JP2002534526A - ケモカイン受容体モジュレーターとしての官能基化複素環 - Google Patents

ケモカイン受容体モジュレーターとしての官能基化複素環

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JP2002534526A JP2000593612A JP2000593612A JP2002534526A JP 2002534526 A JP2002534526 A JP 2002534526A JP 2000593612 A JP2000593612 A JP 2000593612A JP 2000593612 A JP2000593612 A JP 2000593612A JP 2002534526 A JP2002534526 A JP 2002534526A
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ジェラルディーン・シー・ハリマン
クリスティン・ナイランド・コルツ
ジェイ・アール・ルーリー
ブルース・デイビッド・ロス
ソン・ユンタオ
バラット・カリダス・トリベディ
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Millennium Pharmaceuticals Inc
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR1、CX
CR2、CXCR-3、および／またはCXCR4をはじめとするケモカイン受容体のモジュレ
ーターとして有用な官能基化複素環、ならびにこれらの化合物および医薬上許容
される担体を含む医薬組成物に関する。さらに詳しくは本発明はHIV感染性を阻
害する方法に向けられる。
【０００２】 ケモカインは走化性、脱顆粒、およびインチグラン活性化など、白血球に対す
るある範囲の前炎症性作用を媒介する(BaggiOliNi et al., Adv. ImmuNOl., 199
4; 55: 97-179; OppeNHeim et al., ANNu. Rev. ImmuNOl., 1991; 9: 617-48; M
iller et al., Crit. Rev. ImmuNOl., 1992; 12: 17-46)。これらの作用は７回
膜貫通Ｇタンパク質結合受容体に結合することにより媒介される(BaggiOliNi et
al., Adv. ImmuNOl., 1994; 55: 97-179; MurpHy, ANNu. Rev. ImmuNOl., 1994
; 12: 593-633; SCHall et al., Curr. OpiN. ImmuNOl., 1994; 6: 865-73; Ger
Ard et al., Curr. OpiN. ImmuNOl., 1994; 6; 140-5; MaCkay, Curr. BiO., IN
press)。ケモカイン受容体はまたHIV-1が細胞へ侵入するための補助受容体とし
ても働く。このことは、RANTES、MIP-lα、およびMIP-1βがiN vitrOで感受性細
胞のマクロファージ指向性HIV-1一次単離物による感染を抑制したという知見か
ら来ている(COCCHi et al., SCieNCe (WasH. DC), 1995; 270: 1811-5)。ケモカ
イン受容体CXCR-4は実験室に適合されたＴ指向性HIV-1株による感染およびCD4+
細胞の細胞融合を助けることが分かっている(FeNg et al., SCieNCe (WasH. DC)
, 1996; 272: 872-7)。次ぎにCCR-5、RANTES、MIP-lα、およびMIP-lβ受容体は
マクロファージ指向性一次株の主な補助受容体であると同定された(CHOe et al.
, Cell, 1996; 85: 1135-48; AlkHatib et al., SCieNCe (WasH. DC), 1996; 27
2: 1955-8; DOraNz et al., Cell, 1996; 35: 1149-58; DeNg et al., Nature (
LONd.) 1996; 381: 661-6; DragiC et al., Nature (LONd.), 1996; 381: 667-3
)。HIV-1伝達に対するCCR-5の重要性は、HIV-1に繰り返し曝されたが感染は依然
しない特定の個体がCCR-5の発現に欠陥を持っていたという知見によって強調さ
れる(Liu et al., Cell, 1996; 86: 367-77; SamsON et al., Nature (LONd.),
1996; 382: 722-5; DeaN et al., SCieNCe (WasH. DC), 1996; 273: 1856-62; H
uaNg et al., Nature Med., 1996; 2: 1240-3)。これらの非感染個体は内部の32
塩基対の欠損(CCR-5Δ32)を含む欠陥型対立遺伝子CCR-5に関して同型接合である
ことが分かっている。この遺伝子によってコードされている末端切断型タンパク
質は細胞表面で発現しないことが明らかである。CCR-5Δ32同型接合個体はコー
カサス集団の〜1%を占め、異型接合個体は〜20%を占める。約2700人のHIV-1感染
個体の研究では、Δ32同型接合体は見られなかった。Δ32 CCR-5対立遺伝子に関
して異型接合である個体は野生型の同型接合個体よりエイズへの進行が遅いこと
が分かっている(Samson et al., Nature (Lond.), 1996; 382: 722-5; Dean et
al., Science (Wash. DC), 1996; 273: 1856-62; Huang et al., Nature Med.,
1996; 2: 1240-3)。従ってCCR-5がHIV-1一次単離物の主要な補助受容体であると
同定されれば、疾病の病因を理解し、さらに重要なことにはHIV-1感染の治療の
ための新たな道を確認する機会が得られる。
【０００３】 本発明はCCR-5受容体とのCD-4/GP-120相互作用を遮断し、従ってエイズにおい
て明らかにされたHIV感染の治療に有用であり得る一連の官能基化複素環である
。
【０００４】 発明の要約 本発明の化合物は、有効量の化合物の投与を含む、かかる調節を必要とする患
者でケモカイン受容体活性を調節する方法において有用である。
【０００５】 本発明はケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上記の置換複素環の
使用に向けられる。特にこれらの化合物は、CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CC
R-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR1、CXCR2、および／またはCXCR-4をはじめと
するケモカイン受容体のモジュレーターとして有用である。特に本発明の化合物
はケモカイン受容体CCR-5のモジュレーターとして好ましい。
【０００６】 本発明の化合物は、閉環型と開環型が存在し得る式Ｉのもの、
【化５】 またはその医薬上許容される塩である{式中、 AはO、S、さらにXがC-R9であるとき、AはNR1であり； AがNR1であるとき、XはNであるか、または XはC-R9であり(ここでR9はハロゲン、水素、アルキル、-CF3、CH2F、CHF2、-(
CH2)m-OR1、アリール、アリールアルキル、-(CH2)m-NR7R8、または
【化６】 であり、mは0から2の整数であって、mの存在は各々独立に0から2の整数であり、
qは0から1の整数であり、かつ、rは0から3の整数である)； Yは水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、(CH2)m-NR7R8、-N(R1)-(C
H2)v-C(R7R8)-アリール、またはOR10であり(ここで、R10は水素、アルキル、シ
クロアルキル、アリール環と縮合したシクロアルキル、アリール、(CH2)sアリー
ル、-CH2CF3、(CH2)tC(R7R8)-(CH2)uアリール、
【化７】 であり(ここで、sは1から3の整数であり、tは0から3の整数であり、uは0から3の
整数であり、vは1から3の整数であり、かつ、wは0から2の整数である)； ZはCRまたはNであり； R1は水素またはアルキルであって、R1の存在は各々独立に水素またはアルキル
であり； RおよびR2は各々独立に 水素、 アルキル、 ハロゲン、 -CN、 -NO2、 -(CH2)m-NR7R8、 -(CH2)m-COOR7、 -(CH2)m-CONR7R8、
【化８】 -(CH2)m-OR7、 -(CH2)m-SO2NR7R8、および -(CH2)m-S(O)pR7から選ばれており(ここで、R7およびR8の存在は各々独立に水
素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CF3であるか、またはR7およびR8 はともに3から7原子の環を形成していてもよく、この環はO、SまたはNR1を含ん
でもよく、かつ、pは0から2の整数であり； R3は水素またはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり； R5はアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアシルであるか；または R4およびR5はそれらが結合している原子とともに5から7原子の環を形成し； R6は水素またはアルキルであり； R5はR4を結合していない場合には、それらが結合している原子を有するR6とと
もに5から7原子の環を形成することができ； N-R5はまた対応するN-オキシドでもあり； R11は水素またはアルキルであり； Nは1から3の整数であり； Jは1から2の整数であり、かつ、Yが水素、アルキル、アリールアルキル、また
はアリールであるときJは整数0である （ただし、ピロロ [3',2':5,6][l]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-エチルエステルは含まな
い）}。
【０００７】 好ましい化合物としては、 R1が水素である 上記式Ｉのものがある。
【０００８】 その他の好ましい化合物としては、 R1が水素であり、かつ XがC-R9である 上記式Ｉのものがある。
【０００９】 さらにその他の好ましい化合物としては、 R1が水素であり、かつ、 XがC-R9である(ここで、R9はアルキルである) ものがある。
【００１０】 さらにその他の好ましい化合物としては、 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はアルキルである)、 R4およびR5がそれらが結合している原子とともに5から7原子の環を形成し、か
つ、 YがOR10である ものがある。
【００１１】 さらにその他の好ましい化合物としては、 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はアルキルである)、 R4およびR5がとともに6員環を形成し；かつ、 YがOR10である(ここで、R10はアルキル、アリールまたは-(CH2)sアリール、-(
CH2)t-C(R7R8)-(CH2)uアリールである) ものがある。
【００１２】 さらにその他の好ましい化合物としては、 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はMeである)、 R4およびR5がとともに6員環を形成し、 R6が水素であり、 Nが2であり、かつ、 YがOR10である(ここで、R10はアルキル、アリールであるか、またはR10は-(CH 2 )t-C(R7R8)-(CH2)u-アリールであり、ここでtは0であり、R7およびR8は各々独
立に 水素、 アルキル、 -(CH2)vOHまたは(CH2)uCOOR7、および-(CH2)vNRlR2である(ここで、uおよびv
は上記定義に同じ) ものがある。
【００１３】 さらに好ましい化合物としては式１のものであって、以下から選択されるもの
がある。 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][I]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-ブロ
モ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, プロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-メチルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2-ジメチルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロプロピルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1-ピペリジニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(フェニルメチル)-, エチルエステル;
【００１４】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 2-エチ
ル-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 2-シク
ロプロピル-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-プロピル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(2-メチルプロピル)-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチルエチルエステル; 2,6a,7-トリメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,7-ジ
アザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 7-エチル-2,6a-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 6a-エチル-2,7-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 6a,7-ジエチル-2-メチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 7-ベンジル-2,6a-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-
3,7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル;
【００１５】 2,7-ジメチル-6a-フェニル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-
3,7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-e]インドール-1-カルボン酸, 8,9,11
,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; 3H,7H-ピロリジノ[1',8':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸, 8,9,11,12,1
2a,13-ヘキサヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; 2-メチル-8,9,10,10a,11,12,12a,13-オクタヒドロ-3H,6aH,7H-6-オキサ-3,6b-
ジアザ-ベンゾ[a]シクロペンタ[H]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 3H-ピリド[1",2":1'2']アゼピノ[3'2':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸,
7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルまたは7
H-アゼピノ[1",2":1'2']ピリド[3',2':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸, 3
,8,9,10,11,13,14,15,15a,16-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアミド,8
,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-N-(フェニルメチル)-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアミド,
N-エチル-8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアルデヒ
ド, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1−カルボキシアミド,
8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-N,2-ジメチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 8,9,11
,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-, (4-フルオロフェニル)-メチルエ
ステル;
【００１６】 インダゾール[4',5':5,6]ピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,1
0,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,12,12-トリメチル-, フェニルメチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,10,10-トリメチル-, フェニルメチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フル
オロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フル
オロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエス
テル; 12H-フロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フ
ルオロ-7,8,9,10,13,14,14a,15-オクタヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 4,5-ジ
フルオロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 4,5-ジ
クロロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエ
ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-4,5-ジメトキシ-2-メチル-, フェニルメチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,5-ジメチル-, フェニルメチルエステル;
【００１７】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4-ジメチル-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4-ジメチル-2,4-ジメチル-, 1-(4-フルオ
ロフェニル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(メトキシカルボニル)フェ
ニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-カルボキシフェニル)エチ
ルエステル; 1-プロパンアミニウム,N,N,N-トリメチル-, 1-(3-カルボキシフェニル)エチル
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-ピロロ[3',2':5,6][1]ベン
ゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-ニトロフェニル)メチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-シアノフェニル)エチルエ
ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-[(ジメチルアミノ)カルボ
ニル]フェニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]
-フェニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,1,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-フェニルエチルエステル;
【００１８】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(メトキシカルボニル)フェニ
ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2, -メチル-, (4-カルボキシフェニル)メチ
ルエステル; 1-[3-(4-カルボキシ-ベンジルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-
インドール-4-イルメチル]-1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-キノリジニリウム; クロリド; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(ヒドロキシメチル)フェニル
]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-2-カルボン酸, 3,78,9
,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ナフタレニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-(メトキシカルボニル)フェニ
ル]-メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-(ヒドロキシメチル)フェニル
]-メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-カルボキシフェニル)メチル
エステル); エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (3-カルボキシフェニ
ル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':5,6
][1]-ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-[(ジメチルアミノ)メチル]フ
ェニル]メチルエステル;
【００１９】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-[(ジメチルアミノ)カルボニ
ル]-フェニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [2-(4-モルホリニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2,6-ジフルオロフェニル)メチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1-フェニル-2,2,2-トリフルオ
ロ)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(ジメチルアミノ)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1-ピロリジニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(1-ナフタレニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロブチルエステ
ル;
【００２０】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロプロピルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-ピラジニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-キノリニル)エチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-ピリミジニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-クロ
ロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-クロ
ロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル, 1-(4-フルオロフェニル
)エチルエステル; キノリジニウム, 1-[[(4-フルオロフェニル)メトキシ]カルボニル]-5-ヒドロ
キシ-2-メチル-1H-インドール-4-イル]メチル]-1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-
, クロリド; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-1,2-ジメチル-, (4-フルオロフェニル)メチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルプロピルエステル; キノリジニウム, 1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-1-[[5-ヒドロキシ-2-メチル
3-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-1H-インドール-4-イル]メチル]-, クロリド
;
【００２１】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (4-ニトロフェニル)メチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-フェニルエチルエステル
; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)エチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル
-1-(トリフルオロメチル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)-1-メチ
ルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロペンチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロヘキシルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ヒドロキシメチル)フェニル
エステル;
【００２２】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ヒドロキシフェニル)メチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(4-ピリジニル)エチルエ
ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [6-(メトキシカルボニル)-2-ピ
リジニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (6-カルボキシ-2-ピリジニル)メ
チルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (6-カルボキシ-2-ピリ
ジニル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2'
:5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [5-(メトキシカルボニル)-3-ピ
リジニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (5-カルボキシ-3-ピリジニル)メ
チルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (5-カルボキシ-3-ピリ
ジニル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2'
:5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]
-3-イル)エチルエステル;
【００２３】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジメチルフェニル)エチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2R)-2-(ジメチルアミノ)-1-
フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-ナフタレニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, ジフェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
-1-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2-ジヒドロ-1-アセナフトレニ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロヘキシル(フェニル)メチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 9H-フルオレン-9-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタ
レニルエステル;
【００２４】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [(2R,3R)-3-フェニルオキシラニ
ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-オキソ-1,2-ジフェニルエチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d]シクロヘプテン-5-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-メチルフェニル)フェニルメ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロプロピル(4-フルオロフェ
ニル)メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオ
ピラン-4-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(2-ブロモフェニル)エチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロエチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [(2S,3S)-3-フェニルオキシラニ
ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-1
-(トリフルオロメチル)エチルエステル;
【００２５】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フル
オロフェニル)-1-(トリフルオロメチル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-シクロペンチル-1-フェニルエ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-1-
メチルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1-フェニル-2-プロピ
ニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジフェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1,2-ジフェニル
エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)シクロ
ヘキシルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2-ジフェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニル-2-プロピニルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [1,1'-ビフェニル]-4-イルメチ
ルエステル;
【００２６】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2,3,4-テトラヒドロ-7,8-ジメ
トキシ-2-メチル-4-イソキノリニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(ジメチルアミノ)フェニル
]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチル-2-ピラジニルエチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-(ジプロピルアミノ)-1,1-ジメ
チル-2-ブチニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
-1-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (4-クロロフェニル)メチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, フェニルメチルエステル;
【００２７】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ヒドロキシエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-メチルフェニル)メチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-フェニルエチルエステル
; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボチオ酸, 3,7,
8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, S-(フェニルメチル)エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(ペンタフルオロフェニル)エ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジフルオロフェニル)エ
チルエステル;
【００２８】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(2-フラニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(4-モルホリニル)-1-フェニル
エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-(2-フラニル)エチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニ
ルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-ピリジニル)エチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (S)-カルボキシ(フェニル)メチ
ルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (S)-カルボキシ(フェ
ニル)メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':
5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-2-メトキシ-2-オキソ-1-フ
ェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (R)-カルボキシ(フェニル)メチ
ルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (R)-カルボキシ(フェ
ニル)メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':
5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩;
【００２９】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-ピリジニル)エチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-ピリジニル)エチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-チエニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(4-フルオロフェニル)エ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-(4-フルオロフェニル)エ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-エトキシ-2-オキソエチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-フラニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-ニトロフェニル)メチルエス
テル;
【００３０】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-フラニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-クロロフェニル)エチルエ
ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, カルボキシメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジクロロフェニル)エチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-メトキシフェニル)エチル
エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(5-カルボキシ-3-ピリジニル)
エチルエステル; 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-
2-メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)カルボ
ニル]オキシ]メチル]-, ジエチルエステル; 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-
2-メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)カルボ
ニル]オキシ]メチル]-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-クロロ-5-ニトロフェニル)メ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-クロロ-5-ニトロフェニル)メ
チルエステル;
【００３１】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (5-アミノ-2-クロロフェニル)メ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-酢酸, 3,7,8,9,10,1
2,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-α-オキソ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4,5-トリメチル-, フェニルメチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチル-2-プロピニルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル
エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-
イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1-フェニルエチルエス
テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルシクロヘキシルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1,2-トリチルプロピルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルシクロペンチルエステ
ル;
【００３２】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-シクロヘキシル-1-メチルエチ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,4-ジメチル-4-ピペリジニルエ
ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-フルオロフェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-メチルフェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(メトキシカルボニル)フェニ
ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [5-[(ジチルアミノ)メチル]-2-
フラニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-カルボキシ-2-メチルプロピル
エステル;
【００３３】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチ
ルプロピルエステル; プロパン二酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',
2':5,6][1]-ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 1,1-ジメチルエチ
ルエステルとのモノ無水物; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプ
ロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1H-イミダゾール-1-イル)エ
チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ベンゾフラニルメチルエステ
ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2R)-2-(ジメチルアミノ)-1-
フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)シクロ
プロピルエステル; ピリジニウム, 3-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロ
ロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)カルボニル]オキシ]
メチル]-1-メチル-, メタンスルホネート; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジニウム, 3,7,8,9,10,12,1
3,14,14a,15-デカヒドロ-2,11-ジメチル-1-[(S)-(1-フェニルエトキシ)カルボニ
ル]-, メタンスルホネート;および ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-フェニルエチルエステル
, 11-オキシド。
【００３４】 本発明は式１の化合物の医薬組成物、ならびにHIVによる感染を予防または治
療する、エイズの発症を遅延させる、エイズを治療する、および炎症性疾患を治
療するためにケモカイン受容体活性を調節する化合物を用いる方法を含む。
【００３５】 発明の詳細な説明 本発明では、式Ｉの化合物は二環式アミナル部分において２つの形態(閉環型
と開環型)で存在し得る。これらの２つの形態間の平衡はpHに依存する。中性ま
たは塩基性pHでは(pH≧7.0)では、これらの化合物はもっぱら閉環型で存在する
。しかし酸性pH領域(pH＜7.0)では、これらの分子は閉環型と開環型の双方の混
合物として存在する。閉環型と開環型の比はpHおよび溶媒、ならびに置換基R、R 2 〜R6の性質およびNに依存する。
【００３６】 式Ｉの化合物においてアルキルとは、1から8個の炭素原子を有する直鎖または
分枝炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル、
N-ブチル、seC-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、N-ペンチル、N-ヘキシル、N
-ヘプチル、N-オクチルなどが挙げられる。アルキルはフッ素で置換することが
でき、例えばアルキルはさらにアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
ハロゲン、アミノ、および置換アミノから選択される1から3個の置換基で置換し
てその他の有効化合物とすることができる。アルキルには、例えばアルキル、ア
ルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、ならびにアミノおよび
置換アミノから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい3から7個の
炭素のシクロアルキルが含まれる。シクロアルキルはフェニル、ピリジルなどの
ようなアリール環と縮合していてもよい。
【００３７】 アルコキシはアルキルに関して上記で定義された1から6個の炭素原子のO-アル
キルである。
【００３８】 アシルは
【化９】 である(式中、アルキルは上記定義に同じ)。
【００３９】 アリールとはフェニル基、上記で定義されたアルキル、上記で定義されたアル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルに関し
て上記で定義されたアルキルアミノ、アルキルに関して上記で定義されたジアル
キルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、S03H、CHO、アルキルに関して上記
で定義された
【化１０】
【化１１】 アルキルに関して上記で定義された
【化１２】 アルキルに関して上記で定義された
【化１３】 -(CH2)N2-NH2(式中、N2は1から5の整数である)、アルキルおよびN2に関して上記
で定義された-(CH2)N2-NH-アルキル、アルキルおよびN2に関して上記で定義され
た-(CH2)N2-N(アルキル)2から選択される1から4個の置換基で置換されたフェニ
ル基である芳香族基を意味する。この用語にはさらにN、O、Sなどの1以上のヘテ
ロ原子を含み得る5から10原子を有する単環式または二環式ヘテロ芳香族基であ
るヘテロアリールが含まれ、例えば2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニ
ル、2-もしくは3-ピロリル、2-、3-、もしくは4-ピリジニル、2-ピラジニル、2-
、4-、もしくは5-ピリミジニル、3-もしくは4-ピリダニジル、または2-、3-、4-
、5-、6-、もしくは7-インドリルが挙げられる。該ヘテロアリールはアリールに
関する上記のように置換されていなくとも置換されていてもよい。
【００４０】 アラルキルまたはアリールアルキルとは、アルキル基に結合したアリール基を
意味し、ここでアリールおよびアルキルは上記定義に同じであり、例えばベンジ
ル、フルオレニルメチルなどである。
【００４１】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００４２】 式Ｉの閉環型化合物のいくつかはさらにN-11と環の窒素原子とともにN-オキシ
ドおよびN-第四級アルキル塩を形成し得る。さらに、式Ｉの閉環型化合物のいく
つかは所望によりR10に存在する窒素原子とともにN-オキシドおよびN-第四級ア
ルキル塩を形成し得る。これらの構造形態は本発明の範囲内にある。
【００４３】 式Ｉの化合物のいくつかはさらに医薬上許容される酸付加塩および／または塩
基塩を形成し得る。これらの形態はすべて本発明の範囲内にある。
【００４４】 式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無毒な無
機酸由来の塩、ならびに脂肪族一および二カルボン酸、フェニル置換アルカノン
酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸などのような無毒な有機酸由来の塩が挙げられる。従ってかかる塩には
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リ
ン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物
、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イ
ソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。またアルギン酸塩などのよう
なアミノ酸の塩、およびグルクロン酸、ガラクツロン酸も考えられる(例えば、B
erge S.M. et al.,"Pharmaceutical Salts," J. Of Pharma. Sci., 1977;66:1)
。
【００４５】 該塩基性化合物の酸付加塩は常法において遊離塩基形態を十分な量の所望の酸
と接触させて塩を生成することによって製造される。遊離塩基形態は常法におい
て塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を単離することによって生成すればよい。
遊離塩基形態は極性溶媒中での溶解度のようなある物理特性の点ではそれらの個
々の塩形態とは異なるが、その他の点ではこれらの塩は本発明の目的のためのそ
れらの個々の遊離塩基と同等である。
【００４６】 医薬上許容される塩基付加塩はアルカリおよびアルカリ土類金属もしくは有機
アミンなどの金属またはアミンによって形成される。陽イオンとして用いられる
金属の例としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げ
られる。好適なアミンの例としては、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロカイン、ジエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、エチレンジアミ
ン、N-メチルグルカミン、およびプロカインがある(例えば、Berge 上記, 1977
参照)。
【００４７】 該酸性化合物の塩基付加塩は常法において遊離酸形態を十分な量の所望の塩基
と接触させて塩を生成することによって製造される。遊離酸形態は常法において
塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することによって生成すればよい。遊離酸
形態は極性溶媒中での溶解度のようなある物理特性の点ではそれらの個々の塩形
態とは異なるが、その他の点ではこれらの塩は本発明の目的のためのそれらの個
々の遊離酸と同等である。
【００４８】 本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態、ならびに水和形態をはじめ溶媒
和形態で存在し得る。一般に水和形態をはじめ溶媒和形態は非溶媒和形態と同等
であり、本発明の範囲内に含めるものとする。
【００４９】 本発明の化合物のあるものは、１以上のキラル中心を有し、各中心はRまたはS
配置で存在し得る。本発明はジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピ異性体
、ならびにその適当な混合物のすべてを含む。さらに本発明の化合物は幾何異性
体として存在し得る。本発明はシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(E)、
およびzusammen(Z)異性体、ならびにその適当な混合物のすべてを含む。
【００５０】 本発明の化合物は多様な経口および非経口投与型で製造および投与できる。従
って本発明の化合物は注射、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内
、または腹腔内注射により投与できる。また、本発明の化合物は吸入、例えば鼻
腔内で投与できる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することもできる。以下
の投与型は有効成分として式Ｉの化合物か医薬上許容される式Ｉの化合物の対応
する塩のいずれかを含むことが当業者には明らかであろう。
【００５１】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、医薬上許容される担体は個体
または液体のいずれであってもよい。固形製剤としては散剤、錠剤、丸薬、カプ
セル剤、カシェ剤、坐剤、および調剤用顆粒が挙げられる。固形担体は希釈剤、
香味剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または
カプセル化剤としても働く１以上の物質であり得る。
【００５２】 散剤では、担体は細粉した固体であり、これを細粉した有効成分と混合する。
【００５３】 錠剤では、有効成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合し、所
望の形および大きさに打錠する。
【００５４】 散剤および錠剤は5または10から約70%の有効化合物を含むのが好ましい。好適
な担体としては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカ
オ脂などがある。「製剤」とは担体としてのカプセル化剤による有効化合物の製
剤を含むものとし、これによりその他の担体を含むまたは含まない有効成分が担
体に取り囲まれ、従ってそれと会合状態にあるカプセルとなる。同様に、カシェ
剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、お
よびトローチ剤は経口投与に好適な固形投与型として使用できる。
【００５５】 坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂などの低融点ワックス
をまず融解し、そこに有効成分を攪拌により均一に分散させる。次ぎに融解した
均一な混合物を便宜な大きさの鋳型に流し込み、放冷により固化させる。
【００５６】 液体製剤としては溶液、懸濁液およびエマルション、例えば水またはプロピレ
ングリコール水溶液がある。非経口注射には、液体製剤はポリエチレングリコー
ル水溶液中の溶液として処方することができる。
【００５７】 経口用に好適な水溶液は有効成分を水に溶かし、必要に応じて好適な着色剤、
香味剤、安定化剤、および増粘剤を加えることで製造できる。
【００５８】 経口用に好適な水性懸濁液は細粉した有効成分を、天然または合成ガム、樹脂
、マイルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠な物質
、およびその他の十分公知な沈殿防止剤とともに水に分散させることで製造でき
る。
【００５９】 また、使用直前に経口投与用液体製剤とすることを意図した固形製剤も含まれ
る。かかる液体には溶液、懸濁液、およびエマルションがある。これらの製剤は
有効成分の他、所望の着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味
剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【００６０】 この医薬製剤は単位投与形であるのが好ましい。かかる形態では、製剤は適当
な量の有効成分を含有する単位用量に分割される。単位投与形はパッケージ製剤
であってもよく、このパッケージにはパッケージ錠剤、カプセル剤、およびバイ
アルまたはアンプル中の散剤など、個別量の製剤が含まれる。また、単位投与形
はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であってもよいし、あるい
パッケージ形態にある適当数のこれらのいずれかであってもよい。
【００６１】 単位用量製剤中の有効成分の量は有効成分の特定の適用および効力によって1m
gから1000mg、好ましくは10mgから100mgまで異なってもよく、調節することがで
きる。所望であればこの組成物はまたその他の適合する治療薬を含んでもよい。
【００６２】 HIV感染の治療のための薬剤としての治療使用では、本発明の医薬的方法に用
いられる化合物は一日約1mgから約1000mg/kgの初期投与で投与することができる
。一日量の範囲は約25mgから約75mg/kgが好ましい。しかし用量は患者の必要性
、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物によって異なってよい。あ
る状況に適切な用量の決定は当分野の技術の範囲内にある。一般に治療はその化
合物の至適用量未満の少量で開始する。その後はその状況下で最良の作用に達す
るまで少量ずつ用量を増す。便宜には全一日用量は分割してもよく、所望であれ
ば一日数回で投与してもよい。
【００６３】 式Ｉの化合物はCCR-5ケモカイン受容体の有効なアンタゴニストである。CCR-5
ケモカイン受容体アンタゴニストである化合物はHIV感染を阻害する効力を有す
ると期待され、従ってエイズの治療に有用である。本発明の化合物はCCR-5受容
体結合アッセイで評価した。
【００６４】 CCR-5受容体結合アッセイ 125I-gpl20/sCD4/CCR-5結合アッセイはWu et al., Nature, 1996;384:179-183
に記載されるようにして行った。要するに、HIV-1 JR-FL(Trkola et al., Natur
e, 1996;384:184-186)M指向性株由来のエンベロープgp120タンパク質を固相ラク
トペルオキシダーゼを用いて特異的活性20pCi/μgまでヨウ化した。各結合反応
について(最終量100μL結合バッファー[50mM HEPES、pH 7.5、1mM CaC12、5mM M
gC12、および0.5% BSA])、CCR-5/L 1.2細胞から調製した膜25μL(2.5μg)を、DM
SOに溶解した25μL化合物(最終濃度DMSO 0.5%)の存在下または不在下で、25μL(
3NM)sCD4、次いで25μL(0.1NM)放射性標識gpl20と混合した。反応物を室温で45
から60分間インキュベートし、混合物をGFBフィルタープレートに移すことで停
止し、これを次ぎに0.5M NaClを含む結合バッファーで3〜４回洗浄した。プレー
トを乾燥させ、カウント前にMicroScintシンチレーション液を加えた。
【００６５】 式Ｉで代表される本発明の化合物は200μM以下の親和性でsCD-4/GP-120のCCR-
5受容体への結合を阻害する。
【００６６】 CCR-5類似体の合成 最終目的化合物の合成はスキーム１に示されている。プロトン性溶媒、好まし
くはエタノール中の化合物IIを0〜90℃、好ましくは25〜60℃の範囲の温度でホ
ルムアルデヒドおよびジメチルアミン水溶液で処理してMaNNiCH塩基IIIを得た。
非プロトン性溶媒、好ましくはジオキサン中、窒素雰囲気下、50〜110℃、好ま
しくは80〜10℃の範囲の温度でIIIとエナミンを縮合させると化合物IVが得られ
る。窒素雰囲気下、-10〜25℃、好ましくは0〜25℃の範囲の温度で、非プロトン
性溶媒、好ましくはDMF中、NaHおよびハロゲン化アルキルでIVをアルキル化する
と化合物Ｉ(R1はHではない)が得られる。
【００６７】 インドール中間体の製造はスキームIIに示されている。窒素雰囲気下で還流し
つつ、活性化Znの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはTHF中、ブロモアセ
テートとニトリルを反応させるとアミノクロトン酸エステルＶが得られる。ある
いはアミノクロトン酸エステルＶはEtOH中で対応するβ-ケトエステルとアンモ
ニアを反応させることで得られる。このβ-ケトエステルは2,2,6-トリメチル-4H
-1,3-ジオキシン-4-オンおよび対応するアルコールから誘導できる。25℃から還
流までの範囲の温度で、溶媒、好ましくは酢酸、エタノール、またはニトロメタ
ン中、アミノクロトン酸エステルＶと置換ベンゾキノンを縮合すると置換5-ヒド
ロキシインドールVIが得られる。インドールエステルVIは、窒素下、50〜100℃
の範囲、好ましくは還流温度でNaOH水溶液を用いて対応する酸VIIへ加水分解す
る。脱カルボキシル反応を抑制するには、反応が終わった後に反応混合物を氷水
浴中で0℃まで冷却し、0℃にて濃い酸、好ましくはHClで酸性化して酸とするこ
とが重要である。エステルまたはアミドIXは酸VIIIから、いくつかの標準的なエ
ステル化法またはカップリング試薬としてHBTUを用いるアミド合成の標準的な方
法に従って製造することができる。エステル合成については適当なアルコール、
DEAD、およびPH3Pを用い、周囲温度で反応を行うMitsunobu法が好ましい。エス
テルを製造するもう１つの好ましい方法は、周囲温度、極性溶媒、好ましくはDM
Fまたはアセトニトリル中で、塩基、好ましくはDBUおよびハロゲン化アルキルま
たはハロゲン化アリールアルキルで酸を処理することである。
【００６８】 以下のスキームは最終化合物の製造に有用な方法を示すものである。当業者に
公知の変法も本発明の一部とみなされる。
【００６９】 スキーム１ 最終目的化合物の製造
【化１４】
【００７０】 スキーム２ 置換インドール誘導体の製造
【化１５】
【００７１】 スキーム3
【化１６】
【００７２】 置換5-ヒドロキシベンゾフラン(C) 置換5-ヒドロキシベンゾフラン(C)は酢酸中で適当な1,4-ベンゾキノリン(A)と
適当な3-クロトン酸アミノ(B)を縮合することで製造した。溶媒を真空除去し、
生成物は再結晶またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
た。
【００７３】 MaNNiCH塩基(E) 5-ヒドロキシベンゾフラン(C, D)を50℃にてエタノール中で、ジメチルアミン
水溶液およびホルムアルデヒド水溶液で、あるいは還流ジオキサン中でN,N,N',N
'-テトラメチルジアミノメタンで、反応が完了するまで処理した。溶液を減圧濃
縮し、生成物は再結晶により精製した。
【００７４】 ベンゾフラン(G) その過塩素酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、エナミンをエーテルに抽
出し、抽出物を真空乾燥・濃縮することで新たに製造したエナミン(F)のジオキ
サン溶液にMannich塩基(E)を加えた。得られた溶液を反応が完了するまで80〜10
0℃の間で加熱した。混合物を真空濃縮し、生成物を再結晶またはシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００７５】 スキーム４ 7-アザインドール類似体の合成
【化１７】
【００７６】 方法: 市販の3-ヒドロキシ-2-フェニルアゾピリジン(1)で出発し、65℃、酢酸中、H2 (57バール)およびPd/Cの存在下で1を還元することで対応するアミノピリジンを
合成(Synthesis, 1990:681)するとアミン2が得られる。次ぎにアミン2を室温で
ヨウ素および酢酸と反応させる(Synthesis, 1990:681)ことで2-アミノ-5-ヒドロ
キシ-3-ヨードピリジンへと変換する。次いでヨードピリジン3を、適宜置換した
アルキンを用い、パラジウムによって触媒される環化によりアザインドール4へ
と変換する(Tetrahedron Lett., 1998;39:5355; Tetrahedron Lett., 1993;34:2
823)。3から4への変換の後、K2CO3の存在下でKMn04を用いヒドロキシメチレンを
対応する酸5へ酸化する(Gazz. Chim. Ital., 1932;62:844)。あるいは、3から5
への直接変換はカルボキシ置換アルキンを用いて達成される。5から所望のエス
テルへのエステル化はジイミドカップリング試薬および所望のアルコールを用い
て達成される(J. Org. Chem., 1995;60:5214)。ホルムアルデヒドおよびジメチ
ルアミンを用いるピリジン環の置換の置換(Tetrahedron Lett., 1966:4459)によ
り7が得られる。次いで中間体7を、還流エタノール中で7と示されたキノリジン
イミンと反応させることで最終のアザインドール類似体8へ変換(J. Het. Chem.,
1970;7:131)。
【００７７】 スキーム５ 新規な中間体からの最終目的化合物の製造
【化１８】
【００７８】 非プロトン性溶媒、好ましくはEt20、CH2C12、またはTHF中の化合物Ｉを、-10
から30℃、好ましくは0℃から25℃の範囲の温度で同じ非プロトン性溶媒中、塩
化オキサリル溶液で処理した後、非プロトン性溶媒中で選択されたアミンで処理
して所望の生成物IIを得た。所望の生成物IIIは、-10から30℃、好ましくは0℃
から25℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、好ましくはEt20、CH2C12、または
THF中で化合物Ｉを塩化オキサリルと反応させた後、非プロトン性溶媒中で選択
されたアルコールで処理することで得られる。あるいは、所望の生成物IIIはEt2 0、CH2C12、またはTHFなどの非プロトン性溶媒中で化合物Ｉを化合物IVと反応さ
せることで製造できる。
【００７９】 スキーム６ 混合無水物の製造
【化１９】
【００８０】 概説 ベンジルエステルＩは周囲温度で、非プロトン性極性溶媒、好ましくはTHF中
で水素化分解反応条件を受けると酸IIが得られる。次いで酸IIを、Et3Nなどの有
機塩基の存在下で塩化ベンゾイルで処理すると混合無水物IIIが得られる。
【００８１】 スキーム７ 混合無水物からのエステルの合成
【化２０】
【００８２】 概説 混合無水物Ｉを所望のアルコールと混合し、得られた反応混合物を、混合無水
物が消費されて対応するエステルが得られるまで100℃から180℃に加熱した。
【００８３】 本発明はさらに、本化合物とエイズの予防または治療に有用な１以上の薬剤の
組み合わせに向けられる。例えば本発明の化合物は有効量の抗HIV化合物、免疫
調節物質、抗感染薬、または当業者に公知の予防または治療用ワクチンと組み合
わせて曝露前であれ、かつ／または曝露後であれ有効に投与され得る。
【００８４】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００８５】
【表８】
【００８６】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００８７】
【表１３】
【表１４】
【００８８】
【００８９】 本発明に係る化合物とAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染症薬またはワク
チンとの組み合わせの範囲は、上の表中の一覧に限定される訳ではなく、原則と
してAIDSの治療にとって有用な任意の薬用組成物との組み合わせを包含するとい
うことが理解できるであろう。
【００９０】 以下の実施例は、中間体および最終化合物ならびにそれらの製造方法の例であ
る。これらは本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００９１】 実験 中間体インドール誘導体の合成 ５−アセトキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸（Ａ） ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−H−インドール−カルボン酸（８.５４ｇ、
４４.７mmol）を水酸化ナトリウム水溶液（２N、４５mL）に溶解した。１−アセ
チル−１H−２,3−トリアゾロ(４,５−ｂ−)−ピリジン（７.２４ｇ、４４.７mm
ol）をＴHＦ（３０mL）に溶解し、この溶液を５−ヒドロキシ−２−メチル−１
−H−インドール−カルボン酸の溶液に加えた。混合物を〜３０分間、出発物質
が全くまたは殆ど残らなくなるまで攪拌すると、白色沈殿が生成した。この混合
物を０℃に冷却し、濃HClをpHが〜１となるまで滴下した。得られた白色固体を
濾過し、水洗し（２ｘ５０mL）、エタノールから再結晶し、減圧乾燥して、６.
９５ｇ（６７％）を得た。mp 233-235℃ (分解); IR: 3331,1740,1642,1234,120
7 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H CH3CO2), 2.59 (s, 1H, ArCH3), 6
.79 (d, J= 6.84 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.53 (s,
1H, ArH), 11.77 (s, 1H, NH) 11.93 (s, 1H, COOH)。 MS (APCL+): m/z 234.1
(MH+)。 元素分析( C12Hl lN1O4として) : 理論値: C, 61.80; H, 4.75; N, 6.0
1、実測値: C, 61.48; H,4.66; N, 5.86。
【００９２】 方法Ａ:エステル製造のための一般法 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−H−インドール−カルボン酸または５−ア
セトキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸（４−２８ｇ）を、溶
解させるに充分なＴHＦと合した。トリフェニルホスフィン（１当量）および問
題のアルコール（溶解度に応じて２.５−４.０当量）をこのＴHＦ溶液に加えた
。ジエチルアゾジカルボキシラート（DＥＡD、１当量）を１−１.５時間かけて
この混合物に滴下した。混合物を周囲温度で一夜攪拌した。この溶液を減圧濃縮
して油状混合物を得、１:１のヘキサン:酢酸エチル溶液を用いてこの油状物を再
溶解した。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。熱湯で
磨砕することにより生成物中に残留するジエチルヒドラジンジカルボキシラート
を除去し、得られた固体を４０℃で減圧乾燥した。５−アセトキシ−２−メチル
−１H−インドール−3−カルボン酸を用いて製造される化合物のために、５−ア
セチル基を以下の方法で除去した。この保護エステル（１当量）を少量のMeOHに
溶解した。NaOMe（４当量）を加え、混合物を出発物質が残らなくなるまで（〜
４５分間）攪拌した。この溶液のpHを水性HClの添加により１に調節すると、大
量の白色沈殿が生成した。固体を濾過し、水洗し（２ｘ２０mL）、４０℃で減圧
乾燥した。別法として、この溶液のpHを水性HClの添加により１に調節し、溶液
を酢酸エチル（２ｘ２５mL）で抽出した。有機層をNa２SO４で乾燥し、蒸発させ
て固体を得た。この固体は適当な溶媒から再結晶することにより、さらに精製す
ることができる。方法Ａに従い、中間体Ｂ−Ｇを合成した。
【００９３】 ５−アセトキシ−２−メチルインドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル（
Ｂ）。収量: 8.32 g (21.6%); mp 152-154℃; IR:3310,1752,1662,1226,1094 cm -1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H, CH3CO2), 2.60 (s, 3H, ArCH3), 5. 28
(s, 2H, CH2PH), 6.82 (dd, J= 8.55,2.44 Hz, 1H, ArH), 7.26-7.41 (m, 6H,
ArH), 7.53 (d, J= 2.44 Hz, 1H, ArH), 11.9 (s, 1H, NH)。MS (APCL+): 324.1
(MH+)。 元素分析( C19Hl7N1O4として): 理論値:C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33
、実測値: C, 70.47; H, 5.43; N, 4.24。
【００９４】 ５−ヒドロキシ−２−メチルインドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル（
C）。収量: 5.03 g (76%); mp 191-193℃; IR: 3227,1654,1472,1429,1094 cm-1 。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H, アルキルCH3), 5.26 (s, 2H, PHCH2), 6.
55 (d, J= 6.10Hz, 1H, ArH), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH),7.24-7.42 (m,
6H, ArH), 8.82 (s, 1H, 芳香族OH), 11.55 (s, 1H, NH)。 MS (APCL+): m/z 28
2.0 (MH+)。 元素分析( C17H15N1O3として) : 理論値: C, 71.71; H, 5.44; N,
4.92、実測値: C, 71.72; H, 5.49; N, 4.85。
【００９５】 別法として、中間体Cは、実施例９、工程Ａに記載の方法に従って中間体Ｂか
ら合成することもできる。
【００９６】 ５−アセトキシ−２−メチルインドール−3−カルボン酸 プロピルエステル（
D）。 収量: 2.16 g (37%); mp 134-136℃; IR: 3263, 2966, 1758, 1677, 1657
, 1215 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (t, J= 7.51 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.
71 (六重線, J=7.33 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 2.26 (s, 3H, CH3CO), 2.63 (s, 3H,
ArCH3), 4.17 (t, J= 6.41 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 6.86 (dd, J= 8.61,2.20 Hz,
1H, ArH), 7.34 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.55 (d, J= 2.20 Hz, 1H, ArH),
11.9 (s, 1H, NH)。 MS (APCL+) : m/z 276.0 (MH+)。元素分析（C15H17N1O4と
して）: 理論値: C, 65.44; H, 6.22; N, 5.09、実測値: C, 65.13; H, 6.28; N
, 5.10。
【００９７】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２−イソプ
ロピルエステル（Ｅ）。収量: 0.720 g (12%); mp 188-189℃; IR: 3409,3391
,1663,1467,1181,1095 (cm-1)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (d, J= 6.35 Hz, 6H
, CH(CH3)2), 2.52 (s, 3H, CH3), 5.04 (七重線, J= 6.35 Hz, 1H, CH (CH3)2 ), 6.53 (dd, J= 8.55,2.44 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7
.25 (d, J= 2.44 Hz, 1H, ArH), 8.77 (s, 1H, OH) 11.4 (s, 1H, NH)。 MS (AP
CL+): m/z 234.1 (MH+)。元素分析（C13Hl5N1O3として）: 理論値: C, 66.94; H
, 6.48; N, 6.00、実測値: C, 66.79; H, 6.53; N, 5.88。
【００９８】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 シクロプロ
ピルメチルエステル（Ｆ）。収量: 0.532g(8.3%); mp 187-188℃; IR: 3388,329
7,1663,1466,1179,1094 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.00-0.04 (m, 2H, シクロ
プロピルCH2CH2), 0.22-0.26 (m, 2H, シクロプロピルCH2CH2), 0.86-0.93 (m,
1H, CH2CH), 2.27 (s, 3H, ArCH3), 3.72(d, J=7.32Hz, 2H, CH2CH), 6.27 (dd,
J= 8.55, 2.44 Hz, 1H, ArH), 6.79 (d, J = 8.55, 1H, ArH), 6.99 (d, J= 2.
20, 1H, ArH), 8.51 (s, 1H, OH), 11.2 (s, 1H, NH)。 MS (APCL+): m/z 246.1
(MH+)。元素分析（C14H15N1O3として）:理論値: C, 68.56; H, 6.16; N, 5.71、
実測値: C, 68.50; H, 6.19; N, 5.67。
【００９９】 ５−アセトキシ−２−メチルインドール−3−カルボン酸 １−フェニル−プロ
ピルエステル（Ｇ）。収量: 1.36 g (23%); mp: 144-145.5℃。IR: 3289, 1755,
1661, 1459, 1216, 1204, 1089 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.863 (t, J= 7.3
2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.82-1.98 (m, 2H, CHCH2CH3), 2.22 (s, 3H, CH3CO), 2.6
3 (s, 3H, ArCH3), 5.80 (t, J = 6.84 Hz, 1H, ベンジルCH), 6.83 (dd, J = 8
.79,2.20 Hz, 1H, ArH), 7.21-7.36 (m, 6H, ArH), 7.60 (d, J= 2.20 Hz, 1H,
ArH), 11.9 (s, 1H, NH)。MS (APCI-): m/z 350.1 (M-1)。 元素分析（ C21H21N 1 O4として）: 理論値: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99、実測値: C, 71.53; H, 6.
02; N, 3.81。
【０１００】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 イソブチル
エステル（H）。一般法Ａに従って５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドー
ル−3−カルボン酸 イソブチルエステルを合成し、ヘキサン／CH２Cｌ２から再
結晶して白色固体１.3９ｇ（２６.２％）を得た。: mp 188-190℃; IR (KBr) 33
85, 3272, 2963, 1655, 1630, 1464, 1174, 1094 cm-1 ; 1H NMR(400MHz, DMSO-
d6) δ 0.95 (d, J= 6.84 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.94 (N, J= 6.84 Hz, 1H, CH (
CH3)2), 2.54 (s, 3H, CCH3), 3.95 (d, J= 1.95 Hz, 2H, OCH2), 6.54 (dd, J=
8.55,2.44 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 8, 1 H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 8
.81 (s, 1 H, OH), 11.49 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 248.1 (MH+)。元素分
析（C14Hl7NO3として）:理論値: C, 68.00; H, 6.93; N, 5.66、実測値: C, 67.
92; H, 6.87; N, 5.54。
【０１０１】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２,２−ジメ
チル−プロピルエステル（Ｉ）。一般法Ａに従って５−ヒドロキシ−２−メチル
−１H−インドール−3−カルボン酸 ２,２−ジメチル−プロピルエステルを合成
し、CH２Cｌ２から再結晶して白色固体２.3１ｇ（33.８％）を得た。mp 195-196
℃; IR (KBr) 3262,2960,1652,1464,1170,1094 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.97 (s, 9H, C(CH3)3), 2.55 (s, 3H, ArCH3), 3.87 (s, 2H, OCH2), 6.
55 (dd, J= 8.55, 2.44 Hz, 1H, ArCH), 7.07 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArCH), 7.2
9 (s, 1H, ArH), 8.82 (s, 1H, OH), 11.50 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 262
.1 (MH+)。 元素分析(C15H19NO3として): 理論値: C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36
、実測値: C, 68.55; H, 7.23; N, 5.41。
【０１０２】 方法Ｂ:エステルの製造のための代替一般法。 ＴHＦ ７mLに入れた５−アセトキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カル
ボン酸（Aldrich、５.００ｇ、２１.４mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル
（Aldrich、3.７３ｇ、２１.４mmol）の溶液を、ＴHＦ3２mLに入れたトリフェニ
ルホスフィン（Aldrich、５.６２ｇ、２１.４mmol）および所望によるアルコー
ル（Aldrich、２.００−４.００ｇ、3２.２mmol）の混合物に、１時間かけて滴
下した。室温で２４時間攪拌した後、混合物を濃縮した。生成物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０％MeOH、CHCl3）により精製して、対応する
エステルを得た。
【０１０３】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２−ピペル
ジン−１−イル−エチルエステル（J）。方法Ｂに従い５−ヒドロキシ−２−メ
チル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２−ピペルジン−１−イル−エチルエ
ステルを合成し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して白色固体０.３５０ｇ（
２６.９％）を得た。mp 210-212℃; IR(KBr) 3203,2934,1690,1455,1175,1067
cm-1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1.42 (m, 4H,
NCH2CH2), 2.38 (m, 4H, NCH2CH2CH2), 2.53 (s, 3H, ArCH3), 2.59 (t, J= 6.
10 Hz, 2H, OCH2CH2), 4.22 (t, J = 6.10 Hz, 2H, OCH2CH2N), 6.54 (dd, J= 8
.66, 2.32 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH
), 8.77 (s, 1H, OH), 11.48 (s, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 303.1 (MH+)。元
素分析（C17H22N2O3として）: 理論値: C, 67.05; H, 7.28; N, 9.20、実測値:
C, 66.93; H, 7.28; N, 9.00。
【０１０４】 方法C:3−アルキル−3−アミノクロトン酸エチル（Ｋ−O）の合成のための一般
法。 ＺNの活性化:3N HClの攪拌溶液（５０mL）にＺN（２０ｇ）を加え、室温で１
５分間攪拌した。このHCl溶液をデカンテーションし、これを２回反復した。こ
の活性化されたＺNを、蒸留水（２ｘ、１００mL）、エタノール（２ｘ、５０mL
）、およびエーテル（２ｘ、５０mL）で洗浄した。次いで活性化ＺNを４０℃の
減圧下に１２時間保持した。火炎乾燥した１００mL丸底フラスコ中の乾燥ＴHＦ
（３０mL）および活性化ＺN（3.２７ｇ、５０mmol）の攪拌溶液に、不活性雰囲
気下、室温で、ブロモ酢酸エチル（１）０.２mLを加えた。次にこの反応を加熱
還流した。溶液が緑色となった後に（１５−３０分間）、シアン化アルキル（１
０mmol）を一度に加え、ブロモ酢酸エチル（４.４４mL、４０mmol）を３０分間
かけて滴下し、さらに３０分間還流し、次いで室温まで放冷した。この攪拌溶液
に、ＴHＦ（３０mL）およびＫ２CO3（１3mL、５０％w/w）を加え、３０分間激し
く攪拌した。次にこの溶液を遠沈管に入れ、遠沈した。上清をデカンテーション
し、ペレットをＴHＦ（３０mL）に再懸濁し、激しく振盪し、遠沈した（操作を
２回反復した）。合した上清をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、3−ア
ルキル−3−アミノクロトン酸エチルの粗生成物が得られ、これを次工程に直接
使用した。
【０１０５】 3−アミノ−3−ベンジルクロトン酸エチル（Ｋ）。1H NMR (250 MHz, CDCl3)
δ1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.6
4 (s, 1H), 7.27 (m, 5H)。
【０１０６】 3−アミノ−3−エチルクロトン酸エチル（Ｌ）。 1H NMR (250 MHz, CDCl3)
δ 1.47 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 7. 1 Hz, 3H), 2.16 (q, 5.7 Hz, 2
H), 4.11 (q, J= 5.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ
12.0,14.5,29.3, 30.3,58.5, 82.6,164.9,170.5。
【０１０７】 3−アミノ−3−シクロプロピルクロトン酸エチル（M）。 1H NMR (250 MHz, C
DCl3) δ 0.74 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.27 (s, 1H)
, 4.10 (q, J= 7 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ7.1,
14.6, 15.8, 58.5, 80.7, 165.1,170.4。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミク
ロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.24 分, m/z = 156 (M+1).
【０１０８】 3−アミノ−3−プロピルクロトン酸エチル（N）。1H NMR (250 MHz, CDCL3)
δ 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.56 (s, J= 7.3 Hz,
2H), 2.10 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.1 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H)。13C
NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.5, 21.1, 38.4, 58.30, 84 LC/MS (150 m
m x 4.6 mm, C-18, 5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 8.02分, m/z
= 158.4 (M+1)。
【０１０９】 3−アミノ−3−イソブチルクロトン酸エチル（O）。1H NMR (250 MHz, CDCl3)
δ 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.96
(d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H)。LC/MS (150 mm
x 4.6 mm, C-18, 5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 8.69分, m/z =
172.4 (M+1)。
【０１１０】 方法D:２−アルキル−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチル（Ｐ−
Ｔ）の合成のための一般法。 酢酸（５０mL）に入れた3−アルキル−3−アミノクロトン酸エチル（１５.3mm
ol）の攪拌溶液に、１,４−ベンゾキノン（3.3ｇ、３０.５mmol）を加えた。溶
液を室温で一夜攪拌し、フリットで濾過した。この固体を冷蒸留水で洗浄し、ア
ブデルハルデン中、Ｐ２O５で乾燥すると、２−アルキル−５−ヒドロキシ−3−
インドールカルボン酸エチルが得られた。
【０１１１】 ２−ベンジル−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチル（Ｐ）。７
０％収率（出発ニトリルから）の白色粉末。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.32 (
t, J= 7.08 Hz, 3H), 4.26 (q, J= 7.05 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.63 (dd, J=
8.5,2.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 7H), 8.88 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)。13C NMR (62
.5 MHz, DMSO) δ 14.5, 17.3, 32.8, 58.7, 102.1, 105.4, 111.8, 126.2, 127
.8, 128.4, 129.3, 139.0, 146.1, 152.3, 165.1。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-
18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.83, m/z = 296.3 (M+1)。
【０１１２】 ２−エチル−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチル（Ｑ）。５４
％収率（出発ニトリルから）の白色粉末。 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.23 (t
, J= 7.6 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.04 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 4.2
4 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.5 (dd, J =8.7,2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.82, (s, 1H), 11.48 (s, 1H)。 13C NMR (
62.5 MHz, DMSO) δ 13.6, 14.4, 20.7, 58.4, 105.3, 111.3, 111.6, 127.9, 1
28.9, 150.0, 152.2, 165.0。 LC/MS (150 mm x 4. 6 mm, C-18, 5ミクロン, 10
mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.60分, = 234.3 (M+1)。
【０１１３】 ２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチル（Ｒ
）。８3％収率（出発ニトリルから）の白色粉末。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 0
.97 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.00 (m 1H), 4.26 (q
, J= 7.0 Hz, 2H), 6.59 (dd, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7
.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz,
DMSO) δ 8.8,9.2,14.5,17.2,21.0,58.5,102.9,105.1,111.1,111.4,127.9,128.
8,150.1,152.1,165.4,171.9。 LC/MS (150 mm x4.6mm, C-18,5ミクロン, 10 mM
NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.03分, m/z = 246.3 (M+1).
【０１１４】 ５−ヒドロキシ−２−プロピル−3−インドールカルボン酸エチル（S）。６２
％収率（出発ニトリルから）の白色粉末。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.93 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H) 3.01 (t, J= 9.0 H
z, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (dd, J= 8.7,2.2 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.51 (s, 1H)。1 3 C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ 13.7, 14.4, 17.2, 22.3, 29.2, 58.4, 105.2,
111.3, 115.5, 127.9, 128.9, 148.4, 149.6, 152.1。LC/MS (150 mm x 4.6 mm,
C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.21分, m/z = 248.4 (M+1
)。
【０１１５】 ２−イソブチル−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチル（Ｔ）。
６８％収率（出発ニトリルから）の白色粉末。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.91
(d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.91 (d, J=
7. 2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H),
7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1 H), 11.5
(s, 1 H)。13C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ 14.4, 17.2, 22.3, 28.6, 36.2, 58.4
, 102.0, 105.2, 111.2, 111.4, 127.9, 128.8, 147.6, 152.1, 165.0。LC/MS (
150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.69分,
m/z = 262.4 (M+1)。
【０１１６】 方法Ｅ:インドールアミド類の製造のための一般法。 ５−アセトキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸（１.０ｇ、
４.3mmol）をDMＦ１０mLに溶解し、Ｅｔ3N（０.６mL、１当量）を加えた。溶液
を５分間攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、HＢＴＵ（１.６３ｇ、４.3mmol）
を加え、次いで１５分間攪拌した。アミン（ＴHＦ中２N、４当量）を加え、溶液
を出発物質が消費されるまで〜１時間攪拌し、水を加えた。得られた混合物のpH
をHCl（１N）で５に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ
て粗生成物を得、これはフラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶により、さ
らに精製することができる。
【０１１７】 中間体Ｕ−Ｖを方法Ｅに従って合成した。酢酸２−メチル−3−メチルカルバ
モイル−１H−インドール−５−イルエステル（Ｕ）。収量: 0.093 g (18%); mp
201-203℃; IR: 3402,1748,1609,1218,1170 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 2. 21
(s, 3H, CH3CO), 2.45 (s, 3H, ArCH3), 2.72 (d, J= 4.39 Hz, 3H, NHCH3), 6
.76 (dd, J= 8.79,1.46 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d, J = 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.25
(bs, 1H, CONHCH3), 7.41 (s, 1H, ArH), 11.5 (s, 1H, インドールNH)。MS (A
PCL+): m/z 247.1 (MH+); 元素分析（C13Hl4N2O3・0. 9 H2Oとして）;理論値: C,
59.49; H, 6.07; N, 10.67、実測値: C, 59.51; H, 6.12; N, 10.55。
【０１１８】 酢酸3−ベンジルカルバモイル−２−メチル−１H−インドール−５−イルエス
テル（Ｖ）。収量: 0.454 g (33%); mp 182-184℃; IR: 3413, 3319, 3222, 319
1, 1750, 1609, 1228, 1216, 1170 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H, C
H3CO), 2.54 (s, 3H, ArCH3), 4.42 (d, J= 6.1 Hz, 2H, NHCH2PH), 6.77 (dd,
J= 8.55, 1.95 Hz, 1H, ArH), 7.15-7.19(m, 1H, ArH), 7.25-7.34 (m, 5H, ArH
), 7.45 (d, J= 1.71 Hz, 1H, ArH), 7.89 (t, J= 6.10 Hz, 1H, CONHCH2PH), 1
1.5 (s, IH, インドールNH)。MS (APCL+): m/z 323.2 (MH+); 元素分析(C19Hl8N 2 O3として): 理論値: C, 70.79, H, 5.63, N, 8.69、実測値: C, 70.62, H, 5.7
8, N, 8.60。
【０１１９】 方法Ｆ:アミドの脱アシル化のための一般法。 問題のアミド（１当量）を少量のMeOHに溶解した。MｅONa（４当量）を加え、
混合物を出発物質が残らなくなるまで、〜４５分間攪拌した。溶液のpHを水性HC
lの添加により１に調節し、この溶液を酢酸エチル２ｘ２５mLで抽出した。有機
層を乾燥し、蒸発させて固体を得た。酢酸エチルから再結晶すると白色固体が生
成した。
【０１２０】 中間体Ｗ−Ｘを、方法Ｆに従って合成した。 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸メチルアミド
（Ｗ）。収量: 0.201 g (70%); mp 226-227℃; IR: 3366, 1602, 1558, 1552, 1
215, 1198 cm-1。 1 H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H, ArCH3, DMSOピークによ
り不明瞭), 2.70 (d, J= 4.40 Hz, 3H, CONHCH3), 6.51 (d, J= 8.55 Hz, 1H, A
rH), 7.02 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.13-7.14 (m, 1H
, CONHCH3), 8.65 (s, 1H, OH), 11.0 (s, 1H, インドールNH)。MS (APCL+): m/
z 205.1 (MH+)。元素分析(C11H12N2O2として): 理論値: C, 64.69; H, 5.92; N,
13.72、 実測値: C, 64.53; H, 5.91; N, 13.44。
【０１２１】 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸ベンジルアミ
ド（Ｘ）。収量: 0.228 g (65.7%); mp: 194-196℃; IR: 3392, 3246, 1610,
1528, 1465, 1214, 1188 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.48 (s, 3H, ArCH3), 4
.41 (d, J= 5.86 Hz, 2H, NHCH2PH), 6.52 (d, J= 8.06, 1H, ArH), 7.04 (d, J
= 8.55, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH) 7.17-7.31 (m, 5H, ArH), 7.71-7.78 (m
, 1H, CONHCH2PH), 8.68 (s, 1H, OH), 11.1 (s, 1H, インドールNH)。MS (APCL
+): m/z 281.1 (MH+)。元素分析（ C 17H16N2O2として）:理論値: C, 72.84; H
, 5.75; N, 9.99、実測値: C, 72.78; H, 5.70; N, 9.87。
【０１２２】 実施例１ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボ
ン酸,３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル
−， エチルエステル
【化２１】 J.Het.Chem.,1970;7:1311-1319に公表されている方法に従って合成した。
【０１２３】 実施例２ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボ
ン酸,８,９,１１,１２,１3,１3ａ,１４,１４ａ−オクタヒドロ−２−メチル−，
（４−フルオロフェニル）メチルエステル
【化２２】
【０１２４】 工程Ａ:５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ４−フ
ルオロ−ベンジルエステル DMＦ（１００mL）に入れた５−ヒドロキシ−２−メチル−１−H−インドール
−カルボン酸（４.６ｇ、２４.１mmol）の溶液に、DBU（3.６７ｇ、２４.１mmol
）、続いて臭化４−フルオロベンジル（５.０ｇ、２６.５mmol）を加えた。得ら
れた混合物を窒素雰囲気下に室温で3日間攪拌し、次に酢酸エチル（２００mL）
および水（２００mL）に分配した。有機相を分離し、水（２ｘ１００mL）で洗浄
し、次いでNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体を得た。酢酸エチルから
再結晶すると、純粋な標記化合物３.４ｇ（４７％）が白色固体として得られた
。mp 209-210℃; IR 3412,3377,3305,1667, 1512,1466,1221,1176,1094 cm-1。1 H NMR (DMSO-d6) δ 2.53 (s, 3H, CH3), 5.23 (s, 2H, CH2), 6.55 (dd, J = 8
.79,2.20 Hz, 1H, ArH), 7.08 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.14-7.17 (m, 2H,
ArH), 7.19 (d, J =2.20 Hz, 1 H, ArH), 7.44-7.48 (m, 2H, ArH), 8.81 (s, 1
H, OH), 11.55 (s, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 300.1 (MH+)。元素分析（C17H14 F NO3として）:理論値: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68、実測値: C, 67.91; H, 4
.65; N, 4.59。
【０１２５】 工程Ｂ:４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インド
ール−3−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ４−フルオ
ロ−ベンジルエステル（２.９０ｇ、９.６９mmol）および水性Mｅ２NH（４０％
、２.６７mL、２１.３mmol）をEtOH２２mLと混合し、次いで水性HCHO（3７％、
０.９４０ｇ、１１.６mmol）を加えた。得られた反応混合物を、透明な溶液が得
られるまで熱線銃で加熱した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混
合物を４℃で１５時間放置し、白色沈殿を生成させた。濾過および減圧乾燥する
と、純粋な標記化合物１.５６ｇ（４５％）が白色固体として得られた。mp 131-
133℃(分解); IR 3376, 3214, 1693, 1686, 1513, 1424, 1259, 1227, 1085,
806 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s, 6H, N(CH3)2), 2.45 (s, 3H, ArCH3)
, 3.97 (s, 2H, ArCH2NMe2), 5.23 (s, 2H, CO2CH2Ar), 6.56 (d, J= 8.61 Hz,
1H, ArH), 7.06 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.18-7.24 (m, 2H, ArH), 7.49-7.
54 (m, 2H, ArH), 11.5 (bs, 1H, 交換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 357.2
(MH+)。元素分析(C20H21N2O3F1・0.1H2Oとして): 理論値: C, 67.06; H, 5.97;
N, 7.82; F, 5.30; H2O, 0.50、実測値: C, 66.90; H, 5.81; N, 7.53; F, 5.33
; H2O, 0.20。
【０１２６】 工程C:ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カ
ルボン酸，８,９,１１,１２,１3,１3ａ,１４,１４ａ−オクタヒドロ−２−メチ
ル−，（４−フルオロフェニル）メチルエステル 過塩素酸塩（１.２７ｇ、５.３６mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル５
０mLの混合物に、水性NaOH（２N）５０mLを加えた。得られた混合物を、固体が
全て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水相をエーテル
（２ｘ５０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮し
た。残留する油状物をジオキサン１５mLに溶解し、次にインドールマンニッヒ塩
基（１.４７ｇ、４.１２mmol）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に
５.５時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して茶色の固
体を得た。CH3CNから再結晶すると、純粋な標記化合物１.６３ｇ（８８％）が茶
色固体として得られた。mp 209-214℃(分解); IR 2934,1704,1152,1431,1235,11
48,1078,827 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.06-1.67 (m, 10H, 脂肪族CH2および
CH), 1.81-1.86 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.30-2.46 (m, 2H, DMSOピークにより不明
瞭, 脂肪族CH), 2.46 (s, 3H, ArCH3), 2.60-2.70(m, 2H, 脂肪族CH), 2.84-2.9
1 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.17 (dd, J= 18.3,6.78 Hz, 1H, 脂肪族CH), 5.21 (ABq , Jab = 11.9 Hz, νab = 19.0 Hz, 2H, CO2CH2Ar), 6.59 (d, J= 8.61 Hz, 1H,
ArH), 7.03 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.17-7.25 (m, 2H, ArH), 7.48-7.52
(m, 2H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 449.3 (MH+)。 元素分析(
C27H29N2O3F1・0.08CH3CNとして): 理論値: C, 72.20; H, 6.52; N, 6.45; F, 4.
20、実測値: C, 71.88; H, 6.35; N, 6.42; F, 4.15。
【０１２７】 実施例3（中間体） ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン，３,７,８,９,
１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−
【化２３】
【０１２８】 工程Ａ:４−ジメチルアミノメチル−１H−インドール−５−オール ５−ヒドロキシインドール（Aldrich、ミルウォーキー、ＷＩ、５.０９ｇ、3８
.２mmol）をEtOH ２５mLに溶解し、水性Mｅ２NH（４０％、５.２８mL、４２.１m
mol）を加え、続いて水性HCHO（3７％、3.６５ｇ、４５.９mmol）を加えた。得
られた反応混合物を周囲温度で１.５時間攪拌するとその間に沈殿が生成した。
濾過および減圧乾燥により、純粋な標記化合物４.１3ｇ（５７％）がベージュ色
の固体として得られた。mp 137-139℃; IR 3316, 1625, 1592, 1523, 1450, 123
9, 1198, 724 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (s, 6H, CH2N(CH3)2, 3.76 (s,
2H, CH2N(CH3)2), 6.29-6.30 (m, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH)
, 7.10 (d, J = 8.60Hz, 1H, ArH), 7.18-7.20 (m, 1H, ArH), 10.8 (bs, 1H,
交換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 19l. l (MH+)。元素分析(C11Hl4N2Oとし
て): 理論値: C, 69.45; H, 7.42; N, 14.72、実測値: C, 69.36; H, 7.38; N,
14.71。
【０１２９】 工程Ｂ:過塩素酸１,２,3,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−キノリジニリウム
【化２４】 この合成は、David A.EvaNs、新たな環内エナミン合成、JACS、1970;92:7593-7
595およびLeoNard N.J.、Hay A.S.、Fulmer R.W.、Gash V.W.、 不飽和アミン類、III.酢酸水銀によるα,β−不飽和の導入:△１(１０)−デカヒ
ドロキノリジジン、J.Am.Chem.Suc.、1955;77:439-444、に見出される。
【０１３０】 工程C:ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン，３,７,
８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ− 過塩素酸塩（４０６mg、１.７１mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル２０
mLの混合物に、水性NaOH（２N）３０mLを加えた。得られた混合物を、固体が全
て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水相をエーテル（
２ｘ３０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮した
。残留する油状物をジオキサン５mLに溶解し、次に４−ジメチルアミノメチル−
１H−インドール−５−オール（２５０mg、１.3１mmol）を加え、得られた反応
混合物を窒素雰囲気下に４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈
殿を生成させた。濾過およびEtOHからの再結晶により、純粋な標記化合物０.１
７ｇ（４６％）がベージュ色固体として得られた。mp > 250℃; IR 3414,3148,1
454,1242,1148,888 cm-1。1 H NMR (DMSO-d6) δ 1.13-1.65 (m, 9H, 脂肪族CH2 およびCH), 1.76-1.91 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.36-2.52 (m, DMSOピークにより不
明瞭, 3H, 脂肪族CH), 2.68-2.77 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.88-2.96 (m, 1H, 脂肪
族CH), 3.06 (dd, J = 17.6,6.78 Hz, 1H, 脂肪族CH), 6.22-6.23 (m, 1H, ArH)
, 6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.19-7.2
1 (m, 1H, ArH), 10.8 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 383.1 (MH+)。元素分析
（C18H22N2O・0.1H2Oとして）: 理論値: C, 76.08; H, 7.87; N, 9.86; H2O, 0.6
3、実測値: C, 76.09; H, 7.81; N, 9.83; H2O, 0.74.
【０１３１】 実施例４（中間体） ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン，３,７,８,９,
１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル−
【化２５】
【０１３２】 工程Ａ:２−メチル−１H−インドール−５−オール ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸エチルエステ
ル（Aldrich、ミルウォーキー、ＷＩ、２０.０ｇ、９１.２mmol）を水性NaOH（
２N、3６５mL、７３０mmol）と混合し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下で１
時間還流した。７０℃に冷却した後、反応溶液ｐH＝１となるまでを濃水性HClで
処理した。得られた暗茶色の溶液をエーテル（3ｘ３００mL）で抽出した。合し
たエーテル溶液をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮して茶色固体を得た。EtOH／CH２ Cｌ２からの再結晶により、純粋な標記化合物１１.７ｇ（８７％）が淡茶色固体
として得られた。: mp 129-130℃; IR 3387, 3333, 1588, 1453, 1368, 1173, 7
83 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H, ArCH3), 5.88-5.89 (m, 1H, ArH)
, 6.45 (dd, J= 8.42,2.38 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J =2.38 Hz, 1H, ArH), 7.
00 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, NH), 10.5 (bs, 1H, OH)。MS(APC
L+): m/z 148.1 (MH+)。元素分析(C9H9NOとして): 理論値: C, 73.45; H, 6.16;
N, 9.52、実測値: C, 7.13; H, 6.18; N, 9.41。
【０１３３】 工程Ｂ:４−ジメチルアミノメチル−２−メチル−１H−インドール−５−オール ２−メチル−１H−インドール−５−オール（５.００ｇ、3４.０mmol）をEtOH
２０mLに溶解し、水性Mｅ２NH（４０％、９.４０mL、７４.７mmol）、引き続き
水性HCHO（3７％、3.３０ｇ、４０.８mmol）を加えた。得られた反応混合物を周
囲温度で２時間攪拌し、次に水５０mLと混合すると、沈殿が生成した。濾過およ
びエタノール（＜５０℃）からの再結晶により、純粋な標記化合物3.０ｇ（４3
％）を白色固体として得た。mp 133-135℃; IR 3404, 3385, 1598, 1515, 142
8, 1271, 1204, 798, 778 cm-1。 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 6H, N (CH3)2 ), 2.30 (s, 3H, ArCH3), 3.68 (s, 2H, CH2N), 5.98 (s, 1H, ArH), 6.42 (d,
J = 8.42 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 10.6 (bs, 1H, 交換
可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 205.2 (MH+)。元素分析（C12Hl6N2Oとして）
:理論値: C, 70.56; H, 7.90; N, 13.71、実測値: C, 70.39; H, 7.87; N, 13.7
5。
【０１３４】 工程C:ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン，３,７,
８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル− 過塩素酸塩（９７３mg、４.１０mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル３０
mLの混合物に、水性NaOH（２N）４０mLを加えた。得られた混合物を、固体が全
て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水層をエーテル（
２ｘ４０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮した
。残留する油状物をジオキサン７mLに溶解し、次に４−ジメチルアミノメチル−
２−メチル−１H−インドール−５−オール（６９７mg、３.４１mmol）を加え、
得られた反応混合物を窒素雰囲気下に１６時間還流した。反応混合物を周囲温度
まで冷却し、減圧濃縮して茶色の固体を得た。EtOHにより磨砕すると、純粋な標
記化合物１.０１ｇ（５９％）がベージュ色固体として得られた。mp 267-270℃(
分解); IR 3407,3189,2926,1435,1212,1197,774 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.
13-1.64 (m, 9H, 脂肪族CH2およびCH), 1.74-1.89 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.31 (s
, 3H, CH3), 2.35-2.50 (m, DMSOピークにより不明瞭, 3H, 脂肪族CH), 2.67-2.
75 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.87-3.31 (m, 2H, 脂肪族CH), 5.92 (m, 1H, ArH), 6.
45 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.79 Hz, 1H, ArH), 10.6 (bs,
1H, 交換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 297.1 (MH+)。元素分析（C 19H24N2O
として）:理論値: C, 76.99; H, 8.16; N, 9.45、実測値: C, 76.79; H, 8.19;
N, 9.35。
【０１３５】 実施例５ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボ
ン酸，５−ブロモ−３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒド
ロ−２−メチル−，エチルエステル。
【化２６】
【０１３６】 工程Ａ:６−ブロモ−４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−１H−インドール−3−カルボン酸 エチルエステル 文献記載の方法[Bell M.R.;Oesterlin R.;Beyler A.L.;Harding H.R.;Potts G
.O.、J.Med.Chem.、1967;10:264-266]に従って製造した６−ブロモ−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 エチルエステル（3.０１
ｇ、１０.１mmol）および水性Me２NOH（４０％、２.７９mL、２２.２mmol）をEt
OH３０mLと混合し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで熱線銃で加熱した
。周囲温度に冷却した後、水性HCHO（3７％、０.９８２ｇ、１２.１mmol）を加
えた。得られた反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌すると、この間に白色沈殿
が生成した。濾過および減圧乾燥により、純粋な標記化合物１.９１ｇ（５3％）
が白色固体として得られた。mp 179-180℃(分解); IR 3339,1700,1688,1426,109
2,833 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ1.30 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH2CH3), 2.26 (s
, 6H, N(CH3)2), 2.49 (s, 3H, DMSOピークにより不明瞭, ArCH3), 4.16 (s, 2H
, ArCH2NMe2), 4.23 (q, J= 6.96 Hz, 2H, CH2CH3), 7.38 (s, 1H, ArH), 11.6
(bs, 1H, 交換可能プロトン)。 MS (APCL+): m/z 355.0 (MH+)。 元素分析 (C15 Hl9N2O3Brとして): 理論値: C, 50.72; H, 5.39; N, 7.89; Br, 22.49、実測値:
C, 50.71; H, 5.31; N, 7.75; Br, 22.67。
【０１３７】 工程Ｂ: 過塩素酸塩（１.４０g、５.９０mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル５０
mLの混合物に、水性NaOH（２N）５０mLを加えた。得られた混合物を、固体が全
て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水層をエーテル（
２ｘ５０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮した
。残留する油状物をジオキサン２０mLに溶解し、次にブロモインドールマンニッ
ヒ塩基（１.６１g、４.５４mmol）を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下
に４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して粘稠な油状
物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％EtOH）により
さらに精製して白色泡状物を得、EtOH／ヘキサンにより磨砕すると、純粋な標記
化合物１.４２ｇ（５４％）が白色固体として得られた。mp 184-185℃; IR 3295
,2930,1662,1426,1185,1110,1081,869cm-1。1H NMR (CDCl3) δ 1.15-2.08 (m,
11H, 脂肪族CH2およびCH), 1. 39 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH2CH3), 2.45-2.65 (
m, 2H, 脂肪族CH), 2.60 (s, 3H, ArCH3), 2.85-3.00 (m, 2H, 脂肪族CH), 3.17
-3.30 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.50 (dd, J= 18.0,6.96 Hz, 1H, 脂肪族CH), 4.34
(q, J= 7.14 Hz, CH2CH3), 7.35 (s, 1H, ArH), 8.10 (bs, 1H, NH)。 MS (APCL
+): m/z 447.1 (MH+). 元素分析(C22H27N3O3Brとして): 理論値: C, 59.06; H,
6.08; N, 6.26; Br, 17.86、実測値: C, 59.11; H, 6.07; N, 6.07; Br, 17.97
。
【０１３８】 実施例６ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン１−カルボン酸
，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル−
，プロピルエステル
【化２７】
【０１３９】 工程Ａ:５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸プロピ
ルエステル ５−アセトキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸プロピルエス
テル（中間体D、２.０４ｇ、７.４２mmol）をメタノール２０mLと混合し、次い
でNaOCH3（１.６０ｇ、２９.６mmol）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度
で１.５時間攪拌した。次に反応混合物を水２０mLと混合し、得られた反応混合
物をpH＝１となるまで５％HClで処理して白色沈殿を得た。この固体を濾過によ
り単離し、EtOH／へキサンから再結晶すると、純粋な標記化合物１.3９ｇ（８０
％）がベージュ色の固体として得られた。mp 188-189℃(分解); IR 3381,3297,1
661,1457,1178,1090,794,783 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.989 (t, J = 7.51
Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.72 (六重線, J= 7.14 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.57 (s,
3H, ArCH3), 4.14 (t, J= 6.41 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 6.58 (dd, J= 8.42,2.20
Hz, 1H, ArH), 7.11(d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J= 2.20 Hz, 1H, A
rH), 8.83 (s, 1 H, OH), 11.5 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 234.1 (MH+)
。 元素分析（C13H15NO3・0. 06H2Oとして）:理論値: C, 66.63; H, 6.50; N, 5.
98、実測値: C, 66.27; H, 6.38; N, 5.84。
【０１４０】 工程Ｂ:４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インド
ール−3−カルボン酸プロピルエステル ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸プロピルエステ
ル（１.２７ｇ、５.４3mmol）および水性Me２OH（４０％、１.５０mL、１２.０m
mol）をEtOH１０mLと混合し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで熱線銃
で加熱した。周囲温度に冷却した後、水性HCHO（3７％、０.５２８ｇ、６.５２m
mol）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で3日間攪拌した。次いで反応混
合物を減圧濃縮して体積を半分に減らした。沈殿が生成した。濾過および減圧乾
燥により、純粋な標記化合物０.８６ｇ（５４％）が白色固体として得られた。m
p 135-137℃(分解.); IR 3217,2969,1684,1420,1141,1075 cm-1。1H NMR (DMSO-
d6) δ 0.953 (t, J= 7.32 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.70 (六重線, J= 7.33 Hz, 2
H, CH2CH2CH3), 2.19 (s, 6H, N(CH3)2), 2.49 (s, 3H, DMSO ピークにより不明
瞭, ArCH3), 4.06(s, 2H, ArCH2NMe2), 4.13 (t, J= 6.78 Hz, 2H, CH2CH2CH3),
6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 8.42 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs
, 1H, 交換可能プロトン)。MS(APCL+): m/z 291.1(MH+)。 元素分析（C16H22N2O 3 として）:理論値: C, 66.19; H, 7.64; N, 9.65. 実測値: C, 65.94; H, 7.67
; N, 9.31。
【０１４１】 工程C: 過塩素酸塩（０.７６３g、３.２１mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル３
０mLの混合物に、水性NaOH（２N）３０mLを加えた。得られた混合物を、固体が
全て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水層をエーテル
（２ｘ３０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮し
た。残留する油状物をジオキサン５.０mLに溶解し、次にインドールマンニッヒ
塩基（０.７１７g、２.４７mmol）を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下
に3時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して粘稠な油状
物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％EtOH）により
さらに精製して白色固体を得た。CH3CNから再結晶すると、純粋な標記化合物０.
６７ｇ（７０％）が白色固体として得られた。mp 162-164℃; IR 3329,2931,170
2,1665,1434,1235,1200, 1149,1079,948,781 cm-1。 1H NMR (CDCl3) δ 0.992
(t, J= 7.32 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.76 (六重線, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH2CH3 ), 1.29-1.86 (m, 10H, 脂肪族CH2およびCH), 2.11 (d, J=13.43 Hz, 1H, 脂肪
族CH), 2.27-2.58 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 2.82-2.86 (m, 2
H, 脂肪族CH), 3.00-3.10 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.46 (dd, J= 18.1,6.84Hz, 1H,
脂肪族CH), 4.21 (t, J= 6.84 Hz, CH2CH2CH3), 6.73 (d, J= 8.79 Hz, 1H, Ar
H), 7.01 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8.06 (bs, 1H, NH)。 MS (APCL+): m/z 3
83.1 (MH+)。 元素分析（C23H30N2O3として）: 理論値: C, 72.22; H, 7.91; N,
7.32、実測値: C, 72.19; H, 7.88; N, 7.36。
【０１４２】 実施例７ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン１−カルボン酸
，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル−
，２−メチルプロピルエステル
【化２８】
【０１４３】 工程Ａ: ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸イソブチルエ
ステル（中間体H、１.０3ｇ、４.１７mmol）および水性Mｅ２NH（４０％、１.１
５mL、９.１７mmol）をEtOH４mLと混合し、次いで水性HCHO（3７％、０.４０６
ｇ、５.０１mmol）を加えた。得られた反応混合物を、透明な溶液が得られるま
で熱線銃で加熱した。反応混合物を５０℃で４.５時間攪拌した。次いで反応混
合物を４℃で１６時間放置した。綿様白色結晶が生成した。濾過および減圧乾燥
により、純粋な標記化合物０.６２ｇ（４９％）が白色固体として得られた。mp
122-124℃(分解); IR 3229, 2957,1686,1424,1242,1085,1000 cm-1。 1H NMR (D
MSO-d6) δ 0.951 (d, J=6.59 Hz, 6H, CH2CH(CH3)2), 1.98 (m, J= 6.59 Hz, 1
H, CH2CH(CH3)2), 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 2.50 (s, 3H, DMSO ピークにより不
明瞭, ArCH3), 3.97 (d, J= 6.59 Hz, 2H, CH2CH(CH3)2), 4.07 (s, 2H, ArCH2N
Me2), 6.56 (d, J= 8.61 Hz, 1 H, ArH), 7.06 (d, J = 8.42 Hz, 1 H, ArH), 1
1.5 (bs, 1H, 交換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 305.2 (MH+)。元素分析（C l7 H24N2O3・1.03H2Oとして）:理論値: C, 63.23; H, 8.13; N, 8.67、実測値: C,
62.84; H, 7.30; N, 8.44。
【０１４４】 工程Ｂ: 過塩素酸塩（０.４５８g、１.９３mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル３
０mLの混合物に、水性NaOH（２N）３０mLを加えた。得られた混合物を、固体が
全て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水層をエーテル
（２ｘ３０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮し
た。残留する油状物をジオキサン５.０mLに溶解し、次にインドールマンニッヒ
塩基（０.４５１g、１.４８mmol）を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下
に3時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して粘稠な油状
物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％EtOH）により
さらに精製すると、純粋な標記化合物０.４０ｇ（５２％）が白色固体として得
られた。mp 203-204.5℃; IR 3341, 2933, 1700, 1673, 1434, 1236, 1082, 88
6, 781 cm-1。1H NMR (CDCl3) δ 0.984 (d, J= 6.84 Hz, 6H, CH2CH(CH3)2), 1
.32-1.90 (m, 10H, 脂肪族CH2およびCH), 2.04 (m, J= 6.59 Hz, 1H, CH2CH(CH3 )2), 2.08-2.18 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.40-2.60 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.59 (s,
3H, ArCH3), 2.84-2.88 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.97-3.10 (m, 1H, 脂肪族CH), 3
.46 (dd, J= 18.1,6.84 Hz, 1H, 脂肪族CH), 4.00-4.09 (m, 2H, CH2CH(CH3)2),
6.73 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J=8.79Hz, 1H, ArH), 8.05(bs, 1
H, NH)。MS(APCL+): m/z 397.2(MH+)。元素分析（C24H32N2O3として）:理論値 C
,72.70; H,8.13; N,7.06、実測値: C,72.85; H,8.19; N,7.00。
【０１４５】 実施例８ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン１−カルボン酸
，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル−
，２,２−ジメチルプロピルエステル
【化２９】
【０１４６】 工程Ａ: ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２,２−ジメ
チルプロピルエステル（中間体Ｉ、１.５５ｇ、５.９3mmol）および水性Mｅ２NH
（４０％、１.６４mL、１3.１mmol）をEtOH ４mLと混合し、次いで水性HCHO（3
７％、０.４０６ｇ、５.０１mmol）を加えた。得られた反応混合物を、透明な溶
液が得られるまで熱線銃で加熱した。反応混合物を５０℃で４.５時間攪拌した
。反応混合物をEtOH ５０mLと混合し、この混合物を水（２ｘ５０mL）で洗浄し
、有機相をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮して粘稠な油状物を得た。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（CHCl3中１０％−２０％メタノール）によりさら
に精製すると、純粋な標記化合物０.９０ｇ（４８％）が白色固体として得られ
た。mp 150-151℃(分解); IR 3251,2953,1690,1424,1238,1081,801 cm-1。1H
NMR (DMSO-d6) δ 0.970 (s, 9H, CH2C(CH3)3), 2.18 (s, 6H, N (CH3)2), 2.52
(s, 3H, ArCH3), 3.91 (s, 2H, CH2C(CH3)3), 4.08 (s, 2H, ArCH2NMe2), 6.
57 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs, 1
H, 交換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 319.2 (MH+)。元素分析（C18H26N2O3
として）:理論値: C, 67.90; H, 8.23; N, 8.80、実測値: C, 67.53; H, 8.04;
N, 8.57。
【０１４７】 工程Ｂ: 過塩素酸塩（０.７１０ｇ、２.２3mmol、実施例3，工程Ｂ）およびエーテル３
０mLの混合物に、水性NaOH（２N）３０mLを加えた。得られた混合物を、固体が
全て溶解してしまうまで分液漏斗中で振盪した。２層を分離し、水層をエーテル
（２ｘ３０mL）で抽出した。合したエーテル層をNa２SO４で乾燥し、減圧濃縮し
た。残留する油状物をジオキサン５.０mLに溶解し、次にインドールマンニッヒ
塩基（０.６９０ｇ、２.９０mmol）を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下
に４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して粘稠な油状
物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％EtOH）により
さらに精製して白色固体を得た。CH3CNから再結晶すると、純粋な標記化合物０.
９２ｇ（４４％）が白色固体として得られた。mp 240-243℃; IR 3187,2934,170
0,1433,1235,1077,883,780cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (d, 9H, CH2C(CH3) 3 ), 1.19-1.57 (m, 9H, 脂肪族CH2および CH), 1.70-1.80 (m, 1H, 脂肪族CH),
1.76-1.85 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.34-2.45 (m, 2H, DMSO ピークにより不明瞭
脂肪族CH), 2.53 (s, 3H, ArCH3), 2.63-2.79 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.85-2.95 (
m, 1 H, 脂肪族CH), 3.25-3.35 (m, 1 H, 水ピークにより不明瞭 脂肪族CH), 3.
94 (ABq, Jab = 10.62 Hz, νab = 24.1 Hz, 2H, CH2C(CH3)3), 6.61 (d, J= 8.
42 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 11.51 (bs, lH, NH)。MS (
APCL+): m/z 411.3 (MH+)。元素分析（C24H32N2O3として）:理論値: C, 73.14;
H, 8.35; N, 6.82、実測値: C, 73.16; H, 8.52; N, 6.77。
【０１４８】 方法Ｇ:マンニッヒ反応のための一般法 所望の５−ヒドロキシインドールエステル（２.２−１７.９mmol、１当量）を
、溶液を加温しながら攪拌することによりEtOHに溶解し、この溶液を冷却した。
水性HCHO（3７％、１.２当量）およびMｅ２NH（４０％、２.２当量）を加え、生
成物に対する出発物質の比が一定となるまで５０℃で攪拌した。エタノールを減
圧で除去し、茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてMeOH
／CHCl3を使用）により精製して所望の生成物を得た。
【０１４９】 実施例９ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル
−，フェニルメチルエステル
【化３０】
【０１５０】 工程Ａ: 方法Ｇに従い、中間体Cから４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステルを合成した。収量
: 3.36 g (55%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.45 (s, 3
H, ArCH3), 3.97 (s, 2H, CH2NMe2), 5.21 (s, 2H, CO2CH2PH), 6.53 (d, J= 8.
30 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.29-7.43 (m, 5H, ArH),
11.5 (s, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 339.1 (MH+)。
【０１５１】 工程Ｂ: 実施例７、工程Cに記載の方法と類似の方法による。収量: 3.30 g (77%); mp
162-164℃。IR: 2930,2855,1700,1432,1077 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ1.11-1.
67 (m, 10H, 脂肪族CH2およびCH), 1.82-1.86 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.30-2.48 (
m, 2H, DMSOピークにより不明瞭, 脂肪族CH), 2.48 (s, 3H, ArCH3), 2.62-2.70
(m, 2H, 脂肪族CH), 2.86-2.92 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.19 (dd, J = 18.3,6.78
Hz, 1H, 脂肪族CH), 5.23 (ABq, Jab = 12.1 Hz, νab = 16.4 Hz, 2H, CO2CH2P
H), 6.59 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.30-7
.46 (m, 5H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): 431.2 (MH+)。元素分析（
C27H30N2O3として）:理論値: C, 75.35; H, 7.02; N, 6.51、実測値: C, 75.16;
H, 6.97; N, 6.47.
【０１５２】 実施例１０ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル
−，１−メチルエチルエステル
【化３１】
【０１５３】 工程Ａ: 方法Ｇに従い、中間体Ｅから４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸イソプロピルエステルを合成した。
収量: 0.490 g (61%)。1H NMR δ 1.26 (d, J= 6.35 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.17
(s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.45 (s, 3H, ArCH3), 4.03 (s, 2H, CH2NMe2), 5.04 (
六重線, J= 6.35, 1H, CO2CH(CH3)2), 6.52 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (
d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.4 (s, 1H, NH)。MS (APCL+): m/z 291.1 (MH+)。
【０１５４】 工程Ｂ: 実施例７、工程Cに記載の方法と類似の方法による。収量: 0.390 g (60.4%);
mp 186-188℃; IR: 2976,2930,2856,1703,1433, 1079 cm-1。1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.10-1.57 (m, 9H, 脂肪族CH2およびCH), 1.23 (d, J= 5. 62 Hz, 3H, CH3),
1.25 (d, J= 5.86 Hz, 3H, CH3), 1.71-1.74 (m, 1H, 脂肪族CH), 1.85-1.88 (
m, 1H, 脂肪族CH), 2.32-2.44 (m, 2H, DMSO ピークにより不明瞭, 脂肪族CH),
2.44 (s, 3H, ArCH3), 2.63-2.74 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.83-2.89 (m, 1H, 脂肪
族CH), 3.21-3.28 (m, 1H, 脂肪族CH, 水ピークにより不明瞭), 5.01 (七重線,
1H, CO2CH(CH3)2), 6.56 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J= 8.80 Hz, 1H
, ArH), 11.4 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): 383.1 (MH+)。元素分析（C23H30N2O3 として）:理論値: C, 72.22; H, 7.91; N, 7.32、実測値: C, 71.98; H, 7.85;
N, 7.29。
【０１５５】 実施例１１ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル
−，シクロプロピルメチルエステル
【化３２】
【０１５６】 工程Ａ: 方法Ｇに従い、中間体Ｆから４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを合
成した。収量: 0.406 g (62.1%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.309-0.346 (m, 2H,
シクロプロピルCH2CH2), 0.538-0.584(m, 2H, シクロプロピルCH2CH2), 1.16-1.
24 (m, 1H, シクロプロピルCH), 2.23 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.52 (s, 3H, ArC
H3), 4.02 (d, J= 7.32,2H, CO2CH2CH), 4.10 (s, 2H, CH2NMe2), 6.58 (d, J=8
. 55Hz, lH, ArH), 7.09 (d, J=8. 55Hz, lH, ArH), 11.5 (s, 1 H, NH)。 MS (
APCL+): m/z 303.1 (MH+)。
【０１５７】 工程Ｂ: 実施例７、工程Cに記載の方法と類似の方法による。収量: 0.269 g (50.7%);
mp 199-200℃; IR: 3376,3337,2932,2857,1698,1669,1433,1081 cm-1。1H NMR (
CDCl3) δ 0.337-0.373 (m, 2H, シクロプロピル CH2CH2), 0.596-0.641 (m, 2H
, シクロプロピルCH2CH2), 1.21-1.89 (m, 10H, 脂肪族CH2およびCH), 2.15-2.1
8 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.48-2.64 (m, 2H, ArCH3ピークにより不明瞭, 脂肪族CH
), 2.64 (s, 3H, ArCH3), 2.86-2.96 (m, 2H, 脂肪族CH), 3.00-3.10 (m, 1H,
脂肪族CH), 3.52 (dd, J = 18.1,6.84 Hz, 1H, 脂肪族CH), 4.07-4.17 (m, 1H,
CO2CH2), 6.77 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8
.10 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+): 395.1 (MH+). 元素分析（C24H30N2O3として）:
理論値: C, 73.07; H, 7.66; N, 7.10、実測値: C, 72.96; H, 7.70; N, 6.97。
【０１５８】 実施例１２ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１3,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル−
，２−（１−ピペリジニル）エチルエステル
【化３３】
【０１５９】 工程Ａ: ５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸 ２−ピペル
ジン−１−イル−エチルエステル（中間体J、０.７７０ｇ、２.５５mmol）およ
び水性Mｅ２NH（４０％、０.７０４mL、５.６０mmol）をEtOH ２mLと混合し、次
いで水性HCHO（３７％、０.２４８ｇ、３.０６mmol）を加えた。得られた反応混
合物を、透明な溶液が得られるまで熱線銃で加熱した。反応混合物を５０℃で２
日間攪拌した。次に反応混合物をEtOHで希釈し、次いで水で洗浄し、Na２SO４で
乾燥した。溶液を減圧濃縮して油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（CHCl3中１０％−２０％MeOH）によりさらに精製すると、油状物（４
０２mｇ、４４％粗収率）が得られ、これは少量の不純物を含む所望生成物であ
った。1 H NMR (DMSO-d6) δ 1.31-1.33 (m, 2H, ピペリジンCH2), 1.40-1.45 (
m, 4H, 2 x ピペリジンCH2), 2.16 (s, 6H, CH2N(CH2N(CH3)2), 2.30-2.40 (m,
4H, 2 xピペリジンCH2), 2.47 (s, 3H, ArCH3), 2.52-2.55 (m, 2H, OCH2CH2N
), 4.01 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 4.22 (t, J = 5.86 Hz, 2H, OCH2CH2N), 6.52 (
d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.4 (bs, 1H, 交
換可能プロトン)。MS (APCL+): m/z 360.2 (MH+)。
【０１６０】 工程Ｂ: 実施例７、工程Cに記載の方法と類似の方法による。収量: 0.137 g (37%); mp
169-171℃; IR: 2928,1696,1434,1094,1081 cm-1。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.11-
1.54 (m, 15H, 脂肪族CH2およびCH), 1.71-1.74 (m, 1H, 脂肪族CH), 1.86-1.90
(m, 1H, 脂肪族CH), 2.34-2.47 (m, 6H, DMSO ピークにより不明瞭, 脂肪族CH)
, 2.47 (s, 3H, ArCH3), 2.52 (t, J= 5.62 Hz, 2H, OCH2CH2N), 2.62-2.71 (m,
2H, 脂肪族CH), 2.84-2.89 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.24-3.33 (m, 1 H, 脂肪族CH
, 水ピークにより不明瞭), 4.14-4.26 (m, 2H, OCH2CH2N), 6.56 (d, J= 8.79 H
z, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.5 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+
): m/z 452. 3 (MH+)。元素分析（C27H37N3O3・0.15H2Oとして）:理論値: C, 71.
38; H, 8.28; N, 9.25; H2O, 0.59、実測値: C, 71.08; H, 8.25; N, 9.02; H2O
, 0.21。
【０１６１】 方法H:２−アルキル−４−(ジメチルアミノ)メチレン−５−ヒドロキシ−3−イ
ンドールカルボン酸エチルの合成のための一般法。 エタノール（８mL）中の２−アルキル−５−ヒドロキシ−3−インドールカル
ボン酸エチル（２.６３mmol）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（０.２４mL、3.
１６mmol）およびジメチルアミン（０.７３mL、５.８０mmol）を加えた。溶液を
４５℃で3時間攪拌し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（SｉO２、１:１の酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０:１の酢酸
エチル／エタノール）に付すと所望生成物が得られた。
【０１６２】 方法Ｉ:２−アルキル−[(ピラノ[２,3−ｂ]キノリジジン)[５,６−ｅ]]インドー
ル−3−カルボン酸エチルの合成のための一般法。 NaOH（５０％w/w、１００mL）およびエーテル（２０mL）の攪拌溶液にイミニ
ウム過塩素酸塩（０.４２ｇ、１.７８mmol、実施例3、工程Ｂ）を加えた。溶液
をエーテル（１０ｘ１００mL）で抽出し、MｇSO４で乾燥し、減圧濃縮してエナ
ミンを白色固体として得た。このエナミン（０.１９７ｇ、１.４3mmol）および
インドール（１.４3mmol）を、ジオキサン（２.５mL／mmol）の攪拌溶液に加え
た。溶液を一夜還流し、室温に冷却し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（SｉO２、９９:１のジクロロメタン／メタノール）に付すと所望生
成物が得られた。
【０１６３】 実施例１3 ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−(フェニ
ルメチル)−，エチルエステル
【化３４】
【０１６４】 工程Ａ: 方法Hに従い、中間体Ｐから、２−ベンジル−４−(ジメチルアミノ)メチレン
−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチルを白色固体として８４％収
率で合成した。1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 1.38 (t, J= 7. 2 Hz, 3H), 4.32
(q, J=8. 5Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.68 (dd, J= 6.8,2.5 Hz, 1H), 7.17 (m,
5H), 7.47 (d, J = 2.25 Hz, 1H)。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5ミクロン,
10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 7.86分, m/z = 353.2 (M+1)。
【０１６５】 工程Ｂ: 方法Ｉに従い、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジ
ン−１−カルボン酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒ
ドロ−２−(フェニルメチル)−，エチルエステルを白色固体として６８％収率で
合成した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m, 3
H), 1.68 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.53 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 3.48 (dd, J= 20.0,7.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J=
7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz
, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.90 (s, 1H)。13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 14.5, 1
9.7, 25.0, 25.5, 27.0, 30.2, 31.2, 34.5, 36.7, 49.6, 59.9, 67,87.2, 107,
109.6, 111.4, 114.1, 126, 127.0, 128.9, 129.1, 138, 144, 149, 167。LC/M
S(150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 10.73,
m/z = 445.6 (M+1)。元素分析: 理論値: C, 75.64; H, 7.25; N, 6.30、実測値
: C, 75.71; H, 7.34; N, 6.23。
【０１６６】 実施例１４ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，２−エチル−３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ
−，エチルエステル
【化３５】
【０１６７】 工程Ａ: 方法Hに従い、中間体Ｑから、４−(ジメチルアミノ)メチレン−２−エチル−
５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチルを白色固体として５５％収率
で合成した。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.32 (t,
J= 7.0 Hz, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J= 7.1
Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
, 9.70 (bs, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ 14.1, 14.3, 17.3, 21.1, 58.
2, 59.1, 103.2, 110.8, 111.6, 112.1, 125.3, 129.4, 148.1, 153.0, 165.6。
LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 6
.25分, m/z = 291.3 (M+1)。
【０１６８】 工程Ｂ: 方法Ｉに従い、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジ
ン−１−カルボン酸，２−エチル−３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,
１５−デカヒドロ−，エチルエステルを、白色固体として４3％収率で合成した
。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7. 2
Hz, 3H), 1.63 (m, 5H), 1.88 (m, 3H), 2.15 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.47 (m,
2H), 2.82 (m, 2H), 3.02 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.48 (dd, J= 17.9,6.8 Hz, 1H
), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz,
1H), 7.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 13.7, 14.
4, 19.7, 21.8, 25.0, 25.5, 27.0, 30.1, 31.1, 36.7, 49.6, 59.8, 67.0, 87.
1, 106, 109.4, 113.8, 126, 130, 148, 149, 167。LC/MS(150 mm x 4. 6 mm, C
-18, 5ミクロン,10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 10.75, m/z = 383.5 (M+1)。
元素分析: 理論値: C, 72.22; H, 7.90; N 7.32、実測値 C, 72.03; H, 7.96; N
, 7.19。
【０１６９】 実施例１５ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，２−シクロプロピル−３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デ
カヒドロ−，エチルエステル
【化３６】
【０１７０】 工程Ａ: 方法Hに従い、中間体Ｒから、２−シクロプロピル−４−(ジメチルアミノ)メ
チレン−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチルを白色固体として６
４％収率で合成した。1 H NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.92 (m, 2H), 1.04 (m, 2H
), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.
1 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 10.88 (s, 1
H)。13C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ8.4, 8.9, 14.3, 1703, 43.9, 58.3, 59.2, 1
10.6, 111.3, 112.0, 129.1, 147.3, 152.8, 165.9。
【０１７１】 工程Ｂ: 方法Ｉに従い、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジ
ン−１−カルボン酸，２−シクロプロピル−３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,
１４ａ,１５−デカヒドロ−，エチルエステルを、白色固体として６０％収率で
合成した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.07 (d, J= 8.54,2H),
1.37 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.61 (m, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.17
(d, J= 15.0 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 17.9,6.8
Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=
8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 4.8, 6.0, 7.5,
7.7, 9.5, 14.5, 19.7, 25.0, 25.5, 27.0, 30.0, 36.7, 49.6, 59.8, 71.1, 74
.8, 75.3, 75.8, 76.0, 77.5, 87.1, 109.4, 111.1, 113.8。LC/MS (150 mm x 4
. 6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t = 10.70分, m/z =
395.5 (M+1)。 元素分析: 理論値(水和物として): C, 69.88; H, 7.82; N, 6.79
、実測値 C, 69.92; H, 7.87; N, 6.67。
【０１７２】 実施例１６ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−プロピ
ル−，エチルエステル
【化３７】
【０１７３】 工程Ａ: 方法Hに従い、中間体Sから、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２
−ｉ]キノリジン−１−カルボン酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,
１５−デカヒドロ−２−プロピル−，エチルエステルを白色固体として２４％収
率で合成した。LC/MS (150 mm x 4.6mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN,
APCL+) t = 7.45分, m/z = 305.3 (M+1)。
【０１７４】 工程Ｂ: 方法Ｉに従い、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジ
ン−１−カルボン酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒ
ドロ−２−プロピル−，エチルエステルを白色固体として２８％収率で合成した
。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.40 (m, 4H), 1.44
(t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 2.12 (d, J= 12.0 Hz, 1H
), 2.55 (m, 2H), 2.92 (m, 5H), 3.47 (dd, J= 16.7,6.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.12 (s
, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 13.9, 14.4, 19.8, 23.0, 25, 26, 27.0
, 30.1, 30.5, 36.7, 49.6, 59.7, 87.1, 110, 111, 113.8, 127, 129, 146, 14
9, 167。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3CN, APCL
+) t = 11.56分, m/z = 397.5 (M+1)。元素分析: 理論値: C, 72.69; H, 8.13;
N, 7.06、実測値 C, 72.30; H, 8.18; N, 6.79。
【０１７５】 実施例１７ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−(２−メ
チルプロピル)−，エチルエステル
【化３８】
【０１７６】 工程Ａ: 方法Hに従い、中間体Ｔから、２−イソブチル−４−(ジメチルアミノ)メチレ
ン−５−ヒドロキシ−3−インドールカルボン酸エチルを白色固体として3９％収
率で合成した。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18, 5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3C
N, APCL+) t = 7.86分, m/z = 319.3 (M+1)。
【０１７７】 工程Ｂ: 方法Ｉに従い、ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジ
ン−１−カルボン酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒ
ドロ−２−(２−メチルプロピル)−，エチルエステルを、白色固体として２７％
収率で合成した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 0.98
(d, J= 4.3 Hz, 3H) 1.23 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.42 (m, 6H),
1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.16 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.5
3 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 3.47 (dd, J= 17.4,7.2 Hz, 1H), 4.
34 (q, J= 7.1, 2H), 6.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.
04 (s, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 14.5, 19.8, 22.5, 22.6, 25.0,
25.5, 27.0, 29.4, 30.1, 31.2, 36.7, 37.5, 49.5, 59.7, 87.1, 109.3, 111.4
, 113.8, 166.1。LC/MS (150 mm x 4.6 mm, C-18,5ミクロン, 10 mM NH4OAC/CH3 CN, APCL+) t = 6.43分, m/z = 411.4 (M+1)。 元素分析: 理論値: C, 73.14; H
, 8.35; N, 6.82、実測値 C, 73.04; H, 8.55; N, 6.60。
【０１７８】 実施例１８ ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボン
酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチル
−，１,１−ジメチルエチルエステル
【化３９】
【０１７９】 工程Ａ: 3−アミノ−3−メチルクロトン酸 tert−ブチル。ＺNの活性化:3N HCl溶液（
５０mL）にＺN（２０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。このHCl溶液をデカ
ンテーションし、これを２回反復した。活性化したＺNを蒸留水（２ｘ、１００m
L）、エタノール（２ｘ、５０mL）、およびエーテル（２ｘ、５０mL）で洗浄し
た。次にこの活性化したＺNを室温で１２時間の減圧下においた。火炎乾燥した
１００mL丸底フラスコに入れた無水ＴHＦ（１０mL）および活性化ＺN（０.８3ｇ
、１3mmol）の攪拌懸濁液に、室温でブロモ酢酸tert−ブチル ５滴を加えた。次
いで混合物を１５分間加熱還流した。アセトニトリル０.６０mL（６mmol）を一
度に加え、そしてブロモ酢酸tert−ブチル（１.５０mL、１０mmol）を３０分間
かけて滴下した。約２／3のブロモ酢酸tert−ブチルが添加された時、反応混合
物は緑色となった。混合物をさらに３０分間還流し、次いで放冷して室温とした
。この攪拌溶液にＴHＦ（３０mL）およびＫ２CO3（水3mＬに２ｇを溶解）を加え
、３０分間激しく攪拌した。次にこの溶液を遠沈管に入れ遠沈した。上清をデカ
ンテーションし、ペレットをＴHＦ（３０mL）に再懸濁し、激しく振盪し、遠沈
した（２ｘ）。合した上清をMｇSO４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して3−アミノ
−3−メチルクロトン酸 tert−ブチル ０.７８ｇ（８3％）を淡黄色液体として
得、これは０℃で固化して淡黄色固体となった。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1
.45 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 4.43 (s, 2H)。 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 2
2. 3, 28.6, 78.1, 86.0, 158.9, 171.1。
【０１８０】 工程Ｂ: ５−ヒドロキシ−２−メチル−3−インドールカルボン酸 tert−ブチル。エタ
ノール（１５mL）中の１,４−ベンゾキノン（３.３０ｇ、３０mmol）を全ての固
体が溶解するまで加熱した。エタノール（１５mL）中の3−アミノ−3−メチルク
ロトン酸 tert−ブチル（５.５０ｇ、３５mmol）をこの熱溶液に加え、反応混合
物を６時間還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（Ａｌ２O3，酢酸エチル）に付し、標記化合物3.５７ｇ（１４.４mmo
l、４８％）を茶色結晶として得た。. mp 114.0-116.0℃。1H NMR (250 MHz, DM
SO) δ 1.57 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 6.57 (dd, J= 8.6,2.3 Hz, 1H), 7.09 (d
, J= 8.6 Hz, 1H,), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.41 (s, 1H)
。13C NMR (62.5 MHz, d6-MeOH) δ14.4, 29.1, 80.6, 105.3, 106.8, 112.2, 1
29.9, 131.1, 145.9, 153.1, 161.7, 167.9。
【０１８１】 工程C: ４−(ジメチルアミノ)メチレン−５−ヒドロキシ−２−メチル−3−インドー
ルカルボン酸 tert−ブチル。エタノール（４.５mL）中の５−ヒドロキシ−２−
メチル−3−インドールカルボン酸 tert−ブチル（１.４８ｇ、６.０mmol）の攪
拌溶液に、ホルムアルデヒド（０.５５mL、７.２mmol）およびジメチルアミン（
１.６６mL、１3.２mmol）を加えた。溶液を６０℃で１０時間攪拌し、冷却し、
減圧濃縮した。残留物をエーテル（３０mL）で抽出し、濾過し、減圧下に再度溶
媒を蒸発させると、標記化合物１.５４ｇ（５.０５mmol、８４％）が茶色結晶と
して得られた。mp 151.0℃(分解)。1H NMR (250MHz, d6-MeOH)δ1.63(s,9H), 1.
88(s,3H), 2.61(s,3H), 2.90(s,6H), 4.76(s,2H), 6.81(d,J=8.7Hz,1H), 7.27(d
,J=8.6Hz,1H)。13C NMR(62.5MHz, d6-MeOH) δ 16.1, 24.2, 29.0, 43.1, 55.4,
82.0, 107.7, 112.4, 115.4, 131.6, 146.5, 154.1, 161.7。LC/MS (150mm x 4
.6mm, C-18,5ミクロン,10mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t=7.75分、m/z=305.4(M+1)
。
【０１８２】 工程D: ピロロ[３',２':５,６][１]ベンゾピラノ[３,２−ｉ]キノリジン−１−カルボ
ン酸，３,７,８,９,１０,１２,１３,１４,１４ａ,１５−デカヒドロ−２−メチ
ル−，１,１−ジメチルエチルエステル。NaOH（５０％w/w、１００mL）およびエ
ーテル（２０mL）の攪拌溶液に、イミニウム塩（実施例3，工程Ｂ）０.０８２ｇ
（０.２０mmol）を加えた。溶液をエーテル（3ｘ３０mL）で抽出し、MｇSO４で
乾燥し、減圧濃縮して、エナミンを白色固体として得た。このエナミンにジオキ
サン１.０mLを加え、次いで４−(ジメチルアミノ)メチレン−５−ヒドロキシ−
２−メチル−3−インドールカルボン酸 tert−ブチル（０.０６１ｇ、０.２０mm
ol）、その後ジオキサン０.５mLを加えた。溶液を一夜還流し、冷却して室温と
し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SｉO２，１:１のヘキ
サン／酢酸エチル）に付すと、所望生成物０.０3１ｇ（０.０８mmol、４０％）
が白色固体として得られた。mp 214.0℃ (分解)。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ
1.45 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.69 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 2.14 (d, J= 15 H
z, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H),
3.48 (dd, J= 18,7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz
, 1H), 8.07 (s, 1H)。 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 14.8, 19.8, 25.0, 2
5.5, 27.1, 28.6, 30.2, 31.2, 36.7, 49.6, 66.4, 80.0, 87.2, 108.0, 109.2,
111.3, 113.6, 126.0, 129.2, 140.6, 148.7, 165.6。LC/MS (150 mm x 4.6 mm
, C-18,5ミクロン, 10mM NH4OAC/CH3CN, APCL+) t =7.98分, m/z = 397.4 (M+1)
。元素分析: 理論値: C, 72.70; H, 8.13; N, 7.06、実測値 C, 72.28; H, 8.23
; N, 6.72.
【０１８３】 実施例１９ ２,６ａ,７−トリメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−3H,６ａ
H−６−オキサ−3,７−ジアザシクロペンタ[ａ]アントラセン−１−カルボン酸
エチルエステル
【化４０】
【０１８４】 工程Ａ:１,６−ジメチル−１,２,3,４−テトラヒドロ−ピリジン Lipp A.、Liebigs ANN.CHem.、1898;289:216に公表されている方法に従い、１
,６−ジメチル−１,２,3,４−テトラヒドロ−ピリジンを合成した。
【０１８５】 工程Ｂ:２,６ａ,７−トリメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−
3H,６ａH−６−オキサ−3,７−ジアザシクロペンタ[ａ]アントラセン−１−カル
ボン酸エチルエステル N２雰囲気下のジオキサン（０.８００mL）中の１,６−ジメチル−１,２,3,４
−テトラヒドロ−ピリジン（０.１００ｇ、０.８９９mmol、実施例１９、工程Ａ
）および４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１H−イン
ドール−3−カルボン酸エチルエステル（０.２００ｇ、０.７２４mmol）の溶液
を１００℃で４時間加熱した。さらに１.０mLのジオキサンを加え、加熱を２４
時間継続した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物を５０％−７５％酢酸エチ
ル:ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、２,６ａ,７−トリメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘキサヒド
ロ−3H,６ａH−６−オキサ−3,７−ジアザシクロペンタ[ａ]アントラセン−１−
カルボン酸エチルエステル１２mg（４.８％）が白色粉末として得られた。mp 16
9-173℃。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.08 Hz,
3H, CH2CH3), 1.45 (s, 3H, CH3C(O)N), 1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.93 (m
, 1H), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.58 (s, 3H, CH3), 2.87 (bd, J= 17.58 Hz, 2H
), 3.50 (dd, J= 18.19,6.72 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.08Hz, 2H, CH2CH3), 6.68
(d, J=8.79Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J=8.30Hz, 1H, ArH), 8.03 (bs, 1H, NH)
。MS (APCL+) m/z 343.2 (MH+). 元素分析（C20H26N2O3・0.17H2Oとして）:理論
値: C, 69.53; H, 7.68; N, 8.11、実測値: C, 69.52; H, 7.33; N, 7.84。
【０１８６】 実施例２０ ７−エチル−２,６ａ−ジメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−
3H,６ａH−６−オキサ−3,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]アントラセン−１−カ
ルボン酸エチルエステル
【化４１】
【０１８７】 工程Ａ: １−エチル−６−メチル−２,3,４,５−テトラヒドロピリジニウム過塩
素酸塩 LadeNburg A.、Liebigs ANN.CHem.、1899;304:54に公表されている方法に従い
、１−エチル−６−メチル−２,3,４,５−テトラヒドロピリジニウム過塩素酸塩
を合成した。
【０１８８】 工程Ｂ:７−エチル−２,６ａ−ジメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘキサ
ヒドロ−3H,６ａH−６−オキサ−3,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]アントラセン
−１−カルボン酸エチルエステル １−エチル−６−メチル−２,3,４,５−テトラヒドロ−ピリジニウム過塩素酸
塩（０.２４５ｇ、１.０８mmol、実施例２０、工程Ａ）を最少量の水に溶解し、
強塩基性となるまで５０％水性NaOHで処理した。この水溶液を４ｘ１０mLのＥｔ ２ Oで抽出し、合した抽出液を１ｘ１０mLの飽和NaCｌ水で洗浄し、MｇSO４で乾
燥し、濾過し、反応フラスコに１−エチル−６−メチル−１,２,3,４−テトラヒ
ドロ−ピリジン９０mg（０.７２４mmol）が生成するまで濃縮した。残留物をジ
オキサン（０.７５０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノメチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−１H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル（０.２００
ｇ、０.７２４mmol）を加えた。得られた溶液をN２雰囲気下で４時間加熱還流し
、冷却して室温とし、濃縮した。この粗生成物を１００％酢酸エチルを用いるシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再
結晶すると、７−エチル−２,６ａ−ジメチル−７,８,９,１０,１０ａ,１１−ヘ
キサヒドロ−3H,６ａH−６−オキサ−3,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]アントラ
セン−１−カルボン酸エチルエステル９８mg（3８％）が白色粉末として得られ
た。mp 173-174℃; IR (KBr) 3298,2930,2856,1669,1433,1238,1094 cm-1。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16
(m, 3H, CH3CH2N), 1.37 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.56 (s, 2H)
, 1.64 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.61 (s, 3H, CH3), 2.72 (m, 1H), 2.84 (m,
1H), 2.90 (bd, J= 19.04 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 18.31,6.78
Hz, 1H), 4.35 (qd, J= 7.14,1.65 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.70 (d, J = 8.61 Hz,
1H, ArH), 7.03 (d, J = 8.61 Hz, ArH), 8.06 (bs, 1H, NH)。MS (APCL+) m/z
357.1 (MH+)。元素分析（C21H28N2O3として）:理論値: C, 70.76; H, 7.92; N,
7.86、実測値: C, 70.49; H, 7.80; N, 7.66。
【０１８９】 実施例２１
【化４２】 異性体Ａ: 6a−エチル−2,7−ジメチル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オ
キサ−3,7−ジアザシクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステ
ル
【０１９０】 工程Ａ:6−エチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジニウム・ペルクロ
ラート 6−エチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラ
ートを、LeONArd N. J.; HauCk, Jr., F. P., J. Am. CHeNt. SOC., 1957; 79:
5279 に記載の方法にしたがって合成した。
【０１９１】 工程Ｂ:6a−エチル−2,7−ジメチル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH
−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチ
ルエステル 6−エチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラ
ート(0.712 g、3.16 mmol、実施例 21、工程 A)を最小量の水に溶解し、50% NaO
H 水で、強塩基性になるまで処理した。水溶液を4 x 15 mL の Et20で抽出し、
合わせた抽出液を 1 x 15 mL の飽和 NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、
反応フラスコ中で濃縮して、 6−エチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リジンとした。残渣をジオキサン(2.1 mL)に溶解し、4−ジメチルアミノメチル
−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(
0.581 g、2.10 mmol)を加えた。得た溶液の tlC および MS による監視を、室温
で N2下、2 時間、50 ℃で 24 時間、60 ℃で 3 時間、70 ℃で 17 時間、89−9
0 ℃で 4.5 時間攪拌しながら、行った。黒ずんだ溶液を室温に冷やし、濃縮し
た。粗製残渣の精製をフラッシュカラム・クロマトグラフィ−のシリカゲルで、
20−60% 酢酸 : ヘキサンを用いて行い、56 mg (7.5 %) の 6a−エチル−2,7−
ジメチル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘキサヒドロ−3H, 6aH−6−オキサ−3,7−ジアザ
−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステルの単一異性体 A
を白色粉末として得た。大きい Rf 値を有する。mp 144−147 ℃; IR (KBr)337
5,2975,2937,2858,1671,1470,1432,1245,1202 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDC13)
σ0.91 (m, 3H,CH3CH2C(O)N), 1.34(m,2H), 1.36(m, 3H, OCH2CH3),1.54 (bs,1
H),1.63 (m,lH), 1.76 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.46 (s, 3H, C
H3), 2.52 (m, 1H), 2.57 (2,3H, CH3), 2.79 (d, J= 18.07 Hz, 1H), 2.88 (m,
lH), 3.37 (dd, J= 18.07,6.59 Hz,1H), 4.31 (m, 2H, OCH2CH3), 6.67 (d, J=
8.79 Hz, lH, ArH), 6.99 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.03 (bs, 1H, NH); MS
(APCL+) m/z 357.2 (MH+)。元素分析 C2lH28N203・O.04 H20 計算値: C, 70.6
1; H, 7.92; N, 7.84; 水, 0.22. 実測値: C, 70.27; H, 7.92; N, 7.58; 水, 0
.22。
【０１９２】 実施例２２
【化４３】 異性体Ｂ: 6a−エチル−2,7−ジメチル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オ
キサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエス
テル
【０１９３】 6−エチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラ
ート (0.712 g、3.16 mmol、実施例 21、工程 A)を最小量の水に溶解し、50% Na
OH 水で、強塩基性になるまで処理した。水溶液を4 x 15 mL の Et20で抽出し、
合わせた抽出液を 1 x 15 mL の飽和 NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、
反応フラスコ中に濃縮して、 6−エチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リジンとした。残渣をジオキサン(2.1 mL)に溶解し、4−ジメチルアミノメチル
−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル(
0.581 g、2.10 mmol)を加えた。得た溶液の tlC および MS による監視を、室温
で N2下、2 時間、50 ℃で 24 時間、60 ℃で 3 時間、70 ℃で 17 時間、89−9
0 ℃で 4.5 時間攪拌しながら、行った。黒ずんだ溶液を室温に冷やし、濃縮し
た。粗製残渣の精製をフラッシュカラム・クロマトグラフィーのシリカゲルで、
20−60% 酢酸 : ヘキサンを用いて行い、37 mg (4.9 %) の 6a−エチル−2,7−
ジメチル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘキサヒドロ−3H, 6aH−6−オキサ−3,7−ジアザ
−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステルの単一異性体 B
を細かい淡白色粉末として得た。小さい Rf 値を有する。mp 158−161 ℃; IR
(KBr) 3310,2957,2928,HNMR (400MHz) σB1.08 (m, 3H, CH3CH2C(O)N), 1.20 (m
, 1H), 1.37 (m, 3H, OCH2CH3), 1.41 (m, 1H), 1.52 (s,3H, CH3), 1.59 (m, 2
H), 1.85 (bd, J=13.18 Hz, lH), 2.30 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 3H,
CH3), 2.91 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 4.32 (m, 2H, OCH2CH3), 6.72 (d, J= 8.5
5 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 8.79 Hz, 1 H, ArH), 8.03(bs, 1 H, NH); MS (A
PCL+)/ 357.2 (MH+)。元素分析 C21H28N2O3 計算値:C, 70.76; H, 7.92; N,
7.86. 実測値: C, 71.45; H, 8.44; N, 6.65。HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C−18 1:
1 H20/CH3CN + 0.05% TFA): 保持時間 = 4.940 min, 99.40% 純度。
【０１９４】 実施例２3 6a,7−ジエチル−2−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H, 6aH−6−オ
キサ−3,7−ジアザシクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステ
ル
【化４４】
【０１９５】 工程Ａ:1,6−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラー
ト 1,6−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラートを、
LeONArd N. J.; HauCk, Jr., F. P., J. Am. CHeNt. SOC., 1957; 79: 5279.に
記載の方法にしたがって合成した。
【０１９６】 工程Ｂ:6a,7−ジエチル−2−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH
−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチ
ルエステル 1,6−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロラート (0.
485 g、2.02 mmol、実施例 23、工程 A)を最小量の水に溶解し、50% NaOH 水で
強塩基性になるまで処理した。水溶液を 4 x 15 mL の Et20で抽出し、合わせた
抽出液を 1 x 15 mL の飽和 NaCｌ水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、反応フラ
スコ中に濃縮して、207 mg (1.49 mmol) の1,6−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ピリジンを得た。残渣をジオキサン (1.3 mL) に溶解し、4−ジメチルア
ミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチ
ルエステル (0.373 g、1.35 mmol)を加えた。得た溶液を 100 ℃で N2 下で 7
時間加熱し、室温に冷却して、濃縮した。粗製残渣の精製をフラッシュカラム・
クロマトグラフィ−のシリカゲルで、20−100% 酢酸エチル : ヘキサンを用いて
行い、酢酸エチルで再結晶すると、123 mg (25%) の 6a,7−ジエチル−2−メチ
ル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オキサ−3,7−ジアザシクロ
ペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステルを白色結晶として得た。
mp 162−163 ℃; IR (KBr) 3390,2972,2929,2859,1654,1432,1201,1097 cm−1; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) σ0.900 (m, 2H, CH3CH2C(O)N), 1.11 (m, 2H,CH3CH2 N),1.34 (m, 2H), 1.36 (m, 3H, CH3CH2O), 1.57 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.06
(m, 1H), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.70 (m, 2H), 2.79 (bd, J= 18.31 Hz,1H), 2.
84 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.31 (m, 2H, CH3CH2O), 6.64 (d,
J=8.55 Hz, lH, ArH), 6.98 (d, J=8.55 Hz, lH, ArH), 8.00 (bs, lH, NH); MS
(APCL+) m/z 371.1 (MH+). 元素分析 C22H30N203 計算値: C, 71.32 ; H,
8.16; N, 7.56. 実測値: C, 71.28; H, 7.77; N, 7.32。
【０１９７】 実施例２４ ベンジル−2,6a−ジメチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オキ
サ−3,7−ジアザシクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
【０１９８】 工程Ａ:1−ベンジル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペル
クロラート 1−ベンジル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロ
ラートを、MOHrle H.; Dwuletzki H. Z., NaturfOrsCXI., B : ANOrg. CHem., O
rg. CHem., 1986; 41b: 1323 に記載の方法にしたがって合成した。
【０１９９】 工程Ｂ:7−ベンジル−2,6a−ジメチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6a
H−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エ
チルエステル 過剰の 1−ベンジル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペ
ルクロラート (実施例 24、工程 A) を最小量の水に溶解し、50% NaOH 水で強塩
基性になるまで処理した。水溶液を 4 x 20 mL の Et20で抽出し、合わせた抽出
液を 1 x 20 mL の飽和 NaCｌ水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、エ
ナミンを得た。1−ベンジル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン (0
.447g, 2.39 mmol) をジオキサン (2.4 mL) に溶解し、4−ジメチルアミノメチ
ル−5−ヒドロキシ−2メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル
(0.330 g, 1.20 mmol)を加えた。得た溶液を80−90 ℃で N2 下で 20 時間加熱
し、室温に冷却し、濃縮した。粗製残渣の精製をフラッシュカラム・クロマトグ
ラフィ−のシリカゲルで、10−20% 酢酸エチル: ヘキサンを用いて行い、酢酸エ
チルで再結晶して、208 mg (42%) の 7−ベンジル−2, 6a−ジメチル−7,8,9,10
,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ア
ントラセン−1−カルボン酸エチルエステルを淡白色の粉末として得た。mp 196
−198 ℃; IR (KBr) 3397,2983,2923,2897,2854,1668,1432,1200,1097 cm−1 ;
1H NMR (400 MHz, CDC13) σ1.36 (m, 1H), 1.37 (m, 3H, OCH2CH3), 1.50 (s,
3H, CH3C(O)N), 1.53 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.58 (s, 3H, CH
3), 2.71 (m, 1H), 2.94 (d, J= 18.07 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 18.07, 6.84 Hz
, 1H), 3.58 (d, J = 15.14 Hz, 1H, NCH(H)PH), 4.32 (m, 2H, OCH2CH3), 4.47
(d, J= 14.89 Hz, 1H, NCH(H)PH), 6.71 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d,
J=8. 55Hz, lH, ArH), 7.18 (t, J=7.08Hz, lH, PHH), 7.28 (m, 2H, PHH), 7.
35 (d, J= 7.33 Hz, 2H, PHH), 8.06 (bs, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 419.2 (MH
+). 元素分析 C26H30N2O3 H2O 計算値: C, 74.39; H, 7.24; N, 6.67; 水, 0.3
0、 実測値: C, 74.27; H, 7.25; N, 6.54; 水, 0.31。
【０２００】 実施例２５
【化４６】 異性体Ａ: 2,7−ジメチル−6a−フェニル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−
オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエ
ステル
【０２０１】 工程Ａ:1−メチル−6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペル
クロラート 1−メチル−6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペルクロ
ラートの合成法は、LeONArd N. J.; HauCk Jr. F. P., J. Aill. Cliem. SOC.,1
957; 79: 5279に記載されている。
【０２０２】 工程Ｂ:2,7−ジメチル−6a−フェニル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6a
H−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エ
チルエステル 過剰の 1−メチル−6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム・ペ
ルクロラート (実施例 25、工程 A) を最小量の水に溶解し、50% NaOH 水で強塩
基性になるまで処理した。水溶液を 4 x 20 mL の Et20で抽出し、合わせた抽出
液を 1 x 20 mL の飽和 NaCｌ水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、エ
ナミンを得た。1−メチル−６−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン (
0.428g、2.47 mmol) をジオキサン (1.8 mL) に溶解し、4−ジメチルアミノメチ
ル−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステ
ル (0.342 g, 1.24 mmol)を加えた。反応混合物を 75−80 ℃で N2 下で 16 時
間加熱し、1.0 mLのジオキサンを加え、90 ℃で５時間加熱した。乾燥トルエン
（1.0mL）を混合物に加え、100℃で 26 時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。
粗製残渣の精製をフラッシュカラム・クロマトグラフィーのシリカゲルで、10−
50% 酢酸エチル: ヘキサンを用いて行い、小さい Rf 値を有する単一の異性体 A
を得て、これをエーテル:ヘキサンで再結晶して、73 mg (15%) の2,7−ジメチ
ル−6a−フェニル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−オキサ−3,7
−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエステルを淡白
色の粉末として得た。mp 176−177 ℃; IR (KBr) 3400,2942,2930,2859,1647,14
34,1206,1099,1079 cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) σ1.20 (m, 3H, OCH2CH3 ), 1.48 (m, 2H), 1.67 (d, J= 13.18 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.13 (s, 3H, C
H3), 2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H, CH3), 2.58 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.81 (
d, J= 17.33 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.08 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.
89 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J=8.79 Hz, lH, ArH), 7.15 (m, 3H,
PHH), 7.35 (m, 2H, PHH), 8.07 (bs, 1H, NH); MS (APCL+)/ 405.2 (MH+). 元
素分析 C25H28N203 計算値:C, 74.23; H, 6.98; N, 6.93、実測値: C, 73.93;
H, N, 6.66。
【０２０３】 実施例２６
【化４７】 異性体Ｂ: 2,7−ジメチル−6a−フェニル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−3H,6aH−6−
オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン−1−カルボン酸エチルエ
ステル
【０２０４】 過剰の1−メチル−6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリジニウム ・ペ
ルクロラート (実施例 25, 工程 A)を最少量の水で溶解し、NaOH水で強塩基性に
なるまで処理した。溶液水を4 x 20 mLのEt20で抽出し、合わせた抽出液を1 x 2
0 mL の飽和NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥して濾過し、濃縮して、エナミンを得た
。1−メチル−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン (0.428g, 2.47
mmol)をジオキサン (1.8 mL)に溶解し、4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキ
シ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル (0.342 g, 1.2
4 mmol) を加えた。反応混合液を75−80 ℃、N2下で16 時間加熱し、1.0 mLのジ
オキサンを加えて、加熱を90℃で5 時間継続した。乾燥トルエン(1.0 mL)を混合
液に加え、100℃で 26 時間加熱してから、室温に冷やし、濃縮した。粗製残渣
の精製をフラッシュ カラム・クロマトグラフィーのシリカゲルで 10−50% 酢酸
エチル: ヘキサンを用いて行い、エーテル:ヘキサンで再結晶し、濾過液をシリ
カゲル ・クロマトグラフィーで 1−10% 酢酸エチル: ヘキサンを用いてさらに
精製して、70 mg (14%)の 2,7−ジメチル−6a−フェニル−7,8,9,10,1Oa,11−ヘ
キサヒドロ−3H, 6aH−6−オキサ−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]アントラセン
−1−カルボン酸エチルエステルの単一異性体 B を桃色の粉末として得た。大き
いRf 値を有する。mp 184−186℃; IR (KBr) 3380, 2926,1698,1684,1436,1073
cm−1; 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J= 7.08 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.49
(m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.
59 (s, 3 H, CH3), 2.97 (d, J= 17.58 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (m, 1H),
4. 32 (m, 2H, OCH2CH3), 4.89 (bs, 1H), 6.74 (d, J= 8.55Hz, lH, ArH), 7.
02 (d, J= 8.55 Hz, IH, ArH), 7.33 (m, 5H, PHH), 8.06 (bs, 1H, NH); MS (A
PCL+)m/z 405.2 (MH+)。元素分析 C25H28N203 計算値: C, 74.23; H, 6.98; N,
6.93. 実測値: C, 74.18; H, 6.90; N, 6.72。
【０２０５】 実施例２７ 1H, 7H−インドリジノ [8', 8a' : 5,6] ピラノ [3,2−e] インドール−1−カル
ボン酸, 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−, エチルエステ
ル
【化４８】
【０２０６】 工程Ａ:2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−lH−インドリジニリウム・ペルクロラート 2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−lH−インドリジニリウム・ペルクロラートを Re
iNeCkeM. G.; Kray L. R., J. Org. CHem., 1964; 29: 1736 に記載の方法にし
たがって合成した.
【０２０７】 工程Ｂ:1H, 7H−インドリジノ [8', 8a' : 5,6] ピラノ [3,2−e] インドール−
1−カルボン酸, 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−，エチ
ルエステル 2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−インドリジニリウム・ペルクロラート (0.3
30 g, 1.48 mmol, 実施例 27, 工程 A)を最小量の水に溶解し、50%のNaOH水で強
塩基性になるまで処理した。水溶液を4 x 15 mL の Et20 で抽出し、合わせた抽
出液を1 x 15 mLの飽和NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥して濾過し、反応フラスコの
中で濃縮して、143 mg (1.16 mmol) のエナミンを得た。1,2,3,5,6,7−ヘキサヒ
ドロ−インドリジンをジオキサン (1.5 mL) に溶解し、4−ジメチルアミノメチ
ル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステ
ル (0.321 g, 1.16 mmol) を加えた。生成溶液をN2下で5時間循環加熱してから
室温に冷やし、濃縮した。粗製残渣の精製をフラッシュ カラム・クロマトグラ
フィーのシリカゲルで、100% アセトンを用いて行い、酢酸エチルで再結晶して
129 mg (31%) 1H, 7H−インドリジノ [8', 8a': 5,6] ピラノ [3,2−e] インド
ール−1−カルボン酸, 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−,
エチルエステルを淡白色の粉末として得た。mp 170−172℃; IR (KBr) 3396,33
53,2929,2853,1668,1434,1156,1096,1075 cm−1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.
38 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.14 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.68 (m, 3H), 1.90 (m, 3H
), 2.05 (m, 1H), 2.61 (s, 3H, CH3), 2.74 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H), 2.97 (d
, J= 17.40 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.47 (dd, J= 17.76, 6.78 Hz, 1H), 4.36
(m, 2H, OCH2CH3), 6.67 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.03(d, J= 8.61 Hz, lH
, ArH), 8.06(bs, 1H, NH); MS (APCL+)m/z 355.2(MH+)。元素分析 C21H26N203・
0.23・H2O 計算値: C, 70.34; H, 7.44; N, 7.81. 実測値: C, 70.35; H, 7.48;
N, 7.61。
【０２０８】 実施例２８ 3H, 7H−ピロリジノ [1', 8': 5,6] ピラノ [3,2−e] インドール−1−酢酸, 8,
9,11,12,12a,13ヘキサヒドロ−2−メチル−,エチルエステル
【化４９】
【０２０９】 工程Ａ:1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウム・ペルクロラート 1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウム・ペルクロラートを MiyaNO S
. et al., SyNtHesis, 1978; 9: 701 に記載の方法で合成した。
【０２１０】 工程Ｂ:3H, 7H−ピロリジノ [1', 8' : 5,6] ピラノ [3,2−e] インドール−1−
酢酸,8,9,11,12,12a,13−ヘキサヒドロ−2−メチル−, エチルエステル 1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウム・ペルクロラート (0.904 g,
4.31 mmol, 実施例 28, 工程 A) を最少量の水に溶解し、50%のNaOH水で強塩基
性になるまで処理した。溶液水を 4 x 15 mL の Et20 で抽出し、合わせた抽出
液を1 x 15 mLの飽和NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥して濾過し、反応フラスコの中
で濃縮して、325 mg(2.98 mmol) のエナミン、2,3,5,6−テトラヒドロ−lH−ピ
ロリジンを得た。残渣をジオキサン (2.8 mL)に溶解し、4−ジメチルアミノメチ
ル−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステ
ル (0.794 g, 2.88 mmol) を加えた。生成溶液をN2下80℃で17時間加熱してから
室温に冷やし、濃縮した。粗製残渣の精製をフラッシュ カラム ・クロマトグラ
フィーのシリカゲルで、15%のMeOH: CH2Cl2 を用いて行い、エーテルで再結晶し
て 105 mg (11%) の3H, 7H−ピロリジノ [l', 8': 5,6] ピラノ [3,2−e]インド
ール−1−酢酸, 8,9,11,12,12a, 13ヘキサヒドロ−2−メチル−, エチルエステ
ルを白色の粉末として得た。mp 206−207℃; IR (KBr) 2972,2901,2864,2828,16
94,1429,1196,1087 cm−1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J= 7.08 Hz,
3H, OCH2CH3), 1.60 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, IH), 2.
27 (m, 2H), 2.46 (m, I H), 2.55 (m, IH), 2.60 (s, 3H, CH3), 3. 22 (m, 1H
), 3.35 (m, 1H), 3.36 (d, J= 4.88 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H, OCH2CH3), 6.76 (
d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.26 (m, 1H, NH)
; MS (APCL+)m/z 341.1 (MH+)。元素分析 C20H24N203 計算値: C, 70.57; H, 7
.11; N, 8.23. 実測値: C, 70.40; H, 7.27; N, 7.94。
【０２１１】 実施例２９ 2−メチル−8,9,10,10a,l1,12,12a,13−オクタヒドロ−3H, 6aH, 7H−6−オキサ
−3,6b−ジアザベンゾ [a] シクロペンタ [H] アントラセン−1−カルボン酸エ
チルエステル
【化５０】
【０２１２】 工程Ａ:1,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジン 1,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジンを BOHlmaNN F. et al., CHem.
Ber., 1973; 106: 3026 に掲載の方法にしたがって合成した。
【０２１３】 工程Ｂ:2−メチル−8,9,10,10a,11,12,12a, 13−オクタヒドロ−3H, 6aH, 7H−6
−オキサ−3,6b−ジアザ−ベンゾ [a] シクロペンタ [H] アントラセン−l−カ
ルボン酸エチルエステル 1,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジン (0.372 g, 2.71 mmol, 実施例
29, 工程 A) を ジオキサン (2.7 mL) に溶解し、4−ジメチルアミノメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル (0.
374 g, 1.36 mmol) を加えた。生成溶液をN2下80℃で17時間加熱してから、24時
間循環加熱し、室温で冷やして濃縮した。粗製残渣の精製を、フラッシュカラム
クロマトグラフィーのシリカゲルで、10−20% 酢酸エチル: CH2Cl2 を用いて行
い、シクロヘキサンで再結晶して 71 mg (14%)の 2−メチル−8,9,10,1Oa,11,12
,12a,13−オクタヒドロ−3H,6aH,7H−6−オキサ−3,6b−ジアザベンゾ[a]シクロ
ペンタ [H] アントラセン−l−カルボン酸エチルエステルを淡白色の粉末として
得た。mp 178−180 C; IR (KBr) 3372,2929,2859,1669,1654,1435,1198,1095,10
79 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (m, 1H), 1.35 (t, J= 7.08 Hz,
3H, OCH2CH3), 1.36 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.
58 (s, 3H, CH3), 2.68 (m, IH), 2.82 (m, IH), 2.89 (d, J= 17.58 Hz, 1H),
3.05 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.31 (m, 2H, OCH2CH3), 4.68 (s, IH, CH(O)N),
6.68 (d, J= 8.79 Hz, IH, ArH), 6.99 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.03 (bs,
1H, NH); 副ジアステレオーマー診断ピーク 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.75
(d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH); MS (APCL+)m/z 369.1 (MH+)。元素分析 C22H28N20 3 計算値: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60. 実測値: C, 71.96; H, 7.92; N, 7.
09. HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C−18 150 mm x 4.6 mm カラム, 1: 1 H20/CH3CN +
0.5% TFA): 保持時間 = 3.526 分(11.26%), 3.882 分(85.82 %)(ジアステレオ
ーマー), 97.08 % 純度。HPLC (Alltima SiliCa 5 miCrON, 150 mm x 4.5 mm カ
ラム, 95: 5 ヘキサン + 0.05 % Et2NH, エタノール + 0.05% Et2NH): 保持時間
= 5.19 分(84.08 %), 5.87 分(8.63 %) (ジアステレオーマー), 92.71 % 純度
。
【０２１４】 実施例３０ 3H−ピリド [1", 2": 1'2'] アゼピノ [3'2': 5,6] ピラノ [3,2−e] インドー
ル−1−酢酸, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16−デカヒドロ−2−メチル−, エチ
ル エステル, または 7H−アゼピノ [1", 2" : 1"2'] ピリド [3', 2': 5,6] ピ
ラノ [3,2−e] インドール−1−酢酸, 3,8,9,10,11,13,14,15,15a,16−デカヒド
ロ−2−メチル−, エチルエステル
【化５１】
【０２１５】 工程Ａ:2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリド [1,2−a] アゼピン・ペルク
ロラート 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリド [1, 2−a] アゼピン・ペルクロラ
ートの合成は MCINtOsH J. M. et al., CaN. J. CHem., 1983; 61: 2016 に記載
されている。
【０２１６】 工程Ｂ: 余剰の 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリド [1,2−a] アゼピン・ペル
クロラート (実施例 30, 工程 A) を最少量の水に溶解し、50%のNaOH水で強塩基
性になるまで処理した。溶液水を 4 x 20 mL の Et20 で抽出し、合わせた抽出
液を1 x 20 mLの飽和NaCl水で洗い、MgSO4で乾燥して濾過し、濃縮して、582 mg
(3.85 mmol) の粗製エナミンを得た。残渣をジオキサン (3.8 mL) に溶解し、4
−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H−インドール− 3−
カルボン酸エチルエステル (0.797 g, 2.88 mmol)を加えた。反応混合物をN2下8
0℃で 6 時間加熱してから、室温に冷やして濃縮した。粗製残渣の精製をフラッ
シュカラム・クロマトグラフィーのシリカゲルで、10%の 酢酸エチル: CH2Cl2−1
00% 酢酸エチルを用いて行い、イソ−オクタンで再結晶して 18 mg (2%)の 3H−
ピリド [1", 2": 1'2'] アゼピノ [3'2' : 5,6] ピラノ [3,2−e] インドール−
1−酢酸, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16−デカヒドロ−2−メチル−, エチル エ
ステルまたは7Hアゼピノ [1", 2" : 1'2'] ピリド [3', 2': 5,6] ピラノ[3,2−
e] インドール−I−酢酸, 14,15,15a,16−デカヒドロ−2−メチル−, エチル エ
ステルのどちらかの単一化合物を明白色の粉末として得た。mp 118−121℃; IR
(KBr) 3379,3306,2926,2853,1671,1435,1151,1094,1073 cm−1; 1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 0.86 (m, IH), 1.35 (m, 3H), 1.36 (m, 3H OCH2CH3), 1.45 (m,
3H), 1.60 (m, 3H), 1.69 (dd, J= 14.65, 10.01 Hz, IH), 1.95 (m, IH), 2.19
(m, IH), 2.41 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.80 (d, J= 18.
56 Hz, IH), 3.11 (m, IH), 3.34 (m, IH), 3.48 (m, 1H), 4.31 (m, 2H, , OCH 2 CH3), 6.70 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 6.98 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.0
1 (bs, 1H, NH); ); MS (APCL+)m/z 383.1 (MH+)。元素分析 C23H30N203: 計算
値: C, 72.22; H, 7.91； N, 7.32。 実測値: C, 72.14; H, 7.95; N, 6.97。
【０２１７】 方法J:MaNNiCH 反応のための一般的方法。 アミド (1.1 mmol, 1 eq) を EtOH に加温しながら撹拌し溶解した。その溶液
を冷やした。HCHO水 (37%, 1.32 mmol, 1.2 eq) および Me2NH (40%, 2.42 mmol
, 2.2 eq) を加えて反応物を撹拌した。数時間後に白色の沈殿物が溶液中に形成
し始めた。反応物質を5℃に温めて反応の速度を速めた。反応が完了した時には
、出発物質はほとんど存在しなかった。水を溶液に加えて、次に混合物を氷浴で
冷した。生成した白色の固体を濾過で集め、真空下で乾燥した。
【０２１８】 方法Ｋ:濃縮反応のための一般的方法。 1,2,3,4,6,7,8,9 オクタヒドロ−キノリジニリウム・ペルクロラート (17.8 mm
ol, 1.2 eq) を次のような方法でエナミンに転化した。イミンを1N NaOH (10 mL
)に溶解し、その溶液を 2 x 20 mLのジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合
わせ、乾燥し、真空下で蒸発して、白色の固体を得た。その固体をジオキサン (
10 mL)に溶解した。4−ジメチルアミノメチル−5-ヒドロキシ−2−メチル−lH−
インドール−3−カルボン酸メチル またはベンジルアミド (14.8 mmol, 1 eq)
の溶液をジオキサン (10 mL) に溶解しエナミンに加えた。その溶液を19 時間循
環させ、その結果、白色の沈殿物が形成した。その混合物を氷浴で冷やし、生成
した固体を濾過して集めた。固体を CH3CN で洗い、真空下50℃で24時間乾燥し
た。
【０２１９】 実施例3１ 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−N, 2−ジメチル−ピロロ [3', 2': 5
,6] [1]− ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキサミド
【化５２】
【０２２０】 工程Ａ: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カ
ルボン酸 メチル アミドを、方法 J にしたがって、中間生成物 W から合成した
。収量:0.186 g (63.2%)。mp: 分解 > 210℃; IR: 3319,1615,1515,1433,1218,8
01 cm−1; 1H NMR (DMSO−d6)δ:2.14 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.28 (s, 3H, ArC
H3), 2.70 (d, J= 3.91 Hz, 3H, CONHCH3), 3.69 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 6.48 (
d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 6.97 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.06 (s, 1H, CON
HCH3), 10.88 (s, 1H, インドール NH). MS (APCL+): m/z 262.1 (MH+)。元素分
析 C14H19N203: 計算値: C,64.35; H,7.33； N,16.08。 実測値: C,64.26; H,7
.44; N,15.87。
【０２２１】 工程Ｂ: 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−N, 2−ジメチルピロロ [3', 2': 5
, 6][1]ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキサミドを、方法 K に
したがって合成した。収量: 0.057 g (9.8%)。mp: 分解 > 210 ℃; IR: 3392,30
57,2935,2857,1625,1429,1215 cm−1; 1H NMR (DMSO−d6)δ 1.08−1.54 (m, 9H
, 脂肪族 CH2 および CH), 1.63−1.69 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.81−1.93 (m, 1
H, 脂肪族 CH), 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.31−2.45 (m, 3H, DMSO ピークによ
り不明瞭, 脂肪族 CH), 2.63−2.69 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.68 (d, J= 3.91 Hz
, 3H, CONHCH3), 2.87−2.95 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.05 (dd, J 18.3,5.37 Hz,
IH, 脂肪族 CH), 6.49 (d, J = 8.79 Hz, IH, ArH), 6.94 (d, J= 8.79 Hz, IH
, ArH), 7.70−7.75 (m, IH, CONHCH3), 10.9 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 2
62.1 (MH+)。元素分析 C21H27N302・0.5 C4H8O2(CH3CO2Et): 計算値: C, 69.49,
H, 7.86, N, 10.57. 実測値: C, 69.64, H, 7.75, N, 10.54。
【０２２２】 実施例3２ 13,13a, 14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−N−(フェニルメチル)−ピロロ [3'
, 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキサミド
【化５３】
【０２２３】 工程Ａ: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H−インドール−3−
カルボン 酸 ベンジルアミドを方法 J にしたがって中間生成物 X から合成した
。収量: 0.582 g (69.2%)。mp: 208−210℃; IR: 3312,1610,1510,1437,1207,74
7, 697 (cm−1)。1H NMR (DMSO−d6)δ : 2.05 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.31 (s,
3H, ArCH3), 3.67 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 4.40 (d, J= 5.86 Hz, 2H, CONHCH2)
, 6.46 (d, J= 8.55,1 H, ArH), 6.98 (d, J= 8.55,1H, ArH), 7.18−7.34 (m,
5H, ArH), 8.63 (t, J= 5.86,1 H, CONHCH2), 10.76 (s, 1H, 芳香族 OH), 10.9
1 (s, 1H, インドール NH). MS (APCL+): m/z 338.2 (MH+)。元素分析 C20H23N3 02・: 計算値: C, 71.19, H, 6.87, N, 12.45 実測値: C, 70.82, H, 6.86, N,
12.24。
【０２２４】 工程Ｂ: 実施例 32 における合成は方法 K にしたがって行った。収量は 0.228 g (35.
9%)であった。mp: 235−237℃; IR: 3177,2929,1627,1429,1089 cm−1。1H NMR
(DMSO−d6)δ 1.08−1.17 (m, 3H, 脂肪族 CH2 および CH), 1.35−1.61 (m, 7H
, 脂肪族 CH2 および CH), 1.85−1.88 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.26−2.45 (m, 3
H, DMSO ピークにより不明瞭, 脂肪族 CH), 2.29 (s, 3H, ArCH3), 2.61−2.67
(m, 1H, 脂肪族 CH), 2.82−2.88 (m, IH, 脂肪族 CH), 2.97 (dd, J= 17.6,6.
59 Hz, IH, 脂肪族 CH), 4.33−4.43 (m, 2H, CONHCH2PH), 6.49 (d, J= 8.55 H
z, 1H, ArH), 6.94 (d, J= 8.55 Hz, IH, ArH), 7.17−7.31 (m, 5H, ArH), 8.3
6 (t, J= 6.10 Hz, 1H, CONHCH2PH), 10.9 (s, IH, インドール NH); MS (APCL+
): m/z 430.2 (MH+)。元素分析 C27H31N302−0.1 C4H802: 計算値: C, 75.07,
H, 7.31, N, 9.59. 実測値: C, 74.99, H, 7.33, N, 9.54。
【０２２５】 実施例33 ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキサ
ミド, N−エチル−8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−
【化５４】
【０２２６】 工程Ａ:5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 エチルア
ミド 5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール カルボン 酸 (3.28 g, 17.2 mmo
l) を窒素気下で乾燥DMF (20 mL) 溶液に溶解し、氷水浴で0℃に冷やした。この
溶液に、トリエチルアミン (2.39 mL, 17.2 mmol)および固体O−ベンゾトリアゾ
ール−l−イル−N, N, N', N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
塩 (6.51 g, 17.2 mmol)を連続的に加えた。生成した反応混合物を所定の温度で
15分間撹拌し、気体エチルアミンを10分間泡立たせた。その後、15分間 0℃で、
15分間大気温度で、連続的に撹拌して反応混合物を60 mL の EtOAC と混合せし
め、生成混合物を1N HCI 溶液水 (2 x 60 mL)と塩水(2 x 60 mL)で連続して洗い
、Na2SO4で乾燥した。その溶液を真空下で濃縮して固体を得た。粗製産物のさら
なる精製をフラッシュ・クロマトグラフィー (100% EtOAC)で行い、EtOACからの
再結晶により 0.81 g (18%)の純粋の標記化合物を白色の固体として調製した。m
p 199−201℃ (dec.); IR 3372,1609,1523,1464,1246,1216,1193 cm−1； 1H NM
R (DMSO−d6)δ 1.11 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH2CH3), 2.48 (s, 3H, ArCH3), 3.
25 (quiNtet, J= 6.96 Hz, 2H, NHCH2CH3), 6.54 (dd, J= 8.61,2.20 Hz, 1H, A
rH), 7.06 (d, J= 8.42 Hz, IH, ArH), 7.09 (d, J = 2.01 Hz, IH, ArH), 7.23
(t, J= 5.68 Hz, IH, NHEt), 8.70 (s, 1H, NH), 11.1 (bs, 1H, OH); MS (APC
L+): m/z 219.1 (MH+)。 元素分析 C12H14N202・0.13 H20: 計算値: C, 65.34;
H, 6.52; N, 12.70。実測値: C, 65.00; H, 6.38; N, 12.64。
【０２２７】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール
−3−カルボン酸 エチルアミド 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチルアミド (0
.708 g, 3.24 mmol)を 7 mL の EtOH と混合し、HCHO 水(37%, 0.315 g, 3.89 m
mol)に続いて Me2NH 水(40%, 0.895 mL, 7.13 mmol)を加えて、透明な反応溶液
を得た。生成した反応混合物を大気の温度下で2時間撹拌し、その間に沈殿物が
形成した。真空下における濾過と乾燥により、0.298 g (33%)の純粋の標記化合
物を白色の固体として得た。mp 198−200℃ (dec.); IR 1436,1215,801 cm−1；
1H NMR (DMSO−d6)δ 1.1 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH2CH3), 2.18 (s, 6H, N(CH3 )2), 2.32 (s, 3H, ArCH3), 3.24 (quiNtet, J= 6.78 Hz, 2H, CH2CH3), 3.78 (
s, 2H, ArCH2NMe2), 6.50 (d, J= 8.42 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J= 8.61 Hz, 1
H, ArH), 10.6 (bs, IH, 交換性プロトン), 10.9 (bs, 1 H, 交換性プロトン);
MS (APCL+): m/z 276.1 (MH+)。 元素分析 C15H21N302: 計算値: C, 65.43; H
, 7.69; N, 15.26。 実測値: C, 65.24; H, 7.73; N, 14.92。
【０２２８】 工程C:ピロロ [3', 2': 5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボキサミド, N−エチル−8,9,12, 13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル− ペルクロラート塩 (263 mg, 1.11 mmol, 実施例 3, 工程 B)と30 mL の エー
テルとの混合物に、40 mL の NaOH水 (2N)を加えた。生成した混合物を分離用漏
斗に入れ、固体物が溶解するまで振動させた。二層を分離して、水層をエーテル
(2 x 40 mL)で抽出した。合わせたエーテル層を Na2SO4で乾燥し、真空下で濃
縮した。残渣の油状物 を20 mL のジオキサンに溶解し、次に 4−ジメチルアミ
ノメチル− 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸エチル
アミド(234 mg, 0.851 mmol)を加え、生成した反応混合物を窒素気下で1 時間循
環させた。反応混合物を大気の温度で冷やし、真空下で濃縮して、褐色の固体を
得た。粗製の産物を CH3CN から再結晶し、次にさらなる精製をクロマトグラフ
ィー(10% MeOH iN HCC13)で行なって、0.070 g (17%)の純粋の標記化合物を黄色
の固体として得た。mp 264−266℃ (dec.); IR 3313,2930,1623,1604,1435,1216
,872 cm−1； 1H NMR (DMSO−d6) δ 1.08 (t, J= 7.14 Hz, 3H, CH2CH3), 1.18
−1.58 (m, 9H, 脂肪族 CH2 および CH), 1.71−1.75 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.9
2−1.96 (m, 1H, 脂肪族 CH) 2.32 (s, 3H, ArCH3), 2.38−2.49 (m, DMSO ピー
クにより不明瞭, 3H, 脂肪族 CH), 2.66−2.73 (m, 1H, 脂肪族 CH および CH2)
, 2.90−2.94 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.10 (dd, J = 18.3, 6.78 Hz, 1H, 脂肪族
CH), 3.23 (quiNtet, J= 6.78 Hz, NHCH2CH3), 6.53 (d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH
), 6.98 (d, J= 8.61 Hz, IH, ArH), 7.87 (t, J= 5.68 Hz, IH, NHEt), 10.9 (
bs, IH, 交換性プロトン; MS (APCL+): m/z 368.2 (MH+)。 元素分析 C22H29N3 02: 計算値: C, 71.90; H, 7.95; N, 11.43. 実測値: C, 71.52; H, 7.97; N,
11.25。
【０２２９】 実施例3４ ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキサ
アルデヒド, 8,9,11,12,13,13a,14,14a−オクタヒドロ−2−メチル−
【化５５】
【０２３０】 DMF (642 L, 8.29 mmol)の CH2C12 溶液に、POC13 (736 L, 7.89 mmol)を窒素
気下で滴下して加えた。大気の温度下で10分間撹拌した後に、ピロロ [3', 2' :
5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i]キノリジン, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−
デカヒドロ−2−メチル− (実施例 4,1.17 g, 3.95 mmol)を加えた。反応がTLC
が示すように完了した時に、反応混合物を 300 mLの飽和 NaHC03 水溶液に注ぎ
、10分間力強く撹拌した。生成した混合物を CHC13 (4 x 100 mL)で抽出し、合
わせた有機相を水 (1 x 200 mL)および塩水 (1 x 200 mL)で洗い、Na2SO２で乾
燥し、真空下で濃縮して黄金色の固体を得た。粗製産物の精製をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー(25% アセトンの EtOAC 溶液)で行なった。EtOH/Et2O から再
結晶して純粋の標記化合物を白色の固体として得た。mp 262℃ (dec.); IR 3178
,2931,1633,1617,1484,1474,1436,1391,1130,1085,868,772 cm−1； 1H NMR (DM
SO−d6) δ 1.14−1.59 (m, 9H, 脂肪族 CH2 および CH), 1.75−1.87 (m, 2H,
脂肪族 CH), 2.34−2.54 (m, DMSO ピークにより不明瞭, 2H, 脂肪族 CH), 2.56
(s, 3H, ArCH3), 2.63−2.70 (m, IH, 脂肪族 CH), 2.83−2.90 (m, 2H, 脂肪
族 CH), 3.22−3.29 (m, 1H, 水ピークにより不明瞭, 脂肪族 CH), 6.60 (d, J=
8.55 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 10.0 (s, 1H, ArCHO),
11.9 (bs, 1H, 交換性プロトン); MS (APCL+): m/z 325.2 (MH+)。 元素分析 C 20 H24N202: 計算値: C, 74.05; H, 7.46; N, 8.63. 実測値: C, 73.97; H, 7.
48; N, 8.58。
【０２３１】 実施例35 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, メチルエステル
【化５６】
【０２３２】 工程Ａ:5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 メチル エ
ステル 合成方法は、Studies ON tHe NeNitzesCu syNtHesis Of 5−HydrOxyiNdOle, P
aトリCk, James B.; SauNders, ElizabetH K., TeraHedrON Lett., 1979; 42: 4
009−4012 に記載されている。
【０２３３】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H−インドー
ル−3−カルボン酸 メチル エステル 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 メチル エステ
ル (10.0 g, 49.0 mmol) およびMe2NH水 (40%, 12.0 mL, 107 mmol)を32 mL の
EtOH と混合し、次にHCHO水(37%, 4.75 mL, 58 mmol)を加えた。大気の温度下で
16時間撹拌した後で、反応混合物を100 mL の水に混合した。生成した混合物をE
tOAC (3 x 100)で抽出し、合わせた有機相を水 (1 x 100 mL)および塩水(1 x 10
0 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過した。濾過物をHClガスで処理すると沈殿
物が形成し、それを濾過して分離した。熱アセトン(150 mL)で微粉化すると 3.8
8 g の 白色の固体が得られた。その白色の固体を 150 mL の EtOAC に懸濁し、
100 mL の 10% K2CO3 水溶液と混合し、混合液を透明な溶液になるまで撹拌し、
２つの層を分離し、水層を EtOAC (50 mL)で抽出した。合わせた有機相を Na2SO 4 によって乾燥し、真空下で濃縮し、3.22 g (25%) の淡褐色の結晶を得た。アセ
トン/水からの粗製産物をごく一部分再結晶して純粋の標記化合物を白色の結晶
として得た。mp 145−146℃; 1H NMR (CDCl3) δ 6 2.33 (s, 6H, N(CH3)2), 2.
55 (s, 3H, ArCH3), 3.84 (s, 3H, C02CH3), 4.19 (s, 2H, ArCH2NMe2), 6.72 (
d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.04 (d, J= 8.55 Hz, 1H, ArH); MS (APCL+): m/z
263,1 (MH+)。 元素分析 C14H18N203: 計算値: C, 64.11; H, 6.92; N, 10.68
. 実測値: C, 63.77; H, 6.85; N, 10.54。
【０２３４】 工程C: ペルクロラート塩 (2.17 g, 9.10 mmol, 実施例 3, 工程 B)と50 mL の エー
テルとの混合物に、50 mL NaOH水 (2N)を加えた。生成した混合物を分離用漏斗
に入れて、すべての固体が溶解するまで攪拌した。２つの層を分離して、水層を
エーテル(2 x 50 mL)で抽出した。合わせたエーテルの層をNa2SO4で乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣の油状物を 8 mL のジオキサン溶液に溶解し、次に、イン
ドールマンニッヒ塩基 (2.00 g, 7.60 mmol)を加え、生成した反応混合物を窒素
気下で2.5時間循環し、続いて大気の温度下で16時間撹拌した。反応混合物を真
空下で濃縮して濃厚な油を得た。CH3CNからの結晶化で、1.75 g (63%)の純粋の
標記化合物を白色の固体として得た。mp 205−205.5℃; IR 3242,2938,1696,144
1,1236,1079,884 cm−1； 1H NMR (CDCl3) δ 1.21−1.80 (m, 9H, 脂肪族 CH2
および CH), 1.82−1.95 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.09−2.13 (m, 1H, 脂肪族 CH)
2.41−2.77(m, 2H, ArCH3ピークにより不明瞭, 脂肪族 CH), 2.77 (s, 3H, ArC
H3), 2.28−2.86(m, 2H, 脂肪族 CH), 3.00−3.07(m, 1H, 脂肪族 CH), 3.44 (d
d, J = 18.1, 6.59 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 3.83 (s, 3H, CO2CO3), 6.73(d, J= 8
.55 Hz, 1H, ArH), 7.01(d, J= 8.79 Hz, 1H, ArH), 8.12(bs, 1H, NH)； MS (A
PCL+): m/z 355.2 (MH+)。 元素分析 C21H26N203: 計算値: C, 71.16; H, 7.3
9; N, 7.90 実測値: C, 71.17; H, 7.32; N, 8.00。
【０２３５】 実施例3６ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,12,12−トリメチル−, フェニル
メチルエステル および/または ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2, 10, 10−トリメチル−, フェニ
ルメチルエステル
【化５７】
【０２３６】 工程Ａ:4,4−ジメチル−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−キノリジニリウム・ペ
ルクロラート
【化５８】 1−クロロ−3−イオドオロパン および 2,3,4,5−テトラヒドロ−2,2,6トリメ
チルピリジンからの、4,4−ジメチル−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−キノリ
ジニリウム・ペルクロラート合成法は、EvaNs, D. A.; DOmeier, L. A. Org SyNt
H COll VOl VI, p 819 に記載の方法から採用した。1H NMR (400 MHz, CDC13)
δ 1.52 (s, 6H, C(CH3)２), 1.75−1.86 (m, 4H, 脂肪族 CH), 1.88−2.00 (m
, 4H, 脂肪族 CH), 2.8 0−2.87 (m, 4H, 脂肪族 CH), 2.65−2.75 (m, 2H, NCH 2 ); MS (APCL+) m/z 166.0 (pAreNt MH+)。
【０２３７】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,12,12−トリメチル−,
フェニルメチルエステル および/または ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2, 10, 10−トリメチル−, フェニ
ルメチルエステル １等量の4,4−ジメチル−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−キノリジニリウム
・ペルクロラート(1.45 mmol, 0.385 g) を最少量の水に溶解し、50% NaOH水で強
塩基性になるまで処理した。溶液水を 4 x 20 mL の Et2O で抽出し、合わせた
抽出物を1 x 20 mL 飽和 NaCl水で洗い、MgSO4で濾過し、濃縮してエナミンを得
た。残渣をジオキサン(14 mL)に溶解し、4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロ
キシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸ベンジル エステル (1.45 mm
ol, 0.490 g)を加えた。反応混合物をN2下において18時間90℃で加熱してから室
温に冷やし、濃縮した。粗製残渣の精製をフラッシュカラム ・クロマトグラフ
ィーのシリカゲルで 100% 酢酸エチルを用いて行い、エーテルで微紛化して 90
mg (14%)のピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,12,12−トリメチル−,
フェニルメチル エステル そして/または ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラ
ノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカ
ヒドロ−2,10, 10−トリメチル−, フェニルメチル エステルを黄色体として得
た。IR (KBr) 3383,2932,2857,1675,1432,1090,1072 cm−1； 1H NMR (400 MHz,
DMSO−d6) δ 1.07 (s, 3H, CH3), 1.23 (s, 3H, CH3), 1.09−1.26 (m, 5H,
脂肪族 CH), 1.42−1.61 (m, 6H, 脂肪族 CH), 1.90 (d, J=12.70 Hz, 1H, 脂肪
族 CI), 2.58 (d, J=18.56 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.64−2.75 (m, 3H, 脂肪族 C
H), 3.11−3.19 (m, 2H, 脂肪族 CH), 3.24−3.30 (m, 1H, 脂肪族 CH), 5.15−
5.25 (m, 2H, OCH2Ar), 6.52 (d, J=8.79 Hz, IH, ArH), 6.99 (d, J=8.55 Hz,
IH, ArH), 7.30−7.42 (m, 5H, ArH), 11.50 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 459
.3 (MH+)。 元素分析: C29H34N203・0.19 H2O: 計算値: C, 75.39; H, 7.50; N
, H20, 0.74 実測値: C, 75.00; H, 7.73; N, 5.79; H20,0.36。
【０２３８】 実施例3７ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン 酸,
5−フルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, エチ
ル エステル
【化５９】
【０２３９】 工程Ａ:6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボ
ン酸エチルエステル
【化６０】 6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エ
チルエステルを Littell, R.; Allen, G. R., Jr. J. Org. CHez. 1968; 33: 20
64 記載の方法にしたがって合成した。
【０２４０】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1
H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル
【化６１】 4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−I H−
インドール− 3−カルボン酸エチルエステルを、方法Gにしたがって、6−フルオ
ロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステ
ル (4.51 mmol, 1.07 g)から調製した。反応溶液の量を三分の一に減じたときに
、沈殿した産物をアセトニトリルから再結晶して、オレンジ色の固体(0.510 g,
38%)を得た。mp 174−176℃ (dec); IR (KBr) 3278,2975,1692,1443,1124,1078
cm-1 ； １H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.32 (t, J=7.08 Hz, 3H, OCH2CH3),
2. 26 (s, 6H, N(CH3)2), 2.50 (s, 3H, ArCH3), 4.17 (s, 2H, NCH2Ar), 4.24
(q, J=7.08 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.05 (d, J=10.50 Hz, 1H, ArH), 11.56 (bs,
1H, NH); 19F NMR (DMSO−d6)δ−141.69 (d, J=10.68 Hz); MS (APCL+) m/z 29
5.1 (MH+)。 元素分析； C15H19FlN203 計算値: C, H, 6.51; N, 9.52; F, 6
.45. 実測値: C, 61.32; H, 6.55; N, 9.51; F, 6.61。
【０２４１】 工程C:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 5−フルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−,
エチル エステル ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 5−フルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−,
エチル エステルを、方法 I にしたがって 4−ジメチルアミノメチル−6−フル
オロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエス
テル (1.66 mmol, 0.488 g)から合成した。化合物の精製をシリカゲルフラッシ
ュ カラム・クロマトグラフィー(50: 50 酢酸エチル: ヘキサンs)で行い、酢酸エ
チルから再結晶して白色の固体(32%)を得た。mp 184−186℃; IR (KBr) 3367,29
32,2858,1670,1456,1437, 1135 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (t, J
=7.08 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.25−1.47 (m, 4H, 脂肪族 CH), 1.60−1.78 (m, 5H
, 脂肪族 CH), 1.85−1.95 (m, 1 H, 脂肪族 CH), 2.09 (bd, J=13.43 Hz, 1H,
脂肪族 CH), 2.43−2.49 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.57 (s, 3H, ArCH3) , 2.87−
2.92 (m, 2H, 脂肪族 CH), 3.05−3.18 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.43−3.50 (m, 1
H, 脂肪族 CH), 4.32 (q, J=7.08 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.86 (d, J=10. 01 Hz, 1
H, ArH), 8.09 (bs, 1H, NH); 19F NMR (CDC13) δ−140.62 (d, J=10.68 Hz);
MS (APCL+) m/z 387.1 (MH+)。元素分析: C22H27F1N203: 計算値: C, 68.37; H
, 7.04; N, 7.25; F, 4.92 実測値: C, 68.30; H, 7.11; N, 7.09; F, 4.97。
【０２４２】 実施例3８ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
5−フルオロ− 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェ
ニルメチルエステル
【化６２】
【０２４３】 工程Ａ:6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−IH−インドール−3−カルボ
ン酸
【化６３】 6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エ
チルエステル (実施例 37, 工程 A, 9.02 mmol, 2.14g)を 40 mLの 2N 塩化ナト
リウムに溶解し、１時間循環加熱した。溶液を0℃に冷やし、濃縮 HClで注意し
ながらpH9 まで酸性とした。その溶液を CH2C12で抽出し、抽出物を廃棄して、0
℃で水層を濃縮 HClによってさらにpH4に酸化した。沈殿物を濾過して取り去り
、真空下で18時間乾燥して、桃色の固体 (1.16 g, 62%)を得た。mp 202−204 C
(dec); IR (KBr) 3584,3358,1649,1471,1109 cm−1 ; IH NMR (400 MHz, DMSO−
d6) 8 2.53 (s, 3H, ArCH3), 7.04 (d, J=11.23 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J=9.0
3 Hz, I H, ArH), 9.17 (s, I H, ArOH), 11.46 (s, I H, NH Or COOH), 11.76
(s, 1H, COOH Or NH); 19F NMR (DMSO−d6) 8−141.60 (t, J=10.68 Hz); MS (A
PCI−) m/z 208.0 (M−1)。
【０２４４】 工程Ｂ:6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボ
ン酸 ベンジル エステル
【化６４】 6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸 (
4.92 mmol, 1.03 g)の 10.0 mL DMF 溶液の懸濁液に対して、N2気下室温で1,8−
ジアザbiシクロ [5.4.0]アンデカ−7−エン (4.92 mmol, 0.736 mL)にシリンジ
を用いて滴下して加え、続いて、ベンジル臭化物(5.42 mmol, 0.644 mL)も加え
た。48時間後に水 (10 mL)を加え、沈殿物を濾過して除き、乾燥してクロロホル
ムから再結晶し、白色の綿状の固体(0.677 g, 46%)を得た。mp 191−193℃; IR
(KBr) 3384,3254,1662,1475,1327,1129,1098 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6 ) δ 2.59 (s, 3H, ArCH3), 5.32 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.12 (d, J=10.99 Hz, 1
H, ArH), 7.31−7.49 (m, 6H, ArH), 9.29 (s, 1H, ArOH), 11.67 (s, 1H, NH);
19F NMR (DMSO−d6)δ−140.96−141.01 (m); MS (APCI−) m/z 298.1 (M−1)
。元素分析: C17Hl4FlNlO3 0.04 H20 計算値: C, 68.06; H, 4.73; N, 4.67; F
, 6.33; H20, 0.24. 実測値: C, 67.69; H, 4.63; N, 4.57: F 6.61, H20, 0.1
0。
【０２４５】 工程C:4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H
−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル
【化６５】 6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸
ベンジル エステル (2. 26 mmol, 0.677 g)の溶液 および N, N, N', N'−テト
ラメチルジアミノメタン (2.49 mmol, 0.34 mL)の 5 mL ジオキサン溶液を、N2
気下で21時間循環加熱した。N, N, N', N'−テトラメチルジアミノメタン (2.49
mmol, 0.34 mL)のアリコートを追加して、反応を循環加熱しながら24時間継続
し、室温に冷やして濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して明るい黄色の固
体(0.260 g, 32%)を得た。mp 167−169℃; IR (KBr) 3280,2951,1692,1443,1123
,1081 cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.12 (s, 6H, N(CH3)2), 2.44
(s, 3H, ArCH3), 4.04 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.01 (d, J
=10.50 Hz, 1H, ArH), 7.31−7.44 (m, 5H, ArH), 11.57 (s, 1H, NH); 19F NMR
(DMSO−d6) δ−141.55 (d, J=10.68 Hz); MS (APCL+) m/z 357.1 (MH+) 元素
分析: C20H21F1N203−0.07 C4H802: C, 67.18; H, 5.99; N, 7.73; F, 5.24.
実測値: C, 66.81: H, 6.20; N, 7.74; F, 5.49。
【０２４６】 工程D:ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 5−フルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,
フェニルメチル エステル ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 5−フルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェ
ニルメチル エステルを、4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ-5−ヒドロキ
シ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (0.601 mmol
, 0.214 g)から、方法 I にしたがって合成し、80℃で40時間加熱した。産物の
精製をシリカゲルフラッシュ カラム ・クロマトグラフィー(30−50% エチルア
セテート/ヘキサン)で行い、エーテルから再結晶して白色の固体(0.169 g, 63%)
を得た。mp 179−181℃; IR (KBr) 2932,2857,1699,1453,1131,1075 cm-1; 1H N
MR (400 MHz, CDC13) 6 1.17−1.38 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1.41−1.48 (m, 1H,
脂肪族 CH), 1.55−1.85 (m, 6H, 脂肪族 CH), 2.03 (bd, J=12.94 Hz, 1H, 脂
肪族 CH), 2.42−2.48 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.55 (s, 3H, ArCH3), 2.79 (d, J
=17.58 Hz 1H, 脂肪族 CH), 2.85−2.92 (m, 1 H, 脂肪族 CH), 3.04−3.17 (m,
1 H, 脂肪族 CH), 3.35 (dd, J=18.31,6.51 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 5.25−5.37
(m, 2H, OCH2C6H5), 6.86 (d, J=10.25 Hz, 1H, ArH), 7.28−7.38 (m, 3H, ArH
), 7.40−7.44 (m, 2H, ArH), 8.07 (bs, 1H, NH); 19F NMR (CDCl3) δ−142.0
(m); MS (APCL+) Ntlz 449.1 (MH+)。 元素分析:C27H29FIN203 計算値: C, 7
2.30; H, 6.52; N, 6.25; F, 4.24 実測値: C, 72.28; H, 6.45; N, 6.09; F,
4.50。
【０２４７】 実施例3９ 12H−フロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 5−フルオロ7,8,9,10,13,14,14a,15−オクタヒドロ−2−メチル−, エチル
エステル
【化６６】
【０２４８】 工程Ａ:6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン
酸 エチル エステル
【化６７】 2−フルオロ− [1,4] ベンゾキノン (38.3 mmol, 4.82 g)の 300 mL 氷酢酸溶
液に対して、3−アミノ−ブタ−2−エノン酸エチルエステル (31.9 mmol, 4.12
g)を加えた。溶液を1.5時間循環加熱してから室温に冷やし、濃縮した。産物を
シリカゲルフラッシュ カラム・クロマトグラフィー (30−50% 酢酸エチル/ヘキ
サン)で単離して、黄色の固体 (0.456 g, 6%)を得た。mp 138−139℃ ; IR (KBr
) 3284,2991,1680,1469,1422,1326, 1110 cm−1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)
δ 1.36 (t, J=7.08 Hz, 3H, OCH2CH3), 2.68 (s, 3H, ArCH3), 4.32 (q, J=7.0
8 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.43 (d, J=8.79 Hz, IH, ArH), 7.75 (d, J=10.74 Hz, I
H, ArH), 9.82 (s, IH, ArOH); 19F NMR (DMSO−d6)δ−137.42 (t, J=9.16 Hz)
; MS (APCI−) m/z 237.1 (M−l)。元素分析:C12H11F1O4 : 計算値: C, 60.50;
H, 4.65; F, 7.98 実測値: C, 60.50; H, 4.46; F, 8.20。
【０２４９】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−
ベンゾフラン−3−カルボン酸エチルエステル
【化６８】 6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸 エ
チル エステル (1.90 mmol, 0.452 g)の溶液および N, N, N', N'−テトラメチ
ルジアミノメタン(2.09 mmol, 0.285 mL)の 4 mL ジオキサン溶液を、N2 下で4.
5時間循環加熱してから室温に冷やし、濃縮した。水(10 mL)を残渣に加え、生成
した沈殿物を濾過して除き、乾燥して、t−ブチルメチルエーテルから再結晶し
て明るい黄色の固体(0.225 g, 40%)を得た。mp 120−122℃; IR (KBr) 2989,170
6,1446,1384,1332,1120, cm-1； 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 1.34 (t, J=7.
08 Hz, 3H, OCH2CH3), 2.21 (s, 6H, N(CH3)2), 2.57 (s, 3H, ArCH3), 4.03 (s
, 2H, NCH2Ar), 4.32 (q, J=7.08 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.48 (d, J=10.25 Hz, 1H
, ArR); 19F NMR (DMSO−d6)δ−137.69 (d, J=10.68 Hz); MS (APCL+) m/z 296
.1 (MH+)。 元素分析:C15H18FlNlO4 計算値: C, 61.01; H, 6.14; N, 4.74;
F, 6.43 実測値: C, 61.06; H, 6.07; N, 4.61; F, 6.47。
【０２５０】 工程C:12H−フロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸, 5−フルオロ−7,8,9,10,13,14,14a, 15−オクタヒドロ−2−メチル−
, エチル エステル 12H−フロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 5−フルオロ−7,8,9,10,13,14,14a,15−オクタヒドロ−2−メチル−, エ
チル エステルを、4−ジメチルアミノメチル−6−フルオロ− 5−ヒドロキシ−2
−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸 エチル エステル (0.603 mmol, 0.178
g)から、方法 I にしたがって合成した。産物の精製をシリカゲルフラッシュ
カラム・クロマトグラフィー (30% 酢酸エチル/ヘキサン)で行い、エーテルから
再結晶して白色の固体(0.210 g, 90%)を得た。mp 147−149℃; IR (KBr) 2936,2
848,1717,1453,1242, 1125 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25−1.37 (m,
2H, 脂肪族 CH), 1. 38 (t, J=7.08 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.40−1.52 (m, 2H,
脂肪族 CH), 1.57−1.80 (m, 5H, 脂肪族 CH), 1.84−1.96 (m, 1H, 脂肪族 CH)
, 2.02 (d, J=13.43 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.42−2.58 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.
61 (s, 3H, ArCH3), 2.83−2.91 (m, IH, 脂肪族 CH), 2.90 (d, J=17.82 Hz, I
H, 脂肪族 CH), 3.06−3.16 (m, 1H, 脂肪族 CI ; 3.34−3.40 (m, IH, 脂肪族
CH), 4.34 (q, J=7.08 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.03 (d, J=9.77 Hz, I H, ArR); 19 F NMR (CDC13) δ−137.90 (d, J=9.16 Hz); MS (APCL+) m/z 388.2 (MH+)。
元素分析:C22H26FlN104 計算値: C, 68.20; H, 6.76; N, 3.62; F, 4.90 実
測値: C, 68.12; H, 6.84; N, 3.56; F, 4.96。
【０２５１】 実施例４０ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
4,5−ジフルオロ 10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニルメ
チル エステル
【化６９】
【０２５２】 工程Ａ:2,3−ジフルオロ−ベンゼン−1,4−ジオール
【化７０】 2,3−ジフルオロフェノール (Aldrich, 183.2 mmol, 24.32 g)を、FeiriNg, A
. E.; SheppArd, W. A. J. Org. Chem. 1975; 40: 2543 にしたがう方法で、カ
リウム・ペルスルファート・ニトレート によって酸化した。粗製物の精製をシ
リカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (10% アセトニトリル/クロロホ
ルム)で行い、クロロホルムから再結晶して明るい黄色の固体(7.32 g, 27%)を得
た。mp 156−158℃; IR (KBr) 3343 (br), 1514,1505,1259,1199,1041 cm-1; 1H
NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 6.52 (d, J=5.37 Hz, 2H, ArH), 9.45 (s, 2H, Ar
OH); 19F NMR (DMSO−d6)δ−159.78 (d, J=4.58 Hz); MS (APCI−)/ 145.0 (M
−l)。 元素分析: C6H4F202: 計算値: C, 49.33; H, 2.76; F, 26.01 実測値
: C, 49.09; H, 2.73; F, 26.37。
【０２５３】 工程Ｂ:2,3−ジフルオロ− [1, 4] ベンゾキノン
【化７１】 2,3−ジフルオロ−ベンゼン−1,4−ジオール(49.1 mmol, 7.17 g)を、FeiriNg
, A. E.; SHeppArd, W. A. J. Org. CHem. 1975; 40: 2543 の方法にしたがって
、アンモニウムセリウム(IV)硝酸塩を用いて酸化し、黄色の固体(6.63 g, 94%)
を得た。mp IR (KBr) 3352,1684,1333 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.9
8 (s, 2H, ArH) ; 19F NMR (DMSO−d6) δ−144.85 (s); MS (APCI−) m/z 144.
0 (M−) 元素分析: C6H2F202 計算値: C, 50.02; H, 1.40; F, 26.37 実測値
: C, 49.89; H, 1.31； F, 26.19。
【０２５４】 工程C:6,7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カル
ボン酸ベンジルエステル
【化７２】 2, 3−ジフルオロ− [1,4] ベンゾキノン (1.26 mmol, 0.180 g)の 3.4 mL 氷
酢酸溶液に対して、3−アミノ−ブタ−2−エノン酸 ベンジルエステル (1.05 mm
ol, 0.200 g)を加えた。混合物を50℃で18時間加熱してから室温に冷やし、沈殿
物を除いた。ベージュ色の固体を氷酢酸で洗い、真空下で乾燥して、透明な産物
を得た。沈殿物を中性にし、水(20 mL)を加え、溶液を酢酸エチル (4 x 20 mL)
で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣の精製をシリカゲ
ルフラッシュ カラム・クロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/ヘキサンs)で行った
。純粋な部分を合わせて0.174 mg (52%)の淡白色の固体を得て、それをアセトニ
トリルから再結晶した。mp 215−217℃; IR (KBr) 3457,3243,1658,1480,1338,1
150 cm-1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.58 (s, 3H, ArCH3), 5.31 (s, 2H,
OCH2C6H5), 7.29−7.45 (m, 6H, ArH), 9.75 (s, 1H, ArOH), 12.13 (s, 1H, N
H); MS (APCL+) m/z 318.0 (MH+)。 元素分析: C 17HI3F2N103・0.04 C2H402
計算値:C, 64.17; H, 4.15; N, F, 11.89 実測値: C, 63.80; H, 4.15; N, 4.0
5; F, 12.18。
【０２５５】 工程D:4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチ
ル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル
【化７３】 4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1
H−インドール3−カルボン酸 ベンジル エステルを、6,7−diフルオロ−5−ヒド
ロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (8.08 m
mol, 2.56 g)から、方法 G にしたがって調製した。反応物を50℃で21時間加熱
し、沈殿物を濾過して除き、エタノールで洗い、乾燥して、明るい黄色の固体(1
.49 g, 49%)を得た。mp 159−160℃ (dec); IR (KBr) 3235,1438,1365,1301, 11
23,1083 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.13 (s, 6H, N(CH3)2), 2.46
(s, 3H, ArCH3), 4.00 (s, 2H, ArCH2N), 5. 24 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.27−7.3
8 (m, 3H, ArH), 7.41−7.44 (m, 2H, ArH), 12.08 (s, IH, NH) ; 19F NMR (DM
SO−d6) δ−168.26 (d, J=21.4 Hz),−159.68 (d, J=21.4 Hz); MS (APCL+) m/
z 375.0 (MH+)。 元素分析: C20H20F2N203 計算値: C, 64.16; H, 5.38; N,
7.48; F, 10.15 実測値: C, 64.00; H, 5.44; N, 7.36; F, 10.15。
【０２５６】 工程Ｅ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カル
ボン酸, 4,5−ジフルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチ
ル−フェニルメチル エステル ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 4,5−ジフルオロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,
フェニルメチル エステルを、4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジフルオロ−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸 ベンジル エステル
(3.82 mmol, 1.43 g)から、方法 I に従って合成した。産物の精製をシリカゲ
ルフラッシュカラム・クロマトグラフィー(5−10% 酢酸エチル/ジロロメタン)で
行い、1.37 g (77%)のクリーム色の固体を得た。一部を t−ブチル メチル エー
テル/ヘキサンから再結晶して白色の固体を得た。mp 159−160 C; IR (KBr) 229
7,2933,2857,1704,1455,1141,1124 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.17−1
.36 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1.43−1.49 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.57−1.78 (m, 6H
, 脂肪族 CH), 2.00 (d, J=13.7 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.46 (d, J=9.77 Hz, 1H
, 脂肪族 CH), 2.53−2.57 (m, IH, 脂肪族 CH), 2.57 (s, 3H, ArCH3), 2.71 (
d, J=18.31 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.83−2.88 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.06−3.16
(m, IH, 脂肪族 CH), 3.24−3.30 (m, 1H, 脂肪族 CH), 5.24−5.36 (m, 2H, O
CH2C6H5), 7.32−7.38 (m, 3H, ArH), 7.42 (d, J=6.84 Hz, 2H, ArH), 8.21 (s
, 1H, NH); 19F NMR (CDC13) 8 −166.80 (d, J=19.84 Hz),−162.52 (d, J=21.
36 Hz); MS (APCL+) m/z 467.1 (MH+)。 元素分析: C27H28F2N203 計算値: C,
69.51; H, 6.05; N, 6.00; F, 8.14 実測値: C, 69. 36; H, 5.99; N, 5.88;
F, 8.37。
【０２５７】 実施例４１ ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 4
,5−ジクロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, フェ
ニルメチル エステル
【化７４】
【０２５８】 工程Ａ:6,7−ジクロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カル
ボン酸 ベンジル エステル
【化７５】 6,7−ジクロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸
ベンジル エステルを、Grinev, A. N.; Zaitsev, I. A.; ShvedOv, V. I.; Ter
ent'ev, A. P. J. Org. Chem. USSR (ENglisH); 28: 439. に記載されたエチル
エステルに関する方法にしたがって、2,3−ジクロロ−[1,4] ベンゾキノン (16.
8 mmol, 2.98 g) および 3−アミノ−ブタ−2−エノン酸ベンジルエステル (25.
3 mmol, 4.83 g) から調製した。収量は0.649 g (11%)であった。mp 235−236℃
; IR (KBr) 3421,3281,1651,1098 1NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.59 (s, 3H,
ArCH3), 5.29 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.30 (t, J=7.08 Hz, 1H, ArH), 7.34−7.38
(m, 2H, ArH), 7.42 (d, J=7.32 Hz, 2H, ArH), 7.51 (s, 1H, ArH); MS (APCI
−) m/z 348.0 (M−1). HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C−18,1: 1−2: 98 H20/CH3CN
+ 0.05% TFA): 保持時間=6.573 min, 98.41% 純度。
【０２５９】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−6,7−ジクロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル
−1H−インドール−3−カルボン酸 ベンジル エステル
【化７６】 4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジクロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H
−インドール− 3−カルボン酸ベンジルエステルを、6,7−ジクロロ−5−ヒドロ
キシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (3.06 mmo
l, 1.07 g)から、方法 G にしたがって調製した。反応物を50℃で22.5時間加熱
し、濃縮して、シリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (30−50% ア
セトン/ヘキサン)で精製して黄金色の固体(0.830 g, 67%)を得た。mp 167−170
℃; IR (KBr) 3328, 1695,1438,1409,1330,1281,1107cm-1; lHNMR (400MHz, DMS
O−d6) δ 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 2.52 (s, 3H, ArCH3), 4.06 (s, 2H, ArCH2 N), 5.27 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.30−7.39 (m, 3H, ArH), 11.84 (s, 1H, NH)；
MS (APCL+) m/z 467.1 (MH+)。 元素分析: C20H20Cl2N203 計算値: C, 58.98
； H, 4.95; N, 6.88; Cl, 17.41 実測値: C, 58.87; H, 4.96; N, 6.68； Cl,
17.23。
【０２６０】 工程C:ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボ
ン酸, 4,5−ジクロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル
−,フェニルメチル エステル ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,4,5−ジクロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, フ
ェニルメチルエステルを、4−ジメチルアミノメチル−6,7−ジクロロ−5−ヒド
ロキシ−2−メチル−lH−インドール3−カルボン酸ベンジルエステル (1.82 mmo
l, 0.742 g)から、方法 I (80℃, 18時間)にしたがって合成した。産物の精製を
シリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (10% アセトン/ヘキサン)で
行い、0.684 g (75%)の桃色体を得た。mp 100−105 C; IR (KBr) 3424,2932,285
3,1685, 1430,1125,1076 Cm~l ; lH NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8 1.00−1.30 (m
, 3H, 脂肪族 CH), 1.37−1.76 (m, 8H, 脂肪族 CH), 2.37−2.40 (m, 1H, 脂肪
族 CH), (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.50 (s, 3H, ArCH3), 2.63−2.69 (m, 2H, 脂肪
族 CH), 2.95−2.99 (m, IH, 脂肪族 CH), 3.17 (dd, J=18.31, 6.74 Hz, 1H,
脂肪族 CH), 5.23 (dd, J=28.08,12.21 Hz, 2H, OCH2C6H5), 7.31−7.39 (m, 3H
, ArH), 7.42−7.44 (m, 2H, ArH), 11.85 (s, IH, NH); MS (APCL+) Ntlz 499.
1 (MH+). 元素分析 C27H2gCl2N203'0.07 H20: C, 64.77; H, 5.66; N, 5.59; Cl
, 14.16; H20,0.25. 実測値: C, H, 5.64; N, Cl, 13.96; H20,0.32。
【０２６１】 実施例４２ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−4,5−diメトキシ−2−メチル−, フ
ェニルメチルエステル
【化７７】
【０２６２】 工程Ａ:6,7−ジメトキシ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カ
ルボン酸ベンジルエステル
【化７８】 2,3−ジメトキシ−[1,4]ベンゾキノン (10.4 mmol, 1.74 g)を、3−アミノ−
ブタ−2−エノン酸ベンジルエステル (8.62 mmol, 1.65 g)のエタノール (25 mL
)溶液に0℃で加えた。反応物質を室温に温め、次に18時間循環加熱した。溶媒を
除去して産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (30−5
0% エチル アセテート/ヘキサン)で行い、トルエンから再結晶して桃色の固体(0
.621 g, 21%)を得た。mp 154−156℃; IR (KBr) 3336,3267,1660,1468,1327,114
6,1081 cm-1; 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.56 (s, 3H, ArCH3), 3.73 (s,
3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 5. 29 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.11 (s, 1H, ArH
), 7.29−7.43 (m, 5H, ArH), 8.79 (s, IH, ArOH), 11.59 (s, IH, NH); MS (A
PCI−) m/z 340.0 (M−l)。 元素分析: C19H19N105: 計算値: C, 66.85; H, 5
.61; N, 4.10 実測値: C, 66.69; H, 5.55; N, 3.79。
【０２６３】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジメトキシ−5−ヒドロキシ−2−メチ
ル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル
【化７９】 4−ジメチルアミノメチル−6, 7−メトキシ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H
−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステルを、6,7−ジメトキシ−5−ヒド
ロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (1.69 m
mol, 0.577 g)から、方法 G にしたがって調製した。反応物を50℃で18時間加熱
して濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−3% トリエチ
ルアミン/酢酸エチル) で精製し、シクロヘキサンから再結晶してレモン色の固
体(0.274 g, 41%)を得た。mp 132−134℃; IR (KBr) 3312,1698,1440,1415,1290
, 1129 cm−1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.10 (s, 6H, N(CH3)2), 2.44
(s, 3H, ArCH3), 3. 73 (s, 3H, ArOCH3), 3.86 (s, 3H, ArOCH3), 3.94 (s, 2H
, ArCH2N), 5.21 (s, 2H, OCH2C6H5), 7.29−7.38 (m, 3H, ArH), 7.41−7.43 (
m, 2H, ArH), 11.48 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 399.0 (MH+)。 元素分析:C 22 H26N205 計算値: C, 66.32; H, 6.58; N, 7.03 実測値: C, 66.47; H, 6.58
; N, 6.73。
【０２６４】 工程C:ピロロ [3',2':5,6] [I] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−4,5−ジメトキシ−2−メチル
−, フェニルメチルエステル ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−4,5−ジメトキシ−2−メチル−,
フェニルメチルエステルを、4−ジメチルアミノメチル−6, 7−ジメトキシ−5−
ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール3−カルボン酸 ベンジル エステル (0.
595 mmol, 0.237）から、方法 I (90℃, 21時間)にしたがって合成した。産物の
精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (50% 酢酸エチル/ヘキ
サン)で行い、2,2,4−トリメチルペンタンから再結晶して、0.089 g (30%)の白
色の固体を得た。mp 130−136℃; IR (KBr) 3307,2931,2856,1833,1700,1684,14
48,1418,1282, 1137,1123 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24−1.38 (m,
4H, 脂肪族 CH), 1.44−1.55 (m, IH, 脂肪族 CH), 1.59−1.80 (m, 6H, 脂肪族
CH), 2.09 (d, J=13.98 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.51 (d, J=10.37 Hz, 1H, 脂肪
族 CH), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 2.78 (d, J=18.08 Hz, IH, 脂肪族 CH), 2.85−
2.91 (m, IH, 脂肪族 CH), 3.08−3.14 (m, IH, 脂肪族 CH), 3.29−3.36 (m, I
H, 脂肪族 CH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 5.26−5.37 (m, 2H
, OCH2C6H5), 7.31−7.40 (m, 3H, ArH), 7.44 (d, J=6.99 Hz, 2H, ArH), 8.29
(s, IH, NH); MS (APCL+) m/z 491. 1 (MH+). HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C−18,1
: 1−2: 98 H20/CH3CN + 0.05 % TFA): 保持時間=4.527 min, 100.00% 純度。
【０２６５】 実施例４3 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, フェニルメチル
エステル
【化８０】
【０２６６】 工程Ａ:6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン
酸ベンジルエステル
【化８１】 6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ベン
ジルエステル (2.42 g, 10%)を、AlleN, G. R., Jr.; PidaCks, C.; Weiss, M.
J. J. Am. CHem. SOC. 1966; 88: 2536 に記載されたエチル エステルに関する
方法にしたがって、メチル− [1,4] ベンゾキノン (Aldrich, 81.9 mmol, 10.0
g) および 3−アミノ−ブタ−2−エノン酸 ベンジル エステル (79.5 mmol, 15.
2 g)から得た。粗製の反応産物は、所望の6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチ
ル−1Hインドール−3−カルボン酸ベンジルエステルおよび regiO異性体である
7−メチル−5−ヒドロキシ2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸ベンジル
エステルの混合物からなる。regiO異性体は、POlettO, J. F.; AlleN, G. R., J
r.; SlObOda, A. E.; Weiss, M. J. J. Med. CHem. 1973; 16: 757 に記載され
たエチルエステルに関する方法にしたがって分離した。それぞれの異性体を、ア
セトンから別々に再結晶し、X−線特性の結晶を得た。単一結晶X−線分析は、よ
り高い Rf 異性体 (シリカゲル, 50% エチル アセテート/ヘキサン)が 6−メチ
ル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸 ベンジル エ
ステルであることを示した。mp 196−197℃; IR (KBr) 3399,3314, 1655,1469,1
438,1086 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 3H, ArCH3), 2.53 (
s, 3H, ArCH3), 5.28 (s, 2H, OCH2C6H5), 6.99 (s, IH, ArH), 7.28−7.42 (m,
6H, ArH), 8.81 (s, IH, ArOH), 11.42 (s, IH, NH); MS (APCL+) m/z 296.0 (
MH+)。 元素分析: C18H17N1O3・0.25 H20 計算値: C, 72.10; H, 5.88; N, 4.6
7 実測値: C, 71.72; H, 5.54; N, 4.74。
【０２６７】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H
−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル
【化８２】 4−ジメチルアミノメチル−6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−イン
ドール−3−カルボン酸ベンジルエステルを、6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メ
チル−1H−インドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル (7.48 mmol, 2.21 g)
から、方法 G にしたがい、49.4 mmol の ジメチルアミン および 26.9 mmol の
ホルムアルデヒドを添加して調製した。反応物を50℃で70時間加熱し、濃縮し
て、シリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (0−5% トリエチルアミ
ン/酢酸エチル)で精製して褐色の固体(1.67 g, 63%)を得た。一部分を酢酸エチ
ルから再結晶して明るい黄色の固体を得た。mp 162−164℃; IR (KBr) 3313,168
8,1432,1227,1119,1075 cm-1；1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.13 (s, 9H, N(C
H3)2 および ArCH3), 2.44 (s, 3H, ArCH3), 4.01 (s, 2H, ArCH2N), 5.22 (s,
2H, OCH2C6H5), 6.95 (s, IH, ArH), 7.29−7.44 (m, 5H, ArH), 11.40 (s, 1H,
NH); MS (APCL+) m/z 353.1 (MH+)。 元素分析: C21H24N203 計算値: C, 71.
57; H, 6.86; N, 7.95. 実測値: C, 71.30; H, 6.92; N, 7.87。
【０２６８】 工程C:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, フェニルメ
チルエステル ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, フェニルメチ
ル エステルを、4−ジメチルアミノメチル−6−メチル−5−ヒドロキシ−2−メ
チル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (4.45 mmol, 1.57 g)
から、方法 I (90℃, 24時間)にしたがって合成した。産物の精製をシリカゲル
フラッシュカラム・クロマトグラフィー (20−50% アセトン/ヘキサン、次に20−
40% エチルアセテート/ジクロロメタン)で行って、0.953 g (48%)の黄色の固体
を得た。mp 110−115℃; IR (KBr) 3379,2931,2857,1673,1425,1123,1071 cm-1;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.05−1.16 (m, 2H, 脂肪族 CH), 1.21−1.25
(m, 1H, 脂肪族 CH), 1.33−1.42 (m, 2H, 脂肪族 CH), 1.45−1.66 (m, 5H,
脂肪族 CH), 1.78 (d, J=13.67 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.18 (s, 3H, ArCH3), 2.
34 (d, J=9.28 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.44 (s, 3H, ArCH3), 2.41−2.46 (m, 1H
, 脂肪族 CH), 2.62−2.70 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.87−2.95 (m, 1H, 脂肪族 C
H), 3.16 (dd, J=18.07,6.59 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 5.19 (dd, J=25.15,12.21 H
z, 2H, OCH2C6H5), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.28−7.37 (m, 3H, ArH), 7.41 (d, J
=6.84 Hz, 2H, ArH), 11.37 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 445.3 (MH+)。 元
素分析: C28H32N203・0.16 H20 計算値: C, 75.16; H, 7. 28; N, 6.26; H20, 0
.64 実測値: C, 74.76; H, 7.35; N, 6.07; H20,0.34。
【０２６９】 実施例４４ ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸,3,
7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−,フェニルメチルエス
テル
【化８３】
【０２７０】 工程Ａ:7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン
酸ベンジルエステル
【化８４】 7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジ
ルエステル (2.04 g, 8.7% 収量)を、メチル[1,4] ベンゾキノン (81.9 mmol, 1
0.0 g) aNd 3−アミノ−ブタ−2−エノン酸ベンジルエステル (79.5 mmol, 15.2
g)から、実施例 43, 工程 A のようにして、淡白色の粉末を得た。単一結晶 X
−線分析は、より低いRf 異性体 (シリカゲル, 50% エチルアセテート/ヘキサン
)が、7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸
ベンジルエステルであることを示した。mp 188−189℃; IR (KBr) 3430,3286,16
41,1446,1294,1153,1098 cm−1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.32 (s, 3H,
ArCH3), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 5.27 (s, 2H, OCH2C6H5), 6.39 (d, J=1.22 Hz
, 1H, ArH), 7.10 (d, J=1.71 Hz, 1H, ArH), 7.26−7.31 (m, 1H, ArH), 7.34
−7.38 (m, 2H, ArH), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1H, ArH), 8.71 (s, lH, ArOH), 1
1.42 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 296.0 (MH+)。 元素分析: C18Hl7NlO3 計
算値: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74 実測値: C, 73.02; H, 5.70; N, 4.40。
【０２７１】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H
−インドール−3−カルボン酸 ベンジル エステル
【化８５】 4−ジメチルアミノメチル−7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−I H−イ
ンドール−3−カルボン酸ベンジルエステルを、7−メチル−5−ヒドロキシ−2−
メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (6.62 mmol, 1.85 g
), 41.3 mmol のジメチルアミンおよび 22.5 mmol の ホルムアルデヒドから、
方法 G にしたがって調製した。反応物を50℃で46時間加熱し、濃縮して、シリ
カゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (0−5% トリエチルアミン/酢酸エ
チル)で精製し、エチルアセテートから再結晶して、明褐色の固体 (0.900 g, 41
%)を得た。mp 161−164℃; IR (KBr) 3307,1684,1292,1220,1070 cm-1; 1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ 2.08 (s, 6H, N(CH3)2), 2.30 (s, 3H, ArCH3), 2.47
(s, 3H, ArCH3), 3.89 (s, 2H, ArCH2N), 5.22 (s, 2H, OCH2C6H5), 6.37 (s, 1
H, ArH), 7.28−7.38 (m, 3H, ArH), 7.43 (d, J=7.08 Hz, 2H, ArH), 11.28 (s
, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 353.2 (MH+)。 元素分析: C21H24N203 計算値: C
, 71.57; H, 6.86; N, 7.95 実測値: C, 71.20; H, 6.82; N, 7.79。
【０２７２】 工程C:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−, フェニルメ
チルエステル ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−, フェニルメチ
ルエステルを、4−ジメチルアミノメチル−7−メチル−5−ヒドロキシ−2−メチ
ル−1 H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル (2.55 mmol, 0.900 g)
から、方法 I (80℃, 39時間)にしたがって合成した。産物の精製をシリカゲル
フラッシュカラム・クロマトグラフィー (30% 酢酸エチル/ヘキサン、次に20−50
% エチル アセテート/ジクロロメタン)でおこなって、0.569 g (50%)の淡白色の
固体を得た。mp 183−187℃; IR (KBr) 3325,2929,1664,1431,1279,1221,1107,1
075cm-1; 1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.06−1.15 (m, 2H, 脂肪族 CH), 1.1
9−1.22 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.31−1.62 (m, 8H, 脂肪族 CH), 1.81 (d, J=12
.94 Hz, IH, 脂肪族 CH), 2.30 (s, 3H, ArCH3), 2.33−2.42 (m, I H, 脂肪族
CH), 2.45 (s, 3H, ArCH3), 2.55 (d, J=17.82 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.61−2.6
6 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.82−2.88 (m, IH, 脂肪族 CH), 3.09−3.15 (m, 1H,
脂肪族 CH), 5.20 (dd, J=24.90,12.21 Hz, 2H, OCH2C6H5), 6.41 (s, IH, ArH)
, 7.28−7.43 (m, 5H, ArH), 11.31 (s, 1 H, NH); MS (APCL+) m/z 445.3 (MH+ )。 元素分析: C28H32N203: 計算値: C, 75.65; H, 7.26; N, 6.30 実測値:
C, 75.62; H, 7.34; N, 6.31。
【０２７３】 実施例４５ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, 1− (4−フルオ
ロフェニル) エチルエステル
【化８６】
【０２７４】 工程Ａ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸、3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, 無水物
安息香酸
【化８７】 ピロロ [3', 2': 5, 6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, フェニルメ
チル エステル (1.88 mmol, 0.837 g)の溶液 および トリエチルアミン (1.88 m
mol, 0.262 mL)の 18 mL テトラヒドロフラン溶液に、20% Pd(OH)2/C (0.200 g,
24 wt%)を加えた。混合物を水素気下(バルーン)室温で20分間撹拌し、セリート
で濾過し、テトラヒドロフランですすいでカルボン酸を得た: MS (APCL+) m/z 3
55.2 (MH+)。濾過液にN2気下室温で塩化ベンゾイル(1.88 mmol, 0. 218 mL)を滴
下して加えた。60時間後に沈殿物を濾過して除き、濾過液を濃縮し、残渣をエー
テルで微粉化し、明るい桃色の固体(0.517 g, 60%)を得た: 1H NMR (400 MHz, D
MSO−d6) 選択診断ピークδ 2.23 (s, 3H, ArCH3), 2.48 (s, 3H, ArCH3), 7.00
(s, 1H, ArH), 7.57 (t, J=7.81 Hz, 2H, ArH), 7.73 (t, J=7.57 Hz, 1H, ArH
), 8.06 (d, J=7.32 Hz, 2H, ArH), 11.94 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 459.2
(MH+)。
【０２７５】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, 1− (4−
フルオロフェニル) エチルエステル ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,5−ジメチル−, 無水物安息香酸
(1.13 mmol, 0.517 g)を、4−フルオロ−α−メチルベンジル アルコール(3.38
mmol, 0.427 mL)に加え、150℃で2分間撹拌しながら加熱した。ここで均質な溶
液が形成し、室温に冷やし、酢酸エチル (10 mL)で溶解し、NaHC03aの飽和溶液
水で撹拌した。各層を分けて、水相を3 部 (10 mL)の酢酸エチルで抽出した。合
わせた抽出物を濃縮し、産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグ
ラフィー(10−15% アセトン/ヘキサン)で行って、光沢のあるベージュ色の粉末(
0.256 g, 48%)を得た。mp 124−128℃; IR (KBr) 3378,2933,1675,1425,1228,11
27,1059 cm-1; lH NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.28 (m, 3H, 脂肪族 CH
), 1.42−1.65 (m, 6H, 脂肪族 CH), 1.57 (d, J=6.75 Hz, 3H, OCH(CH3)Ar), 1
.71−1.74 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.79−1.87 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.21 & 2.22
(s, 3H, ArCH3, ジアステレオーマー), 2.38 (d, J=11.09 Hz, 1H, 脂肪族 CH)
, 2.46−2.49 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.50 & 2.52 (s, 3H, ArCH3, ジアステレオ
ーマー), 2.64−2.72 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.92−2.98 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3
.10−3.29 (m, IH, 脂肪族 CH), 5.94−6.00 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.92 & 6.9
3 (s, 1H, ArH, ジアステレオーマー), (m, 2H, ArH), 7.45−7.51 (m, 2H, ArH
), 11.40 (s, 1H, NH); 19F NMR (DMSO−d6)−115.13 & −114.94 (s, ジアステ
レオーマー); MS (APCL+) m/z 477.3 (MH+)。 元素分析: C29H33FIN203 計算
値: C, 73.09; H, 6.98; N, 5.88; F, 3.99 実測値: C, 72.84; H, 7.02; N, 5
.78; F, 3.89。
【０２７６】 実施例４６ ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,
7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−, I− (4−フルオロ
フェニル) エチルエステル
【化８８】
【０２７７】 工程Ａ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2, 4−ジメチル−, 無水物
安息香酸
【化８９】 実施例 45、工程 A の方法にしたがって、ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピ
ラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカ
ヒドロ−2, 4−ジメチル−, フェニルメチル エステル (1.10 mmol, 0.491 g)
を混合無水物中間生成物(クリーム色の固体； 0.512 g, 100%)に転化した。MS (
APCL+) m/z 459.3 (MH+)。
【０２７８】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−, 1−(4−
フルオロフェニル) エチルエステル ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,15−デカヒドロ−2, 4−ジメチル−, 1− (4−フルオロフェニル) エチル エス
テルを、ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2,4−ジメチル−, 無水物
安息香酸 (1.12 mmol, 0.512 g)から、実施例 45、工程 Bにおける方法にしたが
って合成した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー
(10−20% アセトン/ヘキサン)で行って、綿毛状の淡白色の粉末(0.227 g, 43%)
を得た。mp 105−108℃; IR (KBr) 3325,2931,1674,1512,1433,1222,1109,1059
cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 1.12−1.26 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1.39
−1.72 (m, 7H, 脂肪族 CH), 1.57 (d, J=6.51 Hz, 3H, OCH(CH3)Ar), 1.82−1.
91 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.31−2.36 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.33 & 2.34 (s, 3H
, ArCH3, ジアステレオーマー), 2.43−2.47 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.54 & 2.56
(s, 3H, ArCH3, ジアステレオーマー), 2.58−2.70 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.86
−2.91 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.06−3.25 (m, 1H, 脂肪族 CH), 5.94−6.01 (m,
1H, OCH(CH3)Ar), 6.43 & 6.45 (s, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.16−7.
22 (m, 2H, ArH), 7.45−7.51 (m, 2H, ArH), 11.31 & 11.32 (s, 1H, NH, ジア
ステレオーマーs); 19F NMR (DMSO−d6) − (115.13−115.08) & −(114.92−11
4.91) (m, ジアステレオーマー); MS (APCL+) m/z 477.3 (MH+)。 元素分析: C 29 H33F1N203 ・0.12 H2O 計算値: C, 72.75; H, 7.00; N, 5.85; F, 3.97; H20,
0.45 実測値: C, 72.38；H, 7.13; N, 5.73; F,3.61；H20, 0.31。
【０２７９】 実施例４７ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [3− (メトキシ
カルボニル) フェニル] エチルエステル
【化９０】
【０２８０】 工程Ａ:3−(1−ヒドロキシエチル) 安息香酸メチルエステル
【化９１】 500 mLのステンレス・スチール製の反応器から内容の気体をN2で追放し、1− (
3−ブロモフェニル) エタノール (0.126 mOl, 25.4 g), DMSO (150 mL), メタノ
ール (3.70 mOl, 150 mL), トリエチルアミン (0.143 mOl, 20.0 mL), Pd (OAC)
2 (2.78 mmol, 0.625 g),および 1,3−bis (ジフェニルホスフィノ) プロパン(
2.62 mmol, 1.08 g)で連続的に反応器を満たした。反応器を密閉し、N2で、次に
COで追放し、COで663 psi に加圧し、反応器をロックして80℃で12時間加熱した
。反応器を、再び724 psi にCOで加圧し、ロックして、100℃で70時間加熱した
。反応物を室温に冷やしてセリートで濾過し、濃縮してH20およびCH2C12に分け
た。水相を CH2C12(3 x 100 mL)で抽出し、抽出物を水(3 x 100 mL)で洗い、MgS
04で乾燥し、オイルに濃縮した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・ク
ロマトグラフィー(10−25% エチル アセテート/ヘキサン)で行い、3− (l−ヒド
ロキシエチル) 安息香酸 メチル エステル (15.1 g, 66%)を得た:1H NMR (400 M
Hz, CDC13) δ 1.50 (d, J=6.59 Hz, 3H, CH(CH3)OH), 1.86 (d, J=3.66 Hz, 1H
, CH(CH3)0H), 3.90 (s, 3H, C02CH3), 4.92−4.97 (m, 1H, CH(CH3)OH), 7.39
−7.43 (m, 1H, ArH), 7.57 (d, J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.92 (d, J=7.57 Hz, 1
H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH)。
【０２８１】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−[3−(メト
キシカルボニル) フェニル] エチルエステル 100 ml のフラスコを3−(1−ヒドロキシエチル) 安息香酸メチルエステル(18.
0 mmol, 3.24 g)を入れ、続いて、ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2
−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2
−メチル−無水物・安息香酸(実施例 86, 4.50 mmol, 2.00 g)を入れ、均質な溶
液が得られるまで(4.5 min) 150℃で撹拌しながら加熱した。その溶液を室温に
冷やし、酢酸エチル溶液に溶解し、NaHCO3飽和溶液水で撹拌した。白色の固体が
沈殿したが、それを濾過して除外した。濾過物の層を分けて、水相を酢酸エチル
(3 x 25 ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して、濃厚なオイルを得
た。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー(20% アセト
ン/ヘキサン)で行い、白色の固体(0.776 g, 34%)を得た。mp 100−103, 155−15
6℃(ジアステレオーマー); IR (KBr) 3375,2931,2855,1725,1704,1432,1200,107
,1065 cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 1.20−1.29 (m, 1H, 脂肪族 CH)
, 1.32−1.34 (m, 2H, 脂肪族 CH), 1.38−1.47 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.53−1.
58 (m, 2H, 脂肪族 CH), 1.62−1.82 (m, 4H, 脂肪族 CH), 1.68 (d,J=6.59 Hz
3H, OCH(CH3)Ar), 2.01−2.12 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.41−2.45 (m, 1H, 脂肪
族 CH), 2.50−2.53 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.60 & 2.62 (s, 3H, ArCH3, ジアス
テレオーマー) 2.69−2.85 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.98−3.04 (m, 1H, 脂肪族 C
H), 3.29−3.43 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.89 (s, 3H, CO2CH3), 6.09−6.17 (m,
1H, OCH(CH3)Ar), 6.73 & 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー),
7.01 & 7.02 (d, J=8.79 & 8.55 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.41 &
7.42 (t, J=7.81 & 7.57 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.61 & 7.63 (d,
J=7.57 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.93−7.95 & 7.95−7.97 (m, 1H
, ArH, ジアステレオーマー), 8.06 (bs, 1H, NH),8.10 & 8.13 (s, 1H, NH, ジ
アステレオーマー); MS (APCL+) m/z 503.1 (MH+)。 元素分析: C30H34N2O5
計算値: C, 71.69; H, 6.82; N, 5.57 実測値: C, 71.58；H, 6.95; N, 5.42。
【０２８２】 実施例４８ ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(3−カルボキシフ
ェニル) エチルエステル
【化９２】
【０２８３】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [3− (メトキシ
カルボニル) フェニル] エチル エステル (1.43 mmol, 0.717 g)のメタノール溶
液(18 mL) および 1N NaOH溶液 (5.71 mmol, 5.71 mL)を55−60℃で1時間加熱し
た。溶液を室温に冷やし、回転蒸発機でメタノールを除去し、水相を1N HCIで中
性化した。沈殿物が形成し、それを濾過して除去し、シリカゲルフラッシュカラ
ム・クロマトグラフィー (10−15% MeOH/CHC13)で精製して、クリーム色の粉末を
得た。mp 244−250℃ (dec); IR (KBr) 3413−3229 (b), 2931,1685,1432, 1195
,1150,1078,1063 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.03−1.22 (m, 3H,
脂肪族 CH), 1.38−1.72 (m, 7H, 脂肪族 CH), 1.57 (d, J=6.35 Hz, 3H, OCH(C
H3)Ar), 1.78−1.88 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.28−2.38 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.
40−2.47 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.51 & 2.55 (s, 3H, ArCH3, ジアステレオーマ
ー), 2.56−2.69 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.81−2.92 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.06
−3.23 (m, 1H, 脂肪族 CH), 5.96−6.04 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.57 & 6.58 (
d, J=8. 55 & 8.30 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.01 & 7.02 (d, J=8.
30 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.45−7.50 (m, 1H, ArH, ジアステレ
オーマー), 7.64 & 7.67 (d, J=10.25 & 8.55 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマ
ー), 7.83 & 7.85 (d, J=6.10 & 7.32 Hz, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 7.9
6 & 7.98 (s, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 11.54 (s, 1H, NH), 13.00 (s,
1H, C02H); MS (APCL+) m/z 489.1 (MH+)。 元素分析: C29H32N205・0. 5OH20−
0.20 Si02: 計算値 C, 68.35; H, 6.53; N, 5.50; H20,1.77 実測値: C, 67.9
6; H, 6.81; N, 5.22; H20,1.81. HPLC (ALLTECH/ALLTIMA C−18, 60: 40−20:
80 H20/CH3CN + 0.05% TFA): 保持時間=4.843 & 4.970 分(ジアステレオーマー)
, 95.53% 純度。
【０２８４】 実施例４９ 1−プロパナミニウム, N, N, N−トリメチル−, 1− (3−カルボキシフェニル)
エチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチルピロロ [3',2':5,
6] [1]− ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキシレートとの塩 (1:
1)
【化９３】
【０２８５】 重炭酸コリンの水溶液(0.935 mmol, 0.165 mL, 5.66 M)を、ピロロ [3',2':5,
6] [1] ベンゾピラノ [3,2i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,1
4,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(3−カルボキシフェニル) エチルエス
テル (0.935 mmol, 0.457 g)のエタノール (23 mL)溶液の懸濁液に加え、混合物
を75−80℃で30分間加熱し、室温に冷やして濾過した。濾過物を濃縮した。残渣
を力強くエーテルで撹拌し、濾過して明るい黄色の固体を得た。その固体を熱CH
C13に溶解して濾過し、濃縮して、真空下60℃で乾燥して、黄色の粉末(0.233 g,
42%)を得た。mp 210−216 C; IR (KBr) 3428−3211 (b),2930,1684,1566,1432,
1878,1870,1079,1063 cm-1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8 1.03−1.26 (
m, 3H, 脂肪族 CH), 1.36−1.72 (m, 6H, 脂肪族 CH), 1.55 (d, J=6.35 Hz, 3H
, OCH(CH3)Ar), 1.80−1.88 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.30−2.42 (m, 2H, 脂肪族
CH), 2.51 & 2.52 (s, 3H, ArCH3, ジアステレオーマー), 2.61−2.70 (m, 2H,
脂肪族 CH), 2.81−2.92 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.07 (s, 9H, N (CH3) 3), 3.11
−3.23 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.26−3.35 (m, 2H, CH20H & 脂肪族 CH), 3.36 (
t, J=4.88 Hz, 2H, OCH2CH2N(CH3)3), 3.77−3.83 (m, 2H, OCH2CH2N(CH3)3), 5
.91−5.99 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.54−6.58 (m, 1H, ArH), 7.01−7.04 (m, 1
H, ArH), 7.21−7.28 (m, 1H, ArH), 7.32−7.38 (m, 1H, ArH), 7.71−7.79 (m
, 1H, ArH), 7.91 & 7.93 (s, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 11.70 (s, 1H,
NH); MS (APCI−) m/z 487.1 (pAreNt M−1)。 元素分析: C29H31N2O5・0.88 C5 H14NO・0.50 H20・0.50 CHC13: 計算値: C, 62.84; H, 6.97; N, 6.23; H20, 1.3
9 実測値: C, 62.92; H, 6.17; N, 6.93; H20,1.72。
【０２８６】 実施例５０ ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,
7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−ニトロフェニル)
メチル エステル
【化９４】
【０２８７】 実施例 47, 工程 B,から、方法にしたがって、 3−ニトロベンジルアルコール
(18.0 mmol, 2.81 g)および ピロロ [3',2':5,6] [1]ベンゾピラノ [3,2−i] キ
ノリジン1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル
−, 無水物安息香酸 (実施例 86,4.50 mmol, 2.00 g)をピロロ [3',2':5,6] [l]
ベンゾピラノ [3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−ニトロフェニル) メチル エステルに転化
した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (25−50%
酢酸エチル/ヘキサン)で行い、酢酸エチルから再結晶して明るい黄色の粉末(1.
10 g, 51%)を得た。mp 203−205 C; IR (KBr) 3383,3181,2929,2855,1709,1532,
1430,1351,1236,1075,886 cm−1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.02−1.16
(m, 2H, 脂肪族 CH), 1.19−1.24 (m, 1H, 脂肪族 CH), 1.32−1.62 (m, 7H, 脂
肪族 CH), 1.82 (d, J=13.18 Hz, IH, 脂肪族 CH), 2.33 (d, J=9.76 Hz, 1H,
脂肪族 CH), 2.41 (d, J= 11. 23 Hz, 1H, 脂肪族 CH), 2.48 (s, 3H, ArCH3),
2.60−2.67 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.84−2.89 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.15−3.21
(m, 1H, 脂肪族 CH), 5.32−5.40 (m, 2H, OCH2Ar), 6.59 (d, J=8.79 Hz, 1H,
ArH), 7.03 (d, J=8.55 Hz, 1H, ArH), 7.65−7.69 (m, 1H, ArH), 7.89 (d, J
=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.18 (d, J=8.06 Hz, 1 H, ArH), 8.29 (s, 1H, ArH), 11
.58 (s, 1 H, NH); MS (APCL+) m/z 476.1 (MH+)。 元素分析: C27H29N305 計
算値: C, 68.20; H, 6.15; N, 8.84 実測値: C, 67.89; H, 6.20; N, 8.74。
【０２８８】 実施例５１ ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (3−シアノフェ
ニル) エチルエステル
【化９５】
【０２８９】 工程Ａ:3−(1−ヒドロキシエチル) ベンゾニトリル
【化９６】 3−アセチルベンゾニトリル (68.9 mmol, 10.0 g)のMeOH溶液(230 mL)に対し
て、0℃ N2下で NaBH4 (68.9 mmol, 2.61 g)を一部分加えた。2時間たってから
、室温まで徐々に温めて、それに 1N HCI を加え、溶媒を減圧のもとに取り去っ
た。ジクロロメタン(50 mL)を加え、層を分けて、水相を3 部の CH2Cl2 (50 mL)
で抽出した。合わせた抽出物をNaHC03 (1 x 50 mL)で洗い、NaCI (1 x 50 mL)で
飽和し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、純粋な産物を黄色のオイル(10.0 g
, 98%)として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=6.35 Hz, 3H, ArC
H(CH3)OH), 1.99 (bs, 1H, OH), 4.92 (q, J=6.35 Hz, 1H, ArCH(CH3)OH), 7.43
(t, J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7.59 (d, J=7.81
Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1 H, ArH)。
【０２９０】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (3−シ
アノフェニル) エチル エステル 実施例 47、工程 Bの方法にしたがって、3−(l−ヒドロキシエチル)− ベンゾ
ニトリル (13.5 mmol, 1.98 g) およびピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [
3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ
−2−メチル−, 無水物安息香酸 (実施例 86,3.37 mmol, 1.50 g)を、ピロロ [3
',2':5,6] [l]−ベンゾピラノ [3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,1
0,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (3−シアノフェニル) エチ
ルエステルに転化した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグ
ラフィー (20−30% アセトン/ヘキサン)で行い、クリーム色の粉末 (0.614 g, 3
9%)を得た。mp 131−134℃および171−173℃ (ジアステレオーマー); IR (KBr)
3377,2931,2856,2230,1702,1432,1148,1077,1066 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO
−d6) δ 6 1.02−1.25 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1.31−1.72 (m, 7H, 脂肪族 CH),
1.57 (d, J=6.35 Hz, 3H, OCH(CH3)Ar), 1.79−1.88 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.3
2−2.44 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.46 (s, 3H, ArCH3), 2.56−2.69 (m, 2H, 脂肪
族 CH), 2.80−2.91 (m, 1 H, 脂肪族 CH), 3.02−3.28 (m, 1H, 脂肪族 CH), 5
.93−6.01 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.56−6.60 (m, 1H, ArH), 7.00−7.04 (m, 1
H, ArH), 7.51−7.59 (m, 1H, ArH), 7.71−7.80 (m, 2H, ArH), 7.86 & 7.90 (
s, 1H, ArH, ジアステレオーマー), 11.56 (s, 1H, NH); MS(APCL+)m/z 470.1 (
MH+)。 元素分析: C21H31N303・0.25 H20: 計算値: C, 73.47; H, 6.70; N, 8.
86; H20,0.95. 実測値: C, 73.18; H, 6.73; N, 8.56, H20, 0.58。
【０２９１】 実施例５２ ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸,3
,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,1− [3− [ (ジメチル
アミノ) カルボニル] フェニル] エチルエステル
【化９７】
【０２９２】 工程Ａ:3− (1−ヒドロキシエチル) 安息香酸
【化９８】 3− (l−ヒドロキシエチル) ベンゾニトリル (実施例 51, 工程 A, 6.79 mmol
, 1.00 g)の混合物の 10% NaOH水溶液(68 mL)を、4.5時間循環加熱してから室温
に冷やし、エーテル(2 x 50 mL)で抽出した。抽出物は放棄した。水相を濃縮HCI
で酸化して、エーテル(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗い、MgS
O4で乾燥し、濃縮して白色の固体(0.98 g, 87%)を得た。mp 107−110℃; 1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ 1.29 (d, J=6.35 Hz, 3H, ArCH(CH3)OH), 4.71−4.78
(m, 1H, ArCH(CH3)OH), 5.25 (d, J=4.40 Hz, 1H OH), 7.39 (t, J=7. 57 Hz,
1H, ArH), 7.53 (d, J=7. 57 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J=7.57 Hz, 1H, ArH), 7
.91 (s, 1H, ArH), 12.87 (s, 1H, COOH); MS (APCI−) m/z 165.1 (M−1)。
【０２９３】 工程Ｂ:3−(1−ヒドロキシエチル)−N, N−ジメチルベンザミド
【化９９】 3−(1−ヒドロキシエチル) 安息香酸 (54.8 mmol, 9.10 g), ジメチルアミン
(54.8 mmol, 27.4 mL の 2.0 M THF 溶液)の溶液および iPr2NEt (109 mmol, 19
.1 mL)の 55 mL DMF溶液に対して、N2下0℃においてHBTU (54.8 mmol, 20.8 g)
２つの部分に加えた。45分間ののちに、1N HCI (50 mL) およびエーテル(50 mL)
を加え、層を分けた。水相を1N HCIでさらに酸化し、エーテル(4 x 50 mL)で抽
出した。抽出物を合わせて濃縮した。濃縮液を合わせてCH2C12に溶解し、10% HC
l (1 x 20 mL)、飽和NaHC03 (1 x 20 mL)、塩水(1 x 20 mL)で洗い、MgSO4で乾
燥して濃縮した。残渣の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィ
ー (50−100% 酢酸エチル/ヘキサン)で行い、3− (1−ヒドロキシエチル)−N, N
−ジメチルベンザミド, iPr2NEt および N, N, N', N'− テトラメチル尿素の混
合物を得た。1H NMR に基づく収量は6.56 g (62%)であった。ごく一部分を再び
クロマトグラフィ−して、純粋産物として無色透明なオイルを得た。1H NMR (40
0 MHz, DMSO−d6) δ 1.28 (d, J=6.59 Hz, 3H, ArCH(CH3)OH), 2.86 (s, 3H, N
CH3), 2.93 (s, 3H, NCH3), 4.67−4.73 (m, 1H, ArCH(CH3)OH), 5.20 (d, J=4.
15 Hz, 1H, OH), 7.18−7.20 (m, 1H, ArH), 7.31−7.37 (m, 3H, ArH); MS (AP
CL+) Nl/z 194.0 (MH+)。
【０２９４】 工程C:ピロロ [3', 2' : 5, 6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カ
ルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, l−[3−[(
ジメチルアミノ) カルボニル] フェニル] エチルエステル 実施例 47, 工程 B の方法にしたがって、 3− (l−ヒドロキシエチル)−N, N
−ジメチルベンザミド (14.9 mmol, 2.88 g)および ピロロ [3',2':5,6] [1]−
ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2−メチル−, 無水物安息香酸 (実施例 86, 3.73 mmol, 1.66
g)を キシレン (10 mL) と合わせ、150℃で5分間加熱して、ピロロ [3',2':5,6
] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,1
4,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−[3−[(ジメチルアミノ)−カルボニル]
フェニル] エチル エステルを形成した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカ
ラム・クロマトグラフィー(0−5% Et3N/酢酸エチル)で行い、エーテル/酢酸エチ
ルに溶解し,水(15 x 20 mL)で洗い、未反応の 3−(1−ヒドロキシエチル)−N, N
− ジメチルベンザミドを除去した。有機相を濃縮し、残渣をアセトニトリルか
ら再結晶して白色の粉末 (1.65 g, 86%)を得た。mp 199−202℃; IR (KBr) 3416
(br), 3219 (br), 2930,2855,1684,1622,1432,1188,1146,1091,1062 cm-1； lH
NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 6 1.02−1.28 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1.32−1.70 (m
, 7H, 脂肪族 CH), 1.57 (d, J=6.84 Hz, 3H, OCH(CH3)Ar), 1.76−1.88 (m, 1H
, 脂肪族 CH), 2.32−2.43 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.50 & 2.51 (s, 3H, ArCH3,
ジアステレオーマー), 2.52−2.689 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.84 (s, 3H, NCH3),
2.84−2.89 (m, 1H, 脂肪族 CH), 2.92 (s, 3H, NCH3), 3.06−3.30 (m, 1H,
脂肪族 CH), 5.94−6.01 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.57 & 6.58 (d, J=8.55 Hz, 1
H, ArH, ジアステレオーマー), 7.01 & 7.02 (d, J=8.55 Hz, 1H, ArH, ジアス
テレオーマー), 7.29 (t, J=7.33 Hz, 1H, ArH), 7.37−7.50 (m, 3H, ArH), 11
.53 (s, 1H, NH); MS (APCL+) m/z 516.3 (MH+)。 元素分析: C31H37N304 計
算値: C, 72.21; H, 7.23; N, 8.15 実測値: C, 71.96; H, 7.25; N, 8.22。
【０２９５】 実施例５3 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l−カルボン酸,3
,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [3− [ (ジメチル
アミノ) メチル] フェニル] エチルエステル
【化１００】
【０２９６】 工程Ａ:1− (3−ジメチルアミノメチルフェニル) エタノール
【化１０１】 LiAlH4 (23.3 mmol, 0.931 g/95 %)のTHF (40 mL)懸濁液に、N2下0℃で、3−(
1−ヒドロキシエチル)−N, N ジメチルベンザミド (実施例 52, 工程 B, 15.5 m
mol, 3.00 g)の10 mL THF溶液を加えた。H2の発生が止んだとき、反応物を室温
に温めた。室温で4時間の後に、混合物を0℃に冷やし、酢酸エチル(0.74 mL)お
よび10%のNaOH水を連続的に加えた。混合物を室温で30分間温めて、MgSO4および
セリートを撹拌しながら加え、混合物をセリートで濾過して、20 mLのTHF で洗
った。濾過物を濃縮して、2.73 g (99%)の純粋な1− (3−ジメチルアミノメチル
フェニル) エタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.26 (d, J=6.5
9 Hz, 3H, ArCH(CH3)OH), 2.09 (s, 6H, N(CH3)2), 3.31 (s, 2H, ArCH2N), 4.6
4−4.67 (m, 1H, ArCH(CH3)OH), 5.08 (d, J=4.15 Hz, 1H, OH), 7.07 (d, J=7.
08 Hz, 1H, ArH), 7.15−7.25 (m, 3H, ArH); MS (APCL+) m/z 180.0 (MH+)。
【０２９７】 工程Ｂ:ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [3− [ (
ジメチルアミノ) メチル] フェニル] エチルエステル 実施例 47, 工程 Bの方法にしたがって、1−(3−ジメチルアミノメチルフェニ
ル) エタノール (15.2 mmol, 2.73 g) およびピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピ
ラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デ
カヒドロ−2−メチル−, 無水物安息香酸 (実施例 86,3.81 mmol, 1.69 g)を、
キシレン(10 mL)と合わせて150℃で5分間加熱すると、ピロロ [3',2':5,6] [1]
ベンゾピラノ [3,2i] キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15
−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [3− [ (ジメチルアミノ) メチル] フェニル]
エチル エステルが形成した。通常の抽出作業(酢酸エチル)を続けた。水相を10
0 mL の アセトンで希釈し、無機塩を濾過して除いた。濾過液を濃縮した。有機
物質および水の残渣を合わせて、N2下室温で15 mL の CH2C12と混合し、ピリジ
ン(68.5 mmol, 5.54 mL)および酢無水物 (34.3 mmol, 3.23 mL)で連続的に処理
した。48時間後に白色の沈殿物を濾過して除き、濾過液を水(3 x 20 mL)で洗い
、それを濃縮し、産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィ
ー(0−5% Et3N/酢酸エチル)で行い、黄色の固体(0.160 g, 8.4%)を得た。mp 95
−100℃; IR (KBr) 2931,2857,1678,1430,1237,1195,1147,1062 cm−1.1H NMR (
400 MHz, DMSO−d6) δ 1.09−1.27 (m, 3H, 脂肪族 CH), 1. 32−1.68 (m, 7H,
脂肪族 CH), 1.54 (d, J=6.35 Hz, 3H, OCH(CH3)Ar), 1.79−1.84 (m, 1H, 脂
肪族 CH), 2.07 & 2.08 (s, 6H, N(CH3)2, ジアステレオーマー), 2.29−2.43 (
m, 2H, 脂肪族 CH), 2.49 & 2.50 (s, 3H, ArCH3, ジアステレオーマー), 2.59
−2.69 (m, 2H, 脂肪族 CH), 2.81−2.92 (m, 1H, 脂肪族 CH), 3.02−3.17 (m,
1H, 脂肪族 CH), 3.33 & 3.34 (s, 2H, ArCH2N, ジアステレオーマー), 5.90−
5.98 (m, 1H, OCH(CH3)Ar), 6.56−6.59 (m, 1H, ArH), 7.00−7.03 (m, 1H, Ar
H), 7.12−7.21 (m, 1H, ArH), 7.26−7.33 (m, 3H, ArH), 11.50 & 11.51 (s,
1H, NH, ジアステレオーマー); MS (APCL+) m/z 502.2 (MH+)。 元素分析: C3l H39N303・0.27 C4H802 計算値: C, 73.33; H, 7.90; N, 8.00 実測値: C, 72.9
4; H, 7.90; N, 8.10。
【０２９８】 一般的方法 J ジエチルアゾジカルボキシレート (Aldrich, 1 eq.)を、5−ヒドロキシ−2−
メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 (1 eq.), トリフェニルホスフィン(1
eq.)および 選択のアルコール(1.5 eq.)のTHF溶液の混合液に、長時間滴下して
加えた。室温で24時間撹拌した後、混合液を濃縮した。産物の精製を再結晶ある
いはシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (45% 酢酸エチル: ヘキ
サン)で行って、関連するエステルを得た。
【０２９９】 一般的方法 Ｋ 窒素気下、DBU (Aldrich, 1 eq.)を5−アセトキシ−2−メチル−lH−インドー
ル−3−カルボン酸 (1 eq.)の DMF溶液にシリンジ技法を用いて加えた。この反
応混合物に、選択のアルキルハロゲン化物(Aldrich, 1.1 eq.)の DMF溶液を加え
た。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を CH2Cl2で希釈すると、所望の産物が
沈殿した。固形産物を濾過して除き、水で洗った。
【０３００】 一般的方法 Ｌ ジメチルアミン (2.2 eq.)およびホルムアルデヒド(1.2 eq.)を、選択のエス
テル(1.0 eq.)の 10 mL変性エタノール溶液に加えた。混合液物を窒素気下で24
時間還流撹拌した。MS および TLCにしたがって反応が完了した後、混合物を濃
縮した。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィーＦ (30
% MeOH: CH2Cl2)で行った。
【０３０１】 一般的方法 M 1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロキノリジニリウム 過塩素酸塩(1.7 eq.)を、2
N NaOH (exCess)溶液に溶解した。溶媒をジエチル エーテルで抽出した。合わせ
た有機層を濃縮して透明なオイルを得た。このオイルをジオキサンに溶解して、
所望のマンニッヒ塩基 (I eq.)ジオキサンの溶液に加えた。反応物を110℃で24
時間加熱した後で室温に冷やし、ジオキサンを除去して褐色のオイルを得た。産
物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィー (40% ヘキサン:
酢酸エチル)で行った。
【０３０２】 一般的方法 N 混合無水物 (4 eq.)と精選アルコール(4 eq.)の混合物を、150℃で5分間ある
いは反応が均質化するまでのあいだ加熱した。室温に冷やしてから、そのオイル
を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHC03で洗った。有機層を分けて濃縮し、褐色のオ
イルを得た。産物の精製をシリカゲルフラッシュカラム・クロマトグラフィーで
行った。
【０３０３】 一般的方法 O エステル (1 eq.)のメタノール溶液に 2N NaOH (4 eq.)を加えた。55℃で1時
間加熱した後で、反応物が透明になった。反応混合物を0℃まで冷やし、濃縮HCl
で中性化した。産物は溶液に白色の固体で沈殿し、それを濾過して除去した。母
液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除いて、別の産物を追加して得た。
【０３０４】 一般的方法 Ｐ 選択のマンニッヒ塩基(1 eq.)の無水THF溶液の懸濁液に、固形 LiBH4 (5 eq.)
をゆっくりと加えた。 MeOH (5 eq.)をシリンジですぐに滴下して加えた。生成
した混合物を1時間循環加熱した。0℃に冷やした後、1N HClを反応物の中性化の
ために加えた。産物は溶液中に白色の固体として沈殿した。母液をCH2Cl2 で抽
出した。合わせた有機層を MgSO4で乾燥し、溶媒を除いて、さらに産物を得た。
【０３０５】 実施例５４ ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3
,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−フェニルエチルエ
ステル
【化１０２】
【０３０６】 工程Ａ:5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 フェニル
エチルエステル
【化１０３】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 フェニルエチル
エステルを、2−フェニル−エタノール (6.39 g, 52.3 mmol)から、方法 J に
したがって合成し、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、2.40 g (31. 1 %)の
真白な粉末を得た。mp 186−188℃; IR (KBr) 3231,2978,1644,1463,1173,1101
cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.49 (s, 3H, CCH3), 3.03 (t, J=6.99
Hz, 2H, OCH2CH2), 4.40 (t, J=6.75 Hz, 2H, OCH2CH2), 6.57 (dd, J=8.60, 2.
29 Hz, 1H, ArH), 7.09 (d, J=8.68 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J=6. 99 Hz, 1H,
ArH), 7.26−7. 33 (m, 5H, ArH), 8.81 (s, 1H, OH), 11.49 (s, 1H, NH); MS
(APCL+): m/z 326.1 (MH+)。元素分析: C18Hl7NlO3 計算値 C, 73.20; H, 5.80
; N, 4.74 実測値: C, 73.23; H, 5.74; N, 4.67。
【０３０７】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール
−3−カルボン酸フェニルエチルエステル
【化１０４】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸フェニルエチルエステルを方法Ｌにしたがって5−ヒドロキシ−2−メ
チル−1H−インドール−3−カルボン酸フェニルエチルエステル（2.89ｇ、9.78
ミリモル）から合成し、酢酸エチルから再結晶して、0.250ｇ（15.0％）の白色
固体を得た:融点200−201℃；IR(KBr) 3138，2971，1673，1585，1437，1279，
1099cm−1；1H NMR （400 MHｚ，DMSO−d6）δ 2.34（s，3H，CCH3）2.68（s
，6H，N（CH3）2），3.00（ｔ，J＝6.59Hｚ，2H，OCH2CH2），4.43（ｔ，J＝6.5
9Hｚ，2H，OCH2CH2），4.67（s，2H，NCH2Ar），6.81（d，J＝8.79Hｚ，1H，ArH
），7.17−7.20（m，1H，ArH），7.23−7.28（m，5H，ArH），11.93（s，1H，NH
）；MS（APCL+）:m/z 353.2（MH＋）。元素分析 計算値（C21H24N2O3として）:C
，61.35；H，7.48；N，6.81。測定値:C，60.96，H，6.66；N，6.42。
【０３０８】 工程C:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
3,7,8,9,10,1,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−フェニルエチルエ
ステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,1,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−フェニルエチルエステ
ルを方法Mにしたがって4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−
1H−インドール−3−カルボン酸フェネチルエステル（0.250ｇ,0.709ミリモル）
から合成し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、0.170ｇ（54.0％）の白色
固体を得た:融点185−186℃；IR(KBr) 3297,2931,2856,1673,1432,1199,1080cm
−1；1H NMR（400MHｚ,CDCｌ3）δ 1.20−1.81（m,10H,脂肪族CH）,2.07（d,J＝
13.92Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.41（s,3H,CCH3）,2.44−2.53（m,2H,脂肪族CH）,2.7
3−2.84（m,2H,脂肪族CH）,2.98−3.04（m,1H,脂肪族CH）,3.05−3.08（m,2H,OC
H2CH2）,3.38（dd,J＝17.95,6.71Hｚ,1H,脂肪族CH）,4.50−4.53（m,2H,OCH2CH2 ）,6.72（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,6.99（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,7.17−7.29（m
,5H,ArH）,7.99（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 445.3（MH＋）。元素分析 計算
値（C28H32N2O3として）:C,75.56；H,7.26；N,6.30。測定値:C,75.36；H,7.28；
N,6.13。
【０３０９】 実施例55 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（メトキシカルボニル
）フェニル]メチルエステル
【化１０５】
【０３１０】 工程Ａ:5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸4−メトキ
シカルボニルベンジルエステル
【化１０６】 5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸4−メトキシカル
ボニルベンジルエステルを方法Ｋにしたがって4−ブロモメチル安息香酸メチル
エステル（6.64ｇ,29.0ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルから析出させ
て、4.88ｇ（55.0％）の淡ラベンダー色粉末を得た:融点232−234℃；IR(KBr) 3
322,2950,1696,1654,1465,1288,1093cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.5
7（s,3H,CCH3）,3.80（s,3H,OCH3）,5.34（s,2H,OCH2Ar）,6.55（dd,J＝8.67,2.
32Hｚ,1H,ArH）,7.09（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.24（d,J＝2.20Hｚ,1H,ArH）,7
.54（d,J＝8.06Hｚ,2H,ArH）,7.94（d,J＝8.30Hｚ,2H,ArH）,8.83（s,1H,OH）,1
1.59（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 340.1（MH＋）。元素分析 計算値（C19H17N 1 O5として）:C,67.25；H,5.05；N,4.13。測定値:C,66.88；H,5.06；N,4.05。
【０３１１】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール
−3−カルボン酸4−メトキシカルボニルベンジルエステル
【化１０７】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸4−メトキシカルボニルベンジルエステルを方法Ｌにしたがって5−ヒ
ドロキシ−2−メチルｌ−1H−インドール−3−カルボン酸4−メトキシカルボニ
ルベンジルエステル（17.2ｇ,50.7ミリモル）から合成し、酢酸エチルで磨砕し
て、8.50ｇ（43.0％）の白色固体を得た:融点125−126℃；IR(KBr) 3142,2959,1
672,1585,1434,1285,1095cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.12（s,6H,N
（CH3）2）,2.49（s,3H,CCH3）,3.84（s,3H,OCH3）,4.02（s,2H,NCH2Ar）,5.34
（s,2H,OCH2Ar）,6.58（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.09（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,
7.60（d,J＝8.20Hｚ,2H,ArH）,7.98（d,J＝8.20Hｚ,2H,ArH）,11.56（s,1H,NH）
；MS（APCL+）:m/z 397.2（MH＋）。元素分析 計算値（C22H24N2O5として）:C,6
6.41；H,6.12；N,7.04。測定値:C,66.41；H,6.01,N,6.97。
【０３１２】 工程C:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（メトキシカル
ボニル）フェニル]メチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（メトキシカルボニ
ル）フェニル]メチルエステルを方法Mにしたがって4−ジメチルアミノメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸4−メトキシカルボ
ニルベンジルエステル（0.200ｇ,0.505ミリモル）から合成し、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルから再結晶して、0.090ｇ（23.0％）の顆粒状灰白色固体を得た:融点
179−180℃；IR(KBr) 3173,2930,2856,1725,1615,1433,1275,1079cm−1；1H NMR
（400MHｚ,CDCｌ3）δ 1.21−1.81（m,10H,脂肪族CH）,2.06（d,J＝8.79Hｚ,1H,
脂肪族CH）,2.43（d,J＝12.70Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.50−2.53（m,1H,脂肪族CH）
,2.55（s,3H,CCH3）,2.73−2.84（m,2H,脂肪族CH）, 2.96−3.05（m,1H,脂肪族CH）,3.38（dd,J＝17.70,7.20Hｚ,1H,脂肪族CH）,3.89
（s,3H,OCH3）,5.34（dd,J＝16.36,12.70Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.73（d,J＝8.79Hｚ,
1H,ArH）,7.01（d,J＝ 8.79Hｚ,1H,ArH）,7.47（d,J＝8.06Hｚ,2H,ArH）,8.01
（d,J＝8.30Hｚ,2H,ArH）,8.06（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 489.3（MH＋）。
元素分析 計算値（C29H32N2O5として）:C,71.29；H,6.60,N,5.73。測定値:C,70.
94；H,6.26；N,5.57。
【０３１３】 実施例56 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2,−メチル−,（4−カルボキシフェニル
）メチルエステル
【化１０８】
【０３１４】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（4−カルボキシフェニ
ル）メチルエステルを方法Oにしたがって合成し、メタノールで磨砕して、0.030
ｇ（11.0％）の灰白色微粉末を得た:融点243−244℃；IR(KBr) 2932,2863,1698,
1592,1432,1077cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.05−1.26（m,3H,脂肪
族CH）,1.39−1.66（m,6H,脂肪族CH）,1.85（d,J＝13.67Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.4
4（d,J＝ｌ1.23Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.47−2.48（m,1H,脂肪族CH）,2.48（s,3H,C
CH3）,2.63−2.69（m,2H,脂肪族CH）,2.85−2.91（m,1H,脂肪族CH）,3.19（dd,J
＝18.07,6.84Hｚ,1H,脂肪族CH）,3.41−3.43（m,1H,脂肪族CH）,5.31（dd,J＝20
.02,12.94Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.60（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.04（d,J＝8.55Hｚ,
1H,ArH）,7.54（d,J＝8.30Hｚ,2H,ArH）,7.94（d,J＝8.30Hｚ,2H,ArH）,11.57（
s,1H,NH）,12.98（s,1H,CO2H）；MS（APCL+）:m/z 475.3（MH＋）。元素分析 計
算値（C28H30N2O5として）:C,70.17；H,6.42；N,5.85。測定値:C,69.78；H,6.50
；N,5.62。
【０３１５】 実施例57 1−[3−（4−カルボキシ−ベンジルオキシカルボニル）−5−ヒドロキシ−2−メ
チル−1H−インドール−4−イルメチル]−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−キ
ノリジニリウム；塩化物
【化１０９】
【０３１６】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（メトキシカルボニ
ル）フェニル]メチルエステル（実施例56,工程C,1.00ｇ,2.05ミリモル）の25.6m
Ｌのメタノール中溶液に、2N NaOH（4.09mＬ,8.19ミリモル）を添加した。55℃
で1時間加熱した後、混合物は透明溶液になった。反応混合物を0℃に冷却し、ｐ
H3になるまで濃塩酸をゆっくり添加した。水性層を酢酸エチルで抽出し（5×50m
Ｌ）、合した有機層をMｇSO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン
で磨砕して、0.967ｇ（92.0％）の白色微粉末を得た:融点230−231℃；IR(KBr)
3361,2941,2360,1709,1589,1428,1227,1083cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）
δ 1.20−1.30（m,1H,脂肪族CH）,1.43−1.51（m,4H,脂肪族CH）,1.69−2.30（m
,5H,脂肪族CH）,2.48および2.49（s,3H,CCH3,開環および閉環形）,2.48−2.55（
m,2H,脂肪族CH）,2.85−3.30（m,2H,脂肪族CH）,3.40−3.80（m,3H,脂肪族CH）,
5.33−5.36（m,2H,OCH2Ar）,6.79および6.82（d,J＝8.55および8.06Hｚ,1H,ArH,
開環および閉環形）,7.11および7.20（d,J＝8.55および8.55Hｚ,1H,ArH,開環お
よび閉環形）,7.54−7.56（m,2H,ArH）,7.94−7.96（m,2H,ArH）,9.19（s,1H,OH
,開環）,11.79および11.85（s,1H,NH,開環および閉環形）,13.00（s,1H,CO2H）
；MS（APCL+）:m/z 475.3（MH＋）。元素分析 計算値（C28H31N2O5Cｌ1として）
:C,65.35；H,6.12；N,5.44。測定値:C,65.06；H,6.17；N,5.15。
【０３１７】 実施例58 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（ヒドロキシメチル）
フェニル]メチルエステル
【化１１０】
【０３１８】 工程Ａ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボン酸4−ヒドロキシメチル−ベンジルエステル
【化１１１】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸4−ヒドロキシメチル−ベンジルエステルを方法Ｐにしたがって4−ジ
メチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボ
ン酸4−メトキシカルボニル−ベンジルエステル（実施例56,工程Ｂ,2.32ｇ,5.84
ミリモル）から合成し、アセトンで磨砕して、0.993ｇ（47.0％）の白色固体を
得た:融点140−143℃；IR(KBr) 3140,2777,1686,1583,1435,1092cm−1；1H NMR
（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.51（s,3H,CH3）,2.71（s,6H,N（CH3）2）,4.47（d,J
＝5.13Hｚ,2H,ArCH2OH）,4.73（s,2H,NCH2Ar）,5.18（ｔ,J＝5.62Hｚ,1H,ArCH2O
H）,5.25（s,2H,OCH2Ar）,6.84（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.28（d,J＝8.55Hｚ,1
H,ArH）,7.31（d,J＝7.81Hｚ,2H,ArH）,7.40（d,J＝7.81Hｚ,2H,ArH）,8.60（s,
1H,OH）,11.97（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 369.2（MH＋）。HＰＬC（ＡＬＬ
ＴCH／ＡＬＬＴＩMＡ C−18 1:1−2:98 H2O／CH3CN＋0.05％ ＴＦＡ）:保持
時間＝4.57分,純度95.23％
【０３１９】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（ヒドロキシ
メチル）フェニル]メチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[4−（ヒドロキシメチル
）フェニル]メチルエステルを方法Mにしたがって、4−ジメチルアミノメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸4−ヒドロキシメチ
ル−ベンジルエステル（0.969ｇ,2.63ミリモル）から合成し、アセトンで磨砕し
て、0.890ｇ（49.0％）の白色固体を得た:融点198−200℃；IR(KBr) 3405,3237,
2931,1660,1424,1237,1081cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.11−1.27（
m,3H,脂肪族CH）,1.39−1.70（m,7H,脂肪族CH）,1.85（d,J＝13.50Hｚ,1H,脂肪
族CH）,2.36（d,J＝10.37Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.41−2.43（m,1H,脂肪族CH）,2.4
7（s,3H,CCH3）,2.65−2.69（m,2H,脂肪族CH）,2.86−2.92（m,1H,脂肪族CH）,3
.23（dd,J＝16.64,9.64Hｚ,1H,脂肪族CH）,4.48（d,J＝5.78Hｚ,2H,ArCH2OH）,5
.17（ｔ,J＝5.55Hｚ,1H,ArCH2OH）,5.21（dd,J＝22.42,12.06Hｚ,2H,OCH2Ar）,6
.59（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.03（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,7.31（d,J＝7.72H
ｚ,2H,ArH）,7.39（d,J＝7.96Hｚ,2H,ArH）,11.52（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/
z 461.2（MH＋）。元素分析 計算値（C28H32N2O4として）:C,73.02；H,7.00；N,
6.08。測定値:C,72.62；H,6.84；N,5.83。
【０３２０】 実施例59 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−2−カルボン酸,3,78,
9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ナフタレニルメチルエス
テル
【化１１２】
【０３２１】 工程Ａ:5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ナフタレン
−2−イルメチルエステル
【化１１３】 5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ナフタレン−2−
イルメチルエステルを方法Ｋにしたがって2−ブロモメチル−ナフタレン（7.63
ｇ,34.5ミリモル）から合成し、CH2Cｌ2から析出させて、5.01ｇ（48.1％）の淡
ラベンダー色粉末を得た:融点243−245℃；IR(KBr) 3408,3306,3058,1665,1596,
1465,1172,1093cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.59（s,3H,CCH3）,5.46
（s,2H,OCH2Ar）,6.59（dd,J＝8.44,2.41Hｚ,1H,ArH）,7.12（d,J＝8.44Hｚ,1H,
ArH）,7.30（d,J＝2.41Hｚ,1H,ArH）,7.51（dd,J＝6.03,3.38Hｚ,1H,ArH）,7.59
（d、J＝1.69Hｚ,1H,ArH）,7.61（d,J＝1.69Hｚ,1H,ArH）,7.90−7.96（m,4H,Ar
H）,8.83（s,1H,OH）,11.58（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 332.2（MH＋）。HPL
C（ALLTCH／ALLTIMA C−18 35:65−2:98 H2O／CH3CN＋0.05％ＴＦＡ）:保持時間
＝3.70分,純度95.81％。
【０３２２】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボン酸ナフタレン−2−イルメチルエステル
【化１１４】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸ナフタレン−2−イルメチルエステルを方法Ｌにしたがって5−ヒドロ
キシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸ナフタレン−2−イルメチル
エステル（実施例57,工程Ａ,3.38ｇ,10.2ミリモル）から合成し、CH2Cｌ2から再
結晶して、0.750ｇ（19.0％）の白色固体を得た:融点170−171℃；IR(KBr) 3120
,2964,2853,1675,1592,1431,1257,1088cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2
.11（s,6H,N（CH3）2）,2.49（s,3H,CCH3）,4.03（s,2H,NCH2Ar）,5.43（s,2H,O
CH2Ar）,6.57（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,7.08（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.51−7.
53（m,2H,ArH）,7.60（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.91−7.99（m,4H,ArH）,11.55
（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 389.2（MH＋）。HPLC（ALLTCH／ALLTIMA C−18
55:45−15:85 H2O／CH3CN＋0.05％TFA）:保持時間＝4.80分,純度94.36％。
【０３２３】 工程C:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−2−カルボン酸
,3,78,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ナフタレニルメチ
ルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−2−カルボン酸,3,7
8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ナフタレニルメチルエ
ステルを方法Mにしたがって、4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メ
チル−1H−インドール−3−カルボン酸ナフタレン−2−イルメチルエステル（0.
620ｇ,1.62ミリモル）から合成し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、0.69
0ｇ（59.0％）の顆粒状白色固体を得た:融点141−143℃；IR(KBr) 3177,3056,29
29,1702,1430,1146,1079cm−1；1H NMR（400MHｚ,CDCｌ3）δ 1.19−1.45（m,4H
,脂肪族CH）,1.55−1.78（m,6H,脂肪族CH）,2.07（d,J＝13.99Hｚ,1H,脂肪族CH
）,2.43−2.46（m,1H,脂肪族CH）,2.52−2.55（m,1H,脂肪族CH）,2.58（s,3H,CC
H3）,2.77−2.86（m,2H,脂肪族CH）,3.01−3.07（m,1H,脂肪族CH）,3.41（dd,J
＝18.08,6.75Hｚ,1H,脂肪族CH）,5.48（dd,J＝19.53,10.61Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.7
5（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,7.03（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,7.48−7.50（m,2H,Ar
H）,7.55−7.57（m,1H,ArH）,7.82−7.86（m,3H,ArH）,8.11（s,1H,NH）;MS（AP
CL+）:m/z 481.3（MH＋）。元素分析 計算値（C31H32N2O3として）:C,77.47；H,
6.71；N,5.83。測定値:C,77.13；H,6.84；N,5.51。
【０３２４】 実施例60 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−（メトキシカルボニル
）フェニル]メチルエステル
【化１１５】
【０３２５】 工程A:5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸3−メトキシ
カルボニルベンジルエステル
【化１１６】 5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸3−メトキシカル
ボニルベンジルエステルを方法Ｋにしたがって3−ブロモメチル安息香酸メチル
エステル（5.49ｇ,24.0ミリモル）から合成し、酢酸エチルで磨砕して、2.01ｇ
（27.0％）の淡灰色粉末を得た:融点160−162℃；IR(KBr) 3383,3310,1721,1666
,1465,1289,1095cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.56（s,3H,CCH3）,3.8
1（s,3H,OCH3）,5.35（s,2H,OCH2Ar）,6.57（dd,J＝8.55,2.20Hｚ,1H,ArH）,7.1
0（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.25（d,J＝2.20Hｚ,1H,ArH）,7.53（ｔ,J＝7.81Hｚ
,1H,ArH）,7.70（d,J＝7.81Hｚ,1H,ArH）,7.89（d,J＝7.57Hｚ,1H,ArH）,8.01（
s,1H,ArH）,8.82（s,1H,OH）,11.58（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 340.1（MH＋ ）。元素分析 計算値（C19H17N1O5として）:C,67.25；H,5.05；N,4.13。測定値:
C,67.22；H,4.75；N,4.05。
【０３２６】 工程Ｂ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール
−3−カルボン酸3−メトキシカルボニル−ベンジルエステル
【化１１７】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸3−メトキシカルボニル−ベンジルエステルを方法Ｌにしたがって5−
ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸3−メトキシカルボニ
ル−ベンジルエステル（7.26ｇ,21.4ミリモル）から合成し、酢酸エチルで磨砕
して、4.80ｇ（56.6％）の白色微粉末を得た:融点164−167℃；IR(KBr) 3031,29
51,1725,1683,1432,1285,1077cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 2.10（s,6
H,N（CH3）2）,2.49（s,3H,CCH3）,3.81（s,3H,OCH3）,3.96（s,2H,NCH2Ar）,5.
31（s,2H,OCH2Ar）,6.55（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.06（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH
）,7.52（ｔ,J＝7.81Hｚ,1H,ArH）,7.72（d,J＝7.57Hｚ,1H,ArH）,7.90（d,J＝7
.81Hｚ,1H,ArH）,8.03（s,1H,ArH）,11.54（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 397.0
（MH＋）。HＰＬC（ＡＬＬＴCH／ＡＬＬＴＩMＡ C−18 65:35−15:85 H2O／C
H3CN＋0.05％ＴＦＡ）:保持時間＝4.91分,純度92.97％。
【０３２７】 工程C:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−（メトキシカル
ボニル）フェニル]メチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−（メトキシカルボニ
ル）フェニル]メチルエステルを方法Mにしたがって4−ジメチルアミノメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸3−メトキシカルボ
ニル−ベンジルエステル（2.09ｇ,5.27ミリモル）から合成し、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルから再結晶して、1.21ｇ（47.1％）の白色微粉末を得た:融点169−17
0℃；IR(KBr) 3380,2931,2855,1721,1433,1289,1076cm−1；1H NMR（400MHｚ,DM
SO−d6）δ 1.03−1.21（m,3H,脂肪族CH）,1.36−1.63（m,7H,脂肪族CH）,1.81
（d,J＝13.43Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.33（d,J＝10.50Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.40−2.
42（m,1H,脂肪族CH）,2.46（s,3H,CCH3）,2.56−2.67（m,2H,脂肪族CH）,2.82−
2.88（m,1H,脂肪族CH）,3.14（dd,J＝18.07,6.84Hｚ,1H,脂肪族CH）,3.81（s,3H
,OCH3）,5.29（dd,J＝25.15,12.45Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.57（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH
）,7.02（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,7.52（ｔ,J＝7.57Hｚ,1H,ArH）,7.71（d,J＝7
.57Hｚ,1H,ArH）,7.90（d,J＝7.81Hｚ,1H,ArH）,8.02（s,1H,ArH）,11.55（s,1H
,NH）；MS（APCL+）:m/z 489.2（MH＋）。元素分析 計算値（C29H32N2O5として
）:C,71.29；H,6.60；N,5.73。測定値:C,71.22；H,6.91；N,5.43。
【０３２８】 実施例61 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−（ヒドロキシメチル
）フェニル]メチルエステル
【化１１８】
【０３２９】 工程Ａ:4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール
−3−カルボン酸3−ヒドロキシメチル−ベンジルエステル
【化１１９】 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−
カルボン酸3−ヒドロキシメチル−ベンジルエステルを方法Ｐにしたがって4−ジ
メチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボ
ン酸3−メトキシカルボニル−ベンジルエステル（実施例60,工程Ｂ,2.21ｇ,5.58
ミリモル）から合成し、CH2Cｌ2で磨砕して、1.11ｇ（54.0％）の白色粉末を得
た:融点199−201℃；IR(KBr) 3065,2884,1681,1586,1432,1090cm−1；1H NMR（4
00MHｚ,DMSO−d6）δ 2.25（s,3H,CCH3）,2.72（s,6H,N（CH3）2）,4.48（d,J＝
5.37Hｚ,2H,ArCH2OH）,4.75（s,2H,NCH2Ar）,5.22（ｔ,J＝5.62Hｚ,1H,ArCH2OH
）,5.28（s,2H,OCH2Ar）,6.87（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.25−7.34（m,4H,ArH
）,7.40（s,1H,ArH）,8.59（s,1H,ArOH）,12.06（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z
369.2（MH＋）。HＰＬC（ＡＬＬＴCH／ＡＬＬＴＩMＡ C−18 98:2−75:25 H2 O／CH3CN＋0.05％ＴＦＡ）:保持時間＝2.11分,純度98.74％。
【０３３０】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−（ヒドロキシ
メチル）フェニル]メチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−、[3−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル]メチルエステルを方法Mにしたがって4−ジメチルアミノメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸3−ヒドロキシメチ
ル−ベンジルエステル（0.980ｇ,2.66ミリモル）から合成し、ｔ−ブチルメチル
エーテルで磨砕して、0.420ｇ（44.2％）の淡黄緑色結晶を得た:融点183−185℃
；IR(KBr) 3381,3197,2931,1682,1430,1249,1076cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO
−d6）δ 1.06−1.37（m,3H,脂肪族CH）,1.40−1.65（m,6H,脂肪族CH）,1.82（d
,J＝13.43Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.33（d,J＝10.01Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.40−2.43
（m、1H,脂肪族CH）,2.46（s,3H,CCH3）,2.61−2.68（m,2H,脂肪族CH）,2,83−2
.89（m,1H,脂肪族CH）,3.12−3.16（m,1H,脂肪族CH）,3.18（dd,J＝18.31,6.84H
ｚ,1H,脂肪族CH）,4.46（d,J＝5.62Hｚ,2H,ArCH2OH）,5.18（ｔ,J＝6.10Hｚ,1H,
ArCH2OH）,5.21（dd,J＝20.27,12.21Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.58（d,J＝8.79Hｚ,1H,A
rH）,7.01（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.23−7.32（m,3H,ArH）,7.36（s,1H,ArH）
,11.51（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 461.1（MH＋）。元素分析 計算値（C28H3 2 N2O4として）:C73.02；H,7.00；N,6.08；測定値:C,72.84；H,7.07；N,5.91。
【０３３１】 実施例62 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（3−カルボキシフェニル
）メチルエステル
【化１２０】
【０３３２】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（3−カルボキシフェニ
ル）メチルエステルを方法Oにしたがってピロロ[3',2':5,6][1]−ベンゾピラノ[
3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒド
ロ−2−メチル−,[3−（メトキシカルボニル）フェニル]メチルエステル（実施
例60,工程C,0.923ｇ,1.89ミリモル）から合成し、酢酸エチルで磨砕して、0.456
ｇ（50.7％）の白色粉末を得た:融点205−208℃；IR(KBr) 2932,2859,1693,1563
,1432,1076cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.08−1.36（m,3H,脂肪族CH
）,1.39−1.63（m,7H,脂肪族CH）,1.81（d,J＝13.18Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.33（d
,J＝11.23Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.40−2.43（m,1H,脂肪族CH）,2.47（s,3H,CCH3）
,2.56−2.67（m,2H,脂肪族CH）,2.84−2.88（m,1H,脂肪族CH）,3.15（dd,J＝17.
82,6.35Hｚ,1H,脂肪族CH）,5.28（dd,J＝24.17,12.45Hｚ,2H,OCH2Ar）,6.57（d,
J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,7.02（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.48（ｔ,J＝7.57Hｚ,1H,A
rH）,7.65（d,J＝7.57Hｚ,1H,ArH）,7.87（d,J＝7.81Hｚ,1H,ArH）,8.00（s,1H,
ArH）,11.55（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 475.1（MH＋）。元素分析 計算値（
C28H30N2O5として）:C,69.18；H,6.50；N,5.75。測定値:C,68.83；H,6.40；N,5.
63。
【０３３３】 実施例63 エタナミニウム,2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチル−,塩と（3−カルボキシフ
ェニル）メチル3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチルピロロ[3
',2':5,6][1]−ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸塩（1:1）
【化１２１】
【０３３４】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（3−カルボキシフェニ
ル）メチルエステル（実施例62,0.100ｇ,0.211ミリモル）の5mＬのEtOH中懸濁液
に、コリン炭酸塩（0.037mＬ,0.211ミリモル,5.66M）を添加した。反応混合物を
還流温度で1時間加熱すると透明溶液が得られた。室温まで冷却した後、混合物
を濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルで磨砕して、0.
097ｇ（88.0％）のベージュ色固体を得た:融点165−170℃；IR(KBr) 2930,2855,
1685,1566,1436,1077cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.09−1.28（m,3H,
脂肪族CH）,1.39−1.70（m,7H,脂肪族CH）,1.86（d,J＝13.50Hｚ,1H,脂肪族CH）
,2.35（d,J＝10.37Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.42−2.45（m,1H,脂肪族CH）,2.47（s,3
H,CCH3）,2.65−2.72（m,2H,脂肪族CH）,2.87−2.91（m,1H,脂肪族CH）,3.09（s
,9H,N（CH3）3）,3.23（dd,J＝15.19,8.44Hｚ,1H,脂肪族CH）,3.35−3.40（m,2H
,NCH2CH2OH）,3.81−3.85（m,2H,NCH2CH2OH）,5.20（dd,J＝23.63,12.30Hｚ,2H,
OCH2Ar）,6.55（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.03（d,J＝8.44Hｚ,1H,ArH）,7.22（
ｔ,J＝7.47Hｚ,1H,ArH）,7.29（d,J＝7.23Hｚ,1H,ArH）,7.75（d,J＝7.48Hｚ,1H
,ArH）,7.89（s,1H,ArH）,11.55（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 475.1（MH＋）
。元素分析 計算値（C33H43N3O6として）:C,65.23；H,7.68；N,6.92。測定値:C,
64.95；H,7.68；N,6.92。
【０３３５】 実施例64 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−[（ジメチルアミノ）
メチル]フェニル]メチルエステル
【化１２２】
【０３３６】 ＰH3Ｐ（0.161ｇ,0.616ミリモル）およびピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[
3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒド
ロ−2−メチル−,[3−（ヒドロキシメチル）フェニル]メチルエステル（実施例6
1,工程Ｂ,0.284ｇ,0.616ミリモル）の2.93mＬの無水ＴHＦ中撹拌溶液に、−18℃
でN−ブロモスクシンイミド（0.110ｇ,0.616ミリモル）の2mＬのＴHＦ中溶液を
滴下した。10分後、冷却浴をはずし、ジメチルアミンを一度に導入した。反応物
をステンレス容器中80℃で1時間加熱した。ＴHＦを除去し、生成物をシリカゲル
上フラッシュカラムクロマトグラフィー（20％ MeOH:CH2Cｌ2）により精製し、
CH2Cｌ2から再結晶して、1.21ｇ（40.3％）の灰白色粗粉末を得た:融点87−90℃
；IR(KBr) 2930,2854,1700,1589,1432,1077cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）
δ 1.06−1.36（m,3H,脂肪族CH）,1.39−1.63（m,7H,脂肪族CH）,1.82（d,J＝13
.18Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.11（s,6H,N（CH3）2）,2.34（d,J＝10.74Hｚ,1H,脂肪
族CH）,2.40−2.46（m,1H,脂肪族CH）,2.45（s,3H,CCH3）,2.59−2.67（m,2H,脂
肪族CH）,2.83−2.89（m,1H,脂肪族CH）,3.15（dd,J＝18.31,6.84Hｚ,1H,脂肪族
CH）,3.37（s,2H,ArCH2N（CH3）2）,5.20（dd,J＝23.93,12.21Hｚ,2H,OCH2Ar）,
6.57（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,7.02（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,7.22−7.31（m,3H
,ArH）,7.34（s,1H,ArH）,11.53（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 488.1（MH＋）
。元素分析 計算値（C30H37N3O3として）:C,71.89；H,7.65；N,8.62）。測定値:
C,71.89；H,7.65；N,8.20。
【０３３７】 実施例65 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−[（ジメチルアミノ）
カルボニル]フェニル]メチルエステル
【化１２３】
【０３３８】 工程Ａ:3−ヒドロキシメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミド
【化１２４】 3−（ヒドロキシメチル）安息香酸（9.87ｇ,64.9ミリモル）,ジメチルアミン
（2M ＴHＦ中,32.4mＬ,64.9ミリモル）,N,N−ジイソプロピルエチルアミン（22
.6mＬ,130ミリモル）の20mＬのDMＦ中混合物にHＢＴＵ（24.6ｇ,64.9ミリモル）
の55mＬのDMＦ中溶液を0℃で添加した。5分後、黄色溶液がオレンジ色になった
。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、10％HCl、
飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MｇSO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。生
成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（3％MeOH:CH2Cｌ2）
で精製して、7.5ｇ（64.5％）の黄色油状物を得た:1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）
δ 2.88（s,3H,NCH3）,2.96（s,3H,NCH3）,4.51（d,J＝5.55Hｚ,2H,OCH2Ar）,5.
25（ｔ,J＝5.79Hｚ,1H,OH）,7.21−7.25（m,1H,ArH）,7.31−7.47（m,3H,ArH）
；MS（APCL+）:m/z 180.1（MH＋）。
【０３３９】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−[（ジメチル
アミノ）カルボニル]フェニル]メチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[3−[（ジメチルアミノ
）カルボニル]フェニル]メチルエステルを方法Nにしたがって3−ヒドロキシメチ
ル−N,N−ジメチル−ベンズアミド（1.04ｇ,5.81ミリモル）から合成し、アセト
ンで磨砕して、0.250ｇ（25.7％）の綿毛状白色粉末を得た:融点112−116℃；IR
(KBr) 2929,2854,1698,1624,1432,1077cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1
.09−1.62（m,10H,脂肪族CH）,1.82（d,J＝14.16Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.33（d,J
＝10.25Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.40−2.43（m,1H,脂肪族CH）,2.45（s,3H,CCH3）,2
.46（s,6H,N（CH3）2）,2.59−2.67（m,2H,脂肪族CH）,2.86−2.93（m,1H,脂肪
族CH）,3.16（dd,J＝18.80,7.81Hｚ,1H,脂肪族CH）,5.24（dd,J＝20.75,12.45H
ｚ,2H,OCH2Ar）,6.57（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.02（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7
.33（d,J＝7.57Hｚ,1H,ArH）,7.40−7.44（m,2H,ArH）,7.49（d,J＝7.57Hｚ,1H,
ArH）,11.54（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 502.2（MH＋）。元素分析 計算値（
C30H35N3O4として）:C,71.83；H,7.03；N,8.38。測定値:C,71.44；H,7.05；N,8.
21。
【０３４０】 実施例66 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[2−（4−モルホリニル）
エチルエステル
【化１２５】
【０３４１】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,[2−（4−モルホリニル
）エチルエステルを方法Nにしたがって2−モルホリン−4−イル−エタノール（0
.300mＬ,2.64ミリモル）から合成し、CH2Cｌ2で磨砕して、0.122ｇ（41.0％）の
白色固体を得た:融点188−190℃；IR(KBr) 2931,2854,1696,1588,1432,1148cm− 1 ；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.14−1.75（m,10H,脂肪族CH）,1.90（d,J＝
13.18Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.34−2.46（m,2H,脂肪族CH）,2.46（s,4H,N（CH2CH2
）2O）,2.49（s,3H,CCH3）,2.59（ｔ,J＝5.62Hｚ,2H,CO2CH2CH2）,2.64−2.73（
m,2H,脂肪族CH）,2.86−2.91（m,1H,脂肪族CH）,3.29（dd,J＝19.29,10.25Hｚ,1
H,脂肪族CH）,3.52（s,4H,N（CH2CH2）2O）,4.18−4.30（m,2H,CO2CH2CH2）,6.5
8（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.02（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,11.48（s,1H,NH）；M
S（APCL+）:m/z 454.1（MH＋）。元素分析 計算値（C26H35N3O4として）:C,68.6
0；H,7.79；N,9.23。測定値:C,68.23；H,7.80；N,9.02。
【０３４２】 実施例67 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[1,1'−ビフェニル]−4
−イルエチルエステル
【化１２６】
【０３４３】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[1,1'−ビフェニル]
−4−イルエチルエステルを方法Nにしたがって1−ビフェニル−4−イル−エタノ
ール（2.68ｇ,13.5ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、0.619
ｇ（35.4％）の白色粉末を得た:融点132−135℃；IR(KBr) 2929,2855,1677,1432
,1078cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.11−1.67（m,10H,脂肪族CH）,1.
59（d,J＝6.59Hｚ,2H,OCHCH3）,1.79−1.89（m,2H,脂肪族CH）,2.33−2.47（m,1
H,脂肪族CH）,2.53および2.54（s,3H,CCH3,ジアステレオマー）,2.60−2.67（m,
2H,脂肪族CH）,2.79−2.95（m,1H,脂肪族CH）,3.14（dd,J＝28.08,10.12Hｚ,1H,
脂肪族CH）,5.96−6.03（m,1H,OCHCH3）,6.55−6.59（m,1H,ArH）,7.00−7.03（
m,1H,ArH）,7.31−7.34（m,1H,ArH）,7.40−7.51（m,4H,ArH）,7.60−7.64（m,4
H,ArH）,11.53（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 521.1（MH＋）。元素分析 計算値
（C34H36N2O3として）:C,78.25；H,7.36；N,5.14。測定値:C,78.20；H,7.76；N,
4.85。
【０３４４】 実施例68 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（2,6−ジフルオロフェニ
ル）メチルエステル
【化１２７】
【０３４５】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（2,6−ジフルオロフェ
ニル）メチルエステルを方法Nにしたがって（2,6−ジフルオロ−フェニル）−メ
タノール（1.50mＬ,13.5ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、
1.07ｇ（68.0％）の綿毛状白色粉末を得た:融点 219−220℃；IR(KBr) 3330,292
8,1664,1473,1059cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.03−1.35（m,3H,脂
肪族CH）,1.38−1.56（m,7H,環状CH）,1.78（d,J＝13.18Hｚ,2H,脂肪族CH）,2.3
2−2.34（m,2H,脂肪族CH）,2.41（s,3H,CCH3）,2.55−2.66（m,2H,脂肪族CH）,2
.83−2.88（m,1H,脂肪族CH）,3.08（dd,J＝18.31,7.08Hｚ,1H,脂肪族CH）,5.20
（d,J＝11.96Hｚ,1H,OCH2Ar）,6.57（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.01（d,J＝8.55H
ｚ,1H,ArH）,7.16（ｔ,J＝7.81Hｚ,2H,ArH）,7.48−7.53（m,1H,ArH）,11.57（s
,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 467.1（MH＋）。元素分析 計算値（C27H28N2O3Ｆ2
として）:C,69.32；H,6.19；N,5.80。測定値:C,69.51；H,6.05；N,6.00。
【０３４６】 実施例69 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（1−フェニル−2,2,2−ト
リフルオロ）エチルエステル
【化１２８】
【０３４７】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,（1−フェニル−2,2,2−
トリフルオロ）エチルエステルを方法Nにしたがって2,2,2−トリフルオロ−1−
フェニルエタノール（1.58ｇ,9.00ミリモル）から合成し、ｔ−ブチルメチルエ
ーテルで磨砕して、0.356ｇ（31.8％）の綿毛状白色粉末を得た:融点115−117℃
；IR(KBr) 3382,2931,1718,1432,1067Cm−ｌ；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1
.07−1.68（m,10H,脂肪族CH）,1.87−1.90（m,2H,脂肪族CH）,2.35−2.46（m,2H
,脂肪族CH）,2.58−2.62（m,1H,脂肪族CH）,2.61および2.62（s,3H,CCH3,ジアス
テレオマー）,2.62−2.90（m,1H,脂肪族CH）,3.18（dd,J＝17.82,6.84Hｚ,1H,脂
肪族CH）,6.52−6.57（m,1H,OCHCＦ3）,6.61−6.63（m,1H,ArH）,7.05−7.07（m
,1H,ArH）,7.43−7.44（m,3H,ArH）,7.55−7.57（m,2H,ArH）,11.83（s,1H,NH）
；MS（APCL+）:m/z 499.1（MH＋）。元素分析 計算値（C28H29N2O3Ｆ3として）:
C,67.46；H,5.86；N,5.62。測定値:C,67.40；H,6.03；N,5.44。
【０３４８】 実施例70 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[3−（トリフルオロ
メチル）フェニル]エチルエステル
【化１２９】
【０３４９】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[3−（トリフルオロ
メチル）フェニル]エチルエステルを方法Nにしたがって1−（3−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エタノール（2.06mＬ,13.5ミリモル）から合成し、ジエチル
エーテルで磨砕して、0.793ｇ（45.8％）の白色固体を得た:融点102−105℃；IR
(KBr) 3380,2931,1680,1432,1075cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.05−
1.59（m,10H,脂肪族CH）,1.59（d,J＝6.59Hｚ,3H,OCHCH3）,1.77−1.88（m,1H,
脂肪族CH）,2.33（d,J＝9.03Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.41（d,J＝8.55Hｚ,1H,脂肪族
CH）,2.51および2.52（s,3H,CCH3,ジアステレオマー）,2.51−2.67（m,2H,脂肪
族CH）,2.83−2.86（m,1H,脂肪族CH）,3.06（dd,J＝18.07,6.84Hｚ,1H,脂肪族CH
）,6.01−6.05（m,1H,OCHCH3）,6.58−6.60（m,1H,ArH）,7.01−7.04（m,1H,ArH
）,7.57−7.67（m,2H,ArH）,7.71−7.75（m,2H,ArH）,11.56（s,1H,NH）；MS（A
PCL+）:m/z 513.1（MH＋）。元素分析 計算値（C29H31N2O3Ｆ3として）:C,67.69
；H,6.08；N,5.44。測定値: C,67.34；H,6.35；N,5.24。
【０３５０】 実施例71 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−（ジメチルアミノ）エ
チルエステル
【化１３０】
【０３５１】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−（ジメチルアミノ）
エチルエステルを方法Nにしたがって2−ジメチルアミノ−エタノール（1.36mＬ,
13.5ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、0.489ｇ（34.9％）
の顆粒状灰白色固体を得た:融点190−191℃；IR(KBr) 3274,2950,1653,1518,124
8cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.13−1.59（m,10H,脂肪族CH）,1.71−
1.76（m,1H,脂肪族CH）,1.90（d,J＝13.43Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.05（s,6H,N（CH 3 ）2）,2.35（d,J＝10.25Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.48（s,3H,CCH3）,2.52（ｔ,J＝5
.86Hｚ,2H,OCH2CH2）,2.64−2.74（m,2H,脂肪族CH）,2.85−2.89（m,1H,脂肪族C
H）,3.31（dd,J＝18.56,7.08Hｚ,1H,脂肪族CH）,4.14−4.27（m,2H,OCH2CH2）,6
.58（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.02（d,J＝8.79Hｚ,1H,ArH）,11.56（s,1H,NH）
；MS（APCL+）:m/z 412.2（MH＋）。元素分析 計算値（C24H33N3O3として）:C,7
0.04；H,8.08；N,10.21。測定値:C,70.01；H,8.20；N,9.98。
【０３５２】 実施例72 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−（1−ピロリジニル）エ
チルエステル
【化１３１】
【０３５３】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−（1−ピロリジニル）
エチルエステルを方法Nにしたがって2−ピロリジン−1−イル−エタノール（1.0
2ｇ,8.85ミリモル）から合成し、t−ブチルメチルエーテルで磨砕して、0.253ｇ
（26.0％）の白色固体を得た:融点195−196℃；IR(KBr) 3377,2930,1700,1432,1
081cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.12−1.78（m,10H,脂肪族CH）,1.61
−1.69（m,8H,環状CH2）,1.92（d,J＝13.26Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.37（d,J＝10.6
1Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.47−2.49（m,1H,脂肪族CH）,2.50（s,3H,CH3）,2.66−2.
76（m,2H,脂肪族CH）,2.72（ｔ,J＝6.51Hｚ,2H,OCH2CH2）,2.87−2.93（m,1H,脂
肪族CH）,3.32（dd,J＝19.05,13.02Hｚ,1H,脂肪族CH）,4.19−4.30（m,2H,OCH2C
H2）,6.60（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,7.04（d,J＝8.68Hｚ,1H,ArH）,11.49（s,1H
,NH）；MS（APCL+）:m/z 438.2（MH＋）。元素分析 計算値（C26H35N3O3として
）:C,71.37；H,8.06；N,9.60。測定値:C,70.99；H,8.13；N,9.49。
【０３５４】 実施例73ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボ
ン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−（1−ナフタ
レニル）エチルエステル
【化１３２】
【０３５５】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−（1−ナフタレニル）
エチルエステルを方法Nにしたがって1−ナフタレン−1−イル−エタノール（2.3
2ｇ,13.5ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、0.707ｇ（40.9
％）の白色微粉末を得た:融点140−145℃；IR(KBr) 3387,2929,1682,1432,1078c
m−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 0.94−1.72（m,10H,脂肪族CH）,1.72（d,
J＝2.69Hｚ,3H,OCHCH3）,1.83（d,J＝12.94Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.30−2.63（m,3
H,脂肪族CH）,2.50および2.52（s,3H,CCH3,ジアステレオマー）,2.83−2.88（m,
2H,脂肪族CH）,3.21（dd,J＝32.72,26.12Hｚ,1H,脂肪族CH）,6.52−6.58（m,1H,
ArH）,6.74−6.75（m,1H,OCHCH3）,6.98−7.03（m,1H,ArH）,7.46−7.65（m,4H,
ArH）,7.84−7.89（m,1H,ArH）,7.93−7.96（m,1H,ArH）,8.12−8.14（m,1H,ArH
）,11.54（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 513.1（MH＋）。元素分析 計算値（C32 H34N2O3として）:C,76.66；H,6.92；N,5.58。測定値:C,76.29；H,6.96；N,5.40
。
【０３５６】 実施例74 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸3,7,8,
9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシクロブチルエ
ステル
【化１３３】
【０３５７】 工程Ａ:1−フェニル−シクロブタノール
【化１３４】 フェニルマグネシウムブロミド（1M ＴHＦ中,148mＬ,148ミリモル）の87mLの
無水ジエチルエーテル中溶液に、シクロブタノン（10.0ｇ,143ミリモル）の15m
Ｌのエーテル中溶液を0℃で添加した。反応混合物を氷浴中で1時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウムを添加し、10分間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し（2×
250mＬ）,MｇSO4で洗浄し、濃縮して、黄色油状物を得た。生成物をシリカゲル
上フラッシュカラムクロマトグラフィー（10％アセトン:ヘキサン）により精製
して、10.1ｇ（47.7％）の黄色油状物を得た:1H NMR（400MHｚ,CDCｌ3）δ 1.62
−1.73（m,1H,CCH2CH2）,1.94−2.09（m,1H,CCH2CH2）,2.29−2.38（m,2H,CCH2
）,2.50−2.57（m,2H,CCH2）,2.68（s,1H,OH）,7.21−7.29（m,1H,ArH）,7.31−
7.38（m,2H,ArH）,7.38−7.50（m,2H,ArH）；MS（APCL+）:m/z 171.5（MH＋）。
【０３５８】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシク
ロブチルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシクロブチ
ルエステルを方法Nにしたがって1−フェニル−シクロブタノール（1.33ｇ,9.00
ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、0.201ｇ（19.0％）の白
色粉末を得た:融点218−220℃；IR(KBr) 3328,2930,1674,1434,1080cm−1；1H N
MR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.09−1.84（m,10H,脂肪族CH）,1.94−2.00（m,1H,
脂肪族CH）,2.33（d,J＝9.03Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.40−2.46（m,1H,脂肪族CH）,
2.46（s,3H,CCH3）,2.56（s,6H,環状C（CH2）3Ar）,2.52−2.64（m,2H,脂肪族CH
）,2.83−2.88（m,1H,脂肪族CH）,3.15（dd,J＝18.80,7.08Hｚ,1H,脂肪族CH）,6
.56（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.00（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.22（ｔ,J＝7.08H
ｚ,1H,ArH）,7.33（ｔ,J＝7.57Hｚ,2H,ArH）,7.47（d,J＝7.32Hｚ,2H,ArH）,11.
48（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 671.1（MH＋）。元素分析 計算値（C30H35N2O 3 として）:C,74.72；H,7.56；N,5.81。測定値:C,74.43；H,7.26；N,5.41。
【０３５９】 実施例75 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシクロプロピ
ルエステル
【化１３５】
【０３６０】 工程Ａ:1−フェニル−シクロプロパノール
【化１３６】 1−フェニル−シクロプロパノールをKulinkovich,O.Ｇ.；Sviridov,S.Ｖ.；Va
silevskii,D.Ａ.；Savchenko,A.I.；Pritytskaya,T.S.J.Org.Chem.USSR（Engl.
）1991；27:250−253の方法にしたがって合成した。
【０３６１】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシク
ロプロピルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−フェニルシクロプロ
ピルエステルを方法Nにしたがって1−フェニル−シクロプロパノール（1.22ｇ,9
.00ミリモル）から合成し、ジエチルエーテルで磨砕して、0.078ｇ（7.57％）の
光沢のある黄色粉末を得た:mｐ130−135℃；IR(KBr) 3384,2929,1690,1431,1069
cm−1；1H NMR（400MHｚ,DMSO−d6）δ 1.06−1.69（m,10H,脂肪族CH）,1.86（d
,J＝13.43Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.34（d,J＝10.01Hｚ,1H,脂肪族CH）,2.41−2.44
（m,1H,脂肪族CH）,2.46（s,3H,CCH3）,2.52（s,4H,環状C（CH2）2Ar）,2.63−2
.70（m,2H,脂肪族CH）,2.81−2.89（m,1H,脂肪族CH）,3.20（dd,J＝18.56,7.33H
ｚ,1H,脂肪族CH）,6.59（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）,7.03（d,J＝8.55Hｚ,1H,ArH）
,7.15−7.19（m,3H,ArH）,7.26−7.30（m,2H,ArH）,11.57（s,1H,NH）；MS（APC
L+）:m/z 457.1（MH＋）。元素分析 計算値（C29H32N2O3として）:C,76.29；H,7
.06；N,6.14。測定値:C,76.12；H,7.39；N,5.83。
【０３６２】 実施例76 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−ピラジニルエチルエス
テル
【化１３７】
【０３６３】 工程Ａ:1−ピラジン−2−イル−エタノール
【化１３８】 1−ピラジン−2−イル−エタノン（5.00ｇ,40.9ミリモル）の100mＬのMeOH中
溶液に0℃でNaＢH4（0.774ｇ,20.5ミリモル）を数回に分けて添加した。室温で2
4時間撹拌した後、反応混合物を1N HClで急冷し、CH2Cｌ2で抽出した（3×100m
Ｌ）。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、2.60ｇ（51.2％）の黄色油状物を得
た:1H NMR（400MHz,CDCｌ3）δ 1.54（d,J＝6.59Hz,3H,CHCH3）,3.54（s,1H,OH
）,4.97（ｑ,J＝6.59Hz,1H,CH3CH）,8.49（s,2H,NCHCHN）,8.65（s,1H,CCHN）；
MS（APCL+）:m/z 125.1（MH＋）。
【０３６４】 工程Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−ピラジニルエ
チルエステル ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14ａ,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−ピラジニルエチルエ
ステルを方法Nにしたがって1−ピラジン−2−イル−エタノール（1.12ｇ,9.00ミ
リモル）から合成し、冷アセトンで磨砕して0.303ｇ（30.3％）の白色粗粉末を
得た:融点224−225℃；IR(KBr) 3172,2930,1704,1431,1073cm−1；1H NMR（400M
Hz,DMSO−d6）δ 1.06−1.63（m,10H,脂肪族CH）,1.61（d,J＝3.17Hz,3H,OCHCH3 ）,1.77−1.98（m,1H,脂肪族CH）,2.34（d,J＝10.25Hz,1H,脂肪族CH）,2.40−2.
43（m,1H,脂肪族CH）,2.52および2.53（s,3H,CCH3,ジアステレオマー）,2.62−2
.68（m,1H,脂肪族CH）,2.84−2.87（m,1H,脂肪族CH）,3.12（dd,J＝19.04,6.84H
z,1H,脂肪族CH）,5.99（ｑ,J＝7.08Hz,1H,OCHCH3）,6.56−6.60（m,1H,ArH）,7.
01−7.04（m,1H,ArH）,8.57（s,1H,ArH）,8.62（s,1H,ArH）,8.71および8.73（s
,1H,ArH,ジアステレオマー）,11.56（s,1H,NH）；MS（APCL+）:m/z 447.1（MH＋ ）。元素分析 計算値（C26H30N4O3として）:C,69.90；H,6.79；N,12.50。測定値
:C,69.51；H,6.78；N,12.35。
【０３６５】 実施例 77 ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(4-キノリ
ニル)エチルエステル
【化１３９】
【０３６６】 工程A: 1−キノリン−4−イル−エタノール
【化１４０】 −40℃で無水THF（127 mL）のキノリン−4−カルバルデヒド(5.00 g, 31.8 mmol
)溶液にメチルマグネシウム臭化物(13.8 mL, 41.4 mmol)を添加し、5 時間撹拌
後、該反応混合物を、飽和NH4CIを用いて停止し、エチルアセテート (5 x 100 m
L)により抽出した。該有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥および濃縮し、
紫色の固体を得た。該固体をアセトンで粉砕し、薄い紫色の固体4.52 g (82.2%)
を得た。: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ1.60 (d, J=6.35 Hz, 3H, CHCH3), 3.70
(s, 1H, OH), 5.62 (q, J=6.35 Hz, 1H, CHCH3), 7.50 (t, J=7.57 Hz, 1H, CC
CHCH), 7.56 (d, J=4.40 Hz, 1H, NCHCH), 7.63 (t, J=7.32 Hz, 1H, NCCHCH),
7.97(d, J=8.55 Hz, 1H, CCCHCH), 8.05 (d, J=8.30 Hz, 1H, NCCHCH), 8.73 (d
, J=4.39 Hz, 1H, NCHCH), MS(APCL+): m/z 174.1 (MH+)。
【０３６７】 工程B: ピロロ[3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(キノリニル)エチルエ
ステル 方法Nに従って、1−キノリン−4−イル−エタノール (1.56 g, 9.00 mmol)か
らピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (キノリニル
)エチルエステルを合成し、アセトンで粉砕し、淡黄色紛体0.192 g (17.1 %) を
得た: mp 165−168℃; IR(KBr) 2930,2853,1690,1429,1074 cm−1; 1H NMR (40
0 MHz, DMSO−d6)δ 1.00−1.46 (m, 10H, 脂肪族CH), 1.70 (d, J=6.35 Hz, 3H
, OCHCH3), 1.85 (d, J=13.18 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.32−2.63 (m, 3H, 脂肪族
CH), 2.57 & 2.58 (s, 3H, CCH3, ジアステレオマー), 2.83−2.86 (m, 2H, 脂
肪族CH), 3.20 (dd, J=18. 31,6.84 Hz, 1H, 脂肪族CH), 6.55−6.58 (m, 1H, A
rH), 6.65 (q, J=6.59 Hz, 1H, OCHCH3), 7.01−7.05 (m, 1H, ArH), 7.50−7.5
4 (m, 1H, ArH), 7.63−7.67 (m, 1H, ArH), 7.75−7.79 (m, 1H, ArH), 8.04−
8.06 (m, 1H, ArH), 8.21-8.23(m, 1H, ArH), 8.84−8.88 (m, 1H, ArH), 11.61
(s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 496.2 (MH+). 分析値 C31H33N303: C, 74.12;
H, 7.00; N, 7.83. 実測値: C, 73.73; H, 7.09; N, 7.44。
【０３６８】 実施例 78 ピロロ [3', 2': 5,6] [1]ベンゾピラノ[3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2−ピリミジニ
イル)エチルエステル
【化１４１】 工程A: 1−ピリミジン−2−イル−エタノン
【化１４２】 NaumeNkO, I.I.; MikHaleva, M. A.; Mamaev, V. P. CHem. Het. Cmpds. 1981
; 17: 710−714に発表された方法に従って、1−ピリミジン−2−イル−エタノン
を合成した。
【０３６９】 工程B: 1−ピリミジン−2−イル−エタノール
【化１４３】 0℃で、1−ピリミジン−2−イル−エタノン (2.34 g, 19.2 mmol)のメタノー
ル（65 mL）溶液に、NaBH4(0.726 g, 19.2 mmol)を少しずつ添加した。室温で4
時間撹拌後、該反応混合物を1N HCIで停止し、CH2Cl2 (3 x 100 mL)で抽出した
。該有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、黄色の油（0.984 g 、41.3%）を得た。:
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.36 (d, J=6.59 Hz, 3H, CHCH3), 4.73 (q, J
=6.59 Hz, 1H, CH3CH), 5.21 (s, 1H, OH), 7.33−7.36 (m, 1H, NCHCH), 8.73
−8.77 (m, 2H, NCHCH); MS (APCL+): m/z 125.1 (MH+)。
【０３７０】 工程C: ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−
カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2−ピ
リミジニル) エチルエステル 方法Nに従って、1−ピリミジン−2−イル−エタノール (1.01 g, 8.10 mmol)
から、ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2−ピリ
ミジニル)エチルエステルを合成し、アセトンで粉砕し、オフホワイトの微紛体0
.360 g (29.9%)を得た: mp 220−222℃; IR(KBr) 3176,2932,1686,1426,1078 c
m−1; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.06−1.54 (m, 10H, 脂肪族CH), 1.59 (
d, J=6.59 Hz, 3H, OCHCH3), 1.84 (d, J=13.92 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.34−2.5
5 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.58 (s, 3H, CCH3), 2.64−2.69 (m, 2H, 脂肪族CH), 2
.81−2.86 (m,1H, 脂肪族CH), 3.17 (dd, J=18.31,6.59 Hz, 1H, 脂肪族CH), 5.
84 (q, J=6.84 Hz, 1H, OCHCH3), 6.57 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J=
9.03 Hz, 1H, ArH), 7.37−7.38 (m, 1H, ArH), 8.76−8.77 (m, 2H, ArH), 11.
53 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 447.1(MH+). 分析値 C26H30N4O3: C,69.86;
H,7.04; N, 12.07. 実測値: C, 69.50; H, 6.94; N, 11.71。
【０３７１】 実施例 79 ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸
, 5−クロロ3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニル
メチルエステル
【化１４４】
【０３７２】 工程A: 6−クロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボ
ン酸 ベンジルエステル
【化１４５】 3−アミノ−ブト−2−エノイン酸ベンジルエステル (10.1 g, 52.9 mmol) のE
tOH（211 mL）溶液に2−クロロ−1,4−ベンゾキノン(9.04 g, 63.4 mmol)を添加
した。50℃で24 時間加熱後、該混合物を室温に冷却し、濃縮し、褐色油を得た
。該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲル(20% エチルア
セテート: ヘキサン) で精製し、エチルアセテートから再結晶化し、薄い黄色の
紛体1.02 g (5.12%)を得た: mp 221−224℃;IR (KBr) 3409,3226,1642,1461,118
1cm−1 ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.55 (s, 3H, CCH3), 5.29 (s, 2H,
OCH2Ar), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.30 (d,J=6.84 Hz, 1H, ArH), 7.36 (t, J=8.3
0 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J=7.57 Hz, 2H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 9.56 (s
, 1H, OH), 11.67 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 316.1 (MH+)。 HPLC (ALLTCH/ALLTIMA C−18 50: 50−2:98 H20/CH3CN + 0.05% TFA): 保持時間
=5.47分, 95.86%の純度。
【０３７３】 工程B: 6−クロロ−4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1
H−インドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル
【化１４６】 方法Lに従って、6−クロロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−
カルボン酸 ベンジルエステル (7.77 g, 24.6 mmol)から6−クロロ−4−ジメチ
ルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール− 3−カルボン酸
ベンジルエステルを合成し、冷EtOHで粉砕し、白色固体6.77g (73.8%)を得た: m
p 178−180℃; IR(KBr) 3298,2951,1687,1425,1437,1264,1078 cm−1 ; 1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 6H, N (CH3)2) 4.06 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23
(s, 2H, OCH2Ar), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.31−7.39 (m, 3H, ArH), 7.44 (d, J
=6.84 Hz, 2H, ArH), 11.85 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 373.1 (MH+)。 HPLC(ALLTCH/ALLTIMA C−18 50: 50−2: 98 H20/CH3CN＋0.05% TFA): 保持時間=
3.10分, 99.09%の純度。
【０３７４】 工程C: ピロロ [3', 2': 5,6] [I] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−
カルボン酸, 5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル
−, フェニルメチルエステル 方法Mに従って、6−クロロ−4−ジメチルアミノメチル− 5−ヒドロキシ−2−
メチル−I H−インドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル (6.77 g, 18.2 mm
ol)から、ピロロ [3',2': 5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カル
ボン酸, 5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,
フェニルメチルエステルを合成し、アセトンで粉砕し、光沢のある白色紛体6.05
g (71.7%)を得た: mp 90−93℃; IR (KBr）3291,2933,2858,1673,1427,1076cm
−1; IH NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.01−1.71 (m, 10H, 脂肪族CH), 1.75 (
d J=13.43 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.37 (d, J=10.50 Hz, IH, 脂肪族CH), 2.45
−2.46 (m, IH, 脂肪族CH), 2.46 (s, 3H, CCH3), 2.64−2.74 (m, 2H, 脂肪族C
H), 2.94−2.99 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.38 (dd, J=18.56,7.08 Hz, 1H, 脂肪族C
H), 5.21 (dd, J=26.12,12.21 Hz, 2H, OCH2Ar), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.29−7.
43 (m, 5H, ArH), 11.62 (s, 1H, NH9; MS (APCL+):m/z 465.2 (MH+). 分析値 C 27 H29N203C11: C, 69.74; H, 6.29; N, 6.02. 実測値: C, 69.45; H, 6.68; N,
5.82。
【０３７５】 実施例 80 ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 5−クロロ3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル, 1−(4−
フルオロフェニル) エチルエステル
【化１４７】
【０３７６】 工程A: ピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−
カルボン酸, 5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチ
ル, 安息香酸との無水物
【化１４８】 三つ首丸底フラスコ（250 mL)に、ピロロ [3', 2': 5,6] [l ベンゾピラノ [3
,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 5−クロロ3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−
デカヒドロ−2メチル−, フェニルメチルエステル (実施例79,工程C, 5.44 g, 1
1.7 mmol), THF (58.6 mL, 0.2 M), Et3N (1.63 mL, 11.7 mmol)および10% PdH
(OH)2/C(1.26 g)を、順次添加した。該混合物をH2 雰囲気下で1 時間撹拌した。 該反応混合物をセライト充填物によって濾過し、該黄色濾物を次の工程で用い
た。該黄色濾物に、塩化ベンゾイルを一滴づつ添加した(1.36 mL, 11.7 mmol)。
該混合物を室温で48 時間撹拌し、該溶媒を除去し、褐色油を得た。アセトンに
より粉砕し、黄色紛体3.50 g (62.4%)を得た: mp 160−165℃;1H NMR (400 MHz,
DMSO−d6)δ1.10−1.58 (m, 10H,脂肪族CH), 1.83 (d, J=12.94 Hz, 1H, 脂肪
族CH), 2.41−2.46 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.51 (s, 3H, CCH3), 2.66−2.71 (m,
1H, 脂肪族CH), 2.98−3.01 (m, 2H, 脂肪族CH), 3.38 (dd, J=17.82,6.59 Hz,1
H, 脂肪族CH), 7.29 (s, 1H, ArH), 7.58 (t, J=7.57 Hz, 2H, ArH), 7.74 (t,
J=7.57 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d, J=7.08 Hz, 2H, ArH), 12.14 (s, 1H, NH); MS
(APCL+): m/z479.1 (MH+)。
【０３７７】 工程B: ピロロ [3', 2': 5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−
カルボン酸,5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル
,1−(4−フルオロフェニル) エチルエステル 方法Nに従って、1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノール (0.900 g, 7.16 m
mol)と安息香酸(0.857 g, 1.79 mmol)とピロロ [3',2':5,6] [1]−ベンゾピラノ
[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a,
15−デカヒドロ−2−メチルとの無水物からピロロ [3', 2': 5,6] [1] ベンゾピ
ラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸, 5−クロロ−3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2メチル−, 1− (4−フルオロフェニル)エチルエステルを合
成した。該生成物を、t−ブチルメチルエーテルから再結晶化し、白色紛体0.210
g (23.6%)を得た: mp 102−107℃; IR (KBr)2934,2859,1674,1428,1055 cm−1;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ1.06−1.81 (m, 11H, 脂肪族CH), 1.55 (d, J=6
.59 Hz, 3H, OCHCH3), 2.37 (d, J=10.25 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.44−2.46 (m,
1H, 脂肪族CH), 2.46 (s, 3H, CCH3), 2.63−2.75 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.97−3
.14 (m, 1H, 脂肪族CH), 3.20 (dd, J=13.18,6.59 Hz, 1H, 脂肪族CH), 5.95 (q
, J=6.59 Hz, 1H, OCHCH3), 7.15−7.19 (m, 3H, ArH), 7.43−7.49 (m, 2H, Ar
H), 11.62 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 497.2 (MH+). ANal. CalCd C28H30N2 03F1Cll: C, 66.82; H, 6.15; N, 5.57. 実測値: C, 66.96; H,6.39; N, 5.46。
【０３７８】 実施例 81 キノリジニウム, 1− [ [ (4−フルオロフェニル) メトキシ] カルボニル]−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1H-インドール−4−イル−]メチル]−1,2,3,4,6,7,8
,9−オクタヒドロ−, クロリド
【化１４９】
【０３７９】 CH2Cl2（125 mL）のピロロ [3', 2': 5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノ
リジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル
−, (4−フルオロフェニル) メチルエステル (0.500 g, 1.11 mmol)溶液に、エ
ーテルを含んだHCIを少しずつ添加し、該溶液は濁った溶液に変化した。 溶液を
除去した後、該黄色残留物を、アセトンで粉砕し、白色紛体（0.307 g 、61.0%)
を得た: mp 179−185 ℃; IR (KBr) 3408,3193,2934,1697, 1431,1152 cm−1; 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ1.37‐1.52(m, IH. 脂肪族CH), 1.52−1.77 (m, 8H,
脂肪族CH), 2.07−2.15 (m, 1H, 脂肪族CH), 2.26 (d, J=14.65 Hz, 1H, 脂肪族
CH), 2.40−2.54 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.58 (s, 3H,CCH3), 3.10−3.18 (m, 2H,
脂肪族CH), 3.34−3.48 (m, 2H, 脂肪族CH), 5.28 (dd, J=14.65,12.45 Hz, 2H
, OCH2Ar), 6.78 (d, J=14.65 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J=8.55 Hz, 1H, ArH),
7.14 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.41 (t, J=5.37 Hz, 1H, ArH), 8.58 (s, 1H,
OH), 12.52 (s, 1H, NH); MS (APCL+): m/z 449.3 (MH+). 分析値 C27H30N203F 1 Cll: C, 66.87; H, 6.23; N, 5.78; Cl, 7.31; F, 3.92. 実測値: C, 66.37; H
, 6.27; N, 5.69; Cl, 7.64; F, 4.02。
【０３８０】 実施例 82 ピロロ [3', 2': 5,6] [I] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−1,2−ジメチル−, (4−フルオ
ロフェニル) メチルエステル
【化１５０】
【０３８１】 ピロロ [3', 2': 5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (4−フルオロフ
ェニル) メチルエステル (0.500 g, 1.11 mOl)のDMF（20 mL）溶液を、NaH (無
機油中60%の分散,0.049 g, 1.23 mmol,ヘキサンで洗浄)に添加し、室温で1 時間
撹拌した。ヨウ化メチル(0.076 mL, 1.23 mOl)を反応混合物に添加した。該反応
を、2時間撹拌し、H20(15 mL）で停止し、ジエチルエーテル(5 x50 mL)で抽出し
た。該有機層を濃縮し、黄色固体を得、これをアセトンで粉砕し、白色固体0.27
4 g (52.7%)を得た: mp 179−180 C ; IR (KBr)3466,2932,2854,1673, 1482,115
5 cm−1 ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.06−1.21 (m, 3H, 脂肪族CH), 1.36−
1.58 (m, 7H, 脂肪族CH), 1.79 (d, J=14.20 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.34 (d, J=1
0.74 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.42−2.49 (m, 2H, 脂肪族CH), 2.49 (s, 3H, CCH3)
, 2.64 (t, J=10.74 Hz, 1H, 脂肪族CH), 2.86 (t, J=11.48 Hz, 1H, 脂肪族CH)
, 3.10 (dd, J=18.31,6.84 Hz, 1H, 脂肪族CH), 3.59 (s, 3H, NCH3), 5.21 (dd
, J=29.05,11.96 Hz, 2H, OCH2Ar), 6.64 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.16−7.2
2 (m, 3H, ArH), 7.48 (t, J=7.81 Hz, 1H, ArH); MS (APCL+): m/z 463.1(MH+)
. 分析値 C28H31N2O3Fl: C, 72.71; H, 6.76; N, 6.06. 実測値: C, 72.89; H,
6.72; N, 5.92。
【０３８２】 実施例 83 ピロロ [3',2': 5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルプロ
ピルエステル
【化１５１】
【０３８３】 工程A: 5−アセトキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸−1−フ
ェニルプロピルエステル
【化１５２】 該化合物を方法Aに従って合成した。該白色固体, mp144‐145.5℃；MS (APCI
−): m/z 350.1(M−H)。
【０３８４】 工程B: 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 1−フェ
ニルプロピルエステル
【化１５３】 5−アセトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸, 1−フェニルプ
ロピルエステル (1. 36 g, 3.86 mmol) を、メタノール（10 mL)と混合し、次い
でNaOCH3 (0.834 g, 15.4 mmol)を添加した。該得られた混合物を還流で、1分間
撹拌し、周囲温度に冷却し、 次いで該反応混合物を、水（10 mL）と混合し、得
られた反応混合物を、pH = 1 になるまで5% HCIで処理し、白色沈殿物を得た。
該混合物を、EtOAC (2 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機混合物を、Na2SO4で
乾燥させ、真空下で濃縮し、黒色粘性油を得た。これを、溶離液としてHCC13中1
0% MeOHを用いるクロマトグラフィーによりさらに精製し、褐色固体として所望
の生成物（1.13 g、98%）を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 0.917 (t, J= 7.33 Hz
, 3H, CHCH2CH3), 1.84−2.03(m, 2H, CHCH2CH3), 2.59 (s, 3H, ArCH3), 5.84
(t, J= 5.68 Hz, 2H, CHCH2CH3), 6.59 (dd, J= 8.61,2.38 Hz, 1 H, ArH), 7.1
2 (d, J= 8.61 Hz, 1H, ArH), 7.23−7.41 (m, 6H, ArH), 8.87 (s, 1H, 交換性
プロトン), 11.6 (bs, 1H, 交換性プロトン)。
【０３８５】 工程C: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボン酸, 1−フェニルプロピルエステル
【化１５４】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸, 1−フェニルプ
ロピルエステル (1.07 g, 3.60 mmol)と水性Me2NH (40%,0.99 mL, 7.92 mmol)
をEtOH（2.4 mL）で混合し、該混合物を熱線銃で透明な溶液を得るまで加熱した
。周囲温度まで冷却した後、水性HCHO (37%, 0.35 g, 4.3 mmol)を添加した。得
られた混合物を、50℃、4 時間、その後周囲温度で12 時撹拌した。該反応混合
物をEtOAC (30 mL)で希釈し、水(2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空
下、100%EtOAC、次いでHCC13の10%MeOHを用いるクロマトグラフィーにより精製
し、溶出物として、純粋な標題化合物0.50 g (38%)を得た: mp 50−62 ℃(dec.)
; MS (APCL+): m/z 367.2 (MH+)。
【０３８６】 工程D: ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェ
ニルプロピルエステル
【化１５５】 過塩素酸塩(0.38 g, 1.6 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（30 mL）の混合
物に、水性NaOH (2N、30 mL)を添加した。得られた混合物を、全ての固体が溶解
するまで、分離漏斗で振盪した。 二相を分離し、水相を、エーテル (2 x 30 mL
)で抽出した。合わせたエーテル相を、Na2SO4 で乾燥し、真空で濃縮した。 残
留油をジオキサン（10 mL）に溶解し、次いで、インドールマンニッヒ塩基(0.45
g, 1.2 mmol)を添加した。該得られた混合物を窒素下、18 時間、再還流した。 該反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下に濃縮し、粘稠な油を得た。該粗生
成物を、さらにクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAC)で精製し、白色形態と
して標題化合物（0.40 g 、71 %)を得た: mp 90−115℃; MS (APCL+): m/z 459.
3 (MH+)。
【０３８７】 実施例 84 キノリジニウム, 1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−1−[ [5−ヒドロキシ−2
−メチル− 3− [ (フェニルメトキシ) カルボニル−]−IH−インドール−4−イ
ル−] メチル]−,クロリド
【化１５６】 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニルメチルエ
ステル (0.209 g, 0.485 mmol)のCH2Cl2溶液に、エーテル様の（濃縮？）HCIを
添加した。周囲温度、1分間で撹拌後、該反応混合物を真空下で濃縮した。該残
留物を、2−ブタノンで粉砕した。濾過物を真空下で乾燥し、白色固体として所
望の生成物（0.18 g 、79%）を得た: MS (APCL+): m/z 431.3 (MH+). 分析値 C2 7 H30N203 1.0 HCI−0.3H20: C, 68.65; H, 6.74; N, 5.93; Cl, 7.50; H20,1.14
. 実測値: C, 68.62; H, 6.80; N, 6.00; Cl, 7.54; H20,0.93。
【０３８８】 実施例 85 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸3,7
,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, (4−ニトロフェニル)
メチルエステル
【化１５７】
【０３８９】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸,3,
7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニルメチルエステ
ル(0.149 g, 0.341 mmol) をTHF（15 mL）に溶解し、該溶液をN, N−ジメチルア
セトアミドジメチルアセタール (0.5 mL)およびPd (OH)2/C (20%, 0.125 g)を添
加した。得られた反応混合液を、周囲温度、水素気下で、ベンジルエステルが完
全に消費されるまで撹拌した。該触媒を、濾過により除去し、該濾液を、真空下
、周囲温度で濃縮し、さらなる精製を行わずに次工程に用いた。 脱ベンジル化の粗生成物のDMF溶液に、パラ−ニトロベンジルブロマイドとDBUを
ｗ添加した。得られた反応溶液を、周囲温度で、16 時間撹拌した。 該反応混合
物を、EtOAC（50 mL）で希釈し、飽和水性NaHC03 (3 x 50 mL) および水 (3 x 5
0 mL)で連続洗浄した。Na2SO4乾燥後、該溶液を真空下で濃縮し、２回 10% MeOH
中のHCCL3およびヘキサン中の50% EtOACのクロマトグラフィーで精製し、黄色固
体として所望の生成物28 mg (17%)を得た: mp 240−242℃; MS(APCL+): m/z 476
.3 (MH+)。
【０３９０】 実施例 86 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,安息香酸との無水物
【化１５８】
【０３９１】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニルメチルエス
テル (10.15 g, 23.58 mmol) をTHF（110 mL）に溶解し、該溶液を撹拌バーと3
方向の水素バルーンに接続したバルブを備えた丸底フラスコに移した。該溶液に
トリエチルアミン (3.287 mL, 23.58 mmol)を添加し、Pd (OH)2/C (20%, 2.7 g)
に供した。該フラスコを、数回、水素ガスでパージした。得られた混合溶液を周
囲温度、ベンジルエステルが完全に消費されるまで水素気下で撹拌した(今回は2
時間)。 該触媒を濾過により除去し、該濾液を次工程に用いた。
【０３９２】 該濾液に塩化ベンゾイル(2.737 mL, 23.58 mmol)を添加した。得られた反応溶
液を、窒素気下、周囲温度で16 時間撹拌した。形成した白色沈殿物を、濾過に
より除去した。該濾液を 真空下で濃縮し、粘稠な油を得た;Et20で粉砕した9.18
g (88%、２工程以上)。所望の生成物を白色固体として得た: mp 159−160℃; MS
(APCL+):m/z 443.3 (MH+)。
【０３９３】 一般的方法Q: 混合無水物からのエステル合成 該混合無水物(1 eq.) を、対応するアルコール (＞2 eq.)で混合し、得られたス
ラリーを120−150℃で透明な溶液を得るまで加熱した。周囲温度に冷却後、該溶
液をEtOACで希釈し、次いで水性NaHC03 (飽和)混合した。該混合を5分間行った
。２相を分離し、有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した
。フラッシュクロマトグラフィーによる精製、もしくは再結晶化により所望の生
成物を得た。
【０３９４】 実施例 87 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−1−フェニル
エチルエステル
【化１５９】
【０３９５】 方法Qに従って、(R)−(+)−l−フェニルエタノールからピロロ [3',2':5,6] [
l] ベンゾピラノ[3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14
a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−1−フェニルエチルエステルを合成した
。該粗生成物を、溶離液として100%アセトニトリルを用いる調製したシリカゲル
プレートでクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（25 mg）を白色固体とし
て得た: mp 100−112 ℃; MS (APCL+): m/z 445.3 (MH+)。
【０３９６】 実施例 88 ピロロ [3',2':5,6] [1]ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(4−フルオロフェ
ニル) エチルエステル
【化１６０】
【０３９７】 方法Qに従って、1−(パラ‐フルオロフェニル) エタノールからピロロ [3',2'
:5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12
,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(4−フルオロフェニル) エチル
エステルを合成した。 該粗生成物を、最初に、シリカゲルカラム(溶離液として
ヘキサン中30%EtOAC)、次いで調製したシリカゲルプレート(溶離液として100%
アセトニトリル) でクロマトグラフィーを行い、 所望の生成物（54.5 mg、37%)
を黄色の形態として得た: mp 98−110 ℃; MS (APCL+): 77lez 463.1 (MH+)。
【０３９８】 一般的方法R: 混合無水物から６つのエステルの平行合成 該混合無水物(1 eq.)および対応するアルコール(2 eq.)をVWR 60826−202 チ
ューブ内で混合した。該チューブを、ゆるくキャップし、120℃で7分間、油浴中
でに浸漬した。周囲温度に冷却後、エーテル（10 mL）および飽和水性Na2SO4 （
10 mL）を、該チューブに添加した。該混合物を1分間撹拌し、次いでエーテル相
を、MgSO4と共に新しいチューブ中に移した。10分後、該MgSO4 を濾過により除
去した。該濾液を、窒素気流で通気し、該残留物をエーテル（0.2 mL）で再溶解
し、シリカゲル（1 g）を含むSPEカートリッジに移した。短いカラムを10%EtOAC
ヘキサン溶液（20 mL）で溶出した。回収した該画分を主に対応するアルコール
を排除した。次いで、該カラムを、10%EtOACのヘキサン溶液（5 mL）で溶出した
。回収した画分を濃縮し（窒素気流で通気）、粗生成物を得た。
【０３９９】 実施例 89 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, フェニルエステル
【化１６１】
【０４００】 方法Rに従って、フェノールからピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2
−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−
2−メチル−,フェニルエステルを合成した。該粗生成物をさらに精製しない: 白
色固体; MS (APCL+): m/z 417.1 (MH+)。
【０４０１】 実施例 90 ピロロ [3',2':5,6] [l]ベンゾピラノ[3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸, 3
,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2,2,2−トリフルオロ
−1−フェニル−1−(トリフルオロメチル) エチルエステル
【化１６２】
【０４０２】 方法Rに従って、1,1,1,3,3,3−Hexフルオロ−2−フェニル−2−プロパノール
からピロロ [3',2':5,6] [l]ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン
酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2,2,2−トリフル
オロ−1−フェニル1− (トリフルオロメチル) エチル(トリフルオロメチル) エ
チルエステルを合成した。 該粗生成物をさらに精製しない:白色固体; MS (APCI
−): m/z 565.1 (M−H)。
【０４０３】 実施例 91 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−
カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, ビシク
ロ[2.2.1] ヘプト−2−イル− エステル
【化１６３】
【０４０４】 方法Rに従って、エキソ‐ノルボルネオール(exO-NOrbOrNeOl)ピロロ [3',2':5
,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,1
3,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, ビシクロ[2.2.1] ヘプト−2−イル−
エステルを合成した。該粗生成物をさらに精製しない: 白色固体; MS (APCI−):
m/z 433.2 (M−H)。
【０４０５】 実施例 92 ピロロ [3',2':5,6] [1]ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(4−フルオロフェ
ニル)−1−メチルエチルエステル
【化１６４】
【０４０６】 方法Qに従って、2−(4−フルオロフェニル)−2−プロパノールからピロロ [3'
,2':5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,
12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (4−フルオロフェニル)−1−
メチルエチルエステルを合成した。 該粗生成物を、シリカゲルカラムでクロマ
トグラフィー（溶離液として50−70%のエーテルのヘキサン溶液）を行い、所望
の生成物0.15 g (9%)を白色固体として得た；mp 110−112 ℃; MS (APCL+): m/z
477.1 (MH+)。
【０４０７】 実施例 93 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルシクロペ
ンチル − エステル
【化１６５】
【０４０８】 方法Qに従って、1−フェニル−1−シクロペンタノールからピロロ [3',2':5,6
] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,
14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルシクロペンチル − エステ
ルを合成した。該粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶離液と
して50%のエーテルのヘキサン溶液）を行い、所望の生成物0.15 g (6%)を白色固
体として得た: mp 205−206 ℃; MS (APCL+):m/z 483.1 (MH+)。
【０４０９】 実施例 94 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルシクロヘ
キシル−エステル
【化１６６】
【０４１０】 方法Qに従って、1−フェニルシクロヘキサノールからピロロ [3',2':5,6] [l]
ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14
a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルシクロヘキシル− エステルを合
成した。該粗生成物を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶離液として
50%のエーテルのヘキサン溶液）を行い、所望の生成物0.13 g (5%)を黄色固体と
して得た: mp 217−219℃; MS (APCI−): m/z 497 (M−H)。
【０４１１】 実施例 95 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3− (ヒドロキシメチ
ル) フェニルエステル
【化１６７】
【０４１２】 方法Qに従って、3−ヒドロキシベンジル−アルコールからピロロ [3',2':5,6]
[1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,1
4,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3− (ヒドロキシメチル) フェニルエステ
ルを合成した。該粗抽出物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶離液と
して50−100%のEtOACのヘキサン溶液）を行い、所望の生成物0.196 g (16%)を白
色形態として得た: mp 138−140 ℃; MS (APCL+): m/z 447.2 (MH+)。
【０４１３】 実施例 96 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−ヒドロキシフェ
ニル) メチルエステル
【化１６８】 方法Qに従って、3−ヒドロキシベンジルアルコールからピロロ [3',2':5,6] [
lJベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,1
4a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−ヒドロキシフェニル) メチルエステルを
合成した。 該粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶離液とし
て50−100%のEtOACのヘキサン溶液）を行い、所望の生成物0.4818 g (39%)を白
色固体として得た: mp 231−233 ℃; MS (APCL+): m/z 447.1 (MH+)。
【０４１４】 実施例 97 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, (3-ヒドロキシフェ
ニル)−1− (4−ピリジニル)エチルエステル
【化１６９】
【０４１５】 方法Qに従って、(S)−(−)−1−(4−ピリジニル) エタノールからピロロ [3',
2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,1
2,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1− (4−ピリジニル−) エ
チルエステルを合成した。該粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
（溶離液として100%のEtOACのヘキサン溶液）を行い、所望の生成物（0.09 g）
を、黄色形態として得た: mp 105−115 ℃; MS(APCL+): m/z 447. 2 (MH+)。
【０４１６】 実施例 98 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, [6−(メトキシカル
ボニル)−2−ピリジニル]メチルエステル
【化１７０】
【０４１７】 方法Qに従って、6−(ヒドロキシメチル)−ピコリン酸エチルエステルからピロ
ロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,[6−(メトキシカルボニル)
− 2−ピリジニル]メチルエステルを合成した。該粗生成物のEtOAC溶液 (40 mL)
を0.5 N HCI溶液（40mL）と分離漏斗中で混合し、充分振盪し、次いで水相を、2
N NaOH溶液を用いpH = 1に塩基性化した。次いで、該２相を分離した。有機層を
Na2SO4で乾燥した。クシリカゲルカラムでロマトグラフィーを行い(溶離液とし
て50−100%EtOACのヘキサン溶液) 、該白色形態として所望の生成物0.87 g (53%
)を得た: mp 90−100 ℃; MS (APCL+): m/z 490.1 (MH+)。
【０４１８】 実施例 99 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ピリジニル−メ
チルエステル
【化１７１】
【０４１９】 方法Qに従って、2−ピリジルメタノールからピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾ
ピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−
デカヒドロ−2−メチル−, 2−ピリジニル−メチルエステルを合成した。該粗生
成物のEtOAC溶液 (40 mL)を、0.5N HCI溶液（40mL）と分離漏斗中で混合し、充
分振盪し、次いで、該水相を、2N NaOH溶液を用いてpH = 1に塩基性化し、充分
振盪した。次いで、該２相を分離した。この工程を3回、繰り返した後、有機層
を分離し、Na2SO4で乾燥した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液
として60−100% Of EtOAC の ヘキサン) により、所望の生成物1.39 g (72%)を
白色形態として得た: mp 85−95 ℃; MS (APCL+): m/z 432.2 (MH+)。
【０４２０】 実施例 100 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (6−カルボキシ−2
−ピリジニル) メチルエステル
【化１７２】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
15−デカヒドロ−2−メチル−, [6−(メトキシカルボニル)−2−ピリジニル−]
メチルエステル (797.4 mg, 1.629 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に、1N NaOH (6.5 m
L,6.5 mmol)を添加した。該得られた混合物を15分間再還流し、次いで真空下で
濃縮した。該残留物を、クロマトグラフィー (溶離液として10−30% MeOHのHCC1 3 )により精製し、遊離酸の混合物0.62 gおよび混合物のナトリウム塩0.5を得た
。該混合物をMeOH/HCCl3に溶解し、次いで、1N HCI（0.64 mL）と混合した。該
混合物を、真空下で濃縮し、該残留物を、クロマトグラフィー (溶離液として10
−30%MeOHのHCCl3)によって精製し、MeOHから再結晶化し、所望の生成物（0.25
g）を、白色固体として得た。: MS (APCI−): m/z 0474.1 (M−H)。
【０４２１】 実施例 101 エタンアミニウム, 2−ヒドロキシ−N, N, N−トリメチル,塩と(6−カルボキ
シ−2−ピリジニル)メチル3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチ
ルピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキシ
レート (1: 1)
【化１７３】
【０４２２】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (6−カルボキシ‐2−
ピリジニル)メチルエステル (167.5 mg, 0.3522 mmol)のエタノール懸濁液に水
性コリン重炭酸塩(5.66 M, 0.056 mL, 0.32 mmol)を添加した。該得られた混合
物を、溶液が透明になるまで再還流した。該反応混合物を、真空下で濃縮し、該
残留物をエタノール（2 mL）に溶解し、次いで、エーテル（70 mL）で希釈した
。氷冷浴中で冷却した後、該残渣を濾過により回収し、所望の生成物（0.15 g
、74%）を黄色固体として得た: mp 120−130 ℃; MS (APCI−): m/z 474.1 (M−
H). 分析値 C27H28N305・1.0C5H1４NO1・0.2C5H15N102−1.8H20: C,62.38; H, 7.
71; N, 9.26. 実測値: C, 62.40; H, 7.58; N, 9.03。
【０４２３】 実施例 102 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,[5− (メトキシカル
ボニル)−3−ピリジニル]メチルエステル
【化１７４】
【０４２４】 方法Qに従って、5−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステルからピロロ
[3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9
,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,[5−(メトキシカルボニル)−3
−ピリジニル−]メチルエステルを合成した。該粗生成物のEtOAC溶液 (40 mL)
を、0.5 N HCI溶液（40mL）と、分離漏斗中で混合し、充分振盪し、次いで、水
相を2N NaOH溶液（40mL）でpH = 1に塩基性化し、充分振盪した。次いで、該二
相を分離した。この工程を２回繰り返した後、該有機層を分離し、MgSO4で乾燥
した。 シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液として50−100%のEtOAC
のヘキサン) により、エーテルから再結晶化し、所望の生成物（0.4254 g 、25%
)を黄色形態として得た。: mp 195−197 ℃; MS (MH+)。
【０４２５】 実施例 103 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,(5−カルボキシ−3
−ピリジニル−)メチルエステル
【化１７５】
【０４２６】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, [5−(メトキシカルボ
ニル)−3−ピリジニル−] メチルエステル (391.6 mg, 0.7999 mmol) のMeOH (3
0 mL)溶液に、1N NaOH (3.2 mL, 3.2 mmol)を添加した。該得られた混合物を、5
0℃、60分間撹拌した。周囲温度に冷却後、1N 水性HCI(3.2 mL)を添加し、次い
で真空で濃縮した。該残留物をクロマトグラフィー(溶離液として10−30% MeOH
1N HCCl3 ）により精製し、エーテルによる粉砕せしめ、所望の生成物(0.25 g、
67%)を白色固体として得た;mp 224−227 ℃; MS (APCI−): m/z 474.1 (M−H)。
【０４２７】 実施例 104 エタンアミニウム,2−ヒドロキシ−N, N, N-トリメチル−, 塩と(5−カルボキ
シ‐3−ピリジニル)メチル3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチ
ルピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキシ
レート (1: 1)
【化１７６】
【０４２８】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (5−カルボキシ‐3−
ピリジニル) メチルエステル (170.3 mg, 0.3580 mmol)のエタノール懸濁液に水
性コリン重炭酸塩(5.66 M, 0.0569 mL, 0.322 mmol)を添加した。該得られた混
合物を溶液が透明になるまで再還流した。該反応混合物を真空下で濃縮し、該残
留物を溶解したエタノール（2 mL）で溶解し、次いでエーテル（70 mL）で希釈
した。氷冷浴中で冷却した後、該沈殿物を濾過により回収し、所望の生成物（0.
163 g 、79%）をベージュ色の固体として得た； mp 147−152 ℃; MS (APCI−):
m/z 474 (M−H). 分析値 C27H28C3N5 1.0C5H14N1O1 0.28C4H1O O1. 1.2Si1O21.
4H2O: C, 57.09; H, 6.89; N, 8.04. 実測値: C,57.09; H, 6.70; N, 7.77。
【０４２９】 実施例 105 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(4'−メチル [1,
1'−ビフェニル]3−イル）エチルエステル
【化１７７】
【０４３０】 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−I−カルボン酸
,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(4'−メチル [1, 1'−biフェニル]−
3−イル−) エチルエステルを合成したaCCOrd1Ng tO 方法Q frOm 1− (4'−メチル− biフェニル−3−イル−)−エタノール. 該粗生成物
をwas CHrOmatOgrapHed ON a シリカゲルカラム(40% Of EtOAC 1N ヘキサン as eluaNt) tO give 0.67 g (36%) Of 所望の生成物白色
形態として: mp 105−115 ℃; MS (APCL+): m/z 535 (MH+).
【０４３１】 実施例 106 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2, 6−ジメチ
ルフェニル) エチルエステル
【化１７８】
【０４３２】 方法Qに従って、1− (2,6−ジメチル−フェニル)−エタノールからピロロ [3'
,2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10
,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2, 6−ジメチルフェニル)
エチルエステルを合成した。該粗生成物をシリカゲルカラムのカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液として30−50%のEtOACのヘキサン溶液)を行い、所望の生成物（
1.02 g）を黄色形態の不純物として得た；mp 100−105 ℃; MS(APCL+): m/z 473
.3 (MH+)。
【０４３３】 方法S: アレイ合成方法 該混合無水物(1 eq.)と対応するアルコール (2−4 eq.)をVWR 60826−202 チ
ューブ中で混合した。 該チューブを、ゆるくキャップし、透明な溶液が得られ
るまで(一般的に5−7分間)120℃で油浴せしめた。周囲温度に冷却後、EtOAC（6
mL）と飽和した水性Na2SO4 (5 mL）を、該チューブに添加した。該混合物を振盪
し、1分間撹拌し、次いで、有機層をピペットで採取し、MgSO４ のパックにより
濾過し（シリンジフィルターでパック）、EtOAC（1 mL）で洗浄した。該濾液を
2−ドラムバイアルに回収し、試料を窒素気流を流した。 該残留物を、ISCOを用
いるシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物を得た
。
【０４３４】 実施例 107から実施例 142を同じような様式で下記の方法Sに従って実施した
。
【０４３５】 実施例 107 ピロロ [3',2':5, 6] [l] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1 S, 2R)−2− (d
im エチル アミノ)− 1−フェニルプロピルエステル
【化１７９】 MS (APCL+): m/z 502 (MH+).
【０４３６】 実施例 108 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R,2S)−2−(ジメ
チルアミノ)1−フェニルプロピルエステル
【化１８０】
【０４３７】 MS (APCL+): m/z 502 (MH+).
【０４３８】 実施例 109 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−ナフタレニルエ
ステル
【化１８１】
【０４３９】 MS (APCL+): m/z 467 (MH+).
【０４４０】 実施例 110 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, ジフェニルメチル
エステル
【化１８２】 MS (APCL+): m/z 507 (MH+).
【０４４１】 実施例 111 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−1−イル−エステル
【化１８３】 MS (APCL+):m/z 457 (MH+).
【０４４２】 実施例 112 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, 1,2−ジヒドロ−1
−アセナフチレニル−エステル
【化１８４】 MS (APCL+): m/z 493 (MH+).
【０４４３】 実施例 113 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, シクロヘキシル (
フェニル)メチルエステル
【化１８５】 MS (APCL+):} m/z 513 (MH+).
【０４４４】 実施例 114 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 9H−フルオレン−9
−イル−エステル
【化１８６】 MS (APCL+): m/z 505(MH+).
【０４４５】 実施例 115 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ナフタレニルエステル
【化１８７】 MS (APCL+): m/z 471 (MH+).
【０４４６】 実施例 116 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, [ (2R, 3R)3−フェ
ニルオキシラニル−]メチルエステル
【化１８８】 MS (APCL+): m/z 473 (MH+).
【０４４７】 実施例 117 ピロロ [3',2':5, 6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−2−オキソ−1,2−ジ
フェニルエチルエステル
【化１８９】 MS (APCL+): m/z 535 (MH+).
【０４４８】 実施例 118 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 10,11−ジヒドロ−5Hジ
ベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル−エステル
【化１９０】 MS (APCL+): m/z 533 (MH+).
【０４４９】 実施例 119 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (2−メチルフェニル
) フェニルメチルエステル
【化１９１】 MS (APCL+): m/z 521 (MH+).
【０４５０】 実施例 120 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, シクロプロピル−(
4−フルオロフェニル) メチルエステル
【化１９２】 MS (APCL+):m/z 489 (MH+).
【０４５１】 実施例 121 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3,4−ジヒドロ−2H
−1−ベンゾチオピラン−4−イル−エステル
【化１９３】 MS (APCL+): m/z 489 (MH+).
【０４５２】 実施例 122 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−(2−ブロ
モフェニル) エチルエステル
【化１９４】 MS (APCL+):m/z 524 (MH+).
【０４５３】 実施例 123 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2,2,2−トリフルオロ
エチルエステル
【化１９５】 MS (APCL+): m/z 423 (MH+).
【０４５４】 実施例 124 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,[(2S, 3S)3−フェニ
ルオキシラニル]メチルエステル
【化１９６】 MS (APCL+): rNlz 475 (MH+).
【０４５５】 実施例 125 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2,2,2−トリフルオ
ロ−1−メチル1−(トリフルオロメチル) エチルエステル
【化１９７】 MS (APCL+): m/z 505(MH+).
【０４５６】 実施例 126 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2,2,2−トリフルオ
ロ−1− (4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル) エチルエステル
【化１９８】 MS (APCL+): m/z 585(MH+).
【０４５７】 実施例 127 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−シクロペンチル
−1−フェニルエチルエステル
【化１９９】 MS (APCL+): m/z 513 (MH+).
【０４５８】 実施例 128 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−[1,1'−ビフェニ
ル]−4−イル−1−メチルエチルエステル
【化２００】 MS (APCL+): m/z 535 (MH+).
【０４５９】 実施例 129 ピロロ [3',2':5,6][1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−メチル−1−フェ
ニル−2−プロピニル−エステル
【化２０１】 MS (APCL+): m/z 469(MH+).
【０４６０】 実施例 130 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1,1−ジフェニルエ
チルエステル
【化２０２】 MS (APCL+): m/z 521 (MH+).
【０４６１】 実施例 131 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−メチル−1,2−
ジフェニルエチルエステル
【化２０３】 MS (APCL+): m/z 535(MH+).
【０４６２】 実施例 132 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (4−フルオロ
フェニル) シクロヘキシルエステル
【化２０４】 MS (APCL+): m/z 517 (MH+).
【０４６３】 実施例 133 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−m エチル−, 1, 2−ジフェニ
ルエチルエステル
【化２０５】 MS (APCL+): m/z 521 (MH+).
【０４６４】 実施例 134 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニル−プロ
ピニルエステル
【化２０６】 MS (APCL+): m/z 455 (MH+).
【０４６５】 実施例 135 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, [1, 1'−ビフェニ
ル]−4−イルメチルエステル
【化２０７】 MS (APCL+): m/z 507 (MH+).
【０４６６】 実施例 136 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 4−ピリジニルメチ
ルエステル
【化２０８】 MS (APCL+): m/z 432 (MH+).
【０４６７】 実施例 137 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−7,8−ジメトキシ−2−メチル−4−イソキノリニル− エステル
【化２０９】 MS (APCL+): m/z 546 (MH+).
【０４６８】 実施例 138 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−[3− (ジメチル
アミノ)フェニル] エチルエステル
【化２１０】 MS (APCL+): m/z 488 (MH+).
【０４６９】 実施例 139 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1, 1−ジメチル−2
−ピラジニルエチルエステル
【化２１１】 MS (APCL+): m/z 475 (MH+).
【０４７０】 実施例 140 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 4−(diプロピル−
アミノ)− 1,1−ジメチル−2−ブチニルエステル
【化２１２】 MS (APCL+): m/z 520 (MH+).
【０４７１】 実施例 141 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i]キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−2,3−ジヒド
ロ−lH−インデン−1−イルエステル
【化２１３】 MS (APCL+): m/z 457 (MH+).
【０４７２】 実施例 142 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,(1S, 2S)−2−(ジメ
チルアミノ)− 1−フェニルプロピルエステル
【化２１４】 MS (APCL+): m/z 502 (MH+).
【０４７３】 実施例 143 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, [4−(トリフルオロ
メチル)フェニル]メチルエステル
【化２１５】
【０４７４】 工程A: 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸−4−ト
リフルオロメチルベンジルエステル
【化２１６】
【０４７５】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 (4.5 g, 23.54
mmol)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン (3.58 g, 23.54 mmol)
のDMF (50 mL)混合物に、2'−ブロモ−2,2,2−トリフルオロ−p−キシレン(6.2
g, 25.89 mmol)を添加した。該混合物を室温で2日撹拌し、次いでエチルアセテ
ートと水を分離した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下でNa2SO4で乾燥し
、これを、エチルアセテートから再結晶化し、所望の生成物4.26 g (52%)を、白
色固体として得た: mp 224−225 ℃; MS(APCL+): m/z 350.1 (MH+); 分析値 C18 Hl4F3Nl03:C,61.89; H, 4.04; N, 4.01. 実測値: C, 61.87; H, 4.00; N,3.98。
【０４７６】 工程B: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H−インド
ール−3−カルボキン酸 4−トリフルオロ−メチルベンジルエステル
【化２１７】 5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸 4−トリフルオ
ロメチルベンジルエステル (3.0 g, 8.59 mmol)と水性ジメチルアミン(40%, 2.3
7 mL, 18.9 mmol)を、エタノール（6.7 mL）と混合した。 該混合物を、透明な
溶液が得られるまで熱線銃で加熱した。周囲温度に冷却した後、水性HCHO(37%,
0.83 g,10.31 mmol)を添加した。該得られた混合物を50℃で、一晩撹拌した。該
反応混合物を真空下で、半分の体積に濃縮し、固体を得た。これを濾過した。該
固体を、エタノール水で洗浄し、真空で乾燥し、オフホワイトの形態として標題
化合物（1.8 g、52%)を得た: MS (APCL+): m/z 407.2 (MH+).
【０４７７】 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−,[4− (トリ
フルオロメチル) フェニル] メチルエステル
【化２１８】
【０４７８】 過塩素酸塩(1.37 g, 5.75 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（100 mL ）に
水性2N NaOH(150 mL)を添加した。該得られた混合物を、全ての固体が溶解する
まで分離漏斗中で振盪した。二相を分離し、水相をエーテル (2 x 50 mL)で抽出
した。合わせたエーテル相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。該留油をジオ
キサン（25 mL）に溶解し、次いでインドールマンニッヒ塩基(1.8 g, 4.42 mmol
)を添加し、得られた反応混合物を窒素下、6 時間再還流した。該応混合物を、
周囲温度に冷却し、真空下で乾燥し、粘稠な油を得た。 該粗生成物をさらにク
ロマトグラフィー(ヘキサン中10%−30% エチルアセテート)により精製し、白色
形態として標題化合物（1.21 g、55%)を得た: mp 97−99 ℃; MS(APCL+): Nt/z
499.2 (MH+);分析値 C28H29F3N203: C,67.46; H,5.86; N,5.62; F,11.43. 実測
値: C, 67.13; H, 5.86; N, 5.45; F, 11.32。
【０４７９】 実施例 144 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (4−クロロフェニ
ル) メチルエステル
【化２１９】 工程A: 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 4−クロ
ロベンジルエステル
【化２２０】
【０４８０】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 (5.0 g, 26.15
mmol)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(3.98 g, 26.15 mmol)の
DMF (50 mL)の混合物に4−クロロベンジルブロマイド (5.9 g, 28.77 mmol)を
添加した。該混合物を室温で2日間撹拌し、次いでエチルアセテートと水を分離
した。該有機層を水とブラインで洗浄し、真空下、Na2SO4で乾燥し、残留物を得
た。これを、エチルアセテートから再結晶化し、所望の生成物（5.0g、61 %) を
オフホワイトの固体として得た: mp 236−237 ℃; MS (APCI−): m/z 314.1 (M
−H)。
【０４８１】 工程B :4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボン酸 4−クロロベンジルエステル
【化２２１】
【０４８２】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 4−クロロベン
ジルエステル (4.0 g, 12.7 mmol)と水性ジメチルアミン(40%, 3.5 mL, 27.8 mm
ol)を、エタノール（10.4 mL）と混合した。該混合物を透明な溶液を得るまで加
熱した。周囲温度に冷却した後、水性HCHO (37%, 1.24 g, 15.2 mmol)を添加し
た。該得られた反応混合物を50℃、一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮
し、残留物を、（溶離液として100% エチルアセテート）、純粋な標題化合物（2
.3 g、49%) をオフホワイトの形態として得た；MS (APCL+): m/z 373.2 (MH+)。
【０４８３】 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−,(4−クロロ
フェニル) メチルエステル
【化２２２】
【０４８４】 過塩素酸塩(1.9 g, 8.02 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（150 mL）に水
性2N NaOH（200 mL）を添加した。該得られた混合物を全ての固体が溶解するま
で分離漏斗中で振盪した。 該二相を分離し、エーテル (2 x 100 mL)で抽出した
。合わせたエーテル相を、Na2SO4 で乾燥し、真空下で濃縮した。残留油をジオ
キサン（30 mL）で溶解し、次いでインドールマンニッヒ塩基(2.3g, 6.17 mmol)
を添加し、得られた混合物を窒素下、6 時間再還流した。該反応混合物を周囲温
度に冷却し、真空下で濃縮し、粘稠な油を得た。該粗生成物を、さらにクロマト
グラフィー(20%−25% エチルアセテートのへキサン)によって精製し、標題化合
物（1.7 g、59%)を白色固体として得た: mp 220−221 ℃; MS (APCL+): m/z 465
.3 (MH+)。
【０４８５】 実施例 145 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−,フェニルメチルエステル
【化２２３】
【０４８６】 工程A: 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル
【化２２４】
【０４８７】 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸 (4.5 g, 25.4 mmol)と1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク−7−エン (3.87g, 25.4 mmol)のDMF (50 mL)
に、ベンジルブロマイド(4.78 g, 27.94 mmol) を添加した。該混合物を室温で
、2日間撹拌し、次いでエチルアセテートと水を分離した。該有機層を水とブラ
インで洗浄し、真空下にNa2SO4 で乾燥し、該残留物を得た。これを、エチルア
セテート−ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物（2.4 g、36%)をオフホワイ
トの固体として得た: mp 184−186 ℃; MS (APCI−): m/z 266.1(M−H)。
【０４８８】 工程B: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボ
ン酸 ベンジルエステル
【化２２５】 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸 ベンジルエステル (2.3 g,
8.6 mmol)と水性ジメチルアミン（40％、2.37 mL, 18.9mmol)と、エタノール（6
.67 mL）で混合した。該混合物を透明な溶液が得られるまで熱線銃で加熱した。
周囲温度に冷却した後、水性HCHO (37%, 0.84 g, 10.32 mmol)を添加した。得ら
れた反応混合物を50℃、一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し残留物を
得、これを、溶離液としてヘキサン中の50%−100% エチルアセテートを用いるク
ロマトグラフィーを行い、標題化合物（2.16 g、77%)をオフホワイトの形態とし
て得た: MS (APCL+): m/z 325.3 (MH+)。
【０４８９】 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カル
ボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−, フェニルメチルエステル
【化２２６】 過塩素酸塩(1.91 g, 8.02 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（150 mL）の混
合物に、水性NaOH (2N、200 mL)を添加した。得られた混合物を、全ての固体が
溶解するまで分離漏斗中で振盪した。 二相を分離し、水相をエーテル (2 x 100
mL)で抽出した。 合わせたエーテル相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。
残留油をジオキサン（30 mL）に溶解し、次いで、インドールマンニッヒ塩基(2.
0g, 6.17 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下、6 時間再還流した。該反
応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で乾燥し、粘稠な油を得た。これを、アセ
トニトリルから再結晶化し、標題化合物（1.2 g 、47%)をオフホワイトの固体と
して得た: mp 255−257 ℃; MS (APCL+): m/z 417.3 (MH+)。
【０４９０】 実施例 146 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−, エチルエステル
【化２２７】 工程A: 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸エチルエステル
【化２２８】
【０４９１】 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸 (4.5 g, 25.4 mmol)と1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク−7−エン(3.87g, 25.4 mmol)のDMF (50 mL)混
合物に、ヨードエタン(4.36 g, 27.94 mmol)を添加した。該混合物を、室温で
一晩撹拌し、次いでエチルアセテートと水を分離した。 該有機層を水とブライ
ンで洗浄し、真空下、Na2SO4 で乾燥し、残留物を得た。これを、エチルアセテ
ート−ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物（2.2 g 、42%）を薄い褐色の固
体として得た:MS (APCL+): m/z 206.2 (MH+).
【０４９２】 工程B: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カル
ボン酸 エチルエステル
【化２２９】 5−ヒドロキシ−lH−インドール−3−カルボン酸 エチルエステル (2.1 g, 10
.23 mmol)と水性ジメチルアミン (40%, 2.83 mL,22.51 mmol)を、エタノール（7
.7 mL）と混合した。該混合物を、熱線銃で透明な溶液を得るまで加熱した。周
囲温度に冷却した後、水性HCHO (37%, 0.99 g, 12.28 mmol)を添加した。得られ
た混合物を50℃で、一晩撹拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮し残留物を得
、これを、溶離液として50%−100% エチルアセテートのヘキサンを用いてクロマ
トグラフィーを行い、ゴム質のものとして純粋な標題化合物（2.1 g、78%)を得
た: MS (APCL+):)m/z 263.1 (MH+)。
【０４９３】 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−, エチルエステル
【化２３０】 過塩素酸塩(2.36 g, 9.9 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（50 mL）の混合物
に水性NaOH (2N、250 mL)を添加した。得られた混合物を、全ての固体が溶解す
るまで分離漏斗中で振盪した。二相を分離し、該水相をエーテル (2 x 100 mL)
で抽出した。合わせたエーテル相をNa2SO4 で乾燥し、真空下で濃縮した。残留
油をジオキサン（30 mL）で溶解し、次いでインドールマンニッヒ塩基(2.0
g, 7.6 mmol)を添加した。該得られた混合物を窒素下、6 時間再還流した。 該反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、粘稠な油を得、これをア
セトニトリルから再結晶化し、標題化合物（1.7 g 、63%)をオフホワイトの固体
として得た: mp 242−244 ℃; MS (APCL+): m/z 355.3 (MH+).
【０４９４】 実施例 147 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−ヒドロキシエチ
ルエステル
【化２３１】
【０４９５】 工程A: 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 ヒドロ
キシエチルエステル
【化２３２】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 (5.0 g, 26.15
mmol)と 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−eNe (3.91 g, 26.15 mmol)
のDMF (100 mL)の混合物に、2−ブロモエタノール (3.6 g, 28.77 mmol)を添加
した。 該混合物を室温で7日間撹拌し、次いでエチルアセテートと水を分離した
。該有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、真空下で濃縮し、残留
物を得、これを溶離液としてヘキサン中の30%−100% エチルアセテートを用いる
クロマトグラフィーを行い、所望の生成物（2.4 g、39%) をゴム様のものとして
得た； MS (APCL+): m/z 236.1 (MH+).
【０４９６】 工程B: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボン酸ヒドロキシエチルエステル
【化２３３】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 ヒドロキシエチ
ルエステル (2.3 g, 9.8 mmol)と水性ジメチルアミン (40%,2.7 mL, 21.5 mmol)
を、エタノール（7.4 mL）と混合した。該混合物を、透明な溶液を得るまで、熱
線ガンで加熱した。周囲温度に冷却した後、水性HCHO(37%, 0.95 g, 11.7 mmol)
を添加した。得られた反応混合物を50℃、一晩撹拌した。該反応混合物を真空下
で濃縮し、残留物を得、100% エチルアセテートを用いるクロマトグラフィーを
行い、溶離液として、20% メタノールのメチレンクロリドにかけ、純粋な標題化
合物（2.0 g 、70%)を得た。: MS (APCL+): m/z 293.2 (MH+).
【０４９７】 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−,
2−ヒドロキシエチルエステル
【化２３４】 過塩素酸塩(2.1 g, 8.9 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（150 mL）との混
合物に、水性NaOH (2N、250 mL)を添加した。得られた混合物を、全ての固体が
溶解するまで分離漏斗中で振盪した。二相を分離し、該水相をエーテル (2 x 10
0 mL)で抽出した。合わせたエーテル相Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。 残
留油をジオキサン（25 mL）に溶解し、次いで、インドールマンニッヒ塩基(2.0g
, 6.84 mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素下、6 時間再還流した。該反
応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で乾燥し、粘稠な油を得、これを アセトニトリルから再結晶化し、標題化合物（1.6 g 、61 %）を薄い褐色の固体
として得た: mp 221−223℃; MS (APCL+): m/z 385.2 (MH+)。
【０４９８】 実施例 148 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−メチルフェニ
ル) メチルエステル
【化２３５】
【０４９９】 工程A: 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 3−メチ
ルベンジルエステル
【化２３６】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 (4.0 g, 20.92
mmol) と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−eNe (3.18 g, 20. 92 mmol)
のDMF (100 mL)の混合物にα−ブロモ−m−キシレン(4.28 g, 23.1 mmol)を添
加した。該混合物を室温で、7日間撹拌し、次いでエチルアセテートと水を分離
した。該有機層を水とブラインで洗浄し、真空下、Na2SO4 で乾燥し残留物を得
た。これを溶離液として20%−50% エチルアセテートのヘキサンを用いるクロマ
トグラフィーを行い、所望の生成物（3.0 g 、48%)を褐色の固体として得た: mp
165−167 ℃; MS (APCL+): m/z 296.2(MH+)。
【０５００】 工程B: 4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1 H−インド
ール−3−カルボン酸 3−メチルベンジルエステル
【化２３７】 5−ヒドロキシ−2−メチル−lH−インドール−3−カルボン酸 3−メチルベン
ジルエステル (2.7 g, 9.14 mmol)と水性ジメチルアミン(40%, 2.52 mL, 20.1 m
mol)をエタノール（7.4 mL）と混合した。透明な溶液を得るまで、熱線銃で加熱
した。周囲温度に冷却した後、水性HCHO(37%, 0.95 g, 11.7mmol)を添加した。
得られた反応混合物を50℃、一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残
留物を得、溶離液として50%-100％のエチルアセテートを用いるクロマトグラフ
ィーを行い、標題化合物（2.0 g 、70%)をゴム様のものとして得た: MS (APCL+)
:m/z 353.3 (MH+)。 工程C: ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カ
ルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, (3−メチ
ルフェニル) メチルエステル
【化２３８】 過塩素酸塩(1.75 g, 7.38 mmol, 実施例 3, 工程B)とエーテル（100 mL ）の
混合物に水性NaOH (2N、150 mL)を添加した。 該得られた混合物を、全ての固体
が溶解するまで分離漏斗中で振盪した。二相を分離し、該水相をエーテル (2 x
50 mL)で抽出した。
【０５０１】 合わせたエーテル相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。 残留油をジオキ
サン（25 mL）に溶解し、インドールマンニッヒ塩基(2.0 g, 5.67 mmol)を添加
した。得られた混合物を窒素下、6 時間再還流した。該反応混合物を周囲温度に
冷却し、真空下で乾燥し、粘稠な油を得た。該粗生成物を、クロマトグラフィー
(ヘキサン中、10%−25% エチルアセテート) により、さらに精製し、標題化合
物（1.8 g、55%）を白色固体として得た: mp 80−82 ℃; MS (APCL+): m/z 445.
4 (MH+)。
【０５０２】 実施例 149 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−フェニルエ
チルエステル
【化２３９】
【０５０３】 方法Qに従って、(S)−(−)−1−フェニルエタノールからピロロ [3',2':5,6] [1
] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,1
4a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−フェニルエチルエステルを合成し
た。該粗生成物を、溶離液として30% エチルアセテートのヘキサンを用いるカラ
ムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（75 mg）を白色固体として得た: m
p 98−100 ℃; MS (APCL+): m/z 445.2 (MH+)。
【０５０４】 実施例 150 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルエチル
エステル
【化２４０】
【０５０５】 方法Qに従って、1−フェニルエタノールからピロロ [3',2':5,6] [1 ベンゾピ
ラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デ
カヒドロ−2−メチル−, 1−フェニルエチルエステルを合成した。 粗生成物を
、溶離液として40% エーテルのヘキサンに続いて 50% エチルアセテート のヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（480 mg）を白色
固体として得た: mp 89−90 ℃; MS (APCL+): m/z 445.2 (MH+)。
【０５０６】 実施例 151 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボチオ
ン酸（CArbOtHiOiC aCid）, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メ
チル−, S− (フェニルメチル) エステル
【化２４１】
【０５０７】 方法Qに従って、ベンゾイルメルカプタンからピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾ
ピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボチオン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,1
5−デカヒドロ−2−メチル−, S− (フェニルメチル) エステルを合成した。 該粗生成物を溶離液としてヘキサン中50% エーテルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーを行い、所望の生成物（150 mg）を白色個体として得た。: MS (APCL+)
: m/z 447.1 (MH+).
【０５０８】 実施例 152 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3−ピリジニル−メ
チルエステル
【化２４２】
【０５０９】 方法Qに従って、3−ピリジルカルビノールからピロロ [3',2':5,6] [l] ベン
ゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15
−デカヒドロ−2−メチル−, 3−ピリジニル−メチルエステルを合成した。溶離
液として50% エチルアセテートのヘキサンに続いて 10% メタノール のエチルア
セテートを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（400 mg）を
白色固体として得た； MS (APCI−): m/z 430.1 (M−H)。
【０５１０】 実施例 153 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸, 3
,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [4− (トリフルオ
ロメチル) フェニル] エチルエステル
【化２４３】
【０５１１】 方法Qに従って、4−トリフルオロ−α− メチルベンジルアルコールからピロ
ロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,
8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− [4− (トリフルオロ
メチル) フェニル]− エチルエステルを合成した。溶離液として物40%−ヘキサ
ン中50% エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（18
0mg）を白色固体として得た: mp 104−106 ℃; MS (APCI−): m/z511. 1 (M−H)
。
【０５１２】 実施例 154 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(ペンタフルオ
ロフェニル) エチルエステル
【化２４４】
【０５１３】 方法Qに従って、ペンタフルオロ−α−メチルベンジルアルコールからピロロ
[3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9
,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (ペンタフルオロフェニ
ル) エチルエステルを合成した。溶離液として40%エーテルのヘキサンを用いる
カラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（160 mg）を白色固体として得
た: mp 93−95 ℃; MS (APCL+): m/Z 535.1 (MH+).
【０５１４】 実施例 155 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2, 6−ジフル
オロフェニル) エチルエステル
【化２４５】
【０５１５】 方法Qに従って、2,6−ジフルオロ−α−メチルベンジルアルコールからピロロ
[3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,
9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2, 6−ジフルオロフェ
ニル) エチルエステルを合成した。溶離液として40%エーテルのヘキサンを用い
るカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（180 mg）を白色固体として
得た: mp 85−87 ℃; MS (MH+)。
【０５１６】 実施例 156 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−(2-フラ
ニル) エチルエステル
【化２４６】
【０５１７】 方法Qに従って、S (−)−1−(2−フラニル) エタノールからピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン
−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1
S)−1−(2−フラニル) エチルエステルを合成した。溶離液としてヘキサン中40%
−60% エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（300
mg）を白色固体として得た: mp 84−86 ℃; MS (APCL+): m/z 435.1 (MH+)。
【０５１８】 実施例 157 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2− (4−モルホリ
ニル)−1−フェニルエチルエステル
【化２４７】
【０５１９】 方法Qに従って、α−フェニル−4−モルホリンエタノールからピロロ [3',2':
5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,
13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−(4-モルホリニル)1−フェニルエ
チルエステルを合成した。溶離液としてヘキサン中40%−60% エーテルを用いる
カラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（130 mg）を白色固体として得
た: mp 251−252 ℃; MS (APCI−): m/z 528.2 (M−H)。
【０５２０】 実施例 158 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (lR)−1−(2−フラ
ニル) エチルエステル
【化２４８】
【０５２１】 方法Qに従って、R (+)−1−(2−フリル)エタノールからピロロ [3',2':5,6] [
1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,
14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1 R)−1− (2−フラニル) エチルエステル
を合成した。溶離液としてヘキサン中40%−60% エーテルを用いるカラムクロマ
トグラフィーを行い、所望の生成物（300 mg）を白色固体として得た: mp 79−8
1 ℃; MS (APCL+): m/z435.1 (MH+)。
【０５２２】 実施例 159 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−メトキシ−2−
オキソ−1−フェニルエチルエステル
【化２４９】
【０５２３】 方法Qに従って、(S)−(+)−メチルマンデレートからピロロ [3',2':5,6] [1]
ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル
エステルを合成した。溶離液としてヘキサン中40%−60% エーテルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（309 mg）を白色固体として得た:
mp 103−105 ℃;MS (APCL+): m/z 489.2 (MH+)。
【０５２４】 実施例 160 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (3−ピリジニ
ルエチルエステル
【化２５０】
【０５２５】 方法Qに従って、1− (3−ピリジル)エタノールからピロロ [3',2':5,6] [l ベ
ンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,1
5−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(3−ピリジニル) エチルエステルを合成した
。該溶離液としてヘキサン中50% エーテルに続いて メチレンクロリド中10% メ
タノールを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（300 mg）を
白色固体として得た: mp 78−80 ℃; MS (APCL+): m/z 446.2 (MH+)。
【０５２６】 実施例 161 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (S)−カルボキシ(
フェニル)メチルエステル
【化２５１】
【０５２７】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン1−カルボン酸, 3,7
,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−メトキシ2−オキソ−
1−フェニルエチルエステル (650 mg, 1.33 mmol) のメタノール溶液 (60 mL)に
、1N NaOH溶液 (5.32 mL, 5.32 mmol)を添加した。得られた混合物を50℃、1 時
間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (溶離液として
10−30% メタノールのクロロホルム) により精製し、遊離の酸とナトリウム塩の
混合物（0.58 g）を得た。全ての混合物(0.58g) をメタノール−クロロホルムに
溶解し、次いで1N HCI（0.53 mL）と混合した。該混合物を真空下で濃縮した。
残留物を、カラムクロマトグラフィー（該溶離液として10−30% メタノール）を
行い、メタノールから再結晶化し、所望の生成物（0.35 g）を白色固体として得
た: mp 250−251 ℃; MS (APCI−): m/z 473.1 (M−H), 分析値 C2gH3ON205−0.
36H20: C, 69.91; H, 6.44; N,5.82. 実測値: C, 69.96; H, 6.33; N, 5.59。
【０５２８】 実施例 162 エタナミニウム, 2−ヒドロキシ−N, N, N−トリメチル−,(S)カルボキシ (フ
ェニル) メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチルピロロ
[3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキシレート(l:
1) との塩
【化２５２】
【０５２９】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (S)−カルボキシ (フ
ェニル) メチルエステル (181 mg, 0.38 mmol) エタノール (5 mL)の懸濁液に水
性コリン重炭酸塩 (5.66 M, 0.06 mL, 0.34 mmol)を添加した。得られた混合物
を透明な溶液が得られるまで再還流した。 該反応混合物を真空下で濃縮し、残
留物を溶エタノール（2 mL）に解し、次いでエーテル（70 mL）で希釈した. 氷
浴中で冷却し、沈殿物を濾過により回収し、所望の生成物（0.17 g 、77%）をオ
フホワイトの固体として得た: mp 223−225 ℃; MS (APCL+): m/z 475.2 (MH+).
分析値C28H29N205−C5Hl4NO−1.2H20: C, 66.13; H, 7.64; N, 7.01. 実測値:
C, 65.96; H, N, 6.78。
【０５３０】 実施例 163 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (lR)−2−メトキシ
−2−オキソ-1−フェニルエチルエステル
【化２５３】
【０５３１】 方法Qに従って、(R)− (−)−メチルマンデレートから、ピロロ [3',2':5,6]
[1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14
,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−2−メトキシ−2−オキソ−1−フェ
ニルエチルエステルを合成した。粗生成物を、該溶離液として40%−60%エーテル
のヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（750 mg）
を白色固体として得た: mp 106−108 ℃; MS (APCL+): m/z 489.2 (MH+)。
【０５３２】 実施例 164 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (R)−カルボキシ(
フェニル) メチルエステル
【化２５４】
【０５３３】 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)2−メトキシ−2−OxO−1−フ
ェニルエチルエステル (670 mg, 1.37 mmol)のメタノール (60 mL) 溶液に、1N
NaOH (5.5 mL, 5.5 mmol)を添加した、得られた混合物を50℃、1 時間撹拌し、1
N HCI (5.5 mL)を添加した。該混合物を真空下で濃縮し、残留物を得、これをク
ロマトグラフィー (溶離液として10−30%メタノールのクロロホルム)により精製
し、メタノールから再結晶化し、所望の生成物（0.35 g）を白色固体として得た
: mp 248−250 ℃; MS (APCI−): m/z 473.1 (M−H)。
【０５３４】 実施例 165 エタナミニウム, 2−ヒドロキシ−N, N, N−トリメチル−, (R)カルボキシ (
フェニル) メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ− 2−メチルピロ
ロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボキシレート (1: 1) との塩
【化２５５】
【０５３５】 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (R)カルボキシ (フェ
ニル) メチルエステル (210 mg, 0.44 mmol) のエタノール(5 mL)縣濁液に水性
コリン重炭酸塩 (5.66 M, 0.07 mL, 0.40 mmol)を添加した。該得られた混合物
をを溶液が透明になるまで再還流した. 該反応混合物を真空下で濃縮し、該残留
物をエタノール（2 mL）で溶解し、次いでエーテル（70 mL）で希釈した。 氷浴
中で冷却した後、該沈殿物を濾過により回収し、所望の生成物（0.2 g 、78%）
をオフホワイトの固体として得た: mp 215−217 ℃; MS (APCL+): H1/Z 475.2 (
MH+). 分析値 C28H29N2O5・C5H14NO・1.8H20: C,64.96; H,7.7.70; N,6.89. 実測
値:C,65.04;H,7.59;N, 6.55。
【０５３６】 実施例 166 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 4−ピリジニル−メ
チルエステル
【化２５６】
【０５３７】 方法Qに従って、4−ピリジルカルビノールからピロロ [3',2':5,6] [1] ベン
ゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デ
カヒドロ−2−メチル−, 4−ピリジニル−メチルエステルを合成した。該粗生成
物を溶離液としてヘキサン中50% エーテルに続いて 100% エチルアセテートを用
いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（260 mg）を白色固体とし
て得た: mp 199−201 ℃; MS (APCL+): m/z 432.5 (MH+)。
【０５３８】 実施例 167 ピロロ [3', 2' : 5, 6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (4−ピリ
ジニル−) エチルエステル
【化２５７】
【０５３９】 方法Qに従って、1−（4−ピリジル）エタノールからピロロ [3',2':5,6] [1]
ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (4−ピリジニル−) エチルエステルを合成
した。該粗生成物を溶離液として50% エチルアセテートのヘキサンに続いて 100
% エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（
210 mg）を白色固体として得た: mp 219−221 ℃; MS (APCL+): m/z 446.2 (MH+
)。
【０５４０】 実施例 168 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ[3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2−ピリジニル
−) エチルエステル
【化２５８】
【０５４１】 方法Qに従って、1−（2−ピリジル）エタノールからピロロ [3',2':5,6] [l
ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a
,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (2−ピリジニル−) エチルエステルを合成
した。該粗生成物を溶離液として50%−75%エチルアセテートのヘキサンに続いて
100% エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成
物（200 mg）を白色固体として得た: mp 87−89 ℃; MS (APCL+): m/z 446.2 (M
H+)。
【０５４２】 実施例 169 ピロロ [3',2':5,6] [I] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3−チエニルメチル
エステル
【化２５９】 方法Qに従って、3−チオフェンメタノールからピロロ [3',2':5,6] [l] ベン
ゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15
−デカヒドロ−2−メチル−, 3−チエニルメチルエステルを合成した。該粗生成
物を溶離液として50%エチルアセテートのヘキサンを用いるカラムクロマトグラ
フィーを行い、所望の生成物（330 mg）を白色固体として得た: mp 115−116 ℃
; MS (APCL+): m/z 437.5 (MH+).
【０５４３】 実施例 170 ピロロ [3',2':5,6] [I] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸,3,
7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−(4−フルオロ
フェニル) エチルエステル
【化２６０】
【０５４４】 方法Qに従って、S (−)−1− (フルオロフェニル) エタノールからピロロ [3'
,2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10
,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1 S)−1− (4−フルオロフェニ
ル) エチルエステルを合成した。該粗生成物を該溶離液としてヘンキサン中30%
−50% エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（300
mg）を白色固体として得た: mp 108−110 ℃; MS (APCL+): m/z 463.3 (MH+)。
【０５４５】 実施例 171 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−1−(4−フル
オロフェニル) エチルエステル
【化２６１】
【０５４６】 方法Qに従って、R (+)−1−(4−フルオロフェニル) エタノールからピロロ [3
',2':5,6] [l]ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10
,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1R)−1− (4−フルオロフェニ
ル) エチルエステルを合成した。該粗生成物を該溶離液としてヘンキサン中30%
−50% エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（300
mg）を白色固体として得た:MS (APCL+): m/z 463.3 (MH+)。
【０５４７】 実施例 172 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸,
15−デカヒドロ−2−メチル−, 3−ピリジニル−メチルエステル
【化２６２】
【０５４８】 方法Qに従って、3−ピリジルカルビノールからピロロ [3',2':5,6] [l] ベン
ゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15
−デカヒドロ−2−メチル−, 3−ピリジニル−メチルエステルを合成した。該粗
生成物を、カラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAC)に処し、所望の生成
物（1.43g 、49.4%）を固体として得た: mp73−80 ℃; MS (APCI +): m/z 432.6
(MH+)。
【０５４９】 実施例 173 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−エトキシ−2−
オキソエチルエステル
【化２６３】
【０５５０】 方法Qに従って、3−ピリジルカルビノールからピロロ [3',2':5,6] [l] ベン
ゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15
−デカヒドロ−2−メチル−, 2−エトキシ−2−オキソエチルエステルを合成し
た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(1: 1ヘキサン/EtOAC)に処し、所
望の生成物（0.5287g、36.8%）を固体として得た:mp 60−70 ℃; MS (APCI +):
m/z 427.2 (MH+)。
【０５５１】 実施例 174 ピリジニウム, 3−[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2メチルピ
ロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−l− イル−) カル
ボニル] オキシ] メチル]−l−メチル−,メタンスルホネート
【化２６４】
【０５５２】 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3−ピリジニル−メ
チルエステル (1 eq.)とメチルメタンスルホネート(4 eq.) を1,2-ジクロロエタ
ンとを混合し、88℃、30分間再還流した。周囲温度に冷却後、沈殿物を、吸引濾
過により単離し、エーテルで洗浄し、純粋な所望の生成物（86mg、41.2%）を結
晶として得た。；mp228−232 ℃; MS (APCI +): m/z 446.2 (M+)。
【０５５３】 環の近接した式Ｉの化合物のいくつかは、N−11で環内窒素原子に関してさら
にN−オキシドとN−四級のアルキル塩を形成し得る。さらに、環の近接した式Ｉ
の化合物のいくつかを、所望により、Ｒ10に示した環窒素原子とさらにN−オキ
シドとN−第四級のアルキル塩を形成し得る。これらの構造形態は、本発明の範
囲内である。
【０５５４】 実施例 175 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジニウム, 3,7,8,9,1
0,12,13,14,14a,15デカヒドロ−2,11−ジメチル−1−[(S)−(1−フェニルエトキ
シ) カルボニル−]−, メタンスルホネート
【化２６５】
【０５５５】 ピロロ [3', 2': 5, 6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1S)−1−フェ
ニルエチルエステル (0.6 g, 1.349 mmol)とメチルメタンスルホネート(1.089 g
, 10.7964mmol) を、1,2-ジクロロエタン(8ml)と共に混合し、88℃、18 時間再
環流した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー
(2:10 MeOH/CH2Cl2) に処し、所望の生成物（0.41 g 、61.5%）を結晶として得
た； mp 160−170 ℃; MS (APCI +): m/z 459.3 (M+)。
【０５５６】 環の近接した式Ｉの化合物のいくつかは、N−11で環内窒素原子に関してさら
にN−オキシドとN−四級のアルキル塩を形成し得る。さらに、環の近接した式Ｉ
の化合物のいくつかを、所望により、Ｒ10に示した環窒素原子とさらにN−オキ
シドとN−第四級のアルキル塩を形成し得る。これらの構造形態は、本発明の範
囲内である。
【０５５７】 実施例 176 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 3−フラニルメチル
エステル
【化２６６】
【０５５８】 方法Qに従って、フラン−3−イル−メタノールからピロロ [3',2':5,6] [l ベ
ンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,1
5−デカヒドロ−2−メチル−, 3−フラニルメチルエステルを合成した。該粗生
成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサン/EtOAC) に処し、所望の生成物（0.4
0 g 、42.4%）を固体として得た: mp174−177 ℃; MS (APCI +): m/z 421.4 (MH
+)。
【０５５９】 実施例 177 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
,14a, 15−デカヒドロ−2−メチル−, (2−ニトロフェニル) メチルエステル
【化２６７】
【０５６０】 方法Qに従って、2−ニトロベンジルアルコールから3−ピリジルカルビノール
からピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (2−ニトロフェニル
) メチルエステルを合成した。該粗生成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサ
ン/EtOAC) に処し、所望の生成物（0.39 g 、35.9%)を得た: mp 200−203 ℃; M
S (APCI +): m/z 476.5 (MH+)。
【０５６１】 実施例 178 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−フラニルメチル
エステル
【化２６８】
【０５６２】 方法Qに従って、フラン-2−イル-メタノールからピロロ [3',2':5,6] [1] ベ
ンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−I−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,1
5−デカヒドロ−2−メチル−, 2−フラニルメチルエステルを合成した。該粗生
成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサン/EtOAC) に処し、所望の生成物（0.2
4 g 、24.8%）を固体として得た:mp 65−77 ℃; MS (APCI +): m/z 421.4 (MH+)
。
【０５６３】 実施例 179 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−I−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (2−クロロフ
ェニル) エチルエステル
【化２６９】
【０５６４】 方法Qに従って、1−(2−クロロフェニル) エタノールからピロロ [3',2':5,6]
[l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,1
4,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2−クロロフェニル) エチルエステル
を合成した。該粗生成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサン/エーテル) に処
し、所望の生成物（80 mg 、5.0%）を固体として得た: mp 95−105 ℃; MS (APC
I +): m/z 479.2 (MH+)。
【０５６５】 実施例 180 ピロロ [3',2':5,6] [lベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, カルボキシメチルエ
ステル
【化２７０】
【０５６６】 ピロロ [3', 2': 5, 6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボ
ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 2−エトキシ−
2−オキソエチルエステル (0.47 g, 0.96 mmol) を、1N NaOH (5.73 mmol, 5.73
mL)MeOHと混合し、50℃、3 時間、油浴中に静置持した。次いで、該反応混合物
を周囲温度に冷却し、1N HCIを添加し、中性にした。 該反応混合物を真空下で
濃縮し、該粗生成物をクロマトグラフィー (開始時1: 1 ヘキサン/エーテル、次
いで 10% MeOHのCHCl3)に処し、粗固体（0.374g）を得た。粗生成固体を、CHC13 に再溶解し、濾過し、固体として所望の生成物（78 mg、20.6%）を得た: MS (AP
CI +): mp 260℃; m/z 399.1 (MH+).
【０５６７】 実施例 181 ピロロ [3',2':5,6] [1] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (2, 6−diクロ
ロフェニル) エチルエステル
【化２７１】
【０５６８】 方法Qに従って、1−(2,2−ジクロロ フェニル) エタノールからピロロ [3',2'
:5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12
,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1−(2, 6−diクロロフェニル) エチ
ルエステルを合成した。該粗生成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサン/エー
テル) に処し、所望の生成物（93 mg 、5.30%）を固体として得た: mp 130−135
℃; MS (APCI +): m/z 513.1 (M+)。
【０５６９】 実施例 182 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (2−メトキシフ
ェニル) エチルエステル
【化２７２】
【０５７０】 方法Qに従って、1−(2−メトキシフェニル) エタノールからピロロ [3',2':5,
6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,
14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, 1− (2−メトキシフェニル) エチルエス
テルを合成した。該粗生成物をクロマトグラフィー (1: 1 ヘキサン/エーテル)
に処し、所望の生成物（0.90 g 、42%）を固体として得た; mp115−125 ℃; MS
(APCI +): m/z 475.2 (MH+)。
【０５７１】 実施例 183 ピロロ [3',2':5,6] [l ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸,
3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1 S)−1−フェニル
エチルエステル, 11−オキシド
【化２７３】
【０５７２】 ピロロ [3',2':5,6] [l] ベンゾピラノ [3,2−i] キノリジン−1−カルボン酸
, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−, (1 S)−1−フェニ
ルエチルエステル (0.3 g) をMeOH中 50% H202で混合し、該混合物を、 室温で3
時間撹拌し、次いで、過剰のH2O2 をPd/Cを用いて破砕した。該反応溶液を撹拌
し、真空下で濃縮した。 該粗生成物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOH)
に処し、所望の生成物（52 mg、48.2%)を固体として得た: mp 180−190 ℃; MS
(APCI +): m/z 461.2 (MH+)。
【０５７３】 環の近接した式Ｉの化合物のいくつかは、N−11で環内窒素原子に関してさら
にN−オキシドとN−四量体のアルキル塩を形成し得る。さらに、環の近接した式
Ｉの化合物のいくつかを、所望により、Ｒ10に示した環窒素原子とさらにN−オ
キシドとN−第四級のアルキル塩を形成し得る。これらの構造形態は、本発明の
範囲内である。
【０５７４】 実施例184 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14a,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(5−カルボキシ−3−ピ
リジニル)エチルエステル
【化２７４】
【０５７５】 段階A:1−(5−ブロモピリジン−3−イル)エタノン 3−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−オキソプロピオン酸メチルエステル(8
.75ｇ、30mmol)を2N H2SO4と混合して、その混合物を24時間還流した。次いで、
その反応溶液を固形NAHCO3で中和して、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ
、エーテルを蒸発させて、純粋な所望の生成物6.06ｇ(89.5％)を結晶として得た
。 MS（APCL+）: m/z 201（MH＋）。
【０５７６】 段階Ｂ:1−(5−ブロモピリジン−3−イル)エタノール 化合物 1−(5−ブロモピリジン−3−イル)エタノン(5.85ｇ、29.2mmol)をMeOH
(100ml)に溶解して、NABH4(1.104ｇ、29.19mmol)を少しずつ加えた。その反応を
TLCでモニターした。出発物質が完全に消費されたら、混合物をNAHCO3溶液で中
和し、エーテルで抽出して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を1:1 ヘキサン
:酢酸エチルと混合して、濾過した。濾液を濃縮して、純粋な所望の生成物を得
た。 MS（APCL+）: m/z 203（MH＋）。
【０５７７】 段階C:5−(1−ヒドロキシエチル)ニコチン酸メチルエステル 1−(5−ブロモピリジン−3−イル)エタノール(6.0ｇ)、酢酸パラジウム(0.14
ｇ)、DPPP(0.28ｇ)、トリエチルアミン(6ml)、DMSO(60ml)、およびMeOH(60ml)を
一緒に混合して、その反応混合物を100−110℃で18時間撹拌した。最終反応混合
物を濾過し、固形物質を除去して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥtOACで
トリチュレートして、濾過し、濾液および固形物質を集めた。その固形物質をNA
HCO3に溶解して、EtOACで抽出した。抽出物および濾液を一緒に合わせて、NA2SO 4 で乾燥させた。減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得、これを1:1 ヘキサン:Et
OACでのクロマトグラフにかけて、純粋な所望の生成物3.32ｇ(61.8％)を得た。
MS（APCL+）: m/z 182（MH＋）。
【０５７８】 段階D:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[5−(メトキシカ
ルボニル)−3−ピリジニル]エチルエステル
【化２７５】
【０５７９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[5−(
メトキシカルボニル)−3−ピリジニル]エチルエステルを5−(1−ヒドロキシエチ
ル)ニコチン酸メチルエステルから合成した。粗製の生成物をクロマトグラフ（1
:1 ヘキサン／EtOAC）にかけて、所望の生成物0.81ｇ(37％)を固形物質として得
た。 MS（APCL+）: m/z 504.3（MH＋）。
【０５８０】 段階Ｅ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(5−カルボキシ
−3−ピリジニル)エチルエステル 実施例184、段階D、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン
−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−[
5−(メトキシカルボニル)−3−ピリジニル]エチルエステル(0.2202ｇ、0.4378mm
ol)をMeOH(10ml)中の1N NAOH(1.75mmol、1.75ml)と混合した。油浴中、その反応
フラスコを50℃で1時間保った。次いで、その反応混合物を周囲温度まで冷却し
た後、1N HCl(2ml)を加えて、その反応混合物を中和した。混合物を減圧下に濃
縮して、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフ（20:10 MeOH／CH2Cl2）にか
けて、所望の生成物0.2665ｇ(100％)を固形物質として得た。 MS（APCL+）: m/z 490.2（MH＋）。
【０５８１】 実施例185 1,3−ベンゼンジカルボン酸,5−[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ
−2−メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−イル)
カルボニル]オキシ]メチル]−,ジエチルエステル
【化２７６】
【０５８２】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7
,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,安息香酸との無水物（実
施例86）(0.502ｇ、1.13mmol)をジエチル−5−(ヒドロキシメチル)イソフタレー
ト(0.859ｇ、3.40mmol)と合わせて、150℃の油浴中に6分間入れる。その反応物
を室温まで冷却し、EtOACおよび飽和NAHCO3で希釈して、残留物が全て溶解する
まで撹拌する。層を分離して、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて
(MgSO4)、蒸発させる。生成物をエーテル／ヘキサンのグラジエントで溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製する（収率30％）。1 H NMR（CDCl3,300MHz）: δ 8.64(s,1H),8.31(s,2H),8.11(s,1H),7.03(d,1H),6
.76(d,1H),5.40(d,2H),4.44(ｑ,4H),3.38−3.44(dd,1H),3.04(m,1H),2.76−2.82
(m,2H),2.61(s,3H),2.44−2.56(m,2H),1.40(ｔ,6H),1.23−1.78(m,11H)。 MS（APCＩ,m/z,M＋1）: 575.2。 C33H38N2O7・0.67H2O 計算値 : C 67.50；H 6.70；N 4.77。 実測値 : C 67.19；H 6.54；N 4.37。
【０５８３】 実施例186 1,3−ベンゼンジカルボン酸,5−[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ
−2−メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−イル)
カルボニル]オキシ]メチル]−
【化２７７】 THF 10ml、MeOH 2ml、および2M NAOH 0.83ml(1.66mmol)中、1,3−ベンゼンジ
カルボン酸,5−[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチルピロ
ロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−イル)カルボニル]オキ
シ]メチル]−,ジエチルエステル(0.4787ｇ、0.83mmol)を合わせて、50−60℃ま
で加熱した。反応がMSで完了するまで、2M NAOH 0.83mlを2回加えた。その反応
物を室温まで冷却して、Ｅt2Oで洗浄した。水層を中和して、濃縮した。残留物
を熱時MeOHに溶解し、濾過して、NAClを除去した。濾液を濃縮し、室温でMeOHに
溶解して、再び濾過した。濾液をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成
物を凍結乾燥させて、362.2mg(83％)を得た。 ＬCMS:88.17％。
【０５８４】 実施例187 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(2−クロロ−5−ニトロフェ
ニル)メチルエステル
【化２７８】
【０５８５】 段階A:2−クロロ−5−ニトロベンジルアルコール 2つの隔壁および1つの還流冷却器を備えた、オーブン乾燥させた三つ口フラス
コに、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(5.53ｇ、27.43mmol)を充填し、ＴHF 14ml
およびBF3・OEt2(3.5ml、27.62mmol)を滴加する。その溶液を還流温度まで2時間
加熱し、この時点で、ボラン・硫化メチル複合体(2M／THF、18ml、36mmol)を30
分かけて滴加する。その反応がTLCで完了するまで、さらに2時間還流し続ける。
その反応物を室温まで冷却して、1:1 THF／H2O 4mlを少しずつ加えた後、5M NAO
H 20.5mlを少しずつ加える。その反応物を還流温度まで16時間加熱して、固形物
質をＴHF(2×)で熱時洗浄しながら、粗目半融ガラス漏斗を通して濾過する。濾
液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、EtOAC／ヘキサンのグラジエントで溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をヘキサンでトリチュ
レートし、濾過して、生成物を収率79％で得る。1 H NMR（CDCl3,300MHz）: δ 8.45(d,1H),8.11(dd,1H),7.52(d,1H),8.86(d,2H),
2.18(ｔ,1H）。 MS（APCＩ,AP−）: 186.9。
【０５８６】 段階Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(2−クロロ−5−ニ
トロフェニル)メチルエステル 2−クロロ−5−ニトロベンジルアルコール(1.0879ｇ、5.80mmol)およびピロロ
[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,
12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,安息香酸との無水物（実施例86）(
0.512ｇ、1.15mmol)を合わせて、150℃の油浴中に6分間入れる。その反応物を周
囲温度まで冷却して、ＥtOACで希釈する。その混合物を、飽和NAHCO3、水、およ
びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、ＥtOAC／ヘキサンの
グラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を収
率57％で得る。1 H NMR（DMSO,300MHz）: δ 11.65(s,1H),8.39(s,1H),8.24(dd,1H),7.85(d,1H),
7.07(d,1H),6.63(d,1H),5.42(d,2H),3.23(m,1H),2.8−3.0(m,1H),2.60−2.70(m,
2H),2.30−2.60(m,3H),2.37(s,3H),1.82−1.87(m,1H),1.0−1.75(m,11H）。 MS（APCI,AP＋）: 510.1。 ＬCMS:98.23％。 保持時間:7.627分。
【０５８７】 実施例188 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(5−アミノ−2−クロロフェ
ニル)メチルエステル
【化２７９】
【０５８８】 段階A:5−アミノ−2−クロロ安息香酸 ラネーニッケル(3gm)を5−ニトロ−2−クロロ安息香酸のメタノール性溶液(10
gm、150ml)に加えた後、この混合物をH2供給源につなぎ、4時間後、その反応が
ＴＬC(30％ MeOH／CH2Cl2)で完了した。触媒を濾過により除去して、濾液を蒸発
乾固させ、生成物8ｇを集めて、それをさらに精製することなく次の段階で使用
した。 MS（APCＩ,AP＋）: 172.0。
【０５８９】 段階Ｂ:5−アミノ−2−クロロベンジルアルコール 1つの隔壁および1つの還流冷却器を備えた、オーブン乾燥させた二つ口フラス
コに、5−アミノ−2−クロロ安息香酸(2.611ｇ、15.22mmol)およびTHF 7.5mlを
充填する。BF3・OEt2を滴加して、その反応物を還流温度まで2時間加熱する。ボ
ラン・硫化メチル複合体(2M／ＴHF、10ml、20mmol)を滴加する。その反応物を3
時間還流して、ボラン・硫化メチル複合体3.8ml(7.2mmol)をさらに加える。1時
間還流し続け、周囲温度まで冷却して、1:1 THF／H2O 3mlを少しずつ加えた後、
5M NAOH 11.2mlを少しずつ加える。その反応物を還流温度まで16時間加熱して、
固形物質をＴHF(2×)で濯ぎながら、粗半融ガラス漏斗に通して熱時濾過する。
濾液を濃縮して、残留物をCH2Cl2／H2Oの間で分配する。生成物をCH2Cl2へと3回
抽出する。有機層中の黄褐色の固形物質を濾過により集め、40℃の真空オーブン
中で一晩乾燥させて、生成物0.6374ｇを得る。有機濾液を乾燥させ(MgSO4)、濾
過し、濃縮し、MeOH／CH2Cl2のグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、生成物0.56ｇを得る。1 H NMR（DMSO,300MHz）: δ 6.93(d,1H),6.75(d,1H),6.39(dd,1H),5.16(s,2H),4
.38(d,2H）。 MS（APCＩ,AP＋）: 158.0。
【０５９０】 段階C:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(5−アミノ−2−クロ
ロフェニル)メチルエステル 5−アミノ−2−クロロベンジルアルコール(1.055ｇ、6.70mmol)およびピロロ[
3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,1
2,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,安息香酸との無水物（実施例86）(0
.7023ｇ、1.58mmol)を合わせて、150℃の油浴中に6分間入れる。その反応物を冷
却し、ＥtOACおよび飽和NAHCO3で希釈して、残留物が全て溶解するまで撹拌する
。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮する
。生成物を5％ MeOH／CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を高減圧下に2日間置いて、明るいピンク色の固形物質0.260ｇ(34％)
を得る。1 H NMR（DMSO,300MHz）: δ 11.16(s,1H),10.13(s,1H),8.02(d,1H),7.60(dd,1H)
,7.29(d,1H),7.05(d,1H),6.60(d,1H),5.37(ｔ,1H),4.51(d,2H),3.14−3.18(m,1H
),2.90−3.00(m,1H),2.65−2.72(m,1H),2.30−3.20(m,3H),2.39(s,3H),1.10−1.
75(m,11H）。 MS（APCＩ,AP＋）: 480.1。 ＬCMS:91.44％。 保持時間:4.623分。
【０５９１】 実施例189 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−酢酸,3,7,8,9,10,
12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−α−オキソ−,エチルエステル
【化２８０】
【０５９２】 2−メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン(0.296gm、
1mm)およびオキシル酸エチル(0.123ml、1.1mm)をTHF 20ml中で混合して、この混
合物を周囲温度で48時間撹拌した。ＴHFを蒸発させて、残留物をＥtOACに再溶解
し、有機層を重炭酸塩、ブラインで洗浄して、蒸発乾固させた。純粋な生成物(5
0mg、12.4％)をヘキサン／EtOAC＝1:1で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り単離した。 MS（APCI,AP＋）: 397.1。1 H NMR（CDCl3,300MHz）: δ 8.3(s,NH),7.05(d,1H),6.8(d,1H),4.4(ｑ,2H),2.4
−3.6(m,6H),2.75(s,3H),1.22−2.15(m,11H),1.4(ｔ,3H)。 C23H28N2O4・1／3H2O 計算値 : C 68.69；H 7.19；N 6.96。 実測値 : C 68.85；H 6.98；N 6.51。 融点:200℃。
【０５９３】 実施例190 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2,4,5−トリメチル−,フェニルメチルエ
ステル
【化２８１】
【０５９４】 段階A:2,3−ジメチルキノン 水200ml中のNAOAC(16.4gm、60mm)の溶液に、2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフ
ェノール(5.526gm、20mm)および三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム(17.6gm
、22mm)の溶液を加えた。その溶液の色が消失するまで、その混合物を撹拌した
（3時間）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、全重
量5gmとした。この物質をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０５９５】 段階B:5−ヒドロキシ−2,6,7−トリメチル−1H−インドール−3−カルボン酸エ
チルエステル EtOH 60ml中の2,3−ジメチルキノン(3.5gm、25.7mm)の溶液に、3−アミノブト
−2−エン酸ベンジルエステル(5.41gm、28.3mm)の溶液を窒素下に加えた。白色
の固形物質を濾過し、濾液を濃縮して、生成物(0.5gm、6.3％)をヘキサン／EtOA
C＝1:1で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。 MS（APCＩ,AP＋）: 367.1。
【０５９６】 段階C:4−ジメチルアミノメチル-5−ヒドロキシ−2,6,7−トリメチル−1H−イン
ドール−3−カルボン酸エチルエステル 37.5％ ホルムアルデヒド溶液(0.157ml、1.94mm)および40％ ジメチルアミン
溶液をEtOH 11ml中の5−ヒドロキシ−2,6,7−トリメチル−1H−インドール−3−
カルボン酸エチルエステルの溶液に加えた。その反応混合物を55℃で48時間撹拌
した。溶媒を除去し、純粋な生成物(0.22gm、37.3％)をMeOH／EtOAC＝1:4で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより単離した。 MS（APCI,AP＋）: 367.1。
【０５９７】 段階D:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2,4,5−トリメチル−,フェニルメ
チルエステル 過塩素酸塩である1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロキノリジニリウム過塩素酸
塩(0.204gm、0.855mm)を1N NAOH 10mlに溶解して、エーテル3×35mlで抽出した
。そのエーテルを濃縮して、残留物をジオキサン4mlに再溶解した。イミン溶液
をジオキサン8ml中の4−ジメチルアミノメチル−5−ヒドロキシ−2,6,7−トリメ
チル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステルに加えた。その反応物を1
10℃で18時間還流した。溶媒を蒸発させて、純粋な生成物(0.117gm、44.5％)をM
eOH／EtOAC＝1:4で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離した。 MS（APCI,AP＋）: 459.2。 融点:75−80℃。 C23H28N2O4・2／3H2O 計算値 : C 74.11；H 7.52；N 5.96。 実測値 : C 74.12；H 7.37；N 5.77。
【０５９８】 実施例191 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,1−ジメチル−2−プロピ
ニルエステル
【化２８２】
【０５９９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,1−ジメ
チル−2−プロピニルエステルを2−メチルブト−3−イン−2−オールから合成し
た。 MS: m/z 407.52（MH＋）。
【０６００】 実施例192 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2,2,2−トリクロロ−1,1−
ジメチルエチルエステル
【化２８３】
【０６０１】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2,2,2−ト
リクロロ−1,1−ジメチルエチルエステルを1,1,1−トリクロロ−2−メチルプロ
パン−2−オールから合成した。 MS: m/z 500.86（MH＋）。
【０６０２】 実施例193 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,トリシクロ[3.3.1.13,7]デ
ク−1−イルエステル
【化２８４】
【０６０３】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルエステルをアダマンタン−1−オールから合成した
。 MS: m/z 474.63（MH＋）。
【０６０４】 実施例194 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチル−1−フェニルエ
チルエステル
【化２８５】
【０６０５】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチル
−1−フェニルエチルエステルを2−フェニルプロパン−2−オールから合成した
。 MS: m/z 459.59（MH＋）。
【０６０６】 実施例195 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチルシクロヘキシルエ
ステル
【化２８６】
【０６０７】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチル
シクロヘキシルエステルを合成した。 MS: m/z 437.59（MH＋）。
【０６０８】 実施例196 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,1,2−トリメチルプロピル
エステル
【化２８７】
【０６０９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,1,2−ト
リメチルプロピルエステルを合成した。 MS: m/z 425.58（MH＋）。
【０６１０】 実施例197 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチルシクロペンチルエ
ステル
【化２８８】
【０６１１】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−メチル
シクロペンチルエステルを合成した。 MS: m/z 423.56（MH＋）。
【０６１２】 実施例198 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−シクロヘキシル−1−メ
チルエチルエステル
【化２８９】
【０６１３】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−シクロ
ヘキシル−1−メチルエチルエステルを合成した。 MS: m/z 465.64（MH＋）。
【０６１４】 実施例199 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,4−ジメチル−4−ピペリ
ジニルエステル
【化２９０】
【０６１５】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1,4−ジメ
チル−4−ピペリジニルエステルを合成した。 MS: m/z 452.60（MH＋）。
【０６１６】 実施例200 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,4−フルオロフェニルエステ
ル
【化２９１】
【０６１７】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,4−フルオ
ロフェニルエステルを合成した。 MS: m/z 435.50（MH＋）。
【０６１８】 実施例201 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−メチルフェニルエステル
【化２９２】
【０６１９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−メチル
フェニルエステルを合成した。 MS: m/z 431.54（MH＋）。
【０６２０】 実施例202 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,フェニルエステル
【化２９３】
【０６２１】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,フェニル
エステルを合成した。 MS: m/z 417.51（MH＋）。
【０６２２】 実施例203 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−(メトキシカルボニル)フ
ェニルエステル
【化２９４】
【０６２３】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−(メト
キシカルボニル)フェニルエステルを合成した。 MS: m/z 475.55（MH＋）。
【０６２４】 実施例204 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−ピリジニルエステル
【化２９５】
【０６２５】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−ピリジ
ニルエステルを合成した。 MS: m/z 417.50（MH＋）。
【０６２６】 実施例205 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−,エチルエス
テル
【化２９６】
【０６２７】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−(トリフルオロメチ
ル)−,エチルエステルを合成した。 MS: m/z 423.44（MH＋）。
【０６２８】 実施例206 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,[5−[(ジメチルアミノ)メチ
ル]−2−フラニル]メチルエステル
【化２９７】
【０６２９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,[5−[(ジ
メチルアミノ)メチル]−2−フラニル]メチルエステルを合成した。 MS: m/z 478.60（MH＋）。
【０６３０】 実施例207 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−カルボキシ−2−メチル
プロピルエステル
【化２９８】
【０６３１】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−カルボ
キシ−2−メチルプロピルエステルを合成した。 MS: m/z 441.53（MH＋）。
【０６３２】 実施例208 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−(ジメチルアミノ)−2,2
−ジメチルプロピルエステル
【化２９９】
【０６３３】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,3−(ジメ
チルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルエステルを合成した。 MS: m/z 454.62（MH＋）。
【０６３４】 実施例209 プロパン二酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチルピロロ[3',
2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエ
チルエステルとの一無水物
【化３００】
【０６３５】 手順Ｑにより、プロパン二酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−
メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸
,1,1−ジメチルエチルエステルとの一無水物を合成した。 MS: m/z 483.57（MH＋）。
【０６３６】 実施例210 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−(ジメチルアミノ)−2−
メチルプロピルエステル
【化３０１】
【０６３７】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−(ジメ
チルアミノ)−2−メチルプロピルエステルを合成した。 MS: m/z 440.59（MH＋）。
【０６３８】 実施例211 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−(1H−イミダゾール−1−
イル)エチルエステル
【化３０２】
【０６３９】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−(1H−
イミダゾール−1−イル)エチルエステルを合成した。 MS: m/z 435.53（MH＋）。
【０６４０】 実施例212 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ベンゾフラニルメチルエ
ステル
【化３０３】
【０６４１】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,2−ベンゾ
フラニルメチルエステルをベンゾフラン−2−イルメタノールから合成した。 MS（APCL+）: m/z 471.2（MH＋）。
【０６４２】 実施例213 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(1R,2S)−2−(ジメチルアミ
ノ)−1−フェニルプロピルエステル
【化３０４】
【０６４３】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(1R,2S)−
2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピルエステルを(1R,2S)−ジメチルアミ
ノフェニルプロパン−1−オールから合成した。 MS（APCL+）: m/z 502.1（MH＋）。
【０６４４】 実施例214 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(1S,2R)−2−(ジメチルアミ
ノ)−1−フェニルプロピルエステル
【化３０５】
【０６４５】 手順Ｑにより、ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−
カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,(1S,2R)−
2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピルエステルを(1S,2R)−2−ジメチルア
ミノフェニルプロパン−1−オールから合成した。 MS（APCL+）: m/z 502.1（MH＋）。
【０６４６】 実施例215 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8
,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(4−フルオロフェニル)
シクロプロピルエステル
【化３０６】
【０６４７】 段階A:1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパノール
【化３０７】 1−フェニルシクロプロパノールの製造に関して、ＫuliNkOviCH,O. Ｇ.；SviR
idOv,S. Ｖ.；ＶAsilevskii,D. A.；SAvCHeNkO,A. Ｉ.；およびPRitytskAyA,Ｔ.
S.によりJ. ORg. CHem. ＵSSR（ＥNgl）1991；27（2）:250で報告されている手
順に従って、4−フルオロ安息香酸エチルエステル(65.72mmol、11.05ｇ)を1−(4
−フルオロフェニル)シクロプロパノール(5.34ｇ、53％)に黄色の液状物質とし
て転換した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）: δ 0.99−1.02(m,2H,シクロプロピルCH2),1.23−1.26
(m,2H,シクロプロピルCH2),2.22(bs,1H,OH),6.98−7.05(m,2H,ARH),7.26−7.32(
m,2H,ARH）。19 F NMR（CDCl3）: δ 117.09(d,J＝15.43Hz）。 MS（APCL+）: m/z 152.9（MH＋）。
【０６４８】 段階Ｂ:ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン
酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(4−フルオロフ
ェニル)シクロプロピルエステル 実施例47の段階Ｂからの手順に従って、1−(4−フルオロフェニル)シクロプロ
パノール(35.1mmol、5.34ｇ)およびピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ
]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,14A,15−デカヒドロ−2−メ
チル−,安息香酸との無水物（実施例86）(8.77mmol、3.90ｇ)をピロロ[3',2':5,
6][1]ベンゾピラノ[3,2−ｉ]キノリジン−1−カルボン酸,3,7,8,9,10,12,13,14,
14A,15−デカヒドロ−2−メチル−,1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピルエ
ステルに転換した。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
25−50％ 酢酸エチル／ヘキサン、次いで、30−50％ エーテル／ヘキサン）によ
り精製し、2,2,4−トリメチルペンタンから再結晶化させて、明るい黄色の固形
物質(0.364ｇ、9％)を得た。 融点:130−135℃。 IR(KBR) : 3302,2931,2857,1689,1515,1429,1221,1194,1147,1068cm−1。1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）: δ 1.13−1.60(m,13H,脂肪族CH),1.71−1.74(m,1H
,脂肪族CH),1.88(d,J＝13.18Hz,1H,脂肪族CH),2.36(d,J＝10.74Hz,1H,脂肪族CH)
,2.43−2.49(m,1H,脂肪族CH),2.53(s,3H,ARCH3),2.66−2.71(m,2H,脂肪族CH),2.
87−2.90(m,1H,脂肪族CH),3.22(dd,J＝18.31,6.84Hz,1H,脂肪族CH),6.61(d,J＝8
.79Hz,1H,ARH),7.04(d,J＝8.55Hz,1H,ARH),7.11−7.15(m,2H,ARH),7.28−7.32(m
,2H,ARH),11.57(s,1H,NH）。19 F NMR（DMSO−d6）: δ−117.03。 MS（APCL+）: m/z 475.2（MH＋）。 C29H31F1N2O3に関する分析 計算値 : C 73.40；H 6.58；F 4.00；N 5.90。 実測値 : C 73.58；H 6.79；F 3.93；N 5.52。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェイ・アール・ルーリー アメリカ合衆国02181マサチューセッツ州 ウェルズリー、ダミアン・ロード24番 (72)発明者 ブルース・デイビッド・ロス アメリカ合衆国48170ミシガン州プリマス、 ハント・クラブ・コート49255番 (72)発明者 ソン・ユンタオ アメリカ合衆国48108ミシガン州アナーバ ー、スプリング・レイク・ブールバード 4065番 (72)発明者 バラット・カリダス・トリベディ アメリカ合衆国48335ミシガン州ファーミ ントン・ヒルズ、オールドゲイト・コート 36955番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB03 CC07 DD02 DD08 EE02 FF02 FF03 GG01 HH01 4C086 AA01 AA03 CB22 MA09 NA14 ZB33 ZC55

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物、またはその医薬上許容される塩である{式中、 AはO、S、さらにXがC-R9であるとき、AはNR1であり； AがNR1であるとき、XはNであるか、または XはC-R9であり(ここでR9はハロゲン、水素、アルキル、-CF3、CH2F、CHF2、-(
    CH2)m-OR1、アリール、アリールアルキル、-(CH2)m-NR7R8、または 【化２】 であり、mは0から2の整数であって、mの存在は各々独立に0から2の整数であり、
    qは0から1の整数であり、かつ、rは0から3の整数である)； Yは水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、(CH2)m-NR7R8、-N(R1)-(C
    H2)v-C(R7R8)-アリール、またはOR10であり(ここで、R10は水素、アルキル、シ
    クロアルキル、アリール環と縮合したシクロアルキル、アリール、(CH2)sアリー
    ル、-CH2CF3、(CH2)tC(R7R8)-(CH2)uアリール、 【化３】 であり(ここで、sは1から3の整数であり、tは0から3の整数であり、uは0から3の
    整数であり、vは1から3の整数であり、かつ、wは0から2の整数である)； ZはCRまたはNであり； R1は水素またはアルキルであって、R1の存在は各々独立に水素またはアルキル
    であり； RおよびR2は各々独立に 水素、 アルキル、 ハロゲン、 -CN、 -NO2、 -(CH2)m-NR7R8、 -(CH2)m-COOR7、 -(CH2)m-CONR7R8、 【化４】 -(CH2)m-OR7、 -(CH2)m-SO2NR7R8、および -(CH2)m-S(O)pR7から選ばれており(ここで、R7およびR8の存在は各々独立に水
    素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CF3であるか、またはR7およびR8 はともに3から7原子の環を形成していてもよく、この環はO、SまたはNR1を含ん
    でもよく、かつ、pは0から2の整数であり； R3は水素またはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり； R5はアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアシルであるか；または R4およびR5はそれらが結合している原子とともに5から7原子の環を形成し； R6は水素またはアルキルであり； R5はR4と結合していない場合には、それらが結合している原子を有するR6とと
    もに5から7原子の環を形成することができ； N-R5はまた対応するN-オキシドでもあり； R11は水素またはアルキルであり； Nは1から3の整数であり； Jは1から2の整数であり、かつ、Yが水素、アルキル、アリールアルキル、また
    はアリールであるときJは整数0である （ただし、ピロロ[3',2':5,6][l]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸
    , 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル、-エチルエステルは含ま
    ない）}。
  2. 【請求項２】 R1が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1が水素であり、かつ XがC-R9である、 請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1が水素であり、かつ、 XがC-R9である(ここで、R9はアルキルである)、 請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はアルキルである)、 R4およびR5がそれらが結合している原子とともに5から7原子の環を形成し、か
    つ、 YがOR10である、 請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はアルキルである)、 R4およびR5がとともに6員環を形成し；かつ、 YがOR10である(ここで、R10はアルキル、アリールまたは-(CH2)sアリール、-(
    CH2)t-C(R7R8)-(CH2)uアリールである)、 請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1が水素であり、 XがC-R9であり(ここで、R9はMeである)、 R4およびR5がとともに6員環を形成し、 R6が水素であり、 Nが2であり、かつ、 YがOR10である(ここで、R10はアルキル、アリールであるか、またはR10は-(CH 2 )t-C(R7R8)-(CH2)u-アリールであり、ここでtは0であり、R7およびR8は各々独
    立に H、 アルキル、 -(CH2)vOHまたは(CH2)uCOOR7、および-(CH2)vNRlR2である(ここで、uおよびv
    は上記定義に同じ)、 請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カ
    ルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, メチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][I]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-ブロ
    モ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, プロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-メチルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2-ジメチルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロプロピルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1-ピペリジニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(フェニルメチル)-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 2-エチ
    ル-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 2-シク
    ロプロピル-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-プロピル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(2-メチルプロピル)-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチルエチルエステル; 2,6a,7-トリメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,7-ジ
    アザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 7-エチル-2,6a-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
    7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 6a-エチル-2,7-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
    7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 6a,7-ジエチル-2-メチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-3,
    7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 7-ベンジル-2,6a-ジメチル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-
    3,7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 2,7-ジメチル-6a-フェニル-7,8,9,10,10a,11-ヘキサヒドロ-3H,6aH-6-オキサ-
    3,7-ジアザ-シクロペンタ[a]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-e]インドール-1-カルボン酸, 8,9,11
    ,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; 3H,7H-ピロリジノ[1',8':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸, 8,9,11,12,1
    2a,13-ヘキサヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; 2-メチル-8,9,10,10a,11,12,12a,13-オクタヒドロ-3H,6aH,7H-6-オキサ-3,6b-
    ジアザ-ベンゾ[a]シクロペンタ[H]アントラセン-1-カルボン酸エチルエステル; 3H-ピリド[1",2":1'2']アゼピノ[3'2':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸, 7,8,9,10,12,13,14,15,15a,16-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルまたは7
    H-アゼピノ[1",2":1'2']ピリド[3',2':5,6]ピラノ[3,2-e]インドール-1-酢酸, 3
    ,8,9,10,11,13,14,15,15a,16-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアミド,8
    ,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-N-(フェニルメチル)-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアミド,
    N-エチル-8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボキシアルデヒ
    ド, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1−カルボキシアミド, 8,9,11,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-N,2-ジメチル-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 8,9,11
    ,12,13,13a,14,14a-オクタヒドロ-2-メチル-, (4-フルオロフェニル)-メチルエ
    ステル; インダゾール[4',5':5,6]ピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,1
    0,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,12,12-トリメチル-, フェニルメチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,10,10-トリメチル-, フェニルメチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フル
    オロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フル
    オロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエス
    テル; 12H-フロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-フ
    ルオロ-7,8,9,10,13,14,14a,15-オクタヒドロ-2-メチル-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 4,5-ジ
    フルオロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 4,5-ジ
    クロロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエ
    ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-4,5-ジメトキシ-2-メチル-, フェニルメチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,5-ジメチル-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4-ジメチル-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4-ジメチル-2,4-ジメチル-, 1-(4-フルオ
    ロフェニル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(メトキシカルボニル)フェ
    ニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-カルボキシフェニル)エチ
    ルエステル; 1-プロパンアミニウム,N,N,N-トリメチル-, 1-(3-カルボキシフェニル)エチル
    3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-ピロロ[3',2':5,6][1]ベン
    ゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-ニトロフェニル)メチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-シアノフェニル)エチルエ
    ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-[(ジメチルアミノ)カルボ
    ニル]フェニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]
    -フェニル]エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,1,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-フェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(メトキシカルボニル)フェニ
    ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2, -メチル-, (4-カルボキシフェニル)メチ
    ルエステル; 1-[3-(4-カルボキシ-ベンジルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-
    インドール-4-イルメチル]-1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-キノリジニリウム;
    クロリド; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(ヒドロキシメチル)フェニル
    ]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-2-カルボン酸, 3,78,9
    ,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ナフタレニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-(メトキシカルボニル)フェニ
    ル]-メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-(ヒドロキシメチル)フェニル
    ]-メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-カルボキシフェニル)メチル
    エステル); エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (3-カルボキシフェニ
    ル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':5,6
    ][1]-ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-[(ジメチルアミノ)メチル]フ
    ェニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [3-[(ジメチルアミノ)カルボニ
    ル]-フェニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [2-(4-モルホリニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2,6-ジフルオロフェニル)メチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1-フェニル-2,2,2-トリフルオ
    ロ)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(トリフルオロメチル)フェ
    ニル]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(ジメチルアミノ)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1-ピロリジニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(1-ナフタレニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロブチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロプロピルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-ピラジニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-キノリニル)エチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-ピリミジニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-クロ
    ロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルメチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 5-クロ
    ロ-3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル, 1-(4-フルオロフェニル
    )エチルエステル; キノリジニウム, 1-[[(4-フルオロフェニル)メトキシ]カルボニル]-5-ヒドロ
    キシ-2-メチル-1H-インドール-4-イル]メチル]-1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-
    , クロリド; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-1,2-ジメチル-, (4-フルオロフェニル)メチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルプロピルエステル; キノリジニウム, 1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-1-[[5-ヒドロキシ-2-メチル
    3-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-1H-インドール-4-イル]メチル]-, クロリド
    ; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (4-ニトロフェニル)メチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-フェニルエチルエステル
    ; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)エチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル
    -1-(トリフルオロメチル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)-1-メチ
    ルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロペンチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルシクロヘキシルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ヒドロキシメチル)フェニル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ヒドロキシフェニル)メチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(4-ピリジニル)エチルエ
    ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [6-(メトキシカルボニル)-2-ピ
    リジニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (6-カルボキシ-2-ピリジニル)メ
    チルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (6-カルボキシ-2-ピリ
    ジニル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2'
    :5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [5-(メトキシカルボニル)-3-ピ
    リジニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (5-カルボキシ-3-ピリジニル)メ
    チルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (5-カルボキシ-3-ピリ
    ジニル)メチル 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2'
    :5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]
    -3-イル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジメチルフェニル)エチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2R)-2-(ジメチルアミノ)-1-
    フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
    フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-ナフタレニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, ジフェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
    -1-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2-ジヒドロ-1-アセナフトレニ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロヘキシル(フェニル)メチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 9H-フルオレン-9-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタ
    レニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [(2R,3R)-3-フェニルオキシラニ
    ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-オキソ-1,2-ジフェニルエチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
    d]シクロヘプテン-5-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-メチルフェニル)フェニルメ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, シクロプロピル(4-フルオロフェ
    ニル)メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオ
    ピラン-4-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(2-ブロモフェニル)エチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロエチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [(2S,3S)-3-フェニルオキシラニ
    ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-1
    -(トリフルオロメチル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フル
    オロフェニル)-1-(トリフルオロメチル)エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-シクロペンチル-1-フェニルエ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-1-
    メチルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1-フェニル-2-プロピ
    ニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジフェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1,2-ジフェニル
    エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)シクロ
    ヘキシルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2-ジフェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニル-2-プロピニルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [1,1'-ビフェニル]-4-イルメチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,2,3,4-テトラヒドロ-7,8-ジメ
    トキシ-2-メチル-4-イソキノリニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[3-(ジメチルアミノ)フェニル
    ]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチル-2-ピラジニルエチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-(ジプロピルアミノ)-1,1-ジメ
    チル-2-ブチニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
    -1-イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
    フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [4-(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (4-クロロフェニル)メチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, フェニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ヒドロキシエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (3-メチルフェニル)メチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-フェニルエチルエステル
    ; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-フェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボチオ酸, 3,7,
    8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, S-(フェニルメチル)エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-[4-(トリフルオロメチル)フェ
    ニル]-エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(ペンタフルオロフェニル)エ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジフルオロフェニル)エ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(2-フラニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(4-モルホリニル)-1-フェニル
    エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-(2-フラニル)エチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニ
    ルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(3-ピリジニル)エチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (S)-カルボキシ(フェニル)メチ
    ルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (S)-カルボキシ(フェ
    ニル)メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':
    5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-2-メトキシ-2-オキソ-1-フ
    ェニルエチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (R)-カルボキシ(フェニル)メチ
    ルエステル; エタンアミニウム, 2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-, (R)-カルボキシ(フェ
    ニル)メチル, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':
    5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸(1:1)との塩; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-ピリジニル)エチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-ピリジニル)エチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-チエニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-(4-フルオロフェニル)エ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R)-1-(4-フルオロフェニル)エ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-エトキシ-2-オキソエチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-フラニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-ニトロフェニル)メチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-フラニルメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-クロロフェニル)エチルエ
    ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, カルボキシメチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2,6-ジクロロフェニル)エチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(2-メトキシフェニル)エチル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(5-カルボキシ-3-ピリジニル)
    エチルエステル; 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-
    2-メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)カルボ
    ニル]オキシ]メチル]-, ジエチルエステル; 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-
    2-メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)カルボ
    ニル]オキシ]メチル]-; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-クロロ-5-ニトロフェニル)メ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (2-クロロ-5-ニトロフェニル)メ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (5-アミノ-2-クロロフェニル)メ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-酢酸, 3,7,8,9,10,1
    2,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-α-オキソ-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2,4,5-トリメチル-, フェニルメチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1-ジメチル-2-プロピニルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル
    エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-
    イルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチル-1-フェニルエチルエス
    テル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルシクロヘキシルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,1,2-トリチルプロピルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-メチルシクロペンチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-シクロヘキシル-1-メチルエチ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1,4-ジメチル-4-ピペリジニルエ
    ステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 4-フルオロフェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-メチルフェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, フェニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(メトキシカルボニル)フェニ
    ルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-ピリジニルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-, エチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, [5-[(ジチルアミノ)メチル]-2-
    フラニル]メチルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-カルボキシ-2-メチルプロピル
    エステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチ
    ルプロピルエステル; プロパン二酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチルピロロ[3',
    2':5,6][1]-ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 1,1-ジメチルエチ
    ルエステルとのモノ無水物; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプ
    ロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-(1H-イミダゾール-1-イル)エ
    チルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 2-ベンゾフラニルメチルエステ
    ル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1R,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-
    フェニルプロピルエステル; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S,2R)-2-(ジメチルアミノ)-1-
    フェニルプロピルエステル;および ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 1-(4-フルオロフェニル)シクロ
    プロピルエステル; からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン, 3,7
    ,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-またはピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラ
    ノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-
    2-メチル-なる名前の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物、またはピロロ[3',2':5,6][1]ベン
    ゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカ
    ヒドロ-2-メチル-, エチルエステルを、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または
    担体との混合物で含む、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物、またはピロロ[3',2':5,6
    ][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,
    15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルまたは医薬上許容されるそのれらの
    塩を投与することを含む、哺乳類のケモカイン受容体活性を調節する方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の化合物、またはピロロ[3',2':5,6
    ][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,
    15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルまたは医薬上許容されるそのれらの
    塩を投与することを含む、哺乳類のCCＲ−５ケモカイン受容体活性を調節する方
    法。
  13. 【請求項１３】 処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の請求項１記載の
    化合物、またはピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボ
    ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルま
    たは医薬上許容されるそのれらの塩を投与することを含む、HIVによる感染を予
    防する、HIVによる感染を治療する、エイズの発症を遅延させるまたはエイズを
    治療するための方法。
  14. 【請求項１４】 処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の請求項１記載の
    化合物、またはピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボ
    ン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, エチルエステルま
    たは医薬上許容されるそのれらの塩を投与することを含む、炎症性疾患を治療す
    るための方法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物とエイズの予防または治療に有用な１以上の
    薬剤の組み合わせ。
  16. 【請求項１６】 ピリジニウム, 3-[[[(3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカ
    ヒドロ-2-メチルピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-イル)
    カルボニル]オキシ]メチル]-1-メチル-, メタンスルホネート; ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジニウム, 3,7,8,9,10,12,1
    3,14,14a,15-デカヒドロ-2,11-ジメチル-1-[(S)-(1-フェニルエトキシ)カルボニ
    ル]-, メタンスルホネート;および ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-カルボン酸, 3,7,8,
    9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, (1S)-1-フェニルエチルエステル
    , 11-オキシド: から選択される化合物。
  17. 【請求項１７】 ピロロ[3',2':5,6][1]ベンゾピラノ[3,2-i]キノリジン-1-
    カルボン酸, 3,7,8,9,10,12,13,14,14a,15-デカヒドロ-2-メチル-, 安息香酸と
    の無水物なる名前の化合物。
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