖尿病性網膜症など）の治療にも用いてよい。
本発明の化合物は、血管手術、血管移植およびステントパテンシー、器官、組織、および細胞の生め込みおよび移植を含む血管のパテンシーを維持することを含む以下の工程または方法と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、炎症性疾患、敗血症ショック、および感染に伴う血管傷害の治療に用いてもよい。
本発明の化合物は、透析、流動相にての血液の保存、特にエキソビボでの血小板凝集に用いられる血液および血液製剤に関する処置に有用である。本化合物は、そのフィブリン溶解能力を決定するための病院の現場における血液化学分析中のヒト血漿に添加してもよい。
本発明の化合物は、プロトロンビン溶解剤、フィブリン溶解剤、および抗凝集剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、制限するものではないが、乳癌および卵巣癌を含む癌を治療するのに、および転移癌の同定のための画像処理剤として用いてもよい。
本発明の化合物は、アルツハイマー疾患の治療に用いてもよい。この方法は、アルツハイマー疾患を経験している、またはそれに罹患した哺乳動物、特にヒトにおけるＰＡＩ−１によるプラスミノゲンアクチベーターの阻害として特徴付けられ得る。この方法は、哺乳動物、特にアルツハイマー疾患を経験している、またはそれに罹患したヒトにおいてプラスミン濃度のレベルを増すまたは正常化させる方法として特徴づけられてもよい。
本発明の化合物は、ストロマ細胞増殖および細胞外マトリックスタンパク質の増加を調節することによる、骨髄変質形成を有する骨髄繊維症の治療に用いてもよい。
本発明の化合物は、プロテアーゼインヒビターを含む高活性抗レトロウイルスセラピー(HAART)と組み合わせて、そのような治療を受けているＨＩＶ−１感染患者のフィブリン溶解欠損および過剰な凝固能力から生じる疾患の治療に用いてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性ネフロパシーの治療およびネフロパシーに伴う腎臓透析に用いてもよい。
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インシュリン抵抗性、乾癬などの増殖疾患を治療するのに、凝固恒常性、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、痴呆、骨粗鬆症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナを改善するのに、およびホルモン充填剤としてアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨減少症の進行を治療、予防、または回復するのに、炎症マーカーを低下させるのに、Ｃ−反応性蛋白質を低下させるのに、または低グレードの血管炎症、脳卒中、痴呆、冠状静動脈心疾患を予防または治療するのに、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次および二次予防に、冠状静動脈現象の一次予防に、心血管現象、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、急性血管症候群の二次予防に、心筋再血管形成術を経験するリスク、ネフロパシー、ニューロパシー、レチノパシー、およびネフローゼ症候群などの微小血管疾患、高血圧、タイプ１およびタイプ２糖尿病および関連疾患、高血糖症、高インシュリン血症、悪性外傷、前悪性外傷、胃腸悪性疾患、脂肪肉腫、および上皮腫瘍、乾癬などの増殖疾患を減じるのに、凝固恒常性を改善するのに、および／または内皮機能および脳血管疾患の全形態を改善するのに用いてよい。
本発明の化合物は、瘢痕の予防のための創傷治癒における局所適用に用いてもよい。
本発明は、本明細書中に記載する疾患または疾病のそれぞれの哺乳動物における治療、阻害、予防、または防御のための方法をさらに含む。各方法は、それを必要とする哺乳動物へ、本発明の化合物の医薬上または治療上有効量またはその医薬上許容される塩またはエステル形態を投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、医薬としての使用のための発明の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、哺乳動物における血栓症またはフィブリン溶解性傷害の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、式：
Figure 0004399253
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは前に定義するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態の調製法であって、
式：
Figure 0004399253
（式中、ＹはＣＮ、ＣＯハロゲン、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
[Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいフェニル；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルである]）の化合物を加水分解すること；または、
（ｂ）式（２）の化合物をその医薬上許容されるエステルまたは塩基付加塩へと変換すること；または、
（ｃ）式（２）の化合物の異性体混合物を分割して、式（２）の化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩またはエステル形態を単離すること；
を含む方法に関する。
発明の工程
本発明の化合物は、以下の反応スキームに記載される方法Ａまたは方法Ｂまたはその変法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、および常套の合成法を用いて簡便に調製することができる。それ自体医化学者に公知であり、およびその調製技術範囲内に十分あるこれらの工程段階の変法を用いることも可能である。以下の反応スキームにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、前記の群から選択される。
ブロモーインドール（ＩＩ）は、市場入手可能であるか、公知の文献法（Ayer et.al, Tetrahedron Letters, 48 (14) 2919-2924, 1992; Rapoport et.al, JOC, 51, 5106-5110, 1986）に従い調製されるかのいずれかであった。
方法Ａ（スキームＩ）において、ブロモ-インドール（ＩＩ）をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール−アルキルと、水素化ナトリウムなどの塩基のＤＭＦまたはＴＨＦ溶液を用いて反応させて、Ｎ−置換ブロモ−インドール（ＩＩＩ）を得る。Ｎ−置換ブロモ−インドール（ＩＩＩ）を、ＩＩＩのＴＨＦ溶液をｎＢｕＬｉ、次いでトリイソプロピル−ボレートにて処理し、次いで酸水溶液でクエンチすることにより対応するボロン酸（ＩＶ）へと変換した。ボロン酸（ＩＶ）を次いで種々の置換アリールハロゲン化物とのパラジウム触媒架橋反応に供して、アリール−インドール（ＶＩ）を得た。別法として、Ｎ−置換ブロモインドール（ＩＩＩ）を種々の置換アリールボロン酸とのパラジウム触媒架橋反応に供し、アリール−インドール（ＶＩ）を得た。さらに、ブロモ−インドール（ＩＩ）の種々の置換アリールボロン酸とのパラジウム触媒架橋条件下での反応により、アリールインドール（Ｖ）を得た。（Ｖ）のハロゲン化アルキルまたはアリール−アルキル−ハロゲン化物での前記のような塩基性条件下でのアルキル化により、Ｎ−置換アリール−インドール（ＶＩ）を得た。ＶＩのｎ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素との反応により、所望の酸（Ｉ）を得た。ＶＩの塩化オキサリルとの塩化メチレン中での反応、ついで水を用いるクエンチにより、所望のケト酸（Ｉ、Ｙ＝Ｏ）を得、これを結晶化により精製した。別法として、ＶＩの塩化オキサリルとの塩化メチレン中での反応の後、アルコールでクエンチすることにより、ケト−エステル（ＶＩＩ）を得た。ケトエステル（ＶＩＩ）は結晶化またはグロマトグラフィーにより精製することができる。ケトエステル（ＶＩＩ）の対応するケト酸（Ｉ、Ｙ＝Ｏ）への変換を、エステルの鹸化、次いで塩酸などの酸を用いる中和により完成した。ヒドラジンとの（Ｉ、Ｙ＝Ｏ）の反応の後、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いる、２−メトキシエタノールなどの溶媒中で加熱しながらの反応により、対応する酢酸（Ｉ、Ｙ＝Ｈ、Ｈ）を得た。別法として、ブロモインドール（ＩＩ）をジメチルアミンおよびホルムアルデヒドと反応させて、生成物を次いでシアン化カリウムで処理して、インドールアセトニトリル誘導体（ＩＩａ）を得た。ＩＩａのＩＩｂへの変換を、前記のごとく行った。ＩＩｂのニトリルの対応する酸への塩基性加水分解により、所望の化合物（Ｉ、Ｙ＝Ｈ、Ｈ）を得た。
Figure 0004399253
方法Ｂ（スキームＩＩ）において、ベンゼン環にてブロマイド、ヨウ素、またはトリフレートで置換されたインドール（ＩＩ）をアリールボロン酸と、パラジウム触媒、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下、水、メタノール、またはエタノールなどの溶媒中でまたは２またはそれ以上の前記溶媒を含む混合共溶媒系にて５０−１１０℃にて結合させる。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンズ[ｂ]チオフェン、およびナフタレンのボロン酸誘導体は、文献に記載されており、および多くは現在市場入手可能である。生じたアリールインドール（Ｖ）を窒素にてフェニルスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドを塩基、ＮａＨまたはＫＯｔ−Ｂｕなどの塩基の存在下に、不活性溶媒、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの存在下に用いてスルホン化することができる。生じた５−アリール−１Ｈ−アリールスルホニルインドール（ＶＩＩＩ）をアルコールと、塩基、ＮａＨまたはＫＯｔ−Ｂｕなどの存在下に不活性溶媒、好ましくはトルエンまたはＤＭＦ等の中で８０−２００℃にて反応させて、５−アリール−１Ｈ−アルキルインドール（ＶＩ）を得る。塩化オキサリルとの、ニートまたは不活性溶媒中での反応により、インドール−３−イルグリオキシルクロライドを得た。反応を水でクエンチすることにより、所望の５−アリール−１Ｈ−アルキルインドール−３−イルグリオキシル酸（Ｉ）を得た。
Figure 0004399253
本発明により、本発明の化合物の医薬または治療有効量またはその医薬上許容される塩またはエステルを単独または１またはそれ以上の医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤（例えば、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質）を含む医薬組成物も提供される。本明細書中の化合物の医薬上または治療上有効な量は、セリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１を阻害することを必要とする哺乳動物において、セリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１を、問題の疾患の所望の改善が得られる程度まで十分な程度まで十分に阻害する、または問題の疾病または疾患の薬理学的原因の発症を予防、阻害、または制限するのに十分なセリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１の阻害を提供する問題の化合物の量を意味するものとする。
用いられる正確な投与は、獣医薬またはヒト医薬のいずれにおいても宿主、治療される疾患の性質および重篤度、用いられる投与様式ならびに特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。化合物は、いずれかの常套の経路により、特に腸内、好ましくは経口にて、錠剤またはカプセル形態にて投与されてよい。投与される化合物は、医薬としての使用のために、特にアテローム性動脈硬化症および後遺症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、卒中、末梢動脈閉塞、および関連する疾患状態）の予防または治療処置における使用のために、遊離形態、または適当な医薬上許容される塩形態にあり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅延させ、体が進行の向きを常態にて一変させるのを助ける。
当該分野で公知のあらゆる適当なキャリアを用いて医薬組成物を調製することができる。そのような組成物において、キャリアは固体、液体または固体および液体の混合物であってよい。固体組成物には、粉末、錠剤、およびカプセルが含まれる。固体キャリアは、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用し得る１つまたはそれ以上の物質であり得る。粉末において、キャリアは、細分された活性成分と混合されている細分された固体である。錠剤において、活性成分は、適当な比率にて必要な結合特性を有するキャリアと混合し、所望の形およびサイズに圧縮する。適当な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバターなどである。カプセル化物質を本発明の化合物と共に用いてよく、および「組成物」なる用語には、他のキャリアを必要に応じて含む製剤として、活性成分をカプセル化物質と組み合わせて含むものとする。サシェは、本発明の抗−アテローム性動脈硬化症の医薬の送達に用いてよい。
無菌の液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルが含まれる。本発明の化合物は、医薬上許容されるキャリア、滅菌水、滅菌有機溶媒、またはその混合物などに溶解または懸濁してよい。好ましくは、液体キャリアは、非経口注入に適したものである。化合物が十分に溶解性である場合、それらは直接通常塩水に、適当な有機溶媒に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどを必要に応じて用いて直接溶解することができる。所望により、細分された化合物のディスパーションを、デンプン水またはナトリウムカルボキしメチルセルロース溶液中に、または適当なオイル、落花生油など中に作製することができる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を、筋肉内、腹腔ない、または皮下注入により利用することができる。多くの場合において、液体組成物を、好ましい投与の固体経口法の代わりに用いてよい。
標準的な投与管理のための化合物の単位投与形態を調製することが好ましい。この方法において、組成物は主治医の指示にてより少ない投与へと容易に細分することができる。例えば、単位製剤は、小包中粉末、バイアル、またはアンプルにて作製されてよく、および好ましくは、カプセルまたは錠剤形態にて作製されてよい。組成物のこれらの単位投与形態に存在する活性化合物は、単一または複数毎日投与のために、患者の個々の必要に応じて、約１ｇから約１５ｇまたはそれ以上の量で存在していてよい。活性化合物の毎日投与量は、投与の経路、患者のサイズ、年齢、および性、疾患状態の重篤度、および血液分析ならびに患者の回復の程度によりたどられるごとく、治療に対する反応により変化する。約１ｇの最少毎日投与で治療管理を開始することにより、ＰＡＩ-１の血液レベルおよび患者の症状の緩和に関する分析を用いて、より多くの投与量の必要が示されるかどうかを決定してよい。以下に示すデータに基き、ヒトおよび獣医学的使用の両方に予定される毎日投与は、１日当たり約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ、およびより通常は、１日当たり約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物がプラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１を阻害する能力を、以下の実験法により確認した。
ＰＡＩ-１阻害のプライマリースクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度にてＤＭＳＯに溶解し、ついでリン酸バッファーに１００×希釈する。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組換えヒトプラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１（ＰＡＩ-１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含むｐＨ６．６バッファーに試験化合物の添加により開始する（１-１００μＭ最終濃度、０．２％の最大ＤＭＳＯ濃度）。室温にて１時間インキュベーション後、７０ｎＭの組換えヒト組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔＰＡ）を添加し、次いで試験化号物ＰＡＩ-１およびｔＰＡの組み合わせをさらに３０分間インキュベートする。第二のインキュベーション後、スペクトロザイム-ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）、ｔＰＡに対する色素産生基質を添加し、４０５ｎｍにて０および６０分にて吸収を記録する。相対ＰＡＩ-１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ-１の存在下における残余ｔＰＡ活性に等しい。対照処置には、用いたモル比（２：１）でのＰＡＩ-１によるｔＰＡの完全な阻害およびｔＰＡ単独における試験化合物のあらゆる効果の不在が含まれる。
ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１の間のnon-SDS分離可能相互作用に基く。アッセイプレートをまずヒトｔＰＡ（１０μｇ/ｍｌ）にてコートする。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭにて溶解し、次いで生理的バッファー（ｐＨ７．５）にて１−５０μＭの最終濃度へと希釈する。試験化合物をヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）とともに１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％トウィーン２０および０．１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、プレートを３％のＢＳＡ溶液でブロックする。試験化合物／ＰＡＩ−１溶液の部分をｔＰＡ−コートプレートに添加し、室温にて１時間インキュベートし、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８のモノクローナル抗体の１：１０００希釈の部分を添加し、次いでプレートを室温にて１時間インキュベートすることによりアッセイする(Molecular Innovations, Royal Oak, MI)。プレートを次いで洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液をヤギ血清に１：５０，０００希釈にて添加する。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、次いでアルカリホスファターゼの溶液を添加する。プレートを４５分間室温にてインキュベートし、色の展開をＯＤ４０５ｎｍにて決定する。試験化合物の種々の濃度にてｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の結合の定量を用いて、ＩＣ５０を決定する。結果を、対数最適等式を用いて分析する。アッセイの感度は、０−１００ｎｇ／ｍｌからの範囲の標準曲線から決定されるように、５ｎｇ／ｍｌヒトＰＡＩ-１である。
本発明の化合物は、表１に示すごとく、プラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１を阻害した。
Figure 0004399253
Figure 0004399253
Figure 0004399253
ａ．ＩＣ５０を前記の抗体アッセイにより決定した。
ｂ．ＩＣ５０は、ＰＡＩ−１阻害に関するプライマリースクリーンの変法により決定した。
実施例 1
{1-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドール
6-ブロモ-1H-インドール (1.22g, 6.22 mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニル ボロン酸 (1.41g, 6.84 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.213g, 0.184 mmol) および炭酸ナトリウム(2.64g, 24.9 mmol)の水 (12.5 mL)、エタノール (4 mL)、およびトルエン (25 mL)中の混合物を還流にて1.5 時間加熱し、次いで室温へと冷却し、反応液を次いで乾燥状態へと蒸発させた。次いで残存物を塩化メチレンおよび水に分けた。有機相を水、塩水、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させ、濃縮した。残存物を10-30% クロロホルム ヘキサン溶液溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体 (0.874g, 51%), mp: 165-166 ℃として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H) 7.8 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J=8.8 Hz), および 6.45 ppm (s, 1 H).
工程 2
6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール
6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドール (0.853, 3.08 mmol) 乾燥THF溶液 (10 mL)溶液に、水素化ナトリウム (鉱油中60%分散, 0.47g, 12.3 mmol)を滴下した。反応混合液を窒素下に30分攪拌し、次いで氷浴にて冷却した。ヨードメタン (0.38mL, 6.1 mmol)の乾燥 THF (10 mL)溶液を添加し、反応混合液を添加した。次いで反応混合液を1 時間室温にて攪拌した。混合液を次いで過剰の水に注ぎ、2N 塩酸にて酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、および乾燥状態へと蒸発させた。残存物を0.5% t-ブチル メチル エーテルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製した。標題化合物をクリーム-色の固体として得、これは真空にて66℃にて (0.623 g, 70%)乾燥させた。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), および 3.85 ppm (s, 3H).
工程 3
メチル2-[6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール (0.304g, 1.04 mmol)の乾燥THF (5 mL)溶液へ、窒素下0℃にて塩化オキサリル (0.11 ml, 1.2 mmol)を添加した。反応混合液を室温にて2 時間攪拌した。混合液を氷浴にて冷却した。メタノール (1 mL)を添加した。反応混合液を室温にて1 時間攪拌し、次いで過剰の重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物を20-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製した。標題化合物をクリーム-色の固体 (0.196g, 50%), mp: 152-153 ℃として得た。マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 378;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, J=0.77 Hz), 7.90-7.95 (m, 2H,), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.0 (s, 3H), および 3.9 ppm (m, 3H).
C19H14F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71.
実測値: C, 60.60; H, 3.86; N, 3.60.
工程 4
{1-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
メチル 2-[6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.120g, 0.318 mmol)、および水酸化ナトリウム (1N, 1mL, 1.0 mmol)のメタノール (10 mL)中の混合液を室温にて2.5 時間攪拌した。反応液を過剰の水に注ぎ、次いで1N 塩酸にて酸性化した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機相を乾燥状態へと蒸発させ、 および真空下55 ℃にて12 時間乾燥して、標題化合物を黄色固体 (0.0686g, 59.1%), mp: 233-235 ℃ (dec)として得た。マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 364; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.1 Hz), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.2 および 1.6 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz および 0.88 Hz), および 4.0 ppm (s, 3H).
C19H14F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 59.51; H, 3.33; N, 3.86.
実測値: C, 59.39; H, 3.38; N, 3.71.
実施例 2
{1-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール
6-ブロモ-1H-インドール (2.34 g, 11.9 mmol)の乾燥THF (25 mL)溶液を氷浴にて冷却した。水素化ナトリウム (1.12gの 60% ペトロレウム中での分散, 28.0 mmol) を添加した。反応液を30 分窒素下に室温にて攪拌し、次いで氷浴にて冷却した。ヨードメタン (1.6 mL, 26 mmol)を添加した。反応混合液を2 時間 室温にて過剰の水に注ぎ、2N 塩酸にて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して、および 乾燥状態へと蒸発させた。残存物をヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール 2.04g (81.6 %, 9.71 mmol)を黄色ペトロレウムとして得た。1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.15 (d, 1H, 7.3 Hz), 6.4 (d, 1H, J = 1.3 Hz), および 3.75 ppm (s, 3H).
工程 2
6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール
6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール (0.216g, 1.03 mmol)、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 (0.216 g, 1.14 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0.0541g, 0.0468 mmol)および炭酸ナトリウム (0.438g, 4.13 mmol)の水 (2.5 mL)、エタノール (1 mL)およびトルエン(5 mL)中の混合物を1.6 時間還流した。反応液を室温へと冷却し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物を塩化メチレンおよび水に分けた、有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物をヘキサン中0-0.2% 酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 (0.144g, 51%)を白色固体, mpとして得た。: 〜100 ℃
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.8 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35-7.5 (m, 2 H), 6.45 (d, 1H, J = 2.6 Hz), および 3.8-3.95 ppm (m, 3H).
工程 3
メチル 2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
実施例1の工程3に記載する方法に従い、6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール(0.135g, 0.490 mmol)をメチル 2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートへと変換した。20-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体(0.103g, 58%), mp: 199-200℃を得た。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ:8.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.0 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.7 (s, 1H, J = 7.5 Hz), 4.0 (s, 3H), および 3.9 ppm (s, 3H).
工程 4
{1-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 1の工程4に記載する方法に従い、メチル 2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.0988g, 0.273 mmol)を黄色固体としての{1-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸 (0.0557g, 59%), mp: 256-257 ℃ (dec.)へと変換した。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 346. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.0-8.05 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.3 Hz および 1.5 Hz), および 4.0 ppm (s, 3H).
C18H12F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 62.25; H, 3.48; N, 4.03.
実測値: C, 62.02; H, 3.36; N, 3.98.
実施例 3
{1-エチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-ブロモ-1-エチル-1H-インドール
6-ブロモインドール (1.01 g, 5.15 mmol)のTHF (10 mL)溶液を氷浴にて冷却した。水素化ナトリウム (0.459 gの 60% ペトロレウム中での分散, 11.5 mmol) を添加した。35 分室温にて窒素下に攪拌後、反応混合液を再び氷浴にて冷却し、次いで, およびヨードエタン (0.90 mL, 11 mmol) を添加した。反応液を2 時間 室温にて攪拌し、過剰の水に注ぎ、 2N 塩酸にて酸性化し、 酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。. 残存物をヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 6-ブロモ-1-エチル-1H-インドール (0.812g, 71%)を黄色ペトロレウムとして得た。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.45 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=7.8 Hz および 1.6 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.2 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.0 Hz).
工程 2
6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール
実施例 2の工程2に記載する同じ方法に従い、6-ブロモ-1-エチル-1H-インドール (0.410 g , 1.83 mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.0651g, 0.0563 mmol)および炭酸ナトリウム (0.792 g, 7.47 mmol)を水 (3.7 mL)、エタノール (1.4 mL)、およびトルエン (8 mL)中で用いて4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸 (0.422g, 2.05 mmol)と反応させた。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色ペトロレウム (0.312 g, 56 %)として得た。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 7.8 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J= 6.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 4.3 (q, 2H, J=7.0 Hz), および 1.4 ppm (t, 3H, J=7.0 Hz).
工程 3
エチル 2-[6-(4- トリフルオロメトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
実施例 1の工程3に記載する方法に従い、 エチル 2-[6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートを6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール (0.284g, 0.930mmol)、塩化オキサリル (0.10 mL, 1.1 mmol)および エタノール (2 mL)から調製した。3-10% 酢酸エチルヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(0.247g, 66%)の標題化合物を黄色固体, mp: 114-116℃として得た。
マススペクトル (EI, M+) m/z 405; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.0 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.85-7.9 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.4 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz および 0.98 Hz), 4.35-4.45 (m, 4H), 1.45 (t, 3H, J=7.2 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz).
C21H18F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 62.22; H, 4.48; N, 3.46.
実測値: C, 62.27; H, 4.39; N, 3.41.
工程 4
{1-エチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 2の工程4に記載する方法に従い、エチル 2-[6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.156 g, 0.385 mmol)を標題化合物へと黄色固体 (0.121g, 83%), mp: 204-205℃として変換した。：
マススペクトル (+APCI, [M+H] +) m/z 378; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 0.49 Hz), 8.0 (t, 1H, J= 0.73 Hz), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J= 8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz および 0.98 Hz), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), および 1.45 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
C19H14F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71.
実測値: C, 60.39; H, 3.52; N, 3.61.
実施例 4
{1-エチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール
実施例 2の工程2に記載する方法に従い、6-ブロモ-1-エチル-1H-インドール (0.400 g , 1.78 mmol)を4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 (0.348g, 1.83 mmol)へと、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.0668g, 0.0578 mmol)および炭酸ナトリウム(0.769 g, 7.26mmol)を水(3.6 mL)、エタノール (1.5 mL)、およびトルエン (8 mL)中で用いて結合させた。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色オイル(0.289 g, 56 %)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.5 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.3 (q, 2H, J= 6.9 Hz) および 1.4 ppm (t, 3H, J=6.9 Hz).
工程 2
エチル2-[6-(4- トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
実施例 1の工程3に記載する方法に従い、エチル 2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートを6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール (0.289g, 0.999 mmol)、 塩化オキサリル (0.10 mL, 1.1 mmol),および エタノール (2 mL)から調製した。3-10% 酢酸エチルヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体 (0.145g, 37%), mp: 139-141 ℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 390; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J=0.98 Hz), 8.0 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.4 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1Hz).
C21H18F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 64.78; H, 4.66; N, 3.60.
実測値: C, 64.67; H, 4.56; N, 3.54.
工程 3
{1-エチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 2の工程4に記載の方法に従い、エチル 2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.0987g, 0.253 mmol)および 1N 水酸化ナトリウム (0.76 mL, 0.76 mmol)のメタノール (5 mL)溶液を用いて、2-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ酢酸 (0.0714g, 78%)を黄色固体, mp 247-248 ℃として調製した。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 362; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.7-14.1 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.3 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J=0.98 Hz), 8.0 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.5 Hz および 1.6 Hz), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), および 1.45 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
C19H14F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 63.16; H, 3.91; N, 3.88.
実測値: C, 62.91; H, 3.67; N, 3.73.
実施例 5
{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール
6-ブロモインドール (5.0 g, 26 mmol)の乾燥DMF (45 mL)溶液を氷浴にて冷却した。水素化ナトリウム (2.2gの 60% ペトロレウム中での分散, 55 mmol) を添加した。30 分 窒素下 室温にて攪拌後、 反応混合液を氷浴にて冷却し、次いでベンジル ブロマイド (6.1 mL, 51 mmol)を添加した。１時間 室温にて攪拌後、反応混合液を過剰の水に注ぎ、2N 塩酸にて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を次いで水および塩水にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、および乾燥状態へと蒸発させた。残存物のヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 30 分 60℃にて乾燥後、1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール (5.83g, 80%) をワックス状の固体, mp: 85-88℃として得た。 マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 286; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.7 (d, 1H, J=0.61 Hz), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4 Hz および 1.7 Hz), 6.5 (dd, 1H, J=3.1 Hz および 0.77 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 2
1-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシルフェニル)-1H-インドール
1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール(0.272g, 0.950 mmol)、4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸 (0.217 g, 1.05 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0340 g, 0.0294 mmol) および炭酸ナトリウム (0.405g, 3.82 mmol) の水 (1.9 mL)、エタノール (1 mL)およびトルエン(5 mL)中の混合液を還流にて5 時間加熱した。反応液を室温へと冷却し、および乾燥状態へと蒸発させた。残存物を塩化メチレンおよび水に分けた。有機相を塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物をヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を濃黄色ペトロレウムとして得た。 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.2-7.5 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J=1.5 Hz), および 5.5 ppm (s, 2H).
工程 3
エチル 2-[1-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシlフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
実施例1の工程3に記載する方法に従い、エチル2-[1-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートを1-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドール (1.20 g, 3.27 mmol)、塩化オキサリル (0.85 mL, 10 mmol)の THF (20 mL)、およびエタノール (5 mL)中の溶液から調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を黄色ガムとして (0.128g, 84%)得た。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=7.7 Hz および 0.77 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
工程 4
{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
エチル 2-[1-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (1.27g, 2.72 mmol)、水酸化カリウム(0.539 g, 9.61 mmol)の THF (12 mL)および水 (12 mL)中の混合液を室温にて3.5 時間攪拌した。反応液を過剰の水に注ぎ、2N 塩酸にて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物を真空下92 ℃にて15 時間乾燥させて、標題化合物 (0.985 g, 82%)を黄色固体として得た。イソプロパノールから結晶化したサンプルにより、固体, mp: 202-204℃ (dec.)を得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 440; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, J=0.73 Hz), 7.8-7.85 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J= 8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H),および 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 65. 61; H, 3.67; N, 3.19.
実測値: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.18.
実施例 6
{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
実施例5の工程2に記載する方法に従い、1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール (0.490g, 1.71 mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.0663 g, 0.057 mmol) および炭酸ナトリウム (0.733 g, 6.92 mmol) の水 (3.5 mL)、エタノール (2 mL) およびトルエン(10 mL)中の溶液を用いて、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 (0.376 g, 1.98 mmol)へと結合させた。0-1% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体 (0.426 g, 71%), mp: 83-85℃として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.9 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.6 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7.4 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J=2.3 Hz), および 5.55 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル 2-{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート
実施例 1の工程3に記載する方法に従い、エチル 2-[1-ベンジル-6-(4- トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートを1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール (0.392 g, 1.12 mmol)、塩化オキサリル (0.11 mL, 1.2 mmol)、およびエタノール (1.4 mL)から調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー、次いでヘキサンでの粉砕により精製し、標題化合物を明黄色固体 (0.314g, 62%), mp: 109-110℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 452; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), 5.7 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 7.2 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz).
C26H20F3NO3 0.25 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 68.49; H, 4.53; N, 3.07.
実測値: C, 68.24; H, 4.46; N, 3.10.
工程 3
{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 5の工程4に記載の方法に従い、{1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル2-[1-ベンジル-6-(4- トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.208 g, 0.461 mmol)から1N 水酸化ナトリウム (1.4 mL, 1.4 mmol)のエタノール (12 mL)溶液を用いて調製した。標題化合物を明黄色固体 (0.155 g, 80%), mp: 223-224℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.95-14.05 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 0.49 Hz), 8.05 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.9 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.7 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), および 5.7 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO3 0.10 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 67.80; H, 3.84; N, 3.29.
実測値: C, 67.58; H, 3.63; N, 3.29.
実施例 7
{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール
実施例 5の工程1に記載の方法に従い、6-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドールを6-ブロモインドール (6.00 g, 30.6 mmol)、および 1-(ブロモメチル)-4-(tert-ブチル)ベンゼン (11.2 mL, 60 mmol)から、水素化ナトリウム (2.42g の60 %ペトロレウム中での分散, 60.5 mmol)の乾燥 DMF (60 mL)溶液を用いて調製した。ヘキサンを溶離剤として用いるBiotage 装置上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を緑色のシロップ (8.23 g, 79 %)として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.5 (t, 2H, J=6.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J=6.1 Hz), 7.0-7.2 (m, 3H), 6.5 (d, 1H, J=2.6 Hz), 5.2 (s, 2H), および 1.3 ppm (s, 9H).
工程 2
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
実施例 5の工程2に記載の方法に従い、 6-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (0.490g, 1.43 mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.0560g, 0.0484 mmol) および炭酸ナトリウム (0.615 g, 5.80 mmol) を 水 (2.8 mL)、エタノール (1.4 mL)およびトルエン (10 mL)中で用いて、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 (0.300 g, 1.58 mmol)へと結合させた。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドールを白色固体 (0.392 g, 67%), mp 134-135℃として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=4.1 Hz), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 2H, J=7.7 Hz), 6.5 (d, 1H, J=2.6 Hz), 5.45 (s, 2H), および 1.2 ppm (s, 9H).
工程 3
エチル 2-{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート
実施例 1の工程3に記載する方法に従い、エチル 2-{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテートを1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール (0.382 g, 0.932 mmol)、塩化オキサリル (0.09 mL, 1 mmol), およびエタノール (2 mL)から調製した。2.5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 65℃にて 50 分 乾燥して、標題化合物を明黄色固体 (0.267 g, 56%), mp: 164-165℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 508; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.1 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.1 Hz), および 1.2 ppm (s, 9H).
C30H28F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 70.99; H, 5.56; N, 2.76.
実測値: C, 70.71; H, 5.50; N, 2.67.
工程 4
{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 5の工程4に記載する方法に従い、{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル 2-{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート (0.185 g, 0.365 mmol)から、1N 水酸化ナトリウム (1.1 mL, 1.1 mmol) およびエタノール (10 mL)を用いて調製した。標題化合物を黄色固体 (0.137 g, 78%), mp 205-206oC (dec.)として得た。
マススペクトル (-ESI, M-) m/z 479; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.1 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 0.49 Hz), 8.05 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.35-7.4 (m, 2H), 7.25-7.3 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), および 1.2 ppm (s, 9H).
C28H24F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 70.14; H, 5.04; N, 2.92.
実測値: C, 69.79; H, 5.04; N, 2.92.
実施例 8
{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
実施例 5の工程2に記載する方法に従い、 6-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (0.488g, 1.43 mmol)を 4-トリフルオロメトキシベンゼン ボロン酸 (0.329 g, 1.60 mmol)へと、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.0574g, 0.0496 mmol)および炭酸ナトリウム (0.617 g, 5.82 mmol)の水 (2.8 mL)、エタノール (1.4 mL)およびトルエン (10 mL)中の溶液を用いて結合させた。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールを白色固体 (0.372 g, 61%), mp 100-102℃として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ7.8 (d, 3H, J=8.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.5 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.45 (s, 2H), および 1.2 ppm (s, 9H).
工程 2
エチル{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
実施例 1の工程3に記載の方法に従い、エチル {1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (3.52 g, 8.31mmol)、塩化オキサリル (2.9 mL, 33 mmol) およびエタノール (10 mL)から調製した。10% tert-ブチル メチル エーテルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリルから結晶化し、標題化合物を明黄色固体 (2.69 g, 62%), mp: 146-147℃として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 524; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.0 (d, 1H, J=0.61 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.1 Hz), および 1.2 ppm (s, 9H).
C30H28F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 68.82; H, 5.39; N, 2.68.
実測値: C, 68.56; H, 5.19; N, 2.88.
工程 3
{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 5の工程4に記載する方法に従い、{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル 2-{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート (2.53 g, 4.83 mmol)から、水酸化カリウム (0.897 g, 16.0 mmol)のTHF (25 mL)および水 (25 mL)中の溶液を用いて調製した。アセトニトリルからの結晶化および24 時間92℃にて乾燥して、標題化合物を黄色固体 (1.51 g, 63%), mp: 183-186℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.1 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.65 (s, 2H), および 1.2 ppm (m, 9H).
C28H24F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 67.87; H, 4.88; N, 2.83.
実測値: C, 67.92; H, 4.72; N, 2.72.
実施例 9
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモインドール (5.02 g, 25.6 mmol)および ベンジルブロマイド (6.7 mL, 56 mmol)から、実施例 5の工程1に記載の方法に従い調製した。装置上ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドールを白色固体 (5.69 g, 78%), mp 93-95℃として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 286; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 7.7 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 7.4 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.15-7.30 (m, 6H), 6.45 (dd, 1H, J=3.2 Hz および 0.6 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
C15H12BrNに関する元素分析：
計測値： C, 62.96; H, 4.23; N, 4.89.
実測値: C, 63.36; H, 4.31; N, 4.73.
工程 2
1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
実施例 5の工程2に記載する方法に従い、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (2.22 g , 7.76 mmol) を4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (1.62 g, 8.54 mmol)へ、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.892 g, 0.772 mmol)および炭酸カリウム (4.29 g, 31.1 mmol)を水 (17 mL)、エタノール (4 mL)、およびトルエン (37 mL)中で用いて結合させた。0.5-1.0 % 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を明黄色固体 (0.317 g, 12%)として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ: 7.7-8.0 (m, 5H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.15-7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=3.6 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 3
エチル 2-{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート
エチル2-{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテートを1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール (0.307 g, 0.874 mmol)、塩化オキサリル (0.29 mL, 3.3 mmol)、およびエタノール (3 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。化合物を10-20% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 および 20 分60 ℃にて乾燥させて、明黄色固体 (0.249g, 63%), mp: 99-100 ℃を得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ:8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6-7.95 (m, 6H), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.7 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.7 Hz).
工程 4
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 5の工程4に記載の方法に従い、{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル 2-{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート (0.232 g, 0.515 mmol)、水酸化カリウム (0.113 g, 2. 37 mmol)の THF (3 mL) および水 (3 mL)中の溶液から調製した。化合物を2.5 時間60 ℃にて乾燥し、明黄色固体 (0.181 g, 83%), mp: 201-202 ℃(dec.)を得た。
マススペクトル (-APCI, [M-H]-) m/z 422; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.9 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.6 Hz および 1.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), および 5.65 ppm (s, 2H)
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 68.08; H, 3.81; N, 3.31.
実測値: C, 67.99; H, 3.63; N, 3.29.
実施例 10
{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール
実施例 5の工程2に記載する方法に従い、 6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール (1.12 g , 5.33 mmol)を4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸 (1.07 g, 6.00 mmol)へと、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.655 g, 0.567 mmol)、および炭酸カリウム (2.94 g, 21.3 mmol)を水 (10.6 mL)、エタノール (2.2 mL)、およびトルエン (23 mL)中で用いて結合させた。0-1% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、 60 ℃にて乾燥して、6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドールを黄色固体 (0.790 g, 56%), mp: 92-94℃として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.55-7.7 (m, 5H), 7.45 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.3 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.6 (d, 1H, J=3.5 Hz), 3.9 (s, 3H), および 1.3 ppm (s, 9H).
工程 2
エチル 2-{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート
エチル 2-{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテートを6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール (0.230 g, 0.874 mmol)、塩化オキサリル (0.16 mL, 1.8 mmol)、およびエタノール (2 mL)から、実施例 1の工程3に記載する方法に従い調製した。化合物を30% 酢酸エチルのヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCにより精製し、および20 分60℃にて乾燥させて、明黄色固体 (0.141g, 44%)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.5 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.5 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Jz), 3.95 (s, 3H), および 1.3-1.4 ppm (m, 12H).
工程 3
{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
実施例 5の工程4に記載する方法に従い、{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル 2-{6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート (0.136 g, 0.374 mmol)、および 水酸化カリウム (0.096 g, 1.71 mmol)の THF (10 mL)および 水 (10 mL)中の溶液から調製した。化合物を3 時間70 ℃にて乾燥し、黄色固体 (0.0943 g, 75%), mp: 201-202℃ (dec.)を得た。
マススペクトル (-APCI, [M-H]-) m/z 334; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.1 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J=0.98 Hz), 7.7 (dd, 2H, J=6.6 Hz および 2.0 Hz), 7.6 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.5 Hz), 7.5 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.0 (s, 3H),および1.3 ppm (s, 9H)．
C21H21NO3 0.20 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 74.40; H, 6.36; N, 4.13.
実測値: C, 74.58; H, 6.13; N, 4.04.
実施例 11
[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-1-エタノン
1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (1.00 g, 3.49 mmol)、 4-アセチルフェニルボロン酸 (0.692 g, 4.22 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.0581g, 0.0711 mmol)、炭酸カリウム (0.725 g, 5.25 mmol)のジオキサン (35 mL)および 水 (3.5 mL)中の混合物を65-70℃にて3 時間加熱した。反応混合液を 乾燥状態へと蒸発させ、 および酢酸エチル および 2N 塩酸に分けた。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥状態へと蒸発させた。残存物を(1-10% 酢酸エチルヘキサン溶液および 10-15% クロロホルムヘキサン溶液)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-[4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-1-エタノンを淡黄褐色固体 (0.262 g, 23%), mp: 134-135 ℃として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.95-8.1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.5 (s, 2H), および 2.6 ppm (s, 3H).
工程 2
エチル 2-[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
エチル 2-[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテートを、1-[4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-1-エタノン (0.255 g, 0.784 mmol)、塩化オキサリル (0.14 mL, 1.6 mmol)、およびエタノール (2 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。30-50% クロロホルムのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 次いで55℃にて乾燥し、褐色がかった固体 (0.243g, 73%)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.7 (q, 2H, J=8.5 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.6 (s, 3H), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz).
工程 3
[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸をエチル [5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート (0.225 g, 0.529 mmol)、および水酸化カリウム (0.104 g, 1.85 mmol)のTHF (7 mL)および水 (7 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。15 時間96℃にて乾燥後、標題化合物を黄褐色 固体 (0.166 g, 79%), mp: 213-214℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (-APCI, [M-H]-) m/z 396; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.7 Hz および 1.6 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), および 2.6 ppm (s, 3H).
C25H19NO4 0.50 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 73.87; H, 4.96; N, 3.45.
実測値: C, 73.54; H, 4.64; N, 3.32.
実施例 12
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (5.2 g, 18 mmol)および4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (4.7 g, 23 mmol)のカップリングにより、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.88 g, 1.1 mmol)、および炭酸カリウム (3.8 g, 27 mmol)のジオキサン (135 mL) および水 (13.5 mL)溶液を実施例 11の工程1に記載の方法に従い用いて調製した。 ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を明黄色固体 (2.8 g, 42%), mp: 62-63℃として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.85 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=3.9 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル 2-{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート
エチル{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (2.80 g, 7.62 mmol)、塩化オキサリル(2.0 mL, 23 mmol)、およびエタノール (4.5 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、60℃にて乾燥後、標題化合物を黄色ガムとして(3.05g, 86%)得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.6 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz).
工程 3
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸を、エチル 2-{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテート (0.463 g, 0.991 mmol)、水酸化カリウム (0.224 g, 3.99 mmol) の THF (5 mL) および水 (5 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。標題化合物を明黄色固体 (0.314 g, 78%), mp 169-171℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 440; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.6 (dd, 1H, J=8.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), および 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
実測値: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.17.
実施例 13
{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-4-ブロモ-1H-インドール
1-ベンジル-4-ブロモ-1H-インドールを、4-ブロモ-1H-インドール (1.58 g, 8.06 mmol)、水素化ナトリウム (0.680gの60 % ペトロレウム中での分散、17.0 mmol), およびベンジルブロマイド (2.0 mL, 17 mmol)のDMF溶液 (15 mL)から、実施例 5の工程1に記載する方法に従い調製した。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、明黄色ペトロレウム (1.61 g, 70%)として得た。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.65 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.5 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.05 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.45 (d, 1H, J=3.1 Hz), および 5.6 ppm (s, 2H).
工程 2
1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-4-ブロモ-1H-インドール (0.428 g, 1.50 mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (0.374 g, 1.97 mmol)の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.0638 g, 0.0781 mmol)、および炭酸カリウム (0.416 g, 3.01 mmol)の ジオキサン (15 mL) および水 (1.5 mL)中の溶液を用いる実施例11の工程1に記載する方法に従るカップリングにより調製した。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を黄色ガムとして (0.259 g, 49%)得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.8-7.95 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.15-7.35 (m, 7H), 6.65 (d, 1H, J=3 Hz), および 5.5 ppm (s, 2H).
工程 3
エチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール (0.257 g, 0.731 mmol)、塩化オキサリル (2.2 mL, 26 mmol), およびエタノール (6 mL)から、実施例 1の工程3に記載する方法に従い調製した。3% エタノールヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCにより精製し、標題化合物を硬い黄色ガム (0.064g, 19%)として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 7.7 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.15-7.5 (m, 9H), 5.65 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7.0 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz).
工程 4
{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
2-{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソ酢酸をエチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.064g,0.142 mmol)、および水酸化カリウム (0.0471 g, 0.839 mmol)のTHF (2.5 mL) および水 (2.5 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。標題化合物を明黄色固体 (0.0497 g, 89%), mp: 183-184℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5-14.0 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.65-7.7 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.2 (dd, 1H, J=7.3 Hz および 0.73 Hz), および 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO3 0.20 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 67.51; H, 3.87; N, 3.28.
実測値: C, 67.54; H, 3.56; N, 3.17.
実施例 14
{1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (1.44 g, 5.03 mmol)、および 4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸 (1.08 g, 6.07 mmol)を [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.204 g, 0.250 mmol)、および炭酸カリウム (1.39 g, 10.1 mmol)のジオキサン (50 mL) および水 (5 mL)中の溶液を、実施例 11の工程1に記載する方法に従い用いるカップリングにより調製した。0-5% クロロホルム ヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を明緑青固体 (0.741 g, 43%), mp: 136-137℃として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 12H), 6.55 (d, 1H, J=2.6 Hz), 5.45 (s, 2H), および 1.3 ppm (s, 9H).
工程 2
エチル {1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル{1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール (0.732 g, 2.16 mmol)、塩化オキサリル (0.75 mL, 8.6 mmol)、およびエタノール (6 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を明黄色固体 (0.671 g, 71%)として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.45-7.7 (m, 6H), 7.35 (s, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=6.7 Hz), および 1.3-1.45 ppm (m, 12H).
工程 3
{1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸を、エチル {1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.669 g,1.52 mmol)、水酸化カリウム (0.30 g, 5.3 mmol)のTHF (15 mL) および水 (15 mL)から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。アセトニトリルからの結晶化による精製および90℃での乾燥により、標題化合物を明黄色固体 (0.391 g, 63%), mp: 210-211℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 412; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.55-7.6 (m, 3H), 7.5 (dd, 2H, J=6.5 Hz および 1.8 Hz), 7.3-7.35 (m, 5H), 5.6 (s, 2H), および 1.3 ppm (s, 9H).
C27H25NO3 0.1 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 78.46; H, 6.15; N, 3.39.
実測値: C, 78.34; H, 5.94; N, 3.35.
実施例 15
[1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (1.46 g, 5.10 mmol)、および 3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸 (1.08 g, 6.19 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.209 g, 0.256 mmol)、炭酸カリウム (1.44 g, 10.4 mmol) の ジオキサン (51 mL) および水 (5 mL)中での実施例 11の工程1に記載の方法によるカップリングにより調製した。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 および60℃にて乾燥し、標題化合物を明褐色ガム (0.706 g, 41%)として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.8-7.9 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.15-7.4 (m, 6H), 6.55 (d, 1H, J=2.5 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル [1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート
エチル [1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテートを1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール (0.705 g, 2.10 mmol)、塩化オキサリル (0.73 mL, 8.4 mmol)、およびエタノール (6 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いる(Biotage 装置)フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体 (0.616 g, 67%), mp: 148-149℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 436; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.85 (dd, 1H, J=7.1 Hz および 2.4 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5 (t, 1H, J=8.9 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz).
工程 3
[1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
[1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸を、エチル [1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート (0.540 g, 1.24 mmol)、および水酸化カリウム (0.218 g, 3.89 mmol) のTHF (6mL)および水 (6 mL)中の溶液から実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。塩化メチレン/ヘキサンからの結晶化による精製 および 85℃での乾燥後、標題化合物を白色固体(0.319 g, 63%), mp: 145-146℃ (dec.)として得た。マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 408; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.3 (br s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.8 (dd, 1H, J=7.2 Hz および 2.3 Hz), 7.65-7.7 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H, J=8.5 Hz および 2.0 Hz), 7.5 (t, 1H, J=8.9 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), および 5.6 ppm (s, 2H).
C23H15ClFNO3 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 67.44; H, 3.74; N, 3.42.
実測値: C, 67.24; H, 3.6; N, 3.36.
実施例 16
{1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (1.44 g, 5.03 mmol)、および 3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (1.63 g, 6.32 mmol)を [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.211 g, 0.258 mmol)、および炭酸カリウム (1.38 g, 9.98 mmol)のジオキサン (54 mL) および水 (5.4 mL)中の溶液を実施例 11の工程1に記載の方法に従いカップリングすることにより調製した。反応混合液をを85℃へと3 時間加熱した。10% 塩化メチレン ヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCにより精製し、標題化合物を明黄色固体 (1.08 g, 51%), mp: 90-95℃として得た。 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.3 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 3H), 7.15-7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=2.6 Hz), および 5.5 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル {1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル 2-{1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}-2-オキソアセテートを、1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール (1.07 g, 2.56 mmol)、塩化オキサリル (1.3 mL, 15 mmol)、およびエタノール (6 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。85% アセトニトリル および 0.1% トリフルオロ酢酸水溶液を移動相として用いるHPLC (逆相 カラム)による精製により、標題化合物を明黄色固体 (0.746 g, 56%)として得た。.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz).
工程 3
{1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸を、エチル {1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.737 g, 1.42 mmol)、水酸化カリウム (0.260 g, 4.63 mmol)のTHF (9 mL) および水 (9 mL)溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。アセトニトリルからの結晶化による精製および88℃での乾燥により、標題化合物を白色固体(0.326 g, 47%), mp: 206-207℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 492; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.3 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), および 5.6 ppm (s, 2H).
C25H15F6NO3に関する元素分析：
計測値： C, 61.11; H, 3.08; N, 2.85.
実測値: C, 60.91; H, 2.87; N, 2.83.
実施例 17
{1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-7-ブロモ-1H-インドール
1-ベンジル-7-ブロモ-1H-インドールを、7-ブロモ-1H-インドール (0.500 g, 2.55 mmol)、水素化ナトリウム (0.285g, 7.13 mmol の60 %ペトロレウム中分散)、ベンジル ブロマイド (0.67 mL, 5.6 mmol)のDMF溶液 (5 mL)から調製した。反応混合液を水素化ナトリウムの添加後に攪拌し、および1 時間、ベンジル ブロマイドの添加後に攪拌した。化合物を(ヘキサンを溶離剤として用いる)フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、および60℃にて30 分乾燥して、クリーム-色の固体 (0.508 g, 70%), mp: 74-75℃を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.5-7.65 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 4H), 6.8-7.0 (m, 3H), 6.6 (s, 1H), および 5.8 ppm (s, 2H).
工程 2
1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-7-ブロモ-1H-インドール (0.677 g, 2.37 mmol)を、4-トリフルオロメトキシ-フェニルボロン酸 (0.585 g, 2.84 mmol)へと、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.0585 g, 0.0716 mmol)、および炭酸カリウム (0.492 g, 3.56 mmol)のジオキサン (18 mL) および水 (1.8 mL)中の溶液を実施例 11の工程1に記載の方法に従い結合させた。ヘキサンを移動相として用いるHPLCにより精製し、標題化合物を灰緑色 固体 (0.432g, 50%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.5 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.0-7.15 (m, 4H), 6.8 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J=3.8 Hz), 6.25 (d, 2H, J=7.5 Hz), および 5.05 ppm (s, 2H).
工程 3
エチル {1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル {1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (0.421 g, 1.15 mmol)、塩化オキサリル (0.60 mL, 6.9 mmol)、およびエタノール (3 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。3-7.5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物 黄色ガムとして (0.328 g, 61%)得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.0-7.3 (m, 8H), 6.3 (d, 2H, J=7.7 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.4 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz).
工程 4
{1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル {1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.318 g, 0.680 mmol)、および水酸化カリウム (0.123 g, 2.19 mmol)の THF (3 mL) および水 (3 mL)溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。イソプロパノールからの結晶化による精製、および12 時間80℃にての乾燥により、標題化合物を白色固体 (0.171 g, 57%), mp: 177-178℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 438; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J=7.9 Hz および 1.1 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.25 (m, 4H), 7.1 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.0-7.05 (m, 3H), 6.25 (d, 2H, J=7.3 Hz), および 5.6 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
実測値: C, 65.48; H, 3.44; N, 3.16.
実施例 18
[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール
1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドールを、1-ベンジル-7-ブロモ-1H-インドール (0.691 g, 2.41 mmol)、および 3- クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸 (0.538 g, 3.09 mmol)を [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.0628 g, 0.0769 mmol)、および炭酸カリウム (0.502 g, 3.63 mmol)の ジオキサン (18 mL) および水 (1.8 mL)中の溶液を用いる実施例 11の工程1に記載する方法に従うカップリングにより調製した。1.5% 酢酸エチルヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCによる精製により、標題化合物を透明のガム (0.189g, 23%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.5 (s, 1H), 7.3 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.05-7.2 (m, 6H), 6.85 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J=3.8 Hz), 6.3-6.4 (m, 2H), および 4.95-5.2 ppm (m, 2H).
工程 2
エチル [1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート
エチル[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテートを1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール (0.182 g, 0.542 mmol)、塩化オキサリル (0.28 mL, 3.3 mmol)、 およびエタノール (0.75 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。20% 酢酸エチル ヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCによる精製により、標題化合物を硬い黄色ガム (0.143 g, 61%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.0-7.25 (m, 6H), 6.35 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.35 (d, 1H, J=15.8 Hz), 5.15 (d, 1H, J=15.8 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz).
工程 3
[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸をエチル 2-[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート (0.139 g, 0.319 mmol)、および水酸化カリウム (0.076 g, 1.35 mmol)のTHF (2.5 mL)および水 (2.5 mL) 中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。ワークアップ、 および残存物のヘキサンでの粉砕後、固体を得た。12 時間82℃にて乾燥後、標題化合物を黄色固体 (0.0836 g, 64%), mp: 153-156℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 406; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ13.8-14.2 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.3-7.35 (m, 2H), 7.05-7.2 (m, 5H), 7.0 (s, 1H, J=7.1 Hz), 6.35 (d, 2H, J=6.9 Hz), 5.35 (d, 1H, J=16.6 Hz), および 5.15 ppm (d, 1H, J=16.6 Hz).
C23H15ClFNO3に関する元素分析：
計測値： C, 67.74; H, 3.71; N, 3.43.
実測値: C, 67.53; H, 3.9; N, 3.3.
実施例 19
{1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールを、1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-ブロモ-1H-インドール (5.34 g, 15.6 mmol)、および 4-トリフルオロメトキシフェニル ボロン酸 (3.86g, 18.7 mmol)を [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン] ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.453 g, 0.555 mmol), および炭酸カリウム (3.22 g, 23.3 mmol) の ジオキサン (120 mL) および水 (11.8 mL)溶液を実施例 11の工程1に記載の方法に従い用いるカップリングにより調製した。ヘキサン移動相として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)による精製により、濃黄色ガムを得、これは置いておくと固体化して、明黄色固体 (2.53 g, 38%)となった。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.45 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.35 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.15 (d, 2H, J=7.7 Hz), 6.45 (d, 1H, J=3.9 Hz), 5.4 (s, 2H), および 1.2 ppm (s, 9H).
工程 2
エチル{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (2.52 g, 5.95 mmol)、塩化オキサリル (1.6 mL, 18 mmol)、およびエタノール (5 mL)から実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。92% アセトニトリル および 8%水を移動相として用いる逆相 HPLCにより精製し、次いで 12 時間82℃にて乾燥して、標題化合物を明黄色固体 (1.84 g, 59%), mp: 141-142℃として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 524; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H J=1.5 Hz), 7.75-8.0 (m, 3H), 7.6 (dd, 1H, J=8.6 Hz および 1.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.35 (t,3H, J=7.0 Hz), および 1.2 ppm (s, 9H).
C30H28F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 68.82; H, 5.39; N, 2.68;
実測値: C, 68.84; H, 5.69; N, 2.57.
工程 3
{1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル {1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (1.72 g, 3.29 mmol)、および水酸化カリウム (0.614 g, 10.9 mmol)のTHF (20 mL) および水 (20 mL)溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。ワークアップおよび残存物のヘキサンでの粉砕後、固体を得た。塩化メチレン/ヘキサンからの結晶化および10 時間82℃での乾燥後、標題化合物を黄色固体 (1.12 g, 69%), mp: 158-160℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.1 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.6 (dd, 1H, J=8.6 Hz および 1.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.6 (s, 2H), および 1.2 ppm (s, 9H).
Elemental Analysis for C28H24F3NO4:
に関する元素分析：計測値： C, 67.87; H, 4.88; N, 2.83.
実測値: C, 67.69; H, 4.83; N, 2.52.
実施例 20
{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-4-ブロモ-1H-インドール (0.787g, 2.75 mmol)、および4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (0.683g, 3.32 mmol)の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロ-パラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.0679 g, 0.0831 mmol)、および炭酸カリウム (0.575 g, 4.16 mmol)のジオキサン (21 mL) および水(2.1 mL)中の溶液を実施例 11の工程1に記載の方法に従い用いるカップリングにより調製した。ヘキサンを移動相として用いるHPLCによる精製により、標題化合物を明黄色 ガム (0.246 g, 24%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.65 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.6 (d, 1H, J=2.3 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (0.243 g, 0.661 mmol)、塩化オキサリル(1.03 mL, 13.0 mmol)、およびエタノール (5 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。アセトニトリル中22% 水を移動相として用いる逆相 HPLCにより精製を行った。酢酸エチルでの抽出、塩水での洗浄、および乾燥状態への蒸発により、標題化合物黄色ガムとして (0.169 g, 55%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.3-7.45 (m, 10H), 7.2 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.65 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7.3 Hz), および 1.35 ppm (t,3H, J=7.5 Hz).
工程 3
{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸をエチル {1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.167 g, 0.357 mmol)、および水酸化カリウム (0.103 g, 1.84 mmol)のTHF (5 mL) および水 (5 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。12 時間90℃にて乾燥後、標題化合物を明黄色固体 (0.131 g, 83%), mp: 167-169℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 440; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ13.5-14.0 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.25-7.4 (m, 10H), 7.15 (d, 2H, J=7.3 Hz), および 5.6 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
実測値: C, 65.57; 3.50; N, 3.16.
実施例 21
[1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール
3-クロロフェニルボロン酸 (1.21 g, 7.76 mmol) を、４回に分けて、1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール (1.12 g, 3.91 mmol)、 パラジウム (II) アセテート (0.0191 g, 0,0850 mmol)、および テトラブチルアンモニウム ブロマイド (1.26 g, 3.91 mmol)の水 (22.5 mL) および THF (2.5 mL)中の混合液に、 70 ℃にて4 時間加熱しながら添加した。反応混合液を室温へと冷却し、 および 2N 塩酸をゆっくりと添加した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、および 乾燥状態へと蒸発させた。 0-100% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、60℃にて40 分乾燥して、 (0.621 g, 50%)の1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドールを黄色ガムとして得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 318; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.55(d, 1H, J=3.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.2-7.25 (m, 3H), 6.5 (d, 1H, J=3.1 Hz), および 5.5 ppm (s, 2H).
C21H16ClNに関する元素分析：
計測値： C, 79.36; H, 5.07; N, 4.41.
実測値: C, 79.32; H, 5.21; N, 4.28.
工程 2
エチル 2-[1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセテート
エチル [1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテートを1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール (0.591 g, 1.86 mmol)、塩化オキサリル (0.49 mL, 5.6 mmol)、 およびエタノール (2 mL)から実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。5-100% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を硬い赤茶色のガム (0.520 g, 67%)として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 418; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.65-7.0 (m, 2H), 7.5 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.4 (d, 1H, J=0.92 Hz), 7.35-7.4 (m, 4H), 7.25-7.3 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
工程 3
[1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
{1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸をエチル [1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート (0.489 g, 1.17 mmol)、および水酸化カリウム (0.214 g, 3.81 mmol)の THF (10mL) および水 (10 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。アセトニトリルからの結晶化および24 時間94℃にての乾燥後、標題化合物を黄色固体 (0.275 g, 60%), mp: 186-188℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 388; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s,1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.0 (d, 1H, J=0.76 Hz),7.75 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.65-7.7 (m, 2H), 7.5 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.4 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.25-7.3 (m, 1H), および 5.7 ppm (s, 1H).
C23H16ClNO3 0.05 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 70.70; H, 4.15; N, 3.58.
実測値: C, 70.45; H, 3.97; N, 3.71.
実施例 22
{1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (2.28 g, 7.97 mmol)、および 3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸 (1.66 g, 8.06 mmol)を炭酸カリウム (2.75, 19.9 mmol)、パラジウム (II) アセテート (0.0731 g, 0.326 mmol)、および テトラブチルアンモニウム ブロマイド (2.78 g, 8.62 mmol) を 水 (45 mL) および THF (5 mL)中で実施例 21の工程1に記載の方法に従い用いてカップリングさせることにより調製した。ワークアップ後、残存物を81% アセトニトリル および 0.1% TFAの 水溶液を移動相として用いる逆相 HPLCにより精製した。アセトニトリルの蒸発、水相の酢酸エチルでの抽出、乾燥状態への蒸発により、標題化合物を橙色固体(1.10 g, 38 %), mp: 62-65℃として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 368.5; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.9 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H, J=8.6 Hz および 1.8 Hz), 7.2-7.3 (m, 6H), 6.55 (m, 1H), および 5.45 ppm (s, 1H).
C22H16F3NOに関する元素分析：
計測値： C, 71.93; H, 4.39; N, 3.81.
実測値: C, 71.53; H, 4.16; N, 3.79.
工程 2
エチル {1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート
エチル {1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール (1.06 g, 2.89 mmol)、塩化オキサリル (1.04 mL, 13.0 mmol)、およびエタノール (1.5 mL)から、実施例 1の工程3に記載の方法に従い調製した。5-10% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を明褐色ガム (1.14 g, 84%)として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 468; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.7 (m, 2H), 7.6-7.65 (m, 3H), 7.25-7.4 (m, 6H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
C26H20F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 66.81; H, 4.31; N, 3.00.
実測値: C, 66.82; H, 4.28; N, 2.98.
工程 3
{1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸を、エチル {1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (1.1 g, 2.4 mmol)、および水酸化カリウム (0.44 g, 7.8 mmol) のTHF (25 mL) および水 (25 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。塩化メチレン/ヘキサンからの結晶化により、標題化合物を明黄色固体 (0.596 g, 54%), mp: 141-142℃として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 440; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (t, 3H, J=4.4 Hz), 7.25-7.35 (m, 6H), および 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
実測値: C, 65.41; H, 3.39; N, 3.09.
実施例 23
(1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール (15)
1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドールを、1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インドール (3.48g , 12.2 mmol)および フェニルボロン酸 (1.63g, 13.4 mmol)から、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.976g, 0.846 mmol)、および炭酸ナトリウム (5.2 g, 49 mmol)水溶液(25 mL)、 エタノール (5 mL)、および トルエン (55 mL)を実施例 2の工程2に記載の方法に従い用いるカップリングにより調製した。0-2.5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を明緑色固体 (2.02g, 58%), mp: 109-110℃として得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 284; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75(s, 1H), 7.6-7.65 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.45 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.3-7.35 (m, 4H), 7.2-7.25 (m, 3H), 6.5 (d, 1H,J=3.0 Hz), および 5.5 ppm (s, 2H).
C21H17Nに関する元素分析：
計測値： C, 89.01; H, 6.05; N, 4.94.
実測値: C, 89.04; H, 5.87; N, 4.79.
工程 2
エチル (1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)アセテート
エチル (1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール (1.90 g, 6.71 mmol)、 塩化オキサリル (1.8 mL, 20 mmol)、およびエタノール (4 mL)から調製した。 5-12.5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を明黄色固体 (1.98 g, 77%), mp: 121-123℃として得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 384; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H,J=8.2 Hz), 7.9 (d, 1H, J=0.46 Hz), 7.7 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.2 H および 0.76 Hz), 7.45 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.35-7.4 (m, 5H), 7.25-7.35 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1).
C25H17NO3に関する元素分析：
計測値： C, 78.31; H, 5.52; N, 3.65.
実測値: C, 77.93; H, 5.40; N, 3.58.
工程 3
(1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸
(1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸を、エチル (1-ベンジル-6-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)アセテート (1.90 g, 4.96 mmol)、 および水酸化カリウム (0.856 g, 15.3 mmol)のTHF (20 mL) および水 (20 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。アセトニトリルからの結晶化および8 時間70℃にての乾燥後、標題化合物を明黄色固体 (1.23 g, 70%), mp: 210-212℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.9 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.6 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.45 (t, 2H, J=7.7 Hz), 7.3-7.35 (m, 5H), 7.25-7.3 (m, 1H), および 5.65 ppm (s, 2H).
C23H17NO3に関する元素分析：
計測値： C, 77.73; H, 4.82; N, 3.94.
実測値: C, 77.58; H, 4.68; N, 3.90.
実施例 24
(1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸
工程 1
1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール
1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドールを、1-ベンジル-5-ブロモ-1H-インドール (2.72 g, 9.50 mmol)、 およびフェニルボロン酸 (1.39 g, 11.4 mmol)を[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.266 g, 0.326 mmol)、および炭酸カリウム (2.06 g, 14.9 mmol)のジオキサン (72 mL) および水 (7.2 mL)中の溶液を、実施例 11の工程1に記載する方法に従い用いるカップリングにより調製した。ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を明黄色固体 (0.928 g, 35%), mp: 105-106℃を得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 284; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, 1H, J=0.92 Hz), 7.65 (dd, 2H, J=8.2 Hz および 0.84 Hz), 7.5-7.55 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 6H), 6.55 (dd, 1H, J=3.1 Hz および 0.61 Hz), および 5.45 ppm (s, 2H).
工程 2
エチル 2-(1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート
エチル {1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテートを、1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール (0.846 g, 2.99 mmol)、 塩化オキサリル (0.78 mL, 9.0 mmol)およびエタノール (2 mL)から、実施例 1の工程3に記載する方法に従い調製した。5-7.5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 装置)により精製し、標題化合物を明黄色固体 (0.754 g, 66%), mp: 116-117℃として得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 384; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=0.92 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.55-7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H, J=7.7 Hz), 7.3-7.4 (m, 6H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), および 1.35 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz).
C25H21NO3に関する元素分析：
計測値： C, 78.31; H, 5.52; N, 3.65.
実測値: C, 78.15; H, 5.63; N, 3.51.
工程 3
(1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸
{1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸を、エチル {1-ベンジル-5-フェニル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)アセテート (0.680 g, 1.77 mmol)、および水酸化カリウム (0.322 g, 5.74 mmol)の THF (10 mL) および水 (10 mL)中の溶液から、実施例 5の工程4に記載の方法に従い調製した。アセトニトリルからの結晶化、および3.5 時間 70℃での乾燥後、標題化合物を黄色固体 (0.392 g, 62%), mp: 193-195℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (+ES, [M+H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.7-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=0.61 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H, J=8.7 Hz および 1.1 Hz), 7.45 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.25-7.35 (m, 6H), および 5.65 ppm (s, 2H).
C23H17NO3に関する元素分析：
計測値： C, 77.73; H, 4.82; N, 3.94.
実測値: C, 77.52; H, 4.81; N, 3.95.
実施例 25
[1-(4-メチルベンジル)-5-フェニル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
5-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-1H-インドール
NaH (60%, 2.53 g, 63.1 mmol) を5-ブロモインドール (8.25 g, 42.1 mmol)のDMF攪拌溶液 (80 mL) に0℃にて 窒素雰囲気下10 分間かけて滴下した。反応液を室温へと温めた。反応後、混合液を室温にて1 時間攪拌し、4-メチルベンジルブロマイド (12.0 g, 63.1 mmol) を添加した。 次いで反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、および水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この混合液を濃縮して、粗ペトロレウム (14.1 g, 71%)を得た。ペトロレウム エーテルからの結晶化により、標題化合物を白色 固体, m.p: 56-57℃として得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 300. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), および 2.22 ppm (s, 3H).
C16H14BrNに関する元素分析：
計測値： C, 64.02; H, 4.70; N, 4.67.
実測値: C, 63.66; H, 4.59; N, 4.71.
工程 2
1-(4-メチルベンジル)-5-フェニル-1H-インドール
5-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-1H-インドール (1.0 g, 3.33 mmol)、ベンゼンボロン酸 (0.621 g, 5.0 mmol)、炭酸カリウム (0.691 g, 5.0 mmol)、および [1'1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとのコンプレックス (1:1) (0.816 g, 1.0 mmol)のジオキサン-水 (10:1, 16.5 mL)中の混合液を70℃にて2日間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いでオイル残存物をヘキサン/酢酸エチル (96 : 4) 溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を半-固体 (0.48 g, 49%)として得た。
マススペクトル (+ESI, [M+H]+) m/z 298. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.11 (m, 4 H), 6.52 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 5.38 (s, 2H), および 2.22 ppm (s, 3H).
C22H19Nに関する元素分析：
計測値： C, 88.85; H, 6.44; N, 4.71.
実測値: C, 88.65; H, 6.42; N, 4.61.
工程 3
[1-(4-メチルベンジル)-5-フェニル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
塩化オキサリル (0.474 mL, 5.43 mmol) を添加した。1-(4-メチルベンジル)-5-フェニル-1H-インドール (0.46 g, 1.55 mmol)のTHF (15 mL)溶液に室温にて 5 分 かけて窒素雰囲気下に滴下した。反応混合液を室温にて4 時間攪拌し、反応を水で注意深くクエンチした。水性混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、および濃縮して、標題化合物を黄色固体 (0.41 g, 72%), m.p: 195-196℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 370. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.95 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 3 H), 7.56 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35(t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15(d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.56 (s, 2H), および 2.25 ppm (s, 3H).
C24H19NO3 0.3 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 76.91; H, 5.27; N, 3.74.
実測値: C, 76.85; H, 5.18; N, 3.61.
実施例 26
{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-1H-インドール (実施例 25の工程１)および 4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にての工程2に記載する実質的に同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 382. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.54 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.39 (s, 2H), および 2.23 ppm (s, 3H).
C23H18F3NOに関する元素分析：
計測値： C, 72.43; H, 4.76; N, 3.67.
実測値: C, 72.38; H, 4.70; N, 3.59.
工程 2
{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を、 1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールおよび塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体, mp: 192-193℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7 Hz および 1.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.57 (s, 2H), および 2.25 ppm (s, 3H).
C25H18F3NO4 0.2 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 65.70; H, 4.06; N, 3.06.
実測値: C, 65.74; H, 4.05; N, 2.94.
実施例 27
{1-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール
標題化合物を4-フルオロベンジル ブロマイド および 5-ブロモインドールから、実施例25の工程1に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を白色固体; mp: 57-58℃として得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 304. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.12 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.40 (s, 2H), および 2.22 ppm (s, 3H).
C15H11BrFNに関する元素分析：
計測値： C, 59.23; H, 3.65; N, 4.61.
実測値: C, 59.00; H, 3.55; N, 4.58.
工程 2
1-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
標題化合物を、5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドールおよび4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にての工程2に記載する実質的に同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 386. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.1 Hz), および 5.44 ppm (s, 2H).
工程 3
{1-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を1-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドールおよび 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を白色固体; mp: 158-159℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 458. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.00 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.7 Hz および 1.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 9.1 Hz), および 5.61 ppm (s, 2H).
C24H15F4NO4 0.2 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 62.53; H, 3.37; N, 3.04.
実測値: C, 62.31; H, 3.20; N, 3.12.
実施例 28
[1-(4-フルオロベンジル)-5-フェニル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-(4-フルオロベンジル)-5-フェニル-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール (実施例 27の工程1)および ベンゼンボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にての工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 302. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 6.0 Hz), および 5.43 ppm (s, 2H).
工程 2
[1-(4-フルオロベンジル)-5-フェニル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-(4-フルオロベンジル)-5-フェニル-1H-インドールおよび塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を明褐色固体, mp: 165-166℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.6 Hz および 1.7 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.4 Hz), および 5.61 ppm (s, 2H).
C23H16FNO3 0.4 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 72.59; H, 4.45; N, 3.68.
実測値: C, 72.58; H, 4.29; N, 3.62.
実施例 29
[1-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドール
標題化合物を、1-ブロモブタン (11 mL, 101 mmol)および 5-ブロモインドール (20 g, 101 mmol)から、実施例 25の工程1に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 252. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 6.7 Hz および J = 2.0 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.70 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.19 (h, 2H, J = 7.47 Hz), および 0.85 ppm (t, 3H, J = 7.47 Hz).
工程 2
1-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドールおよび 4-クロロフェニル-ボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にての工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7.02 Hz), 1.73 (p, 2H, J = 7.18 Hz), 1.24 (h, 2H, J = 7.47 Hz), および 0.88 ppm (t, 3H, J = 7.33 Hz)
C18H18ClNに関する元素分析：
計測値： C, 76.18; H, 6.39; N, 4.94.
実測値: C, 75.71; H, 6.16; N, 4.74.
工程 3
[1-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドールおよび塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体, mp: 136-137℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 356. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 13.90 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 ((d, 1H, J = 1.38 Hz), 7.76(d, 1H, J = 8.57 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 10.39 Hz), 7.53(d, 2H, J = 8.70 Hz), 4.35 (t, 2H, J = 7.02 Hz), 1.79 (p, 2H, J = 7.33 Hz), 1.28 (h, 2H, J = 7.64 Hz), および 0.89 ppm (t, 3H, J = 7.33 Hz).
C20H18ClNO3に関する元素分析：
計測値： C, 67.51; H, 5.10; N, 3.94.
実測値: C, 67.62; H, 5.05; N, 3.81.
実施例 30
[1-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドール (実施例 29の工程１)および 3-クロロフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.36 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J = 7.94 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 1.73 (p, 2H, J = 7.16 Hz), 1.25 (h, 2H, J = 7.46 Hz), および 0.88 ppm (t, 3H, J = 7.31 Hz).
C18H18ClNに関する元素分析：
計測値： C, 76.18; H, 6.39; N, 4.94.
実測値: C, 76.85; H, 6.23; N, 4.81.
工程 2
[1-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を、1-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体, mp: 108-109℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 356. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 ((d, 1H, J = 1.36 Hz), 7.77(d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 1.70 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.01 Hz), 7.50(dd, 1H, J = 7.79 および 7.94 Hz), 7.42(dd, 1H, J = 7.94 および 0.92 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 7.04 Hz), 1.79 (p, 2H, J = 7.26 Hz), 1.27 (h, 2H, J = 7.73 Hz), および 0.89 ppm (t, 3H, J = 7.36 Hz).
C20H18ClNO3に関する元素分析：
計測値： C, 67.51; H, 5.10; N, 3.94.
実測値: C, 67.58; H, 5.08; N, 3.71.
実施例 31
[1-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドール(実施例 29の工程１) および 3-メトキシフェニルボロン酸から、実施例 25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 280. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.30Hz), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.39(dd, 1H, J = 7.70 および 7.91 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.50 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 7.10 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.73 (p, 2H, J = 7.16 Hz), 1.25 (h, 2H, J = 7.46 Hz), および 0.87 ppm (t, 3H, J = 7.31 Hz).
C19H21NOに関する元素分析：
計測値： C, 76.18; H, 6.39; N, 4.94.
実測値: C, 76.85; H, 6.23; N, 4.81.
工程 2
[1-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例 25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体, mp: 108-109℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 352. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64(d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.03 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 6.56 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.75 (p, 2H, J = 7.24 Hz), 1.25 (h, 2H, J = 7.51 Hz), および 0.87 ppm (t, 3H, J = 7.33 Hz).
C21H21NO4 0.2 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 71.05; H, 6.08; N, 3.95.
実測値: C, 70.93; H, 6.03; N, 3.88.
実施例 32
[1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール
標題化合物を、5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドール (実施例 29の工程１)および 4-メトキシフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, 2H, J = 8.86 および 1.99 Hz), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.33 および 7.34 Hz),6.44 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.73 (p, 2H, J = 7.16 Hz), 1.25 (h, 2H, J = 7.46 Hz), および 0.88 ppm (t, 3H, J = 7.3, 1 Hz).
工程 2
[1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドールおよび塩化オキサリルから、実施例 25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。 生成物を黄色固体, mp: 172-173℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 352. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73(d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.05(d, 2H, J = 7.03 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 3.80 (s, 3H), 1.79 (p, 2H, J = 7.24 Hz), 1.26 (h, 2H, J = 7.51 Hz), および 0.89 ppm (t, 3H, J = 7.33 Hz).
C21H21NO4に関する元素分析：
計測値： C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99.
実測値: C, 72.01; H, 5,93; N, 3.98.
実施例 33
{1-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
1-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
標題化合物を、5-ブロモ-1-ブチル-1H-インドール (実施例 29の工程1) および 4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオイル、mp: 52-53℃として得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.88(m, 3H), 7.76 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.06 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 1.74 (p, 2H, J = 7.19 Hz), 1.25 (h, 2H, J = 7.48 Hz), および 0.88 ppm (t, 3H, J = 7.32 Hz).
C19H18F3Nに関する元素分析：
計測値： C, 71.91; H, 5.72; N, 4.41.
実測値: C, 71.53; H, 5.61; N, 4.36.
工程 2
{1-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を1-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法を用いて調製した。生成物を明黄色固体; mp: 149-149℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 388. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.85 および 2.33 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 7.01 Hz), 1.79 (p, 2H, J = 7.24 Hz), 1.28 (h, 2H, J = 7.51 Hz), および 0.90 ppm (t, 3H, J = 7.33 Hz).
C21H18F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 64.78; H, 4.66; N, 3.60.
実測値: C, 65.08; H, 4.76; N, 3.61.
実施例 34
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール
標題化合物を4-(tert-ブチル)ベンジルブロマイド (180 g, 768 mmol) および 5-ブロモインドール (152 g, 768 mmol)から、実施例25の工程1に記載する実質上同じ方法を用いて調製した。 生成物 (257 g, 97%)を黄色固体, mp: 108-109℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 342. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.96 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7.63 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C19H20BrNに関する元素分析：
計測値： C, 66.67; H, 5.89; N, 4.09.
実測値: C, 66.78; H, 5.86; N, 4.02.
工程 2
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール
5-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インドール (67.5 g, 197.2 mmol)、 3-メチルベンゼンボロン酸 (27.6 g, 197.2 mmol)、 炭酸カリウム (27.2 g, 493 mmol)、 パラジウム(II) アセテート (0.338 g) および テトラブチルアンモニウム ブロマイド (63.5g, 197.2 mmol) の 10% ジオキサン水溶液 (脱気、 1.72 L)の混合液を、70℃にて攪拌した。反応をTLCによりモニターした。 3-メチルベンゼンボロン酸 (45.2 g, 394.4 mmol)を10 時間ごとに４回に分けて添加し、その後、5-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インドールは TLCによりデカントしなかった。 反応液を室温へと冷却し、および 溶媒をデカントした。濃ガム-様オイルを水で洗浄し、およびペトロレウム エーテル (4 × 2 L)で抽出した。合わせたペトロレウム エーテル抽出物を水で洗浄し、および濾過した。この混合液を1.5 Lの容積へと濃縮し、次いで結晶化させた。固体を濾過により単離し、および真空下で60℃にて10 時間乾燥して、標題化合物を白色固体 (50.8 g, 73 %), mp: 94-95℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 354. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 7.79 Hz), 7.37 (d, 2H, J =8.55 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.75 Hz), 5.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C26H27Nに関する元素分析：
計測値： C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96.
実測値: C, 88.24; H, 7.64; N, 3.92.
工程 3
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メチル-フェニル)-1H-インドール (44.6 g, 126.2 mmol) および 塩化オキサリル (22.0 mL, 252.4 mmol)から、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体 (51.4 g, 96 %), mp: 128-129 ℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 424. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.49 Hz), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), および 1.22 ppm (s, 9H).
C28H27NO3に関する元素分析：
計測値： C, 79.03; H, 6.40; N, 3.29.
実測値: C, 78.77; H, 6.29; N, 3.25.
実施例 35
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール
標題化合物を 5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (実施例 34の工程1) および 3-メトキシフェニルボロン酸から実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 370. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 7.64 Hz), 7.15-7.13 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.81 (s, 3H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C26H27NOに関する元素分析：
計測値： C, 84.51; H, 7.37; N, 3.79.
実測値: C, 83.30; H, 7.42; N, 3.74.
工程 2
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を、1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を黄色固体, mp: 86-87℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 442. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.40-7.35(m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.20(d, 1H, J = 7.64 Hz), 7.14(s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), および 1.22 ppm (s, 9H).
C28H27NO4 0.1 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 75.86; H, 6.18; N, 3.16.
実測値: C, 75.84; H, 5.91; N, 2.98.
実施例 36
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (実施例 34の工程１)および 4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオフホワイトの固体, mp: 167-168℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 396. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, 1H, J = 1.38 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 5.38 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C29H33N 0.3 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 86.87; H, 8.46; N, 3.49.
実測値: C, 87.08; H, 8.51; N, 3.46.
工程 2
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を明褐色固体, mp: 111-112℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.58-7.54(m, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 5.56 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), および 1.22 ppm (s, 9H).
C31H33NO3 0.2 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 79.02; H, 7.14; N, 2.97.
実測値: C, 78.97; H, 7.22; N, 2.90.
実施例 37
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (実施例34の工程 1) および 3-クロロフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。 生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, 1H, J = 1.53 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 1.84 および 1.83 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.79 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 1.07 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.06 Hz), 5.40 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C26H27NOに関する元素分析：
計測値： C, 84.51; H, 7.37; N, 3.79.
実測値: C, 85.08; H, 7.35; N, 3.66.
工程 2
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を明褐色固体, mp: 138-139℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.67(dd, 1H, J = 1.83 Hz および 1.83 Hz), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H, J = 7.94 Hz および 7.79 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.24(d, 2H, J = 8.40 Hz), 5.56 (s, 2 H), および 1.22 ppm (s, 9 H).
C27H24ClNO3に関する元素分析：
計測値： C, 72.72; H, 5.42; N, 3.14.
実測値: C, 72.43; H, 5.39; N, 3.07.
実施例 38
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (実施例34の工程 1) および 4-クロロフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて生成物を オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, 1H, J = 1.52 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 5.39 (s, 2H), および 1.21 ppm (s, 9H).
C25H24ClNに関する元素分析：
計測値： C, 78.05; H, 6.60; N, 3.64.
実測値: C, 78.02; H, 6.27; N, 3.53.
工程 2
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を明褐色固体, mp: 183-184℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.24(d, 2H, J = 8.40 Hz), 5.57 (s, 2 H), および 1.22 ppm (s, 9 H).
C27H24ClNO3に関する元素分析：
計測値： C, 72.72; H, 5.42; N, 3.14.
実測値: C, 72.40; H, 5.43; N, 3.04.
実施例 39
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
工程 1
1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-1H-インドール (実施例 34の工程１)および 2-メチルフェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を褐色オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 354として得た。. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 1H, J = 3.06 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 0.95 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.96 Hz), 7.26-7.18 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 3.06 Hz), 5.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), および 1.22 ppm (s, 9H).
C26H27Nに関する元素分析：
計測値： C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96.
実測値: C, 88.28; H, 7.58; N, 3.75.
工程 2
[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
標題化合物を1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて、生成物を明褐色固体, mp: 97-98℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 426. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.59 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.30-7.20 (m, 7H), 5.57 (s, 2 H), 2.20 (s, 3 H), および 1.23 ppm (s, 9 H).
C28H27NO3に関する元素分析：
計測値： C, 79.03; H, 6.40; N, 3.29.
実測値: C, 78.70; H, 6.42; N, 3.28.
実施例 40
{1-(2-エチルブチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)-1H-インドール
標題化合物を1-ブロモ-2-エチルブタン(14.14 mL, 101 mmol)および 5-ブロモインドール (20 g, 101 mmol)から、実施例25の工程1に記載する実質上同じ方法にて得た。生成物 (17.78 g, 62%)を無色の オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 1H, J = 1.83 Hz), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H, J = 8.72 および 1.99 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.90 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 7.48 Hz), 1.76 (hep, 1 H), 1.21 (p, 4 H), および 0.82 ppm (t, 6 H).
C14H18BrNに関する元素分析：
計測値： C, 60.01; H, 6.47; N, 5.00.
実測値: C, 60.20; H, 6.46; N, 4.96.
工程 2
1-(2-エチルブチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール
標題化合物を5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)-1H-インドールおよび 4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて得た。生成物をオイルとして得た。
マススペクトル (APCI, [M+H]+) m/z 362. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.50 Hz), 7.44-7.39 (m, 4H), 6.49 (d, 1H, J = 3.12 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 7.32 Hz), 1.80 (hep, 1 H), 1.24 (p, 4 H), および 0.85 ppm (t, 6 H).
C21H22F3NOに関する元素分析：
計測値： C, 69.79; H, 6.14; N, 3.88.
実測値: C, 69.79; H, 5.85; N, 3.82.
工程 3
{1-(2-エチルブチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を、1-(2-エチルブチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。 生成物を明褐色固体, mp: 98-99℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 434. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.59 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.82 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.80 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.24 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 7.49 Hz), 1.86 (hep, 1 H), 1.27 (p, 4 H), および 0.86 ppm (t, 6 H).
C23H22F3NO4に関する元素分析：
計測値： C, 69.79; H, 6.14; N, 3.88.
実測値: C, 69.79; H, 5.85; N, 3.82.
実施例 41
{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-
インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
エチル 5-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
標題化合物をエチル 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレートおよび 4-メチルベンジル ブロマイドから、実施例25の工程1に記載する実質上同じ方法にて調製した。半固体としての生成物は、0.8モル等量のDMFを含んだ。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 372. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, 1H, J = 7.94 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 9.01 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.85 および 1.98 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 7.96 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 5.79 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), および 1.28 ppm (t, 3H).
工程 2
エチル 1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート
標題化合物をエチル 5-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-1H-インドール-2-カルボキシレート および 4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物をオフホワイトの 固体, m.p. 77-78℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 454. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.70 および 1.68 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.09 Hz), 5.83 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), および 1.30 ppm (t, 3H).
C26H22F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 68.87; H, 4.89; N, 3.09.
実測値: C, 69.00; H, 4.66; N, 3.06.
工程 3
{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.244 g, 6.1 mmol) を、エチル 1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート (2.0 g, 4.4 mmol)のエチル エーテル (17 mL)攪拌溶液に、0℃にて窒素雰囲気下に5 分かけて滴下した。反応液を次いで室温へと温めた。反応混合液を室温にて5 時間攪拌後、反応を水で注意深くクエンチし、次いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、および蒸発させて、蒸発させて、標題化合物を白色固体 (1.56 g, 86 %)として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 412. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 6.71 Hz), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.08 (d, 2H, J = 7.74 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.09 Hz), 6.50 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), および 2.23 ppm (t, 3H).
C24H20F3NO2に関する元素分析：
計測値： C, 70.07; H, 4.90; N, 3.40.
実測値: C, 69.80; H, 4.75; N, 3.34.
工程 4
{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル アセテート
塩化アセチル(0.222 mL, 3.08 mmol)を、{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール (0.507 g, 1.23 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.547 mL, 3.08 mmol)の塩化メチレン (8 mL) 攪拌溶液に0℃にて窒素雰囲気下に 5 分間かけて添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌後、一晩、反応液を注意深く水でクエンチした。水性混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで蒸発させて、標題化合物を 固体 (0.557 g, 99.6 %), mp: 125-126 ℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 8.77 (d, 2H, J = 8.96 Hz), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.09 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 6.70 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), および 1.85 ppm (s, 3H).
C26H22F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 68.32; H, 4.94; N, 3.07.
実測値: C, 67.96; H, 4.57; N, 2.96.
工程 5
{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-
インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル アセテート および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製し、生成物を明褐色固体, mp: 79-80℃して得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 524. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.50 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.69 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.78 Hz), 5.64 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), および 1.83 ppm (s, 3 H).
C28H22F3NO6に関する元素分析：
計測値： C, 64.00; H, 2.67; N, 2.67.
実測値: C, 63.77; H, 3.99; N, 2.65.
実施例 42
{2-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸, カリウム塩
{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸 (0.50 g, 0.96 mmol) (実施例 41の工程5) および水酸化カリウム (1.0 N, 2.38 mL, 2.38 mmol)の THF : 水 (1 : 1, 16 mL)中の水溶液を室温にて ４ 時間攪拌した。反応混合液を乾燥状態へと蒸発させた。残る固体を水 : ヘキサン (8 : 92, 100 mL)中で攪拌し、および濾過して標題化合物を白色固体 (0.4 g), mp: 248-249.5℃を得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 482. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.86 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.09 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.09 Hz), 5.74 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.80 (d, 2H, J = 6.80 Hz), および 2.23 ppm (s, 3 H).
C26H20F3NO5 1.0 K 0.8 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 58.27; H, 3.87; N, 2.61.
実測値: C, 58.14; H, 3.82; N, 2.59.
実施例 43
{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
工程 1
エチル 5-ブロモ-1-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキシレート
標題化合物をエチル 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレートおよびベンジル ブロマイドから、実施例 25の工程1に記載する実質的に同じ方法にて調製した。生成物を明黄色固体として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 358. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 9.01 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 5.85 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), および 1.28 ppm (t, 3H).
C18H16BrNO2に関する元素分析：
計測値： C, 60.35; H, 4.50; N, 3.91.
実測値: C, 69.19; H, 4.51; N, 3.75.
工程 2
エチル 1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート
標題化合物をエチル 5-ブロモ-1-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキシレート および 4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から実施例25の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 440. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.86 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.70 および 1.68 Hz), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J = 7.94 Hz), 5.88 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), および 1.29 ppm (t, 3H).
工程 3
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール
標題化合物をエチル 1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート (実施例 25の工程2) および 水素化リチウム アルミニウムから、実施例21の工程1に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を白色固体, mp: 108-109℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 398. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.86 Hz), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J = 7.03 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.63 Hz), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 7.03 Hz), 6.52 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.36 (t, 1H), および 4.60 ppm (d, 2H).
C23H18F3NO2に関する元素分析：
計測値： C, 69.52; H, 4.57; N, 3.52.
実測値: C, 69.21; H, 4.38; N, 3.40.
工程 4
{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル アセテート
標題化合物をエチル {1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メタノールから、実施例 42の工程2に記載する実質上同じ方法にて調製し、 成物を オイルとして得た。
マススペクトル (ESI, [M+H]+) m/z 440. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.87 Hz), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.29-7.22 (d, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 7.01 Hz), 6.72 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), および 1.80 ppm (s, 3H).
C25H20F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 68.33; H, 4.59; N, 3.19.
実測値: C, 68.18; H, 4.70; N, 3.06.
工程 5
{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸
標題化合物を、{1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル アセテート および 塩化オキサリルから、実施例25の工程3に記載する実質上同じ方法にて調製した。生成物を褐色固体, mp: 85-86℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 510. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.40 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 6.72 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.34-7.25(m, 3H), 7.08(d, 1H, J = 7.23 Hz), 5.70 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), および 1.78 ppm (s, 3 H).
C27H20F3NO6に関する元素分析：
計測値： C, 63.41; H, 3.94; N, 2.74.
実測値: C, 63.02; H, 3.97; N, 2.64.
実施例 44
{1-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸, カリウム塩
標題化合物を{2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸 (実施例 43の工程5)および水酸化カリウム水溶液から、実施例 42に記載する実質上同じ方法にて調した。生成物を白色固体, mp: 280-282℃として得た。
マススペクトル (ESI, [M-H]-) m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.31-28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 7.18 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 5.75 (t, 1H), 5.62 (s, 2H), および 4.81 ppm (d, 2H, J = 6.72 Hz).
C25H18F3NO5 1.0 K 1.0 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 57.14; H, 3.64; N, 2.67.
実測値: C, 57.05; H, 3.42; N, 2.55.
実施例 45
[5-(3-クロロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸
工程 1
5-(3-クロロフェニル)インドール
4.23g (40 mmol) Na2CO3、 1.84 g (9.4 mmol) 5-ブロモインドール、 1.88 g (10 mmol)の3-クロロフェニルボロン酸、および 0.29 g (0.25 mmol)の Pd(PPh3)4の50 mL 1:1 EtOH-水中の攪拌スラリーを、加熱して、2.5 時間還流した。 反応混合液を冷却し、および400 mL 水中に注ぎ、 および EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4にて乾燥し、および濃縮して 2.15 g の粗 5-(3-クロロフェニル)インドールを黄褐固体として得た。
工程 2
1-ベンゼンスルホニル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール
0.61 g (12.7 mmol)、鉱油中50%の NaHディスパーションの36 mL 無水THF溶液に、2.15 gの 粗 5-(3-クロロフェニル)インドール(実施例 45の工程1)を添加した。溶液を室温にて 15 分攪拌し、この時点で1.2 mL (9.4 mmol)のフェニルスルホニルクロライドを滴下した。溶液を室温にて一晩攪拌し、水に注ぎ、 および EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4にて乾燥し、および濃縮した。粗生成物をSiO2上 10-25% EtOAc-Hexを用いてクロマトグラフィーにかけ、1.46 gの1-ベンゼンスルホニル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドールを黄褐色固体として得た。
工程 3
5-(3-クロロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-インドール
隔膜で封じ、窒素で洗浄した攪拌棒を備えた5 mLコニカルガラスマイクロウェーブ反応容器に、0.08 g (0.22 mmol) 1-(ベンゼン-スルホニル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドールの 1.2 mL 無水 トルエン溶液で満たした。 32 μL (0.33 mmol)のシクロペンタノールを攪拌しながら添加し、次いで0.3 mLの1.0M 溶液の KOt-Buの THF溶液を添加した。隔膜を外し、および容器をキャップで覆った。反応溶液を150℃にて350秒間マイクロウェーブリアクター(Personal Chemistry Inc., Milford, MA)中で加熱し、次いで室温へと冷却させた。LC分析のために取った部分は、反応が完了したことを示した。粗反応混合液を10 mLの塩水に採り、 および EtOAcで抽出した。有機相を8 mL 水/有機分離 カラム (Alltech Associates, Inc., Deerfield, IL)により分離し、次いで濃縮した。残存物をRP-HPLC (以下の注１を参照されたい)により精製して、11.2 mgの5-(3-クロロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-インドールをオイルとして得た。
工程 4
[5-(3-クロロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸
実施例 45の工程3からの生成物を0.5 ml 無水THF および 50 μL (COCl)2中に溶解した。溶液を室温にて一晩振とうしながら混合した。 LC 分析のために採った部分は、反応が完了したことを示した。溶液を1 mLの水 NaHCO3へ添加し、およびバイアルをキャップし、次いで振とうした。0.1 mLの2N HCl を添加し、 およびバイアルを再びキャップし、次いで振とうした。反応液を乾燥状態へと真空下に濃縮した。残存物をRP-HPLC (以下の注１を参照されたい)により精製し、6.4 mg の標題化合物をオイルとして得た。
LCMS データ (以下の注2 を参照されたい):
分子イオン および保持時間:
366 (M-H); 2.98 分
注 1: 半−調製RP-HPLC 条件：
ユニポイントソフトウェアを用いるGilson 半調製 HPLC システム
カラム: Phenomenex C18 Luna 21.6 mm × 60 mm, 5 μM; 溶媒 A: 水 (0.02% TFA buffer); 溶媒 B: アセトニトリル (0.02 % TFA buffer);溶媒勾配: 時間 0: 5% B; 2.5 分: 5% B; 7 分: 95% B; 維持 95% B 5 分
流速: 22.5 mL/分
生成物のピークをUV 吸収に基き回収し、次いで濃縮した。
注 2: 分析LCMS 条件:
ChemStationスフトウェアを用いるパッカード1100 MSD
カラム: YMC ODS-AM 2.0 mm x 50 mm 5 カラム50 ℃にて
溶媒 A: 水 (0.02% ギ酸バッファー)
溶媒 B: アセトニトリル (0.02 % ギ酸バッファー)
勾配: 時間 0: 5% B; 0.3 分: 5% B; 3.0 分: 95% B; 維持 95% B 2 分.
流速 1.0 mL/分
検出: 254 nm DAD; API-ES スキャニング モード ネガティブ 150-700; フラグメンター 70 mV.
実施例 45の工程1-4に記載の方法に従い、 および5-ブロモインドール、3-クロロフェニル ボロン酸、4-メトキシフェニルボロン酸、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、または3-トリフルオロフェニルボロン酸、およびシクロペンタノール、シクロヘキシルメタノール、シクロブチルメタノール、3-メチルシクロペンタノール、またはシクロペンチルプロパノール、実施例46-59の化合物を調製した。
実施例 46
[5-(3-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 366 (M-H); 3.02 分
実施例 47
[5-(3-クロロフェニル)-1-(3-メチルシクロプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 380 (M-H); 3.15 分
実施例 48
[5-(3-クロロフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 394 (M-H); 3.37 分
実施例 49
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 400 (M-H); 3.06 分
実施例 50
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 400 (M-H); 3.10 分
実施例 51
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 414 (M-H); 3.22 分
実施例 52
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 428 (M-H); 3.36 分
実施例 53
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチルプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 442 (M-H); 3.53 分
実施例 54
[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 400 (M-H); 3.08 分
実施例 55
[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 400 (M-H); 3.08 分
実施例 56
[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 414 (M-H); 3.22 分
実施例 57
[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 428 (M-H); 3.35 分
実施例 58
[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチルプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 442 (M-H); 3.51 分
実施例 58の化合物を、巨大スケールにて再合成し、分取HPLCにて精製して、黄色固体: 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)を得た。 δ 0.95-1.20 (m, 5H), 1.50-1.71 (M, 5H), 1.78-1.90 (m, 1H), 4.22 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.36, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). マススペクトル: (ESI, [M+H]+): m/z 396
実施例 59
[5-(4-メトキシフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
(LCMS2 データ: 分子イオン および 保持時間): 390 (M-H); 2.88 分.
実施例 60
1-メチル-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-カルボン酸
1-メチル-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール (0.483g, 1.75 mmol)の乾燥 THF (10 mL)溶液をn-ブチルリチウム (0.84mL, 2.1 mmol)に−78℃にて添加した。反応混合液を窒素下−78℃にて30 分間攪拌し、次いで-50 〜-40℃にて30 分攪拌した。反応温度を−78℃へと冷却し、および粉砕したドライアイス (3.5g, 80 mmol) を添加した。反応混合液を一晩室温にて攪拌した。次いでそれを濃縮し、2N 塩酸 および 酢酸エチルに分けた。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、次いで乾燥状態へと蒸発させた。残存物を10-50% エチル アセテート ヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体 (0.108g, 19%), mp: 237-239℃ (dec)として得た。
マススペクトル (-APCI, [M-H]-) m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.8-13.2 (br s, 1H), 8.0 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H, J=8.3 および 1.5 Hz), 7.25 (s, 1H), および 4.10 ppm (s, 3H).
C17H12F3NO2に関する元素分析：
計測値： C, 63.95; H, 3.79; N, 4.39.
実測値: C, 63.86; H, 3.55; N, 4.34.
実施例 61
6-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
6-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を6-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-インドール (0.541g, 2.05 mmol)、n-ブチルリチウム (0.98 mL, 2.5 mmol)、粉砕したドライアイス (3g, 70 mmol)の乾燥THF溶液 (10 mL)から、実施例 60に記載する工程に従い調製した。10-50% 酢酸エチル ヘキサン溶液 および 100% 酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を明黄色固体 (0.0675g, 10.7%), mp: 236-238℃ (dec.)として得た。
マススペクトル (-APCI, [M-H]-) m/z 306. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.8-13.0 (br s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.65-7.7 (m, 3H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H, J=8.3 Hz および 1.6 Hz), 7.2 (d, 1H, J=0.75 Hz), 4.05 (s, 3H) および 1.35 ppm (s, 9H).
C20H21NO2に関する元素分析：
計測値： C, 78.15; H, 6.89; N, 4.56.
実測値: C, 77.82; H, 6.89; N, 4.42.
実施例 62
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボン酸
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボン酸を1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール (17.99g, 53.6 mmol)、n-ブチルリチウム (26 mL, 65 mmol)、粉砕した ドライアイス (20g, 450 mmol)の乾燥THF溶液 (180 mL)から、実施例 60に記載する工程に従い調製した。85% アセトニトリル水溶液を移動相として用いるHPLCによる精製により、標題化合物を明桃色固体 (6.51g, 32%), mp: 189-194℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 380. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5-13.8 (br s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=6.5 Hz および 2.6 Hz), 8.0 (dd, 1H, J=6.1 Hz および 2.4 Hz ), 7.9 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.5-7.55 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H, J=8.5 Hz および 2.0 Hz), 7.3-7.35 (m, 2H), 7.2-7.25 (m, 3H), 6.55 (dd, 1H, J=3.2 Hz および 0.75 Hz) および 5.45 ppm (s, 2H).
C22H15ClFNO2に関する元素分析：
計測値： C, 69.57; H, 3.98; N, 3.69.
実測値: C, 69.87; H, 3.83; N, 3.69.
実施例 63
[1-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸
工程 1
(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-ジメチルアミン
40% 水 ジメチルアミン (5.95g, 52.8 mmol)、37% 水 ホルムアルデヒド (4.21g, 51.9 mmol)および 酢酸 (7 mL)の混合液を5-ブロモ-1H-インドール (9.79g, 49.9 mmol)に添加した。反応混合液を21 時間室温にて攪拌し、次いで2.5 N 水酸化ナトリウム/氷 混合液 (200 mL)に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、および 乾燥状態へと蒸発させた。60℃にて30 分乾燥して、 (5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-ジメチルアミン (11.2g)を褐色固体: mp 160-162 ℃として得た。
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 3H), および 3.5 ppm (s, 2H).
工程 2
(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル
(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-ジメチルアミン(11.2g, 44.1 mmol)のベンゼン (145 mL)中の氷冷懸濁液に、ヨードメタン (8.2 mL, 130 mmol)を添加した。反応混合液を一晩 室温にて攪拌し、次いで濃縮した。残存物をTHF (210 mL)に溶解した。トリメチルシリル シアニド (11.7 mL, 87.7 mmol) および テトラブチルアンモニウム フルオライド (140 mL, 140 mmol の1.0 M THF溶液 )を添加した。 2.5 時間攪拌後、 室温にて水 (12 mL) を添加した。反応液を部分的に濃縮した。残存物を酢酸エチル および水に分けた。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで乾燥状態へと蒸発させた。15-35% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 (5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (5.30g, 51%)を藤色の固体, mp 105-106℃として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.35 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), および 4.0 ppm (s, 2H).
工程 3
[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-アセトニトリル
5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (1.94g, 8.25 mmol)を4- トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (2.04g, 10.7 mmol)へ、 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタンとのコンプレックス (1:1) (0.331 g, 0.405 mmol)、および炭酸カリウム (2.30 g, 16.6 mmol)のジオキサン (83 mL) および水 (8.3 mL)中の溶液を用いて、実施例 11の工程1に記載する方法に従い調製した。40% (6% MTBE in 塩化メチレン) ヘキサン溶液を移動相として用いるHPLCによる精製により、標題化合物を 白色 固体 (0.872g, 35%)として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), および 4.1 ppm (s, 2H).
工程 4
[1-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-アセトニトリル
[1-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-アセトニトリルを [5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-アセトニトリル (0.377g, 1.26 mmol)、水素化ナトリウム (0.117g, 2.93 mmol の 60%鉱油における分散)、ヨードメタン ( 0.17 mL, 2.8 mmol) および THF (10 mL)から実施例 1の工程2に記載する方法に従い調製した。5-15% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色の半-固体 (0.237g, 60%) として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.6 (s, 2H), 7.45 (s, 1H) 4.15 (s, 2H) および 3.8 ppm (s, 3H).
工程 5
[1-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸
[1-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-アセトニトリル (0.230g, 0.732 mmol)、 水酸化カリウム (2.16g, 38.5 mmol)、メタノール (5 mL) および水 (5 mL)の混合液を還流にて24 時間加熱した。反応混合液を室温へと冷却し、 および濃縮し、水 を添加した。 および反応液を 2N 塩酸にて酸性化し、反応液を酢酸エチルで抽出し、水および塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、および乾燥状態へと蒸発させた。4%メタノール塩化メチレン溶液を移動相として用いるHPLCによる残存物の精製により、標題化合物を明褐色固体(0.0598 g, 25%), mp 167-168℃として得た。
マススペクトル (+APCI, [M+H]+) m/z 334. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.1-12.4 (br s, 1H), 7.9 (d, 3H, J=7.8 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.3 (s, 1H), 3.8 (s, 3H) および 3.7 ppm (s, 2H).
C18H14F3NO2に関する元素分析：
計測値： C, 64.86; H, 4.23; N, 4.20.
実測値: C, 64.88; H, 4.17; N, 4.03.
実施例 64
2-[1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸
ヒドラジンモノヒドレート (0.56 mL, 11.75 mmol) を2-[1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ酢酸 (1.0 g, 2.35 mmol)の2-メトキシエタノール (10 mL)溶液へと添加した。反応後、溶液を60℃へと加熱した。ナトリウム メトキシド (1.34 g, 23.5 mmol) を、混合液へ添加し、反応混合液をゆっくりと150℃へと加熱し、次いで濃縮した。反応液を150℃にて1 時間攪拌し続けた。反応混合液を冷却および氷水 (100 mL)に注いだ。混合水溶液を塩化メチレンで抽出し、および濃塩酸で0℃にて酸性化した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。 溶媒を蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィー (5% メタノールの塩化メチレン溶液)により精製し、橙色固体 (0.452 g), m.p. 91-92℃を得た。
マススペクトル [+ESI, (M+H)+] m/z 412. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.48 Hz), 5.34 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), および 1.22 ppm (s, 9H).
C28H27NO3 0.1 H2Oに関する元素分析：
計測値： C, 81.36; H, 7.12; N, 3.39.
実測値: C, 81.15; H, 6.76; N, 3.52.
実施例 65
{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}酢酸
標題化合物を{1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ) フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸、ヒドラジン モノヒドレート および ナトリウム メトキシドから、実施例 64に記載の方法に従い調製した。生成物を褐色固体, mp: 62-63℃として得た。
マススペクトル (-ESI, [M-H]-) m/z 438. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 5.34 (s, 2H), および 2.23 ppm (s, 3H).
C25H20F3NO3に関する元素分析：
計測値： C, 68.33; H, 4.59; N, 3.19.
実測値: C, 68.00; H, 4.59; N, 3.40.

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004399253
    （式中、
    Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である：
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ｎは、０−４の整数である）、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルである；ここで、シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個の基により置換されていてよい；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３から選択される；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
    Ｒ４はフェニルである；ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２および（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されている)
    の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル（ここで、該エステルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである）。
  2. 式：
    Figure 0004399253
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１に定義するものである）の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  3. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ｎは０−６の整数である）、およびベンジルから選択される；ここで、シクロアルキルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１〜３個の基で置換されていてよい、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、２−エチルブチル、３−メチルシクロプロピル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−tert-ブチルベンジル、ブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルプロピル、エチル、メチル、およびメチルシクロプロピルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ４がフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、水素、およびＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ２が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ３が水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 式：
    Figure 0004399253
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ｎは、０−６の整数）、およびベンジルから選択される；ここで、シクロアルキルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてよい；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３から選択される；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２および−（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；および
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２および−（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される）の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  11. Ｒ５がメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、アセチル、およびtert-ブチルから選択され；および
    Ｒ６およびＲ７がメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、アセチル、tert-ブチルおよび水素から独立に選択される、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ６またはＲ７またはその両方が水素である、請求項１１記載の化合物。
  13. a){1-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    b){1-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c){1-エチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    d){1-エチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸; および
    e){1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  14. a){1-ベンジル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    b){1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c){1-[4-(tert-ブチル)ベンジル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    d){1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;および
    e){6-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  15. a)[5-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    b){1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c){1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    d){1-ベンジル-5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸; または、
    e)[1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  16. a){1-ベンジル-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    b){1-ベンジル-7-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c)[1-ベンジル-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    d){1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸; または、
    e){1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  17. a)[1-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;または
    b){1-ベンジル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸；
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  18. a){1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    b){1-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c)[1-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸; または、
    d)[1-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  19. a)[1-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    b)[1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    c){1-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    d)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸; または、
    e)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  20. a)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    b)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    c)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    d)[1-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸; または、
    e){1-(2-エチルブチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  21. a){2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    b){2-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルベンジル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    c){2-[(アセチルオキシ)メチル]-1-ベンジル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸;
    d){1-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸; または、
    e)[5-(3-クロロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  22. a)[5-(3-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    b)[5-(3-クロロフェニル)-1-(3-メチルシクロプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    c)[5-(3-クロロフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    d)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸; または、
    e)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  23. a)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    b)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    c)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチルプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    d)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸; または、
    e)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  24. a)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)-酢酸;
    b)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    c)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(シクロペンチルプロピル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;または、
    d)[5-(4-メトキシフェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-3-イル](オキソ)酢酸;
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  25. 請求項１〜２４記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルの医薬上有効量および医薬上許容される賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物。
  26. 医薬としての使用する請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
  27. 哺乳動物における血栓症またはフィブリン溶解性傷害の治療のための医薬の調製における、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物の使用であって、該血栓症またはフィブリン溶解性傷害が、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈の血栓、心筋虚血、心房繊維症、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓塞栓合併症、および末梢動脈閉塞に付随するところの、使用。
  28. 式：
    Figure 0004399253
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、請求項１に定義するものである）の化合物の調製法であって、
    式：
    Figure 0004399253
    （式中、ＹはＣＮ、ＣＯハロゲン、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
    [Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいフェニル；
    Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルである]）の化合物を加水分解し、式（２）の化合物を得ることを含む、方法。
  29. 式：
    Figure 0004399253
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、請求項１に定義するものである）
    で示される化合物の医薬上許容されるエステルまたは塩基付加塩の調製法であって、式（２）の化合物をその医薬上許容されるエステルまたは塩基付加塩に変換することを含む、方法（ここで、該エステルは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルエステルである）。
  30. 式：
    Figure 0004399253
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、請求項１に定義するものである）
    で示される化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩またはエステルの調製法であって、式（２）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルの異性体混合物を分割して、式（２）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルのエナンチオマーを単離することを含む、方法（ここで、該エステルは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルエステルである）。
  31. ［１−（４−tert−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル。
  32. 請求項３１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルの医薬上有効量および医薬上許容される賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物。
  33. 医薬として使用する請求項３１記載の化合物。
JP2003506899A 2001-06-20 2002-06-18 プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 Expired - Fee Related JP4399253B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29965701P 2001-06-20 2001-06-20
PCT/US2002/019344 WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2002-06-18 Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004534817A JP2004534817A (ja) 2004-11-18
JP4399253B2 true JP4399253B2 (ja) 2010-01-13

Family

ID=23155702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003506899A Expired - Fee Related JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2002-06-18 プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7074817B2 (ja)
EP (1) EP1397130B1 (ja)
JP (1) JP4399253B2 (ja)
AT (1) ATE367812T1 (ja)
CY (1) CY1106901T1 (ja)
DE (1) DE60221391T2 (ja)
DK (1) DK1397130T3 (ja)
ES (1) ES2290318T3 (ja)
PT (1) PT1397130E (ja)
WO (1) WO2003000253A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510673A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
JP2006514641A (ja) * 2002-12-10 2006-05-11 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
JP2006510672A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体
DE60306548T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
DE60306547T2 (de) 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US20050155906A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Wellington Scott L. Systems and methods of producing a crude product
DE102004025000A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-08 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur Herstellung von chemischen und pharmazeutischen Produkten mit integrierter Mehrsäulen-Chromatographie
WO2006023866A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
CN101039936A (zh) * 2004-08-23 2007-09-19 惠氏公司 作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸
CN101044136A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 作为pai－1抑制剂的吡咯基－萘基酸
CN101263115A (zh) * 2005-08-17 2008-09-10 惠氏公司 经取代吲哚和其用途
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
MX2008011015A (es) * 2006-02-27 2008-11-14 Wyeth Corp Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.
CN100361973C (zh) * 2006-03-06 2008-01-16 复旦大学 苄氧基取代色氨酸衍生物、制备方法及应用
US8097644B2 (en) * 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
NZ596024A (en) * 2006-08-07 2013-07-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
WO2008044731A1 (fr) 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Dérivé d'acide n-phényloxamidique
JP5207972B2 (ja) 2006-10-12 2013-06-12 株式会社医薬分子設計研究所 カルボン酸誘導体
US20090202524A1 (en) * 2007-10-31 2009-08-13 Alcon Research, Ltd. Pai-1 expression and activity inhibitors for the treatment of ocular disorders
CN101668741A (zh) 2007-01-11 2010-03-10 阿勒根公司 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
PA8768201A1 (es) * 2007-02-05 2009-01-23 Wyeth Corp Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de ácido indol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (pai-1)
WO2008097953A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Wyeth Pharmaceutical compositions containing substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
PA8768801A1 (es) * 2007-02-05 2009-02-09 Wyeth Corp Polimorfos de indol novedosos
EP2203424A1 (en) * 2007-09-24 2010-07-07 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor biological activity
CA2703494A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitor of pai-1 production
EP2272817A4 (en) 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc INHIBITOR OF PAI-1
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
US8143291B2 (en) 2008-05-09 2012-03-27 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
CA2733970A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Allergan, Inc. Sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonists and methods for use thereof
CA2744555A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods for regulating collagen and smooth muscle actin expression by serpine2
WO2011008475A1 (en) 2009-06-30 2011-01-20 Allergan, Inc. Optionally substituted 2-(arylmethyl, aryloxy or arylthio) -n- pyridin-2 -yl-aryl acetamide or 2, 2-bis (aryl) -n-pyridin-2-yl acetamide compounds as medicaments for the treatment of eye diseases
US8168795B2 (en) 2009-08-11 2012-05-01 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
WO2011028927A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
RU2012114718A (ru) 2009-09-29 2013-11-10 Аллерган, Инк. Пиридиновые соединения конденсированного кольца как подтип-селективные модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата-2 (s1p2)
BR112012012261A2 (pt) * 2009-11-24 2016-04-26 Allergan Inc compostos como moduladores de receptor com utilidade terapêutica
US8741875B2 (en) 2009-11-24 2014-06-03 Allergan, Inc. Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
KR20130143091A (ko) 2010-11-22 2013-12-30 알러간, 인코포레이티드 치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP6064062B2 (ja) * 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
EP3402780A1 (en) 2016-01-14 2018-11-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026325A (en) * 1959-01-26 1962-03-20 Upjohn Co 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
US3476770A (en) * 1967-04-14 1969-11-04 Parke Davis & Co 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds
GB1321433A (en) 1968-01-11 1973-06-27 Roussel Uclaf 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
FR2244499A1 (en) 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
DE3147276A1 (de) 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
FR2525474A1 (fr) * 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL95584A (en) 1989-09-07 1995-03-15 Abbott Lab Indole-, benzoporene- and benzothiophene compounds including lipoxygenase-inhibiting compounds and pharmaceutical compounds containing them
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4242675A1 (de) 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH11503445A (ja) 1995-04-10 1999-03-26 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体
US5728724A (en) 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
WO1997009308A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Eli Lilly And Company Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
DE19543639A1 (de) 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9609641D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2207083A1 (en) 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5859044A (en) * 1996-07-31 1999-01-12 Pfizer Inc. β-adrenergic agonists
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL343007A1 (en) 1998-02-25 2001-07-30 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase enzymes
ID27280A (id) 1998-02-25 2001-03-22 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
IL137540A0 (en) 1998-02-25 2001-07-24 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase a2
SE9800836D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
ES2224632T3 (es) 1998-03-31 2005-03-01 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Acidos indolalcanoicos sustituidos.
FR2777886B1 (fr) 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU3791799A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6251936B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110963A (en) 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6232322B1 (en) * 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU756337B2 (en) 1998-05-12 2003-01-09 Wyeth Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
CA2353151A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1156045A4 (en) 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd AMID DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS
US6043706A (en) 1999-02-05 2000-03-28 Ericsson Inc. Methods and apparatus for controlling power amplifier quiescent current in a wireless communication device
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
DE60035682T2 (de) 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19963178A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
CA2427499A1 (en) 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
EP1480951B1 (en) 2002-02-12 2008-05-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
DE60306548T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
DE60324183D1 (en) 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
DE60306547T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
JP2006510672A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7259478B2 (en) * 2003-03-19 2007-08-21 Trigon Electronics, Inc. Backup power supply for telephone set
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US20050215626A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510673A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
JP2006514641A (ja) * 2002-12-10 2006-05-11 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106901T1 (el) 2012-09-26
US20080214647A1 (en) 2008-09-04
DE60221391T2 (de) 2008-04-17
EP1397130A1 (en) 2004-03-17
PT1397130E (pt) 2007-11-13
US7074817B2 (en) 2006-07-11
ES2290318T3 (es) 2008-02-16
US7368471B2 (en) 2008-05-06
ATE367812T1 (de) 2007-08-15
DK1397130T3 (da) 2007-11-12
DE60221391D1 (de) 2007-09-06
WO2003000253A1 (en) 2003-01-03
JP2004534817A (ja) 2004-11-18
EP1397130B1 (en) 2007-07-25
US20030125371A1 (en) 2003-07-03
US20060167059A1 (en) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4399253B2 (ja) プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
US7160918B2 (en) Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI-1)
US7566791B2 (en) Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7459478B2 (en) Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
AU2002316533B2 (en) Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7348351B2 (en) Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
CA2538354A1 (en) Substituted naphthyl benzothiophene acids
EP1844771A2 (en) Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050516

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081209

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090309

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090409

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090416

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090901

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090929

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091026

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees