JP2002525264A - ドネペジルおよび関連化合物の製造のための新規方法および中間体 - Google Patents

ドネペジルおよび関連化合物の製造のための新規方法および中間体

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JP2002525264A JP2000564937A JP2000564937A JP2002525264A JP 2002525264 A JP2002525264 A JP 2002525264A JP 2000564937 A JP2000564937 A JP 2000564937A JP 2000564937 A JP2000564937 A JP 2000564937A JP 2002525264 A JP2002525264 A JP 2002525264A
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ザルツマン，イゴル
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フイネテク・リミテツド
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式［Ｉ］の化合物もしくはその塩：［式中、Ｒ1は、Ｎ−アシル−４−ピペリジル；Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジル；４−ピペリジル；Ｎ−アルキル−４−ピペリジル；Ｎ−ベンジル−４−ピペリジル；Ｎ−（ω−アラルキル）−４−ピペリジル；４−ピリジルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なっていて、そして各々は、水素、直鎖もしくは分枝アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ベンジルチオ、アシルアミノ、フタルイミドもしくはハロゲンを表し；ｎは、１，２もしくは３であり；ｍは、１，２，３，４もしくは５である］のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の新規な製造方法に関する。この方法は、式［ＩＩ］の化合物もしくはその塩［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりであり；Ｒ2は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノ、Ｎ−置換アミノカルボニル基もしくは水素から選ばれ；Ｒ3は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノもしくはＮ−置換アミノカルボニル基から選ばれる］の、場合によっては酸および／または溶媒の存在下での環化を含む。本発明により製造される化合物の種類のもっとも強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の１つは、ドネペジルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 発明の分野 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（抗ＡｃｈＥ）、例えばドネペ
ジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）の新規な製造方法、この方法において使用される若
干の新規中間体およびそれらの製造に関する。
【０００２】 発明の背景 痴呆は、記憶、思考、適応、理解、計算、学習能力、言語および判断を含む多
数の高度な中枢機能の障害である慢性進行性の器質的精神障害である。アルツハ
イマー病は、痴呆のもっとも普通の原因であり、そして特殊な神経細胞の変性、
神経斑の存在および神経原繊維濃縮体を特徴とする。広い多数の症例では、診断
は、臨床的根拠においてのみなされ、その場合、より正確にはアルツハイマー型
の老人性痴呆（ＳＤＡＴ）と呼ばれるけれども、アルツハイマー病の決定的診断
は、脳組織におけるこれらの特徴的な病理学的特色の実証を必要とする。
【０００３】 種々の試みが、薬物により老人性痴呆を治療するために行われてきた。式［Ｘ
］の化合物（スキーム１）が、高いアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を保持
していることが見い出された（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖ．３８，４８１（１９９５））。この種類のもっとも強力
なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（抗ＡｃｈＥ）の１種はドネペジル（Ｅ２
０２０）［ＶＩＩ］である。
【０００４】
【化８】
【０００５】 ドネペジルは、ＳＤＡＴによる痴呆を和らげるために穏やかに使用される新規
な薬物治療である。ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ、アセチルコリ
ンの代謝に関与する酵素を阻害することによって作用し、それによって神経伝達
レベルを増進する。
【０００６】 化合物［Ｘ］への一般的合成経路は、環式芳香族ケトン［ＸＩ］と１−置換４
−（ω−ホルミルアルキル）ピペリジン［ＸＩＩ］との縮合、続く得られた化合
物［ＸＩＩＩ］の還元を含む（スキーム１）（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖ．３８，４８１（１９９５）：Ｅｉｓａｉ
Ｃｏ．，米国特許第５，１００，９０１号）。
【０００７】
【化９】
【０００８】 発明の概要 本発明は、式［Ｉ］の化合物もしくはその塩：
【０００９】
【化１０】
【００１０】 ［式中、 Ｒ1は、Ｎ−アシル−４−ピペリジル；Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリ
ジル；４−ピペリジル；Ｎ−アルキル−４−ピペリジル；Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジル；Ｎ−（ω−アラルキル）−４−ピペリジル；４−ピリジルであり； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なっていて、そして各々は、水素、直鎖も
しくは分枝アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベ
ンジルオキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ベンジルチオ、ア
シルアミノ、フタルイミドもしくはハロゲンを表し； ｎは、１，２もしくは３であり； ｍは、１，２，３，４もしくは５である］ の製造方法であって、 式［ＩＩ］の化合物もしくはその塩
【００１１】
【化１１】
【００１２】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりであり； Ｒ2は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノ、Ｎ−置換アミノカ
ルボニルもしくは水素から選ばれ； Ｒ3は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノもしくはＮ−置換ア
ミノカルボニルから選ばれる］ の、場合によっては酸および／または溶媒の存在下での環化を含んでなる方法、
に関する。
【００１３】 本発明によれば、一つの鏡像異性体に富んだ式［Ｉ］の化合物もしくはその塩
は、式［ＩＩ］（式中、Ｒ2およびＲ3が異なる）の光学的に純粋な化合物の環化
によって製造される。
【００１４】 また、本発明は、式［ＩＩ］：
【００１５】
【化１２】
【００１６】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｍおよびｎは、先に定義されたとお
りである］ の新規な化合物であって、その塩およびその光学的に活性な鏡像異性体を含む化
合物に関する。
【００１７】 さらに本発明は、式［ＩＩＩ］
【００１８】
【化１３】
【００１９】 ［式中、 Ｘは、容易に脱離する基である］ の化合物を、式［ＩＶ］
【００２０】
【化１４】
【００２１】 の化合物と、強塩基の存在下で反応させることを含む、化合物［ＩＩ］の製造方
法に関する。
【００２２】 あるいはまた、式［Ｖ］
【００２３】
【化１５】
【００２４】 の化合物は、式［ＶＩ］
【００２５】
【化１６】
【００２６】 の化合物と、強塩基の存在下で反応されるが、 この場合、すべての上式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、
ｍおよびｎは、先に定義されたとおりである。
【００２７】 その他のアプローチによれば、式［ＩＩ］の化合物は、式［ＶＩＩＩ］もしく
は［ＩＸ］の化合物またはそれらの混合物
【００２８】
【化１７】
【００２９】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、先に定義されたとおりである］
の水素化によって製造することができる。
【００３０】 発明の詳細な記述 式［Ｉ］および式［ＩＩ］の化合物は、以下の反応スキームおよび記述におい
て記されるように製造することができる。特に指示されなければ、以下の反応ス
キームおよび記述において示されるか、または述べられる式［Ｉ］，［Ｉａ］，
［ＩＩ］，［ＩＩａ］，［ＩＩＩ］，［ＩＩＩａ］，［ＩＶ］，［ＩＶａ］，［
Ｖ］，［Ｖ］，［ＶＩ］，［ＶＩＩ］，［ＩＸ］，［ＸＸ］，［ＸＸ］，［ＶＩ
ＩＩａ］，［ＩＸａ］，［ＸＶＩＩＩａ］，［ＸＩＸａ］の化合物における意味
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎおよびｍは、先に定義されたとお
りである。
【００３１】 スキーム２は、式［Ｉ］の化合物もしくはその塩の、式［ＩＩ］の化合物もし
くはその塩の環化による製造方法に関する：
【００３２】
【化１８】
【００３３】 前方法が、光学的に純粋な式［ＩＩ］（Ｒ2およびＲ3は異なる）の化合物を用
いて実施される場合は、得られる生成物は、一つの鏡像異性体に富んだ式［Ｉ］
の化合物もしくはその塩である。
【００３４】 本発明によれば、エステル、アミド、シアノもしくはエーテル保護基は、出発
化合物［ＩＩ］もしくは所望の化合物［Ｉ］のいずれかにおける環化反応の条件
下で加水分解することができる。
【００３５】 好ましくは、環化は、予め加水分解された化合物［ＩＩ］（式中、Ｒ2は水素
もしくはカルボキシル基であり、そしてＲ3はカルボキシル基である）を用いて
実施される。
【００３６】 より好ましくは、化合物［ＩＩ］（Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＯＯＨ）の該環化は、場
合によってはＲ3カルボキシル基のハロカルボニル基への予めの誘導体化により
、フリーデル−クラフト反応条件下で実施される。
【００３７】 好ましくは、本発明の環化は、プロトン性酸（ｐｒｏｔｉｃ ａｃｉｄ）もし
くはルウス酸もしくはそれらの混合物の存在下で実施される。そのような酸の例
は、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸、フルオロ
−もしくはクロロスルホン酸、硫酸、フッ化水素、塩化水素、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン、フッ化ホウ素、五酸化
リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニルおよび塩化スル
フリルである。
【００３８】 本発明の環化は、溶媒の存在下で実施することができる。好ましくは、溶媒は
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン
、エーテルもしくはそれらの混合物から選ばれる。
【００３９】 製薬的に重要な式［Ｉａ］の化合物は、スキーム３にしたがって得られる：
【００４０】
【化１９】
【００４１】 対応するエステル［ＸＩＶ］および［ＸＶＩＩ］の加水分解によって得られる
式［ＸＶ］および［ＸＶＩ］の酸は、高い収率と純度において，環化されてドネ
ペジル［ＶＩＩ］を生成する（スキーム４）。
【００４２】
【化２０】
【００４３】 その他の態様によれば、本発明は、先のスキーム２において示される環化にお
いて使用される光学的に活性な鏡像異性体（Ｒ2≠Ｒ3）を含む新規な式［ＩＩ］
の化合物に関する。
【００４４】 下記スキーム５および６は、新規な式［ＩＩ］の化合物の製造方法に関する。
【００４５】
【化２１】
【００４６】
【化２２】
【００４７】 スキーム５および６に関して、式［ＩＩＩ］，［ＩＶ］，［Ｖ］，［ＶＩ］，
［ＸＶＩＩＩ］，［ＸＩＸ］，［ＸＸ］，［ＸＸＩ］の化合物は、当業者には周
知である方法によって製造することができる。
【００４８】 上式（スキーム５）において、Ｘは、容易に脱離する基を表し、そしてスルホ
ン酸基もしくはハロゲンであってもよい。好ましくは、Ｘは塩素および臭素から
選ばれる。
【００４９】 スキーム５による反応は、強塩基、例えば金属アルコキシド、金属アミド、金
属水素化物もしくはそれらの混合物の存在下で通常実施される。もっとも好まし
くは、強塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドもし
くはそれらの混合物から選ばれる。
【００５０】 スキーム６によるカップリング反応は、塩基の存在下で通常実施される。好ま
しくは、塩基は、金属炭酸塩、金属アルコキシド、金属アミドもしくは金属水素
化物から選ばれる。より好ましくは、塩基は、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはそれらの混合物から選ばれる。
【００５１】 スキーム６において示されるカップリング反応の生成物、すなわち化合物［Ｖ
ＩＩＩ］および［ＩＸ］は、反応条件下で異性化することができ異性体混合物も
しくは熱力学的により安定な異性体のいずれかを生成する。
【００５２】 先の方法は、溶媒なしでも、または有機溶媒もしくは水の存在下でも実施する
ことができる。有機溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−
ピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールもしくはそれらの混合物から選
ばれる。
【００５３】 スキーム６の化合物［ＶＩＩＩ］および［ＩＸ］は、接触水素化によって還元
することができる。遷移金属が、該接触水素化における触媒として使用できる。
好ましくは、Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｈ，ＲｕもしくはＮｉが使用される。この方法にお
いて、若干のＲ1基が還元される（例えば、４−ピリジルが４−ピペリジルに。
そのような場合には、ピペリジル基の窒素を保護することが好適である）。
【００５４】 式［ＩＩａ］の化合物（スキーム３）は、次のスキーム７および８において示
されるように、化合物［ＩＩＩａ］および［ＩＶａ］から製造されてもよい。
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】 ドネペジルの合成において使用できる化合物［ＸＩＶ］および［ＸＶＩＩ］（ スキーム４ ）は、スキーム９かスキーム１０のいずれかにより製造されてもよい
。
【００５８】
【化２５】
【００５９】
【化２６】
【００６０】 一つの鏡像異性体に富んだ式［Ｉ］の化合物は、光学的に純粋な化合物［ＩＩ
］から得られ（スキーム２）、これは、順次、次の反応のいずれかによって、［
ＩＩ］（Ｒ2≠Ｒ3）のラセミ混合物から得られる： ・ 光学的に純粋な酸によるジアステレオマー結晶化、続く数回の再結晶化およ
び所望の生成物の回収； ・ 光学的に純粋なアミンによるジアステレオマー結晶化（Ｒ2もしくはＲ3＝Ｃ
ＯＯＨの場合）、続く多数の再結晶化および所望の生成物の回収； ・ 光学的に活性な溶媒における分割； ・ 酵素的分割。
【００６１】 さらにまた、光学的に純粋な生成物［ＩＩ］の収率を増大するために、望まし
くない鏡像異性体はラセミ化され、そして再使用されてもよい。
【００６２】 本発明は、次の限定するものではない実施例によって、より詳細に記述される
であろう。 実施例１ ドネペジル（ＶＩＩ）の製造
【００６３】
【化２７】
【００６４】 １．１ （４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル［ＸＸＩＸａ］の製造 メタノール（９ Ｌ）中（４−ピリジルメチレン）マロン酸ジメチル［ＸＸＶ
ＩＩＩａ］（９２５ｇ）溶液を、氷酢酸（３６０ｍｌ）および活性炭素に担持さ
れる１０％パラジウム触媒（９２．５ｇ）の存在下で６０℃、２００ｐｓｉにお
いて水素化した。触媒を濾別し、そして酢酸塩の形態で得られる表題の化合物の
溶液を、直接次の段階において使用した。
【００６５】 １．２ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル［ＸＸＩ
Ｉａ］の製造 炭酸ナトリウム（１，５５０ｇ）および塩化ベンジル（５８２．３ｇ）を、前
段階からの（４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル［ＸＸＩＸａ］の酢酸塩
の溶液に添加した。得られたスラリーを１２時間６０−６５℃において撹拌し、
そして減圧下で蒸発した。水を残渣に添加し、そして混合物をジクロロメタンで
抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラ
ムを通過させ、そして減圧下で蒸発した。残渣をヘキサンで洗浄し、そして減圧
下で乾燥して（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル［ＸＸ
ＩＩａ］を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０−１．３７（ｍ，３Ｈ
），１，５０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．
８３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ
，６Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）． １．３ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル（３，４
−ジメトキシベンジル）［ＸＩＶａ］の製造 前段階において得られた、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中（Ｎ−ベンジル−４−ピペ
リジルメチル）マロン酸ジメチル［ＸＸＩＩａ］（４３．５ｇ））溶液を、鉱油
（７．０ｇ）中水素化ナトリウム６０％懸濁液およびＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合
物に滴下した。水素の発生が停止後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中塩化３，４−ジメ
トキシベンジル［ＩＩＩｂ］（３０．７ｇ）を、この混合液に滴下した。得られ
る混合液を３時間還流し、次いで室温まで冷却した。２０ｍｌＴＨＦ中無水エタ
ノール（５ｍｌ）溶液を、注意しつつこの混合液に、水素の発生が停止するまで
添加した。次いで、反応混合液を約半量まで減圧下で濃縮し、氷と５％クエン酸
水溶液の混合液で処理し、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。生
成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして蒸発乾固させて、（Ｎ−ベンジル−
４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル（３，４−ジメトキシベンジル）［Ｘ
ＩＶａ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１，３９−１
．６０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．８２−２．０２
（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．１８（ｓ
，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ
），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．
７８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ）． （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメトキシベンジ
ル）塩酸塩［ＸＩＶｃ］を、［ＸＩＶａ］から標準の操作によって得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３−２．２２（ｍ，７Ｈ），２．４２−２．７
０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３
．６７（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０７
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（
ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．７３（ｍ，２Ｈ
），１２．３２（ｍ，１Ｈ）． １．４ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメト
キシベンジル）ｐ−トルエンスルホン酸塩［ＸＶａ］の製造 （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジメチル（３，４−ジメト
キシベンジル）［ＸＩＶａ］（３６．０ｇ）、８５％水酸化カリウム（２５．３
ｇ）、メタノール（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合液を、２０時間撹拌
下で還流した。混合液を真空下で蒸発し、そして残留水溶液を、水１００ｍｌ中
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００．０ｇ）の０−５℃における撹拌溶液
に滴下した。沈殿した固形物を濾別し、冷水で洗浄し、そして乾燥して（Ｎ−ベ
ンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメトキシベンジル）ｐ−
トルエンスルホン酸塩［ＸＶａ］を得た。
【００６６】 １．５ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造 五酸化リン（１．０ｇ）をメタンスルホン酸（１０．０ｇ）中に９０℃におい
て溶解した。（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメ
トキシベンジル）ｐ−トルエンスルホン酸塩［ＸＶａ］（２．０ｇ）をその溶液
に５５℃において添加した。混合液を５５−６５℃で２時間激しく撹拌し、そし
て砕氷上に注いだ。得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を５％
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。粗ドネペジルをシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９６：４ｖ／ｖ）によって精製し
て、ドネペジル［ＶＩＩ］を得た。1Ｈ ＮＭＲは文献と一致している。 実施例２ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造
【００６７】
【化２８】
【００６８】 ２．１ （４−ピペリジルメチレン）マロン酸ジエチル［ＸＸＩＸｂ］の製造 無水エタノール（１ Ｌ）中（４−ピリジルメチレン）マロン酸ジエチル［Ｘ
ＸＶＩＩＩｂ］（９７．６ｇ）溶液を、氷酢酸（３５．５ｇ）および活性炭素に
担持される１０％パラジウム触媒（９．７ｇ）の存在下で６０℃、２００ｐｓｉ
において２０時間水素化した。触媒を濾別し、そして酢酸塩の形態で得られる表
題の化合物の溶液を、直接次の段階において使用した。
【００６９】 ２．２ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル［ＸＸＩ
Ｉｂ］の製造 塩化ベンジル（５４．４ｇ）および炭酸ナトリウム（１４９．４ｇ）を、前段
階からの（４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル［ＸＸＩＸｂ］の酢酸塩の
溶液に添加した。得られたスラリーを１２時間６０−６５℃において撹拌し、そ
して減圧下で蒸発した。水を残渣に添加し、そして得られた混合物をジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲ
ルカラムを通過させ、そして減圧下で蒸発した。得られた残渣をヘキサンで洗浄
し、そして減圧下で乾燥して（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸
ジエチル［ＸＸＩＩｂ］を得た。
【００７０】 （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル塩酸塩［ＸＸＩＩ
ｃ］を、（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル［ＸＸＩＩ
ｂ］から標準操作によって得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１１（ｔ，
６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−２．０
５（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），３．３３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．０３（ｑ
，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２８
（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），１１．６７（ｍ，１Ｈ）． ２．３ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル（３，４
−ジメトキシベンジル）［ＸＩＶｂ］の製造 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエ
チル［ＸＸＩＩｂ］（１１．３ｇ）溶液を、鉱油（１．９５ｇ）中水素化ナトリ
ウム６０％懸濁液およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物に滴下した。水素の発生が
停止した後、塩化３，４−ジメトキシベンジル［ＩＩＩｂ］（７．３ｇ）を、こ
の混合液に添加し、そして得られる混合液を１２時間２０−２５℃で撹拌した。
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中無水エタノール（１ｍｌ）溶液を、注意しつつこの冷混合
液に、水素の発生が停止するまで撹拌下で添加した。次いで、反応混合液を約半
量まで減圧下で濃縮し、そして氷と５％クエン酸水溶液の混合液で処理し、続い
て炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ
て、（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル（３，４−ジメ
トキシベンジル）［ＸＩＶｂ］を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１９
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１，３８−
１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．８２−２
．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１
９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ
，３Ｈ），４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５２−６．６５（ｍ，
２Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル（３，４−ジメト
キシベンジル）塩酸塩［ＸＩＶｄ］を、（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル
）マロン酸ジエチル（３，４−ジメトキシベンジル）［ＸＩＶｂ］から標準操作
にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１６（ｔ，６Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８５−２．１３（ｍ，
２Ｈ），２．３５−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．２５−
３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９
７−４．２０（ｍ，６Ｈ），６．４４−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６
４（ｍ，２Ｈ），１２．１３（ｍ，１Ｈ）． ２．４ （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメト
キシベンジル）［ＸＶ］の製造 （Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸ジエチル（３，４−ジメト
キシベンジル）［ＸＩＶｂ］（３６．０ｇ）、８５％水酸化カリウム（２３．９
ｇ）、９６％エタノール（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合液を、２０時
間還流した。エタノールの蒸発後、残留水溶液を、０−５℃において３２％塩酸
によりｐＨ４に酸性化した。沈殿した固形物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥
して（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン酸（３，４−ジメトキシベ
ンジル）［ＸＶ］を得た。ＮＭＲ1 Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．８１−１．０
９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，３Ｈ
），１．７４−１．９３（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
１０．７Ｈｚ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ
，６Ｈ），６．５６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｂｒ．ｓ
，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｍ，５Ｈ）；Ｎ
ＭＲ1 Ｈ（ＮａＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ １．１０−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．４２
−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．
６０−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），
１０．７８（ｍ，１Ｈ）． ２．５ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造 五酸化リン（１．０ｇ）をメタンスルホン酸（１０．０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）
に添加し、そして混合液を９０℃で撹拌して五酸化リンを完全に溶解した。混合
液を、５５℃に冷却し、そして（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）マロン
酸（３，４−ジメトキシベンジル）［ＸＶ］（２．０ｇ）を１０分間かけて添加
した。得られた混合液を５５−６５℃で２時間激しく撹拌した。反応混合液を砕
氷上に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗ドネ
ペジルをシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール１００：０〜９６：４）によって精製して、ドネペジル［ＶＩＩ］を得た
。ＮＭＲ1 Ｈ（ＣＤＣｌ3）は文献と一致している。 実施例３ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造
【００７１】
【化２９】
【００７２】 ３．１ ３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］の
製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）を装着し
た１００Ｌガラス反応器に、ベラトラアルデヒド(veratraldehyde)（１４４５．
５ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（１９５０．０ｇ）およびジクロロメタン（２
６．７６ｋｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。この撹拌混合液に、温度
を−５℃〜０℃に維持しながらジクロロメタン（６７００ｇ）中塩化チタン（Ｉ
Ｖ）（３３００ｇ）溶液を滴下した。混合液を、同温度でさらに１．５時間撹拌
した。この撹拌混合液に、温度を−５〜０℃に維持しながらトリエチルアミン（
３５２１ｇ）を滴下した。得られた混合液を、同温度でさらに０．５時間撹拌し
た。反応混合液を、２０−２５℃の水中に撹拌下で注入した。有機層を分離し、
そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および再度水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、シリカゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色オ
イルとしての３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２０−１．３９（ｍ，９Ｈ），３．７９（ｓ
，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｐ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４
．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
，６．９７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ）． ３．２ （３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩ
Ｉａ］の製造 機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した５０Ｌガラス反応
器に、３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］（４４
５０ｇ）および無水エタノール（２３．２Ｌ）を負荷し、そしてアルゴンを満た
した。混合液の温度を０〜５℃に維持しながら、無水エタノール（４．６Ｌ）中
ホウ水素化ナトリウム（１６９．８ｇ）溶液を、撹拌下で混合液に滴下した。得
られた混合液を、１５〜２０℃で３．５時間撹拌した。氷酢酸（５１４．０ｇ）
を１５〜２０℃における混合液に滴下した。反応混合液を、同温度で０．５時間
撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（７．７Ｌ）
および水（７．７Ｌ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、そして水層をジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色オイ
ルとしての（３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩ
Ｉａ］を得たが、これはさらに精製しなかった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１
９−１．２７（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，６Ｈ），６．５５−
６．７０（ｍ，３Ｈ）． ３．３ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピリジル）アクリ
ル酸エチル［ＸＸＶａ］および３，４−ジメトキシ−α−（４−ピリジルメチル
）ケイ皮酸エチル［ＸＸＶＩａ］の異性体混合物の製造 機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した２０Ｌガラス反応
器に、（３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩＩａ
］（４４００ｇ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１６３３ｇ）を負
荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液の温度を１０〜１５℃に維持しながら
、水（４９００ｇ）中炭酸カリウム（４９００ｇ）溶液を、撹拌下で混合液に滴
下した。得られた混合液を、１５〜２０℃で一夜撹拌し、そして同温度で３時間
撹拌せずに維持した。上部の有機層を分離し、そして水を水層に添加した。得ら
れた水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除
去して、黄色オイルとしての［ＸＸＶａ］および［ＸＸＶＩａ］を得た。混合物
は、さらなる精製なしに次の段階において使用した。
【００７３】 ［ＸＸＶａ］および［ＸＸＶＩａ］の分析サンプルを、シリカゲルにおけるカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜０：１００ｖ／ｖ
）によって混合物から分離した。 ［ＸＸＶａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．７５−３．８５（ｍ，８Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．５５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）． ［ＸＸＶＩａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ）
，７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ） ３．４ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロ
ピオン酸エチル［ＸＸＶＩＩａ］の製造 １８Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される
１０ｗｔ．％パラジウム（６０．０ｇ），酢酸ナトリウム（１８０ｇ）、氷酢酸
（３３０ｇ）、［ＸＸＶａ］と［ＸＸＶＩａ］の混合物（１２００ｇ）、無水エ
タノール（１２Ｌ）を負荷し、そして窒素および水素を連続して満たした。水素
化を９０℃で水素圧２５０ｐｓｉにおいて実施した。次いで、反応器を室温まで
冷却し、そして触媒を濾別した。得られた［ＸＸＶＩＩａ］の溶液を、さらなる
精製なしに次の段階のために使用した。 ［ＸＸＶＩＩａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ），０．８０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１，４５−１．８０（ｍ，３Ｈ
），２．３５−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５５
−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ） ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロピオン酸
エチル塩酸塩［ＸＸＶＩＩｂ］を、標準方法によって［ＸＸＶＩＩａ］から製造
した。 ［ＸＸＶＩＩｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），１．３０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，５Ｈ
），３．４１（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），
４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６
．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０５−９．２５（ｍ，１Ｈ），９．
４０−９．６０（ｍ，１Ｈ） ３．５ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩａ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーに連結したコ
ンデンサーを装着した２０Ｌガラス反応器に、前段階からの［ＸＸＶＩＩａ］溶
液、炭酸ナトリウム（９３０ｇ）および塩化ベンジル（５１１．３ｇ）を負荷し
、そしてアルゴンを満たした。混合液を６０〜６５℃で８時間撹拌し、そして減
圧下で蒸発した。水（６Ｌ）およびトルエン（３Ｌ）を残渣に添加した。混合液
を、固相が完全に消えるまで室温で撹拌した。有機層を分離し、そして水層をト
ルエンで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発して、［ＸＶＩＩａ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
０−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．
００（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ，ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８０
（ｓ，８Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５−６．６５（
ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（ｓ，５Ｈ） ３．６ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩ］の製造 機械撹拌機、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装着した１００
Ｌガラス反応器に、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル
−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩａ］（２９３８ｇ）、９０％
水酸化カリウム（６５６．０ｇ）、メタノール（６３２７ｇ）および水（３１６
３ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を２時間撹拌下で還流し、
容量約１１Ｌまで減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２ｘ２．５Ｌ）で洗浄した
。水層を２０％クエン酸水溶液でｐＨ８まで酸性化し、そしてジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶
媒を減圧下で除去した。結晶性残渣をアセトンで粉砕し、濾別し、フィルター上
を冷アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト結晶として２−
（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロ
ピオン酸［ＸＶＩ］を得た。
【００７４】 ３．７ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装
着した５０Ｌガラス反応器に、五酸化リン（１２４７ｇ）およびメタンスルホン
酸（１１９３８ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を７０〜８０
℃において完全に均質にまるまで撹拌した。ジクロロメタン（２．６Ｌ）および
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）
プロピオン酸［ＸＶＩ］（２４５０ｇ）を、３５〜４０℃でこの混合液に添加し
た。得られた混合液を１時間還流下で撹拌した。機械撹拌機を装着した１００Ｌ
ガラス反応器に砕氷（１７．８ｋｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。冷
反応混合液を氷に添加し、混合液を１５分間撹拌した。水（１１Ｌ）中９０％水
酸化カリウム溶液を、必要ならば反応混合液に砕氷を添加して温度を１０〜１５
℃に維持しながら混合液に滴下した。ジクロロメタン（９Ｌ）を混合液に添加し
、そして得られた混合液を１５〜２０℃で０．５時間撹拌した。有機層を分離し
、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、短いシリカゲルを通過させ、そして減圧下で蒸発した。残渣をジ
イソプロピルエーテルに溶解した。得られた溶液を、室温で一夜そして０〜５℃
で２時間維持した。沈殿した結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
そして減圧下で乾燥してドネペジル［ＶＩＩ］を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）は文献と一致している。
【００７５】 実施例４ ５，６−ジメトキシ−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジルメチ
ル）−１−オキソインダン［ＸＸＸＩＶ］の製造
【００７６】
【化３０】
【００７７】 ４．１ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロ
ピオン酸［ＸＸＸＩＩ］の製造 ２Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される１
０ｗｔ．％パラジウム（４．０ｇ），氷酢酸（２０．８ｇ）、２−（３，４−ジ
メトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸［Ｘ
ＶＩ］（８６．０ｇ）およびメタノール（１．０Ｌ）を負荷し、そして窒素およ
び水素を連続して満たした。水素化を６０℃で水素圧１００〜１５０ｐｓｉにお
いて２．５時間実施した。反応器を室温まで冷却し、そして触媒を濾別した。得
られた溶液を減圧下で蒸発して、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（
４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ０．９０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７
５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，
２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５５（
ｓ，３Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５−６．６
３（ｍ，２Ｈ） ４．２ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンゾイル−４−
ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］の製造 氷水浴、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した２Ｌガラ
ス丸底フラスコに、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジ
ン）プロピオン酸エチル［ＸＸＸＩＩ］（５０ｇ）、炭酸カリウム（１３８．０
ｇ）、水（０．７５Ｌ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。塩化ベンゾイル
（４２．９ｇ）を５〜１０℃で撹拌混合液に滴下した。得られた混合液を３時間
室温で撹拌した。１６ｗｔ．％塩酸をｐＨ３に達するまで１０〜１５℃で混合液
に滴下した。混合液を１時間同温度で撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、所望の２−（３，４−ジメトキシベンジル）
−３−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８８−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．５５−３
．０５（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
，３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７
０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．５０
（ｍ，５Ｈ） ４．３ ５，６−ジメトキシ−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジルメチル
）−１−オキソインダン［ＸＸＸＩＶ］の製造 水浴、マグネチックスターラーおよびバブラーに連結したコンデンサーを装着
した２５０ｍＬ丸底フラスコに、五酸化リン（１５．１ｇ）およびメタンスルホ
ン酸（１４５ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を７５℃におい
て固相が完全に消失するまで撹拌し、そして３５〜４０℃に冷却した。ジクロロ
メタン（５０ｍＬ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンゾイル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］（２７．４ｇ）を、
この混合液に添加した。得られた混合液を１．５時間撹拌下で還流した。反応混
合液を室温まで冷却し、そして氷中に注入した。有機層を分離し、そして水層を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして蒸発乾
固した。残渣をメタノールとイソプロピルエーテルの混合液から結晶化して［Ｘ
ＸＸＩＶ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５８−２
．００（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１７．５，８．１Ｈｚ），３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（
ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６２−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８
３（ｓ、１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ） 実施例５ ２−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−１−オキソインダ
ン塩酸塩［ＶＩＩｂ］の製造
【００７８】
【化３１】
【００７９】 ５．１ ２−ベンジル−３−（４−ピリジル）アクリル酸エチル［ＸＸＶｂ］
およびα−（４−ピリジルメチル）ケイ皮酸エチル［ＸＸＶＩｂ］の異性体混合
物の製造 氷水浴、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した２５０ｍ
Ｌガラス丸底フラスコに、ベンジルホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩＩｂ］（
８２．６ｇ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３９．８ｇ）を負荷し
、そしてアルゴンを満たした。水（１０５．０ｇ）中炭酸カリウム（１０９．５
ｇ）溶液を、１０〜１５℃において混合液に滴下した。得られた混合液を、室温
で２２時間撹拌し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして
減圧下で蒸発して［ＸＸＶｂ］および［ＸＸＶＩｂ］を得て、これを、さらなる
精製なしに次の段階において使用した。 ［ＸＸＶｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．
７５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ［ＸＸＶＩｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６
．４７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４９（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ） ５．２ ２−ベンジル−３−（４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＸＶ
ＩＩｃ］の製造 ２Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される１
０ｗｔ．％パラジウム（４．０ｇ）、氷酢酸（２６．０ｇ）、前段階からの［Ｘ
ＸＶｂ］と［ＸＸＶＩｂ］の混合物（６０．０ｇ）および無水エタノール（１．
０Ｌ）を負荷し、そして窒素および水素を連続して満たした。水素化を９０℃で
水素圧２５０ｐｓｉ下で実施した。次いで、反応器を室温まで冷却し、そして触
媒を濾別した。得られた［ＸＸＶＩＩｃ］の溶液を、さらなる精製なしに次の段
階において使用した。
【００８０】 ５．３ ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸
エチル塩酸塩［ＸＶＩＩｃ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーに連結したコ
ンデンサーを装着した２Ｌ丸底フラスコに、前段階からの［ＸＸＶＩＩｃ］溶液
、炭酸ナトリウム（７３．３ｇ）および塩化ベンジル（３２．７ｇ）を負荷し、
そしてアルゴンを満たした。混合液を６０〜６５℃で９時間撹拌し、そして減圧
下で蒸発した。水（３００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）を残渣に添加し
た。混合液を、固相が完全に消えるまで室温で撹拌した。有機層を分離し、そし
て水層をトルエンで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下で蒸発して、黄色オイルとして２−ベンジル−３−（Ｎ−
ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩｂ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０
７−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．
９７（ｂｒ，ｔ，２Ｈ），２．６４−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０−７．３２（ｍ，１０Ｈ） ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル塩
酸塩［ＸＶＩＩｃ］を、標準方法によって［ＸＶＩＩｂ］から得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２
７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．
９８（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．
０４−７．７１（ｍ，１０Ｈ），１２．３２（ｍ，１Ｈ） ５．４ ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸
［ＸＶＩＩｂ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを
装着した５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−
ピペリジン）プロピオン酸エチル塩酸塩［ＸＶＩＩｃ］（６６．９ｇ）、９０％
水酸化カリウム（２６．０ｇ）、メタノール（１４０ｍＬ）および水（７０ｍＬ
）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を１５時間撹拌下で還流し、容
量約１５０ｍＬまで減圧濃縮し、２０％クエン酸水溶液でｐＨ８まで酸性化し、
そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−
４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩａ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ０．８０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１，４２−１
．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５９（
ｍ，２Ｈ），２．６７−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），６．９
７−７．２６（ｍ，１０Ｈ） ５．５ ２−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−１−オキソインダン
塩酸塩［ＶＩＩｂ］の製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装
着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、五酸化リン（１３．３ｇ）およびメタンスル
ホン酸（１３３ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を９０〜９５
℃において完全に均質にまるまで撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）および
２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩａ
］（２６．６ｇ）を、３５〜４０℃でこの混合液に添加した。得られた混合液を
３時間還流下で撹拌した。次いで、冷反応混合液を砕氷中に注入し、そして混合
液を水酸化カリウム水溶液でｐＨ９〜１０まで塩基性にした。混合液をジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリ
カゲルカラムを通過させ、そして減圧下で蒸発した。残渣をメタノール中塩化水
素溶液で処理し、そして得られる固形物を、メタノール−エーテルの混合液から
再結晶化して［ＶＩＩｂ］，ｍｐ１９９−２００℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．５３−２
．８３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２６−７．７２（ｍ，９Ｈ），１２．２６（ｍ，１Ｈ）
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２日（２０００．３．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｍおよびｎは、先に定義されたとお
りである］ の新規な化合物であって、その塩およびその光学的に活性な鏡像異性体を含むが
、Ｒ1が４−ピリジルであり、そしてｎ＝ｍ＝１である場合は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は、水素もしくは低級アルキルを表さないという条件をもつ、化合物に
関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 さらに、本発明は、式［ＶＩＩＩ］もしくは［ＩＸ］の化合物またはそれらの
混合物
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【化１３】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】［式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、先に定義されたとおりである］
の水素化による、化合物［ＩＩ］の製造方法に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】 あるいはまた、式［ＩＩ］の化合物は、式［Ｖ］
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】
【化１４】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】の化合物を、式［ＶＩ］
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】
【化１５】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】の化合物と、強塩基の存在下で反応させることによって製造することができるが
、この場合、すべての上式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ
、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 あるいはまた、式［ＩＩ］の化合物は、式［ＩＩＩ］
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【化１６】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】［式中、 Ｘは、容易に脱離する基である］ の化合物を、式［ＩＶ］
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【化１７】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】 の化合物と、Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｈｉｄｅｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９９８），２７３（２８））による１例において示されるような強
塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】 好ましくは、環化は、予め加水分解された化合物［ＩＩ］（式中、Ｒ2は水素
もしくはカルボキシル基であり、そしてＲ3はカルボキシル基である）を用いて
実施される。Ｒ2およびＲ3がカルボキシル基である化合物［ＩＩ］は、分子内ア
シル化の工程において脱炭酸される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２１日（２０００．９．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なっていて、そして各々は、水素、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、もしくはハロゲンを表し； Ｒ10は、ベンジル、Ｃ1-6アルキル、ω−アラルキル、アシルおよびＣ1-6アルコ
キシカルボニルから選ばれる］ の化合物の製造方法であって、 次の段階： ａ）次の式
【化２】 ［式中、 Ｒ8およびＲ9は、同じか異なっていて、そして各々は、Ｃ1-6アルキルを表し、
そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、先に定義されたとおりである］
の化合物を、塩基の存在下での４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて
、式
【化３】 ［式中、 点線は、反応において形成される二重結合の２つの可能な位置を表し、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義されたとおりである］ の、互変異性体、立体異性体もしくはそれらの混合物、ならびにそれらの酸付加
塩を含む化合物を生成すること； ｂ）段階（ａ）において得られた化合物もしくは化合物の混合物またはそれらの
塩を接触水素化して、次の式
【化４】 ［式中、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義されたとおりである］
の化合物、ならびにそれらの酸付加塩を生成すること； ｃ）先の段階ｂ）において得られた化合物もしくはその塩を、式Ｒ10Ｘ［式中、
Ｒ10は先に定義されたとおりであり、そしてＸは脱離基である］の化合物と反応
させて、次の式
【化５】 ［式中、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ10は、先に定義されたとおりである］
の化合物、もしくはその塩を生成し； 続いて、エステル基を加水分解して、対応するカルボン酸もしくはその塩を形成
すること； ｄ）先の段階ｃ）において得られたカルボン酸もしくはその塩の分子内環化によ
り化合物［Ｉｂ］を生成すること； ｅ）場合によっては、得られる式［Ｉｂ］の化合物を薬理学的に許容しうる塩に
転化すること、 を含む、方法。
【請求項２】 Ｒ4およびＲ7が水素であり、Ｒ5およびＲ6が各々メトキシで
ある、請求項１記載の方法。
【請求項３】 該式［Ｉｂ］の化合物がドネペジルである、請求項１もしく
は２記載の方法。
【化６】 ［式中、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１において定義されたとおりであり、
Ｒ11は水素であるか、またはベンジル、Ｃ1-6アルキル、ω−アラルキル、アシ
ルおよびＣ1-6アルコキシカルボニルから選ばれ、 Ｒ12は、水素もしくはＣ1-6アルキルである］ の化合物。
【化７】 ［式中、 点線は、二重結合の２つの可能な位置を表し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は
、先に定義されたとおりである］ の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７１】
【化２９】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７２】 ３．０ ホスホノ酢酸トリエチルの製造 機械撹拌機、デジタル温度計、加熱マントルおよび蒸留ヘッドに連結した還流
コンデンサーを装着した１０Ｌガラス反応器に、亜リン酸トリエチル（３．６９
ｋｇ，２２．２ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（２．７２ｋｇ，２２．２ｍｏ
ｌ）を負荷した。反応器をアルゴンで満たし、そして反応混合液を１２０℃に加
熱した。撹拌を３時間継続し、そして溶液の温度を１６５℃に上げたが、この時
間の間に、若干の亜リン酸トリエチルおよびクロロ酢酸エチルが溜去した。次い
で、反応混合液を１７４℃に加熱し、そして溶液を一夜放置した。反応混合液を
減圧下（１０〜１１ｍｂａｒ）で分別蒸留して、ＧＣによる純度９８．２％をも
つホスホノ酢酸トリエチル４．４３ｋｇ（収率８９．３％）を得た。 ３．１ ３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］の
製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）を装着し
た１００Ｌガラス反応器に、ベラトラアルデヒド(veratraldehyde)（３．４５ｋ
ｇ，２０．８ｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（４．６５ｋｇ，２０．７ｍｏ
ｌ）およびジクロロメタン（５３．５ｋｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たし
た。この撹拌混合液に、温度を−５℃〜０℃に維持しながらジクロロメタン（１
６．２ｋｇ）中塩化チタン（ＩＶ）（７．８７ｋｇ，４１．５ｍｏｌ）溶液を滴
下した。混合液を、同温度でさらに２時間撹拌した。この撹拌混合液に、温度を
−５〜０℃に維持しながらトリエチルアミン（８．４０ｋｇ，８３．０ｍｏｌ）
を滴下した。得られた混合液を、同温度でさらに０．５時間撹拌した。反応混合
液を、２０−２５℃の水中に撹拌下で注入した。有機層を分離し、そして水層を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、水、炭酸水素ナトリウム水
溶液および再度水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリ
カゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色オイルとしての
３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］７．４５ｋｇ
（９６．６％収率）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２０−１．３９（ｍ，９Ｈ），３．７９（ｓ
，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｐ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４
．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
，６．９７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ）． この物質を、さらなる精製なしに次の段階において使用した。 ３．２ （３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩ
Ｉａ］の製造 機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した１００Ｌガラス反
応器に、３，４−ジメトキシ−α−ホスホノケイ皮酸トリエチル［ＸＸＸ］（６
．８６ｋｇ，１８．４ｍｏｌ）および無水エタノール（２６．０ｋｇ）を負荷し
、そしてアルゴンを満たした。混合液の温度を０〜５℃に維持しながら、無水エ
タノール（７．０ｋｇ）中ホウ水素化ナトリウム（２６１．０ｇ，６．９０ｍｏ
ｌ）溶液を、３時間撹拌下で混合液に滴下した。得られた混合液を、１５〜２０
℃で３．５時間撹拌した。氷酢酸（７７０．０ｇ，１２．８ｍｏｌ）を１５〜２
０℃における混合液に滴下した。反応混合液を、同温度で０．５時間撹拌し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（１５ｋｇ）および水（ １３ｋｇ ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリ
カゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色オイルとして，
ＧＣによる純度９８％の（３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチ
ル［ＸＸＩＩＩａ］６．７２ｋｇ（９７％収率）を得たが、これはさらに精製し
なかった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１
９−１．２７（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，６Ｈ），６．５５−
６．７０（ｍ，３Ｈ）． ３．３ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピリジル）アクリ
ル酸エチル［ＸＸＶａ］および３，４−ジメトキシ−α−（４−ピリジルメチル
）ケイ皮酸エチル［ＸＸＶＩａ］の異性体混合物の製造 機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した１００Ｌガラス反
応器に、（３，４−ジメトキシベンジル）ホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩＩ
ａ］（１３．４４ｋｇ，３５．４ｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデ
ヒド（５．００ｋｇ，４６．７ｍｏｌ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。
混合液の温度を１０〜１５℃に維持しながら、水（１５．１ｋｇ）中炭酸カリウ
ム（１５．１０ｋｇ，１０９ｍｏｌ）溶液を、撹拌下で混合液に滴下した。得ら
れた混合液を、１５〜２０℃で一夜撹拌し、そして同温度で３時間撹拌せずに維
持した。上部の有機層を分離し、そして水を水層に添加した。得られた水溶液を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色
オイルとしての［ＸＸＶａ］および［ＸＸＶＩａ］の混合物１０．４７ｋｇ（８
９％収率）を得た。混合物は、さらなる精製なしに次の段階において使用した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７３】 ［ＸＸＶａ］および［ＸＸＶＩａ］の分析サンプルを、シリカゲルにおけるカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜０：１００ｖ／ｖ
）によって混合物から分離した。 ［ＸＸＶａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．７５−３．８５（ｍ，８Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．５５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）． ［ＸＸＶＩａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ）
，７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ） ３．４ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロ
ピオン酸エチル［ＸＸＶＩＩａ］の製造 １８Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される
１０ｗｔ．％パラジウム（１７５ｇ），酢酸ナトリウム（２６２ｇ）、氷酢酸（ ４８０ｇ ）、［ＸＸＶａ］と［ＸＸＶＩａ］の混合物（１２００ｇ，３．６７ｍ
ｏｌ）、無水エタノール（１２Ｌ）を負荷し、そして窒素および水素を連続して
満たした。水素化を９０℃で水素圧２５０ｐｓｉにおいて実施した。次いで、反
応器を室温まで冷却し、そして触媒を濾別した（触媒は、次の反応において繰り
返し使用されてもよい）。得られた［ＸＸＶＩＩａ］の溶液を、さらなる精製な
しに次の段階のために使用した。 ［ＸＸＶＩＩａ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ），０．８０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１，４５−１．８０（ｍ，３Ｈ
），２．３５−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５５
−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ） ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロピオン酸
エチル塩酸塩［ＸＸＶＩＩｂ］を、標準方法によって［ＸＸＶＩＩａ］から製造
した。 ［ＸＸＶＩＩｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），１．３０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，５Ｈ
），３．４１（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），
４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６
．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０５−９．２５（ｍ，１Ｈ），９．
４０−９．６０（ｍ，１Ｈ）． ３．５ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩａ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーに連結したコ
ンデンサーを装着した２０Ｌガラス反応器に、前段階からの［ＸＸＶＩＩａ］溶
液、炭酸ナトリウム（１．３５ｋｇ，１２．７ｍｏｌ）および塩化ベンジル（７
４３．０ｇ，５．８７ｍｏｌ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を
６０〜６５℃で８時間撹拌し、そして減圧下で蒸発した。水（６．０ｋｇ）およ
びトルエン（３．８ｋｇ）を残渣に添加した。混合液を、固相が完全に消えるま
で室温で撹拌した。有機層を分離し、そして水層をトルエンで抽出した。合わせ
た有機溶液を、クエン酸（７．８ｋｇ）の２０％水溶液で抽出した。水溶液を、
炭酸ナトリウムでｐＨ１０まで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、短いシリカゲルカラムを通過させ
、そして減圧下で蒸発して、ＧＣによる純度９６．７％をもつ黄色オイルとして
化合物［ＸＶＩＩａ］１．８２ｋｇ（化合物［ＸＸＶａ］および［ＸＸＶＩａ］
の混合物からの収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
０−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．
００（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ，ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８０
（ｓ，８Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５−６．６５（
ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（ｓ，５Ｈ） 生成物を、さらなる精製なしに次の段階において使用した。 ３．６ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩ］の製造 機械撹拌機、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装着した１００
Ｌガラス反応器に、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル
−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩａ］（４．５０ｋｇ，１０．
６ｍｏｌ）、９０％水酸化カリウム（１．０２ｋｇ，１６．４ｍｏｌ）、メタノ
ール（５．０ｋｇ）および水（５．０ｋｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たし
た。混合液を３．５時間撹拌下で還流し、室温まで冷却し、そしてトルエン（２
ｘ４．０ｋｇ）で洗浄した。水層を２０％クエン酸水溶液でｐＨ８まで酸性化し
、そして水（１０．０ｋｇ）を混合液に添加した。メタノール（４．０ｋｇ）を
９０℃において懸濁液から蒸発した。得られた混合液を０℃で約３時間撹拌した
。沈殿した結晶を濾別し、そしてフィルター上を水で洗浄した。湿った粗生成物
をメタノール（８．０ｋｇ）に溶解した。水（２２．０ｋｇ）を、激しく撹拌し
た溶液に添加し、そしてメタノール（４．０ｋｇ）を９０℃において蒸発した。
混合液を０〜５℃で３時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、そしてフィルター
上を水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥した。結晶性残渣をアセトン（１０ｋｇ）
で粉砕し、濾別し、フィルター上を冷アセトンで洗浄し、そして６０℃で減圧下
で乾燥して、ＨＰＬＣによる純度９９．９％、ｍｐ１１６−１１８℃をもつオフ
ホワイト結晶として２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル
−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩ］３．２８ｋｇ（８２％収率）を得た
。非水溶液滴定９８．７％（乾物ベース）によるアッセイ、水含量（ＫＦ）−０
．９６％． 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ０．９０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２
−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，２
Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７４】 ３．７ ドネペジル［ＶＩＩ］の製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装
着した５０Ｌガラス反応器に、五酸化リン（１．４０ｋｇ）およびメタンスルホ
ン酸（１３．３７ｋｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を７０〜
８０℃において完全に均質にまるまで撹拌した。ジクロロメタン（４．０ｋｇ）
および２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリ
ジン）プロピオン酸［ＸＶＩ］（２．５０ｋｇ，６．２９ｍｏｌ）を、３５〜４
０℃でこの混合液に添加した。得られた混合液を１．５時間還流下で撹拌した。
機械撹拌機を装着した１００Ｌガラス反応器に砕氷（１８．０ｋｇ）を負荷し、
そしてアルゴンを満たした。冷反応混合液を氷に添加し、混合液を１５分間撹拌
した。混合液の水層を、１０〜１５℃において撹拌混合液に水酸化カリウム溶液
を添加することによってｐＨ８．０に調整した。有機層を分離し、そして水層を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、
短いシリカゲルを通過させ、そして減圧下で蒸発した。残渣＊（２．４０ｋｇ，
定量的収率、ＴＬＣにおいてワンスポット）をジイソプロピルエーテルに溶解し
た。得られた溶液を、室温で一夜そして０〜５℃で２時間維持した。沈殿した結
晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥してＨＰＬ
Ｃによる純度９９．９％をもつオフホワイト結晶としてドネペジル［ＶＩＩ］２
．２１ｋｇ（９２％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は文献と一致して
いる。 ＊残渣の少量を塩化メチレンに溶解した。酢酸エチル中塩化水素１０％溶液を
、得られる溶液に添加し、続いて減圧濃縮して結晶を得たが、これをメタノール
−イソプロピルエーテルから２回再結して、８５％収率でドネペジル塩酸塩、Ｈ
ＰＬＣにより１００．０％純度、ｍｐ２２０−２２１℃を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７７】 ４．１ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジン）プロ
ピオン酸［ＸＸＸＩＩ］の製造 ２Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される１
０ｗｔ．％パラジウム（４．０ｇ），氷酢酸（２０．８ｇ）、２−（３，４−ジ
メトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸［Ｘ
ＶＩ］（８６．０ｇ）およびメタノール（１．０Ｌ）を負荷し、そして窒素およ
び水素を連続して満たした。水素化を６０℃で水素圧１００〜１５０ｐｓｉにお
いて２．５時間実施した。反応器を室温まで冷却し、そして触媒を濾別した。得
られた溶液を減圧下で蒸発して、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（
４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩ］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ０．９０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７
５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，
２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５５（
ｓ，３Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５−６．６
３（ｍ，２Ｈ） ４．２ ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンゾイル−４−
ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］の製造 氷水浴、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した２Ｌガラ
ス丸底フラスコに、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−ピペリジ
ン）プロピオン酸エチル［ＸＸＸＩＩ］（５０ｇ）、炭酸カリウム（１３８．０
ｇ）、水（０．７５Ｌ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。塩化ベンゾイル
（４２．９ｇ）を５〜１０℃で撹拌混合液に滴下した。得られた混合液を３時間
室温で撹拌した。１６ｗｔ．％塩酸をｐＨ３に達するまで１０〜１５℃で混合液
に滴下した。混合液を１時間同温度で撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、所望の２−（３，４−ジメトキシベンジル）
−３−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８８−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．５５−３
．０５（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
，３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７
０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．５０
（ｍ，５Ｈ） ４．３ ５，６−ジメトキシ−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジルメチル
）−１−オキソインダン［ＸＸＸＩＶ］の製造 水浴、マグネチックスターラーおよびバブラーに連結したコンデンサーを装着
した２５０ｍＬ丸底フラスコに、五酸化リン（１５．１ｇ）およびメタンスルホ
ン酸（１４５ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を７５℃におい
て固相が完全に消失するまで撹拌し、そして３５〜４０℃に冷却した。ジクロロ
メタン（５０ｍＬ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンゾイル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＸＸＩＩＩ］（２７．４ｇ）を、
この混合液に添加した。得られた混合液を１．５時間撹拌下で還流した。反応混
合液を室温まで冷却し、そして氷中に注入した。有機層を分離し、そして水層を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして蒸発乾
固した。結晶性残渣（２５．１ｋｇ，９６．２％収率、ＴＬＣにおいてワンスポ
ット）をメタノールおよびジイソプロピルエーテル混合液から再結して、オフホ
ワイト結晶として化合物［ＸＸＸＩＶ］２１．５ｇ（８２．４％収率）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５８−２
．００（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１７．５，８．１Ｈｚ），３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（
ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６２−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８
３（ｓ、１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ） 実施例５ ２−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−１−オキソインダ
ン塩酸塩［ＶＩＩｂ］の製造
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７９】 ５．１ ２−ベンジル−３−（４−ピリジル）アクリル酸エチル［ＸＸＶｂ］
およびα−（４−ピリジルメチル）ケイ皮酸エチル［ＸＸＶＩｂ］の異性体混合
物の製造 氷水浴、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーを装着した２５０ｍ
Ｌガラス丸底フラスコに、ベンジルホスホノ酢酸トリエチル［ＸＸＩＩＩｂ］（
８２．６ｇ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３９．８ｇ）を負荷し
、そしてアルゴンを満たした。水（１０５．０ｇ）中炭酸カリウム（１０９．５
ｇ）溶液を、１０〜１５℃において混合液に滴下した。得られた混合液を、室温
で２２時間撹拌し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラムを通過させ、そして
減圧下で蒸発して［ＸＸＶｂ］および［ＸＸＶＩｂ］の混合物６０．０ｇ（８５
．４％収率）を得て、これを、さらなる精製なしに次の段階において使用した。
［ＸＸＶｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．
７５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ［ＸＸＶＩｂ］：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６
．４７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４９（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ） ５．２ ２−ベンジル−３−（４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＸＶ
ＩＩｃ］の製造 ２Ｌステンレススチール高圧「Ｐａｒｒ」反応器に、活性炭素に担持される１
０ｗｔ．％パラジウム（４．０ｇ）、氷酢酸（２６．０ｇ）、前段階からの［Ｘ
ＸＶｂ］と［ＸＸＶＩｂ］の混合物（６０．０ｇ）および無水エタノール（１．
０Ｌ）を負荷し、そして窒素および水素を連続して満たした。水素化を９０℃で
水素圧２５０ｐｓｉ下で実施した。次いで、反応器を室温まで冷却し、そして触
媒を濾別した。得られた［ＸＸＶＩＩｃ］の溶液を、さらなる精製なしに次の段
階において使用した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８０】 ５．３ ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸
エチル塩酸塩［ＸＶＩＩｃ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計、滴下ロートおよびバブラーに連結したコ
ンデンサーを装着した２Ｌ丸底フラスコに、前段階からの［ＸＸＶＩＩｃ］溶液
、炭酸ナトリウム（７３．３ｇ）および塩化ベンジル（３２．７ｇ）を負荷し、
そしてアルゴンを満たした。混合液を６０〜６５℃で９時間撹拌し、そして減圧
下で蒸発した。水（３００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）を残渣に添加し
た。混合液を、固相が完全に消えるまで室温で撹拌した。有機層を分離し、そし
て水層をトルエンで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下で蒸発して、黄色オイルとして２−ベンジル−３−（Ｎ−
ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル［ＸＶＩＩｂ］６９．５ｇ（２
段階において８４．７％収率）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０
７−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．
９７（ｂｒ，ｔ，２Ｈ），２．６４−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０−７．３２（ｍ，１０Ｈ） ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸エチル塩
酸塩［ＸＶＩＩｃ］を、標準方法によって［ＸＶＩＩｂ］から得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２
７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．
９８（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．
０４−７．７１（ｍ，１０Ｈ），１２．３２（ｍ，１Ｈ）． ５．４ ２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸
［ＸＶＩＩｂ］の製造 加熱マントル、機械撹拌機、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを
装着した５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−
ピペリジン）プロピオン酸エチル塩酸塩［ＸＶＩＩｃ］（６６．９ｇ）、９０％
水酸化カリウム（２６．０ｇ）、メタノール（１４０ｍＬ）および水（７０ｍＬ
）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を１５時間撹拌下で還流し、容
量約１５０ｍＬまで減圧濃縮し、２０％クエン酸水溶液でｐＨ８まで酸性化し、
そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−
４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩａ］５６．１ｇ（定量的収率）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ０．８０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１，４２−１
．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５９（
ｍ，２Ｈ），２．６７−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），６．９
７−７．２６（ｍ，１０Ｈ） ５．５ ２−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−１−オキソインダン
塩酸塩［ＶＩＩｂ］の製造 機械撹拌機、滴下ロート、温度計およびバブラーに連結したコンデンサーを装
着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、五酸化リン（１３．３ｇ）およびメタンスル
ホン酸（１３３ｇ）を負荷し、そしてアルゴンを満たした。混合液を９０〜９５
℃において完全に均質にまるまで撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）および
２−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン酸［ＸＶＩａ
］（２６．６ｇ）を、３５〜４０℃でこの混合液に添加した。得られた混合液を
３時間還流下で撹拌した。次いで、冷反応混合液を砕氷中に注入し、そして混合
液を水酸化カリウム水溶液でｐＨ９〜１０まで塩基性にした。混合液をジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリ
カゲルカラムを通過させ、そして減圧下で蒸発した。残渣（２５．１ｋｇ，定量
的収率、ＴＬＣにおいてワンスポット）をメタノール中塩化水素溶液で処理し、
そして得られる固形物を、メタノール−エーテルの混合液から再結晶化して化合
物［ＶＩＩｂ］２４．３ｇ（８６．５％収率），ｍｐ１９９−２００℃を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．５３−２
．８３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２６−７．７２（ｍ，９Ｈ），１２．２６（ｍ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニスネビチ，ゲナデイ イスラエル・20306ネシヤー・ザハルスト リート10／24 (72)発明者 ザルツマン，イゴル イスラエル・33071ハイフア・ヒレルスト リート41／８ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF13 4H006 AA02 AC81 BA21 BA23 BA24 BA25 BA26 BE20 4H039 CA12 CB10

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式［Ｉ］の化合物もしくはその塩： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｎ−アシル−４−ピペリジル；Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリ
    ジル；４−ピペリジル；Ｎ−アルキル−４−ピペリジル；Ｎ−ベンジル−４−ピ
    ペリジル；Ｎ−（ω−アラルキル）−４−ピペリジルもしくは４−ピリジルであ
    り； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なっていて、そして各々は、水素、直鎖も
    しくは分枝アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベ
    ンジルオキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ベンジルチオ、ア
    シルアミノ、フタルイミドもしくはハロゲンを表し； ｎは、１，２もしくは３であり；そして ｍは、１，２，３，４もしくは５である］ の製造方法であって、 式［ＩＩ］の化合物もしくはその塩 【化２】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりであり；
    Ｒ2は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノ、Ｎ−置換アミノカ
    ルボニルもしくは水素から選ばれ；そして Ｒ3は、誘導体化もしくは非誘導体化カルボキシル、シアノもしくはＮ−置換ア
    ミノカルボニルから選ばれる］ の、場合によっては酸および／または溶媒の存在下での環化を含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 該環化が一つの鏡像異性体に富んだ化合物［Ｉ］もしくはそ
    の塩を得るために、式［ＩＩ］の光学的に純粋な化合物を用いて実施される、請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ4およびＲ7が水素であり、Ｒ5およびＲ6が各々メトキシで
    あり、ｎ＝１およびｍ＝１である、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 該式［Ｉ］の化合物がドネペジルである、請求項１もしくは
    ３記載の方法。
  5. 【請求項５】 環化が式［ＩＩ］の化合物の加水分解後に行われて、Ｒ2が
    水素もしくはカルボキシルであり、そしてＲ3がカルボキシルである式［ＩＩ］
    の化合物を生成する、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ2およびＲ3がカルボキシル基である式［ＩＩ］の化合物が
    、環化の工程で脱炭酸されて式［Ｉ］の化合物を生成する、請求項５記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がＨであり、そしてＲ3がカルボキシルもしくはハロカル
    ボニル基である式［ＩＩ］の化合物の環化が、フリーデル−クラフト反応条件下
    で実施される、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 該酸がプロトン性酸もしくはルイス酸もしくはそれらの混合
    物である、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 該酸が、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸
    、ポリリン酸、フルオロ−もしくはクロロスルホン酸、硫酸、フッ化水素、塩化
    水素、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン
    、フッ化ホウ素、五酸化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化
    チオニル、塩化スルフリルもしくはそれらの混合物から選ばれる、請求項８記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 該溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
    ン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、
    ニトロエタン、ニトロベンゼン、エーテルもしくはそれらの混合物から選ばれる
    、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式［ＩＩ］： 【化３】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、請求項１において定義さ
    れたとおりである］ の化合物であって、その塩およびその光学的に活性な鏡像異性体を含む化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１における式［ＩＩ］の化合物もしくはその塩の
    製造方法であって、式［ＩＩＩ］の化合物と式［ＩＶ］の化合物 【化４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、請求項１において定義さ
    れたとおりであり、そしてＸは容易に脱離する基を表す］ とを反応させることを含む、方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１１における式［ＩＩ］の化合物の製造方法であっ
    て、式［Ｖ］の化合物と式［ＶＩ］の化合物 【化５】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、請求項１において定義さ
    れたとおりであり、そしてＸは容易に脱離する基を表す］ とを反応させることを含む、方法。
  14. 【請求項１４】 該容易に脱離する基が、ハロゲンおよびスルホン酸基から
    選ばれる、請求項１２もしくは１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2が水素である、請求項１１における式［ＩＩ］の化合
    物の製造方法であって、式［ＶＩＩＩ］の化合物 【化６】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、請求項１において定義されたと
    おりである］ の水素化を含む、方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2がＨである、請求項１１における式［ＩＩ］の化合物
    の製造方法であって、式［ＩＸ］の化合物 【化７】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｍは、請求項１において定義されたと
    おりである］ の水素化を含む、方法。
  17. 【請求項１７】 反応が強塩基の存在下で実施される、請求項１２もしくは
    １３記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該強塩基が、金属アルコキシド、金属アミド、金属水素化
    物もしくはそれらの混合物から選ばれる、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該強塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
    ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水素
    化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプ
    ロピルアミドもしくはそれらの混合物から選ばれる、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 反応が溶媒の存在下で実施される、請求項１２もしくは１
    ３記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメ
    トキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
    アミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジ
    ノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロ
    パノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールもしくはそれらの混合物から選ばれる、
    請求項２０記載の方法。
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