PT92874A - Processo para a preparacao de { (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil }-ciclo-hexanoacetamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE n5-0X0-2-PIRR0LIDINIL)-METUJ--CICLO-HEXANOACETAMIDAS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM" A presente invenção diz respeito a /'(5-oxo-2-pirrolidi-nil)-metilj-ciclo-hexanoacetamidas de fórmula geral:

na qual, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral:

-2-

era que os símbolos Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alqui-lo inferior; os símbolos Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; e aos seus enantiémeros, diastereoisémeros e racematos e, quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral:

e aos seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral (I) mostram actividades an-ti-amnésica e melhoria cognitiva e são, por conseguinte, úteis por exemplo, no tratamento da falta de memória associada à doença de Alzheimer ou no enfraquecimento da memória associada à idade.

Utilizando aqui, o termo "alquilo inferior", de preferência, significa um grupo hidrocarbonado saturado de cadeia simples ou ramificada, contendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terc., neopentilo, pentilo, heptilo e similares. 0 termo "alcoxi inferior", de preferência, significa um grupo alquilo etérico, em que o grupo alquilo inferior está descrito antes, por exemplo, grupos me- toxi, etoxi, propoxi, pentiloxi, isobutoxi, heptoxi e similares. 0 termo "aril-alquilo inferior", de preferência, significa um grupo alquilo inferior substituído por um grupo arilo, em que o grupo arilo está descrito adiante, particularmente grupo fenilo ou fenilo comportando um ou dois substituintes, independentemente, escolhidos no grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo e um grupo alquilo inferior. Exemplos de grupos aril-alquilo inferiores são os grupos benzilo, 2-feniletilo, 2--clorobenzilo e similares. 0 termo "halogéneo" significa bromo, cloro, flúor ou iodo. 0 termo "arilo" significa um radical cíclico hidrocarbonado, aromático, por exemplo, fenilo ou naftilo, ou fenilo ou naftilo comportando 1 ou 2 substituintes, independentemente, escolhidos entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior.

Um grupo preferido de composto da presente invenção compreende os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral:

Rs em que, o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; os símbolos Rg e R^, independentemente, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferiores e

% os enantiómeros e, quando o símbolo R2 representa 0 grupo de fórmula geral:

1 Re os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.

Um grupo mais preferido de compostos da presente invenção compreende os compostos de fórmula geral (I), em que 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; 0 símbolo Rg representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral:

1 Re -CH2 em que 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; os símbolos Rg e R^ representam átomos de hidrogénio e, quando 0 símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral: -5-

-CH2

I Re os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Um grupo ainda mais preferido de compostos da presente invenção compreende compostos de fórmula geral:

em que o símbolo Rg' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; e os símbolos R^, Rg e R^ têm os significados, previamente indicados, e os seus enantidmeros e racematos.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula geral (I-A) , em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; o símbolo Rg' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos Rg e R4, independentemente, representam átomos de hidrogénio ou os seus enantiómeros.

Também são compostos preferidos de fórmula geral: /

.·> %

em que o símbolo Hg'1 rePrese|Tta um grupo de fórmula geral:

Os símbolos R^, Rg, R^, R^ e Rg têm os significados, previamente indicados, e, os seus enantidmeros e racematos e os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula geral (I-B), em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; o símbolo Rg'' rePreseirta um grupo de fórmula geral:

Re em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 7- ,/ .¾ aril-alquilo inferior e os símbolos R^ e representam átomos de hidrogénio, e os enantiómeros, e os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Compostos mais preferidos de fórmula geral (I) da presente invenção são: /"IR ,3R ,5S ,5 (2S)7-3-metil-5-//5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7-metilj ciclohexanoacetamida; 7lR,3R,5S,5(2S)7-3-met11-5-/^5-oxo-2-pirrolidiniljmetijj ciclohexanoacetamida ; /"IR , 3R ,5S , 5 (2S)J -S-metil-õ-ZT^-oxo-l-f (4-metoxif enil) metil7 -2-pir-rolidiniljmetilj ciclohexanoacetamida; /"1R,3R,5S,5(2S)7-3-metil-5-//5-oxo-l-/*(4-clorofenil) metil/ -2-pir-rolidinil7-meti 17 ciclohexanoacetamida; 71S , 3R , 5 (2S) , 5S7 -3-//1-(fenilmetil) - lH-imidazol-5-il7metil7-5--[['õ-oxo-1-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7 ciclohexanoacetamida; 7lS , 3R , 5(2S),5SJ-3-7(lH-imidazol-5-il)metilj-5-//5-oxo-1-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7 metil7 ciclohexanoacetamida; /IS,3R,5(2S),5S7-3-(lH-imidazol-5-il-metil)-5-/^( 5-oxo-2-pirroli-dinil)metil7 ciclohexanoacetamida; /*1S,3S,3(2S)7-3-//5-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidini]Jmetil7 ciclohexanoacetamida; /"IS,3R,5(2S),5S7-3-7(lH-imidazol-5-il)metil7-5-//5-oxo-1-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclohexano-N-metilacetamida; e /LS,3R,5 (2S) ,5S73-/7"-(fenilmetil) -lH-imidazol-5-il)metil7-5-//5--oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclohexano-N-metilacetamida. -8- / rsciÉ£·'*' y

Compostos preferidos de fórmula geral (I) são os seguintes: 71R,3R, 5S, 5 (2S)J-3-met 11-5-^/5-oxo-!-/"(3-metilfenil) metilj-2-pir-rolidinilj-metilj-ciclohexanoacetamida; 71R ,3R,5S,5(2S)7-3-metil-5-/7’5-oxo-l-metil-2-pirrolidinil7-metil/--ciclohexanoacetamida; /IR,3R,5S,5(2S)7-3-fenilmetil-5-775-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirroli-dinil7metil7 ciclohexanoacetamida; /"IR ,3R, 5S ,5 (2S)7-3-metil-5-/"/'5-oxo-l-/*2- (feniletil)7-2-pirrolidi-nil7-metil7 ciclohexanoacetamida; /"IR , 3R , 5S , 5 (2R)7 -3-met 11-5-/7¾-oxo-1- (f enilmetil) -2-pirrolidinil7--metil7 ciclohexanoacetamida; 71S,3S,5R,5(2S)7-3-metil-5-/*/5-ox o-l- (f enilmetil) -2-pirrolidinil7 -métDJ.ciclohexanoácetamida; /"IS , 3R , 5S , 5 (2S)7-3-metil-5-775-oxo-1- (f enilmetil) -2-pirrolidinil7--metil7 ciclohexanoacetamida; 71R,3 S,5 S,5(2S )7-3-metil-5-775-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7-metil7 ciclohexanoacetamida; /“IS , 3S , 5S , 5 (2S)7-3-metil-5-775-οχ0-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7 -meti 17 ciclohexanoacetamida;

Rac.-3-metil-5 - 775-οχ0-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7metil7 -ciclohexanoacetamida ; T1R,3S,3(2R)7-3-775-oxo-2-pirrolidinil7metil7 ciclohexanoacetamida; /"IS , 3R , 3 (2S)7-3-775-oxo-2-pirrolidinil7metil7 ciclohexanoacetamida; 71S , 3S ,3 (2S)7-3-775-oxo-2-pirrolidinil7metil7ciclohexanoacetamida; e /

AR, 3R , 3 (2S)J-3-A5-oxo-2-pirrolidinilJmetilJ ciclohexanoacetamida.

Outros compostos exemplares de fórmula geral (I) são os seguintes: AR, 3S, 3 (2S)J-3-/*A-oxo-l-metil-2-pirrolidinilJmetilJ ciclohexanoacetamida ; AR ,3S ,3 (2S)7-3-A"5-oxo-l-A-feniletil) -2-pirrolidinilJ7metilJciclohexanoacetamida ; AR ,3S, 3 (2S)J-3-A5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetilJciclo-hexano-N-metilacetamida; AR , 3S ,3 (2S)J-3-A5-oxo-2-pirrolidinilJmetilJciclohexanoacetamida; AS , 3R, 5 (2R) , 5Sj-3-AlH-imidazol-5-il) metilj-5-A5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7-metilj ciclohexanoacetamida; AR , 3S , 5 (2S) , 5FL7-3-J(lH-imidazol-5-il) metilJ-5-A5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetilJ ciclohexanoacetamida;

Rac-3-AlH-itriidazol-5-il)metil7-5-A5-°xo-1- (fenilmetil) -2-pirroli-dinilj metilj-ciclohexanoacetamida; AR , 3S , 5 (2S) , 5SJ-3-AlH-imidazol-5-il) metilj-5-A5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclohexanoacetamida; AS ,3S,5(2S),5Sj-3-7(lH-imidazol-5-il)metil7-5-A5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinilj metilj ciclohexanoacetamida; AR ,3S,5(2S),5SJ-3-AlH-imidazol-5-il)metilJ -5- [[b-ox o-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinilj metilj ciclohexanoacetamida; AS, 3R,5(2R) ,5SJ-3-JA“(fenílmetil) -lH-imidazol-5-il)metiU-5-JA--oxo-1-(fenilmetil) - 2-pirrolidinilJ7meti]Jciclohexanoacetamida ; AR , 3S , 5 (2S) , 5RJ-3-f[l- (fenilmetil)-lH-imidazol-5-il)metilJ-5-A5- -oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7metil7 ciclohexanoacetamida;

Rac-3-771-(fenilmetil)-lH-imidazol-5-il)metilj-5-775-oxo-1-(feri ilmetil)-2-pirrolidinil7metil7-ciclohexanoacetamida; 7lR ,3S,5(2S) , 5SJ-3-771-(fenilmetil) -lH-imidazol-5-il) metilj -5--775-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclohexanoacetamida; 71S ,38,5(25) ,5S7-3-771-(fenilmetil) -lH-imidazol-5-il)metil7-5--775-oxo-l-Cfera.lmetil) -2-pirrolidini]J metiljciclohexanoacetamida; 7*1R ,3S , 5 (2S) , 5S7-3-/T1-(fenilmetil) -lH-imidazol-5-il) metilj-5--/*75-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclohexanoacetamida; 71S,3R,5(2S) ,5S7-3-7(l-metil-lH-imidazol-4-il)metilJ-5-775-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7metil7 ciclohexanoacetamida; 71S , 3R , 5 (2S) , 5S7-3-7i-metil-lH-imidazol-5-il) metilj-5-775-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidini]7 metil7 ciclohexanoacetamida; 71S ,3R,5(2S),5SJ-3-7(l-metil-lH-imidazol-4-il)metilJ -5-775-oxo-2--pirrolidinil7 -metil7 ciclohexanoacetamida; 7lS,3R,5(2S),5S7-3-7(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil7-5 - 775-oxo-2--pirrolidinilj-metilj ciclohexanoacetamida; 71R,3R,5S,5(2S)7-3-fenil-5 - 775-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7 -metiljciclohexanoacetamida; e 71S,3R,5(2S),587 -3 - 7(lH-imidazol-5-il)meti3J-5 - 775-0X0-1-7(1--naftil) metil7-2-pirrolidinilJmetilJ ciclohexanoacetamida.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem existir sob a forma de enantiómeros R e S em cada um dos centros assimétricos e suas misturas ou como simples diastereoi-sdmeros ou simples enantiómeros. Preferem-se os diastereoisdme-

tj ros simples e os enantiómeros simples.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem preparar-se por meio de: a) reacção de um composto de fórmula geral:

R (A) em que os símbolos R^ e Rg têm os significados, previamente indicados, ou de um seu derivado activado com uma amina de fórmula geral: RgR^NH, em que os símbolos Rg e têm os significados, definidos antes; ou b) hidrogenação de um composto de fórmula geral:

Z

CONR3R4 (B) em que 0 símbolo Z representa um grupo arilo ou um grupo de fórmu la geral: 12-

ι o símbolo R^' representa um grupo alquilo inferior ou um grupo aril-alquilo inferior; o símbolo Rg' representa um grupo alquilo inferior ou um grupo aril-alquilo inferior e os símbolos e R^ têm os significados, previamente indicados, ou c) desbenzilação de um composto de fórmula geral (I), em que o(s) símholo(s) e/ou Rg ou Rg é/são grupos benzílicos; ou d) substituição de um átomo de azoto do grupo imidazdlico de um composto de fórmula geral (I), em que o símbolo Rg representa um grupo (lH-imidazol-5-il)metilo por um grupo alquilo inferior ou um grupo aril-alquilo inferior; e e) isolamento do composto de fórmula geral (I) sob a forma de um enantiómero simples, um seu racemato ou uma mistura de diastereo-isómeros ou racematos; e f) eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I), em que o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral:

ou

9 -13- .¾ em sais de adiçao de acido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais particularmente, os compostos de fórmula geral (I), assim como vários compostos intermédios, podem preperar-se como nos Esquemas I a XV, seguintes, e como se descreve adiante.

Esquema I

COOH HoN^COOH

PhCHO NaBH4 H (3)

Ph

COOH HN^COOHJ H 1. HC1,H20 2. ΜβΟΗ,Η^

NaBHLt MeOH/ í-BuOH (5) (4a)

TsCl, DMAP (6)

(7)

Nal, acetona

^^MgCI Li2CuCl4 (8)

(10a) O)

-14- 0 processo indicado no Esquema I compreende a preparação do composto intermédio, (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinoa-cetaldeído (10a). Assim, o ácido glutâmico L pode ser alquilado, por acção redutora, com benzaldeído e borohidreto de sódio para se obter o ácido N-(1-fenilmetil)-L-glutâmico (4a). A acidifica-ção da solução com ácido clorídrico a um pH=3, seguida de aquecimento à temperatura de refluxo e, depois, esterificação do composto impuro com metanol e ácido sulfúrico em tolueno origina o éster metílico do ácido (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinocar-boxílico (5). A redução de (5) com boro-hidreto de sódio em metanol e butanol terc. origina o composto hidroximetilado caracteri-zado por meio da fórmula (6). A pureza óptica de (S)-5-(hidroxi-metil)-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (6) pode estabelecer-se por meio da formação do éster derivado do ácido (S)-(-)-Λ-metoxi-tf --(trifluorometil)fenilacético ((-)-MTPA) segundo o processo de Moster et all. [Δ. Org. Chem. 1969, 34, 2543J . A conversão de (6) no tosilato (7) foi acompanhada do tratamento com cloreto de p--toluenosulfonilo e 4-dimetilaminopiridina. 0 tratamento do tosilato (7) com iodeto de sódio em acetona, à temperatura de refluxo, origina o iodeto (8). A reunião de (8) com cloreto de vinilmagné-sio, catalisada com tetraclorocuprato di-lítico, conduz ao composto propenílico (9) que pode ser ozonizado em metanol com uma operação com sulfito metílico para se obter o aldeído, (S)-5-oxo^l--(fenilmetil)-2-pirrolidinoacetaldeído (10a). Todas as fases descritas no Esquema I podem efectuar-se, utilizando-se o ácido DL--glutâmico ou o ácido D-glutâmico, como material inicial, se se desejar preparar as formas enantioméricas ou racémicas (10a).

Esquema II

CHO φ3Ρ^0Ο2Β

O

h3o+

p-TsOH

EtOH

Isdmero mais polarizado

Isómero menos polarizado 0 processo exposto no Esquema II compreende a preparação dos compostos intermédios (5S,lR)-5-/*(3-etoxi-5-oxo-3-ciclohexen--l-il)metil7-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (13a) e (5S,lS)-5--/'(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen -l-il)metil7-l-(fenilmetil) -2-pirro-lidinoacetaldeído (10a). Assim, o aldeído, (S)-5-oxo-l-(fenilme-til)-2-pirrolidi.noacetaldeído (10a), é tratado com trifenilfosfo-ranilidenoacetato de etilo em tolueno, à temperatura de 90°C, para se obter o éster não-saturado (11). 0 tratamento de (11) com ace-toacetato de etilo e com etdxido de sódio, seguido de hidrólise e descarboxilaçao, origina a dicetona (12). Este composto existe sob a forma de um enantiómero simples quando deriva de um enantió-mero simples do aldeído (10a). 0 tratamento da dicetona (12) com etanol e ácido p-toluenossulfdnico gera uma mistura igual de dois éteres cetoendlicos diastereoisoméricos (13a) e (13b) que são separáveis por meio de cromatografia. 0 isdmero mais polarizado (13a) mostrou que possui a estereoquímica 5S,1R e, o isdmero menos polarizado (13b) mostrou possuir a estereoquímica 5S,1S. Esta cessão foi feita por comparação com uma estrutura cristalina ao raio X do diastereoisdmero menos polarizado (5S*,1S*) preparado sob a forma de um racemato pelos mesmos processos utilizados nos Esquemas I e II, a partir de materiais racémicos. Para os processos descritos nos Esquemas III e IV (et seq) , apenas se utiliza um dos dias-tereoisdmeros (13a ou 13b) para preparar compostos de fórmula geral (I-A) ou compostos de fórmula geral (I-B) , respectivamente. Eventualmente, porém, qualquer dos isdmeros (13a) ou (13b) pode ser reciclado na dicetona (12) com a finalidade de preparar quantidades desiguais de (13a) ou (13b). A dicetona de fórmula geral

12 pode reagir, de modo semelhante alquílicos ou aralquílicos para se de fórmula geral (13a-l) e (13b-l) com outros compostos hidroxi obterem éteres cetoenólicos

O

13a-l

grupo alquilo inferior ou um em que o símbolo R^' representa um grupo aril-alquilo inferior.

Esquema III ^18- '""''•raasí1

1. OIT 2. CICOzEt 3. R3R4NH

em que os símbolos e têm os sign ifiçados previamente indicados. 0 processo indicado no Esquema III compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-l) e (I-A-2), a partir de (5S, IR) -5-/-(3~etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-l- (fenilmetil) --2-pirrolidinona (13a). Assim, o éter cetoenólico (13a) reage com metillítio, seguindo-se a hidrólise ácida para se obter a enona (14a). 0 tratamento de (14a) com trimetilsililacetato de etilo e lítio diisopropilamida origina o éster dienoico (15). A hidrogena-ção de (15), por exemplo, com paládio sobre carvão, origina o éster saturado (16), predominantemente o éster etílico do ácido //IR ,3R,5S,5(2S)J-3-metil-S-^õ-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7-metiljciclo-hexanoacético. Quantidades mais pequenas (cerca de 15% do total) de outros diastereoisómeros são detectadas por nmr no composto impuro. A saponificação do éster etílico (16) e a formação do éster activo com cloroformato de etilo são seguidas do tratamento com amónia, uma amina primária ou secundária de fórmula geral R^R^NH, para se obter os compostos correspondentes 5 —(1--fenilmetil)-ciclo-hexanoacetamida substituída de fórmula geral (I-A-l). A desbenzilação de (I-A-l), por exemplo, por meio da redução com sódio em amónia líquida, origina o composto I-A-2 corr respondente com ciclo-hexanoacetamida substituída. -20- f

Esquema IV

O

C02Et (18a) 0 processo indicado no Esquema IV compreende a preparação do composto intermédio, éster etílico do ácido (18a) /IS ,5S,5(2S)J--3-oxo-5-/7*5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7 ciclo-hexa-noacético, a partir de Z"5S, (lS)7-5-/*(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen--1-il)metilj-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (13b). Assim, o éster cetoendlico de fórmula geral (13b) é tratado com trimetilsililace-tato de etilo e lítio (preparado a partir de trimetilsililacetato de etilo e lítio diisopropilamida) e, depois, é hidrolisado com ácido aquoso para se obter o éster endnico (17) . A hidrogenação de (17), por exemplo, com paládio sobre carvão, produz o cetoéster saturado (18a), com a cadeia lateral éster acético predominantemente cis em relação à cadeia oxopirrolidinilmetílica. Quando o composto de fórmula geral (13b) deriva do ácido glutâmico L, o composto de fórmula geral (18a) tem a configuração S,S,S.

Esquema V

S02Tol ,r PhCH2NH2

que os símbolos R^ e têm os significados, previamente indicados.

Note-se que a chave dos compostos intermédios na preparação dos compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo Rg representa os grupos de fórmula geral: -CH2

i Re ou

e os símbolos Rg e Rg têm os significados, previamente indicados, são os compostos de fórmula geral:

(II) em que o símbolo R^' representa um grupo alquilo inferior ou um grupo aril-alquilo inferior e o símbolo Rg' representa um grupo alquilo inferior ou um grupo aril-alquilo inferior, e os símbolos Rg e R^ têm os significados, definidos antes. Os compostos de fóre mula geral (II) podem existir sob a forma de simples enantióme-ros, racematos ou misturas de diastereoisómeros, assim como isó-meros E e Z, ou suas misturas, e podem preparar-se em analogia com 0 processo do Esquema V. Mais particularmente, os compostos /-24-

* intermédios de fórmula geral (II—B) estão descritos como sendo úteis para a preparação dos compostos de fórmula geral (I-B). 0 processo indicado no Esquema V compreende a preparação dos compostos intermédios de fórmula geral:

em que os símbolos Rg e R^ tem os significados, definidos antes, a partir do éster etílico (18a) do ácido /Ίδ,53,5(25)7-3-οχο-5--/7^-οχo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7metilJ ciclo-hexanoacético e do éster dietílico (19a) do ácido ^-/"(f enilmetil) aminq7eteniI7-fosfónico. Mais particularmente, na reacção do Esquema V, utiliza-se uma condensação dirigida do áldol /Vl. Nagata et al., Organic Syntheses, 1973, 53, 447 para elaborar a cadeia lateral a partir do cetoéster (18a). Assim, o dietilfosfonoacetaldeído converte-se no enaminofosfonato (19a) por meio da reacção com benzilamina. 0 fosfonato (19a), geralmente utilizado em excesso, converte-se no seu anião com lítio diisopropilamida e condensa-se com o cet.oés-ter (18a), à temperatura de -40°C a 0°C, em tetra-hidrofurano, para se obter a imina (20) não-saturada juntamante com o correspondente aldeído (21) não-saturado, que se forma durante o isola-

.% mento e a cromatografia do composto impuro. Segundo o processo geral de van Lewsen et al. [Δ . Org. Chem., 1977, 42, 1153-1Í59J, trata-se a mistura imina-aldeído com benzilamina e isocianeto de p-toluenosulfonilmetilo em metanol, à temperatura ambiente, para se obter o éster imidazólico (22) não-saturado. A saponifi-cação do grupo éster com hidróxido de potássio etanólico e ami-dação via carbonato misturado com amónia, uma amina primária ou secundária de fórmula geral: RgR^NH, a uma temperatura na escala de cerca de 0°C até à temperatura ambiente, ou com amónia a cerca de 0°C em clorofórmio, originam as correspondentes amidas imi-dazólicas, não-saturadas, de fórmula geral (II-B) .

Esquema VI /-26- a f

II-B

I-B-l

I-B-2

I-B-3 em que os símbolos e têm os significados, previamente indicados. -27-

0 processo indicado no Esquema VI compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-B-l),(I-B-2) e (I-B-3), a partir de um composto de fórmula geral:

O

Ph CONR3R4 (II-B) como se descreveu antes. Mais particularmente, no Esquema VI, uma amida imidazólica não-saturada, de fórmula geral (II-B), pode ser reduzida, por fases, para saturar a dupla ligação e para eliminar os grupos 1-(fenilmetilo) nos núcleos imidazol e pirrolidinona, selectivamente. Por exemplo, a hidrogenação de um composto de fórmula geral (II—B) com paládio a 10% sobre carvão em etanol, à temperatura ambiente, e à pressão de 1 atmosfera, origina as ami-das imidazólicas correspondentes de fórmula geral (I-B-l). A hidrogenação de uma amida imidazólica de fórmula geral (I-B-l), por exemplo, com paládio a 10% sobre carvão em metanol, à temperatura de 50°C e à pressão de 10 atmosferas, elimina o grupo l-(fenilme-tilo) do núcleo imidazol para se obter o correspondente composto de fórmula geral (I-B-2). Para eliminar o grupo 1-(fenilmetilo) do grupo oxopirrolidinilmetilo de um composto de fórmula geral (I-B-2), utiliza-se a redução com, por exemplo, sódio metálico em amónia líquida, à temperatura de refluxo, em tetra-hidrofurano, 28- para preparar o correspondente composto de fórmula geral (I-B-3) . Os compostos de fórmulas gerais: (I-B-l), (I-B-2) e (I-B-3) são produzidos, predominantemente, como simples enantiómeros quando derivados de compostos II-B, (18b), e originariamente do ácido L-glutâmico. Como alternativa, eventualmente, a utilização de materiais iniciais racémicos, por exemplo, o ácido D,L-glutâmico e misturas dos éteres cetoenólicos diastereoisoméricos rac.-13a e rac.-13b, conduz a compostos de fórmula geral (I), sob a forma de misturas racémicas de diastereoisómeros -29-

Esquema VII -29-

CH3

RjX, base H+

Como para o Esquema III ...........> em que os símbolos R^, R^ e R^ têm os significados, previamente descritos. * 0 processo indicado no Esquema VII compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-3), a partir de (5S,1R)--5-Z"(3-metil-5-oxo-3-ciclohexen-l-il) meti]J-1- (fenilmetil) -2--pirrolidinona. Mais particularmente, no Esquema VII, a enona (14a) converte-se no cetal (23a) correspondente utilizando-se etilenoglicol e o catalisador ácido p-toluenosulfdnico. A redução com sódio-amónia do cetal (23a) N-l-(fenilmetil) elimina o grupo 1-(fenilmetilo) originando o cetal lactâmico (23b). 0 tratamento de (23b) com uma base, por exemplo, hidreto de sódio, e um agente alquilante, por exemplo, R^X, origina o correspondente composto de fórmula geral (23c). 0 agente alquilante utilizado nesta reacção pode ser um halogeneto alquílico, por exemplo, io-deto de metilo, brometo de etilo, brometo de butilo e similares; ou um halogeneto aril-alquilo inferior, por exemplo, brometo 2--(feniletílico), cloreto 4-metoxi-l-(fenilmetílico), brometo 1--(fenilmetílico) e similares. A hidrólise do grupo cetal em (23c) é acompanhada de agitação com uma resina por troca com um ião ácido, por exemplo, Amberlist-15, em acetona aquosa, para se obter a:correspondente enona (14b) substituída. A conversão de um composto de fórmula geral (14b) no correspondente composto de fórmula geral (I-A-3) é acompanhada como, previamente se descreveu na fórmula do Esquema III.

Esquema VIII

(13a) (14c)

Como para o Esquema VII

em que os símbolos R^, e R^ têm os significados, previamente descritos e o símbolo R^' representa um grupo alquilo, arilo ou aril-alquilo inferior. 0 processo indicado no Esquema VIII compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-4), a partir de (5S,lR)-5--/*(3-etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-1- (fenilmetil) -2-pirro-lidinona (13a). Mais particularmente, no Esquema VIII, trata-se o éter cetoenólico (13a) com um reagente alquillítio, tal como metillítio, fenillítio, n-butillítio e similares, ou com um reagente de Grignard, tal como brometo de metilmagnésio e similares, e depois, hidrolisa-se com ácido aquoso para se obter uma enona de fórmula geral (14c). Seguindo os métodos descritos nos Esquemas VII e III, a partir de (14c) em vez de (14a), este processo conduz aos compostos de fórmula geral (I-A-4).

Esquema IX

COOH

R^CHO Agente redutor

COOH (3) HN=”COOHI H Ri* (4b)

Como para o Esquema I

O Γη Ri’ ^CHO (10b)

Como para o Esquema II

Como para o Esquema III

Como para os Esquemas IV-VI

I-A-5 I-B-4 em que o símbolo R^' representa um grupo alquilo ou aril-alquilo inferior e os símbolos e R^ têm os significados, previamente descritos. 0 processo indicado no Esquema IX compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-5) e (I-B-4), a partir do ácido L-glutâmico (3). Mais particularmente, no Esquema IX, o ácido L-glutâmico pode ser alquilado, por acção redutora, com um aldeído para se obter um derivado do ácido N-glutâmico substituído, de fórmula geral (4b). Esta alquilação redutora pode efectuar-se sob condições "Standard" £ver, por exemplo, P. Quitt et al., Helv. Chem. Acta, 1963, 46, 327-333J. As restantes conversões efectuam--se como se descreveu nos Esquemas I, II, III e IV-VI. -%

Esquema X

I-B-7 I-B-5

I-B-6 em que o símbolo Rg ' representa um grupo alquilo ou um grupo aril--alquilo inferior e os símbolos R^', Rg , Rg' e R^ têm os significados, previamente descritos.

0 processo indicado no Esquema X compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-B-5) e (I-B-7), a partir de um composto de fórmula geral (I-B-4), e a conversão posterior do composto de fórmula geral (I-B-5) no composto de fórmula geral (I-B-6) mais particularmente, no Esquema X, trata-se uma amida imidazólica de fórmula geral (I-B-4) com cloreto de acetilo na presença duma base, tal como 4-dimetil-aminopiridina e similares, a uma temperatura na escala da temperatura ambiente a cerca de 50°C, para se obter uma mistura dos acetatos correspondentes de fórmulas gerais (24a) e (24b). Depois, trata-se a mistura com um halogeneto alquílico ou aril-alquílico inferior, por exemplo, com iodeto de metilo e, depois, submete-se a uma hidrólise alcalina para se obter o correspondente composto (I-B-5) ou (I-B-7). Eventualmente, pode separar-se a mistura dos compostos de fórmulas gerais (I-B-5) e (I-B-7), por exemplo, por meio da cromatografia, para se obterem os compostos individuais, ou pode separar-se a mistura dos acetatos (24a) e (24b) antes do tratamento com o halogeneto, para se obterem os compostos individuais de fórmulas gerais (I-B-5) e (I-B-7). A conversão do composto de fórmula geral (I-B-5), em que o símbolo R^' representa um grupo benzilo, pode acompanhar-se do tratamento com sódio em amónia líquida, para se obter um composto de fórmula geral (I-B-6).

Esquema XI O ^CHO O—P(OEt)2

I-B-7 em que os símbolos R^', Rg, R4 e Rg1 têm os significados, previa-mente descritos. 0 processo indicado no Esquema XI compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-B-7), a partir de dietilfosfono-acetaldeído e uma amina primária. Mais particularmente, no Esquema XI, o dietilfosfonoacetaldeído pode ser condensado com uma amina primária de fórmula geral HgN-Rg1 para formar uma fosfonoena- / -38’ r mina de fórmula geral (19b). Considera-se que um determinado número destes compostos existem em equilíbrio com formas tautomé-ricas, em que a forma imina, em relação à forma enamina, predomina. [\ler, por exemplo, W. Nagata et al., Organic Syntheses, 1973, 53, 447· Estes compostos imina/fosfonoenamina substituída sofrem condensação directa aldólica com um cetoéster de fórmula geral (18a), como se descreveu no Esquema V, utilizando uma amina de fórmula geral Rg^Hg em vez de benzilamina, como a base utilizada na adição de tosilmetilisocianida. Os compostos convertem-se nos correspondentes compostos de fórmula geral (I-B-7), como se descreveu nos Esquemas VI e IX. -39-

Esquema XII

em que os símbolos R^, Rg e R^ têm os significados, previamante descritos. 0 processo indicado no Esquema XII compreende a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-6) , a partir de (5S,lR)-5-/*(3--etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metil7-l-(fenilmetil)-2-pirrolidi-nona (13a). Mais particularmente, no Esquema XII, a redução do hidreto do éter cetoenólico (13a) com um hidreto selectivo, por exemplo, boro-hidreto de sódio-cloreto de cério /luche, J. L.; Rodriguez-Hahn, L.; Crabbe, P. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 601-6027, seguida de hidrólise ácida, origina a enona de fórmula geral (14e). Os métodos para as transformações posteriores de (14e) no correspondente composto de fórmula geral (I-A-6) estão descritos nos Esquemas VII e III. y í_41_

Esquema XIII o

(18b)

Como para o Esquema V, para a conversão de (22) em II-B

em que os símbolos R^', R^ e R^ têm os significados, definidos antes; o símbolo Ar representa um grupo arilo.

% 0 processo descrito no Esquema XIII compreende um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula geral (I-A-4). Mais particularmente, no Esquema XIII, um composto de fórmula geral (18b) reage com um reagente de Wittig, derivado de um haloge-neto aril-metílico, por exemplo, benziltrifenilfosforano, ou com um reagente de Peterson, por exemplo, benziltrimetilsilillítio, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno ou te-tra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 25°C até à temperatura de refluxo (para o reagente de Wittig) ou a uma temperatura de cerca de -70°C a cerca da temperatura ambiente (para o reagente de Peterson), para se obter o composto alquilidénico de fórmula geral (III-A-1). Este composto é formado sob a forma de uma mistura de isómeros E e Z. 0 éster do composto de fórmula geral (III-A-1) converte-se na amida do composto (III-A-2), segundo os processos descritos no Esquema V para a conversão de (22) em (II-B), isto é, por meio de saponificação do éster etílico de fórmula geral (III-A-1) e formação do éster activo com, por exemplo, cloro-formiato de etilo, seguidos de tratamento com amónia, e uma amina primária ou secundária de fórmula geral R^R^NH, para se obterem os correspondentes compostos de fórmula geral (III-A-2). A redução da dupla ligação no composto de fórmula geral (III-A-2), por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica com paládio a 10% sobre carvão em acetato de etilo, origina o composto de fórmula geral (I-A-4).

Esquema XIV

A

CONR3R4 em que os símbolos R^, Rg, Rg e R^ têm os significados, previamen-te descritos. 0 Esquema XIV descreve um processo geral para a preparação de um composto de fórmula geral (I-A). No Esquema XIV, trata-se um composto de fórmula geral (A) ou um seu derivado activado (por exemplo, um halogeneto acilado, um anidrido misto ou um éster activo) com uma amina de fórmula geral R^R^NH, em que os símbolos R^ e R^ têm os significados, previamente descritos, para se obter um composto de fórmula geral (I-A). Esta reacção está descrita adiante e está exemplificada no Esquema III.

Esquema XV

I H ,CONR3R4

N I H

J

em que os símbolos R^', Rg, R^, Rg' e Rg' têm os significados, pre-viamente descritos e o símbolo Z representa um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral

\

fV £> 0 Esquema XV descreve um processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral (I), depois caracterizados por meio das fórmulas C, D, E, F, G, H e J. Neste processo, um composto não-saturado de fórmula geral (B) é reduzido, em primeiro lugar, por meio de hidrogenação catalítica, por exemplo, à pressão de 1 atmosfera de hidrogénio com um catalisador de paládio, à temperatura ambiente, para se obter um composto saturado de fórmula geral (C). No caso em que o símbolo Z, no composto de fórmula geral (C), representa um grupo arilo, o composto de fórmula geral (D) pode preparar-se por meio da eliminação do substituinte R^', quando esse grupo é o grupo benzilo, por exemplo, por meio da redução com sódio em amónia líquida. No caso, em que o símbolo Z, no composto de fórmula geral (C), representa um grupo de fórmula geral , pode preparar-se um composto de fórmula geral (E) por meio da eliminação do grupo Rg', por exemplo, quando o símbolo Rg1 representa um grupo benzilo, este pode ser eliminado por

meio de hidrogenólise catalítica com o catalisador paládio, a temperaturas e pressões mais elevadas do que as utilizadas para a hidrogenação de compostos de fórmula geral (B).

Como alternativa, quando o símbolo Rg' representa um grupo alquilo e o símbolo R^' representa um grupo benzilo, a redução do composto de fórmula geral (C) com, por exemplo, sódio em amónia líquida, origina o composto de fórmula geral (F). Compostos de fórmula geral (G) podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral (E), quando o símbolo R^' representa um grupo benzilo, por meio de redução, por exemplo, com sódio em amónia líquida. Adicionalmente, compostos de fórmula geral H podem preparar--se por meio de alquilação do núcleo imidazólico de um composto de fórmula geral (E). Um composto de fórmula geral (J) pode preparar-se a partir de um composto de fórmula geral (H) por meio da eliminação do grupo '; por exemplo, quando o símbolo R^' representa um grupo benzilo, por meio da redução do composto de fórmula geral (H) com, por exemplo, sódio em amónia líquida. As reac-ções e processos descritos no Esquema XV estão descritos e exemplificados, antes, nos Esquemas V, VI, IX, X, XI e XIII e constituem um aspecto da presente invenção.

Compreende-se que, de preferência, mas não necessariamente, qualquer composto intermédio preparado nos Esquemas I-XV, pode ser isolado utilizando-se processos conhecidos, por exemplo, precipitação, cristalização, cromatografia ou similares, antes da utilização na fase da reacção seguinte. Os compostos finais de fórmula geral (I) são isolados por meio de processos similares, conhecidos. / “47_ ,ξ

Desde que os compostos de fórmula geral (I) possuam quatro centros assimétricos (três, se o símbolo Rg representa um 4 átomo de hidrogénio), há teoricamente 2 =16 isómeros possíveis.

Os processos descritos aqui são capazes de produzir enantidmeros simples, diastereoisómeros ou seus racematos, dependendo do material inicial utilizado ser o ácido L-glutâmico, o ácido D-glu-tâmico ou o ácido DL-glutâmico. De modo semelhante, os processos descritos aqui são capazes de controlar a relação entre os vários centros assimétricos, de modo que são produzidos outros diastereoisómeros. Como complemento, podem produzir-se diastereoi-sdmeros menores em fases em que o diastereoisómero maior é separado e utilizado nas fases subsequentes. Em geral, os diastereoisómeros diferem nas suas propriedades físicas, e podem separar--se misturas de diastereoisómeros, por exemplo, por meio de cro-matografia ou cristalização. A fórmula geral (I), como se descreve aqui, abrange todas as formas isométricas. Vários compostos intermédios utilizados nos processos descritos, nos Esquemas I-XV, podem caracterizar-se, além disso, pelas fórmulas seguintes e, também, formam uma parte da presente invenção:

(13a-2) (13b-2) / í-48- e compostos de fórmula:

e seus derivados activados, assim como os compostos oxo de fórmula geral (18b):

O

C02Et

Os compostos de fórmula geral (I), incluindo os seus enan-tiómeros, diastereoisómeros e racematos, formam sais de adição de / /-49- % ácido, quando o símbolo representa um grupo de fórmula geral:

e tais sais estão, também, dentro do âmbito da presente invenção. Assim os compostos anteriores de fórmula geral (I), incluindo os seus enantiómeros, diastereoisómeros e racematos, formam sais de adição, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com, por exemplo, ácidos orgânicos e inorgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como ácido acético, ácido succinico, ácido fórmico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido azótico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e similares.

Os compostos de fórmula geral (I) mostram actividade no sistema nervoso central. Em particular, os compostos de fórmula geral (I) mostram actividade anti-amnésica e melhoria cognitiva nos mamíferos de sangue quente. Portanto, os compostos de fórmula geral (I) são úteis no tratamento de perturbações psicogeriátri-cas, por exemplo, no tratamento de deficiências de memória associadas à idade e no enfraquecimento e degradação da memória que caracteriza a doença de Alzheimer. A actividade dos compostos de fórmula geral (I) que os torna úteis no tratamento das perturbações psicogeriátricas pode demonstrar-se nos animais de sangue quente, de acordo com processos conhecidos, indicados adiante.

í -50- Métodos

Os animais testados foram murganhos machos C57B1/10, com o peso de 17 a 21 gramas, cada um, no momento do teste. Os murganhos foram recolhidos em grupos de 10 e tiveram ad lib acesso a alimentos e água. Os murganhos desta estirpe parecem ser deficientes na aprendizagem do labirinto da água e, por conseguinte, são utilizados para avaliação do medicamento /'Symons, J. P., Davis, R.E. e Marriott J.G. Life Sciences, 1988, 42, 375-383J . A prova do labirinto da água de Morris requere um animal que preste atenção às extremidades espaciais com a finalidade de localizar a posição de uma plataforma submersa em água fMorris, B. G. Learning and Motivation, 1981, 12, 239-260 e Symons, J. P. Davis, R.E. e Marriott J. G. Life Sciences, 1988, 42, 375-383J. 0 labirinto consiste numa câmara transparente, de rede de vidro, de 60 cm x 60 cm x 60 cm, ocupando uma altura de 30 cm, deixando 30 cm de parede de extensão a partir da superfície da água. Tor-na-se a água opaca por meio da adição de leite em pó. Mantém-se a água à temperatura de 20°C. Utilizam-se ambas as extremidades distais (isto é, objectos de ambiente "Standard") e as extremida des proximais (isto é, 20 cm x 22 cm de desenhos, unicamente pre tos e brancos, colados no centro de cada uma das quatro paredes do labirinto). A plataforma submersa, 8x8 cm, 1 cm abaixo da superfície da água, é colocada perto de um dos quatro cantos do labirinto.

Cada animal tem a oportunidade de quatro tentativas consecutivas (máximo de 2 minutos/tentativa e um intervalo entre cada tentativa, de 10 segundos) para localizar a posição da pia- / V51- na água, ivas, seca inte. locali-a-se a agem taforma escondida. Em cada tentativa, o animal é colocado no canto oposto ao da plataforma submersa. Entre as tentat retiram-se os animais da água e colocam-se numa superfície sob o calor duma lâmpada antes do início da tentativa segu Regista-se (latência) o tempo necessário para cada animal zar a plataforma em cada uma das quatro tentativas. Utiliz média total de latência das quatro tentativas, como a cont para um determinado animal. ostos do teste e TRH (tirotr pGlu-His-ProNHg) administraram-se

PREPARAÇAO DO MEDICAMENTO

Dissolveram-se os comp libertando a hormona, de cloreto de sódio e ou por via oral, 30 minutos antes ram 10 ml/Kg de peso corporal. Um das experiências com os compostos 0,1 mg/Kg de TRH e, assim, serviu ções do tratamento. opina numa solução concentrada por via intraperitoneal do teste. Os murganhos recebe-grupo de murganhos, em cada uma do teste, recebeu uma dose de de controlo positivo às condi- -52-

Quadro I. Actividade dos Compostos Representativos no Labirinto da Agua de Morris

Escala da Dose Activa (mg/Kg)

Processo/Via

Composto do Teste ou Período Activo TRH o o ω Dose-Resposta (IP) Composto A 0,1 Dose-Resposta (IP) Composto B 0,003-0,1 Dose-Resposta (IP) Composto C 0 00 1 Η*· O Dose-Resposta (IP) Composto D 0,3-1,0 Dose-Resposta (IP) Composto E 0,01-0,3 Dose-Resposta (IP) Composto B 0,03-0,1 Dose-Resposta (P0) Composto E 0,003-0,3 Dose-Resposta (P0) Composto B 30-60 min. Tempo-Resposta (P0) Composto E 30-60 min. Tempo-Resposta (P0)

Composto A - /'lRJ3R,5S,5(2S)7-3-Metil-5~/7'5-oxo-2-pirrolidinil7me-tiljciclohexanoacetamida

Composto B - 7lR>3FI>5S,5(2S)7-3-Metil-5-/'Z'5-oxo-l-(fenilmetil)-2--pirrolidinil7-metil7ciclohexanoacetamida

Composto C - JlS,3R,5(2S),5SJ-3-JA-(fenilmetil)-lH-imidazol-5--ilJmetilJ-5-/A-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinilJ-metilj-ciclo-hexanoacetamida

Composto D - JlS,3R,5(2S) ,5Sj-3-(lH-imidazol-5-il-metil)-5-/T(5--oxo-2-pirrolidinil)metilj ciclohexanoacetamida

Composto E - JlS,3R,5(2S) ,5Sj-3-J(lH-imidazol-5-il)metilJ-5-A5--oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinilJ metiljciclohexanoacetamida

Uma composição contendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral (I), um enantidmero, um diastereoisómero, um racemato ou um seu sal, pode administrar-se por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Assim, um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, pode administrar-se isoladamente ou com outros agentes terapêuticos. Para administração oral, podem administrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, por exemplo, em mistura com talco, amido, açúcar de leite ou outros ingredientes inertes, isto é, veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ou sob a forma de soluções aquosas, suspensões, elixires ou soluções alcoólicas aquosas, por exemplo, em mistura com açúcar ou outros agentes dulcifican-tes, agentes correctivos do sabor, agentes corantes, agentes de espessamento e outros excipientes farmacêuticos convencionais. Para administração parentérica, podem administrar-se sob a forma de solução ou suspensão, por exemplo, sob a forma de uma solução aquosa ou de óleo de amendoim ou sob a forma de suspensão utili-zando-se excipientes e veículos convencionais para este modo de administração.

Na prática da invenção, a dose de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal, a ser administrada e a frequência de administração deverão depender da potência e duração da activida-de do composto particular de fórmula geral (I) ou do seu sal a administrar e da via de administração, assim como da gravidade da situação, idade do mamífero a ser tratado e similares. As doses orais de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal consideradas para utilização na prática da invenção, situam-se na

’Χ« escala de cerca de 0,05 a cerca de 200 mg, quer em dose única, quer em doses divididas.

Os exemplos que seguem, ilustram a invenção. Todas as temperaturas são em graus centígrados, a menos que se indique o contrário.

Exemplo 1

Ester metílico do ácido (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)2-pirrolidino carboxílico

Adicionaram-se 250 g (1,33 moles) do sal monosódio do ácido L-glutâmico, à temperatura ambiente, a uma solução de 53,6 g (1,34 moles) de hidróxido de sódio em 550 ml de água. A solução resultante adicionaram-se 142,3 g (1,34 moles) de benzaldei-do. Agitou-se a mistura e arrefeceu-se à temperatura de 10°C e adicionaram-se 15,2 g (0,409 moles) de boro-hidreto de sódio em porções, conservando-se a temperatura entre 10° e 15°C. Agitou--se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se outra porção de 7,5 g (0,07 moles) de benzaldeído. Após 10 minutos, adicionou-se uma segunda porção de 3,7 g (0,10 moles) de boro-hidreto de sódio, como antes. Depois, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante a noite. Lavou-se a solução com 250 ml (rejeitados) de cloreto de metileno e acidificou-se a um pH=3 com HC1 6N. A pasta, consistindo em ácido N-(fenilmetil)-L-glutâmico, foi diluída em 500 ml de HgO e foi aquecida à temperatura de refluxo, durante a noite. Arrefeceu-se a solução resultante à temperatura ambiente e extraíu-se com clorofórmio. Lavaram-se os extra- ctos reunidos, com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre NagSO^ e concentraram-se num evaporador rotativo para se obterem 160 g (55% de rendimento) do ácido (S)-5-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinocarboxílico, sob a forma de um sólido branco.

Dissolveram-se 160 g (0,73 moles) do ácido (S)-5-oxo-l--(fenilmetil)-2-pirrolidinocarboxílico, impuro, em 300 ml de to-lueno e 550 ml de metanol. Ά solução adicionaram-se 9 ml de I^SO^ concentrado e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo, durante a noite. Arrefeceu-se a solução num banho gelado e neutralizou-se a um pH=5 com NaOH a 25%, e depois, adicionaram-se 50 ml de bicarbonato de sódio saturado para conduzir a solução a um pH=7. Eliminou-se o metanol num evaporador rotativo e diluíu-se o resíduo com 500 ml de água e extraíu-se com cloreto de metile-no. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre MgSO^. A evaporação do dissolvente originou 132 g do éster metílico do ácido (S)-5-oxo-l- -(fenilmetil)-2-pirrolidinocarboxílico, sob a forma de um óleo 1 que mostrou mais de 95% de pureza por meio da RMN. RMN H (CDClg) 2,0-2,6 (m,4H,CH2'S),3,68(S,3H,CH3),3,95(dd,1H,J=4,9Hz,H-4) 4,02 e 5,03(AB,2H,J =16Hz,CH9Ph),7,2-7,4(m,5H,arom). y c ui L·

Exemplo 2 (S)-5-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona

Arrefeceu-se até uma temperatura de ca. 18PC, uma solução de 132 g (0,556 moles) do ésiier metílico do ácido (S)-5-oxo-l-(fe-

nilmetil)-2-pirrolidinocarboxílico em 600 ml de butanol terc. Adicionaram-se 41 g (1,12 moles) de boro-hidreto de sódio, numa porção. A suspensão adicionaram-se 425 ml de metanol, durante 45 minutos. Conservou-se a mistura reaccional a temperatura de 15°C durante a adição, durante cujo tempo se produziu gás hidrogénio. Após a adição, conservou-se a mistura à temperatura de 20°C até ter cessado a evolução do hidrogénio e, depois, conservou-se a temperatura ambiente, durante a noite. Eliminaram-se os dissolventes num evaporador rotativo e dissolveu-se o resíduo em 1 litro de água e acidificou-se a um pH=7,5 com HC1 2N. Extraíu--se a mistura com cloreto de metileno e lavaram-se os extractos reunidos com HC1 2N e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre NagSO^. A evaporação do dissolvente originou 96,3 g do composto impuro que foi recristalizado, uma vez, com tolueno para se obterem 89,5 g (77% de rendimento) de (S)-5--(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona, sob a forma de _ Λ um sólido branco; ponto de fusão: 82° a 84°C (tolueno). RMN H-1 (CDClg) S 1,92 e 1,94 (dd,J=6,5 Hz, 1H.0H), 1,96-2,11 (m,2H,CH2), 2,36-2,61 (m,2H,CQCH2), 3,48-3,78 (m,3H,CH20 e CH), 4,29 e 4,81 (Αβ , J =15Hz, 2H,CHr>Ph) , 7,26-7,35 (m, 5H, f enil) . [aJ25O=+ÍÍG° y w ui u (c 1,07, metanol). Anal. Calcd para C^H^NOg: C, 70,22; H, 737; N, 6,75. Encontrado: C, 70,06; H, 7,41; N 6,75. A pureza óptica de (S)-5-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)--2-pirrolidinona foi estabelecida por meio da formação do éster derivado do ácido (S) - (-) - oí -metoxi- OL - (trifluorometil) fenilacé-tico ((-)-MTPA) segundo o processo de Mosher et al. (J. Org. Chem. 1969, 34, 2543). Obteve-se um único éster diastereoisomé- 1 rico, considerado como tal, por meio da RMN H e da TLC, podendo diferenciar-se, facilmente, da mistura diastereoisomérica (por 1 meio da duplicação dos sinais CHgN e CHgO na RMN H ) produzida quando se utilizou a forma racémica 5-(hidroximetil)-1-(fenilme-til)-2-pirrolidinona para se formar o éster (-)-MTPA.

Exemplo 3 (S)-5-/Y(4-metilfenil)sulfonil7metil7-l-(fenilmetil)-2-pirrolidi-nona A uma solução de 143,7 g (0,70 moles) de (S)-5-(hidroxi-metilo)-1-(fenilmetilo)-2-pirrolidinona em 3,5 1 de cloreto de metileno adicionaram-se 94,1 g (0,77 moles) de 4-dimetilaminopi-ridina e 133,5 g (0,70 moles) de cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Agitou-se a solução, à temperatura ambiente, durante a noite, depois lavou-se com 600 ml de HC1 IN, frio, 500 ml de bicarbonato de sódio saturado e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio (Na2S0^). A evaporação do dissolvente originou 244,6 g (97,2% de rendimento) de (S) -5-/fZ"(4--metilfenil)sulfonilJmeti)J-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona, sob a forma de um sólido branco; ponto de fusão: 79°-80°C (éter). RMN H1 (CDClg) $ 1,86 (m, 1H, CH de CH2) , 2,08 (m, 1H, CH de CH2), 2,37 (m, 1H, CH de CHg) , 2,47 (s, 3H, CHg) , 2,49 (m, 1H, CH de CH9) , 3,61 (m, 1H, NCH) , 3,79 e 4,91 (AB, 2H, J m = 15Hz, c. y 6 fu NCH2), 3,95 e 4,02 (AB de ABX, 2H, Jvic = 4 e 4Hz, Jgem = 10,5Hz, -CH20-), 7,13-7,27 (m, 5H, fenil), 7,37, 7,73 (AA'BB1, 4H,

Jortho = 8 Hz’ aromatic°) RI (CHClg) 1680, 1368, 1172, 700 cm"1. f-59- MS (EI) m/e 359 (M+) . Anal. Calcd para cigH21N04S: C, 63,49; H, 5,89; N, 3,90. Encontrado: C, 63,52; H, 5,95; N, 3,72.

Exemplo 4 (S)-5-iodometil-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona

Aqueceu-se à temperatura de refluxo e agitou-se, durante a noite, uma mistura de 244,5 g (0,68 moles) de (S)-5-/7"(4-metil-fenil) sulfoniljmetilj-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona , 305 g (2,03 moles) de iodeto de sódio e 3 1 de acetona. Arrefeceu-se a suspensão à temperatura de 10°C e filtrou-se. Lavaram-se os sais com três porções de 250 ml de acetona e os produtos lavados com acetona e o filtrado foram concentrados num evaporador rotativo numa pasta espessa. Adicionou-se 1,5 1 de cloreto de metileno e filtrou--se o precipitado branco obtido e lavou-se com cloreto de metileno. Secou-se o filtrado sobre sulfato de magnésio (MgSO^), filtrou-se através de uma almofada de gel de sílica e concentrou-se num evaporador rotativo para se obterem 196,8 g (92% de rendimento) de (S)-5-iodometil-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona, sob a forma de um sólido esbranquiçado; ponto de fusão: 92°-94°C (ciclohe-xano). RMN H1 (CDClg) £ 1,7-2,75 (m, 4H, CHg) , 3,18-3,28 (m, 2H, CH2I), 3,42 (m, 1H, NCH), 3,98 e 4,05 (AB, 2H,Jgem = 15 Hz, CHgPh) , 7,20 (m, 5H, fenil) . /*aJ^D = +12,11 (c 0,35, metanol). Anal. Calcd para C^H^NOI: C, 45,73; H, 4,48; N, 4,44. Encontrado: C, 45,58; H, 4,35; N, 4,22. (S)-1-(fenilmetil)-5-(2-propenil)-2-pirrolidinona A uma solução de 31,5 g (0,1 moles) de (S)-5-iodometil--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma solução de LÍ2CUCI4 (7,5 ml de uma solução 0,1 M em tetra-hidrofurano; preparada a partir de 85 mg de cloreto de lítio anidro e de 134,5 mg de cloreto de cobre anidro em 10 ml de tetra-hidrofurano). Arrefeceu-se a solução à temperatura de -78°C e adicionou-se cloreto de magnésio vinílico (200 ml de uma solução 1M em tetra-hidrofurano), durante um período de 25 minutos. Após agitação durante 1 hora à temperatura de -78°C, adicionou-se uma segunda porção de cloreto de magnésio vinílico (200 ml de uma solução 1M), como anteriormente. Após agitação durante outra hora, adicionou-se uma terceira porção (200 ml de uma solução 1M), como anteriormente e agitou-se a mistura à temperatura de -78°C, durante a noite. Depois, verteu-se a solução fria em 1,5 Kg de gelo e acidificou-se com 100 ml de ácido clorídrico 6N (HC1). Extraíu-se a mistura com cloreto de metile-no, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre MgSO^. Concentrou-se a solução num evaporador rotativo para se obterem 23,8 g de (S)-1-(fenilmetil)-5-(2-propenil)-2-pirrolidinona, impura, sob a forma de um óleo castanho. Cromatografou-se 0 composto impuro com 700 g de gel de sílica, eluíndo-se com 50% de acetato de eti-lo em hexanos para se obterem 14,2 g (66% de rendimento) de (S)--l-(fenilmetil)-5-(2-propenil)-2-pirrolidinona, pura, sob a for-

ma de um óleo incolor. RMN H1 (CDClg) & 1,7-2,75 (m, 6H, CHg *s), 3,51 (m, 1H, NCH), 4,99 e 5,02 (AB,J m = 15 Hz, 2H, CH9Ph), 5,0- H c III k -5,2 (m, 2H, vinil H), 5,4-5,9 (m, 1H, vinil H), 7,25-7,40 (m, 5H, fenil).

Exemplo 6 (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinoacetaldeído

Arrefeceu-se à temperatura de -78°C, uma solução de 44,8 g (0,208 moles) de (S)-1-(fenilmetil)-5-(2-propenil)-2-pirrolidi-nona em 800 ml de metanol: cloreto de metileno (1:1) e ozonizou--se utilizando-se um ozonizador de Welsbach durante 6,5 horas, aproximadamente 1 hora mais do que o tempo necessário para se observar uma cor azul clara de ozono na solução. 0 excesso de ozono do sistema foi retirado do sistema com oxigénio e tratou-se a solução com 80 ml de sulfito de metilo. Depois, levou-se a solução à temperatura ambiente e assim permaneceu durante a noite. Eliminaram-se os dissolventes num evaporador rotativo e dissolveu-se o líquido residual em 700 ml de cloreto de metileno, lavou-se com água e secou-se sobre Na2S0^. A evaporação do dissolvente originou 43,0 g de (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinoacetaldeído, impuro, A cromatografia sobre 1 Kg de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 4% em cloreto de metileno, originou 38 g (84,4% de rendimento) de (S)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinoacetaldeído, puro. RMN H1 (CDCXg) S 1,60-2,60 (m, 4H, CH2) , 2,77 (metade de ABX, 1H, J ’ gem 18'Jvic = 4 Hz, CH2CH0), 3,98 (m, 1H, NCH) , 4 ,10 e 4,82 (AB, 2H Vm * 15 Hz., CH2Ph), 7,15-7,40 (m, 5H, fenil), 9,65 / (s, 1H, CHO) .

Exemplo 7

Ester etílico do ácido (E)-4-^2(R)-5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirro-lidinil7-2-butenoico A uma solução de 38 g (0,175 moles) de (S)-5-oxo-l-(fenil-metil)-2-pirrolidinoacetaldeído em 700 ml de tolueno, adicionaram--se 73,0 g (0,21 moles) de trifenilfosforanilidenoacetato de eti-lo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 90°C durante 5,5 horas. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e formou-se uma pasta com o resíduo e 50 ml de acetato de etilo. Eliminou-se a massa do precipitado de óxido de trifenilfosfina por meio de filtração e lavou-se o bolo filtrado com 150 ml de acetato de etilo: hexano (1:1). Concentrou-se a solução num evaporador rotativo, misturou-se com 200 ml de hexano: acetato de etilo (3:1) e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Filtrou--se o óxido de trifenilfosfina cristalino e cromatografου-se o óleo residual (63 g) sobre 2 Kg de gel de sílica, eluíndo-se com acetato de etilo para se obterem 48 g (95,6% de rendimento) do éster etílico do ácido (E) -4-£*2(R) -5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirro-lidinil7-2-butenoico, sob a forma de um óleo. RMN (CDClg) S 1,30 (t, J = 5,5 Hz, CH3), 1,60-2,50 (m, 6H, CH2's), 3,60 (m, 1H, NCH), 3,96 e 4,99 (AB, J m = 15 Hz, CH9Ph, 4,15 (q, J = 5,5 Hz, 2H, 0CH2), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H, C-2 vinil H), 6,74 e 6,80 (dt, J = 8,16 Hz, 1H, C-3 vinil H), 7,20-7,40 (m, 5H, fenil).

Exemplo 8 (S) -5-/7Γοχο-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7meti]J-1,3-ciclo-hexa-nodiona

Dissolveram-se 7,82 g (0,34 g-átomo) de sódio metálico em 1,1 1 de etanol. Adicionaram-se 44,2 g (0,34 moles) de ace-toacetato de etilo e 66,0 g (0,23 moles) do éster etílico do ácido (E)-A-[2 (R)-5-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinilJ-2-butenoico e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo e agitou-se, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e dissolveu-se o resíduo em 500 ml de água. Lavou-se a solução com cloreto de metileno (rejeitado), acidificou-se a um pH=l com HC1 6N e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extra-ctos reunidos, com água e secaram-se sobre Na2S0^. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 60,0 g (87% de rendimento) de (S)-5-^foxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinilJme-tilj-l, 3-ciclo-hexanodiona, sob a forma de um sólido branco; ponto de fusão: 159°-161°C (acetato de etilo). RMN (CDCl^) (9:1 ceto:etanol forma) ^ 1,38 (ddd, 1H, Jv^c = 4 e 11 Hz, J = 14 Hz, CH de CH2), 1,60-2,71 (m, 10 H, 4 CH2, CH de CH2 CH), 3,37 (s, 10/9H, CH2 de ceto), 3,46 (m, 1H, NCH) , 3,94 e 4,96 (AB, 8/9 H, J =15 Hz, CH9 de enol), 3,95 e 4,99 (AB, 10/9 H, J = 15 Hz, gem ^ 9em CH2 de ceto), 5,45 (s, 4/9 H, =CH de enol), 7,19 (br d, 2 H,

Jorto = 7 Hz> arom)» 7’30 (t’ 1H« Jorto = 7 Hz, arom), 7,32 (t, 2H, Jorto = 7 Hz> arom)· RI (CHC13) 173°. 171°» 160°. 702 c"1"1· MS (EI) m/e 299 (M+). Ζλ7250 = +44,97° (c 1,04 metanol). Anal. Calcd para C^gH2^N02: C, 72,22; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado: C, 64-, 0 .¾ 72,39; Η, 7,39; Ν, 4,72.

Exemplo 9 (5S,lR)-5-/*(3-etoxi-5-oxo-3-cielo-hexen-l-il)metilJ-l-(fenilme-til)-2-pirrolidinona e (5S, IS) -5-J(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen--1-il)metilj-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona

Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1,5 horas, uma solução de 60 g (0,20 moles) de (S)-5-ffoxo-l-(fe-nilmetil)-2-pirrodinilJmetilJ-l,3-ciclo-hexanodiona e 3,8 g (0,02 moles) de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico em 600 ml de etanol e 1200 ml de tolueno. Eliminou-se o dissolvente num eva-porador rotativo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução de cloreto de metileno com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre NagSQ^. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 57,6 g de um óleo impuro. Cromatografου-se o composto impuro sobre 800 g de gel de sílica, eluíndo-se com 2% a 4% de metanol em acetato de etilo para se obter uma mistura (1:1) de compostos diastereoisoméricos:. (5S,IR) — -5-/"(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il) metilj-1-(fenilmetil)-2--pirrolidinona e (5S,IS)-5-J(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il)-metilj-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (37,5 g; 57% de rendimento). Cromatografou-se um total de 52,5 g da mistura (desta e de uma preparação semelhante), utilizando-se um cromatógrafo líquido de alta pressão Waters Prep 500, eluíndo-se com metanol: acetato de etilo: hexano (1:24:25) e, recuperando-se e re-cromato- / -65-grafando-se as fracções mistas. Obteve-se um total de 24,3 g (25,0% de rendimento) do diastereoisómero mais polarizado,(5S,lR)--5-^*(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il) meti)J-l- (f enilmetil) -2--pirrolidinona e um total de 23,9 g (24,6% de rendimento) do diastereoisómero menos polarizado, (5S,lS)-5-/*(3-etoxi-5-oxo-3--ciclo-hexen-l-il)metilj -1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona.

Para (5S, IR) -5-/"(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il) metil7--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona: mp 99°-102°C. TLC (acetato de etilo:metanol 95:5) R^=0,4. /"aJ^D = +3,08° (metanol, c = 1,0) RMN H1 (CDClg) í 1,35 (t, J = 6 Hz, 3 H, CH3) , 1,50-2,50 (m, 11 H, CH2 e CH), 3,46 (m, 1H, CHN) , 3,90 (q, J = 6 Hz, 2 H, CH2CH3) , 3.95 e 5,05 (AB, Jgem = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 5,35 (s, 1 H, vinil H) , 7,24-7,34 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 327 (M+). RI (CHClg) 1672 cm”·*· (C=0) . Anal. Calcd para ^20^25^3: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Encontrado: C, 73,18; H, 7,59; N, 4,24.

Para (5S , IS) -5-/"(3-etoxi-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il) metil7--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona: mp 108°-110°C. TLC (acetato de etilo:metanol 95:5), Rf=0,5. /aJ^D = +15,85° (metanol, c = 1,0) RMN H1 (CDC13) S 1,35 (t, J = 6 Hz, 3 H, CHg) , 1,50-2,50 (m, 11 H, CH2 e CH), 3,46 (m, 1 H, CHN), 3,90 (q, J = 6 Hz, 2 H, CHgCHg), 3.96 e 5,00 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CH9Ph), 5,35 (s, 1 H, vinil H), 7,24-7,34 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 327 (M+). RI (CHClg) 1672 cm-·*· (C=0) . Anal. Calcd para C^H^NOg: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Encontrado: C, 73,02; H, 7,72; N, 4,40.

Com uma sequência semelhante, preparou-se a mistura dias-tereoisomérica como um racemato, a partir da forma racémica 1-

-(fenilmetil)-5-(2-propenil)-2-pirrolidinona. Recristalizou-se o diastereoisómero menos polarizado com acetato de etilo-hexano para se obterem cristais apropriados para análise aos raios X; ponto de fusão: 112°-113°C. A análise individual dos cristais estabeleceu que o diastereoisómero menos polarizado é a (5S,lS)-5--J(3-etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-1- (fenilmetil) -2-pirro-lidinona (factor R = 0,055; wR = 0,050).

Exemplo 10

Reciclagem de (5S,lR)-5-/,(3-etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metilj~ -1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona e (5S, IS)-5-/~(3-6ίοχϊ-5-οχο-3--ciclohexen-l-il)meti]J-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona

Tratou-se uma mistura de 150 mg (0,48mmoles) de uma mistura de (5S,IR)-5-J(3-etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metilj-1-(fenilmetil) -2-pirrolidinona e (5S,IS)-S-JíS-etoxi-õ-oxo-S-ciclohexen--l-il)metilj-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona em 10 ml de tetra-hi-drofurano com 2 ml de HC1 2N e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois à temperatura de refluxo durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e extraíu-se o resíduo com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos reunidos sobre Na2S04 e evaporaram-se para se obterem 130 mg de (S)-5-/"/oxo-r=l -(fenilmetil) -2-pirrolidiniljmetilj-1,3-ciclo-hexanodiona; ponto de fusão: 159°-161°C (acetato de etilo), o que foi idêntico em todos os aspectos ao que se obteve na síntese do éster etílico do ácido (E)-4-/"2(S)-5-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinilj-2-butenoiço . -67- /

Exemplo 11 (5S,lR)-5-/,(3-metil-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metil7-l-(fenilme-til)-2-pirrolidinona A uma solução de 3,94 g (12,0mmoles) de (5S,lR)-5-£(3--etoxi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metilj -l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona em 150 ml de tetra-hidrofurano: éter (1:1), adicionou-se uma solução de metillítio (41 ml, 1,4M em éter, 57,4mmoles) à temperatura de -78°C durante 10 minutos. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, à temperatura de -78°C, e arrefeceu-se por meio de adição de 50 ml de ácido acético aquoso a 50%. Aqueceu--se a mistura, depois, à temperatura ambiente e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com bicarbonato de sódio saturado, secaram-se sobre Na2S0^ e concentraram--se num evaporador rotativo para se obterem 4,05 g de um óleo impuro. A cromatografia do composto impuro sobre 100 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 1% em acetato de etilo, originou 1,85 g (52% de rendimento) de (5S,lR)-5-if(3-metil-5-oxo-3-ciclo-hexen-l-il)metil7-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona, sob a forma de um óleo. Destilou-se, com evaporação, uma amostra a temperatura de 200° a 210°C/0,05 torr para análise. RMN H1 (CDClg) & 1,94 (s, 3 H, CH3), 1,35-2,55 (m, 11 H, CH2 e CH), 3,45 (m, 1 H, NCH), 3,95 e 4,98 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CH9Ph), 3,87 (s, 1 H, vinil H), 7,50 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 297 (M+). fa]25O = = +59,86° (c 0,2155 em metanol). CD (etanol) 326 ([§] = +1425, max), 283 = -42, min) , 238 (ZOJ = +13,620, infl) , 218 U$J = = +50,100, max), 212 nm {[QJ = +39,820°, min). Anal. Calcd para 9» C19H23N02: C’ 76>74; H» 7’80; N’ 4»71· Encontrado: C, 74,55; H, 7,53; N, 7,41.

Exemplo 12

Ester etílico do ácido /*5S-(5S)7-3-metil-5-/7'5-oxo-l-(fenilme-til)-2-pirrolidinil7metilJ-2-ciclohexen-l-ilidenoacático A uma solução de 1,50 g (14,8 mmoles) de diisopropilami-na em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -30°C, adicionaram-se 6,0 ml (2,5M; 15,0 mmoles) de n-butillítio e agitou--se a solução durante 30 minutos, è temperatura de -30°C e, depois, arrefeceu-se à temperatura de -50°C. Adicionou-se uma solução de 2,40 g (15,0 mmoles) de trimetilsililacetato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano, durante 10 minutos, e agitou-se a solução à temperatura de -40° a -50°C, durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 1,85 g (6,23 mmoles) de (5S,lR)-5-£(3--metil-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metil/-1-(fenilmetil)-2-pirroli-dinona em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, durante 10 minutos, e depois, aqueceu-se a solução a temperatura de -20°C durante 30 minutos. Verteu-se a solução arrefecida em água gelada e extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgSO^ e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 2,55 g do composto impuro, sob a forma de um óleo. A cromatografia sobre 100 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 1% em acetato de etilo, originou 1,78 g do éster etílico do ácido /*5S-(5S)J-3-metil- -5-//5-οχo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7meti3j-2-ciclohexen-l--ilidenoacético (mistura de isómeros E/Z; 2/3), sob a forma de um óleo. Destilou-se, com evaporação, uma amostra à temperatura de 200° a 210°C/0,05 torr para análise. RMN H^ (CDClg) $ 1,25 (2t (Z/E), 3 H, 0CH2CH3), 1,60 e 1,70 (2s (Z/E) , CHg) , 1,20-2,50 (m, 12 H, CH2 e CH), 3,45 e 3,58 (2m, (Z/E), NCH), 3,90, 5,00 e 3,99, 4,90 (2AB, (Z/E), J = 15 Hz, 2 H, CH?Ph), 4,08 e 4,15 (2q, J = 6 Hz, 2 H, OCHgCHg), 5,30 e 5,50 (2s (Z/E), 1 H, núcleo vinílico H), 5,90 e 7,25 (2s, (Z/E), 1 H, cadeia vinilica H), 7,20-7,4 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 367 (M+). CD (etanol) 276 (/*07 = +13,125, max), 232 (/QJ = +1,495, max) , 217 (/QJ = + +33,643, max), 213 (/Q7 = +30,321, min), 198 nm (/QJ = +45,690°, max). Anal. Calcd para C23H2gN03: C, 75,17; H, 7,95; N, 3,81. Encontrado: C, 75,17; H, 7,99; N, 3,66.

Exemplo 13

Ester etílico do ácido /~1R , 3R , 5S , 5 (2S)J-3-metil-5-//5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7 metil7 ciclo-hexanoacético

Hidrogenaram-se 1,72 g (4,67mmoles) do éster etílico do ácido /5S-(5S)J-3-met11-5-//5-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7-metilJ-2-ciclohexen-l-ilidenoacético em 80 ml de etanol em 50 psi com paládio a 10% sobre carvão durante 5 horas. Filtrou-se o catalisador e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 1,47 g do éster etílico do ácido //IR,3R,5S,5-(2S)_7-3-metil-5-/*/5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil Jci-clo-hexanoacético contendo ca. 15% de dois outros diastereoisó- <&*' meros por meio de RMN. Destilou-se, com evaporação, uma amostra à temperatura de 200° a 210°C/0,25 torr para análise. RMN (CDClg) S 0,4 (q, J = 10 Hz, 1 H, axial CH), 0,55 (m, 2 H, 2 axial CH), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 0,45 H, CHg do diastereoisdmero menor), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 2,1 H, CHg do diastereoisdmero maior), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 0,45 H, CH^ do diastereoisdmero menor), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H, 0CH2CH3), 1,20-2,50 (m, 14 H, CH2 e CH), 3,45 (m, 1 H, CHN), 4,10 (q, J = 6 Hz, OCHgCHg) , 3,95 e 4,96 (AB, J = = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 7,20-7,35 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 371 (M+). CD (etanol) 264 {[QJ = +118, max) , 261 (/"0J = +65, min) , 258 (fQJ = +191, max), 254 (ΖΌ7 = +121, min), 233 (/*Q7 = -1032, max), 217 (CQJ = +32,475, max), 211 = +28,070, min), 195 nm (ΖΌ7 = +46,787°, max). Anal. Calcd para C23H2gN03: C, 75,17; H, 7,95; N, 3,81. Encontrado: C, 75,17; H, 7,99; N, 3,66.

Exemplo 14 /~1R , 3R , 5S , 5 (2S)J-3-metil-5-/'ijf5-oxo-l- (f enilmetil) -2-pirrolidinil7-metiljciclo-hexanoacetamida

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 1,4 g (3,77 mmoles) do éster etílico do ácido /Y*1R ,3R ,5S ,5 (2S)J-3-metil-5-[£5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidi-nil/metiljciclo-hexanoacético e 2,0 g (35 mmoles) de hidrdxido de potássio em 40 ml de etanol que, depois, se arrefeceu, e eliminou--se o dissolvente num evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em água e acidificou-se a um pH=l com HC1 2N e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma so- lução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre NagSO^ a evaporaram-se para se obterem 1,31 g do ácido /*1R,3R,5S,5(2S)J--3-met 11-5-^5-oxo-1- (f enilmetil) -2-pirrodinil7metil7ciclo-hexa-noacético. Dissolveram-se 1,31 g (3,82mmoles) do ácido impuro em 15 ml de clorofórmio e arrefeceu-se à temperatura de -30°C. Ά solução, adicionaram-se gota a gota, 2,06 g (19,1 mmoles) de cloro-formato de etilo em 15 ml de clorofórmio e, depois, 1,93 g (19,1 mmoles) de trietilamina em 10 ml de clorofórmio. Após estar completa a adição, aqueceu-se a mistura à temperatura de 0°C, durante 1 hora. Depois, borbulhou-se amónia na solução durante 20 minutos. Agitou-se a mistura durante 1 hora, à temperatura de 0°C, e depois aqueceu-se à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado (NH^Cl) e lavou-se o filtrado com HC1 2N, com bicarbonato de sódio saturado e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre NagSO^. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se originarem 2,05 g de /*1R ,3R , 5S, 5 (2S)J-3-metil-5-/7’5-oxo-l--(fenilmetil) -2-pirrolidinil_7metil7ciclo-hexanoacetamida , impura , que se cromatografou sobre 80 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 5% em acetato de etilo para se obterem 1,05 g de aceta-mida cromatografada. A recristalização com tetra-hidrofurano: éter (1:3), à temperatura de -20°C, e depois, com tetra-hidrofurano: éter (1:2), à temperatura ambiente, originou 0,23 g de /18,38,53,5-(2S)J-3-met11-5-/7¾-oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrodini]Jmetil7ciclo--hexanoacetamida, sob a forma de um diastereoisómero individual; ponto de fusão: 90°-92°C. obteve-se um adicional de 0,35 g a partir dos líquidos-mãe por meio de HPLC (Waters Prep 500, 4% de metanol, 48% de acetato de etilo e 48% de hexano) . RMN H1 (CDClg)^ 72-

.¾ 0,4 (q, J = 10 Hz, 1 H, núcleo axial CH), 0,5-0,62 (m, 2 H, núcleo axial CH), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CHg) , 1,15-2,55 (m, 14 H, CH2 e CH), 3,47 (m, 1 H, NCH), 3,94 e 4,97 (AB, Jgem = 15 Hz, CH2Ph), 5,30 (br d, J = 15 Hz, 2 H, C0NH2) , 7,20-7,35 (m, 5 H, fe-nil). MS (EI): m/e 342 (M+). HRMS (FAB): Calcd para C21HgQN202 (Μ + H) 342,2307. Obsd (Μ + H) 342,2297. CD (etanol) 264 {[QJ = = +115, max) , 261 {[QJ = +52, min) , 258 {[QJ = +190, max) , 255 (ΖΌ7 = +107, min), 252 (/Ό7 = +164, max), 233 {[QJ = -1,850, max), 216 {[QJ = +41,667, max), 211 (£Q7 = +36,980, min), 196 nm (/*0] = = + 57812°, max). Anal. Calcd para C21H30N202: C, 72,50; H, 8,69; N, 8,05. Encontrado C, 72,27; H, 8,91; N, 8,06.

Exemplo 15 AR , 3R , 5S , 5 (2S)J-3-metil-5-/7~5-oxo-2-pirrolidinil7metil7ciclo-he-xanoacetamida

Colocou-se uma solução de 0,58 g (1,70mmoles)- de /1R,3R,5S,5-(2S)_7-3-metil-5-/7"5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7 ciclo--hexanoacetamida em 10 ml de tetra-hidrofurano, num frasco equipado com um condensador de gelo anidro, e condensaram-se 10 ml de amónia na solução. Ά solução, à temperatura de refluxo, adicionaram-se 0,39 g (17,0 mg-atom) de sódio metálico em pequenas porções. Agitou-se a solução azul resultante durante 30 minutos e arrefeceu-se por meio da adição de cloreto de amónio sólido. Removeu-se o condensador de gelo anidro e fez-se evaporar a amónia. Depois, diluíu-se a mistura com cloreto de metileno e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo e cromatografου-se o

resíduo sobre 15 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol (5% a 10%) em acetato de etilo para se obterem 0,275 g de ^*1R,3R,5S,5- (2S)J-3-metil-5-/7"5-oxo-2-pirrolidinil7meti]J ciclo-hexanoacetami- da, sob a forma se um sólido branco; ponto de fusão: 190°-192°C (etanol). RMN H1 (CDClg) δ 0,4-0,6 (m, 3 H, núcleo axial H), 0,90 (d, J = 6 Hz, 3 H, CH3), 1,3-2,20 (m, 14 H, CH2 e CH), 3,77 (m, 1 H, CHN), 5,45 e 5,80 (2s, 2 H, C0NH2), 6,40 (s, 1 Η, NH). RI (CHClg) 1688 cm'1. MS (EI) m/e 252 (M+). CD (etanol) 215 (£QJ = = -11,120, max) , 195 (/"QJ = +21,685, max) . Anal. Calcd para ^14^24^2^21 C, 66,63; H, 9,59; N, 11,10. Encontrado: C, 66,31; H, 9,56; N, 11,06.

Determinação da estrutura cristalina de ^lR,3R,5S,5(2S)J-3-metil--5-/,/~5-oxo-2-pirrolidinil7metilJciclo-hexanoacetamida

Mediram-se os dados de intensidade com um difractómetro Hilger-Watts (Ni filtrado, Cu Ka radiação, q-2q scans, discriminação de alta pulsação). A dimensão do cristal utilizado para colheita de dados foi, aproximadamente, de 0,12 x 0,15 x 0,85 mm; os dados não foram corrigidos pela absorção. De 1106 reflecções independentes para q < 57°, consideraram-se 1063 para serem observadas CL > 2,5s (I)J. A estrutura foi dissolvida por meio de um processo de solução múltipla (G. Germain, P. Main, e Μ. M. Woolfson, Acta Cryst. 1971, A27, 368) e foi reconstituída por meio de uma matriz completa de quadrados menores. Na reconstituição final, utilizaram-se parâmetros termais anisotrópicos para os átomos não-hidrogenados e utilizaram-se factores de temperatura isotrdpicos para os cálcu- . -74- / ♦% los factoriais da estrutura, mas os seus parâmetros nao foram reconstituídos. Os índices de discrepância finais são R=0,038 e servadas. 0 mapa das diferen-do que ± 0,2 e A-3. Os dados monoclínico P2l 8,620(1) A 8,229(2) A II, 424(2) A III, 50(1)° 2 1,111 g cm-3 6,0 cm-^ wR=0,043 para as 1063 reflecções o ças finais não tem "picos" maiores do cristal foram os seguintes:

Sistema cristalino Espaço do grupo a b c b Z d "i-i calcd m (Cu Ka)

Exemplo 16

Ester etílico do ácido ^,5S-5(2S)J-3-oxo-5-/'/'5-oxo-l-(fenilmetil)--2-pirrolidinil7metil7-1-ciclohexeno-l-acético A uma solução de 0,75 g (7,5mmoles) de diisopropilamina em 15 ml de éter adicionou-se uma solução de 3,0 ml (2,5M em he-xano, 7,5mmoles) de n-butillítio, à temperatura de -50°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -20° a -30°C. Adicionou-se uma solução de 1,20 g (7,5mmoles) de trimetilsilila-

cetato de etilo em 15 ml de éter, à temperatura de -50°C, e agitou-se a mistura à temperatura de -30°C a -40°C durante 1 hora. A solução, adicionou-se 1,0 g (3,06mmoles) de (5S,lS)-5-if(3-eto-xi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metil7-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura de -50°C. A seguir à adição, aqueceu-se a mistura, lentemente, durante 1 hora a temperatura de 0°C e verteu-se em água gelada. Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Dissolveu-se o material residual em 15 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 15 ml de HC1 12N e agitou--se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Extraíu--se a mistura com cloreto de metileno e lavaram-se os extractos com bicarbonato de sódio saturado.e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre NagSO^. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 1,1 g do éster etílico do ácido /’5S-5(S)J-3-oxo-5-/7'5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pir-rolidiniljmetilj-l-ciclohexeno-l-acético, impuro, que se cromato-grafou sobre 30 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 1% em acetato de etilo para se obterem 0,8 g do éster etílico do ácido £5S-5 (2S)J-3-oxo-5-££5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7-metiloj-l-ciclohexeno-l-acético. Destilou-se, com evaporação, uma amostra è temperatura de 230° a 240°C/0,25 torr para análise. RMN H1 (CDC13) S 1,26 (t, J = 7 Hz, CHg), 1,25-2,60 (m, 11 H, CH2 e CH), 3,14 e 3,15 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CH^CO), 3,47 (m, 1 H, y OIII b NCH), 3,97 e 5,00 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CH9Ph) , 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H, 0CH2), 7,20-7,40 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 369 (M+). Anal. Calcd para C22H27N04: C, 71,52; H, 7,37; N, 3,79. Encontrado: C, 70,75; H, 7,42; N, 3,62.

Ester etílico do ácido ^lS,5S,5(2S)J-3-oxo-5-Z~^-oxo-l-(fenilme-til) -2-pirrolidinilJmetilJciclo-hexanoacético

Hidrogenou-se uma solução de 0,75 g (2,03mmoles) do éster etílico do ácido ^5S-5 (2S)J-3-oxo-5-/7*5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pir-rolidinilJmetil7-l-ciclohexeno-l-acético em 30 ml de etanol, com paládio a 10% sobre carvão (0,25 g) em 50 psi, durante 3 horas. Filtrou-se a mistura para eliminar o catalisador e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Cromatografου-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 1% em acetato de etilo para se obterem 0,6 g do éster etílico do ácido /"IS , 5S , 5 (2S)7-3-oxo-5-/”/*5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrodinil7metilJ-ciclo-hexanoacético. Destilou-se, com evaporação, uma amostra, à temperatura de 220° a 240°C/0,25 torr para análise. RMN H1 (CDClg) £ 0,95 (m, 1 H, núcleo axial H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3 H, CHg) , 1,6-2,6 (m, 13 H, CH2 e CH), 3,45 (m, 1 H, NCH), 3,97 e 4,98 (AB, Jgem = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 4,12 (q, J = 7 Hz, 2 H, OCHg) , 7,20-7,40 (m, 5 H, fenil) . MS (EI) m/e 371 (M+) . £aJ25D = +16,88° (c 0,9359 em metanol). Anal. Calcd para C22H29N04: C, 71,13; H, 7,87; N, 3,77. Encontrado: C, 71,08; H, 7,72; N, 3,75.

Exemplo 18

Ester dietílico do ácido /“^-/“(fenilmetil) aminojetenijjfosfénico

Aqueceram-se à temperatura de refluxo, durante 30 minutos, 12,0 g (0,047 moles) de acetal dietílico de dietilfosfonoacetal- -77-, .% deído em 50 ml de HC1 a 2,5% em água. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, saturou-se com cloreto de sódio e extraíu--se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma mistura de uma solução concentrada de cloreto de sódio e com bicarbonato de sódio saturado (1:1) e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e utilizaram-se 8,0 g (o resíduo) de dietilfosfonoacetaldeído sem purificação. Dissolveu-se o dietilfosfonoacetaldeído impuro em 25 ml de metanol e adicionaram-se 5,4 g (0,05 moles) de benzilamina. Agitou-se a mistura durante 1 hora, eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e destilou-se o resíduo, com evaporação, à temperatura de 90° a 92°C/0,5 torr para se obterem 6,60 g do éster dietílico do ácido £2-Z*(fenilmetil) -aminojeteniljfosfónico, sob a forma de um óleo. RMN (CDCl^) & 1,28 (t, J = 7 Hz, 6 H, CH3's), 3,95-4,30 (m, 7 H, CH^s e vinil H) , 4,8 (br s, 1 Η, NH), 7,20-7,42 (m, 6 H, fenil e vinil H).

Exemplo 19

Ester etílico do ácido /‘lS,5R,5(2S)J-5-/~if5-oxo-l-(fenilmetil)-2--pirrolidiniljmetilj-3-/'/'(fenilmetil) iminojetilidenojciclo-hexa-noacético A uma solução de 1,40 g (14,0 mmoles) de diisopropilamina 15 ml de éter adicionou-se uma solução de n-butillítio em hexano (5,6 ml; 2,5M; 14,0 mmoles) à temperatura de -30°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -30°C e adicionou-se uma solução de 3,76 g (14,0 mmoles) do éster dietílico do ácido f

^-^(fenilmetil) aminojeteniljfosfónico em 10 ml de tetra-hidrofu-rano, à temperatura de -40°C. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -15° a 20°C e, depois, arrefeceu-se à temperatura de -40°C. A solução, adicionou-se uma solução de 1,30 g (3,80 mmoles) do éster etílico do ácido /"IS , 5S , 5 ^SiJ-S-oxo-S-ZT^-oxo-l-- (fenilmetil)-2-pirrolidinilJmetilJciclo-hexanoacético em 10 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -40°C. Agitou-se a mistura e aqueceu-se, lentamente, à temperatura de 0°C, depois verteu-se em água gelada e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S0^ e eliminou-se o dissolvente num evapora-dor rotativo. Cromatografou-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 1% em acetato de etilo para se obterem 0,72 g do éster etílico do ácido £‘lS,5R,5(2S)J-5-/‘/'5-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7metil7-3-f[(fenilmetil)iminoj eti-lidenq7ciclo-hexanoacético, que continham também ca. 30% a 50% do aldeído correspondente, éster etílico do ácido /*lS,5R,5(2S)J-3--oxoetilideno-5-[[5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetil7 ciclo--hexanoacético. RMN H"*" (CDClg) S 0,65-1,00 (m, 2 H, núcleo axial H), 1,15-1,35 (2t, 3 H, CHg), 3,50 (m, 1 H, NCH) , 3,95-4,20 (m, 4, CH2C0), 4,00, e 5,00 (AB, Jgem = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 5,87 e 6,05 (2 br d, 1 H, vinil H) , 7,20-7,40, (m, 6 H, fenil e imina H) , 8,34 (br d, ca. 0,5 H, aldeído vinil H), 9,96 (2 d, J = 7,5 Hz, CH0 (E/Z). Utilizou-se a mistura imina/aldeído cromatografa-da, directamente, na fase seguinte.

Ester etílico do ácido Z~1S , 5R , 5 (2S)7-5-/7~5-oxo-l-(f enilmetil) --2-pirrolidinilJmetil7(fenilmetil) - lH-imidazol-5-i]Jmeti-lenojciclo-hexanoacético A uma solução da mistura imina/aldeído do Exemplo 19 (1,315 g; 2,70mmoles) em 40 ml de metanol adicionaram-se 2,75 g (25,7mmoles) de benzilamina e agitou-se a mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente, sobre peneiras moleculares 4A (ca. 1,5 g). Filtrou-se a mistura e concentrou-se num evaporador rotativo para eliminar a massa do metanol e, depois, diluíu-se com cloreto de metileno. Secou-se a solução sobre MgSO^ anidro e eliminou-se o dissolvente metanol num evaporador rotativo. Re-dissolveu-se o resíduo, consistindo na imina e na benzilamina, em 45 ml de metanol e adicionaram-se 2,65 g (13,6mmoles) de 4-toluenossulfo-nilmetil-isocianeto (TOSMIC). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, durante a noite, e concentrou-se rium evaporador rotativo e, depois, à temperatura de 35°C/1,0 torr. Cromatografου-se o resíduo sobre gel de sílica eluíndo-se com metanol a 2% em cloreto de metileno para se obterem 0,98 g do éster etílico do ácido /*1S, 5R, 5 (2S)J-5-C[b-oxo-1-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7-3--[[1-(fenilmetil)-lH-imidazol-5-il7metilenoJciclo-hexanoacético. RMN H 1

0,6-0,7 (m, 1 H, núcleo axial H), 1,23 (t, J = 6 Hz, 3 H, 0CH3), 3,42 (br s, 1 H, NCH) , 5,07 (s, 2 H, imi-dazol-NC^Ph) , 5,78 (s, 1 H, vinil H) , 6,92 e 7,54 (2 s, 2H, imidazol-H's), 7,0-7,4 (m, 10 H, fenil).

Exemplo 21 ÇíS , 5R , 5 (2S)J-5-/75-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrodinilJmetilJ-3--[[1-(fenilmetil)-lH-imidazol-5-il7metilenq7ciclo-hexanoacetamida

Aqueceram-se à temperatura de 75°C, 0,98 g (1,86 mmoles), do éster etílico do ácido AS,5R,5(2S)J-5-/’A~oxo-l-(fenilmetil)--2-pirrolidinilJmetil7-3-[[1-(fenilmetil)-lH-imidazol-5-ir/meti-lenojciclo-hexanoacético em 16 ml de etanol com 0,56 g (10,0 mmoles) de hidróxido de potássio. Concentrou-se a mistura num evapo-rador rotativo, diluíu-se com 15 ml de água e acidificou-se a um pH=3,5 com HC1 2N. Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno e secaram-se os extractos reunidos sobre NagSO^ e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obter o ácido AS,5R,5-(2S)7-5-Z7"5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidini]Jnietil7-3-/Ά- (fenilmetil) -1H-imidazol-5-ilJmetilenojciclo-hexanoacético. Dissolveu--se o ácido impuro em 50 ml de clorofórmio, arrefeceu-se à temperatura de -30°C e tratou-se com 0,85 g (10,0 mmoles) de clorofor-mato de etilo e, depois, com 1,0 g (10,0mmoles) de trietilamina. Agitou-se a mistura e aqueceu-se, lentamente, à temperatura de 0°C e manteve-se esta temperatura enquanto se borbulhava amónia na solução durante 20 minutos. Agitou-se a suspensão branca durante 1 hora, à temperatura de 0°C, e depois aqueceu-se à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura para eliminar o precipitado de cloreto de' amónio e concentrou-se num evaporador rotativo. Cro-matografou-se o resíduo sobre gel de sílica (coluna seca), eluín-do-se com a fase inferior de uma mistura preparada por meio da agitação de clorofórmio, metanol, água e ácido acético, conjunta- 1

mente, numa proporção de 9:3:1:0,6. Lavaram-se as fracções croma-tográficas com bicarbonato de sódio saturado e secaram-se sobre Na2S04, antes da evaporação, para se obterem 0,7 g de /!LS,5R,5(2S)J--5-/7*5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrodinil7metil7 -5-/7*1- (f enilmetil) --lH-imidazol-5-il7metileno_7ciclo-hexanoacetamida. RMN H (CDClg) & 0,58-0,80 (m, 1 H, núcleo axial H), 2,74 (br d, J = 11 Hz, CH de CH„), 3,42 (br s, 1 H, NCH) , 3,96 e 4,96 (AB, Jnom = 15 Hz, 2 H, CHgPh sobre lactâmico), 5,04 (s, 2 H, NCHgPh sobre imidazol), 5,37 (br d, J = 8 Hz, 2 H, C0NH2), 5,78 (s, 1 H, vinil H), 6,91 e 7,46 (2 s, 2 H, imidazol-H's) , 6,99-7,40 (m, 10 H, fenil).

Exemplo 22 7lS , 3R , 5 (2S) , 5SJ-5-/*/*5-oxo-1- (fenilmetil) -2 - (pirrodiniljmetilj--3-/7*1- (fenilmetil) -lH-imidazol-5-il7metil7 ciclo-hexanoacetamida

Hidrogenou-se à pressão de 1 atmosfera, com paládio a 10% sobre carvão (0,15 g), durante a noite, uma solução de 0,67 g (1,35 mmoles) de /”lS,5S,5(2S)7-5-/7’5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirroli-dinil7metil7 -3-/*/*1- (fenilmetil) -lH-imidazol-5-il7 metileno7 ciclo --hexanoacetamida em 30 ml de etanol. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Cromatografου-se o composto impuro sobre gel de sílica (coluna seca) , eluíndo-se com a fase inferior de uma mistura, preparada por meio da agitação de clorofórmio, metanol, água e ácido acético, conjuntamante, numa proporção de 9:3:1:0,6. Lavaram-se as fracções cromatográficas com bicarbonato de sódio saturado e secaram-se sobre NágSO^ s antes da evaporação, para se obterem 0,31 g de /”1S,3R ,5 (2S) ,5S7'5-/7^5-oxo-

-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetil7-3-/7'l- (fenilmetil) -lH-imi-dazol-õ-iljmetiljciclo-hexanoacetamida, juntamente com 0,21 g do material inicial recuperado. A re-hidrogenação do material recuperado originou um adicional de 0,124 g (70% de rendimento) de Z"1S,3R, 5 (2S) , 5SJ-5-/7"5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7--3-/7"l-(f enilmetil) -lH-imidazol-5-il7metil7ciclo-hexanoacetamida. RMN H1 (CDgOD) 8 0,15-0,32 (m, 1 H, núcleo axial H), 3,42 (br s, 1 H, NCH), 3,92 e 4,92 (AB, Jgem = 15 Hz, 2 H CHgPh sobre lactâ-mico), 5,05 (s, 2 H, CHgPh sobre imidazol), 5,40 (d, J = 12 Hz,2H, C0NH2), 6,80 e 7,48 (2s, 2 H, imidazol H's), 7,00-7,40 (m, 10 H, fenil) . MS (EI) 499 (M+) . HRMS (FAB): Calcd para C^HggN^ (Μ + H) 499,3073. Obsd (Μ + H) 499,3103. CD (etanol) 264 ([QJ = = -89, min), 261 ([QJ = -232, min), 258 ([QJ = -89, min), 254 ([Q] = -232, max) , 252 (£Q7 = -1,49, min), 241 ([QJ = -1,429, max), 240 (A17 = -1,190, min), 233 (£QJ =-2,619, max), 219 {£QJ = + +33,930°, max), 210 ([QJ = +28,570°, min), 200 nm ([QJ = +50,000°, max) .

Exemplo 23 /~1S ,3R,5(2S),5S7-5-/*^5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrodinil7metilJ --3-/*(lH-imidazol-5-il)metil7 ciclo-hexanoacetamida

Reduziu-se com 10 atmosferas de hidrogénio, uma solução de 100 mg (0,2mmoles) de /*1S,3R,5(2S) ,5S7-5-/7"5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7-3-/Ά- (f enilmetil) -lH-imidazol-5-il7-metil7ciclo-hexanoacetamida em 50 ml de metanol, à temperatura de 50°C, com paládio a 10% sobre carvão durante 9 horas. Filtrou- -Β3*> -se a mistura e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Cromatografου-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica, eluín-do-se com a fase inferior de uma mistura preparada por meio de agitação de clorofórmio, metanol, água e ácido acético, conjuntamente, numa proporção de 9:3:1:0,6 para se obterem 0,043 g de 71S,3R , 5 (2S) ,5SJ-5-/7*5-oxo-l - (f enilmetil) -2-pirrodinil7metilJ-3--/'(lH-imidazol-5-il)metiljciclo-hexanoacetamida, sob a forma de um sólido; ponto de fusão: 94° a 100°C. RMN (CD^OD) $ 0,40--2,60 (m, 19 H, CH e CH2's), 3,55 (m, 1 H, NCH) , 4,08 e 4,80 (AB, J = 15 Hz, CH2Ph) , 6,80 (s, 1 H, núcleo imidazólico H) , 7,55 (s, 1 H, núcleo imidazólico H), 7,20-7,40 (m, 5 H, fenil). MS (EI) m/e 409 (M+). HRMS (FAB): Calcd para C24H32N4°2 (Μ + H) 409,2603. Obsd (Μ + H) 409,2623. CD (etanol) 264 (fQJ = +112, max), 262 (fQJ = +64, min), 258 (fQJ = +168, max), 254 (fQJ = = +104, min), 251 (fQJ = +160, max), 232 (fQJ = -1,440, max), 216 (/Ό7 = +34,000, max), 212 (fQJ = +30,000, min), 199 nm (fQJ = = +49,000° , max) .

Exemplo 24 /*1S ,3R,5(2S) ,5S7-3- (lH-imidazol-5-ilmetil) -5-/"(5-οχο-2-ρχγγο1ϊ-dinil)metil7ciclo-hexanoacetamida A uma solução de 42 mg (0,103 mmoles) de AS,3R,5(2$),5S7--5-/*/"5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7 metilj-3-f( lH-imidazol--5-il)metil7ciclo-hexanoacetamida em 3 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 3 ml de amónia líquida. A solução adicionaram-se 23 mg (1,0 mg-atom) de sódio metálico. Agitou-se a solução azul,

da temperatura de refluxo até -33°C, durante 30 minutos, e arrefeceu-se com cloreto de amónio sólido. Evaporou-se a amónia e formou-se uma pasta residual com metanol e filtrou-se. Eliminou--se o metanol num evaporador rotativo e cromatografaram-se 22 mg do resíduo sobre uma resina por troca com o ião AG50W X 4, eluín-do-se com água e, depois, com hidróxido de amónio a 3% para se obterem 20 mg do sal livre, /IS ,3R,5 (2S) ,5S7-5-(lH-imidazol-5-il--metil) -3-/"(5-oxo-2-pirrolidinil) metiljciclo-hexanoacetamida. A purificação posterior (Waters Delta Prep HPLC, fase reversa, Del-ta-PaK C-18/15m, 7,8 mm x 30 cm), eluíndo-se com um gradiente de água a metanol, seguida da liofilização das fracções originou 7,5 mg de /"IS, 3R , 5 (2S) , 5SJ-3-(lH-imidazol-5-il-metil) -5-7(5-oxo--2-pirrolidinil)metiljciclo-hexanoacetamida, pura, sob a forma de um sólido branco; ponto de fusão: 105°-110°C. RMN Η"*" (CD^OD) & 0,6-0,75 (m, 1 H, núcleo axial H), 2,70 (br s, 2 H, CHg-imida-zol), 3,72 (m, 1 H, NCH), 6,81 e 7,56 (2 s, 2 H, imidazol H’s. MS (FAB) m/e 319 (Μ + H). HRMS (FAB): Calcd para C17H26N402 (M + + H) 319,2134. Obsd (Μ + H) 319,2122.

Exemplo 25 79R ,9 (5S)J-5-7 (7-metil-l ,4-dioxaspiro74,57dec-6-en-9-il) metil7 --l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, sob um separador de água, durante 6 horas, uma solução de 0,63 g (2,12mmoles) de (5S,IR)-5-7(3-metil-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metil7-1-(fenilmetil)--2-pirrolidinona em 20 ml de tolueno contendo 1,5 ml de etileno- -85- glicol e cerca de 10 mg de ácido p-toluenossulfdnico. Lavou-se a solução com carbonato de potássio a 10% e água e secou-se sobre Na2S0^. Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e cro-matografou-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluíndo-se com acetato de etilo para se obterem 0,47 g (65% de rendimento) de £9R,9(5S)7-5-/*(7-metil-l,4-dioxaspiro/*4,5Jdec-6-en-9-il)metil/--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona. RMN H1 (CDClg) % 0,95-2,6 (m, 11 H, CH e CH2), 3,45 (br s, 1 H, NCH) , 3,8-4,1 (m, 3 H, cetal Cl^s e metade de CHgPh), 5,03 (metade de AB, J = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 5,08 (s, 1 H, vinil H), 7,15-7,4 (m, 5 H, fenil).

Exemplo 26 £9R, 9 (5S)J -5-^(7-metil-1,4-diox aspiro^, 5J dec-6-en-9-il) metil7--2-pirrolidinona A uma solução de 0,745 g (2,2mmoles) de £9R,9(5S)7-5--/'(7-metil-l,4-dioxaspiro/’4,57dec-6-en-9-il) metil7-1- (fenilmetil) --2-pirrolidinona em 14 ml de tetra-hidrofurano e 28 ml de amdnia líquida, adicionaram-se à temperatura de refluxo, 0,25 g (11,0 mg-atom) de pedaços de sódio metálico até se formar uma solução azul. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 20 minutos, e arrefeceu-se por meio da adição de cloreto de amónio sólido. Evaporou-se a amónia e diluíu-se a mistura com cloreto de metileno, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 0,553 g do composto impuro. A cromatografia de uma porção de 0,275 g sobre 10 g de gel de sílica, eluíndo-se com metanol a 4% em acetato de etilo, originou 0,15 g de /"9R , 9 (5S)7-5-£(7-metil-l, 4-dioxaspiro- f -86- v: [A, 5Jdec-6-en-9-il)metil7-2-pirrolidinona, juntamente com 0,044 g de /"98,9 (2S)J-5-/"(7-metil-l,4-dioxaspiro/4,57dec-6-en-9-il)me-tilj-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona, recuperada. RMN H (CDCl^) & 0,9-2,6 (m, 14 H, CH e CH2's), 3,6-4,05 (m, 5 H, NCH e cetal CH2's), 5,32 (s, 1 H, vinil H), 5,94 (s, 1 Η, NH) .

Exemplo 27 Z~9R ,9 (5S)7-l-/‘(4-metoxifenil)metilj-5-Z~(7-metil-l,4-dioxaspiro-/*4,57dec-6-en-9-il)metil7-2-pirrolidinona A uma suspensão de hidreto de sódio (80 mg de 60% de dispersão, 2,0mmoles) em 10 ml de tolueno, adicionaram-se 210 mg (84 mmoles) de /*9R ,9 (5S)7-5-/’(7-metil-l,4-dioxaspiro/’4,57dec-6-en--9-il)metil7-2-pirrolidinona e 300 mg (1,92 mmoles) de cloreto de 4-metoxibenzilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em água e extraíu--se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre NarjSO^ e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Cro-matografου-se o resíduo sobre 15 g de gel de sílica, eluíndo-se com acetato de etilo para se obterem 150 mg de £9R ,9 (5S)7-l-if(4--metoxif enil) metil7-5-/"(7-metil-l ,4-dioxaspiro/*4,57dec-6-en-9--il)metil7-2-pirrolidinona. RMN H1 (CDClg) & 1,1-2,6 (m, 14 H, CH e CH2's), 3,44 (m, 1 H, NCH), 3,82 (s, 3 H, OCHg), 3,8-4,02 (m, 5 H, cetal CH2's e parte de CHgAr), 4,97 (parte de AB, J = = 15 Hz, 1 H, parte de CH2Ar), 5,19 (s, 1 H, vinil H), 6,86 e 7,18 (AB, J = 8,5 Hz, 4 Η, H aromático). -n>

Exemplo 28 ffiS , lR7-l-Z'(4-metoxifenil) metilj-S-ffi-metil-S-oxo-S-ciclohexen--l-il)metilj-2-pirrolidinona

Agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente, uma mistura de 260 mg (0,7mmoles) de /*9R , 9 (5S)J-l-/"(4-metoxifenil) me-tilJ-S-J^-metil-l^-díoxaspiro^HjSjdec-e-en-g-ilJmetilJ -2-pirrolidinona e 180 mg de resina por troca com o ião Amberlist-15 em 20 ml de acetona aquosa a 2%. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para se obterem 210 mg do composto impuro. Cromatografou-se o material sobre 7 g de gel de sílica, eluíndo-se com acetato de etilo para se obterem 190 mg de ^SS, lRJ-1-Γ (4-metoxifenil)metilJ-5-/’3-metil-5-oxo-3-ciclohexen-l--il) meti]J-2-pirrolidinona. RMN H"^ (CDClg) S 1,23-2,55 (m, 11 H, CH e CH2's), 1,96 (s, 3 H, vinil CHg), 3,45 (m, 1 H, NCH) , 3,85 e 4,94 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CH2Ph), 5,89 (s, 1 H, vinil H, 6,85 e 7,16 (AB, J = 8,5 Hz, 4 Η, H aromático). A /'ΘΒ ,9 (5S)J-l-/"(4-metoxifenil) metilJ-S-Z^-metil-S-oxo-S- . -ciclohexen-l-il)metilj-2-pirrolidinona converteu-se^ segundo os métodos descritos nos Exemplos 12 a 14, na /*lR,3R,5S,5(2S)J-3-me-til-5-/7^-oxo-l-^f(4-metoxifenil) metilj-2-pirrolidinilJmeti]Jciclo--hexanoacetamida. RMN H^ (CDClg) $ 0,3-2,5 (m, CH e CHg1s), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3 H núcleo CHg), 3,44 (m, 1 H, NCH), 3,80 (s, 3 H, 0CH3), 3,87 e 4,94 (AB, J = 15 Hz, 2 H, CHgPh) , 5,1-5,35 (m, 2 H, NH2)> 6,84 e 7,14 (AB, J = 9 Hz, 4 Η, H aromático).

De modo análogo, a ^9R ,9 (5S)J-5-jf(7-metil-l ,4-dioxaspiro-/*4,5jdec-6-en-9-il)metilj-2-pirrolidinona reagiu com outros halo- -Ρ- genetos alquílicos e aralquílicos, segundo os métodos descritos nos Exemplos 27, 28 e 12, 13 e 14, para se obterem os compostos referidos no Quadro I.

Quadro I. l-substituído-/'lR,3R,5S,5(2S)_7-3-metil-5-/7’5-oxo--2-pirrolidinilq7metilq7 ciclohexanoacetamidas.

Exemplo

NH2

Halogeneto inicial

Ri cloreto de 4-clorobenzilo a-/ \ CH2* ch3 iodeto de metilo /-89- ιϊ

Exemplo 31 (5S , IR) -5-/'(5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-1- (f enilmetil) -2-pirro-lidinona A uma solução de 0,51 g (l,56mmoles) de (5S,lR)-5-/(3-eto-xi-5-oxo-3-ciclohexen-l-il)metilj -1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona em 15 ml de metanol, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 0,745 g (3,0mmoles) de cloreto cérico. Adicionaram-se à mistura, 0,115 g (3,0mmoles) de boro-hidreto de sódio, em porções, e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Adicionaram-se 15 ml de água e extraíu-se a solução com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram--se num evaporador rotativo para se obterem 0,47 g do composto reduzido. Dissolveu-se este material em 10 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 10 ml de HC1 3N. Aqueceu-se a solução à temperatura de 50°C durante 1 hora, arrefeceu-se à temperatura ambiente e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se para se obterem 0,44 g de (5S , IR) -5-/"(5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-1- (fenilmetilo) -2-pir·* rolidinona, sob a forma de um óleo gomoso.

Exemplo 32 /"IR , 3S , 3 (2S)J-3-/7*5-οχo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetiljciclo--hexanoacetamida

Seguindo o processo dos Exemplos 12 a 14, 0,44 g de (5S, IR) -/"(5-oxo-3-ciclohexen-l-il) metilj-1- (f enilmetil) -2-pirro-lidinona converteram-se em ^’lR,3S,3(2S)7-3-/'/r5-oxo-l-(fenilmetil)--2-pirrolidinilJmetilJciclo-hexanoacetamida, via reacção com tri-metilsililacetato de etilo, seguida de hidrogenação catalítica, saponificação e conversão na amida, J1R, 3S, 3 (2S)J-3-J/"5-oxo-l--(fenilmetil)-2-pirrolidiniljmetiljciclo-hexanoacetamida. Obtive-ram-se 0,26 g de /*lR,3S,3(2S)J-3-/'/‘5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirro-lidiniljmetiljciclo-hexanoacetamida após cromatografia sobre gel de sílica, eluíndo-se com 2% a 4% de metanol em clorofórmio. 0 composto continha, também, alguma quantidade do diastereoisdmero IS, o que se verificou por meio de RMN.

Exemplo 33

Ester etílico do ácido /"IS,5R, 5 (2S)J-3-(fenilmetileno)-5-/Y5-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinilj metilj ciclo-hexanoacético A uma suspensão de 0,43 g (l.Ommoles) de brometo de benzil-trifenilfosfdnio em 15 ml de tolueno, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 0,4 ml de uma solução de 2,5M em hexanos, de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura durante 1 hora, à temperatura de um banho gelado, e adicionaram-se 0,18 g (0,5mmoles) do cetoéster, éster etílico do ácido J1S,5S,5(2S)J-3-oxo-5-/y5-oxo-l-(fenilmetil) -2-pirrolidinilj metilj ciclo-hexanoacético. Depois, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante a noite, arrefeceu-se, verteu-se em água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de 4*

.¾ sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente e cromatografου-se o resíduo sobre gel de sílica, eluíndo--se com cloreto de metileno, seguido de acetato de etilo, para se obterem 0,02 g do composto benzilidénico, éster etílico do ácido JlS,5R,5(2S)J -3-(fenilmetileno) -5-/*/"5-oxo-l-(fenilmetil) --2-pirrolidinilJmetil7ciclo-hexanoacético. RMN (CDClg) & 0,8--0,95 (m, 3 H, CHg), 3,9-4,2 (m, 2 H, CH2C0 e 1 H, CHgPh) , 4,92 e 5,00 (2d, J = 12 Hz, 1 H, CHgPh), 6,29 (s, 1 H, vinil H), 7,1--7,4 (5 Η, H aromático). MS (EI) m/e 445 (m+).

Exemplo 34 Ç1S , 3R ,5 (2S) , 5SJ-5-ÇÇ5-oxo-l- (f enilmetil) -2-pirrolidinil7metilJ--3-[[1- (f enilmetil) -lH-imidazol-5-il7metil7ciclorhexan.a-N-metila-cetamida e /IS ,3R ,5 (2S) , 55_7-5-/7*5-οχο-1-(f enilmetil) -2-pirrolidi-nilj metilj-3-/~(lH-imidazol-5-il) metil7 ciclo-hexano-N-metilaceta-mida

Seguiu-se o processo do Exemplo 21, a partir de 0,69 g (l,31mmoles) do éster etílico do ácido ^1S,5R,5(2S)-5-/X5-oxo-l-- (fenilmetil) -2-pirrolidiniljmetilj-3-/7Ί- (f enilmetil) -IH-rimida-zol-5-ilJmetilena7ciclo-hexanoacético, efectuando-se a saponifi-cação do éster e a formação do éster activo com cloroformato de etilo e trietilamina, como se descreveu. Ά solução contendo o éster activo adicionaram-se 15 ml de metilamina anidra (em vez de amónia, como no Exemplo 21). Agitou-se a solução durante 30 minutos, à temperatura ambiente, e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo para se obterem 80 mg do composto intermédio £1S,5R,5- / /-92- (

y .¾ (2S )7-5-/7¾-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7meti]J-3-/7"l - (fenilmetil) -lH-imidazol-5-ilJmetilenoJ ciclo-hexano-l\l-metilaceta-mida, apds cromatografia. A hidrogenação catalítica do composto com paládio a 10% sobre carvão, a 1 atmosfera de hidrogénio, como no Exemplo 22, originou 60 mg de /'lS,3R,5(2S),5SJ-5-/'/'5--oxo-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinilJmetil7-3-[[1-(fenilmetil)-1H--imidazol-5-il7metil7ciclo-hexano-N-metilacetamida. A redução como no Exemplo 23, à temperatura de 50°C e a 150 psi de hidrogénio, durante 24 horas, originou 30 mg da desejada /Ί3,3Η,5(23),5S/--5-f[5-oxo-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinilJmetil7-3-£"(lH-imidazol--5-il)metilJciclo-hexano-N-metilacetamida, sob a forma de um sólido, apds cromatografia sobre gel de sílica, eluíndo-se com a fase inferior de uma mistura preparada por meio da agitação de 90 partes de CHClg, 30 partes de CH^OH, 10 partes de água e 6 partes de ácido acético. 0 composto apresentou um ponto de fusão: 90° a 93°C. HRMS (FAB): Calculado para C25H34N402 (Μ + H) 422,2682. Obsd. (Μ + H) 422,2656.

Exemplo 35 /~1R , 3R , 5 (2S)7 -3-fl-(fenilmetil)J-5-[f5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirro-lidiniljmetilj ciclo-hexanoacetamida

Saponificou-se e converteu-se na amida, o derivado benzi-lidínico, éster (0,02 g) etílico do ácido /*1S ,5R ,5 (2S)J-3-(fenil-metileno)-5-££5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinilJmetil7ciclo--hexanoacético, segundo o processo do Exemplo 14, para se obterem, apds cromatografia, sobre gel de sílica, 8,0 mg de ^flS,5R,5(2S)J-3- -(fenilmetileno) -5-/"/"δ-οχο-1- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7-ciclo-hexanoacetamida. A hidrogenação catalítica em solução de metanol com paládio a 10% sobre carvão originou 4 mg do derivado benzílico desejado, /"IR ,3R ,5 (2S)7-3-/"l-(fenilmetil7-5-/75-oxo-l--(fenilmetil) -2-pirrolidinil7metil7ciclo-hexanoacetamida. RMN H^-(CDClg) S 0,4-0,65 (m, 2 H, axial H), 2,3-2,6 (m, 2 H, CH2C0) , 3,4-3,5 (m, 1 H, CHN) , 3,94 e 4,95 (dd, 2 H, PhCH2) , 5,25 (br d, J = 15 Hz, C0NH2), 7,05-7,35 (m, 10 H, Aromático). MS (EI) m/e 447 (M+).

Exemplo 36 £1S , 3R , 5 (2S) , 5SJ -3-/~(l-metil-lH-imidazol-5-il) metilj-5-/7~5-οχο-1-- (fenilmetil) -2-pirrodinil7metilJciclo-hexanoacetamida e /1S,3R,5-(2S) ,5SJ-3-/'(l-metil-lH-imidazol-4-il) metilj-δ-Γ/'δ-οχο-Ι- (fenilmetil) -2-pirrolidinil7metilJ ciclo-hexanoacetamida A uma solução de 0,044 g de /IS,3R,5 (2S) ,5S7-3-/T(lH-imi-dazol-5-il) metilJ-õ-^S-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrodinilJmeti^-S--ciclo-hexanoacetamida em 1 ml de cloreto de metileno, adicionou--se 4-dimetilaminopiridina em excesso e piridina com agitação num banho gelado. Adicionaram-se 17 mg (2,0 equivalentes) de cloreto de acetilo e aqueceu-se a mistura, lentamente, à temperatura ambiente e, depois, verteu-se em água e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se para se obterem 0,055 g de acetato impuro. Croma-tografou-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluíndo-se com ( 94- a fase inferior de uma mistura preparada por meio de agitação de 90 partes de clorofórmio, 15 a 30 partes de metanol, 10 partes de água e 6 partes de ácido acético para se obterem os compostos imidazdlicos acetilados. Tratou-se a mistura (5 mg) com iodeto de metilo em excesso em acetonitrilo, à temperatura de refluxo, durante 2 horas, e depois evaporou-se o dissolvente e aqueceu-se o resíduo com hidróxido de sódio 2,5N, à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Após neutralização, extraíu-se a solução com cloreto de metileno e secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se para se obter, apro-ximadamente, uma mistura (1:1,5) dos dois compostos imidazólicos metilados, Z*1S , 3R , 5 (2S) , 5SJ-S-Z^l-metil-lH-imidazol-S-il) metilj-5-/7*5-oxo--l-(fenilmetil)-2-pirrodinil7metil7ciclo-hexanoacetamida e /IS , 3R, 5 (2S) , 5SJ-3-/'(l-metil-lH-imidazol-4-il) metilj-5-//δ-οχο--1-(fenilmetil)-2-pirrodinil7metil7ciclo-hexanoacetamida. RMN H1 (CDOlg) $ 3,50 e 3,60 (2s, 3 H, CHg-imidazol-N), 3,90 e 4,95 (dd, Jgem = 12 Hz, 2 H, CHgPh), 6,55 e 6,72 (2 br s, 2 H, vinil H). 7,15-7,35 (m, 5 H, aromático). MS (EI) m/e 422 (m+).

FORMULAÇÃO DE GRANULAÇÃO HUMEDECIDA

Ingredientes mg/comprimido /IR,3R,5S,5 (5S)7 -3-metil-5-/·/15-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidini]Jme- til7 ciclo-hexanoacetamida 0,01 0,5 5,0 25,0 Lactose anidra DTG 106,99 106,5 102,0 118,0 Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 Amido modificado 7,0 7,0 7,0 10,0 Amido de magnésio 1,0 1,0 1,0 2,0 Total 130,0 130,0 130,0 180,0

Prõcesso de Preparação: 1. Dissolver item 1 num dissolvente apropriado, tal como álcool. 2. Espalhar a solução da fase 1 sobre o item 2, anidro. 3. Adicionar o item 3 e o item 4 e misturar durante 10 minutos. 4. Adicionar o estearato de magnésio e misturar durante 3 minutos e comprimir. 96- .¾

Exemplo 38

FORMULAÇÃO DA CAPSULA

Ingredientes mg/cápsula £LR, 3R, 5S, 5 (5S)_7 -3-metil-5-/75-oxo--1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil7 me- til7ciclo-hexanoacetamida 0,01 0,5 5,0 25,0 Lactose hídrica 168,99 168,5 159,0 123,0 Amido de cereais 20,0 20,0 25,0 35,0 Talco 10,0 10,0 10,0 15,0 Estearato de magnésio 1,0 1,0 1,0 2,0 Total 200,0 200,0 200,0 200,0

Processo de Preparagão: 1. Misturar items 1, 2 e 3 num misturador apropriado durante 30 minutos. 2. Adicionar items 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Encher dentro de cápsulas apropriadas.

Claims (20)

1. -97- REIVINDIC A Ç Õ E S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   Ri I na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R2 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral

   em que R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril--alquilo inferior; e R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou dos seus enantiõmeros, diastereõmeros ou racematos e, quando R2 representa um grupo de fórmula geral

   dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   A na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes, ou um seu derivado activado com uma amina de fórmula geral R3R4NH na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes, ou (b) de se hidrogenar um composto de fórmula geral

   na qual Z representa um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral ,-N na qual R'g representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, R'^ representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e e R^ têm os significados definidos antes, ou (c) de se desbenzilar um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou Rç. ou Rg representa (m) um grupo benzilo,

   ou (d) de se substituir um átomo de azoto do radical imidazoílo de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo (lH-imidazol-5-il)-metilo por um grupo alquilo inferior ou aril--alquilo inferior; e (e) de se isolar o composto de fórmula geral I resultante sob a forma de um enantiõmero individual, de um seu racemato ou de uma mistura de diastereômeros ou de racematos; e (f) de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I na qual Rj representa um grupo de fórmula geral

   em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo "arilo", considerado sozinho ou em"aril-alquilo inferior" representa um grupo fenilo ou naftilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halo geneo ou grupos trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi infe- / -101- *> rior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 não representa um grupo arilo e no grupo "aril-alquilo inferior" o radical arilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo ou alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral

   na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alqui lo inferior;e e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. -102- ,/- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; R2 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral

   na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril--alquilo inferior; e R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica· ções 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral

   NR3R4 I-A na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, R 2' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um áto- -103- f mo âe hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril--alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I-A na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou dos seus enantiõmeros, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral

   NR3R4 I-B na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; r2" representa um grupo de fórmula geral 104- •f

   em que R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; e R^ e R^ representam, .cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou dos seus enantiõmeros ou racematos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I-B na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril-alquilo inferior; R2" representa um grupo de fórmula geral -CH

   na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aril--alquilo inferior; e R^e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. ?105- .%
9. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ IR, 3R, 5S, 5(2S) /-3-metil-5-/· / 5-oxo-l-(fe-nilmetil)-2-pirrolidinil ./-etil_7-ciclo-hexanoacetamida, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden-temente substituídos.
10. 11,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da /"IR, 3R, 5S, 5(2S) /-S-metil-S-/ £ 5-oxo-2-pir-rolidinil/-metil /-ciclo-hexano-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. '12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da [ IR, 3R, 5S, 5(2S) /-3-meti 1-5-/ f δ-οχο-Ι-/* (4--metoxifenil)-metil /-2-pirrolidinil /-metil /-ciclo-hexanoaceta-mida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ IR, 3R, 5S, 5(2S) /-S-metil-S-/ / 5-oxo-l-/· (4--clorofenil)-metil /-2-pirrolidinil /-metil /-ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -106- preparação da /"IS, 3R, 5(2S), 5S „7-3-/* / 1- (fenilmetil) -lH-imida-zol-5-il /-metil /-5-/ £ 5-oxo-l- (fenilmetil)-2-pirrolidinil /--metil /-ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ IS, 3R, 5(2S), 5S /-3-/ (lH-imidazol-5-il)-metil /--5-£ £ 5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil /-metil /-ciclo-hexano-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da / IS, 3R, 5(2S), 5S /-3-(lH-imidazol-5-il-metil)-5--£ (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil J-ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente-mente substituído.
15. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ IR, 3S, 3(2S) „7-3-/ / 5-oxo-l- (fenilmetil)-2-pirrolidinil /-metil /-ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da / IS, 3R, 5 (2S) , 5S /-3-/ (lH-imidazol-5-il)-metil /-5--/ / 5-oxo-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinil /-metil /-ciclo-hexano- 107- r ·.......**2* -N-metilacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 19. “ Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £1S, 3R, 5(2S), 5S J-3-£ £ 1- (fenilmetil)-lH-imidazol -5-il)-metil 5-/ £ 5-oxo-l- (fenilmetil)-2-pirrolidinil _7-metil/ -ciclo-hexano-N-metilacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da /"IS, 3R, 5(2S), 5S J-3-£ £ 1- (metil) -lH-imidazol-5--il)-metil J-5-£ £ 5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinil y-metil J7--ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ IS,. 3R, 5 (2S) , 5S ]-3-£ (l-metil-lH-imidazol-4-il)--metil J-5-£ £ 5-oxo-l- (fenilmetil) -2-pirrolidinil _7-metil J--ciclo-hexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 22,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas em particular para tratar perturbações de memória associadas com a doença de Alzheimer ou com o envelhecimento, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma galénica -108- .f- uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico/ em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista terapêutico.
20. 23.- Método para tratar perturbações de memória associadas com a doença de Alzheimer ou com o envelhecimento, caracterizado pelo facto de se administrar ao mamífero a tratar uma quantidade compreendida entre aproximadamente 0,05 e aproximadamente 200 mg por dia, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 20 mg, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, Lisboa, 16 de Janeiro de 1990 O Agsite Ofidal da Prcpr sdade Industrial l

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