CN101668741A - 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 - Google Patents

具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I表示的化合物，每一种化合物均具有鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性，其中变量Y、R4、n、o、A、A1、A2、X、Z、R1、R3、R2、p、q和r如说明书所定义。这些化合物可用于治疗选自青光眼、干眼症、血管生成、心血管病症和疾病以及伤口愈合的疾病或者病症。

Description

具有鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
交互引用
本申请要求2007年1月11日提交的序列号为60/884,470的美国临时申请作为优先权基础，该美国临时申请通过援引全文纳入本申请。
技术领域
本发明涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物以及包含这类衍生物和/或类似物的药物组合物，它们可以用作治疗真菌感染、变应性疾病、免疫紊乱等的药物。
背景技术
鞘氨醇是具有下述通式所示化学结构的一种化合物，其中Y1为氢。已知各种鞘脂，其以鞘氨醇作为一种组分，广泛分布于活体内，包括神经系统中的细胞的细胞膜表面上。
鞘脂是在活体内具有重要作用的脂质之一。一种被称为脂沉积的疾病即由特定的鞘脂在机体内累积所致。细胞膜表面存在的鞘脂起到调节细胞生长的作用，参与细胞的发育和分化，在神经中发挥作用，参与细胞的感染和恶化等。鞘脂的生理作用中有很多尚有待研究。最近已显示出神经酰胺--一种鞘氨醇衍生物--可能在细胞信号转导机理中有着重要作用，并且已经报道了有关其对凋亡和细胞周期的影响的研究结果。
鞘氨醇-1-磷酸是一种重要的细胞代谢物，来源于从头合成的或者作为鞘磷脂循环的一部分(在动物细胞中)的神经酰胺。它还存在于昆虫、酵母和植物细胞中。
酶，即神经酰胺酶，作用于神经酰胺而释放出鞘氨醇，其被鞘氨醇激酶--一种普遍存在于胞质和内质网中的酶--磷酸化形成鞘氨醇-1-磷酸。逆反应也可通过鞘氨醇磷酸酶的作用而发生，这些酶共同作用来控制代谢物的细胞浓度，该浓度通常较低。在血浆中，该浓度可达0.2至0.9μM，并且发现代谢物与脂蛋白尤其是HDL有关。还应指出的是，鞘氨醇-1-磷酸的形成是类鞘氨醇碱分解代谢中的一关键步骤。
同其前体一样，鞘氨醇-1-磷酸可能是一种独特地既在细胞内也在细胞间起作用的有效信使分子，但是与神经酰胺和鞘氨醇的作用有很大差别。这些不同的鞘脂代谢物之间的平衡对于健康而言很重要。例如，在细胞内，鞘氨醇-1-磷酸会促进与其所抑制的细胞死亡(凋亡)相对的细胞分裂(有丝分裂)。在细胞内，它还起到针对多种胞外刺激调节钙流动和细胞生长的作用。当前的看法似乎认为细胞中鞘氨醇-1-磷酸和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对其存活至关重要。同溶血磷脂尤其是溶血磷脂酸(鞘氨醇-1-磷酸与其在结构上具有几分相似性)一样，鞘氨醇-1-磷酸通过与细胞表面上的五种特异性G蛋白偶联受体相互作用而展现出其多种胞外作用。这些作用对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫性至关重要，并且对于细胞定向移动也至关重要。
鞘氨醇-1-磷酸以相对高的浓度贮藏于人血小板内，人血小板缺乏负责其代谢反应的酶，并且它在生理刺激例如生长因子、细胞因子和受体激动剂和抗原的激活下会被释放进入血流之中。它还在血小板凝集和血栓形成中有着至关重要的作用，并且可加重心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对较高浓度的代谢物可能有利于动脉粥样硬化的形成。例如，最近有人认为，鞘氨醇-1-磷酸与其他溶血脂质(lysolipid)例如鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脂(lysosulfatide)一起，通过刺激血管内皮产生有效对抗动脉粥样硬化的信号分子一氧化氮会使HDL具有有益的临床作用。此外，同溶血磷脂酸一样，它也是某些类型癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可能会影响癌变进展。这些内容是当前在医学研究者中引起极大兴趣的话题，并且对鞘氨醇-1-磷酸代谢的治疗性干预的可能性正处于积极的研究中。
真菌和植物均具有鞘脂，并且这些生物体内所具有的主要鞘氨醇具有下述结构式。已知这些脂质在真菌和植物的细胞生长中有着重要作用，但是作用详情仍有待研究。
Figure G2008800071315D00031
最近已知鞘脂的衍生物及其相关化合物会通过抑制或者刺激代谢途径来展现多种生物学活性。这些化合物包括蛋白激酶C的抑制剂、凋亡诱导剂、免疫抑制性化合物、抗真菌化合物等等。具有这些生物学活性的物质均有望成为针对多种疾病的有用化合物。
在多份专利中已经对鞘氨醇的衍生物进行了制备。例如，参见美国专利4,952,683、5,110,987、6,235,912B1和6,239,297B1。
同时，在多份专利和公布的专利申请中报道了与某些鞘氨醇衍生物相似的化合物，但这些化合物未作为鞘氨醇受体的配体被报道。参见例如美国专利5,294,722、5,102,901、5,403,851和5,580,878。美国专利申请的公开文本No.U.S.2003/0125371A2。尽管上述申请中所报道的某些化合物为吲哚，但看不出吲哚化合物已作为鞘氨醇受体的配体被报道，或者具有作为鞘氨醇激动剂或者拮抗剂的活性。
发明内容
本发明提供能够调节鞘脂功能的鞘氨醇衍生物或者类似物，以及含有所述衍生物或者类似物的药物组合物。
由式I表示的化合物或所述化合物的可药用盐具有鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性：
Figure G2008800071315D00032
式I
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫代、次硫酸基和磺酰基；
X和X1独立地选自NR5、O和S；
R5为氢、1-10个碳的烷基、5-10个碳的环烷基、苯基或者低级烷基苯基；Y为碳环芳基或者杂环芳基，其中所述碳环芳基含有6-20个原子，并且所述杂环芳基含有2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可在任何位置与A键合；
Z为O或者S；
n为0或者1-5之间的整数；
o为0或者1-3之间的整数；
p为0或者1-3之间的整数；
q为0或者1；
r为0或者1；
A、A1和A2独立地选自：其中v为0或者1-12之间的整数的(CH2)v、具有3-12个碳的支链烷基、具有3-12个碳的环烷基、具有2-10个碳和1-3个双键的烯基和具有2-10个碳和1-3个三键的炔基；
B选自：氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，R8、R9、R12和R13独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，或者R8和R9和/或R12和R13一起可形成2-5个碳的二价碳基，从而与氮形成杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或者R13中任何一个均可由一个或者多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或者硫醇基取代；但是前提是当v为0并且r为0时，B不为氢；或者B为具有3-20个碳原子的碳环烃基、或者具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，并且其中所述B为碳环或杂环基团时，B可在任何位置与A2键合。
芳基基团为碳环芳基或者杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含有6-20个原子，所述杂环芳基含有2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且优选地，所述芳基基团选自：苯、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、萘、喹啉、1，2，3，4-四氢化萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、四氢喹啉、二氢萘、四氢化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氢喹啉、茚满、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆冉酮(coumarinone)。所述芳基基团可在任何位置与上述基团键合。所述芳基基团自身可由任何常见有机官能团取代，所述有机官能团包括但不限于C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫代、次硫酸基或者磺酰基。
优选地，Z为O。
优选地，所述碳环芳基基团含有6-14个碳原子，例如6-10个碳原子。优选地，所述杂环芳基基团含有2-14个碳原子和一个或者多个例如1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。
优选地，A为CH2。
优选地，X为NH。
优选地，n为0或者整数1或者2，并且R4为氟。
优选地，R1为异丙基。
优选地，R3选自苯基和吡啶基，其中所述苯基可由一个或两个氟取代。
优选地，p为0。
优选地，A1和A2不存在。
优选地，B为OR6或者COOR7。
优选地，X为O，r为1，A1不存在，A2为(CH2)v，其中v为1或者2，并且B为OR6或者NR8R9
并且R6、R8和R9为甲基。
优选地，B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H，并且R11为甲基或者异丁基，或者
B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9连同N一起形成五元环。
优选地，A1不存在，r为0，A2为CH2，并且B为OR6，其中R6为H，或者X为O，r为1并且B为COR10，其中R10为甲基。
式I化合物的具体实例包括
Figure G2008800071315D00061
本发明范围内的某些化合物可根据方案1进行制备。因此，在存在弱碱(如碳酸钾)的情况下用亲电化合物(如苄基溴)处理6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯，从而产生N-烷基化的吲哚(如1-苄基-6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯)。2-羧酸酯基通过三步法被转化为烷基基团：Grignard反应、消去和氢化。所得到的2-烷基吲哚先由二甲基甲酰胺和磷酰氯处理，然后将所得到的醛由次氯酸钠氧化，从而将其在3-位羧化。在存在N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(carbodimide)(EDC)的情况下用胺处理可将该羧酸进一步官能化，从而产生6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺衍生物(如3，4-二氟苯甲基6-甲氧基-2-异丙基-1-苄基吲哚-3-甲酰胺)。还可在EDC存在的情况下用醇或者硫醇处理羧酸，从而分别产生酯衍生物和硫羟酸酯衍生物。然后使用三溴化硼将6-甲氧基基团去保护，并将所得到的羟化物由烷化剂(如碘代环戊烷/碳酸钾)或者酰化剂(如新戊酰氯/吡啶)处理，从而产生多种本发明范围内的6-取代的吲哚类似物和衍生物。
方案1
Figure G2008800071315D00071
本发明范围内的许多其他化合物可根据方案2进行制备。因此，4-碘苯甲酸乙酯可由发烟硝酸在3-位进行硝化，并将所得到的硝基化合物在温和的条件(如SnCl2-H2O)下还原，从而产生3-氨基-4-碘苯甲酸乙酯。该化合物可通过在存在钯催化剂和碘化亚铜的情况下由端基炔烃(如3-甲基丁炔)处理，然后在碘化亚铜的存在下加热该芳基炔而转化为吲哚。然后将所得到的2-烷基吲哚由二甲基甲酰胺和磷酰氯处理而使3-位羰基化，并如上所述进行N-烷基化(苄基溴、碳酸钾)，接着通过次氯酸钠氧化而产生N-烷基吲哚-3-羧酸。通过在存在EDC的情况下由胺进行处理可将该羧酸进一步官能化，从而产生6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺衍生物(如3-吡啶基甲基1-苄基-6-乙氧羰基-2-异丙基吲哚-3-甲酰胺)。还可在EDC的存在下用醇或者硫醇处理该羧酸，从而分别产生酯衍生物和硫羟酸酯衍生物。6-乙氧羰基基团可被进一步官能化，从而产生多种本发明范围内的6-取代的吲哚类似物和衍生物。例如，可用强碱将此6-乙氧羰基基团水解，并将所得到的羧酸转化为酰氯，其在存在碱的情况下可与各种醇或者胺反应，从而分别生成酯衍生物或者酰胺衍生物，例如3-吡啶基甲基1-苄基-2-异丙基-6-(1-吡咯烷基氨基甲酰)吲哚-3-甲酰胺。或者，可将6-乙氧羰基基团还原成醇，并重新氧化成醛中间体，随后在还原条件下用胺对其进行处理，从而得到胺衍生物例如3-吡啶基甲基1-苄基-2-异丙基-6-(1-吡咯烷基甲基)-吲哚-3-甲酰胺。还可用肟或者肼化合物对该醛进行处理，从而分别得到肟衍生物和腙衍生物。因此，本发明范围内的许多化合物均可由方案2所示通用路线产生。
方案2
具体实施方式
除非另外指明，否则本说明书通篇使用的以下术语具有以下含义：
“Me”指甲基。
“Et”指乙基。
“tBu”指叔丁基。
“iPr”指异丙基。
“Ph”指苯基。
“可药用盐”是指这样的一些盐：其保留了游离碱的生物有效性和特性，并且通过与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得。
“烷基”指直链、支链或者环状饱和脂肪烃。优选地，烷基基团具有1-12个碳。更有选地，它是1-7个碳的低级烷基，最优选地是1-4个碳的低级烷基。典型的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团可任选地被一个或者多个选自羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲氨基和SH的取代基所取代。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状不饱和烃基。优选地，烯基具有2-12个碳。更优选地，它是具有2-7个碳的低级烯基，最优选具有2-4个碳。烯基可任选地被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲氨基和SH的取代基所取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状不饱和烃。优选地，炔基具有2-12个碳。更优选地，它是具有2-7个碳的低级炔基，最优选具有2-4个碳。炔基可任选地被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲氨基和SH的取代基所取代。
“烷氧基”是指“O-烷基”基团。
“芳基”是指具有至少一个含有共轭π电子体系的环的芳香族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基。芳基基团可任选地由一个或多个选自卤素、三卤代甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基的取代基所取代。
“烷芳基”是指与芳基共价连接的烷基。优选地，所述烷基为低级烷基。
“芳氧基”是指“O-芳基”基团。
“芳基烷氧基”是指“O-烷芳基”基团。
“碳环”是指环状饱和或者不饱和的脂族烃和芳族烃基团，其中环原子全部为碳并且包括所述环原子在内包含6-20个碳原子。
“碳环芳基”是指其中环原子为碳的芳基基团。
“杂环”是指其中环原子包含碳原子和至少一个氧、氮和/或硫原子的环状基团，其可以是饱和的、不饱和的(即具有一个或多个双键)或者芳基，并且含有最多达20个碳原子和1-5个上述杂原子。
“杂环芳基”是指含有1-3个作为环原子的杂原子，其余环原子为碳的芳基基团。杂原子包括氧、硫和氮。
“烃基”是指仅具有碳原子和氢原子的烃基团。优选地，烃基基团具有1-20个碳原子，更优选具有1-12个碳原子，并且最优选具有1-7个碳原子.
“取代烃基”是指其中一个或多个但并非全部的氢和/或碳原子由卤素、氮、氧、硫或者磷原子或者包含卤素、氮、氧、硫或者磷原子的基团例如氟、氯、氰基、硝基、羟基、磷酸酯、硫醇等所取代的烃基基团。
“酰胺”指--C(O)--NH--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或者氢。
“酯”指--C(O)--O--R′，其中R′为烷基、芳基或者烷芳基。
“硫代酰胺”指--C(S)--NH--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或者氢。
“硫羟酸酯”指--C(O)--S--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或者氢。
“胺”指--N(R″)R″′基团，其中R″和R″′独立地选自烷基、芳基和烷芳基。
“硫醚”指--S--R″，其中R″为烷基、芳基或者烷芳基。
“磺酰基”指--S(O)2--R″″，其中R″″为芳基、C(CN)＝C-芳基、CH2CN、烷芳基、氨磺酰、NH-烷基、NH-烷芳基或者NH-芳基。
同时，可选地，苯基上的取代基(如下所示)分别指o、m或者p位取代基或者2、3或者4位取代基。(很显然，5位取代基同样也是m位取代基，6位取代基也为o位取代基)。
本发明的具体化合物--根据实施例2-29和/或方案1-3制得，能够抑制下表1所示鞘氨醇-1-磷酸受体的活性。就其激活或者阻断稳定表达人S1P3受体的T24细胞中的人S1P3受体的激活的能力对化合物进行评估。在使用前1天，将一万个细胞/孔接种到384孔的聚-D-赖氨酸包被的培养板中。S1P3受体表达细胞系的培养基是补充有10％木炭处理的胎牛血清(FBS)、1％抗生素-抗真菌剂和400μg/ml庆大霉素的McCoy’s 5A培养基。实验当天，将细胞用补充有20mM HEPES的汉克(氏)平衡盐溶液(HBSS/Hepes缓冲液)洗涤两次。然后用稀释在具有1.25mM丙磺舒的HBSS/Hepes缓冲液中的2μM Fluo-4对细胞进行染料负载，并在37℃孵育40分钟。通过将细胞培养板洗涤四次来除去胞外染料，然后将板放入FLIPR(荧光成像读板仪，Molecular Devices)。将配体稀释在HBSS/Hepes缓冲液中，并配制于384孔微量培养板上。将阳性对照鞘氨醇-1-磷酸(S1P)稀释到含有4mg/ml无脂肪酸牛血清白蛋白的HBSS/Hepes缓冲液中。FLIPR从配体微量培养板取出12.5μl到细胞培养板中，并进行为期75秒的荧光测量，每秒钟读一次数，然后进行为期2.5分钟的荧光测量，每10秒钟读一次数。对药物的测试在0.61nM至10,000nM的浓度范围进行。Ca+2反应的数据以相对荧光单位(arbitrary fluorescence unit)的形式获得，未将其转化为Ca+2浓度。IC50值使用Levenburg Marquardt算法通过线性回归分析来确定。
表1
表1
Figure G2008800071315D00121
表1
Figure G2008800071315D00131
表1B的化合物依据与方案1-3和/或实施例2-29的方法相似的方法来制备。并对这些化合物抑制S1P3受体的活性的能力进行测试。
表1B
Figure G2008800071315D00141
表1B
Figure G2008800071315D00151
表1B
Figure G2008800071315D00161
表1B
Figure G2008800071315D00171
表1B
Figure G2008800071315D00181
表1B
Figure G2008800071315D00191
表1B
Figure G2008800071315D00201
表1B
Figure G2008800071315D00211
由于在本发明方法中所使用化合物的上述活性，很显然的是，这些化合物可基于以下原因用于治疗以下疾病和病症。
青光眼
S1P3亚型在原代人眼小梁细胞中表达，并且S1P通过改变细胞旁路渗透性将灌注猪眼的房水流畅系数(outflow facility)降低30％以上(参见IOVS 45，2263；2004)
干眼症/免疫学
在不影响T细胞增殖的情况下，可引起淋巴细胞隐蔽(sequestration)。
血管生成障碍
S1P3受体亚型在血管内皮细胞中表达，并且对S1P1和S1P3的siRNA基因敲除可抑制血管生成。S1P同样会促进血管内皮细胞迁移，并促进屏障的组装以及完整性。
心血管(S1P3)
S1P3“基因敲除”小鼠缺乏S1P诱导的肺水肿。
通过以下实施例对本发明进行了进一步阐释，这些实施例是对实施本发明的具体实施方式的示例说明，而无意于限制权利要求的范围。
除非另外指明，否则以下化学缩写在实施例中使用：
BBr3：三溴化硼
HCl：氯化氢或者盐酸
KOH：氢氧化钾
K2CO3：碳酸钾
KH2PO4：磷酸二氢钾
NaOH：氢氧化钠
NaHCO3：碳酸氢钾
NaClO2：次氯酸钠
NaI：碘化钠
Na2SO4：硫酸钠
MgSO4：硫酸镁
POCl3：磷酰氯
t-BuOH：叔丁醇
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
i-PrOH：异丙醇
EtOAc：乙酸乙酯
Et2O：乙醚
CH2Cl2：二氯甲烷
CH3CN：乙腈
DHP：二氢吡喃
DMAP：4-(二甲氨基)吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDC：1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
LDA：二异丙氨基锂
LiAlH4：氢化铝锂
MOMCl：甲基氯甲基醚
MeLi：甲基锂
MeMgBr：甲基溴化镁
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NMO：4-甲基吗啉，N-氧化物
Pd-C：负载于活性炭上的钯
PhCHO：苯甲醛
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TPAP：四丙基高钌酸铵
PTLC：制备型薄层色谱乙酰氯、苄基溴、2-溴乙基甲基醚、碘代环戊烷、二异丙基乙胺、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基甲酰氯、1-碘代丁烷、2-碘代丁烷、碘代乙烷、1-碘代己烷、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、4-甲基苯-1磺酰氯、新戊酰氯、p-甲苯磺酸吡啶鎓盐和四氢呋喃-3-醇购自Aldrich化学试剂公司。
方案3a
Figure G2008800071315D00231
a试剂和条件：(i)BnBr、K2CO3、DMF；(ii)MeLi、THF；(iii)H2、Pd-C、EtOAc、EtOH、HCl-Et2O；(iv)POCl3、DMF；(v)NaClO2、KH2PO4、异丁烯、t-BuOH、CH3CN、H2O；(vi)3，4-二氟苄胺、EDC、DMAP、CH2Cl2；(vii)BBr3、CH2Cl2；(viii)RX、K2CO3、DMF；(ix)RCOCl、吡啶；(x)MOMCl、i-Pr2NEt、CH2Cl2；(xi)2，3-二氢呋喃、PPTS、CH2Cl2。
实施例2
1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物2)。向6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物1，1.0g，4.9mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(2.0g，14.6mmol)和苄基溴(0.87ml，7.3mmol)。在室温下将该混合物搅拌40h，并用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过自Et2O中结晶来纯化残留物，从而获得灰白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，5.81(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例3
2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-2-醇(化合物3)。向处于0℃及氩气氛下的1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物2，4.33g，14.7mmol)的THF(50ml)溶液中缓慢加入MeLi(3.0M，溶于二乙氧基甲烷中，19.6ml，58.7mmol)。1小时后，移去冰水浴，并将反应物在室温下搅拌1小时，冷却至-78℃，用干冰淬灭，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，从而产生黄色固体形式的粗制题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.69(s，6H)，3.73(s，3H)，5.76(s，2H)，6.42(s，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例4
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物4)。向2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-2-醇(化合物3，1.05g，3.57mmol)的EtOAc(35ml)和EtOH(15ml)溶液中加入10％Pd-C(190mg，0.18mmol)和HCl-Et2O(1.0M，1.25ml，1.25mmol)。在氢气氛(大气压)下将混合物搅拌1小时并过滤。向滤液中加入NaHCO3(0.5g)和H2O(0.5ml)，然后加入Na2SO4和MgSO4。随后过滤并进行真空浓缩，从而制得黄色固体形式的粗制题述化合物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.31(d，J＝6.7Hz，6H)，2.90-3.10(m，1H)，3.79(s，3H)，5.33(s，2H)，6.33(s，1H)，6.68(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例5
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物5)。将POCl3(0.48ml，5.23mmol)滴加到处于0℃及氩气氛下的无水DMF(2ml)中。搅拌30分钟之后，将该溶液滴加到处于0℃及氩气氛下的1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物4，583mg，2.09mmol)的无水DMF(8ml)溶液中。将反应物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌30分钟，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱对残留物进行纯化(0→30％EtOAc-己烷)，产生淡黄色浆体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.45(d，J＝7.3Hz，6H)，3.40-3.52(m，1H)，3.79(s，3H)，5.40(s，2H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，3H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，10.45(s，1H).
实施例6
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物6)。向1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物5，608mg，1.98mmol)的t-BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)和2-甲基-2-丁烯(10ml)溶液中加入KH2PO4(5.4g，39.6mmol)和NaClO2(80％，4.5g，39.6mmol)的H2O(50ml)溶液。在室温下搅拌该混合物，并以上述比率每16-24h额外加入2-甲基-2-丁烯、KH2PO4和NaClO2，直至原料被消耗尽。用EtOAc(×3)对反应混合物进行萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶色谱对残留物进行纯化(0→25％EtOAc-己烷)，从而制得黄色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(d，J＝7.3Hz，6H)，3.75(s，3H)，3.99-4.17(m，1H)，5.45(s，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.34(m，3H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例7
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物7)。向1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物6，226mg，0.70mmol)的CH2Cl2(7.0ml)溶液中加入EDC(202mg，1.05mmol)和DMAP(128mg，1.05mmol)，然后加入3，4-二氟苄胺(0.25ml，2.1mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。通过凝胶色谱对残留物进行纯化(0→30％EtOAc-己烷)，从而制得黄色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.30(t，J＝6.3Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例8
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8)。向处于0℃的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物7，452mg，1.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中滴加BBr3(1.0M，溶于CH2Cl2，3.0ml，3.0mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌1小时，用冰淬火，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶色谱对残留物进行纯化(0→50％EtOAc-己烷)，从而制得黄色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，4.78(s，1H)，5.37(s，2H)，6.27(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例9
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-乙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物9)。通用方法A。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，40mg，0.092mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入K2CO3(39mg，0.28mmol)和碘代乙烷(22μl，0.28mmol)。将反应物在室温搅拌48h，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶PTLC对残留物进行纯化(30％EtOAc-己烷)，从而制得灰白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(d，J＝7.3Hz，6H)，3.68-3.75(m，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)
实施例10
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-丙氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物10)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，8.0mg，0.018mmol)与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和1-碘代丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，METHANOL-d4)δppm 0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(d，J＝7.3Hz，6H)，1.67-1.77(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.30-7.36(m，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例11
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物11)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，8.0mg，0.018mmol)与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和2-碘代丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，METHANOL-d4)δppm 1.21(d，J＝5.9Hz，6H)，1.33(d，J＝7.3Hz，6H)，3.45-3.55(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例12
1-苄基-6-丁氧基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物12)。依据通用方法，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘代丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，1.40-1.50(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，3.61-3.75(m，1H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例13
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丁氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物13)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和2-碘代丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.08(m，1H)，3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例14
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(己氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物14)。依照通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘代己烷(18.0μl，0.12mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.85-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38-1.46(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，3.63-3.75(m，1H)，3.87(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例15
1-苄基-6-(苄氧基)-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物15)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)和丙酮(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)、苄基溴(14.0μl，0.12mmol)和催化量的NaI反应，从而制得灰白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.75(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，6.28(t，J＝6.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.22-7.30(m，5H)，7.31-7.39(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例16
1-苄基-6-(环戊氧基)-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物16)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，40mg，0.092mmol)与K2CO3(38mg，0.28mmol)、碘代环戊烷(53μl，0.46mmol)反应，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48-1.60(m，2H)，1.66-1.86(m，6H)，3.62-3.83(m，1H)，4.56-4.77(m，3H)，5.38(s，2H)，6.32(t，J＝5.9Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.91-7.02(m，2H)，7.08-7.17(m，2H)，7.17-7.36(m，4H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例17
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物17)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，17mg，0.039mmol)与K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-溴乙基甲基醚(18μl，0.20mmol)反应，从而制得题述化合物(9mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，3.40(s，3H)，3.60-3.78(m，3H)，4.04(dd，J＝5.42，3.96Hz，2H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.86Hz，1H)，6.68(d，J＝2.35Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.89-7.01(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例18
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物18)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，17mg，0.039mmol)与K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(20mg，0.20mmol)反应，从而制得题述化合物(10mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.30(s，6H)，2.71(t，J＝5.42Hz，2H)，3.37-3.59(m，1H)，4.02(t，J＝5.42Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.48(s，2H)，6.73-6.88(m，2H)，6.89-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，6H)，7.50(d，J＝8.50Hz，1H).
实施例19
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物19)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，8mg，0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入K2CO3(13mg，0.092mmol)和催化量的NaOH、3-碘代四氢呋喃(化合物29，120mg，粗产品)。将反应物在室温搅拌两天，并用短硅胶柱进行纯化，从而制得题述化合物(8mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(d，J＝7.04Hz，6H)，1.95-2.14(m，2H)，3.59-4.01(m，5H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，4.74-4.88(m，1H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝4.40Hz，1H)，6.57(d，J＝2.05Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H)，6.96(d，J＝7.62Hz，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例20
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(2-氧代四氢呋喃-3-基氧)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物20)。依据通用方法A，将溶于DMF(1.0ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，19mg，0.044mol)与K2CO3(30g，0.22mmol)、3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(20mg，0.22mmol)反应，从而制得题述化合物(16mg，71％)。
1H NMR(300MHz，acetone-d6)δppm 1.33(d，J＝5.57Hz，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.43-3.65(m，1H)，4.21-4.53(m，2H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.10-5.24(m，1H)，5.54(s，2H)，6.90(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.11(d，J＝2.35Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.42(dd，J＝12.31，8.50Hz，1H)，7.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68-7.78(m，1H).
实施例21
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基-二甲基氨基甲酸酯(化合物21)。通用方法B。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，18mg，0.041mol)的吡啶(1ml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(40μl，0.41mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(0→50％EtOAc-己烷)，从而制得白色固体形式的题述化合物(17mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，3.37-3.55(m，1H)，4.58(s，2H)，5.48(s，2H)，6.87(dd，J＝8.65，1.91Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.16-7.39(m，6H)，7.58(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例22
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基-三甲基乙酸酯(化合物22)。依据通用方法B，将溶于吡啶(1ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，18mg，0.041mol)与新戊酰氯(5.1μl，0.41mmol)反应，从而制得题述化合物(16mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.25-1.40(m，15H)，3.34-3.55(m，1H)，4.58(d，J＝5.86Hz，2H)，5.49(s，2H)，6.73-6.88(m，1H)，6.89-6.99(m，2H)，7.00(d，J＝1.76Hz，1H)，7.14-7.41(m，6H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H).
实施例23
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基乙酸酯(化合物23)。依据通用方法B，将溶于吡啶(1ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，7mg，0.016mol)与乙酰氯(1.0μl，0.16mmol)反应，从而制得题述化合物(8mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，2.26(s，3H)，3.54-3.76(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.28(t，J＝6.01Hz，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.06-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.61(d，J＝9.09Hz，1H).
实施例24
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基丙酸酯(化合物24)。依据通用方法B，将溶于吡啶(1ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，7mg，0.016mol)与丙酰氯(1.4μl，0.16mmol)反应，从而制得题述化合物(8mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.48Hz，3H)，1.37(d，J＝7.33Hz，6H)，2.55(q，J＝7.43Hz，2H)，3.53-3.73(m，1H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.30(t，J＝5.72Hz，1H)，6.83-7.00(m，4H)，7.06-7.18(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H).
实施例25
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基异丁酸酯(化合物25)。依据通用方法B，将溶于吡啶(1ml)的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，9mg，0.021mol)与异丁酰氯(4.1μl，0.21mmol)反应，从而制得题述化合物(8mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.42(m，12H)，2.47-2.85(m，1H)，3.50-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.20-6.44(m，1H)，6.74-7.00(m，4H)，7.07-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H).
实施例26
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物26)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，39mg，0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入i-Pr2NEt(47μl，0.27mmol)和MOMCl(35μl，0.45mmol)。将反应物在室温搅拌4小时，并在硅胶PTLC上直接纯化(30％EtOAc-己烷)，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.42(s，3H)，3.59-3.78(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-7.01(m，3H)，7.10-7.17(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例27
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-2-基氧)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物27)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8，39mg，0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入2，3-二氢呋喃(68μl，0.90mmol)和催化量的PPTS。将反应物在室温搅拌4小时，并在硅胶PTLC上直接纯化(30％EtOAc-己烷)，从而制得白色固体形式的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.85-1.98(m，1H)，2.01-2.19(m，3H)，3.58-3.73(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.96-4.07(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.70(d，J＝4.7Hz，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H).
方案4
Figure G2008800071315D00341
实施例28
四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物28)。向处于0℃的四氢呋喃-3-醇(500mg，5.67mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.08g，5.67mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩，从而制得粗制油状物(1.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.91-2.23(m，2H)，3.61-4.05(m，4H)，4.95-5.24(m，1H)，7.36(d，J＝7.92Hz，2H)，7.80(d，J＝8.50Hz，2H).
实施例29
3-碘代四氢呋喃(化合物29)。向粗制四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物28，1.2g，4.96mmol)的无水丙酮(50ml)溶液中加入NaI(1.1g，7.44mmol)。将反应物在60℃加热2天。混合物用水稀释，用乙醚萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空干燥，从而制得可直接使用而无需纯化的粗制油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.55(m，2H)，3.81-4.08(m，3H)，4.08-4.43(m，2H).
以上描述详细介绍了可用来实施本发明的具体方法和组合物，代表被认为是最好的实施方式。因此，不管出现在文中的上述内容如何详尽，都不应将其解释为限制其整体范围。相反，本发明的范围仅受限于对随附权利要求书的法律解释。具体而言，本发明包括具有鞘氨醇-1-磷酸拮抗剂活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳基甲酰胺，其中所述6-取代基由下式表示：
-A1-(X1)r-A2-B
其中X1为O；
r为0或者1；
A2不存在或者为(CH2)v，其中v为1或者2；
B为OR6或者NR8R9，其中R6、R8和R9为甲基；或者
B为CR10＝NO R11R10，其中R10为H并且
R11为甲基或者异丁基；或者B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基或者R8和R9连同N一起形成5元环；或者B为OR6，其中R6为H；或者
B为COR10，其中R10为甲基。

Claims (20)

1.由式I表示的具有鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性的化合物或者所述化合物的可药用盐：
Figure A2008800071310002C1
式I
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基、卤素、C1至C12卤代烷基、羟基、C1至C12烷氧基、C3至C20芳基烷氧基、C1至C12烷基羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、C1至C12烷基羧酸酯、C1至C12烷基酰胺、氨羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫代、次硫酸基和磺酰基；
X和X1独立地选自NR5、O和S；
R5为氢、1-10个碳的烷基、5-10个碳的环烷基、苯基或者低级烷基苯基；
Y为碳环芳基或者杂环芳基，其中所述碳环芳基含有6-20个原子，并且所述杂环芳基含有2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可在任何位置与A键合；
Z为O或者S；
n为0或者1至5之间的整数；
o为0或者1至3之间的整数；
p为0或者1至3之间的整数；
q为0或者1；
r为0或者1；
A、A1和A2独立地选自：其中v为0或1至12之间的整数的(CH2)v、具有3-12个碳的支链烷基、具有3-12个碳的环烷基、具有2-10个碳和1-3个双键的烯基和具有2-10个碳和1-3个三键的炔基；
B选自：氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，R8、R9、R12和R13独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，或者R8和R9和/或R12和R13一起可形成2-5个碳的二价碳基，从而与氮形成杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或者R13中任何一个均可由一个或者多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或者硫醇基取代；但是前提是当v为0并且r为0时，B不是氢；或者B为具有3-20个碳原子的碳环烃基、或者具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，并且其中所述B为碳环或杂环基团时，B可在任何位置与A2键合。
2.权利要求1的化合物，其中Z为O。
3.权利要求2的化合物，其中Y为苯基或者吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中A为CH2。
5.权利要求4的化合物，其中X为NH。
6.权利要求5的化合物，其中n为0或者整数1或者2，并且R4为氟。
7.权利要求6的化合物，其中R1为异丙基。
8.权利要求7的化合物，其中R3选自苯基和吡啶基，所述苯基可由一个或者两个氟基团所取代。
9.权利要求8的化合物，其中p为0。
10.权利要求9的化合物，其中A1和A2不存在。
11.权利要求10的化合物，其中B为OR6。
12.权利要求10的化合物，其中B为COOR7。
13.权利要求10的化合物，其中X1为O，r为1，A1不存在，A2为(CH2)v，其中v为1或者2，并且B为OR6或者NR8R9。
14.权利要求13的化合物，其中R6、R8和R9为甲基。
15.权利要求10的化合物，其中B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H，并且R11为甲基或者异丁基。
16.权利要求10的化合物，其中B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9连同N一起形成五元环。
17.权利要求10的化合物，其中A1不存在，r为0，A2为CH2，并且B为OR6，其中R6为H。
18.权利要求10的化合物，其中A1不存在，X为O，r为1，并且B为COR10，其中R10为甲基。
19.具有鞘氨醇-1-磷酸拮抗剂活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳基甲酰胺，其中所述6-取代基由下式表示：
(X1)r-A2-B
其中X1为O；
r为0或者1；
A2不存在或者为(CH2)v，其中v为1或者2；
B为OR6或者NR8R9、其中R6、R8和R9为甲基；或者
B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H，并且
R11为甲基或者异丁基；或者
B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9连同N一起形成五元环；或者B为OR6，其中R6为H；或者
B为COR10，其中R10为甲基。
20.一种治疗选自青光眼、干眼症、血管生成、心血管病症和疾病以及伤口愈合的疾病或者病症的方法，包括将通式I表示的具有鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性的化合物或者所述化合物的可药用盐给予需要进行治疗的患者，
式I
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基、卤素、C1至C12卤代烷基、羟基、C1至C12烷氧基、C3至C20芳基烷氧基、C1至C12烷基羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、C1至C12烷基羧酸酯、C1至C12烷基酰胺、氨羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫代、次硫酸基和磺酰基；
X和X1独立地选自NR5、O和S；
R5为氢、1-10个碳的烷基、5-10个碳的环烷基、苯基或者低级烷基苯基；
Y为碳环芳基或者杂环芳基，其中所述碳环芳基含有6-20个原子，并且所述杂环芳基含有2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可在任何位置与A键合；
Z为O或者S；
n为0或者1至5之间的整数；
o为0或者1至3之间的整数；
p为0或者1至3之间的整数；
q为0或者1；
r为0或者1；
A、A1和A2独立地选自：其中v为0或1至12之间的整数的(CH2)v、具有3-12个碳的支链烷基、具有3-12个碳的环烷基、具有2-10个碳和1-3个双键的烯基和具有2-10个碳和1-3个三键的炔基；
B选自：氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，R8、R9、R12和R13独立地选自：氢、具有1-12个碳的直链或支链烷基、具有2-6个碳和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，或者R8和R9和/或R12和R13一起形成2-5碳的二价碳基，从而与氮形成杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或者R13中任何一个均可由一个或者多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或者硫醇基取代；但是前提是当v为0并且r为0时，B不是氢；或者B为具有3-20个碳原子的碳环烃基、或者具有最多20个碳原子并且在环上具有氧、氮和/或硫中至少之一的杂环基，并且其中所述B为碳环或杂环基团时，B可在任何位置与A2键合。
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