KR20010086166A

KR20010086166A - 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클

Info

Publication number: KR20010086166A
Application number: KR1020017008905A
Authority: KR
Inventors: 제랄딘 씨. 해리만; 크리스틴 닐런드 콜즈; 제이 알. 룰리; 부루스 데이비드 로드; 윤타오 송; 바랫 칼리다스 트리베디
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2001-09-08
Also published as: AU1940900A; SK9972001A3; EP1144415A2; BR9916905A; JP2002534526A; CZ20012502A3; HK1044539A1; NO20013456D0; CN1344270A; WO2000042045A3; IL144289A0; MXPA01007033A; AP2001002228A0; EA200100774A1; WO2000042045A2; HUP0202932A2; OA11820A; HUP0202932A3; PL349348A1; ZA200106592B

Abstract

본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 케모카인 수용체 조절제로서 신규한 일련의 관능화된 헤테로시클에 관한 것이다. 상기 화합물은 AIDS 바이러스의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 최종 생성물의 제조에 유용한 중간체 및 최종 생성물을 함유하는 제약 조성물을 교시한다.

Description

케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클{Functionalized Heterocycles as Chemokine Receptor Modulators}

본 발명은 CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR1, CXCR2, CXCR-3 및(또는) CXCR4를 포함하는, 케모카인 수용체의 조절제로서 유용한 관능화된 헤테로시클, 및 이들 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 HIV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.

케모카인은 화학적주성, 탈과립화 및 인티그란 활성화 등 백혈구에 일정 범위의 예비염증적 효과(proinflammatory effect)를 매개한다[Baggiolini et al.,Adv. Immunol.,1994; 55:97-179; Oppenheim et al.,Annu. Rev. Immunol.,1991; 9:617-48; Miller et al.,Crit. Rev. Immunol.,1992;12:17-46]. 상기 효과들은 7-막투과-연결된 G-단백질(7-transmembrane-spanning G-protein)에 커플링된 수용체에 결합하여 매개된다[Baggiolini et al.,Adv. Immunol.,1994;55:97-179; Murphy,Annu. Rev. Immunol.,1994; 12:593-633; Schall et al.,Curr. Opin. Immunol.,1994; 6:865-73; Gerard et al.,Curr. Opin. Immunol.,1994;6:140-5; Mackay,Curr. Bio.,인쇄중]. 케모카인 수용체들은 또한 HIV-1의 세포내 진입을 위한 공동수용체로서 기능한다. 이것은 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β가 대식세포성향의 1차 HIV-1 단리물에 의한 세포 감염을 실험실적으로 억제한다는 관찰로부터 나왔다[Cocchi et al.,Science(Wach.DC),1995; 270:1811-5]. 케모카인 수용체 CXCR-4는 실험실-적응된, T-성향 HIV-1 스트레인에 의한 CD4+ 세포의 감염 및 세포융합을 매개하는 것으로 밝혀졌다[Feng et al.,Science(Wash. DC),1996;272:872-7]. 후속하여 CCR-5, RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β 수용체가 1차 대식세포-성향 스트레인에 대한 주요 공동수용체로서 동정되었다[Choe et al.,Cell, 1996; 85:1135-48; Alkhatib et al.,Science(Wash. DC), 1996;272:1955-8; Doranz et al.,Cell, 1996;85:1149-58; Deng et al.,Nature(Lond.)1996;381:661-6; Dragic et al.,Nature(Lond.), 1996;381:667-3]. HIV-1 전달에 CCR-5의 중요성은 HIV-1에 계속적으로 노출되었으나 감염되지 않았던 개인이 CCR-5 발현에 결함을 가진다는 관찰에 의해 분명해졌다[Liu et al.,Cell, 1996;86:367-77; Samson et al.,Nature(Lond.), 1996; 382:722-5; Dean et al.,Science(Wash. DC), 1996;273:1856-62; Huang et al.,Nature Med., 1996;2:1240-3]. 이들 감염불가능한 개체는 내부적 32-염기쌍 결실을 함유하는 결함적 CCR-5 대립유전자(CCR-5 △32)에 대한 동형접합체인 것으로 밝혀졌다. 상기 유전자에 의해 코딩되는 결손된 단백질은 명백히 세포 표면에 발현되지 않는다. CCR-5 △32 동형접합체 개체는 코카시안 집단의 약 1%를 차지하고 이형접합체 개체는 약 20%를 차지한다. HIV-1 감염된 약 2700명의 개체 연구결과 △32 동형접합체는 발견되지 않았다. CCR-5 △32 대립유전자에 대한 이형접합체인 개체들은 야생형의 동형접합체 개체보다 AIDS가 더욱 천천히 진행하는 것으로 나타났다[Samson et al.,Nature(Lond.),1996; 382:722-5; Dean et al.,Science(Wash. DC), 1996; 273:1856-62; Huang et al.,Nature Med.,1996;2:1240-3]. 따라서, 1차 HIV 단리물에 대한 주요한 공동수용체로서 CCR-5의 동정은 질병의 발병을 이해하는 기회를 제공하고, 더욱 중요하게는 HIV-1 감염 치료에 대한 새로운 방법을 동정할 기회를 제공한다.

본 발명은 CCR-5 수용체와 CD-4/GP-120의 상호작용을 차단하는 일련의 관능화된 헤테로시클이고, 따라서 AIDS로 나타나는 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다.

<발명의 요약>

본 발명의 화합물은 그 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 수용체 활성의 조절이 필요한 환자에게서 케모카인 수용체 활성을 조절하는 방법에 유용하다.

본 발명은 상기 치환 헤테로시클의 케모카인 수용체 활성의 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR1, CXCR2, CXCR-3 및(또는) CXCR4를 포함하는, 케모카인 수용체의 조절제로서 유용하다, 특히 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체 CCR-5의 조절제로서 바람직하다.

본 발명의 화합물은 개방환 형태 또는 폐쇄환 형태로 모두 존재할 수 있는하기 화학식 I 또는 제약학적으로 허용되는 그 염이다:

상기 식에서,

A는 O, S이고 부가적으로, X가 C-R₉일 때 A는 NR₁이며;

X는 A가 NR₁일 때 N이거나 또는,

X는 C-R₉이며{여기서, R₉는 할로겐, 수소, 알킬, -CF₃, CH₂F, CHF₂, -(CH₂)_m-OR₁, 아릴, 아릴알킬, -(CH₂)_m-NR₇R₈또는(여기서, m은 0 내지 2의 정수이고 각각의 m은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, q는 0 내지 1의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수임)};

Y는 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴, (CH₂)_m-NR₇R₈, -N(R₁)-(CH₂)v-C(R₇R₈)-아릴 또는 OR₁₀이고{여기서 R₁₀은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 고리와 융합된 시클로알킬, 아릴, (CH₂)_s아릴, -CH₂CF₃, (CH₂)_tC(R₇R₈)-(CH₂)_u아릴,

(여기서, s는 1 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 3의 정수이고, u는 0 내지 3의 정수이고, v는 1 내지 3의 정수히고, w는 0 내지 2의 정수임)};

Z는 CR 또는 N이며;

R₁은 수소 또는 알킬이고, 각 R₁은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며;

R 및 R₂는, 수소, 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -(CH₂)_m-NR₇R₈,-(CH₂)_m-COOR₇, -(CH₂)_m-CONR₇R₈, -(CH₂)_m-N(C=O)-R₇, -(CH₂)_m-N-S(=O)₂-R₇, -(CH₂)_m-OR₇, -(CH₂)_m-SO₂NR₇R₈, 및 -(CH₂)_m-S(O)_pR₇으로부터 서로 독립적으로 선택되고(여기서 R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -CF₃이거나, 또는 R₇및 R₈이 함께 O, S 또는 NR₁을 가질 수 있는 3개 내지 7개 원자로부터 시클릭 환을 형성할 수 있고 p는 0 내지 2의 정수임);

R₃는 수소 또는 알킬이며;

R₄는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;

R₅는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실이거나 또는

R₄및 R₅는 그들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7개 원자의 시클릭환을 형성하며;

R₆는 수소 또는 알킬이고;

R₅는 R₄와 함께가 아니라면, R₆와 함께 그들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7개 원자로부터 고리를 형성하고;

N-R₅는 또한 상응하는 N-옥사이드이고;

R₁₁은 수소 또는 알킬이며;

n은 1 내지 3의 정수이고;

j는 1 내지 2의 정수이고, Y가 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아릴일 때 j는 정수 0임 (단, 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르는 불포함).

R₁이 수소인 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R₁이 수소이고 X가 C-R₉인 상기 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.

R₁이 수소이고 X가 C-R₉이며 여기서 R₉이 알킬인 상기 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.

또한, R₁이 수소이고,

X는 C-R₉이며 (여기서 R₉이 알킬),

R₄및 R₅는 그들이 부착된 원자와 함께 5-7 원자 환을 형성하며,

Y는 OR₁₀인 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, R₁이 수소이고,

X는 C-R₉이며 (여기서 R₉은 알킬),

R₄및 R₅는 함께 6원 환을 형성하고,

Y는 OR₁₀(여기서 R₁₀은 알킬, 아릴 또는 -(CH₂)s아릴, -(CH₂)_t-C(R₇R₈)-(CH₂)u-아릴임)인 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, R₁이 수소이고,

X는 C-R₉이며 (여기서 R₉이 Me),

R₄및 R₅는 함께 6원 환을 형성하고,

R₆는 수소이며;

n은 2이고;

Y는 OR₁₀{여기서 R₁₀은 알킬, 아릴 또는 -(CH₂)_t-C(R₇R₈)-(CH₂)u-아릴이고, 이 때, t는 0이며, R₇및 R₈은 서로 독립적으로 수소, 알킬, -(CH₂)_vOH 또는 (CH₂)_uCOOR₇, 및 -(CH₂)_vNR₁R₂(여기서 u와 v는 상기 정의한 바와 같음)}인 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

더욱 바람직한 화합물은 하기하는 것들로부터 선택되는 화학식1의 화합물이다.

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-브로모-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2-디메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1-피페리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(페닐메틸)-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-에틸-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-시클로프로필-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-프로필, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(2-메틸프로필), 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 1,1-디메틸에틸 에스테르;

2,6a,7-트리메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

7-에틸-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

6a,7-디에틸-2-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

7-벤질-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-e]인돌-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸, 에틸 에스테르;

3H,7H-피롤리지노[1',8':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 8,9,11,12,12a,13-헥사히드로-2-메틸-에틸 에스테르;

2-메틸-8,9,10,10a,11,12,12a,13-옥타히드로-3H,6aH,7H-6-옥사-3,6b-디아자-벤조[a]시클로펜타[h]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

3H-피리도[1",2":1'2']아제피노[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르 또는

7H-아제피노[1",2":1'2']피리도[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-N-(페닐메틸)-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드-N-에틸-, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스알데히드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-N,2-디메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-, (4-플루오로페닐)-메틸 에스테르;

인다졸로[4',5':5,6][1]피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,10,10-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

12H-푸로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-7,8,9,10,13,14,14a,15-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-4,5-디메톡시-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-카르복시페닐)에틸 에스테르;

1-프로파나미늄, N,N,N-트리메틸-, 1-(3-카르복시페닐)에틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-시아노페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-카르복시페닐)메틸 에스테르;

1-[3-(4-카르복시-벤질옥시카르보닐)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일메틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨; 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-2-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-나프탈레닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-카르복시페닐)메틸 에스테르;

에탄암미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (3-카르복시페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2,6-디플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1-페닐-2,2,2-트리플루오로)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1-피롤리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(1-나프탈레닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로부틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-피라지닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-퀴놀리닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리미디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

퀴놀리지늄, 1-[[(4-플루오로페닐)메톡시]카르보닐]-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일]메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-, 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-1,2-디메틸-, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐프로필 에스테르;

퀴놀리지늄, 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-1-[[5-히드록시-2-메틸-3-[(페닐메톡시)카르보닐]-1H-인돌-4-일]메틸]-, 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로펜틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(히드록시메틸)페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-히드록시페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [6-(메톡시카르보닐)-2-피리디닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-3-일)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디메틸페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-나프탈레닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 디페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디히드로-1-아세나프틸레닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로헥실(페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 9H-플루오렌-9-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [(2R,3R)-3-페닐옥시라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-메틸페닐)페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필(4-플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-브로모페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [(2S,3S)-3-페닐옥시라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로펜틸-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1-페닐-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [1,1'-비페닐]-4-일메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2,3,4-테트라히드로-7,8-디메톡시-2-메틸-4-이소퀴놀리닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(디메틸아미노)페닐]-에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-피라지닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-(디프로필아미노)-1,1-디메틸-2-부티닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-클로로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-히드록시에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-메틸페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, S-(페닐메틸) 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(펜타플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르포리닐)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-티에닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-에톡시-2-옥소에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-클로로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 카르복시메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디클로로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-메톡시페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(5-카르복시-3-피리디닐)에틸 에스테르;

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-, 디에틸 에스테르;

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-클로로-5-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-아미노-2-클로로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-아세트산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-.알파.-옥소, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4,5-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 트리시클로[3.3.1.1^3,7]분해됨-1-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1,2-트리메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로펜틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로헥실-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,4-디메틸-4-피페리디닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-플루오로페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-메틸페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(메톡시카르보닐)페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 에스테르;

2프로판 산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로 [3',2':5,6][1] 벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와의 모노수화물;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-벤조푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로프로필 에스테르;

피리디늄, 3-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸 피롤로 [3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-1-메틸-, 메탄술포네이트

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리지늄, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,11-디메틸-1-[(S)-(1-페닐에톡시)카르보닐]-, 메탄술포네이트; 및

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르, 11-옥사이드.

본 발명은 화학식 1 화합물의 제약 조성물, 및 이들을 케모카인 수용체 활성의 조절, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, AIDS의 발병 지연, 치료 및 염증 질환의 치료에 사용하는 방법을 포함한다.

<상세한 설명>

본 발명에서는, 화학식 I의 화합물은 비시클릭 아민형 부분에서 2가지 형태 (폐쇄형 및 개방형)로 존재할 수 있다. 이들 2 형태 간의 평형은 pH 의존적이다. 중성 또는 염기성 pH (pH ≥7.0)에서는, 이 화합물들은 폐쇄형이 우세하게 존재한다. 그러나, 산성 pH 범위 (pH < 7.0)에서는, 이 분자들은 폐쇄형 및 개방형의 혼합물로 존재한다. 폐쇄형 및 개방형의 비율은 pH 및 용매 의존적일 뿐만 아니라 치환체 R, R₂-R₆및 n의 성질에 의존적일 것이다.

화학식 I의 화합물에서, 알킬이라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다. 알킬은 예를 들면 불소로 치환될 수 있고, 부가적으로 알킬은 알콕시, 카르복시, 히드록시, 니트로, 할로겐, 아미노 및 치환 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되어 다른 활성 화합물을 이룰 수 있다. 알킬은 예를 들면, 알킬, 알콕시, 카르복시, 히드록시, 니트로, 할로겐 및 아미노, 및 아미노 및 치환 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 탄소 3 내지 7개의 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬은 페닐, 피리딜 등과 같은 아릴 고리에 융합할 수 있다.

알콕시는 상기 알킬에 대해 정의된 바와 같은 탄소 1 내지 6개의 O-알킬이다.

아실은 -C(=O)-알킬 (여기서, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다)이다.

아릴이라는 용어는 상기에 정의된 알킬, 상기에 정의된 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 상기 알킬에서 정의된 바와 같은 알킬아미노, 알킬에서 정의된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, SO₃H, CHO, 상기 알킬에서 정의된 -C(=O)-알킬, -C(=O)-NH₂, 알킬에서 상기에 정의된 -C(=O)-NH-알킬, 상기 알킬에서 정의된 -C(=O)-N(알킬)₂, -(CH₂)n²-NH₂(여기서, n²은 1 내지 5의 정수임), 상기 알킬에서 정의된 -(CH₂)n²-NH-알킬 및 상기 알킬 및 n²에서 정의된 -(CH₂)n²-N(알킬)₂로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐기인 방향족 라디칼을 의미한다. 이 용어는 예를 들면, 2- 또는 3-티에틸, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 5-, 또는 7-인돌릴을 포함하는 N, O, S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 함유할 수도 있는 5 내지 10 개의 원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로방향족 라디칼인 헤테로아릴을 더 포함한다.

아랄킬 또는 아릴알킬이라는 용어는 벤질, 플루오레닐메틸과 같은 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼 (여기서, 알킬 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같음)을 의미한다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

고리 폐쇄형 화학식 I의 일부 화합물들은 N-11의 고리 질소 원자와 N-옥사이드 및 N-4급 알킬염을 더 형성할 수 있다. 게다가, 고리 페쇄형 화학식 I의 일부 화합물들은 R₁₀에 임의로 존재하는 질소 원자와 N-옥사이드 및 N-4급 알킬염을 더 형성할 수 있다. 이 구조 형태들은 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 I의 일부 화합물들은 제약적으로 허용가능한 산부가 및(또는) 염기염을 더 형성할 수 있다. 이들 형태 모두는 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 I의 화합물의 제약적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 불화수소산, 아인산과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 2가 알칸산, 방향족산, 지방족 및 방향족 황산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서 이러한 염들은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한 예상되는 것은 아르기네이트 등과 같은 아미노산의염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트이다 (예를 들면, 버지(Berge, S.M.) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1] 참조).

상기 염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상의 방법으로 염을 생성함으로 제조한다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상의 방법으로 유리 염기를 단리함으로 재생성될 것이다. 그 상대적 염 형태와 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 다소 차이가 있으나, 염은 본 발명의 목적에 있어서는 그 상대적 유리 염기와 동등하다.

제약적으로 허용가능한 염기부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 가지고 형성한다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다 (예를 들면, 상기 버지의 문헌, 1977 참조).

상기 산성 화합물의 염기부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상의 방법으로 염을 생성함으로 제조한다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상의 방법으로 유리 산을 단리함으로 재생성될 것이다. 그 상대적 염 형태와 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 다소 차이가 있으나, 염은 본 발명의 목적에 있어서 그 상대적 유리산과 동등하다.

본 발명의 일정한 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의도한다.

본 발명의 일정한 화합물은 1 이상의 키랄 중심을 가지고, 각 중심은 R 또는 S 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 본 발명은 모든 시스, 트란스, 신, 안티, 엔트게겐 (E), 및 주삼멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들면, 비강내 흡입으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피 투여할 수 있다. 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들에게는 다음의 투약 형태가 활성 성분으로, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 상응하는 제약적으로 허용가능한 염을 수 있음이 자명하다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제형으로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카시에, 좌제 및 분산 과립제 등이 있다. 고체 담체는 또한 부형제, 방향제, 용해제, 활택제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 도는 캡슐화 물질로 작용할 1 이상의 기질일 수 있다.

산제에서 담체는 미분화된 활성 성분과 혼합물로 존재하는 미분화된 고체이다.

정제에서 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다.

산제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸타, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸세룰로오스나트륨, 저mp 왁스, 코코아 버터 등이다. "제형"이라는 용어는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분이 담체에 둘러쌓이고, 따라서 담체와 회합된 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제제를 포함하는 것을 의도한다. 유사하게는, 카시에 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카시에 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저mp 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 이에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 형틀에 붓고, 냉각시켜 고형화한다.

액체형 제형은 용액제, 현탁제 및 유제, 예를 들면, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입을 위해서는, 액상 제형은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화할 수 있다.

경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고, 원하는대로 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.

경구용에 적합한 수성 현탁액은 미분화된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로서 제조할 수 있다.

또한 포함되는 것은 사용 직전에 경구 투여용의 액체형 제형으로 전환되는 것을 의도하는 고체형 제형이다. 이러한 액체형은 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 제형들은 활성 성분 이외에도, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 포함할 것이다.

제약 제형은 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서는, 제형은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 팩키지 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰퓰 중의 산제와 같은 분리된 양의 제형이 팩키지에 함유된 팩키지 제형일 수 있다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카시에 또는 로젠지 자체일 수 있거나 또는 적합한 수의 이들 팩키지 형태 중 임의의 것일 수 있다.

단위 용량 제형 중의 활성 화합물의 양은 변화할 수 있고, 특정 적용 및 활성 화합물의 효능에 따라 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 100 ㎎으로 조정될 수 있다. 원한다면 상기 조성물은 또한 다른 양립가능한 치료제를 함유할 수 있다.

HIV 감염의 치료제로서의 치료 용도에서는, 본 발명의 제약적 방법으로 이용되는 화합물을 하루에 ㎏ 당 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 초기 용량으로 투여할 수 있다. ㎏ 당 약 25 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 하루 투여 범위가 바람직하다. 그러나, 용량은 환자의 요구도, 치료되는 상태의 심각성 및 이용되는 화합물에 따라서 달라질 것이다. 특정 상황에 대한 적합한 용량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 화합물의 최적 용량보다 낮은 적은 용량으로 시작한다. 그 후, 그 상태에서의 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 증량하여 용량을 증가시킨다. 편리하게는, 원한다면 하루 총 투여량을 나누어서 하루 동안 일부분씩 투여할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 CCR-5 케모카인 수용체의 유용한 길항제이다. CCR-5 케모카인 수용체의 길항제인 화합물은 HIV 감염을 억제하는데 효능이 있고, 따라서 AIDS 치료에 유용할 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 CCR-5 수용체 결합 검정으로 평가하였다.

CCR-5 수용체 결합 검정

¹²⁴I-gp 120/sCD4/CCR-5 결합 검정은 우(Wu) 등의 문헌[Nature, 1996;384:179-183]에 기술된 바와 유사하게 수행하였다. 간략하게, M-성향 스트레인 HIV-1 JR-FL로부터 유래한 엠벨로프 gp120 단백질 (트로콜라(Trkola) 등, Nature, 1996;384:184-186)을 고상 락토퍼옥시다제를 사용하여 20 μCi/㎍의 특정 활성으로 요오드화하였다. 각 결합 반응 (최종 용적이 100 ㎕의 결합 완충액 [40 mM HEPES. pH 7.5, 1 mM CaCl_2,5 mM MgCl_2,및 0.5% BSA]) 을 위하여, CCR-5/L 1.2세포로부터 제조한 25 ㎕(2.5 ㎍)의 막을 25 ㎕(3 nM) sCD4와 혼합하고, 이어서 DMSO(DMSO의 최종 농도 0.5%) 중에 용해시킨 25 ㎕ 화합물의 존재 또는 부재 중에서 25 ㎕ (0.1 nM) 방사선 표지된 gp120과 혼합하였다. 상기 반응액을 실온에서 45 내지 60분 동안 배양하였고, 혼합물을 GFB 여과판에 옮겨 종결하고, 이어서 0.5 M NaCl을 함유하는 결합 버퍼로 3 내지 5회 세척하였다. 계수하기 전에 판을 건조하고, 마이크로신트(MicroScint) 섬광 유체를 가하였다.

화학식 I로 대표되는 본 발명의 화합물은 CCR-5 수용체에 대한 sCD-4/GP-120 결합을 200 μM 이하의 친화도로 막는다.

CCR-5 유사체의 합성

최종 목적 화합물의 합성을 반응식 1에 나타내었다. 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 화합물 II를 0 내지 90℃의 온도, 바람직하게는 25 내지 60℃에서 포름알데히드 및 디메틸아민 수용액으로 처리하여 만니히 염기 III을 얻었다. 양성자성 용매, 바람직하게는 디옥산 중에서 질소 분위기하에서 50 내지 110℃ 범위의 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃에서 엔아민으로 III을 축합하여 화합물 IV를 얻었다. -10 내지 25℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0 내지 25℃, 질소 분위기하에서 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서 NaH 및 알킬할라이드로 IV를 알킬화하여 화합물 I (여기서, R1은 H가 아님)을 얻었다.

인돌 중간체의 제법은 반응식 II에 나타내었다. 질소 분위기하에서 환류시키며 활성화된 Zn의 존재 중에서, 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF에서 브로모아세테이트를 니트릴과 반응시켜 아미노크로토네이트 V를 얻었다. 별법으로, 아미노 크로토네이트 V는 상응하는-케토에스테르를 암모니아와 EtOH 중에서 반응시켜 얻을 수 있다.-케토에스테르는 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 및 상응하는 알콜로부터 유도할 수 있다. 25℃ 내지 환류 범위의 온도에서 용매, 바람직하게는 아세트산, 에탄올 또는 니트로메탄 중에서 아미노 크로토네이트 V를 치환 벤조퀴논과 축합하여 치환 5-히드록시인돌 VI를 얻는다. 인돌 에스테르 VI는 질소하에서 50 내지 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 NaOH 수용액을 사용하여 상응하는 산 VII로 가수분해한다. 탈카르복실화 반응을 억제하기 위하여는, 반응이 종결된 후 반응 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각하고, 진한 산, 바람직하게는 HCl로 0℃에서 산성화하여 산을 생성시키는 것이 중요하다. 에스테르 또는 아미드 IX는 산 VIII로부터 커플링제로 HBTU를 사용하여 다수의 표준 아미드 합성 과정 또는 표준 에스테르화 과정으로 만들 수 있다. 에스테르 합성을 위해서는, 적합한 알콜, DEAD 및 Ph₃P를 사용하고, 반응을 대기 온도에서 수행하는 미쓰노부(Mitsunobu) 방법이 바람직하다. 에스테르를 만드는 다른 바람직한 방법은 주위 온도에서 극성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 산을 염기, 바람직하게는 DBU 및 알킬할라이드 또는 아릴알킬할라이드로 처리하는 것이다.

하기의 반응식은 최종 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 도시한다. 통상의 지식을 가진 화학자들에게 공지된 변형법도 본 발명의 일부로 여겨진다.

치환 5-히드록시벤조푸란 (C).

치환 5-히드록시벤조푸란 (C)를 아세트산 중에서 적합한 1,4-벤조퀴논 (A)와 적합한 3-아미노크로토네이트 (B)를 축합하여 제조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 재결정화 또는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

만니히 염기 (E).

5-히드록시벤조푸란 (C, D)를 50℃ 에탄올 중에서 디메틸아민 수용액 및 포름알데히드 수용액으로 처리하거나 또는 별법으로, 반응이 완결될 때까지 환류 디옥산 중의 N,N,N'N'-테트라메틸디아미노메탄으로 처리하였다. 용액을 감압하에서 농축하였고, 생성물을 재결정으로 정제하였다.

벤조푸란 (G).

만니히 염기 (E)를 그 과염소산염을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 엔아민을 에테르로 추출하고, 탈수하고, 추출물을 진공에서 농축하여 갓 제조한 엔아민의 디옥산 용액 (F)에 가하였다. 얻어진 용액을 반응이 완료될 때까지 80 내지 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성물을 재결정화 또는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

제법:

시판하는 3-히드록시-2-페닐아조피리딘 (1)로 시작하여, 65℃ 아세트산 중에서 H₂(57 바) 및 Pd/C 의 존재하에서 (1)을 환원하여 상응하는 아미노피리딘을 합성하여(Synthesis, 1990;681) 아민 (2)를 얻었다. 이어서, 아민 (2)를 실온에서 요오드 및 아세트산과의 반응을 통하여 (Synthesis, 1990:681) 2-아미노-5-히드록시-3-요오도피리딘으로 전환시켰다. 이어서, 상기 요오도피리딘 (3)을 적합하게 치환된 알킨으로 백금이 촉매하는 고리화 (Tetrahedron Lett., 1998;39:5355; Tetrahedron Lett., 1993;34:2823)를 통해 아자인돌 (4)로 전환시켰다. (3)을 (4)로 전환한 후 K₂CO₃의 존재 중에서 KMnO₄를 사용하여 (Gazz. Chim. Ital., 1932;62:844) 히드록시메틸렌을 상응하는 산 (5)로 산화시켰다. 별법으로, 카르복시 치환된 알킨을 사용하여 (3)을 (5)로 직접 전환할 수 있다. 5를 목적하는 에스테르로 에스테르화하는 것은 디이미드 커플링제 및 목적하는 알콜을 사용하여 이루어진다 (J. Org. Chem., 1995;60:5214). 포름알데히드 및 디메틸 아민을 사용하여 피리딘 고리를 치환하여 (Tetrahedron Lett., 1996:4459) (7)을 얻었다. 이어서, 중간체 (7)을 환류시키는 에탄올 중에 나타나는 퀴놀리지딘 이민과 반응시킴으로써 최종 아자인돌 유사체 (8)로 전환시킨다 (J. Het. Chem., 1970;7;131).

비양성자성 용매, 바람직하게는 Et₂O, CH₂Cl₂또는 THF 중의 화합물 I을 -10℃ 내지 30℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 동일한 비양성자성 용매 중의 옥살릴 클로라이드 용액으로 처리하고, 이어서 비양성자성 용매 중의 정선한 아민으로 처리하여 목적하는 생성물 II를 얻었다. 목적하는 생성물 III은 화합물 I을 -10℃ 내지 30℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 비양성자성 용매, 바람직하게는 Et₂O, CH₂Cl₂또는 THF 중의 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 비양성자성 용매 중의 정선한 알콜로 처리하여 얻을 수 있다. 별법으로, 목적하는 생성물 III은 화합물 I을 Et₂O, CH₂Cl₂또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중의 화합물 IV와 반응시켜 만들 수 있다.

일반 설명

벤질에스테르 I을 대기 온도에서 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중의 조건에서 가수소분해 반응하여 산 II을 얻었다. 산 II을 연속적으로 Et₃N과 같은유기 염기의 존재 중에서 벤조일 클로라이드로 처리하여 혼합 무수물 III을 얻었다.

일반 설명

혼합 무수물 I을 원하는 알콜과 혼합하고, 얻은 반응 혼합물을 혼합 무수 물이 소모되어 상응하는 에스테르를 얻을 때까지 100℃ 내지 180℃로 가열하였다.

본 발명은 나아가서 AIDS의 예방 및 치료에 유용한 1종 이상의 약품과 본 발명 화합물의 조합에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 당업계에서 통상의 지식을 갖는 자에게 공지된 유효량의 항 HIV 화합물, 면역 조절제, 항감염제 또는 예방적 또는 치료적 백신과의 조합으로 노출전 및(또는) 노출후 기간에 효과적으로 투여될 수 있다.

항바이러스제

항감염제

약품명	제조자	적응증
프리마퀸 포함 클린다마이센	파마시아 업죤	PCP
플루코나졸	화이자	효모균증 수막염, 칸디다증
파스틸 니스타틴파스틸	스퀴브 코포레이션	경구 칸디다증의 예방
오르니딜 에플르오르니틴	메렐 다우	PCP
펜타미딘이세티오네이트 (IM&IV)	리포메드(LyphoMed)(미국 일리노이즈 로스몬트)	PCP 치료
트리메토프림		항세균성
트리메토프림/술파		항세균성
피리트렉심	버러우 웰컴	PCP 치료
펜타미딘이세티오네이트 흡입용	피손 코포레이션	PCP 예방
스피라마이신	롱 푸랑	크립토스포리디움성 설사
인트라코나졸-R51211	얀센 파마슈티칼	히스토플라스마종; 효모균증 수막염
트리메트렉세이트	워너 램버트	PCP

기타

약품명	제조자	적응증
다우노루비신	넥스타, 세쿠스	카포시 육종
재조합 사람 에리스로포이에틴	오르쏘 팜, 코포레이션	AZT 요법과 연관된 심각한 빈혈
재조합 사람 성장 호르몬	세로노	AIDS 관련 쇠약증, 악액질
메게스트론 아세테이트	브리스톨 마이어스 스퀴브	AIDS와 연관된 거식증
테스토스테론	알자, 스미스 클라인	AIDS 관련 쇠약증
총 장관 영양	노르위치 이튼 파마슈티칼스	AIDS 관련 설사 및 흡수부전

본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신과의 조합의 범위는 상기 표의 목록에 한정되지 않고, AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약 조성물의 조합을 원칙적으로 포함한다는 것이 자명할 것이다.

하기의 실시예는 중간체 및 최종 생성물, 및 그 제조 방법을 도시한다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

중간체 인돌 유도체의 합성

5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (A)

5-히드록시-2-메틸-1-H-인돌-카르복실산 8.54 g (44.7 m㏖)을 수산화나트륨 수용액 45 ㎖ (2 N)에 용해하였다. 1-아세틸-1H-2,3-트리아졸로(4,5-b-)-피리딘 7.24 g (44.7 m㏖)을 THF 30 ㎖에 용해하고, 이 용액을 5-히드록시-2-메틸-1-H-인돌-카르복실산의 용액에 가하였다. 혼합물을 출발 물질이 거의 또는 전혀 남지 않을 때까지 약 30분 동안 교반하였고, 백색 침전이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 진한 HCl을 pH가 약 1이 될 때까지 적가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 (2×50 ㎖), 에탄올로부터 재결정시켰으며, 진공하에서 건조시켜서 6.95 g (67%) 생성물을 얻었다. mp 233-235℃ (분해됨); IR: 3331, 1740, 1642, 1234, 1207 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.21 (s, 3H CH₃CO₂), 2.59 (s, 1H, ArCH₃), 6.79 (d,J=6.84 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 11.77 (s, 1H, NH) 11.93 (s, 1H, COOH). MS(APCI+):m/z234.1 (MH⁺). C₁₂H₁₁N₁O₄계산값: C, 61.80; H, 4.75; N, 6.01. 실제값: C, 61.48; H, 4.66; N, 5.86.

과정 A. 에스테르 제조의 일반적 과정

5-히드록시-2-메틸-1-H-인돌-카르복실산 또는 5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4 내지 28 g을 충분한 양의 THF와 혼합하여 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (1 당량) 및 필요한 알콜 (용해도에 따라 2.5 내지 4.0 당량)을 THF 용액에 가하였다. 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1 당량을 이 혼합물에 1 내지 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 유성 혼합물을 얻고, 1:1 헥산/에틸 아세테이트 용액을 사용하여 오일을 재용해하였다. 목적 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물에 남은 잔류 디에틸히드라진디카르복실레이트를 온수와 저작하여 회수하고, 얻어진 고체를 진공하 40℃에서 건조하였다. 5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산으로 제조한 화합물에서는, 5-아세틸기를 다음의 방법으로 제거하였다: 보호된 에스테르 1 당량을 소량의 MeOH에 용해하였다. NaOMe 4 당량을 가하였고, 혼합물을 출발 물질이 잔존하지 않을 때까지 교반하였다 (~45 분). 용액의 pH를 HCl 수용액을 가하여 1로 조절하였고, 많은 백색 침전이 생겼다. 고체를 여과하였고, 물로 세척하고 (2×20 ㎖), 진공하 40℃에서 건조하였다. 별법으로, 용액의 pH를 HCl 수용액으로 1로 조절하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출 (2×25 ㎖)하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 탈수시키고, 증발하여 고체를 얻었다. 고체를 적절한 용매로부터 재결정하여 더 정제할 수 있다. 과정 A에 따라서, 중간체 B-G를 합성하였다.

5-아세톡시-2-메틸인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (B) 수율: 8.32 g (21.6%); mp 152-154℃; IR: 3310, 1752, 1662, 1226, 1094 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.21 (s, 3H, CH₃CO₂), 2.60 (s, 3H, ArCH₃), 5.28 (s, 2H, CH₂Ph), 6.82 (dd,J=8.55, 2.44 Hz, 1H, ArH), 7.26-7.41 (m, 6H, ArH), 7.53 (d,J=2.44 Hz, 1H, ArH), 11.9 (s, 1H, NH). MS (APCI+): 324.1 (MH⁺). C₁₉H₁₇N₁O₄계산값: C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33. 실제값: C, 70.47; H, 5.43; N, 4.24.

5-히드록시-2-메틸인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (C) 수율: 5.03 g (76%); mp 191-193℃; IR: 3227, 1654, 1472, 1429, 1094 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.54 (s, 3H, 알킬 CH₃), 5.26 (s, 2H, PhCH₂), 6.55 (d,J=6.10 Hz, 1H, ArH), 7.08 (d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.24-7.42 (m, 6H, ArH), 8.82 (s, 1H, 방향성 OH), 11.55 (s, 1H, NH). MS (APCI+):m/z282.0 (MH⁺). C₁₇H₁₅N₁O₃계산값: C, 71.71; H, 5.44; N, 4.92. 실제값: C, 71.72; H, 5.49; N, 4.85.

별법으로, 중간체 C를 실시예 9, 단계 A에서 기술한 과정에 따라서 중간체 B로부터 합성할 수 있다.

5-아세톡시-2-메틸인돌-3-카르복실산 프로필 에스테르 (D) 수율: 2.16 g (37%); mp 134-136℃; IR: 3263, 2966, 1758, 1677, 1657, 1215 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.99 (t,J=7.51 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1.71 (sextet,J=7.33 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃CO), 2.63 (s, 3H, ArCH₃), 4.17 (t,J=6.41 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6.86 (dd,J=8.61, 2.20 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d,J=8.61 Hz, 1H, ArH),7.55 (d,J=2.20 Hz, 1H, ArH), 11.9 (s, 1H, NH). MS (APCI+):m/z276.0 (MH⁺). C₁₅H₁₇N₁O₄계산값: C, 65.44; H, 6.22; N, 5.09. 실제값: C, 65.13; H, 6.28; N, 5.10.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 2-이소프로필 에스테르 (E) 수율: 0.720 g (12%); mp 188-189℃; IR: 3409, 3391, 1663, 1467, 1181, 1095 (cm^-1).¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.27 (d, J=6.35 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2.52 (s, 3H, CH₃), 5.04 (septet,J=6.35 Hz, 1H, CH(CH₃)₂), 6.53 (dd,J=8.55, 2.44 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d,J=2.44 Hz, 1H, ArH), 8.77 (s, 1H, OH), 11.4 (s, 1H, NH). MS (APCI+):m/z234.1 (MH⁺). C₁₃H₁₅N₁O₃계산값: C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00. 실제값: C, 66.79; H, 6.53; N, 5.88.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르 (F) 수율: 0.532 g (8.3%); mp 187-188℃; IR: 3388, 3297, 1663, 1466, 1179, 1094 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.00-0.04 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 0.22-0.26 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 0.86-0.93 (m, 1H, CH₂CH), 2.27 (s, 3H, ArCH₃), 3.72 (d,J=7.32 Hz, 2H, CH₂CH), 6.27 (dd,J=8.55, 2.44 Hz, 1H, ArH), 6.79 (d,J=8.55, 1H, ArH), 6.99 (d,J=2.20, 1H, ArH), 8.51 (s, 1H, OH), 11.2 (s, 1H, NH). MS(APCI+):m/z246.1 (MH⁺). C₁₄H₁₅N₁O₃계산값: C, 68.56; H, 6.16; N, 5.71. 실제값: C, 68.50; H, 6.19; N, 5.67.

5-아세톡시-2-메틸인돌-3-카르복실산 1-페닐-프로필 에스테르 (G) 수율: 1.36 g (23%); mp 144-145.5℃; IR:3289, 1755, 1661, 1459, 1216, 1204, 1089 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.863 (t,J=7.32 Hz, 3H, CH₂CH₃), 1.82-1.98 (m, 2H, CHCH₂CH₃), 2.22 (s, 3H, CH₃CO), 2.63 (s, 3H, ArCH₃), 5.80 (t,J=6.84 Hz, 1H, 벤질릭 CH), 6.83 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1H, ArH), 7.21-7.36 (m, 6H, ArH), 7.60 (d,J=2.20 Hz, 1H, ArH), 11.9 (s, 1H, NH). MS (APCI-): m/z 350.1 (M-1). C₂₁H₂₁N₁O₄계산값: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. 실제값: C, 71.53; H, 6.02; N, 3.81.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 이소부틸 에스테르 (H) 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 이소부틸 에스테르를 일반적 과정 A에 따라 합성하였고, 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정하여 백색 고체 1.39 g (26.2%)를 얻었다: mp 188-190℃; IR (KBr) 3385, 3272, 2963, 1655, 1630, 1464, 1174, 1094 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ0.95 (d,J=6.84 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.94 (n,J=6.84 Hz, 1H, CH(CH₃)₂), 2.54 (s, 3H, CCH₃), 3.95 (d,J=1.95 Hz, 2H, OCH2), 6.54(dd,J=8.55, 2.44 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d,J=8.1 H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 8.81 (s, 1H, OH), 11.49 (s, 1H, NH); MS(APCI+):m/z248.1 (MH₊). C₁₄H₁₇NO₃계산값: C, 68.00; H, 6.93; N, 5.66. 실제값: C, 67.92; H, 6.87; N, 5.54.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (I)

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르를 일반적 과정 A에 따라 합성하였고, CH₂Cl₂로부터 재결정하여 2.31 g (33.8%)의 백색 고체를 얻었다: mp 195-196℃; IR (KBr) 3262, 2960, 1652, 1464, 1170, 1094 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ0.97 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2.55 (s, 3H, ArCH₃), 3.87 (s, 2H, OCH₂), 6.55 (dd,J=8.55, 2.44 Hz, 1H, ArCH), 7.07 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArCH), 7.29 (s, 1H, ArH), 8.82 (s, 1H, OH), 11.50 (s, 1H, NH); MS(APCI+):m/z262.1 (MH⁺). C₁₅H₁₉NO₃계산값: C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36. 실제값: C, 68.55; H, 7.23; N, 5.41.

과정 B: 에스테르 제조의 또다른 일반적 과정

7 ㎖ THF 중의 5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 5.00 g (알드리치, 21.4 m㏖) 및 디에틸 아조디카르복실레이드 3.73 g (알드리치, 21.4 m㏖) 용액을 32 ㎖ THF 중의 트리페닐 포스핀 5.62 g (알드리치, 21.4 m㏖) 및 선택한 알콜 2.00 내지 4.00 g (알드리치, 32.2 m㏖)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 생성물을 실라카겔 (10% MeOH, CHCl₃) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 에스테르를 얻었다.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 (J)

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르를 과정 B에 따라서 합성하였고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 0.350 g (26.9%)의 백색 고체를 얻었다: mp 210-212℃; IR (KBr) 3203, 2934, 1690, 1455, 1175, 1067 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.31 (m, 2H, NCH₂CH₂CH₂), 1.42 (m, 4H, NCH₂CH₂), 2.38 (m, 4H, NCH₂CH₂CH₂), 2.53 (s, 3H, ArCH₃), 2.59 (t,J=6.10 Hz, 2H, OCH₂CH₂), 4.22 (t, J=6.10 Hz, 2H, OCH₂CH₂N), 6.54 (dd,J=8.66, 2.32 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 8.77 (s, 1H, OH), 11.48 (s, 1H, NH); MS(APCI+):m/z303.1 (MH⁺). C₁₇H₂₂N₂O₃계산값: C, 67.05; H, 7.28; N, 9.20. 실제값: C, 66.93; H, 7.28; N, 9.00.

과정 C: 에틸 3-알킬-3-아미노크로토네이트 (K-O) 합성의 일반적 과정

Zn의 활성화: 교반하는 3N HCl 용액 50 ㎖에 Zn 20 g을 가하였고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. HCl 용액을 가만히 따르고, 이를 2회 반복하였다. 활성화된 Zn을 증류수 (2×100 ㎖), 에탄올 (2×50 ㎖) 및 에테르 (2×50 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 활성화된 Zn을 감압하에서 12 시간 동안 40℃에서 거치시켰다. 불활성 대기 하의 화염 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 중의 무수 THF 30 ㎖ 및 활성화된 Zn 3.27 g (50 m㏖)의 교반 용액에 0.2 ㎖의 에틸브로모아세테이트 (1)을 실온에서 가하였다. 이어서, 반응을 환류로 가열하였다. 용액이 녹색으로 변화한 후 (15 내지 30분), 즉시 알킬 시아니드 10 m㏖을 한번에 가하였고, 에틸브로모아세테이트 4.44 ㎖ (40 m㏖)을 30분에 걸쳐 적가하고, 추가 30분 동안 환류하였으며, 이어서 실온으로 냉각하였다. 교반 용액에 THF 30 ㎖ 및 K₂CO₃13 ㎖ (50 w/w%)을 가하였고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 용액을 원심분리관에 넣고, 원심분리하였다. 상층액을 조심스럽게 따라내고, 펠렛을 THF 30 ㎖ 중에 재현탁시켰고, 격렬하게 교반하고, 원심분리하였다 (이 과정을 2회 반복하였다). 합친 상층액을 MgSO₄상에서 탈수하고, 여과하였으며, 감압하에서 농축하여 다음 단계에서 바로 사용되는 에틸 3-알킬-3-아미노크로토네이트를 조 생성물로 얻었다.

에틸 3-아미노-3-벤질크로토네이트 (K)¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.12 (q,J=7.15 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.27 (m, 5H).

에틸 3-아미노-3-에틸크로토네이트 (L)¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ1.47 (t,J=7.5 Hz, 3H), 1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H), 2.16 (q, 5.7 Hz, 2H), 4.11 (q,J=5.4Hz, 2H), 4.55 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ12.0, 14.5, 29.3, 30.3, 58.5, 82.6, 164.9, 170.5.

에틸 3-아미노-3-시클로프로필크로토네이트 (M)¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ0.74 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.25 (t,J=7 Hz, 3H), 2.27 (s, 1H), 4.10 (q,J=7 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ7.1, 14.6, 15.8, 58.5, 80.7, 165.1, 170.4. LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH4OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.24 분,m/z=156 (M+1).

에틸 3-아미노-3-프로필크로토네이트 (N)¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ0.95 (t,J=7.3 Hz, 3H), 1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H), 1.56 (s,J=7.3 Hz, 2H), 2.10 (d,J=7.3 Hz, 2H), 4.1 (q,J=7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ13.5, 14.5, 21.1, 38.4, 58.30, 84 LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=8.02 분,m/z=158.4 (M+1).

에틸 3-아미노-3-이소부틸크로토네이트 (O)¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ0.95 (d,J=6.4 Hz, 6H), 1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.96 (d,J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (q,J=7.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H). LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=8.69 분,m/z=172.4 (M+1).

과정 D: 에틸 2-알킬-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (P-T) 합성의 일반적 과정

아세트산 50 ㎖ 중의 에틸 3-알킬-3-아미노크로토네이트 15.3 m㏖의 교반 용액에 1,4-벤조퀴논 3.3 g (30.5 m㏖)을 가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였고, 이어서 프릿을 통해 여과하였다. 고체를 냉증류수로 세척하였고, P₂O₅상에서 압더할덴(Abderhalden) 중에서 탈수하여 에틸 2-알킬-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트를 얻었다.

에틸 2-벤질-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (P) 백색 분말의 70% 수율 (출발 니트릴로부터).¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ1.32 (t,J=7.08 Hz, 3H), 4.26 (q,J=7.05 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.63 (dd,J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 7H), 8.88 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ14.5, 17.3, 32.8, 58.7, 102.1, 105.4, 111.8, 126.2, 127.8, 128.4, 129.3, 139.0, 146.1, 152.3, 165.1, LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.83,m/z=296.3 (M+1).

에틸 2-에틸-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (Q) 백색 분말로 54% 수율 (출발 니트릴로부터).¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ1.23 (t,J=7.6 Hz, 3H), 1.33 (t,J=7.1 Hz, 3H), 3.04 (q,J=7.5 Hz, 2H), 4.24 (q,J=7.1 Hz, 2H), 6.5 (dd,J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d,J=2.4 Hz, 1H,), 8.82 (s, 1H), 11.48 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ13.6, 14.4, 20.7, 58.4, 105.3, 111.3, 111.6, 127.9, 128.9, 150.0, 152.2, 165.0. LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.60 분,m/z=234.3 (M+1).

에틸 2-시클로프로필-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (R) 백색 분말로 83% 수율 (출발 니트릴로부터).¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ0.97 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.35 (t,J=7.1 Hz, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.26 (q,J=7.0 Hz, 2H), 6.59 (dd, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.8 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.81 (s,1H). 10.93 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ8.8, 9.2, 14.5, 17.2, 21.0, 58.5, 102.9, 105.1, 111.1, 111.4, 127.9, 128.8, 150.1, 152.1, 165.4, 171.9. LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.03 분,m/z=246.3 (M+1).

에틸 5-히드록시-2-프로필-3-인돌카르복실레이트 (S) 백색 분말로 62% 수율 (출발 니트릴로부터).¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ0.93 (t,J=7.3 Hz, 3H), 1.35 (t,J=7.1 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 3.01 (t,J=9.0 Hz, 2H), 4.26 (q,J=7.1 Hz, 2H), 6.77 (dd,J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J=2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ13.7, 14.4,17.2, 22.3, 29.2, 58.4, 105.2, 111.3, 115.5, 127.9, 128.9, 148.4, 149.6, 152.1, LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.21 분,m/z=248.4 (M+1).

에틸 2-이소부틸-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (T) 백색 분말로 68% 수율 (출발 니트릴로부터).¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ0.91 (d,J=6.6 Hz, 6H), 1.35 (t,J=7.1 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.91 (d,J=7.2 Hz, 2H), 4.25 (q,J=7.1 Hz, 2H), 6.62 (dd,J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ14.4, 17.2, 22.3, 28.6, 36.2, 58.4, 102.0, 105.2, 111.2, 111.4, 127.9, 128.8, 147.6, 152.1, 165.0. LC/MS (150 mm×4.6 mm, C-18, 5 마이크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI+) t=7.69 분,m/z=262.4 (M+1).

과정 E: 인돌 아미드 제조의 일반적 과정

5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 1.0 g (4.3 m㏖)을 10 ㎖의 DMF에 용해하였고, Et₃N 0.6 ㎖ (1 당량)을 가하였다. 용액을 5분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하였고, HBTU 1.63 g (4.3 m㏖)을 가하였고, 이어서 15분 동안 교반하였다. 아민 4 당량 (THF 중의 2N)을 가하였고, 용액을 출발 물질이 소모될 때까지 1시간 가량 교반하고, 물을 가하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 HCl (1N)로 5로 조절하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탈수하고 증발시켜 플래시크로마토그래피 또는 재결정으로 더 정제가능한 조 생성물을 얻었다.

중간체 U-V를 과정 E에 따라서 합성하였다. 아세트산 2-메틸-3-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일 에스테르 (U) 수율: 0.093 g (18%); mp 201-203℃; IR: 3402, 1748, 1609, 1218, 1170 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.21 (s, 3H, CH₃CO), 2.45 (s, 3H, ArCH₃), 2.72 (d,J=4.39 Hz, 3H, NHCH₃), 6.76 (dd, J=8.79, 1.46 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.25 (bs, 1H,. CONHCH₃), 7.41 (s, 1H, ArH), 11.5 (s, 1H, 인돌 NH). MS(APCI+):m/z247.1 (MH⁺); C₁₃H₁₄N₂O₃·0.9 H₂O 계산값: C, 59.49; H, 6.07; N, 10.67. 실제값: C, 59.51; H, 6.12; N, 10.55.

아세트산 3-벤질카르바모일-2-메틸-1H-인돌-5-일 에스테르 (V) 수율: 0.454 g (33%); mp 182-184℃; IR: 3413, 3319, 3222, 3191, 1750, 1609, 1228, 1216, 1170 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.20 (s, 3H, CH₃CO), 2.54 (s, 3H, ArCH₃), 4.42 (d,J=6.1 Hz, 2H, NHCH₂Ph), 6.77 (dd,J=8.55, 1.95 Hz, 1H, ArH), 7.15-7.19 (m, 1H, ArH), 7.25-7.34 (m, 5H, ArH), 7.45 (d,J=1.71 Hz, 1H, ArH), 7.89 (t,J=6.10 Hz, 1H, CONHCH₂Ph), 11.5 (s, 1H, 인돌 NH). MS (APCI+):m/z323.2 (MH⁺); C₁₉H₁₈N₂O₃계산값: C, 70.79; H, 5.63; N, 8.69. 실제값: C, 70.62; H, 5.78; N, 8.60.

과정 F: 아미드의 디아실화의 일반적 과정

원하는 아미드 1 당량을 소량의 MeOH에 용해하였다. MeONa 4 당량을 가하였고, 혼합물을 출발 물질이 잔존하지 않을 때까지 45분 가량 교반하였다. 용액의 pH를 HCl 수용액을 가하여 1로 조절하였고, 용액을 에틸 아세테이트 2×25 ㎖로 추출하였다. 유기층을 탈수하고 증발시켜 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체를 얻었다.

중간체 W-X를 과정 F에 따라 합성하였다. 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 아미드 (W) 수율: 0.201 g (70%); mp 226-227℃; IR: 3366, 1602, 1558, 1552, 1215, 1198 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.45 (s, 3H, ArCH₃, DMSO 피크에 의해 차폐됨), 2.70 (d,J=4.40 Hz, 3H, CONHCH₃), 6.51 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.13-7.14 (m, 1H, CONHCH₃), 8.65 (s, 1H, OH), 11.0 (s, 1H, 인돌 NH). MS(APCI+):m/z205.1 (MH⁺); C₁₁H₁₂N₂O₂계산값: C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72. 실제값: C, 64.53; H, 5.91: N, 13.44.

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 아미드 (X) 수율: 0.228 g (65.7%); mp 194-196℃; IR: 3392, 3246, 1610, 1528, 1465, 1214, 1188 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.48 (s, 3H, ArCH₃), 4.41 (d,J=5.86 Hz, 2H, NHCH₂Ph), 6.52(d,J=8.06, 1H, ArH), 7.04 (d,J=8.55, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH) 7.17-7.31 (m, 5H, ArH), 7.71-7.78 (m, 1H, CONHCH₂Ph), 8.68 (s, 1H, OH), 11.1 (s, 1H, 인돌 NH). MS(APCI+):m/z281.1 (MH⁺): C₁₇H₁₆N₂O₂계산값: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99. 실제값: C, 72.78; H, 5.70; N, 9.87.

실시예 1

피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,

3,7,8,9, 10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

문헌[J.Het.Chem.,1970;7:1311-1319]에 공개된 방법을 따라 합성하였다.

실시예 2

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,

8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르

DMF (100 mL) 중의 5-히드록시-2-메틸-1-H-인돌-카르복실산 (4.6 g, 24.1 mmol) 용액에 DBU (3.67 g, 24.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-플루오로벤질 브로마이드 (5.0 g, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하 실온에서 사흘 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척(2 x 100 mL)한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 3.4 g (47%)의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다: mp 209-210℃; IR 3412, 3377, 3305, 1667, 1512, 1466, 1221, 1176, 1094 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.53 (s, 3H, CH₃), 5.23 (s, 2H, CH₂), 6.55 (dd, J = 8.79, 2.20 Hz, 1H, ArH), 7.08 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.14-7.17 (m, 2H, ArH), 7.19 (d, J = 2.20 Hz, 1 H, ArH), 7.44-7.48 (m, 2H, ArH), 8.81 (s, 1H, OH), 11.55 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 300.1 (MH⁺). C₁₇H₁₄FN0₃에 대한 계산값: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68. 실제값: C, 67.91; H, 4.65; N, 4.59.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르

5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르 (2.90 g, 9.69 mmol) 및 Me₂NH 수용액 (40%, 2.67 mL, 21.3 mmol)을 EtOH 22 mL와 혼합하고, HCHO 수용액(37%, 0.940 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건(heatgun)으로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 15시간 동안 정치시키자 백색 침전이 형성되었다. 진공 하에서 여과 및 건조하여 순수한 표제 화합물 1.56 g (45%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 131-133℃(분해됨); IR 3376, 3214, 1693, 1686, 1513, 1424, 1259, 1227, 1085, 806 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.12 (s, 6H,

N (CH₃)₂), 2.45 (s, 3H, ArCH₃), 3.97 (s, 2H, ArCH₂NMe₂), 5.23 (s, 2H, C0₂CH₂Ar), 6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.18-7.24 (m, 2H, ArH), 7.49-7.54 (m, 2H, ArH), 11.5 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 357.2 (MH⁺). C₂₀H₂₁N₂0₃F_l0.1H₂0에 대한 계산값: C, 67.06; H, 5.97; N, 7.82; F, 5.30; H₂0,0.50. 실제값: C, 66.90; H, 5.81; N, 7.53; F, 5.33; H₂0, 0.20.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르

과염소산염(1.27 g, 5.36 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 50 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 50 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하였고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 15 mL에 용해시키고, 인돌 만니히 염기 (1.47 g, 4.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 5.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. CH₃CN으로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 1.63 g (88%)을 갈색의 고체로 얻었다: mp 209-214℃ (분해됨); IR 2934, 1704, 1152, 1431, 1235, 1148, 1078, 827 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.06-1.67 (m, 1OH, 지방족 CH₂및 CH), 1.81-1.86 (m, 1H, 지방족 CH), 2.30-2.46 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, ArCH₃), (m, 2H, 지방족 CH), 2.84-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.17 (dd, J= 18.3, 6.78 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.21 (AB_q, J_ab= 11.9 Hz, v_ab= 19.0 Hz, 2H, C0₂CH₂Ar), 6.59 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.17-7.25 (m, 2H, ArH), 7.48-7.52 (m, 2H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 449.3 (MH⁺). C₂₇H₂₉N₂0₃F₁0.08CH₃CN에 대한 계산값: C, 72.20; H, 6.52; N, 6.45; F, 4.20. 실제값: C, 71.88; H, 6.35; N, 6.42; F, 4.15.

실시예 3 (중간체)

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진,3,7,8,9,10,12,13,14,

14a,15-데카히드로-

단계 A: 4-디메틸아미노메틸-1H-인돌-5-올

5-히드록시인돌 (Aldrich, Milwaukee, WI, 5.09 g, 38.2 mmol)을 EtOH 25 mL에 용해시키고, Me₂NH 수용액 (40%, 5.28 mL, 42.1 mmol)을 첨가한 후, 이어서 HCHO 수용액 (37%, 3.65 g, 45.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 침전이 형성되었다. 진공 하에서 여과 및 건조시켜 순수한 표제 화합물 4.13 g (57%)을 베이지색 고체로 얻었다: mp 137-139℃; IR 3316, 1625, 1592, 1523, 1450, 1239, 1198, 724 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.25 (s, 6H,CH₂N(CH₃)₂, 3.76 (s, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 6.29-6.30 (m, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 8.60 Hz, 1H, ArH), 7.18-7.20 (m, 1H, ArH), 10.8 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 19l.l (MH⁺). C_1lHl4N_2O에 대한 계산값: C, 69.45; H, 7.42; N, 14.72. 실제값: C, 69.36; H, 7.38; N, 14.71.

단계 B: 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨 과염소산

합성 방법은 문헌[David A. Evans, A new endocyclic ena분e systhesis. JACS, 1970; 92: 7593-7595 및 Leonard N. J., Hay A. S., Fulmer R. W., Gash V. W., Unsaturated a분es. III. Introduction of α,β-unsaturation by means of mercuric acetate: Δ¹(10)-dehydroquinolizidine, J. Am. Chem. Suc., 1955; 77: 439444]에 소개되어 있다.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i] 퀴놀리진,

3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15-데카히드로-

과염소산 염(406 mg, 1.71 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 20 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 5 mL에 용해시키고, 4-디메틸아미노메틸-lH-인돌-5-올 (250 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키자 침전이 형성되었다. 여과 및 EtOAc로부터 재결정을 하여 순수한 표제 화합물 0.17 g (46%)을 베이지색의 고체로 얻었다: mp > 250℃; IR 3414, 3148, 1454, 1242, 1148, 888 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.13-1.65 (m, 9H, 지방족 CH₂및 CH), 1.76-1.91 (m, 2H, 지방족 CH), 2.36-2.52 (m, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 3H, 지방족 CH), 2.68-2.77 (m, 1H, 지방족 CH), 2.88-2.96 (m, 1H, 지방족 CH), 3.06 (dd, J = 17.6, 6.78 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.22-6.23 (m, 1H, ArH), 6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.19-7.21 (m, 1H, ArH), 10.8 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 383.1 (MH⁺). C₁₈H₂₂N_2P0.1H₂0에 대한 계산값: : C, 76.08; H, 7.87; N, 9.86; H₂0, 0.63. 실제값: C, 76.09; H, 7.81; N, 9.83; H₂0, 0.74.

실시예 4 (중간체)

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15-데카히드로-2-메틸-

단계 A: 2-메틸-lH-인돌-5-올

5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (Aldrich, Milwaukee, WI, 20.0 g, 91.2 mmol)을 NaOH 수용액 (2N, 365 mL, 730 mmol)과 혼합하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 70℃까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 pH = 1이 될 때까지 진한 HCl 수용액으로 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 에테르로 추출하였다 (3 x 300 mL). 합친 에테르 용액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 갈색의 고체를 얻었다. EtOAc/CH₂Cl₂로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 11.7 g (87%)을 옅은 갈색의 고체로 얻었다: mp 129-130℃; IR 3387, 3333, 1588, 1453, 1368, 1173, 783 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.29 (s, 3H, ArCH₃), 5.88-5.89 (m, 1H, ArH), 6.45 (dd, J= 8.42, 2.38 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 2.38 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, NH), 10.5 (bs, 1H, OH); MS (MH⁺). C₉H₉NO에 대한 계산값: C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52. 실제값: C, 7.13; H, 6.18; N, 9.41.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-2-메틸-1 H-인돌-5-올

2-메틸-lH-인돌-5-올 (5.00 g, 34.0 mmol)을 EtOH 20 mL에 용해시키고, Me₂NH 수용액 (40%, 9.40 mL, 74.7 mmol)을 첨가한 후, 이어서 HCHO 수용액을 (37%, 3.30 g, 40.8 mmol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 물 50 mL와 혼합하자 침전이 형성되었다. 여과 및 에탄올(< 50℃)로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물 3.0 g (43%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 133-135℃; IR 3404, 3385, 1598, 1515, 1428, 1271, 1204, 798, 778 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.23 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.30 (s, 3H, ArCH₃), 3.68 (s, 2H, CH₂N), 5.98 (s, 1H, ArH), 6.42 (d, J = 8.42 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J= 8.79 Hz, 1 H, ArH),10.6 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 205.2 (MH⁺). C₁₂H_l6N₂0에 대한 계산값: C, 70.56; H, 7.90; N, 13.71. 실제값: C, 70.39; H, 7.87; N, 13.75.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i] 퀴놀리진,

3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-

과염소산 염(973 mg, 4.10 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 30 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 40 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 40 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 7 mL에 용해시키고, 4-디메틸아미노메틸-2-에틸-lH-인돌-5-올 (697 mg, 3.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켜 갈색 고체를 얻었다. EtOAc로 분쇄하여 순수한 표제 화합물 1.01 g (59%)을 베이지색의 고체로 얻었다: mp 267-270℃(분해됨); IR 3407, 3189, 2926, 1435, 1212, 1197, 774 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.13-1.64 (m, 9H, 지방족 CH₂및 CH), 1.74-1.89 (m, 2H, 지방족 CH), 2.31 (s, 3H, CH₃), 2.35-2.50 (m, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 3H, 지방족 CH), 2.67-2.75 (m, 1H, 지방족 CH), 2.87-3.31 (m, 2H, 지방족 CH), 5.92 (m, 1H, ArH), 6.45 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.79 Hz, 1H, ArH), 10.6(bs, IH, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 297.1 (MH⁺). C₁₉H₂₄N₂0에 대한 계산값: C, 76.99; H, 8.16; N, 9.45. 실제값: C, 76.79; H, 8.19; N, 9.35.

실시예 5

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-브로모3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

단계 A: 6-브로모-4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1 H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

6-브로모-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.01 g, 10.1 mmol)를 문헌[Bell M. R.; Oesterlin R.; Beyler A. L.; Harding H. R.; Potts G.O., J. Med. Chem., 1967; 10: 264-266]의 방법으로 제조하고, Me₂NH 수용액 (40%, 2.79 mL, 22.2 mmol)을 EtOH 30 mL와 혼합하고, 이 용액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 상온까지 냉각시킨 후, HCHO 수용액을 (37%, 0.982 g, 12.1 mmol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 침전이 형성되었다. 진공 하에서 여과 및 건조시켜 순수한 표제 화합물 1.91 g (53%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 179-180℃(분해됨); IR3339, 1700, 1688, 1426, 1092, 833 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.30 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH₂CH₃), 2.26 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.49 (s, 3H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, ArCH₃), 4.16 (s, 2H, ArCH₂NMe₂), 4.23 (q, J= 6.96 Hz, 2H, CH₂CH₃), 7.38 (s, 1H, ArH), 11.6 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 355.0 (MH⁺). C₁₅H_l9N₂0₃Br에 대한 계산값: C, 50.72; H, 5.39; N, 7.89; Br, 22.49. 실제값: C, 50.71; H, 5.31; N, 7.75; Br, 22.67.

단계 B:

과염소산 염(1.40 g, 5.90 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 50 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 50 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 20 mL에 용해시키고, 브로모인돌 만니히 염기 (1.61 g, 4.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 추가로 정제하여 백색 발포체를 얻었고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 순수한 표제 화합물 1.42 g (54%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 184-185℃; IR 3295, 2930, 1662, 1426, 1185, 1110, 1081, 869 cm^-1;¹H NMR (CDCl₃) δ1.15-2.08 (m, 11H, 지방족CH₂및 CH), 1. 39 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH₂CH₃), 2.45-2.65 (m, 2H, 지방족 CH), 2.60 (s, 3H, ArCH₃), 2.85-3.00 (m, 2H, 지방족 CH), 3.17-3.30 (m, 1H, 지방족 CH), 3.50 (dd, J= 18.0, 6.96 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.34 (q, J= 7.14 Hz, CH₂CH₃), 7.35 (s, 1H, ArH), 8.10 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 447. (MH⁺). C₂₂H₂₇N₃0₃Br에 대한 계산값: C, 59.06; H, 6.08; N, 6.26; Br, 17.86. 실제값: C, 59.11; H, 6.07; N, 6.07; Br, 17.97.

실시예 6

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 프로필 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 프로필 에스테르

5-아세톡시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 프로필 에스테르 (중간체 D, 2.04 g, 7.42 mmol)을 메탄올 20 mL와 혼합하고, NaOCH₃(1.60 g, 29.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL와 혼합하고, 생성된 반응 혼합물을 pH = 1이 될 때까지 5% HCl로 처리하여 백색의 침전을 얻었다. 고체를 여과로 분리하고 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 1.39 g (80%)을 베이지색의 고체로 얻었다; mp 188-189℃ (분해됨); IR 3381, 3297, 1661, 1457, 1178, 1090, 794, 783 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.989 (t, J = 7.51 Hz, 3H, CH₂CH₂CH3), 1.72 (sextet, J= 7.14 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 2.57 (s, 3H, ArCH₃), 4.14 (t, J= 6.41 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6.58 (dd, J= 8.42,2.20 Hz, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J= 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.83 (s, 1 H, OH), 11.5 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 234.1 (MH⁺). C₁₃H_l5NO₃0.06H₂O에 대한 계산값: C, 66.63; H, 6.50; N, 5.98. 실제값: C, 66.27; H, 6.38; N, 5.84.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1 H-인돌-3-카르복실산 프로필 에스테르

5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 프로필 에스테르 (1. 27 g, 5.43 mmol) 및 Me₂NH 수용액 (40%, 1.50 mL, 12.0 mmol)을 EtOH 10 mL와 혼합하고, 이 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 상온까지 냉각시킨 후, HCHO 수용액을 (37%, 0.528 g, 6.52 mmol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 부피를 반으로 줄였다. 침전이 형성되었다. 진공 하에서 여과 및 건조시켜 순수한 표제 화합물 0.86 g (54%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 135-137℃(분해됨);¹R 3217, 2969,1684, 1420, 1141, 1075 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.953 (t, J= 7.32 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1.70 (sextet, J= 7.33 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 2.19 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.49 (s, 3H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, ArCH₃), 4.06 (s, 2H, ArCH₂NMe₂), 4.13 (t, J= 6.78 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 8.42 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (MH⁺). C₁₆H₂₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 66.19; H, 7.64; N, 9.65. 실제값: C, 65.94; H, 7.67; N, 9.31.

단계 C:

과염소산 염(0.763 g, 3.21 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 30 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 5.0 mL에 용해시키고, 인돌 만니히 염기 (0.717 g, 2.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 추가로 정제하여 백색 고체를 얻었다. CH₃CN으로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 0.67 g (70%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 162-164℃; IR 3329, 2931, 1702, 1665, 1434, 1235,1200, 1149, 1079, 948, 781 cm^-1;¹H NMR (CDCl₃) δ0.992 (t, J= 7. 32 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1.76 (sextet, J = 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 1.29-1.86 (m, l OH, 지방족 CH₂및 CH), 2.11 (d, J= 13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.27-2. 58 (m, 2H, 지방족 CH), 2.58 (s, 3H, ArCH₃), 2.82-2.86 (m, 2H, 지방족 CH), 3.00-3.10 (m, 1 H, 지방족 CH), 3.46 (dd, J= Hz, 1H, 지방족 CH), 4.21 (t, J= 6. 84 Hz, CH₂CH₂CH₃), 6.73 (d, J= 8. 79 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8.06 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 383.383. (MH⁺). C₂₃H₃₀N₂0₃에 대한 계산값: C, 72.22; H, 7.91; N, 7.32. 실제값: C, 72.19; H, 7.88; N, 7.36.

실시예 7

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메틸프로필 에스테르

단계 A:

5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 이소부틸 에스테르 (중간체 H, 1.03 g, 4.17 mmol) 및 Me₂NH 수용액 (40%, 1.15 mL, 9.17 mmol)을 EtOH 4 mL과 혼합하고, HCHO 수용액을 (37%, 0.406 g, 5.01 mmol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 16시간 동안 정치시켰다. 솜같은 백색 결정이 형성되었다. 진공 하에서 여과 및 건조시켜 순수한 표제 화합물 0.62 g (49%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 122-124℃(분해됨); IR 3229, 2957, 1686, 1424, 1242, 1085, 1000 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.951 (d, J= 6.59 Hz, 6H, CH₂CH (CH₃)₂), 1.98 (m, J= 6.59 Hz, 1H, CH₂CH (CH₃)₂), 2.18 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.50 (s, 3H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, ArCH₃), 3.97 (d, J= 6.59 Hz, 2H, CH₂CH(CH₃)₂), 4.07 (s, 2H, ArCH₂NMe₂), 6.56 (d, J= 8. 61 Hz, 1 H, ArH), 7.06 (d, J = 8.42 Hz, 1 H, ArH), 11.5 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 305.2 (MH⁺). C_l7H₂₄N₂0₃1.03H₂0에 대한 계산값: C, 63.23; H, 8.13; N, 8.67. 실제값: C, 62.84; H, 7.30; N, 8.44.

단계 B:

과염소산 염(0.458 g, 1.93 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 30 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 5.0 mL에 용해시키고, 인돌 만니히 염기 (0.451 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물 0.40 g (52 %)을 백색의 고체로 얻었다. mp IR 3341, 2933, 1700, 1673, 1434, 1236, 1082, 886, 781 cm^-1;¹H NMR (CDC1₃) δ0.984 (d, J= 6.84 Hz, 6H, CH₂CH (CH₃)₂), 1.32-1.90 (m, 10H, 지방족 CH₂및 CH), 2.04 (m, J= 6.59 Hz, 1H, CH₂CH (CH₃)₂), 2.08-2.18 (m, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.60 (m, 2H, 지방족 CH), 2.59 (s, 3H, ArCH₃), 2.84-2.88 (m, 2H, 지방족 CH), 2.97-3.10 (m, 1H, 지방족 CH), 3.46 (dd, J= 18.1,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.00-4.09 (m, 2H, CH₂CH (CH₃)₂), 6.73 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8.05(bs, 1H, NH); MS(APCI⁺): m/ 397.2(MH⁺). C₂₄H₃₂N₂O₃에 대한 계산값: C, 72.70; H, 8.13; N, 7.06. 실제값: C, 72.85; H, 8.19; N, 7.00.

실시예 8

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2-디메틸프로필 에스테르

단계 A:

5-히드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 2,2-디메틸 프로필 에스테르 (중간체 I, 1.55 g, 5.93 mmol) 및 Me₂NH 수용액 (40%, 1.64 mL, 13.1 mmol)을 EtOH 4 mL과 혼합하고, HCHO 수용액을 (37%, 0.406 g, 5.01 mmol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 50 mL와 혼합하고, 이 혼합물을 물(2 X 50 mL)로 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(CHCl₃중의 10 % - 20 % 메탄올)로 추가로 정제하여 표제 화합물 0.90 g (48 %)을 백색의 고체로 얻었다: mp 150-151℃(분해됨); IR 3251, 2953, 1690, 1424, 1238, 1081, 801 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.970 (s, 9H, CH₂C(CH₃)₃), 2.18 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.52 (s, 3H, ArCH₃), 3.91 (s, 2H, CH2C(CH₃)₃), 4.08 (s, 2H, ArCH₂NMe₂), 6.57 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs, 1H, 교환성 양성자);MS (APCI⁺): m/z 319.2 (MH⁺). C₁₈H₂₆N₂0₃에 대한 계산값: C, 67.90; H, 8.23; N, 8.80. 실제값: C, 67.53; H, 8.04; N, 8.57.

단계 B:

과염소산 염(0.710 g, 2.23 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 30 mL의 혼합물에 NaOH 수용액 (2N) 30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 분별 깔때기에서 진탕하였다. 두 층을 분리하였고, 수층을 에테르로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합친 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 디옥산 5.0 mL에 용해시키고, 인돌 만니히 염기 (0.690 g, 2.90 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (헥산 중의 50% EtOAc) 백색 고체를 얻었다. CH₃CN으로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 0.92 g (44%)을 백색의 고체로 얻었다: mp 240-243℃; IR 3187, 2934, 1700, 1433, 1235, 1077, 883, 780 cm^-1;¹H NMR (DMSO-d₆) 6 0.96 (d, 9H, CH₂C(CH₃)₃), 1.19-1.57 (m, 9H, 지방족 CH₂및 CH), 1.70-1.80 (m, 1H, 지방족 CH), 1.76-1.85 (m, 1H, 지방족 CH), 2.34-2.45 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.53 (s, 3H, ArCH₃), 2.63-2.79 (m, 2H, 지방족 CH), 2.85-2.95 (m, 1 H, 지방족 CH), 3.25-3.35 (m, 1H, 물 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 3.94 (ABq, Jab = 10.62 Hz, v_ab= 24.1 Hz, 2H, CH₂C(CH₃)₃), 6.61 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.61 Hz, IH, ArH), 11.51 (bs, lH, NH); MS (APCI⁺): m/z 411.3 (MH⁺). C₂₄H₃₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 73.14; H, 8.35; N, 6.82. 실제값: C, 73.16; H, 8.52; N, 6.77.

방법 G: 만니히 반응을 위한 일반적 방법

선택된 5-히드록시 인돌 에스테르 (2.2-17.9 mmol, 1 당량)을 EtOH 중에 용액을 가온하며 용해시킨 후, 용액을 냉각시켰다. HCHO 수용액 (37%, 1.2 당량) 및 Me₂NH (40%, 2.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 반응 물질 대 생성 물질의 비가 일정하게 될 때까지 50℃에서 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 갈색 오일을 플래시 크로마토그래피(MeOH/CHC1₃를 용리제로 사용)로 정제하여 원하는 반응물을 얻었다.

실시예 9

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A:

4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1 H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 중간체 C로부터 방법 G를 따라 합성하였다. 수율: 3.36 g (55%);¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.10 (s, 6H, CH₂N(CH3₎2), 2.45 (s, 3H, ArCH₃), 3.97 (s, 2H, CH₂NMe₂), 5.21 (s, 2H, C0₂CH₂Ph), 6.53 (d, J= 8.30 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.29-7.43 (m, 5H, ArH), 11.5 (s, 1H, NH). MS (APCI⁺): m/z 339.1 (MH⁺).

단계 B:

실시예 7, 단계 C에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 행하였다. 수율: 3.30 g (77%); mp 162-164℃; IR: 2930, 2855, 1700, 1432, 1077 cm^-1.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.11-1.67 (m, 1OH, 지방족 CH₂및 CH), 1.82-1.86 (m, 1H, 지방족 CH), 2.30-2.48 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.48 (s, 3H, ArCH₃), 2.62-2.70 (m, 2H, 지방족 CH), 2.86-2.92 (m, 1H, 지방족 CH), 3.19 (dd, J = 18.3, 6.78 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.23 (AB_q, J_ab= 12.1 Hz, v_ab= 16.4 Hz, 2H, C0₂CH₂Ph), 6.59 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.30-7.46 (m, 5H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): 431.2 (MH⁺). C₂₇H₃₀N₂0₃에 대한 계산값:C, 75.35; H, 7.02; N, 6.51. 실제값: C, 75.16; H, 6.97; N,6.47.

실시예 10

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르

단계 A:

4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 이소프로필 에스테르를 중간체 E로부터 방법 G를 따라 합성하였다. 수율: 0.490 g (61%);¹H NMR δ 1.26 (d, J= 6.35 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2.17 (s, 6H, CH₂N(CH₃)₂), 2.45 (s, 3H, ArCH₃), 4.03 (s, 2H, CH₂NMe₂), 5.04 (sextet, J= 6.35,1H, C0₂CH(CH₃)₂), 6.52 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.4 (s, 1H, NH). MS (APCI⁺): m/z 291.1 (MH⁺).

단계 B:

실시예 7, 단계 C에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 행하였다. 수율: 0.390 g (60.4%); mp 186-188℃; IR: 2976, 2930, 2856, 1703, 1433, 1079 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.10-1.57 (m, 9H, 지방족 CH₂및 CH), 1.23 (d, J= 5. 62 Hz, 3H, CH₃), 1.25 (d, J= 5. 8GHz, 3H, CH₃), 1.71-1.74 (m, 1H, 지방족 CH), 1.85-1.88 (m, 1H, 지방족 CH), 2.32-2.44 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.44 (s, 3H, ArCH3), 2.63-2.74 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.21-3.28 (m, 1H, 지방족 CH, 물 피크에 의해 차폐됨), 5.01 (septet, 1H, C0₂CH(CH₃)₂), 6.56 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J= 8.80 Hz, 1H, ArH), 11.4 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): 383.1 (MH⁺). C₂₃H₃₀N₂0₃에 대한 계산값: C, 72.22; H, 7.91; N, 7.32. 실제값: C, 71.98; H, 7.85; N, 7.29.

실시예 11

피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필메틸 에스테르

단계 A:

4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 시클로프로필 메틸 에스테르를 중간체 F로부터 방법 G를 따라 합성하였다. 수율: 0.406 g(62.1%);¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.309-0.346 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 0.538-0.584 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 1.16-1.24 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 2.23 (s, 6H, CH₂N(CH₃)₂), 2.52 (s, 3H, ArCH₃), 4.02 (d, J= 7.32,2H, C0₂CH₂CH), 4.10 (s, 2H, CH₂NMe₂), 6.58 (d, J=8. 55Hz, lH, ArH), 7.09 (d, J=8. 55Hz, lH, ArH), 11.5 (s, 1 H, NH). MS (APCI⁺): m/z 303.1 (MH⁺).

단계 B:

실시예 7, 단계 C에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 수행하였다. 수율: 0.269 g (50.7%); mp 199-200℃; IR: 3376, 3337, 2932, 2857, 1698, 1669, 1433, 1081 cm^-1.¹H NMR (CDC1₃) δ0.337-0.373 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 0.596-0.641 (m, 2H, 시클로프로필 CH₂CH₂), 1.21-1.89 (m, 10H, 지방족

CH₂및 CH), 2.15-2.18 (m, 1H, 지방족 CH), 2.48-2.64 (m, 2H, ArCH₃피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.64 (s, 3H, ArCH₃), 2.86-2.96 (m, 2H, 지방족 CH), 3.00-3.10 (m, 1H, 지방족 CH), 3.52 (dd, J = 18.1,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.07-4.17 (m, 1H, C0₂CH₂), 6.77 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8.10 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): 395.1 (MH⁺). C₂₄H₃0N₂0₃에 대한 계산값: C, 73.07; H, 7.66; N, 7.10. 실제값: C, 72.96; H, 7.70; N, 6.97.

실시예 12

피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1-피페리디닐)에틸 에스테르

단계 A:

5-히드록시-2-메틸-l H-인돌-3-카르복실산 2-피페르딘-l-일-에틸 에스테르 (중간체 J, 0.770 g, 2.55 mmol) 및 Me₂NH 수용액 (40%, 0.704 mL, 5.60 mmol)을 EtOH 2 mL 와 혼합하고, HCHO 수용액(37%, 0.248 g, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 이틀 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용액을 진공 중에서 농축하여 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(CHCl₃중의 10%-20% MeOH)로 추가로 정제하여 불순물이 거의 없는 원하는 오일(402 mg, 44% crude 수율)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.31-1.33 (m, 2H, 피페리딘 CH₂), 1.40-1.45 (m, 4H, 2 x 피페리딘 CH₂), 2.16 (s, 6H, CH₂N(CH₂N(CH₃)₂), 2.30-2.40 (m, 4H, 2 x 피페리딘 CH²), 2.47(s, 3H, ArCH3), 2.52-2.55 (m, 2H, OCH₂CH₂N), 4.01 (s, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 4.22 (t, J = 5.86 Hz, 2H, OCH₂CH₂N), 6.52 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.4 (bs, 1H, 교환성 양성자); MS (APCI⁺): m/z 360.2 (MH⁺).

단계 B:

실시예 7, 단계 C에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 수행하였다. 수율: 0.137 g (37%); mp 169-171℃; IR: 2928, 1696, 1434, 1094, 1081 cm^-1.¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.11-1.54 (m, 15H, 지방족 CH₂및 CH), 1.71-1.74 (m, 1H, 지방족 CH), 1.86-1.90 (m, 1H, 지방족 CH), 2.34-2.47 (m, 6H, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 2.47 (s, 3H, ArCH₃), 2.52 (t, J= 5.62 Hz, 2H, OCH₂CH₂N), 2.62-2.71 (m, 2H, 지방족 CH), 2.84-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.24-3.33 (m, 1 H, 지방족 CH, 물 피크에 의해 차폐됨), 4.14-4.26 (m, 2H, OCH₂CH₂N), 6.56 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH); MS (APCI⁺): m/z 452.3 (MH⁺). C₂₇H₃₇N₃0₃0.15H₂0에 대한 계산값: C, 71.38; H, 8.28; N, 9.25; H₂0, 0.59. 실제값: C, 71.08; H, 8.25; N, 9.02; H₂0,0.21.

방법 H: 에틸 2-알킬-4(디메틸아미노) 메틸렌-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트를 합성하기 위한 일반적 방법. 에탄올 (8 mL) 중의 에틸 2-알킬-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트 (2.63 mmol) 교반한 용액에 포름알데히드 (0.24 mL, 3.16 mmol) 및 디메틸아민 (0.73 mL, 5.80 mmol)을 첨가하였다. 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Si0₂, 1:1 에틸 아세테이트/헥산, 이후 10:1 에틸 아세테이트/에탄올)처리하여 원하는 반응물을 얻었다.

방법 I: 에틸 2-알킬[(피라노[2,3-b]퀴놀리지딘)[5,6-e]]인돌-3-카르복실레이트를 합성하기 위한 일반적 방법. NaOH (50% w/w, 100 mL) 및 에테르 (20 mL) 용액을 교반한 후에 이미늄 과염소산 염 (0.42 g, 1.78 mmol, 실시예 3, 단계 B)을 첨가하였다. 용액을 에테르(10 x 100 mL)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 엔아민을 백색의 고체로 얻었다. 디옥산 (2.5 mL/mmol) 용액을 교반한 후에 엔아민 (0.197 g, 1.43 mmol) 및 인돌 (1.43 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂,99: 1 디클로로메탄/메탄올) 처리하여 원하는 산물을 얻었다.

실시예 13

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2- (페닐메틸)-, 에틸 에스테르

단계 A:

중간체 P로부터 방법 H를 따라 에틸 2-벤질-4-(디메틸아미노)메틸렌-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트를 84%의 수율로 백색 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CD₃0D) δ1.38 (t, J= 7. 2 Hz, 3H), 4.32 (q, J=8. 5Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.68 (dd, Y= 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 5H) 7.47 (d, J = 2.25 Hz, 1H). LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 7.86분, m/z = 353.2 (M+1).

단계 B:

방법 I를 따라, 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(페닐메틸)-, 에틸 에스테르를 68% 수율로 백색 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.68 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.53 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 3.48 (dd, J= 20.0, 7.5 Hz, 1H),4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.90 (s, 1 H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDC1₃) δ14.5, 19.7, 25.0, 25.5, 27.0, 30.2, 31.2, 34.5, 36.7, 49.6, 59.9, 67, 87.2, 107, 109.6, 111.4, 126, 127.0, 128.9, 138, 144, 149, 167. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 10.73, m/z = 445.6 (M+1) 원소 분석 계산값: C, 75.64; H, 7.25; N, 6.30. 실제값: C, 75.71; H, 7.34; N, 6.23.

실시예 14

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-에틸3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르

단계 A:

중간체 Q로부터 방법 H를 따라 에틸 4-(디메틸아미노)메틸렌-2-에틸-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트를 55%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.70 (bs, 1H).¹³C NMR (62.5MHz, DMSO) δ14.1, 14.3, 17.3, 21.1, 58.2, 59.1, 103.2, 110.8, 111.6, 112.1, 125.3, 129.4, 148.1, 153.0, 165.6. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 6.25분, m/z = 291.3 (M+1).

단계 B:

방법 I를 따라 피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-에틸-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르를 43%의 수율 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ1.34 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7. 2 Hz, 3H), 1.63 (m, 5H), 1.88 (m, 3H), 2.15 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.02 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.48 (dd, J= 17.9, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ13.7, 14.4, 19.7, 21.8, 25.0, 25.5, 27.0, 30.1, 31.1, 36.7, 49.6, 59.8, 67.0, 87.1, 106, 109.4, 113.8, 126, 130, 148, 149, 167. LC/MS (150 mm x 4. 6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 10.75, m/z = 383.5 (M+1) 원소 계산값: C, 72.22; H, 7.90; N 7.32. 실제값: C, 72.03; H, 7.96; N, 7.19.

실시예 15

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i] 퀴놀리진-1-카르복실산,

2-시클로프로필-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르

단계 A:

중간체 R로부터 방법 H를 따라 에틸 2-시클로프로필-4-(디메틸아미노) 메틸렌-5-히드록시3-인돌카르복실레이트를 64%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ0.92 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ8.4, 8.9, 14.3, 1703, 43.9, 58.3, 59.2, 110.6, 111.3, 112.0, 129.1, 147.3, 152.8, 165.9.

단계 B:

방법 I를 따라 피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-시클로프로필-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르를 60%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ0.79 (m, 2H), 1.07 (d, J= 8.54,2H), 1.37 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.61 (m, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.17 (d, J= 15. 0 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.83 (m, 2H),3.48 (dd, J = 17.9,6.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDC1₃) δ4.8, 6.0, 7.5, 7.7, 9.5, 14.5, 19.7, 25.0, 25.5, 27.0, 30.0, 36.7, 49.6, 59.8, 71.1, 74.8, 75.3, 75.8, 76.0, 77.5, 87.1 ,109.4, 111.1, 113.8. LC/MS (150 mm x 4. 6 mm, C18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 10.70분, m/z = 395.5 (M+1). 원소 계산값: (수화물로서) C, 69.88; H, 7.82; N, 6.79. 실제값: C, 69.92; H, 7.87; N, 6.67.

실시예 16

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-프로필-, 에틸 에스테르

단계 A:

중간체 S로부터 방법 H를 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-l-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-프로필-, 에틸 에스테르를 24%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다. LC/MS (150 mm x 4.6mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 7.45분, m/z = 305.3 (M+1).

단계 B:

방법 I를 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-프로필-, 에틸 에스테르를 28%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.40 (m, 4H), 1.44 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 2.12 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.92 (m, 5H), 3.47 (dd, J= 16.7, 6.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDC1₃) δ13.9, 14.4, 19.0, 23.0, 25, 26, 27.0, 30.1, 30.5, 36.7, 49.6, 59.7, 87.1, 110, 111, 113.8, 127, 129, 146, 149, 167. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 11.56분, m/z = 397.5 (M+1). 원소 계산값: C, 72.69; H, 8.13; N, 7.06. 실제값: C, 72. 30; H, 8.18; N, 6.79.

실시예 17

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2- (2-메틸프로필)-, 에틸 에스테르

단계 A:

중간체 T로부터 방법 H를 따라 에틸 2-이소부틸-4-(디메틸아미노)메틸렌-5-히드록시-3-인돌카르복실레이트를 39%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄OAc/CH₃CN, APCI⁺) t = 7.86분, m/z = 319.3 (M+1).

단계 B:

방법 I를 따라 피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(2-메틸프로필)-, 에틸 에스테르를 27%의 수율로 백색의 고체로 합성하였다.¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ0.95 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 4.3 Hz, 3H) 1.23 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.42 (m, 6H), 1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.16 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 3.47 (dd, J= 17.4,7.2 Hz, 1H), 4. 34 (q, J= 7.1,2H), 6.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDC1₃) δ14.5, 19.8, 22.5, 22.6, 25.0, 25.5, 27.0, 29.4, 30.1, 31.2, 36.7, 37.5, 49.5, 59.7, 87.1, 109.3, 111.4, 113.8, 166.1. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 6.43분, m/z = 411.4 (M+1). 원소 계산값: C, 73.14; H, 8.35; N, 6.82. 실제값: C, 73.04; H, 8.55; N, 6.60.

실시예 18

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르

단계 A:

tert-부틸 3-아미노-3-메틸크로토네이트. Zn의 활성화: 3N HCl 용액 (50 mL)을 교반한 후에, Zn (20 g)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. HCl 용액을 따라내고, 이것을 두 번 반복하였다. 활성화된 Zn을 증류수(2x, 100 mL), 에탄올 (2x, 50 mL) 및 에테르 (2x, 50 mL)로 세척하였다. 화염 건조한 100 mL 둥근 바닥 플라스크 속의 무수 THF (10 mL) 및 활성화된 Zn (0.83 g, 13 mmol) 현탁액을 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트 5방울을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 15분 동안 환류시켰다. 아세토니트릴 0.60 mL (6 mmol)를 한 번에 첨가하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (1.50 mL, 10 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. tert-부틸 브로모아세테이트를 약 2/3 첨가하자, 반응 혼합물이 녹색으로 변했다. 혼합물을 추가로 30분 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 교반한 용액에 THF (30 mL) 및 K₂CO₃(3 mL 물에 2 g을 용해시킴)을 첨가하고 30분 동안 격렬하게 교반했다. 용액을 분리 튜브에 넣고 원심 분리하였다. 상청액을 따라내고, 펠릿 을 THF (30 mL) 중에 재현탁시키고, 격렬하게 진탕한 후, 원심 분리하였다(2x). 합친 상청액을 MgS0₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 3-아미노-3-메틸크로토네이트를 수율 0.78 g (83%)으로 옅은 노란색 액체로 얻었다. 이것은 0℃에서 굳어져서 옅은 노란색 고체가 되었다.¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ1.45 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 4.43 (s, 2H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ22.3, 28.6, 78.1, 86.0, 158.9, 171.1.

단계 B:

tert-부틸 5-히드록시-2-메틸-3-인돌카르복실레이트. 에탄올 (15 mL) 중의 1,4-벤조퀴논 (3.30 g, 30 mmol)을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 에탄올 (15 mL) 중의 tert-부틸 3-아미노-3-메틸크로토네이트 (5.50 g, 35 mmol)를 상기 뜨거운 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (A1₂0₃, 에틸 아세테이트) 처리하여 표제 화합물 3.57 g (14.4 mmol, 48%)을 갈색의 결정으로 얻었다. mp 114.0-116.0℃.¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ1.57 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 6.57 (dd, J= 8.6,2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H,), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, d⁶-MeOH) δ14.4, 29.1, 80.6, 105.3, 106.8, 112.2, 129.9, 131.1, 145.9, 153.1, 161.7, 167.9.

단계 C:

tert-부틸 4-(디메틸아미노)메틸렌-5-히드록시-2-메틸3-인돌카르복실레이트. 에탄올 (4.5 mL) 중의 3-인돌카르복실레이트 (1.48 g, 6.0 mmol) 용액을 교반한 후에, 포름알데히드 (0.55 mL, 7.2 mmol) 및 디메틸아민 (1.66 mL, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 10시간 동안 교반하고, 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 에테르(30 mL)로 추출하고, 여과시키고, 감압 하에서 용매를 증류시켜 표제 화합물 1.54 g (5.05 mmol, 84%)을 다시 갈색의 결정으로 얻었다. mp 151.0℃(분해됨).¹H NMR (250 MHz, d⁶-MeOH) δ1.63 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 4.76 (s, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, d⁶-MeOH) δ16.1, 24.2, 29.0, 43.1, 55.4, 82.0, 107.7, 112.4, 115.4, 131.6, 146.5, 161.7. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t = 7.75분, m/z = 305.4 (M+1).

단계 D:

피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르. NaOH (50% w/w, 100 mL) 및 에테르 (20 mL) 용액을 교반한 후에, 이미늄 염 (실시예 3, 단계 B) 0.082 g (0.20 mmol)을 첨가하였다. 용액을 에테르(3 x 30 mL)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 엔아민을 백색의 고체로 얻었다. 상기 엔아민에 디옥산 1.0 mL를 첨가하고, tert-부틸 4-(디메틸아미노)메틸렌 -5-히드록시-2-메틸-3-인돌 카르복실레이트 (0.061 g, 0. 20 mmol)를 첨가한 후, 이어서 디옥산 0.5 mL를 첨가하였다. 용액을 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 처리하여 원하는 생성물 0.031 g (0.08 mmol, 40%)을 백색의 고체로 얻었다; mp 214.0℃(분해됨).¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ1.45 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.69 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 2.14 (d, J= 15 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.48 (dd, J= 18,7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).¹³C NMR (62.5 MHz, CDC1₃) δ14.8, 19.8, 25.0, 25.5, 27.1, 28.6, 30.2, 31.2, 36.7, 49.6, 66.4, 80.0, 87.2, 108.0, 109.2, 113.6, 126.0, 129.2, 140.6, 148.7,165.6. LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5 미크론, 10 mM NH₄0Ac/CH₃CN, APCI⁺) t =7.98분, m/z =397.4 (M+1). 원소 계산값: C, 72.70; H, 8.13; N, 7.06. 실제값: C, 72.28; H, 8.23; N, 6.72.

실시예 19

2,6a,7-트리메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A:1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘

공개된 문헌[Lipp. A., Leibigs Ann. Chem., 1898;289:216]의 방법에 따라 1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘을 합성하였다.

단계 B: 2,6a,7-트리메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

0.800mL의 디옥산 중의 0.100g(0.899mmol)의 1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리딘(실시예 19, 단계 A) 및 0.200g(0.724mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르의 용액을 N₂하, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가 1.0mL의 디옥산을 첨가하고, 가열을 24시간 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 50%-75% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로 재결정하여서 12mg(4.8%)의 백색 분말로 2,6a,7-트리메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜탄[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르을 생성하였다. mp 169-173℃;

C₂₀H₂₆N₂O₃ㆍ0.17 H₂0에 대한 계산값: C, 69,53; H, 7.68;N, 8.11. 실제값: C, 69.52; H, 7.33; N, 7.84.

실시예 20

7-에틸-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 1-에틸-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미디늄 퍼클로레이트

공개된 문헌[Ladenburg. A., Leibigs Ann. Chem., 1898;304:54]의 방법에 따라 1-에틸-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미디늄 퍼클로레이트를 합성하였다.

단계 B: 7-에틸-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

0.245g(1.08mmol)의 1-에틸-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 20, 단계 A)를 최소량의 물 중에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×10mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×10mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 농축시켜서 90mg(0.724mmol)의 1-에틸-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘을 생성하였다. 잔사를 0.750mL의 디옥산 중에 용해시키고 0.200g(0.724mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 N₂하에서 4시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여서 98mg(38%)의 백색 분말로 7-에틸-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르를 생성하였다; mp 173-174℃; IR(KBr) 3298, 2930, 2856, 1669, 1433, 1238, 1094cm^-1;

C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 계산값: C, 70,76; H, 7.92; N, 7.86. 실제값: C, 70.49;H, 7.80;N, 7.66.

실시예 21

이성질체 A:

6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 6-에틸-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미디늄 퍼클로레이트

공개된 문헌[Leonard. N.J.;Hauck, Jr., F.P., J.Am.Chem.Soc., 1957;79:5279]의 방법에 따라 6-에틸-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미디늄 퍼클로레이트를 합성하였다.

단계 B: 6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

0.712g(3.16mmol)의 6-에틸-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 21, 단계 A)를 최소량의 물 중에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×15mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×15mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 6-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘으로 농축하였다. 잔사를 2.1mL의 디옥산 중에 용해시키고 0.581g(2.10mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 tlc 및 MS로 모니터하고, N₂하에서 2시간 동안 실온에서 교반하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 70℃에서 17시간 동안 가열하고, 89-90℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 암화 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 20-60% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여서 56mg(7.5%)의 백색 분말로 큰 R_f값을 가진 6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르의 단일 이성질체 A를 생성하였다. mp 144-147℃; IR(KBr) 3375, 2975, 2937, 2858, 1671, 1470, 1432,1245, 1202cm^-1;

C₂₁H₂₆N₂O₃ㆍ0.04 H₂0에 대한 계산값: C, 70,61; H, 7.92; N, 7.84; H₂0, 0.22. 실제값: C, 70.27; H, 7.92; N, 7.58; H₂0, 0.22.

실시예 22

이성질체 B:

0.712g(3.16mmol)의 6-에틸-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 21, 단계 A)를 최소량의 물 중에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×15mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×15mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 6-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘으로 농축하였다. 잔사를 2.1mL의 디옥산 중에 용해시키고 0.581g(2.10mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 tlc 및 MS로 모니터하고, N₂하에서 2시간 동안 실온에서 교반하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하고, 60 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 70℃에서 17시간 동안 가열하고, 89-90℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 암화 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 20-60% 에틸 아세테이트:헥산으로플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여서 56mg(7.5%)의 가는 백색 분말로 작은 R_f값을 가진 6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르의 단일 이성질체 B를 생성하였다: mp 158-161℃; IR(KBr) 3310, 2957, 2928, 2862, 1654, 1436, 1419, 1204cm^-1;

C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 계산값: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86. 실제값: C, 71.45; H, 8.44; N, 6.65. HPLC(ALLTECH/ALLTIMA C-18 1:1 H20/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류시간 = 4.940분, 순도 99.40%.

실시예 23

6a-디에틸-2-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 1,6-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트

공개된 문헌[Leonard. N.J.;Hauck, Jr., F.P., J.Am.Chem.Soc., 1957;79:5279]의 방법에 따라 합성된 1,6-에틸-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트

단계 B: 6a,7-디에틸-2-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7 -디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

0.485g(2.02mmol)의 1,6-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 23, 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×15mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×15mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 207mg(1.49mmol)의 1,6-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘으로 농축하였다. 잔사를 1.3mL의 디옥산 중에 용해시키고 0.373g(1.35mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 N₂하에서 7시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 20-100% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로 재결정해서 123mg(25%)의 백색의 결정성 고체로 6a,7-디에틸-2-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사

-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르를 생성하였다: mp 162-163℃; IR(KBr) 3390, 2972, 2929, 2859, 1654, 1432, 1201, 1097cm^-1;

C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 계산값: C, 71.32; H, 8.16; N, 7.56. 실제값: C, 71.28; H, 7.77; N, 7.32.

실시예 24

7-벤질-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 1-벤질-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트

1-벤질-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트를 공개된 문헌[Mohrle H.,;Dwuletzki H.Z., Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. Chem., 1986;41b:1323]의 방법에 따라 합성하였다.

단계 B: 7-벤질-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7 -디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

과량의 1-벤질-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 24 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×20mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×20mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 엔아민을 생성하였다. 0.447g(2.39mmol)의 1-벤질-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘을 2.4mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.330g(1.20mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 80-90℃에서 N₂하에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 10-20% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래시 칼럼크로마토그래피하여 정제하여서 208mg(42%)의 회백색의 고체로 7-벤질-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르를 생성하였다: mp 196-198℃; IR(KBr) 3397, 2983, 2923, 2897, 2854, 1668, 1432, 1200, 1097cm^-1;

C₂₆H₃₀N₂O₃H₂O에 대한 계산값: C, 74.39; H, 7.24; N, 6.67; H₂O, 0.30. 실제값: C, 74.27; H, 7.25; N, 6.54; H₂O, 0.31.

실시예 25

이성질체 A: 2,7-디메틸-6a-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7 -디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 1-메틸-6-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트

1-메틸-6-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트의 합성 방법은 문헌[Leonard N.J.;Hauck Jr F.P., J.Am.Chem.Soc., 1957;79:5279]에 공개되어 있다.

단계 B: 2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

과량의 1-메틸-6-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 25 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×20mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×20mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 엔아민을 생성하였다. 0.428g(2.47mmol)의 1-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘을 1.8mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.342g(1.24mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75-80℃에서 N₂하에서 16시간 동안 가열하고, 1.0mL의 디옥산을 첨가하고 90℃에서 가열을 5시간 동안 계속하였다. 1.0mL의 건조 톨루엔을 혼합물에 첨가하고 100℃에서 26시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 10-50% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여서 73mg(15%)의 회백색의 고체로 작은 R_f값을 가진 2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르의 단일 이성질체를 생성하였다: mp 176-177℃; IR(KBr)3400, 2942, 2930, 2859, 1647, 1434, 1206, 1099, 1079cm^-1;

C₂₅H₂₈N₂O₃에 대한 계산값: C, 74.23; H, 6.98; N, 6.93. 실제값: C, 73.93; H, 7.11; N, 6.66.

실시예 26

이성질체 B:

2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

과량의 1-메틸-6-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리미디늄 퍼클로레이트(실시예 25 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×20mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×20mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 엔아민을 생성하였다. 0.428g(2.47mmol)의 1-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘을 1.8mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.342g(1.24mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75-80℃에서 N₂하에서 16시간 동안 가열하고, 1.0mL의 디옥산을 첨가하고 90℃에서 가열을 5시간 동안 계속하였다. 1.0mL의 건조 톨루엔을 혼합물에 첨가하고 100℃에서 26시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 10-50% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 에틸:헥산으로 재결정하고 여과액을 1-10% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여서 추가 정제하여서, 큰 R_f값을 가진 70mg(14%)의 굵은 복숭아색 분말로 2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-옥사-3,7-디아자-시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르의 단일 이성질체를 생성하였다: mp 184-186℃; IR(KBr) 3380, 2926, 1698, 1684, 1436, 1073cm^-1;

C₂₅H₂₈N₂O₃에 대한 계산값: C, 74.23; H, 6.98; N, 6.93. 실제값: C, 74.18;H, 6.90; N, 6.72.

실시예 27

1H,7H-인돌리지노[8',8a':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-카르복실산,8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-,에틸 에스테르

단계 A: 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-인돌리지닐륨 퍼클로레이트

2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-인돌리지닐륨 퍼클로레이트는 공개된 문헌

[Reinecke M.G.;Kray L.R.,J.Org.Chem., 1964;29:1736]의 방법에 따라 합성하였다.

단계 B: 1H,7H-인돌리지노[8',8a':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-카르복실산,

8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

0.330g(1.48mmol)의 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-인돌리지닐륨 퍼클로레이트(실시예 27 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×15mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×15mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 농축시켜서 143mg(1.16mmol)의 엔아민을 생성하였다. 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-인돌리진을 1.5mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.321g(1.16mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류로 N₂하에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 100% 아세톤으로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여서, 129mg(31%)의 회백색 분말로 1H,7H-인돌리지노[8',8a':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,

13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-,에틸 에스테르를 생성하였다: mp 170-172℃; IR(KBr) 3396, 3353, 2929, 2853, 1668, 1434, 1156, 1096, 1075cm^-1;

C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 계산값: C, 70.34; H, 7.44; N, 7.81. 실제값: C, 70.35; H, 7.48; N, 7.61.

실시예 28

단계 A: 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-피롤리지닐륨 퍼클로레이트

1,2,3,5,6,7-헥사히드로-피롤리지닐륨 퍼클로레이트는 공개된 문헌[MuyanoS. et al., Synthesis, 1978;9:701]의 방법에 따라 합성하였다.

단계 B: 3H,7H-피롤리지노[1',8':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산,8,9,11,

12,12a,13-헥사히드로-2-메틸-에틸 에스테르

0.904g(4.31mmol)의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-피롤리지닐륨 퍼클로레이트(실시예 28, 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×15mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×15mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 반응 플라스크 중에서 농축시켜서 325mg(2.98mmol)의 엔아민, 2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤리진을 생성하였다. 잔사를 2.8mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.794g(2.88mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 N₂하에서 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 15% MeOH:CH₂Cl₂로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 에테르로 재결정하여서, 105mg(11%)의 백색 분말로 3H,7H-피롤리지노[1',8':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산,8,9,11,12,12a,13-헥사히드로-2-메틸-에틸 에스테르를 생성하였다: mp 206-207℃; IR(KBr) 2972, 2901,2864, 2828, 1694, 1429, 1196, 1087cm^-1;

C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 계산값: C, 70.57; H, 7.11; N, 8.23. 실제값: C, 70.40; H, 7.27; N, 7.94.

실시예 29

2-메틸-8,9,10,10a,11,12,12a,13-옥타히드로-3H,6aH,7H-6-옥사-3,6b-디아자-벤조[a]시클로펜타[h]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

단계 A: 1,3,4,8,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리진

1,3,4,8,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리진은 공개된 문헌[Bohlmann F.et al., Chem. Ber., 1973;106:3026]의 방법에 따라 합성하였다.

단계 B: 2-메틸-8,9,10,10a,11,12,12a,13-옥타히드로-3H,6aH,7H-6-옥사-3,6b-디아자-벤조[a]시클로펜타[h]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르

0.372g(2.711mmol)의 1,3,4,8,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리진(실시예 29, 단계 A)을 2.7mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.374g(1.36mmol)의 4-디메틸아미노메틸 -5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 용액을 N₂하에서 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 환류로 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 10-20% 에틸 아세테이트:CH₂Cl₂로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 시클로헥산으로 재결정하여서, 71mg(14%)의 회백색 분말로 2-메틸-8,9,10,10a,11,12,12a,13-옥타히드로

-3H,6aH,7H-6-옥사-3,6b-디아자-벤조[a]시클로펜타[h]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르를 생성하였다: mp 178-180℃; IR(KBr) 3372, 2929, 2859, 1669, 1654, 1435, 1198, 1095, 1079cm^-1;

소수의 부분입체이성질체 진단용 피크¹H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.75(d, J=8.55 Hz,1H, ArH); MS(APCI⁺) m/z 369.1(MH⁺). C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 계산값: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60에 대한 예측된 분석. 실제값: C, 71.96; H, 7.92; N, 7.09. HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C-18 150mm ×4.6mm 칼럼, 1:1 H20/CH3CN + 0.5% TFA): 체류 시간=3.526분(11.26%), 3.882분(85.82%)(부분입체이성질체), 97.08% 순도. HPLC (Alltima Silica 5 micron, 150mm × 4.5mm 칼럼, 95:5 헥산 + 0.05% Et₂NH, 에탄올 + 0.05% Et₂NH)" 체류 시간=5.19 분(84.08%), 5.87 분(8.63%)(부분입체이성질체), 92.71% 순도.

실시예 30

3H-피리도[1'',2'':1'2']아제피노[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산,7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸-,에틸 에스테르, 또는 7H-아제피노

[1'',2'':1''2']피리도[3',2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 3,8,9,10,11,13,

14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸-,에틸 에스테르

단계 A: 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리도[1,2-a]아제핀 퍼클로레이트

2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리도[1,2-a]아제핀 퍼클로레이트의 합성은 문헌[McIntosh J.M. et al., Can. J. Chem., 1983;61:2016]에 공개되어 있다.

단계 B:

과량의 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리도[1,2-a]아제핀 퍼클로레이트(실시예 30, 단계 A)를 최소량의 물에 용해시키고, 강 염기성이 될 때까지 50% 수성 NaOH로 처리하였다. 수용액을 4 ×20mL의 Et₂O로 추출하고, 합쳐진 추출물을 1 ×20mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 582mg(3.85mmol)의 조 엔아민을 생성하였다. 잔사를 3.8mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0.797g(2.88mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂하에서 80℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트:CH₂Cl₂-100% 에틸 아세테이트로 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 이소-옥탄으로 재결정하여서, 18mg(2%)의 가는 백색 분말로 3H-피리도[1'',2'':1'2']아제피노[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산,7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸-,에틸 에스테르, 또는 7H-아제피노 [1'',2'': 1''2']피리도[3',2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 3,8,9,10,11,13,

14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르를 생성하였다: mp 118-121℃;IR(KBr) 3379, 3306, 2926, 2853, 1671, 1435, 1151, 1094, 1073cm^-1;

C₂₃H₃₀N₂O₃에 대한 계산값: C, 72.22; H, 7.91; N, 7.32. 실제값: C, 72.14; H, 7.95; N, 6.97.

방법 J: 만니치(Mannich) 반응의 일반적 방법: 용액을 가온하면서 1.1mmol(1당량)의 아미드를 EtOH 중에 용해시켰다: 용액을 냉각시켰다. 1.32mmol(37%, 1당랑)의 수성 HCHO 및 2.42mmol(40%, 2.2 당량)의 Me₂NH를 첨가하였으며, 반응물을 계속 교반하였다. 수 시간 후에, 백색 침전에 용액 중에 생성되기 시작하였다. 반응을 가속화하기 위해 반응물을 5℃로 가열할 수 있다. 종결 후, 시작 물질은 거의 남아 있지 않았다. 물을 용액에 첨가한 후, 혼합물을 얼음 조에서 냉각시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.

방법 K: 농축 반응의 일반적 방법: 17.8mmol(1.2당량)dml 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지늄 퍼클로레이트를 하기 방식에 의해 엔아민으로 전화시켰다. 이민을 10mL의 1N NaOH 중에 용해시키고, 용액을 2 ×20mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 백색 고체를 생성하였다. 고체를 10mL의 디옥산 중에 용해시켰다. 14,8mmol(1 당량)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 또는 벤질 아미드의 용액을 10mL의 디옥산 중에 용해시키고, 엔아민에 첨가하였다. 용액을 19시간 동안 환류시켜서, 백색 침전을 생성하였다. 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 소량의 CH₃CN를 사용하여 세척하고 50℃에서 24시간 동안 진공에서 건조시켰다.

실시예 31

8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-N,2-디메틸-피롤로[3',2;:5,6][1]-벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복사미드

단계 A:

4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 아미드는 방법 J에 따른 중간체 W로부터 합성하였다. 수율: 0.186g(63.2%); mp: >210℃에서분해; IR: 3319. 1615, 1515, 1433, 1218, 801cm^-1.

C₁₄H₁₉N₃O₂에 대한 계산값: C, 64.35; H, 7.33; N, 16.08. 실제값: C, 64.26; H, 7.44; N, 15.87.

단계 B:

8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-N,2-디메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드는 방법 K에 따라 합성하였다. 수율: 0.057g(9.8%); mp: >210℃에서 분해; IR: 3392, 3057, 2935, 2857, 1625, 1429, 1215cm^-1;

C₂₁H₂₇N₃O₂ㆍ0.5C₄H₈O₂(CH₃CO₂Et)에 대한 계산값: C, 69.49; H, 7.86; N, 10.57.실제값: C, 69.64; H, 7.75; N, 10.54.

실시예 32

8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-N-(페닐메틸)-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드

단계 A: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 아미드를 방법 J에 따른 중간체 X로부터 합성하였다. 수율: 0.582g(69.2%); mp: 208-210℃; IR: 3312, 1610, 1510, 1437, 1207, 747, 697(cm^-1).

C₂₀H₂₃N₃O₂에 대한 계산값: C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. 실제값: C, 70.82; H, 6.86; N, 12.24.

단계 B:

실시예 32를 방법 K에 따라 합성하였다. 수율: 0.228g(35.9%); mp: 235-237℃; IR: 3177, 2929, 1627, 1429, 1089cm^-1.

C₂₇H₃₁N₃O₂ㆍ0.1C₄H₈O₂에 대한 계산값: C, 75.07; H, 7.31; N, 9.59. 실제값: C, 74.99; H, 7.33; N, 9.54.

실시예 33

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드,N-에틸-8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸아미드

질소 분위기 하에서 3.28g(17.2mmol)의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 20mL의 DMF 중에 용해시키고, 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2.39mL(17.2mmol)의 트리에틸아민 및 6.51g(17.2mmol)의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N;-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 차례로 첨가하였다. 생성된 용액 혼합물을 그 온도에서 15분간 교반하고, 가스 에틸아민을 10분 동안 거품이 일게 끓였다. 0℃에서 15분간 교반하고, 주변 온도에서 15분간 순서대로 교반한 후, 반응 혼합물을 60mL의 EtOAc와 혼합하고, 생성 혼합물을 2 ×60mL의 1N HCl 수용액으로 세척하고 이어서 260mL의 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜서 고체를 생성하였다. 조 생성물을 100% EtOAc로 플래시 크로마토그래피하여서 추가 정제하고 EtOAc로부터 재결정하여서 0.81g(18%)의 백색 고체로 표제 화합물을 생성하였다: mp 199-201℃(분해됨);IR 3372, 1609, 1523, 1464, 1246, 1216, 1193cm^-1;

C₁₂H₁₄N₂O₂ㆍ0.13H₂O에 대한 계산값; C, 65.34; H, 6.52; N, 12.70. 실제값: C, 65.00; H, 6.38; N,12.64.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸아미드

0.708g(3.24mmol)의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸아미드를7mL의 EtOH와 혼합하고, 수성 0.895mL(40%, 3.24mmol)의 Me₂NH를 첨가하고, 0.315g(37%, 3.89mmol)의 수성 HCHO를 첨가하였다. 명징한 반응 용액을 얻었다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하는 동안 침전이 형성되었다. 진공하에서 여과 및 건조하여 0.298g(33%)의 백색 고체의 순수한 표제 화합물을 생성하였다:mp 198-220℃;IR 3346, 2986, 1615, 1215, 801cm^-1;

C₁₅H₂₁N₃O₂에 대한 계산값; C, 65.43; H, 7.69; N, 15.26. 실제값: C, 65.24; H, 7.73; N, 14.92.

단계 C: 피롤[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드, N-에틸-8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-

263mg(1.11mmol, 실시예 3, 단계 B 참조)의 퍼클로레이트염 및 30mL의 에테르의 혼합물에 40mL의 수성 2N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 고체가 전부 용해될 때까지 분별 깔때기 안에서 교반하였다. 2층을 분리하고, 수층을 2 ×40mL의 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 20mL의 디옥살란 중에 용해시킨 후, 234mg (0.851mmol)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸아미드를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 16시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켜서 갈색 고체를 생성하였다. 조 생성물을 CH₃CN으로부터 재결정시킨 후, 크로마토그래피(HCCl₃중의 10% MeOH)하여 정제하여서 0.070g(17%)의 황색 고체로 순수한 표제 화합물을 생성하였다:mp 264-266℃;IR 3313, 2930, 1623, 1604, 1435, 1216, 872cm^-1;

C₂₂H₂₉N₃O₂에 대한 계산값; C, 71.90; H, 7.95; N, 11.43. 실제값: C, 71.52; H, 7.97; N, 11.25.

실시예 34

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스알데히드,8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-

CH₂Cl₂중의 642uL(8.29mmol)의 DMF의 용액에 736uL(7.89mmol)의 POCl₃을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 주위 온도에서 10분간 교반한 후, 1.17g(3.95mmol)의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]-퀴놀리진,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,

15 -데카히드로-2-메틸-(실시예 4)를 첨가하였다. TLC에 나타난 것과 같이 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 300mL의 NaHCO₃포화 수용액에 첨가하고 10분간 격렬하게 교반하였다. 생성 혼합물을 4 ×100mL의 CHCl₃로 추출하고, 합쳐진 유기상을 1 ×200mL의 물로 세척하고, 1 ×200mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 황금색 고체를 생성하였다. 조 생성물을 EtOAc 중의 25% 아세톤으로 플래시 크로마토그래피하였다. EtOH/Et₂0로부터 재결정하여서 0.63g(49%)의 백색 고체로 순수한 표제 화합물을 생성하였다: mp 262℃(분해됨);IR 3178, 2931, 1633, 1617, 1484, 1436, 1391, 1130, 1085, 868, 772cm^-1;¹H NMR(DMSO-d6) δ1.14-1.59(m,9H, 지방족 CH₂및 CH), 1.75-1.87(m, 2H, 지방족 CH), 2.34-2.54(m, DMSO 피크에 의해 차폐됨, 2H, 지방족 CH), 2.56(s, 3H, ArCH₃),2.63-2.70(m, 1H, 지방족 CH), 2.83-2.90(m, 2H, 지방족 CH), 3.22-3.29(m, 1H, 물 피크에 의해 차폐됨, 지방족 CH), 6.60(d,J=8.55Hz, 1H, ArH), 7.04(d, J=8.55Hz, 1H, ArH), 10.0(s, 1H, ArCHO), 11.9(bs, 1H, 교화 가능 양성자); MS(APCI⁺):m/z 325.2(MH⁺). C₂₀H₂₄N₂O₂에 대한 계산값; C, 74.05; H, 7.46; N, 8.63. 실제값: C, 73.97; H, 7.48; N, 8.58.

실시예 35

피롤로[3',2':5,6]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

합성 방법은 문헌[Studies on the Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles. Patrick, James B.; Saunders, Elzabeth K., Trtrahedron Lett., 1979;42:4009-4012.]에 나와 있다.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

10.0g(49.0mmol)의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르및 12.0mL(107mmol)의 40% 수성 Me₂NH를 32mL의 EtOH와 혼합한 후, 4.75mL(58mmol)의 37% 수성 HCHO를 첨가하였다. 주변 온도에서 16시간 교반한 후. 반응 혼합물을 100mL의 물과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 3 ×100mL의 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기상을 1 ×100mL의 물 및 1 ×100mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 HCl 가스로 처리하고, 생성된 침전물을 여과하여 단리하였다. 150mL의 뜨거운 아세톤 중에서 분쇄하여 3.88g의 백색 고체를 생성하였다. 백색 고체를 150mL의 EtOAc 중에 현탁하고, 100mL의 10% 수성 K₂CO₃용액과 혼합하고, 명징한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하고, 두 층을 분리하고, 수층을 50mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 3.22g(25%)의 연한 그슬린 결정을 생성하였다. 아세톤/물로부터의 조 생성물의 일부를 재결정하여서 백색 결정으로 순수한 표제 화합물을 생성하였다: mp 145-146℃;

C₁₄H₁₈N₂O₃에 대한 계산값; C, 64.11; H, 6.92; N, 10.68. 실제값: C, 63.77; H, 6.85; N, 10.54.

단계 C:

2.17g(9.10mmol, 실시예 3, 단계 B 참조)의 퍼클로레이트염 및 50mL의 에테르의 혼합물에 50mL의 수성 2N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 고체가 전부 용해될 때까지 분별 깔때기 안에서 교반하였다. 2층을 분리하고, 수층을 2 ×50mL의 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 20mL의 디옥살란 중에 용해시킨 후, 2.00g (7.60mmol)의 인돌 만니치 염기를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 2.5시간 환류시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 진한 오일을 생성하였다. CH₃CN으로부터 결정화하여서 1.75g(63%)의 백색 고체로 순수한 표제 화합물을 생성하였다:mp 205-205.5℃;IR 3242, 2938, 1696, 1441, 1236, 1079, 884cm^-1;

C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 계산값; C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90. 실제값: C, 71.17; H, 7.32; N, 8.00.

실시예 36

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르 및/또는

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 4,4-디메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨 퍼클로레이트

1-클로로-3-요오도프로판 및 2,3,4,5-테트라히드로-2,2,6-트리메틸피리딘으로부터의 4,4-디메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨의 합성은 문헌 [Evans, D.A.;Domeier, L.A. Org Synth Coll Vol VI, p 819.¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ1.52(s, 6H, C(CH3)2), 1.75-1.86(m, 4H, 지방족 CH), 2.65-2.75(m, 2H, NCH₂); MS(APCI+) m/z 166.0(parent MH⁺)

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르

및/또는

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-,페닐메틸 에스테르

1.45mmol(0.385g)의 1당량 4,4-디메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨 퍼클로레이트을 최소량의 물에 용해시키고, 50%의 수성 NaOH로 강염기가 될 때까지 처리하였다. 수상 용액을 4 ×20mL의 Et₂O로 추출하고 합쳐진 추출물을 1 ×20mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 엔아민을 생성하였다. 잔사를 14mL의 디옥산 중에 용해시키고, 1.45mmol (0.490g)의 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N₂하에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하여서 정제하고 에테르로 분쇄하여서 90mg(14%)의 황색 발포체로 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8, 9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르 및/또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르를 생성하였다: IR(KBr) 3383, 2932, 2857, 1675, 1432, 1090, 1072cm^-1;

C₂₉H₃₄N₂O₃ㆍ0.19H₂0에 대한 계산값; C, 75.39; H, 7.50; N, 6.06; H₂0, 0.74. 실제값: C, 75.00; H, 7.73; N, 5.79; H₂0, 0.36.

실시예 37

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

단계 A: 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

문헌[Littell, R.; Allen, G.R., Jr.J.또는g.Chem.1968; 33:2064]에 기재된 방법에 따라 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-키르복실산 에틸 에스테르를 합성하였다.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

방법 G에 따라 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.51 mmol) 1.07 g으로부터 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 부피를 1/3로 줄여 반응 용액으로부터 생성물을 침전시키고, 아세토니트릴로 재결정하여 황색-오렌지색 고체 0.510 g (38%)을 얻었다: mp 174-176 ℃ (분해됨); IR (KBr) 3278, 2975, 1692, 1443, 1124, 1078 cm^-1;^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.32 (t,J=7.08 Hz, 3H, OCH2CH3), 2.26 (s, 6H, N(CH ₃)₂), 2.50 (s, 3H, ArCH ₃), 4.17 (s, 2H, NCH ₂Ar), 4.24 (q,J=7.08 Hz, 2H, OCH ₂CH₃), 7.05 (d,J=10.50 Hz, 1H, ArH), 11.56 (bs, 1H, NH);¹⁹F NMR (DMSO-d6) δ-141.69 (d,J=10.68 Hz); MS (APCI⁺)m/z295.1 (MH⁺). C₁₅H₁₉F_lN₂0₃에 대한계산값: C, 61.21; H, 6.51; N, 9.52; F, 6.45. 실제값: C, 61.32; H, 6.55; N, 9.51; F, 6.61.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,

5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,에틸 에스테르

방법 I에 따라 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.66 mmol) 0.488 g으로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15 -데카히드로-2-메틸-,에틸 에스테르를 합성하였다. 이 화합물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(50:50 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 흰색 고체를 얻었다 (32 %): mp 184-186 ℃; IR (KBr) 3367, 2932, 2858, 1670, 1456, 1437, 1135 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ1.37 (t,J=7.08 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.25-1.47 (m, 4H, 지방족 CH), 1.60-1.78 (m, 5H, 지방족 CH), 1.85-1.95 (m, 1 H, 지방족 CH), 2.09 (bd,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.43-2.49 (m, 2H, 지방족 CH), 2.57 (s, 3H, ArCH₃), 2.87-2.92 (m, 2H, 지방족 CH), 3.05-3.18 (m, 1H, 지방족 CH), 3.43-3.50 (m, 1H, 지방족 CH), 4.32 (q,J=7.08 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 6.86 (d,J=10. 01 Hz, 1H, ArH), 8.09 (bs, 1H, NH);¹⁹F NMR (CDC1₃) δ-140.62 (d,J=10.68 Hz); MS (APCI⁺)m/z387.1 (MH⁺). C₂₂H₂₇F₁N₂0₃에 대한 계산값: C, 68.37; H, 7.04; N, 7.25; F, 4.92. 실제값: C, 68.30; H, 7.11; N, 7.09; F, 4.97.

실시예 38

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 37, 단계 A, 9.02 mmol, 2.14 g)를 2N 수산화나트륨 40 ml에 용해시키고, 1시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 농 HCl를 사용하여 pH 9로 조심스럽게 산성화하였다. 용액을 CHCl로 추출하고, 추출물을 버리고, 수성층을 0 ℃에서 농 HCl를 사용하여 pH 4로 더 산성화하였다. 침전물을 여과시키고, 18시간 동안 진공상태에서 건조시켜서 황갈색을 띈 핑크색 고체를 얻었다 (1.16 g, 62 %): mp 202-204 ℃ (분해됨); IR (KBr) 3584, 3358, 1649, 1471, 1109 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.53 (s, 3H, ArCH₃), 7.04 (d,J=11.23 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d,J=9.03 Hz, 1H, ArH), 9.17 (s, 1H, ArOH), 11.46 (s, 1H, NH 또는COOH), 11.76 (s, 1H, COOH 또는 NH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-141.60 (t,J=10.68 Hz); MS (APCI-)m/z208.0 (M-1).

단계 B: 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

실온에서 N₂하에서 DMF 10.0 ml 중의 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4.92 mmol, 1.03 g)의 현탁액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]운데크-7-엔 (4.92 mmol, 0.736 ml), 이어서 브롬화 벤질 (5.42 mmol, 0.644 ml)을 실린지를 통해 적가하였다. 48 시간 후, 물 (10 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시키고, 클로로포름으로 재결정하여 흰색의 솜같은 고체를 얻었다 (0.677 g, 46 %): mp 191-193 ℃; IR (KBr) 3384, 3254, 1662, 1475, 1327, 1129, 1098 cm^-l;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.59 (s, 3H, ArCH₃), 5.32 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.12 (d,J=10.99 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.49 (m, 6H, ArH), 9.29 (s, 1H, ArOH), 11.67 (s, 1H, NH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-140.96-141.01 (m); MS (APCI-)m/z298.1 (M-1). C₁₇H_l4F_lN_lO₃0.04 H₂0에 대한 계산값: C, 68.06; H, 4.73; N, 4.67; F, 6.33; H₂0, 0.24. 실제값: C, 67.69; H, 4.63; N, 4.57; F, 6.61; H₂0, 0.10.

단계 C: 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

질소 하에서 디옥산 5 ml 중의 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (2.26 mmol, 0.677 g) 및 N, N, N, N-테트라메틸디아미노메탄 (2.49 mmol, 0.34 ml) 용액을 21 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. N, N, N, N-테트라메틸디아미노메탄 (2.49 mmol, 0.34 ml) 추가량을 첨가하고, 24 시간 동안 환류 온도에서 계속 반응시키고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 밝은 황색 고체를 얻었다 (0.260 g, 32 %): mp 167-169 ℃; IR (KBr) 3280, 2951, 1692, 1443, 1123, 1081 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.12 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.44 (s, 3H, ArCH₃), 4.04 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.23 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.01 (d,J=10.50 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.44 (m, 5H, ArH), 11.57 (s, 1H, NH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-141.55 (d,J=10.68 Hz); MS (APCI⁺)m/z357.1 (MH⁺). C₂₀H₂₁F₁N₂0₃0.07 C₄H₈0₂에 대한 계산값: C, 67.18; H, 5.99; N, 7.73; F, 5.24. 실제값: C, 66.81; H, 6.20; N, 7.74; F, 5.49.

단계 D: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I에 따라서 40 시간 동안 80 ℃에서 가열하면서 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌 -3-카르복실산 벤질 에스테르 (0.601 mmol, 0.214 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 에테르로 재결정하여 흰색 고체를 얻었다 (0.619 g, 63 %): mp 179-181 ℃; IR (KBr) 2932, 2857, 1699, 1453, 1131, 1075 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.17-1.38 (m, 3H, 지방족 CH), 1.41-1.48 (m, 1H, 지방족 CH), 1.55-1.85 (m, 6H, 지방족 CH), 2.03 (bd,J=12.94 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.42-2.48 (m, 2H, 지방족 CH), 2.55 (s, 3H, ArCH₃), 2.79 (d,J=17.58 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.85-2.92 (m, 1H, 지방족 CH), 3.04-3.17 (m, 1H, 지방족 CH), 3.35 (dd,J=18.31, 6.51 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.25-5.37 (m, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.86 (d,J=10.25 Hz, 1H, ArH), 7.28-7.38 (m, 3H, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, ArH), 8.07 (bs, 1H, NH);¹⁹F NMR (CDCl₃) δ-142.0 (m); MS (APCI⁺)m/z449.1 (MH⁺). C₂₇H₂₉F₁N₂0₃에 대한 계산값: C, 72.30; H, 6.52; N, 6.25; F, 4.24. 실제값: C, 72.28; H, 6.45; N, 6.09; F, 4.50.

실시예 39

12H-푸로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-7,8,9,10,13,14,14a,15-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

단계 A: 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르

빙초산 300 ml 중의 2-플루오로-[1,4]-벤조퀴논 (38.3 mmol, 4.82 g)의 용액에 3-아미노-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (31.9 mmol, 4.12 g)를 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 단리하여 황색 고체를 얻었다 (0.456 g, 6 %): mp 138-139 ℃; IR (KBr) 3284, 2991, 1680, 1469, 1422, 1326, 1110 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (t,J=7.08 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 2.68 (s, 3H, ArCH₃), 4.32 (q,J=7.08 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.43 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), Hz, 1H, ArH), 9.82 (s, 1H, ArOH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆)δ-137.42 (t,J=9.16 Hz); MS (APCI-)m/z237.1 (M-l). C₁₂H₁₁F₁O₄에 대한 계산값 : C, 60.50; H, 4.65; F, 7.98. 실제값: C, 60.50; H, 4.46; F, 8.20.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르

질소 하에서 디옥산 4 ml 중의 6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.90 mmol, 0.452 g) 및 N, N, N, N-테트라메틸디아미노메탄 (2.09 mmol, 0.285 ml) 용액을 4.5 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 물 (10 ml)를 잔사에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시키고,t-부틸 메틸 에테르로 재결정하여 밝은 황색 고체를 얻었다 (0.225 g, 40 %): mp 120-122 ℃; IR (KBr) 2989, 1706, 1446, 1384, 1322, 1120 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (t,J=7.08 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 2.21 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.57 (s, 3H, ArCH₃), 4.03 (s, 2H, NCH₂Ar), 4.32 (q,J=7.08 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.48 (d,J=10.25 Hz, 1H, ArR);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-137.69 (d,J=10.68 Hz); MS (APCI⁺)m/z296.1 (MH⁺). C₁₅H₁₈F_lN_lO₄에 대한 계산값: C, 61.01; H, 6.14; N, 4.74; F, 6.43. 실제값: C, 61.06; H, 6.07; N, 4.61; F, 6.47.

단계 C: 12H-푸로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-7,8,9,10,13,14,14a,15-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르

방법 I에 따라서 4-디메틸아미노메틸-6-플루오로-5-히드록시-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.603 mmol, 0.178 g)로부터 12H-푸로[3',2':5,6] [1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-7,8,9,10,13,14,14a,15-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 에테르로 재결정하여 흰색 고체를 얻었다 (0.210 g, 90 %): mp 147-149 ℃; IR (KBr) 2936, 2848, 1717, 1453, 1242, 1125 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25-1.37 (m, 2H, 지방족 CH), 1.38 (t,J=7.08 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.40-1.52 (m, 2H, 지방족 CH), 1.57-1.80 (m, 5H, 지방족 CH), 1.84-1.96 (m, 1H, 지방족 CH), 2.02 (d,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.42-2.58 (m, 2H, 지방족 CH), 2.61 (s, 3H, ArCH₃), 2.83-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 2.90 (d,J=17.82 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.06-3.16 (m, 1H, 지방족 CH; 3.34-3.40 (m, 1H, 지방족 CH), 4.34 (q,J=7.08 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.03 (d,J=9.77 Hz, 1H, ArR);¹⁹F NMR (CDC1₃) δ-137.90 (d,J=9.16 Hz); MS (APCI⁺)m/z388.2 (MH⁺). C₂₂H₂₆F_lN₁0₄에 대한 계산값: C, 68.20; H, 6.76; N, 3.62; F, 4.90. 실제값: C, 68.12; H, 6.84; N, 3.56; F, 4.96.

실시예 40

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 2,3-디플루오로-벤젠-1,4-디올

2,3-디플루오로페놀 (Aldrich, 183.2 mmol, 24.32 g)을 문헌[feiring, A.E.; Sheppard, W.A.J. 또는g. Chem.1975; 40:2543]의 방법에 따라 포타슘 퍼술페이트 니트레이트를 사용하여 산화시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10% 아세트니트릴/클로로포름)로 정제하고, 클로로포름으로 재결정하여 밝은 황색 고체를 얻었다 (7.32 g, 27 %): mp 156-158 ℃; IR (KBr) 3343 (br), 1514, 1505, 1259, 1199, 1041 cm^-l;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.52 (d,J=5.37 Hz, 2H, ArH), 9.45 (s, 2H, ArOH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-159.78 (d,J=4.58 Hz); MS (APCI-)m/z145.0 (M-l). C₆H₄F₂0₂에 대한 계산값: C, 49.33; H, 2.76; F, 26.01.실제값: C, 49.09; H, 2.73; F, 26.37.

단계 B: 2,3-디플루오로-[1,4]벤조퀴논

2,3-디플루오로-벤젠-1,4-디올 (49.1 mmol, 7.17 g)을 문헌[feiring, A.E.; Sheppard, W.A.J. 또는g. Chem.1975; 40:2543]의 방법에 따라 암모늄 세륨(IV) 니트레이트를 사용하여 산화시켜 밝은 황색 고체를 얻었다 (6.63 g, 94 %): mp 97.0-98.5 ℃; IR (KBr) 3352, 1684, 1333 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.98 (s, 2H, ArH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-144.85 (s); MS (APCI-)m/z144.0 (M-). C₆H₂F₂0₂에 대한 계산값: C, 50.02; H, 1.40; F, 26.37. 실제값: C, 49.89; H, F, 26.19.

단계 C: 6,7-디플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

빙초산 3.4 ml 중의 2,3-디플루오로-[1,4]벤조퀴논 (1.26 mmol, 0.180 g)의용액에 3-아미노-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (1.05 mmol, 0.200 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 환류온도에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하였다. 베이지색 고체를 빙초산으로 세척하고, 진공 상태에서 건조시켜서 순수한 생성물을 얻었다. 여액을 중화시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 20 ml)로 추출하였다. 이 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20 % 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 순수한 부분을 합하여 회색이 도는 흰색 고체 0.174 mg (52 %)을 얻고, 아세토니트릴로 재결정하였다: mp 215-217 ℃; IR (KBr) 3457, 3243, 1658, 1480, 1338, 1150 cm^-l;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.58 (s, 3H, ArCH₃), 5.31 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.29-7.45 (m, 6H, ArH), 9.75 (s, 1H, ArOH), 12.13 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z318.0 (MH⁺). C₁₇H₁₃F₂N₁0₃-0.04 C₂H₄0₂에 대한 계산값: C, 64.17; H, 4.15; N, F, 11.89. 실제값: C, 63.80; H, 4.15; N, 4.05; F, 12.18.

단계 D: 4-디메틸아미노메틸-6,7-디플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

방법 G에 따라 6,7-디플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (8.08 mmol, 2.56 g)로부터 4-디메틸아미노메틸-6,7-디플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 반응물을 21 시간동안 50 ℃에서 가열하고, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜서 밝은 황색 고체를 얻었다 (1.49 g, 49 %): mp 159-160 ℃ (분해됨); IR (KBr) 1365, 1301, 1123, 1083 cm^-l;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.46 (s, 3H, ArCH₃), 4.00 (s, 2H, ArCH₂N), 5.24 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.27-7.38 (m, 3H, ArH), 7.41-7.44 (m, 2H, ArH), 12.08 (s, 1H, NH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-168.26 (d,J=21.4 Hz), -159.68 (d,J=21.4 Hz); MS (APCI⁺)m/z375.0 (MH⁺). C₂₀H₂₀F₂N₂O₃에 대한 계산값: C, 64.16; H, 5.38; N, 7.48; F, 10.15. 실제값: C, 64.00; H, 5.44; N, 7.36; F, 10.15.

단계 E: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I (90 ℃, 18 시간)에 따라 4-디메틸아미노메틸-6,7-디플루오로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (3.82 mmol, 1.43 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디플루오로-3,7,8, 9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(5-10 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 크림색 고체 1.37 g (77 %)를 얻었다. 일부를t-부틸 메틸 에테르/헥산으로 재결정하여 흰색 고체를 얻었다: mp 159-160 ℃; IR (KBr) 3297, 2933, 2857, 1704, 1455, 1141, 1124 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.17-1.36 (m, 3H, 지방족 CH), 1.43-1.49 (m, 1H, 지방족 CH), 1.57-1.78 (m, 6H, 지방족 CH), 2.00 (d,J=13.7 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.46 (d,J=9.77 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.53-2.57 (m, 1H, 지방족 CH), 2.57 (s, 3H, ArCH₃), 2.71 (d,J=18.31 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.83-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.06-3.16 (m, 1H, 지방족 CH), 3.24-3.30 (m, 1H, 지방족 CH), 5.24-5.36 (m, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.32-7.38 (m, 3H, ArH), 7.42 (d,J=6.84 Hz, 2H, ArH), 8.21 (s, 1H, NH);¹⁹F NMR (CDC1₃) δ-166.80 (d,J=19.84 Hz), -162.52 (d,J=21.36 Hz); MS (APCI⁺)m/z467.1 (MH⁺). C₂₇H₂₈F₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 69.51; H, 6.05; N, 6.00; F, 8.14. 실제값: C, 69. 36; H, 5.99; N, 5.88; F, 8.37.

실시예 41

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 6,7-디클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

대응 에틸 에스테르에 대해 문헌[Grinev, A.N.; Zaitsev, I.A.; Shvedov, V.I.; Terent'ev, A.P.J. 또는g. Chem.USSR (English); 28:439]에 의해 보고된 방법에 따라 2,3-디클로로[1,4]벤조퀴논 (16.8 mmol, 2.98 g) 및 3-아미노-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (25.3 mmol, 4.83 g)로부터 6,7-디클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 수율 0.649 g (11 %): mp 235-236 ℃; IR (KBr) 3421, 3281, 1651, 1098 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.59 (s, 3H, ArCH₃), 5.29 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.30 (t,J=7.08 Hz, 1H, ArH), 7.34-7.38 (m, 2H, ArH), 7.42 (d, J=7.32 Hz, 2H, ArH), 7.51 (s, 1H, ArH); MS (APCI-)m/z348.0 (M-1). HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C-18,1:1-2:98 H₂0/CH₃CN +0.05% TFA): 체류시간=6.573 분, 98.41% 순도.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-6,7-디클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

방법 G에 따라 6,7-디클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (3.06 mmol, 1.07 g)로부터 4-디메틸아미노메틸-6,7-디클로로-5-히드록시 -2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 반응물을 22.5 시간 동안 50 ℃에서 가열하고, 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30-50 % 아세톤/헥산)로 정제하여 금빛의 황색 고체를 얻었다 (0.830 g, 67 %): mp 167-170 ℃; IR (KBr) 3328, 1695, 1438, 1409, 1330, 1281, 1107 cm^-1;^lH NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.18 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.52 (s, 3H, ArCH₃), 4.06 (s, 2H, ArCH₂N), 5.27 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.30-7.39 (m,3H, ArH), 7.41-7.47 (m, 2H, ArH), 11.84 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z407.1 (MH⁺). C₂₀H₂₀Cl₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 58.98; H, 4.95; N, 6.88; Cl, 17.41. 실제값: C, 58.87; H, 4.96; N, 6.68; Cl, 17.23.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,4,5-디클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I(80 ℃, 18 시간)에 따라 4-디메틸아미노메틸-6,7-디클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.82 mmol, 0.742 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디클로로-3,7,8,9, 10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10 % 아세톤/헥산)로 정제하여 복숭아색 발포체 0.684 g (75 %)을 얻었다: mp 100-105 ℃; IR (KBr) 3424, 2932, 2853, 1685, 1430, 1125, 1076 cm^-l;^lH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.00-1.30 (m, 3H, 지방족 CH), 1.37-1.76 (m, 8H, 지방족 CH), 2.37-2.40 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46-2.49 (m, 1H, 지방족 CH), 2.50 (s, 3H, ArCH₃), 2.63-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.95-2.99 (m, 1H, 지방족 CH), 3.17 (dd,J=18.31, 6.74 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.23 (dd,J=28.08,12.21 Hz, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.31-7.39 (m, 3H, ArH), 7.42-7.44 (m, 2H, ArH), 11.85 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z 499.1 (MH⁺). C₂₇H₂₈C_l2N₂0₃0.07 H₂0에 대한 계산값: C, 64.77; H, 5.66; N, 5.59; Cl, 14.16; H₂0, 0.25. 실제값: C, 64.37; H, 5.64; N, Cl, 13.96; H₂0, 0.32.

실시예 42

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-4,5-디메톡시-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 6,7-디메톡시-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

2,3-디메톡시-[1,4]벤조퀴논(10.4 mmol, 1.74 g)을 0℃에서 에탄올 (25 ml) 중의 3-아미노-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (8.62 mmol, 1.65 g)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이어서 18 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 톨루엔으로 재결정하여 복숭아색 고체를 얻었다 (0.621 g, 21 %): mp 154-156 ℃; IR (KBr) 1468, 1327, 1146, 1081 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.56 (s, 3H, ArCH₃), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 5.29 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.29-7.43 (m, 5H, ArH), 8.79 (s, 1H, ArOH), 11.59 (s, 1H, NH); MS (APCI-)m/z340.0 (M-l). C₁₉H₁₉N₁0₅에 대한 계산값: C, 66.85; H, 5.61; N, 4.10. 실제값: C, 66.69; H, 5.55; N, 3.79.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-6,7-디메톡시-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

방법 G에 따라 6,7-디메톡시-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.69 mmol, 0.577 g)로부터 4-디메틸아미노메틸-6,7-디메톡시-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 반응물을 18 시간 동안 50 ℃에서 가열하고, 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-3 % 트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하고, 시클로헥산으로 재결정하여 레몬 황색 고체를 얻었다 (0.274 g, 41 %): mp 132-134 ℃; IR (KBr) 3312, 1698, 1440, 1415, 1290, 1129 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.10 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.44 (s, 3H, ArCH₃), 3.73 (s, 3H, ArOCH₃), 3.86 (s, 3H, ArOCH₃), 3.94 (s, 2H, ArCH₂N), 5.21 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.29-7.38 (m, 3H, ArH), 7.41-7.43 (m, 2H, ArH), 11.48 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z399.0 (MH⁺). C₂₂H₂₆N₂0₅에 대한 계산값: C, 66.32; H, 6.58; N, 7.03. 실제값: C, 66.47; H, 6.58; N, 6.73.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-4,5-디메톡시-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I (90 ℃, 21 시간)에 따라 4-디메틸아미노메틸-6,7-디메톡시-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (0.595 mmol, 0.237 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14, 14a,15-데카히드로-4,5-디메톡시-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 2,2,4-트리메틸펜탄으로 재결정하여 흰색 고체 0.089 g (30 %)를 얻었다: mp 130-136 ℃; IR (KBr) 3307, 2931, 2856, 1833, 1700, 1684, 1448, 1418, 1282, 1137, 1123 cm^-l;¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.38 (m, 4H, 지방족 CH), 1.44-1.55 (m, 1H, 지방족 CH), 1.59-1.80 (m, 6H, 지방족 CH), 2.09 (d,J=13.98 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.51 (d,J=10.37 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.58 (s, 3H, ArCH₃), 2.78 (d,J=18.08 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.85-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.08-3.14 (m, 1H, 지방족 CH), 3.29-3.36 (m, 1H, 지방족 CH), 3.96 (s, 3H, OCH₃), 4.05 (s, 3H, OCH₃), 5.26-5.37 (m, 2H, OCH₂C₆H₅), 7.31-7.40 (m, 3H, ArH), 7.44 (d,J=6.99 Hz, 2H, ArH), 8.29 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z491.1 (MH⁺). HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C-18, 1:1-2:98 H₂0/CH₃CN + 0.05 % TFA): 체류시간=4.527 분, 100.00 % 순도.

실시예 43

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

대응 에틸 에스테르에 대해 문헌[Allen, G.r., Jr.; Pidacks, C.; Weiss, M. J.J. Am. Chem. Soc.1966; 88:2536]에 의해 보고된 방법에 따라 메틸-[1,4]벤조퀴논(Aldrich, 81.9 mmol, 10.0 g) 및 3-아미노-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (79.5 mmol, 15.2 g)으로부터 6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 얻었다. 조 반응 생성물은 목적하는 6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 및 그 위치 이성질체, 7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르로 이루어졌다. 대응 에틸 에스테르에 대해 문헌[Poletto, J.F.; Allen, G.R., Jr.; Sloboda, A.E.; Weiss, M.J. J. Med. Chem. 1973; 16:757]에 의해 보고된 방법에 따라 위치이성질체를 분리하였다. 각 이성질체를 아세톤으로 별도로 재결정하여 X-선 품질 결정을 얻었다. 단일 결정 X-선 분석으로부터 더 높은 Rf 이성질체(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)가 6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르라는 것을 알 수 있었다: mp 196-197 ℃; IR (KBr) 3399, 3314, 1655, 1469, 1438, 1086 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.14 (s, 3H, ArCH₃), 2.53 (s, 3H, ArCH₃), 5.28 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.28-7.42 (m, 6H, ArH), 8.81 (s, 1H, ArOH), 11.42 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z296.0 (MH⁺). C₁₈H₁₇N₁O₃0.25 H₂0에 대한 계산값: C, 72.10; H, 5.88; N, 4.67. 실제값: C, 71.72; H, 5.54; N, 4.74.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

디메틸아민 49.4 mmol 및 포름알데히드 26.9 mmol을 첨가함과 함께 방법 G에 따라 6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (7.48 mmol, 2.21 g)로부터 4-디메틸아미노메틸-6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 반응물을 50 ℃에서 70 시간 동안 가열하고, 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-5 % 트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 고체(1.67 g, 63 %)를 얻었다: mp 162-164 ℃; IR (KBr) 3313, 1688, 1432, 1227, 1119, 1075 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s,9H, N(CH₃)₂및 ArCH₃), 2.44 (s, 3H, ArCH₃), 4.01 (s, 2H, ArCH₂N), 5.22 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.95 (s, 1H, ArH), 7.29-7.44 (m, 5H, ArH), 11.40 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z353.1 (MH⁺). C₂₁H₂₄N₂0₃에 대한 계산값: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. 실제값: C, 71.30; H, 6.92; N, 7.87.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I(90 ℃, 24 시간)에 따라 4-디메틸아미노메틸-6-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20-50 % 아세톤/헥산, 이어서 20-40 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 황색 고체 0.953 g (48 %)를 얻었다: mp 110-115 ℃; IR (KBr) 3379, 2931, 2857, 1673, 1425, 1123, 1071 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.05-1.16 (m, 2H, 지방족 CH), 1.21-1.25 (m, 1H, 지방족 CH), 1.33-1.42 (m, 2H, 지방족 CH), 1.45-1.66 (m, 5H, 지방족 CH), 1.78 (d,J=13.67 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.18 (s, 3H, ArCH₃), 2.34 (d,J=9.28 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.44 (s, 3H, ArCH₃), 2.41-2.46 (m, 1H, 지방족 CH), 2.62-2.70 (m, 2H, 지방족 CH), 2.87-2.95 (m, 1H, 지방족 CH), 3.16 (dd,J=18.07, 6.59 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.19 (dd,J=25.15, 12.21Hz, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.28-7.37 (m, 3H, ArH), 7.41 (d,J=6.84 Hz, 2H, ArH), 11.37 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z445.3 (MH⁺). C₂₈H₃₂N₂0₃0.16 H₂0에 대한 계산값: C, 75.16; H, 7. 28; N, 6.26; H₂0, 0.64. 실제값: C, 74.76; H, 7.35; N, 6.07; H₂0, 0.34.

실시예 44

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

실시예 43, 단계 A에서와 같이, 메틸-[1,4]벤조퀴논 (81.9 mmol, 10.0 g) 및 3-아미노-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (79.5 mmol, 15.2 g)으로부터 회색이 도는 흰색 분말인 7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 얻었다. 단일 결정 X-선 분석으로부터 더 낮은 Rf 이성질체(실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트/헥산)가 7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르라는 것을 알 수 있었다: mp 188-189 ℃; IR (KBr) 3430, 3286, 1641, 1446, 1294, 1153, 1098 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.32 (s, 3H, ArCH₃), 2.58 (s, 3H, ArCH₃), 5.27 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), Hz, 1H, ArH), 7.10 (d,J=1.71 Hz, 1H, ArH), 7.26-7.31 (m, 1H, ArH), 7.34-7.38 (m, 2H, ArH), 7.42 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 8.71 (s, lH, ArOH), 11.42 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z296.0 (MH⁺). C₁₈H_l7N_lO₃에 대한 계산값: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. 실제값: C, 73.02; H, 5.70; N, 4.40.

단계 B: 4-디메틸아미노-7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

방법 G에 따라 7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르(6.62 mmol, 185 g), 디에틸아민 41.3 mmol 및 포름알데히드 22.5 mmol로부터 4-디메틸아미노-7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다. 반응물을 50 ℃에서 46 시간 동안 가열하고, 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-5 % 트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 밝은 황갈색 고체 (0.900 g, 41 %)를 얻었다: mp 161-164℃; IR (KBr) 3307, 1684, 1292, 1220, 1070 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.08 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.30 (s, 3H, ArCH₃), 2.47 (s, 3H, ArCH₃), 3.89 (s, 2H, ArCH₂N), 5.22 (s, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.37 (s, 1H, ArH), 7.28-7.38 (m, 3H, ArH), 7.43 (d,J=7.08 Hz, 2H, ArH), 11.28 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z353.2 (MH⁺). C₂₁H₂₄N₂0₃에 대한 계산값: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. 실제값: C, 71.20; H, 6.82; N, 7.79.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르

방법 I(80 ℃, 39 시간)에 따라 4-디메틸아미노-7-메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (2.55 mmol, 0.900 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13, 14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 20-50 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체 0.569 g (50 %)을 얻었다: mp 183-187 ℃; IR (KBr) 3325, 2929, 1664, 1431, 1279, 1221, 1107, 1075 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.15 (m, 2H, 지방족 CH), 1.19-1.22 (m, 1H, 지방족 CH), 1.31-1.62 (m, 8H, 지방족 CH), 1.81 (d,J=12.94Hz, 1H, 지방족 CH), 2.30 (s, 3H, ArCH₃), 2.33-2.42 (m, 1H, 지방족 CH), 2.45 (s, 3H, ArCH₃), 2.55 (d,J=17.82 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.61-2.66 (m, 1H, 지방족 CH), 2.82-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.09-3.15 (m, 1H, 지방족 CH), 5.20 (dd,J=24.90, 12.21 Hz, 2H, OCH₂C₆H₅), 6.41 (s, 1H, ArH), 7.28-7.43 (m, 5H, ArH), 11.31 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z445.3 (MH⁺). C₂₈H₃₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 75.65; H, 7.26; N, 6.30. 실제값: C, 75.62; H, 7.34; N, 6.31.

실시예 45

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

단계 A: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 벤조산 무수물

테트라히드로푸란 18 ml 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르(1.88 mmol, 0.837 g) 및 트리에틸아민 (1.88 mmol, 0.262 ml)의 용액에 20% Pd(OH)₂/C(0.200 g, 24 중량%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 20분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정하여 카르복실산을 얻었다: MS (APCI⁺) m/z 355.2 (MH⁺). 실온에서 N₂하에서 여액에 벤조일 클로라이드(1.88 mmol, 0.218 ml)를 적가하였다. 실온에서 60 시간 후, 침전물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 에테르로 처리하여 밝은 복숭아색 고체를 얻었다 (0.517 g, 60 %):¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 선택된 진단용 피크 δ 2.23 (s, 3H, ArCH₃), 2.48 (s, 3H, ArCH₃), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.57 (t,J=7.81 Hz, 2H, ArH), 7.73 (t,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.06 (d,J=7.32 Hz, 2H, ArH), 11.94 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z459.2 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 벤조산 무수물(1.13 mmol, 0.517 g)을 4-플루오로-α-메틸벤질 알콜(3.38 mmol, 0.427 ml)에 첨가하고, 150℃에서 2분 동안 교반하면서 가열하였다. 형성된 균질한 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 용해시키고, NaHCO₃포화 수용액과 함께 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트 3 부분(10 ml)으로 추출하였다. 합한 추출액을 농축하고, 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10-15 % 아세톤/헥산)로 정제하여 빛나는 베이지색 분말을 얻었다 (0.256 g, 48 %): mp 124-128 ℃; IR (KBr) 3378, 2933, 1675, 1425, 1228, 1127, 1059 cm^-1;^lH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.07-1.28 (m, 3H, 지방족 CH), 1.42-1.65 (m, 6H, 지방족 CH), 1.57 (d,J=6.75 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 1.71-1.74 (m, 1H, 지방족 CH), 1.79-1.87 (m, 1H, 지방족 CH), 2.21 & 2.22 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.38 (d,J=11.09 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.46-2.49 (m, 1H, 지방족 CH), 2.50 & 2.52 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.64-2.72 (m, 2H, 지방족 CH), 2.92-2.98 (m, 1H, 지방족 CH), 3.10-3.29 (m, 1H, 지방족 CH), 5.94-6.00 (m, 1H, OCH(CH₃)Ar), 6.92 & 6.93 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.16-7.22 (m, 2H, ArH), 7.45-7.51 (m, 2H, ArH), 11.40 (s, 1H, NH);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) -115.13 & -114.94 (s, 부분입체이성질체); MS (APCI⁺)m/z477.3 (MH⁺). C₂₉H₃₃F₁N₂0₃에 대한 계산값: C, 73.09; H, 6.98; N, 5.88; F, 3.99. 실제값: C, 72.84; H, 7.02; N, 5.78; F, 3.89.

실시예 46

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

단계 A: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 벤조산 무수물

실시예 45, 단계 A에서의 방법에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르(1.10 mmol, 0.491 g)를 혼합된 무수물 중간체(크림색 고체, 0.512 g, 100 %)로 전환시켰다: MS (APCI⁺)m/z459.3 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

실시예 45, 단계 B에서의 방법에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 벤조산 무수물(1.12 mmol, 0.512 g)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10-20 % 아세톤/헥산)로 정제하여 솜털같은 회색이 도는 흰색 분말을 얻었다 (0.227 g, 43 %): mp 105-108 ℃; IR (KBr) 3325, 2931, 1674, 1512, 1433, 1222, 1109, 1059 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12-1.26 (m, 3H, 지방족 CH), 1.39-1.72 (m, 7H, 지방족 CH), 1.57 (d,J=6.51 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 1.82-1.91 (m, 1H, 지방족 CH), 2.31-2.36 (m, 1H, 지방족 CH), 2.33 & 2.34 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.43-2.47 (m, 1H, 지방족 CH), 2.54 & 2.56 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.58-2.70 (m, 2H, 지방족 CH), 2.86-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.06-3.25 (m, 1H, 지방족 CH), 5.94-6.01 (m, 1H, OCH(CH₃)Ar), 6.43 & 6.45 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.16-7.22 (m, 2H, ArH), 7.45-7.51 (m, 2H, ArS), 11.31 & 11.32 (s, 1H, NH, 부분입체이성질체);¹⁹F NMR (DMSO-d₆) -(115.13-115.08) & -(114.92-114.91) (m, 부분입체이성질체); MS (APCI⁺)m/z477.3 (MH⁺). C₂₉H₃₃F₁N₂0₃0.12 H₂O에 대한 계산값: C, 72.75; H, 7.00;N, 5.85; F, 3.97; H₂0, 0.45. 실제값: C, H, 7.13; N, 5.73; F, H₂0, 0.31.

실시예 47

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 에스테르

단계 A: 3-(1-히드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르

500 ml 스테인레스 스틸 반응기를 N₂로 세척하고, 이어서 1-(3-브로모페닐)에탄올 (0.126 mmol, 25.4 g), DMSO (150 ml), 메탄올 (3.70 mmol, 150 ml), 트리에틸아민(0.143 mmol, 20.0 ml), Pd(OAc)₂(2.78 ol, 0.625 g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (2.62 mmol, 1.08 g)으로 충전하였다. 반응기를 밀봉하고, N₂및 이어서 CO로 세척하고, CO로 663 psi로 가압하고, 흔들고, 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응기를 CO로 724 psi로 재가압하고, 흔들고, 70 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, H₂O 와 CH₂Cl₂로 분배하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(3 x 100 ml)로 추출하고, 추출물을 물(3 x 100 ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하여 오일로 하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10-25 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(1-히드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르 (15.1 g, 66 %)를 얻었다:¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.50 (d,J=6.59 Hz, 3H, CH(CH₃)OH), 1.86 (d,J=3.66 Hz, 1H, CH(CH₃)0H), 3.90 (s, 3H, C0₂CH₃), 4.92-4.97 (m, 1H, CH(CH₃)OH), 7.39-7.43 (m, 1H, ArH), 7.57 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.92 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 에스테르

100 ml 플라스크를 3-(1-히드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르(18.0 mmol, 3.24 g), 이어서 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 벤조산 무수물(실시예 86, 4.50 mmol, 2.00 g)로 충전하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 (4.5 분) 150 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO₃포화 수용액과 함께 교반하였다. 흰색 고체가 침전되었고, 여과하였다. 여액의 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하고, 합한추출액을 건조시키고, 농축하여 진한 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20 % 아세톤/헥산)으로 정제하여 흰색 고체를 얻었다 (0.776 g, 34 %): mp 100-103, 155-156 ℃ (부분입체이성질체); IR (KBr) 3375, 2931, 2855, 1725, 1704, 1432, 1200, 1078, 1065 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.20-1.29 (m, 1H, 지방족 CH), 1.32-1.34 (m, 2H, 지방족 CH), 1.38-1.47 (m, 1H, 지방족 CH), 1.53-1.58 (m, 2H, 지방족 CH), 1.62-1.82 (m, 4H, 지방족 CH), 1.68 (d,J=6.59 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 2.01-2.12 (m, 1H, 지방족 CH), 2.41-2.45 (m, 1H, 지방족 CH), 2.50-2.53 (m, 1H, 지방족 CH), 2.60 & 2.62 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.69-2.85 (m, 2H, 지방족 CH), 2.98-3.04 (m, 1H, 지방족 CH), 3.29-3.43 (m, 1H, 지방족 CH), 3.89 (s, 3H, CO₂CH₃), 6.09-6.17 (m, 1H, OCH(CH₃)Ar), 6.73 & 6.74 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.01 & 7.02 (d,J=8.79 & 8.55 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.41 & 7.42 (t,J=7.81 & 7.57 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.61 & 7.63 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.93-7.95 & 7.95-7.97 (m, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 8.06 (bs, 1H, NH), 8.10 & 8.13 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체); MS (APCI⁺)m/z503.1 (MH⁺). C₃₀H₃₄N₂O₅에 대한 계산값; C, 71.69; H, 6.82; N, 5.57. 실제값: C, 71.58; H, 6.95; N, 5.42.

실시예 48

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-카르복시페닐)에틸 에스테르

메탄올 (18 ml) 및 1N NaOH (5.71 mmol, 5.71 ml) 중의 피롤로[3',2':5,6] [1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 에스테르 (1.43 mmol, 0.717 g)의 용액을 55-60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 회전식 증류에 의해 메탄올을 제거하고, 수성층을 1N HCl로 중화하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10-15 % MeOH/CHCl₃)로 정제하여 크림색 분말을 얻었다 (0.522 g, 75 %): mp 244-250 ℃ (분해됨); IR (KBr) 3413-3229 (b), 2931, 1685, 1432, 1195, 1150, 1078, 1063 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.22 (m, 3H, 지방족 CH), 1.38-1.72 (m, 7H, 지방족 CH), 1.57 (d,J=6.35 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 1.78-1.88 (m, 1H, 지방족 CH), 2.28-2.38 (m, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.47 (m, 1H, 지방족 CH), 2.51 & 2.55 (s,3H, ArCH3, 부분입체이성질체), 2.56-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.81-2.92 (m, 1H, 지방족 CH), 3.06-3.23 (m, 1H, 지방족 CH), 5.96-6.04 (m, 1H, OCH(CH₃)Ar), 6.57 & 6.58 (d, J=8.55 & 8.30 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.01 & 7.02 (d,J=8.30 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.45-7.50 (m, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.64 & 7.67 (d,J=10.25 & 8.55 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.83 & 7.85 (d,J=6.10 & 7.32 Hz, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 7.96 & 7.98 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 11.54 (s, 1H, NH), 13.00 (s, 1H, C0₂H); MS (APCI⁺)m/z489.1 (MH⁺). C₂₉H₃₂N₂0₅0.5O H₂0 0.20 Si0₂에 대한 계산값: C, 68.35; H, 6.53; N, 5.50; H₂0, 1.77. 실제값: C, 67.96; H, 6.81; N, 5.22; H₂0, 1.81. HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C-18, 60:40-20:80 H₂0/CH₃CN + 0.05 % TFA): 체류시간=4.843 & 4.970 분 (부분입체이성질체), 95.53 % 순도.

실시예 49

1-(3-카르복시페닐)에틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 1-프로판아미늄, N,N,N-트리메틸 염 (1:1)

콜린 비카르보네이트의 수용액(0.935 mmol, 0.165 ml, 5.66 M)을 에탄올(23 ml) 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8, 9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(3-카르복시페닐)에틸 에스테르 (0.93 5 mmol, 0.457 g)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 75-80 ℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 에테르와 함께 격렬하게 교반하고, 여과하여 밝은 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 열 CHCl₃에 용해시키고, 여과하고, 농축하고, 60 ℃에서 진공 상태에서 건조시켜 황색 분말을 얻었다 (0.233 g, 42 %): mp 210-216 ℃; IR (KBr) 3428-3211 (b), 2930, 1684, 1566, 1432, 1878, 1870, 1079, 1063 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.26 (m, 3H, 지방족 CH), 1.36-1.72 (m, 6H, 지방족 CH), 1.55 (d,J=6.35 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 1.80-1.88 (m, 1H, 지방족 CH), 2.30-2.42 (m, 2H, 지방족 CH), 2.51 & 2.52 (s, 3H, ArCH₃, 부분입체이성질체), 2.61-2.70 (m, 2H, 지방족 CH), 2.81-2.92 (m, 1H, 지방족 CH), 3.07 (s, 9H, N(CH₃)₃), 3.11-3.23 (m, 1H, 지방족 CH),3.26-3.35 (m, 2H, CH₂0H & 지방족 CH), 3.36 (t,J=4.88 Hz, 2H, OCH₂CH₂N(CH₃)₃), 3.77-3.83 (m, 2H, OCH₂CH₂N(CH₃)₃), 5.91-5.99 (m, 1H, OCH(CH₃)Ar), 6.54-6.58 (m, 1H, ArH), 7.01-7.04 (m, 1H, ArH), 7.21-7.28 (m, 1H, ArH), 7.32-7.38 (m, 1H, ArH), 7.71-7.79 (m, 1H, ArH), 7.91 & 7.93 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 11.70 (s, 1H, NH); MS (APCI-)m/z487.1 (parent M-1). C₂₉H₃₁N₂O₅0.88 C₅H₁₄NO 0.50 H₂0 0.50 CHC1₃에 대한 계산값: C, 62.84; H, 6.97; N, 6.23; H₂0, 1.39. 실제값: C, 62.92; H, 6.17; N, 6.93; H₂0, 1.72.

실시예 50

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-니트로페닐)메틸 에스테르

실시예 47, 단계 B의 방법에 따라, 3-니트로페닐 알콜 (18.0 mmol, 2.81 g) 및 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12, 13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 벤조산 무수물 (실시예 86, 4.50 mmol, 2.00 g)을 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12, 13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-니트로페닐)메틸 에스테르로 전환시켰다.이 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(25-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 밝은 황색 고체를 얻었다 (1.10 g, 51 %): mp 203-205 ℃; IR (KBr) 3383, 3181, 2929, 2855, 1709, 1532, 1430, 1351, 1236, 1075, 886 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.02-1.16 (m, 2H, 지방족 CH), 1.19-1.24 (m, 1H, 지방족 CH), 1.32-1.62 (m, 7H, 지방족 CH), 1.82 (d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=9.76 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.41 (d,J=11.23 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.48 (s, 3H, ArCH₃), 2.60-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.84-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), (m, 1H, 지방족 CH), 5.32-5.40 (m, 2H, OCH₂Ar), 6.59 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.69 (m, 1H, ArH), 7.89 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.18 (d,J=8.06 Hz, 1 H, ArH), 8.29 (s, 1H, ArH), 11.58 (s, 1H, NH); MS (APCI⁺)m/z476.1 (MH⁺). C₂₇H₂₉N₃0₅에 대한 계산값: C, 68.20; H, 6.15; N, 8.84. 실제값: C, 67.89; H, 6.20; N, 8.74.

실시예 51

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(3-시아노페닐)에틸 에스테르

단계 A: 3-(1-히드록시에틸)벤조니트릴

질소 하에서 0 ℃에서 메탄올(230 ml) 중의 3-아세틸벤조니트릴(68.9 mmol, 10.0 g)의 용액에 NaBH₄(68.9 mmol, 2.61 g)를 나누어 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온한 2 시간 후에, 1N HCl을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH₂Cl₂(50 ml)의 3 분율로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO₃(1 x 50 ml)로 세척하고, NaCl (1 x 50 ml)로 포화시키고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일의 순수한 생성물을 얻었다 (10.0 g, 98 %):¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (d,J=6.35 Hz, 3H, ArCH(CH₃)OH), 1.99 (bs, 1H, OH), 4.92 (q,J=6.35 Hz, 1H, ArCH(CH₃) OH), 7.43 (t,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.59 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1 H, ArH).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(3-시아노페닐)에틸 에스테르

실시예 47, 단계 B에 따라, 3-(1-히드록시에틸)-벤조니트릴 (13.5 mmol, 1.98 g) 및 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8, 9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,벤조산 무수물 (실시예 86, 3.37 mmol, 1.50 g)을 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8, 9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(3-시아노페닐)에틸 에스테르로 전환시켰다. 이 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20-30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 크림색 분말을 얻었다 (0.614 g, 39 %): mp 131-134 and 171-173 ℃ (부분입체이성질체); IR (KBr) 3377, 2931, 2856, 2230, 1702, 1432, 1148, 1077, 1066 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.02-1.25 (m, 3H, 지방족 CH), 1.31-1.72 (m, 7H, 지방족 CH), 1.57 (d,J=6.35 Hz, 3H, OCH(CH₃)Ar), 1.79-1.88 (m, 1H, 지방족 CH), 2.32-2.44 (m, 2H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, ArCH₃), 2.56-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.80-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.02-3.28 (m, 1H, 지방족 CH), 5.93-6.01 (m, 1H, OCH(CH₃) Ar), 6.56-6.60 (m, 1H, ArH), 7.00-7.04 (m, 1H, ArH), 7.51-7.59 (m, 1H, ArH), 7.71-7.80 (m, 2H, ArH), 7.86 & 7.90 (s, 1H, ArH, 부분입체이성질체), 11.56 (s, 1H, NH); MS(APCI⁺)m/z470.1 (MH⁺). C₂₉H₃₁N₃0₃0.25 H₂0에 대한 계산값: C, 73.47; H,6.70; N, 8.86; H₂0, 0.95. 실제값: C, 73.18; H, 6.73; N, 8.56, H₂0, 0.58.

실시예 56

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,-메틸-,(4-카르복시페닐)메틸 에스테르

순서 O에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(4-카르복시페닐)메틸 에스테르를 합성하고 메탄올과 함께 분쇄하여 0.030 g (11.0%)의 미세한 회백색 분말을 얻었다: mp 243-244 ℃; IR (KBr) 2932, 2863, 1698, 1592, 1432, 1077 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.05-1.26 (m, 3H, 지방족 CH) 1.39-1.66 (m, 6H, 지방족 CH), 1.85 (d,J=13.67 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.44 (d,J=l 1.23 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.47-2.48 (m, 1H, 지방족 CH), 2.48 (s, 3H, CCH₃), 2.63-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.85-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.19 (dd,J=18.07,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.41-3.43 (m, 1H, 지방족 CH), 5.31 (dd,J=20.02, 12.94 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.60 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d,J=8.30 Hz, 2H, ArH), 7.94 (d,J=8.30 Hz, 2H, ArH), 11.57 (s, 1H, NH), 12.98 (s, 1H,CO₂H); MS (APCI+):m/z475.3 (MH⁺). C₂₈H₃₀N₂0₅계산값: C, 70.17; H, 6.42; N, 5.85. 실제값: C, 69.78; H, 6.50; N, 5.62.

실시예 57

1-[3-(4-카르복시-벤질옥시카르보닐)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일메틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨; 클로라이드

25.6 mL의 메탄올 중 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르 (실시예 56, 단계 C, 1.00 g, 2.05 mmol)의 용액에 2N NaOH (4.09 mL, 8.19 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 1 시간 동안 가열한 후에, 혼합물이 투명 용액으로 변하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 pH 3이 될 때까지 농축 HCl을 천천히 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 합친 것을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄과 함께 분쇄하여 0.967 g (92.0%)의 미세한 백색 분말을 얻었다: mp 230-231 ℃; IR (KBr) 3361, 2941, 2360, 1709, 1589, 1428, 1227, 1083 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.20-1.30 (m, 1H, 지방족 CH) 1.43-1.51 (m, 4H, 지방족 CH),1.69-2.30 (m, 5H, 지방족 CH), 2.48 & 2.49 (s, 3H, CCH₃, 개방형 및 폐쇄형), 2.48-2.55 (m, 2H, 지방족 CH), 2.85-3.30 (m, 2H, 지방족 CH), 3.40-3.80 (m, 3H, 지방족 CH), 5.33-5.36 (m, 2H, OCH₂Ar), 6.79 & 6.82 (d,J=8.55 & 8.06 Hz, 1H, ArH, 개방형 및 폐쇄형), 7.11 & 7.20 (d,J=8.55 & 8.55 Hz, 1H, ArH, 개방형 및 폐쇄형), 7.54-7.56 (m, 2H, ArH), 7.94-7.96 (m, 2H, ArH), 9.19 (s, 1H, OH, 개방형), 11.79 & 11.85 (s, 1H, NH, 개방형 및 폐쇄형), 13.00 (s, 1H, C0₂H); MS (APCI+): m/z 475.3 (MH⁺). C₂₈H₃₁N₂O₅Cl₁계산값: C, H, 6.12; N, 5.44. 실제값: C, 65.06; H, 6.17; N, 5.15.

실시예 58

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[4-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르

단계 A: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-히드록시메틸-벤질 에스테르

순서 P에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-메톡시카르보닐-벤질 에스테르 (실시예 56, 단계 B, 2.32 g, 5.84 mmol)로부터 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-히드록시메틸-벤질 에스테르를 합성하고 아세톤과 함께 분쇄하여 0.993 g (47.0%)의 백색 고체를 얻었다: mp 140-143 ℃; IR (KBr) 3140, 2777, 1686, 1583, 1435, 1092 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 2.51 (s, 3H, CH₃), 2.71 (s, 6H, N (CH₃)₂), 4.47 (d,J=5.13 Hz, 2H, ArCH₂0H), 4.73 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.18 (t,J=5.62 Hz, 1H, ArCH₂OH), 5.25 (s, 2H, OCH₂Ar), 6.84 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.31 (d,J=7.81 Hz, 2H, ArH), 7.40 (d,J=7.81 Hz, 2H, ArH), 8.60 (s, 1H, OH), 11.97 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 369.2 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 1: 1-2:98 H₂0/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류시간=4.57 분, 95.23% 순도.

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[4-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르

순서 M에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산4-히드록시메틸-벤질 에스테르 (0.969 g, 2.63 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[4-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르를 합성하고 아세톤과 함께 분쇄하여 0.890 g (49.0%)의 백색 고체를 얻었다: mp 198-200 ℃; IR (KBr) 3405, 3237, 2931, 1660, 1424, 1237, 1081 cm^-1;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.11-1.27 (m, 3H, 지방족 CH), 1.39-1.70 (m, 7H, 지방족 CH), 1.85 (d,J=13.50 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.36 (d,J=10.37 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.41-2.43 (m, 1H, 지방족 CH), 2.47 (s, 3H, CCH₃), 2.65-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.86-2.92 (m, 1H, 지방족 CH), 3.23 (dd,J=16.64, 9.64 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.48 (d,J=5.78 Hz, 2H, ArCH₂0H), 5.17 (t,J=5.55 Hz, 1H, ArCH₂0H), 5.21 (dd,J=22.42,12.06, Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.59 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d,J=8.68 Hz, 1 H, ArH), 7.31 (d,J=7.72 Hz, 2H, ArH), 7.39 (d,J=7.96 Hz, 2H, ArH), 11.52 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 461.2 (MH⁺). C₂₈H₃₂N₂0₄계산값: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08. 실제값: C, 72.62; H, 6.84; N, 5.83.

실시예 59

피롤로[3',2':5,6] [1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-2-카르복실산,3,78,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-나프탈레닐메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르

순서 K에 따라 2-브로모메틸-나프탈렌 (7.63 g, 34.5 mmol)으로부터 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르를 합성하고 CH₂Cl₂로부터 침전시켜 5.01 g (48.1%)의 엷은 라벤더색 분말을 얻었다: mp 243-245 ℃; IR (KBr) 3408, 3306, 3058, 1665, 1596, 1465, 1172, 1093 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.59 (s, 3H, CCH₃), 5.46 (s, 2H, OCH₂Ar), 6.59 (dd,J=8.44, 2.41 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d,J=2.41 Hz, 1H, ArH), 7.51 (dd,J=6.03,3.38 Hz, 1H, ArH), 7.59 (d, J=1.69 Hz, 1H, ArH), 7.61 (d,J=1.69 Hz, 1H, ArH), 7.90-7.96 (m, 4H, ArH), 8.83 (s, 1H, OH), 11.58 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 332.2 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 35: 65-2: 98H₂0/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류시간=3.70 분, 95.81% 순도.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르

순서 L에 따라 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (실시예 57, 단계 A, 3.38 g, 10.2 mmol)로부터 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르를 합성하고 CH₂Cl₂로부터 재결정화하여 0.750 g (19.0%)의 백색 고체를 얻었다: mp 170-171 ℃; IR (KBr) 3120, 2964, 2853, 1675, 1592, 1431, 1257, 1088¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.49 (s, 3H, CCH₃), 4.03 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.43 (s, 2H, OCH₂Ar), 6.57 (d,J=8.68 Hz, 1H, ArH), 7.08 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.51-7.53 (m, 2H, ArH), 7.60 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.91-7.99 (m, 4H, ArH), 11.55 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 389.2 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 55: 45-15: 85 H₂0/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류시간=4.80 분, 94.36% 순도.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-2-카르복실산,3,78,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-나프탈레닐메틸 에스테르

순서 M에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (0.620 g, 1.62 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-2-카르복실산,3,78,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-나프탈레닐메틸 에스테르를 합성하고 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 0.690 g (59.0%)의 과립상 백색 고체를 얻었다: mp 141-143 ℃; IR (KBr) 3177, 3056, 2929, 1702, 1430, 1146, 1079 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.19-1.45 (m, 4H, 지방족 CH) 1.55-1.78 (m, 6H, 지방족 CH), 2.07 (d,J=13.99 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.43-2.46 (m, 1H, 지방족 CH), 2.52-2.55 (m, 1H, 지방족 CH), 2.58 (s, 3H, CCH₃), 2.77-2.86 (m, 2H, 지방족 CH), 3.01-3.07 (m, 1H, 지방족 CH), 3.41 (dd,J=18.08,6.75 Hz, 1 H, 지방족 CH), 5.48 (dd,J=19.53,10.61 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.75 (d,J=8.68 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d,J=8.68 Hz, 1H, ArH), 7.48-7.50 (m, 2H, ArH), 7.55-7.57 (m, 1H, ArH), 7.82-7.86 (m, 3H, ArH), 8.11 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 481.3 (MH⁺). C₃₁H₃₂N₂0₃계산값: C, 77.47; H, N, 5.83. 실제값: C, 77.13; H, 6.84; N, 5.51.

실시예 60

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르

순서 K에 따라 3-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르 (5.49 g, 24.0 mmol)로부터 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐벤질 에스테르를 합성하고 에틸아세테이트와 함께 분쇄하여 2.01 g (27.0%)의 연회색 분말을 얻었다: mp 160-162 ℃; IR (KBr) 3383, 3310, 1721, 1666, 1465, 1289, 1095 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.56 (s, 3H, CCH₃), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 5.35 (s, 2H, OCH2Ar), 6.57 (dd,J=8.55, 2.20 Hz, 1 H, ArH), 7.10 (d,J=8.55 Hz, 1 H, ArH), 7.25 (d,J=2.20 Hz, 1 H, ArH), 7.53 (t,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.70 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.89 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.01 (s, 1H, ArH), 8.82 (s, 1H,OH), 11.58 (s, 1H, NH); MS(APCI+): m/z 340.1 (MH⁺). C₁₉H₁₇N₁O₅계산값: C, 67.25; H, 5.05; N, 4.13. 실제값: C, 67.22; H, 4.75; N, 4.05.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르

순서 L에 따라 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르 (7.26 g, 21.4 mmol)로부터 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르를 합성하고 에틸아세테이트와 함께 분쇄하여 4.80 g (56.6%)의 미세한 백색 분말을 얻었다: mp 164-167 ℃; IR (KBr) 3031, 2951, 1725, 1683, 1432, 1285, 1077 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.10 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.49 (s, 3H, CCH₃), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.96 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.31 (s, 2H, OCH₂Ar), 6.55 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.52 (t,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.72 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 11.54 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 397.0 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 65: 35-15: 85 H₂0/CH₃CN +0.05% TFA): 체류시간=4.91 분, 92.97% 순도.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르

순서 M에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르 (2.09 g, 5.27 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르를 합성하고 t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화하여 1.21 g (47.1 %)의 미세한 백색 분말을 얻었다: mp 169-170 ℃;

IR (KBr) 3380, 2931, 2855, 1721, 1433, 1289, 1076 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.21 (m, 3H, 지방족 CH) 1. 36-1.63 (m, 7H, 지방족 CH), 1.81 (d,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=10.50 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.42 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH₃), 2.56-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.82-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.14 (dd,J=18.07,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 5.29 (dd,J=25.15,12.45 Hz, 2H, OCH2Ar), 6.57 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.52 (t,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.71 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 11.55 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 489.2 (MH⁺). C₂₉H₃₂N₂0₅계산값: C, 71.29; H, 6.60;N, 5.73. 실제값: C, 71.22; H, 6.91; N, 5.43.

실시예 61

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르

단계 A: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-히드록시메틸-벤질 에스테르

순서 P에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메톡시카르보닐-벤질 에스테르 (실시예 60, 단계 B, 2.21 g, 5.58 mmol)로부터 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-히드록시메틸-벤질 에스테르를 합성하고 CH₂Cl₂와 함께 분쇄하여 1.11 g (54.0%)의 백색 분말을 얻었다: mp 199-201 ℃; IR (KBr) 3065, 2884, 1681, 1586, 1432, 1090 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H, CCH₃) 2.72 (s, 6H, N (CH₃)₂), 4.48 (d,J=5.37 Hz, 2H, ArCH₂0H), 4.75 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.22 (t,J=5.62 Hz, 1H, ArCH₂OH), 5.28 (s, 2H, OCH₂Ar), 6.87 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.25-7.34 (m, 4H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 8.59 (s, 1H, ArOH), 12.06 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 369.2 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 98: 2-75: 25 H₂0/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류시간=2.11 분, 98.74% 순도.

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르

순서 M에 따라 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-히드록시메틸-벤질 에스테르 (0.980 g, 2.66 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르를 합성하고 t-부틸 메틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.420 g (44.2%)의 연한 황녹색 결정을 얻었다: mp 183-185℃; IR(KBr) 3381, 3197, 2931, 1682, 1430, 1249, 1076 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.37 (m, 3H, 지방족 CH) 1.40-1.65 (m, 6H, 지방족 CH), 1.82 (d, J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d, J=10.01 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.43 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH₃), 2.61-2.68 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.12-3.16 (m, 1H, 지방족 CH), 3.18 (dd, J=18.31,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.46 (d, J=5.62 Hz, 2H, ArCH₂OH), 5.18 (t, J=6.10 Hz, 1H, ArCH₂OH), 5.21 (dd, J=20.27, 12.21 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.58 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.23-7.32 (m, 3H, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 11.51 (s, 1H, NH); MS(APCI+); m/z 461.1(MH⁺). C₂₈H₃₂N₂O₄계산값: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08. 실제값: C, 72.84; H, 7.07; N, 5.91.

실시예 62

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(3-카르복시페닐)메틸 에스테르)

순서 O에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]-벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르 (실시예 60, 단계 C, 0.923 g, 1.89 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(3-카르복시페닐)메틸 에스테르를 합성하고 에틸아세테이트와 함께 분쇄하여 0.456 g (50.7%)의 백색 분말을 얻었다: mp 205-208 ℃; IR (KBr) 2932, 2859,1693, 1563, 1432, 1076 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.08-1.36 (m, 3H, 지방족 CH) 1.39-1.63 (m, 7H, 지방족 CH), 1.81 (d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=11.23 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.43 (m, 1H, 지방족 CH), 2.47 (s, 3H, CCH₃), 2.56-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.84-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.15 (dd,J=17.82,6.35 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.28 (dd,J=24.17,12.45 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.57 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.48 (t,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.87 (d,J=7.81 Hz, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH), 11.55 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 475.1 (MH⁺). C₂₈H₃₀N₂0₅계산값: C, 69.18; H, 6.50; N, 5.75. 실제값: C, 68.83; H, 6.40; N, 5.63.

실시예 63

에타나미늄,2-히드록시-N,N,N-트리메틸-의 (3-카르복시페니)메틸3,7,8,9,10, 12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]-벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염 (1:1)

5 mL의 EtOH 중 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(3-카르복시페닐)메틸 에스테르 (실시예 62, 0.100 g, 0.211 mmol)의 현탁액에 콜린 카보네이트 (0.037 mL, 0.211 mmol, 5.66 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.097 g (88.0%)의 베이지색 고체를 얻었다: mp 165-170 ℃; IR (KBr) 2930, 2855, 1685, 1566, 1436, 1077 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09-1.28 (m, 3H, 지방족 CH) 1.39-1.70 (m, 7H, 지방족 CH), 1.86 (d,J=13.50 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.35 (d,J=10.37 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.42-2.45 (m, 1H, 지방족 CH), 2.47 (s, 3H, CCH₃), 2.65-2.72 (m, 2H, 지방족 CH), 2.87-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.09 (s, 9H, N (CH₃)₃), 3.23 (dd,J=15.19,8.44 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.35-3.40 (m, 2H, NCH₂CH₂0H), 3.81-3.85 (m, 2H, NCH₂CH₂0H), 5.20 (dd,J=23.63,12.30 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.55 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d,J=8.44 Hz, 1H, ArH), 7.22 (t,J=7.47 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d,J=7.23 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d,J=7.48 Hz, 1H, ArH), 7.89 (s, 1H, ArH), 11.55 (s, 1H, NH); MS (MH⁺). C₃₃H₄₃N₃0₆계산값: C, 65.23; H, 7.68; N, 6.92. 실제값: C, 64.95; H, 7.68; N, 6.92.

실시예 64

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]메틸 에스테르

2.93 mL의 무수 THF 중 Ph₃P (0.161 g, 0.616 mmol) 및 피롤로[3',2':5,6] [1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-(히드록시메틸)페닐]-메틸 에스테르 (실시예 61, 단계 B, 0.284 g, 0.616 mmol)의 교반 용액에 -18℃에서 2 mL의 THF 중 N-브로모숙신이미드 (0.110 g, 0.616 mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 냉조를 제거하고 디메틸아민을 한 부분으로 투입하였다. 반응을 스테인리스 스틸 용기에서 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. THF를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20% MeOH : CH₂Cl₂)에 의해 정제하고 CH₂Cl₂로부터 재결정화하여 1.21 g (40.3%)의 회백색의 굵은 분말을 얻었다: mp 87-90 ℃; IR (KBr) 2930, 2854, 1700, 1589, 1432, 1077 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.36 (m, 3H, 지방족 CH) 1.39-1.63 (m, 7H, 지방족 CH), 1.82 (d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.11 (s, 6H, N (CH₃)₂) 2.34 (d, J=10.74 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.46 (m, 1H, 지방족CH), 2.45 (s, 3H, CCH₃), 2.59-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.15 (dd,J=18.31,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.37 (s, 2H, ArCH₂N(CH₃)₂), 5.20 (dd,J=23.93,12.21 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.57 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.22-7.31 (m, 3H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 11.53 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 488.1 (MH⁺). C₃₀H₃₇N₃0₃계산값: C, 71.89; H, 7.65; N, 8.62. 실제값: C, 71.89; H, 7.65; N, 8.20.

실시예 65

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸 에스테르

단계 A: 3-히드록시메틸-N,N-디메틸-벤즈아미드

0℃에서 20 mL의 DMF 중 3-(히드록시메틸)벤조산 (9.87 g, 64.9 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2M, 32.4 mL, 64.9 mmol), N,N-디이소프로필 에틸아민 (22.6 mL,130 mmol)의 혼합물에 55 mL의 DMF 중 HBTU (24.6 g, 64.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 5분 후에, 황색 용액이 오렌지색으로 변하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10% HCl, 포화 NaHCO₃, 간수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하여 브라운색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH: CH₂Cl₂)에 의하여 정제하여 7.5 g (64.5%)의 황색 오일을 얻었다:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.88 (s, 3H, NCH₃), 2.96 (s, 3H, NCH₃), 4.51 (d,J=5.55 Hz, 2H, OCH₂Ar), 5.25 (t,J=5.79 Hz, 1H, OH), 7.21-7.25 (m, 1H, ArH), 7. 31-7.47 (m, 3H, ArH); MS (APCI+): m/z 180.1 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸 에스테르

순서 N에 따라 3-히드록시메틸-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.04 g, 5.81 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10, 12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸 에스테르를 합성하고 아세톤과 함께 분쇄하여 0.250 g (25.7%)의 솜털 모양 백색 분말을 얻었다: mp 112-116 ℃; IR (KBr) 2929, 2854, 1698, 1624, 1432, 1077 cm^-1;¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09-1.62 (m, 10H, 지방족 CH), 1.82 (d,J=14.16 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=10.25 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.43 (m, 1H, 지방족 CH), 2.45 (s, 3H, CCH₃), 2.46 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.59-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.86-2.93 (m, 1H, 지방족 CH), 3.16 (dd,J=18.80,7.81 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.24 (dd,J=20.75,12.45 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.57 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, ArH), 7.49 (d,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 11.54 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 502.2 (MH⁺). C₃₀H₃₅N₃0₄계산값: C, 71 ; 83; H, 7.03; N, 8.38. 실제값: C, 71.44; H, 7.05; N, 8.21.

실시예 66

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르

순서 N에 따라 2-모르폴린-4-일-에탄올 (0.300 mL, 2.64 mmol)로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르를 합성하고 CH₂Cl₂와함께 분쇄하여 0.122 g (41.0%)의 백색 고체를 얻었다: mp 188-190 ℃; IR (KBr) 2931, 2854, 1696, 1588, 1432, 1148 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14-1.75 (m, 10H, 지방족 CH), 1.90 (d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.34-2.46 (m, 2H, 지방족 CH), 2.46 (s, 4H, N(CH₂CH₂)₂0), 2.49 (s, 3H, CCH₃), 2.59 (t,J=5.62 Hz, 2H, C0₂CH₂CH₂), 2.64-2.73 (m, 2H, 지방족 CH), 2.86-2.91 (m, 1H, 지방족 CH), 3.29 (dd,J=19.29, 10.25 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.52 (s, 4H, N(CH₂CH₂)₂0), 4.18-4.30 (m, 2H, C0₂CH₂CH₂), 6.58 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 11.48 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 454.1 (MH⁺). C₂₆H₃₅N₃0₄계산값: C, 68.60; H, 7.79; N, 9.23. 실제값: C, 68.23; H, 7.80; N, 9.02.

실시예 67

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸 에스테르

순서 N에 따라 1-비페닐-4-일-에탄올 (2.68 g, 13.5 mmol)로부터 피롤로 [3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸 에스테르를 합성하고 0.619 g (35.4%)의 백색 분말을 얻었다: mp 132-135 ℃; IR (KBr) 2929, 2855, 1677, 1432, 1078 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11-1.67 (m, 1OH, 지방족 CH), 1.59 (d,J=6.59 Hz, 2H, OCHCH₃), 1.79-1.89 (m, 2H, 지방족 CH), 2.33-2.47 (m, 1H, 지방족 CH), 2.53 & 2.54 (s, 3H, CCH₃, 부분입체 이성질체), 2.60-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.79-2.95 (m, 1H, 지방족 CH), 3.14 (dd,J=28.08,10.12 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.96-6.03 (m, 1H, OCHCH₃), 6.55-6.59 (m, 1H, ArH), 7.00-7.03 (m, 1H, ArH), 7.31-7.34 (m, 1H, ArH), 7.40-7.51 (m, 4H, ArH), 7.60-7.64 (m, 4H, ArH), 11.53 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 521.1 (MH⁺). C₃₄H₃₆N₂0₃계산값: C, 78.25; H, 7.36; N, 5.14. 실제값: C, 78.20; H, 7.76; N, 4.85.

실시예 68

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(2,6-디플루오로페닐)메틸 에스테르

순서 N에 따라 (2,6-디플루오로-페닐)-메탄올 (1.50 mL, 13.5 mmol)로부터피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(2,6-디플루오로페닐)메틸 에스테르를 합성하고 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 1.07 g (68.0%)의 솜털 모양 백색 분말을 얻었다: mp 219-220 ℃; IR (KBr) 3330, 2928, 1664, 1473, 1059 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.35 (m, 3H, 지방족 CH), 1.38-1.56 (m, 7H, 시클릭 CH), 1.78 (d,J=13.18 Hz, 2H, 지방족 CH), 2.32-2.34 (m, 2H, 지방족 CH), 2.41 (s, 3H, CCH₃), 2.55-2.66 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.08 (dd,J=18.31,7.08 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.20 (d,J=11.96 Hz, 1H, OCH₂Ar), 6.57 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.16 (t,J=7.81 Hz, 2H, ArH), 7.48-7.53 (m, 1H, ArH), 11.57 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 467.1 (MH⁺). C₂₇H₂₈N₂0₃F₂계산값: C, 69.32; H, 6.19; N, 5.80. 실제값: C, H, 6.05; N, 6.00.

실시예 69

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1-페닐-2,2,2-트리플루오로)에틸에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1-페닐-2,2,2-트리플루오로)에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄올 (1.58 g, 9.00 mmol)로부터 합성하고, t-부틸메틸에테르와 함께 분쇄하여 0.356 g (31.8%)의 솜털같은 백색 분말을 얻었다: mp 115-117 ℃; IR (KBr) 3382, 2931, 1718, 1432, 1067 cm^-1;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.07-1.68 (m, 10H, 지방족 CH), 1.87-1.90 (m, 2H, 지방족 CH), 2.35-2.46 (m, 2H, 지방족 CH), 2.58-2.62 (m, 1H, 지방족 CH), 2.61 & 2.62 (s, 3H, CCH ₃ , 디아스테레오머), 2.62-2.90 (m, 1H, 지방족 CH), 3.18 (dd,J=17.82,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.52-6.57 (m, 1H, OCHCF₃), 6.61-6.63 (m, 1H, ArH), (m, 1H, ArH), 7.43-7.44 (m, 3H, ArH), 7.55-7.57 (m, 2H, ArH), 11.83 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z499.1 (MH⁺). C₂₈H₂₉N₂0₃F₃에 대한 계산치: C, 67.46; H, 5.86; N, 5.62. 실제값: C, 67.40; H, 6.03; N, 5.44.

실시예 70

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올(2.06 ㎖, 13.5 mmol)로부터 합성하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.793 g (45.8%)의 백색 고체를 얻었다:

mp 102-105 ℃; IR (KBr) 3380,2931,1680,1432, 1075 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.05-1.59 (m, 1OH, 지방족 CH), 1.59 (d,J=6.59 Hz, 3H, OCHCH ₃), 1.77-1.88 (m, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=9.03 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.41 (d,J=8.55 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.51 & 2.52 (s, 3H, CCH₃, 디아스테레오머), 2.51-2.67 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.86 (m, 1H, 지방족 CH), 3.06 (dd,J=18.07,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), (m, 1H, OCHCH₃), 6.58-6.60 (m, 1H, ArH), 7.01-7.04 (m, lH, ArH), 7.57-7.67 (m, 2H, ArH), 7.71-7.75 (m, 2H, ArH), 11.56 (s, 1H, NS); MS (APCI+): m/z 513.1 (MH⁺). C₂₉H₃₁N₂0₃F₃에 대한 계산값: C, 67.69; H, 6.08; N, 5.44. 실제값: C, 67.34; H, 6.35; N, 5.24.

실시예 71

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-(디메틸아미노)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-(디메틸아미노)에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 2-디메틸아미노-에탄올 (1.36 ㎖, 13.5 mmol)로부터 합성하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.489 g (34.9%)의 과립상의 회백색 고체를 얻었다: mp 190-191 ℃; IR (KBr) 3274,2950,1653,1518, 1248 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13-1.59 (m, I OH, 지방족 CH), 1.71-1.76 (m, 1H, 지방족 CH), 1.90 (d,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.05 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2.35 (d,J=10.25 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.48 (s, 3H, CCH ₃), 2.52 (t,J=5.86 Hz, 2H, OCH₂CH ₂), 2.64-2.74 (m, 2H, 지방족 CH), 2.85-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.31 (dd,J=18.56,7.08 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.14-4.27 (m, 2H, OCH ₂CH₂), 6.58 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 11.56 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z412.2 (MH⁺). C₂₄H₃₃N₃0₃에 대한 계산값: C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21. 실제값: C, 70.01; H, 8.20; N, 9.98.

실시예 72

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-(1-피롤리디닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-(1-피롤리디닐)에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 2-피롤리딘-1-일-에탄올 (1.02 g, 8.85 mmol)로부터 합성하고, t-부틸 메틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.253 g (26.0%)의 백색 고체를 얻었다: mp 195-196 ℃; IR (KBr) 3377,2930,1700,1432,1081 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12-1.78 (m, 10H, 지방족 CH), 1.61-1.69 (m, 8H, 시클릭 CH ₂), 1.92 (d,J=13.26 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.37 (d,J=10.61 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.47-2.49 (m, 1H, 지방족 CH), 2.50 (s, 3H, CH ₃), 2.66-2.76 (m, 2H, 지방족 CH), 2.72 (t,J=6.51 Hz, 2H, OCH₂CH ₂), 2.87-2.93 (m, 1H, 지방족 CH), 3.32 (dd,J=19.05,13.02 Hz, 1H, 지방족 CH), 4.19-4.30 (m, 2H, OCH ₂CH₂), 6.60 (d,J=8.68 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d,J=8.68 Hz, 1H, ArH), 11.49 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z438.2 (MH⁺). C₂₆H₃₅N₃0₃에 대한 계산값: C, 71.37; H, 8.06; N, 9.60. 실제값: C, 70.99; H, 8.13; N, 9.49.

실시예 73

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(1-나프탈레닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(1-나프탈레닐)에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-나프탈렌-1-일-에탄올 (2.32 g, 13.5 mmol)로부터 합성하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.707 g (40.9%)의 미세한 백색 분말을 얻었다: mp 140-145 ℃; IR (KBr) 3387,2929,1682,1432,1078 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94-1.72 (m, 10H, 지방족 CH), 1.72 (d,J=2.69 Hz, 3H, OCHCH ₃), 1.83 (d,J=12.94 Hz, 1H, 지방족 CH), 2. 30-2.63 (m, 3H, 지방족 CH), 2.50 & 2.52 (s, 3H, CCH ₃, 디아스테레오머), 2.83-2.88 (m, 2H, 지방족 CH), 3.21 (dd,J=32.72,26.12 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.52-6.58 (m, 1H, ArH), 6.74-6.75 (m, 1H, OCHCH₃), 6.98-7.03 (m, 1H, ArH), 7.46-7.65 (m, 4H, ArH), 7.84-7.89 (m, 1H, ArH), 7.93-7.96 (m, 1H, ArH), 8.12-8.14 (m, 1H, ArH), 11.54 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z513.1 (MH⁺). C₃₂H₃₄N₂0₃에 대한 계산값: C, 76.66; H, 6.92; N, 5.58. 실제값: C, 76.29; H,6.96; N, 5.40.

실시예 74

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로부틸 에스테르

단계A: 1-페닐-시클로부탄올

0 ℃에서 87 ㎖의 무수 디에틸 에테르 중의 페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 148 ㎖, 148 mmol) 용액에 15 ㎖의 에테르 중의 시클로부탄온 (10.0 g, 143 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(2 x 250 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10% 아세톤: 헥산)하여 10.1 g (47.7%)의 노란색 오일을 얻었다:¹H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.62-1.73 (m, 1H, CCH₂CH ₂), 1.94-2.09 (m, 1H, CCH₂CH ₂), 2.29-2.38 (m, 2H, CCH ₂),2.50-2.57 (m, 2H, CCH ₂), 2.68 (s, 1H, OH), 7.21-7.29 (m, 1H, ArH), 7.31-7.38 (m, 2H, ArH), 7.38-7.50 (m, 2H, ArH); MS (APCI+):m/z171.5 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7 ,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로부틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로부틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-페닐-시클로부탄올 (1.33 g, 9.00 mmol)로부터 합성하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.201 g (19.0%)의 백색 분말을 얻었다: mp 218-220 ℃; IR (KBr) 1080 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09-1.84 (m, 10H, 지방족 CH), 1.94-2.00 (m, 1H, 지방족 CH), 2.33 (d,J=9.03 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.46 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH ₃), 2.56 (s, 6H, 시클릭 C (CH ₂) 3Ar), 2.52-2.64 (m, 2H, 지방족 CH), 2.83-2.88 (m, 1H, 지방족 CH), 3.15 (dd,J=18.80,7.08 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.56 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d,J=8.55 Hz, 1 H, ArH), 7.22 (t,J=7.08 Hz, 1H, ArH), 7.33 (t,J=7.57 Hz, 2H, ArH), 7.47 (d,J=7.32 Hz, 2H, ArH), 11.48 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z671.1 (MH⁺). C₃₀H₃₅N₂0₃에 대한 계산값: C, 74.72; H, 7.56; N, 5.81. 실제값: C, 74.43; H, N, 5.41.

실시예 75

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로프로필 에스테르

단계 A: 1-페닐-시클로프로판올

1-페닐-시클로프로판올을 문헌[Kulinkovich, O. G.; Sviridov, S. V.; Vasilevskii, D. A.; Savchenko, A. I.; Pritytskaya, T. S.J. Org. Chem. USSR (Engl.)1991; 27: 250-253]에 개시된 절차에 따라서 합성하였다.

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로프로필 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로프로필 에스테르를 절차 N에 따라서 1-페닐-시클로프로판올(1.22 g, 9.00 mmol)로부터 합성하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 0.078 g (7.57%)의 빛나는 노란색 분말을 얻었다: mp 130-135 ℃; IR (KBr) 3384,2929,1690,1431,1069 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.69 (m, 10H, 지방족 CH), 1.86 (d,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.34 (d,J=10.01 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.41-2.44 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH ₃), 2.52 (s,4H, 시클릭 C(CH ₂)₂Ar), 2.63-2.70 (m, 2H, 지방족 CH), 2.81-2.89 (m, 1H, 지방족 CH), 3.20 (dd,J=18.56,7.33 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.59 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.15-7.19 (m, 3H, ArH), 7.26-7.30 (m, 2H, ArH), 11.57 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 457.1 (MH⁺). C₂₉H₃₂N₂0₃에 대한 계산값: C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14. 실제값: C, 76.12; H, 7.39; N, 5.83.

실시예 76

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-피라지닐에틸 에스테르

단계 A: 1-피라진-2-일-에탄올

0 ℃에서 100 ㎖의 MeOH 중의 1-피라진-2-일-에탄온 (5.00 g, 40.9 mmol)의 용액에 NaBH₄(0.774 g, 20.5 mmol)을 일부분씩 가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl으로 급냉시키고 CH₂Cl₂(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축하여 2.60 g (51.2%)의 노란색오일을 얻었다:¹H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.54 (d,J=6.59 Hz, 3H, CHCH ₃), 3.54 (s, 1H, OH), 4.97 (q,J=6.59 Hz, 1H, CH₃CH), 8.49 (s, 2H, NCHCHN), 8.65 (s, 1H, CCHN); MS (APCI+):m/z125.1 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3, 7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-피라지닐에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-피라지닐에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-피라진-2-일-에탄올 (1.12 g, 9.00 mmol)로부터 합성하고, 차가운 아세톤과 함께 분쇄하여 0.303 g (30.3%)의 굵은 백색 분말을 얻었다: mp 224-225 ℃; IR (KBr) 3172,2930,1704,1431,1073 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.63 (m, 10H, 지방족 CH), 1.61 (d,J=3.17 Hz, 3H, OCHCH ₃), 1.77-1.98 (m, 1H, 지방족 CH), 2.34 (d,J=10.25 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2.43 (m, 1H, 지방족 CH), 2.52 & 2.53 (s, 3H, CCH ₃, 디아스테레오머), 2.62-2.68 (m, 1H, 지방족 CH), 2.84-2.87 (m, 1H, 지방족 CH), 3.12 (dd,J=19.04, 6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.99 (q,J=7.08 Hz, 1H, OCHCH₃), 6.56-6.60 (m, 1H, ArH), 7.01-7.04 (m, 1H, ArH), 8.57 (s, 1H, ArH), 8.62 (s, 1H, ArH), 8.71 & 8.73 (s, 1H, ArH, 디아스테레오머),11.56 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 447.1 (MH⁺). C₂₆H₃₀N₄0₃에 대한 계산값: C, 69.90; H, 6.79; N, 12.50. 실제값: C, H, 6.78; N, 12.35.

실시예 77

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-퀴놀리닐)에틸 에스테르

단계 A: 1-퀴놀린-4-일-에탄올

-40 ℃에서 127 ㎖의 무수 THF 중의 퀴놀린-4-카르브알데히드 (5.00 g, 31.8 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(13.8 ㎖, 41.4 mmol)를 가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 급냉시키고 에틸 아세테이트 (5 x 100 ㎖)로 추출하였다. 상기 유기층을 간수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜서 자주색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세톤과 함께 분쇄하여 4.52 g (82.2%)의 연한 자주색 고체를 얻었다:¹H NMR (400 MHz, CDC13) b 1.60 (d,J=6.35Hz, 3H, CHCH ₃), 3.70 (s, 1H, OH), 5.62 (q,J=6.35 Hz, 1H, CHCH₃), 7.50 (t,J=7.57 Hz, 1H, CCCHCH), 7.56 (d,J=4.40 Hz, 1H, NCHCH), 7.63 (t,J=7.32 Hz, 1H, NCCHCH), 7.97 (d,J=8.55 Hz, 1H, CCCHCH), 8.05 (d,J=8.30 Hz, 1H, NCCHCH), 8.73 (d,J=4.39 Hz, 1H, NCHCH), MS (APCI+):m/z174.1 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-퀴놀리닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-퀴놀리닐)에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-퀴놀린-4-일-에탄올 (1.56 g, 9.00 mmol)로부터 합성하고, 아세톤과 함께 분쇄하여 0.192 g (17.1 %)의 연한 노란색 분말을 얻었다: mp 165-168 ℃; IR (KBr) 2930,2853,1690,1429,1074 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.00-1.46 (m, 10H, 지방족 CH), 1.70 (d,J=6.35 Hz, 3H, OCHCH ₃), 1.85 (d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.32-2.63 (m, 3H, 지방족 CH), 2.57 & 2.58 (s, 3H, CCH ₃, 디아스테레오머), 2.83-2.86 (m, 2H, 지방족 CH), 3.20 (dd,J=18.31,6.84 Hz, 1 H, 지방족 CH), 6.55-6.58 (m, 1H, ArH), 6.65 (q,J=6.59 Hz, 1H, OCHCH₃), 7.01-7.05 (m, 1H, Arl), 7.50-7.54 (m, 1H, ArH), 7.63-7.67 (m, 1H, ArH), 7.75-7.79 (m, 1H, ArH), 8.04-8.06 (m, 1H, ArH), (m, 1H, ArH), 8.84-8.88 (m, 1H, ArH), 11.61 (s,1H, NH); MS (APCI+):m/z496.2 (MH⁺). C₃₁H₃₃N₃0₃에 대한 계산값: C, 74.12; H, 7.00; N, 7.83. 실제값: C, 73.73; H, 7.09; N, 7.44.

실시예 78

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리미디닐)에틸 에스테르

단계 A: 1-피리미딘-2-일-에탄온

1-피리미딘-2-일-에탄온을 문헌[Naumenko, I.I.; Mikhaleva, M. A.; Mamaev, V. P.Chem. Het. Cmpds. 1981; 17: 710-714]에 개시된 절차에 따라서 합성하였다.

단계 B: 1-피리미딘-2-일-에탄올

0 ℃에서 65 ㎖ of MeOH 중의 1-피리미딘-2-일-에탄온 (2. 34 g, 19.2 mmol) 용액에 NaBH₄(0.726 g, 19.2 mmol)를 일부분씩 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl로 급냉시키고 CH₂C1₂(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜서0.984 g (41.3%)의 노란색 오일을 얻었다:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (d,J=6.59 Hz, 3H, CHCH ₃), 4.73 (q,J=6.59 Hz, 1H, CH₃CH), 5.21 (s, 1H, Oh), 7.33-7.36 (m, 1H, NCHCH), 8.73-8.77 (m, 2H, NCHCH); MS (APCI+):m/z125.1 (MH⁺).

단계 C:

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리미디닐) 에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-피리미데인-2-일-에탄올 (1.01 g, 8.10 mmol)로부터 합성하고, 아세톤과 함께 분쇄하여 0.360 g (29.9%)의 미세한 회백색 분말을 얻었다: mp 220-222 ℃; IR (KBr) 3176,2932,1686,1426,1078 cm^-1; H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.54 (m, 10H, 지방족 CH), 1.59 (d,J=6.59 Hz, 3H, OCHCH ₃), 1.84 (d,J=13.92 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.34-2.55 (m, 2H, 지방족 CH), 2.58 (s, 3H, CCH ₃), 2.64-2.69 (m, 2H, 지방족 CH), 2.81-2.86 (m, 1H, 지방족 CH), 3.17 (dd,J=18.31,6.59 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.84 (q,J=6.84 Hz, 1H, OCHCH₃), 6.57 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH),7.02 (d,J=9.03 Hz, 1H, ArH), 7.37-7.38 (m, 1H, ArH), 8.76-8.77 (m, 2H, ArH), 11.53 (s, 1H, NH); MS (APCI+):m/z447.1(MH⁺). C₂₆H₃₀N₄O₃에 대한 계산값: C,69.86; H, 7.04; N, 12.07. 실제값: C, 69.50; H, 6.94; N, 11.71.

실시예 79

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐메틸 에스테르

단계A: 6-클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

211 ㎖의 EtOH 중의 3-아미노-부트-2-에노 산 벤질 에스테르 (10.1 g, 52.9 mmol)의 용액에 2-클로로-1,4-벤조퀴논 (9.04 g, 63.4 mmol)을 가하였다. 24 시간 동안 50 ℃에서 가열한 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 건조시키고 농축시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트: 헥산)로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1.02 g (5.12%)의 연한 노란색 분말을 얻었다: mp 221-224 ℃; IR (KBr) 3409,3226,1642,1461,1181 cm^-1; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.55 (s, 3H, CCH₃), 5.29 (s, 2H, OCH₂Ar), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.30 (d,J=6.84 Hz, 1H, ArH),7.36 (t,J=8.30 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d,J=7.57 Hz, 2H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 9.56 (s, 1H, OH), 11.67 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 316.1 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 50: 50-2: 98 H₂O/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류 시간=5.47 분, 95.86% 순도.

단계 B: 6-클로로-4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

6-클로로-4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르를 절차 L에 따라서 6-클로로-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르(7.77 g, 24.6 mmol)로부터 합성하고, 차가운 EtOH와 함께 분쇄하여 6.77g (73.8%)의 백색 고체를 얻었다: mp 178-180 ℃; IR (KBr) 3298,2951,1687,1425,1437,1264,1078 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.14 (s, 6H, N (CH₃)₂) 4.06 (s, 2H, NCH₂Ar), 5.23 (s, 2H, OCH₂Ar), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.31-7.39 (m, 3H, ArH), 7.44 (d,J=6.84 Hz, 2H, ArH), 11.85 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 373.1 (MH⁺). HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C-18 50: 50-2: 98 H₂O/CH₃CN + 0.05% TFA): 체류 시간=3.10 분, 99.09% 순도.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐메틸 에스테르를 절차 M에 따라서 6-클로로-4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (6.77 g, 18.2 mmol)로부터 합성하고, 아세톤과 함께 분쇄하여 6.05 g (71.7%)의 빛나는 백색 분말을 얻었다: mp 90-93 ℃; IR (KBr) 3291,2933,2858,1673,1427,1076 cm- ; IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01-1.71 (m, 10H, 지방족 CH), 1.75 (d,J=13.43 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.37 (d,J=10.50 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.45-2.46 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH₃), 2.64-2.74 (m, 2H, 지방족 CH), 2.94-2.99 (m, 1H, 지방족 CH), 3.38 (dd,J=18.56,7.08 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.21 (dd,J=26.12,12.21 Hz, 2H, OCH₂Ar), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.29-7.43 (m, 5H, ArH), 11.62 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 465.2 (MH⁺). C₂₇H₂₉N₂0₃Cl₁에 대한 계산값: C, 69.74; H, 6.29; N, 6.02. 실제값: C, 69.45; H, 6.68; N, 5.82.

실시예 80

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸,1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

단계A: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸의 벤조 산과의 무수물

250 ㎖, 3 구, 환저 플라스크에 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2메틸-, 페닐메틸 에스테르 (실시예 79, 단계C, 5.44 g, 11.7 mmol), THF (58.6 ㎖, 0.2 M), Et3N (1.63 ㎖, 11.7 mmol), 및 10% Pd(OH)₂/C (1.26 g)을 순서 대로 가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통해서 여과하고, 이 노란색 여액을 다음 단계로 보냈다. 이 노란색 여액에 벤조일 클로라이드를 적가하였다(1.36 ㎖, 11.7 mmol). 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 용매를 제고하여 갈색 오일을 얻었다. 아세톤과 함께 분쇄하여 3.50 g (62.4%)의 노란색 분말을 얻었다: mp 160-165 ℃;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10-1.58 (m, 10H, 지방족 CH), 1.83 (d,J=12.94 Hz,1H, 지방족 CH), 2.41-2.46 (m, 2H, 지방족 CH), 2.51 (s, 3H, CCH₃), 2.66-2.71 (m, 1H, 지방족 CH), 2.98-3.01 (m, 2H, 지방족 CH), 3.38 (dd,J=17.82,6.59 Hz, 1H, 지방족 CH), 7.29 (s, 1H, ArH), 7.58 (t,J=7.57 Hz, 2H, ArH), 7.74 (t,J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d,J=7.08 Hz, 2H, ArH), 12.14 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 479.1 (MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸,1-(4-플루오로페닐) 에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸,1-(4-플루오로페닐) 에틸 에스테르를 절차 N에 따라서 1-(4-플루오로-페닐)-에탄올(0.900 g, 7.16 mmol) 및 피롤로[3',2':5,6][1]-벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9, 10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸의 벤조산과의 무수물 (0.857 g, 1.79 mmol)로부터 합성하였다. 이 생성물을 t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화하여 0.210 g (23.6%)의 백색 분말을 얻었다: mp 102-107 ℃; IR (KBr) 2934,2859,1674,1428,1055 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.81 (m, 11H, 지방족 CH), 1.55 (d,J=6.59 Hz, 3H, OCHCH₃), 2.37 (d,J=10.25 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.44-2.46 (m, 1H, 지방족 CH), 2.46 (s, 3H, CCH₃), 2.63-2.75 (m, 2H, 지방족 CH), 2.97-3.14 (m, 1H, 지방족 CH), 3.20 (dd,J=13.18,6.59 Hz, 1H, 지방족 CH), 5.95 (q,J=6.59 Hz, 1H, OCHCH₃), 7.15-7.19 (m, 3H, ArH), 7.43-7.49 (m, 2H, ArH), 11.62 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 497.2 (MH⁺). C₂₈H₃₀N₂O₃F₁Cl₁에 대한 계산값: C, 66.82; H, 6.15; N, 5.57. 실제값: C, 66.96; H, 6.39; N, 5.46.

실시예 81

퀴놀리지늄,1-[[(4-플루오로페닐)메톡시]카르보닐]-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일]메틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-,클로라이드

125 ㎖의 CH₂C1₂중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(4-플루오로페닐)메틸 에스테르 (0.500 g, 1.11 mmol)의 용액에 에테르성 HCl을, 이 용액이 뿌옇게 될 때까지 일부분씩 가하였다. 상기 용매를 제거한 후, 노란색 잔사를 아세톤과 함께 분쇄하여 0.307 g (61.0%)의 백색 분말을 얻었다: mp 179-185 ℃; IR (KBr) 3408,3193,2934,1697, 1431,1152 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC13) 6 (m, IH. 지방족 CH), 1.52-1.77 (m, 8H, 지방족 CH), 2.07-2.15 (m, 1H, 지방족 CH), 2.26 (d,J=14.65 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.40-2. 54 (m, 2H, 지방족 CH), 2.58 (s, 3H, CCH₃),3.10-3.18 (m, 2H, 지방족 CH), 3.34-3.48 (m, 2H, 지방족 CH), 5.28 (dd,J=14.65,12.45 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.78 (d,J=14.65 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.14 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.41 (t,J=5.37 Hz, 1H, ArH), 8.58 (s, 1H, OH), 12.52 (s, 1H, NH); MS (APCI+): m/z 449.3 (MH⁺). C₂₇H₃₀N₂0₃F₁Cl₁에 대한 계산값: C, 66.87; H, 6.23; N, 5.78; Cl, 7.31; F, 3.92.실제값: C, 66.37; H, 6.27; N, 5.69; Cl, 7.64; F, 4.02.

실시예 82

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-1,2-디메틸-,(4-플루오로페닐) 메틸 에스테르

20 ㎖의 DMF 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-디메틸-,(4-플루오로페닐) 메틸 에스테르(0.500 g, 1.11 mol)를 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.049 g, 1.23 mmol, 헥산으로 세척됨)에 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.076 ㎖, 1.23 mol)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 이 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 15 ㎖의 물로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다(5 x50 ㎖). 상기 유기층을 농축시켜서 노란색 고체를 얻고, 이것을 아세톤과 함께 분쇄하여0.274 g (52.7%)의 백색 고체를 얻었다: mp 179-180 ℃; IR (KBr) 3466,2932,2854,1673, 1482,1155 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.06-1.21 (m, 3H, 지방족 CH), 1.36-1.58 (m, 7H, 지방족 CH), 1.79 (d,J=14.20 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.34 (d,J=10.74 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.42-2.49 (m, 2H, 지방족 CH), 2.49 (s, 3H, CCH₃), 2.64 (t,J=10.74 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.86 (t,J=11.48 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.10 (dd,J=18.31,6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 3.59 (s, 3H, NCH₃), 5. 21 (dd,J=29.05,11.96 Hz, 2H, OCH₂Ar), 6.64 (d,J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.16-7.22 (m, 3H, ArH), 7.48 (t,J=7.81 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 463.1 (MH⁺). C₂₈H₃₁N₂O₃F_l에 대한 계산값: C, 72.71; H, 6.76; N, 6.06. 실제값: C, 72.89; H, 6.72; N, 5.92.

실시예 83

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐프로필 에스테르

단계 A: 5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 1-페닐-프로필 에스테르

이 화합물을 절차 A에 따라 제조하였다. 백색 고체, mp 144-145.5 ℃ MS (APCI-): m/z 350.1 (M-H).

단계 B: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 1-페닐-프로필 에스테르

5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 1-페닐-프로필 에스테르 (1. 36 g, 3.86 mmol)을 10 ㎖의 메탄올과 혼합하고, 이어서 NaOCH₃(0.834 g, 15.4 mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류하면서 1 분간 교반하고, 이어서 주위 온도까지 냉각되도록 하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 10 ㎖의 물과 혼합하고, 생성된 반응 혼합물을 pH = 1이 될 때까지 5% HCl로 처리하여 백색 침전물을 얻었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 60 ㎖)로 추출하였다. 상기 합쳐진 유기 혼합물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 검은색 진한 오일을 얻었고, 추가로 HCC1₃중의 10% MeOH을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하여 정제하여, 원하는 생성물 1.13 g (98%)을 갈색 고체로 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.917 (t,J=7.33 Hz, 3H, CHCH₂CH₃), 1.84-2.03 (m, 2H, CHCH₂CH₃), 2.59 (s, 3H, ArCH₃), 5.84 (t,J=5.68 Hz, 2H, CHCH₂CH₃), 6.59 (dd,J=8.61,2.38 Hz, 1 H, ArH), 7.12 (d,J=8.61 Hz, 1H, ArH), 7.23-7.41 (m, 6H, ArH), 8.87 (s, 1H, 교환가능한 양성자), 11.6 (bs, 1H, 교환가능한 양성자).

단계 C: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 1-페닐-프로필 에스테르

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산,1-페닐-프로필 에스테르 (1.07 g, 3.60 mmol) 및 수성 Me₂NH(40%, 0.99 ㎖, 7.92 mmol)를 2.4 ㎖의 EtOH와 혼합하고, 이 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 히트 건으로 가열하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 수성 HCHO (37%, 0.35 g, 4.3 mmol)를 가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안, 이어서 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하고(2 x 30 ㎖), Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시키고, 용출제로서 100% EtOAc, 이어서HCC1₃중의 10% MeOH을 사용하여 크로마토그래피하여 0.50 g (38%)의 순수한 표제 화합물을 노란색 발포체로 얻었다: mp 50-62 ℃; MS (APCI+): m/z 367.2 (MH⁺).

단계 D: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7, 8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐프로필 에스테르

퍼클로레이트 염(0.38 g, 1.6 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 30 ㎖의 에테르의 혼합물에 30 ㎖의 수성 NaOH(2N)를 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 분리 깔때기 속에서 모든 고형분이 용해될 때까지 흔들었다. 두 개의 층이 분리되고, 수성 상을 에테르로 추출하였다(2 x 30 ㎖). 합쳐진 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류 오일을 10 ㎖의 디옥산 중에 녹이고, 이어서 인돌 만니히 염기(0.45 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 18 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 건조시키고 진공에서 농축시켜서 진한 오일을 얻었다. 상기 조 생성물을 추가로 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 50% EtOAc) 0.40 g (71 %)의 표제 화합물을 백색 발포체 형태로 얻었다: mp 90-115 ℃; MS (APCI+): m/z 459.3 (MH⁺).

실시예 84

퀴놀리지늄,1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-1-[[5-히드록시-2-메틸-3-[(페닐메톡시)카르보닐]-1H-인돌-4-일]메틸]-,클로라이드

CH₂C1₂중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐메틸 에스테르 (0.209 g, 0.485 mmol)의 용액에 에테르성 HCl을 가하였다. 주위 온도에서 1 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 이 잔사를 2-부탄온과 함께 분쇄하였다. 여과하고 진공하에서 건조하여 0.18 g (79%)의 원하는 화합물을 백색 고체로 얻었다: MS (APCI+): m/z 431.3 (MH⁺). C₂₇H₃₀N₂0₃·1.0HCl·0.3H₂O에 대한 계산값: C, 68.65; H, 6.74; N, 5.93; Cl, 7.50; H₂O,1.14. 실제값: C, 68.62; H, 6.80; N, 6.00; Cl, 7.54; H₂O, 0.93.

실시예 85

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(4-니트로페닐) 메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르 (0.149 g, 0.341 mmol)을 15 ㎖의 THF에 녹이고, 이 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(0.5 ㎖) 및 Pd(OH)₂/C (20%, 0.125 g)을 가하였다. 상기 생성된 반응 용액을 주위 온도, 수소 분위기하에서 상기 벤질 에스테르가 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 그 여액을 주위 온도, 진공중에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

DMF 중에서의 디벤질화 반응의 조 생성물 용액에 p-니트로벤질브로마이드 및 DBU를 가하였다. 상기 생성된 반응 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ㎖의 EtOAc로 희석하고 연속하여 포화 수성 NaHC0₃(3 x 50 ㎖) 및 물(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 상기 용액을 진공 중에서 농축시키고 HCCl₃중의 10% MeOH 및 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 2 회 크로마토그래피하여 정제하여 28 mg (17%)의 원하는 생성물을 노란색 고체로 얻었다: mp 240-242 ℃; MS (APCI+): m/z 476.3 (MH⁺).

실시예 86

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,벤조 산과의 무수물

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐메틸 에스테르 (10.15 g, 23.58 mmol)를 110 ㎖의 THF 중에 용해시키고, 그 용액을 교반 막대 및 수소 벌룬에 연결된 3-웨이 스탑콕이 장착된 환저 플라스크에 옮겼다. 이 용액에 트리에틸아민 (3.287 ㎖, 23.58 mmol), 이어서 Pd(OH)₂/C(20%, 2.7 g)을 가하였다. 이 플라스크를 수소 기체로 수 회 퍼지시켰다. 상기 생성된 반응 용액을 주위 온도, 수소 분위기 하에서, 상기 벤질 에스테르가 완전히 소비될 때가지 교반하였다(이 경우에 2 시간). 상기 촉매를 여과하여 제거하고 그 여액을 다음 단계에서 사용하였다.

상기 여액에 벤조일 클로라이드(2.737 ㎖, 23.58 mmol)를 가하였다. 상기 생성된 반응 용액을 주위 온도, 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 제거하였다. 상기 여액을 진공에 연결하여 진한 오일을 얻고, Et₂0와 함께 분쇄하여 9.18g (2 단계 동안 88%)의 원하는 생성물을 백색 고체로얻었다: mp 159-160 ℃; MS (APCI+): m/z 443.3 (MH⁺).

일반 절차 Q: 상기 혼합된 무수물로부터의 에스테르 합성

상기 혼합된 무수물(1 eq.)을 상기 상응하는 알콜( > 2 eq.)과 혼합하고, 상기 생성된 슬러리를 투명한 용액이 얻어질 때까지 120-150 ℃에서 가열하였다. 주위까지 냉각시킨 후, 상기 용액을 EtOAc로 희석하고, 이어서 수성 NaHC0₃(포화)와 혼합한다. 이 혼합물을 5 분 간 두었다. 두 개의 층이 분리되고, 상기 유기층을 간수 및 물로 세척하고, 이어서 MgSO₄상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

실시예 87

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1R)-1-페닐에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1R)-1-페닐에틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 (R)-(+)-1-페닐에탄올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 예비 실리카 겔 플레이트 상에서 용출제로서 100% 아세토니트릴을 사용하여 크로마토그래피하여 25 mg의 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다: mp 100-112 ℃; MS용출제 (APCI+): m/z 445.3 (MH⁺).

실시예 88

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(4-플루오로페닐) 에틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 1-(p-플루오로페닐)에탄올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 첫번째로 실리카 겔 칼럼(용출제: 헥산 중 30%의 EtOAc) 상에서 이어서 예비 실리카 겔 플레이트(용출제: 100% 아세토니트릴) 상에서 크로마토그래피하여 54.5 mg (37%)의 원하는 생성물을 노란색 발포체로 얻었다: mp 98-110 ℃; MS (APCI+): m/z 463.1 (MH⁺).

일반 절차 R: 혼합된 무수물로부터 6 개의 에스테르들의 병행 합성

상기 혼합된 무수물 (1 eq.) 및 상기 상응하는 알콜 (2 eq.)을 VWR 60826-202 튜브 안에서 혼합하였다. 상기 튜브에 느슨하게 뚜껑을 씌우고 120 ℃에서 7분간 오일 욕조에 집어넣었다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 10 ㎖의 에테르 및 10 ㎖의 포화 수성 Na₂SO₄를 상기튜브에 가하였다. 상기 혼합물을 1 분간 교반하고, 이어서 상기 에테르 층을 MgSO₄와 함께 새 튜브로 옮겼다. 10 분 후, 상기 MgSO₄를 여과하여 제거하였다. 상기 여액을 질소 스트림으로 블로잉하고, 잔사를 0.2 ㎖의 에테르 중에 다시 용해시키고 1 g의 실리카 겔을 포함하는 SPE 카트리지 상에 옮겼다. 상기 짧은 칼럼을 20 ㎖의 헥산 중의 10%의 EtOAc 용액으로 용출시켰다. 상기 회수된 분획들은 주로 상응하는 알콜을 포함하는데 그것들을 버린다. 이어서 상기 칼럼을 5 ㎖의 헥산 중의 10%의 EtOAc 용액으로 용출시켰다. 상기 회수된 분획을 농축시켜서(질소 스트림으로 블로잉함) 상기 조 생성물을 얻었다.

실시예 89

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,페닐 에스테르를 절차 R에 따라서 페놀로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제하지 않았다: 백색 고체; MS (APCI+):m/z 417.1 (MH⁺).

실시예 90

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르를 절차 R에 따라서 1,1,1,3,3,3-헥스플루오로-2-페닐-2-프로판올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제하지 않았다. 백색 고체; MS (APCI-): m/z 565.1 (M-H).

실시예 91

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,비시클로 [2.2.1]헵트-2-일 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일 에스테르를 절차 R에 따라서 엑소-노르본올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제하지 않았다. 백색 고체; MS (APCI-): m/z 433.2 (M-H).

실시예 92

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50-70%의 에테르 ) 0.15 g (9%)의 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다: mp 110-112 ℃; MS (APCI+): m/z 477.1 (MH⁺).

실시예 93

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로펜틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로펜틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 1-페닐-1-시클로펜탄올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50%의 에테르) 0.15 g (6%)의 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다: mp 205-206 ℃; MS (APCI+): m/z 483.1 (MH⁺).

실시예 94

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로헥실 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-페닐시클로헥실 에스테르를 절차 Q에 따라서 1-페닐시클로헥산올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50-70%의 에테르) 0.13 g (5%)의 원하는 생성물을 노란색 고체로 얻었다: mp 217-219 ℃; MS (APCI-): m/z 497 (M-H).

실시예 95

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,3-(히드록시메틸)페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,3-(히드록시메틸)페닐 에스테르를 절차 Q에 따라서 3-히드록시벤질 알콜로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50-100%의 EtOAc) 0.196 g (16%)의원하는 생성물을 백색 발포체로 얻었다: mp 138-140 ℃; MS (APCI+): m/z 447.2 (MH⁺).

실시예 96

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(3-히드록시페닐)메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][l]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(3-히드록시페닐)메틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 3-히드록시벤질 알콜로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50-100%의 EtOAc) 0.4818 g (39%)의 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다: mp 231-233 ℃; MS (APCI+): m/z 447.1 (MH⁺).

실시예 97

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1S)-1-(4-피리디닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,(1S)-1-(4-피리디닐)에틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 (S)-(-)-1-(4-피리딜)에탄올로부터 합성하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 100% EtOAc) 0.09 g의 원하는 생성물을 노란색 발포체로 얻었다: mp 105-115 ℃; MS(APCI+): m/z 447. 2 (MH⁺).

실시예 98

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[6-(메톡시카르보닐)-2-피리디닐]메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[6-(메톡시카르보닐)-2-피리디닐]메틸 에스테르를 절차 Q에 따라서 6-(히드록시메틸)-피콜린 산 에틸 에스테르로부터 합성하였다. 상기 조 생성물의 EtOAc 용액(40 ㎖)을 40 ㎖의 0.5 N HCl 용액과 분리 깔때기 안에서 혼합하고 잘 흔들고, 이어서 상기 수성 상을 2 N NaOH 용액으로 pH = 1까지 염기화하고 잘 흔들었다. 이어서 상기 2 개의 층을 분리하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 헥산 중의 50-100%의 EtOAc) 0.87 g (53%)의 원하는 생성물을 백색 발포체로 얻었다: mp 90-100 ℃; MS (APCI+): m/z 490.1 (MH⁺).

실시예 99

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-피리디닐메틸 에스테르

2-피리딜메탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,2-피리디닐메틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물의 EtOAc 용액(40 mL)를 분별 깔대기 중에서 HCl 용액(0.5 N) 40 mL와 섞고, 잘 흔든 다음, NaOH 용액(2N)을 사용하여 수성상을 pH 1로 염기화한 다음, 잘 흔들었다. 이어서, 2개의 층을 단리시켰다. 이 절차를 3회 반복한 후에, 유기층를 단리시키고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헥산 중 EtOAc 60-100%) 원하는 생성물(백색 발포체) 1.39 g(72%)을 얻었다. mp 85-95℃; MS(APCI⁺):m/z432.2(MH⁺).

실시예 100

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 에스테르

MeOH(20 mL)중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[6-(메톡시카르보닐)-2-피리디닐)메틸 에스테르(797.4 mg, 1.629 mmol)에 NaOH(1N) 6.5 mL(6.5 mmol)를 가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 15분간 환류시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(용리액: HCCl₃중의 MeOH 10-30%)하여 정제하였고, 그 결과 유리 산 및 나트륨염의 혼합물 0.62 g을 얻었다. 상기 혼합물 0.5 g을 MeOH/HCCl₃중에 용해시킨 다음, HCl(1N) 0.64 mL와 혼합하였다. 상기 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(용리액: HCCl₃중의 MeOH 10-30%)한 다음 MeOH로부터 재결정화하여 정제하였고, 그 결과 원하는 생성물(백색 고체) 0.25 g을 얻었다: MS(APCI-):m/z474.1(M-H).

실시예 101

(6-카르복시-2-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와, 에탄아미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, 염(1:1)

에탄올 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 에스테르(167.5 mg, 0.3522 mmol)의 현탁액에 수성 콜린 바이카보네이트(5.66 M, 0.056 mL, 0.32 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 에탄올 2 mL 중에 용해시킨 다음, 에테르 70 mL로 희석시켰다. 빙조에서 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하여 수거하였고, 그 결과 원하는 생성물(황색 고체) 0.15 g(74%)을 얻었다: mp 120-130℃; MS(APCI-):m/z474.1(M-H). C₂₇H₂₈N₃O₅·1.0C₅H₁₄N₁O₁·0.2 C₅H₁₅N₁O₂·1.8H₂O에 대한 계산값: C, 62.38; H, 7.71; N, 9.26. 실제값: C, 62.40; H, 7.58; N, 9.03.

실시예 102

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐)메틸 에스테르

5-히드로시메틸-니코틴산 메틸 에스테르로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]메틸 에스테르를 절차 Q에 따라 합성하였다. 조 생성물 EtOAc 용액(40 mL)를 분별 깔대기 중에서 HCl 용액(0.5 N) 40 mL와 섞고 잘 흔든 다음, 수성상을 NaOH(2N)로 염기화하여 pH 1로 만들고 잘 흔들었다. 이어서, 2개의 층을 단리시켰다. 이 절차를 2회 반복한 후에, 유기층을 단리시키고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc 50-100%)한 다음 에테르로부터 재결정화하여 원하는 생성물(황색 고체) 0.4254 g(25%)을 얻었다: mp 195-197℃; MS(APCI⁺):m/z490.1(MH⁺).

실시예 103

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 에스테르

MeOH(30 mL)중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,[5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐)메틸 에스테르(391.6 mg, 0.7999 mmol)에 NaOH(1N) 3.2 mL(3.2 mmol)를 가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50℃에서 60 분간 교반하였다. 주위온도로 냉각시킨 후, 수성 HCl(1N) 3.2 mL를 가한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(용리액: HCCl₃중의 MeOH 10-30%)한 다음 에테르로 분쇄하여 정제하였고, 그 결과 원하는 생성물(백색 고체) 0.25 g(67%)을 얻었다: mp 224-227℃; MS(APCI):m/z474.1(M-H).

실시예 104

(5-카르복시-3-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와, 에탄아미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, 염(1:1)

에탄올 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 에스테르(170.3 mg, 0.3580 mmol)의 현탁액에 수성 콜린 바이카보네이트(5.66 M, 0.0569 mL, 0.322 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 에탄올 2 mL 중에 용해시킨 다음, 에테르 70 mL로 희석시켰다. 빙조에서 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하여 수거하였고, 그 결과 원하는 생성물(베이지색 고체) 0.163 g(79%)을 얻었다: mp 147-152℃; MS(APCI-):m/z474.1(M-H). C₂₇H₂₈N₃O₅·1.0C₅H₁₄N₁O₁·0.28C₄H₁₀O ·1.2Si₁O₂·1.4H₂O에 대한 계산값: C, 57.09; H, 6.89; N, 8.04. 실제값: C, 57.09; H, 6.70; N, 7.77.

실시예 105

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-3-일)에틸 에스테르

1-(4'-메틸-비페닐-3-일)-에탄올로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2 -i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-3-일)에틸 에스테르를 절차 Q에 따라 합성하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc 40%)하여 원하는 생성물(백색 발포체) 0.67 g(36%)을 얻었다: mp 105-115℃; MS(APCI⁺):m/z535(MH⁺).

실시예 106

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디메틸페닐)에틸 에스테르

1-(2,6-디메틸-페닐)-에탄올로부터 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디메틸페닐)에틸 에스테르를 절차 Q에 따라 합성하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc 30-50%)하여 황색 발포체 상태의 불순한 원하는 생성물 1.02 g을 얻었다: mp 100-105℃; MS(APCI⁺):m/z473.3(MH⁺).

절차 S: 어레이(array) 합성 절차

혼합된 무수물(1 당량) 및 상응하는 알코올(2-4 당량)을 VWR 60826-202 튜브에서 혼합하였다. 이 튜브에 마개를 헐렁하게 씌우고, 맑은 용액이 얻어질 때까지(일반적으로, 5 내지 7 분간) 120℃의 오일 욕조에 잠기게 하였다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, EtOAc 6 mL 및 Na₂SO₄포화 수용액 5 mL를 상기 튜브에 가하였다. 이 혼합물을 잘 흔들고, 1 분간 교반한 다음, 유기층을 피펫으로 옮기고 MgSO₄1 팩(pack)(시린지 필터에 채워짐)을 통해 여과한 다음 EtOAc 1mL로 씻었다. 여액을 바이엘 2 dram 중에 수거하였고 질소 기류를 내뿜어 시료를 건조시켰다. 잔사를 ISOC 시스템을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였고, 그 결과원하는 생성물을 얻었다.

아래 실시예 107 내지 실시예 142는 절차 S와 유사한 방식으로 제조되었다.

실시예 107

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S, 2R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르

실시예 108

피롤로[3',2':5,6][1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르

실시예 109

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-나프탈레닐 에스테르

실시예 110

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 디페닐메틸 에스테르

실시예 111

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 에스테르

실시예 112

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디히드로-1-아세나프틸레닐에스테르

실시예 113

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로헥실(페닐)메틸 에스테르

실시예 114

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 9H-플루오렌-9-일 에스테르

실시예 115

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐 에스테르

실시예 116

피롤로[3',2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, ［(2R,3R)-3-페닐옥시라닐］메틸에스테르

실시예 117

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스테르

실시예 118

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 10,11-디히드로-5H-디벤조［a,d］시클로헵텐-5-일 에스테르

실시예 119

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-메틸페닐)페닐메틸 에스테르

실시예 120

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필(4-플루오로페닐)메틸 에스테르

실시예 121

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일 에스테르

실시예 122

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-브로모페닐)에틸 에스테르

실시예 123

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르

실시예 124

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, ［(2S,3S)-3-페닐옥시라닐］메틸에스테르

실시예 125

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르

실시예 126

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르

실시예 127

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로펜틸-1-페닐에틸 에스테르

실시예 128

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-［1,1＇-비페닐］-4-일-1-메틸에틸 에스테르

실시예 129

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1-페닐-2-프로피닐 에스테르

실시예 130

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1.1-디페닐에틸 에스테르

실시예 131

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1,2-디페닐에틸 에스테르

실시예 132

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로헥실에스테르

실시예 133

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디페닐에틸 에스테르

실시예 134

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐-2-프로피닐 에스테르

실시예 135

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, ［1,1＇-비페닐］-4-일메틸 에스테르

실시예 136

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르

실시예 137

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2,3,4-테트라히드로-7,8-디메톡시-2-메틸-4-이소퀴놀리닐 에스테르

실시예 138

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(디메틸아미노)페닐］에틸에스테르

실시예 139

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-피라지닐에틸 에스테르

실시예 140

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-(디프로필아미노)-1,1-디메틸-2-부티닐 에스테르

실시예 141

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일-에스테르

실시예 142

피롤로[3', 2':5,6]［1］벤조피라노［3,2-i］퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르

실시예 143

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-트리플루오로메틸벤질 에스테르

DMF(50 mL) 중의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(4.5 g, 23.54mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.58 g, 23.54 mmol)의 혼합물에 2'-브로모-2,2,2-트리플루오로-p-크실렌(6.2 g, 25.89 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 씻고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 원하는 생성물(백색 고체) 4.26 g(52%)을 얻었다: mp 224-225℃; MS(APCI⁺):m/z350.1(MH⁺). C₁₈H₁₄F₃N₁O₃에 대한 계산값: C, 61.89; H, 4.04; N, 4.01. 실제값: C, 61.87; H, 4.00; N, 3.98.

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-트리플루오로-메틸벤질 에스테르

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-트리플루오로메틸벤질 에스테르 (3.0 g, 8.59 mmol) 및 수성 디메틸아민(40%, 2.37 mL, 18.9 mmol)을 에탄올(6.7 mL)와 혼합하였다. 이 혼합물을 묽은 용액이 얻어질 때까지 히트건(heatgun)으로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 HCHO(37%, 0.83 g, 10.31 mmol)를 가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1/2 부피로 진공 농축시켜 고체를 얻었고, 이 고체를 여과하였다. 고체를 에탄올-물로 씻고 진공 건조시켜 순수한 표제 화합물(회색을 띤 백색 고체 발포체) 1.8 g(52%)을 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 407.2(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 에스테르

과염소산염(1.37 g, 5.75 mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 100 mL의 혼합물에 수성 NaOH(2N) 150 mL를 가하였다. 생성되는 혼합물을 고체가 모두 용해될 때까지 분별 깔대기에서 흔들었다. 2개의 층을 단리시키고, 수성층을 에테르(50 mL)로 2회 추출하였다. 혼합된 에테르층을 Na₂SO₄상에거 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 25 mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히(mannich) 염기 1.8 g(4.42 mmol)을 가하고, 생성되는 반응 혼합물을 질소하에서 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중 에텔 아세테이트 10 내지 30%)로 더 정제하여 표제 화합물(백색 발포체) 1.21 g(55%)을 얻었다: mp 97-99℃; MS(APCI⁺):m/z499.2(MH⁺). C₂₈H₂₉F₃N₂O₃에 대한 계산값: C, 67.46; H, 5.86; N, 5.62; F, 11.43. 실제값: C, 67.13; H, 5.86; N, 5.45; F, 11.32.

실시예 144

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, (4-클로로페닐)메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-클로로벤질 에스테르

DMF(50ml) 중의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(5.0g, 26.15mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.98g, 26.15mmol)의 혼합물에 4-클로로벤질 브로마이드(5.9g, 28.77mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정하여 원하는 생성물 5.0g(61%)을 회백색 고체로서 얻었다: mp 236-237℃; MS(APCI-):m/z314.1 (M-H).

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-클로로벤질 에스테르

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 4-클로로벤질 에스테르(4.0g, 12.7mmol) 및 디메틸아민 수용액(40%, 3.5mL, 27.8mmol)을 에탄올 10.4mL와 혼합하였다. 상기 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 힛건(heatgun)으로 가열시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCHO 수용액(37%, 1.24g, 15.2mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 순수한 표제 화합물 2.3g(49%)을 회백색 발포체로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z373.2(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-(4-클로로페닐)메틸 에스테르

과염소산염(1.9g, 8.02mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 150mL의 혼합물에 NaOH 수용액(2N) 200mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 분별깔때기에서 진탕시켰다. 2개의 층이 분리되었고 수성층을 에테르(100mL로 2회)로 추출하였다. 수거한 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 30mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히 염기(2.3g, 6.17mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산중의 에틸 아세테이트 20-25%)로 더 정제하여 표제 화합물 1.7g(59%)을 백색 고체로서 얻었다: mp 220-221℃; MS(APCI⁺):m/z465.3(MH⁺).

실시예 145

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

DMF(50ml) 중의 5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산(4.5g, 25.4mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.87g, 25.4mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(4.78g, 27.94mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 원하는 생성물 2.4g(36%)을 회백색 고체로서 얻었다: mp 184-186℃; MS(APCI-):m/z266.1 (M-H).

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르

5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르(2.3g, 8.6mmol) 및 디메틸아민 수용액(40%, 2.37ml, 18.9mmol)을 에탄올 6.67mL와 혼합하였다. 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCHO 수용액(37%, 0.84g, 10.32mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 50%-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 순수한 표제 화합물 2.16g(77%)을 회백색 발포체로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z325.3(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 페닐메틸 에스테르

과염소산염(1.91g, 8.02mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 150mL의 혼합물에 NaOH 수용액(2N) 200mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 분별깔때기에서 진탕시켰다. 2개의 층이 분리되었고 수성층을 에테르(100mL로 2회)로 추출하였다. 수거한 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 30mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히 염기(2.0g, 6.17mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.2g(47%)을 회백색 고체로서 얻었다: mp 255-257℃; MS(APCI⁺):m/z417.3(MH⁺).

실시예 146

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

DMF(50ml) 중의 5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산(4.5g, 25.4mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.87g, 25.4mmol)의 혼합물에 요오도에탄(4.36g, 27.94mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 원하는 생성물 2.2g(42%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z206.2 (MH⁺).

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(2.1g, 10.23mmol) 및 디메틸아민 수용액(40%, 2.83ml, 22.51mmol)을 에탄올 7.7mL와 혼합하였다. 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCHO 수용액(37%, 0.99g, 12.28mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 50%-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 순수한 표제 화합물 2.1g(78%)을 검(gum)으로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z263.1(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르

과염소산염(2.36g, 9.9mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 150mL의 혼합물에 NaOH 수용액(2N) 250mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 분별깔때기에서 진탕시켰다. 2개의 층이 분리되었고 수성층을 에테르(100mL로 2회)로 추출하였다. 수거한 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 30mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히 염기(2.0g, 7.6mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.7g(63%)을 회백색 고체로서 얻었다: mp 242-244℃; MS(APCI⁺):m/z355.3(MH⁺).

실시예 147

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-히드록시에틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 히드록시에틸 에스테르

DMF(100ml) 중의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(5.0g, 26.15mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.91g, 26.15mmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올(3.6g, 28.77mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 헥산 중의 30%-100% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 2.4g(39%)을 검으로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z236.1 (MH⁺).

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 히드록시에틸 에스테르

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 히드록시에틸 에스테르(2.3g, 9.8mmol) 및 디메틸아민 수용액(40%, 2.7ml, 21.5mmol)을 에탄올 7.4mL와 혼합하였다. 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCHO 수용액(37%, 0.95g, 11.7mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하고, 이어서 염화메틸렌 중의 20% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피를 행하여 순수한 표제 화합물 2.0g(70%)을 검으로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z293.2(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-히드록시에틸 에스테르

과염소산염(2.1g, 8.9mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 150mL의 혼합물에NaOH 수용액(2N) 250mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 분별깔때기에서 진탕시켰다. 2개의 층이 분리되었고 수성층을 에테르(100mL로 2회)로 추출하였다. 수거한 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 25mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히 염기(2.0g, 6.84mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.6g(61%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다: mp 221-223℃; MS(APCI⁺):m/z385.2(MH⁺).

실시예 148

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-메틸페닐)메틸 에스테르

단계 A: 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메틸벤질 에스테르

DMF(100ml) 중의 5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(4.0g, 20.92mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.18g, 20.92mmol)의 혼합물에 α-브로모-m-크실렌(4.28g, 23.1mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 헥산 중의 20%-50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 3.0g(48%)을 황갈색 고체로서 얻었다: mp 165-167℃; MS(APCI⁺):m/z296.2 (MH⁺).

단계 B: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메틸벤질 에스테르

5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 3-메틸벤질 에스테르(2.7g, 9.14mmol) 및 디메틸아민 수용액(40%, 2.52ml, 20.1mmol)을 에탄올 7.4mL와 혼합하였다. 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 힛건으로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCHO 수용액(37%, 0.89g, 10.97mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 50%-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 순수한 표제 화합물 2.0g(62%)을 검으로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z353.3(MH⁺).

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-메틸페닐)메틸 에스테르

과염소산염(1.75g, 7.38mmol, 실시예 3, 단계 B) 및 에테르 100mL의 혼합물에 NaOH 수용액(2N) 150mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 분별깔때기에서 진탕시켰다. 2개의 층이 분리되었고 수성층을 에테르(50mL로 2회)로 추출하였다. 수거한 에테르 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류 오일을 디옥산 25mL 중에 용해시킨 다음, 인돌 만니히 염기(2.0g, 5.67mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 10%-25% 에틸 아세테이트)에 의해 더 정제하여 표제 화합물 1.8g(55%)을 백색 고체로서 얻었다: mp 80-82℃; MS(APCI⁺):m/z445.4(MH⁺).

실시예 149

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르

(S)-(-)-1-페닐에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1] 벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 75mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 98-100℃; MS(APCI⁺):m/z445.2(MH⁺).

실시예 150

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐에틸 에스테르

1-페닐에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40% 에테르를 사용하고, 이어서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 480mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 89-90℃; MS(APCI⁺):m/z445.2(MH⁺).

실시예 151

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, S-(페닐메틸) 에스테르

벤질 메르캅탄으로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, S-(페닐메틸) 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 150mg을 백색 고체로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z447.1(MH⁺).

실시예 152

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르

3-피리딜카르비놀로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1] 벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로 -2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하고, 이어서 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 400mg을 백색 고체로서 얻었다: MS(APCI-):m/z430.1(M-H).

실시예 153

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르

4-트리플루오로-α-메틸벤질 알코올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-50% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 180mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 104-106℃; MS(APCI-):m/z511.1(M-H).

실시예 154

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(펜타플루오로페닐)에틸 에스테르

펜타플루오로-α-메틸벤질 알코올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13, 14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(펜타플루오로페닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 160mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 93-95℃; MS(APCI⁺):m/z535.1(MH⁺).

실시예 155

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 에스테르

2,6-디플루오로-α-메틸벤질 알코올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6] [1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 180mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 85-87℃; MS(APCI⁺):m/z481.1(MH⁺).

실시예 156

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르

S(-)-1-(2-푸릴)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-60% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 300mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 84-86℃; MS(APCI⁺):m/z435.1(MH⁺).

실시예 157

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르폴리닐)-1-페닐에틸 에스테르

α-페닐-4-모르폴린에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르폴리닐)1-페닐에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-60% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 130mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 251-252℃; MS(APCI-):m/z528.2(M-H).

실시예 158

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르

R(+)-1-(2-푸릴)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-60% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 300mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 79-81℃; MS(APCI⁺):m/z435.1(MH⁺).

실시예 159

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르

(S)-(+)-메틸 만델레이트로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-60% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 309mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 103-105℃; MS(APCI⁺):m/z489.2(MH⁺).

실시예 160

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-피리디닐)에틸 에스테르

1-(3-피리딜)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-피리디닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에테르를 사용하고, 이어서 염화메틸렌 중의 10% 메탄올을 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 300mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 78-80℃; MS(APCI⁺):m/z446.2(MH⁺).

실시예 161

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 에스테르

메탄올(60mL) 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르(650mg, 1.33mmol) 용액에 1N NaOH 용액(5.32mL, 5.32mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(용리액: 클로로포름 중의 10-30% 메탄올)에 의해 정제하여 유리 산 및 나트륨 염의 혼합물 0.58g을 얻었다. 상기 혼합물 전부를(0.58g) 메탄올-클로로포름 중에 용해시킨 다음, 1N HCl 0.53mL와 혼합하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(용리액: 클로로포름 중의 10-30% 메탄올)에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로부터 재결정시켜 원하는 생성물 0.35g을 백색 고체로서 얻었다: mp 250-251℃; MS(APCI-):m/z473.1(M-H), C₂₈H₃₀N₂O₅·0.36H₂O에 대한 계산값: C, 69.91; H, 6.44; N, 5.82. 실제값: C, 69.96; H, 6.33; N, 5.59.

실시예 162

(S)-카르복시(페닐)메틸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 에탄아미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, 염(1:1)

에탄올(5mL) 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 에스테르(181mg, 0.38mmol)의 현탁액에 콜린 바이카보네이트 수용액(5.66M, 0.06mL, 0.34mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축 시키고, 잔사를 에탄올 2mL에 용해시킨 다음, 에테르 70mL로 희석하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수거하여원하는 생성물 0.17g(77%)를 회백색 고체로서 얻었다: mp 223-225℃; MS(APCI⁺):m/z475.2(MH⁺), C₂₈H₂₉N₂O₅·C₅H₁₄NO·1.2H₂O에 대한 계산값: C, 66.13; H, 7.64; N, 7.01. 실제값: C, 65.96; H, 7.56; N, 6.78.

실시예 163

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르

(R)-(-)-메틸 만델레이트로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 40%-60% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 750mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 106-108℃; MS(APCI⁺):m/z489.2(MH⁺).

실시예 164

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 에스테르

메탄올(60mL) 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르(670mg, 1.37mmol)의 용액에 1N NaOH(5.5mL, 5.5mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고 1N HCl(5.5mL)를 가하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 크로마토그래피(용리액: 클로로포름 중의 10-30% 메탄올)에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로부터 재결정시켜 원하는 생성물 0.35g을 백색 고체로서 얻었다: mp 248-250℃; MS(APCI-):m/z473.1(M-H).

실시예 165

(R)-카르복시(페닐)메틸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 에탄아미늄,2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, 염(1:1)

에탄올(5mL) 중의 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 에스테르(210mg, 0.44mmol)의 현탁액에 콜린 바이카보네이트 수용액(5.66M, 0.07mL, 0.40mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 투명 용액이 얻어질 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축 시키고, 잔사를 에탄올 2mL에 용해시킨 다음, 에테르 70mL로 희석하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수거하여 원하는 생성물 0.2g(78%)를 회백색 고체로서 얻었다: mp 215-217℃; MS(APCI⁺):m/z475.2(MH⁺), C₂₈H₂₉N₂O₅·C₅H₁₄NO·1.8H₂O에 대한 계산값: C, 64.96; H, 7.70; N, 6.89. 실제값: C, 65.04; H, 7.59; N, 6.55.

실시예 166

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르

4-피리딜카르비놀로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 260mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 199-201℃; MS(APCI⁺):m/z432.5(MH⁺).

실시예 167

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-피리디닐)에틸 에스테르

1-(4-피리딜)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-,1-(4-피리디닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 210mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 219-221℃; MS(APCI⁺):m/z446.2(MH⁺).

실시예 168

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리디닐)에틸 에스테르

1-(2-피리딜)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리디닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50%-75% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 200mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 87-89℃; MS(APCI⁺):m/z446.2(MH⁺).

실시예 169

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-티에닐메틸 에스테르

3-티오펜메탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-티에닐메틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 50% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 330mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 115-116℃; MS(APCI⁺):m/z437.5(MH⁺).

실시예 170

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

S(-)-1-(4-플루오로페닐)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 30%-50% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 300mg을 백색 고체로서 얻었다: mp 108-110℃; MS(APCI⁺):m/z463.3(MH⁺).

실시예 171

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르

R(+)-1-(4-플루오로페닐)에탄올로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로 -2-메틸-, (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물에 대하여 용리액으로서 헥산 중의 30%-50% 에테르를 사용하는 크로마토그래피를 행하여 원하는 생성물 300mg을 백색 고체로서 얻었다: MS(APCI⁺):m/z463.3(MH⁺).

실시예 172

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르

3-피리딜카르비놀로부터 절차 Q에 따라 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노 [3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르를 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)를 행하여 원하는 생성물 1.43g(49.4%)을 고체로서 얻었다: mp 73-80℃; MS(APCI⁺):m/z432.6(MH⁺).

실시예 173

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-에톡시-2-옥소에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-에톡시-2-옥소에틸 에스테르를 에틸 글리콜레이트로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1헥산/EtOAc)하여 표제 생성물 0.5287 g(36.8%)을 고체로 얻었다: mp 60-70^oC; MS(APCI⁺): m/z 427.2(MH⁺).

실시예 174

피리디늄, 3-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-1-메틸, 메탄술포네이트

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르(1 당량) 및 메틸 메탄술포네이트(4 당량)을 1,2-디클로로에탄 중에서 함께 혼합하고 88^oC에서 30분 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 흡입 여과에 의해 침전물을 분리하고 에테르로 세척하여 순수한 표제 생성물 86 mg(41.2%)를 결정으로 얻었다: mp 228-232^oC; MS(APCI⁺): m/z 446.2 (M⁺).

폐환 화학식 I의 몇몇 화합물은 N-11 위치의 고리 질소원자와 N-옥사이드 및 N-4급 알킬염을 추가로 형성할 수 있다. 또한, 폐환 화학식 I의 몇몇 화합물은 R₁₀에 임의로 존재하는 질소원자와 N-옥사이드 및 N-4급 알킬염을 추가로 형성할 수 있다. 이들 구조 형태는 본 발명의 범위에 속한다.

실시예 175

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리지늄, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,11-디메틸-1-[(S)-(1-페닐에톡시)카르보닐]-, 메탄술포네이트

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-페닐에틸 에스테르(0.6 g, 1.349 mmol) 및 메틸 메탄술포네이트(1.089 g, 10.7964 mmol)을 1,2-디클로로에탄(8 ml) 중에서 함께 혼합하고 88^oC에서 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피(2:10 MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 생성물 0.41 g(61.5%)을 고체로 얻었다: mp 160-170^oC; MS(APCI⁺): m/z 459.3(M⁺).

실시예 176

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-푸라닐메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-푸라닐메틸 에스테르를 푸란-3-일-메탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtAOc)하여 표제 생성물 0.40 g(42.4%)을 고체로 얻었다: mp 174-177^oC; MS(APCI⁺): m/z 421.4(MH⁺).

실시예 177

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-니트로페닐)메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-니트로페닐)메틸 에스테르를 2-니트로벤질알콜로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물 0.39 g(35.9%)을 얻었다: mp 200-203^oC; MS(APCI⁺): m/z 476.5(MH⁺).

실시예 178

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-푸라닐메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-푸라닐메틸 에스테르를 푸란-2-일-메탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물 0.24 g(24.8%)을 얻었다: mp 65-77^oC; MS(APCI⁺): m/z 421.4(MH⁺).

실시예 179

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-클로로페닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-클로로페닐)에틸 에스테르를 1-(2-클로로페닐)에탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물 80 mg(5.0%)을 얻었다: mp 95-105^oC; MS(APCI⁺): m/z 479.2(MH⁺).

실시예 180

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 카르복시메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-에톡시-2-옥소에틸 에스테르 (0.47 g, 0.96 mmol)을 메탄올 중 1N NaOH(5.73 mmol, 5.73 mL)와 혼합하고 3시간 동안 50^oC 오일조에 두었다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 1N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 조생성물을 크로마토그래피(처음에 1:1 헥산/에테르, 이후 CHCl₃중 10% MeOH)하여 조 고체 0.374 g을 얻었다. 조 고체를 CHCl₃에 다시 녹이고 여과하여 표제 생성물 78 mg(20.6%)을 고체로 얻었다: MS(APCI⁺); mp 260^oC: m/z 399.1(MH⁺).

실시예 181

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디클로로페닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디클로로페닐)에틸 에스테르를 1-(2,2-디클로로페닐)에탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/에테르)하여 표제 생성물 93 mg(5.30%)을 고체로 얻었다: mp 130-135^oC; MS(APCI⁺): m/z 513.1(M⁺).

실시예 182

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-메톡시페닐)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-메톡시페닐)에틸 에스테르를 1-(2-메톡시페닐)에탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/에테르)하여 표제 생성물 0.90 g(42%)를 고체로 얻었다; mp 115-125^oC; MS(APCI⁺): m/z 475.2(MH⁺).

실시예 183

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르, 11-옥사이드

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르(0.3 g)을 메탄올 중 50% H₂O₂와 혼합하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 H₂O₂를 Pd/C를 사용하여 파괴시켰다. 반응 용액을 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂중 10% MeOH)하여 순수한 표제 생성물 52 mg(48.2%)을 고체로 얻었다: mp 180-190^oC; MS(APCI⁺): m/z 461.2 (MH⁺).

폐환 화학식 I의 몇몇 화합물은 N-11 위치의 고리 질소원자와 N-옥사이드 및N-4급 알킬염을 추가로 형성할 수 있다. 또한, 폐환 화학식 I의 몇몇 화합물은 R₁₀에 임의로 존재하는 질소원자와 N-옥사이드 및 N-4급 알킬염을 추가로 형성할 수 있다. 이들 구조 형태는 본 발명의 범위에 속한다.

실시예 184

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(5-카르복시-3-피리디닐)에틸 에스테르

단계 A: 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에타논

3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(8.75 g, 30 mmol)을 2N H₂SO₄와 혼합하고 이 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 고체 NaHCO₃로 중화시키고 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하고 에테르를 증발시켜 순수한 표제 생성물 6.06 g(89.5%)을 결정으로 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 201 (MH⁺).

단계 B: 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에탄올

화합물 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에타논(5.85 g, 29.2 mmol)을 MeOH(100 mL) 중에서 녹이고 NaBH₄(1.104 g, 29.19 mmol)를 천천히 첨가하였다. TLC로 반응을 관찰하였다. 출발물질이 완전히 소모되었을 때 혼합물을 NaHCO₃용액으로 중화하고 에테르로 추출하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트와 혼합하고 여과하였다. 여액을 농축하여 순수한 표제 생성물을 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 203 (MH⁺).

단계 C: 5-(1-히드록시-에틸)-니코틴산 메틸 에스테르

1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에탄올(6.0 g), 팔라듐 아세테이트(0.14 g), DPPP(0.28 g), 트리에틸아민(6 mL), DMSO(60 mL) 및 MeOH(60 mL)을 함께 혼합하고 반응 혼합물을 100-110^oC에서 18시간 동안 교반하였다. 최종 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고 여과하고, 여액 및 고체를 모았다. 고체를 NaHCO₃에 녹이고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 및 여액을 함께 혼합하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 하에서 농축하여 조생성물을 얻고 이를 1:1 헥산/EtOAc로 크로마토그래피하여 순수한 표제 생성물 3.32 g(61.8%)을 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 182 (MH⁺).

단계 D: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]에틸 에스테르를 5-(1-히드록시-에틸)-니코틴산 메틸 에스테르로부터 Q에 의해 합성하였다. 조생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물 0.81 g(37%)을 고체로 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 504.3 (MH⁺).

단계 E: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(5-카르복시-3-피리디닐)에틸 에스테르

실시예 184, 단계 D의, 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]에틸 에스테르(0.2202 g, 0.4378 mmol)을 메탄올(10 mL) 중에서 1N NaOH(1.75 mmol, 1.75 mL)와 혼합하였다. 반응 플라스크를 1시간 동안 50^oC 오일조에 두었다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 1N HCl(2 mL)을 첨가하여반응 혼합물을 중화하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 조생성물을 얻고 이를 크로마토그래피(20:10, MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 생성물 0.2665 g(100%)을 고체로 얻었다: MS(APCI⁺): m/z 490.2 (MH⁺).

실시예 185

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]-메틸-, 디에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 벤조산과의 무수물(실시예 86) (0.502 g, 1.13 mmol)을 디에틸-5-(히드록시메틸)이소프탈레이트(0.859 g, 3.40 mmol)과 혼합하고 150^oC 오일조에 6분 동안 두었다. 반응액을 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 포화 NaHCO₃로 희석하고 모든 잔사가 용해할 때까지 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발하였다. 생성물을 에테르/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(30% 수율).¹HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ8.64(s, 1H), 8.31(s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.40(d, 2H), 4.44(q, 4H), 3.38-3.44(dd, 1H), 3.04(m, 1H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.44-2.56(m, 2H), 1.40(t, 6H), 1.23-1.78(m, 1H). MS(APCI, m/z, M+1): 575.2. C₃₃H₃₈N₂O₇ㆍ0.67H₂O: 계산값; C, 67.50; H, 6.70; N, 4.77; 실제값; C, 67.19; H, 6.54; N, 4.37.

실시예 186

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-

10 mL THF 중 1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-, 디에틸 에스테르(0.4787 g, 0.83 mmol), 2 mL MeOH 및 2M NaOH 0.83 mL(1.66 mmol)을 혼합하고 50-60^oC로 가열하였다. MS로 관찰하여 반응이 완결될 때까지 2M NaOH 0.83 mL를 2회 첨가하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 에테르로 세척하였다. 수층을 중화하고 농축하였다. 잔사를 고온 MeOH에 녹이고 여과하여 NaCl을 제거하였다. 여액을 농축하고 실온에서 메탄올 중에 녹이고 다시 여과하였다. 여액을 MgSO₄로 건조하고 여과하여 농축하였다. 생성물을 동결건조하여 362.2 mg(83%)을 얻었다. LCMS: 88.17%.

실시예 187

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-클로로-5-니트로페닐)메틸 에스테르

단계 A: 2-클로로-5-니트로벤질 알콜

2개의 샙텀 및 환류 콘덴서가 부착된, 오븐 건조된 3구 플라스크에 2-클로로-5-니트로벤조산(5.53 g, 27.43 mmol), 14 mL THF를 가하고 BF₃ㆍOEt₂(3.5 mL, 27.62 mmol)을 적가하였다. 용액을 가열하여 2시간 동안 환류시키고 이 지점에서 보란 메틸 설파이드 복합체(2M/THF, 18 mL, 36 mmol)를 30분 동안 적가하였다. TLC로 관찰하여 반응이 완결될 때까지 2시간 더 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고 1:1 THF/H₂O 4 mL를 서서히 첨가하고 이어서 5 M NaOH 20.5 mL를 첨가하였다. 반응액을 가열하여 16시간 동안 환류시키고 THF(2회)로 고체를 세척하면서, 뜨거울 때 굵은 소결 유리 여과기를 통해 여과시켰다. 여액을 건조(MgSO₄)하고, 여과, 농축하고 EtOAc/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산으로 추출하고 여과하여 79% 수율로 생성물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ8.45(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 8.86(d, 2H), 2.18(t, 1H). MS(APCI, AP^-) 186.9.

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-클로로-5-니트로페닐)메틸 에스테르

2-클로로-5-니트로벤질 알콜(1.0879 g, 5.80 mmol) 및 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로 -2-메틸-, 벤조산과의 무수물(실시예 86)(0.512 g, 1.15 mmol)을 혼합하여 150^oC 오일조에 6분 동안 두었다. 반응액을 주위 온도로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과, 농축하고 EtOAc/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 57% 수율로 얻었다.¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ11.65(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.42(d, 2H), 3.23(m, 1H), 2.8-3.0(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.30-2.60(m, 3H), 2.37(s, 3H), 1.82-1.87(m, 1H), 1.0-1.75(m, 11H). MS(APCI, AP+): 510.1 LCMS: 98.23% 체류시간: 7.627분.

실시예 188

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-아미노-2-클로로페닐)메틸 에스테르

단계 A: 5-아미노-2-클로로벤조산

라니 니켈(3 gm)을 5-니트로-2-클로로벤조산(10 gm, 150 mL)의 메탄올 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 이후 수소원에 연결하고, 4시간 후에, 반응을 TLC(30% MeOH/CH₂Cl₂)로 관찰하여 완결시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 건조할 때까지 증발시키고, 생성물 8 g을 모으고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI, AP⁺): 172.0.

단계 B: 5-아미노-2-클로로벤질 알콜

셉텀 및 환류 콘덴서가 부착된 오븐 건조된 2구 플라스크에 5-아미노-2-클로로벤조산(2.611 g, 15.22 mmol) 및 7.5 mL THF를 첨가한다. BF₃ㆍOEt₂를 적가하 고 반응액을 가열하여 2시간 동안 환류시킨다. 보란 메틸 설파이드 복합체(2M/THF, 10 mL, 20 mmol)를 적가한다. 반응액을 3시간 동안 환류시키고, 추가의 보란 메틸 설파이드 복합체 3.8 mL를 첨가한다. 1시간 동안 환류를 계속하고, 주위 온도로 냉각시키고 1:1 THF/H₂O 3 mL를 서서히 첨가하고, 이어서 5M NaOH 11.2 mL를 첨가한다. 반응액을 가열하여 16시간 동안 환류시키고 THF(2회)로 고체를 세척하면서, 뜨거울 때 굵은 소결 유리 여과기를 통해 여과시킨다. 여액을 농축하고 잔사를 CH₂Cl₂/H₂O로 분배시킨다. 생성물을 CH₂Cl₂로 3회 추출한다. 유기층에 있는 탠고체(tan solid)를 여과하여 모으고 40^oC 오븐에서 철야 건조하여 생성물 0.6374 g을 얻는다. 유기 여액을 건조(MgSO₄), 여과, 농축하고 MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물 0.56 g을 얻는다.¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ6.93(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.39(dd, 1H), 5.16(s, 2H), 4.38(d, 2H). MS(APCI, AP⁺): 158.0.

단계 C: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-아미노-2-클로로페닐)메틸 에스테르

5-아미노-2-클로로벤질 알콜(1.055 g, 6.70 mmol) 및 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로 -2-메틸-, 벤조산과의 무수물(실시예 86)(0.7023 g, 1.58 mmol)을 혼합하여 150^oC 오일조 중에 6분 동안 둔다. 반응액을 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃로 희석하고 모든 잔사가 용해할 때까지 교반한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고,건조(MgSO₄), 여과하고 농축한다. 생성물을 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 고진공 하에 2일 동안 두어 밝은 분홍색 고체 0.260 g(34%)을 얻는다.¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ11.16(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.37(t, 1H), 4.51(d, 2H), 3.14-3.18(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.30-3.20(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.10-1.75(m, 11H). MS(APCI, AP+): 480.1 LCMS: 91.44% 체류시간: 4.623분.

실시예 189

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-.알파.-옥소-, 에틸 에스테르

2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진(0.926 gm, 1 mm) 및 에틸 옥실레이트(0.123 mL, 1.1 mm)을 THF 20 mL 중에 혼합하고 이 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔사를 EtOAc에 다시 용해시키고, 유기층을 비카르보네이트, 염수로 세척하고 건조할 때까지 증발시켰다. 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 생성물을분리하였다(50 mg, 12.4%). MS(APCI, AP⁺): 397.1.¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ8.3 (s, NH), 7.05(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.4(q, 2H), 2.4-3.6(m, 6H), 2.75(2, 3H), 1.22-2.15(m, 11H), 1.4(t, 3H). C₂₃H₂₈N₂O₄ㆍ1/3H₂O: 계산값; C, 68.69; H, 7.19; N, 6.96; 실제값; C, 68.85; H, 6.98; N, 6.51. Mp: 200^oC.

실시예 190

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4,5-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르

단계 A: 2,3-디메틸퀴논

물 200 mL 중 NaOAc(16.4 gm, 60 mm) 용액에 2,3-디메틸-4-히드록시페놀(5.526 gm, 20 mm) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(17.6 gm, 22 mm) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 용액의 색이 없어질 때까지(3시간) 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조 및 증발하여 총 중량이 5 gm이 되었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 B: 5-히드록시-2,6,7-트리메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 60 mL 중 2,3-디메틸퀴논(3.5 gm, 25.7 mm) 용액에 3-아미노-부트-2-에노산, 벤질 에스테르(5.41 gm, 28.3 mm)을 질소 하에서 첨가하였다. 백색 고체를 여과하고, 여액을 농축하고 생성물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(0.5 gm, 6.3%). MS(APCI, AP⁺): 367.1.

단계 C: 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2,6,7-트리메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르

37.5% 포름알데히드 용액(0.157 mL, 1.94 mm) 및 40% 디메틸아민 용액을 11 mL EtOH 중 5-히드록시-2,6,7-트리메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55^oC에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 순수한 생성물을 MeOH/EtOAc(1:4)로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 분리하였다(0.22 gm, 37.3%). MS(APCI, AP⁺): 367.1.

단계 D: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4,5-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르

퍼클로레이트염 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨 퍼클로레이트 (0.204 gm, 0.855 mm)을 1N NaOH 10 mL에 용해시키고 에테르(3 x 35 mL)로 추출하였다. 에테르를 농축시키고 잔사를 4 mL 디옥산에 다시 용해시켰다. 이민 용액을 8 mL 디옥산 중 4-디메틸아미노메틸-5-히드록시-2,6,7-트리메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르에 첨가하였다. 반응액을 110^oC에서 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 MeOH/EtOAc(1:4)로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 순수한생성물을 분리하였다(0.117 gm, 44.5%). MS(APCI, AP⁺): 459.2. MP: 75-80^oC. C₂₃H₂₈N₂O₄ㆍ2/3H₂O: 계산값; C, 74.11; H, 7.52; N, 5.966.96; 실제값; C, 74.12; H, 7.37; N, 5.77.

실시예 191

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-프로피닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-프로피닐 에스테르를 2-메틸-부트-3-인-2-올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 407.52(MH⁺).

실시예 192

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 에스테르를 1,1,1-트리클로로-2-메틸-프로판-2-올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 500.86 (MH⁺).

실시예 193

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일에스테르를 아다만탄-1-올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS:m/z 474.63(MH⁺).

실시예 194

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1페닐에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1-페닐에틸 에스테르를 2-페닐-프로판-2-올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 459.59(MH⁺).

실시예 195

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로헥실 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로헥실 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 437.59(MH⁺).

실시예 196

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1,2-트리메틸프로필 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1,2-트리메틸프로필 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 425.58(MH⁺).

실시예 197

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로펜틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로펜틸 에스테르를 Q에 의해 제조하였다. MS: m/z 423.56 (MH⁺).

실시예 198

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로헥실-1-메틸에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로헥실-1-메틸에틸 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 465.64(MH⁺).

실시예 199

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,4-디메틸-4-피페리디닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,4-디메틸-4-피페리디닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 452.60(MH⁺).

실시예 200

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-플루오로페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-플루오로페닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 435.50(MH⁺).

실시예 201

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-메틸페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-메틸페닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. Ms: m/z 431.54(MH⁺).

실시예 202

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 417.51(MH⁺).

실시예 203

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(메톡시카르보닐)페닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(메톡시카르보닐)페닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 475.55(MH⁺).

실시예 204

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 417.50(MH⁺).

실시예 205

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 423.44(MH⁺).

실시예 206

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 478.60(MH⁺).

실시예 207

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 441.53(MH⁺).

실시예 208

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 454.62 (MH⁺).

실시예 209

3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와의 프로판디오산 일무수물

3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와의 프로판디오산 일무수물을 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 483.57(MH⁺).

실시예 210

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 440.59(MH⁺).

실시예 211

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸- 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸 에스테르를 Q에 의해 합성하였다. MS: m/z 435.53(MH⁺).

실시예 212

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-벤조푸라닐메틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-벤조푸라닐메틸 에스테르를 벤조푸란-2-일-메탄올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS(APCI⁺): m/z 471.2(MH⁺).

실시예 213

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R, 2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르를 (1R, 2S)-디메틸아미노-페닐-프로판-1-올로부터 Q에 의해 합성하였다. MS(APCI⁺): m/z 502.1(MH⁺).

실시예 214

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S, 2R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르를 (1S, 2R)-2-(디메틸아미노-페닐-프로판-1-올)로부터 Q에 의해 합성하였다. MS(APCI⁺): m/z 502.1(MH⁺).

실시예 215

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로프로필 에스테르

단계 A: 1-(4-플루오로페닐)시클로프로판올

문헌 [Kulinkovich, O.G.; Sviridov, S.V.; Vasilevskii, D.A.; Savchenko, A.I.; 및 Prityskaya, T.S.,J. Org. Chem. USSR (Engl) 1991; 27(2): 250]에 보고된 방법에 이어 1-페닐시클로프로판올의 제조를 위해, 4-플루오로벤조산 에틸 에스테르(65.72 mmol, 11.05 g)를 황색 액체인 1-(4-플루오로페닐)시클로프로판올(5.34 g, 53%)으로 변환시켰다;¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ0.99-1.02(m, 2H, 시클로프로필 CH₂), 1.23-1.26(m, 2H, 시클로프로필 CH₂), 2.22(bs, 1H, OH), 6.987-7.05(m, 2H, ArH), 7.26-7.32(m, 2H, ArH);¹⁹F NMR(CDCl₃) δ-117.09(d,J=15.43 Hz); MS(APCI⁺) m/z 152.9(MH⁺).

단계 B: 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로프로필 에스테르

실시예 47, 단계 B의 방법에 이어, 1-(4-프루오로페닐)-시클로프로판올(35.1 mmol, 5.34 g) 및 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 벤조산과의 무수물(실시예 86)(8.77 mmol, 3.90 g)을 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로프로필 에스테르로 변환시켰다. 생성물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(25-50% 에틸아세테이트/헥산, 이후 30-50% 에테르/헥산)하여 정제하고 2,2,4-트리메틸펜탄으로부터 재결정하여 밝은 황색 고체(0.364 g, 9%)을 얻었다: mp 130-135^oC; IR(KBr) 3302, 2931, 2857, 1689, 1515, 1429, 1221, 1194, 1147, 1068 cm^-1;¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13-1.60(m, 13H, 지방족 CH), 1.71-1.74(m, 1H, 지방족 CH), 1.88(d,J=13.18 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.36(d,J=10.74 Hz, 1H, 지방족 CH), 2.43-2.49(m, 1H, 지방족 CH), 2.53(s, 3H, ArCH₃), 2.66-2.71(m, 2H, 지방족 CH), 2.87-2.90(m, 1H, 지방족 CH), 3.22(dd,J=18.31, 6.84 Hz, 1H, 지방족 CH), 6.61(d, J=8.79 Hz, 1H ,ArH), 7.04(d,J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.11-7.15(m, 2H, ArH), 7.28-7.32(m, 2H, ArH), 11.57(s, 1H, NH);¹⁹F NMR(DMSO-d₆) δ-117.03; MS(APCI⁺) m/z 475.2(MH⁺); 원소분석 C₂₉H₃₁F₁N₂O₃: C, 73.40; H, 6.58; F, 4.00; N, 5.90; 실제값; C, 73.58; H, 6.79; F, 3.93; N, 5.52.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염:

상기 식에서,

A는 O, S이고 부가적으로, X가 C-R₉일 때 A는 NR₁이며;

X는 A가 NR₁일 때 N이거나 또는,

X는 C-R₉이며{여기서, R₉는 할로겐, 수소, 알킬, -CF₃, CH₂F, CHF₂, -(CH₂)_m-OR₁, 아릴, 아릴알킬, -(CH₂)_m-NR₇R₈또는(여기서, m은 0 내지 2의 정수이고 각각의 m은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, q는 0 내지 1의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수임)};

Y는 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴, (CH₂)_m-NR₇R₈, -N(R₁)-(CH₂)v-C(R₇R₈)-아릴 또는 OR₁₀이고{여기서 R₁₀은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 고리와 융합된 시클로알킬, 아릴, (CH₂)_s아릴, -CH₂CF₃, (CH₂)_tC(R₇R₈)-(CH₂)_u아릴,

임 (여기서, s는 1 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 3의 정수이고, u는 0 내지 3의 정수이고, v는 1 내지 3의 정수히고, w는 0 내지 2의 정수임)};

Z는 CR 또는 N이며;

R₁은 수소 또는 알킬이고, 각 R₁은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며;

R 및 R₂는, 수소, 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -(CH₂)_m-NR₇R₈,-(CH₂)_m-COOR₇,-(CH₂)_m-CONR₇R₈, -(CH₂)_m-N(C=O)-R₇, -(CH₂)_m-N-S(=O)₂-R₇, -(CH₂)_m-OR₇, -(CH₂)_m-SO₂NR₇R₈, 및 -(CH₂)_m-S(O)_pR₇으로부터 서로 독립적으로 선택되고(여기서 R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -CF₃이거나, 또는 R₇및 R₈이 함께 O, S 또는 NR₁을 가질 수 있는 3개 내지 7개 원자로부터 시클릭 환을 형성할 수 있고 p는 0 내지 2의 정수임);

R₃는 수소 또는 알킬이며;

R₄는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;

R₅는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실이거나 또는

R₄및 R₅는 그들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7개 원자의 시클릭환을 형성하며;

R₆는 수소 또는 알킬이고;

R₅는 R₄와 함께가 아니라면, R₆와 함께 그들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7개 원자로부터 고리를 형성하고;

N-R₅는 또한 상응하는 N-옥사이드이고;

R₁₁은 수소 또는 알킬이며;

n은 1 내지 3의 정수이고;

j는 1 내지 2의 정수이고, Y가 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아릴일 때 j는 정수 0임 (단, 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르는 불포함).
제1항에 있어서, R₁이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고 X가 C-R₉인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고 X가 C-R₉이며 여기서 R₉는 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, X는 C-R₉이며 (여기서 R₉는 알킬), R₄및 R₅는 그들이 부착된 원자와 함께 5-7 원자 환을 형성하고, Y는 OR₁₀인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, X는 C-R₉이며 (여기서 R₉는 알킬), R₄및 R₅는 함께 6원 환을 형성하고, Y는 OR₁₀(여기서 R₁₀은 알킬, 아릴 또는 -(CH₂)s아릴, -(CH₂)_t-C(R₇R₈)-(CH₂)u-아릴임)인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, X는 C-R₉이며 (여기서 R₉는 Me), R₄및 R₅는 함께 6원 환을 형성하고, R₆는 수소이며; n은 2이고; Y는 OR₁₀{여기서 R₁₀은 알킬, 아릴 또는 -(CH₂)_t-C(R₇R₈)-(CH₂)u-아릴이고, 이 때, t는 0이며, R₇및 R₈은 서로 독립적으로 수소, 알킬, -(CH₂)_vOH 또는 (CH₂)_uCOOR₇, 및 -(CH₂)_vNR₁R₂(여기서 u와 v는 상기 정의한 바와 같음)}인 화합물.
제1항에 있어서,

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-브로모-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2-디메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1-피페리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(페닐메틸)-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-에틸-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 2-시클로프로필-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-프로필, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(2-메틸프로필), 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 1,1-디메틸에틸 에스테르;

2,6a,7-트리메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

7-에틸-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

6a-에틸-2,7-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

6a,7-디에틸-2-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

7-벤질-2,6a-디메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

2,7-디메틸-6a-페닐-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-3H,6aH-6-옥사-3,7-디아자시클로펜타[a]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-e]인돌-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸, 에틸 에스테르;

3H,7H-피롤리지노[1',8':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 8,9,11,12,12a,13-헥사히드로-2-메틸-에틸 에스테르;

2-메틸-8,9,10,10a,11,12,12a,13-옥타히드로-3H,6aH,7H-6-옥사-3,6b-디아자-벤조[a]시클로펜타[h]안트라센-1-카르복실산 에틸 에스테르;

3H-피리도[1",2":1'2']아제피노[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르 또는

7H-아제피노[1",2":1'2']피리도[3'2':5,6]피라노[3,2-e]인돌-1-아세트산, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-N-(페닐메틸)-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드-N-에틸-, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스알데히드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복스아미드, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-N,2-디메틸-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-옥타히드로-2-메틸-, (4-플루오로페닐)-메틸 에스테르;

인다졸로[4',5':5,6][1]피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,12,12-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,10,10-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

12H-푸로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-플루오로-7,8,9,10,13,14,14a,15-옥타히드로-2-메틸-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디플루오로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 4,5-디클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-4,5-디메톡시-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,5-디메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4-디메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-카르복시페닐)에틸 에스테르;

1-프로파나미늄, N,N,N-트리메틸-, 1-(3-카르복시페닐)에틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-시아노페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-카르복시페닐)메틸 에스테르;

1-[3-(4-카르복시-벤질옥시카르보닐)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일메틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-퀴놀리지닐륨; 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-2-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-나프탈레닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-(히드록시메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-카르복시페닐)메틸 에스테르;

에탄암미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (3-카르복시페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2,6-디플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1-페닐-2,2,2-트리플루오로)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1-피롤리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(1-나프탈레닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로부틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-피라지닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-퀴놀리닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리미디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 5-클로로-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸에스테르;

퀴놀리지늄, 1-[[(4-플루오로페닐)메톡시]카르보닐]-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-4-일]메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-, 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-1,2-디메틸-, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐프로필 에스테르;

퀴놀리지늄, 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-1-[[5-히드록시-2-메틸-3-[(페닐메톡시)카르보닐]-1H-인돌-4-일]메틸]-, 클로라이드;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로펜틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(히드록시메틸)페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-히드록시페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [6-(메톡시카르보닐)-2-피리디닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (6-카르복시-2-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-(메톡시카르보닐)-3-피리디닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (5-카르복시-3-피리디닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-3-일)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디메틸페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-나프탈레닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 디페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디히드로-1-아세나프틸레닐에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로헥실(페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 9H-플루오렌-9-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [(2R,3R)-3-페닐옥시라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-메틸페닐)페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 시클로프로필(4-플루오로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-브로모페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [(2S,3S)-3-페닐옥시라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로펜틸-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1-페닐-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2-디페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [1,1'-비페닐]-4-일메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,2,3,4-테트라히드로-7,8-디메톡시-2-메틸-4-이소퀴놀리닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[3-(디메틸아미노)페닐]-에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-피라지닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-(디프로필아미노)-1,1-디메틸-2-부티닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (4-클로로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-히드록시에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (3-메틸페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, S-(페닐메틸) 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(펜타플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(4-모르포리닐)-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(2-푸라닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(3-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (S)-카르복시(페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 에스테르;

에타나미늄, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸-, (R)-카르복시(페닐)메틸 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실레이트와의 염(1:1);

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-피리디닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-티에닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-에톡시-2-옥소에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-클로로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 카르복시메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2,6-디클로로페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(2-메톡시페닐)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(5-카르복시-3-피리디닐)에틸 에스테르;

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-, 디에틸 에스테르;

1,3-벤젠디카르복실산, 5-[[[3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-클로로-5-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (2-클로로-5-니트로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (5-아미노-2-클로로페닐)메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-아세트산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-.알파.-옥소, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,4,5-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1-디메틸-2-프로피닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 트리시클로[3.3.1.1^3,7]분해됨-1-일 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸-1페닐에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로헥실 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,1,2-트리메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-메틸시클로펜틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-시클로헥실-1-메틸에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1,4-디메틸-4-피페리디닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 4-플루오로페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-메틸페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(메톡시카르보닐)페닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-피리디닐 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, [5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 에스테르;

2프로판 산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로 [3',2':5,6][1] 벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와의 모노수화물;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 2-벤조푸라닐메틸 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1R,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르;

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S,2R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 에스테르; 및

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 1-(4-플루오로페닐)시클로프로필 에스테르에서 선택된 화합물.
피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로- 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸 화합물.
제1항의 화합물 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르와 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물.
유효량의 제1항의 화합물 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물내 케모카인 수용체 활성의 조절방법.
유효량의 제1항의 화합물 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물내 CCR-5 케모카인 수용체 활성의 조절방법.
치료적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을, HIV에 의한 감염 예방 또는 치료 또는 AIDS의 발병 지연 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, AIDS의 발병 지연 또는 AIDS의 치료방법.
치료적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸, 에틸 에스테르, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을, 염증 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증질환의 치료방법.
제1항의 화학식 I 화합물과 AIDS의 예방 및(또는) 치료에 유용한 1종 이상의 약품과의 조합.
피리디늄, 3-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸피롤로 [3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-일)카르보닐]옥시]메틸]-1-메틸-, 메탄술포네이트

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리지늄, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2,11-디메틸-1-[(S)-(1-페닐에톡시)카르보닐]-, 메탄술포네이트; 및

피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, (1S)-1-페닐에틸 에스테르, 11-옥사이드에서 선택된 화합물.
피롤로[3',2':5,6][1]벤조피라노[3,2-i]퀴놀리진-1-카르복실산, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-데카히드로-2-메틸-, 벤조산과의 무수물인 화합물.