PT1397130E - Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1) - Google Patents

Description

ΡΕ1397130 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS ÁCIDOS DE ÍNDOLE SUBSTITUÍDO COMO INIBIDORES DE INIBIDOR 1 DO ACTIVADOR DE PLASMINOGÉNIO (PAI-1)"

Esta invenção relaciona-se com a utilização de derivados de indole substituído que são inibidores do inibidor 1 do activador de plasminogénio (PAI-1) para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.

Antecedentes da Invenção 0 inibidor 1 do activador de plasminogénio (PAI-1) é um componente regulador principal do sistema plasminogénio/plasmina. 0 PAI-1 é o principal inibidor fisiológico tanto do plasminogénio de tipo tecidular (t-PA) como do activador de plasminogénio de tipo uroquinase (u-PA) . Os níveis plasmáticos elevados de PAI-1 foram associados a eventos trombóticos como indicado por experiências em animais (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinicai Investigaiion, 92, 2756 (1993)) e estudos clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8,

294, 1994; Aznar, Haemostasís, 24, 243 (1994)). A neutralização com anticorpos da actividade de PAI-1 resultou na promoção de trombólise endógena e reperfusão (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 2 ΡΕ1397130 85, 305 (1992)). Os níveis elevados de PAI-1 também foram implicados em doenças das mulheres tais como síndrome do ovário poliquístico (Nordt, Journal of Clinicai Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) e perda óssea induzida por deficiência de estrogénios (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Em conformidade, os agentes que inibem o PAI-1 teriam utilidade no tratamento de patologias decorrentes de doença fibrinolítica tal como trombose das veias profundas, doença cardíaca coronária, fibrose pulmonar, síndrome do ovário poliquístico, etc. O WO 99/43654 e o WO 99/43651 (American Home Products Co.) descrevem derivados de índole de fórmula I como inibidores de enzimas fosfolipases úteis na prevenção de estados inflamatórios. A US dica compostos

0)

4 851 406 (Boehringer Mannheim GmbH) cardiotónicos de fórmula I reivin-

3 ΡΕ1397130 em que: A é um anel heterocíciclo com cinco membros ou com seis membros; x é uma ligação, um radical alcileno ou vinilideno;

Ri é um hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou arilo; R.2 é um hidrogénio ou radical alquilo, tri-halo-genometilo, hidroxilo, cicloalquilo, ciano, carboxilo, cicloalcenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo ou arilo; R3 é um átomo de hidrogénio. 0 WO 96/32379 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) descreve compostos inibidores de PDE de fórmula I em que:

Ri é H, halogéneo, nitro, carboxilo, carboxilo protegido, 4 ΡΕ1397130 alcenilo inferior ou acilo; R2 é H, halogéneo, carboxilo, alcenilo inferior ou acilo; R3 é alcenilo inferior ou alcenilo inferior, ambos opcionalmente substituídos; e R4 é carboxilo, carboxilo protegido ou acilo. 0 WO 9928297 (DE19753522) (Boehringer Ingelheim Pharma KG) descreve índoles substituídos de fórmula I com efeito inibidor de trombina e efeito antagonista nos receptores de fibrinogénio.

Rd

em que Ra é halogéneo, carboxilo, R3R4N-CO-, R3R4SO2- ou R4R5N-; Rb e Rd são alquilo ou R2-A em que R2 é um fenilo opcionalmente substituído e A é alcileno ou alcileno substituído; e Rc é hidrogénio ou alquilo. A EP 0 655 439 (Eli Lilly and Company) descreve compostos bicíclicos com anéis 5,6 condensados incluindo índoles, benzofuranos e benzotiofenos que correspondem à formula geral (I) como inibidores da agregação de plaquetas . B,

5 ΡΕ1397130 A ΕΡ 1 092 716 (Adir et Compagnie) descreve derivados de benzotiofenos, benzofuranos e índoles de fórmula

O como inibidores de PAI. A EP 0 819 686 (Eli Lilly and Company) descreve compostos de benzotiofeno de fórmula

e a sua utilização como inibidores de PAI.

Descrição da Invenção

Esta invenção compreende a utilização de compostos de fórmula I: 6 ΡΕ1397130 % R3

O

OH

X

em que: X é uma ligação química, -CH2- ou -C(0)-;

Ri é seleccionado de Ci-Cg alquilo, preferencialmente Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -(CH2)n-C3-C6 ciclo-alquilo em que n é um número inteiro de 0 a 6, piri-dinilo, -CH2-piridinilo, fenilo e benzilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halogéneo, C1-C4 alquilo, C2-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2 e -N02; R2 é seleccionado de H, Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, —CH2—C3—Cg cicloalquilo, C1-C4 perfluoroal-quilo, CH2OH e CH20(C0)CH3; R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-Cê alquilo, Ci-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalcenilo, -CH2-C3-C6 cicloalcenilo, -NH2 e -N02; 7 ΡΕ1397130 R.4 é seleccionado de C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalcenilo, -CH2-C3-C6 cicloal-cenilo, fenilo, benzilo, benziloxi, piridinilo, e -CH2-piridinilo, estando os anéis destes grupos opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroal-quilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -nh2, -no2 e (CO)Ci-C6 alquilo; ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.

Um subconjunto dos compostos desta invenção inclui os de fórmulas:

em que Ri, R2, R3 e R4 são como definidos acima, ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização preferida da invenção, Ri é seleccionado de Ci-C8 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ΡΕ1397130 - (CH2) n-C3-C6 cicloalquilo em que n é um número inteiro desde 0 a 6, e benzilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halogéneo, C4-C4 alquilo, C4-C4 perfluoroalquilo, -0-C4-C4 perfluoroalquilo, C4-C4 alco-xi, -OH, -NH2 e -NO2. Mais preferencialmente, R4 é selec-cionado de 2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo, 4-fluoroben-zilo, 4-metilbenzilo, 4-terc-butilbenzilo, butilo, ciclobu-tilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentil-propilo, etilo, metilo e metilciclopropilo.

Numa forma de realização preferida adicional da invenção, R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, C4-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -NH2 e -N02.

Numa forma de realização preferida adicional da invenção, R4 é fenilo.

Numa forma de realização preferida adicional da invenção,, R2 é seleccionado de CH2OH, hidrogénio e CH20(C0)CH3. Preferencialmente, R2 é hidrogénio.

Ainda noutra forma de realização preferida da invenção, R3 é hidrogénio.

Mais um subconjunto dos compostos desta invenção compreende os que têm as fórmulas: 9 ΡΕ1397130 Ο

%

P

ou em que:

Ri é seleccionado de Ci-C8 alquilo, preferencialmente Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -(CH2)n-C3-C6 ciclo-alquilo em que n é um número inteiro de 0 a 6, e benzilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halogéneo, C1-C4 alquilo, Ci-C4 perfluoroalquilo, -0-Ci-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2 e -N02; R2 é seleccionado de H, Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 perfluoroal-quilo, CH2OH e CH20(C0)CH3; R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-Cê cicloalquilo, -NH2 e -N02;

Rs, R6 e R7 são seleccionados independentemente de H, halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, -0-C1-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2, -N02 e -(C0)Ci-C6 alquilo; 10 ΡΕ1397130 ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização preferida da invenção, R5, R6 e R.7 são seleccionados independentemente de metilo, trifluorometilo, halogéneo, trifluorometoxi, metoxi, acetilo, terc-butilo e hidrogénio. Preferencialmente, R6 ou R7 ou ambos são hidrogénio.

Quando um substituinte é Cl-C4 perfluoroalquilo, preferencialmente é trifluorometilo.

Quando um substituinte é -O-C1-C4 perfluoroalquilo, preferencialmente é trifluorometoxi.

As formas de sal preferidas dos compostos aqui descritos incluem mas não estão limitadas a sais de sódio e sais de potássio. Outras formas de sal úteis destes compostos incluem as formadas com bases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na arte. As formas de sal preparadas utilizando bases inorgânicas incluem hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos dos metais alcalinos ou metais alcalino terrosos terapeuticamente aceitáveis, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e outros semelhantes. As bases orgânicas aceitáveis incluem aminas, tais como benzilamina, mono-, di- e trialquila-minas, preferencialmente as que têm grupos alquilo com 11 ΡΕ1397130 desde 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- e trietanolamina. Também são úteis as alcileno diaminas contendo até 6 átomos de carbono, tais como hexametileno-diamina; bases ciclicas saturadas ou insaturadas contendo até 6 átomos de carbono, incluindo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e os seus derivados N-alquilo e N-hidroxialquilo, tais como N-metil-morfolina e N-(2-hidro-xietil)-piperidina, ou piridina. Também podem ser formados sais quaternários, tais como formas tetraalquilo, tais como formas tetrametilo, formas alquil-alcanol, tais como formas metiltrietanol ou trimetil-monoetanol, e formas ciclicas de sais de amónio, tais como formas de sais de N-metilpi-ridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)morfolinio, N,N-dimetil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)morfolinio ou N,N-dimetilpiperidínio. Estas formas de sais podem ser preparadas utilizando os compostos ácidos de fórmula I e procedimentos conhecidos na arte.

As formas de éster dos compostos desta invenção incluem ésteres alquilicos de cadeia linear com desde 1 a 6 átomos de carbono ou grupos alquilo de cadeia linear contendo 3 ou 6 átomos de carbono, incluindo ésteres metilicos, etílicos, propílicos, butílicos, 2-metilpro-pílicos e 1,1-dimetiletílicos. Outros ésteres úteis com esta invenção incluem os de fórmula -COOR5 em que R5 é seleccionado das fórmulas: 12 ΡΕ1397130

em que Rn, Ri2, R13, R14 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo com desde 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo com desde 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo ou alquil-heteroarilo em que o anel heteroarilo está ligado por uma cadeia alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono.

Nas formas de éster preferidas dos compostos aqui descritos estão incluídos, mas não estão limitados a, ésteres Ci-C6 alquílicos, ésteres C3-C6 alquílicos ramificados, ésteres benzílicos, etc.

Alquilo, tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifático e inclui cadeias lineares e ramificadas e.g. com 1 a 6 átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo. Halogéneo, halogeneto ou halogeno refere-se a iodo, bromo, cloro e flúor.

Tal como aqui utilizado, "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado com desde 6 a 14 átomos de carbono com um só anel (e. g., fenilo) ou 13 ΡΕ1397130 múltiplos anéis condensados (fundidos) (e. g., naftilo ou antrilo) . Os grupos arilo preferidos incluem fenilo, naftilo e outros semelhantes. Tal como aqui utilizado, "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático monociclico ou bicíclico com desde 1 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente de oxigénio, azoto e enxofre em pelo menos um anel (se houver mais do que um anel). Esses grupos heteroarilo pode ter um só anel, tais como grupos piridilo, pirrolilo ou furilo, ou múltiplos anéis condensados, tais como grupos indolilo, indoli-zinilo, benzofuranilo ou benzotienilo. Os heteroarilos preferidos incluem piridilo, pirrolilo e furilo.

Salvo outra limitação em relação à definição dos grupos arilo ou heteroarilo aqui apresentada, esses grupos podem estar opcionalmente substituídos com desde 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em aciloxi, hidroxilo, acilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, alquilo substituído, alcoxi substituído, alcenilo substituído, alcinilo substituído, amino, amino substituído por um ou dois grupos alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halogéneo, nitro, tioalcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi com desde 1 a 6 átomos de carbono substituído, e tri-halogenometilo. Os substituintes nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, tioalcoxi e alcoxi mencionados acima incluem halogéneos, CN, OH e grupos amina. Os substituintes aqui preferidos dos grupos arilo 14 ΡΕ1397130 incluem alquilo, alcoxi, halogéneo, ciano, nitro, tri-halogenometilo e tioalcoxi.

Os compostos desta invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico ou unidade sulfóxido e alguns dos compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a isómeros ópticos e diastereómeros. Embora ilustrados sem indicação da estereoquimica na fórmula I, a presente invenção inclui esses isómeros ópticos e diastereómeros; bem como as misturas racémicas e os estereoisómeros R e S resolvidos, enantiomericamente puros; bem como outras misturas dos estereoisómeros R e S e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis.

Reconhece-se ainda que podem existir tautómeros dos compostos reivindicados. As reivindicações anexas deste pedido, tanto para os compostos em epígrafe como intermediários, pretendem abranger ambos os tautómeros como misturas dos dois.

Os compostos da presente invenção são inibidores do inibidor de serino proteases PAI-1, e são por isso úteis no tratamento, inibição, prevenção ou profilaxia num mamífero, preferencialmente num ser humano, dos processo que envolvem a produção e/ou acção de PAI-1. Assim, os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular na diabetes mellitus não insulino dependente causada por essa patologia, e prevenção de eventos trombóticos associados a doença das artérias coro- 15 ΡΕ1397130 nárias e cerebrovascular. Estes compostos também são úteis para inibição do processo patológico que envolve estados trombóticos e protrombóticos que incluem, mas não estão limitados a formação de placas ateroscleróticas, trombose venosa e arterial, isquémia do miocárdio, fibrilação atrial, trombose das veias profundas, sindromes da coagulação, fibrose pulmonar, trombose cerebral, complicações tromboembólicas da cirurgia (como na substituição de articulações) e oclusão arterial periférica. Estes compostos também são úteis no tratamento de acidente vascular associado a ou resultante de fibrilação atrial.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados no tratamento de doenças associadas a acumulação da matriz extracelular, incluindo, mas não limitadas a fibrose renal, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome do ovário poliquístico, restenose, doença renovascular e rejeição de transplante de orgãos.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados no tratamento de doenças malignas e doenças associadas a neoangiogénese (tais como retinopatia diabética).

Os compostos da invenção também podem ser utilizados em conjunto com e na sequência de processos ou procedimentos que envolvem a manutenção da patência dos vasos sanguíneos, incluindo cirurgia vascular, enxerto vascular e patência de stents, implantação e transplantação de orgãos, tecidos e células. 16 ΡΕ1397130

Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias, choque séptico e da lesão vascular associada a infecções.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de sangue e produtos do sangue utilizados em diálise, armazenagem de sangue em fase fluida, especialmente agregação de plaquetas ex vivo. Os presentes compostos também podem ser adicionados a plasma humano durante a análise de química do sangue em ambientes hospitalares para determinar a sua capacidade fibrinolítica.

Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em associação com agentes protrombolíticos, fibrinolíticos e anticoagulantes .

Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para tratar cancro incluindo, mas não limitado a cancro da mama e do ovário, e como agentes de imagiologia para a identificação de cancros metastáticos.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados no tratamento de doença de Alzheimer. Este método também pode ser caracterizado como a inibição de activador de plasminogénio por PAI-1 num mamífero, particularmente um ser humano, que tem ou está sujeito a doença de Alzheimer. Este método também pode ser caracterizado como um método de aumentar ou normalizar os níveis de concentração de plasmina num mamífero, particularmente os que têm ou estão sujeitos a doença de Alzheimer. 17 ΡΕ1397130

Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de mielofibrose com metaplasia mielóide por regulação da hiperplasia das células estromais e aumentos das proteínas da matriz extracelular.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados em conjunto com terapêutica antiretroviral altamente activa (HAART) contendo inibidores de proteases para o tratamento de doenças que têm origem em deterioração fibrinolitica e hipercoagulabilidade em doentes infectados com HIV-1 que recebem essa terapêutica.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratamento de nefropatia diabética e diálise renal associada a nefropatia.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar cancro, septicémia, obesidade, resistência a insulina, doenças proliferativas tais como psoriase, melhoramento da homeostasia na coagulação, doenças cerebrovasculares, doença microvascular, hipertensão, demência, osteoporose, artrite, asma, insuficiência cardíaca, arritmia, angina e como agente de substituição hormonal, tratamento, prevenção ou inversão da progressão da aterosclerose, doença de Alzheimer, osteoporose, osteopenia; redução de marcadores inflamatórios, redução de proteína C reactiva, ou prevenção ou tratamento de inflamação vascular em baixo grau, acidente vascular, 18 ΡΕ1397130 doença cardíaca coronária, prevenção primária e secundária de enfarte do miocárdio, angina estável e instável, prevenção primária de eventos coronários, prevenção secundária de eventos cardiovasculares, doença vascular periférica, doença arterial periférica, síndromes vasculares agudas, redução do risco de sofrer um procedimento de revascularização do miocárdio, doenças microvasculares tais como nefropatia, neuropatia, retinopatia e síndrome nefrótica, hipertensão, diabetes de Tipo 1 e 2 e doenças relacionadas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, lesões malignas, lesões pré-malignas, doenças malignas gastrointestinais, lipossarcomas e tumores epiteliais, doenças proli-ferativas tais como psoríase, melhoramento da homeostasia na coagulação e/ou melhoramento da função endotelial, e todas as formas de doenças cerebrovasculares.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para aplicações tópicas na cicatrização de feridas para prevenção da formação de cicatrizes.

Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para o tratamento, inibição, prevenção ou profilaxia num mamífero de cada uma das patologias ou doenças aqui listadas. Cada método compreende a administração a um mamífero necessitado de uma quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, ou de uma sua forma de sal ou éster f armaceuticamente aceitável. 19 ΡΕ1397130 0 composto de fórmula (2)

QH

em que Ri, R2, R3, R4 e X são como definidos acima ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável pode ser preparado num processo que compreende a hidrólise de um composto de fórmula

em que Y é CN, COHalogéneo, COOR12, CONR13R14 em que R12 é seleccionado de Ci a C6 alquilo, CO(Ci a C6 alquilo), benzilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, fenilo, halogéneo, trifluoro-metilo e trifluorometoxi, e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados 20 ΡΕ1397130 independentemente de Ci-Cê alquilo, Ci-Cg alcoxi, fenilo, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi; R13 e R14 são seleccionados independentemente de Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alcoxi, hidrogénio, CO(Ci a C6 alquilo), benzilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, fenilo, halogéneo, trifluoro-metilo e trifluorometoxi, e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, fenilo, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi; ou (b) conversão de um composto de fórmula (2) num seu éster ou sal de adição de base farmaceuticamente aceitável; ou (c) resolução de uma mistura isomérica de compostos de fórmula (2) para isolar um enantiómero de um composto de fórmula (2) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Processo da Invenção

Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados de acordo com o método A ou o 21 ΡΕ1397130 método B tal como descrito nos esquemas reaccionais seguintes ou modificações suas utilizando materiais de partida e reagentes prontamente disponíveis e procedimentos sintéticos convencionais. Também é possível utilizar variantes destes passos dos processos, que são eles próprios conhecidos e estão dentro das competências de um químico medicinal. Nos esquemas reaccionais seguintes, R, Ri, R2, R3, R4 e R5 são seleccionados dos grupos definidos acima.

Os bromo-indoles (II) ou estavam disponíveis comercialmente ou foram preparados seguindo procedimentos conhecidos da literatura (Ayeretal, Tetrahedron Letters, 48(14), 2919-2924, 1992; Rapoport et al., JOC, 51, 5106-5110, 1986) .

No método A (Esquema I), fez-se reagir os bromo-indoles (II) com halogenetos de alquilo ou halogenetos de aril-alquilo utilizando uma base tal como hidreto de sódio em DMF ou THF para dar os bromo-indoles N-substituídos (III) . Os bromo-indoles N-substituídos (III) foram convertidos nos correspondentes ácidos borónicos (IV) por tratamento de III em THF com nBuLi, seguido por borato de triisopropilo e desactivação subsequente com ácido aquoso. Os ácidos borónicos (IV) foram então submetidos a acoplamento cruzado catalisado com paládio com vários halogenetos de arilo substituídos para dar os aril-indoles (VI). Alternativamente, os bromo-indoles N-substituídos (iii) foram submetidos ao acoplamento cruzado catalisado por paládio com vários ácidos aril-borónicos substituídos 22 ΡΕ1397130 para dar os aril-indoles (VI). Além disso, a reacção de bromo-indoles (II) com vários ácidos aril-borónicos substituídos nas condições de acoplamento cruzado catalisado por paládio deu os aril-indoles (V) . A alquilação de (V) com halogenetos de arilo ou halogenetos de aril-alquilo em condições básicas tal como descrito acima deu os aril-indoles N-substituídos (VI). A reacção de VI com n-butil lítio e dióxido de carbono deu os ácidos (I) desejados. A reacção de VI com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno seguida por desactivação com água deu os cetoácidos (I, Y=0) desejados, que foram purificados por cristalização. Alternativamente a reacção de VI com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno seguida por desactivação com álcool deu os cetoésteres (VII). Os cetoésteres (VII) podem ser purificados ou por cristalização ou por cromatografia. A conversão dos cetoésteres (VII) nos correspondentes cetoácidos (I, Y=0) foi realizada por saponificação do éster seguida por neutralização com um ácido tal como ácido clorídrico. A reacção de (I, Y=0) com hidrazina seguida por tratamento com uma base tal como metóxido de sódio enquanto se aquece num solvente tal como 2-metoxietanol deu o correspondente ácido acético (I, Y=H,H). Alternativamente, fez-se reagir os bromo-indoles (II) com dimetil amina e formaldeído e o produto foi então tratado com cianeto de potássio para dar os derivados de índole acetonitrilo (lia). A conversão de lia em Ilb foi realizada como descrito acima. A hidrólise com base do nitrilo de Ilb ao ácido correspondente deu os compostos desejados (i, y=h,h). ΡΕ1397130 23

Esquema I r3 saaaMftL8t.M mH*tr m J*YVh>, iMO) j9 ftj m Ríi^v

St Pe,8ss» 8 (OH)

P!} 'K

Sf

No método B (Esquema II), um indole (II), substituído no anel benzénico com brometo, iodeto ou triflato, é condensado com um ácido aril borónico na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, uma base, tal como Na2C03 ou NaHC03, num solvente, tal como água, metanol ou etanol, ou num sistema de co-solventes misto compreendendo dois ou mais dos solventes acima 24 ΡΕ1397130

referidos, a 50-110°C. Derivados de ácido borónico de benzeno, furano, tiofeno, benzo[b]tiofeno e naftaleno estão descritos na literatura e muitos estão presentemente disponíveis comercialmente. 0 aril indole (V) resultante pode ser sulfonilado no azoto utilizando cloreto de fenilsulfonilo na presença de uma base, tal como NaH ou KOt-Bu, num solvente inerte, tal como THF ou DMF. Faz-se reagir o 5-aril-líf-arilsulfonil indole (VIII) resultante com álcoois na presença de base, tal como NaH ou KOt-Bu, num solvente inerte, preferencialmente tolueno ou DMF, a 80-200°C, para dar 5-aril-lií-alquil índoles (VI) . A reacção com cloreto de oxalilo, sem solvente ou num solvente inerte, dá o cloreto de indol-3-il glioxílico. A desactivação da reacção com água dá os ácidos 5-aril-lií-alquil indol-3-il glioxílicos (I) desejados.

Esquema II Br-

Rf-QH; KOtBu, To! à

\

(!) Ri 25 ΡΕ1397130

Esta invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmacêutica ou terapêutica eficaz de um composto desta invenção, ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável, quer só quer em associação com um ou mais veiculos ou exci-pientes farmacêuticos aceitáveis (i.e. materiais farmaceu-ticamente aceitáveis sem efeitos farmacológicos). Entender-se-á que uma quantidade farmacêutica ou terapêutica eficaz de um composto se refere aqui a uma quantidade do composto em questão que inibirá suficientemente o inibidor de serino protease PAI-1 no mamífero dele necessitado em medida suficiente para proporcionar um melhoramento desejável do estado em causa ou proporcionar inibição suficiente do inibidor de serino protease PAI-1 para impedir, inibir ou limitar a instalação da base fisiológica da doença ou patologia em questão. A dosagem exacta a ser utilizada depende de vários factores incluindo o hospedeiro, quer se trate de medicina veterinária quer de medicina humana, da natureza e gravidade da patologia a ser tratada, do modo de administração e da substância activa específica utilizada. Os compostos podem ser administrados por qualquer via convencional, em especial entericamente, preferencialmente oralmente na forma de comprimidos ou de cápsulas.

Os compostos administrados podem estar em forma livre ou na forma de sal farmacêutico aceitável consoante 26 ΡΕ1397130 apropriado, para utilização como um fármaco, particularmente para utilização no tratamento profiláctico ou curativo de aterosclerose e sequelas (angina de peito, enfarte do miocárdio, arritmias, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, acidente vascular, oclusão arterial periférica, e estados patológicos relacionados). Estas medidas diminuíram a taxa de evolução do estado patológico e auxiliar o organismo a inverter a direcção do processo de forma natural.

Qualquer veículo adequado conhecido na arte pode ser utilizado para preparar as composições farmacêuticas. Nessa composição, o veículo pode ser um sólido, líquido ou mistura de um sólido e um líquido. As composições sólidas incluem pós, comprimidos e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem actuar como um agente aromatizante, lubrificante, solubilizante, agente de suspensão, aglutinante ou desintegrante de comprimidos. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está em mistura íntima com a substância activa finamente dividida. Em comprimidos, a substância activa é misturada com um veículo que tem as necessárias propriedades aglutinantes em proporções adequadas e compactada na forma e tamanho desejados. Os veículos sólidos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros semelhantes. Também podem ser utilizados 27 ΡΕ1397130 materiais encapsulantes com os compostos desta invenção, e o termo "composição" pretende incluir a substância activa em combinação com um material encapsulante tal como uma formulação, com ou sem outros veículos. Os cachets também podem ser utilizados na administração do medicamento anti-aterosclerótico desta invenção.

As composições líquidas estéreis incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Os compostos desta invenção podem ser dissolvidos ou suspensos no veículo farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos. Preferencialmente o veículo líquido é um adequado para injecção parentérica. Quando os compostos são suficientemente solúveis podem ser directamente dissolvidos em soro fisiológico normal com ou sem a utilização de solventes orgânicos adequados, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol. Se desejado, podem ser preparadas dispersões dos compostos finamente divididos em amido aquoso ou solução de carboximetilcelulose de sódio, ou num óleo adequado, tal como óleo de amendoim. As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas para injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Em muitos casos pode ser utilizada uma forma de composição líquida em vez do método preferido de administração da forma oral sólida. É preferido preparar formas de dosagem unitárias dos para regimes de administração correntes. Desta forma, a 28 ΡΕ1397130 composição pode ser prontamente subdividida em doses mais pequenas de acordo com as instruções do médico assistente. Por exemplo, as unidades de dosagem podem ser preparadas em pós embalados, frascos ou ampolas e preferencialmente em forma de cápsulas ou de comprimidos. 0 composto activo presente nestas formas de dosagem unitárias da composição pode estar presente numa quantidade desde cerca de um grama até cerca de quinze gramas ou mais, para administração diária única ou múltipla, de acordo com as necessidades especificas do doente. A dose diária do composto activo vai variar dependendo da via de administração, do tamanho, idade e sexo do doente, da gravidade do estado patológico e da resposta à terapêutica como verificado por análise ao sangue e da taxa de recuperação do doente. Iniciando o regime de tratamento com uma dose diária mínima de cerca de um grama, os níveis de PAI-1 no sangue e a análise do alívio sintomático do doente podem ser utilizados para determinar se está indicada uma dose maior. Com base nos dados apresentados adiante, a dose diária projectada tanto para uso humano como veterinário será desde cerca de 25 a cerca de 200 miligramas/quilograma por dia, e mais vulgarmente, desde cerca de 50 a cerca de 100 miligramas/quilograma por dia. A aptidão dos compostos desta invenção para inibir inibidor 1 do activador de plasminogénio foi estabelecida pelos seguintes procedimentos experimentais: 29 ΡΕ1397130

Rastreio Primário da Inibição de ΡΆΙ-1

Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO numa concentração final de 10 mM, depois diluídos 100 x em tampão fisiológico. O ensaio de inibição é iniciado pela adição do composto de teste (concentração final de 1-100 μΜ, concentração máxima de DMSO de 0,2%) num tampão de pH 6,6 contendo 140 nM de inibidor 1 do activador de plasmi-nogénio humano recombinante (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, adiciona-se 70 nM de activador de plasminogénio de tecidos humano recombinante (tPA) e a combinação do composto de teste, PAI-1 e tPA é incubada durante mais 30 minutos. Após a segunda incubação, adiciona-se Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, C7), um substrato cromogénico para tPA, e efectua-se a leitura da absorvância a 405 nm aos 0 e 60 minutos. A inibição relativa de PAI-1 é igual à actividade de tPA residual na presença do composto de teste e PAI-1. Os tratamentos de controlo incluem a inibição completa de tPA por PAI-1 na proporção molar utilizada (2:1), e a ausência de qualquer efeito do composto de teste sobre tPA só.

Ensaio para determinação da IC50 da inibição de pai-1

Este ensaio baseia-se na interacção não dissociável de SDS entre tPA e PAI-1 activo. As placas de ensaio são inicialmente revestida com tPA humano (10 pg/mL). Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO a 10 mM, depois diluídos com tampão fisiológico (pH 7,5) para 30 ΡΕ1397130 uma concentração final de 1-50 μΜ. Os compostos de teste são incubados com PAI-1 humano (50 ng/mL) durante 15 minutos à temperatura ambiente. A placa revestida com tPA é lavada com uma solução de 0,05% de Tween 20 e 0,1% de BSA, depois a placa é bloqueada com uma solução de 3% de BSA. Uma aliquota da solução de composto de teste/PAi-1 é então adicionada à placa revestida com tPA, incubada à temperatura ambiente durante 1 hora e lavada. O PAI-1 activo ligado à placa é avaliado por adição de uma aliquota de uma diluição 1:1000 do anticorpo monoclonal 33B8 contra PAI-1 humano, e incubação da placa à temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovatlons, Royal Oak, MI) . A placa é novamente lavada e uma solução de conjugado de IgG anti-murganho de cabra-fosfatase alcalina é adicionada numa diluição de 1:50.000 em soro de cabra. A placa é incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente, lavada e adiciona-se uma solução de substrato de fosfatase alcalina. A placa é incubada durante 45 minutos à temperatura ambiente e o desenvolvimento de cor é determinado a DO405 nm-A quantificação do PAI-1 activo ligado a tPA a várias concentrações do composto de teste é utilizada para determinar a IC50. Os resultados são analisados utilizando uma equação logarítmica do melhor ajustamento. A sensibilidade do ensaio é de 5 ng/mL de PAI-1 humano determinada a partir da curva padrão na gama desde 0-100 ng/mL.

Os compostos da presente invenção inibiram o inibidor 1 do activador de plasminogénio tal como sumariado na Tabela I. ΡΕ1397130 31

Tabela I

Exemplo IC50 (μΜ) % de Inibição @ 25 μΜ 1 — 15 2 32b 3 _ 24 4 _ 16 5 17, 3a 6 _ 27 7 — 26 8 11, 2b 9 _ 40 10 _ 33 11 _ 19 12 2, 7a 13 _ 27 14 _ 55 15 Λ LO 16 11, 5a 17 10a 18 19, 4b 19 15, 8b 20 — 14 21 \—1 22 9, 7a 23 _ 40 24 _ 47 25 14b 32 ΡΕ1397130 (continuação)

Exemplo IC50 (]iM) % de Inibição @ 25 μΜ 26 co tr 27 5,3b 28 35a 29 12, 5a 30 16b 31 _ 32 32 — 28 33 10, 5a 34 6,2b 35 14, 6b 36 10a 37 16, 4a 38 _ 14 39 21, 6a 40 8,5b 41 _ 13 42 45, 7a 43 17, 2a 44 26,3a 45 — 45 4 6 _ 45 47 _ 51 48 13, 3a _ 49 _ 54 50 _ 59 51 — 58 33 ΡΕ1397130 (continuação)

Exemplo IC50 (μΜ) % de Inibição @ 25 μΜ 52 — 59 53 — 67 54 — 4 6 55 - 51 56 — 54 57 — 57 58 — 61 59 — 58 60 39 61 28 62 11,16a 53 63 6 4 a. A IC50 foi determinada pelo Ensaio com Anticorpos descrito acima. b. A IC50 foi determinada por uma modificação do Rastreio Primário de Inibição de PAI-1.

Exemplo 1 Ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 6- (4-Trifluorometoxifenil) -lií-indole A mistura de 6-bromo-lfí-indole (1,22 g, 6,22 34 ΡΕ1397130 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil borónico (1,41 g, 6,84 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,213 g, 0,184 mmol) e carbonato de sódio (2,64 g, 24,9 mmoles) em água (12,5 mL), etanol (4 mL) e tolueno (25 mL) foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada até à secura e o resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando 10-30% de clorofórmio em hexano como eluente. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (0,874 g, 51%), p.f.: 165- 166' 3C. ^NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 11, .25 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J=l, .0 Hz), V, 65 (d, 2H, J=7, 0 Hz), LO r- 1 r^· (m, 3H), 7,3 (d, 1H, J= co > co Hz) e 6,45 ppm (s, 1H) .

Passo 2 6- (4-Trifluorometoxifenil) -1-metil-lJí-indole A uma solução de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indole (0, 853, 3, 08 mmoles) em THF seco (10 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,47 g, 12,3 mmol), em porções. A mistura reaccional foi agitada sob azoto durante 30 minutos e depois arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se uma solução de iodometano (0,38 mL, 6,1 mmoles) em thf seco (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em excesso de água, acidificada com ácido 35 ΡΕ1397130 clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 0,5% de éter t-butil metílico em hexano como eluente. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido de cor creme que foi seco em vácuo a 66°C (0,623 g, 70%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H) e 3,85 ppm (S, 3H).

Passo 3 2-[6-(4-Trifluorometoxifenil)-l-metil-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetato de metilo A uma solução de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-lH-indole (0,304 g, 1,04 mmol) em THF seco (5 mL) sob azoto a 0°C adicionou-se cloreto de oxalilo (0,11 mL, 1,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se metanol (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi então vertida em excesso de solução da bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 20-50% 36 ΡΕ1397130 de acetato de etilo em hexano como eluente. 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido de cor creme (0,196 g, 50%), p.f.: 152-153°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 378; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J=0,77 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,6 Hz), 4,0 (s, 3H) e 3,9 ppm (m, 3H).

Análise elementar para C19H14F3NO4:

Calculada: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.

Determinada: C, 60,60; H, 3,86; N, 3,60.

Passo 4 Ácido {l-metil-6-14-(trifluorometoxi) fenil] -lií-indol-3- il}(oxo)acético A mistura de 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-lfí-indol-3-il] -2-oxoacetato de metilo (0,120 g, 0,318 mmol) e hidróxido de sódio (IN, 1 mL, 1,0 mmol) em metanol (10 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi vertida em excesso de água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A fase orgânica foi evaporada até à secura e seca em vácuo a 55°C durante 12 horas para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,0686 g, 59,1%), p.f.: 233-235°C (dec.). Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 364; 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, 37 ΡΕ1397130 J=8,3 Hz), 7,95 (d, 1H, J=1,1 Hz), 7, 85-7, 95 (m, 2H) , 7,65 (dd, 1H, J=8,2 e 1,6 Hz), 7,45 (dd, 2H, J=8,8 Hz e 0,88 Hz) e 4,0 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C19H14F3NO4:

Calculada: C, 59,51; H, 3,33; N, 3,86.

Determinada: C, 59,39; H, 3,38; N, 3,71.

Exemplo 2 Ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3- il}(oxo)acético

Passo 1 6-Bromo-l-metil-lJí-indole

Uma solução de 6-bromo-lH-indole (2,34 g, 11,9 mmol) em THF seco (25 mL) foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se hidreto de sódio (1,12 g de dispersão a 60% em óleo, 28,0 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos sob azoto à temperatura ambiente, e depois foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se iodometano (1,6 mL, 26 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, vertida em excesso de água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente para da 6-bromo-l-metil-lH-indole 2,04 g (81,6%, 9,71 mmol) como um óleo amarelo. XHNMR (200 MHz, DMSO-de) : 38 ΡΕ1397130 δ 7,7 (s, 1Η), 7,5 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,1

Hz), 7,15 (d, 1H, 7,3 Hz), 6,4 (d, 1H, J=l,3 Hz) e 3,75 ppm (S, 3H).

Passo 2 6- (4-Trifluorometilfenil) -1-metil-lJf-indole A mistura de 6-bromo-l-metil-lH-indole (0,216 g, 1,03 mmol), ácido 4-trifluorometil-benzenoborónico (0,216 g, 1,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0541 g, 0,0468 mmol) e carbonato de sódio (0,438 g, 4,13 mmol) em água (2,5 mL), etanol (1 mL) e tolueno (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 1,6 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente de depois evaporada até à secura. O residuo foi partilhado entre cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando 0-0,2% de acetato de etilo em hexano como eluente para dar o composto em epígrafe (0,144 g, 51%) como um sólido branco, p . f.: ~100°C; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 8 ,0 (d, 2H, J= 6,6 Hz) , 7,8 (d, 3H, J=8, 7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8, 7 Hz), 7,35-7,5 (m, 2 H), 6, 45 (d, 1H, J=2,6 Hz) e 3,8-3,95 ppm (m, 3H).

Passo 3 2-[6-(4-Trifluorometilfenil)-l-metil-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do 39 ΡΕ1397130

Exemplo 1, 6-(4-trifluorometilfenil)-l-metil-lH-indole (0,135 g, 0,490 mmol) foi convertido em 2—[6—(4— trifluorometilfenil)-l-metil-lil-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo. A purificação por cromatografia rápida utilizando 20-50% de acetato de etilo em hexano como eluente deu um sólido amarelo pálido (0,103 g, 58%), p.f.: 199-200°C. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,6 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,0 (d, 3H, J=7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,7 (s, 1H, j=7,5 Hz), 4,0 (s, 3H) e 3,9 ppm (s, 3H) .

Passo 4 Ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 1, 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-l-metil-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo (0,0988 g, 0,273 mmol) foi convertido em ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lfí-indol-3-il} (oxo) acético como um sólido amarelo (0,0557 g, 59%), p.f.: 256-257°C (dec.). Espectro de massa(-ESl, [M-HD m/z 346. ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 13,8-14,0 (br s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,0-8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,5 Hz) e 4,0 ppm (s, 3H).

Análise elementar para Ci8Hi2F3N03:

Calculada: C, 62,25; H, 3,48; N, 4,03.

Determinada: C, 62,02; H, 3,36; N, 3,98. 40 ΡΕ1397130

Exemplo 3 Ácido {l-etil-6- [4- (trifluorometoxi) fenil]-lJí-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 6-Bromo-l-etil-lfl-indole

Uma solução de 6-bromoindole (1,01 g, 5,15 mmol) em THF (10 mL) foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se hidreto de sódio (0, 459 g de uma dispersão a 60% em óleo, 11,5 mmol). Após agitação durante 35 minutos à temperatura ambiente sob azoto, a mistura reaccional foi novamente arrefecida num banho de gelo e adicionou-se iodoetano (0,90 mL, 11 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, vertida em excesso de água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente para dar 6-bromo-l-etil-lH-indole (0,812 g, 71 %) como um óleo amarelo. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=7,8 Hz e 1,6 Hz), 6,45 (s, 1H), 4,2 (q, 2H, J=1, 1Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,0 Hz). 41 ΡΕ1397130

Passo 2 6- (4-Trifluorometoxifenil) -1-etil-lJí-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 2, fez-se reagir 6-bromo-l-etil-líí-indole (0,410 g, 1,83 mmol) com ácido 4-trifluorometoxibenzeno borónico (0,422 g, 2,05 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio (0,0651 g, 0,0563 mmol) e carbonato de sódio (0, 792 g, 7,47 mmol) em água (3,7 mL), etanol (1,4 mL) e tolueno (8 mL) . A purificação por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0,312 g, 56%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J=7,0 Hz) e 1,4 ppm (t, 3H, J= 7,0 Hz) .

Passo 3 2- [ 6- (4-Trifluorometoxifenil) -l-etil-lJí-indol-3-il] -2-oxoacetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-l-etil-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 6 — (4 — trifluorometoxifenil)-1-etil-lH-indole (0,284 g, 0,930 mmol), cloreto de oxalilo (0,10 mL, 1,1 mmol) e etanol (2 mL) . A purificação por cromatografia rápida utilizando 3-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu (0,247 g, 66%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo, 42 ΡΕ1397130 p.f.: 114-116°C. Espectro de massa (EI, M+) m/z 405; 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,0 (d, 1H, J=0,98 Hz), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,4 Hz), 7,45 (dd, 2H, J=8,8 Hz e 0,98 Hz), 4,35-4,45 (m, 4H), 1,45 (t, 3H, J=7,2 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7, 1Hz).

Análise elementar para C2iHi8F3N04:

Calculada: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.

Determinada: C, 62,27; H, 4,39; N, 3,41.

Passo 4 Ácido {l-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 2, 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-l-etil-li7-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,156 g, 0,385 mmol) foi convertido no composto em epigrafe como um sólido amarelo (0,121 g, 83%), p.f.: 204-205°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 378; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 0,49 Hz), 8,0 (t, 1H, J=0,73 Hz), 7, 85-7, 90 (m, 2H) , 7,65 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz e 0,98 Hz), 4,45 (q, 2H, J=7,2 Hz) e 1,45 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz).

Análise elementar para C19H14F3NO4:

Calculada: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.

Determinada: C, 60,39; H, 3,52; N, 3,61. 43 ΡΕ1397130

Exemplo 4 Ácido {l-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 6- (4-Trifluorometilfenil) -1-etil-lJí-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 2, 6-bromo-l-etil-li?-indole (0, 400 g, 1,78 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluorometilbenzeno borónico (0,348 g, 1,83 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0,0668 g, 0,0578 mmol) e carbonato de sódio (0,769 g, 7,26 mmol) em água (3,6 mL), etanol (1,5 mL) e tolueno (8 mL) . A purificação por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0, 289 g, 56%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,95 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,9 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,5 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 6,9 Hz) e 1,4 ppm (t, 3H, J= 6,9 Hz).

Passo 2 2-[6-(4-Trifluorometilfenil)-l-etil-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-l-etil-lH-indol-3- il]-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 6-(4- 44 ΡΕ1397130 trif luorometilfenil)-1-etil-lfí-indole (0, 289 g, 0,999 mmol), cloreto de oxalilo (0,10 mL, 1,1 mmol) e etanol (2 mL) . A purificação por cromatografia rápida utilizando 3-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,145 g, 37%), p.f.: 139-141°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 390; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J=8,3

Hz) , 8,05 (d, 1H, J-- =0, 98 Hz) , 8, 0 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7, 85 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 1,5 Hz), 4,45 (qr 2H, J= 7,2 Hz), 4,4 (qr 2H, J=7,1 Hz ), 1,45 (t, 3H, j=7, 2 Hz) e 1, 35 ppm (t, 3H, J= 7, 1 Hz) .

Análise elementar para C21H18F3NO3: Calculada: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60. Determinada: C, 64,67; H, 4,56; N, 3,54.

Passo 3 Ácido {l-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 2, utilizando 2-[6-(trifluorometilfenil)-1-etil-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,0987 g, 0,253 mmol) e hidróxido de sódio 1 N (0,76 mL, 0,76 mmol) em metanol (5 mL), preparou-se ácido 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-lH-indol-3-il]-2-oxoacético (0,0714 g, 78%) como um sólido amarelo, p.f. 247-248°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 362; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : 613,7-14,1 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J=0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,7 (dd, 45 ΡΕ1397130 1Η, J= 8,5 Hz e 1,6 Hz), 4,45 (q, 2H, J=7,2 Hz) e 1,45 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz).

Análise elementar para C19H14F3NO3:

Calculada: C, 63,16; H, 3,91; N, 3,88.

Determinada: C, 62,91; H, 3,67; N, 3,73.

Exemplo 5 Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometoxi) fenil]-lJí-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-6-bromo-lJí-indole

Uma solução de 6-bromoindole (5,0 g, 26 mmol) em DMF seca (45 mL) foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se hidreto de sódio (2,2 g de dispersão a 60% em óleo, 55 mmol). Após agitação durante 30 minutos sob azoto à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se brometo de benzilo (6,1 mL, 51 mmol). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em excesso de água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi então lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. A purificação do resíduo por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente e secagem durante 30 minutos 46 ΡΕ1397130 a 60°C deu l-benzil-6-bromo-lH-indole (5,83 g, 80%) como um sólido ceroso, p.f.: 85-88°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 286; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,7 (d, 1H, J=0,61 Hz), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,30 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=8,4 Hz e 1,7 Hz), 6,5 (dd, 1H, J=3, 1Hz e 0,77 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H) .

Passo 2 l-Benzil-6-(4-trifluorometoxilfenil)-lH-indole A mistura de l-benzil-6-bromo-lH-indole (0,272 g, 0,950 mmol), ácido 4-trifuorometoxibenzenoborónico (0,217 g, 1,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0340 g, 0,0294 mmol) e carbonato de sódio (0,405 g, 3,82 mmol) em água (1,9 mL), etanol (1 mL) e tolueno (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. O resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo espesso. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,8 (d, 3H, J=7, 7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=1,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J=2,0 Hz), 7,2-7,5 (m, 5H) , 6,55 (d, 1H, J=l,5 Hz) e 5,5 ppm (s, 2H). 47 ΡΕ1397130

Passo 3 2-[l-Benzil-6-(4-trifluorometoxilfenil)-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, 2-[l-benzil-6-(trif luorometoxifenil)-lí?-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-(4-trifluorometoxifenil)-lH-indole (1,20 g, 3,27 mmol), cloreto de oxalilo (0,85 mL, 10 mmol) em THF (20 mL) e etanol (5 mL). A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,128 g, 84%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ Γ ΟΟ (s, 1H), 8,25 (d, 1H , J= 7,7 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J=7, 7 Hz) , 7,65 (dd, 1H, J=7,7 Hz e 0,77 Hz) , 7,45 (d, 2H, J=7, 7 Hz), 7,25-7,4 ( m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7, 2 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz)

Passo 4 Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3- il}-(oxo)acético

Uma mistura de 2-[l-benzil-6-(4-trifluorometo-xifenil)-lA-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (1,27 g, 2,72 mmol), hidróxido de potássio (0,539 g, 9,61 mmol) em THF (12 mL) e água (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura foi vertida em excesso de água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e 48 ΡΕ1397130 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. 0 resíduo foi seco em vácuo a 92°C durante 15 horas para dar o composto em epígrafe (0, 985 g, 82%) como um sólido amarelo. Uma amostra cristalizada de isopropanol deu um sólido, p.f.: 202-204°C (dec.). Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 440; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br S, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J=0,73 Hz), 7,8-7,85 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H) e 5,65 ppm (S, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.

Determinada: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,18.

Exemplo 6 Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometil) fenil]-líí-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 5, l-benzil-6-bromo-lH-indole (0,490 g, 1,71 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluorometilbenzenoborónico (0,376 g, 1,98 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0,0663 g, 0,057 mmol) e carbonato de sódio (0, 733 g, 6,92 mmol) em água (3,5 mL), etanol (2 mL) e 49 ΡΕ1397130 tolueno (10 mL). A purificação por cromatografia rápida utilizando 0-1% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,426 g, 71%), p. f. : 83-85°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 7,9 (d, 3H, J=7, 7 Hz), 7,8 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7.6 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J=7, 7 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J=2,3 Hz) e 5,55 ppm (s, 2H).

Passo 2 2- {l-Benzil-6- [ 4- (trifluorometil) fenil] -lJJ-indol-3-il} -2-oxoacetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, 2-[l-benzil-6-(trifluorometil)-lH-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de l-benzil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indole (0,392 g, 1,12 mmol), cloreto de oxalilo (0,11 mL, 1,2 mmol) e etanol (1,4 mL). A purificação por cromatografia rápida utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente seguida por trituração com hexano deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,314 g, 62%), p.f.: 109-110°C.

Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 452; ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : 6 8, 75 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J=0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 1,5 Hz), 7, 25-7, 35 (m, 5H) , 5.7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,2 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,1 Hz).

Análise elementar para C26H20F3NO3.0,25H20 :

Calculada: C, 68,49; H, 4,53; N, 3,07.

Determinada: C, 68,24; H, 4,46; N, 3,10. 50 ΡΕ1397130

Passo 3 Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3- il}(oxo)- acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5, ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometil) fenil] — 1 fí— indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de 2 — [ 1 — benzil-6- (4-trif luorometil) -lfí-indol-3-il] -2-oxoacetato de etilo (0,208 g, 0,461 mmol) utilizando hidróxido de sódio 1 N (1,4 mL, 1,4 mmol) em etanol (12 mL) . O composto em epigrafe foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,155 g, 80%), p.f.: 223-224°C (dec.). Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13, 95-14, 05 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 1,7 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) e 5,1 ppm (s, 2h) .

Análise elementar para C24Hi6F3N03.0,10H2O:

Calculada: C, 67,80; H, 3,84; N, 3,29.

Determinada: C, 67,58; H, 3,63; N, 3,29.

Exemplo 7 Ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil)fe nil ]-lif-indol-3-il} (oxo)acético 51 ΡΕ1397130

Passo 1 6-Bromo-l-[4-(terc-butil)benzil]-lH-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 5, 6-bromo-l-[4-(terc-butil) benzil] -lH-indole foi preparado a partir de 6-bromoindole (6,00 g, 30,6 mmol) e 1-(bromometil)-4-(terc-butil)benzeno (11,2 mL, 60 mmol), utilizando hidreto de sódio (2,42 g de dispersão a 60% em óleo, 60,5 mmol) em DMF seca (60 mL) . A cromatografia rápida num aparelho Biotage utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um xarope verde (8,23 g, 79%). ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,75 (s, 1H) , 7,5 (t, 2H, J=6,l Hz), 7,35 (d, 2H, J=6,l Hz), 7,0-7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J=2,6 Hz), 5,2 (s, 2H) e 1,3 ppm (s, 9H).

Passo 2 1-[4-(terc-Butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1-H-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 5, 6-bromo-l-[4-(terc-butil)-benzil]-lH-indole (0,490 g, 1,43 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluoro-metilbenzeno-borónico (0,300 g, 1,58 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0560 g, 0,0484 mmol) e carbonato de sódio (0,615 g, 5,80 mmol) em água (2,8 mL), etanol (1,4 mL) e tolueno (10 mL). A purificação por cromatografia rápida utilizando hexano como eluente deu 1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil)-fenil] -1H-indole como um sólido branco (0,392 g, 67%), p.f. 134- 52 ΡΕ1397130 135 °C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 3H, J=7, 7 Hz), 7,75 (d, 2H, J=7, 7 Hz), 7,65 (d, 1H, J=7, 7 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,25-7,4 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H, J=7, 7 Hz), 6,5 (d, 1H, J=2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) e 1,2 ppm (s, 9H).

Passo 3 2— {1— [ 4— (terc-Butil)benzil] -6- [4- (trifluorometil) fenil]-lJí-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, 2-{1-[4-(terc-butil)-benzil]-6-[4-(trifluoro metil) fenil] -lfí-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil )fenil]-lH-indole (0,382 g, 0,932 mmol), cloreto de oxalilo (0,09 mL, 1 mmol) e etanol (2 mL) . A purificação por cromatografia rápida utilizando 2,5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente seguida por secagem a 65°C durante 50 minutos deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,267 g, 56%), p.f.: 164-165°C.

Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 508; 1HNMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ 8, 7 (s , 1H), 8, 25 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,1 (d, 1H, J=0,98 Hz), 7, 95 (d, 2H , J=8,1 Hz) , 7,8 (d, 2H, J= = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8, 3 Hz e 1,5 1 Hz), 7,35 (d, 2H, J= =8,3 Hz) , 7,30 (d, 2H, J= 8,3 Hz ), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7, 2 Hz) , 1,35 (t, . 3H, J = 7, 1 Hz) e 1,2 ppm (s , 9h) .

Análise elementar para C30H28F3NO3: Calculada: C, 70,99; H, 5,56; N, 2,76. Determinada: C, 70,71; H, 5,50; N, 2,67. 53 ΡΕ1397130

Passo 4 Ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil)fe-nil] -lif-indole-3-il} (oxo) acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5, ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]6-[4-(trifluorometil) fenil]-lH-indol-3-il} (oxo)acético foi preparado a partir de 2-{1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-trifluoro-metil) fenil]-lfí-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,185 g, 0,365 mmol), utilizando hidróxido de sódio 1 N (1,1 mL, 1,1 mmol) e etanol (10 mL) . O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo (0,137 g, 78%), p.f. 205-206°C (dec.). Espectro de massa (-ESI, tf) m/z 479; ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 13,8-14,1 (br s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,3 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J=0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, j= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 1,5 Hz), 7,35-7, 4 (m, 2H) , 7,25-7,3 (m, 2H) , 5,65 (s, 2H) e 1,2 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C28H24F3NO3:

Calculada: C, 70,14; H, 5,04; N, 2,92.

Determinada: C, 69,79; H, 5,04; N, 2,92.

Exemplo 8 Ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil ]-lií-indol-3-il} (oxo) acético 54 ΡΕ1397130

Passo 1 1-[4-(terc-Butil)benzil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 5, 6-bromo-l-[4-(terc-butil) -benzil] -lff-indole (0,488 g, 1,43 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluoro-metoxibenzeno borónico (0,329 g, 1,60 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,0574 g, 0,0496 mmol) e carbonato de sódio (0,617 g, 5,82 mmol) em água (2,8 mL), etanol (1,4 mL) e tolueno (10 mL). A purificação por croma-tografia rápida utilizando hexano como eluente deu 1—[4— (terc-butil) benzil] -6- [4- (trifluorometoxifenil] -líf-indole como um sólido branco (0,372 g,61%), p.f. 100-102°C. ^NMR (200 MHz, DMSO-de) : δ 7,8 (d, 3H, J=8,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,15 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 5,45 (s, 2H) e 1,2 ppm (s, 9H).

Passo 2 1-[4-(terc-Butil)benzil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo

Seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1, {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometo xi) fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometo-xi)fenil]-lH-indole (3,52 g, 8,31 mmol), cloreto de oxalilo (2,9 mL, 33 mmol) e etanol (10 mL) . A purificação por 55 ΡΕ1397130 cromatografia rápida utilizando 10% de éter terc-butil metílico em hexano como eluente e cristalização de acetoni-trilo deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (2,69 g, 62%), p.f.: 146-147°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 524; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8, 7 (s, 1H) , , 8,25 (d, 1H, J= 8, 4 Hz), OO 0 (d, 1H , J=0 ,61 Hz), 7, 85 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7, 65 (dd, 1H, J= 8, 3 Hz e 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= =8,2 Hz) , 7,35 (d, 2H, J= 8, ,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8, Λ Hz) , 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= =7, 1 Hz), 1,35 (t, 3H, J=7, 1 Hz) e 1, 2 ppm (s, 9H) .

Análise elementar para C30H28F3NO4: Calculada: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68. Determinada: C, 68,56; H, 5,19; N, 2,88.

Passo 3 Ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometoxi)fe-nil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5, ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometoxi) fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de 2—{1—[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-trifluorometo-xi) fenil]-lií-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (2,53 g, 4,83 mmol) utilizando hidróxido de potássio (0,897 g, 16,0 mmol) em THF (25 mL) e água (25 mL) . A cristalização de acetonitrilo e secagem durante 24 horas a 92°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,51 g, 63%), p.f.: 183-186°C. Espectro de massa (-ESI, [M-H]“) m/z 94; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,1 (br s, 1H) , 8,7 (s, 56 ΡΕ1397130 1Η), 8,25 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,0 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H, J=8, 7 Hz), 7,60 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H) e 1,2 ppm (m, 9H).

Análise elementar para C28H24F3NO4:

Calculada: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.

Determinada: C, 67,92; H, 4,72; N, 2,72.

Exemplo 9 Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5-bromo-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromoindole (5,02 g, 25,6 mmol) e brometo de benzilo (6,7 mL, 56 mmol), seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 5. A purificação por cromatografia rápida num aparelho Biotage utilizando hexano como eluente deu 1-benzil-5-bromo-lH-indole como um sólido branco (5,69 g, 78%), p.f. 93-95°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 286 ; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=3,l Hz), 7,4 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,15-7,30 (m, 6H), 6,45 (dd, 1H, J= 3,2 Hz e 0,6 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H) .

Análise elementar para Ci5Hi2BrN:

Calculada: C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89.

Determinada: C, 63,36; H, 4,31; N, 4,73. 57 ΡΕ1397130

Passo 2 1- Benzil-5- [4- (trifluorometil) fenil]-líf-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 5 l-benzil-5-bromo-lH-indole (2,22 g, 7,76 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluorometilfenil borónico (1,62 g, 8,54 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,892 g, 0,772 mmol) e carbonato de potássio (4,29 g, 31,1 mmol) em água (17 mL), etanol (4 mL) e tolueno (37 mL). A purificação por cromatografia rápida utilizando 0,5-1,0% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido (0,317 g, 12%), ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,7-8,0 (m, 5H) , 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J=3,6 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H).

Passo 3 2- (l-Benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo 2-{l-Benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indole (0,307 g, 0,874 mmol), cloreto de oxalilo (0,29 mL, 3,3 mmol) e etanol (3 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. O composto foi purificado por cromatografia rápida utilizando 10-20% de acetato de etilo em hexano como 58 ΡΕ1397130 eluente e seco durante 20 minutos a 60°C para dar um sólido amarelo pálido (0,249 g, 63%), p.f.: 99-100°C. ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,6-7,95 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H) , 4,35 (q, 2H, J=7,7 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7, 7 Hz).

Passo 4 Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5 foi preparado ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometil) fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético a partir de 2—{1— benzil-5- [4- (trifluorometil) fenil] -lií-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,232 g, 0,515 mmol), hidróxido de potássio (0,113 g, 2,37 mmol) em THF (3 mL) e água (3 mL). O composto foi seco durante 2,5 horas a 60°C para dar um sólido amarelo pálido (0,181 g, 83%), p.f.: 201-202°C (dec.). Espectro de massa (-APCI, [M-H] ) m/z 422; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=8,6 Hz e 1,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) e 5,65 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 68,08; H, 3,81; N, 3,31.

Determinada: C, 67,99; H, 3,63; N, 3,29. 59 ΡΕ1397130

Exemplo 10 Ácido {6-[4-(terc-butil) fenil]-l-metil-lJí-indol-3-il}(oxo)-acético

Passo 1 6-[4-(terc-Butil)fenil]-1-metil-lH-indole

Seguindo o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 5, 6-bromo-l-metil-lH-indole (1,12 g, 5,33 mmol) foi condensado com ácido 4-(terc-butil)fenilborónico (1,07 g, 6,00 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,655 g, 0,567 mmol) e carbonato de potássio (2,94 g, 21,3 mmol) em água (10,6 mL), etanol (2,2 mL) e tolueno (23 mL). A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 1% de acetato de etilo em hexano como eluente e secando depois a 60°C deu 6-[4-(terc-butil)fenil]-1-metil-ΙΗ-indole como um sólido amarelo (0,790 g, 56%), p.f.: 92-94°C. ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,55-7,7 (m, 5H), 7,45 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,6 (d, 1H, J=3,5 Hz), 3,9 (s, 3H) e 1,3 ppm (s, 9H).

Passo 2 2- {6- [ 4- (terc- But il) fenil ] -1-met il-1 Jí-indol-3-il} -2-oxoacetato de etilo 2—{6—[4-(terc-Butil)fenil]-l-metil-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 6 — [ 4— (terc-butil)fenil]-1-metil-lH-indole (0,230 g, 0,874 mmol), 60 ΡΕ1397130 cloreto de oxalilo (0,16 mL, 1,8 mmol) e etanol (2 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. O composto foi purificado por HPLC utilizando 30% de acetato de etilo em hexano como a fase móvel e seco durante 20 minutos a 60°C para dar um sólido amarelo pálido (0,141 g, 44%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,5 (d, 2H, J=7,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,95 (s, 3H) e 1,3-1,4 ppm (m, 12H).

Passo 3 Ácido {6-[4-(terc-butil)fenil]-l-metil-lfl-indol-3-il}(oxo)-acético

Seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5, o ácido {6-[4-(terc-butil)fenil]l-metil-lH-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de 2—{6—[4— (terc-butil)fenil]-l-metil-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,136 g, 0,374 mmol) e hidróxido de potássio (0,096 g, 1,71 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL). O composto foi seco durante 3 horas a 70°C para dar um sólido amarelo (0,0943 g, 75%), p.f.: 201-202°C (dec.). Espectro de massa (-APCI, [M-H] ) m/z 334; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,1 (br s, 1H), 8,5 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7, 85 (d, 1H, J=0,98 Hz ), 7,7 (dd, 2H, J= 6,6 Hz e 2,0 Hz), 7,6 (dd, 1H, J=8,3 Hz e 1,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J=8,5 Hz), 4,0 (s, 3H), e 1, .3 ppm (s, 9H) .

Análise elementar para C21H21NO3.0,2OH2O: Calculada: C, 74,40; H, 6,36; N, 4,13. Determinada: C, 74,58; H, 6,13; N, 4,04. 61 ΡΕ1397130

Exemplo 11 Ácido [5-(4-acetilfenil)-l-benzil-lH-indol-3-il](oxo)acético

Passo 1 1-[4-(l-Benzil-lH-indol-5-il)fenil]-1-etanona

Uma mistura de l-benzil-5-bromo-lií-indole (1,00 g, 3,49 mmol), ácido 4-acetilfenilborónico (0,692 g, 4,22 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloro-paládio(II) com diclorometano (1:1) (0,0581 g, 0,0711 mmol), carbonato de potássio (0,725 g, 5,25 mmol) em dioxano (35 mL) e água (3,5 mL) foi aquecida a 65-70°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e partilhada entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2 N. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando (1-10% de acetato de etilo em hexano e 10-15% de clorofórmio em hexano) para dar 1-[4-(l-benzil-lH-indol-S-il) fenil] -1-etanona como um sólido de cor amarela (0,262 g, 23%) , p. f.: 134- 135 °C . ^NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) : δ 7, 95- \—1 OO (m, 3H), 7,85 (d n=T CM J=7, 7 Hz), 7,5-7,65 (m, 3H) , 7,2- -7,4 (m, LO 6,6 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,5 (s, 2H) e 2,6 ppm (S, 3H) . 62 ΡΕ1397130

Passo 2 2-[5-(4-Acetilfenil)-l-benzil-lJí-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo 2-[5-(4-Acetilfenil)-l-benzil-lH-indol-3-il] -2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de 1— [4—(1 — benzil-lH-indol-5-il)fenil]-1-etanona (0,255 g, 0,784 mmol), cloreto de oxalilo (0,14 mL, 1,6 mmol) e etanol (2 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida utilizando 30-50% de clorofórmio em hexano como eluente e secagem a 55°C deu um sólido acastanhado (0,243 g, 73%), ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,8 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,7 (q, 2H, J=8,5 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H) , 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,6 (s, 3H) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,3 Hz).

Passo 3 Ácido [5-(4-acetilfenil)-l-benzil-lJí-indol-3-il](oxo)acético O ácido [5-(4-acetilfenil)-l-benzil-lH-indol-3-il](oxo)acético foi preparado a partir de [5-(4-acetilfenil)-l-benzil-lH-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,225 g, 0,529 mmol) e hidróxido de potássio (0,104 g, 1,85 mmol) em THF (7 mL) e água (7 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. Após secagem durante 15 horas a 96°C, o composto em epígrafe foi obtido como um sólido castanho dourado (0,166 g, 79%), p.f.: 213- 63 ΡΕ1397130 214°C (dec.). Espectro de massa (-APCI, [M-H]“) m/z 396; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H, J=l,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=8, 7 Hz e 1,6 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H) e 2,6 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C25H19NO4.0,50H2O:

Calculada: C, 73,87; H, 4,96; N, 3,45.

Determinada: C, 73,54; H, 4,64; N, 3,32.

Exemplo 12 Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lJí-indole l-Benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lil-indole foi preparado por condensação de l-benzil-5-bromo-lH-indole (5,2 g, 18 mmol) e ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (4,7 g, 23 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(dife-nilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,88 g, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (3,8 g, 27 mmol) em dioxano (135 mL) e água (13,5 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (2,8 g, 42%), p.f.: 62-63°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, 64 ΡΕ1397130 J=1,7 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 3H, J=7,7 Hz), 7,2-7,35 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J=3,9 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H).

Passo 2 2- {l-Benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lfl-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo {l-Benzil-5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lií-indol- 3- il}-(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1- benzil-5-[4-(trifluorometoxi) fenil] -lií-indole (2,80 g, 7,62 mmol), cloreto de oxalilo (2,0 mL, 23 mmol) e etanol (4,5 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente e secando depois a 60°C deu o composto em epígrafe como uma goma amarela (3,05 g, 86%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,45 (d,2H, J= 9,2

Hz), 7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,5 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,5 Hz).

Passo 3 Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de 2 — {1 — benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,463 g, 0,991 mmol), hidróxido de 65 ΡΕ1397130 potássio (0,224 g, 3,99 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,314 g, 78%), p.f. 169-171°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H] +) m/z 440; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8- 14, 2 (br S, 1H), 8, 75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 1, 5 Hz), 7, 75- -7,8 (m, 2H), 7,7 (d, . 1H, J=8,5 Hz), 7, 6 (dd , 1H, . J=8,7 Hz) , 7, 45 (d, 2H, J= 8, 8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) e 5, 65 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.

Determinada: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17.

Exemplo 13 Ácido {l-benzil-4- [4- (trif luorometil) fenil] -lJí-indol-3- il}(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-4-bromo-lH-indole l-Benzil-4-bromo-lH-indole foi preparado a partir de 4-bromo-lH-indole (1,58 g, 8,06 mmol), hidreto de sódio (0, 680 g de uma dispersão a 60% em óleo, 17,0 mmol) e brometo de benzilo (2,0 mL, 17 mmol) em DMF (15 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 5. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano como eluente deu um óleo amarelo pálido (1,61 g, 70%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,65 (d, 1H, 66 ΡΕ1397130 J=3,8 Hz), 7,5 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,15-7,35 (m, 6H) , 7,05 (t, 1H, J=7, 7 Hz), 6,45 (d, 1H, J=3,l Hz) e 5,6 ppm (s, 2H) .

Passo 2 l-Benzil-4- [4- (trifluorometil) fenil] -lií-indole l-Benzil-4- [4- (trifluorometil) fenil] -lií-indole foi preparado por condensação de benzil-4-bromo-lií-indole (0,428 g, 1,50 mmol), e ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0,374 g, 1,97 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,0638 g, 0,0781 mmol) e carbonato de potássio (0,416 g, 3,01 mmol) em dioxano (15 mL) e água (1,5 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,259 g, 49%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,8-7,95 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,15-7,35 (m, 7H), 6,65 (d, 1H, J= 3 Hz) e 5,5 ppm (s, 2H).

Passo 3 {l-Benzil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo {l-Benzil-4- [4- (trifluorometil) fenil] -líí-indol-3-il} (oxo)-acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-4-[4-(trifluorometil) fenil]-lií-indole (0,257 g, 67 ΡΕ1397130 0,731 mmol), cloreto de oxalilo (2,2 mL, 26 mmol) e etanol (6 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por HPLC utilizando 3% de etanol em hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como uma goma amarela dura (0,064 g, 19%). ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H) , 7,7 (d, 3H, J=7, 7 Hz), 7,15-7,5 (m, 9H) , 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J=7,0 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,1 Hz) .

Passo 4 Ácido {l-benzil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético O ácido 2-{l-benzil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-2-oxoacético foi preparado a partir de {1-benzil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,064 g, 0,142 mmol) e hidróxido de potássio (0,0471 g, 0,839 mmol) em THF (2,5 mL) e água (2,5 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,0497 g, 89%), p.f.: 183-184°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,5-14,0 (br s, 1H), 8,65 (s, lH), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,2 (dd, 1H, J= 7,3 Hz e 0,73 Hz) e 5,65 ppm (s, 2H) .

Análise elementar para C24Hi6F3N03.0,20H2O:

Calculada: C, 67,51; H, 3,87; N, 3,28.

Determinada: C, 67,54; H, 3,56; N, 3,17. 68 ΡΕ1397130

Exemplo 14 Ácido {l-benzil-5- [4- (terc-butil) fenil] -lií-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5- [4- (terc-butil) fenil]-lJí-indole

Benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indole foi preparado por condensação de l-benzil-5-bromo-lfí-indole (1,44 g, 5,03 mmol) e ácido 4-(terc-butil)fenilborónico (1,08 g, 6,07 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfi-no)ferroceno]-dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,250 mmol) e carbonato de potássio (1,39 g, 10,1 mmol) em dioxano (50 mL) e água (5 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 0-5% de clorofórmio em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido azul turquesa (0,741 g, 43%), p.f.: 136-137°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,8 (S, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,55 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) e 1,3 ppm (s, 9H).

Passo 2 {l-Benzil-5- [4- (terc-butil) fenil] -lií-indol-3-il} (oxo) acetato de etilo {l-Benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indol-3- 69 ΡΕ1397130 il} (oxo)-acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indole (0,732 g, 2,16 mmol), cloreto de oxalilo (0,75 mL, 8,6 mmol) e etanol (6 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,671 g, 71%). ^NMR (200 MHz, DMSO-de) : δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,45-7,7 (m, 6H), 7,35 (s, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=6,7 Hz) e 1,3-1,45 ppm (m, 12H) .

Passo 3 Ácido {l-benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indol-3-il}- (oxo)acético Ácido {l-benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético foi preparado a partir de {l-benzil-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,669 g, 1,52 mmol), hidróxido de potássio (0,30 g, 5,3 mmol) em THF (15 mL) e água (15 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A purificação por cristalização de acetonitrilo e secagem a 90°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,391 g, 63%), p.f.: 210-211°C (dec.). Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 412; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H, J=l, 7 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,5 (dd, 2H, J=6,5 Hz e 1,8 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 2H) e 1,3 ppm (s, 9H). 70 ΡΕ1397130

Análise elementar para C27H25NO3.0, IH2O:

Calculada: C, 78,46; H, 6,15; N, 3,39.

Determinada: C, 78,34; H, 5,94; N, 3,35.

Exemplo 15 Ácido [l-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lfl-indol-3-il]-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5- (3-cloro-4-fluorofenil) -líf-indole l-Benzil-5- (3-cloro-4-fluorofenil) -líf-indole foi preparado por condensação de l-benzil-5-bromo-li7-indole (1,46 g, 5,10 mmol) e ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (1,08 g, 6,19 mmol), complexo de [ 1,1'-bis(difenilfos-fino) ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (0,209 g, 0,256 mmol), carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mmol) em dioxano (51 mL) e água (5 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano como eluente e secagem a 60°C deu o composto em epígrafe como uma goma castanha clara (0, 706 g, 41%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-dê) : δ 7,8-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 6H) , 6,55 (d, 1H, J= 2,5 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H). 71 ΡΕ1397130

Passo 2 [l-Benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il](oxo)acetato de etilo [l-Benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il](oxo)-acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indole (0,705 g, 2,10 mmol), cloreto de oxalilo (0,73 mL, 8,4 mmol) e etanol (6 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,616 g, 67%), p.f.: 148-149°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 436; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=7,1 Hz e 2,4 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H) , 7,5 (t, 1H, J= 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) , 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,1 Hz) .

Passo 3 Ácido [l-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lií-indol-3-il] -(oxo)acético

O ácido [l-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético foi preparado a partir de [1-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lií-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,540 g, 1,24 mmol) e hidróxido de potássio (0,218 g, 3,89 mmol) em THF (6 mL) e água (6 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A 72 ΡΕ1397130 purificação por cristalização de cloreto de metileno/hexano e secagem a 85°C deu o composto em epígrafe como um sólido branco (0,319 g, 63%), p.f.: 145-146°C (dec.). Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 408; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,3 (br s, 1H) , 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=l,7

Hz), 7,8 (dd, 1H, J=7,2 Hz e 2,3 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H) , 7,6 (dd, 1H, J= 8,5 Hz e 2,0 Hz), 7,5 (t, 1H, J=8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) e 5,6 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C23H15CIFNO3. H20:

Calculada: C, 67,44; H, 3,74; N, 3,42.

Determinada: C, 67,24; H, 3,6; N, 3,36.

Exemplo 16 Ácido {l-benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -lií-indole l-Benzil-5- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -lií-indole foi preparado por condensação de benzil-5-bromo-lH-indole (1,44 g, 5,03 mmol) e ácido 3,5-bis-(trifluorometil) fenilborónico (1,63 g, 6,32 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa-ládio (II) com diclorometano (1:1) (0,211 g, 0,258 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 9,98 mmol) em dioxano (54 mL) e água (5,4 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A mistura reaccional foi aquecida a 85°C durante 3 horas. A purificação por HPLC utilizando 10% 73 ΡΕ1397130 de cloreto de metileno em hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,08 g, 51%), p. f. : 90-95 °C. XHNMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (S, 3H) , 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J=2,6 Hz) e 5,5 ppm (s, 2H).

Passo 2 {l-Benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)-acetato de etilo 2-{l-Benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de l-benzil-5- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -lfí-indole (1, 07 g, 2,56 mmol), cloreto de oxalilo (1,3 mL, 15 mmol) e etanol (6 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por HPLC (coluna de fase inversa) utilizando 85% de acetonitrilo e 0,1% de ácido trifluoroacético em água como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,746 g, 56%). XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,8 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H) , 7,25-7,4 (m, 5H) , 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,5 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,5

Hz) .

Passo 3 Ácido {l-benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético O ácido {l-benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de 74 ΡΕ1397130 {1-benzi1-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,737 g, 1,42 mmol), hidróxido de potássio (0,260 g, 4,63 mmol) em THF (9 mL) e água (9 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A purificação por cristalização de acetonitrilo e secagem a 88°C deu o composto em epigrafe como um sólido branco (0,326 g, 47%), p.f.: 206-207°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 492; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8- 14, 3 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,1 1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25- -7,35 (m, 5H) , . e 5,6 ppm (s, 2H) .

Análise elementar para C25H15F6NO3:

Calculada: C, 61,11; H, 3,08; N, 2,85.

Determinada: C, 60,91; H, 2,87; N, 2,83.

Exemplo 17 Ácido {l-benzil-7-14-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-7-bromo-lJí-indole l-Benzil-7-bromo-li7-indole foi preparado a partir de 7-bromo-lfí-indole (0,500 g, 2,55 mmol), hidreto de sódio (0,285 g, 7,13 mmol de dispersão a 60% em óleo mineral) e brometo de benzilo (0,67 mL, 5,6 mmol) em DMF (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora após a adição do hidreto de sódio e durante 1 hora após a adição do 75 ΡΕ1397130 brometo de benzilo. 0 composto foi purificado por cromatografia rápida (utilizando hexano como eluente) e seco a 60°C durante 30 minutos para dar um sólido de cor creme (0,508 g, 70%), p.f.: 74-75°C. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,5-7,65 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,6 (s, 1H) e 5,8 ppm (s, 2H).

Passo 2 l-Benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole l-Benzil-7-bromo-lH-indole (0,677 g, 2,37 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0,585 g, 2,84 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclo-rometano (1:1) (0,0585 g, 0,0716 mmol), e carbonato de potássio (0, 492 g, 3,56 mmol), em dioxano (18 mL) e água (1,8 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por HPLC utilizando hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido verde salva (0, 432 g, 50%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 6,8 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,25 (d, 2H, J=1,5 Hz) e 5,05 ppm (s, 2H).

Passo 3 {l-Benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)-acetato de etilo {l-Benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol- 76 ΡΕ1397130 3-il}(oxo) acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole (0,421 g, 1,15 mmol), cloreto de oxalilo (0,60 mL, 6,9 mmol) e etanol (3 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 3-7,5% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,328 g, 61%). XHNMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=7, 7 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7, 7 Hz), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,3 (d, 2H, J=7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7, 4 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,3 Hz).

Passo 4 Ácido {l-benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil ]-líf-indol-3-il}(oxo)acético O ácido {l-benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de {1-benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,318 g, 0,680 mmol) e hidróxido de potássio (0,123 g, 2,19 mmol) em THF (3 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A purificação por cristalização de isopropanol e secagem durante 12 horas a 80°C deu o composto em epígrafe como um sólido branco (0,171 g, 57%), p.f.: 177-178°C. Espectro de massa (-ESI, [M-H]") m/z 438; XHNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,65 (S, 1H), 8,35 (dd, 1H, J=7,9 Hz e 1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,2-7,25 (m, 4H) , 7,1 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,0-7,05 (m, 3H), 6,25 (d, 2H, J=7,3 Hz) 77 ΡΕ1397130 e 5,6 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.

Determinada: C, 65,48; H, 3,44; N, 3,16.

Exemplo 18 Ácido [l-benzil-7- (3-cloro-4-fluorofenil) -lJí-indol-3-il] -(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indole 1-Benzi 1-7- (3-cloro-4-fluorofenil) -lH-indole foi preparado por condensação de 1-benzil-bromo-lH-indole (0,691 g, 2,41 mmol) e ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (0,538 g, 3,09 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com dicloro-metano (1:1) (0,0628 g, 0,0769 mmol), e carbonato de potássio (0,502 g, 3,63 mmol) em dioxano (18 mL) e água (1,8 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por HPLC utilizando 1,5% de acetato de etilo em hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como uma goma transparente (0,189 g, 23%). XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,3 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,05-7,2 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,3-6,4 (m, 2H) e 4,95-5,2 ppm (m, 2H). 78 ΡΕ1397130

Passo 2 [l-Benzil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il](oxo)acetato de etilo [l-Benzil-7- (3-cloro-4-fluorofenil) -lH-indol-3-il](oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-7-(3-cloro-4-fluorofenil) -liJ-indole (0,182 g, 0,542 mmol), cloreto de oxalilo (0,28 mL, 3,3 mmol) e etanol (0,75 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por HPLC utilizando 20% de acetato de etilo em hexano como a fase móvel deu o composto em epigrafe como uma goma amarela dura (0,143 g, 61%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 6H) , 6,35 (d, 2H, J=7,5 Hz), 5,35 (d, 1H, J=15,8 Hz), 5,15 (d, 1H, J=15,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J=7,5 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,5 Hz).

Passo 3 Ácido [l-benzil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]- (oxo)acético O ácido [l-benzil-7- (3-cloro-4-f luorofenil) — li?— indol-3-il] (oxo)acético foi preparado a partir de 2 — [ 1— benzil-7- (3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]-2-oxoace-tato de etilo (0,139 g, 0,319 mmol) e hidróxido de potássio (0, 076 g, 1,35 mmol) em THF (2,5 mL) e água (2,5 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. Após processamento e trituração do residuo com hexano, obteve-se um sólido. A secagem durante 12 horas a 82°C deu 79 ΡΕ1397130 o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,0836 g, 64%), p.f.: 153-156°C. Espectro de massa (-ESI, [M-H]~) m/z 406; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,0 (S, 1H, J=7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J=6,9 Hz), 5,35 (d, 1H, J=16,6 Hz), e 5,15 ppm (d, 1H, J=16,6 Hz).

Análise elementar para C23H15CIFNO3:

Calculada: C, 67,74; H, 3,71; N, 3,43.

Determinada: C, 67,53; H, 3,9; N, 3,3.

Exemplo 19 Ácido {1-(4-terc-butilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lJf-indol-3-il} (oxo) acético

Passo 1 1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indole 1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-lH-indole foi preparado por condensação de 1— [ 4 — (terc-butil)benzil]-5-bromo-lH-indole (5,34 g, 15,6 mmol) e ácido 4-trifluorometoxifenil borónico (3,86 g, 18,7 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloro-paládio(II) com diclorometano (1:1) (0, 453 g, 0,555 mmol), e carbonato de potássio (3,22 g, 23,3 mmol) em dioxano (120 mL) e água (11,8 mL) seguindo 0 procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano 80 ΡΕ1397130 como a fase móvel deu uma goma amarela escura que solidificou em repouso dando um sólido amarelo pálido (2,53 g, 38%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,95 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,55-7,6 (m, 2H) , 7,45 (d, 3H, J=7, 7 Hz), 7,35 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 5,4 (s, 2H) e 1,2 ppm (s, 9H) .

Passo 2 {1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo {1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-lH-indole (2,52 g, 5,95 mmol), cloreto de oxalilo (1,6 mL, 18 mmol) e etanol (5 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por HPLC de fase inversa utilizando 92% de acetonitrilo e 8% de água como a fase móvel seguida por secagem durante 12 horas a 82°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,84 g, 59%), p.f.: 141-142°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 524; XHNMR (500 MHz, DMSO-de): δ 8, 7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J=l, 5 Hz), 7,75-8,0 (m, 3H) , 7,6 (dd, 1H, J= 8,6 Hz e 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,6 (S, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz), 1,35 (t, 3H, J=7,0 Hz) e 1,2 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C30H28F3NO4:

Calculada: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68;

Determinada: C, 68. 84; H, 5,69; N, 2,57. 81 ΡΕ1397130

Passo 3 Ácido {1-(4-terc-butilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético 0 ácido {1-[4-terc-butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi) -fenil] -liJ-indol-3-il] (oxo) acético foi preparado a partir de {1-[4-(terc-butil)benzil]-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil] -lff-indol-3-il} (oxo) acetato de etilo (1,72 g, 3,29 mmol) e hidróxido de potássio (0,614 g, 10,9 mmol) em THF (20 mL) e água (20 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. Após o processamento, e trituração do resíduo com hexano, obteve-se um sólido. A cristalização de cloreto de metileno/hexano e secagem durante 10 horas a 82°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,12 g, 69%), p.f.: 158-160°C. Espectro de massa (-ESI, [M-HD m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br S, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=l,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8, 7 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,6 Hz e 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,6 (s, 2H) e 1,2 ppm (s, 9H). Análise elementar para C28H24F3NO4:

Calculada: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.

Determinada: C, 67,69; H, 4,83; N, 2,52.

Exemplo 20 Ácido {l-benzil-4- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1 Jí-indol-3-il}-(oxo)acético 82 ΡΕ1397130

Passo 1 l-Benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole l-Benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole foi preparado por condensação de l-benzil-4-bromo-l/í-indole (0,787 g, 2,75 mmol)e ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0,683 g, 3,32 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol), e carbonato de potássio (0,575 g, 4,16 mmol) em dioxano (21 mL) e água (2,1 mL) seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por HPLC utilizando hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como uma goma amarela clara (0, 246 g, 24%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,75 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7, 45-7, 55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J=2,3 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H).

Passo 2 {l-Benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)-acetato de etilo {l-Benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}-(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole (0,243 g, 0,661 mmol), cloreto de oxalilo (1,03 mL, 13,0 mmol) e etanol (5 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação foi realizada por HPLC de fase inversa utilizando 22% de água em acetonitrilo como 83 ΡΕ1397130 a fase móvel. A extracção com acetato de etilo, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporação até à secura deu o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,169 g, 55%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 10H), 7,2 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J=7,3 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,5 Hz).

Passo 3 Ácido {l-benzil-4- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lií-indol-3- il}-(oxo)acético Ácido {l-benzil-4- [4- (trifluorometoxi) fenil] — 1 ff— indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de {1-benzil-4- [4- (trif luorometoxi) fenil] -lff-indol-3-il} (oxo) -acetato de etilo (0,167 g, 0,357 mmol) e hidróxido de potássio (0,103 g, 1,84 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exenqplo 5. A secagem durante 12 horas a 90°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,131 g, 83%), p.f.: 167-169°C (dec.). Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 440; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,5-14,0 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,15 (d, 2H, j=7, 3 Hz) e 5,6 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.

Determinada: C, 65,57; 3,50; N, 3,16. 84 ΡΕ1397130

Exemplo 21 Ácido [l-benzil-6-(3-clorofenil)-líf-indol-3-il](oxo)acético Passo 1 l-Benzil-6-(3-clorofenil)-lfl-indole

Adicionou-se ácido 3-clorofenilborónico (1,21 g, 7,76 mmol) em quatro porções à mistura de l-benzil-6-bromo-lH-indole (1,12 g, 3,91 mmol), acetato de paládio(II) (0,0191 g, 0,0850 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (1,26 g, 3,91 mmol) em água (22,5 mL) e THF (2,5 mL) enquanto se aquecia a 70°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente ácido clorídrico 2 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando 0-100% de acetato de etilo em hexano como eluente. A secagem a 60°C durante 40 minutos deu (0,621 g, 50%) de l-benzil-6-(3-clorofenil)-lH-indole como uma goma amarela. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 318; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J=l,8 Hz), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J=3,l Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J=3,l Hz) e 5,5 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C21H16CIN:

Calculada: C, 79,36; H, 5,07; N, 4,41.

Determinada: C, 79,32; H, 5,21; N, 4,28. 85 ΡΕ1397130

Passo 2 2-[l-Benzil-6-(3-clorofenil) -lJí-indol-3-il] -2-oxoacetato de etilo [l-Benzil-6- (3-chlorfenil) -lff-indole-3-il] (oxo) -acetato de etilo foi preparado a partir de l-benzil-6-(3-

clorofenil) -1H- -indole (0,591 g, 1,86 mmol), cloreto de oxalilo (0,49 mL, 5,6 mmol) e etanol (2 mL) seguindo 0 procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida utilizando 5-100% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como uma goma avermelhada dura (0,520 g, 67%). Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 418; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,0 (m, 2H) , 7,5 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J=0,92 Hz), 7,35-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz).

Passo 3 Ácido [l-benzil-6-(3-clorofenil)-lií-indol-3-il] (oxo)acético O ácido {l-benzil-6-(3-clorofenil)-lH-indole-3-il] (oxo)acético foi preparado a partir de [l-benzil-6-(3-clorofenil) -liJ-indol-3-il] (oxo) acetato de etilo (0, 489 g, 1,17 mmol) e hidróxido de potássio (0,214 g, 3,81 mmol) em THF (10mL) e água (10 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A cristalização de 86 ΡΕ1397130 acetonitrilo e secagem durante 24 horas a 94°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,275 g, 60%), p.f.: 186-188°C. Espectro de massa (-ESI, [M-H]“) m/z 388; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J=0,76 Hz), 7,75 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,3-7, 4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H) e 5,7 ppm (s, 1H) .

Análise elementar para C23H16CINO3.0, 05H2O:

Calculada: C, 70,70; H, 4,15; N, 3,58.

Determinada: C, 70,45; H, 3,97; N, 3,71.

Exemplo 22 Ácido {l-benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil ]-lJí-indol-3-il}-(oxo)acético

Passo 1 l-Benzil-5- [3- (trifluorometoxi) fenil] -lJí-indole l-Benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole foi preparado por condensação de benzil-5-bromo-lH-indole (2,28 g, 7,97 mmol), e ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico (1,66 g, 8,06 mmol), utilizando carbonato de potássio (2,75, 19,9 mmol), acetato de paládio(II) (0,0731 g, 0,326 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (2,78 g, 8,62 mmol) em água (45 mL) e thf (5 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 21. Após o processamento o resíduo foi purificado por HPLC de fase 87 ΡΕ1397130 inversa utilizando 81% de acetonitrilo e 0,1% de TFA em água como a fase móvel. A evaporação do acetonitrilo, extracção da fase aquosa com acetato de etilo e evaporação até à secura deu o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (1,10 g, 38%), p.f.: 62-65°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 368,5; XHNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J=8,6 Hz e 1,8 Hz), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (m, 1H) e 5,45 ppm (s, 1H) .

Análise elementar para C22H16F3NO:

Calculada: C, 71,93; H, 4,39; N, 3,81.

Determinada: C, 71,53; H, 4,16; N, 3,79.

Passo 2 {l-Benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)-acetato de etilo {l-Benzil-5 - [3 - (trifluorometoxi) fenil] -lií-indole-3-il}(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole (1,06 g, 2,89 mmol), cloreto de oxalilo (1,04 mL, 13,0 mmol) e etanol (1,5 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatografia rápida utilizando 5-10% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como uma goma castanha clara (1,14 g, 84%). Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 468; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 3H) , 7,25-7,4 (m, 6H), 88 ΡΕ1397130 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz) .

Análise elementar para C26H20F3NO4:

Calculada: C, 66. 81; H, 4,31; N, 3,00.

Determinada: C, 66,82; H,4. 28; N, 2,98.

Passo 3 Ácido {l-benzil-5- [3- (trifluorometoxi) fenil] -lff-indol-3-il}-(oxo)acético O ácido l-benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indol-3-il}(oxo)acético foi preparado a partir de {1-benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (1,1 g, 2,4 mmol) e hidróxido de potássio (0,44 g, 7,8 mmol) em THF (25 mL) e água (25 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A cristalização de cloreto de metileno/hexano deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,596 g, 54%), p.f.: 141-142°C. Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 440; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (t, 3H, J=4,4 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H) e 5,65 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C24H16F3NO4:

Calculada: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.

Determinada: C, 65,41; H, 3,39; N, 3,09.

Exemplo 23 Ácido (l-benzil-6-fenil-lH-indol-3-il)(oxo)acético 89 ΡΕ1397130

Passo 1 l-Benzil-6-fenil-líf-indole l-Benzil-6-fenil-lH-indole foi preparado por condensação de l-benzil-6-bromo-lH-indole (3,48 g, 12,2 mmol) e ácido fenilborónico (1,63 g, 13,4 mmol), utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,976 g, 0,846 mmol), e carbonato de sódio (5,2 g, 49 mmol) em água (25 mL), etanol (5 mL) e tolueno (55 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 2. A purificação por cromatografia rápida utilizando 0-2,5% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido verde claro (2,02 g, 58%), p.f.: 109-110°C. Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 284; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,75 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 3H) , 7,55 (d, 1H, J= 3, 1 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,3-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J=3,0 Hz) e 5,5 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C21H17N:

Calculada: C, 89,01; H, 6,05; N, 4,94.

Determinada: C, 89,04; H, 5,87; N, 4,79.

Passo 2 (l-Benzil-6-fenil-lH-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo (l-Benzil-6-fenil-lií-indol-3-il) (oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de l-benzil-fenil-lH-indole (1,90 g, 6,71 mmol), cloreto de oxalilo (1,8 mL, 20 mmol) e etanol (4 mL) . A purificação por cromatografia rápida, 90 ΡΕ1397130 utilizando 5-12,5% de acetato de etilo em hexano como eluente, deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,98 g, 77%), p.f.: 121-123°C. Espectro de massa (+ES, [MH]+) m/z 384; ^NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,9 (d, 1H, J=0,46 Hz), 7,7 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,2 H e 0,76 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,35-7,4 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 1H) , 5,65 (S, 2H) , 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7,l) .

Análise elementar para C25H17NO3:

Calculada: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.

Determinada: C, 77,93; H, 5,40; N, 3,58.

Passo 3 Ácido (l-benzil-6-fenil-lH-indol-3-il)(oxo)acético O ácido (l-benzil-6-fenil-lfí-indol-3-il) (oxo) acético foi preparado a partir de (l-benzil-6-fenil-lH-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo (1,90 g, 4,96 mmol) e hidróxido de potássio (0,856 g, 15,3 mmol) em THF (20 mL) e água (20 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A cristalização de acetonitrilo e secagem durante 8 horas a 70°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,23 g, 70%), p.f.: 210-212°C (dec.).

Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,6 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,7 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 7,25-7,3 (m, 1H) e 5,65 ppm (s, 2H). 91 ΡΕ1397130

Análise elementar para C23H17NO3:

Calculada: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.

Determinada: C, 77,58; H, 4,68; N, 3,90.

Exemplo 24 Ácido (l-benzil-5-fenil-lJí-indol-3-il) (oxo)acético Passo 1 1- Benzil-5-fenil-lií-indole l-Benzil-5-fenil-lH-indole foi preparado por condensação de l-benzil-5-bromo-lH-indole (2,72 g, 9,50 mmol) e ácido fenilborónico (1,39 g, 11,4 mmol), utilizando complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) com diclorometano (1:1) (0,266 g, 0,326 mmol) e carbonato de potássio (2,06 g, 14,9 mmol) em dioxano (72 mL) e água (7,2 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por cromatografia rápida (aparelho Biotage) utilizando hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,928 g, 35%), p.f.: 105-106°C. Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 284; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 1H, J=0,92 Hz), 7,65 (dd, 2H, J=8,2 Hz e 0,84 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,35-7, 45 (m, 3H) , 7,2-7,3 (m, 6H) , 6,55 (dd, 1H, J=3, 1 Hz e 0,61 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H).

Passo 2 2- (l-Benzil-5-fenil-l.H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo 92 ΡΕ1397130 {l-Benzil-5-fenil-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo foi preparado a partir de 1-benzil-fenil-lH-indole (0,846 g, 2,99 mmol), cloreto de oxalilo (0,78 mL, 9,0 mmol) e etanol (2 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 3 do Exemplo 1. A purificação por cromatograf ia rápida (aparelho Biotage) utilizando 5-7,5% de acetato de etilo em hexano como eluente deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,754 g, 66%), p.f.: 116-117°C. Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 384; ^NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 8,7 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H, J=0,92 Hz), 7,6- 7, 7 (m, 3H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7, 45 (t, 2H, J=7,7 Hz), 7,3- 7, 4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7, 1 Hz) e 1,35 ppm (t, 3H, J=7, 1 Hz)

Análise elementar para C25H21NO3: Calculada: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65. Determinada: C, 78,15; H, 5,63; N, 3,51.

Passo 3 Ácido (l-benzil-5-fenil-lH-indol-3-il)(oxo)acético O ácido [l-benzil-5-fenil-lH-indol-3-il}(oxo)-acético foi preparado a partir de {l-benzil-5-fenil-lH-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,680 g, 1,77 mmol) e hidróxido de potássio (0,322 g, 5,74 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL), seguindo o procedimento descrito no Passo 4 do Exemplo 5. A cristalização de acetonitrilo e secagem durante 3,5 horas a 70°C deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,392 g, 62%), p.f.: 193-195°C (dec.). 93 ΡΕ1397130

Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 13,7-14,2 (br s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=0,61 Hz), 7,65 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H, J=8,7 Hz e 1,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7, 25-7,35 (m, 6H) e 5,65 ppm (s, 2H) .

Análise elementar para C23H17NO3:

Calculada: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.

Determinada: C, 77,52; H, 4,81; N, 3,95.

Exemplo 25 Ácido [l-(4-metilbenzil)-5-fenil-lfl-indol-3-il](oxo)acético Passo 1 5-Bromo-l-(4-metilbenzil)-lH-indole

Adicionou-se NaH (60%, 2,53 g, 63,1 mmol) em porções a uma solução com agitação de 5-bromoindole (8,25 g, 42,1 mmol) em DMF (80 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto ao longo de um período de 10 min. A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente. Depois de a mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se brometo de 4-metilbenzilo (12,0 g, 63,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com cloreto de amónio aquoso e diluída com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. Esta 94 ΡΕ1397130 mistura foi concentrada para dar um óleo em bruto (14,1 g, 71%). A cristalização de éter de petróleo deu o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f.: 56-57°C. Espectro de massa (APCI, [M+H]+)m/z 300 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=10,5 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H) e 2,22 ppm (s, 3H) .

Análise elementar para Ci6Hi4BrN:

Calculada: C, 64,02; H, 4,70; N, 4,67.

Determinada: C, 63,66; H, 4,59; N, 4,71.

Passo 2 1-(4-Metilbenzil) -5-fenil-lií-indole

Uma mistura de 5-bromo-l-(4-metilbenzil) — li?— índole (1,0 g, 3,33 mmol), ácido benzenoborónico (0,621 g, 5,0 mmol), carbonato de potássio (0,691 g, 5,0 mmol) e complexo de [1'1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa-ládio(II) com cloreto de metileno (1:1)(0,816 g, 1,0 mmol) em dioxano-água (10:1, 16,5 mL) foi agitada a 70°C durante 2 dias. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois concentrado até um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida utilizando hexano/acetato de etilo (96:4) como eluente para dar o composto em epígrafe como um semi-sólido (0,48 g, 49%). Espectro de massa (+ESI, [M+H]+) m/z 298. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,48 (d, 95 ΡΕ1397130 2h, J=11,1 Hz), 7, 38-7, 45 (m, 3H), 7,11 (m, 4 H), 6,52 (d, 2H, J=2,8 Hz), 5,38 (s, 2H) e 2,22 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C22H19N:

Calculada: C, 88,85; H, 6,44; N, 4,71.

Determinada: C, 88,65; H, 6,42; N, 4,61.

Passo 3 Ácido [1-(4-metilbenzil)-5-fenil-lH-indol-3-il](oxo)acético

Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,474 mL, 5,43 mmol) gota a gota a uma solução com agitação de 1— (4— metilbenzil)-5-fenil-lfí-indole (0,46 g, 1,55 mmol) em THF (15 mL) à temperatura ambiente ao longo de um período de 5 minutos sob atmosfera de azoto. Depois de a mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a reacção foi cuidadosamente desactivada com água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,41 g, 72%), p.f.: 195-196°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 370 XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,95 (br s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7, 63-7, 66 (m, 3 H), 7,56 (d, 1H, J=10, 4 Hz), 7,47 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8. 1 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0

Hz), 5,56 (s, 2H) e 2,25 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C24H19NO3.0,3h20 :

Calculada: C, 76,91; H, 5,27; N, 3,74.

Determinada: C, 76,85; H, 5,18; N, 3,61. 96 ΡΕ1397130

Exemplo 26 Ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético

Passo 1 1-(4-Metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-(4-metilbenzil)-lfí-indole (Passo 1 do Exemplo 25) e ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 382. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,83 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,l

Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J=3 Hz), 5,39 (s, 2H) e 2,23 ppm (s, 3H) .

Análise elementar para C23Hi8F3NO:

Calculada: C, 72,43; H, 4,76; N, 3,67.

Determinada: C, 72,38; H, 4,70; N, 3,59.

Passo 2 Ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-lH-indole e 97 ΡΕ1397130 cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 192-193°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 454. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 13,50 (br S, 1H), 8 ,70 (S, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7, 77 (d, 2H, J= 8, 7 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,7 Hz e 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 7,9 Hz) , 7,15 (d, 2H, J=8,1 Hz) , 5,57 (s, 2H) e 2,25 ppm (S, 3H).

Análise elementar para C25H18F3NO4.0,2H20: Calculada: C, 65,70; H, 4,06; N, 3,06. Determinada: C, 65,74; H, 4,05; N, 2,94.

Exemplo 27 Ácido {1-(4-fluorobenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético

Passo 1 5-Bromo-l-(4-fluorobenzil)-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de brometo de 4-fluorobenzilo e 5-bromoindole substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido branco; p.f.: 57-58°C. Espectro de massa (APCI, [M+H]+)m/z 304. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,73 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t, 2H, J=8,9 Hz), 6,47 (d, 1H, J=3,6 Hz), 5,40 (s, 2H) e 2,22 ppm (s, 3H). 98 ΡΕ1397130

Análise elementar para Ci5HnBrFN:

Calculada: C, 59,23; H, 3,65; N, 4,61.

Determinada: C, 59,00; H, 3,55; N, 4,58.

Passo 2 1-(4-Fluorobenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-(4-fluorobenzil)-lH-indole e ácido 4-(trifluorometoxi) fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 386. XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,84 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J=8, 7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 9,7 Hz), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J=3,l Hz) e 5,44 ppm (s, 2H) .

Passo 3 Ácido {1-(4-fluorobenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1- (4-fluorobenzil) -5 - [4 - (trifluorometoxi) -fenil] -lfí-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido branco; p.f.: 158-159°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 458. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,00 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H, J=6,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=8,7 Hz e 1,7 Hz), 99 ΡΕ1397130 7,45 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J=8, 7 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,18 (t, 2H, J=9,l Hz) e 5,61 ppm (s, 2H). Análise elementar para C24H15F4NO4.0,2H20:

Calculada: C, 62,53; H, 3,37; N, 3,04.

Determinada: C, 62,31; H, 3,20; N, 3,12.

Exenqplo 28 Ácido [1- (4-fluorobenzil) -5-fenil-lJí-indol-3-il] (oxo) acético

Passo 1 1- (4-Fluorobenzil) -5-fenil-lií-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-(4-fluorobenzil)-lH-indole (Passo 1 do Exenqplo 27) e ácido benzenoborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 302. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,63 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7, 20-7, 08 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J=6,0 Hz) e 5,43 ppm (s, 2H).

Passo 2 Ácido [1- (4-fluorobenzil) -5-fenil-lií-indol-3-il] (oxo) acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 100 ΡΕ1397130 1-(4-fluorobenzil) -5-fenil-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 165-166°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,54 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,6 Hz e 1,7 Hz), 7,47 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,4 Hz) e 5,61 ppm (s, 2H).

Análise elementar para C23Hi6FN03.0,4H20:

Calculada: C, 72,59; H, 4,45; N, 3,68.

Determinada: C, 72,58; H, 4,29; N, 3,62.

Exemplo 29 Ácido [l-butil-5-(4-clorofenil)-lií-indol-3-il] (oxo)acético Passo 1 5-Bromo-l-butil-lJí-indole O composto em epigrafe foi preparado a partir de 1-bromobutano (11 mL, 101 mmol) e 5-bromoindole (20 g, 101 mmol) substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 252. ^NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,71 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=6,7 Hz e J=2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J=3,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,70 (q, 2H, J=7,0 Hz), 1,19 (h, 2H, J=7,47 Hz) e 0,85 ppm (t, 3H, 101 ΡΕ1397130 J=7,47 Hz).

Passo 2 l-Butil-5-(4-clorofenil)-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-butil-lH-indole e ácido 4-clorofenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa i (ESI, [M+H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ 7,81 (s r 1H), 7,67 (d, 2H, J=8, ,56 Hz) , 7, 54 (d, 1H, J=8 ,55 Hz), 7, 4 6 (d, 2H, J=8,55 Hz), 7,42-7,40 (m, 2H), 6 ,47 (d, 1H, J= 3 ,0 Hz) , 4,18 (t, 2H, J=7 ,02 Hz), 1, 73 (P , 2H, J=7 ,18 Hz), 1, 24 (h, 2H, J=7,47 Hz) e 0,88 ppm (t, 3H, J=7, 33 Hz).

Análise elementar para CisHisClN: Calculada: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94. Determinada: C, 75,71; H, 6,16; N, 4,74.

Passo 3 Ácido [l-butil-5-(4-clorofenil)-lH-indol-3-il](oxo)acético 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de l-butil-5-(4-clorofenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 136-137°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 356. ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 13,90 (br S, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,42 ((d, 1H, J=l,38 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,57 Hz), 7,70 (d, 102 ΡΕ1397130 2Η, J= 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J=10,39 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,70 Hz), 4,35 (t, 2H, J=7,02 Hz), 1,79 (p, 2H, J=7,33

Hz), 1,28 (h, 2H, J=7,64 Hz) e 0,89 ppm (t, 3H, J=7,33 Hz). Análise elementar para C2oHi8C1N03:

Calculada: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.

Determinada: C, 67,62; H, 5,05; N, 3,81.

Exemplo 30 Ácido [l-butil-5-(3-clorofenil)-lH-indol-3-il](oxo)acético Passo 1 l-Butil-5-(3-clorofenil)-lH-indole O composto em epigrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-butil-lfí-indole (Passo 1 do Exemplo 29) e ácido 3-clorofenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (APCI, [M+H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 7, 85 (S, 1H) , 7,69 (S, lH) , 7,63 (d, 1H, J=8,36 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J=7,94 Hz), 6,48 (d, 1H, J=3,05 Hz), 4,19 (t, 2H, J=1, 01 Hz), 1,73 (p, 2H, J=7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J=7,46 Hz) e 0,88 ppm (t, 3H, J=7,31 Hz).

Análise elementar para CigHigClN:

Calculada: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.

Determinada: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81. 103 ΡΕ1397130

Passo 2 Ácido [l-butil-5-(3-clorofenil)-lií-indol-3-il](oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-butil-5-(3-clorofenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exenqplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 108-109°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 356. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,90 (br s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,42 ((d, 1H, J=l, 36 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,70 Hz), 7,69 (d, 1H, J=l, 70 Hz), 7,65 (d, 1H, J=9, 01 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=7, 79 e 7,94 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=7,94 e 0,92 Hz), 4,36 (t, 2H, J=7,04 Hz), 1,79 (p, 2H, J=7,26 Hz), 1,27 (h, 2H, J=7,73 Hz) e 0,89 ppm (t, 3H, J=7,36 Hz).

Análise elementar para C2oHi8C1N03:

Calculada: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.

Determinada: C, 67,58; H, 5,08; N, 3,71.

Exemplo 31 Ácido [l-butil-5-(3-metoxifenil)-lií-indol-3-il](oxo)acético Passo 1 l-Butil-5-(3-metoxifenil)-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-butil-lfí-indole (Passo 1 do Exemplo 29) e ácido 3-metoxifenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido 104 ΡΕ1397130 como um óleo. Espectro de massa (APCI, [M+H]+) m/z 280. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J=8,30 Hz), 7, 43-7, 38 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J=7,70 e 7,91 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,50 Hz), 7,17 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J=7,10 Hz), 6,46 (d, 1H, J=3,05 Hz), 4,18 (t, 2H, J=7,01

Hz), 3,81 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J=7, 16 Hz), 1,25 (h, 2H, J=7,46 Hz) e 0,87 ppm (t, 3H, J=7,31 Hz).

Análise elementar para C19H21NO:

Calculada: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.

Determinada: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81.

Passo 2 Ácido [l-butil-5-(3-metoxifenil) -lií-indol-3-il] (oxo)acético O composto em epigrafe foi preparado a partir de l-butil-5-(3-metoxifenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 108-109°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 352. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,03 Hz), 7,19 (d, 1H, J=6,56 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J=7,33 Hz), 4,27 (t, 2H, J=7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,75 (p, 2H, J=7,24 Hz), 1,25 (h, 2H, J=7,51 Hz) e 0,87 ppm (t, 3H, J=7,33 Hz).

Análise elementar para C21H21NO4.0,2H20:

Calculada: C, 71,05; H, 6,08; N, 3,95.

Determinada: C, 70,93; H, 6,03; N, 3,88. 105 ΡΕ1397130

Exemplo 32 Ácido [l-butil-5-(4-metoxifenil)-l.ff-indol-3-il] (oxo) acético Passo 1 l-Butil-5-(4-metoxifenil)-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-butil-lií-indole (Passo 1 do Exemplo 29) e ácido 4-metoxifenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 280. XHNMR (400 MHz , DMSO-d6) : : δ 7 ,72 (s, 1H), 7, 58 (dd, 2H, J= 8,86 e 1, 99 Hz), 7,54- 7, 49 (m, 2H), 7,37-7, 35 (m, 2H) , 6,98 (dd, 1H, J=7,33 e 7, ,34 Hs 0 , 6,44 (d, 1H, J=3,05 Hz), 4,17 (t, 2H, J-- =7,01 Hz), 3, 78 (s, 3H), 1,73 (p , 2H, J-- = 7,16 Hz) , 1,25 (h, 2H, J=7,46 Hz) e 0,88 ppm (t, 3H,J=7, 3, 1

Hz) .

Passo 2 Ácido [l-butil-5-(4-metoxifenil)-lií-indol-3-il](oxo)acético 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de l-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 172-173°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 352. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 13,90 (br s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,61- 106 ΡΕ1397130 7,55 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J=7,03 Hz), 4,34 (t, 2H, J=7,01 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,79 (p, 2H, J=7,24 Hz), 1,26 (h, 2H, J=7,51 Hz) e 0,89 ppm (t, 3H, J=7,33 Hz).

Análise elementar para C21H21NO4:

Calculada: C, 71,78; Η, 6.02; N, 3,99.

Determinada: C, 72,01; H, 5,93; N, 3,98.

Exemplo 33 Ácido {l-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-3- il}(oxo)acético

Passo 1 l-Butil-5- [4- (trif luorometil) fenil]-lJí-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-butil-lH-indole (Passo 1 do Exemplo 29) e ácido 4-trifluorometilfenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo, p.f.: 52-53°C. Espectro de massa (APCI, [M+H]+) m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,91- 7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 2H, J=8,24 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,43 (d, 1H, J=3,06 Hz), 6,51 (d, 1H, J=3,05 Hz), 4,20 (t, 2H, J=7, 01 Hz), 1,74 (p, 2H, J=7,19 Hz), 1,25 (h, 2H, J=7,48 Hz) e 0,88 ppm (t, 3H, J=7,32Hz).

Análise elementar para C19H113F3N:

Calculada: C, 71,91; H, 5,72; N, 4,41.

Determinada: C, 71,53; H, 5,61; N, 4,36. 107 ΡΕ1397130

Passo 2 Ácido {l-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil] -lií-indol-3-il}-(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-butil-5-[4-(trifluorometil) fenil] -lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo pálido; p.f.: 149-149°C. Espectro de massa (ESI, [Μ-H]') m/z 388. 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 13,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J=8,25 Hz), 7, 84-7, 80 (m, 3H) , 7,70 (dd, 1H, J=8,85 e 2,33 Hz), 4,37 (t, 2H, J=7,01 Hz), 1,79 (p, 2H, J=7,24 Hz), 1,28 (h, 2H, J=7,51 Hz) e 0,90 ppm (t, 3H, J=7,33 Hz).

Análise elementar para C21H18F 3NO3:

Calculada: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60.

Determinada: C, 65,08; H, 4,76; N, 3,61.

Exemplo 34 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (3-metilfenil) -lJí-indol-3-il]-(oxo)acético

Passo 1 5-Bromo-l-[4-(terc-butil) benzil]-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de brometo de 4-(terc-butil)benzilo (180 g, 768 mmol) e 5- 108 ΡΕ1397130 bromoindole (152 g, 768 mmol) substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. O produto (257 g, 97%) foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 108-109°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 342. ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,73 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H, J=8, 71 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,71

Hz), 7,10 (d, 2H, J=7, 63 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para Ci9H20BrN:

Calculada: C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09.

Determinada: C, 66,78; H, 5,86; N, 4,02.

Passo 2 1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-(3-metilfenil)-lH-indole A mistura de 5-bromo-l-(4-terc-butilbenzil)-1H-indole (67,5 g, 197,2 mmol), ácido metilbenzenoborónico (27,6 g, 197,2 mmol), carbonato de potássio (27,2 g, 493 mmol), acetato de paládio(II) (0,338 g) e brometo de tetrabutilamónio (63,5 g, 197,2 mmol) em 10% de dioxano em água (desgaseifiçada, 1,72 L) foi agitada a 70°C. A reacção foi monitorizada por TLC, adicionou-se ácido 3-metilben-zenoborónico (45,2 g, 394,4 mmol) em quatro porções de 10 em 10 horas, periodo após o qual já não se detectou 5-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)-ΙΗ-indole por TLC. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi decantado. O óleo escuro semelhante a uma goma foi lavado com água e extraído com éter de petróleo (4 x 2 L) . Os extractos de éter de petróleo combinados foram lavados com 109 ΡΕ1397130 água e filtrados. Esta mistura foi concentrada até um volume de cerca de 1,5 L e deixada cristalizar. O sólido foi isolado por filtração e seco em vácuo a 60°C durante 10 horas para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (50,8 g, 73%), p.f.: 94-95°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 354. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,79 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J=7, 79 Hz), 7,37 (d, 2h, J=8,55 Hz), 7, 32-7, 28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J=2,75

Hz), 5,38 (s, 2 H), 2,36 (s, 3H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C26H27N:

Calculada: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.

Determinada: C, 88,24; H, 7,64; N, 3,92.

Passo 3 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (3-metilfenil) -lJí-indol-3-il]-(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-5-(3-metilfenil)-lH-indole (44,6 g, 126,2 mmol) e cloreto de oxalilo (22,0 mL, 252,4 mmol) substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido amarelo (51,4 g, 96%), p.f.: 128-129°C. Espectro de massa (ESI, [ΜΗ]-) m/z 424. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,50 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,71 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7, 45-7, 42 (m, 2H) , 7, 37-7, 33 (m, 3H) , 7,24 (d, 2H, J=8, 40 Hz), 7,16 (d, 1H, J=7,49 Hz), 5,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) e 1,22 ppm (s, 9H). 110 ΡΕ1397130

Análise elementar para C28H27NO3:

Calculada: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.

Determinada: C, 78,77; H, 6,29; N, 3,25.

Exemplo 35 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (3-metoxifenil) -lií-indol-3-il]-(oxo)acético

Passo 1 1-[4-(terc-Butil) benzil]-5-(3-metoxifenil)-lií-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-[4-(terc-butil)benzil]-lH-indole (Passo 1 do Exemplo 34) e ácido 3-metoxifenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 370. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J=7,64 Hz), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J=8,25 Hz), 6,52 (d, 1H, J=3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,81 (s, 3H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C26H27NO:

Calculada: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.

Determinada: C, 83,30; H, 7,42; N, 3,74.

Passo 2 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (3-metoxifenil) -lií-indol-3-il]-(oxo)acético 111 ΡΕ1397130 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-5-(3-metoxifenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo, p.f.: 86-87°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 442. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,58 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7, 40-7,35 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,20 (d, 1H, J=7,64 Hz), 7,14 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H, J=8,25 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) e 1,22 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C28H27NO4.0,1H20:

Calculada: C, 75,86; H, 6,18; N, 3,16.

Determinada: C, 75,84; H, 5,91; N, 2,98.

Exemplo 36 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético

Passo 1 1- [4- (terc-Butil) benzil] -5- [4- (terc-butil) fenil] -lií-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-[4-(terc-butil) benzil] -lií-indole (Passo 1 do

Exemplo 34) e ácido 4-(terc-butil)fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado, 112 ΡΕ1397130 p.f.: 167-168°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 396. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,77 (d, 1H, J=l,38 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J=8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J=3,05 Hz), 5,38 (s, 2H), 1,30 (s, 9H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C29H33N. 0,3H20:

Calculada: C, 86,87; H, 8,46; N, 3,49.

Determinada: C, 87,08; H, 8,51; N, 3,46.

Passo 2 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-terc-butilfenil)-1H- indol-3-il](oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-5-[4-(terc-butil)fenil]-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.:111-112°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7, 58-7, 54 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,25 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,40 Hz), 5,56 (s, 2H) , 1,31 (s, 9H) e 1,22 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C31H33NO3.0,2H20:

Calculada: C, 79,02; H, 7,14; N, 2,97.

Determinada: C, 78,97; H, 7,22; N, 2,90. 113 ΡΕ1397130

Exemplo 37 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(3-clorofenil)-lJí-indol-3-il]-(oxo)acético

Passo 1 1- [4- (terc-Butil) benzil] -5- (3-clorofenil) -lJí-indole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-[4-(terc-butil)benzil]-lH-indole (Passo 1 do Exemplo 34) e ácido 3-clorofenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 374 . 1HNMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ 7, 86 (d, 1H, J=l, 53 Hz), 7, 68 (dd, 1H, . J=l, , 84 e 1, 83 Hz; >, 7, ,61 (d, 1H, J=7, 79 Hz) , 7, 43 (d, 1H, J= 8, 40 Hz), 7,36 (d, 1H, J= ^8,55 Hz) , 7, ,55-7, 54 ( m, 2H), 7, 46- -7, 41 (m , 2H) , 7, 34 (d, 1H, J=l, 07 Hz) , 7, 31 (d, 2H, J= 8, 40 Hz), 7,13 (d, 2H, J= =8, 40 Hz) , 6, 53 (d 1 1H, J= 3, 06 Hz) , 5, 40 (s, 2H), 1,30 (s / 9H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C26H27NO:

Calculada: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.

Determinada: C,85. 08; H, 7,35; N, 3,66.

Passo 2 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(3-clorofenil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 114 ΡΕ1397130 1- [4- (terc-butil) benzil] -5- (3-clorof enil) -lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 138-139°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=8,71 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=l,83 Hz e 1,83 Hz), 7,63-7,60 (m, 2 H) , 7,50 (dd, 1H, J=7,94 Hz e 7,79 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 7,95 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,40 Hz), 5,56 (s, 2 H) e 1,22 ppm (s,9 H).

Análise elementar para C27H24CINO3:

Calculada: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.

Determinada: C, 72,43; H, 5,39; N, 3,07.

Exemplo 38 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-clorofenil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético

Passo 1 1-[4-(terc-Butil)benzil]-5-(4-clorofenil)-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-[4-(terc-butil)benzil]-ΙΗ-indole (Passo 1 do Exemplo 34) e ácido 4-clorofenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,82 (d, 1H, J=l, 52 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,55 Hz), 7, 55-7,53 (m, 2H) , 115 ΡΕ1397130 7,46 (d, 2H, J=8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,24 Hz), 6,53 (d, 1H, J=3,05 Hz), 5,39 (s, 2H) e 1,21 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C25H24CIN:

Calculada: C, 78,05; H, 6,60; N, 3,64.

Determinada: C, 78.02; H, 6,27; N, 3,53.

Passo 2 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (4-clorofenil) -lií-indol-3-il]-(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil-5-(4-clorofenil)-lH-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 183-184°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,50 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,70 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,70 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,55 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,24 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,40 Hz), 5,57 (s, 2 H) e 1,22 ppm (s, 9 H). Análise elementar para C27H24CINO3:

Calculada: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.

Determinada: C, 72,40; H, 5,43; N, 3,04.

Exemplo 39 Ácido [1- (4-terc-butilbenzil) -5- (2-metilfenil) -lií-indol-3-il]-(oxo)acético 116 ΡΕ1397130

Passo 1 1-[4-(terc-Butil) benzil]-5-(2-metilfenil) -lJí-indole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-[4-(terc-butil)benzil]-ΙΗ-indole (Passo 1 do Exemplo 34) e ácido 2-metilfenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um óleo castanho. Espectro de massa (ESI , [M+H]+ ) m/z 354. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,53 (d 1H, J= 3,06 Hz), 7,50 (d, 1H, J= =8,55 Hz), 7,46 (d, 1H J=0, 95 Hz), 7,33 (d, 2H, J=7,96 Hz) , 7,26-7,18 (m, 5H) 7, 05 (d, 1H, J= 8, 40 Hz ), 6,48 (d, 1H, J=3,06 Hz), 5,38 (s 2H) , 2,22 (s , 3H) e 1,22 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C26H27N:

Calculada: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96. Determinada: C, 88,28; H, 7,58; N, 3,75.

Passo 2 Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(2-metilfenil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-[4-(terc-butil)benzil]-5-(2-metilfenil)-ltf-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 97-98°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 426. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,59 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, 117 ΡΕ1397130 J= 8,55 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,25 Hz), 7, 30-7, 20 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 2,20 (s, 3 H) e 1,23 ppm (s, 9H).

Análise elementar para:

Calculada: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.

Determinada: C, 78,70; H, 6,42; N, 3,28.

Exemplo 40 Ácido {1- (2-etilbutil) -5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lJí-in-dol-3-il}(oxo)acético

Passo 1 5-Bromo-l- (2-etilbutil) -lií-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-bromo-2-etilbutano (14,14 mL, 101 mmol) e 5-bromoindole (20 g, 101 mmol) substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. O produto (17,78 g, 62%) foi obtido como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d, 1H, J= 1,83 Hz), 7, 43-7, 39 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H, J= 8,72 e 1,99 Hz), 6,41 (d, 1H, J=2,90 Hz), 4,04 (d, 2H, J=7, 48 Hz), 1,76 (hep, 1H), 1,21 (p, 4 H) e 0,82 ppm (t, 6 H) .

Análise elementar para C^HigBrN:

Calculada: C, 60,01; H, 6,47; N, 5,00.

Determinada: C, 60,20; H, 6,46; N, 4,96.

Passo 2 1- (2-Etilbutil) -5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lií-indole 118 ΡΕ1397130 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-(2-etilbutil)-lfí-indole e ácido (trifluorome-toxi)fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (APCI , [M+H] + ) m/z 362. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7, 82 (s, 1H), 7, 77 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,50 Hz) , 7,44-7, 39 (m, 4H), 6,49 (d, 1H, J=3, 12 Hz), 4,07 (d, 2H, J= 7,32 Hz), 1,80 (hep, 1H), 1,24 (p, 4 H) e 0,85 ppm (t, 6 H).

Análise elementar para C21H22F3NO:

Calculada: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.

Determinada: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.

Passo 3 Ácido {1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1- (2-etilbutil) -5- [4- (trifluorometoxi) -fenil] -lfí-indole e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 99-99°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 434. 1- HNMR ( 400 MHz, DMSO-de ): δ 13, 59 (br s, 1H) , 8, ,51 ( s, 1H), 8, 43 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J=8, 7 Hz) , 7 ,74 (d, 1H, J= 8, 55 Hz), 7, 64 (d, 1H, J= = 7, 82 Hz) , 7 ,63 (d, 2H, J= CO O Hz), 7, 47 (d, 2H , J=8,24 Hz), 4 ,26 (d, 2H, J= = 7, 49 Hz) , 1, 86 (hep, 1H), 1,27 (p, 4 H) e 0,86 ppm (t , 6 H) . 119 ΡΕ1397130

Análise elementar para C23H22F3NO4:

Calculada: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.

Determinada: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.

Exemplo 41 Ácido (2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbenzil)-5-[4-(triflu-oro-metoxi) fenil] -lJí-indol-3-il} (oxo) acético

Passo 1 5-Bromo-l-(4-metilbenzil)-lií-indole-2-carboxilato de etilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-lfí-indole-2-carboxilato de etilo e brometo de 4-metilbenzilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um semi-sólido que continha 0,8 equivalentes molares de DMF. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 372. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, 1H, J=7,94 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,01 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,85 e 1,98 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,96 Hz), 6,90 (d, 2H, J=7,94 Hz), 5,79 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H) e 1,28 ppm (t, 3H).

Passo 2 1- (4-Metilbenzil) -5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lJí-indole-2-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-(4-metilbenzil)-li7-indole-2-carboxilato de etilo 120 ΡΕ1397130 e ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado, p.f. 77-78°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ OO O O (S, 1H), 7, 78 (d, 2H, J= 8,70 HZ), 7, 67 (d, 1H, J= 8,85 Hz) , 7,61 (dd , 1H, J= 8,70 e 1,68 Hz), 7, 44 (s, 1H), 7,42-7 ,41 (m, 3H), 7, 06 (d, 2H, J=7, 94 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,09 Hz), 5,83 (s, 2H) , 4,29 1 iq, 2h), 2,21 (S, 3H) e 1,30 ppm (t, 3H).

Análise elementar para C26H22F3NO3:

Calculada: C, 68,87; H, 4,89; N, 3,09.

Determinada: C, 69,00; H, 4,66; N, 3,06.

Passo 3 {1-(4-Metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-2-il}-metanol

Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (0,244 g, 6,1 mmol) em porções a uma solução com agitação de 1—(4— metilbenzil) -5- [4- (trif luorometoxi) fenil] -lfí-indole-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 4,4 mmol) em éter etílico (17 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto ao longo de um período de 5 minutos. A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente. Depois de a mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, a reacção foi cuidadosamente desactivada com água e depois filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e 121 ΡΕ1397130 evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,56 g, 86%). Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 412. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 6,71 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J=7,74 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,60 (d, 2H) e 2,23 ppm (t, 3H).

Análise elementar para C24H20F3NO2:

Calculada: C, 70,07; H, 4,90; N, 3,40.

Determinada: C, 69,80; H, 4,75; N, 3,34.

Passo 4

Acetato de {l-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lJí-indol-2-il Jmetilo

Adicionou-se cloreto de acetilo (0,222 mL, 3,08 mmol) a uma solução com agitação de {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluoro-metoxi)fenil]-lH-indol-2-iljmetanol (0,507 g, 1,23 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,547 mL, 3,08 mmol) em cloreto de metileno (8 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto ao longo de um período de 5 minutos. Depois de a mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, a reacção foi cuidadosamente desactivada com água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,557 g, 99,6 %), p.f.: 125-126°C. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 454. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 122 ΡΕ1397130 (m, 4H), 6,70 (s, 1,85 ppm 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H, J=8,96 Hz), 7,48-7,40 7,09 (d, 2H, J=7, 94 Hz), 6,90 (d, 2H, J=7,94 Hz), 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,23 (s, 3H) e (s, 3H) .

Análise elementar para C26H22F3NO3:

Calculada: C, 68,32; H, 4,94; N, 3,07.

Determinada: C, 67,96; H, 4,57; N, 2,96.

Passo 5 Ácido (2-[(acetiloxi)metil]-l-(4-metilbenzil)-5-[4-(triflu-oro-metoxi) fenil] -lJf-indol-3-il} (oxo) acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-2-il}-acetato de etilo e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que 0 descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho claro, p.f.: 79-80°C. Espectro de massa (ESI, [M-H]-) m/z 524, ^NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 14,50 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,69 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,88

Hz), 6,99 (d, 2H, J=7, 78 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,53 (s, 2H) , 2,25 (s, 3H) e 1,83 ppm (s, 3 H).

Análise elementar para C28H22F3NO6:

Calculada: C, 64,00; H, 2,67; N, 2,67.

Determinada: C, 63,77; H, 3,99; N, 2,65. 123 ΡΕ1397130

Exemplo 42 Ácido {2-(hidroximetil)-1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluoro-metoxi) fenil]-lií-indol-3-il} (oxo) acético, sal de potássio

Uma solução de ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]lH-indol-3-il}(oxo)acético (0,50 g, 0,96 mmol)(Passo 5 do Exemplo 41) e hidróxido de potássio aquoso (1,0 N, 2,38 mL, 2,38 mmol) em THF:água (1:1, 16 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura. O sólido residual foi agitado em água:hexano (8:92, 100 mL) e filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,4 g), p.f.: 248-249,5°C. Espectro de massa (ESI, [M-HD m/z 482. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,43 (d, 2H, J=7,94 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,09 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,09 Hz), 5,74 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,80 (d, 2H, J=6,80 Hz) e 2,23 ppm (s, 3 H).

Análise elementar para C26H20F3NO5.1, 0K .0,8H2O: Calculada: C, 58,27; H, 3,87; N, 2,61.

Determinada: C, 58,14; H, 3,82; N, 2,59.

Exemplo 43 Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi) -fenil]-lH-indol-3-il}(oxo)acético 124 ΡΕ1397130

Passo 1 5-Bromo-l-benzil-lH-indole-2-carboxilato de etilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-lH-indole-2-carboxilato de etilo e brometo de benzilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 25. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 358. XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,94 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J=9,01 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,34 (s, 1H) , 7,30-7,21 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J=7,94 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,28 (q, 2H) e 1,28 ppm (t, 3H).

Análise elementar para Ci8Hi6BrN02:

Calculada: C, 60,35; H, 4,50; N, 3,91.

Determinada: C, 69,19; H, 4,51; N, 3,75.

Passo 2 l-Benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-l-benzil-lH-indole-2carboxilato de etilo e ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 2 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 440. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J=8,86 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,70 e 1,68 Hz), 7, 44-7, 42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H) , 7,04 (d, 125 ΡΕ1397130 2Η, J= 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H) , 4,28 (q, 2H) e 1,29 ppm (t, 3H) .

Passo 3 {l-Benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-2-il}metanol 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indole-2-carbo-xilato de etilo (Passo 2 do Exemplo 25) e hidreto de alumínio e lítio substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 1 do Exemplo 21. 0 produto foi obtido como um sólido branco, p.f.: 108-109°C. Espectro de massa (ESI, [M+H] +) 1 m/z 398. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,82 (s, 1H), 7,76 ( d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,42-7, 36 (m, 4H), 7,29 (d, r 1H, J=7,03 Hz), 7,27 (d, 1H, J=7, 63 Hz), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J=7,03 Hz), 6,52 (s, 1H), 5,50 (s, 2H) , 5,36 (t, 1H) e 4,60 ppm (d, 2H).

Análise elementar para C23H18F3NO2:

Calculada: C, 69,52; H, 4,57; N, 3,52.

Determinada: C, 69,21; H, 4,38; N, 3,40.

Passo 4

Acetato de {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi) fenil] -lJí-indol-2-il}metilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de etil {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]lH-indole-2-il}-metanol substancialmente do mesmo modo que o descrito no 126 ΡΕ1397130

Passo 2 do Exemplo 42. 0 produto foi obtido como um óleo. Espectro de massa (ESI, [M+H]+) m/z 440. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8,87 Hz), 7,48- 7.40 (m, 4H), 7,29-7,22 (d, 3H) , 7,00 (d, 2H, J=7,01 Hz), 6.72 (s, 1H), 5,50 (S, 2H), 5,24 (S, 2H) e 1,80 ppm (s, 3H) .

Análise elementar para C25H20F3NO3:

Calculada: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.

Determinada: C, 68,18; H, 4,70; N, 3,06.

Passo 5 Ácido {2—[(acetiloxi)metil]-l-benzil-5-[4-(trifluorometo-xi) -fenil]-lJí-indol-il} (oxo)acético O composto em epígrafe foi preparado a partir de acetato de {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi) fenil] -lfí-indol-2-il}metilo e cloreto de oxalilo substancialmente do mesmo modo que o descrito no Passo 3 do Exemplo 25. O produto foi obtido como um sólido castanho, p.f.: 85-86°C. Espectro de massa (ESI, [M-HD m/z 510. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 14.40 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J=6,72 Hz), 7.72 (d, 1H, J=8, 70 Hz), 7,63 (d, 1H, J=8,70 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,24 Hz), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J=7,23 Hz), 5,70 (s, 2H), 5,53 (s, 2H) e 1,78 ppm (s, 3 H).

Análise elementar para C27H2oF3N06:

Calculada: C, 63,41; H, 3,94; n, 2,74.

Determinada: C, 63,02; H, 3,97; n, 2,64. 127 ΡΕ1397130

Exemplo 44 Ácido {l-benzil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fe-nil]-lií-indol-3-il} (oxo) acético, sal de potássio 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido {2-[(acetiloxi)metil]-l-benzil-5-[4-(trifluorome- toxi) fenil-lfí-indol-3-il} (oxo) acético (Passo 5 do Exemplo 43) e hidróxido de potássio aquoso substancialmente do mesmo modo que o descrito no Exemplo 42. 0 produto foi obtido como um sólido branco, p.f.: 280-282°C. Espectro de massa (ESI, [M-HD m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,51 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8, 70 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7, 47-7, 43 (m, 3H), 7,31-28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J=7,18 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7,18 Hz), 5,75 (t, 1H) , 5,62 (s, 2H), e 4,81 ppm (d, 2H, J=6,72 Hz).

Análise elementar para C25H18F3NO5.1, 0K. 1, 0h2O: Calculada: C, 57,14; H, 3,64; N, 2,67.

Determinada: C, 57,05; H, 3,42; N, 2,55.

Exemplo 45 Ácido [5- (3-clorofenil) -l-ciclopentil-lií-indol-3-il] -oxo-acético

Passo 1 5-(3-Clorofenil)indole

Uma suspensão com agitação de 4,23 g (40 mmol) de 128 ΡΕ1397130

Na2C03, 1,84 g (9,4 mmol) de 5-bromoindole, 1,88 g (10 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico e 0,29 g (0,25 mmol) de Pd(PPh3)4 em 50 mL de EtOH-água 1:1 foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e foi então vertida em 400 mL de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04 e concentrada para dar 2,15 g de 5-(3-clorofenil)índole em bruto como um sólido castanho dourado.

Passo 2 l-Benzenossulfonil-5-(3-clorofenil)-lH-indole A uma suspensão com agitação de 0,61 g (12,7 mmol), dispersão de NaH a 50% em óleo mineral, em 36 mL de THF anidro adicionou-se 2,15 g de 5-(3-clorofenil)indole em bruto (Passo 1 do Exenqplo 45) . A solução foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 15 min, altura em que se adicionou gota a gota 1,2 mL (9,4 mmol) de cloreto de fenilsulfonilo. A solução foi deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada. O produto em bruto foi cromatografado em Si02 utilizando 10-25% de EtOAc-Hex para dar 1,46 g de l-benzenossulfonil-5-(3-clorofenil)-líí-indole como um sólido castanho dourado.

Passo 3 5- (3-Clorofenil) -1-ciclopentil-lJí-indole 129 ΡΕ1397130

Um reactor cónico de 5 mL em vidro para microondas com barra de agitação, selado com um septo e purgado com azoto, foi carregado com uma solução de 0,08 g (0,22 mmol) de (benzenossulfonil-5-(3-clorofenil)-lH-indole em 1,2 mL de tolueno anidro. Adicionou-se 32 pL (0,33 mmol) de ciclopentanol com agitação, seguido por 0,3 mL de solução de KOt-Bu 1,0 M em THF. O septo foi retirado e o frasco foi selado com uma tampa. O reactor foi aquecido a 150°C durante 350 segundos num reactor de microondas (Personal Chemistry Inc., Milord, MA) e deixado arrefecer até à temperatura ambiente. Uma aliquota retirada para análise por cromatografia liquida indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional em bruto foi retomado em 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi filtrada através de uma coluna de separação aquosa/orgânica com 8 mL (Alltech Associates, Inc., Deerfield, IL) e foi concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (ver Nota 1 adiante) para dar 11,2 mg de 5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-lH-indole como um óleo.

Passo 4 Ácido [5-(3-clorofenil)-l-ciclopentil-lH-indol-3-il]-oxo- acético O produto do Passo 3 do Exemplo 45 foi dissolvido em 0,5 mL de thf anidro e adicionou-se 50 pL de (C0C1)2. A solução foi misturada à temperatura ambiente de um dia para 130 ΡΕ1397130 o outro com agitação orbital. Uma aliquota retirada para análise por cromatografia liquida indicou que a reacção

estava completa. A solução foi adicionada a 1 mL de NaHC03 aquoso e o frasco foi tapado e agitado. Adicionou-se 0,1 mL de HC1 2 N e o frasco foi de novo tapado e agitado. A reacção foi concentrada até à secura sob vácuo. O residuo foi purificado por RP-HPLC (ver Nota 1 adiante) para dar 6,4 mg do composto em epígrafe como um óleo.

Dados de LCMS (ver Nota 2 adiante): Ião molecular e tempo de retenção: 366 (M-H); 2,98 min.

Nota 1: Condições de RP-HPLC semi-preparativa:

Sistema de HPLC semi-preparativa Gilson com software

Unipoint

Coluna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 μΜ; Solvente A: Água (0,02% de tampão de TFA); Solvente B: Acetonitrilo (0,02% de tampão de TFA); Gradiente de solventes: Tempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Manter 95% de B durante 5 min.

Caudal: 22,5 mL/min O pico do produto foi recolhido com base na absorção no UV e concentrado. 131 ΡΕ1397130

Nota 2: Condições de LCMS analítica:

Hewlett Packard 1100 MSD com software ChemStation Coluna: YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm 5μ, coluna a 50°C Solvente A: Água (0,02% de tampão de ácido fórmico) Solvente B: Acetonitrilo (0,02% de tampão de ácido fórmico)

Gradiente: Tempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B; 3,0 min: 95% de B; Manter 95% de B durante 2 min.

Caudal 1,0 mL/min

Detecção: 254 nm DAD; Varrimento API-ES Modo Negativo 150-700; Fragmentador 70 mV.

Seguindo o procedimento descrito nos Passos 1-4 do Exemplo 45, e utilizando 5-bromoindole, ácido 3-clorofenil borónico, ácido 4-metoxifenilborónico, ácido 4-trifluormetilfenilborónico, ou ácido 3-trifluorofenilborónico, e ciclopentanol, ciclo-hexilmetanol, ciclobutil-metanol, 3-metilciclopentanol ou ciclopentilpropanol, foram preparados os compostos dos Exemplos 46-59:

Exemplo 46 Ácido [5- (3-clorofenil) -1- (ciclobutilmetil) -lJí-indol-3- il] (oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 366 (M-H); 3,02 min 132 ΡΕ1397130

Exemplo 47 Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)-lií-indol-3-il]-(oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 380 (M-H); 3,15 min

Exemplo 48 Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-lH-indol-3- il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 394 (M-H); 3,37 min

Exemplo 49 Ácido [5-(trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético (Dados de LCMS2: ião molecular e tempo de retenção): 400 (M-H); 3,06 min

Exemplo 50 Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H- indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 400 (M-H); 3,10 min 133 ΡΕ1397130

Exemplo 51 Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 414 (M-H); 3,22 min

Exemplo 52 Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-1H- indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 428 (M-H); 3,36 min

Exemplo 53 Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 442 (M-H); 3,53 min

Exemplo 54 Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético 134 ΡΕ1397130 (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 400 (M-H); 3,08 min

Exemplo 55 Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 400 (M-H); 3,08 min

Exemplo 56 Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 414 (M-H); 3,22 min

Exemplo 57 Ácido [5- (3-trifluorometilfenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 428 (M-H); 3,35 min 135 ΡΕ1397130

Exemplo 58 Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 442 (M-H); 3,51 min 0 composto do Exemplo 58 foi de novo sintetizado em maior escala e purificado por HPLC preparativa para dar um sólido amarelo: 1hnmr (d6-DMS0, 400 MHz) δ 0,95-1,20 (m, 5H), 1,50-1,71 (Μ, 5H), 1, 78-1, 90 (m, 1H), 4,22 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J=6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,36, 2H), 7,70 (s, 1H) , 7,79 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) . Espectro de massa: (ESI, [M+H]+) : m/z 396

Exemplo 59 Ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-lH-indol-3-il]-(oxo)acético (Dados de LCMS2: Ião molecular e tempo de retenção): 390 (M-H); 2,88 min.

Exemplo 60 Ácido l-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-lií-indole-3-carbo-xílico 136 ΡΕ1397130 A uma solução de l-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indole (0,483 g, 1,75 mmol) em THF seco (10 mL) a -78°C adicionou-se n-butil litio (0,84 mL, 2,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob azoto a -78°C durante 30 minutos depois a -50 a -40°C durante 30 minutos. A temperatura da reacção foi baixada para -78°C e adicionou-se gelo seco triturado (3,5 g, 80 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi então concentrada e partilhada entre ácido clorídrico 2 N e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando 10-50% de acetato de etilo em hexano como eluente. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo (0,108 g, 19%), p.f.: 237-239°C (dec). Espectro de massa (-APCI, [M-H] ) m/z 318. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,8-13,2 (br s, 1H), 8,0 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,95 (s, 1H), 7, 75-7, 85 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H, J=8,3 e 1,5 Hz), 7,25 (s, 1H) e 4,10 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C17H12F3NO2:

Calculada: C, 63,95; H, 3,79; N, 4,39.

Determinada: C, 63,86; H, 3,55; N, 4,34.

Exemplo 61 Ácido 6-(4-terc-Butil-fenil)-l-metil-lH-indole-3-carboxíli-co 137 ΡΕ1397130 0 ácido 6-(4-terc-butil-fenil)-l-metil-lH-indole-3-carboxílico foi preparado a partir de 6-(4-terc-butil-fenil)-1-metil-lH-indole (0,541 g, 2,05 mmol), n-butil litio (0,98 mL, 2,5 mmol), gelo seco triturado (3 g, 70 mmol) em THF seco (10 mL) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 60. A purificação por cromatografia rápida utilizando 10-50% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo como eluentes deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,0675 g, 10,7%), p.f.: 236-238°C (dec.). Espectro de massa (-APCI, [M-H] ) m/z 306. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,8-13,0 (br s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H) , 7,45-7,5 (m, 2H) , 7,4 (dd, 1H, J= 8,3 Hz e 1,6 Hz), 7,2 (d, 1H, J=0,75 Hz), 4,05 (s, 3H) e 1,35 ppm (s, 9H).

Análise elementar para C2oH2iN02:

Calculada: C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56.

Determinada: C, 77,82; H, 6,89; N, 4,42.

Exemplo 62 Ácido l-benzil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-lH-indole-3-car-boxílico O ácido l-benzil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil) —li?— indole-3-carboxílico foi preparado a partir de l-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indole (17,99 g, 53,6 mmol), n-butil litio (26 mL, 65 mmol), gelo seco triturado (20 g, 450 mmol) em THF seco (180 mL) de acordo com o procedimento 138 ΡΕ1397130 descrito no Exemplo 60. A purificação por HPLC utilizando 85% de acetonitrilo em água como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido cor de rosa claro (6,51 g, 32%), p.f.: 189-194°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 380. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,5-13,8 (br s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J= 6,5 Hz e 2,6 Hz), 8,0 (dd, 1H, J=6,l Hz e 2,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H) , 7,4 (dd, 1H, J=8,5 Hz e 2,0 Hz), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H, J=3,2 Hz e 0,75 Hz) e 5,45 ppm (s, 2H). Análise elementar para C22H15CIFNO2:

Calculada: C, 69,57; H, 3,98; N, 3,69.

Determinada: C, 69,87; H, 3,83; N, 3,69.

Exemplo 63 Ácido [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1 Jí-indol-3-il]- acético

Passo 1 (5-Bromo-lH-indol-3-ilmetil)-dimetilamina A uma mistura de dimetilamina aquosa a 40% (5,95 g, 52,8 mmol), formaldeido aquoso a 37% (4,21 g, 51,9 mmol) e ácido acético (7 mL) adicionou-se 5-bromo-lH-indole (9,79 g, 49,9 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 21 horas à temperatura ambiente e vertida numa mistura de hidróxido de sódio 2,5 N/gelo (200 mL) . Esta foi extraída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de 139 ΡΕ1397130 magnésio e evaporada até à secura. Foi seca a 60°C durante 30 minutos para dar (5-bromo-lH-indol-3-ilmetil)dimetil-amina (11,2 g) como um sólido castanho: p.f. 160-162°C. ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 11,1 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,15-7,35 (m, 3H) e 3,5 ppm (s, 2H).

Passo 2 (5-Bromo-lH-indol-3-il)-acetonitrilo A uma suspensão gelada de (5-bromo-lH-indol-3-ilmetil)-dimetilamina (11,2 g, 44,1 mmol) em benzeno (145 mL) adicionou-se iodometano (8,2 mL, 130 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (210 mL). Adicionou-se cianeto de trimetilsililo (11,7 mL, 87,7 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio (140 mL, 140 mmol de uma solução 1,0 M em THF). Após agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se água (12 mL). A mistura foi parcialmente concentrada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. A purificação por cromatografia rápida utilizando 15-35% de acetato de etilo em hexano como eluente deu (5-bromo-lfí-indol-3-il) -acetonitrilo (5,30 g, 51%) como um sólido, p.f. 105-106°C. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,35 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,35-7, 45 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H) e 4,0 ppm (s, 2H). 140 ΡΕ1397130

Passo 3 [5-(4-Trifluorometil-fenil)-lií-indol-3-il] -acetonitrilo 5-Bromo-lH-indol-3-il)-acetonitrilo (1,94 g, 8,25 mmol) foi condensado com ácido 4-trifluorometilfenilboró-nico (2,04 g, 10,7 mmol), utilizando complexo de [1,1*— bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,331 g, 0,405 mmol), e carbonato de potássio (2,30 g, 16,6 mmol), em dioxano (83 mL) e água (8,3 mL), de acordo com o procedimento descrito no Passo 1 do Exemplo 11. A purificação por HPLC utilizando 40% de (6% de MTBE em cloreto de metileno) em hexano como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido branco (0,872 g, 35%), 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,3 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) e 4,1 ppm (s, 2H).

Passo 4 [l-Metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -lJí-indol-3-il]-acetonitrilo [l-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indol-3-il]-acetonitrilo foi preparado a partir de [5-(4-trifluorometil-fenil ) -lfí-indol-3-il] -acetonitrilo (0,377 g, 1,26 mmol), hidreto de sódio (0,117 g, 2,93 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral), iodometano (0,17 mL, 2,8 mmol) e THF (10 mL) de acordo com o procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 1. A purificação por cromatograf ia rápida utilizando 5-15% de acetato de etilo em hexano como 141 ΡΕ1397130 eluente deu o composto em epígrafe como um semi-sólido amarelo (0,237 g, 60%), ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J=7, 7 Hz), 7,8 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) 4,15 (s, 2H) e 3,8 ppm (s, 3H).

Passo 5 Ácido [l-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indol-3-il]-acético

A mistura de [l-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indol-3-il]-acetonitrilo (0,230 g, 0,732 mmol), hidróxido de potássio (2,16 g, 38,5 mmol), metanol (5 mL) e água (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. Adicionou-se água e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 2 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. A purificação do resíduo por HPLC utilizando 4% de metanol em cloreto de metileno como a fase móvel deu o composto em epígrafe como um sólido castanho claro (0,0598 g, 25%), p.f. 167-168°C. Espectro de massa (+APCI, [M+H]+) m/z 334. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,1-12,4 (br s, 1H) , 7,9 (d, 3H, J=7,8 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8, 1 Hz), 7,55 (d, 2H, J=l,2 Hz), 7,3 (s, 1H), 3.8 (s, 3H) e 3,7 ppm (s, 2H) .

Análise elementar para C18H14F3NO2:

Calculada: C, 64,86; H, 4,23; N, 4,20.

Determinada: C, 64,88; H, 4,17; N, 4,03. 142 ΡΕ1397130

Exemplo 64 Ácido 2-[1-[4-(terc-butil)benzil]-5-(3-metilfenil)-1H- indol-3-il]-acético

Adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (0,56 mL, 11,75 mmol) a uma solução com agitação de ácido 2—[1—[4— (terc-butil)benzil]-5-(3-metilfenil)-lH-indol-3-il] -2-oxoacético (1,0 g, 2,35 mmol) em 2-metoxietanol (10 mL) . Depois a mistura foi aquecida a 60°C. Adicionou-se metóxido de sódio (1,34 g, 23,5 mmol) em porções à mistura. A mistura reaccional foi então lentamente aquecida a 150°C e concentrada. A mistura foi mantida com agitação a 150°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida em água gelada (100 mL) . A mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno e acidificada com ácido clorídrico concentrado a 0°C. Os extractos orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A evaporação do solvente e purificação por cromatografia em coluna rápida (5% de metanol em cloreto de metileno) deu um sólido cor de laranja (0,452 g), p.f. 91-92°C. Espectro de massa [+ESI, (M+H)+] m/z 412. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,00 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,19 (d, 1H, J=7,48 Hz), 5,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) e 1,22 ppm (s, 9H) .

Análise elementar para C28H27NO3.0,1H20

Calculada: C, 81,36; H, 7,12; N, 3,39.

Determinada: C, 81,15; H, 6,76; N, 3,52. 143 ΡΕ1397130

Exemplo 65 Ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-indol-3-il}acético 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético, mono-hidrato de hidrazina e metóxido de sódio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 64. 0 produto foi obtido como um sólido castanho, p.f. : 62-63 °C. Espectro de massa (-ESI , [M- -H] ) m/z 438 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,79 (s, 1H), 7, 75 (d, 2H J= 8,70 Hz), 7,50 (d, 1H , J=8,56 Hz) , 7,42- 7,39 (m, 4H) 7,12 (d, 2H , J= 8,55 Hz), 7,11 (d, 2H, J-- =8,55 Hz), 5,34 (s 2H) e 2,23 ppm (s, 3H).

Análise elementar para C25H20F3NO3: Calculada: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19. Determinada: C, 68,00; H, 4,59; N, 3,40.

Lisboa, 12 de Outubro de 2007

Claims (14)

1. ΡΕ1397130 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula I: OH

   em que: X é uma ligação química, -CH2- ou -C(0)-; Ri é seleccionado de Ci-C8 alquilo, - (CH2) n-C3-C6 cicloalquilo em que n é um número inteiro de 0 a 6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo e ben-zilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroalquilo, C2-C4 alcoxi, -OH, -NH2 e -N02; R2 é seleccionado de H, Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, CH2OH e CH20(C0)CH3; 2 ΡΕ1397130 R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalcenilo, -CH2-C3-C6 cicloalcenilo, -NH2 e -N02; R4 é seleccionado de C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalcenilo, -CH2-C3-C6 cicloalcenilo, fenilo, benzilo, benziloxi, piridinilo e -CH2-piridinilo, estando os anéis destes grupos opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2, -NO2 e (CO)Ci-C6 alquilo; ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto de fórmula:
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito na reivindicação 1 ou 2 em que Ri é seleccionado de Ci-C8 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, - (CH2) n-C3-C6 cicloalquilo em que n é um número inteiro desde 0 a 6, e benzilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halogéneo, C1-C4 alquilo, C2-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2 e -N02.

   3 ΡΕ1397130 em que R2, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R2 é seleccionado de 2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo, 4-fluorobenzilo, 4-metilbenzilo, 4-terc-butilbenzilo, butilo, ciclobutilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, etilo, metilo e metil-ciclopropilo.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -nh2 e -no2.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 4 ΡΕ1397130 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 5 em que R4 é fenilo.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 6 em que R2 é seleccionado de CH2OH, hidrogénio e CH20(C0)CH3.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 7 em que R2 é hidrogénio.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R3 é hidrogénio.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto de fórmulas: HQ- oti pssQ % fl>«. %t ϋϊ, OU

    em que: Ri é seleccionado de Ci-C8 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, - (CH2) n-C3-C6 cicloalquilo em que 5 ΡΕ1397130 n é um número inteiro de 0 a 6, e benzilo, estando os anéis dos grupos cicloalquilo e benzilo opcionalmente substituídos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halogéneo, C2-C4 alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, -O-C1-C4 per- fluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2 e -N02; R2 é seleccionado de H, Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 perfluoroalquilo e CH2OH e CH20(C0)CH3; R3 é seleccionado de H, halogéneo, Ci-Cê alquilo, C1-C4 perfluoroalquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -NH2 e -N02; e R5, R6 e R7 são seleccionados independentemente de H, halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 per- fluoroalquilo, -O-C1-C4 perfluoroalquilo, C1-C4 alcoxi, -OH, -NH2, —N02 e -(CO)Ci-C6 alquilo; ou uma sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito na reivindicação 10 em que R5, R6 e R7 são seleccionados independentemente de metilo, trifluorometilo, halogéneo, trifluorometoxi, metoxi, ace- tilo, terc-butilo e hidrogénio. 6 ΡΕ1397130
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito na reivindicação 11 em que R6 ou R7 ou ambos são hidrogénio.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito na reivindicação 1 que é seleccionado do grupo de: a) Ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indol-3-il}(oxo)acético; b) Ácido {l-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-in-dol-3-il}(oxo)acético; c) Ácido {l-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-lH-in-dol-3-il](oxo)acético; d) Ácido {l-etil-6-[4-(trif luorometil) fenil]-lfí-in-dol-3-il}(oxo)acético; e) Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético; f) Ácido {l-benzil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-ln-dol-3-il](oxo)acético; g) Ácido {1-[4-(terc-butil)benzil]-6-[4-(trifluorometil) -fenil]-lH-indol-3-il](oxo)acético; 7 ΡΕ1397130 h) Ácido {1-[4-(terc-butil) benzil]-6-[4-(trifluoro-metoxi) fenil] -lfí-indol-3-il} (oxo) acético; i) Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-±n-dol-3-il}(oxo)acético; j) Ácido { 6-[4-(terc-butil) fenil]-l-metil-lfí-indol-3-i1}—(oxo)acético; k) Ácido [5-(4-acetilfenil) -l-benzil-lfí-indol-3-il] -(oxo)acético; l) Ácido {l-benzil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético; m) Ácido {l-benzil-4-[4-(trif luorometil) fenil] -lfí-in-dol-3-il}(oxo)acético; n) Ácido {l-benzil-5-[4-(terc-butil) fenil] -líí-indol-3—il}—(oxo)acético; o) Ácido [ l-benzil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-±n-dol-3-il](oxo)acético; p) Ácido {l-benzil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-lfí-indol-3-il} (oxo) acético; 8 ΡΕ1397130 q) Ácido {l-benzil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indol-3-il}(oxo)acético; r) Ácido [ l-benzil-7-(3-cloro-4-f luorof enil)-lfí-in-dol-3-il](oxo)acético; s) Ácido {1-(4-terc-butilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi) -f enil] -lfí-indol-3-il} (oxo) acético; t) Ácido {l-benzil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indole-3-il}(oxo)acético; u) Ácido [l-benzil-6-(3-clorofenil)-lfl-indol-3-il] -(oxo)acético; v) Ácido {l-benzil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil] -1H-indole-3-il}(oxo)acético; w) Ácido (l-benzil-6-f enil-lff-indol-3-il) (oxo) acé tico ; x) Ácido (l-benzil-5-f enil-lff-indol-3-il) (oxo) acé tico ; y) Ácido [ 1-(4-metilbenzil)-5-fenil-lfí-indol-3-il]-(oxo)acético; z) Ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil] -lil-indol-3-il} (oxo) acético; 9 ΡΕ1397130 za) Ácido {1-(4-fluorobenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)-f enil] -lfí-indol-3-il} (oxo) acético; zb) Ácido [ 1-(4-fluorobenzil)-5-fenil-lH-indol-3-il]-(oxo)acético; zc) Ácido [l-butil-5-(4-clorofenil)-lfí-indol-3-il] -(oxo)acético; zd) Ácido [l-butil-5-(3-clorofenil)-lfí-indol-3-il] -(oxo)acético; aa) Ácido [l-butil-5-(3-metoxifenil)-líí-indol-3-il] -(oxo)acético; bb) Ácido [l-butil-5-(4-metoxifenil)-lfí-indol-3-il] -(oxo)acético; cc) Ácido {l-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil] -1H-indol-3-il}(oxo)acético; dd) Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(3-metoxifenil)-lfí-indol-3-il] (oxo) acético; ee) Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-terc-butilfe-nil) -l/í-indol-3-il] (oxo) acético; 10 ΡΕ1397130 ff) Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(3-clorofenil)-lfí-indol-3-il] (oxo)acético; gg) Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-clorofenil) -lH-indol-3-il](oxo)acético; hh) Ácido [1-(4-terc-butilbenzil)-5-(2-metilfenil)-lH-indol-3-il](oxo)acético; ii) Ácido (1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fe-nil] -lff-indol-3-il} (oxo)acético; jj) Ácido {2-[(acetiloxi) metil]-1-(4-metilbenzil)-5- [4 - (trif luorometoxi) - fenil] -líf-indol-3-il} (oxo) acético; kk) Ácido {2-(hidroximetil)-1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trif luorometoxi) fenil] -lfí-indol-3-il} (oxo) acético; 11) Ácido {2-[ (acetiloxi)metil]-l-benzil-5-[4-(tri-fluoro-metoxi)fenil]-1H indol-3-il}(oxo)acético; mm) Ácido {l-benzil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi ) fenil] -lfí-indol-3-il} (oxo) acético; nn) Ácido [5-(3-clorofenil)-l-ciclopentil-lfí-indol-3-il]-oxo-acético; 11 ΡΕ1397130 oo) Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H- indol-3-il](oxo)acético; pp) Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)- lil-indol-3-il] (oxo) acético; qq) Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético; rr) Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-lfí-indol-3-il] (oxo) acético; ss) Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil) -lfí-indol-3-il] (oxo) acético; tt) Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclo-pentil) -lfí-indol-3-il] (oxo) acético; uu) Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclo-hexilmetil ) -lfí-indol-3-il] (oxo) acético; vv) Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil-propil) -lfí-indol-3-il] (oxo) acético; ww) Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-lH-indol-3-il](oxo)acético; xx) Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil) -lH-indol-3-il](oxo)acético; 12 ΡΕ1397130 yy) Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclo-pentil) -lfí-indol-3-il] - (oxo) acético; zz) Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclo-he- xilmetil) -lfí-indol-3-il] (oxo) acético; aaa) Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil-propil) -líf-indol-3-il] (oxo) acético; bbb) Ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclo-hexilmetil)- lH-indol-3-il](oxo)acético; ccc) Ácido l-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-Ιϋ-in-dole-3-carboxílico; ddd) Ácido 6-( 4-terc-butil-f enil) -l-metil-lfí-indole-3-carboxilico; eee) Ácido l-benzil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -1H- indole-3-carboxílico; fff) Ácido [l-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-±n-dol-3-il]-acético; ggg) Ácido 2-[1-[4-(terc-butil)benzil]-5-(3-metil-fenil) -lfí-indol-3-il] -acético; 13 ΡΕ1397130 hhh) Ácido {1-(4-metilbenzil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil] -ltf-indol-3-il} acético; ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto tal como descrito na reivindicação 1 que é ácido [1- [4- (terc-butilbenzil) -5- (3-metilfenil) -líf-indol-3-il](oxo)acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 12 de Outubro de 2007