HU230322B1 - N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230322B1
HU230322B1 HU0303651A HUP0303651A HU230322B1 HU 230322 B1 HU230322 B1 HU 230322B1 HU 0303651 A HU0303651 A HU 0303651A HU P0303651 A HUP0303651 A HU P0303651A HU 230322 B1 HU230322 B1 HU 230322B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
optionally substituted
group
compound
Prior art date
Application number
HU0303651A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhaogen Chen
Michael Philip Cohen
Matthew Joseph Fisher
Bruno Giethlen
James Ronald Gillig
Jefferson Ray Mccowan
Shawn Christopher Miller
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUP0303651A2 publication Critical patent/HUP0303651A2/hu
Publication of HUP0303651A3 publication Critical patent/HUP0303651A3/hu
Publication of HU230322B1 publication Critical patent/HU230322B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Szintén a találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol
Y jelentése oxigénatom, NH képletű vagy NRg általános képletű csoport, melyen belül Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport,
R5 és Rg jelentése hidrogénatom vagy az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt képeznek; azzal a feltétellel, hogy amikor Y jelentése NRg általános képletű csoport R5 és Rg jelentése hidrogénatom;
R? jelentése adott esetben helyettesített fenil-, adott esetben helyettesített naftilcsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monociklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált; valamint a vegyületek győgyászatilag elfogadható sói.
A találmány tárgyát képezi továbbá a vegyületek alkalmazása kognitív rendellenességek, skizofrénia, szorongás és Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, illetve a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
I
77.411/SZE
N-(2-A11“eii)-feenzi1-amtn δ-Ηϊβ receptor antagonisták és aa ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A gyógyszerészet és a szerves kémia területére tartozó jelen találmány olyan vegyületekkel foglalkozik, melyex az 5-HTe receptor antagonistái.
Az 5-HTs receptor a szerofonin-receptorok G-protein-kapcsolt-receptor szupercsaládjának tagja, és az δ-ΗΊΤ és az 5-HT? receptorokhoz hasonlóan, ez ss pozitiven kapcsolódik az adenllált-oiklázhoz (1). A patkány 5-HTs receptort először 1993-ban klónozták (2,3) és az azzal 89 %-os szekvencíaazonosságot mutató humán homológnak a klónozását 1996-han írták le (4). Az 5-HTs receptoroknak a patkány agyában való lokalizálásához Northern analízissel és RT-PCR (valós idejű reverz transzkhpfázpolimeráz láncreakció) módszerrel történő mRNS mennyiségi mérést, immunbisztokémlai eljárásokat és autoradiográfiát alkalmaztak (2, 3 5, 6, 7, 8). Ezek a módszerek következetesen mutatják a receptor magas szintű előfordulását az olfaktoriális tuberkulumban, a hippokamposzban, a sinafumhan, a nucleus accumbensben és az agykérgl területeken. A perifériális szövetekben az 5-H Tg receptorok hiányoznak vagy nagyon alacsony szinten vannak jelen (2, 3).
Mostanáig nem ismertünk olyan agonistát, mely nagy affinitással és szelektivitással kötődik az 5-HTg receptorhoz. Magának a szeretőn Innak csak mérsékelt affinitása van az 5-HTg eirt legszeiektívebb t az Ν,ί
SZöfeKis s:>aoa j.!
Az 5-HTg itil-2“etil-5metoxí~tri í 3,5-szörös az 5-HTs :or í ránt 1 érdeklődés főként az affinitása, Ki = 81 nM; a viszonyítva (9).
, hogy a lések szerint néhány pszíchotróp hatóanyagnak nagy az antagonista affinitása a humán 5-HTg receptoron (4, 10). Ezek közé tartozik az amitnptllín (Ki ~ 65 nM) és az a típusos antípszichotlkumok, a klozapin (Ki ~ 9,5 rkl), az oíanzapln (Ki - 10 nM) és a quefiapln (33 nM). Azonban ezek egyike sem szelektív Az első szelektív 5-HTs receptcrantagonistakénl leírt vegyület a Ro 04-6790 és a Ro 63-0563. Ezek alkalmaz ágát viszont korlátozza a mérsékelt affinitásuk (Kl ~ 50 nm, Illetve 12 nM) és a . Leírták az 5-HT« receptorantagonisták egy soro-
melynek legjellemzőbb tagja az S8-271.046 (12). Ennek a vegyületnek nagy az affinitása (Ki ~ 1,2 nM). a szelektivitása (> 200-szoros > 55 receptor, enzim és ioncsatornával szemben) és 60 %-os a biológiai hozzáférhetősége,, A p25lj~SB~258,586 szekötődési és alják (13, 14).
zek a vegyületek felhasználhatok az 5-HT§ receptoron végzett prekíinikal vizsgála
Karom olyan al említhető, melynek a
S-HTö reoeptorantagcn Isták felhasználhatok a jSV , hogy a szel ésére;
a szelektív 5-HTs reoeptorantagonísfák képesek befolyásolni a koíinergíás és a klozapin és ias idegi klinikai vizsgálatai; a dés á
A szelektív 5-HTs recepíoraniagonísták oetoiyasoiiak a degí működést A koiinerg lés és glutamátergiá: fos szerepet játszanak a kognitív működésben. A kolínergiás idegi folyamatok fontosias es a
sága Ismert az emlékezésnél és a konszolidációnál. A központilag ható antíkolínergiás szemágensek lerontják az állatok kognitív működését, és erre vallanak a klinikai is. A kolinergiás neuronok elvesztése az Alzhelmenkór egyik jellemzője. Ezzel ben a kolinergiás működés serkentéséről ismert, hogy javítja a kognitív Az Alzheimer-kőrnál a kognitív hiányosságok kezelésére jelenleg használt v«q, a takhn és donepezll, mindegyike acetilkollnészteráz-gátló. A prefrontálls agykéreg glutamátergiás rendszerérői ugyancsak tudjuk, hogy részt vesz a kognitív fűnk·
Az 5~ m vívó
Inergíás hatásokat vált ki. Az δ-ΗΤ» dl es ny visel ak ki. ami a koíínerg antagonista atropinnal megakadályozható (15). A Ro 046790 szelektív 5-HT© receptorantagonista dözisfuggő módon vált ki nyújtózkoöási viselkedést. Ezt a viselkedést a központilag ható antikolinerg ágensek, a szkopolamín és az atropin gátolják, de a metil-szkopolamín azon dózisai, melyekről tudott, hogy perifériálisán szelektívek, nem (16), Az unllateráiis nigrostriatalis β-ÖH-OA léziós patkányoknál szkooolamínnal kiváltott forgó mozgás Ro 64-5790-nel ugyancsak megakadályozható, nem akadályozza meg viszont az L-DOFA vagy az amfetamín által kiváltott forgó viselkedést (17). Az Ro 04-6790 ellene hat a tárgyfelismérési tesztnél, mely a kognitív működés egyik modellje,: a szköpolamtn által kiváltott teljesítményromlásnak. Egy másik szelektív 5-HTö receptörantagonisfa az SB-271046 elősegíti a kolinészferáz-gáílö fizostigmln indukálta ásitozó viselkedést (18). Ezek a vizsgálatok arra vallanak, hogy az 5-HTs receptor blokkolása segíti a kolinerg transzmissziót. Az in vivő míkrodialtzises va vizsgálatoknál az SB-271,Ö46 (10 se.)
ÍS goen az
Idegi mechanizmuson keresztüli glutamátfelszabadulást (25)
Az atípusos hatásának klinikai , a kldzapin es o;
vizsgálatai. A klozapin és o chotikumok mindegyike magas affinításű, noha nem szelektív S-HTs receptorantagonista (4). Ezzel szemben a ríszperidonnak és a tipikus antipszichotikum baíopendoínak nincs szignifikáns affinitása az S-HTe receptorhoz. Az említett hatóanyagoknál if ki
nítható. Goldberg és munkatársai egv kísiétszámú (N~15) kezeíésrezíszisns skízofréniásnál a klozapinnai történő kezeléskor nem; írnak le jótékony kognitív hatást (10).
es ésrezisztens létszámú (N~36) vizsgálatánál azt figyelték meg, hogy a klozapínes kezelés kezdetét követő hatodik hétnél és hatodik hónapnál a neuropszichoíógiai működés néhány doménjénél javulás tapasztalható. A nem-kezelésrezisztens skizofréneknél a kognitív funkciót Illetően a klozapin a p (21). Ez a hatás a hatodik hónapnál jelentkezett és kitartott a v keresztül. Az o tását mulficentrikus, ke Az olanzapin at 12 in, a nszperidon és a haioperidoí kognitív funkcióra gyakorolt vizsgálatokban hason! ftot ag szí össze léi (22).
illetően, szemben a haíopehdoüal vagy dszperidonnaí végzett kezelésekkel. Ez a hatás hathetes kezelés után jelentkezett és folytatódott az 54 hetes vizsgálat alatt. Az állatkí sédetek ama vallanak, hogy ezt a hatást az acetilkoíinnak a prefrontális történő felszabadulása közvetítheti (23).
A szelektív 5-HT« receptorantagonísták aktivitása a kognitív működés átotmodelljeínél. A Ro-Ö4,6490 és az SB-271,046 szelektív 5-HT« receptorantagonísták jelen kifejlesztésénél több munka beszámol az említett vegyüieteknek a kognitív működés modeíljeinél tapasztalt aktivitásáról. Az SB-271,046 szelektív 5~H7e receptoráníagonista javítja a Morns-féle vizes labirintus vizsgálat teljesítményét (24).
nyék összhangban; vannak azzal a felismeréssel, hogy az 5~HT® receptorszekvenoiára
Irányuló antlszenz ollgonukleotídok krónikus icv (intraoerebroventrikulárís) bevitele a
A jelen találmány szerinti vegyületek az 5-HTg receptor szelektív, nagy affinitásé antsgonistáí, ezáltal hasznos eljárást nyújtanak az 5-HT$ receptor által közvetített betegségek kezelésére.
1, ]
2. Alonsma, R J,„ Jr,s eí 3» Rest, Μ,γ st ah (1993), Biocfaem
5. War< R Po st ai
!, Ama Rév Bsmacoi Toxieel 40:319-34.
1): 320-7,
Com® 193(1): 268-76,
7,
), J Meri üt
10. Roíh, B, L.} et al. (1994), J Pharmacol Exp Iber 268(3): 1403-10,
11. Sleíght, A, J„ et al. (1998), Br J Phamacol 124(3): 556-62.
12. Roatlerige, C,s et ah (2O0O). Br. J. Pharmacot 130(7): 1608.
13. Hirsg W, D„ et ah (1999). Re h Pharmacnh Snppl,((m prsss)),
14. Hírei, W. D.s sí al. (2000). Br, J. Pkamiasol. 130:1597.
. 16. Rsattsy, J. C.^síat (1999), RrJPfeanmcoi 126(7):1537-42,
17. Boursoa, Á,t et al. (1998). Br 1 Pttarmaccí 125(7): 1562-6,
18. Routlsdgs, C«, et al. (1999). Br. I. Phamraeoh 127(Supph): 21Ρ.
19. Goldberg, T. E., et al. (1993), Br J Psychiatry 162:43-8.
; 20. Hagger, C., et al. (1993). Bioi Psydúatxy 34(10): 702-12.
21. Lee, M. A,} et al. (1994). J Cím Psychiatry 55 Suppl B: 82-7.
22. Púidon, S. B,„ et al, (2000). Arch Gén Psysbsatry 57(3): 249-58.
23. Baraáa» M. A.> et al, (1997). J Pharmacol. Bxp Ther 281(1): 582-8,
24. Rogsrs, B. €., eí ah (1999), Br J Pharameol 127(suppL): 22P.
25. Dawsen, L, A., st al, (2000). Br 3 Phatmaed 130(1):23-6.
26. Dúákhi, R. st al. (1996). Nemesei Behav Physiol 26(6): 545-51,
27. Koeshlfc, E„ et al. (1999). Natme 399(6732): 148-51.
A jelen találmány tárgyát képezik az (1) általános X jelentése oxigénatom, kénatom, -Nkk -S-, -SO2-, -C(ö)- képletű csoport;
Rí jelentése adott esetben szubszíltuáít feni
naftí jú, monooiklusos, aromás, heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyürűvel kondenzált:
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metílosoport;
R.i jelentése hidrogénatom, ellik 2-4 szénatomos alkil-, vagy fluorozott, 2-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztííuált fenllcsoport, adott esetben szubsztituált fenilszuifoníl-ceoport, adott esetben szubsztituált benzllcsoport és adott esetben szubsztituált 5-8 tagú monooiklusos aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok nifrogénáfom, azzal a megkötéssel, hogy R4 js szubsztituált fenilszulfonll-csoporttól eltérő, amennyiben X jelentése -SO^-, -CH
CH(F}-, -CH(OH)- vagy -C(O)- csoport valamint a vegyületek gyógyaszatilag elfogadható sói.
Szintén a ta általános képletű , ahol
Y je-entese oxigénatom, NH képletű vagy NRs általános képletű csoport, melyen belül Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített feniesoport;
Rs és Rs jelentése hidrogénatom vagy az. atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, benzolgyurűt képeznek; azzal a feltételiek hogy amikor Y jelentése NRs általános képlete csoport Rs és R6 jelentése hidrogénatom;
R? jelentése adott esetben helyettesített fenil-, adott esetben helyettesített naftl leső port vagy adott esetben helyettesített, 5-8 tagú, monocíklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben henzolgyörü vei kondenzált;
vatemmt a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sók
A találmány tárgyát képezi továbbá a vegyületek alkalmazása kognitív rendellenességek, skizofrénia, szorongás és Alzheimer kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A jeten találmány tárgyát képezik a gyógyászati szempontból alkalmazható kőzeganyag kíséretében (I) vagy (II) általános képletö vegyületet tartalmazó gyógyszer készítmények is.
jgy az (!) és (II) általános képletö vegyületek az 5-HTe tagon istái az (!) és (II) általános képletö vegyületek különféle lésére használhatók, A jelen találmány egy másik megvalósítási az melyek lesere szolgáló el állnak, hogy a kezelésre szoruló szervezetébe az (!) vagy (I!) általános képlett
A jelen találmány tehát (I) vagy (II) általános képletö vegyülettel vagy azt tartalmazó gyógyszerkészítménnyel szolgál az 5-HTs receptorra! kapcsolatos betegségek kezelésére. Közelebbről, a jelen találmány eljárást nyújt az alábbi betegségek kezelésére; kognitív rendellenességek, korra! járó kognitív rendellenesség, enyhe kognitív romlás, kedélybetegségek (például depresszió, mánia, bipoláris betegségek), pszichózis (különösen a tudathasadás), szorongás (különösen generalizált szorongás, pánikbetegség, rögeszmés betegségek), idiopatikus és drog indukálta Parkinson-kőr, epilepszia, görcsök, migrén (beleértve a migrénes fejfájást), elvonási tünetek (opiátok nikotin, dohánytermékek, alkohol, benzodiazepinek, kokain, szedatívok, hipnotikumok stb.), alvási zavarok (beleértve a narkolepsziát), flgyelemhiány/hiperaktivitás, életvitel , szív-bypass műtét és beültetés utáni kognitív zavarok, sztrók.
demencsa, amr áll hogy a rászoruló fc agyi isémia, gerincvelő trauma, fejtrauma, perinatális hipoxia, szívmegállás hlpogltkémiás idegsérülés, vaszkuiáris demencia, multí-i laterális szklerózis, sclerosis multiplex; mely eljárás szervezetébe az (I) vagy (Π) általános képletű vegyi
A jelen találmány továbbá eljárásokat nyújt az (I) és (II) általános képletű letek és köztesanyagaik előállítására.
Az alábbiakban értelmezzük az itt használt fogalmakat.
„1-3 szénatomos aikíiesoporf
-3 szénatomos, egyenes vagy el ágazó aikiicsoportot jelent, ideértve a metil-, etil-, propll- és IzopropllcsoportoL
Az „adott esetben helyettesített fen i lesöpö rt” kifejezés az (a) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol R,-> jelentése az alábbiakból kiválasztott 1 -3 csoport: hidrogén-, haiogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzii-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amid©-, N-(1-4 szénatomos alkil)amido-, szulfonil-amído-, ciano-, frifiuor-meííl-, feluor-meíoxi-, nitrocsoport és adott esetben 1~4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil·
-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített íeniicsoport.
Az „adott esetben helyettesített naftiicsoport” kifejezés a (b) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Re jelentése az alábbiakból kiválasztott 1 vagy 2 csoport: hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil· és nitrocsoport.
Az „adott esetben helyettesített, 5-8 tagú, egygyűrűs aromas, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely lenül hidrogén-, haiogénatom, 1-4 szénatomos alkil·, 1-4 szénatomos alfegxi·, cianovagy trí^aor-mebteoport, vagy Rá és Re (vagy az Re csoportok agyika) az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, egy benzolgyűrűt képeznek, mely adott esetben 1-4 s2obsztifoenssel lehet helyettesített, ahol a szubsztítuens(eke)t az alábbiak közül választjuk ki: hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aíkoxl·, triíiuor-meíoxi-, 2,2,2-tríHuor-eíoxl·, trtfiuor-metíl·, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxl-karbonil·, amido-, N-Í1-4 szénatomos alkiij-amldo-, amino-, 1-4 szénatomos alkll-amíno-, aoll-amlno-csoport - ahol az acílosoport 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy feniiosoport olano-, nitro-, szolfonil-amidocsoport, adott esetben 1-4 alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, ciano-, trifloor-metil-csoporttal vagy haiogénatommai helyettesített fenslcsoport; fenoxi-, benzil-οχί-, -NHSjQhRh általános képletű csoport, melyen beiül Rh jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy feniiosoport; vagy S(O)pRí általános képletű csoport, melyen belül p jelentése 0, 1 vagy 2 és R jelentése 1-4 szénatomos aikiiesoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil·, 1-4 szénafomos aikoxi-, ciano-, tríiuor-metilcsoportíal vagy halogénatommal helyettesített feniiosoport: és R< jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom. A kifejezés tehát jelenthet furil-, tíenil·, pírról 11-, pirídil-, benzofuril-, benzotienll·, indolil- és kínolinllcsoportot, melyek mindegyike adott esetben a fentiek értelmében lehet helyettesített.
Á „fluorozott. 2-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés olyan 2-4 szénafomos,
-propih, 3,3-difíuor-propíl·, 3,3,3-triftoor-propil·, 2,2,3,3,3-pentafluor-propif-, 2,2,3,3-tetrafluor-proplí-, 4,4,4-*ίηΠυοΓ··ΡηΐΙΙ-, S^^A^-pentafluor-butil-csoport és hasonlók.
Az „adott esetben helyettesített ίεηίΜζοίίοηίί-οβοροΓΓ kifejezés az (e) általános képietö csoportokra vonatkozik, ahol Rj jelentése az alábbiak közül kiválasztott 1-3 csoport; hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, cíano-, triíleor-metik nitro- vagy fenlícsoport.
Az „adott esetben helyettesített benzilesöpört” kifejezés az (f) általános képletű csoportokra vonatkozik, ahol Rk jelentése az alábbiak közül kiválasztott 1-3 csoport; hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkií-, 1-4 szénatomos aikoxi-, ciano-, nitroés trífluor-metil-csoport.
Az „adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, aromás, egygyürös, 1 vagy 2 heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport kifejezés a (g) és (h) általános képletű csoportokra vonatkozik, ahol Gs jelentése oxigén-, kénatom vagy -N% általános kepletu csoport, melyen beiül R8· jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílcsoport; és Q§ jelentése -Cfe általános képletű csoport, melyen belől Rm jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkíl- vagy trífluor-metil-csoport vagy a CA és Gs egyikének vagy mindkettőnek jelentése képletű csoport; és ahol egy vagy két Gs jelentése ~N~ képletű csoport, a többi jelentése -CRn általános képietö csoport, melyen belül Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, ciano-, nitro- vagy frifluor-metil-csoport. A fenti csoportokhoz tartozik a furíí-, tienil-, tiazolii-, pirazolil-, imídazolil-, íriazolil-, oxazolii-, izoxazoiil-, tioizoxazolil-, piridii-, pírimidil-, piridazinil-, píraziöiniícsoport, melyek mindegyike adott esetben a fentiek értelmében lehet helyettesített.
ágazó láncú alkitesoportot jelent, ideértve a rnetil·, etil·, propil-, izopropíl·, butit-, szökés tercA „2-4 szénatomos alkiiosoport” kifejezés 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncé alkilcsoportöt jelent, ideértve az etil·, propll·, izopropíl·, Ml·,. szek-hufil·, izöhutí l· és terc-butil-csoportot.
kz „1-4 szénatomos alkox leső port* kifejezés 1-4 szén atomos, egyenes vagy elánon alkllosoportot jelent, mely egy oxigénatomon: keresztül kapcsolódik; ilyen a
A „haiogénatom kifejezés jelentése kiér-, fluor-, bróm- vagy jodatom.
A „gyógyászati szempontból alkalmazható só kifejezés savaddlelós sókat jelent. Az (Ij vagy (ii) általános képletű vegyületek és az itt leírt köztesanyagok a szerves és szervetlen savak széles variációjával alkotnak gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíoiés sokat, beleértve a fiziológiai szempontok szerint alkalmazbatókat, melyeket gyakran hasznainak a gyógyszerkémiában. Ezek a sók ugyancsak részét képezik a jelén találmánynak. Amint az a szakterületen ismert, a gyógyászati szempontból alkalmazható sókat a gyógyászati szempontból alkalmazható savakkal képezzük. Ezeket a szakemberek előtt ismert sókat a Journal of Rbarmaceufical Science, 66:2-19 (1977) cikk sorolja fel. Sóképzésre használt szervetlen sav például a sósav, metafoszforsav, pirofoszforsav és hasonlók. Sóképzésre használt szerves savak például az alifás mono- és dlkarbonsavak, a feniicsoporttal helyettesített alkánsavak, a
-benzoát, dinitro-benzoat, hidraxi-benzoát, metoxí-benzoát, metil-benzoát, o-aoetoxidlkarboxüát, hexin-1,4-dlkarboxi híppurát, laktál, malat, maisát hldroxí-maleát, malonát, mandelát, mezíiát, nikotinát, izonlkotinát, oxalát, italát, tereftalát, propiolát proplonát, fsnií-propionát, szalicilét szebekát, szűkeinél, szuberat, bonzolszulfonát, p-bróm-benzolszülfonáb klór-benzolszulfonát, etií-szulíonát, S-hídroxéeíil-szufonát metil-szulfonát, naftáim-1-szufenát, nattalín-2-szulfonát, naftalin~1,5~szulíonát, p-tolulobzuifonát.
xilolszulfonát tartarát és hasonlók .
Amint a gyogyszerészeílSeg aktív vegyületek bármely csoportjánál, itt is vannak előnyösen alkalmazható vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek közül a jelen találmány szempontjából az alábbi vegyületek az előnyösek.
Azok a vegyületek, ahol X jelentése oxigén-, kénatom vagy -NH- kepietü csoport; különösen előnyösek azok, ahol X jelentése oxigénatom.
Előnyös vegyületek, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített feniicsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, egygyurűs, aromás, egy heteroatomot mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzoíqyűrüvei kondenzált
Amikor Rí jelentése adott esetben helyettesített feniicsoport, az 1-3 szubsztituenst egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk ki: hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-:, benzíboxí-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, arnido-, N-(1~4 szénatomos aíküj-amido-, szulfonil-amído-, ciano-, ttifteor-metil-, trífluor-metoxí-, nitrocsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trittoor-meíll-csoporttal vagy halogénatommal hel
Amikor Rí jelentése adott esetben helyettesített fenllosoport, még előnyösebb, ha az 1-3 szubsztituensf jtlend az k közöl vá ki: hl gén-, halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, ciano- és trlfluorElőnyösek azok a vegy üietek, ahol R? jelentése Azok közöl a vegyületek közöl,
5-6 tagú, egygyürüs, aromás, egy kénatom - tartalmazó heterociklusos
Rí jelentése adott mely mely adott e
ií-csoport.
- vagy fluoratom. setben helyettesített, nitrogén-, oxigén- vagy denzált, előnyösek a benzolgyürüvel indo!~3-ii-csoporttai rendelkezők.
Amikor Rí jelentése índol-3-il-csoport, előnyösek az (¢) általános képletö csoportok, melyeken belül különösen előnyös, ha
a) Ro jelentése 1-4 szénatomos aikil atom;
b) Rp jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport vagy meg er az inooiil·, különösen az vagy meg el >genRp jelentése 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy még el
d) Rq jelentése 1-4 szén atomos ai kil- , 1-4 szénatomos alkoxi- , 2,2,2-frífluor-etoxí-, tritluor-metll-csoport, ~S(G)í5R; általános belül p jelentése 2 és Rí jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alki •metoxi-, melyen
1-4 szénaíomos alkoxi-, triíluor-metil ha Rq· jelentése halogénatom;
ra-, ciano-, tnfiucr-met I- -S(O)PRi általános képietű csoport melyen belül p jelentése
2, R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkl leső porttal helyettesített fenilcsoport;
vagy még előnyösebb, ha Rq» jelentése haiogénatom; és
f) R<f jelentése 1-4 szénatomos aikil·, 1-4 szénatomos alkoxi-, triíiuor-metik ciano-, oitroesoöört vagy még előnyösebben hidrogén- vagy ha
Előnyösek azok a vegyületek, ahol R^ jelentése 2-4 szénatomos alkik, fluorozott,
2-4 szénatomos alkücsoport vaqy adott esetben helyettesített fenilcsoport.
Amikor Fk jelentése 2-4 szénatomos atkilcsoport, különösen előnyös, ha az propsk szí
Amikor FU jeientése fluorozott, 2-4 szénatomos alki a 2,2-dftör-efi-, 2,2,2-trifiuor-etil-, 3-foor-prapíE, 3,3-dll -propií-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil- és a 2,2,3,3-tetrafluor jelentése adott esetben helyettesített feni azok között előnyös propií-, 3,3,3-tdfíüorcsoport, előnyös, ha az 1-3 szubszfituenst egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk ki: hidrogén-, halogénatom. 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- és ibftor-mefllA (II) általános képietű vegyületek közül a jelen találmány szempontjából előnyösek az alábbi vegyületek: előnyösek azok a vegyületek, ahol R? jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, egygyörűs, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzoigyürűvel kondenzált.
Amikor R? jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, még előnyösebb, ha az 1-3 szubszfituenst egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk ki: hidrogén-, haiogénatom, 1-4 szénatomos alkik, ciano- és trifluor-metil-csoport.
.Azok közül a vegyűletek közük ahol R? jelentése adott esetben helyettesített fenücsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, egygyűrüs, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, előnyösek a benzolgyűrűvel kondenzáltak, előnyösek az índolllcsoportfel, különösen az indol-3-il-csoporttal rendelkezők, ezen belül is az (!) általános képletü vegyületekkei kapcsolatban már felsőről a (fi) általános
általános képlet szerinti.
Az (I) és (II) általános képletö vegyűletek előállítása az A és B ábrák reakciófolyamatal szerint történik, noha az ábrákon csak az (!) általános képietű vegyüietet szemléltetjük, Az ábrák általános képleteinek valamennyi szuhsztltuense - hacsak másként nem jelezzük - az előzőekben már megbatározott. Valamennyi kiindulási anyag és reagens jól Ismert és elfogadott a szakterületen, könnyen beszerezhető vagy az itt leírt módon előállítható. Az Is nyilvánvaló, hogy ezeknél a reakcióknál védőcsőportokat alkalmazhatunk. Az alkalmas védőcsoportok kiválasztása és eltávolítása a szakterületen jó! Ismert (Theodora Greene, „Protectlng Groups In Orgamc Synthesis”, íley-lnterscleneel
Az A ábrán az (1) általános képietű vegyület reduktív aminezéssei történő előállításának alternatív módszereit szemléltetjük.
Az egyik változatnál az „a” lépéskor a megfelelő, (1) általános képietű vegyülőtét a reduktív aminezési reakcióban a megfelelő, (2) általános képletü vegyülettel reagáltalak, az (I) általános képletü vegyüietet nyerve. Alkalmas (1) általános képietű vegyuiet, ahol Rí és Rj jelentése az (!) általános képietű végterméknél megkívánt vagy azt eredményezi. Alkalmas (2) általános képletű vegyület, ahol X, Rs és jelentése az (I) általános képletű végterméknél megkívánt vagy azt eredményezi.
Az A ábra másik változatánál az „a” lépéskor a megfelelő (3) általános képletű vegyületet a reduktív aminezési reakcióban a megfelelő (4) általános képletű vegyüleltel reagáltatjuk, az (Ί) általános képletű végterméket nyerve. Alkalmas (3) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése az (I) általános képletű vegyűletnél megkívánt vagy azt eredményezi. Alkalmas (4) általános képletű vegyölet, ahol X, R2, Rs és Rá jel juk végre, például megfelelő katalizátor vagy alkalmas redukálószer jelenlétében végPéldául az (1) általános képletű megfelelő amint egy (2) általános képletű megfelelő aldehiddel (vagy ettől eltérő módon a (4) általános képletű megfelelő amint a (3) általános képletű megfelelő aldehiddel) és alkalmas redukálőszerrel hozzuk érintkezésbe, hogy megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet A reakciót alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, metanol vagy etanoi és tetrahidroíurán elegyéhen, diklór-rnetánhan vagy 1,2-díklör-etánban végezzük. A reakciót végezhetjük vízelvonő szer, például nátrium-szulfát, réz(l)-szulfát vagy molekulaszita jelenlétében. A reakciót 1-20 möíegyenértékny; alkalmas redukáiőszer, például nátrlum-bór-hidrld, nátrium-eiano-bór-hldrid vagy nátrium-triaceíoxí-feőr-hídrid jelen:
oszer
Schsff-bazist kialakul
lehet a kémhatást ellenőrizni és a reakció alatt a pH értéket Ismert módon beállítani. A reakció általában CPCés az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban történik, és általában 1-72: érát vesz igénybe. A terméket a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki
1S és tisztíthatjuk, példáid szűréssel, extrahálással, bepárlással, oldószerben történő el· dörzsöléssel, kmmaíografálással vagy átknstályositássai.
A B ábra az (I) általános képletű vegyüiet előállításának egy, az előzőtől eltérő változatát szemlélteti, ahol amidot képzőnk és azt redukáljuk.
A B ábra reakcíófolyamatának egyik változatában az a lépéskor az (1) általános képletű, megfelelő vegyűletet az (5) általános képletű, megfelelő vegyülettel reagáltatok egy amldképzö reakcióban, a (8) általános képletű vegyűletet nyerve. Az (5) általános képletű, megfelelő vegyületben A jelentése egy aktiváló csoport, mely savhaiogenidet, aktíváit észtert, aktivált amidot vagy anhídridet képez; X, Rs és FC jelentése az (I) általános képletű végterméknél megkívánt vagy azt eredményező.
A B ábra másik változatának „a* lépésekor a (7) általános képletű, megfelelő vegyűletet a (4) általános képlető, megfelelő vegyülettel reagáltatok egy amldképzö reakcióban, a (8) általános képletű vegyűletet nyerve. A (7) általános képletű, megfelelő vegyületben „A” jelentése a fentiekben már leid aktiváló csoport, Rí jelentése az (!) általános képletű végterméknél megkívánt. A (4) általános képletű, megfelelő vegyűletet az A ábrával kapcsolatban már leírtuk. A (4) és a (7) általános képletű, megfelelő vegyületek általában beszerezhetők a kereskedelmi forgalomból vagy az itt vagy az irodalomban leírt módszerekkel előáilithatók,
A B ábra reakciófolyamatának „a” lépésére a szakterületen számos könnyen elérhető módszer ál! rendelkezésünkre, beleértve a peptidszlntézisnél szokásosan alkalmazottakat. Ezek a módszerek savakat, savhalogenldeket, aktíváit észtereket, aktivált amidokat és anhidrideket alkalmaznak.
Az amldképzés elősegíthető például a jói ismert kapcsoló reagensekkel, mint amilyenek a karbodilmidek, a jól ismert adalékanyagokkal - például N-hidroxi-szukcinimid, 1-hldroxi-benzotriazoi, stb, - vagy azok nélkül. Az ilyen kapcsolódási reakciót általában 1-1,5 mólarányban alkalmazott savval, aminnal és kapcsoló ágenssel végezzük, általában egy közömbös, aprotikus oldószerben, mint amilyen a piridin, dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, aeetonitrii, tetrahidrofurán és hasonlók. Előnyős lehet egy alkalmas bázist, például trletii-amlnt vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amint alkalmazni ezeknél a reakcióknál. Az általában 1-48 érán át tartató reakciót előnyösen CRC és 80°C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A reakció teljessé válásakor a terméket a szokásos módszerekkel nyerjük k? és tisztítjuk, például szűréssel, exlrahálássai, bepárlással, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással vagy átkristályosítással
A reakcióban használhatunk például savbalogenldet, Előnyös lehet a reakció folyamán keletkező savat alkalmas bázissal eltávolítani. Alkalmas bázis például a trietil-amin, N,N-dÍÍ2opropil~etil-amin, N-metil-morfoIln, piridin és hasonló. A savhaiogenidet és az amint általában 1-1,5 mólarányban alkalmazzuk. A reakciót közömbös, aprotikus oldószerben, például píridinben, diklór-metában, kloroformban, 1,2-diklör-etánban, tetrahidrofuránban és hasonlókban végezhetjük. A reakciót általában O’C és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció teljessé válása általában
1-12 órát vesz igénybe. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módsze rekkel történhet, például szűréssel, extrabálással, bepárlással, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással vagy átkristályosítással
Ettől eltérő módon, a savhaiogenidet használhatjuk a reakciónál a Sohotten-Baumann körülmények között is. Ilyenkor általában 1-10 mólegyenértéknyi amint alkalmazunk, A reakció folyamán keletkezett savat alkalmas bázissal általában eltávolítjuk. Alkalmas bázis lehet a nátrium-hidrexid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium28 karbonát, nátrlum-hldrogén-karbonát, kálium-hídrogén-karbonát és hasonlók. A reakciót különféle oldószerek elegyében * díkiór-metán, kloroform, etil-acetát, tetrahidrofurán és hasonlók - és vi esik, a reakció által
1-6 óra alatt éklet 0eC és δ CTC közé es jói ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlássai, oldószerben történő eldörzsőléssel, kromatografálással vagy átkristálycsítássat
Egy másik megvalósítási módnál például anhidridet (szimmetrikust vagy keverte!) alkalmazhatunk a reakciónál Ezeknek az anhidrideknek az előállítására a szakterületen számos eljárás áh a rendelkezésünkre. Általában 1-1,5 mólegyenérték anhidridet és amint használunk. Előnyös lehet a reakció során keletkező savat alkalmas bázissal, például trietil-amlnnal, Ν,Ν-diizopropil-eS-aminnak N-metil-morfoh'nnai plridínnel, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hídrogén-karbonáttal, stb. eltávolítani. A reakciót különféle oldószerekben végezheti ük Előnyös a reakciót Ö°C és 6Ö°C közötti hőmérséklettartományban végrehajtani, a reakcióidő általában 1-12 óra. A reakeiőfermék kinyerése és tisztítása a jói ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlássai, oldószerben történő eldörzsőléssel, kromatografálással vagy átkristályositással.
A B ábra reakciófolyamatának „b” lépésében a (6) vagy (8) általános képletű vegyületet (I) általános képletö vegyüietté redukáljuk.
A (6) vagy (8) általános képletű vegyületet például alkalmas redukálószerrel alakíthatjuk (I) általános képletű vegyüietté. Alkalmas az a redukálőszer, mely képes az amidot aminná redukálni. Ilyenek például a borán reagensek, mint amilyen a borán-dimetil-szulhd-komplex. a hiűnd transzferreagensek, mint amilyen az alumíníum-hidrid, lítíum-hidnd és hasonlók. A reakciót oldószerben, például tetrahldrofuránban vagy dletil-éterben végezzük, általában 1-10 egyenértéknyi redukálőszert használva. A reakciót általában 0*0 és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióidő általában 1-48 óra. A reakclőtermék kinyerése és tisztítása a jói ismert:
módszerekkel történhet, például szűréssel, extra hé lássak hepáriással, oldószerben történő eídörzsöléssel, kromatografálással vagy átkristályosltással.
A B ábra reakciófolyamatának nem: feltüntetett, adott esetben alkalmazott további lépése az (!) általános képietű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható savval történő savaddfeiós sójának képzése. A ssvaddíciés sók képzése jól Ismert és elfogadott a szakterületen.
Az A és B ábrák reakoiófolyamatának nem bemutatót, adót esetben alkalmazott további, a szakemberek előtt ismert lépése lehet az (I) általános képietű vegyület - abol R? jelentése hidrogénatom - aikilezése, egy olyan vegyületet nyerve, ahol Rs jelentése nem hidrogénatom:. A szekunder aminek aikilezése a szakterületen jól ismert, és a G ábra „c” tépésével: kapcsolatban az alábbiakban tárgyaljuk.
A szakemberek élőt nyifvánvalő, hogy a (9) és (10) általános képietű vegyületek felhasználásával az A és B ábra reakciófolyamatai alapján a (II) általános képietű vegyületet is elő lehet állítani.
Alkalmas (9) általános képietű vegyület, ahol Y, Rs és Re jelentése azonos az (1) általános képietű vegyüietnél megkívánttá!. Alkalmas (10) általános képietű vegyütet, abol A jelentése aktiváló csoport és Y, Rs és Rs jelentése a (II) általános képietű vég y eleinél megkívánt
Az A és B ábra reakcíőfolyamatainak kiindulási anyagát a C ábrán szemléltetett reakciőfolyamatökon keresztül állítjuk elő. Az ábra képleteiben minden szubsztituens jelentése - hacsak másként nem jelezzük - azonos a fentebb tett meghatározásokkal. Valamennyi kiindulási anyag a szakterületen jól ismert és elfogadott,
A C ábrán az (1) általános képletö vegyület előállítási folyamatait szemléltetjük,.
A C ábra „a” reakciólépésekor a (24) általános képletű, megfelelő aldehidet nítro-metánnal reagáltatjuk, a (25) általános képletű vegyűietet nyerve. (24) általános képletű, megfelelő aldehid, ahol Rí jelentése azonos az (I) általános képletű vegyüietnél megkívánttal, A nitro-metán anionnak aldehiddel történő és nitro olefint eredményező reakciója a szakterületen jól ismert, House, H. 0., „Modern Synthebc Reactions”, (2, kiadás The Benjamin/Cummings Publishíng Company, 1972).
Például egy (24) általános képletű, megfelelő aldehidet nítro-metánnal reagáltatok, a (25) általános képletű vegyületel nyerve. A reakciót általában a nitro-metán feleslegének jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót megfelelő oldószerben végezzük, ami lehet például fetrabidrofurán, nitro-metán és dimetil-szulfoxld. A reakcióhoz 1,1-3 mólegyenértéknyi alkalmas bázist használunk. Alkalmas bázis a náthum-bisz(thmetíl~ ~sziiii)-amid, a kálium-te rc-butoxid, a nslríum-hidnd, a nátrium-acetát, a iheiií-amin, az Η,Ν-díizopropíhetil-amin, az ammóníumsók, például az ammonium-acetát A reakciót -20*0 és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük. A reakcióidő 6-48 óra. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlással. oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással vagy áikhslályosííással.
A C ábra „b lépése a (25) általános képletű vegyüiet (1) általános képletű - ahol Ríí jelentése hidrogénatom - vegyületté történő redukcióját jelenti.
Például a (25) általános képletű:, megfelelő vegyűietet alkalmas katalizátor, például Raney® nikkel vagy palládium jelenlétében hidrogénezzük. Amikor Raney nikkelt használunk, a reakciót alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban, vízben vagy ezek eiegyében végezzük. Előnyös lehet a hldrogénezést savas körülmények között, például sósav vagy kénsav alkalmazásával végrehajtani. Palládium katalizátor esetében előnyős a palládium/szén alkalmazása, és a reakciót alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban, tetrahidrofuránban, vízben vagy ezek elegyében végezzük. Előnyös lehet a hí drogén ezést ez esetben is savas körülmények között végezni, amihez használhatunk például sósavat, trifluor-ecetsavat vagy kénsavat. A reakciót általában szobahőmérséklet és 7Ö°C közötti tartományban hajtjuk végre. A reakciót 15120 psí nyomású hidrogéngázzai végezzük arra alkalmas berendezésben, például
Parr® hidrogénező készülékben. A reakeíótermék kinyerése és tisztítása a jót ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahá Iá ssal, bepárlással, oldószerben lessel ássál vagy átkrístáíyosítássai
Ettől eltérő módon a (26) általános képietű, megfelelő vegyületet arra alkalmas rédukálöszérrel is redukálhatjuk. Alkalmas rédukáíoszéfék tehetnek á hidrögéhátvívő g például az aluminlum-hldrid, íítíum-alumínium-hidríd és hasonlók. A reakciót oldószerben végezzük, ez lehet például tetarhldrofurán vagy dietSl-éter. A redukálőszert általában 1-10 egyenértéknyí mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában 0:>C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre, A reakcióidő általában 1-48 óra. A reakeíótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlással, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással vagy átkrístáíyosítássai
A (25) általános képletű, megfelelő vegyületet két lépésben is redukálhatjuk (25) általános kepletú vegyulette Például a (25) általános képletű vegyüiet vínílcsoportját redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukálhatjuk. A reakciót oldószer, például metanol, etanol, izopropanol, víz és hasonlók jelenlétében a bór-hidrid feleslegével hajtjuk végre, A 2-nitro-etíl vegyüiet kinyerése és tisztítása a szakterületen jól ismert technikákkal történhet, például a reakció kioltásával, szűréssel, extrakeiöval, bepárlással, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással és átkristályosítással A 2-nitro-etíl köztesanyagot ezután különféle módon redukálhatjuk, például a fenti24 ekben tárgyai cél, A 2
esetben elvégzett alkílezést mutatja, amikor az ss, általános
Rs helyén cserék
Például az (1) általános képietö vegyűletet, ahol Rs jelentése hidrogénatom alkalmas aikíiezőszerrei reagáltatjuk. Alkalmas az az alkilezöszer, mely az (!) általános képletű vegyület kívánt Rs csoportját képes átvinni. A reakciót megfelelő oldószerben, például dioxánban tefrahídrofuránban. tetrahidrofurán és viz elegyében vágy acelonitrilben végezzük. A reakció 1,0-6,0 móiegyenértéknyl alkalmas bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hldrogén-karbonáf, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbönát, tnetil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etíl-amln jelenlétében történik. Á reakciót általában -78ÖC és áz oldószer forráspontja közti hőmérséklettartományban hajtjuk végre, általában 1-72 óra alatt.. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahalással, bepárlássaí, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatográlátássá! vagy áfknstályosltássaL
Ettől eltérő módon, az (1) általános képietü - ahol Ra jelentése hidrogénatom ~ vegyülelet például reduktív amínezésnek vethetjük alá aldehiddel vagy ketonnal, melynek eredményeként (1} általános képletű vegyüietet nyerünk, ahol Rs jelentése nem hidrogénatom. Alkalmas aldehid a formaldehid, aoetaldehid:, propionaldehid és aceton, A reakciót Az a ábra „a'? lépésénél leírtak szerint hajtjuk végre.
A C ábra „d” és ,,e’- lépése alternatív lehetőségeket nyújt az (1) általános képietü vegyület előállítására. E reakdőlépésben a (7) általános képietö, megfelelő vegyület és a (26) általános képietö, megfelelő amin felhasználásával (27) általános képletű amidot ünk, amit (1) általános képletű vegyületté redukálunk. A (7) általános képletű, nos képletű amin, ahol Rs jelentése azonos az (ij általános képletüvegyületnél megkívánttal. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy sok (27) általános képletű amin hozzáférhető a kereskedelmi forgalomból vagy a szakterületen leírva.
A € ábra amidképzése és redukciója a B ábránál már Ismertetett módon történik.
A D ábra reakciófolyamata annak az (I > általános képletű vegyületnek az előállítását szemlélteti, ahol R< jelentése adott esetben helyettesített indol-3-ll-csoport.
A D ábra „a” lépése egy kétlépcsős reakció, mely során a (28) általános képletű, megfelelő indölt oxalil-kioriddal reagáltatjuk, majd Ra NH2 (26) általános képletű, megfelelő aminnal reagáitatva, megkapjuk a (29) általános képlete vegyü letet Alkalmas (28) általános képletű Indok ahol Z’ jelentése az Indoí 2. vagy 4-7. helyén adott esetben meglévő, az (I) általános képletű végterméknél megkívánt belyesn elhelyezkedő szubsztifoéhs. A (26) általános képletű, megfelelő ámsnt a C abráVál kapcsolatban á
Például a (28) általános képletű, megfelelő índolt 1-2 mőlegyenértéknyí oxaíii-kloriddai reagáltatjuk, hozzájutva a keto-savkiorid koztesanyaghöz. A reakciót megfelelő oldószerben, például dietíl-éterben vagy fetrahidrofuránban, általában 0-40°C hőmérsékleten hajtjuk végre 8-48 óra alatt. A keto-savkiorid köztesterméket a szokásos eljárásokkal nyerhetjük ki és tisztithajuk, nevezetesen extrahálássak bepárlássak kromatografálással és átkristályosítássak A keto-savkiorid köztesterméket általában a kinyerést követően közvetlenül felhasználhatjuk. A nevezett köztesanyagot a fentiekben meghatározott R2NH2 általános képletű, megfelelő aminnal reagáltatjuk a fentiekben leírt módon.
A D ábra „b” lépése a (29) általános képietűvegyület redukcióját mutatja, melynek eredményeként megkapjuk az (1) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése adott esetben: helyettesített índoí-3-ií-esoport.
A (29) általános képletö vegyületet például megfelelő redukálószerreí, például lítium-aiumínium-hidriddel redukáljuk, az (1) általános képletű vegyületet nyerve, melynél Rí jelentése adott esetben helyettesített indol-3-li-csoport. A reakciót oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietií-éterben, 1-12 móiegyenértéknyí redukálószerrel, általában £
ék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlással, oldószerben történő eldörzsöléssel, kromatografálással vagy átkhstályosítássaL
A D ábra reakoíöfolyamaíának „c” reakcíőíépésében a (28) általános képletö, megfelelő vegyülefet (30) általános képletű vegyöletté formilezzük. A megfelelő (28) általános képletö indolt az „a” lépésnél ismertettük.
Például a (28) általános képletű, megfelelő índolf formiícsoportot átvivő alkalmas reagenssel, például dimetil-formamidból képzett Vilsmeier reagenssel reagáltatjuk. Általában 1 mólegyenérték íormíl-transzferreagensí használunk. A reakciót alkalmas oldószerben, például benzolban, dimetil-förmamidban, tetrahidrofuránban vagy dletiléterben -7ö®O - 28°C közötti hőmérsékleten végezzük általában 1-8 órán át A reakcióterméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztítjuk, például extrakcióval, bepárlással, kromatografálással és átkristályositással,
A D ábra reakcíófolyamatának „d:: lépésénél a (28) általános képletű, megfelelő Indolt (CHabN-CH-CH-NCb képletű vegyülettel reagáltatjuk, a (30) általános reagenst nyerve. A megfelelő (28) képletű indolt az „a” lépésnél Irtuk le.
Például a (28) általános kepietü. megfelelő indolt l-dimetíi-amíno^-nitroetilénnel 1 mólegyenérték arányban alkalmas oldószerben, például trífluor-ecetsavban vagy 2-15 egyenértéknyi trífíuor-ecetsavat tartalmazó diklór-metán bán reagáítatjuk ~70öC és 2Ö«C közötti hőmérsékleten általában 1-24 érán át A reakcióterméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztítjuk fással, kromafogiÓCCOÍ iÓ-O t'Í3:WK^’CA.'l;
tetű aldeaz általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített lndol-3-ίIcsoport. Á reakciókat a C ábrával kapcsolatban leírt módon bájtjuk végre.
Amint az a szakember előtt nyilvánvaló - noha az ábrán nem jeleztük - az (1) általános képletű indol nltrogénatomja, ha kívánt, amínocsoportof védő: megtelelő csoporttal szubsztituált lehet, olyan vegyületet eredményezve, ahol Rí jelentése 1-es helyen szubsztituált indol-3-ll-csoport. Ugyancsak nyilvánvaló, hogy az M hidrogénatom helyébe a C ábránál ismertetett módon más csoport vihető be.
Az E ábra reakciófőlyamáta a (2) általános képletű - ahol X jelentése oxigénvagy kénatom - vegyület előállítását mutatja.
fz E ábra „a lápé ς a (Ί 2) általános vegyület, ahol X és Rs jele azonos Az ilyen anos megfelelői vegyület Alkalmas (11) általános végterméknél mej u vegyü az (i) í reakciók a szakterületen jól ismert módszerekkel köny· in örgamc
Például a (11) általános képletű vegyüieteket savas katahzáoio mellett reagáltakjuk egy HGR általános képletű alkohollal Alkalmas az az alkohol, amelyik a „b” lépésnél stabilan viselkedő acetált eredményez és a „c5! lépésben eltávolítható, a (2) általános képletű vegyületet szolgáltatva. Ilyen alkalmas alkohol a metanol, etanoi, propánok propán-1,2-diol, etlíénglikol és hasonlók.
Az E ábra reakcíófólyamatainak lépéseinél a (111 (12) vagy (14) általános
lyül int -
(14) általános képletü vegyület, ahol X és Rs jelentése az (I) általános képietű végterméknél megkívánttal azonos. Széles változatát Ismerjük azoknak a reagenseknek, melyek R4 csoporttal szolgálnak, ilyenek például a halogénezett pirídinek, a halogénezett plridin-N-oxidok, az. allil-haiogenidek, a 2-4 alkanolok, a 2-4 szénatomos alkll-halogenidek és szulfonátok, a torozott, 2-4 szénatomos alkanolok, a torozott, 2-4 szénatomos alkil-halogenidek és szulfonátok, a legalább egy fluor- vagy kloratomma! ren~ feníl-szulfonil-hai ^yettesífett feni! vegyűletek, az adott esetben helyettesiéit vagy anhidhdek és az adott esetben helyettesített benzllPéldáu.1, ahol a megfelelő R.; csoportot szállító reagens egy halogenid, szulfonát általános között alakítjuk a (2), (13), Illetve (15) általános képletü vegyüíetté. A reakciót megfelelő oldószer, például ácetonitril, dimetil-formamid. dimeíll-aöetamid, tetrahidrofurán, pináin vagy dsmehl-szulfoxíd jelenlétében végezzük. Az alkalmas bázist - ami lehet káliumhldrid, náirium-hidroxid, nátrium-hibrid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, céziumkarbonát, Ν,Ν-díizopropii-etil-amin, tríetíl-amin és hasonló - 1-3 mólegyenérték menynylségben alka italában 848 óra alatt hajtjuk végre. A reakcióterméket a szokásos modort nyerjük ki és tisztítjuk, például extra kólóval, bepárlással, kromatografá lássa! és átkrístályosítással.
Természetesen, amikor halogénezett psridin-N-oxidot használunk, az N-oxIdot redukáljuk, az (I) általános képietű vegyületnéi a kívánt R4 csoportot kialakítva. Ezt a redukciót a szakember könnyen el tudja végezni katalitikus redukcióval, például palládíum katalizátor jelenlétében hidrogént vagy ammőníum-formíátot alkalmazva megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, vízben vagy ezek elegyében.
Elől eltérő módon, például ahol az Rí csoportot szolgáltaid transzferreagens egy alkanol, a kapcsolási reakció történhet a szakterületen jól ismert Mitsunobu körülmények között. A reakciót alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy vagy gyantához kötött fcszfint és díalkil-azo-díkarboxilátot, például dietíl-azo~dikarboxiiátof, diizöpropli-azo-dikarboxí* látót vagy dí-ferc-hutil-azo-dikarboxslátot használva. A reakciót általában szobahőmérséklet és 6öeC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában 1-12 óra alatt. A reakcióterméket a jól ismert módon, például extra kelő val és bepárlással nyerjük ki és desztilláclőval, kromatografálással vagy áfkrislályoslfássaí tisztítjuk.
Az E ábra folyamaténak „0' általános juk a védöcsoportot, a (2) általános képietű vegyületet nyerve. A védőosoport eltávolítása a szakterületen jól Ismert módszerekkel történhet (Theodora Greene, „Protecting )S m ey-lnterscience).
lanos vegyületet vizes savas menyek mos
Az E ábra reakciőfblyamatanak „d lépésénél a (15) általános képietű brómozoif vegyöíetet formílezzök, a (2) általános képietű vegyületet nyerve.
Például a (15) általános képletö vegyülefet metaílálő reagenssel, például butli-lifiúmmal reagáltatok. A reakcőt alkalmas oldószerben, például hexánba, benzolban, foiuoiban, tetrahidrofuránban vagy dietil-élerben végezzük 1-15 molegyenértéknyi metaílálő reagens jelenlétében -7ü°C és 2Ö°C közötti hőmérsékleten 1-6 óra alatt. A metallált vegyülefet ezután formlíezö reagenssel, például dimefíl-formamiddai vagy egy alkil-klőr-formiáttal reagáltatjuk a (2) általános képietű vegyületet vagy egy alkoxi-kara szokásos módon nyerjük kJ és tisztítjuk, például extra kelő vak. bepáőássa kromatografálássai és átknstályositássai.
Az F ábra a (2) általános képletű vegyu ü (17) általános képletű köztesanyagból történő előállítását mutatja be. A (17) általános képletű vegyüiet képzéssel könnyen előállítható az ttt leirt módon.
F ábra „a’: lépésénél a (17) általános képletű, megfelelő vegyüiet és egy
R4OH általános képletű, megfelelő alkohol vagy RxSH általános képletű, megfelelő tíol között aromás helyettesítési reakciót végzünk, a (13) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom - vegyűletet nyerve. Alkalmas (17) általános képletű vegyület, ahol Rs jelentése az (I) általános képletű végterméknél megkívánttal azonos. Az R.1OH és RxSH általános képletű alkohol, illetve tioí R4 csoportjának jelentése az (!) általános képletű végterméknél megkívánt; ilyen vegyületek a 2-4 szénatomös alkoholok és tiolok, a fluorozott, 2-4 szénaiomos alkil-alkoholok és -tiolok, az adott esetben helyettesített fenolok és tiofenolok, az adott esetben helyettesített benzil-alkohoiok és
-tiolok.
Például, a (17) általános képletű, megfelelő vegyűletet és egy megfe'eíő alkoholt (R,<OH) vagy tiolt (R.?SH) alkalmas oldószerben, például dlmetíl-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dímetil-szulfoxidban összekapcsolunk, a (13) általános képletű vegyulaiét nyerve, A reakciót 1,1-3 mófegyenértéknyi ;ük, 1-6 mófegyenértéknyi alkalmas bázis, pé megfelelő alkohollal vagy Holtai veiéül káfam-hidnd, nátrium-hldroxíd, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy náirium-hídnd jelenlétében, A reakcióhoz atreakcióidő általában 6-48 óra. A kalmas katalizátort, például rézsőkat reakcióterméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztítjuk lássál, kromatografálássai és átknstályositássai.
Az F ábra reakclőfotyamataínak „b - „e” lépéseinél a (17) általános képletű, megfelelő vegyuletet az E ábra „d lépésénél leírt metallálás után (IS) - (21) általános
Ezeknél a reakciólépéseknél azok az alkalmas (17) általáRs jelentése az (!) általános képietű végterméknél megkia metallálás körülményei hátrányosan nem befolyásolnos képíetü azonos, es ame nsk. Ezeket a reakciókat á az ο:
i es olyan éten vé~ , melyet a elásna!
es szűréssel, extranaiassaí, bepanassai, o szerben történő eidörzsöfésse:
lássa! vagy dául az E ábra: „b lépésénél metallált (17) általános képietű vegyűletet egy lelő (RiS-js ált vegyületef nyerve. A alános képíetü vegyülettei reagáltatok a (18) általános képietű kalmas dlszülfid, ahol R,; jelentése az (I) általános képietű végmegkívánttal azonos és olyan (I) általános képíetü vegyűletet eredményez, , Alkalmas díszuBdök áz 1-4 szén atomos alkil-dlszul-fidok; az és az diszulf'ldok. A reakciónál t-2 mőlegyenértéknyi megfelelő dsszulfidot reakcöf általában a metallálásnál használt oldószerben ~78CC és 5G°C közötti hőmén hajtjuk végre. A ;ldáu! az F ábra megfelelő szulfomí-fi általában 12-48 éra, reakciófolyamatának ,,c“ lépésénél a metallált (17) általános általános kepletu vegyűletet nyerve. Alkalmas az a szulfomPluohd, mely az (!) általános képietű megkívánt R<s csoportot viszi a molekulára, és amely olyan (1) általános ü veqvületet ahol X jelentése etü csoport: ilyen az adott fenihsznlfonil-fluond, A reakcióhoz 1-4 mőlegyenértéknyi megfe
Péládul az F ábra reakclóíolyamatának sdK lépésénél a metallált (17) általános képletű vegyületet a megfelelő savkloriddal (R4C(O)C!) reagáltatjuk, a (20) általános képletű vegyületet nyerve. Alkalmas az a savklorid, mely az (I) általános képletű: végterméknél megkívánt R4 csoportot viszi a molekulára, és amely olyan (I) általános képletű vegyületet eredményez, ahol X jelentése -C(O)~ képletű csoport. Ilyen savkloridok a 2-4 szénatomos alkil-savklondok, a torozott, 2-4 szénatomos alkií-savkloridok, adott esetben helyettesített íeníí-savkíorídok, adott esetben helyettesített benzil-savkíoridok és adott esetben helyettesített 5-6 tagú, egygyürűs, aromás heterociklusos savak kloridjai. A reakcióhoz 0,8-1,2 mólegyenértéknyi megfelelő savklcridot használunk. A reakciót általában a metallálásnál használt oldószerben -78CC és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-12 óm
Például az F á bra réákcíofölyamaíának „e lépésénél a m etál Iáit, (17) általános képletű vegyületet megfelelő aldehiddel [R4C(O)H] reagáltatjuk, a (21) általános képletű vegyületet nyerve. Alkalmas az az aldehid, mely az (I) általános képletű végterméknél megkívánt R4 vegyületet viszi a molekulára és olyan (I) általános képletű vegyületet /ez, ahol X jelentése -CH(OH)~ képletű Ik a 2-4 szénatomos alklí-aídehid, a fiuorozott, 2-4
Az alkalmas szénatomös alkil·
-aldehid, az adott esetben helyettesített fenil-aldehid és az adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, egygyűrüs, aromás, heterociklusos aldehid. A reakcióhoz. 1-3 mólegyenértéknyi megfeíelő aldehidet használunk. A reakciót általában a metalíáláshöz hasznait oldószerben -5CTC és 5Ö°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 4-24 óra.
Amint az a szakember előtt nyilvánvaló, a (18) - (21) általános képletű vegyületek számos más átalakításnak aíávetbetők, amint azt az F ábra „f - „í” reakciőlépéseí mutatják, melyek során végűlis megkapjuk a különféle X csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyüieteket. Ezek az átalakítások ismertek, és a szakember számára jelentenek problémát. -Az említett átalakítások közé tartozik: a szulfldok oxidációja
megoldható; a , például trletíl-szihalogénezése flucrozof származékká („h1 lépés), ami l és fluorozó
le
Az F ábra reakcíófoiyamatalnak „f lépésénél eltávolítjuk a (13) és (18) - (23) általános képleíü vegyületek védÓGSöpörtját, amint azt az E ábra „c lépésénél leírtuk, hozzájutva a (2) általános képletű aldehidhez.
A G ábra reakoíöfólyamaíának :8a lépésénél a (15) általános képletű brómvegyüietet karboxHáljuk, az (5) általános képletű vegyületet nyerve, vagyis ahol „A” jelentése hidroxilcsoport.
Például a (15) általános képletű vegyületet az E ábra ,.cf lépésénél leírt módon metailáljuk, majd a metaiSált vegyületet szén-dioxíddaí reagáltatva, megkapjuk az (5) általános képletű vegyületet, vagyis ahol „Á jelentése -OH képletű csoport. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extraháiással, bepárlássai, oldószerben történő eldőrzsöléssel, kromatografálással vagy áíkrisíályosffássaL
ÁG ábra „b lépésénél a (15) általános képletű brómvegy üietet megfelelő klór-formiáttal vagy karbonáttal (32) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alkalmas az a klőr-formsát vagy karbonát, mely egy RO(0)C~ általános képletű csoportot képes rávinni a molekulára, ahol R jelentése metil-, etil- vagy benziiosoport
Péidáui a (15) általános képletű vegyületet az E ábra ,,d” lépésénél leírtak szerint metailáljuk, majd a kapott terméket 1-3 mólegyenértéknyí megfelelő klór-formíáttai vagy karbonáttal reagáltatjuk. A reakciót általában a metallálásnál használt oldószerben végezzük ~7S°G és SöaC közötti hőmérsékleten, általában 1-24 órán át. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert módszerekkel történhet; példáéi szűréssel, extrahálással, bepátiással, oldószerben történő eldőrzsöléssek kromatografálással vagy átkrlstályosítással.
A G ábra „c” lépésénél a (33) általános képletű vegyületet R* csoportot átvivő reagenssel reagáltatjuk, a (32) általános képietü vegyületet nyerve. Alkalmas az a (33) általános képietü vegyület, melynél X és Rs jelentése azonos az (I) általános képietü végterméknél megkívánttal. Az R.^ csoportot szolgáltató reagenseket az E ábrával kapcsolatban már leírtuk.
Például, ahol az R« csoportot átvivő megfelelő reagens egy halogenid vagy anhlórid, & (34) általános képietü vegyületen a kapcsolási reakciót bázikus körülmények között végezzük, a (33) általános képietü vegyületet nyerve. A reakciót alkalmas oldószerben, például dimetilótormamidban, tefrabídrofuránban vagy plridinben végezzük általában 1-3 mólegyenértéknyi alkalmas bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, Ν,Ν-diizopropil-etil-amln, friefll-ámln és hasonló jelenlétében A reakciót -30°C és 10CPC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, átalában 6-48 óra alatt. A reakciótermék kinyerése és tisztítása a jól Ismert módszerekkel történhet, például szűréssel, extrahálással, bepárlással, oldószerben történő eldőrzsö lássál vagy atknstalyosi
eszter , ahol az R,t csoportot átvivő reagens egy alkanol, a kaposoláreakciöval hajtjuk végre, melynek körülményei jól ismertek és az eírtak.
„d!t lépésénél eltávolítjuk a (32) általános képletű (3) általános képietü vegyülethez, vagyis ahol „A!! eltávolításé á sza ssmert (Theodora Greene, „Protectlng Groups in örganie Synthesis, WíleyInferscíence).
A G ábra „e lépésénél az (5) általános képletű vegyület (SA:! hidroxliesoportját aktivált csoporttá alakítjuk, vagyis ahol az (5) általános képletű vegyüJetnél az „A” csőport jelentése savhalogenid-, aktivált észter-, aktíváit amid- vagy anhídrídcsoport, Az Ilyen aktivált köztesanyagok képzése a szakterületen jót ismert,
A savhalogenid például többféle reagenssel előállítható, ez lehet oxalil-klohd, oxalíl-bromld, tloníl-klorld, tionll-bromíd, feszfor-oxi-ktortd, foszfor-trlkíorld, foszfor-penta-klorid; kevert anhidrid képezhető szubsztituált foszforsawal, például dialkíl-föszforsavval, difenil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval; alifás karbonsavval, ami lehet hangyasav, ecetsav, propionsáv, vajsav, izohutánsav, pivalinsav, 2-eíil-vajsav; aktíváit észter például a fenol-észter, p~nitro~fénoi~észters H-hidroxeszukcínímíd-észter, N-hidroxi-ftálímíd-észter, l-hldroxs-benztríazol-észten aktivált amid például az imidazollal, dímetlkpírazoílal, triazollal képzett: ezek előállítási eljárásai jól ismertek a szakterületen,
A H ábra reakciófolyamatai a (4) általános képietö vegyület előállítását mutatják be.
A H ábra „a!i lépésénél a (15) általános képietö brómvegyütefet (35) általános képiefű nííritté alakítjuk,
A (15) általános képletű vegyületet például réz(l)-daníddal reagáltatjuk, a (35) általános képletű vegyületet nyerve, A reakciót alkalmas oldószerben, például dimetil-fórmamldban, általában 1-3 mőíegyenértéknyi réz(l)-cíaniddal hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet és 100*0 közötti hőmérsékleten végezzük általában 6-48 órán át A reakoiótermék kinyerése és tisztítása a jól ismert mód szerekkel történhet, például extráhatással, bepárlással, kromatog-rafálássaí vagy átkrisiályosítássat
A H ábra „b” etu vegyüItalanos telében nátriumtetté redukáljuk, aho
Pé metanolban és etanolban véöezzök. általában 0-50*0 hőmérsékleten 1-72 óra alatt. A reá kelőtermék es a jól szűréssel lassa ássál, o el lesse ássál kristályosítással.
Ettől eltérő módon a (35) általános képletű mtril hidrogénezhető Is alkalmas katalizátor, például RaneyT-nikkei jelenlétében, A reakciót megtelelő oldószerben végezzük, ez a Raney-mkkel esetében általában ammóniát tartalmaz, például etanol és am~ momum-hidroxid elegye.
pss (103 kPa) - 1 ben, például Parr hidrogénező £ psi (827 érsekiét és 5Ö°C közötti hőmérsékleten, elő a lói Ismert mőds2 ássál, bepadassak o történő eldörzsolésse t, pel lássál vegy tel a (35) általános képletű vegyületet (38) általános képletű amiooa ai
Például a (35) általános képletű vegyületet hidrollzlses körülmények között savval vagy bázissal kezeljük, a (36) általános képletű vegyületet nyerve. A reakciót alkalmas oldószerben, például etanolban, ízopropanolban, dimeiil-szulíoxldban, mely mindegyik tartalmaz vizet, haltjuk végre. Az aromás nitrílek amiddé való hidrolízise a szakterületen jól ismert és elfogadott módszerekkel történik. A reakolóterméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztitjük, például exírakcióval, bepárlással, kFomatografalással és átkristályösitássai.
A H ábra „d” reakciólépése a (37) általános képietű amid előállítását mutatja be, mely során egy (5) általános képletö vegyületet amldképző reakcióval egy H2HR2 általános képietű, megfelelő aminnal reagáltatunk. Megfelelő az az amin, mely olyan Rs csoporttal szolgál, ami az (I) általános képietű végterméknél megkívánt. Az amidképzésre alkalmas módszerek a szakterületen jól ismertek és a fentiekben a B ábra reakcióival kapcsolatban már leírtak,
A H ábra „e” lépésénél a (36) vagy (37) általános képletö amldot (4) általános képietű vegyülette redukáljuk. Az amídok ilyen redukciója könnyen elvégezhető a 8 ábránál már Ismertetett és a szakterületen jól Ismert módon,
A H ábra „f lépésénél a (2) általános képietű vegyületet és a H2NR2 általános képletö, megfelelő amint reduktív amináiási körülmények között reagáliatjuk, előállítva a (4) általános képietű vegyületet. Áz ilyen reduktív amináíás könnyen elvégezhető a 8 ábránál már ismertetett módon vagy a szakterület más Ismert módszerével.
Amint az a szakemberek előtt nyilvánvaló, a fent ismertetett eljárások analógiájával a (11) általános képletö vegyületek is könnyen eíöáliíthatók,
A jelen találmány az (I) általános ura Is kiterjed. A jelen találmány (III) általános
R,s jelentése hidrogén-, fluoratom vagy metilesoport;
R4 jelentése fluorozott 2-4 szénatomos alkilcsoport A jelen találmány az (1) általános képietű vegyül Például az H-(2-(8-fÍuor-lR-indo!-3-il)-etií)-3-(2)2s3,3-tefi -hídrokiorid kontrollált körülmények közötti kristályosításé eloa uj kn
u]
Is nyi
-amin alti tünk elő. Az oldatból való kristályosítás és a zagyosito technikák beletartoznak a
-(2-(6-fluor-4H~lnddl-3-il)-eti!)-3-(2,2,3,3-tetrafluQr-propoxí)-benzikamín-h!drQklond: ka38 pott alakját, beleértve a hőmérsékletet és az oldószer összetételét. Noha tapasztalati úton meghatározhatók azok a pontos körülmények, melyeknél a kristályos N-(2~(6-0uor-1H-índoi-3-il)-e01)-3”(2,2,3,3-tetrafloor“propoxi)-henzil-amin-bidroklorid képződik, az egyetlen lehetőség, hogy több módszert megadunk, melyről úgy találtuk, hogy a gyakorlatban alkalmazható. Az N-(2-(Ő-fluör-1H-fndoi-3-il)-etiÍ)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxl)-benzil-amln-hldrokiorid előnyös polimorf alakja dietil-éterböl történő kristályosítással vagy zagyképzéssel állítható elő. Az N-(2-(8-fluor-1H-índol-3-ll)~etil)~3-(2,2,3,3~ -tetrafluon-pmpoxij-benzil-amin-hidrokloríd^ másik előnyös polimorf alakja előállítható vizes dikSőr-meíánből vizes acetonból, etll-aoetátbot, etií-acefát/oikíohexán, etil-acetát/ /hexán, etil-acetát/heplán, aoeton/dkíohexán, izopropanoi/hexán elegyböl, aoefonltnlbői, acélon Ildiitől uoi, n-propanoíl/izoamín~acetáí/hexán, ízopropii-acetát/dietil-éter, ele<
vu
V;
eieg
A kristályos N~(2~(8~fluor~1 H-indol-3-ii)-etil)-3-(2,2)3,3-tetrafiuor~propoxÍ)-benzll· -amín előállítható ellenőrzött körülmények között végrehajtott közvetlen kristályosítással. A jelen találmány új knstályaíakjaí előállíthatok oly módon is, hogy az N-(2-(6-fluor-1H~indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tefrafiuor-propoxí)-benzil-amínt oldószerben oldjuk, sosavas oldat hozzáadásával hldroklorídsőt képzőnk és ezt ellenőrzött hőmérsékleten
kikristályosodni.
szerves vegyüietek khstályalakiainak is zésünkre, például a differenciál letapogató kalorimetría, a szilárd állapotban felvett NMR spektroszkópia, az infravörös spektroszkópia és a por alakban felvett Röntgen-diffrakciós módszer. A krístáiyalakok azonosítására és megkülönböztetésére nagyon alkalmas módszer a Röntgen-diffrakciós eljárás és a szilárd állapotban felvett NMR spektroszkópia.
3S
A Röntgen-diffrakciós analízisnek több módszerét ismerjük. Ezen módszerek változtathatok, a minták előSfífést technikájával, az erőteljesebb sugárzással, a finomabb letapogatási tépésekkel és a lassúbb letapogatási sebességgel növelve az érnétöltünk a vagy nem
vesszük fel, mely 50 kV és 40 roA-néi működő CuK.
(λ = 1,54056 Aj van ellátva, 1 mm-es divergencia résszélességet, 1 mm-es fogadó résszélességef és 0,1 mm-es detektor résszélességef alkalmazva. A mintát 4° és 35° (20) között tapogatjuk le 0,02°-os lépésekkel, a maximális tapogatási sebesség; 3 másotíperc/iépés. Az adatokat Kevex szilárd állapotú szilikon lítium detektorral gyűjtjük össze. Adott esetben egy szilikon standardot is rutinszerűen lefuttatunk, hogy ellenőrizzük a berendezést.
A krisztallográfiában jói Ismert, hogy bármely kristáiyalakot Illetően a diffrakciós csúcsok relatív intenzitása és a csúcsszélesség számos tényezőtől függően változhat, beleértve az előnyős orientáció és/vagy a részecskeméret hatásait. Ahol az előnyös orientáció és/vagy részecskeméret hatásai jelen vannak, a csúcs intenzitása változhat, de a polimorf jellemző csúcsainak helye változatlan (lásd például; The United States
Fharmacopoeia #24, biatlonéi Formulary # 19,1843-1844. oldal, 2000).
A csúcsintenzitás csökkentésére aprítást használhatunk, azonban ha az aprítás lényegesen megváltoztatja a diffraktogramot vagy a minta krístályállapotát, akkor a nem aprított minta dlfraktogramját kell használni. Az aprítást kis achátmozsárban végezzük, enyhe nyomást gyakorolva a mozsártörővei.
Az (I) általános képietü kristályos vegyűlet megfelelően elkészített mintája egy vagy több 20 értékkel jellemezhető a fentiekben leírt módon nyert Röntgen-diffrakciós
A kristályos < I) általános képletű vegyületek szilárd állapotban felived NMR spektroszkópiával is jellemezhetők. A szilárd! állapotban felvett 13C spektrum kémiai eltolódásai nemcsak a molekula szerkezetére, hanem a kristályban elhelyezkedő molekula elektronikus környezőiére is vallanak
A szilárd állapotú NMR (13C) analízis ;3C CP/MAS (cross polarizatton/magic angie spinning) felhasználásával történik, Az rion fel 100.580 MHz szénfrek
4( véneién dolgozva. A készülék kompiad szilárd állapotban történő felvételhez szükséges kiegészítőkkel és Varian 7 mm VT CP/MAS próbával van ellátva. Az akvizíciós paraméterek könnyen meghatározottak, áltálában 9ÖC proton r. 1 puízusszéfésség 4,0 ps, kontaktus idő 1.0 ms, pulzus releneiös idő 5 s, MAS frekvencia 7,0 kHz, spektrumszédo 50 ms, A kémiai eltolódás az exfernálís hexameíi iz es vagy több, a fentiek szeleken benzol metilcsoporíjához viszonyítva.
Az (I) általános rí nt szi lárd állapotban
A jelen találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk Önmagukban vagy gyógyszerkészítményként gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok vagy kötőanyagok kíséretében. A jelen találmány szerinti vegyületeket - noha önmagukban Is hatásosak - gyógyszerkészítménnyé formázhatjuk és ilyen alakban alkalmazhatjuk stabilitási, kényelmi, oldhatósági és hasonló célok érdekében. A gyakorlatban az (!) és (II) általános képletű vegyületeket rendszerint gyógyszerkészítmény alakjában azaz alkalmazható vivőalkototl keverékként.
A jelen találmány tárgyát képezik az (I) vagy (H) általános alkalmazható közeganyagot tartalmazó gyögyszerkészítmévegyületet es
Az (I) vagy (II) általános képletű vegyü Az Itt leírt betegségek valamelyikét íe ui juttathatók a szervehatásos kezelésekor az ános képletű vegyűiet bármilyen olyan alakban vagy módon bevihető (0 vagy (II) általános kép mely hatásos mennyiségben teszi biológiailag hozzáférhetővé a vegyületet, beleértve az orális és parenferáir például
Sis utakat. Az (1) vagy (II) általános át, inhaláclóval, szubkután, intramuszku a vegj í vég) árlsan,
Iranszdermálisan, intranazálisán, rektállsan, szemen keresztü nyelv alatt, szájüregen át és hasonló módon. Az itt leírt hete;
előnyös az orális al könnyen meg tudja választani a bevitel megfelelő alakját és
vegyűiet sajátságos f vagy állapot súlyosságától, az adott vegyül itól, a bevitel óljától vagy áll gyakorlat más göen (Remsngton’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Msek lisí
A gyógys/ A vivő- vag\ szakterületen lói fc. a szí szilára vagy yi alkalmazáshoz, és beadható a ismert módon állíthatók elő.
k az az orális, inhaláci fa, kapszula, aeroszol, inhaíátum, kúp. oldat, szuszpenzió vagy hasonló a
A találmány szerinti vegyületek orálisan beadhatók például közömbös h vagy kapszulában vagy tablettává sajtolva. A szájon keresztüli bevitelhez a vegyüiete· szirup, ostya., rágógumi és hasonló alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények legalább 4 %-ban kelt tartalmazzák hatóanyagként a jelen találmány szerinti vegyületet, de ez a mennyiség az adott alaktól függően változhat, általában az egység tömegének 4-70 %~ái teszi ki. A készítményben a vegyüiet olyan mennyiségben szerepet, és pre~ egy megfelelő dózist kapjunk. A jelen találmány szerinti készitméi a szakember állapíthatja meg.
A tabletta, pirula, kapszula, pasztilla és hasonló egy vagy több további segédis tartalmazhat Ez lehet kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, mezga vagy zselatin; közeganyag, például kemenyko vagy laktóz; szétesést elősegítő anyag, például alginlnsav, Primogei, kűkorícakeményitö és hasonló; például magnézium-szfearát vagy Sterotex, koíloidáíís szílícíum-dioxid; é például szacharóz vagy szacharin; aromásitó anyag, például menta, metil-szalldlát vagy narancsaroma. Amikor a dózisegység kapszula, a fenti adalékanyagokon kívül tartalmazhat folyékony vivöanyagot, például pohetilénglikoít vagy zsíros olajat. Más dozisalakok tartalmazhatnak további, a dózisalak fizikai megjelenését módosító anyagokat, például bevonatokat. Ezek szerint a tabletta vagy pirula bevont lehet cukorra shell-lakkaí vagy más bevonöszerrel. A szirup édesítő anyagként tártál charózt, tartósítószereket, festékanyagokat és Illatosító szereket. A különféle készítményekhez hasznait anyagoknak gyógyszerészetiieg tisztának és az alkalmazott nemszaA parente ralis bevitelhez a találmány szerinti vegyüietek oldatban vagy szuszpenzióban vannak. Ezek a készítmények általában legalább 0,1 % találmány szerinti vegyűietet tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,1-90 % (tömeg) kozott változhat. Ezekben a készítményekben az (I) és (II) általános képletű vegyüietek olyan mennyiségben vannak, ami alkalmas dozirozásf tesz lehetővé. Az oldatok és szuszpenziók egy vagy több alábbi segédanyagot is tartalmazhatnak: steril hígító, például injektálható víz, só43 oldat, fixált olajok, polietiléngiikolok, glicerin, propiiénglikol vegy más szintetikus oldószer; antibakteriáiis ágensek, például benzilalkohol vagy metíí-parahén; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy dáui etilén-diamín-tetra pék például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullákban, egyszerhasználatos fecskendőkben vagy több dózist tartalmazó üveg- vagy műanyagedényben tárolhatók. A szakember meg tudja állapítani, melyik az előnyös készítmény és hogyan állítható elő.
A leien találmány szerinti vegyületek helyileg is alkalmazhatók. Ez esetben a készítmény alapja lehet egy oldat, kenőcs vagy gél. Az alapanyag állhat például égy vagy több alábbi alkotórészből; vazelin, lanolin, propiiénglikolok, méhviasz, ásványi olaj, hígítóként víz vagy alkohol, emulgeálószerek és stabílízáíoszerek. A helyileg a kalmazoif készítmények térfogategységenként 0,1-10 % (tömeg/'térfogat) (I) vagy (H) által
Áz (í) és (ii) áitalános képietü vegyületek az 5-HT& receptorok antagonistái. Az antagonizmusuk meghatározására például az alábbi módszert alkalmazhatjuk.
Az 5-HTs kőródés összetétele; 50 mmól/l Trisz-HCI. pH ~ 7,4, 120 mmól/l nátrium-klorid, 5 rnmói/i kaicium-kiorid, 5 mmól/l magnézium-kiorid, 1 mmól/l EDTA. Az alkalmazott radíoílgand; 3H-LSD a New England Nucleartő! beszerezve, kaíalőguszszám; NET 838-75,9 Cí/mmól). A használt membrán a Receptor Riolcgy-tól származik, Ezek a membránok humán 5-HTg receptort expresszáíó ol származnak.
DMSO) oldatok, melyeket DMSO-val hígítunk 1 mmól/i koncentrációra úgy, hogy többidegolőval 20 μ! törzse hozzá. Áz 1 mmóí/l koncentrációjú a 98 vájatú lemezre nt nmól/l sorozatban tovább hígítjuk 125 pmól/í-t (tóként 10 %-os DMSO-t használva. A hígítási sor elkészítéséhez TECAN robotot használunk. A végső DMSO koncentrácő ekkor 21.25 %.
A radíoíigandot vizsgálati puOerrel hígítjuk, 125 nmól/í oldatot készítve, és az egyes membránfíoiákaf 92 ml-re hígítjuk a vizsgálati pufferrai. A 250 pl térfogatú vizsgálati keverék 210 pl hígított membránpreparátumből, 20 pl vizsgálati vegyületből vagy az ősszkőtődes megállapításánál 21,25 %-os DMSO-óól és 20 pl hígított radioligandbó! áll. A vizsgálati vegyületet a hígítási lemezről 95 csúcsú Multimek pipettorral visszük át a 96 vajatú vizsgálati lemezre, A radíoligandnak és a membránnak a vizsgálati lemezre vitelét „multodrop” pipettorral végezzük, A nem specifikus kötődés meghatározásához 10 pmól/l végkoncentrációban szerotonint tartalmazó reakcióelegyet használunk. A vizsgálati keverékben a radiolígand végkoncentrációja 10 nmóiZI, a membránprotein végkoncentrációja 25 pg/vájat körüli. A vizsgálati vegyüiet végkoncentrációja fél logos tartományban 10 pmől/l és 0,1 nmől/l közötti. A DMSO végkoneentrácíö a vizsgálatoknál 1,7 %.
A vizsgálati vegyüiet, a membrán és a lígand adagolása után a lemezeket szobahőmérsékleten Inkubáíjuk egy órán át Ezalatt az idő alatt 98 vájatú Miiíipore szűrőlemezt (MAF8NOB5Ö) legalább 30 percen át vájafonként 200 pl 0,5 %-os polietilén-ímínnel (PEI) áztatunk.
A szürölemez vájataibol TiterTek MAP aspirátörraí eltávolítjuk a 0,5 %-os PEI oldatot, és összekeverés után 200 pl inkubációs keveréket viszünk át az inkubációs emezről a szürőíemezre, Az átvitelhez 96 csúcsú Multimek pipettort használunk, Atviután a szőrőlemezf MAP aspirátoron extraháíjuk és kétszer mossuk vájatonként 220 ul h k eltávolítjuk és „multidrop pk μ! microscint 20 szointiliácíős folyadékot adunk a vájatokba. A lemezei megóba helyezzük, szobahőmérsékleten tartjuk 3 órán át és mérjük a 3H~t Wallao számlálóban íien talál megval összefüggésben lévő betegségek kezelésére, ami beteg szervezetébe (I) általános képletű vegyület len találmány tehát foglalkozik az Itt leírt különféle azokkal, melyek a szakemberek szennt ilyen antag
Közelebbről, felismertük, hogy a jelen talál képesek aniagonizáSní az S-HTs receptorral, atka azaz s ko az oas, hogy a kezeiesre szoruio mennyiségét juttatjuk. Á jegekkel, va szerinti vegyületek, minthogy a kognitív rendellenességek, . Az 5-H1A és zavar olyan van, mely a megáll osztályozás szennt ismert, míg mások nem.
Minthogy a kognitív működés összetett és némelykor hiányosan megfogalmazott fenség, a jelen találmány szerint kezelt betegségek némelyike nem tökéletesen kátééit és beosztott.. Az azonban széles körben elfogadott, hogy a kognitív működés emi bosszú időtartamú emlékezés, a munkamemória, a végrehajtó működés és a figyelem. Minthogy sok betegség, mely a jelen találmány szerint kezelhető, nem egyértelieírt és osztályozott, érthető, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek feíbaszIhatok a fent felsorolt bármelyik kognitív dómén zavarával jellemzett vagy a
meA „kognitív rendel ket egy vagy , a rövi el , a zu jellemez. Ideértve, de nemcsak eml
A jelen találmány szerint kezelendő egyik kognitív rendellenesség a kognitív működés korosodással járó gyengülése. Ez a rendellenesség nem tökéletesen meghatározott, bár magába foglalja a kognitív domének, elsősorban az emlékezés és figyelem doménjének gyengülését, mely együtt jár az öregedéssel. A másik az enyhe kognitív romlás. Ez a rendellenesség ugyancsak nem jel meghatározott a szakterületen, de kognitív doméneket foglal magába, és úgy vélik, a betegek olyan csoportját jelentik, melyek többségénél kezdődő Alzheimer-kór figyelhető meg. Á károsító behatások széles változata, például sztrék, isémla, hípoxía, gyulladás és fertőzés okozhat kognitív zavarokat, mint következményt, melyek a jelen találmány szerint kezelhetők.
Az 5-HTs antagönístákkaí kezelhető osztályozod rendellenességek osztályozási rendszere különféle helyeken található meg, jelenleg ilyen például a negyedik kiadásban megjelenő „Diagnostic and Statistíca! Manual of Mentái Dísorders” (DSM-IV™) (American Psychíatríc Assocíatíon, Washington, D. C,, 1994} ely diagnosztikai eszközt nyújt az itt ieirt rendellenességek azonosításához. Több, itt leírt rendellenesség osztályozását adja az „International Classificatíon of Diseases, Tenth Revísion” (ICD10 ) című kézikönyv ís. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy alternatív nevezéktanok, betegségosztályozások' és beosztási rendszerek léteznek az itt leírt rendellenességek számára, beleértve a nem tökéletesen jellemzetteket és a DMS-IV, iiietve 1CO-1Ű kézikönyvekben leírtakat Az orvostudomány előrehaladásával fejlődik a terminológia és az osztályozási rendszer is.
A jelen találmány egyik megvalósítási módja eljárásokat nyújt az aiabbi rendellenességek kezelésére: korosodással kapcsolatos kognitív zavarok, enyhe kognitív leromlás, kedélybetegségek (például depresszió, mánia, bipoláris betegségek), pszichózis (különösen a tudathasadás), szorongás (különösen generalizált szorongás, pánikbetegség, rögeszmés betegségek) ídíopatíkus és drug indukálta Parkínson-klór, epilepszia, görcsök, migrén, (beleértve a migrénes fejfájást), elvonási tünetek toptátok, nikotin, dohánytermékek, alkohol, bsnzodiszepteek, kokain, szedstívok, hipnofikumok, stb.), alvási zavarok (beleértve a narkoiepszlát), fígyefemhíány/hiperakflvltás, életvitelzavarok, tanulási nehézségek, elmebaj (Alzheímer-kor vagy AIDS indukálta elmebaj), Huntíngton-féle ohorea, szív-bypass műtét és beültetés utáni kognitív zavarok, szitok, agyi ísémia, gerincvelő trauma, fejtrauma, perinatáiis hípoxia, sztvmegáliás, hípoghkémiás ídegsérülés, vaszkulárís demencía, multi-infarktusos demenoia, amilotróf laterális szkietozls, sclerosis multiplex. A kezelés abból áll, hogy a kezelésre szoruló beteg szervezetébe az (!) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk. A jelen találmány tehát az (I) és (il) általános képletű vegyület vagy azt tarfa Imazó gyógyszerkészítmény felhasználását nyújtja az 5-HTe receptorral kapcsolatos rendellenességek kezelésére.
A „kezelés* kifejezés az 5-HK receptorra! kapcsolatos, Itt leirt rendellenességék bármelyikével összefüggő kognitív működési elégtelenség javítását jelenti. Az is nyilvánvaló, hogy a szakember e kezeléssel befolyásolni képes a rendellenesség áltat már érintett beteget, és az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségével megelőző részesítheti azt, akiről feltételezhető, hogy az ilyen rend:
hajlamos. Ezek szerint a kezelés vonatkozik mindazon eljárásra, ahol az itt leírt rendellenességek kialakulása lelassítható, megszakítható, visszafogható, kézben tartható vagy megállítható, nem szükségszerűen teljesen megszüntetve valamennyi tünetet, és beleértve a nevezett rendellenességek megelőző célú kezelését Is. A jelen találmány különösen kiterjed például a tudathasadással, szitokkal Álzbeimer-kórral és más itt leírt betegségekkel összefüggő kognitív zavarok kezelésére, Nyilvánvaló tehát, hogy a;
jelen találmány az itt leírt rendellenességek adjunktív keze
I, az (I) és (II) általános képletö alkalmasak a gye lap vegyűletek a kognitív rendellenességek kezeiésze vas
A kombináció különösen vonatkozik az alábbi terápiás hatóanyagokra: AMPA es vk va va az beleértve az ok nnt; külön , mmt amilyenek az mbiuK-ag eértve a kolinészteráz-gátiókat, mint amilyen a feldolgozási folyamatokat gátló vegyületeket az ami és •kje feldolgozási folyamat gátlóit és az amíloid fehérek, beleértve az SSRI-kei; szorongást >. Úgy vélik, hogy a fenti kombinációk szinergisztíkus jótékony c ki kisebb dózis esetében is, mint amilyen hatás e : az onmagaalkalmazott komponens esetében szükség lenne g fogalma alatt olyan meleg verő eioi melyek az 5-HTs receptorral kapcsolatos egy vagy tt Az emberen kívül ebbe a fogalomba tartozik például patkány, egér, lő, szarvasmarha, juh és sertés.
Az (I) vagy (II) általános képletü vegyület „f értjük, mely az Itt leírt rendel séf, például emlősöket értünk a tengerimalac, kutya, macska, mennyiségén” azt a dózisk kezelésénél hatásosnak bizoA szokásos n eredmények megfig állapítani a hatásos mennyi nos képietű vegyület dózisát számos ι alkalmazásával es az analóg kezelőorvos könnyen meg mennyiség megal iefolyásoija, me az (I) áltáléfőorvosnak venni. Ilyen tényező: az alkalmazandó (I) vagy (II) általános képietű vegyület; más, együtt alkalmazott terápiák, ha van ilyen; a beteg faja; a beteg mérete, az alkalmazás életkora és általános egészségi állapota; a sz , súlyossága; az egyes betegek kezelésére az alkalmazott készítmény biológiát hozzáférhetősége; a megválasztott dozirozási rend; az egyidejűleg alkalmazott más gyógyszerezés; és más lényeges körülmény, nem korlátozva csak a felsoroltakra.
Az (I) és (II) ái mg/
je várhatóan lönyös mennyiséget megállapítani len
A leien talá
nességek kezelésére szerinti vegyölet haté több betegségnél különösen előnyös, slősítssí módja eljárást nyújt kognitív rendelíeiy a kezelésre szoruló betegnél az 1. igénypont íkamlazzuk.
A jelen találmány egy másik előnyős megvalósítási módja eljárást nyújt az Álzheimer-kór kezelésére, ami abból ált, hogy a kezelésre szoruló betegnél aZ (I) általános képletű vegyölet hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
A jelen találmány előnyös megvalósítási módja eljárást nyújt a (schizöphrenia) kezelésére, ami abból á lesre szoruló az (I) általános képletű vegyület mennyiséget a
A „Diagnostíc and Statísticai Manuaí of Mentái Disorders” (DSM-IV™, American Psychiaíríc Associatíon, Washington. D. C.: 1994) című kézikönyv diagnosztikai eszközzel szolgál a tudathasadás és rokon betegségek számára; mely betegségek mindegyike különösen beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány előnyős megvalósítási módja eljárást nyújt a migrén kezelésére, ami abból áll, hogy a kezelésre szoruló betegnél az (I) vagy (!) általános képletű vegyület vagy az azt tartalmazó gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
A rendelkezésre álló diagnosztikai eszközök egyike, a „Dorland’s Medical
Dictionary” (23. kiadás, W. B. Saunders Gompany, Philadelphia, PA, USA) a migrént
Igy határozza meg; periodikusan jelentkező fejfájás tünetkomplexe, rendszerint tempóra lis és unilaísráíis, gyakran jár Ingerlékenységgel, émelygéssel, hányással, székrekedéssel vagy hasmenéssel és fotofóbiávaí. A „migrén” itt használt fogalmába beletarfoznak a periodikus fejfájások, úgy a temporális, mint az unllaíerális, mely ingerlékenységgel, émelygéssel, hányással, székrekedéssel vagy hasmenéssel és fotofóbiávaí és más kapcsolt tüntekkel járnak. A szakember előtt nyilvánvaló hogy a neurológiai és pszichiátriai rendellenességeknek, beleértve a migrént, más nevezéktana, nozolögiájs és osztályozási rendszere is van, és ezek a rendszerek az orvostudomány előrehaladtával fejlődnek.
A jelen találmány egyik előnyős megvalósítási módja eljárást nyújt a szorongásos betegségek kezelésére, beleértve a generalizált szorongásos betegséget, a es a rogeszmes eljárás ai lesre szoruló az (I) általános képietű vegyület hatásos mennyiségét alkat
Jelenleg a „D-agnosbc and Statistical Manual of Mentái Dlsorders*’ negyedik kiadása (DSM-IV™, American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994) nyújt diagnosztikai eszközt a szorongásos betegség és kapcsolt betegségek meghatározásához. Ez tartalmazza; a tériszonnyal járó vagy anélküli pánikbefegséget, a páníkbetegséges kórelőzmény nélküli tériszonyí (agorophobia), a specifikus fóbiát, a szooíálfőblát, a rögeszmés kényszerbetegségeket, a trauma utáni stresszt, az akut stresszt, a kiváltott szorongásos betegséget, az egészségi állapot által kiváltott szorongást, a szubsztanciák által kiváltott szorongást és a másként nem specializált szorongásos betegségeket. A jelen találmány szerinti kezeléssel érintett „szorongásos betegség’’ fogalmába tartoznak a DSM-IV kézikönyvben szereplő szorongásos betegst sk és azzal kapcsolatos betegségek, valamint más diagnosztikai torrásművekben leírt hasonló
Az itt leírt igék.
preklinikai tanulmányozására számos áilatmodell szolgál, melyedre az a:
Q-ÖS
A Harlan-Dswley, inc,~fol (Cumberland, IN, USA) beszerzett, 325-460 a vizsgálatok előtti héten aklimafizáijuk. Az állaII tartjuk korlátlanul rendelkezésükre álló eleség és ivóvíz mellett 12 órás kban: a fénypertádus reggel 8 órától este 18 óráig tart. A 16. példa szerint előállított vizsgálati vegyületet 5 % etanol, 0,5 % CMC, 0,5 % Tween 80 és 89 % viz összetételű szuszpenziőban készítjük el. A 2S-2-amino-2~(1S,2S~2~karbociklöpröpán-1-ii)-8~(xant~8-íl)~propionsavat steril vízben készítjük. A kontrollállatok a
A félelemmel felerősített ijedtség! paradigmát három egymást kővető napon át hajtjuk végre. Mind a bárom napon a kísérlet megkezdése előtt egy ötperces adaptációs periódussal kezdünk. (Az adaptációs periódus utáni első napon (a megijedés alapvonalának felvétele) az állatokat 30 alkalommal 126 őecibelies (d8) hanghatásnak tesszük ki, Az átlagos amplitúdót (Vr-mx) használjuk az állatok osztásához, mielőtt elkezdjük a kondicionálásukat (a reflex kiépítését). A második napon történik az állatok kondicionálása. Mindegyik állatot 0,5 mA erősségű 566 mmp-es áramütés ért, amit 5 mp-es fényjel előz meg, ami tart az áramütés alatt is. Az állatok tiz ilyen fényjellel együttjáró áramütést kapnak. A harmadik a vizsgálati nap, amikor a vizsgálatokat megelőzően az állatoknak a vizsgálati vegyülettel való kezelése történik. 24 órával a kondicionálás után végezzük az ijedtség! vizsgálatokat. Az ijedtségi vizsgaköveti 20 véletlenszerűen fellépő hanghatás magában és 20 véletlenszerűen fellépő hanghatás fényjellel megelőzve. Az első 10 kísérlet kivételével mindegyik állatnál átlagoljuk mindegyik típusú i>
adott válasz a íény*hang; és a csak adott válasz statisztikai szoftverrel analizáljuk One-way Anova lásával. A csoportok közti különbség p < 0,05 érlékné
A radiális karú labinntüsmödéii alkalmas a az analízis. M s modellezésére és a jelen vizsgálati vegyületek kiértékelésére.
goknak a memória megőrzésére gyakorolt hatásának vizsgálatára a nommafch to sample) tusban (Pussinen, R. és Sirvio, J., J. of. és munkatársai, Proe. NatL Acad. Sói,, S
A iái beianiotí patkányokat hagyjuk, hogy a labirintus véletlenszerűen kiválaszladatot használjuk nyolckarú radiális labihnsyohopharm., 13:171 -179 (1999); Staubli, U. 777-781 (1»)|, tott négy karjából újra megkeressék az eleségajándékot (minta felvitelének fázisa). Egy bizonyos idő után a patkányokat nyolc nyitott karnak tesszük elébe, és vizsgálok, hogy mennyire emlékeznek, és kerülik el a karokat, melyekbe már előzőleg; beléptek, hogy hozzájussanak az eleiemhez. A minta felvitelének fázisa alatt az olyan karba történő ismételt belépést, melyben a csalétek volt referenciahibaként, míg ha az emlékezési fázisban egynél többszőr lép be ez állat ugyanabba a karba, munkahibaként tartjuk számon Az emlékezési teszt alatt elkövetett hibák összes száma (referencia * mun53 dásí periódusnál 0,66 (*- 0,4) hibát, ez 1 órásnál 2 (+ 0,5) hibát, a 7 órásnál 3,95 (-*0.2) hibát követtek el.
világosfsötét periódusokat váltogatva (a világos periódus reggel 6 órakor kezdődik). A patkányokat korlátlan mennyiségű ivóvízen és a szabadon fogyasztott táppal elért testtömeg 85 %-áönak eléréséhez szükséges mennyiségű kiegészítő Purina Láb Chow
A patkányokat először megtanítjuk, hogy keressék meg az élelmet mind a nyolc kar végénél. Amikor az állatok elérik a követelményt, hogy három egymást követő napon kettőnél több hibát (azaz egy periódus alatt egynél többször lép ugyanabba a karba) nem követnek el, a es feltartóztatást iktatunk be. Ez a begyakorlás biztosítja, hogy az állatok teljesen szoknak a feladatok elvégzéséhez a vizsgálati vegyületek alkalmazása előtt. Amint a at késleltetett végrehajtásánál is stabil állapotokat sst követőn napon az állat egynél több hibát nem követ el), megkezdjük a vizshatőanyaggal és a vívoanyaggai kezelt áilafokkkal a fesztet, most már a feladat alkalmazva. Minden egyes nap, minden és a labirintust az eltolódásí végrehajtásához 7 órás késleltető egyes állatnál a karok új készletét alatt alaposán megtisztítjuk.
A minta felvitelének fázisában az állatot a központi térre helyezzük, amikor a labirintus mind a nyolc karába való bejutás megakadályozott. Véletlenszerűen kiválasztunk négy kart, és behelyezzük a csalétket. A csalétekkel ellátott karok kapuját felemeljük, és öt percet hagyunk az állatnak, hogy a négy kapu végében elhelyezett élelmet
S4 a labirintus központi terébe, ekkor mind a nyolc kar lezárt. Behelyezzük ez élelmet abba a négy karba, melybe a minta felvitelének fázisában is tettük, és felnyitjuk mind a nyolc kart. Az átlát Öt percet kap, hogy hozzájusson a négy csalétekhez. Hibának számit, ha olyan karba lép be, amelyikben nincs élelem vagy amelyikben előzőleg már járt. Ismételt AHOVA méréssel, melyet a kontrollal Összehasonlító Dunnett-féle feszt
Abból a célból, hogy a vizsgálati vegyületeket a referencia sonlitsuk, közvetlenül a minta felvitelének fázisa után szkopolamlnt és lakhat adunk be szubkután a kontroli állatoknak. Az emlékezést lerontó szkopolam innál háromórás késleltető periódust, az Alzheimer-kór kezelésénél kolin-észteráz-gátlóként használt fakón esetében hatórás késleltető periódust alkalmazunk. A szkopolaroin a háromórás késleltető periódus után dozisfüggoen rontja le az emlékezést. A takrin hatórás késleltető pieródusoknáf 10 mg/kg dózisban szignifikánsan javítja az emlékezést, míg 3 mg/kg dózisban már nincs ilyen hatása.
Az Alzheimer-kör (AD) korai feltűnő füneiíei a deklaratív memória kifejezett elégtelensége jParks, R W., Zec, R. F. és Wllson, R. S, (szerkesztők), „Heuropsychology of Alzheimer’s Disease and öther Deroentiss, NY., Oxford University Press, 3-80. oldal (1993)].
Amint a betegség kialakulása előre halad, a kognitív működés más dcméjelt Is súlyosan befolyásolja. Az AD kialakulásának kezdetén értinteít agyíerülefek között van a hippecampus, mely a deklaratív memóriának kritikus idegi területe (West, M. d,, Coleman, P. D., Fiood, D. G. és Trónooso, J. C.t „Differences in the pattom of bippocampal neuronal less ín normál agmg and Alzheimers disease”, Láncét, 344:789A hippocampus működésének gyakran használt áHatmodehje a 8-karú sugaras labirintusban való viselkedési teszt [Oltón, D. S., „The radial arm maze as a fooí ín hehavíorai pharmacoíogy”, Rbysíology and Behavior, 40:793-797 (1988)}.
A hippocampus iézíöl vagy farmakologiai blokkolása tönkreteszi a feladat végrehajtását, Az idős állatoknál általában eleve zavarok mutatkoznak az ilyen feladatok megoldásánál [Romolt, R. D., Roux, S. és Weltsleín, J. G., „Animál models of demenfia”, Drug Öevelöpment Research, 36:214-229 (1995)].
tanulás és em éhes patkányokat a labirintus közepébe helyezzük, és hagyjuk, hegy bejárják a területet, a karok végében elhelyezett élelem után kutatva. Az Ilyen típusú labirintusban olyan stratégiát tanul meg, hogy az egyszer már meglátogatott karhoz nem megy vissza. A lágeredményesfratégia tehát, az egyes karokat egyszer meglátogatni. A labirintus változz s bekapcsolódik az általános tanulási rs az állat számára a négynapos kísérlet első napján ismeretien
A beszerzett hím Sprague Dawley® patkányokat egyenként helyezzük el a szabványos megvilágítás ciklusú állatházakban, és a vizsgálat előtt 4 napon át hagyjuk őket akiimaiizálődní. A kísérlet alatt az állatok testtömegét a szabadon fogyasztott tápnál élért testtömeg 85 %-ára csökkentjük és ezen tartjuk. A megfelelő testtömeget a laboratóriumi táp beállításával tartjuk fent, amit az állat kora és a napi testtömege alapján állapítunk meg.
A foglalkozás azzal kezdődik, hogy a patkányt egymagában behelyezzük a labirintus kö va ltjuk, hogy az állat a lavalamennyi terül egyes kar végén egy álható, melybe mind a ódik be.
c karnál elhelyezünk egy iáplabdaesot. A napi fogta az a a nyolc az íső napon: 15 perc, a 2-4, napon 5 perc.) t Hibának számít, ha ismételten bel ik a kaép az állat egy már meglátogatott karba vagy ha a foglalkozási idő alatt valamelyik kart nem azt az állatot, mely az első nap legalább 1, a második nap
Kizárjuk a legalább 2, a 3-4, nap legalább 4 kart nem látogat meg
Az á a vivoanyaggal vagy vizsgálati anyag-ráncom i, és a kísérleti periódus alatt ugyanolyan kezel nek. A vivöanyag 5 % akácmézgát tartalmazó steril viz.
előtt szubkután adjuk be.
feszeseiperccel a
Ebben a tanulási fe az 1 nap hibaszámai alapján a vivőanyaggal kezelt a labirintus megismerésében.
állatok nem:
letek hatása a tréning ney találtuk, nogv yedik napjáig gyakran nem mutatkozik meg, ezért eredménynek a kezelt csoportok
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, igy a találmány oltalmi körét semmi módon nem korláhasznált rövidítések:
la és főmegspekfrometria kombinált alkalmazása
EIMS -el izacios íonspray tömegspektrömetha íl - „aceelerated ©limaié pfedíciioo
CHN - elemanalizls.
500 ml vízmentes plridinben 3,0 g (227,0 mmől) 4~fluor~fenoif, 5,0 ml (33,3 mmól) 2-(3-bróm-fenií)~1,3-dioxolánt, 8,0 g (55,6 mmól) vízmentes kálium-karbonátot 80’C hőmérsékletre melegítünk, és 5,5 g (68,5 mmól) réz-oxídot adunk hozzá. A reakciőkeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük, dlklór-metánnal meghi'gítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott sárga olajos terméket szilikagélen hexán/etii-acetát 95 5 arányú elegyével kromafögrafájjek, hozzájutva a cím szerinti vegyüiefhez.
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 2-(3-(2-fluor-fenoxl)-feníl)-í1 .Sjdioxolán,
b) 2-(3-(3-fiuor-fenoxí)~fenil)-(1,3)dioxolán,
c) 2-(3-(naft-2-ií-oxi)-fenil)-(1,3]dsoxoián,
d) 2-(3-(naft-1-il-ox0-fenil)-(1,3jdíoxolán,
e) 2~(3~(pirid-3-ll-oxi)-fenil)-[1,3jdioxolán
f) 3~(pind-3-il-oxi)~benzaldehídt
g) 3~(piFimidin-5-ll-Gxí}~benzaldehíd, és
h) 3~(piridin-4-il-oxi)~benzaldehíd.
B~(1131 D^oxoián-2-lt-fenil)-fenll-amln
0,7 ml (4,3 mmól) 2-(3~brőm~fenll)-1,3-dioxolánt, 0,4 ml (4,7 mmól) anílit, 0,6 g (6,0 mmól) nátrium-terc-butoxidot, 10,0 mg (0,03 mól) 2,2’-bisz(difeníl-foszfino)-1,r-binafiíít (BÍNAP), 30,0 mg (0,01 mmól) Pd2(dba)3-f 20 mi toluolban 80°C hőmérsékleten melegítünk 18 órán át, majd a reakoiókeveréket szobahőmérsékletre hütjük, 40 ml dletll-éterrel hígítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A bepárlásl maradékot
SS szilikagélen hexán/etil-aeeíát 6:1 arányú elegyével kromatografáljük, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez.
A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) benzll-(3-(1 ,3jdioxolán“2~íl-féníl)-amin,
b) (S-jl/Sldioxolán-S-ll-íervIj-pindin-S-il-amin, ej (3~[ 1,3jdloxoÍán-2“il-fenil)-pindln-4-il-amln és
d) (3-[1,3jdioxGlán-2~il-fenk)-piridin-2~il-amln.
100 ml fetrahidrofuránban 3,0 ml (20,0 mmól) 2-(3-brőm-fénll)-1s3-dfoxóíánt ~78“C hőmérsékletre hűtőnk, és hozzáadunk 13,4 ml (21.0 mmói) 1,6 mői/l koncentrációjú hexános n-bufiHifium-oidatot. 10 perc máivá 50 ml tetrahidrofuránban oldva 4,3 g (20,0 mmól) fenll-diszulfidot adunk a reakciókeverékhez. 1 óra múlva a reakciókeverékel 1 óra alatt szobahőmérsékletűre melegítjük, 150 ml vizet adunk hozzá és dieiíl-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel, majd sóoldattal (nátrium-klorid telített vizes oldatával, a továbbiakban ezt használva sóoidatként) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A bepáríásí maradékot hexán/etil-acetál 9:1 arányú elegyével eluáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet ís:
2-(3“p-íöiü-szulfánii~fenííj-[1}3]dioxoián.
^-(^Benzoiszylfonii-fenöMI.SIdioxoián mi diklór-metánhan 1,0 g (3,6 mmól) 2-{3feníÍ-szulfaníl~feníl)-[1,3jdioxolánt
-78°C hőmérsékletre hűtőnk és 10 ml diklőr-rnetánhan 2,3 (7,2 mmói) m-klér-perben~ zoesav zagyát adjuk hozzá. 30 perc múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 20 ml 1 normál nátríum-tioszulfát-oldatot. 15 perc múlva telített uátrium-hídrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal eluálva kromatografáijuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
a) 2-(3-(ιοΙυο1-4-5ΖϋΙίοηΗ)-ίβηίΙ)-[1,3jdioxolán.
100 ml tetrahidrofuránban 10,6 ml (66,0 mmól) 2-(3-brőm-fenlí)-1,3-díoxolánt -784C hőmérsékletre hűlünk, és cseppenként hozzáadunk 44,0 ml (66,0 mmól) 1,6 mól/l koncentrációjú n-butíl-iiííum hexános oldatot. 10 perc múlva kanülön keresztül 50 ml tetrahidrofuránban 7,6 ml (66,0 mmől) benzaldehidet adunk a reakciókeverékhez. 1 óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 18 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vízhez öntjük és diklór-metánnal extrabáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A bepárlási maradékot hexán/etíl-acetát 7:3 arányú eíegyével eluálva kromatografáijuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
(34131ΡίοχοΙόη-2“Η4βηίίΗοηϊΙ-ηιοΐ3ηοη
Piktor-metánban lévő 5,0 g (18,5 mmól) (3~{1,3]díoxolán-2-ll~feníl)-fenil-metanonhoz és 180 mg (0,6 mmól) 18~korona~8-éterhez hozzáadunk 8,8 g (55,5 mmől) kálíum-permanganátot. A reakciókeveréket 4Ö°C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vizet és 6,0 g nátríum-hidrogén-szuifítot sítjuk és dlklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sőoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A bepárlás! maradékot elií-aceiáttaí eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet.
benzaldehíd ml acetonítniben lévő 2,3 g (8,7 mmói) (3-[1,3]dioxo!án~2-íl-fenif)-fenil-metanolhoz és 5,3 g (35,0 mmói) nátríum-jodidhoz fecskendőn keresztül hozzáadunk
2,1 ml (17,4 mmói) diklór-meiií-sziiánt. 15 perc múlva a reakciókeveréket etil-acetáttal meghtgítjuk. vízzel, náírium-hsdrogén-karhonát telített oldatával, 10 %-os nátnum-tíoszuííát-oídaitaL majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. szegük és bepároljuk, A bepáriási maradékot hexán/etíI-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva á cim szerinti vegyüietet.
2^(3^FluonbenziH-fenih-f1,31dloxoián ml diklór-metánban lévő 2,3 g (8.9 mmől) (3-(1,3jdioxolán-2-il-fenii)-fenll-metanolt -78°C hőmérsékletre hűtőnk és cseppenként hozzáadunk 1,7 ml (12,9 mmói) (d?et!Í-amino)-kén~tritluorid-oldatot. 10 perc múlva a reakcíókeverékhez vizet adunk és díklór-metánnal extrahaljuk Az egyesitett szerves fázist desztillált vízzel, majd sőoidattai mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepáriási maradékot hexan/eti i-acetát 7:3 arányú eiegyévei eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet.
3-Hitro-díbenzofu rán mi ecetsavban 20,0 g (0,11 mól) dibenzofuránt 6SX hőmérsékletre melegítünk és hozzáadunk 2ÖSÖ g (11,8 mól) 98 %-os salétromsavat. 3 óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük, szilárd anyagot nyerve. Ezt a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyüle16, példa
H-Öibeezofurán-3-il-amln
385 ml etanolban .22,0 g (0,1 mól) S-nítrc-díhenzofuránf 2.75 g Raney-níkke! jelenlétében szobahőmérsékleten 40 psi (278 kPa) nyomású hidrogéngáz alatt hidrogénezünk. 18 óra múlva a reá kelő keveréket szűrjük és a szűrletet bepárolj uk. Á maradékot hexán/etll-acetát 9:1 arányú elegyével eluáiva kromatografáljuk, megkapva a cim szenntl vegyűietet.
S-Bróm-dibenzöfurán ml víz és 8 ml tömény bróm-hidrogénsav eiegyében 2,0 g (10,8 mmól) hl-díbenzofurán-3-íl-amint 0°C hőmérsékletre bűtünk, és 18 ml vízben oldott 0,7 g (10,8 mmól) nálríum-nítritet adónk hozzá. 15 perc múlva a reakeiokeverékhez 9,2 ml vízben
1,7 g (12,3 mmól) réz-b remidet, majd 4 ml brom-hídrogénsavat adunk. A reakció ke verőket szobahőmérsékleten tartjuk 18 órán át, majd vizet adunk hozzá és díklör-metánnal exraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluáiva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűietet
12. példa
Blbenzpförán-3-karbaldahld
0,5 g (2,0 mmól) 3-bróm-dibenzöájránf 30 ml tetrahidrofuránban -78*C hőmérsékletre hűlünk és hozzáadunk 2,2 ml (3,0 mmól) 1,6 mól/i koncentrációjú terc-hutil-lítium hexános oldatot, A reakciókeveréket 10 perc alatt Ö*C hőmérsékletre melegítjük, majd ismét -78GC hőmérsékletre hütjük, és 0,5 ml (5,9 mmól) dimetíl-formamidot adunk hozzá. A szobahőmérsékletre melegedett reakciókeverékhez vizet adunk és díklór-metánnaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepáriás! maradékot hexán/etil-acetát 8:2 arányú ©légyévé! eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet,
13. példa
Lezárt csőben 20 ml dimetil-förmamidban 2,0 mi (22,2 mmól) 2-bróm-tiazoit, 1,8 g (18,0 mmól) 3-hídroxí-benzaldehidet és 2,1 g (15,0 mmol) kálium-karbonátot 100GC hőmérsékleten melegítünk 48 órán át, majd a reakciókeveréket lehűtjük, 150 ml vízhez öntjük és dletii-éterrel extrabáljuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A bepáriás! maradékot hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
14, példa
8-Bróm-1H4odol
5,0 g (23,1 mmól) é-bróm-O-nitfö-íoíuoi, 50 ml dimetil-fermamid, 9,0 ml (69,4 mmól) dímetil-fórmamid/dimetll-acetál és 2,0 ml (23,1 mmól) pirrolidin keverékét 110GC hőmérsékleten melegítjük 3 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-éterreí hígítjuk és vízzel mossuk. Az. egyesített szerves extraktumot bepároljuk, az egyesített maradékot 120 ml 80 %-os vizes ecetsavban 75*C hőmérsékletre melegítjük, és ada83 gonként 13,1 g (20,5 roméi} einkpori adunk hozzá. A reakciókeveréket 85*0 hömér2 órán át, majd lehűtjük és szűrjük. A szüríetet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepereljük. A b hexán/eiií-seetát 9:1 arányú ©legyével eluálva kromatografáljuk, rintl vegyűletet éterrel hígítjuk, a cím szeA 14, példában leírtak szerint álljak elő az alábbi vegyűletet: a} 4-bróm~1 H-índol.
1H«lndol~8>karbaldehíd ml díetíl-éterhen 1,3 g (10,7 mmól) hexánnal mosott káiium-hídridei 0°C hőmérsékletre hűtőnk, és 5 rol dietii-éterben 2,1 g (10,7 romol) 8-bróro-1 H-indolf adunk hozzá. 15 pere múlva a reakciókeveréket ~78°C hőmérsékletre hütjük és 14,0 rol (10,7 mmől) 1,4 roöl/l koncentrációjú tere-bulíl-lítíum hexános oldatot adunk hozzá. 10 perc múlva 5 ml dietil-élerben 1,7 rol (20,.0 mmől) dlmefil-formamídot adunk a reakciókeverékhez, lassan szobahőmérsékletűre melegítjük és 1 rocl/l koncentrációjú jéghideg foszforsav oldathoz öntjük. A keveréket etil-acetáttal extra háljuk, az egyesített szerves extraktumof desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot hexán/eti l-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva krematog rotáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet,
A 15. példában leírtak szerint áll ifjúk elő az 1 H-indol-4-karbatdebidet is.
18. példa
1-Εοηί1-1Η-1οο<1ο1-8~ΙτοΓΡοΙ8οΚΜ
Lezárt csőben lévő 40 ml xiíolban 0,9 g 8,2 mmől) 1 H-indoi-8~karbaldehldet, 0,2 g (0,3 mmól) réz(l)-tnfluor-metánszulfát-kompíexet, 1,3 g (6,2 mmól) fenantrolint, 0,1 g (0,3 mmól) iransz-dihenzílídén-aeefont, 2,8 g (7,9 mmól) cézium-karbonátot és 1,8 ml (14,3 mmól) jód-benzolt 1íO*C hőmérsékleten melegítünk 24 órán át majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük, diklór-metánnal hígítjuk, ammóníum-kloríd telített oldatával mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot desztillált vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A hepárlási maradékot hexán/etilacetát 8:2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A 16. példában leírtak szennt állítjuk elő az 1-fenií-1H~indol~4~karbaídehidet is,
17. példa
3-Fenikszülfanikbenzatdehid
3,0 mi aceíonitrilben lévő 0,3 g (1,1 mmól) 2~(34enil-szultanll-íenliM1,3jdíoxöíánhoz hozzáadunk 2,0 ml 1 normál sósavöldatoí. 18 óra múlva a reakciókeverékbőí csökkentett nyomáson eltávolítjuk az acetonitrli nagy részét, a maradékot vízzel hígítjuk és díeííl-éíerrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-bldrogén-karbcnát telített oldatával egyszer, majd sóoldattal mossuk. Az szerves exírakírakíumoí nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A 17. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 3-benzciszulfoní l-benzaldehíd,
b) 3-p-iolií-szuSíanil-benzaSdehid,
c) 3~(p~tözíi)-benzáídehid,
d) 3~benzí l-am ino-benzaldehíd,
e) 3-feníl-amlno-benzaldehid,
f) 3-benzöíí-benzaÍdehid,
g) 3~(a“fíuor-benzil)-benzaldeh id,
h) 3~(4-fluor-fenoxi)~benzaldehidi
3-(2-fluor>fenoxí)~benza
3~(3~fluor-fenoxi)-benzaldehíd
SAnaft^-iPoxh-benza
η)
ο)
Ρ)
3~(naft-1 -IPoxi)-benza
3-(piridín-3-il-amino)-benza 3~(píridin-4-lPamino)-benzal
3-(piridin-2-il-amino)-benza
3~(píFidin-2-ií-oxí «24J~etilFamin mi tetrahidrofuránban lévő 1,0 g (6.0 mmői) naft-2-ll-acetonitnlhez és 0,7 g (3,0 mmői) nikkel(ll)-klcnd-hexahidráthoz cseppenként hozzáadjuk 24,0 mi (24,0 mmól) borán-tetrahidrofurán-komplex 1 mól/l koncentrációjú tetrabldrofurános oldatát. 1 óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk. A bepárlásl maradékot szilikagélen 2 % ammónium-hídroxidot tartalmazó etíPacetát/metanol 8:2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A 18. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2~nafP1~iPetíl-amint is.
19. példa
5-Metánszulfonil-trtptamin
300 ml metanol/vfz 1:1 arányú elegyéhen 6,69 g (44,6 mmól) 2~(3~klőr-propií)~(1 ,3)~όΙοχο1όηί, 9,92 g (44,5 mmól) (4-metánszuíföniPfenií)~hidrazin-hidrok!oridot és 1,58 g (11,1 mmól) dínátnum-hidrcgén-foszfátot visszafolyató hűtő alatt forralunk 4,5 órán át, majd szobahőmérsékletre hűljük és bepároljuk. A maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oidatban oldjuk és dikiőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot séoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A bepárlási maradékot szilikagélen díkiór-metán/2 normál koncentrációjú metanolos ammónia oldat 84:16 arányú elegyével eiuálva kromatografáljuk, haiványbarna szilárd anyag alakjában megkapva a cím szerinti vegyületet. Op.: 134-138OC. TS (ACPI) m/e:
239 0V1+1). Eiemanalizis a CcHmH^OsS képletre számított: C: 55,44, Hí 5,92, M: 11,76 %; tatait: C: 55,33, H: 5,97, Mi 11,48 %.
20. példa
Ν4ΒΓ6-8νΙοχ»^3^οηΟ-246“ΜάΓ“1Η3ΐη€ΐοΡ3-ίΙΜ<Η“ΒΓη1η
1,2 g (5 34 mmól) dí-terc-butil~díkarbonátot, 868,4 mg (4,45 mmól) 5-k!őr~trípta~ mint és 598.2 mg náfrium-hldrogén-karbonátot 50 ml dioxánban szobahőmérsékleten kevertetünk 15 órán át, majd bepároljúk, a maradékot víz és díklór-metán között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljúk, sárga olaj alakjában megkapva a cím szerinti vegyületet.
21Á példa ml vízmentes tetrahidrofuránban lévő 1,3 g (4,41 mmól) N-terc-butoxi-karbonll)~2~(8~klór~1 H-indoí~3-ií)~etíí~amínt cseppenként hozzáadunk 1,0 g (26,5 mmól) lítíum-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült, jeges fürdőben lehűtött szuszpenziójához. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 15 órán át kevertetjűk. 100 ml telített nátrlum-szulfát-oidatot adunk a reakciökeverékhez, 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjűk, majd szívatással szűrjük. A osapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, a szürietet és a mosófolyadékot bepároljuk, A bepárlási maradékot szilikagélen diklór-rnetán/2 normál koncentrációjú metanolos ammónia oldat 84:16 arányú elegyével eiuálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. TS (ACPI) m/e: 209,0 (W-1).
21B példa
510 ml etanolban 5,00 g (25,50 mmól) ő-brórn-lndolt és 1,47 g (1,28 mmő Pd(Ph3p)/.~t 30 percen át állni hagyunk, majd 153 ml etanolban 5,35 g (38,26 mmól) 4snzol-bőrsavat adunk hozzá. Ezt kővetően 255 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatot adunk a reakcíökeverékhez és visszafoíyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A szobahőmérsékletre hűtött reakoiőkeveréket 250 ml telített nátríum-kíoríd-oldathoz öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etii-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároijuk. A bepárlási maradékot szilikagélen etil-scetát/hexán 10:9 arányú elegyéveí eiuálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. öp.: 84-89°.
TS (ACPI) m/e: 212,0 (tvHI). Elemanalizis a Ci-jHioFN képletre számított: C: 79,50, H: 4,47, N: 6,63 %: talált; C: 79,33, H: 4,92, N: 6,64 %,
A 21. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyüieteket:
a) 5-feníl~ÍW~índoí, op.: 71-74°C. TS (ACPI) m/e; 194,0 (M-M). Elemanalizis a CuMnN képletre számított: 87,01, R: 5,74, M: 7,25 %: talált: C: 86,67, H: 5,82, N:
7,31 %.
b) 4-fénil-fenetii-smin-hidroklorid (azza kromatografáláshoz dlklór-metán/2 normál
, hogy a szilikagélen történő metanolos ammónia oldat
90:1 Ö arányú elegyét használjuk. A hidrokíorídsőí etil-acetátban állítjuk elő.
TS (ACPI) m/e: 198,1 (M+1). Elemanalizis a CnH^CIN képletre számított: C: 71,94, Hí 6,90, Ni 5,99 %: talált: G: 71,66, H: 6,90, N: 5,94 %..
7-Ciano-1H-Indoi es ml 1-meti!-2-p1rretidinben 4,72 g (24,0 romol) 7-brőm-indolt és 4,30 g (48,1 romól) 1~roetíl~2~pirroíidint 200öC hőmérsékleten melegítünk, 2,5 óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjuk és 200 ml víz/etil-aeeiát 1:1 arányú keveréket adunk hozzá, egy szilárd terméket nyerve, A keveréket celiten átszűrjük, a kiszűrt anyagot etil-acetátta! extraháljuk, az egyesítet szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, A bepárlási maradékot hexán/etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva kromatograíáljuk, 1,87 g cím szerinti vegyületet nyerve sárga szilárd anyag alakjában.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d«): 6,64-6,66 (m, 1H), 7,17 (t IH, J = 7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, IH), 7,94 (d, 1H), J 8,0 Hz), 12,03 (széles 1H).
23. példa
3«Formjl-5-clano-ÍH-indeí
11,76 g (76,67 mmól) foszfor-oxi-kíoridot cseppenként hozzáadunk 24,3 ml dimetíl-formamidhoz, a hőmérsékletet 1Ö°C alatt tartva. Á reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percen át kevertetjük, majd 10,00 g (70,34 mmól) 5-ciano-indol 30 ml dimetll-formamidban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá, a reakciókeverék hőmérsékletét 35°C alatt tartva. 1 éra múlva a reakciókeveréket 300 ml jeges vízhez öntjük és kevertetés mellett 54 ml 5 normál nátríum-hidroxid-oídatot adunk hozzá. Ezt kővetően további 19,7 ml 5 normál nátnum-hídroxid-oldatot adunk lassan a reakciókeverékhez, majd 1 percre 90°C hőmérsékletre melegítjük és ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, egy csapadékot nyerve. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, megkapva a oím szerinti vegyületet. Op.: 248~25G°C.
TS (ACPI) m/e: 171,0 (MM). Elemanalízís a CwHeNgO képletre számított: C: 70,56, H: 3,55, N; 18,46 %: talált: C: 70,41, H; 3,53, N: 18,33 %,
A 23. példában leirtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyüieteket:
á) 3-forrníl-5-(4-t1uor-feníi)-1H-indol; op.: 215-217*0. TS (ACPI) m/e: 239,1 (ΚΉ1).
Eíemanalízis a Ci$HtoFNÖ számított: C: 75,30, H: 4,21, N: 5.89 %; tatáit: C:
79,94, H: 4,17, N: 5,84 %,
b) S-formii-S-fenlP a ChsHnNaO képletre ; op.: > 250°, TS (ACPI) m/e: 222,1 (M+1), Eíemanalízis : C; 81,43, H: 5,01, H: 6,33 %: téléit: C: 81,04, H: 5,05,
N: 6,36 %,
c) 3-tdrmii-6-metíl-1 H-indol: op.: 178-130°. TS (ACPI) m/e: 159,9 (M+1). Elemanalizls a C-íöHsNO képletre számított: C; 75,45, H: 5,70, N: 8,80 %; talált: C: 75,80, H: 5,78, N: 8.97 %,
d) 3-formll~6~oíano-1 H-indol; op.: 24843. TS (ACPI) m/e: 171,0 (M+1). Eíemanalízis a CioHshbQ képletre számított: C: 70.58, H: 3,55, N: 16,48 %; talált: C; 70,51, H- 3,59,
N; 18,40 %. és
e) 3-formil-6-tdt1uor-metoxi~1H-indol: op.: 183-192’C. TS (ACPI) m/e: 230,0 (M+t). Eíemanalízis a CtoHeFsNOs képtette számított: C: 52,4, H: 2,84, N: 8,11 %; talált: C: 52,31, H: 2,61, N: 6,09 %.
f) 3-fermif-7-cíano-1 H-indol; 1 H-NMR (300 MHz, DM$Ö-d6)sS: 7,41 (t, IH. 3 = 7,8 Hz), 7,80-7,82 (m, IH), 8,42-8.50 (m,2H), 10,02 (s, 1H), 13,06 (széles, 1H),
g) 3-formil-8-brom~1 Η-índol; op.: 197-200°C. Eíemanalízis a CsHsBrNO képletre számított: 48,25, H: 2,70, N: 6,25 %; talált: C: 47,87, H: 2,68, N: 6,17 %.
h) 3-fermH~7~iuor-1 H-índol; op,: 211-214°C, TS (ACPI) m/e: 163,9 (M+1). Elemanalízis a CsKsFNO képletre számított: C; 66,26, H: 3,71, N: 8,59 %; talált: C: 86,12, H: 3,87, N: 8,58 %.
25. példa
342~RlfrO”¥Ímö“5~ctanO“1R4ndcÍ
880 ml nitro-metánban 10,80 g (83,32 mmól) 3-formli~5-dano-lH-indolt és 10,80 g ammónium-acetátd 9O':,C hőmérsékleten melegítünk 2 órán át, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtve csapadékot nyerünk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, a kiszűrt anyagot 500 ml metanol/víz 1:1 arányú elegyével mossuk, szárítjuk, megkapva a dm szerinti vegyületet. öp.: 247-251 “C. TS (ACPI) m/e: 214,0 (M+1),
A 25 példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket: aj 3-(2-nltro-vmil)~5-(4-íluor-feni!)-1H-!ndol; op.: 217~220*C, TS (ACPI) m/e: 232,2 (M+1). Eíemanaíízis a Ον,ΗκιΡΝ^Οζ képletre számított: C: 88,08, H: 3,93, N: 9,92 talált O: 67,73, H; 3,92, N: 9,73 %,
b) 3-(2-nítro-vínii)-5-fenii-1H-indoí TS (ACPI) m/e: 285,1 (M+T), ej 3-(2~nltro~vinil)-6-metíl-1 H-indol; TS (ACPI) m/e: 203,1 (M+1),
d) 3-(2-nltro-fenil)-8CÍano~1H-lndol; op.: > 25Ö°C, TS (ACPI) m/e: 212,0 (M-1). Eíemanaíízis a C11H7N3Ö2 képletre számított; C: 81,97, H: 3,31, N: 19,71 %; talált; C: 82,09, H; 3,34, N: 20,08 % és
e) 3-(2-nltro-vlni!)-6-tnf!uor-metoxi-1H-índot op.: 13S-154OC. TS (ACPI) m/e: 273,0 (M+1).
f) 3-(2-nítro-vlnil)~8~fenoxi“1H-indol: Ή-NMR (DMSO-de): 12,1 (s,1H), 8,33-8,34 (d, IH), 8,20-8,19 (m, 1H), 3,01-7,97 (m,2 H), 7,39-7,38 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 8,95-8,92 (m, 1H),
g) 3~(2~nltro-vinil)-8-(pírldln-3-ll-oxíj~1 H-indoi; 1SMS: 282 (M+1). Ή-NMR (DMSOd6): 9,5 (széles s, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H),7,797,78 (m, 1H),7,55-7,53 (rn, TH), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, IH),
h) 3-(2-nitro-viml)-7-ciano-1 H-sndol ’«« (300 MHz, CDCb), $: 7,36 (t, 1H, d “
7,7 Hz), 7,78 (d, IH, d = 7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H). TS (elektrospray) m/e: 212,'
í) 3-(2-nitro~vinll}-8~bróm~1H-indöl: op.: 210*C (bomlik). Elemanalízis a CwH/BrNsOg képletre számított C: 44,97, H: 2,64, N: 10,49 %; talált: 44,62, H: 2,70, N: 10,49
j) 3-(2-nitro-vinil)-7-fluor-1H-indol; op.: 178~180<;C. TS (ACPI) m/e: 207,1 (M-M). Elemanalízis a CwHzFNaO? képletre számított: C: 58,28, H: 8,42, N: 13,59 %: talált: C: 53,01, H: 3,31, N: 13,26 %.
26, példa
3-Í212,68 g (69,5 mmél) 3-(2-nitro~vinil)»5-clano-1 H-sndol 800 ml metanol/dimetil-íormamid 1:1 arányú eí készült, jeges
25,85 g (873 mmől) nátrium-bór-hidridet 1,5 óra múlva 800 ml sóoldatot adunk a reakes a at be 5 normál sósavol kenteit nyomáson eltávolítjuk a metanolt, a maradékot diklór-metánnal extraháfiuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát feleit szárítjuk és bepároljuk. A bepádási maradékot sziükagélen dlklőr-metánnal eluálva kromatografáljuk, majd bepároljuk, megkapva színtelen prizmás kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet Op.: 132-13873. TS (ACPI) m/e: 215,0 (M-H). Elemanalízis a CoHsNsO? képletre számított: C: 81,39, H: 4,22, N:. 19,52 %: talált: C: 81,09, H: 4,10, N: 19,16%.
A 28. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
a) 3-(2-nítro-etil)-7-cianc-índoí. 1H~NMR (300 MHz. DMSO~ds): 3,39 (t, 2H, J ~ 6,9
Hz), 4,87 (t, 2H, J “ 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J ~ 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, 3 = 7,4
Hz, 7,99 (d, IH, J ™ 7,9 Hz), 11,98 (széles, IH). TS (etektrospray) m/e; 214,1 (M-1).
18,22 g (248,1 mmói) cinkport négy adagban hozzáadunk 300 ml 2 normái sósavoldathoz, majd cseppenként 2,25 g (10,5 mmói) 3-(2-nitro-etíl)-5-clano-1H-indol 300,0 ml metanolban készült oldatát adjuk hozzá, majd a reakciőkeveréket viss^afolyatö hütő alatt forraljuk 2,5 órán át. A reakciőkeveréket szobahőmérsékletre hütjük és a kémhatását 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH ~ 11 értékre állítjuk be, majd eelíten szűrjük, vízzel mossuk, és a szürletet diklór-metánnai extráháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. Op.: 102-105°C. TS (ACPI) m/e: 186,0 (M+1). Elemanalízis a C^H-’Ns képletre számított: C: 71,33, H: 5,99, N: 22,69 %: talált: C:
71,03, H: 5,91, N: 22,64 %.
A 27. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) 3-(2~amino-etll)-7-oiano-1H“indol, ’H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,76-2,82 (m, 4H). 7,15 (t IH, 3 = 7,6 Hz),7,31 (s, 1H),7,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (széles, IH). TS (eiéktrospray) m/e: 188,1 (M+1), 184,1 (M-1),
b) 6-bróm-tnptamin; op.: 114-116°C. Elemanaiízis a CioHnBrNs képletre számított: C: 50,23, H: 4,64, N: 11,72 %; talált: C: 49,96, H: 4,49, N: 11,47 %.
28, példa
N-terc-Butoxl· ml tetrahidrofuránban di-terc-butii-dikarbonátot, 1,33 g (7,15 mmói) 5-ciano~
-tríptamint és 4,2 ml 2 normál nátrium-hidroxíd-oidatot szobahőmérsékleten reagálta73 tünk 3 órán át, majd a reakciókeveréket bepároljuk, A bepárlásl maradékot vízben oldjuk, az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldiatfal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen diklór-metán/2 normál metanolos aromonium-oídal 97:3 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületef. Op.: 129-132*0.
TS (ACPI) m/e; 236,2 (M*1). Elemanaíízis a ChsH<sN3Ö2 képletre számított; C; 67,35, H: 6,71, H: 14,73 %; talált: C: 67,16, H; 6,63, N: 14,46 %.
A 23, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a következő vegyűletet ís:
a) N-terc~butoxí-karböniS-2-(6-C!anG~1H-indol-3-il)-etil-aroln.
29, példa
3,53 g nátrlum-hidroxídof 64,0 ml vízben oldunk és az oldatot jeges fürdőben 5CC kerüli hőmérsékletre hűtjük, Ehhez a lehűtött oldathoz hozzáadjuk 1,35 g (6,50 mmól) N-terc-butoxi-karbonll-2(5-csano-1H-índoi-3-íí)-efil-amln 128,0 ml etanoiban készült oldatát, majd az oldatot 5ÜC hőmérséklet alatt tartva eseppenként hozzáadunk
6,4 mi 30 %-os peroxidot 30 perc múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 22 őre múlva a peroxid felesleget 45,0 ml 20 %-os náfrium-hidrogén-szuífít-oldat kevertetés mellett: hozzáadásával elbontjuk, 30 perc múlva a reakciőkeverékből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt, a maradékot etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátnum-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlásl maradékot díklór-metán/2 normál metanolos ammóníum-oldat 96:4 arányú eiegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet. Op.: 65-68*0. TS (ACPI:) m/e; 304,2 (M+1). Elemanaíízis a CisHs-sNsOs képletre számított: C: 63,35, H: 6,98, Η: 13,35 talált: C: 63,26, H: 6,99, H: 13,71 %.
A 28. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk aló a következő vegyületet Is: a) N-terc-butoxi-kasboníl^-íe-amlno-IH-mdoi-S-lij-etíl-amin. TS (ACPI) m/e:
302,3 M-1).
30. példa
5“Amldo4nptamm
1,83 g (8,04 mmól) Ν-ίθΓθ~όοίοχ1^θΓ0οηΐΙ-2-(δ-θΓηΜο-1Η-1ηόοΙ“3-ίΙ)-ο1Ι4οηιίηΙ 25.0 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 7,5 ml 4 mól/l koncentrációjú dioxános sósavoldatot. 18 óra múlva a szilárd terméket szűréssel öszszogyűjtjük, dletil-éterrel mossuk és szántjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet hídrokiorid alakjában. Op.: 169-173OC. TS (ACPI) m/e: 204,1 (M*T).
A 30. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületet is:
a) 8-amido-tríptamín; op.: 169~173OC. TS (ACPI) m/e: 204,1 (M+1).
5»{4>RyoHenHHnfitamln
70,0 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 2,66 g (70,17 mmöl) lítium-aíumínium-hidridet, és a jeges hütofűrdőben lehűtött szuszpenzíőhoz 3,30 g (11,69 mmol) 5-(4-fluor-fen?l)'3~(2-nítrö-vínil)~1H-indol 30,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakciókeveréket 1 órán át visszaíolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve 15 órán át kevertetjük. 100 ml nátrium-szulfát telített oldat hozzáadásával és szobahőmérsékleten való kevertetésével a reakciót kioltjuk, 1 óra múlva a reakclókeveréket szűrjük, a kivált csapadékot tetrahidrofuránban áztatjuk, és a szűríetet bepároljuk. A bepáriás! maradékot szillkagélen dlklór-metán/2 normál metanoíos ammónium-hídroxid 80:20 arányú elegyévei eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. Dieti i-éterben előállítjuk a hídrokloridsót. Op.: > 250°C, T8 (ACPI) m/e: 256,0 (M+1). Elemanalízis a leire számított: C: 66,09, H: 5.55, N: 9,63 %; talált: C: 65,78, H; 5,
Ν: 9,58 %
A 32. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 5-feníl~thpiamín: op.: 244-246*C. TS (ACPI) m/e: 237,1 (M+1), Elemanaíizis a CibHr/CINs képletre számított: C: 70,44, H: 8,28, N: 10,27 %; talált: C: 70,75, H: 8,33, N: 10,27 % (hidroklorídként kinyerve),
b) 6-metil-trlptamín; op.: 139-141*0. TS (ACPI) m/e: 175,0 (M+1). Elemanalízis a ΟηΗΛ képletre számított: C: 75,82, Hí 8,10, N: 18,08 %; talált: G: 76.05, H; 8,26, N; 16,12%.
c) 6-frifluor-metoxi-friptamin. TS (ACPI) m/e: 245,0 (MH). Elemanalízis a CnHnF3N2O képletre számított: C: 54,10, H: 4,54, M: 11,47 %; talált: C; 53,92, H; 4,50,
N: 11.06%.
d) 7-fiuor~triptamin. TS (ACPI) m/e: 179,0 (M+1), Elemanaíizis a CioHnEHa képletre számított: C: 87,40, H: 5,22, N: 15,72 %; talált: C; 87,06, H: 8,11, N; 15,48 %.
6>Οοχ|-Κ8φόη1>>ΐΗ“|η<ίο1
110 ml etanolban lévő 6-karboxi-1H-indol 5*C hőmérsékletre hütünk és a reakciókeverék hőmérsékletét 1ö*C alatt tartva, cseppenként hozzáadunk 11.08 ml 98 %os kénsavat. A reakcíókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízhez öntjük. A reakciókeverék kémhatását pH ~ 9 értékre állítjuk be, majd etíl-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot sóoidattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijük. A bepárlási maradékot szlííkagélen kloroformmal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. Op.; 72-75*C. TS (ACPI) m/e: 169,9 (M+1).
10,0 ml tetrahldrofuránban 1,93 g (16,58 mmól) 1~dimetíl~amíno~2-nitro-etílént addig kevertetünk, amíg fel nem oldódik. Az oldathoz hozzáadunk 3,14 g (16,58 mmol) ö-efoxi-karbonií-IR-indoít, és a reakoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd jeges vízhez öntjük és etil-acetattal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot meleg etanolban kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet sötétsárga por alakjában.
Op.: 241 °C. TS (ACPI) m/e: 261,1 (ΜΉ). Elemanalízis a képletre számított: C: 60,00, H: 4,65, hl: 10,76 %: talált: C; 59,99, H: 4,63, N: 10,59 %.
100 ml tetrahídrofurán/metanol 9:1 arányú elegyében 4,0 g (15,37 mmól) 3-(2~nííro~vlnü)-8-etoxl-karbonlí~1H-indoít és 726,7 mg (19,21 mmól) nátnum-bór-hídridef szobahőmérsékleten kevertetünk 1,5 órán át, majd bepároljuk. A maradékot sóoldat és etil-acetát között megoszlatjuk, sóoldattal mossuk, az egyes tett szerves fázist nátrlum-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, sárga port alakjában megkapva a cím szerinti vegyületet. Op.: 124-127*0. TS (ACPI) m/e; 263,0 (M+1). Elemanalízis a C13H14N2O4 képletre számított; C; 53,54, H; 5,38, N: 10,08 %; talált: C: 59,40, H: 5,36, N; 10,53 %.
A 35. példában leírtakhoz hasonló módon állítíuk elő az alábbi vegyületeket Is;
a) 3~(2~nltro-etí!)~8~cíano-1H~índöi; m/e: 241,1 (M-1). Elemanalízis a C15H3N3O2 képletre számított: C: 61,39, H; 4,22, N: 19,52 %; talált; C; 61,05, H: 4,09, N; 19,19 %.
b) 3-(2-nítro-etíi)-6-bróm-1 H-indol,
c) 3”(2-nifrO”etsl)-5~metánszulfonil-1H-índol; op.; 182-054°C. TS (ACPI) m/e: 263,1 (M+1),
d) 3-(2-nltro-etll)-6-benzolszulfoníl-1H-indol (eltérés; 75 ml THF-t használunk).
36. példa
6«Etoxi»kafbonil4rfetamm
100 mi etii-acetáthoz. hozzáadunk 440 mg platina-oxidot és 3 55 g (13,54 mmól)
3-(2-nitro-etil)-6-etoxí-karbonil-1H-indoít A keveréket 60 psi (410 kPa) nyomású hídragéngázban hidrogénezzük szobahőmérsékleten. 4 óra múlva a reakciókeveréket celiten átszűrjük, a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéíen díklór~metán/2 normál koncentrációjú metanolos ammónium-oldat 85:15 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyülefet szennyes fehér por alakjában. Op.: 127-13TC. TS (ACPI) m/e: 233,0 (M+1). Elemanaíízis a Cighhehfeös képletre számított: C: 67,22, H: 6,94, N: 12,06 %; talált: C: 66,87, H: 6,86, N: 11,86
A 36. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 6-cíano-i.ríptamín; op.: 144-147*. TS (ACPI) m/e: 188,0 (M+1). Elemanaíízis a C11H11N3 képletre számított: C: 71,33, H: 5,99, N: 22,69 %; talált: C: 71,10, H: 5,89, N: 22,36 %,
b) 6~metánszulfonil-triptamín; op.: 159-153°C. TS (ACPI) m/e: 239,1 (M+1). Elemanalízis a CnHiáNsOaS képletre számított: C: 55,44, H: 5,92, N: 11,78 %: talált: C: 55,12, H; 5,82, N: 11,97%,
c) 8-benzolszulfonil-tnptamin; op.: 189-172aC. TS (ACPI) m/e: 301.0 (M+1).
6~ΤΓ|ίΙυοΓ»ιηοΐοχΜΗ-ίηόοΙ
30,9 ml 96 %-os kénsavban lévő 5,44 g (30,87 mmöl) 1-metií-4-~trifíuor~metoxi~ -benzolhoz 0°C hőmérsékleten eseppenként hozzáadunk 2,06 g (32,72 mmél) füstölgő salétromsavat, a reakciőkeverék hőmérsékletét 1ÖÖC alatt tartva. Amikor az adagolás teljes, a reakciókeverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, A reakciókeveréket jeges vízhez öntjük, díklór-metánnaí extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 78:25 arányú elegyével eluálva kromatografáijuk, megkapva az 1-metií-2-nitr0-4-tfifíuor-metoxí-benzoít TS (ACPI) m/e: 220,1 (M-1).
3,73 g (16,86 mmől) 1~metíí~2-nítro-4-trifluer-metexi~benzolt, 1,32 g (18,55 mmől) pirrolidínl, és 6,03 g (50,58 mmól) Ν,Ν-dímetíi-formamíd-dimetil-acetáít 35 ml vízmentes dímetil-formamldban 1Ö5°C hőmérsékleten melegítünk 18 órán át, majd csökkenteti nyomáson eltávolítjuk a dimetii-tőrmamsdot, egy olajos terméket nyerve. Az olajos termékhez etíl-aoetátot adunk, az oldatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, N,N-dÍmetií-2-(2-n?tro-4-trifíuor-meloxi-fenií)-víníl-amínhoz jutva.
4,64 g (16,8 mmől) N!N-dimetil“2-(2-nitro-4-tnt1uor-metoxi~feníl)-vinll-aminf 900 mg Raney-níkkel jelenlétében 100 ml etanolban hidrogénezünk szobahőmérsékleten 60 psl (410 kPa) nyomású hídrogéngázban, 18 óra múlva a reakciókeveréket cellien átszűrjük, a szűrietet bepároljuk, és a bepárlási maradékot szíiikagélen hexán/etil-acélát 30:70 arányú eíegyével eluálva kromatografáijuk, megkapva a elm szerinti vegyületet szennyes fehér per alakjában. Op..: 59*0. TS (ACPI) m/e: 200,0 (M-1).
39. példa ml díetit-éterben lévő 4,69 g (24,26 mmó0-2-fenil-feníí~acetonitrilhez cseppenként hozzáadjuk 2,76 g (72,81 mmól) tífíum-aiumíníum-hídríd 100 ml dletil-éterben készült, -10*C hőmérsékletű oldatát A reakoiókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át reagáltatjuk, majd 10 roi/mól telített náiríum-szulfát-oldatot adunk hozzá. Szűréssel eltávolítjuk a csapadékot, a szűrietet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Á bepárlási maradékot szilikagélen diklór-metán/2 normái metanolos ammóníum-oldat 95:5 elegyével eluáiva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűietet sárga olaj alakjában. Op.: 197-199*0. TS (ACPI) m/e: 198,1 Elemanalízis a CuK^CIN képletre számított: C: 71,94, H: 6.90, N: 5,99 %; talált: C: 72,15, H: 8,84, N: 6,09 %.
7-KlóMH-indel
A J. Meő. Chern., 33:2777 (1990)] cikkben leírt eljárás szerint 5,8 g (45,45 mmól) 2-klór-anilin 80 ml vízmentes toluolban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 50 ml 1 mól/í koncentrációjú díklőr-metános bőr-trikloríd-oldafhoz. Az adagolás után a reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd 45 perc alatt 13,72 g (11,53 ml, 181,8 mmól, 4 egyenértéktömeg) klór-acetonífrílt és (8,87 g 50 mmól, 1,1 egyenértéktömeg) alumínium-triklondot adunk öt egyenlő adagban hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hütő alatt körülbelül 65°C hőmérsékleten tartjuk. 8 óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük 16 órán át reagáltatjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és 81,4 ml 2 normál sósavöldatot adunk hozzá. A reakciókéváréket visszafölyató hűtő alatt forraljuk 45 percen át, jeges hűtöfűrdőve! lehűtjük, a kémhatását 2 normál nátríum-hsdroxiddal pH ~ 5 értékre állítjuk be, a hőmérsékletét 15°C alatt tartva. A reakcíőkeveréket válaszfőtöicsérbe visszük át, és a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázist 2x200 mi dlkiőr-metánnaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 1-(2~amino-3-klór~feníl)-2-klőr-etanont nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
7,0 g (34,30 mmól) 1-(2-amino-3-klör-fenil)-2-klőr-etanont 75 mi 10 %-os vizes
1,4-dioxánban oldunk, és az oldathoz óvatosan hozzáadunk 2,6 g (88,6 mmól) szilárd nátrium-bór-hídridet. A reakcíőkeveréket 4 órán át visszafölyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. 300 ml vízzel meghígltjuk és 2x200 ml dlkiór-metánnal extrahaljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna olajos terméket HPLC-vel tisztítjuk (szillkagélen, mozgófázis: 100 % hexán 50 % etii-acetát hexánban, 50 perc alatt), megkapva a olm szerinti vegyüietet barna olaj alakjában.
WNMR (300 MHz, DMSO-dg): 5,18 (m, IH), 5,39 (d, IH), 5,70 (széles s, 1H), 8,59 (f, 1H), 7,09 (m, 2H). TS (ES*) m/z: 154, 152 (M*H)1
A 40 példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyűletet is; a) 5~bróm~7~ -etíl-IH-índol. ’H-NMR (300 MHz. DMSO-dg): 1,26 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 8,41 (m, 1H), 7,02 (m, 1H17,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (széles s, IH). TS (ES*) m/z; 224,228 (M*H)1 Elemanallzls a CAoH-soBrN képletre számított: 53,80, H: 4,50, N: 8,25 %; talált: €·: 53,50, H: 4,34, N: 8,22 %,
42, példa
S-Trifiuef-roetiMHTndel
200 ml piridinben lévő 27,08 g (112,74 mmol) 2-bróm-5-trifluor-metll~fenil~amint jeges fürdőben lehűtünk, és az oldathoz hozzáadunk 18,35 g (189,11 mi, 1,5 egyenértéktömeg) etiS-kSőr-formláfot. A reakciókeveréket hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 óra múlva csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepáriási maradékot etH-acetát és víz keverékében oldjuk, a keveréket választótöicsére visszük át. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumoat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, N-(2-brőm~5~trifíuor~metíí~fenil)-karbaminsav-etií-észtert nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
A d. Org.. Chem.. 82:850 (1097) cikkben leírt eljárás szerint 34,33 g (110 mmói)
N~(2-bróm-5-trif1uor-met!l-feníl)-karb3míns3v-etíí-észterbői, 5,4 g (7,7 mmol) diklőr-bísz81 ~{trífensMoszfín)-paOádium{H)~hől és 1,47 g (7,7 mmői) réz(l}-jödidbóí álló sötét reakciókeveréket kétszer nitrogéngázzal telítünk, majd erőteljes kevertetés meiiett gyorsan hozzáadunk 1S,21 g (166 mmól, 23,32 mi) (trimetíl-szilíb-acetííént A reakciókeveréket 80X hőmérsékleten melegítjük mindaddig, amíg a vékonyrétegkrómatográfiás vizsgálat szerint valamennyi kiindulás; anyag el nem tűnik a reakciókeverékbői. Ezután vizet és éíil-acétátót adunk a reakciókeverékhez, celiten átszűrjük és a szörletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot bepárolva, egy sötétbarna olajos terméket nyerünk. Ezt az olajos terméket szilikagélen abszorbeáljuk, majd egy rövid szílíkagéíoszíopra visszük, amit hexánnal ekvilibráltunk, Áz oszlopot 2 liter hexánnal mossuk, és az eiúcíői 1 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal hajtjuk végre. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 5-trifluor-metiS~2-(tfimeiií-sziíanil-etiml)~feníl~amínt nyerve vöröses-barna olaj alakjában. TS () m/z: 330 (kUH)O
200 ml etanolhoz óvatosan hozzáadunk 10,33 g (270,3 mmól, 4 egyenértéktömeg) náirium-hldridet (60 %-os szuszpenziő olajban). Ezt lehűtve erőteljes kevertetés mellett hozzáadjuk 22,3 g (67,7 mmői) 5-trifluor-meííi~2-(thmetil-szilaníl~efinil)-feníP -amin 400 ml etanolban készült oldatához, 2 óra múlva a reakciókeveréket vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk 4 órán át, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanoit, és a maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattaí mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, sötét, olajos terméket nyerne. Az olajos termeket szilikagélen adszorbeáltatjuk, majd rövid szílíkagéíoszíopra visszük. A termexat 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, sötétbarna olajos terméket nyerve. Ezt a terméket HPLC-vel tisztítjuk (szilikagéioszlop), a gradiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát tartalmat 1 %-ról 15 %-ra emelve. A terméket tartalmazó Frakciókat egyesítjük, bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet narancssárga szilárd anyag alakjában. 1H~NMR (300 MHz, DMSO-ds): 6,58 (m, 1H), '7,28 (m, 1H),
7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (széles s, 1H). TS (Ek) m/z: 185 (M+).
A 42. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is: a) 5-izopropii
-IH-indol TS (£S6+) m/z; 160 (ES) m/z: 158 (M-H').
e-Fluor-S-metoxi-IH-mdol
Egy gőmbíombíkban lévő tömény kénsavhoz 24 ml füstölgő salétromsavat adunk. Pipettán keresztül erőteljes kevertetés mellett 20 g (104 mmól) 3,4-difluorbróm-benzolt adunk cseppenként a savhoz. A reakciőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd jeges vízhez öntjük és 2x250 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 1~hföm~4,5-'difluon2-níírc~benzolt nyerve halványsárga olaj alakjában.
1,2 egyenértéktömeg nátnum-metoxid metanolban készült oldatához hozzá» adunk 24 g (100 mmól) 1-brőm-4,5-difluor-2-nltro-benzolt. A reakciőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben hígítjuk 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát lelett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 1 -brcm-4-fluor-5-metoxi-2-nltro~benzolt nyerve sárga szilárd anyag alakjában.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,99 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7,83 (d, 1M). TS (FD+) m/z: 243, 251 (M+). Elemanalizis a CyHsBrFNOs képletre számított: C: 33,63, H: 2,02, N: 5,60 %; talált: C: 33,79, H: 1,98, N: 5,62 %.
20,5 g (82 mmól) 1-bróm-4-fluor-5-metoxi-2-nitro-benzolt platlna/szén (szulfidált) szürietet bepároljuk, 2-bröm~5-fluor-4-metoxí-aníllnt nyerve barna szilárd anyag alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
A 2-brőm-5-íluor~4~metexl~anílint alkalmazva, a 42. példában leírtak szerint nyerjük az N~(2-hróm~5~fluor-4~metexí-feníl)-karbaminsav~etn-észter barna szilárd anyag alakjában. 1H-NMR (300 HHz, CDCh): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H). 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, IH), 7,9? (széles d, 1H). TS <FD*} m/z: 291,293 (M+);
az N-(5-flü0f~4-m;etöxF2-trimetil-Szílánil-etíníÍ~fénil)-karbaminsav-etíi-észterí sárga, szilárd anyag alakjában; TS (ES+) m/z: 310 (M+H)*; (ES~) m/z: 303 (M-H)';
és a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. 1 H-NMR (300 MHz, CDCis):
3,93 (s, 3H), 3,48 (rn, 1Ή), 7,15 (m, 3H), 8,11 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z: 168 (M+H)7 (ES-) m/z: 184 (M-H)'. Eiemanalizis a CgHgFNÖ képletre számított: C: 65,45, H: 4,88, Ni 8,48 %: talált: C: 65,17, H: 4,97, N: 8,70 %.
5,6^ifluoMH4ndo$
2-bróm~4,5-dífluor-aniiint használva, a 42. példában leírtak szerint kapjuk az N-(2-bróm-4,5~dlt1uor-téníi)-karhaminssv~etii~észtert, ebből az N-(4,5~difluor~2~trimetíl· -szílanil-etínil-feniO-karbaminsav-etíl-észtert és ebből a cím szennti vegyüleíet narancssárga szilárd anyag alakjában. ^H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 6,43 (m, IH), 7,38 (m, 2H), 7,50 (rn, IH), 11,25 széles s, IH). TS (ES-) m/z: 152 (M-H)', Eiemanalizis a CsHsFsN képletre számított: C; 62,75, H: 3,29, N: 9,15 %; talált; C: 62,41, H: 3,12, N:
8,98 %.
48, példa
5-Trifluor-metoxM Kendet
A 42. példában leírtak szerint alkalmazott módszerrel és 2-brőm-4~(trifluor-metoxi)-anílín felhasználásával N~(2~bróm-4-tnfluor~metoxi-fensl)-karbaminsav~etil· -észtért;
1H-NMR (300 MHz, CDCIs): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, IH), 7,41 (m, 1H),
8,20 (d, 1H). TS (ES-) m/z: 326, 328 (M-H)'; eíemanauzss a CiöH9BrF3NO3 képletre számítva: 36,6096, H: 2,7650, N: 4,2692 %; talált: C: 36.50, H: 2,67, N: 3,87
Ν-(44π5ΰθΓ-ΓΏβίοχΙ-·2-·'ΙπΓηΘΐ:Ν~32ίΐ3η!ΐ-©ΙοΙ·Γ6ΓΗ)~Κ3ΓΡ3ΓηΙη53ν~θ6Ι~05ζΐΘό és ebből a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, az utóbbit sárga olaj alakjában. TS (ES-) m/z: 200 (M-H);
4-iFeníMR-h
A cím szerinti vegyületet 4-bróm~indolhöl állítjuk elő a Carrera és Sheppard, Synlett., 93-94 (1994) cikkben leírt módszere szerint.
1H-NMR (300 MHz, DMSOefe): 6,56 (m, IH), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z: 194 (M+H)3 (ES-) m/z: 192 (M-Hy,
48. példa (2-Rrtro-5-fnfluer-meWfenil)~acetemttd
A cim szerinti vegyületet 15 g (78,49 mmől) 4-nitro-benzotrifluoridból állítjuk elő a Liebigs Ann. Chem , 203-208 (1988) cikkben leírt módszer szerint. TS (ES-) m/z: 229 (M-H)'.
49, példa
5-T nfluor-metH-1 R-indcl
A cím szerinti vegyületet, mint fehér szilárd anyagot (2-nifro-5-tri0uor~metiÍ-fenil)-aoetoniírilbőí állítjuk elő a Lleblgs Ann. Chem., 203-208 (1988) cikkben leírt módszer szerint Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds); 6,60 (ro, IH), 7,36 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,57 (ro, 1H), 7,94 (ro, IH), 11,51 (széles s, 1H). TS (ES-) m/z: 184 (M-H}’.
50. példa
3-FormI H-metexM H-mdol
Jeges fürdőben lehűtött, erőteljesen kevertetett dlmetll-formamidhoz hozzáadunk 1,1 egyenértékiőmeg foszíonoxi-kloridot, A reakciókeveréket jeges fürdőben kevertetjük még 10 percen át, majd erőteljes kevertetés mellett vízmentes dimetll-forroaroldban oldva 5 g 4-metoxí-l H-Indoit adunk hozzá. A reakciókeveréket 0cC hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 árán át Erőteljes kevertetés mellett óvatosan 4 egyenértéktömeg 2 normái náthum-hidroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, 80!'C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és hideg vízhez öntjük erőteljes kevertetés közben. A kivált szilárd: anyagot szűréssel kinyerjük és száriíókamrában szobahőmérsékleten szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyüfetet. A kiszűrt anyagot megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumof Sö %-os sóoldattal mossuk. Az összegyűjtött szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet haiványvoros szilárd anyag alakjában. A ciro szerinti vegyüiet összhozama: 5.44 g, TS (ES*) m/z: 175 (M*H)\ 160 (M-CHsf; (ES-) m/z; 174 (M-H}\
Az 50 példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket ís:
a) 3~formíl~8~metoxí-1 H-lndol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds); 3,79 (s, 3H), 6,85 (dd, IH), 6,98 (m, 1Ή), 7,92 (d, 1H),
8,15 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 11,92 (széles s, IH). TS (ES+) m/z; 178 (M+H)*, (ES-) m/z; 174 (M-H)-,
b) 3-forroil~7-roetoxl~1 H-lndol
c) 3-Torml I ~4~ ki ör~ 1 H-indol
d) 3~formíl-S-k|ér~1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, IH), 8,33 (s, IH)
9,93 (s. 1H), 12,21 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 182, 180 (M*H)+, (ES-) m/z: 180 178 (M-H);
e) S-formll-Z-klór-t H-indol 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (szétes s IH), 9,95 (s, 1H), 12,54 (széles s, IH). TS (ES+) m/z: 182, 180 (M*H)1 (ES-) m/z 180,178 (M-H)',
f) 3-for m I1-4 -f I uo r-1 H~in do I 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 7,01 (m, IH), 7,24 (m, 1 H), 7,36 (d, 1H), 8,30 (s, 1H) 10,03 (d, 1H), 12,48 (széles s, IH). TS (ES*) m/z: 164 (M+HJ* (ES-) m/z: 162 (M-H),
g) 3-formií~5-metoxi-8-trlfSuo?'-metíi-1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 3,91 (s, 3H), 7.77 (dd, IH), 7,95 (széles s, IH), 8,42 (s 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (széles s, IH). TS (ES+) m/z: 244 (M*H)Í (ES-) m/z: 242 (M-H),
h) 3~formil-6-klór-5-metoxi-1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, IH), 7,71 (s, 1H), 8,28 (s, IH)
9,91 (s, IH), 12,08 (széles s, 1H) TS (ES*) m/z: 210, 212 (M*H)T (ES-) m/z: 208 210 (M-H)',
i) 3-formil~4-klor-5-metoxi-1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dő): 3,89 (s, 3H), 7,13 (dd, 1H), 7,47 (dd 1H), 8,23 (s, 1H)
10,5 (s, IH), 12,39 (széles s, IH). TS (ES*) m/z: 210, 212 (M*H)1 (ES-) m/z' 208 210 (M-H)·,
j) 3~formíl-6-trl8uor-metsl-1 H-indol
8?
Η-NMR {300 MHz, DMSO-ds): 7,52 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,51 (m, IH), 9,99 (s, 1H), 12,47 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 214 (Μ*Η)Τ (ES-) m/z: 212 (M-H)',
k) S-Tormü-S-metexl-S-metíl-l H-Indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-tíe): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,73 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 10,00 (s, IH), 11,85 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z; 190 (M*H)N (ES-) m/z; 188 (M-H),
l) S-formíl-ö-fluor-S-metoxi-l H~iodol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ck0: 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H),
9,39 (s, 1H), 12,03 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 194 (M*H)T (ES-) m/z: 192 (M-H);
m) 3-form I Í-5,6-d ifi uo r-1 H-i ?idol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 7,56 ím, IH), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, IH), 9,92 (s, 1H), 12,25 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 182 (M+H)4, (ES-) m/z; 180 (M-H),
n) 3-formil-8-klór-5-fluor-1 H-indöl
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-tíe): 7,72 (tí, 1H), 7,91 (tí, IH), 8,40 (s, 1H), 9,93 (s, IH),
12,29 (széles s, IH), TS (ES*) m/z; 198 (M*H); (ES-) m/z: 196 (M-H); ö) 3-förmH~5~tdílöor-metoxí~1 H-Indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,24 (m, IH), 7,61 (m, IH), 7,97 (széles s, TH), 8,42 (tí, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 230 (M*H)4, (ES-) m/z: 228 (M-H); Eiemanalizis a CioHeFsNOa képletre számított: 52,4138, H; 2,8391, N: 8,1122 %; talált: C: 52,70, H; 2,73, N: 6,13 %,
p) 3-formil-416-tíífluor-5-metöxi-1H~íntíö!
TS (ES*) m/z: 212 (M*H)\ (ES-) m/z. 210 (M-H);
q) 3-fermií-4-feniM H-Indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-tíe): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, IH), 7,48 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8 20 (széles s, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (széles s, IH). TS (ES*) m/z; 222 (M*H)T (ES-) m/z: 220 (M-H);
r) 3~form íi-8-fenl 1-1 K~í ndol
WMR (300 MHz, DMSO-de): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (ro, 1H),
3,33 (d, 1H), 9,96 (s, IH), 12,20 (széles s? IH), TS (ES+) m/z: 221 (M)T
M-IMMR (390 MHz, DMSO-d6): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (ro, 1H),7,94 (m, 1H), 3,22 (ro, -«Hl 9,90 (s, IH), 12,02 (széles s, 1H). TS (EST) m/z: 138 (HHH)\ (ES-) m/z: 183 (M-H),
t) 3-f0rmii-4,8-dífluor-5-metoxi»1 - metd-1 H-indol 1H-HMR (300 MHz, CDCb). 3,31 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (ro, 1H).. 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, IH). TS (ES*) m/z; 228 (ΜΑΗ)*és
u) 3-íörmii-4,6-dííiuor-1 -metii-1 H-Indo
M-HMR (300 MHz 9,93 (d,1H). TS( »ds): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m,1 H), 7,41 (rn, 1H), 8,32 (s, IH)
0,75 egyenértéknyi szil csökkentett nyomáson éltével mmől) 4-metoxí-1 H-indol-3
Miután a vé ammóníum-acetát (tolóéiban szárítjuk és a toluol! ), 20 egyenértéktömeg nítre-roetán és 5,4 g (30,82
Jeten reagáítatjuk.
vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakció közel it nyomáson bepároijuk A maradékot szillkagéien és 25 % acetont tartalmazó hexánnal eluálunk, rövid sziíikagéloszlop tetejére a sím szerinti vegyületet, amit további tisztítás nélkül használunk fel a kő
Az 51. példában leirtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyüieteket is:
a) 3-(2 nítro-víníl)-8-metexi-1 H-indo
b) 3-(2-nitro-vinil)-7-meloxí-1H~indo
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, IH), 6,85 (d, 1H),7,17 (t IH), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, IH), 12,40 (széles s, 1H). TS (ES-*-) m/z; 219 {M+H>; (ES-) m/z: 217 (M-H);
c) 3-(2-mtfö-vinil)-'4~kíéf-1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, BMSÖ-ds): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 20),7,51 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H),
8,92 (d, IH), 12,6 (széles s, 1H). TS (ES-) m/z: 221, 223 (M-H);
d) 3-(2-nttro-viníl)-6-klór-1 H-indo!
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 5,03 (m, IH), 7,22 (dd, 1H),7,5S (d, 1H), 8,03 (m, 2H),
8,38 (d, IH), 12,23 (széles s, 1H). TS (ES-) m/z: 223, 221 (M-H);
e) 3-(2-nítro-vlnil)~7~kíőr-1 H-indol
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d5): 7,23 (t, 1H),7,38 (d, IH), 7,97 (d, IH), 8,06 (d, 1H), 8,33 (széles s, IH), 8,40 (d, IH), 12,58 (széles s, 1H). (ES+) m/z: 225, 223 (M*H)1 (ES-) m/z: 223, 221 (M-H).
f) 3-(2-nitro-vinil)-4-fluor-lH-indol,
g) 3~(2-niírö-vinií)~5~metoxs~8Rrit1uof~metlí“1R-indol
TS (ES+) m/z: 286 (M*H)T (ES-) m/z: 285 (M-H);
h) 3-(2-ní1:ro-vmil)-6~kloF-5-mefoxÍ-TH-indoÍ,
i) 3-(2-nitro-vinil)-4~klőr-5-metoxi-1 H-indoi
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, IH), 8,08 (d, IH), 12,42 (széles s, 1H). TS (ES-) m/z: 151,153 (M-H);
j) 3-(2-nitro-viníl)-6~trSfluor-metlM H-indol
TS (ES*) m/z; 257 (M*H)R (ES-) m/z 255 (M-H);
k) 3~{2~nftro~vÍni!)-5-metoxí-2-metíi~1 H-indol (300 MHz, Dl
2,58 (s, 3H), 3,84 <sf 3H), 6,82 (m, IH), 7,28 (m, 2H),
7,89 (d, 1H), 8,29 (d, IH). 12,14 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 233 (M+H)\ (ES·) m/z: 231 (M-H),
n)
q)
r)
s)
-vin!Í)-6-fiuor-5-metöXí-1H-sndo 3-(2-nítfö-vinít)~Ss 6-őlf Suor-1 H-lndol,
3~(2~n Itro-vinil }~8~klór-5~íluor~ 1 H-indol, 3-(2~nítro-vinil)-5-tnfíuor-metoxi-1H-indol, 3~(2~n slro-vi n íl )~4,8-d if I uo r-5-metoxi-1Η - In d o 3~(2“nítro~v!nílp
3-(2-n ít ro-vsn sl )~6~fe η í l~ 1 H-indo I, 3-(2-nstro-vinsl)-5~szopropil-1 H-indol,
3-í 2-nifro-vinil)-4,6-dífiuor-5-metoxi-1 -metil-1 H-indol
IMR (300 MHz, DMSO-de): 3,82 (t, 3H), 3,92 ís, 3H), (m, 2H). TS (ES*) m/z: 289 (M*H)+ és
3~(2~nitro-vsnsl}~4,8~dsfksor~1 -metlMH-lndoí.
,53 (m, 1H), 7,84 (m
4-BetoxíVizmentes tetrahidrofuránban lévő 6,78 g (178,74 mmöl, 6 egyenértéktömeg) iitium-alumlnium-hidhdhez erőteljes kevertetés mellett eseppenként hozzáadjuk 8,5 g (29,79 mmól) 3-(2-nítro-vsnsl)-4-metoxl-1H-indol vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatét. Az adagolás befejezésével a reakolőkeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 18 órán át kevertetjük. A reakciókeverékhez litium-alumsnium-hldrid feleslegét adjuk Az eljárást a J. Med. Chem., 38:2050 (1995) cikkben leírtak szerint hajtjuk végre. A szuszpenzlőt celíten átszűrjük, a ceíitet etíl-acetátban áztatjuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási ma91 radékot szilikagélen 1 liter kíoroform/metanoi/ammóníum-hídroxid 95:10:1, majd 1 liter kioroform/metanol/ammónium-hidrcxld 90:10:1 arányú elegyével eluálva kromatografáliuk, A terméket tartalmazó frakciókat összeqyüitiük és bepárdíuk, cserbarna szilárd anyag alakjában megkapva a dm szerinti vegyületet. !H~NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,06 (t, 2H), 3,42 (i, 2H), 3,83 (s, 3H), 8,42 (dd, 1H), 6,93 (m, 3H), 10,7 (s, IH). TS (ESC m/z: 101 (M+Hf, 174 (M-NHaf, 159 (M-OCH3)T (ES~) m/z; 189 (M-H).
Az 52. példában leírtak szerint állítjuk ele az alábbi vegyületeket is:
a) 6-metoxi~triptamin •H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,86 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,75 (s, 3H): 6,62 (dd, 1H),
6,83 (m, 1H),6,97 (széles s, IH), 7,37 (m, IH), 10,65 (s, IH). TS (ES+) m/z: 191 (M+H)·', 174 (M-HHaF, (ES-) m/z: 189 (M-H);
b) 7-metoxi-tripfamln =H-NMR (300 MHz, DMSO-ds); 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, IH), 6 89 (t IH), 7,02 (m, IH), 7,10 (d, 1H), 10,85 (széles s, IH), TS (ES+) m/z: 191 (M+Hf, 174(M-NH2)+, (ES-) m/z: 139 (M-H);
c) 4-klór-triptamin
H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, ÍH), 7,30 (d, 1H), 11,19 (széless, 1H).. TS (ES+) m/z: 178,180 (M+H)E (ES-) m/z: 193 (M-H), 'Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,39 (t, 2H), 3,42 <t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,17 (széles s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z: 197, 195 (M+H)É 180, 178 (M~NH2)E (ES-) m/z: 195, 093 (M-H)', n-ÍSfVírx r éles S, IH), 180,178 (M-NF , USWOU-UÖ/. * v> <£**/« V?*W U,W3 ín/, fjio ^kí> ϊ Π/} f >Z.V (d, IH), 11,15 (szeles s, IH). TS (ES+) m/z: 197, 195 (M+H)l (ES-) m/z: 195, 193 (M-H)',
g) S-metoxi-S-trifluor-metíl-triptamln,
h) G-klór-S-metoxi-tríptamin
M-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (széles s, IH), 7,19 (s, 1H), 7,36 <s? IH), 8,01 (széles s, 1H). TS (ES*) m/z: 225, 227 (M+Hf, 208, 210 (M-MHa)Í (ES~) m/z: 223. 225 (M-H)',
1) 4-klőr-5-metexi~tnptamln
1-i-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,10 (t, 2Η), 3,43 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,95 (d, IH),
7,18 fm, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (széles s, 1H). TS (ESI) m/z: 208, 210 (M-NHa)*,
j) 8-1π fi uor-metí i-th ptam I n,
k) 5-meföxl·2-metfMπpiamin ’H-NMR (300 MHz, DMSÖ-ds): 2,28 ís, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (széles f, 2H), 8,59 (dd, 1H), 6,88 (d, IH), 7,09 (d, IH). TS (ES+) m/z: 188 (M-NHa)* (M+H)+, (ES-) m/z: 203 (M-H),
l) 6-fluor-5-metoxi-tdptamm,
m) 5,8-difluor-tnptamin,
5-trsfluör-mstóxMn
p) 4,6-difluor-5-metoxi-tr!ptam?n,
r) 8-f'enH-triptamín,
s) S-izopropil
t) 4 ,8-difiuor-5-metoxi-1 -metll-triptami n
Ή-NMR (300 MHz, CÖGhj: 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85 (m, 2Hj és uj 4,8-difluor-5-metöxí-1
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H). TS (ES+) m/z: 211 (M+HjT 194 (M-NH2}7
53, példa
4-Metoxl-tHr g (5,26 mmól) 4-metoxí-triptamint metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,27 g (5,10 mmól, 8,97 egyenértéktömeg) ammőnlum-klondot 30 perc múlva az oldatot bepároljuk, egy sűrűn folyó narancssárga olajos terméket nyerve. Ezt az olajos terméket metanolban oldjuk, és erőteljes kevertetés mellett cseppenként hozzáadjuk 200 ml etil-aceíálhoz. Egy gumiszerű fehér csapadékot kapunk, amit melegítés mellett kevertetünk, megkapva a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,88 (széles s, 4H), 3,88 (s, 3H), 8,48 (dd, 1H), 7,068,9 (m, 3Hj, 7,93 (széles s, 1Hj, 10,9 (s, 1H). TS (ES+) m/z: 191 175 (M-CHs)*, 174 (M-MH2}+, (ES-) m/z: 189
Eíemanaíízis a CnHísCÍNaO képletre számított: G: 58,2788, H: 8,6892, IM: 12,3588 %: talált: C: 58,18, H: 6,73, N: 12,15 %.
54. példa
5,6-Difloor-triptamm-hidreklorjd
A cím szerinti vegyületet az 53. példában leírt eljárás szerint áll ttjuk elő.
Ή-NMR (380 MHz, DMSO-dg): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H),
11,20 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z: 197 (M+Hf, 180 (M-NH2)3, (ES~) m/z: 195 (M-H)~.
55. példa
Etil-acetát és dietll-éter eiegyében oldott 3,33 g (14,09 mmól) 4-fenil-tripfa~ minhoz cseppenként hozzáadunk 4,6 ml 4 mól/l koncentrációjú 1 ,4~dioxános sősavoldatot A keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szennyesfehér szilárd anyag alakjában. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,64 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1 H), 7,27 (m, 1H)57,41 (m, 5H), 7,88 (széles s, 2H),11,28 (széles s, 1H). TS (ES·*-) m/z: 237 (M+Hf, 220 (M~NH2)T (ES-) m/z: 235 (M-H)'. Eíemanaíízis a CioHvCINa képletre számított: C: 70,4517, H: 5,2818, N: 10,2696 %; talált: C: 70,26, H: 5,16, N: 10,20 %.
5-Klór-6-fluor-fnotamín-hidroktorid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírtak szerint állítjuk elő.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,28 (széles s, 1H). TS (ES+j m/z: 213 (M+H)+, 196, 198 (M~NH2)+ (ES-) m/z: 211,213 (M-H).
57. példa
2,2 g (11,3 mmól) 4-klőr~triptamin etíl-acetátban készült oldatához erőteljes kevertetés meiiett cseppenként hozzáadunk metanolban oldott 1,32 g (1,3 egyenériéktömeg) oxálsavat, A reakció befejezésekor dietii-éfert adunk a reakciókeverékhez, amíg zavarossá nem válik, majd a reakcíókeveréket hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és díetil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szennyesfehér szilárd anyag alakjában. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,11 (m, 2H),
3,2 (rn, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (széles s, 1H). TS (ES-*) m/z:
195 (M+Hf, 178 (M-NHs)*, (ES-) m/z: 193 (M~H)\ Eíemanaíízis a CísHisCINzOá í, számított: 50,6283, Η: 4,8026, N: 9,8396 %: talált: C: 50,58, H: 4,57, N: 9,68
ő.
Az 57, példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket ís:
a) 6-fenís~triptamin-oxalát
Ή-NMR (300 MHz, DMSO~d6): 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,85 (m,
4H), 11,10 (széles s, IH), TS (ES+) m/z: 237 (M*H)\ 220 (M-NMa)*, (ES-) m/z: 235
b) 4,8-dlfluor-5-metoxí-mptamin-oxalát
Ή-NMR (300 MHz, DMSÖ-de): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, IH), 7,22 (m, IH),
11,29 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z: 227 (k-HH)4, (ES-) m/z: 225 (M-H)'. Eiemanalízís a CisHmFzNsÖs képletre, számított; 49,3718, H: 4,4620, N: 8,8576 %; talált: C: 49,68, H: 4,57, N: 8,60 és
c) S-ízopropíl-trípíamín-oxalát
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 8,90 (m, ÍH), 7,17 (m, 1H),
7,27 (m, 1H), 7,36 (széles s, IH), 10,85 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z; 203 (bHHf, 188 (M-NH2)T (ES-) m/z: 201 (M-H);
S-Trífluor-metoxl-triptamm>oxalát
5-Trifluor-metoxi-tnptamín acetonban készült oldatához acetonban hozzáadunk
1,3 egyenértéktömeg oxálsavat. A reakciókeveréket melegítjük és dletíl-étert adunk addig hozzá, amíg zavarossá nem válik, majd a reakcíőkeveréket hűtőszekrénybe tesszük. Az egy éjszakán át keletkezett szilárd anyagot kinyerve, megkapjuk a cím szerinti vegyűietet fehér kristályos anyag alakjában, Ή-NMR (300 MHz, DMSÖ-d«): 3,02 (mm, 4H), 7,08 (m, IH), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (széles s,
IH). TS (ES-R m/z: 245 (M+H)7 228 (M-NH<, (ES-) m/z; 243 (M-H); Elemanalízis a
CnHnFsNsO képletre, számított: C: 46,7144. H: 3,9203, N: 3,3809 %; talált: C: 48,55,
H: 3,62. N: 8,27 %.
Az 58. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet ís: aj 4,8-dlfluor~5-metoxMriptamln~oxalát
H-NMR (300 MHz, DMSO-tíg): 3,04 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7,10 (m, IH),7,2.2 (m, 1H),
11,29 (széles s, 1 Hj. TS (ES+) m/z: 227 (M+H)\ (ES-) m/z. 225 (M-H). Elemanalízis a CísHi^NzOs képletre, számított: C: 43,3718, H: 4,4820, N: 8,8576 %; talált: C:
49,88, H:4,57, N: 8,£
%.
4-Flüor4ríptamb~oxalát
4-Fluor-triptamín erőteljesen kevertetett oldatához eseppenként hozzáadunk aeetonitrííben oldott (1,44 g 1,2 egyenértéktömeg) oxálsavat. A nem oldódott anyagot meleg metanol
Pa visszük, dietil-etert adunk az oldathoz, amíg zavarossá nem válik. A reakciókeveréket hűtőszekrénybe helyezzük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson 45eC hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet cserbarna szilárd anyag alakjában, 'H-NMR (300 MHz, ÖMSO-de): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, IH), 7,04 (m, 1H),
7,22 (m, 2H), 11,30 (széles s, 1H). TS (ES+) m/z; 179 (M+H}+, (ES~) m/z: 177 (M-H)'.
S-FluoF-5-metoxS’
O-Fluor-S-metoxi'triptamín etlFacetát és metanol elegyében készült oldatához kevertetés mellett hozzáadunk 3,91 g (1,2 egyenértéktömeg) metanolban eloxáísavat Díetií-étert adva a reakciókeverékhez, a keletkezett szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson 60°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,0
Elemanalízis a CísH^FN/T etre számított: C: 52,3496, H: 5,( %;
ált; C: 52,06, H: 4,01, N: 9,20 %.
%-os. vizes kénsavban feloldunk 3.25 g (20 mmöl) 2~8uor-hidrazín~hidrokloridot és 6,99 g (24 mmöl) 2-(4,4-dietoxí-butH)-izoindol~1)3-diont. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át, maid szobahőmérsékletre hütjük. A reakciókeverék kémhatását 30 %-os vizes ammóníum-hidroxiddai pH ~ 11 értékre állítjuk be. 2x100 ml dlklór-metánnal extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, narancssárga olajos terméket nyerve. Ezt az olajos terméket szilíkagélre kötjük és rövid rövid szllikagéíoszlopra visszük, amit 15 % etíl-acetátot tartalmazó hexánnal egyensúlyoztunk ki. A kromatografáiást 15 % etií-acetátot tartalmazó hexánnal (1500 ml, majd 30 % etll-acetátot tartalmazó hexánnal (2000 ml) hajtjuk végre, megkapva a óim szerinti vegyületet sárga szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,03 (t, 2H), 3,85 fi, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,25 (m, IH), 7,36 (d, IH), 7,83 (m, 4H111,32 (széles s, 1H). TS (FD): m/z: 308 (ΜΉ.
7-FluoMriptamlo^oxaiát
Á 2-(2-(7-fluor-'1H-indol-3-il)-etil)-izoíndol-1,3-diont 25 ml tetrahidröfuránban oldjuk. Az oldathoz erőteljes kevertetés mellett hozzáadunk 83,4 g (72,75 ml, 1038 mmöl, 100 egyenértéktömeg) efanol-amínt, és a reakoiókeveréket 7Ö°C hőmérsékleten tartjuk
1,5 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük. 18 éra múlva a reakoiókeveréket 3 ml 5 normál náfríum-hidroxid-oldatot tartalmazó 250 ml vízhez keverjük és 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 0,1 normái nátrium98
-hídroxíd-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároíjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet sárga olaj
1,02 g (5,77 mmól) fenti bázis etil-acetátban készült, erőteljes oldatához cseppenként hozzáadunk 0,62 g (1,2 egyenértéktömeg) oxáisav metanolos oldatot. A zavaros szuszpenzlőt vísszafolyató hütő alatt melegítjük 30 percen át, majd lehűtjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, csökkentett nyomáson 60°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szennyesfehér szilárd anyag alakjában, (300 MHz, DMSO-ds): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (széles s, IH). TS (ES+) m/z: 179 (M+H)'\ 162 (M-NHap, (ES-) m/z: 177 (M-H)' Elemanalízis a képletre számított: C:
63,7318, H: 4,3849, N: 10,4431 %: talált: C; 53,50, H: 4,
S-Trlfíuor-metil·
Acélon és őíetil-éter 1:1 arányú eleg; cseppenként aoeton bán oldva hozzáadunk 1,2 zett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, a cím szerinti vegyületet.
-H)\ (ében lévő 6-tríffuor-metil-tnptamínhoz egyenértéktömeg oxálsavat A keletkenyomáson egy éjszakán át m/z: 212 <M-NH2)\ (ES-) m/z;
456»Difíüoí'-5-metoxl»1
Heterocyclic, Chem. 13:1253 g (62,82 mmól, 1,1 oldatát. Miután a ve
300 ml benzolban feloldunk 10 g (57,11 mmól) 2,8-diflucr-4-nifro-fenclt (J, . Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 9,37 g) 1-metíl-3-p-toHRríazín 150 ml benzolban készült lés vizsgálat azt bizonyítja, hogy a kiindulási anyag elfogyott, a reakciőkeveréket választótölcsérbe visszük és 1 normál sósavoldattál, telitett nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A hepárlási maradékot vizes metanolban kristályosítjuk, 1,3~dlfíuor-2-metoxi~5-niíro-benzolt nyerve fehér tűs kristályok alakjában. 5H-NMR (300 MHz, CDCÍ3): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
10,12 g (53,61 mmól) 1,3~diffoor~2-mefoxi~5-nítro~benzoí és 11,21 g (65,89 mmól, 1,25 egyenértéktömeg) 4-klér-fenoxi-acetonitnl 150 ml dlmetsl-szulfoxidban készült oldatát cseppenként 5 óra alatt hozzáadjuk 10,70 g (257,55 rnmol, 5 egyenértéktömeg) elporított nátrium-hidroxid szuszpenziójához. 18 óra múlva a reakciókeveréket hideg vizes sósavoldathoz öntjük és 2x150 ml díetíl-éterrel extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk és bepároljuk. A bepáríási maradékot szílikagélen 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. Bepárlás után (2,4-dlfluor-3-metoxl-6-nltrc-fenil)-acetonltrilt kapunk sárga olaj alakjában. TS (ES-) m/z: 227 (M-H)”.
A (2,4-difluor-3-metoxi-5-nltro-fenli)-acetonltrilt használva az ísraei J. Chem,, 4:155-159 (1986) cikkben leírt gyűrűzáráshoz:, egy olajos terméket kapunk, amit szílikagélen 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografálunk, megkapva a cím szerinti vegyületet bíborpiros szilárd anyag alakjában.
•H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 3,55 (széles s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,12 fd, 1H), 7,38 (m, 1H)„ 11,35 (széles s, 1H). TS (ES-) m/z: 182 (M-H)”.
A 55, példában leírtak szennt állítjuk elő az: a) 4,8-dííiuor-1H~fodoli ’H-NMR (300 MHz, COCIs): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m. 2H), 8,57 (széles s, 2H). TS (ES+) m/z: 205, 207 (M+H)'\ amit felhasználunk a óim szerinti vegyület előállításához.
4,8-Difluor-5~metoxí-1--metií-1H-indo δ 7,5 g (40,95 mmól) 4,6-dífluor-5-metoxihozzáadunk 1,5 g (45,05 mmól, 1,1 egyenérféktömeg) nátrium-hidridet és reakcíókeveréket 10 percen át kevertetjük, majd 11,82 g tgolás
es
L90 mmól, 2 egyenértéktömeg) jódszobahőmérsékleten kevertetjük néhány órán át, amíg vizsgálatok nem jelzik, hogy a kiindulási anyag eltűnt. A vízzel me
-éterrel extrahálíuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a nyert olajos terméket szilikagélen 10 % etií-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljnk, megkapva a cím szerinti vegyüietet halványsárga olaj alakjában, 1 H-NMR (300 MHz, C0CI3): 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,98 (d, 1H). TS (ES*j m/z: 198 (MH~íf. Eíemanalízis a CwHgFgNÖ képletre számított: C: 60,91, H: 4,60, N: 7,10 %; talált; C: 60,93, H; 4,63, H: 7,25 %.
A 66. példában leírtak szerint állítjuk elő a 4,6-díOuoM-metii-1 H-indoli Is.
N-í2-(5Metóxh
-3-IIFetilF3-benzíl ml metanolban 5,6 ml (26,7 mmól) 3-fenoxi-benzaldehidet, 5,0 g (28,7 mmól) 5-metoxi-triptamint és 1,0 g 3 a molekulaszitát argongáz alatt visszafolyató bütö alatt forralunk 4 órán át. A molekuiaszitáf szűréssel eltávolítjuk és a szőriéihez adagonként lassan 3,0 g (80,0 mmól) nátríum-bór-hidridet adunk. A reakciókeveréket 1 órnn át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml 1 normái nátrium-hídroxíd-oldatban oldjuk és 3x50 ml díkior-meíánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 50 ml desztillált vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási ma101 radékot szílikagélen 2 % ammónium-hidroxldot tartalmazó etíl-acetát/meianoi 9:1 arányú eiegyévei eluálva kromatografáljuk, megkapva a cim szerinti vegyüietet,
Az oxalátsó előállításához 8,7 g (23,5 mmói) szabad bázist 50 ml etil-aoetátban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 2,1 g (23,5 mmől) oxálsav 5 ml etil-aoetátban készült oldatához. A kapott csapadékot összegyűjtjük és metanol/dietíl-éter elegyében átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, díetíl-éterben áztatjuk, majd csökkentett nyomáson 5Ö*C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyülelet oxalátsó alakjában. OP.: 188-19Ö°C. RMN megféieíö. TS m/z: 373,2 (M*). Elemanalizis a Cg&HaeNgOe képletre számított: C: 87,52, H: 5,67, N: 8,08 talált: C: 67,38, H; 5,46, N: 6,04 %.
A 67. példában leírt módszer szerint áll it is. A táblázatban szereplő vegyü jelentése a tá elő az 1. táblázatban felsorolt vegyü: (IV) általános oxalát ah ele, nem
1, Tábláz át
példa- szám Z' .....x....... R4 I analitika; adatok
68, H -O- fenil pp,: 203~205°C. TS m/z; 343,1 (MA, Elemanalízis a CjsRs^NsOs képletre számított' C: 69,43, H: 5,59, N: 6,48 %, talált: C: 89,25, H: 5,42, N; 6,37 %.
69. H -s- fenil op.: 106-108cC. TS m/z; 359,2 (M‘). Biemanallzis a C^^H'^NsO^S képletre | számított; C: 66,95. H; 5,39, N: 6,25 %, Italált: C: 66,19, H: 5,49, M 6,13 %.
70 H -so>- fenn [op.: 203-205°C. TS m/z; 391,2 (MA. EiemI analízis a CA-fe.NjQsS képletre számított: | C: 62,49, H: 5,03, N: 5,83 %, ! talált: C: 62,05, H: 5,21, N: 5,82 %.
71. 5-motoxi -s- feni; lop.: 198-200°C. TS m/z: 389,3 (Mn. Elemi-1
102
analízis a CssHsgNsOgS képletre számított: C: 85,25, B: 5,48, N: 5,85 %, talált: C: 64,50, H: 5,63, N: S.73 %.
72. 5~metoxí ~SÖ?~ férni op.: 142-144*0. TS m/z: 421,1 (M+). Elemanalízis a CasHagNjOíS képletre számított: 0:81,16, B: 5,13, N: 5,49 %, táléit: C: 81,14, H; 5,38, N: 5,25 %.
73, Η -S- 4-metíi-feni! op.: 190-192’C. TS m/z: 373,2 (M*). Eleménél ízls a CasHasNaÖíS képletre számított: 0: 67,51, H: 5,67, N: 6,08 %, talált: C: 67,44, H; 5,69, N: 6,13 %.
74. Η -SOr 4-mstil-íeníl op.: 212-214*0. TS m/z: 405,4 {M*j„ Elem- analízís a CjeHjsNgOe.S képletre számított: C: 63,14, H: 5.30, N; 5,66%, talált: C: 62,59, H: 5,70, N: 5,29 %.
75. 5-mefcxi -CH(F)- fenh op.; 214-216*0. TS m/z: 389,3 (M*j. Elem- anafízss a CzzHsy-FNzQs képletre számított: C: 67,77, H: 5,69, N: 5,55 %, talált: C: 67,52, B: 5,77, N: 5,64%.
76. Η -CH{F}~ feni! op.: 216-218*0, TS m/z: 359,2 {M*}. Elem- analízis a CíeHjsFNjCA képletre számított: O: 69,63, H: 5,62, N: 6,25 %, talált: C: 69,55, B: 5,36, IV: 5,95 %.
77. 5-metoxi -CH,?- fenil op.: 199-202*0. TS m/z: 371,1 (M+). Elem- analízis a Cs-íHígBsOs képletre számított: C: 70,42, H; 6,13, N: 6,08%, talált: C: 69,73, H: 6,25, N: 6,05 %.
78. Η -CBa- feni op.: 222-224*0. TS m/z; 341,2 (IVT). Elem- analízis a CzeHsgNsöá képletre számított: C: 72,54, B: 6,09, N: 6,51 %, talált: C: 72,23, H: 6,08, N: 6.37 %.
79. S-metoxi -CH(OH)- fenil op.: 148-148*0. TS m/z: 387,2 (M+). Elem- analízis a ΟΛΝΑ képletre számított: C; 68,05, H: 5,92, N: 5,88 %, talált: C: 87,29, H: 6,03, N: 5,51 %.
30. Η -CH(OH)- feni? op,: 167-169*0. TS m/z: 357,3 (kV). Elemanallzls a CgeHasNsOs képletre számított:
103
C: 69,94, H: 5,87, N: 8,27 %, talált: C: 68,11, H: 8,07, N: 6,96 %.
81. 5~metoxi -NH- terül op.: 170-172*0. TS m/z: 372,3 (kT) Elem- analízis a OeHz/Nsös kép felre számított: C: 67,67, H: 5.90, N: 9,10 %. talált: 0: 87,24, H: 8,08, N: 8,54 %,
82. Η -NH- ; férni op.: ϊ96-198*0. TS m/z: 342,2 (M*j. Éfem- analízis a QsHggNsÖ* képletre számított; C: 69,59, H: 5,84, Ni 9,74 %, talált; C: 67,57, H: 6.06, N: 8.84 %.
83, 5-metoxí -NH- benzil op.: 203-205*0. TS m/z; 386,2 (kfo, Elemanalízis a GszH^NsOs képletre számított: 0.68,20, H. 6,15, N: 8,84%, talált 0: 67,48, H: 6,14, N: 8,79 %.
84. Η -NH- benzil op.: 204-206*0. TS m/z: 356,3 (kV). Elem- analízis a Ο^Ηχ-Ν,Ο; képletre számított. 0:70.10, H: 6.11. N: 9.43%. talált C; 68,48, H: 5,95, N: 9,28 %.
85. 5-metoxl -O- H op.: 126-128*0. TS m/z: 297,5 (kT). Elem- analízis a CisH^cNrQs képletre számított: C: 72,94, H: 6.80, N: 9.45 %, talált 0: 71,78, H: 6,71, N: 9,20 % (szabad bázis).
86. Η -O- H op.: 143-145*0. TS m/z: 287.3 (M+). Elem- analízis a CizHwN2O képletre számított: 0: 76,66, H: 8,81, N: 10,51 %, talált: C: 75,11, H: 6,61, N: 10,22 % (szabad bázis).
87. 5-fluor -0- féníi op.; 204-208*0. TS m/z: 381,1 (M+). Élem- analízis a CjsH^FNjÖs képletre számított: 0:86,68, H: 5,15, N: 8,22 %, talált: C: 66,88, H: 5,17, N: 6,30 %.
88, 5-metoxí -0- naft-1-íi op.: 198-198°C. TS m/z: 423,1 (ktt). Etem- analízís a CaoHssNjOs képletre számított: C: 70,30, H; 5,51, N: 5,47%, talált: C: 68.11. H: 5,56, N: 5,52 %.
89 H -0- naft-1 -fi op.: 210-212Ό TS m/z: 393,2 (ΜΊ. Etem-
analízis a C23H24N2O5 képletre számított: C: 72,19, H; 5,43, N: 5,81 %, talált C: 71,10, H: 5,40. N: 6,66 %.
90. 5-metoxi -0-.........................: 3-fluor-íeoil op.: 186-188aC. TS m/z: 391,2 (M+). Elem- analízis a CssHssFNaOg képletre számított: C: 84,99, H: 5,24, N: 5,83 %. talált: C: 63,10, H: 5,11, N; 5,67 %.
91. Η.................................. -0- 3-f 1 uo r-f en il op.: 218-219*0. 75 %-os hozam, RMN megfelelő. TS m/z: 381,1 (MG. Eiem- analízls a CzsHzsENsÓs képletre számított: C: 86,86, H: 5,15, N: 8,22 %, talált; C; 86,12, H: 5,22, N: 8,34%,
92, : 5-roetoxi -0- 2-íluor-íenil op.: 184-Í86°C. TS m/z: 391,2 (MG. Élem- analízis a CjsHjgFNsOe képletre számított: 0: 64,99, H: 5,24, N: 5,83 %, talált: C: 65,08, H: 5.23, N: 5.85 %.
93. H -0- 2'íbor~íenil op.: 206-208°C. TS m/z: 361,1 (M+). Elemanalízis a C23H23EN2O5 képletre számított: C; 66,88, H:5,15, N: 6,22 %, talált: 0: 88,30, H: 4,97, N: 6,21 %.
94. 5-roetoxi -0- 4~Öuor~fenii op.: 184-186X. TS m/z; 391,2 (MG. Elem- analízis a CaeHxsFhhOg képletre számított: C: 84,99, H: 5,24, N: 5,83%, talált: C: 83.99. H: 4,95, N: 5,75 To.
95. H -0- 4-ííuor-fenü op.; 222-224*0, TS m/z; 381,1 (kV). Elem- analízis a C25H23EN2Ö5 képletre számított: C: 66,66, H: 5,15, N: 6,22%, tatáit: 0: 85,74, H: 4,81, N: 6,13 %.
96. 5-m etoxi -Ο naft-2-ll op.: 198-200*0. TS m/z: 423,1 (MG. Elemanalízis a CsoHssNzOfi képletre számított; 0:70,30, H: 5,51, 14:5,47%, talált: C: 68,97, H: 5,43, N: 5,44 %.
.97. H -0- naft-2-il op.: 219-221X. TS m/z: 393,2 (M*), Elemanalízis a C29H24N2O·; képletre számított: C: 72,19, H; 5,43, N: 5,81 %, talált: C: 71,85, H: 5,32, N: 5,91 %.
98. 5-m etoxi -0- oenzll op.: 2Ö4-2Ő6eC. TS m/z; 387,2 (MG. Élem-
analízis a CjrHjsNsüg képletre számított: C: 68,05, H: 5,92, N: 5,87 %, talált: C; 67,26, H: 5,80, N: 5,86 %,
Η -0- benzíi op.: 211~213°C. TS m/z; 357,3 (M+). Elemanalízis a CzeHasNáOs· képletre számított'. C: 89,94, H: 5,86, N: 6,27 %, talált; C: 69,46, H: 5,75, N: 6,16 %,
1ÖÖ. 5-hidroxí -0- fen II op.: 188-190aC. TS m/z: 359,2 (M1). Elemanalízis a CzfiHaWsQs képletre számított: C: 66,95, H: 5,39, N: 6,24 %, talált: C; 63,56, H: 5,01, N; 5,86 %.
101. 5-metoxl -Ö- pirimld-S-íl op.: 191-193X. TS m/z: 375,2 (M+). Elem- analízis a ^IWUOe képletre számított: C: 82,08, H: 5,20. N: 12,06%, talált: C; 81,86, H: 5,41, N: 10,87 %.
102. H -G- pirimidi-5-íl op.: 188-190*0. 7S m/z: 345,1 (IVT). Eiem- anatizls a Cr>Mz,N,<Os képletre számított: C: 63.58. H:5.1O, N: 12,89%. talált: C: 62,52, H: 5,28, N: 11,58 %,
103. 5~metoxl •0- pind-4-ll op.: 124-126*0. TS m/z: 374,2 (ΜΊ. Elem- anah'zis a C23H25CI2N3O?. képletre számított: 0: 81,88, H: 5,84, N: 9,41 %, talált: C: 61.26, H: 5,70, N: 9,14 % (hidrokiorldsó).
104. H -0- plrid-4-il op.: 147-149*0. TS m/z: 344,2 (M*). Elem- arsalizls a CzjHzjCIsNsO képletre számított; C: 83.46. M: 5,56, N: 10,09%, talált: C: 61,47, H: 5,33, N: 9,43 % (hidrokloridsá).
105. 6-klór -0- pirid-4-i! op,: 150-152*0. TS m/z: 378,2 (M‘). Eiem- analízís a CzzHssCI-jNsO képletre számított: C: 58,61, H: 4,91, N: 9,32 %, talált: C; 57,28, H: 4,61, N: 8,85 %.
106. 5-metoxi -0- pirid-3-íl op.: 178~180°C. TS m/z: 374,2 (M+). Elem- analízis a Czc-hfeNsOs képletre számított: C: 64,78, H: 5,43, N: 9,06 %. talált: C: 63,02, H: 5,30, N: 8,87 %.
10S
107. Η -0- pír 3-3-íi op.: 19Ö-192X. TS m/z: 344,1 (M*). Eiem- anaíízís a képletre számított G; 86,50, H: 5,34, N: 9,89 34, talált C: 67,89, H: 5,21, N: 9,20 %.
108. 5-fluor -0- pírid-3-li op.: 135-Í37°C. TS m/z: 382,3 (ktt), Etem- analizís a C22H22CI2FN3Ö képletre számított: C: 60,83, H: 5,10, N: 9,87 %, talált: C; 61,49, H: 5.31, N: 9,70 % (bídrokloridsó).
109. 6-ksor pind-3-ίί op.; 160-1827C TS m/z: 378,1 (IVT). Elem- analízis a G22H22CI3N3G képletre számított: C: 58,61, H; 4,91, N: 9,32 84, talált: C: 58,18, H: 4,89, N; 9,01 % (hldrokloridsó).
110. 5-metoxl -0- píríd-2-ll op.: 202-2Ö4öC. TS m/z: 374,2 (MO- Elemanalízis a C23H2Í.CÍ2N3O2 képletre számított: C: 61.88. H: 5,64, N: 9,41 %, talált: C: 60,57, H: 6,35, N: 10,89 % (hldrokloridsó).
111. H -Ö~ psrid~2~d op.: 196-193^0. TS m/z: 344,2 (MT Elem- analízis a C^HsaClaNsO képletre számított: G: 63,46, H; 5,56, N;10,09 34, talált; C: 83,89, H: 6,09, N: 11,82 % (hídrokorid).
112 6-klór -0- pirld~2~ll op.: 149-151 :>C. TS m/z: 378,1 (M+). Elemanalízis a CssH^ChNaQ képletre számított: C: 58,61, H: 4,91, N: 9,32 %, talált: C: 61,98, H: 4,91, N: 9,73 % (hldrokloridsó).
113. i 5-metoxl -0- tíazol-2-ll op.: 180-182°C. TS m/z: 380,3 (kT). Elemanalízís a CssHssNsOsS képletre számított: C: 58,83, H: 4,93, N: 8,94 %, talált: C; 58,11, H; 4,79, N: 8,84 %,
114. H -0- tiazoi-2-il op.: 203-205X. TS m/z: 350,3 (M*). Elemanalízis a GsgMstNsQsS képletre számított: C: 60,.12,. H: 4,81, N: 9,56 %, talált: C: 59,73. H: 4,83, N: 9,36 %,
107
115. 5-metexl -0- 2,8-m6uor~fe- nsl-szuifonií op.: 137-139*C, TS m/z: 473,1 (MR. Etem- analízis a C&íH^FzNzösS képletre számi- tett: C: 55,51, H: 4,30, N: 4,97 %, talált: C: 55,90, H: 4,47, N: 5,12 %.
116. Η -0- 2,6-öífluor-fe- nil-szulfonil op.: 185-187*0. TS m/z: 443,2 (MR. Etemanalízls a CasHssFsNzOrS képletre számított: C: 58,38, H: 4,16« N: 5,26 %, talált; C: 88,98, H: 4,39, N: 5,11 Sá.
117. 5-metoxi -NH- piríd-2-il op,: 174-178°C. TS m/z: 373,1 (M*). Eiem- anaiízís a C;>:TGsCizN,sQ« képletre számított: G; 82,02, H; 5,88, N: 12,57 %, talált: C: 61,45, H; 5,91, N; 12 22 % (hídrokioridsó).
118. Η -NH- pidd-2-ίί op.: 168-170°C. TS m/z: 343,1 (M+). Elem- analízis a CsíH^CfeN^ képletre számított: C: 63,61, H: 5,82, N: 13,48 %, talált: C: 62,18, H: 6,12, N: 12,11 % (hídrokiorid).
119. 6-kiör •NH· pirid-2-il op.: 164-186*C. TS m/z: 377,1 (M+). Elem- analízis a CszHzsGbNi képletre számitett: C: 58,74, H: 5,15, N: 12,45%. talált: C. 57,75, H: 5,07, N; 11,94 % (hídrokiorid).
120. 5-metexi -NH- plrid-3-ll ep.: 150-154*0. TS m/z: 373,2 (kV). Elem- analízis a C^MásCENísOe képletre számított: C: 82,02, H: 5,88, N: 12,57 %, talált: C: 61,30, H: 6.58, N: 10,87 % (hsdfokteddsd),
121. H -NH- p-rid~3-il op.; 140-142*0. TS m/z: 343,2 (kk). Elem- anaíízis a CjjHsN.··; képletre számított; G: 77,18, H: 8,47, N: 18,38 %, talált: C; 75,73, H: 6,54, N; 15,58 % (szabad bázis).
122. 6-ktör -NH- piríd-3-ii op.: 172-174°C, TS m/z: 377,2 (M+), Elem- analízis a C22H23CÍ3N4 képletre számított: G: 58,74, H; 5,15, N: 12,45%, talált: 0: 57,05, H: 5,18, N; 11,84 %
(hidrokloridsó).
123. 5-metoxi -NH- pírid-4-ii op.: 170-172sC. TS m/z: 373,3 (M*). Etem- analízis a CjsHjgCIsN^s képletre számított: C: 60.02, H: 5,88, N: 12,57 %, talált; C; 81,05, H: 6,08, N: 11,97 % (hidrokloridsó).
124. Η -NH- pírid-4-ll op.: Ϊ74-Ϊ76Χ. TS m/z: 343,4 (MG, Elem- analízis a képletre számított: C: 63,61, H: 5,82, N: 13,48 %. talált: C; 62,32, H; 8,20, N: 12,44 % (hidrokíond}.
125. 8-klór -NH- p lrid-4-íl op.: 158-160’C. TS m/z: 377,2 (M*)· Elem- analízis a CtoHaaCUNá képletre számított: G: 58,74, H: 5,15, N: 12,45 %, talált: C; 57,17, H: 5,19, N: 11,69 % (hidrokíond}.
125. 5-meíoxi-8- -fluor -NH- 2,2.2~tnfíuor~ -etil op.: 151-153”C. TS m/z: 397,2 (M+)· Elem- analízis a Csí-H^FíNíOü képletre számított: C: 55.25. H; 4.72. Ν' 5.45 3$. talált: C: 55,38, H; 4,76, N: 5,53 % (maleátsó).
127. 5-metoxi-6- -fluor -NH- 2,2.3,3,3-pen- fafiuor-propll op.: 145-147*0. TS m/z: 447,2 (NT). Etem-; analízis a CssHs-iFgNiOs képletre számított;; C; 53,38, H: 4,30, N: 4,48%, talált: C: 53,36, H: 4,29, N: 5,0 % (maleátsó).
128. 5-metoxi-6~ -fluor -0- 2,2,3,3-t.etra- fluor-propíl op : 143-145nC. TS m/z: 429,2 (MG. Elem- analízis a CasHssFsNaGe képletre számított: C: 55,14, H: 4,62, N: 5,14 %, talált: C: 55,10, H: 4,62, N: 5,18 %; (maleátsó),
129. 5-metoxi -C(Ö)- fenii op.: 163-156’C. TS m/z: 385,2 (M+). Elem- analízis a Cz?HjsNsGg képletre számítolt: G; 68,34, H: 5,52, N: 5,90%, talált: C: 66,64, H: 5,56, N: 5,90 %.
130. H -C(O)- fenn op.; 168-17Ö°C. TS m/z; 355,3 (M+). Elem- analízis a CigH^N^Os képletre számított:
0: 70,26, H: 5,44,14:6,30%, talált: C: 89,51, H: 5,52, N: 5,22 %.
130. A 6-floor -0- ptod-4-il op,: 123,4-124,9*0, TS (ES*) m/z: 363,0 (M*1). Eíemanaíízis a C22H20FN3O képlet alapján: számított: C: 73,11, H: 5,58, N: 11,83 %, talált: C: 73,36, H: 5,41, N: 11,57 % (szabad bázis).
130 3 6-fluor -o- pind-3-il op,: 169,0-170,8X, TS (APCI) m/z: 362,1 (M*1). Elem-anallzis a CzsHseE-NsO , 1,0 C.jHí.O,: képletre számított C: 65,40, H: 5,07, N: 8,80 %, talált C: 85,45, H: 5,12, N: 8,70 % (mateáfsó).
130. 0 S-metoxí-8~ -fluor -0- 2,2,2-íhfluor- -etil op,: 151-153SC. TS m/z: 397,2 (Mj. Elem- anailzis a képletre számított; C: 56,25, H: 4,72, N: 5,48 %, talált: C: 58,38, H: 4,78, N: 5,53 % (maleátsó).
A 2 táblázat (V) általános állítjuk elő. A terméket oxalát alak képletű vegyületeít a 67. példában leírt eljárás szerint jában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük. ZTáblázat
példa szám Z’ X analitikai adatok
131. 3-klór -NH- fenil op.: 222-224*0. TS m/z: 338,2 (M+). Elem- analízis a C23H22CINO5 képletre számított: C; 84,56, H: 5,18, N; 3,2? %, talált: C; 84,24, H; 5,02, N: 3,89 %.
132. 3-trifluor~metll -Ö- fenil op.: 220-222eC. TS m/z: 372,2 (NT). Efem- anallzls a C/tofeFsNOs képletre számított: C; 82,47, H:4,81, N: 3,04%, talált: C; 62,69, H: 4,78, N: 3,10 %.
133. 134. 4-metoxi -0 fenil op.: 221-223H3. TS m/z: 334,2 (M+). Elemanalízis a CartlssNöö képletre számított: C: 88,07. H: 5,95, N: 3,31 %, talált: C: 67,98, H: 5,92, N: 3,29 %,
3,4-dí metoxl -0- fenil op.: 209-211CC. TS m/z: 384,2 (M+). Elem- analízis a C25H27NÖ7 képletre számított: C:
86,21, R: 6,00, N: 3,09%, talált; C: 68,28, H: 8,07, N; 3,27 %,
135. 3-metoxí -0- fenil op,; 201-212*0. TS m/z: 334,1 (M% Elemanalízis a C2.5H25NO4 képletre számított: C: 68,07, H: 5,95, N: 3,31 %, talált: C: 88,31, H: 5,78, N: 3,38 %.
136. 3,4-díklór -0- fenil op.: 219-221 °C. TS m/z: 372,1 (M!). Elem- analízis a GzsfeCIgNGs képletre számított: C: 59,75, H: 4,58, N: 3,03 %, talált. C; 58,98, H: 5,83, N: 3,66 %.
137. 3-kíor -0- 3-trifiuor-metil- -1 - feni; op.: 214-216’C. TS m/z: 406,4 (M+). Elemanalízis a CsáHstClFsNOa képletre számított: C: 56,13, H: 4,27, N: 2,82 %, talált: C: 58,28, K: 5,53, N: 2,86 %.
138. 3-kiór -0- 4-terc~botll-fenil op.: 221-223X. TS m/z: 394,2 (M% Elem- analízis a C27HK1CINÖ5 képletre számított: G: 67,00, H; 6,25, N; 2,89 %, talált: C: 68,38, H: 5,83, N: 2,94 %.
139. 3-klór -0- 4-klór-fensí op.: 212-214X. TS m/z: 372,1 (M+)- Elem- analízis a CzÁk-GSNOs képletre számított: C: 59,75, H: 4,58, N: 3,03 %, talált: C: 61,50, H: 4,77, N: 3,20 %.
140. 3-idÓr -0- 4-metoxí~fenil op.: 2Ö7-209X. TS m/z: 368,2 (M~). Elem- analízis a C24H24CÍNO6 képletre számított: C: 62.95, H: 5,28, N: 3,06 %, talált; C: 63,17, H: 5,32, N: 3,19 %.
141. 3-klór Ö 4-metfl-fenií op.: 208-208“C. TS m/z: 352,4 (M+). Elemanalízis a G24H24CINO5 képletre számított: C: 65,23, H: 5,47, N: 3,17%, talált: C: 67,52, H: 5,88, N; 3,30 %.
142. 3~klőr 3,5-diklér-fenll op.: 223-225X, TS m/z: 406,3 (M+). Sémánál izls a C^HzüCIjNOs képletre számi-: lőtt: C: 55,61, H: 4,06, N: 2,82%, talált: C: 58,08, H: 3,83, N: 2,26 %.
143. 3-klőr -0- 3,4-dikför-fenii op.; 2Í7-219*C. TS m/z: 408,4 (M'j. Elem- analízis a CisHxiCIsNOí. képletre számított: C: 55,81: 4,06, N: 2,82%,
C: 67.46. H: 5.66, N: 3.42 %,
talált: C: 55,73, H: 4,38, IM: 3,02 %. op‘‘;“l82H64°C/fS m/z: 3ÖA2 (M*). Etem:· analízis a Cjí.HssNÖ; képletre számított.· C: 70,22, H; 5,89, IM: 3,56 % talált: C: 70,70, H: 5,38, N: 3,78 %. op : 222-224*0. TS m/z: 338J(M57ÉÍemanalízis a C^H^CiNOs képletre számított: C: 64,56, H: 5,18,14:3,27%, talált: C: 63.65, H: 5,18, N: 3,25 %. ί opz 122-124*0/73 m/z:’354's'tMÁ· analízis a C^H^CíNChS képletre számított; C: 62,23, H: 4,99, IM: 3,15 %.
ált: C: 63,08, H: 5,09, IM: 3,15%. op.: 110-112*0. TS m/z: 386,1 (M). Etemanaiízis a CjsHzgCINÖgS képletre számított; C: 58,04, :H: 4,66, N: 2,94 %, talált: C: 58,91, H. 4,78, N: 3,05 %. c5p/rito-1Í3sÖ/Tém/z: 32θ(ΐ (Μη. Etem analízis a -C^HgaNO^S képletre számított;
op.: 127-129*0. TS m/z: 352,4 (M-}. Elemanalizis a CssHzíNQgS képletre számított;
%, talált: C: 62,75, H: 5,18, N. 3,28 %. op.: 222-224*0. TS m/zraöS/ÍIkF)/EÍeö7 analízis a C;>:iH;y,CINOíS képletre számított· C: 62,94, H: 5,28, N: 3,06 %, talált: C: 63,11. H: 5,35. N: 3,11 %. ορϊ: 228-228X‘' TS m/z; 400, í (M+). Elemaoalízís a Cj.á't^CINOeS képletre számított: C: 58,83, H: 4,94, N: 2,86%, talált: 0: 58,79, H; 4,94, N; 2,93 %, op.; 206-208*0. TS m/z; 35 i,5 (M’). Elemanalízis a C;-,:H;«CÍN;'Ö,'. képletre számított.: C: 65,38, H: 5,72, N: 8,35 %, talált: C: 65.23. H: 5,88, N: 6,29 %.
112
153. 3-kiör -NH- feni! op.: 196-198*0. TS m/z: 337,2 (M+). Elem- analízis a CgáHssCíhfeO* képletre számított: C: 64,71, H; 5,43, N: 6,56 %, talált: C: 56,60, H: 4,90, N: 5,64 %.
154. 3-klór -CH(OH)- íenii op.: 193-195*0. TS m/z; 352,4 (M*). Elem- analízis a CmH^CINsÖs képletre számított: C: 65,23, R: 5,47. N: 3.17 %, talált: 0: 64,96, H: 5,60, N: 3,32 %,
155 3-k!ór feni! op.: 220-222*0. TS m/z: 336,1 (NT). Etem· analízis a C:>4WCINQ.·! képletre számított: C: 67,66, H: 5,68, N; 3,29 %. talált: C: 67,65, H: 5,83, N: 3,42 %.
1513. 3-klór -CH(F)- fenti op.: 182-184*0. TS m/z: 354,3 (h/T). Elemanaíízis a C^t-feCIFNO^ képletre számított: C: 64,94, H: 5,22, N: 3,16 %, talált: C: 65,21, H: 5,26, N: 3,09 %.
ί 157. 3-klór -0- 4-íloor-íeni: op.; 218-220*0. TS m/z: 356,2 (M'}. Elemanalízis a OsaHsiGÍFNOg képletre számított; C: 81,98, H: 4,75, N. 3,14 %, talált: C: 60,56, H: 4,57, N: 3,17 %.
158. 3-trífloor~ -metll ~ö~ 4-íluor-íeoii op.; 221-223*0. TS m/z: 390,2 (M'>. Elem- analízis a Ca4'HaiF4NQs képletre számított; 0: 60,13, H: 4.42. N: 2.92 %, talált: C; 59,16, H: 4,30, N: 2,91 %,
159. 3-klör ~Ö~ 2-fíuor-fenii op.; 214-216*0. TS m/z: 356,2 ÍM;). Elemanalízis a CzoHa-iOiFNOg képletre számított; C: 61.96, H: 4,75, N: 3,14 %, talált: C: 61,42, H: 4,68, N: 3,11 %.
160. 3-trifiuor- -metíl -0· 2-fluor-feníí op.: 218-22Ö°C. TS m/z: 390,2 (M+). Elem- analízis a C24H2W4NG5 képletre számított: C: 60,13, H: 4,42, N: 2,92 %, talált C; 59,83, R; 4,34, N: 2,96 %.
161 L....... 3-klór -0- 3-fíuor~fenil op.: 219-221*0. TS m/z: 356,2 (M*)· Elem- analízis a C23H21CÍFNO5 képletre számított: C; 61,98, H: 4,75, N: 3,14 %, talált: 0: 61,26, R: 4,74, N: 3,11 %.
' 162. 3-trifiP0r- 3-fiuor-fenii op.: 221-223*C. TS m/z: 390,2 (ΜΊ. Elem-
113
-metil analízis a C^Hs^NOs képletre számított: C: 60,13, B: 4,42, N: 2,92 %, talált; C: 58,79, H: 4.28, N: 2,88 %.
183, 3-klór -0- naít-2-íl op.: 229-231 °C, TS m/z: 388,1 An Elem- analízis a CazHjiCINOs képletre számított: C: 67,85, B. 5,06, N: 2,93 %, talált: 0: 67,71. H; 5,02, N: 3,03%.
164. 3-trifluor- -metíl -0- naft-2-ii op.: 225-227*0, TS m/z: 422,0 ΑΠ- Etemanallzis a képletre számított: 0: 67.75, H: 4,73. N: 2,74 %, talált; C: 65,72, H: 4,84, N; 2,88 %.
165. 3-klőr -0- naft-1-lí op.: 208-210;:C. TS m/z: 388,1 (M+). Elem- analízis a C27H24CÍNO5 képletre számított; C: 67,85, H: 5,08, N: 2,-93%, talált: 0: 66,71, H: 5,14, N: 3,,26 %.
166. 3-trlfluor- · metil -0- naít-1 -il op.: 211-213*0. TS m/z; 422,0 (MA Elemanalízis a GjrfWGs képiéire számított: C: 85,75, H: 4,73, N: 2,74 %, talált: 0: 64,30, H: 4,76, N: 2,90 %.
167. 3-klőr -0- H op.: 98-98*0. TS m/z: 262,0 (iVT). Elem- analízis a CisHisCIBG képletre számított: C: 68,83, H: 6,16, N: 5,35 %, talált: C: 68,59, H: 5,99, N: 5,37 % (szabad bázis).
168. 3-trlfluor-· -metil -0- H op.: 101-103*0. TS m/z: 296,3 (M*). Eiem- aPalízis a Οη4ΗΕ.;ΝΟ képletre számított: C: 65,07, H: 5,48, H: 4,74 %, talált: C: 65,06, H: 5,42, N: 4,80 % (szabad bázis).
169. 3-thfluor- -metil -0- benzí! op.: 223-225*0. TS m/z: 388,1 (M\i. Elem- analízis a CsHnn képletre számított: 0:63,15, H: 5,08, N: 2,94 %, talált: C: 63,22, M: 4,97, N: 3,02 %.
170. 3-klór -O- 2,4-difloor- -fenil-szolfonil op.: 201-203X. TS m/z; 438,0 (MA Elem- analízis a CnCANÖT képletre számított: 0; 52,32, H: 3,84 N: 2,85 %, talált: C: 52.26, H: 3,80, N: 2,71 %.
114
3-trifloor- -mell! •O~ 2,4-ditloor- -fenil-szolfonil op.: 202-204eC. TS m/z: 472,2 (M+). Elem- analízis a Ο^Η-ΛΤΤΝΟνδ képletre számított C: 51,34, H: 3,59, N: 2,49 %, latoit C: 51,61, H: 3,65, IM: 2,54 %.
172. 3-kiór tiazol-2-ίί op.: 216-218*0. TS m/z: 345,0 (MO. Elem- analízis a C-aoH-isCINíOsS képletre számított: 0: 55.23, H: 4,40. N: 6,44 %, talált: 0: 55,15, H: 4.16, N: 6,43 %.
173. 3-triftoor- -metil -0- tiazoí-2-ií op.: 222-224*0, TS m/z: 379.4 (M+). Etomanalízls a C21HÍ3F3N2Ö5S képletre számított: C: 53,64, H: 4,06, N: 5,96 %, talált: C: 53,71, H: 3,95, N: 5,96 %.
174. 3-kiór ~ö~ pind-3-ii op.: 213-215*0. TS m/z: 339,1 Elem- analízis a C22H21CÍN2O3 képletre számított; 0: 61,61, H: 4,93, N: 6,53 %, talált; C: 60,40, H: 4,89, N: 6,74 %.
175. 3-írifluor-meti) -S- píríd-341 op.: 221-223°C. TS m/z: 373,1 (M*). Elem- analízis a O23H21F3N2OS képletre számított: 0; 59,74, H: 4,57, N: 6,05 %, talált; C: 59,17, H; 4,47, N: 6,93 %.
176. 3-metox; -o~ p i ríd~ 3ΊΙ op.: 101-103‘C. TS m/z: 335,2 (M+)- Elem- analízis a C21H24CI2N2O2 képletre számított: 0: 61,92, H: 5,93, N: 6,87 %, talált: C: 61,43, H: 6,07, N: 6,25 % (hldrokloridsó).
177. 3-klór -0- píríd~44l op.: 154-156*0. TS m/z: 339,1 (KT). Elem- analízis a CaaKíiCENsO képletre számított: 0: 58,34, H: 5,14, N: 6,80 %, talált: 0: 58.35. H: 5,16, N: 6,89 % (hidroklondsó).
178. 3-trífldor- -metíl -0- pldd-4-ií op.: 208-210*0. TS m/z: 373,1 (M+). Elem- analízis a C^HzíOhFsNsÖ képletre számított: 0: 56,64, H: 4,75, N: 6,29 %, talált: C: 56,57, H: 4,68, N: 6,20 % (hidroklondsó).
179. 3-kiór -0- pirimid-5-ίί op.: 205-207*0. TS m/z; 340,1 (M+). Elem- analízis a GíjHaoCiNsOs képletre számi-
toli: C; 58,67, H: 4,68, N: 9,77 %, talált: C: 57.66, H: 4,70, N: 8,17 %, opz 2lS-220áÓj TS m/z: 374,1 (ΜΊ. Elém-i analízis a CzgRaeFshLÖs képletre számított: C: 67,02, R: 4,35, R: 9,08 %, talált: C: 56,55, H: 4,44, N: 8,89 %. op7'93^?C?''TS'”m/zr’339,1 (M7 Elemanalízis a C20H21CI3N2G képletre számított: C: 58,34. R: 5,14, N: 6.80 %, talált: C: 62,31, H: 5,30, N: 7.36 % (hidrokioridsö).
op.: 158-'I6O°C. TS m/z: 338.3 (M+). Elemanalízis a CssRíaCiNsCL képletre számított: G: 61,75, H; 5,18, N: 9,82 %, talált: C: 58,90, R: 4,64, N: 8,87 %. opü 182-184°Cj Ts m/z: 372.3 (M+), Elem- j analízis a C23R22F3N3Ö.4 képletre számított: C: 59,88, H: 4,80, N: 9,10%, talált: C: 58,33, H: 4,44, N: 8,60 %.
analízis a C20H22CI3R3 képletre számított: C: 58,48, R; 5,39, N: 10,22 %, talált: C: 57,13, H: 5,49, N: 9,80 % (hldrokloridső).
op,: 142-144°C. TS m/z: 372,3 (M''). Elem-| analízis a CsiHísCRFsNs képletre számi- j tott: C: 56,76, H: 4,99, N: 9,45 %, talált; C: 55,05, H: 4,88, N: 9,33
Tö (hidroklöridsó).
op:: 142-144^0. TS m/z: 338,0 (MR. Elemanallzls a CS0H22CI3N3 képletre számított: C; 58,48, R: 5.39, N: 10.22 %.
116
felált C: 58,12. H: 5,39, N: 10,08 % (hidroklorídsó).
188. 3-tríf!uor- -metíi -NH- pind-2-ll op.: 144-146X. TS m/z: 372,1 (bT). Elem- analízis a C21H22CÍ2FSN3 képletre számított: C; 56,78, H: 4,99, N: 9,45 %, talált C: 56,80, H: 5.04. N; 9,32 % (hídrokiondsó).
ί 189. 3~klór -0- benzil TSm/e: 351,9 (M+1).
190. 3-trifluor- -metií -NH- fenil op.: 205-207°C. TS (M+1): 371,1.
A 3. táblázat (VI) általános képletű vegyületeit a 67. példa eljárása szerint állítjuk elő és oxaíát alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
3,Tat> lázat
példs száma R·: analitikai adatok
191. pífid~4-ii op.: 176-178*0. TS m/z; 305,2 (bT). Elemanalízls a C22H22R2ÖS képletre számított C: 66,99, H; 5,62, N: 7,10 %, talált: C: 67,55, H: 5,70. N: 7,14 %.
192. piríd-3-il op.: 198-200*0. TS m/z: 305,2 (bT). Elemanalízls a C22H22N2O5 képletre számított C: 66,99, H: 5,62, N: 7,10 %, talált: C: 64,98, H: 5,43, N; 6,88 %.
193. tíen-2-ií op.: 234-236*0. TS m/z: 310,2 (bT). Elemanalízis a C^HuNOsS képletre számított: C: 63,14, H: 5,29, N: 3,50 %, talált; C; 62,25, H; 5,18, N; 3,53 %.
194. smídazoM-il op.: Ϊ94-Ϊ96ο0. TS m/z; 294,2 (M*j, Elemanalízis a CzsHzoNsOr, képletre számított: C; 62,65, H 5,52, N: 10,95 %, talált: C: 59,94, H: 5,30, N: 10,12 %.
195. naft-2-il op.; 223-225*0, TS m/z: 354,4 (bT). Elemanalízis a C-RHssNOs képletre számított: C: 73,12, H; 5,88, N: 3,16 %. talált: C: 73,38, H: 5,94, N: 3,40 %.
198. nsft-1 -il op.: 223-225*0. TS m/z: 354,4 (bT). Elemanalízis a C27H2SNO3 képletre számított; C: 73,12, H; 5,88, N: 3,16 %, talált: C: 73,18, H; 5,52, N: 3,23 %.
A 4. táblázat (VII) általános képietö vegyületeit a 67 példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A terméket oxaíát alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
117
4. T á b láza t
példa száma Rí analitikai adatok
197. 3-kíór-fenlí op.: 240-242Χ. TS m/z; 338,0 (M). Elemanaiízis a CsaHaöCINOs képletre számított C: 55,23, H: 4,40, N: 6,44 %, talált C: 55,15, H: 4,16, N: 6,43 %.
198. 3-triffuör-metiS- -fenil op.: 255-2S7cC. TS m/z: 370,0 (M*). Elemanaiízis a CzaHzoFsNOü képletre számított: C: 62,74, H: 4,38, N: 3,04 %. talált: C: 62,95, H: 4,27, N: 3,08 %.
199. 5-metoxi-1 H-indol- -3-il op.: 232-234’5C. TS m/z: 371,1 (M*). Elemanalízis a CasHgíNaOg képletre számított: C: 67,81, H: 5,25, N: 6.08 %, talált: C: 67,46, H: 4,44, N: 5,44 %.
200. 1H-índoí-3-íl op.: 221-223CC. TS m/z: 341,1 (ΜΊ. Elemanalízis a CS5HssN.-Ö5 képletre számított: C: 69,75, H: 5,15, N: 8,50 %. talált C; 71,99, H; 4,48, N; 6,40 %.
Az 5. táblázat (Vili) általános képletű vegyületeit a 67. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A terméket oxalát alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
5. T á b I á % a t
példa száma Rö analitikai adatok
201. 1 3-klór-fenil fenti pop,: 225-227¾ TS m/z; 381,1 (M+). Elemanaiízis a C25H23CIN2O.·'. képletre számított: C: 66,59, H: 5,14, N: 8,21 talált: C; 66,21, H; 5,02, N;6,14 %.
202, 3-trlfluor-metil- -fenil fenti op.: 218-218¾ TS m/z: 395,1 (MT). Elemanalízis a C2Í.H25F3N2O4 képletre számított; C: 64,45, H: 4,78, N: 5,78 %, talált: C: 83,98, H: 4,67, N: 5,78 %,
203. 5-metoxí-1H- -indol-3-ll feni! op.: 208-210¾ TS m/z: 394,2 (M+)· Elemanaiízis a C^FbzíWs képletre számított; €: 89,28, H: 5,60, N: 8,62. %, talált: C: 67,78, H: 5,29, N: 8,42 %.
204. 1 H-indöl~3-ii fenti op.: 227-229°C. TS m/z: 364,3 (M+). Elemanalízis a C2?H25NsO.s képletre számított: C: 71,19, H: 5,53, N: 9,22 %, talált: C: 70,02, H: 5,33, N: 8,95 %.
205. 5-metox>-lH~ : -dínol - 3-11 H op.: 170-172°C. TS m/z: 318,2 (M+j. Elemanalízis a C22H23N3O5 képletre számított; C: 84,53, H; 5,62, N; 10,28
A 6 táblázat (IX) általános állítjuk elő. A terméket oxalát alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
6» T á b ί á z a t h a 87. példában leírt eljárás szerint
1 példa j rt) i száma ...................... analitikai adatok
1206. 3-klór-feníl fenil op.: 237~239<:C. TS m/z: 381,1 (MR. Eiemanalízís a| Cz-kbCíkbCn képletre számított: C: 66,59, H; 5,14, N: 6,21 %, talált: C: 66,55, H: 5,16, N: 6,20 %.
3-triíluor-meíil~ -fenil fenil op.; 239-241X, TS m/z: 395,1 (MR. Eiemanalízís a C25K25EMO4 képletre számított: C: 64,45, H; 4,78, N: 5,78 %, falait' C: 64,59, H: 4,83, N: 5,83 %.
208. 5~metoxi~1 H- -indcl-3-il fenil op.: 194-196^0. TS m/z: 396,2 (MR. Eiemanalízís a CaskbNaOs képletre számított: C; 89,26, H: 5,60, N: 8,62 %, talált: C: 88,33, H: 5,37, N: 8,52 %.
209. 1 H-indoí-3-íi 1 fenil op.: 208-208*0. TS m/z: 386,2 (MR. Eiemanalízís a képletre számított: C: 71,19, H: 5,53, N: 9,22 %, talált; C: 69,23, H: 5,42, N: 8,86%.
210, 5~metoxi~1H- H -indol-3-Η op: 188-188*0. TS m/z: 318,2 (MR. Eiemanalízís a CjjHyjNaOg. képletre számított; C: 84,53, H: 5,86, N; 10,26 %, talált: C. 62,88, H: 4,61, N: 9,27 %.
ml metanolban 0,45 g (2,1 mmőlj 3-benzoil-benzaldehidet, 0,3 ml (2,1 mmól) (3-k!őr~fenll)-etll~8mínt és 1 ,Ö g 3 & molekulaszitát visszafölyató hűtő alatt forralunk 3 órán át, majd lehűtjük, szűrjük és betároljuk. A maradékot 28 ml dlklőr-etánban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,12 ml (2,1 mmól) ecetsavat és 0,8 g (2,94 mmól) nátriumIrí-acetoxí-bór-bldrideí. A reakcíőkeveréket szobahőmérsékleten ük 2 órán át.
majd bepároljuk és a maradékhoz 90 ml dlklór-metánt adva 50 ml desztillált vízzel, majd 50 ml sóoidsttal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és
119 bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromtografáljuk, szabad bázisként megkapva a cím szerinti vegyüietet.
A 67. példában le rtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyület oxalátját. Op.: 196-198ÖC. TS m/z: 350,4 (M+). Eíemanalízis a C24H22CINOS képletre számított: C: 65,53, H: 5,04, H: 3,18 %; talált: C: 65,27, H: 5,20, N: 3,13 %.
221. példa <X0
230 ml etanolban 3,38 g (22,5 mmól) 3-efoxi~benzaldehídet, 2,33 g (15,0 mól) 2-(3-klőr-fenil)-etil-amlnt és 2,88 g 3 a molekulaszítát vísszafolyató hűtő alatt forralunk 4 órán át. Szűréssel eltávolítjuk a molekulaszitát, majd a szőriéihez lassan hozzáadunk 1,70 g (45,0 mmól) nátrium-bór-hídridet és a reakcíókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán át, majd bepároljuk. A maradékot 1 normái náirium-hidroxid-oldatban oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóolattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen etil-acefáttal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet A cím szerinti vegyület hidrokloridsóját etll-acetátban állítjuk elő, Op.: 178~1S0°C. TS (ACPI) m/e: 298,1 (M+1). Elemonaíízís a Cr/H^iCkNO képletre számított: C: 62,58, H: 6,49, N: 4,29 %; talált: C: 62,65, H: 6,53, N: 4,32 %.
A 7. táblázat (XH) általános képietű vegyületeit a 221, példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületeket maíeáf sóként nyerjük kí, hacsak másként nem jelezzük.
7. T á bf ázat
példa száma Z” | analitikai adatok
222. 3-klör propil op.: 138-140°C. TS (ACPI) m/e: 304,1 (M+1).
I 5 d bZdíííRÖií. 83,53, H: 6,31, N: 4,12 %; talált: 63,74, H; 8,81, N: 4.22 % (hidrokiondsó).
223. 3-tntluor-metíl propii op.: 145-14713. TS (ACPI) m/e: 338,1 (M+1). Elemanaíízis a C^HmBNOs képletre számítón: C: 80.92. H: 5,78, N: 3,09 %; talált: 80,77, R: 5,60, N:3,12%.
224. 3-trítluor-metii etil op.: 164-16613. TS (ACPI) m/e: 324,2 (M+1). Elemanaíízis a CisHjaOFsNO képletre számított: C: 60,09, H: 5,88, N: 3,89 %; talált: 80,42, H: 5,80, N: 3,93 % (hidroktorídsó).
225. 2-feníí 2,2,24η ítuor- -etii op.: 161-183°C. TS (ACPI) m/e: 388,2 (M+1). Eiemanaifzis a CszHasEsNOs képletre számított: C: 64,67, H: 5,23, N: 2,79 %; talált: 64,52, H; 5,01, N: 2,85 %.
226. 4-feníi 2,2,2-írsfÍuor- -etí 1 op.: 3913. TS (ACPI) m/e: 386,2 (M+1). Eltérés: a reakcióban agy egyenérték trietil-aroint használunk; szabad bázis.
A 8. táblázat (Xlli) általános képietö vegyületek a 221, példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületeket maleátsóként nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
példa száma Zs Fb analitikai adatok
227. 5-klör etil op.: 153-156°C. TS (ACPI) m/e: 329,1 (M+1). Elemanallzls a C2.3H25CÍN2O5 képletre számított: C: 62,09, H: 5,66, N: 6,30 %; talált: 62.27. R: 5,38, N:6.19%.
228, 5-klőr propii op.: 183-166GC. TS (ACPI) m/e: 343,1 (M+1). Eiemanaílzis a CaüfeCINaOs képletre számított; C. 62,81, H: 5,93, N: 6.10 %; talált: 83.07, H: 5,80, R: 6,07 %.
229. 5-klór 2,2,2-tnítoor-etil op.: 178-18VC. TS (ACPI) m/e: 383,1 (M+1). Elemanalízis a CsshfeGiFshüOs képletre számított: C: 55,37, H: 4,44, N: 5,62 %: talált; 55,71, H: 4,39, N: 5,66 %.
230. 5-klór 3~í1oor~propil op.; 167-17013. TS (ACPI) m/e: 381,1 (M+1). Elemanaíízis a CaíHaeCIFhüQs képletre számított: C: 60,44, R: 6,49, N: 5,87 %; talált; 60,30, H: 5,25, N: 5,76%.
121
231. S-kiór 2,2,3,3.3-pen- tafluor-propii op.: 170-173*0. TS (ACPI) m/e: 433.1 (M+1). Eiemanalizis a Cs^lasGJFsNsös képletre számított: C: 52,52, H: 4,04, N: 5,10 talált: 52,49, H: 4,06, N: 5.16 %.
232. S-kiór 2,2,3,3-tetra- fluor-propii op.: 183-167*0. TS (ACPI) m/e: 415,1 (M+1). Eiemanalizis a CjíHsaCIE.sNsOs képletre számított; C: 54,30, H: 4,37, N: 5,28 %; talált: 54,47, H: 4.36, !M: 5.33 %.
233. i 5-metoxi 2,2,2-lrifiuor- -etil op.: 179-182*0. TS (ACPI) m/e: 379,1 (M+1). Eiemanalizis a Caá-feRNsOs képletre számított: 0- 58,30, H: 5,10, N: 5,67 %; talált: 56,26, H: 5,09, N: 5,69 %,
234. ó-klór 2,2,3,3-tetra- fiuor-propíl op.: 156-180*0. TS (ACPI) m/e: 415,1 (M+1). Eiemanalizis a képletre számított: C: 54,30, H: 4,37, N: 5,28 %; talált: 54,31, H: 4,34, N: 5,31 %.
235. 5-ciano 2,2,2-tífiuor·· -etil op.: 176-178*0. TS (ACPI) m/e: 374,0 (M+1). Eiemanalizis a CsoHtsCIEsNsO képletre számított: C: 58,81, H; 4,87, N: 10,25 %; talált: 58,52, H: 4,61, N: 10.17 % (hidrckloridsó).
236. 5 metil-szulfonii 2,2,2-triftuor- -etíl op.: 193-195*0. TS (ACPI) m/e: 429,9 (M+1), Eiemanalizis a C;m4j;FsN;?O?S képletre számítolt: C: 53,13, H: 4,64. N: 5,16 %; talált: 53,12, H: 4,58, N: 5.20 %.
237 5-ciano 3,3,3-triííuor- -propií op.: 150-154*0. TS (ACPI) m/e: 387,9 (M+1). Eiemanalizis a C25H24F3N3O5 képletre számított C: 59,64, H: 4,80. N: 8,35 %: talált: 59,55, H: 4,77, N: 8,38 %.
238. 5-metil-szultonil 3,3,3-íriíior- -prcpii op.: 178-181*0. TS (ACPI) m/e: 440,9 (M+1). Eiemanaíízis a CzsHírFaNsQrS képletre számított: C: 53,95, H: 4,89. N: 5,03 %: talált: 53,87, H: 4,88, N: 5,04%.
239. 5 Ouor 2,2,2-WOuor-elil op.: 199-202*0. TS (ACPI) m/e: 367,2 (M+1). Eiemanalizis a Ο5δΗ;§ΟΙΕ,5Ν20> képiemé számított: C: 56,65, H: 4:,75. N: 6,95 %; talált: 56,82, H: 4,85, N: 8,84 % (hidrckloridsó).
240. 4-íloor 2,2,3,3,3- op.: 118-121*0. TS (ACPI) m/e: 417,2 (M+1).
122
-pentafluor- -propil Elemanaíízls a Ce.iH^FsNsOs képletre számított: C: 54,14, H: 4,16, N: 5,26 %; talált; 54.39, H: 4,25, N: 5,30 %.
:24ί.................. 4~floor 2,2,3,3-tetrs- flaor-propii op.: 183-191*C. TS (ACPI) m/e: 399,0 (M+1). Elemanaíízls a C20H20CÍF5N2O képletre számított: C: 55,24, H: 4,64, N: 6,44 %; talált: 55,03, H: 4,53, IM: 6,34 % (hidrokloridsö).
242 7-íiuor 2,2,2~triíluor~ -etit op.: 157-16Ö*C. TS (ACPI) m/e: 387,2 (M+1). Eiemanaiízss a CzMaF^ös képletre számított: C: 57,26, H: 4,60, N: 5,81 %; talált: 57,34, H: 4.39, N;6,11 %.
243. 7-íluor 2,2,3,3,3- -pentafluo- r-propil op.: 166-168°C. TS (ACPI) m/e: 417,2 (M+1). Efemanaiizis a Cíd-feFshOÖs képletre számított; C: 54,14, H: 4,16, N: 5,26 %; talált: 53,99, H; 3,98, N: 5,61 %.
244. 7-íluor 2,2.3,3-tetra- Tluor-proplí op.: 170~173cC. TS (ACPI) m/e: 399,2 (M+1). Eiemanaíízis a GuH&FsNaOs- képletre számított; C: 56,03, H: 4,51, M: 5,45 %; talált: 55,73, H: 4,40, N: 5,66 %.
245. 5-amido 3,3,3-trifluor- -propii op.: 143-147eC. TS (ACPI) m/e; 406,1 (M+1). Elemanalízis a C2ÍH22F3N3Q2 képletre számított: C: 62,22, H; 5,47, N: 10,36 %: talált; 61,96, H: 5,42, IM: 10,13 % (szabad bázis).
248. 5-amido 2,2,2-trotÍuor- -etil op.: 125-130°C. TS (ACPI) m/e: 392,1 (M+1). Elemanalízis a CsoHsiCFsIMsQs képletre számított: C: 56,15, H: 4,95, N: 9,82 %: talált: 55,80, H: 4,93, N: 9,71 % (hidrokloridsö).
247. 6-fenil 2,2,2-trifiuor- -etil op.: 117-12ö°C. TS (ACPI) m/e: 425,1 (M+1). Elemanalízis a CzeHbPghEO képletre számított; C: 70,74, H: 5,46, IM: 6,60 %: talált: 70,75, H: 5,42, N: 6,66 % (szabad bázis).
248. 8-metil 2,2,3,3,3-pen- tatluor-propll op.: 168-170°C. TS (ACPI) m/e: 413,2 (M+1). Elemanallzls a C?jHí?F5IM?O képletre számított: C: 56.82, H; 4,77, N: 5,30 %; talált: 57,21, H: 4,46, N: 5,33 %.
249. 6-feoil 2,2,3,3,3-pen- tafluor-propll op.: 110,5-113,5eC. TS (ACPI) m/e: 475,1 (M+1). Elemanallzls a CzííHxíFsIMsÖ képletre számított; C:
55,82, H: 4,89, N: 5,90 %; talált: 65,70, H: 4,84, N: 5,93 % (szabad bázis).
250. 8-íenii 2,2,3,3-tetra- floor-propll op.: 94-98=0. TS (ACPI) m/e: 457,1 (M+1). Elem- analízis a képletre számított: C: 68,41, H: 5,30, N: 6,14 %; talált: 88,18, H: 5,28, N: 6,06 % (szabad bázis).
251. 6-metH 2,2,2-tnfiuor- -etií op.: 176-178=0. TS (ACPI) m/e: 383,1 (M+1). Elemanalizis a ChoH^CiEshbO képletre számított: C: 60,23, H: 5,56, N: 7,02 %; talált: 60,16, H: 5,43, N: 6,98 % (hidrokíoridsó).
252. 6-metil 2,2,3,3-tetra- fioor-propil op.: 156-158X. TS (ACPI) m/e: 395,1 (M+1). Elemanalizis a C^feCIRíNyO képletre számított: C: 58,54, H: 5,38, N: 8,50 %; talált: 58,60, H: 5,32, N: 6,55 % (hidrokíoridsó).
253. e-etoxi-karbonií 2,2,3,3-tetra- íluor-propil op.: 186-188=0. TS (ACPI) m/e: 453,1 (M+1) Elemanalizis a ^HjsCIRNíOs képletre számított: C: 56,50, H: 5,15. N: 5,73 %: talált: 58,18, H: 5,00, N: 5,88 % (hidrokíoridsó).
254. 6-etoxi-karbonii 2,2,2-trifluor- -etil ........ op.: 189,5-171,5=0. TS (ACPI) m/e: 421,2 (M+1). Elemanalízis a C^HízFsNíOz képletre számított: C: 58,21, H: 5,07, N: 5,22 %; talált; 58,43, H; 4,85, N: 5,27 % (hidrokíondsó).
255. 6-ciano 2,2,2-trifluor- -etll op.: 175-177=0. TS (ACPI) m/e; 374,1 (M+1). Elemanalizis a C-24H22F3N3Ö5 képletre számított; C: 58,90, H: 4,53, N: 8,59 %: talált; 58,62, H: 4,48, N: 8,50 %.
256. 6-ciano 2,2,3,3-íetra- ííuor-propii op.: 167-169=0. TS (ACPI) m/e: 408,1 (M+1). Elemanalízis a CssHísF^NaOs képletre számított: Ci 57,58, H: 4,45, N: 8,06 %: talált; 57,31, H: 4,35, N: 8,08 %.
257................. 6-amído 2,2,2-trifiuor- -etil op.: 102=C TS (ACPI) m/e. 392,2 (M+1). Elemanalizis a C20H20F3N3O2 képletre számított: C: 61,38, H: 5,15, N: 10,74 %; talált: 61,68, H: 5,11, N; 10,65 % (szabad bázis).
258. 6-amído 2,2,3,3-tetra- íluor-propíl op.: 120=C. TS (ACPI) m/e: 424,3 (M+1). Elem- analízis a Cz'HziF.'.NsÖ? képletre számított: C: 59,57, H: 5,00, N: 9,92 %: talált: 59.33, H: 4,82.
124
N: 9,79 % (szabad bázis}.
259. 6-trifluor- -metoxi 2,2,3,3-tetra- íluor-propi! op.: 132-134*0. TS (ACPI) m/e: 4654 (M+1). Elemanahzis a C;?<HsoCIPyhbQs képletre számított: 0: 60,36, H: 4,03, N: 5.59 %; talált 50,25, H: 3,96, N: 5,58 % (hídrokíoridsö).
260. 6-trifluor· -m etoxi 2,2.2-trifluor- -etil op.: 160-164*0. TS (ACPI) m/e: 433,1 (M*1). EíemanalíziS a Cx-H^CiEeNzÖg képletre számított C: 51,24, H: 4,08, N: 5,98 %; talált: 51,26, H: 3,99, N: 5,96 % (hidrokloridsó).
260. A 7-klör 2,2,3,3-tetra- fiuor-propil op.: 153,6-154,4*0, TS (ACPI) m/e: 415,1 (M*1). Elemanalízis a CjoH^CIRkOO , 1,0 HCI képletre számított: C: 53,23, M: 4,47, 14: 6,21 %; tálalt; 52,89, H: 4,40, N: 6,18 % (hidrokloridsó).
260. S 7-K ór 2,2,2-trifluor- -ettl op.: 193,4-194,9°C. TS (ES*) m/z: 383,17 (M+1). Eiemanalízís a CtsHisCfFsNzO . 1,0 HCI képletre számított: C: 54,43, H: 4,57, N: 6,68 %; talált.·. 54,66, H: 4,39, N: 6,66 % (hidrokloridsó).
261, példa
Ν-(2-(7-Ρ1οοΓ-1Η-1η0ο1-3-Ι1)-οί10-3-(2>2,334®<Γθ11οοΓ-ρΓθροχβ-0βηζί1-απι1ηdMSfelM ml vízmentes etanolhoz cseppenként hozzáadunk 2,4 mi (33,8 roméi) acetií-klorídot. Ezt az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 12,0 g (30,1 mmól) N-^TT-fluör-IH-índol-S-ilj-S-^^S.S-tetrafiuor-propöxíj-henzíl-amin etil-acetátban készült oldatához adjuk hozzá. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga szilárd anyagot nyerve. Ezt a termeket etíl-acetát/eíanol/díetil-éter elegyében átkrlstáiyosítva, megkapjuk a cím szerinti vegyűletet. Op,: 142-143*C. TS (m/e): 399 (M*1), 397 (M-1). Elemanaíízb a CzoH-ssFsNzQ , HCI képiét alapján: C: 55,24, H: 4,64, N: 6,44 %; talált: C: 55,44, H: 4,66, N: 6,46 %.
125 (N4247”Fíuor“1H-indei-3-ih-etih“3-(2,2<3,34etrafíuór“pmpoxil-beozil-amÍn“
-hidrokloríd U-^HaHorát
130 mg (0,33 mmől) (Ν42474ΗθΓ-1Η-ίη0ο1-34Ι)-βίΗ5-3-(2,2,3,34βΜυοΓ~propoxí)-benzíl-amin etil-acetátban lévő oldatához hozzáadunk 49 mg (0,33 mmól) l.~ -(-r)-bőrkősavat és metanolt. A reakciókeveréket bepárolva, gumiszeru terméket kapunk, amit díetil-éter/etíl-acetát elegyében átknstáiyosítva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 192-194C,
Ν4247~ΗοοΓ-1Η-ίηόοΕ34Ο~ο6Ο-342,2,24πίΙυοΓ-οΙοχΟ-όοηζΟ-3Γηίη·Τη0ΓθίΠ0ηό 50 ml vízmentes eianoíhoz cseppenként hozzáadunk 2.3 ml (32,4 mmól) acetil-kíondok majd az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keveretjük, ezt követően
10.7 g (29,2 mmől) H-(2-(7~fíuor-1H~índol-3~ll)-etií)-3~(2,2,2~tnfluor-etoxi)-benzíl-amsn dietil-éterben készült oldatához adjuk. Á kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároíva, sárga szilárd anyaghoz jutunk. Ezt a sárga szilárd anyagot etil-acetát/metanol elegyében átknstáiyosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 163-164C'C. TS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Elemanaíizis a C^HwF-MÖ . HCI képletre számított: 56,85, H: 4,75, N; 6,95 %: talált: C: 56,45, H. 4,54, N: 6,90 %.
295 mg (1,96 mmól) L-(A)-borkösavat metanolban oldva hozzáadunk 720 mg (1,98 mmől) Ν~(2~(?~ίΙυοΓ~1Η~ίη0οί~3~Η)~θ1ίί)-3-{2,2,2Τη11ηοΓ~ο1οχί}~6οηζΙΙ-3ΓΏ!η etií-acetátban készült oldatához. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároijuk, színtelen olajos terméket nyerve, A terméket dietil-éterben kristályosítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. öp.: 118~M9SC, TS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Elemanalízis
126 a . CAQS képletre számított: C: 53.49, H: 4,68, N: 5,42 %: talált: C:
53,21, H: 4,55, N: 5,41 %.
200 ml etanolban 2,96 g (18,0 mmól) 3-propoxí-benzaldehídet, 2,58 g (12,0 mól) 5-flüor-tríptamíh-hidroklorldot és 2,27 g 3 a molekulaszitát kevertetés mellett visszafolyató hűtő alatt forralunk 4 órán át. A molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez lassan hozzáadunk 1,36 g (36,0 mmól) nátrium-bór-hidridet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán at, majd bepároljuk. A maradékot 1 normál nátrium-hídroxid-oidatban oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk nátnum-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szílikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, 3,31 g cím szerinti vegyuletet nyerve olaj alakjában. A cím szerinti vegyület hidroklondsőját dietil-éterhen állítjuk elő. Op.: 197-1 99°C. TS (ACPI) m/e:327.2 (M~M). Elemanalizis a C2CH24CIFN2O képletre számított· C: 66,20, H: 6,67, N: 7,72 %; talált: C: 66,06, H:
6,63, N: 7,76 %.
A 9. táblázat (XV) általános képletű vegyületek a 270. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületeket maleátsóként nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
9. T á b I á z a t
példa Γ FU analitikai adatok í
száma i 272. 5-fluor etil op,: 196-198’C. TS (ACPI) m/e: “313,1 (MTi)'| Elemanalizis a C^HsjCÍFNyö képletre számított: í C; 85,42, H; 6,36, N: 6,03 % talált; 65,48, H: 6,30, N: 8,04% (bídroktoridsö).
S-tétinor-metíl etil op.: 156-160:>C, TS (ACPI) m/e: 363,1 (M+1). Elemanalízis a C^HssFgNaOs képiéire számított: C: 60.25. H: 5.27, N: 5,65 %; talált: 60.47, H;
127
5,26, N: 5,79 %,
273. δ-trifluor-metii propll op.: 169-172;;C. TS (ACPI) m/e: 377,1 (M+1). Elemanalízis a C2SH27F3N2O5 képletre számított: C: 60,97, H. 5.53. N: 5,89 %; talált; 80,95, H: 5,54, N: 5,70 %.
274. 6~trif!uor-metil 2,2,2-trííluor- -etil op.: 180-184‘C. TS (ACPI) m/e: 417,1 (M+1). Elemanalízis a C24H22F6N2Ö;. képletre számított: C: 54,14, H: 4,18, N: 5,26 %; talált: 53,99, H: 4,07, N: 5,61 %.
275. δ-trifluor-metíí 3.3.3-trifiuor- -propil op.: 158-16VC. TS (ACPI) m/e: 431,1 (M+1). Elemanalízis a CasHsxFsNsOs képletre számított: C: 54,95, H: 4,43, N: 5,13 %; talált; 54,84, H: 4,46, N: 5,03 %.
276. 4~metoxi 2,2,3,3-tetrs- fleor-propil op.: 144-147CC. TS (ACPI) m/e: 411,1 (M+1). Elemanalízis a CssHisE^Naöe képletre számított: C: 57,03, H: 4,98, N: 5,32 %; talált: 56,64, H: 4,94, N: 5,34 %.
277. S-cíano 2,2,3.3-tetrs- floor-propíl op.; 172-174X. TS (ACPI) m/e: 406,2 (M+1). EíemanaííZís á C25H23F4N3OS képletre számított: C: 57,58, H: 4,45, N: 6,08 %: talált: 57,91, H; 4,13, N; 8,34 %.
278. 5-ciano 2,2,3,3,3- -pentafíuon -propoxi op.: 168-170°C. TS (ACPI) m/e: 424,1 (M+1). Eíemanaíizis a C25H22F5N3G5 képletre számított: C: 55,88, H: 4,11, N: 7,79 %; talált: 55,54, H; 4,16, N: 7,71 %.
279. 5-(4-fíuor-feníí) 2,2,3,3-tetra- fteor-propil op.: 181-185°C. TS (ACPI) m/e: 475,1 (M+1). Elemanalízis a CssHsXiFsNbO képletre számított: C: 61,12, H: 4,73, N: 5,48 %; talált; 81,18, H: 4,64« N: 5,50 % (hídrokloridsó).
280. 5-(4-fluor-íenií} 2,2,3,3,3- -peníaíluor·- -propoxi op.: 166-171 aC. TS (ACPI) m/e: 493,1 (M+1). Elemanalízis a C^feCiFsNaG képletre számított: C: 59,04, H: 4,38. N: 5,30 %; talált: 59,15, H: 4,28, N: 5,30 % (hídrokloridsó).
281. 5-fenll 2,2,3,3-tetra- íluor-propll op.: 148-15VC. TS (ACPI) m/e; 457,1 (M+1).; Elemanalízis a CssHzsCIFzNgö képletre számított:; C: 83,35, H: 5,11, N: 5,88 %; talált: 63,16, H: 4,99, N: 5,87 % (hídrokloridsó).
128
282. 5-feníl 2,2.3,3,3 -pentaííuor- -prop op,: 65-70°C (bomlik). TS (ACPI) m/e: 475,1 (M+1). Eíemanaíízis a -CggH&sOFsNaO képletre számított: C: 61,12, H: 4,73, N: 5,48 %; talált: 80,98, H: 4,66, N: 5,41 % (hidroklondsó).
283. 5-{4~fluor-íeni!) 2,2,2-tnfiuor- i-etíl op.: 214-216X. TS (ACPI) m/e; 443,1 (M+1). Eíemanaíízis a C25H23CÍF4N2O képletre számított: C; 82,70, H: 4,84, N: 5,85 %; talált: 62,47, H: 4,71, N: 5,79 % í hidrokloridsé).
284. 5-fend 2,2,2-trifiuor- -etil op.: 171-174*0 {bomlik), TS (ACPI) m/e; 425,1 (M+1). Eíemanaíízis a Cgshh-iClFsfW képletre számított: C: 65,15, H: 5,25, N: 8,08 %; talált; 85,46, H: 5,17, N: 8,10 % (hidroklondsó).
285. 4-fenil 2,2,3,3,3 -pentafluor- -propii op,: 55°C (bomlik), TS (ACPI) m/e: 475,1 (M+1). Eíemanaíízis a Cg&H^CÍFsNsO képletre számított: C; 81,12. H: 4,73, N: 5,48 %; talált: 61,11, H: 4,83, N: 5,40 % (hidroklondsó).
288. 4-feníl 2.2,2-írifluor- -etil op.: 6Ö°C (bomlik), TS (ACPI) m/e: 425,1 (M+1). Eíemanaíízis a C25H24CIF3N2Ö képletre számított: C; 65,15, H: 5,25, N: 8,08 %; talált: 85,08, H: 5,42, N: 5,93 % (hidroklondsó).
287. 4-feníl 2,2,3,3-tetra- fluor-propii op.: 56°C (bomlik). TS (ACPI) m/e: 457,1 (M+1). Eíemanaíízis a C28H25CSF4N2Ö képletre számított: C: 63,35, H: 5,11, IM: 5,68 %: talált: 63,60, H: 5,35, IM: 5,48 % (hidroklondsó).
288. 7-fluor píád-4-il op.: 212-214‘C. TS (ACPI) m/e: 362 2 (M+1). (oxaiátsó).
289, 7-fluor ptnd-3-íl op.: 167-169<:C. TS (ACPI) m/e; 362,3 (M+1). (oxaiátsó).
299. 7-fení! 2,2,2-tnfluor- -etil op.; 116-120*0. TS (ACPI) m/e: 425,3 (M+1). Eíemanaíízis a CssH^FjIMsOs képletre számított; C: 84,44, H: 5,03, IM; 5,18 %: talált: 64,47, H: 4,96, N: 5,24 %,
300, 7-feníl 2,2,3,3- tetraflsor- -propii op.: 108-1 i rC. TS (ACPI) m/e: 457,3 (M+1) Eíemanaíízis a képletre számított: C: 62,93, H: 4,93, IM: 4,89 %: talált: 63,02, H: 4,91, N: 4,98 %.
301. példa
12S
2Ö5.8 mg (0.98 mmól) N-(2-(8-któr-iH-lndo!“3-ir)-etil)~N~metií~amin és 305,3 mg (1,37 mmól) nátrium-triacetoxs-bór-hidrid 50 ml diklór-etánban készült oldatához hozzáadunk 232,8 mg (0,98 mmól) 3-(2,2,3,3-tetrafiuor-prQpöxí)~henzaldehidet A reakdékot 1 normál nátríum-hídroxíd-oldatban oldjuk. Az oldatot dikiőr-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot sóoldattaí mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A bepárlásl maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet, Á cím szerinti vegyület maleátsóját d lett l-éterben álltjuk elő. Op.: 125-128°C. TS (ACPI) m/e; 429,3 (MH). Eíemanaíízis a C25H25CIF4N2Ö5 képletre számított: C: 55,10, H: 4,82, N: 5,14 %; talált:
C: 55,13, H: 4,59, N: 5,09 %.
A 10, táblázat (XVII) általános képletű vegyületeít a 301. példában leírtak szerint állítjuk elő.
10, T á b I á % a t
példa száma Z’ analitikai adatok
302. 5-metoxi 2,2,2-trifluor- -etíl Op.: 144-147X. TS (ACPI) m/e: 393,1 (M-H). Eíemanaíízis a CagHasFsNsOé képletre számított: C: 57,26, H: 5,22, N: 5,81 %; talált 56,83, H: 5,16, N: 5,82 % (oxalátsó).
303, 4-metoxí 2,2,3,3- -tetrafluor- -propil op.: 104-109::C. TS (ACPI) m/e: 425,2 (M-H). Eíemanaíízis a CsdHseFíNsOe képletre számított: C: 56,03, H: 5,09, N: 5,45 %; talált 55.85. H: 5,05, N; 5,53 % (oxalátsó).
304. 4-fluor 2,2,2-írífíucr- -etil op.: 199-202*C, TS (ACPI) m/e; 367,2 (M-H)/ Eíemanaíízis a C19H15CÍP4N2O képletre számított: C: 56,65, H: 4,75, N: 6,95 %; talált 56,82, H:
130
i Ϊ 4,65, N: 6,84 % (hidrokíorídsó).
305. 5-feníl 12,2,3,3- -létráik. -propll er- lop.: 94-98*C. TS (ACPI) m/e; 457.1 (Μ+Ϊ). ElemI analízis a Cashk-iRNaÖ képletre számított: C; 68,41, R: 5,30, N; 8,14 %; téléit: 68,18, R: 5,28,
1 N: 6,06 % (szabad bázis).
306 példa
4,8 ml etanolban 1,09 g (2,4 mmól) N-(2-(8-etoxi-karbon!l-1H-índol-3-j|)-e60-N~ -2,2,3,3-tetrafluor-propoxi-benzil)-amint és 4,8 ml 2 normál nátrium-hldroxld-oldatot visszafolyató hütő alatt forralunk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az etanoit. A maradékot 1,92 ml 5 normái sósavoldattal semlegesítve, egy szilárd terméket nyerünk, amit szűréssel összegyűjtünk és csökkentett nyomáson szárítunk, fehér por alakjában megkapva a cím szerinti vegyületet. Op.: 188*C (bomlik). TS (ACPI) m/e: 425.1 (M-H).
307, példa
R2-í6-Kar benzH*am1n (XIX)
A cím szerinti vegy űietet a 306. példában leírtak szerint állítjuk elő. 232-235°O. TS (AGR) m/e: 393,2 (M-H).
310, példa ő-PenoxH H-indol g (0,054 mól) kállum-riidroxld és 15 g (0,16 mól) fenol keverékét 110*0 hőmérsékleten melegítjük addig, amíg a kálíum-hidroxld beoldódik. A reakolőkeveréket szobahőmérsékletre hütjük és egy adagban 7,75 g (0,05 mól) 5~fluor-2~nítrö-to!uölt adunk hozzá. A reakciókeveréket 130*0 hőmérsékleten melegítjük 30 percen át, majd szobahőmérsékletre bűtjük és 200 ml 10 %ms nátrlum-bídroxid-oidathoz Öntjük. 2x100 ml etil-éterrel exiraháíunk, az egyesített szerves extraktumot 2x100 ml 10 %-os nátri131 um-hldroxid~oldaUal, 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etsl-aeetát elegyével eluálva kromatografáljuk, 2-nitro~5~fenoxi-toiuolt nyerve szilárd anyag alakjában. Ή(m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,4
03-8, ml vízmentes toluolban 1,15 g (5,0 mmól) 2-nitro-5-fenoxí-toluolt és 0,87 g (0,0 mmól) tnsz(dlmetil-amino)-mefánt visszafolyató hűtő alatt és nitrogéngázban forralunk 2 órán át, maid a reakcíókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 15 mi efií-aceíátbah oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 100 mg 10 %-os paliádlum/szén katalizátort, és á keveréket 1 atmoszféra nyomású hidrogéngázban kevertetjük 1,5 napon át. A katalizátort kiszűrjük és a szúrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etií-acetát elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet szilárd anyag alakjában.
Ή-NMR (300 MHz. CDCb): 6,49-6,50 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 4H)} 7,22-7,27 (m, 5H),
8,15 (széles, IH).
A 310. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 4-(p~tolil“öxi)-2-metíl-nltro-benzol. -H , CDCb): 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H),
b) 5-p-tolil-oxi-l H-indol. Ή NMR (300 MHz, CDCb): 2,31 (s, 3H), 8,48-8,49 (m, IH), 6,87-6,96 (m. 3H), 7 07-7,10 (m. 2H). 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (széles, 1H),
c) 4-(o-loiil~oxl)-2-metil-nítro~benzol. Ή
Ή): 2,16 (s, 3H), 2,57 (S. 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, IH),
d) 5-o-toiil-oxi-1 H-indol. Ή-NMR (400 MHz, CDCb): 2,31 (s, 3H), 6,45-8,48 (m, ÍR), 6,78-6,80 (m, ÍR), 6,90-6,00 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2.Η), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,327,34 (rn, 1H), 8,11 (széles, 1H)
132
e) 4-(m-tolfi-oxi)-2-metii-nitro-benzol. 'H-NMR (300 MHz, CDCb): 2,37 (s. 3H). 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (ra, IH),
f) 5-ra-tolio-oxi-1 H-indol 6,0 g (84 %, vörös olaj), ’H-NMR (300 MHz, CDCb}: 2,28 ($, 3H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,76-6,98 (m, 4H), 7,14-7,39 (ni, 4H), 8,17 (széles, 1Η),
g) 4-(4-fluor-fenox0-2-raetil-nltro-benzoi. 1H~NMR (300 MHz, CDCb): 2,80 (s, 3H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,03-7,12 (ni, 4H), 8,03-8,06 (ra, 1H) és
h) 5-(4-fluor-fenoxi)-1 H-indol 2,68 g (28 %, vörös olaj). 1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 6,50-6,52 (ni, 1H), 6,91-7.01 (ni, 5H), 7,24-7,38 (ra, 3H), 8,18 (széles 1H).
311. példa
Hklorid ml vízmentes dletil-éterben lévő 1,57 g (7,5 mmol) ő-fénoxi-indolhoz 8 mi dletil-éterben hozzáadunk 1,07 g (8,25 mmól) oxalil-klorldot A keletkezett csapadékot egy éjszakán át kevertetjük, majd Összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, megkapva a dm szerinti vegyületet. 1 H-NMR Í300 MHz, DMSO-de): 6,99-7,15 (ra, 4H),
7,37-7,42 (ra, 2H), 7,60 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,78 (d, 1H, 3 = 2,4 Hz), 8,47 (d, IH, 3
3,2 Hz), 12,49 (széles, IH).
A 311. példában leírtak szennt állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 2~oxo-(5~p~tolíi~oxl-1H-lntíol-3-il}-acetil-klorid,
b) 2~öxO(5~ö~tolil~öxí-1H-índol-3-lí)-acetiS~k!orití. -H-NMR (800 MHz, CDCb}: 2,83 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, IH), 7,03-7,16 (ra, 5H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (ra, 1H),
7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (széles, IH),
c) 2~oxo-(5-m-toííl~oxi-1 H-indol-3-iI}-aoetil-klond és
d) 2~öXö-((4-fíuör-fenoxi}~1 H-indöl-3~í!)~acetií-klorid.
312. példa
133
215 g (7,18 mmói) 2-oxo-(5-fenoxí-1H-indol-3-íl)-acetíi~klondot és 32 ml (680 mmói) 28-30 %~os ammónium-hldroxidot 2 órán át keverfetünk, majd 10 %-os vizes sósavoldathoz öntjük. A reakeíókeveréket diklór-metánnai extráháljuk. az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepereljük, 1,94 g (96 %) dm szerinti vegyületet nyerve. ’H-NMR (300 MHz, CöCIs): 4,87 (s, 2H), 7,1-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (rn, 3H).
A 312, példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket ís:
a) 2-oxo-2-(5-p-tolil-oxí-1 H-índol~3-il)~acetamid,
b) 2-oxO“2-(5-o-tolil-oxi-1H~índd“3-il)~acetamid és
c) 2-oxD-2-(5-m-tdíl-oxi-1H-fnóol-3-il)-aeetamid\
314, példa
1,9 g (8,86 mmói) 2-oxo-2-(5-tenoxs~1H-indol-3-íl)-acetamld 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 41 ml (41,0 mmói) 1,0 mól/i koncentrációjú lítsum-aiumínlum-hidríd/tetrahidrofurán komplex tetrahidrofurános oldatához. A reakciőkeveréket szobahőmérsékleten forraljuk 4 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 6 ml víz, majd 3 ml 2 normál nátrium-hídroxíd-oldát hozzáadásával a reakciót leáll ttjuk. A csapadékot kiszűrjük, 3x50 ml dietií-éferrei mossuk. A szürletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot „fíastf-kromatográfíávai (diklór-metán/metanol/ammónium-hídrcxíd) tisztítjuk, 1,0 g (59 %) cím szerinti vegyületet nyerve szabad amin alakjában, amit oxálsavas sóvá alakítunk át. Öp.; 156-187¾. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d8); 2,94 (t, 2H, J ~ 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, 3 ~ 7,3 Hz), 5,00 (széles, 2H) 8,83-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (széles, 1H). TS (eiéktrospray) m/e: 341,1 (M-1). Elemanaiízis a CisHtsNaOs képletre számított.· C: 03,15, H: 5,30, N: 8,18 %; talált: C: 62,97, R: 5,25, N: 8,20 %,
A 314, példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 5-p-tohí-oxí-lríptamin. Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J ~
6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J ~ 6 3 Hz). 6.86-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (rn, 3H). 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (széles, 1H) (szabad bázis),
b) S-o-toiiS-oxi-tríptamín: op: 187-188°C Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,27 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 8,66-6,68 (m, IH), 8,76-8,79 (m, 1H), 6,93-6,98 (m 1H), 7,067,16 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,66 (széles, 2H), 11,05 (széles, 1H). TS (elextrospray) m/e: 285,1 (M-I-C2H2O/.). Elemanalízis a C19H22N2O5 képletre számított: C: 64.04, H: 5,66, N: 7,86 %; talált: 63,90, H: 5,72, N: 7,63 % és
c) 5-m-tolíl-oxi-triptamin; op.: 164-165ÖC. Ή
-dö): 2,26 (s,
3H), 2,89-3,07 (m, 4H), 4,52 (széles, 2H), 6,88-6,72 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,177,42 ím, 4H), 11,08 (széles, 1H). TS (
r) m/e: 265,1 (M-I-C2H2O4),
8-&ior»7-fluor«1 H-mdol ml 1,2-diklór-etánhoz hozzáadunk 38,0 ml (36 mmól) 1,0 mól/! koncentrációjú bór-triklorid heptánes oldatot, majd az 5*C hőmérsékletre hűtött oldatot eseppenként hozzáadjuk 4,38 g (30,0 mmól) 2-fluor-3-klőr-anilin 20 ml 1,2-dlkiór-etánban készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítve, 30 percen át kevertetjük, majd 2,71 g (38,0 mmól) klör-acetonitrílt, ezt követően 8,83 g (3,84 ml, 38,0 mmől) títán-tetrakioridot
á. A űtö alatt máson egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre hütjük és 55,0 ml 2,5 normái sósavoldatot adunk hozzá. A reakoiókeveréket 85’C hőmérsékleten melegítjük 30 percen át, majd szobahőmérsékletre hütjük, 3x25 ml dlklór-metánnal exiraháljuk, az egyesített szerves extraktumot sőoldaítal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majc c 5,1 g 1-(2-amino-2-f!uor”3~kíár-fenil)-2-kíór-eianont nyerve.
135 1 Η-NMR (300 MHz, CDCh): 4,63 (st 2H), 6,49 (széles, 2H), 6,62-6,69 (m, IH), 7,367,39 (m, 1H).
Az 1-(2-aminö-2-f!uor-3~klór-feni!)-2-k!ór-etanönt 60 ml 10 % (térfogát) vizet tartalmazó 1,4~dioxánban oldjuk, és szobahőmérsékleten óvatosan hozzáadunk 0,86 g (22,8 mmól) nátnurn-hőr-hídridet A reakciókeveréket víssZáfölyátó hütő alatt forraljuk 4 órán ét, majd szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 35 ml 1 normál sósavoldatot és
1,5 őrén át kevertetjük szobahőmérsékleten, 3x20 ml diklőr-metánnal extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkenőit nyomáson bepároijuk. A bepáriás! maradékot szillkagélen etil-acetát/bexán elegyével eluálva kromatografáljuk, 0,94 g (24%) cim szerinti vegyületet nyerve. Ή-NMR (300 MHz, CDCh): 6,55-6,58 (m, 1H), 7,04-7.10 (ra, 1H),7,22-7,33 (m, 2H), 8,38 (széles, 1H).
A 315. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyüieteket ís:
a) 5,7-difluor-lH-índol, Ή-NMR (300 MHz, CDCh): 6,55-6,56 (m, IK), 8,71 -6.78 ím, IH), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, IH), 8,34 (széles, IH),
b) 6,7-difluor-l H-Indol. Ή-NMR (300 MHz, CDCh): 6,53-8,56 (m, IH), 6,90-6,99 (m, IH), 7.22-7,31 (m, 2H), 8,39 (széles, 1H),
c) 6,6,7-thÍuoplH-ÍndoL Ή-NMR (300 MHz, CDCh): 8,52-8,55 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,26-7,27 (rn, IH), 8,35 (széles, 1H),
d) 4 5 7-thfluor-1H4ndol. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 6,68-8,71 (m, IH), 7,207,29 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 12,07 (széles, 1H) (elektrospray) m/e: 170,0 (M-1) és
e) 4,7-dífluor-l H-indöl, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 11,91 (széles s, IH), 7,44 (t, 1H, J - 2,8 Hz), 8,84-6,90 (m, 1Ή), 8,89-6,74 (m, IH), 6,54-6,58 (m, 1H). TS (ES-) m/e: 152,0 (M-1).
318. példa hozzáadunk 0,94 g (6,16 mmól) foszfor-oxí-kloridot, 10 perc múlva 4 mi vízmentes dimetil-förmamidban 0,93 g (8,8 mmol) 8-klór-7-fluor-índolt adunk a reakciókeverékhez, 1 órán át kevertetjük 0°C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre melegítjük és a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 16 órán át. A reakcíókeverékehez erőteljes kevertetés mellett hozzáadunk 14,0 ml (4 egyenértéktömeg) 2 normál náiríum-hidroxíd-oidatot Az oldatot 80°C hőmérsékleten melegítjük 1,5 órán át, majd lehűtjük, erőteljesen kevert hideg vízhez öntjük.. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűljük, csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. Ή-NMR (300 MHz, CD3COCD3/CDCÍ3): 7,09 (í, 1H, 0 ~ 7,7 Hz), 7,33-7,86 (m, 2H), 9,69 (s, 1H).
A 318. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 3~formll-5,7~difluor~1H
H3); 8,98-7,06 (m, IH),
7,71-7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H),
b) 3-formi-6,7~ditluor~1 H-indol. Ή-NMR (300 MHz, COCI3): 7,10-7,19 (m, 1H)7
7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, IH), 3,95 (széles, IH), 10,06 (s,
c) 3-formil-5,8,7-tnfluor-1 H-indol. Ή-NMR (300 MHz, CD3CÖCD3): 7,87-7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, IH),
d) 3-formíl~4,5,7-trifluor-1 H-indol. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,48-7,55 (m,1 H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H), 4 3,7 Hz), 13,19 (széles, 1H), ej 3-formil~4,7-dlfluor-1 H-indol. Ή-NMR (4ÖÖ MHz, DMSO-dg), 5: 13,03 (széles , 1H), 10,00 (d, 1H, d - 3,2 Hz), 8,38 (s, IH), 7,07-7,13 (m, 1H), 8,94-7,00 (m, 1H). TS (APCI) m/e; 182,0 (M+1),
137
f) 3-formil~4,5,6!7-tefrafluor-1 H-indoL Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ: 13,33 (széles s, IH},. 9,94 (d, IH, d - 4,4 Hz), 8,49 (s, 1H). TS (ES-) m/e: 218,0 (M-1 ).
317 példa
L00 g (5,06 mmól) 3-formi!-8-klőr-7~luor~lH-índol, mg (3,8 mmől, 0,75 egyenértéktömeg) ammónium-acetát (tóidéiban szárítva és a toiuolt csökkentett nyomáson eltávolítva) és 8,17 g (101,2 mmól, 20 egyenértéktömeg) nítro-metán keverékét
65eC hőmérsékleten tartjuk. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció teljes, szilikagélt adunk hozzá és a nitro-melánl csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilikagélre kötött terméket rövid sziükagéloszlop tetejére visszük és 25 % acetont tartalmazó hexánnal eluálunk, megkapva a cím szerinti vegyületet
A 317. példán leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyülefket is*
a) 3-(2-nltrc-vinil)-5,7-difluor-1H-indoi. Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 8,68-8,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J ~ 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,18 íd, 1H, J = 13,5 Hz), 10,95 (széles, 1H).
b) 3-í2~nitro~vinil)-6,7-dif!uor~1H-indol. Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 6,93-7,00 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, j ~ 13,5 Hz), 7,69 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,10 (d, IH, d ~ 13,5 Hz), 11,18 (széles s, IH). TS (elektrospray) m/e: 225 (M+1), 223 (M-1),
c) 3~(2~n itro-vIηi I )~5,6,7-trif Mor-1 H-indol,
d) 3-(2-nitro~vinil)-4,5,7-tnfluor-i H-mdol,
e) 3-(2~nitro-vinil)~4,7~difluor-1 H-índol. TS (ES-) m/e: 223,0 (M-1),
f) 3-(2-nitrO“ViniSH,5,8,7~fetrafiuor-1 H-indol. TS (ES-) m/e: 259,0 (M-1).
318. példa
1,20 g (5,08 roroól) 3-(2-nitro-vinil)-8-kiór~7-fluor-1 H-indol vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát eseppenként hozzáadjuk 30,8 ml (30,0 mmól) 1,0 mói/i koncentrációjú lltlum-aluroínluro-hidnd fetrahidrefürános oldathoz. A reakciókeveréket viszszafolyaló hűtő alatt forraljuk 2 órán ál majd szobahőmérsékletre hütjük. 1 normál nátríum-hidroxld-oidat óvatos hozzáadásával a reakciót leállítjuk, a kapott szuszpenziót ceiitrétegen átszűrjük, a kiszűrt anyagot ismételten díetit-éferrel mosva. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen diklör-metán/metsnolA /ammónium-hidroxid 18:1:0,1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet, WNMR (300 MHz, CDCh): 2,87 (t, 2H, d = 6,8 Hz), 3,02 <1, 2H, d = 8,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H),8,51 (széles, 1H),
A 318. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket ís:
a) 5,7-dífluor-trlptamin. 'H-HMR (300 MHz, CDCh}: 2,48 (t, 2H, d = 8,5 Hz), 3,01 (t, 2H, d = 8,4 Hz), 8,69-8,77 (ro, IH), 7,03-7,11 (ro, 2H), 8,29 (széles, 1H),
b) 6,7-difiuor-thptaroín, 'H-NMR (300 MHz, CDCh): 2,37 (t,2H, d = 8,6 Hz), 3,02 (t, 2H, d = 8,7 Hz), 8,83-8,97 (ro, IH), 7,04 (ro, IH), 7,20-7,25 (ro, IH), 8,84 (széles, 1H),
e) 5,6,7-tnfluor-thptaroin. 1H-HMR (300 MHz, CDCh): 2,83 (t, 2H, d = 6,8 Hz), 3,00 (t, 2H, d = 6,7 Hz), 7,08-7,14 (ro, 2H), 8,71 (széles, 1H), TS (elektrospray) ro/e: 215,0 (M*1},
d) 4,5,7-tnííuor-tripíamin. Ή-NMR (300 MHz, COCis): 2,93 (1, 2H, d = 6,6 Hz) 3 03 (t, 2H, d = 8,4 Hz), 8,73-8,82 (ro, IH), 7,02 (s, 1H), 8,58 (széles, 1H), TS (elektrospray) m/e; 215,0 (M+1), 213,0(M-1),
e) 4,7-dlfluor-tnpferoín. M-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 11,57 (szeles s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,80-8,85 (ro, IH), 6,61-8,67 (ro, 1H), 2,79 (s, 4H). TS (ES*) ro/e: 197,0 (M*1), 180,0 (M-NH2),
139
f) 4,5,8,7-ietrahidrofriptamin. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 6: 7,31 (s, IH), 2,78 (s. 4H). TS (ES+) m/e: 233,01 (M+1), 2,18,0 (M-18).
Ν-(2-(5-ΓβηοχΗ Η4ηάοΙ-340-βΐ0Τ34βηοχη0οηζΙΙ-ζίηΙη (XX) ml metanolban 0,400 g (1,59 mmói) 5-fenoxi-tnptamint, 0,377 g (1,09 mmől)
3-fenoxi-benzaldehídet és 0,40 g 4 a molekulaszítát 4 órán át kevertetünk. A molekulaszítát kiszűrjük és néhányszor metanollal mossuk. A szőriéihez adagonként hozzáadunk 81,5 mg (1,59 mmől) nátrium-bór-hídridet, és a reakoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át Csökkentett nyomáson eítávolítva a metanolt, a maradékot diklőr-metán/viz keverékében oldjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dlklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.. A bepáriási maradékot szillkagélen diklór-metán/metanol elegyével eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet. A olm szerinti vegyüietből előáll ltjuk az oxalát sóját. Op.: 196198°C. M-NMR (300 MHz, DMSO-d8): 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,48 (m,
11,0(
C29H27N2O2
A 11.
szerint állítjuk (széles, IH). TS (elektrospray) m/e: 435,3 (M+1 miét alapján: (M+H) számított: 435,2084, talált: 435,2073 ázat (XXI) általános képietü vegyületek a 319, példa elő. A terméket oxalát alakjában nyerjük ki (ES+) a leírt eljárás nem jelez11. Tábláza t
; példa : száma Z’ fb | analitikai adatok
320. 5-p“íplí|OXi fenil ©p.: 2Ö4-2Ö6°C. (250 MHz, ÖMSÖ-dH: 2,25 (s, i 2,97-3,12 (m, 4H), 4,01 (széles, 2H), 4,18 (s, 2H1, 5,73-6 (m, 3H). 7.00 7,10 (m, 10H), 7,13-7,43 (m, 4H), 11,05 is les, 1H). TS (elektrospray) m/e: 449,1 (M+I-C2H2! IH),'] >,84 | 04
140
Eieroanaííz-s a CjjHacNsÖí képletre számított: C: 71,36, H: 5.61, N: 5,20 %: talált; C: 71,22, H: 5,59, H: 5,28 %.
321. 5-o-tolll-oxi fenti op.: 191-192°C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dí;): 2,28 fs, 3H), 2,99-3,15 (ro, 4H). 4,17 (s, 2H9, 6,83-6.66 (ro, ÍH), 8,75-8,79 (ro, IH), 6,92-7,42 (ro, 15H), 9,50 (széles s, 2H), 11,05 (széles, IH). TS (elektrospray) ro/e: 449,1 (M-M-CMOO. Elero- anaíízis a -CsaHscNaOe képletre számított: C: 71,38, H: 5,81, N: 5,20 %; talált; C: 71,11, H: 5,59, N: 5,18 %.
5-roetii-tolll- -oxi fen 11 op.: 174-T75X. ’Ή-ΗΜΑ (250 MHz, DMSO-ds): 2,51 (s, 3H), 3,00-3.13 (ro. 4H), 4,15 (s, 2H). 6,81-7.03 (ro, 7H), 7.11-7,42 (ro, 11H), 11,05 (széles, IH). TS (elektrospray) ro/e: 449,1 (M+I-C2H2O4
323. 8~kíóf-7~ -fluor 2.2,2-tn- fluor-et.il op.: 186-187*0. !H-NMR (3ÖÖ MHz, DMSÖ-d6): 3,13 (s. 4H), 4,15 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J - 8,7 Hz), 7,07-7,12 (ro, 2H),< 7,21-7,24 (ro, 1H>, 7,37-7,45 (ro, 4H), 9,44 (széles, IH), 11,72 (széles,IH). TS (elektrospray) ro/e: 401,2 (M+1-HC!), 399,2 (M-1-HCI). Semanailzls a CisHtrCIEihkG . HCI képletre számított: C: 52,19, H: 4,15 N: 8,41 %; talált: C: 52,15, H: 4,14, N: 6,38 % (hldroklorldsé).
324. 6-kiór-7~ -fluor 2.2,3,3-tet- rafiuor- -propíl op.: 155-156X. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 3,13 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,81 (t, 2H, J « 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51.9 Hz, 3 «' 5,5 Hz). 7,08-7,10 (ro, 2H),7,11-7,12 (ro, 1H), 7,21- 7,45 (ro, 4H),9,41 (széles, 1H), 11,72 (széles, 1H). TS (elektrosprey) ro/e: 433,2 (M+1-HCI), 431,2 (M-1-CHCI). Elemanaíizis a CjcH-teCíFsNzO , HCI képletre számított: C: 51,19, H: 4,08, N: 5,97 %; talált: C: 51,27, H; 4,10, N: 6,07 % (hldroklorldsé).
325. ί5,7-dííluor 2,2,2-trl- ítuor-eiU op.: 179-180X. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 3,11 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J ~ 8,7 Hz), 6,93-6,97 (ro, IH), 7,00-7,14 (ro, IH), 7,21-7,43 (ro, 5H), 9,41 (széles, IH), 11,81 (széles. 1H). TS (elektrospray) ro/e: 385,2 (M+1 -HCI), 383,0 (M-1-HCI). Elemanalízís a C;öH«F&N2Ö . HCI . 0,2 toO képlet alapján: C: 54,00, H: 4,34, N: 6,63 %; talált: C; 53,71, H: 4,24, N: 6,70 % (hidrokloddsó).
328. ;5.7~diflwor 2,2,3,3- -tetrafíuor- -propll op.: 109-1110ftC. 1H-NMR (300 MHz, OMSO-d6): 2,71-2,84 (roro, 4H), 3,71 (sf 2H), 4,53 (t, 2H, J ~ 13,5 Hz), 8,87 (tt, IH, 3 - 51,9 Hz, J * 5,5 Hz), 6,87-7,02 (ro, 4H), 7,12-7,28 (ro,
141
3H), 11,40 (széles, IH). TS (elekírospray) m/e: 417,0 (MM), 415,0 (M-1). Eiemanalízls a CzöHisFsNzO , 0,1 H2O képletre számittott: C: 57,45, H: 4,39, N: 6,70 %; talált; C: 57.24, H: 4,08, N: 6,83 %.
327. 8,7-difioor 2,2,2-iri- fíuor-etil op.: 164-165X. ’H-NMR (300 MHz, DMSO~dfi); 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, 3 = 9,1 Hz), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 9,36 (széles. 1H), 11,57 (széles, 1H). TS (elekírospray) m/e: 385,2 (MM-HCI) 383,3 (M-1-HCl). Eiemanalízls a ClSH-F5N2O . HCl képlet alapján: C: 54,23, H: 4,31, N; 6,66 %; táléit: C: 53,88, H: 4,28, N: 6,58 % (hidrokíoridsó).
328. 6,7-dífíuor 2,2,3,3- -íeírafíuor- -propi op.: 214-215X, ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,02-3,17 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J - 13,5 Hz), 6,88 (tt, 1H, 3 ~ 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,00-7,17 (m, 5H), 7,21-7,42 (m, 4H), 11,65 (széles, 1H),TS (elekírospray) m/e: 417,0 (M+1- C4H4G4), 415 (M-l-Cd-ECu). Eiemanalízls a C2c.Hi8Ee.N5G képletre számított: C: 52,54, H: 4,37, N: 5,11 %; talált: C: 52,14, H: 3,95, N: 5,49 % (maleátsó).
329. 5,6,7-trlt'loor 2,2,2-trí- fiuor-eki op.: 111-112t;C. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dö); 2,72-2,81 (rn, 4H). 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H. J ~ 8,8 Hz), 6,87-7,00 (m, 3H), 7.22-7,40 (m, 3H), 11,58 (széles, 1H).TS (elekírospray) m/e: 403,1 (MM) 401,2 (M-í). Eiemanalízls a C^HieFeNaO képletre számított: C: 56,72, H: 4,01, N; 6,98 %; talált: 0: 56,81, H: 3,92, N: 6,96 % (szabad bázis).
330. 5,6,7-triííuor 2,2,3,3- -fetraHoor- -propl! op.: 223-224X. 'H-NMR (300 MHz, DMSÖ-dg): 3,11 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, 3 ~ 13,5 Hz), 6,70 (tt, IH, J ~ 51,9 Hz, 3 = 5,5 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,19-7,25 (m. 1H), 7,387,43 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, IH), 9,50 (széles, 1H), 11,78 (széles, 1H)„ TS (elekírospray) m/e: 435,1 (MM-HCI) 433,1 (M-1-HCl). Elemanalizis a CaoHigFeNjö . HCl, 0,1 H^O képlet alapján: C: 50,83, H: 3,88, N: 5,93 %: talált: C: 50,60, H: 3,74, N: 8,07 % (hldrokloridső).
331. 4,5,7~thfíuor 2,2,2-íri- floor-eíil op.: 243-244*0, ’H-NMR (300 MHz, DMSÖ-dg): 3,16-3,21 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,75 (q, 2H, 3 « 8,8 Hz), 7,11-7,25 (m, 3H), 7.39-7,45 (m, 3H), 9,37 (széles, 1H), 11,90 (széles, 1H). TS (elekírospray) m/e: 403.1 (MM-HCi) 401,0 (M-1-HCl). Elem- analízis a CísHigEgNgÖ . HCl képletre számított: C: 52,00, H:
142
3,91, N: 6,33 %; talált: C: 51,83, H: 3,62, N: 6,55 % (hídrokioridsó).
332. 4,5,7-trifiuor 2,2,3,3-tet- rafluor- • propil op.: 261-262“C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,18 (s, 4H), 4,17 (S, 2H)t 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H, J - 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7.13 (m. 1H). 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32- 7,42 (m, 3H), 9,37 (széles, ÍH), 11,92 (széles, 1HJ.TS (elektrospray) m/e: 435,1 (M+1-HCÍ) 433,1 (M-1-HCI). Elemanalízis a C^cHi-FzNiÖ . HCI képlet alapján: C: 51,02, H: 3,85, N: 5,95 %; talált: C: 50,62, H: 3,79. N: 6,00 % (hidrokloridsó).
333. 7-ciano 2,2,246- ftuor-etíl op.: 241-242°C. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6):3,15 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,78 (q. 2H, J * 8,7 Hz), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, IH), 7,95-7,97 (m, IH), 9,29 (széíes, 2H), 11,90 (széles, IH), TS (elektrospray) m/e: 347,2 (M+1-HCI) 372,0 (M-1-HCI). Elemanalízis a CsoHiaFsNsO . HCi . 0,2 H2O képlet alapján: C: 58,10, H: 4.73, N: 10,18 %; talált; C: 57,91, H: 4,56, N: 10,08 %.
334. 7-ciano 2.2,3,3-tet- raíiuor-etíl op.: 212-213*C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds):3,16 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J ~ 13,6 Hz), 6.69 (tt, 1H; J ~ 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, IH), 9,34 (széles, 2H), 11,92 (széles, 1H). TS (elektrospray) m/e: 406,2 (M+1-HCI) 404,0 (M-T-HCI). Eíemanaíízis a CsiHisFxNéO HCI képletre számított: C: 57,08, H: 4,56, N: 9,51 %; talált; C: 57,12, H: 4,61, N: 9,53%.
335. pe Ida
5,1 ml (30,0 mmól) 2,2,6,6-tetrametH-pfperídín 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78°C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 18,7 ml (30,0 mmól)
1,6 mó!/í koncentrációjú n-butil-lítlum hexános oldatot. A reakcíókeveréket ~78CC hőmérsékleten 10 percen át kevertetjük, majd cseppenként 4,7 g (25,0 mmól) 2-fluorfenli-feníl-étert adunk hozzá. A reakcíókeveréket ~78CC hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,3 ml (30.0 mmól) NiN-dimetil-formamídoí. A reakcíókeveréket ~78*C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd
143 hagyjuk 16 óra alatt szobahomérsékSefre melegedni 50 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, etil-acetáttai extrahálunk, a szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket hexánban kristályosítjuk, a szilárd anyagot összegyűjtők és hexán/etil-acetát/metílén-klorid elegyében stkhstályositjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
Öp.: 75-77¾. TS (m/e): 218 (M*), Elemanaiízis a C13H9FÖ2 képletre számított: 72,22, H: 4,20 %; talált: Ö: 72,41, H: 4,23 %.
zó hexán), újabb A 335, pél (m/e): 218 (ΝΓ).
jót szihxageien adag cím szerinti vegyü leírtak szerint á
Mva tisztítjuk (2-3 % etil-acetátof íartalmaethez jutva. TS (m/e): 218 (M’j.
elő a 8-ííuör-3~fenoxi-benzaldehídet is. TS
3-Etoxi-benzaldehid ml dímetll-szulfoxidban 5,8 g (46 mmói) 3~hidroxi-benzaldehidet és 10,7 g (69 mmói) 1~jód~efánt 80¾ hőmérsékleten melegítünk, adagonként hozzáadunk 22,4 g (69 mmói) cézium-karbonátot Az adagolás alatt a reakciokeverék hőmérséklete megemelkedik, ezért a meleg itöfördőt eltávolítjuk. A reakciőkeveréket 80¾ hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 200 ml sócldathoz öntjük és 2x150 ml dietil-éterrel extrahálünk. Az egyesített szerves extraktumot 2x200 ml sóoídattaí mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket sziíikagélen 2,5 % etil-acetátof tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, 5,73 g (38 mmói, 83 %) cím szerinti vegyületet nyerve olaj alakjában, ’H-NMR (CDÖb): 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H),
A 338. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
144
a) 3-propoxi-benzsldehid. Ή-NMR (CDCh): 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,377,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-9,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
337. példa
ΡΤρ1ροΗ3“(2λ2,3; 34®trafluor-propoxlMezílát
Egy mechanikai keverövel ellátott, 5 literes gömblombikba közömbös gáz alatt bemérünk 1,9 liter 4 Ά molekula szita felett szárított piridint, és hozzáadunk 604,5 g (4,58 mól) 2,2,3f3-tetraf!uor-1~propanolt. A reakcíőkeveréket 0*C hőmérsékletű jeges fürdőben lehűtjük, 20 perc alatt négy adagban hozzáadunk 960 g (5,04 mól) p-toluolszulfonli-klorídot és a reakcíőkeveréket 20 percen át kevertetjük, miközben csapadék keletkezik, A kevertetést 1 órán át Ö*C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 2Ö0C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcíőkeveréket erőteljes kevertetés mellett 1,44 liter jeges vízhez öntjük és 20'C hőmérsékleten hagyjuk állni 18 órán át. A nyers tozilát származékot 1,34 kg olajos termékként nyerjük ki a vizes keverékből, mely termék 14 % (tömeg) piridint tartalmaz, tehát 1,15 kg (87,8 %) tozilátol nyerünk. A nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépéshez. A termék Ή-NMR
338. példa
3“<2,2,3,3,3-Pentafiuor-prenexü“benzaidehid
Visszafolyató hűtővel és mechanikai keverővei ellátott, kettős falú, 4 literes reaktorban lévő 2451 ml dímeiil-formamídban 137,6 g (1,127 mól) 3-hidroxi-benzalde-bídet, 243 g (0,799 mól) p-töluol~3~{2,2.3,3,3-peniaíluor-propoxí)-töziiátot és 220 g (1,597 mól) kálium-karbonátot argongáz alatt 110*0 hőmérsékleten melegítünk 46,5 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük és 400 g sziiikagéien átszűrjük. A sziiikagél réteget 2461 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist 7,3 liter jeges vízhez öntjük, a keverékhez hozzáadunk 500 ml 10 normál nátrium-hídroxld145
-oldatot és 1 órán át kevertetjűk. A vizes fázist elválasztjuk, 1GÖÖ ml etil-aeetáttal extraháljuk, Az egyesített szerves fázist 1000 ml vízzel és 750 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároíva, 159,79 g nyers terméket kapunk olajos anyag alakjában. A nyers terméket frakciónál! desztíllálással két ciklusban tisztítjuk 2 Hgmm nyomáson, a desztilláláshoz 30 cm bosszú adiabatikus oszloppal ellátott desztilláló berendezést használva 52,4 g terméket kapunk (96,2 % csúcs alatti terület
339. példa
3-(3,3,3-Trifluor-propoxü-benzaldehid
Visszafoiyató hűtővel és mágneses keverövel ellátott, háfömnyakú gőmbíombikba bemérünk 1430 ml vízmentes etanolt, 130,2 g (1,066 mól) 3-bídroxi-benzaldehídet, 143 g (0,533 mól) 3,3,3-írifluor-propoxi-tozliáíot és 147,35 g (1,066 mól) kálium-karbonátot. A reakeíökeveréket argongáz alatt visszafoiyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárolt keveréket 2145 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oidatra öntjük, 30 percen át kevertetjűk, majd 2145 ml dsklór-metánnal extraháijuk. A szerves fázist leöntjük, 2145 ml 1 normál nátrium-hldroxld-oldattal mossuk. A fázisokat elválasztva, a szerves fázist 2x1 liter vízzel (vizes fázis pH ~ 7) mossuk, 30 g magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk,
55,4 g (2,54 mól, 47,6 %) cím szerinti vegyületet nyerve halványsárga olaj alakjában.
ml vízmentes etanoiban 419 mg (2,35 mmól) 6-fluor-trlptamlnt és 610 mg (2 82 mmól) 2-fíuor-3-fenoxi-benzaídehídet melegítünk 65nC hőmérsékleten, egy homogén oldatot nyerve. 4ÖÖ mg 3 a molekulaszítát adunk a reakciökeverékhez és viszszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjűk,
146 és 267 mg (7,1 mmól) nátrium~bór~hidridet adunk hozzá. 18 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakciókeveréket hűtőit) rdöben lehűtjük, eceten hozzáadásával a reakciót leáíiítjuk, etanolisi és acetonnai meghigítjuk és a molekulaszítát kiszűrjük. A szőriétől csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepároit maradékot 1 normái nátrium-hídroxid-oídattaí hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumof sőoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bégérőljuk, 1,8 g olajos terméket nyerve. A terméket szilikagéien ammőniás metanoí/metMénkíorid eluenssei eluálva kromatografáljuk, színtelen olajos terméket nyerve. A cím szerinti vegyüiet hidrokloridsojáf etíl-acelát/metanol elegyében állítjuk elő
Op.: 173-174,5°G. TS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1). Eiemanalízís a CzsHaoRhhO . HCi képletre számított; C: 66,59, H: 5,10, N: 6,75 %; talált: C: 66.50, H: 5,09.
N: 6,73 %.
Ν-(2-{6-ΡΙυοΓ“1Η·4η<1οΗ3-11)-0<1ΐν6-11υοΓ3-<€ηοχί^ηζίΗΒ>ηΙη (XXIIÖ <ma»«kaw>»awwwaMaMwa«M«uaM«>wu>M»ui>uuauxaxma»a>«a»tixn«g<Baxnii^^
A cím szerinti vegyuletet 340. példában leírtak szerint állítjuk elő, a terméket hidrokloridsó alakjában kinyerve, Op.: 183,5-185,5’C. TS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1),
Eiemanalízís a C23H20F2H2Ö , HC
Iáit: C: 66,54, H: 5,11, N: 6,68 %.
számított: C: 66,59, H: 5,10, N: 6.75 %; taA 12 lázat általános szerint állítjuk elő. A vegyületeket ű vegyületek a 340, példában leírt e másként nem jelezzük - hidrokíoddsó
12« T á b I á % a f
példa száma 77’ | Fő I analitikai adatok
342. 5-metoxl etil ISMS: 325 (M+1). Eiemanalízís a C2ÖH2SCIN2O?. . 0,2 Ι EtOH . 0,1 H2O képlet alapján: C; 65,88, H: 7,16, N:
147
9,53 %; talált: C: 85,90, H: 6,97, N: 7,18 %. Ή-NMR {DMSO-ds): 10,85 (s. 1H), 9,43 (széles, 2H), 7,427,22 (rn, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,05-7,0 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, IH), 4,3-4,15 (m, 2H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H).
343. 344' 5-metoxi 5-tluor propil ISMS; 339 (M+1). Elemanalizís a C21H27CIN2O2 képlet alapján: C: 87,28, H: 7,23, N: 7,47 %; talált: 0: 87,28, H: 7,30, N; 7,13 %. Ή-NMR (DMSO-dg): 10,85 (s, IH). 9,43 (széles, 2H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,1-7,05 (m, 2H), 7,0-6,92 (m, IH). 6.7-6,6 (m, IH). 4,3-4,18 (m, 1H), 4,15-4,05 (q. 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35(1, 3H).
2,2.2-triffuor-etíl ISMS: 367 (MH). Elemanalízis a C!&H:?CIFAN2O képlet alapján: G: 56,85, H: 4,75, N: 8,95 %; talált: C: 58,37, H: 4,83, N: 6,81 % (bázis).
345. 5-metoxí 2,2,2~trifiuor~ei.il ISMS: 379 (MH). Elemanalízis a CsoHssCÍFsNsOj képlet alapján; C: 57,91, H: 5,34, N; 8,75 %; talált; C: 57,72, H: 5,17, N: 8,61 lé (bázis).
348, 5-fluor 2,2.3,3> 3psn~ í&fíúar-propd ISMS: 417 (M+l), Elemanalízis a C2oH<8FgN20 . C2H2O.< képiét alapján: C: 51.18, H: 3.98. N: 5,53 %; talált: G: 51,18, H: 3,91, N; 5,51 % (oxalátső).
347, 5-metoxi 2,2,3,3,3-pen- tafíuor-propíl ISMS: 429 (M+1). Elemanalízis a Ο·2·Ή2·γ·;Ν2Ο- . 1,2 C2H;;0.5.0,8 HgO képlet alapján: C: 51,02, H; 4,57, N: 5,09 %: talált: C: 50,64, H; 4,23, N: 5,15 % (oxalátső).
343. 5-metoxi 2,2,3,3-tet- raííuor-pfopíi ISMS: 411 (M+1). Elemanalízis a C^H^FdWs . C2H2G4,0,1 KiO képlet alapján: C: 55,0, H: 4,86, N; 5,58 %; talált: C: 54,74, H: 4,74, N: 5,58 %: (oxalátső).
349. 5-metoxi 3,3.3-trifíuor- -propil ISMS: 393 (M+1). Elemanalízis a CziHzjFsNzOz képlet alapján: C: 58,81, H: 5,64, N; 6,53 %; talált: C: 58,42, Η: 5.44, N: 6,51 %.
350. 5-fluor 2,2,3,3-íetra- fiuor-prapii ISMS: 381 (M+1). Elemanalízis a C2öH2öFMG . HCl képlet alapján: C: 57,63, H: 5,08, N: 8.72 %; talált: C: 57,49, H: 5,04, N: 6,76 % (bázis).
351. 4-klór-5- -metoxl 2,2,2~trifiuor-et.il ISMS; 413 (M+1). Elemanalízis a CaH^CIWa , HCl képlet alapján: C: 53,47, H: 4,71, N: 6,24 %;
talált: C: 53,33, H: 4,65, N: 6,21 %.
352. 4-klér-5- -metoxi 2,2,3.3-tet- raíluor-píOplí ISMS: 445 (M+1), Elemanaiizis a C21H21CIF4N2O2. HCl képlet alapján: C: 52,40, H: 4,61, N: 5,82 %; talált: C: 52,25, H: 4,50, N: 5,80 %.
353................ 4-klór-5- metoxi 3,3,3-triíluor- -propil ISMS: 427 (M+1). Eíemanalízis a Cí-sH^CiFsNjCb . HCl képlet alapján; C: 54,4, H; 5,00, N; 6,05 %; talált: C: 54.18. H: 4,86, N: 8,08 %.
Á Ϊ3. táblázat (XXV) általános képletö vegyületeit a a 340. példában leírt eljárás szerint áll ltjuk elő. A vegyületeket - hacsak másként nem jelezzük - hldrokloridső alakjában nyerjük ki.
iOAklízal
példa száma Z' Fb analitikai adatok
360. 3-Mór 2,2,2-trifluor- -etü ISMS; 344 (M+1). Eíemanalízis a CizHisCIFsNO képlet alapján: C: 53,70, H: 4,77. N: 3,88 %; talált: C: 53,81, H: 4,98, N: 3,68%.
361. 3-tnfluor- -meíil 2,2,2-triíÍuor- -etil ISMS: 378 (M+1). Elemanalízis a CxíHwFsNOs képlet alapján; C: 51,40, H: 4,10, N: 3,0 %: talált; C: 51,26, Η; 4,0δ, N; 3,07 % (oxalátső).
382. 3-kiőr 2,2,3,3,3- -pentaffoor- -propil ISMS: 394 (M+1). Eíemanalízis a CisHisCbFsNO képlet alapján: C: 50,25, H: 4,22, N: 3,26 %; talált: C: 50,38, H: 4,03, N: 3,45 %.
363, 3-trifíuor- -metll 2,2,3,3,3-pen- tafluor-propil ISMS; 428 (M+1). Eíemanalízis a CisHr/FgNO . CsHXh képlet alapján: C: 48,75, H: 3,70, N: 2,70 %; talált: C: 48,76, H: 3,67, N: 2,79 % (oxalátső).
384. 3-klór 2,2,3,3-tetra- íísor-propl! ISMS: 378 (M+1). Eíemanalízis a C<8H<8eiF,<NÖ . C2H2O4 képiét alapján: C: 51,57, H: 4,33, N: 3,01 %; talált: C; 51,92, H: 4,29, N: 3,08 %,
365. 3-trifloor· -metii 2,2,3.3.3- tetraflcer- -propil ISMS: 410 (M+1), Eíemanalízis a C<§HísE4VO . C2H2O.< képlet alapján: C: 50,51, H: 4,04, N: 2,81 %; talált: C; 50,48, H: 4,02, N: 2,85 % (oxalátső).
368 3-tnflur- -metil 3,3,3-tnfloor- -propil ISMS; 392 (M+1). Eíemanalízis a CísHwFsNO . HCl képlet alapján: C: 53,34, H: 4,71, N: 3,27 %; talált: C: 52,33, H: 4,73, N: 3.28 %.
367, 3-klér 3,3,3-tníSuor- ISMS: 358 (M+1). Eíemanalízis a CisHi3CIF3NO .
j ί -pmpli i l· td képlet alapján; C: 54,84. H: 5 ,11, N: 3,55 1
i i i dalt; C: 54,74, H: 5,02, N: 3,11 %.
.....;........ f I
•30 mii etanolban 350 mg (1.,3 mmól) ö-fluor-tripfamin-oxalátot, 508 mg (3,9 mmól) N,N~diizopropiS-etíl~amint 286 mg (1,3 mmoi) 2-(2,2,2-trífiuor~etoxí)-benzal~ dehídet és 4 g 4 molekulszitát visszafoíyató hütő alatt forralunk 7 órán át A folyadékot leöntjük egy másik edénybe és 148 mg (3,9 mmól) náthum-bór-hidrlddel reagáltatunk. 1 órás keverés után a reakoiőkeveréket csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot 25 ml 5 normál nátdum-hidroxíd-oídaf és 25 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist 25 ml diklör-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és körülbelül 20 ml térfogatra bepároijuk. A bepárolt anyagot szilikagélen 1 % metanolt tartalmazó ammónium-hidroxídos kloroformmal eluáljuk, megkapva a cím szerinti vegyülefet. A cím szerinti vegyület etil-acetátos oldatához hozzáadunk 1 egyenérték tömegű oxáisavat tartalmazó efil-acetátos oldatot, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyület oxalátsőját. ISMS: 387 (M*1). Elemanalizis a C10H19CIF4N2O képletre számított; C; 55,27, H: 4,42, N: 6,14 %; talált: C: 55,17, H: 4,38, N; 6,09 %.
A 14. táblázat (XXVII) általános képletö vegyületeit a a 370. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A vegyüieteket - hacsak másként nem jelezzük - hidro-kiondsó alakjában nyerjük ki.
14» Tá h lázá t
példa 1 2’ száma 1 1 1 analitikai adatok
372. 15-fiuor 2,2,3,3-tetra- JlSf 4S: 399 (M+1). Elemanalizis a CisHvFgNO .
fluar-propíl 1C3 -fcCU . H2O képlet alapján; C: 53,51, H: 4,41, IM:
! 15,6 7 %: talált: C: 53,12, H: 4,21, N: 5,82 %
150
| (oxalátsó).
373. 6~fluor 2,2,3,3,3- pentaíluor- -propll ISMS: 417 (M+1). Elemanalízls a CíoHisFgNsO . HCI képlet alapján: C: 53,05, H; 4,23, N: 6,19 %; talált: C: 52,88, H; 4,05, N; 8,12 %.
1374. 6-kiór~5- -metoxi 2,2,2-trífluor- -etii ISMS; 413 (M+1), Elemanalízis a CsoH^CÍEsNíO? . HCI képlet alapján: C; 53,47, H: 4,71, N: 6,24 %; talált: C: 53,65. H: 4,85, hí; 6,45 % (a sóképzéshez 50 ml THF/EtOH 50:50 arányú elegyében polltvirul-pindinj-hidrokloridot használunk).
375. 6-kiór-5- -metoxi 2,2,3,3-íet- rsiuor- -prepil ISMS: 445 (M+1). Élemanalizis a Cj;H;>iCIF.tNíös . HCI képlet alapján: C: 52,40, H: 4,61, N: 5,82 % talált: C: 52,15, H: 4.51, N: 5,69 %.
376. 6-klör 2,2,3,3-íetra- fluor-prapsl ISMS: 399 (M+1). Élemanalizis a CzoHwFsNsÖ . HCI képlet alapján: C: 55,24, H: 4,64, hí: 6,44 %; talált: C: 55,08, H: 4,63, N: 6,44 %.
377, 6-íluor 3,3,3-tníluor- -propil ISMS: 381 (M+1). Elemanalízls a CíüHzjF.NíO . HCI képlet alapján: C: 54,83, H: 5,11, hí: 3,55 %; talált C: 54,74, H: 5,02, N: 3,11 %.
| 378. 5-trifíuor- -metoxi 2,2,3,3,3-pen- taíluor- -propsi ISMS: 483 (M+1). Elemanalízls a C2iHiSFsN2O2 . HCI képlet alapján: C: 48,62, H: 3,69, N: 5,40 %; talált C: 48,55, H: 3,48, N: 5,33 %.
| 379. 5-trifiuer- -metoxl 2,2,3,3-tetra- fluor-propil ISMS: 465 (M+1). Élemanalizis a CS1H19F7N2O2 - HCI képlet alapján: C: 50,36, H: 4,02. N: 5,59 %; talált C; 50,27, H: 3,92, N: 5,63 %.
380. 5-thíluor- -metoxi 2,2,2-triOuor- -eíH ISMS: 433 (M+1). Elemanalízls a C^HipFsNíÖTThcT képlet alapján: C: 51,24, H; 4,08, N: 5,98 %; talált: C; 51,33, H; 4,09, N: 6,25 %.
Nrtere-ButoxI-kafbonll -S-ÍS-m-fölH-oxi-IH-indoi-SAh-eW-amm
A dm szerinti vég MHz, CDCb): 1,41 (s, 8 Yületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő, 1 H-NMR (300 H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74-
6,85 (m, 3H), 8,93-8,98 (m, IH), 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (széles, IH).
302, példa
151
A dm szenntl vegyületet a 21, példában leírtak szerint állítjuk elő és oxalátsóját képezzük. Op.: 132-183X. Ή-NMR (250 MHz, DMSO-cU): 2,26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2,98-3,18 (m, 4H), 8,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 <m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (rn, 3H), 11,06 (széles,. IH). TS (elektrospray) m/e: 281,2 (M+l-OsHzO^). Elemanalizls a OgoHszNsOs képletre számított: C: 64,85, H; 5,99, N: 7,56 %; talált: 65,01, H: 5,74, N: 7,71 %.
A dm szerinti vegyületet a 301. példában leírtak szerint állítjuk elő, majd oxalátsóját képezzük. Op.: 142-144*C. Ή-NMR (250 MHz, DMSÖ-dg); 2,24 (s, 3H), 2,834 (s, 3H). 3,01-3,12 (m, 4Η), 3,92 (széles, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,12-7,26 (m, 6Η), 7,34-7,43 (m, 4H),
11,00 (széles s, 1H). TS (elektrospray) m/e: 463,4 (M+I-C2H2O4). Eiemanalizis a C33H32N2O6 képletre számított: C: 71,72, H: 5,84, N: 5,07 %; talált: 0: 71,44, H: 5,89,
N: 4,99 %.
384. példa
200 ml jégecetben lévő 10 g (62 mmól) 5-nitro-indolt 70°G hőmérsékletre melegítünk és 12 g (65 mmól) Eschenmoser sóval reagáltatjuk. 1 óra múlva a reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml toluoilal összekeverjük és a szárazra párlást megismételjük A maradékot 200 ml tömény ammóniumhídroxid és 200 ml etil-acetát között megoszlatjuk. Amikor valamennyi szilárd anyag feloldódott, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 2ÖÖ ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézsum-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk, N,N-dimefil5-nitro-triptamint nyerve szilárd anyag alakjában.
152
A fentiek szerint kapott N,N-dÍmetü~5-nitro-triptamint 200 ml vízmentes dímetil-szulfoxldban oldjuk és 7,7 ml (17,5 g, 124 mmél) jőd-metánt adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 érán át kevertetjük, majd 40 g (6,21 mmől) káliumclanidot és 0,5 g 18-korona-6-étert adunk hozzá, A reakcíókeveréket 45 percen át 11Ö°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és jégre öntjük, majd nátríum-kloríddaí telítjük. A reakciókeveréket etil-acefáttál extraháljuk, az egyesített extraktumot háromszor mossuk sóoldattaí, magnézium-szulfát feleit szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot sziükagélen 1 % ammóníum-hidroxidot tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk (5~nitro~1H-indoi-3-íl)-acetonítnit nyerve szilárd anyag alakjában, FDTS: 201 (M+). Eíemanaíizis a C10H7N3O2 képletre számított C: 59,70, H: 3,51, N: 20,89 %; talált C: 59,32, H: 3,52, N: 20,56 %, g (44,7 mmol) (5-nitro-1H-índoí-3-il)-acetonitrilt 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 90 ml 1 mól/l koncentrációjú tetrahidrofurános bór-hidnd-oldatot. A reakcíókeveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd óvatosan cseppenként 10 ml vizet adva hozzá, a reakciót leállítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot 5 normál sósavaidat és etii-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist etii-acetáttal extrabáljuk, az etii-acetátos extraktumokat egyesítjük, A vizes fázist 5 normái nátríum-hídroxíd-oldattal kezeljük és 10 % metanolt tartalmazó etii-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot 100 g SGX Ioncserélő gyantán átengedve tisztítjuk, a gyantát 2 liter metanollal átöbb'tjük, majd az eluálást 2 mól/l koncentrációjú metanolos ammónia oldattal végezzük. Az eluátumot bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet sötét színű szilárd anyag alakjában, ÍSMSi 206 (M+1). Elemanalízis a C^HhsFeNsö?.. 0,3 HsO . 0,1 C?Hg képletre számított: C; 57,34, H: 5,74, N: 19,29 %; talált: C: 57,30. H: 5,38, N: 19,08 %. Ή-NMR (DMSOde): 11,9-11,2 (széles s,1 H), 8.50-8,49 (d, IH), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H),
7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (széles s, 2H).
A 384. példában leírtak szerint (8-nllro-l H-indo1~3-ll)-acetonitrilt állítunk elő: ISMS: 200 (M-1). Elemanalazis a C10H7N3O2.0,1 Hbö képletre számított: C: 59,17, H: 3,58, N: 20,70 %: talált: C: 59,04, H; 3,28, N: 20,39 %: ezt a köztesanyagot alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. ISMS; 206 (M+1). 1H~NMR (DMSO-ds): 11,5 (széles s, 2H),
8,28 (s, IH),7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, IH), 7,57 (s, 1R), 2,80-2,74 (m, 4H) (indol N-H nem megfigyelhető).
390. példa
N-C2~f5-Ní l»34h
-amin (XXIX)
A cím szerinti vegyületet a 340. példában leírtak szerint állítjuk elő, a sóképzést 10 ml etanolban 25 ml 5 normál sósav és 40 ml toluol elegyével végezzük, majd a reakciókeveréket szárazra párolva megkapjuk a cím szennti vegyűlet hidrokloridját Elemanaíizis a C23H21N3O3 . HCI . 0,2 EtOH képletre számított: C: 84,62, H: 5,17, N; 9,75 %; talált: C: 84,89, H: 5,40, N: 9,75 %. ISMS 388 (M+1).
A 15. táblázat (XXX) általános képietü vegyületek a a 390. példában leírt eljárás szerint áiiitjuk elő. A vegyületeket - hacsak másként nem jelezzük - hidrokíoridső alakjában nyerjük ki.
15. T á b I á z a t
példa száma Z’ j Fő analitikai adatok
391. 5-nltrö 2,2,2-trifiuor- | -etil ISMS; 444 (M+1). Elemanaíizis a CsöHjoCIFíNjOs . 0,1 H2O képlet alapján: C: 52,87, H: 4,48, N: 9,74 talált: C: 52,83, H: 4,34, N: 9,87 %.
392. 5-nitre 12,2,3,3-tetrafiuor-propil ISMS: 444 (M+1). Elemanalízis a CsdAsCIRtlWs képlet alapján: C-: 52,01, H; 4,38, N: 9,10 %; talált: C: 51,94, H: 4,19, N: 8,93%.
393. 6-nstro 12,2,2-tnfiucr- ISMS: 394 (M+1). Ή-NMR (CDCU-szabad bázss):
•etil
2.2.3.3- tetrsfluor-propii
2.2.3.3.3- pentafluori-propii
8)477széÍe?s7W'Oi-8;3b {n\ ΐΗ)7δϊ0ΐ-λ93'ν<
1H), 7,63-7.81 (m, IH), 7.32-7,31 (m, IH), 7,24-7,21 (m, IH). 6,94-6.92 (m, IH). 6,88 (s, 1H), 6,80-67?
(m, IH), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2R), 3,00-2,93
7m, 4H), 1,54 (s, 1H).
S^:'4^(ÍVMrEÍ^anaÍi^s^‘C^H?sFdSl3G3 kép-j let alapján: C: 52.01. H: 4,38, N: 9,10 %: talált: C:
151,96, H: 4,16, N: 8,76 %.
IISMS: 444 (M+1), Elemanalízis a í képlet alapján: C: 56,06, H: 3,99, N: 8,76 %; talált: C: 43,76, H: 3,66, N: 8,87 %.
N-(2-(5-Amlno-1 H3-il>etih-3-fenext-amin (XXXI mi metanolban lévő Ν~(2-(5-ηίΐΓθ-1Η-ϊη0οΙ-3-ίΙ)-©ί!ΐ)-3-ίβηοχί-06ηζΗ-3ΐΌΐη-hidrokíondhoz és 480 mg (1,9 mmol) níkkel-klorid . 8 vízhez hozzáadunk 73 mg (1,9 mmól) nátrium-bór-hídndet 1 óra múlva a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetát és tömény ammóníum-hidroxíd között megoszlatjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháíjuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk es szarazra láss szil len gradiens elucíóval, melyhez tetrahídrofurán/hexán/trietll-amin 20:75:5, majd tetrahidrofurán/hexán/tnetil-amin 40:55:5 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk meg. Szilikagéíen végzett további kromatográfiáná! eluensként 1 % metanolt tartalmazó, lómeny ammónium-hldroxíddal összekevert kloroformmal eluálunk, megkapva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. 10 ml etanolban ezt a terméket 25 ml 5 normái sósavoldat és 40 ml toluol keverékével kezeljük, majd hepároljuk, megkapva a hidroktoridsöt, Elemanaíízis a C23H23N3O . 2,6 HGi. 0,6 EtOH leire számítod: G: 59,86, H: 5,83, N: 9,07 %: talált: C: 59,30, H; 5,48, N: 8,82 %.
SMS: 353 (M+1).
155
A 18. táblázat (XXXII) általános képietü vegyületek a a 396. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A vegyületeket - hacsak másként nem jelezzük - hidrokterldsó
Ki, példa száma
ö-ammo
2,2,2-trifluori -etil
I 398.
5-ammo
2,2,2-irifluor-etli
ISMS: 364 (M+1). Elemanallzls a C^HsoFsNsO . 2 HCI . 0,2 CHCIs . 0,3 CH3OH képlet alapján: C: (49,85, H: 5,02, N: 8,94 talált: C: 50.05, H: 4,99,
I:3,73 %.
'fH-Fw7CMSO-d7)“Tl^ les s, 3H), 9,5 (szeles s, 2H). 7.6 (s. IH), 7,5-7,35 (m, 4H). 7,3-7,2 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 2H), 6,9-6,5 (d,
1H), 4.65-4.5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H). Elemanalízis a . 2 HCI képletre számított: C: j
51,29, H: 4,95, N: 3,97 %: talált C: 51.26, H: 4,98, |
399.
I8-sminc |400.
i 6-amino
2.2.3.3\ tetrafiuor-propll
2.2.3.3- tetraI fiuor-propil
ISMS: 383 (M+) Elemanalízis a C^MjaCbCslMgÖ . 0,4 HjÖ képletre számított: C: 51,45, Ή: 568, 6 9,48 %: talált: C: 51,45, H: 5,10, R: 9,63 %.
r). Eíemanaiízís a C20H23CÍ2F4R4Ö 0,2 H;O képletre számított: C: 50,90, H: 5,00, R: 8.90 %; talált: C: 50,73, H: 4,82, R: 8,65 %.
h példa
6-Fluor324 ml diklór-metánban lévő 108 g (0,8 mól) β-fluor-lndolt jeges fürdőben lehűtünk, es néhány perc alatt 308 ml trlfíuor-ecetsavat adunk hozzá (exoterm reakció). 40 perc alatt 94,7 g (0,816 mól) Z~1~dimefif-amino-2-mtrc-etilén 600 ml dlkiőr-metánban készült oldatát adjuk a reakciókeverékhez, miközben a hőmérsékletét 0-5’C tartományban tartjuk. 45 perc múlva 20°C hőmérsékletre melegítjük a reakciókeveréket, majd 2 óra múlva 1,2 liter jeges vízhez öntjük és szilárd anyaggal beoltva egy éjszakán át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml dlklőr-metán/ /oíkiohéxán 1:1 arányú elegyével, majd 750 ml vízzel mossuk és 4Ö°C hőmérsékleten szárítjuk, 3-(2-nítro-vinií)~6-Ruor-indolt nyerve..
848 ml tetrahídrofuránhoz hozzáadunk 48,8 g (1,288 mól, 5 egyenértéktömeg) lítlum-aluminlum-hidridet és jeges fürdőben 8*C hőmérsékletre hatjuk. 83 g (0,257 mól, 1 egyenértéktömeg) 3-(2~nitro-vinii)~6-fluor-indoS 894 ml tetrahídrofuránban készült oldatát adjuk a reakciökeverékhez, miközben a hőmérsékletét 31 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 érán át kevertetjük, majd 2,8 óra múlva 49 m vízzel és 49 ml tetrahidroturánnal leállítjuk a reakciót majd 49 ml 15 %-os nátrium»
-hídroxid-oldatot és végül 49 ml újabf tt a művelet alatt 32*C alatt vizet adunk hozzá. A reakció hőmérsékleté órán át kevertet, celítrétegen átszűrjük és tetrahidroturánnal mossuk. A bepárlási maradékot 750 ml díetil-éterben oldjuk és jeges-vizes fürdőben lehűtjük. Az oldathoz dietll-éter sósavas oi nyerve. Ezt a keveréket 1 órán át kevertetjük, a szilárd jtjűk, dfelil-eterrel mossuk és csökkentett nyomáson 45°C a cím szerinti vegyüiet hldroklorídsőját
Ν42-(8-ΕΙοοη·1Η-1ηόοΙ-3-ί0-οΰΙ)-3-(2,2,3,3
-proooxi)-benzil-amln (XXXtlí
900 ml vízhez hozzáadunk 90 g (0,419 mól) ő-fluor-triptamín-hídrokSoridot majd ml 2 normál náírium-hídroxíd vizes oldatot és 900 ml dlklór-metánt adunk hozzá. 1 óra múlva a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklőr-metá n nal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 200 ml toluolt adunk és bepároljuk, 78,48 g terméket nyerve barna olaj alakjában. Ehhez a termékhez hozzáadjuk 41,4 g másik sarzsot, megkapva a 6-fluor-triptamlnf. 3,325 liter etanolban lévő 119,88 g 6-íluor-tnptamínhoz hozzáadunk 178 g (0,745 mól, 1,2 egyenértéktömeg) 2,2,3,3-tetrafluor-propíl»' forraljuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjők és 35,2 g (0,93 mól, 1,5 egyenértéktömeg) nátrium-bör-hídrídel adunk hozzá. 1 óra múlva a reakciókeveréket célkén átszűrjük és 500 ml etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson hepárolva, olajos maradékot kapunk, amit víz és dlklór-metán között megoszlatunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dsklór-metánnal extraháijuk, az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
A hidrokloridsö előállításához 3,95 liter dietií-éterhez hozzáadunk szobahőmérsékleten 387 g (0,97 mól) N~(2~(8-fluor-1H-índol~3-íl)-etíl)-3~(2,2,3,3-tetta~fluor-propil)benzil-amini Az oldathoz 15 perc alatt 298 ml sósavas dietil-étert adunk, a kémhatást pH ~ 3 értékre állítva be. Ezalatt szilárd anyag válik kí. A keveréket 1 órán át kevertetjük. a szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrei mossuk és csökkentett nyomáson 4Ö°C hőmérsékleten szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyűiet hidroklondsóját.
410. példa (5-Bróm-l Η-ΙηάοΙ-Β-ίΙΙ^οοΙοηΙίΓΗ
A cím szennti vegyüietet a 384. példában leírtak szerint állítjuk elő 5-bróm~lndoií használva. ISMS: 284 (M-1). Elemanalízis a CwHrBrNa. 0,1 HsO képletre számított: C: 50,70, H: 3,06, N: 11,83 %; talált: C: 50,69, H: 2,90, N: 11,64 %. Ή-NMR (CDCh): 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, IH), 7,33-7.31 (m, IH), 7,24 fs, 1H), 7,23-7,22 (m, IH), 3,783,77 (m, 4H),
411. példa
9,5 g (40,4 mmól) 5~bróm~1 H-lndol-3-karbonitnlt 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 80 ml 1 mól/l koncenf158 rácíójú tetrahidrofurártös bór-hidrid-oldatot. A reakcickeveréket egy éjszakán át kevertétjük, majd óvatosan cseppenként 5 ml vizet adunk hozzá. A reakeíökeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 1 no? mai sósav és etií-acetál között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 normál sősavoldattal extraháljuk, az extraktumot az eredeti vizes fázíssai egyesítjük. A vizes fázist 5 normál nátnum-hidroxid-oldattal kezeljük és etil-aeetáttal extraháljuk. Náthum-klonddal telítjük a reakciókeveréket és etil-aeetáttal ismét extrahálunk, Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, 4,72 g (19,7 mmól, 49 %) terméket nyerve olaj alakjában, amit kristályosítunk.
Áz oxalátsó előállításához az előbbi termék etil-acetátos oldatát egyenértéktömegnyi oxálsavat tartalmazó oldatai reagáltatjuk. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, Eiemanaíízis a CieHuBrNs. C2H2O2. H2Ö képletre számított C: 43,08, H: 4,10, Ni 8,37 %; talált: C; 43,26, H: 3,91, Ni 8,20 %.
413. példa
S-Metoxt-karbonil-1H“írtdoí
400 ml dikSór-metán és 100 ml metanol eíegyében lévő 7,2 g (44,7 mmól) 5-karboxi-índolhoz cseppenként hozzáadunk 35 ml 2 mól/l koncentrációjú trimetil-szilil (TMS) diazometán hexános oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverte!jük egy éjszakán át, majd csökkentett nyomáson bepárohuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. ISMS: 176 (M+1). Elemanalazís a C10H3NO2 . 0,1 H2O képletre számított C: 56,86, Hí 5,24, N: 7,91 %; talált C: 68,03, H: 5,15. N: 7,98 %. (CDCbji 8,44 (széles s, IH), 8,412-8,409 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, IH), 7,467,38 (m, IH), 7,26-7,24 (m, IH), 6,84-6,63 (m, IH), 3,92 (s, 3H).
414. példa
159
3-ΓθΓηιΠ-5-?ηβ1οχί“Ι^^φοηίΙ-1 H-lndol ml vízmentes diroetil-formamidot nitrogéngáz alatt bemérünk egy lombikba, 1Ö°C hőmérsékletre bűtjük és 8,22 g (54 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk eseppenként hozzá, miközben a hőmérsékletét 15’C alatt tartjuk, 5-roetoxi-karbonil-l H-indol 30 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagonként hozzáadjuk a reakolókeverékhez, miközben a hőmérsékletét 2ö°C alatt tartjuk A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókevefékét szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd jégre öntjük, 50 ro 5 normál nátríum-hidroxíd-öidatot adva hozzá, szilárd anyag válik ki, amit kiszűrünk, vízben és etilacetátban áztatunk, megkapva a cím szerinti vegyűletet, ISMS: 204 (M*1), 1H NMR (DMSO-de): 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,7 fs, 1H).
A cím szerinti vegyűletet a 317, példában leírtak szerint állítjuk elő. ISMS: 246 •H-NMR (DMSO-dg): 12,5 (széles s, 1H), 8,37-8,34 fm, 1H), 8,23 (s, IH), 7,877,84 (ro, IH), 7,80-7,77fm, IH), 7,57-7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
3-(2-ΝΗΓθ-^10-5“ίηοΙοχΙ“Ι<Βη0οηί1-1Η“ίη0ο1 ml tetrahidrofurán és 2 rol metanol elegyében lévő 57 mg (0,23 roméi) 3-(2-nltro-vinil)-5-mefoxí-karbonli-1H-indoÍt 26 rog (0,69 mmól) nátríum-bcr-hídríddel reagáltatunk, A reakolőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 10 rol tömény ammónium-hidroxid és diklór-metán között megoszlatjok, A vizes fázist diklőr-metánnal extraháljuk, tömény sósavval meqsavanyítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot és a maradékot szilikagélen 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában, éles s, IH), 8,32 (s,. IH), 7,92-7,90 (m, IH),
1,65 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3,51-3,48 (ί, 2H).
eluálva kromatografáljuk,
ISMS: 248 (M+). ’H-NMR (CDCi?): 8,35
7,38-7,36 (d, 1HI 7,12-7/11 (m, 1H), 4,6 ml metanol
Pl
280 mg (1/1 mmói) 3~(2-mtro-etil)~5-mefoxi-karboml-1H-indoit égköri nyomáson hldrooénqázben hidrogénezünk egy éjszakán át A reakciókeveréket celitrétegeh átszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot sziíikagélen 5 % metanolt tartalmazó tömény ámmónfom-hidroxíddal kevert kloroformmal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet olajos termék alakjában. ISMS: 219 (M+1). ’H-NMR (CDCbk 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, IH), 7,887,85 (m, 1H), 7,32-7,24 (m 1H), 7 CS (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,932,89 (m, 2H), 1,22 (széles s, 2H).
2-(2-(5’·Βοηζΰ-οχΙ-1Η-ΙηόοΙ-3-ΙΠ-οΙΙΙΗζοΙηόοΜ ,3-dion ml vízmentes pirídínben 1 g (3,3 mmói) 5~benzll~oxl-tripfamln~hidroklondot, 0,56 g (4,0 mmói) ftálsav-anhidrídei és 0,86 g (8,6 mmói) N,N-díizopropil-etil~amínt visszafolyató hűtő alatt forralunk 1 órán át, majd a reakciőkeveréket szobahőmérsékletre hütjük és 4 g 3 a molekulaszitát adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt újabb 80 percen át forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 25 ml kloroformmal összekeverjük és szűrjük, egy szilárd anyagot kapva. A szűrletet sziíikagélen kromatografáljuk, eluenskénf 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használva, további mennyiségű óim szerinti vegyülethez jutva. ISMS: 397 (MM). Elemanalízis a G25H20N2Q3 . 0,3 HsO , C?Hs képletre számított: G: 75,09, H: 5,25, N: 6,82 %; talált: C: 75,00, H: 5,22, N: 6,96 %.
A 418. példában leírták szerint állít ) 2-(2-(S-hidroxi-1 H~índol-3~ií}~etil)-i
Η-NMR (DMSO-ds): 10,47 (s. 1H), 8,£ (d, 1 H>, 7,03-7,02 (d, IH), 8,85-8,84 (d, 2,87 (ra, 2H).
elő az alábbi vegyűietet Is:
-1,3-dion; (4,5 mmól, 95 %), és s, 1H), 7,84-7,78 (ra, 4H), 7,09-7,( ), 8,58-6,54 (ra, IH), 3,79-3,75 (t, λπ?, 2,
szdant
-3-g 1 Heti Ó-teot ndeM, 3»d fon mi vízmentes tetrahidrofuránban lévő 1 g 40 %-os kálium-hidrid olajos diszperziót adagonként hozzáadunk 1,2 g (3 mmól) 2-(2-(5-benzíl-oxí-1 H-indol-3-íl)-etil)-izoíndol~1,3-dion 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 0°C hőmérsékletre hütjük,
1,85 g (8 mmól) triízopropil-szilil-tnfiuor-metánszulíonátot adunk hozzá és további 1 órán át szobahőmérsékleten A lök. A reakcíőkeveréket nátriumtelített oldatához öntjük, 2x50 ml etíl-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szántjuk, szárazra pároljuk és a maradékot sziiikagéien 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluáiva kromatografáljuk, 2-(2~(5-henz.il-oxi-1 -triizopropil-szilanil-1 H~indo-3~H)-etil)-lzoindol-1,3-diont nyerve olaj alakjában.
A 2-(2-(5-benzi1~oxi~1~triízopropil-szilanil~1 H-inodl-S-iO-etííj-izoindol-l ,3-diont 40 mi etil-aoetátban 1 g 5 %-os pailádium/szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson lévő hidrogéngázzal hidrogénezzük egy éjszakán át. A keveréket ceiitréíegen átszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot sziiikagéien kromatografálva tisztítjuk, a gradiens elüoióhoz etii-acetát koncentrációját hexánban 10 %-ról 30 %~ra emelve. A cim szerinti vegyűietet szilárd anyag alakjában kapjuk meg. FDTS: 482 (
162
Elemanahzis a CszH^NsChSI. HsO képletre számított: 69,55, H: 7,44, N: 8,01 %; talált:
0:89,44, H: 7,17, N; 6,00 %.
ml dlmetíl-formamidban 0,7 g (1,5 mméi) 2-(2-(5-hldroxl-1~tríizopropil-szílanih1H~índol-3~il)-etíl)-lzoindol-1,3-diont 1 g (3 mmól) cézium-karbonátot és 0,4 g (2,3 mmól) 1-jód-propánt szobahőmérsékleten kevertetünk 1 órán át, majd a reakciókéváréket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánhoz öntjük és sóoldattal háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepereljük. A kapott olajos terméket 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet, ISMS: 505 (M+1).
*H~NMR (CDCh}: 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (d, I H), 7,12-7,11 (d, IH), 7,02 (s, IH), 6,77-8,74 (m, IH), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,86-1,61 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
421 példa ml etanol és 1 ml hidrazin-hidrát el
418 mg (0,8 mmól) 2-(2-(51 -triizopropil-szilanil-1 H-índcl-3-il)-etii)-izoindol-1,3~diont visszafolyató hütő alatt forralunk 3 órán át, majd celitrétegen szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml metanolban oldjuk, 12 g-os SCX ioncserélő patronra visszük és egymást követően metanollal, dimetil-formamiddaí, majd ismét metanollal átöblitjük. Az elüciőhoz 2 mől/l koncentrációjú metanoios ammónia oldatot használunk. A cím szerinti vegyűletet olaj alakjában kapjuk meg. ISMS: 375 (M+1). * 1H-NMR (CDCh): 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, IH), 7,00-6,99 (d, IH), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,01-2,98 (m,
2Η), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38-1,78 (m, 2H), 1,70-1,68 (m, 3H), 1,3 (széles s, 2H), 1,141,08 (ni, 18H), 1,06-1,02(1
422. példa senzihoxi300 ml vízmentes tetrahidrofuránban lévő 8,2 g (183,1 mmól) lítium-alumínium-hibridhez hozzáadjuk 9 g (30,8 mmól) 3~{2~nifrö-viníl)~6-benzíl~oxí-1H~indól 200 ml tetrahidrofuránban készült oídafát. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forralj egy éjszakán át, majd 0°C hőmérsékletre hűljük és egymás után hozzáadunk 6,2 ml vizel 6,2 ml 18 %-os náthum-hidroxsd vizes oldatot és 18,6 ml vizet. 2 órás kevertefés után a reakciókeveréket celifen átszűrjük és bepároijuk, 7,9 g (98 %) cim szerinti vegyületet nyerve olaj alakjában, Ή-NMR (CDCh): 3,08 (széles s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 ím, 1H), 8,88-8,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,8 (széles s, 2H).
A cím szerinti vegyületet a 20, példában leírtak szerint állítjuk elő.
Ή-NMR (CDCh)'. 7,84 (széíes s, IH), 9,38 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,28 (m, IH), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 8,94-6,93 (m, 1H), 6,88-6,67 (m, 1H), 6,50-8,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
425. példa
A cím szerinti vegyületet a 471 leírtak szerint ál ele.
2-(2-<S“£toxt·
164 mi N-meíll-pírroiidonönban 900 mg (2,9 mmől) 2~{2~{S~hidroxi-1H~indoí~3-il)~
-etil)-izoindol-1 ,3-díont, 960 mg (2,9 mmöl} cézium-karbonátot és 920 mg (5,9 mmóí)
-aceíáttaí kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattaí háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szlllkagéien 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában.
ISMS: 335 (M+1). Elemanalízis a CaoHWWs képletre számított: C: 71,.84, H: 5,43, N:
8,38 %; talált: C: 71,97, H: 5,47, N: 8,36 %.
A 428. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket Is: a) 2-(2~(5-izopropoxl-1 H-indol-3-il)-izoindol-1,3-dlon; ISMS: 348 (M+). Ή-NMR (CDCb): 7.94 (széles , 1H), 7,82-7,80 (m, 2H). 7,70-7,67 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, IH),
7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, IH), 6,82-8,79 (m, 1H), 4,55-4,99 (m, IH), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64-1,33 (d. 6H),
b) 2-(2-(5-(2,2,2trifíuor-etoxi)-1H-lndoí-3-il)-etll}“izoindol-1,3-dion; ISMS: 389 (M+1). Elemanalízis a ChoH-isFsíNhÖs képletre számított: C: 61,86, H; 3,39.. N: 7,21 %; talált: C: 61,77, H: 3,33, N: 7,20 %,
o) 2-(2~{5-bufoxi~1H-indol-3~íl}-etH)~lzoindol-1l3-dion; ISMS: 363 (M+1). EíemanaííZís a C22H22N2O3 képletre, számított: C: 72,91, H: 6,11, N: 7,73 %; talált: C: 72,76, H: 6,09, N: 7,42 %. Ή-NMR (CDCb): 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,23-7.20 (m,
H): 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,85-8,34 (m, IH), 4,02-3,98 (rn, 4H), 3,133,09 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H),
d) 2-(2-{5-nitro-1 H-!ndol-3-ll)-etil)-izoíndol-1,3-dion; ISMS: 334 (M-1). Elemanalízis a CisH^NsO^ . 0,1 HaO képletre számított: C: 64,13, H: 3,95, N: 12,47 %; talált: C:
64,05, H: 3,82, N: 12,27 %
a) 5-eíoxMnptamln; ISMS: 205 (M+1). Eíemanaíízis a CiaHieNsO . H2O képletre számított: C: 69,33, H: 7,95, N: 13,48 %; talált: C: 69,62, H: 7,75, N: 13,30 %,
P) 5-lzopropoxí-trlptamin: ISMS: 219 (M+1). Ή-NMR (CDCh): 8,57 (széles s, 1 H):
7,20-7,18 (d, IH), 7,08-7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H),4,54-4,48 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38 (széles s, 2H), 1,35-1,33 (d, 6H),
c) 5-(2,2,2-tnfluor-etoxi)-triptamln; ISMS: 258 (M+1). Ή-NMR (CDCh): 8,33 (széles s, 1H), 7,26-7,24 (d, IH), 7,09-7,08 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, IH), 6,90-6,87 (m, IH), 4,40-4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (széles s, 2H),
d) 5-butil-oxi-íhptamín; Ή-NMR (CDCh): 8,08 (széles s, IH), 7,23-7,21 (d, IH), 7,03-7,02 fd, 1H), 7,03-7,02 (m, IH), 6,98-6,83 (m, IH), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,32 (széles s, 2H), 1,00-0,96 (í, 3H).
429. példa
S^BenzolszutfoftiM H-indel
Nitrogéngáz alatt egy edénybe bemérünk 6 g 35 %-os káiium-hidrid olajos diszperziót, majd 50 ml hexánnal öblítjük és csökkentett nyomáson szántjuk.. 100 ml vízmentes dimetíí-formamidban szuszpenziot készítünk és 0°C hőmérsékletre hűtjük, 10 perc alatt 10,3 g (52,5 mmól) 5-bróm-indol 25 ml dimetií-formamidban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá, a reakciőkeveréket 1 órán át kevertetjük 0°C hőmérsékleten, majd 32,2 g (195,1 mmól) triizopropil-szílii-trifluor-metánszulfonátot adunk hozzá. A bűíőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket 72 órán át kevertetjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk, Az egyesített extraktumot hexánnal hígítjuk, sóoidattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziükagéien 1 % etíi-aceíáíot tartalmazó hexánnal eluálva
168 kromatografáljuk, hozzájutva az 5-brőm-1-tnízopropil-szilanil-1H~indolhoz színtelen olaj alakjában. Ή-NMR (CDCb): 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1H), 7,24-7,23 (d, 1H),
7,21-7,19 (m, IH), 6,55-6,54 (m, IH), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 18Η).
g (25,5 mmól) 5-brőm-1-thízopropil-szilanll-1H-indol 550 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát argongáz alatt -?5*C hőmérsékletre hütjük, és 33 mi (56,2 mmól) 1,7 mől/l koncentrációjú tere-bud-líiium oldatot adunk hozzá, a reakciókeverek hőmérsékletét -60=0 alatt tartva. Miután az adagolás teljes, a reakoiőkeveréket ismét -73°C hőmérsékletre hűtjük, majd 30 ml tetrahidrofuránban 4,6 g (28,7 mmól) fenil-szulfonil-fluoridot adunk hozzá. A reakdókeveréket -78°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd náfrium-hidogén-karbonát telített oldatát és sőoldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 35 ml 1 mól/l koncentrációjú íetrabutíl-ammőníum-fluorid teirahidroíurános oldatával reagáltatjuk szobahőmérsékleten 1 órán át, majd a reakdókeveréket szárazra pároljuk A reakciókeveréket etll-aoeíátban felvesszük, 1 normál sósavoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a lépcsőzetes elúdóhoz 50 % kloroformot tartalmazó hexánt, majd 50 % kloroformot tartalmazó metánt használva. A kapott olajos terméket kloroformban eldörzsölve, megkapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. Elemanalízis a ChHuNÖzS , HX0 képletre számított: C: 64,89, H: 4,36, N: 5,41 %; talált: C: 84,78, H: 4,45, Mi 5,33 %. ISMS: 257 (M+).
1,8 g (5,4 mmól) 2-(2-(5-nítro-1 H-indol-3-il)-etil)-izoindol~1,3-dionl 500 mg platins-oxsd jelenlétében 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében hidrogénezünk légköri nyomáson egy éjszakán át, A reakdókeveréket celifrétegen átszűrjük, a
167 szörletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/dlklór-metán 50:50 arányú elegyében oldjuk, eelitrétegen ismét átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, sötét szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szenntí vegyületet. ISMS: 308 (MM).
Eíemanaíízis a C18H13N3O4 . 0,1 C?Hs . 0,2 diklór-metán képletre számított: C: 88,70,
H: 4,89, N: 12,58 %; talált C: 89,08, H: 4,75, N: 12,69 %. Ή-NMR (CDCÍ2): 7,9-7,8 (m, 3H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 1H), 7,05-7,0 (m, 2H), 8,7-6.8 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (széles s, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H).
431 χ példa
2-{2-(5~BenxoH-ammo~1 H-mdol-Sáh-et íö-ízoíndoM ,3-dion
0,5 g (1,64 mmól) 2~(2~(5-amíno~1H-indol-3-il)-etíl)-izoindol-1,3-diont és 0,3 g (2,5 mmól) 4kamino30 mi diklör-metánban oldunk, és az oldatot Q°C hőmérsékletre bűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 276 mg (0,98 mmól) benzoll-kloridot és egy éjszakán át kevertetjük, mely alatt szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot sziiikagéíen 0,5 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. ISMS: 410 (MM). Ή-NMR (CDCh): 7,88-7,85 (m, 2R), 7,79 (s, 1H), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,4-7.36 (m, 3H), 7,13-7,11 (d, 1H),8,89-6,88 (m, IH), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
A 431. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is: a) 2-(2-(5-metánszuííonsl-amino-1H~lndoí-3-ií}~etil)~izoindol~1,3-díon; ISMS: 384 (MM). Ή-NMR (CDCI3): 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, IH), 6,96-6,93 (m, IH), 3,83-3,80 (m, 2H), 2,982,94 (m, 2H), 2,79 (s, SH), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
A 421. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyüieteket is:
168 /3ÚO): 7.94-7,92 (m, 2H)„ 7,85 (s,
0, 7,08 (s, 1H),4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95a) S-benzoil-amino-triptamln. 1H),7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29
2,86 (m, 4H) és
b) 5-metánszulfonll-amino
ΜΠ.
?H-NMR (d, 1H), 7,31-7,23 (d, IH), 7,08 (s, IH), 7,04-7,01 (m, IH), 4,38 (s, 4H), 2,39-2,83 (m, 7H).
5-Efoxi-karboníl-l H-índol
4,3 g (29,8 mmól) 5-karhoxi-lndoÍ 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 9,7 g (59,8 mmól) karbonil-diimidazolt, és a reakciökeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 25 ml etanolf és 1,2 g (29,8 mmól) 80 %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá és 2 órán át kevertetjük, A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml etii-acetát és 100 ml sóoldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. Az olajos maradékot szilikagélen 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljük, 7,2 g olajos terméket nyerve. Az olajos terméket toluolban kristályosítva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Elemanalízis a CrjH-uNOá képletre számított: C: 89,83, H: 5,88, N: 7,40 %; talált: C: 83,82, H: 5,90, N: 7,38 %. ISMS: 190 (MM).
150 ml fetrahidrofuránban feloldunk 5 g (31 mmól) 5-karboxMhdolt és hozzáadunk 5 g (31 mmól) karbonil-diimidazolt. A reakciókeveréket szobahömér-sékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 4,5 g (02 mmól) n-butil-amint adunk hozzá és 1 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakciökeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etAacetátban oldjuk. Az oldatot egymást követően 5 normál sősavoldattal, 5 normál nátríum-hídrcxíá-oldatfaí, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet olajos termék alakjában. EITS: 217 (M*1). -H-NMR (COCis): 8,54 (széles s, 1H), 8,07-8,06 (ro, 1H), 7,83-7,81 (rn, IH), 7,39-7,37 (m, IH), 7,26-7,24 (ro, IH), 8,60-8,59 (ro, 1H), 6,14 (széles s. 1H), 3,5-3,45 (ro, 2H), 1,64-1,57 (ro, 2H), 1,47-1,37 (ro, 2H), 0,97-0,93 (ro, 3H)
A cím szerinti vegyűletet a 433, pél eírtak szerint állítjuk elő.
'H-NMR (COCis): 6,07 (széles s, IH), 8,07 (s, IH), 7,63-7,80 (ro, 1H), 7,38-7,38 (ro,
IH), 7,25-7,24 (ro, 1H), 8,59-6,58 (m, 1H), 6,21 (széles s, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H),
1,69-1,60 (ro, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H). EÍMS: 203 (M*1),
A 404. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyülekef:
a) 3-formil»5-benzolszuifoníi-1H-mdof: ISMS: 286 (M+1). 1H~NMR (DMSO-dg): 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),7,83-7,86 (ro, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H)? 1,70 (s, 3H),
b) 3~förrolí-5-etoxí-karbonil-1 H-índol. Elemanaíízis a CisHnMQg képletre számított: C: 66,35, H: 5,10, N: 6,45%: talált: C: 65,97, H: 5,17, N: 8,46 %, ISMS: 218 (M*1).
c) 3-formil-N-butil-aroido-1H-indol, Elemanaíízis a . 0,1 H^O képletre számított: C: 68,33, H: 6,64, N: 11,38 %: talált: C: 68,35, H: 6,24, N: 11,30 %. ISMS:
245 (M*1),
d) 3~forroií~5-(N-propii'-amído)-1 H-indol. Elemanaíízis a C13H14N2O2 képletre számított: C: 67,81, H: 8,13, N: 12,18 %; talált: C: 87,42, H: 6,04, N: 10,10 %. EIMS (M+). 'H-NMR (DMSO-dg): 9.95 (s, IH), 8,8 (s, 1H), 8,48-8,45 (t, 1 H>, 8,36-8,35 (ro,
Η), 7,78-7,73 (m, 1 Η), 7,52-7,50 (d, 1 Η), 3,32 (széles s, IH), 3,24-3,19 (m, 2H), 1,58x 2H), 0,90-0,38 (m, 3H).
e) 3-formli~6~benzil-oxí-1H-indol
s): 11,93 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),
8,12-8.11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m, IH), 7,46-7,27 (m, SH), 7,04-7,03 (m, 1H), 8,92-8,89 (ni, IH), 5,11 (s, 2H).
A 415. példában leírtak szerint állítjuk elé az alábbi vegyületeket Is: a) 5-benzolszuifbnii-3-(2-nitro-viníi)~1 H-indot. Eiemanalizis a CvsHisNsQ^S . 0/1 HaÖ képletre számított: C: 58,42, H: 3,83, Ni 8,31 %; talált: C: 58,63, H: 3,52, Ni 8,02 %.
b) 3-(2-nftro-víníl)“5-etoxi-karboníi-1H-indol. Eiemanalizis a CieHisNsCUS . 0,1 HsO képletre számított: C: 58,42, H: 3,83. N: 8,31 %, talált; C: 58.83. H: 3.52, N. 8,02 ISMS: 229 (M+1),
c) 3~(2-nitro-vinil)~N-butlí~amíde-1H~índoi. Eiemanaíízis a C-ssHnNsOs képletre számított: C: 62,71, H: 5,96, Ni 14,82 %; talált: C: 82,46, H: 5,81, N: 13,48 %. ISMS
ö) 3-(2-mtro
12,38 (s, ÍHj 8,15 (d, 1H), 7, : 273 (M+1). Ί 8,43-8,39 (d. 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8.187,55-7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m,
- 0,1 H2f számított; 61
Hí 5,57, Ni 15,28 %: talált: C: 61.08, H: 5,38, N: 15,05 %,
e) 3-(2-nitro~vinil)~8-benzil-oxk1H-indöL !H-NMR (DMSG-d6): 11,85 (széles s, IH),
8,32-8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (rn, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,45-7,43 (m,
2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7 29-7,27 (m, IH), 7,05-7,04 (m, IH), 6,92-6,89 (m, IH), 5,13 (s. 2H).
A 416. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
a) 5-benzoiszoitoníl-3~(2~nitre-etil)-1H-)ndoL Efemanalízís a CisHubfeCUS . 0,1 HsO képletre számított: C: 57,85, H: 4,31, N: 8,43 %; talált: C: 57,72, H: 4,22, N: 8,25 %, ISMS: 329 (M-1),
b) 3-{2-nítro~etíl)-5-etox!~karbQnÍl~1H-indoL Elemanaiízis a C13H14N2O4 számított: C: 59,54, H: 5,38, N: 10,88 %; talált C: 59,23, H: 5,25, N: 10,53 %.
c) 3-(2-nitro-etil)-N-buti^amidO“1H-indol. Elemanaiízis a CM számított: C: 62,27, H: 6,82, N: 14,52 talált: C: 61,98, H: 8,39, N: 14,42 %.
es
d) 3-(2-nítro-etfl)-N-propil-amido-1H-indol. ’H-NMR {CDCh): 8,52 (széles s, IH), 8,06 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, IH), 7,35-7,33 (m, IH), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,23 (széles s, IH), 4,65-4,81 (t, 2H), 3,48-3,43 (m, 4H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H). Elemanaiízss a C14H17N3C3,0,1 H2Ö képletre számított: C: 60,68, H: 6,28, N: 15,18 %; ta: C: 60,88, H: 6,05, N: 15,07 %.
ís:
a) δ-benzolszulfonil-tnpfamin; ISMS: 301 (MM). Ή-NMR (HCI-DMSO-de): .... (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (széles s, 2H), 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H). 7,
3,2-3,0 (s, 4H),
b) 5-etoxi-karbonii-tnptamín (oxalátsó). Elemanaiízis a C13H16N2Ö2.
re számított: 55,90, H: 5,83, N: 8, /0, h C: 58,07, H: 5,54, N: 8,29 %.
c) 5-N-butil-amldo-tnptamín. Elemanaiízis a CisH^NsO . 0,3 HaO képletre számított: C: 68,05, H: 8,22, N: 15,87 %; talált: C: 68,36, H: 8,11, N: 15,49 %. ISMS: 260 (MM) és
d) 5-N-propíi-amído-tnptamin (oxalátsó). Elemanalízis a ChHisNsO . C2H2Q4 . 0,1 EtOAc képletre számított: C: 57,23, H: 6,38, N: 12,21 %; talált: C: 57,48, H: 6,53, N:
172
12,12 %, Ή-NMR (DMSO-dg): 11,2 (s, IH), 8,4 (t, IH), 8,2 (s, 1Ή), 775-7,85 (m, IH),
7,8 (széles s, 4H), 7,4-7,35 (ro, 1H), 7,3-7,25 (d, IH), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,8-1,45 (m, 2H), 0,9-0,8 (t. 3H). ISMS: 248 (M+1).
példa
N-tero-Butoxb
-O-iQ-etil-amin ml N-metíi-pirrohdmonban 250 mg (0 9 mmól) N-terc-butoxi~karboní!~2-(6-bidroxí-IH-indol-S-iO-etíl-amint, 295 mg (0,9 mmól) cézium-karbonátot és 200 mg (1,1 mmől) 1-jód-butánt szobahőmérsékleten kevertetünk 2 órán ét, majd 75 mi sóoldathoz öntjük. 25 ml etil-acetáttal kétszer extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot 2x50 ml sóoidattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket 30 ml etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában. ISMS: 333 (M+1). Elemanaíizis a CigHzsNsOs képletre számított: C: 88,85, H: 8,49, N: 8,43 %: tatáit: C: 68,83, H: 8,18, N: 8,33 %.
A 435. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is: a) N-ferc-bufoxl-karbonil-2-(8-etoxi-1H-fndol-3-il)-etll~amin; ISMS: 305 (M+1).
Elemanaíizis a C57H24N2O3 képletre számított: C: 67,08, H: 7,95, N: 9,20 %: talált; C:
68.85. H: 779, N: 9.14 %.
8-ButoxHnptamin
430 mg (1,3 mmól) N~terc-butoxí-karbonií-2-(8-butoxi-1H~lndol~3-ll)~etil-amint 1 ml anizol és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében szobahőmérsékleten kevertetünk 2 órán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a adunk 10 ml tömény ammónium-hidroxídot és 20 ml diklór-meiánnaí extrahálunk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 300 mg (1,3 mmól, 100
%) olajos terméket nyerve.
A 436. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet is; a) 6-etoxi-thptamín, ISMS: 305 (M-H}. Eiemanalízls a CnHzMiÖs képletre számított; C: 67,08, H; 7,9x3, N: 9,20 %; talált; C; 86.35. H: 7,79, N: 9,14 %.
Ν4θΓθ-ΒοΙοχΕ^3^οηΙΝ2~(6-ί©ηί^ζοΙίοηόΙ-1Η-ίπόοΙ-3*ϊ0-οίί1»3Γ»§η
750 mg (2,7 mmélj N-terc-butöxi-karhonií^-í'S-hidroxi-1 H-lndol-3~il}-etll-amlnt és 430 mg (5,4 mmól) píhdiní 30 ml diklór-metánban Ö°C hőmérsékletre hűtünk és hozzáadunk 480 mg (2,7 mmől) benzoíszulfoníl-kloridot. A reakciőkeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán ét kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentet nyomáson szárazra pároljuk, diklór-metánnal összekeverjük és szih'kagéloszlopon kromatografáljuk, az elúclchoz 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. N-tercbutöxi-karbonl!-2-(6~íeníi~szulfonát-1H-indöl-3-il)-eiíl“aminí kapunk olajos termék alakjában. ISMS; 415 (M-1). '’H-NMR (CDCb): 8,14 (széles s, IH), 7,68-7,62 fm, 2H), 7,517,47 (m,1 H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,10 (s,1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, IH), 4,57 (széles s, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 2,39-2,85 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
0,5 g (1,2 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-2~(6~fenil-szuífonát-1H~inodol-3-ii)-etil-amint áramló nltrogáz mellett bemérünk egy edénybe, majd 200°C hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át és ezt kővetően szobahőmérsékletre hütjük. A maradékot diklór-metánban oldjuk és szílikagélen kromatografáljuk, eluensként 2 % metanolt tartalmazó ammónium-hidroxidos kloroformot használva. A cím szerinti vegyületet olaj
174
A 17. táblázat (XXXIV) általános képletö vegyüteteita 425. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, A terméket hidrokloridsó alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem említjük.
17, Táblázat
példa száma 2’ Fb analitikai ad«
438. I 5-propox! feni! ISMS: 401 (M+1). Eleroanaliz
táléit: C: 71 SxLcsRTíIQIu Wv / í j s ,02, H: 6,54, N: 6,3
I bázis CDCl 3): 7,93 (széles s, 1
ί 7,35-7,28 ( ro. 2H), 7.12-7,07 (
6H), 6,89-f 5,64 (ro, 2H), 3,97-(
I 2H); 2,97-2 ,94 (ro, 4H), 1,89-1,'
I IH), 1,07-1 ,04 (t, 3H).
r, IH), 7,08-6,96 (ro, 94 (m, 2H), 3,79 (s,
N-(24§-Pröpexi-1 Η-ίηόοΗΟ-ίΠ-οόίΜ-^ΛΟ,ΟΑαΙπιΙΙυοΓ-ρΓοροχΉόοηζίΙ-οηιίη ml etanolban 138 mg (0,37 mmól) 2-(5-propoxí~í~irlízopröpiS-szilanil)-triptam.int, 87 mg (1,8 mmói) 3-(2,2,3,3,3-tetrafluor-propoxi)-benzaldehidet és 1 g 3 a molekulaszitát visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át A folyadékot leöntjük, 0cC hőmérsékletre hütjük és 42 mg (1,1 mmöl) náírium-bór-hidrídet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 0,74 mmól tetrabutilammónium-íluoridoí adunk hozzá és további 1 órán át kevertetünk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagéíen 10 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyülefet. Ezt a terméket 10 ml etanolban 0,25 ml 5 normál sósavoldat és 40 ml toluol hozzáadásává:
hidroklorídsóvá alakítjuk. ISMS: 439 (M+1). Ή-NMR (szabad bázis CDCb): 7,89 (széles s, 1H), 7,23-7,21 (m, IH), 7,03-7,02 (d, 1Hi 8,99-8,98 (d, 1H), 8,94-6,92 (m,
IH), 8,89-6,83 (m, 2H), 8,78-6,75 (m, 1H), 8,18-5,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,953,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (ra, 2H), 1,51 (széles s, ÍH), 1, 1,03 (t, 3H).
A 18. táblázat (XXXVI) általános képletű vegyüietek a 440. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A vegyületeket hidroklondsé alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
lOAfelázat
példa száma 2’ FU analitikai adatok
441. 5-n-propii- -amido 2,2,2-trfiluor- -etil- ISMS: 434 (M+1}. Eiemanalízís a Ca^FMÖs. HCI. 0,8 H2O . 0,1 C7H8 képtetre számított: 57,67, H: 6,00, R: 8,51 %; talált: C: 57,55, H: -§,77« R: 8,4359.
442. 5-etoxi-kar- Ponti 2,2,3,3-tetra- fluor-propil ISMS: 453 (M+1). Eiemanalízís a C23H27CiF3N3O2 képletre számított: 56,50, H: 5,15, N: 5,73 %: talált: C: 56,26, H: 5,04, N: 5,76 %,
443. 5-etoxi- -karbonii fenü ISMS: 415 (M+1}. Eiemanalízís a C2fiH27CIN3O3 . 0,1 R2O képletre számított: 68,97. R: 6,06, N: 6,19 %: talált: C; 68,78, H: 5,87, N: 6,19%.
445. S-íenoxi 2,2,3,3-tetra- fluor-propil ÍSMS: 473 (M+1), Eiemanalízís a CsgHasCiRiNgOz . 0,5 HsO képtetre számított: 60,29, H: 5,06, R: 5,41 %: talált: C: 60,27, R: 4,81, R: 5,33 % (szabad bázis).
456. H 2,2,2-trifluor- -etll ÍSMS: 349 (Μ+Ϊ j. Éiemanaíízis'a CioR^CIFaN.O . 0,2 HsO képtetre számított: 58,75, H: 5,29, R: 7,21 %; talált: C: 58,62, H: 5,04, R: 7,08 %,
457. H 2.2ΐ3,3ϊ3Ρ0Γ:'' tefitior-propíii ÍSMS: 385 (tóRi. Eiemanalízís a C,«Hn;CIEsN2O , 0,2 H2O képtetre számított: 53,77, H: 4,37, R: 6,60 %: talált: C: 53,81, H: 4,19, R: 6,59 %.
458. 5-feml feni! ISMS: 419 (M+1). Eiemanalízís a C22H2eN2O . HCI . 0,2 H2O képletre számított: 75,95, H: 8,02, R: 8,11 %; talált: C: 76,01, R: 5,92, R: 5,97 %.
459. 5-(4-f!uor- ; -fenil) feni! ISMS: 437 (M+1). Eiemanalízís a CssHssFNíO . HCI 0,2 H2O képtetre számított: 73,08, H: 5,58, R: 5,88 %; talált: C: 72,99, R: 5,38, N: 5,83 %.
450, 5-(R-bullí~ -amído} 2,2,2-fnfiiÍor- -etll ISMS: 448 (M+1). Elemanalízis a CsaHssFsNsOj . HCI 0,7 HsO képletre számított: 58.05, M: 6,17, R: 8,48 %;
talált: C: 57,86, H: 5,98, N: 8,39 %.
461. 5-hidroxi 2,2,2-tnfluer- -esi ISMS: 365 (M+1). Ή-NMR (DMSO-ds): 10,6 (széles s, ÍH), 9,4 (széles s, 2H), 8,75 (s, IH), 7.45-6,6 (ro, 7H), 4,9-4,7 (ro, 2H), 4,2 (széles s, 2H), 3,2-2,9 (ro, 4H).
462. 5-benzii-oxi 2,2,3,3,3-pen- (aíluor-propíl ISMS: 505 (M+1). Eieroanalízis a C2rH2«FsN2a . HCI képletre számított: 58,87, H: 4,96, N: 5,09 %: tatáit C: 59,02, H: 4,78, N: 5,1 %.
463. 6-benziboxí 2,2,2-trfiluor- -etil ISMS: 455 (M+1). Ή-NMR (szabad bázis CDCb): 7,88 (széles s, IH), 7,48-7,45 (ro. 3H), 7,41-7,34 (ro, 2H), 7,35-7,30 (ro, 1H>, 7,25-7,23 (ro, 1H), 8.95-6,93 (ro, 1H), 8,91-8,90 (ro, 2H), 6,88-8,86 (ró, 2H), 8,81-6,79 (ro, IH), 5,10 (s, 2H), 4,31-4,25 (ro, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,65 (széles s, IH).
464, 6-benzíl-oxi 2,2,3,3-tetf a- ííuor-proplí ISMS: 487 (M+1). Eieroanalízis a C^H^N^O,- . HCI képletre számított: 82,01, H: 5,20, N: 5,38 %; talált: C: 61.89. H: 5,07, N: 5,33%.
465. 6~butil-oxi 2,2,2-triífoör- -síil Ή-NMR (szabad bázis CDCb): 7,88 (széles s, 1H), 7,45-7,43 (ro, 1H), 7,23-7.19 (m, 1H), 8,94-8,92 (ro, IH), 6,89-6,88 (ro, 1H), 6.84-6,75 (m, 4H), 4,29-4,23 (ro, 2H), 3.99-3,98 (ro,2H), 3,78 (s, 2H), 2,94 (s, 4H). 1,81-1,74 (ro, 2H), 1,55-1,45 (ro, 3H), 0,99-0,95 (ro, 3H). Eieroanalízis a CsttforFaNsös . HCI képletre számított: C: 80,46, H: 6,18, N: 6,13 %; talált; C; 60,23, H: 5,99, N; 6,01 %,
466. 5-buH-oxí ί 2,2,3,3-íetraí fluor-propil ISMS: 453 (M+1). Eieroanalízis a C24H2SF4N2O2 . HCI képletre számított: 58,98, H: 5.98, N: 5,73 %: talált: C: 58,62, H: 5,96, N: 5,77 %.
i 467. 6-etoxí 2,2,2-trííiuor- -etil ISMS: 393 (M+1). Eieroanalízis a C?.<.H23F3N2O2 . HCI képletre számított: 58,81, H: 5,84, N: 5,63 %: talált C: 58.94. H: 5,58. N: 6,55 %.
468. 6~fenií- -szuifonáí 2,2,2-trifiuor- -etll ISMS: 505 (M+1). Eieroanalízis a CzsH23F3N2O4S 3 HCI képletre számított: 55,51, H: 4,47, N: 5,18 %; talált: C: 55,27, H: 4,41, N: 5,15 %.
( 469. 8-fenil- i -szulfonát 2,2,3,3-tetra- ftoor-propil ISMS: 538 (M+1), Eieroanalízis a C26Hi?.F.<jN2OiS . HCI képletre számított: 54.50. H: 4.40, N: 4,89 %; talált. C: 54,63, H: 4,41, N: 4,88 %.
177
470. 8-tenil fenil ISMS: 419 (M+1). Eiemanaílzis a d HCI . 0,3 H2O képletre számított: 75.65, H: 6,04, N: 6,08 %; talált: C: 75,63, H: 5,89, N: 6.07 %. j
470. A 6-butil-oxl 2,2.3,3-tetra- fkjor-propil Elemanalízis a C23H27F3N2O2 . HCI képletre számított: i 58,52, H: 8,02, N: 5,69 %; talált: C: 58,15, H; 6,84, N: | 5,58%. |
471. példa dl-amtn ml ©tartótban tévő 295 mg (0,6 mmöl) M-(2-(5-benzil~GxM H-indol-3-ll)-3~ -(2,252-triflüor~©toxi)-b©nztl-amtn-hídrokloridhoz hozzáadunk 0,3 ml 5 normál sósavat és 300 mg 5 %-os palíádlurn/szén katalizátort, A reakoiókeveréket légköri nyomáson hidrogénezzük. A keveréket celítrétegen átszűrjük, a szürietet szárazra pároljuk, majd szílikagélen kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet. ISMS: 36í !H-NMR (DMSO-ds): 10,6 (széles s, 1H), 9,4 (széles s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6
7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (széles s, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
A 19. táblázat (XXXVIII) általános képietü vegyületek a 471 példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A reakciótermékeket hidroklondsó alakjában nyerjük ki, hacsak másként nem jelezzük.
19. T á b á z a t
példa száma 2’ Rí | anahtskai adatok
472. 5-hidrox! 2,2,3,3-tetra- | ISMS: 397 (M+1). Elemanaíízis a . HCI ftoor-propil . HgO képletre számított: 53,28. H: 5,14, N: 8,21 %; talált: C: 53,31, H: 4,91, N: 6,33 %.
473. 6-hldrexí 2,2,2-trifluor- SSMS; 487 (M+1). Ή-NMR (DMSO-ds), 5; 10,52 (szé-etll Iles s, IH), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 12H),7,28-7,26 (m, 1Ή), 7,20-7,18 (m.. 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-8,93 (m, IH), 6,68-8,67 (m, 1H), 8,5016,47 (m, IH), 4,79-4.72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,053,02 (ro, 4H).
474. 6-bidroxl 2,2,3,3-fetra- | ÍSMS: 397 (M+1). Elemanallzls a CgöHjoFyNgÖ- . HCI
. H2Ö képletre számított: 53,28, H: 5,14, N: 6,21 %;
talált C: 53,33, H: 4,76. N: 6,12 %.
fluor-propíi
ΝΗ2-(§-Κ3Γΐ>οχΗ1Η4ηόοΡ34^ο1:ϋ)^42?2,2‘foenzit’ mi tetrahidrofurán és 1 ml 3 normál nátrium-hídroxíd-oidat elegyében 200 mg (0 5 mmól) N-(2-(5-metoxí-karbonií-1 H-índol-3-íi)-etíiH3-(2,2Í2-trifiuor-etoxí)-benzil· amínt visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át, majd 0,7 ml 5 normál sősavoldafot adunk hozzá és a reakciókeveréket szárazra pároljuk, A maradékot kromatografálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, ISMS: 393 (M+1). Elemanalizls a CasHÁNzÖs · CFsCÖOH . 1,2 C?H© . 2,1 H2O képletre számított: €: 55,76, H; 5,20,. N: 4,28 35; talált: C: 55,51, H: 5,47, N: 4,50 %,
3~(3“Fluor~propoxh
220 ml dimetíl-formamídban 10,0 g (77,1 mmól) 1 -bróm-3-fluor-propánt és 10,4 g (92,5 mmól) 3-hidroxi-benzaldehídet szobahőmérsékleten kevertetünk, majd hozzáadunk adagokban 21,3 g (144,2 mmól) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 100°C hőmérsékleten tartjuk 36 órán át, majd jeges víz és díklór-metán 1:1 arányú keverékéhez öntjük. A fázisokat elválasztjuk a vizes fázist diklőr-metánnal exlraháljuk, Az egyesített extra klemet 1,0 normái nátnum-hídroxíd-oídattai, nátrium-hidrogén-kar-bonát telített oldattal, majd sóoídattai mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szúrjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szilikagélen 40 % efil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában. Ή-NMR (400 MHz, CDCh): 9,98 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H),
7,22-7,16 (m, IH), 4,66 (dt, 2H, J = 46,8, 5,6 Hz), 4,17 (1, 2H, d = 6,0 Hz), 2,19 íd, kvintuplettek, 2H, J ”26,0, 6,0 Hz). TS (APCÍ) m/e; 183,1 (M+1).
2,2-DÍfl uor-eti Roziiét ml plridinben lévő 12,9 g (6,74 mmől) p-toluolszulfonii-kloridhoz fecskendőn keresztül eseppenként hozzáadunk 5,0 g (60,9 mmól) 2,2-difiuor-etanolt. A reakciókéalatt kevertetjük 72 órán át, majd 20 ml viz és 20 ml diklór-metán . A vizes fázist elválasztjuk, 2x40 ml dlklór-metánnal exiraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumot egymást követően 2x50 ml 1 normál sósavoldattal, 2x50 ml nátnum-hidrogén-karbonát-oldaltal és 2x50 ml sóoldatíal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga olaj alakjában megkapva a cím szerinti vegyületet. Ή-IMMR (300 MHz, CDCb): 7,82 (d, 2H, d ~ 9,0 Hz),
7,40 (d, 2H, J ~ 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H, J = 55,0, 0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, d ~ 12,5, 4,0 Hz),
2,48 (s, 3H).
482. példa
S-íS^-Oifluor-etoxh-foenzaldehíd
A mm szerinti vegyületet a 430. példában leírlak szerint nyerjük sárga olaj alakjában. Ή-NMR (400 MHz, CDCb): 9,97 (s, IH), 7,56-7,44 (rn, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H),
7,21 (ddd, 1H, d = 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, d ~ 55,0, 4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, d = 12,6, 4,0 Hz).
483, példa
150 ml etanolban 1,4 g (7,2 mmól) 6-klór-tríptamlnt, 1,3 g (7,2 mmől) 3-(3-fiuor~
-propoxij-benzaldehídef és molekulaszitát 78X hőmérsékleten melegítünk egy éjszakán át. A reakoiókeveréket celitrétegen átszűrjük, a szüriethez hozzáadunk 817 mg (21,6 mmól) nátrium-bőr-hidridet és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük,
A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen diklór180 metán/1 normál metanolos ammónia oldat 9:1 arányú eiegyével eluálva kromatografáljuk, A kapott termeket 10 g SCX oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot metanollal mossuk, majd az elúeíőhoz 1 normál metanolos ammónia oldatot használunk. Á frakciók bepárlasávai kapott sárga olajos terméket metanolban oldjuk és 112 mg (2,1 mmol) ammóníum-klorid metanolban készült oldatát adjuk hozzá, A kapott keveréket ultrahanggal kezeljük 10 percen át, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot néhány csepp acetonitrilt tartalmazó dietil-éterben eldörzsöljük. Az szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve megkapjuk a cím szerinti vegyüietet hidrokiondsó alakjában. Op.: 177,8-173^0. ’H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 11,15 (széles s, IH), 9,41 (széles s, 2H), 7,57 (d, IH, J ~ 8,0 Hz), 7.39 (d, 1H, J ~ 2,0 Hz),
7,32 (t, 1H, d = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J -2,4 Hz), 7,25-7.21 (m, 1H), 7,11 fd, IH, J = 8,0 Hz),7,01 (dd, 1H, J = 8.8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, U == 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (öt, 2H, J 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (széles s, 2H), 4,08 (t 2H, J - 6,4 Hz), 3.10 (széles s, 4H), 2,00 (kvintuplettek, 2H, d « 26,0, 6,0 Hz). TS (£S+) m/e; 381,3 (M+1). CHN a C^HzsCIFNsO . HÓI képletre számított: C; 60,46, H: 5,83, N: 7,05 %; talált; C; 60,43, H: 5,88, N: 7,16
%.
A 20. táblázat (XLl) általános képietű vegyületeit a 453. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A vegyületeket hidrokiondsó alakjában nyerjük kí, hacsak másként nem jelezzük.
20. Táblázat
3-íluor-propi analitikai adatok
11.03 (széles s, 1H), 9,35 (széles s, 2H), 7.52 (dd, 1H,
J - 8,8, 5,2 Hz), 7.30 (i, 1H, J ~ 7,8 Hz), 7,22-7,17 (m,
2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 8.95 (dd, 1H, J = 7.8, 2,2 Hz),
8,83 (ddd. IH, J - 9,8, 8,8, 2,4 Hz), 4,58 (dt, 2H, J
47,2, 5,8 Hz), 4,11 (s, 2H). 4,08 (t. 2H, J - 8,2 Hz),
3,08 (széles s, 4H), 2,08 (d, kviníuplett, 2H, d = 28,0,
Hz). TS (ES+) m/e: 345,3 (M+1). CHN (a
CíoH^FsNsO . HCI képletre) számított: C: 83.07. H:
6,09, N: 7,36 %; talált: C: 62,82, H: 6,13, N: 7,57 %.
1485.
16-fiuor
12.2-difiuor-etil
1486.
16-klór
2.2-diftoorί 6-kíór
2,2,3,3,3perdaíluorpropil
12,2,3,3.3j -peníafluor-propil op.: 165,0-186,5*C. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds):
11.08 (széle s, IH), 7,58 (dd, IH, d = 8,7, 5,2 Hz), 7,397.31 <m, 2H), 7,21 (d, IH, d = 2,0 Hz), 7,18 (d, 1Ή, d «
6,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, d ~ 10,4, 1,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, d ~ 8.7, 1,7 Hz), 6,89-6,81 (m, 1H), 8,42 (tt, 1H, d * 53,9,
3,5 Hz), 4,32 (íd, 2H. d = 11,3, 3,2 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,29-3,00 (m, 4H). TS (ES+) m/e: 349,0 (M+1).
ορϊ: ΐ 3Τ8-Ϊ33Χ?Η-ΝΜΗ (400 MHz. DMSO-ds): 11.15 (széles s, IH), 9,50 (széles s, 2H), 7,57 (d, IH, d 8,8 Hz), 7,39 (d, IH, d = 2,0 Hz), 7,35 (t, IH, J ~ 8,2 Hz),7,32 (széles s, 1H), 7.26 (d, 1H, d ~ 2,0 Hz), 7,17 (d, IH, d = 7,8 Hz), 7,04 (dd, 1H, d * 7,8, 2,2 Hz). 7,01 (dd, IH, d ~ 8.4, 2,0 Hz), 6,41 (tt. IH, d = 64,4, 3,4 Hz),
4.32 (íd, 2H, d = 14,8, 3.6 Hz), 4.14 (széles s, 2H), 3,11 (széles s, 4H). TS (ÉS+) m/e: 365,3 (M+1). CHN (a| CícH loFaCINjO . HCI . 0,3 K?O képletre) számított: 0: 56,11, H: 5,11, N: 6,89 %; talált: 0: 56,03, H: 4,95, N: 7,18%.
op.':.....19O-2Öí.rC·' 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds):
11,15 (széles s, IH), 9,35 (széles s, 2H), 7,57 (d, IH, Jj = 8,4 Hz), 7,44-7,32 (m, 3H). 7,26 (d. 1H, J = 2.0 Hz),
7,22 (d, IH, d - 8,0 Hz), 7,10 (dd, IH, d ~ 2,0 Hz), 7,221 (d, 1H, d =8.0 Hz), 7,10 (dd, 1H, d = 8,4, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 1H. J = 8,6, 1,8 Hz), 4,85 (t, 2H, d = 13,2 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,10 (széles s. 4H). TS (ES+) m/e; 433,0 (M+1). CHN (a CisHtsCIFsNsO , 0,97 HCI képletre)! számított: C: 51,31, H: 4,08, N: 5,98 %; talált: C: 51,61,
H; 4,07, N: 6,00 rs z.í.
5-izoropii i2,2,3,3-tetop.: 188,5-171,0*0. TS (ES+) m/e: 441,1 (M+1). CHN ! (a C23H25F5N2O . HCi . 0,3 HiO képiéire) számított. C: 57,28, H, 5,56, N: 5,81 %; talált: C: 57,10, H: 5,21, 8,03 %.
opT~187,0~188,2öC. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dc):
7,8 Hz), 7,34 (szóζ-» rafiuor-propll
10,72 (széles s, IH), 7,44 (t, IH, j les s, 1H>, 7,22-7,15 (m, 21 7,06 (d, 1H, J « 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J - 8,4, 1,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J ~ 51,6, 5,6 Hz), 5.88 (s, IH), 4,70-4,50 (m, 2H). 3,50-3.25 (m, 4H, átfedve a vízzel), 3,17-3,05 (m, IH), 3,05-2.91 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J - 6,8 Hz). TS(ES+) m/e: 422,3 (M+1).
7,14 (széles s, 1 Hz„
490, példa
ml dilőr-etánban 276 mg (0,76 mmól) H~(2~(6“klór-1H-indol”3“íl)etil)-3-(2,2~difluor-etoxl)-benzil~aint és 55,5 ml formaldehidet (0,76 mmól, 38 %-os vizes oldat) szobahőmérsékleten kevertetünk 10 percen át, majd 10 perc alatt két adagban 321 mg (1,51 mmól) triacetoxhbór-hldridet adunk hozzá, A reakció keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 10 ml metanollal hígítjuk, és a reakciót egy csepp jégecet hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metanolban oldjuk, és közvetlenül felvisszük egy 10 g-os SCX oszlopra. Az oszlopot metanollal alaposan mossuk, majd 2 normál metanolos ammniaoídattal eluálunk Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároiva, olajos terméket kapunk. 239 mg (0,84 mmöl) olajos terméket 20 ml metanolban oldunk és 5 mi metanolban oldott 36 mg (0,67 mmól) ammőnium-klorldot adunk hozzá, A keveréket 10 percen át ultrahanggal kezeljük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, megkapva a cím szerinti vegyület hídroklondsőját. A sót 10 ml acetonlíril/viz 1:1 arányú eiegyeben oldjuk, egy éjszakán át fagyasztva szántjuk, pelyhes, fehér szilárd anyaghoz jutva. Ezt a terméket 10 ml dietll-éter és 2 csepp acetonitríl elegyében eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, megkapva a cim szerinti vegyület hidrokloríd sóját.
Op,: 63,8-85,8°C. 1H~NMR (400 MHz, DMSO-ds): 11,10 (szeles S, IH). 7,52 (d, 1H, 3 =
8,4 Hz), 7,36 (d, IH, J « 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J « 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (széles s, IH, J ~ 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J ~ 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, IH, J 54,4, 3,6 Hz), 4,50-4,02 (széles m, 2H), 4,30 (td, 2H, d ~ 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (széles s,
4H), 2,68 (széles s, 3H). TS (ES*) m/e: 378,9 (M+1).
nem jelezzük száma
.............
8~fluor
2,2-diftoor· -sti analitikai adatok op.; 70,8-73,0*0. Ή-NMR (400 MHz, COCI3): 9,01 s, 1Ή), 7,40-7,35 (m, IH), 7,35 « 1H, J « 8,8,
5.8 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H>, 7,10-7,02 (m, 2H), 6,978,91 (m, 2H), 6,77 (td, ÍH, d ~ 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, IH, d = 54,8, 4,0 Hz), 4,21 (td, 2H, d = 13,0, 4,0 Hz), 4,08 (széles s, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 2H),
2,86 (s, 3H). TS (APÓI) m/e: 363,1 (M*1). op^^9”3X’’^-HMR(4® MHz, DMSÖ-ds): 11,04 (s, IH), 11,20-10,70 (széles s, 1H), 7,52 (ddl, 1H, J «
8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H, d « 7,9 Hz), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,20 (d, IH, d = 2,2 Hz), 7,12 (ΑΒΦ 2H, Jas 2,4 Hz, Adj® ~ 9,8 Hz), 7,00 (széles d, 1H, d ~ 8,4 Hz), 8,84 (ddd, IH, j 9,9, 8,8, 2,2 Hz), 4,61 (dt, 2H. d = 47,2,
5.9 Hz), 4,44-4,03 (széles m, 2H). 4,08 (t, 2H, d = 0,4 Hz), 3,17 (széles s, 4H), 2,68 (széles s, 3H), 2,11 (kvintoplettek, 2H, d - 25,8, 8,1 Hz). TS (ES*) m/e:
358.9 (M+1).
op.; 61,4-63,4=0. Ή-NMR (^''KÍHz,''DMSaS)TÍÍ,'Í4 (s, 1H). 7.54 (d, 1H, d ~ 8.4 Hz). 7,40 (d, IH, d = 2,4 Hz), 7,35 (t, IH, d ~ 8,0 Hz), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,13 (széles d, 1H, d = 7,2 Hz), 7,07-7,00 (m, IH), 6,99 (dd, 1H, d ~ 8,6, 1,8 Hz), 4,80 (dt, 2H, d = 48,8, 5,8 Hz), 4,50-4,15 (széles m, 2H), 4,08 (t, 2H, d = 0,4 Hz), 3,18 (széles s, 4H), 2,72 (széles s, 3H), 2,11 (kvintoplettek, 2H, d ~ 28,0, 6,4 Hz) TS (ARCI) m/e: 375,1 (M+1).
'494,
O-klór
2,2,3,3,3- lop.:. 206.6-207.5=0. Ή-NMR (400 MHz, metanol-ds);
184
i pantafluor- j propll 5 ΐ 7,97 (d, 1H. J - 8,0 Hz, 7,93-7,85 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,65 (széles d, 1H. J ~ 7,2 Hz). 7,58 (széles d, 1H, d ~ 8.0 Hz), 7.47 (széles d, IH, d ~ 9,2 Hz), 5,21 (í, 2H, d ~ 13,0 Hz), 4,50 (széles s, 2H), 3,51 (széles s, 4H), 3,14 (széles s, 3H). TS (ES+j rn/e; 447, 1 (M+1). CHN (a Cs-iHsrjCÍFí-hóö . HCI képletre) számított: C: 52,19, H: 4,38, N: 5,80 %; talált: C: 52,16, H: 4,29, N: 5,82 %,
N-(2-(8-Kíór-1 Η-3-(2,2,3,S.S-pentafluor-propoxij^benzsI
ml metanoí/eceísav 95:5 arányú elegyében lévő 254 mg (0,59 mmóí) N-(2-(8-klőr-IH-íttdoí-S-ilj-etilj-S-jS^^sS^-pentafluor-ptopoxij-benzil-aminhoz hozzáadunk 441 μ.Ι (5,9 mmől) acetont, majd adagokban 148 mg (2,3 mmóí) nátnum-clano-bőr-hidS0öC hőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, szóIeten további 2 napon keresztül Az oldószert csökkentett nyomáson eltávoíítva. a maradékot szlllkagéien 4 % metanolt tartalmazó dlklőr-metánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában. 237 mg (0,49 mmől) olajos terméket 15 ml metanolban oldunk és 5 ml metanolban hozzáadunk 27 mg (0,49 mmóí) amménlurn-kiondöt A reakciőkeveréket 10 percen át ultrahanggal kezeljük, majd bepároíjuk, sgy ragacsos fehér szilárd anyagot nyerve. Ezt a terméket 10 ml acetonitrií/víz 1:1 arányú elegyében oldjuk és fagyasztva szárítjuk, 241 mg (98 %) cím szerinti vegyületet nyerve hídrokloridsó alakjában, Op,: 77,0-80,2°C. Ή-NMR (400 MHz, metanol-de): 7,31 (széles f, IH, d ~ 7,8 Hz), 7,28-7,21 (m, 1H), 7 16 (széles d, 1H, d = 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-8,95 (m, 2H), 8,83 (dd, 1H„ d ~ 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, d = 12,8 Hz), 4,12 (széles s, 2H), 3,53 (széles s, 1H), 3,11 (széles s, 2H), 2,89 (széles s, 2H), 1,27 (széles s, 6H). TS (APCI) m/e; 475,1 (M+1).
A 22. táblázat (XLV) általános leírt eljárás szerint állítjuk elő, A vegyü mai nyerjük ki.
22. T á b I ázat
] példa száma 2’ R* | analitikai adatok .....................................i................................................... .......................
496. 6-klór propil jop.: 92.4-94.6:‘C. TS (ES+) m/z: 475,0 (M+1). Etem- | analízis a C23H24CIE5N2O . 1,0 CMCó , 0,5 H?O képlet|re számított; C; 53,30, Hí 4,03, N: 4.57 %; talált: C: 53,00, H: 4,55, N; 4,86 %.
497.
SÖcL példa i op.: 101,0-104,0*0. TS (ES+) m/z: 461,0 (M+1).
Νν248»ΚΙθΓ-5^οΙοχΗΗ-ΐηό0ΐ3ΠΤοΙί0-3-(2;2,3,34οίΓθΑοο^
ml diklőr-metánban lévő 0,2 mmól 5-metoxí-6-kiór-triptamínhoz hozzáadunk 1 ml díklór-metánban lévő, 0,32 mmói 3-(2,2.3,3-tetrapropíl-fiuor~propoxí)-benzeldehidet és a keveréket kevertetjük. 2 óra múlva 1 ml diklőr-metánban 37,83 mg (1,0 mmől) nátrium-bőr-hidridet adunk hozzá. A reakciökeveréket egy éjszakán át forgatjuk, majd 1 mi metanollal meghígítjuk és a kapott oldatot közvetlenül rávisszük 2 g (SCX) oszlopra. Az oszlopot alaposan mossuk metanollal, majd 2 mól/l koncentrációjú metanoios arnmóniaöldattal eluáljuk. A bepárlás után kapott maradékot, ha a vékonyrétegkromatográfia azt jelzi, hogy a reakció nem teljes, ismét feloldjuk 1 ml diklőr-metánban és további 1 ml 1~metsl-2-pirrolidinonban lévő 37,83 mg hátrium-bőr-hibridet adunk hozzá. 2 órás forgatás után a reakciökeveréket 1 ml metanollal meghígítjuk és közvetlenül rávisszük az oldatot egy 2 g-mos SCX oszlopra. Az oszlopot alaposan mossuk metanollal, majd 2 mői/l koncentrációjú metanoios ammóniaoldattaí eluálunk. A bepárással kapott termék további tisztítását Sí oszlopon végezzük, az elúciőhöz etíl-acetátot használunk A vegyületek vizsgálatához az 1-es vagy 2~es foiya186 dékkromatográfiás módszert használjuk. LCMS Rí - 2,749 perc 254 nm-en; 2,800 perc
220 nm-en; m/e: 445 (M+1).
1. Módszer (Shlmadzu QP8000) 10-+90 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trlfíuorecetsav vízben, (B) oldószer: 1 % trifluor-ecetsav aeetonitriiben. Oszlop: C18 Metachem, mcnokrom 3 mikron, 2,5x25.
2. Módszer: (Shlmadzu) 10 -> 80 9 perc aíatt. (A) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav vízben, (B) oldószer: 0,08 % trifluor-ecetsav aeetonitriiben. Oszlop: C18 Metachem, mcnokrom 5 mikron, 4,8x50.
A 23. és 24. táblázat (XLVII), illetve (XLVill) általános képletű vegyületeít az 500. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, a vegyületeket bázis alakjában kinyerve, hacsak másként nem jeliezzük.
23. T á falazat
példa | száma Z‘ [ Fb analitikai adatok
501 3-CF3 í 2,2,2-íriífoor- 2. módszer: LC R?: 3,90 perc 220 nm-en, 3,908
-éti! perc 184 nm-en.
502 3,5-dimetoxi 2,2,2-triíluor-etii 2. módszer: LC Rr 3,620 perc 254 nm-en, 3,62 perc 220 nm-en.
503. 3-klór 2,2,3,3-fetrafluer- -prapii 1. módszer: LCMS Rf; 2,800 perc 220 nm-en. m/e: 378 (M+1).
504. 3-CFs 2,2,3,3-tetrafluor- 1. módszer: LCMS, R·; 2,885 perc 254 nm-en,
-propii m/e: 410 (M+1)
508. 3-klór 2-flucr-etil 2. módszer; LC, Rr 3,420 perc 254 nm-en, 3,42 perc 220 nm-en.
507. 3-trifluor-meíii 2-fluor-etil 2. módszer: LC Rr 3,580 perc 254 nm-en. 3,58
perc 220 nm-en.
508. 3,5-dimetoxi 2-fíuor-etíí Ϊ. módszer: LC, Rr 3,212 perc 254 nm, 3,22 perc
509? j 3-tnfluor-metíl propii 2. módszer: LC, Rr 3,892 perc 254 nm, 3,89 perc
220 nm-en.
~5Ϊ0.'....... ] 2-kiór fenil 1, módszer: LCMS, Rr 2,479 perc 2854 nm-en,
I................... m/e: 388 (M+1).
511. 3-trlfluor-metil fenil 1. módszer; LCMS, Rr. 2,989 perc 254 mm-ers, m/e: 372 (M+1).
2<,T,á„b„l,a„z,3,t
példa száma 2' Fó analitikai adatok
512. 5~metoxi-8- -klör 2,2.2-trifluor-etil 1. módszer: LCMS R?: 2,651 perc 220 mm-en, m/e: 413 (M+1).
513, 6-lluor 2,2,2-trííluor-eól 1. módszer: LCMS, Rr. 2,818 perc 254 nm-en, 2,700 perc 220 nm-en, m/e: 367 (M+1).
514 4-kiér-Ametoxi 2,2,2-trifiuor-etil 1, módszer: LCMS, Rr 2,863 perc 254 nm-en, 2,881 perc 220 nm-en, m/e: 399 (M+1).
515. 5-meíoxí- -6-klór 2.2,3,3-tetrafluor- -propii 1. módszer; LCMS, R*: 2,749 perc 254 nm-en, 2,800 perc 220 nm-en, m/e; 445 (M+1),
516. 8-fluor 2.2,2,2-fetrcfiuor- -propii 1. módszer: LCMS, Rr 2,883 perc 254 nm-en, 2,661 perc 220 nm-en, m/é: 399 (M+1).
517. 4-klór-5-metoxi 2,2,3,3-tetrafluor- -propíl 1. módszer: LCMS, R·; 2,882 perc 254 nm-en, 2,683 perc 220 nm-en, m/e: 445 (M+1).
522 5-metcxl 2-fluQr-etil 2. módszer: LC, Rj: 3,19 perc 220 nm-en.
523. példa
Ν-(2-(8~Τ0ίΙοοΓ^οΜ-1Η-ίη0οΙ~3-ίΙΜ0Ι)<Μοηοχί~5οηζΠ~3ηΜη (XtiX) ml metanolban lévő 0,1 mmól S-trifluor-metil-triptaminhoz hozzáadunk 1 ml metanolban lévő 0,2 mmól 3-fenoxi-benzaldehídet, és a reakcíókeveréket kevertetjük. 3 óra múlva 0,5 ml l-metil-2-psrrohdinonhan 18 mg (0,5 mmől) nátrium-bór-bidridet adunk a reakcíőkeverékhez, egy éjszakán át kevertetjük, majd 1 ml metanollal meghintjük és az oldatot közvetlenül rávisszük egy 2 g-os SCX oszlopra. Az oszlopon alaposan mossuk metanollak majd 2 mol/l koncentrációjú meianoíos ammónia oldattal eluáljuk és az eiuenst bepároljuk. A további tisztításhoz Sí oszlopot használunk, a kívánt vegyületet etíl-acetáttal eluálva. A vegyületet az 1. folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk.
nm-en, m/e: 411 (M+1).
) 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trifluortníluor-ecetsav acetonitriíben. Oszlop: Cl 8 perc 254 nm-en, 2,9;
: (Shimadzu QP8000) 10 -+ vízben, (8) oldószer: 1 % monokrom 3 mikron, 2,5x25.
) általános képletű vegyületeit az 523. példához hasonló módon amtjuk eio, a ver jelezzük.
nyerve ki, hacsak másként nem vmmwOouuuuuuuuwwwwwwwwwtfw*
példa száma I 2’ j Ri | analitikai adatok
524. 5-trifluor-metll fenil 1 módszer; LCMS Rf: 2,954 perc, 254 nm-en, i
2,954 pere 220 nm-en, m/e: 411 (M+1),
525. 5-8uor feni! 1. módszer: LCMS Rr 2,712 pere, 254 nm-en, i
2,712 perc 220 nm-en, m/e: 361 (M+1).
526. 5-metoxi-6- fenil 1. módszer: LCMS Rr 2,757 perc, 254 nm-en, |
-klór 2,757 perc 220 nm-en, m/e: 407 (M+1).
527. I 4~klőr-5~ propil 1. módszer: LCMS Rf: 2,578 perc, 254 nm-en,
-metoxi 2,577 perc 220 nm-en. m/e: 373 (M+1).
523. j 6-trlfluor- propil 1. módszer: LCMS Ffe 2,850 perc, 254 nm-en, j
-metil 2,849 perc 220 nm-en, m/e: 377 (M+1),
propsl
529. I 8-fino
l
530. j 5 -metox -6-
-klór
pmpsl
N*(2*(4*Szul
2,578 perc 220 nm-en, m/e: 327 (M+1).
; 1. módszer: LCMS R-: 2,637 perc 220 nm-en, m/e: 373 (M+1).
luó^prQbóxl«foéhzíi«amln (LI) ml metanolban lévő 0,2 mmól é-szulfonamído-feníl-etihaminhoz hozzáadunk 1 ml metanolban lévő 0,32 mmól 3-(2,2,3.3,3-pentapropíl-8uor-propoxí)-henzaldehidef. 1 órás kevertetés után 1 mi 1-meííl~2~pirroíídínonban 18 mg (1,0 mmól) nátrium-bőra reakcíokeverékhez, eqv éjszakán át forgatjuk, majd 1 ml metanollal
189 meghigítjuk és a kapóit oldatot közvetlenül visszük egy 2 g-os SCX oszlopra. Az oszlopot metanollal alaposan mossuk, majd a kivánt vegyületet 2 mól/l koncentrációjú motanoiös ammőniaoldatta! eiuáljuk. A bepárlással kapott terméket tovább tisztítjuk Gílson UV preparativ kromatográfiás rendszeren, hozzájutva a kívánt vegyülethez, melynek vizsgálatához az 1. folyadékkromatográfiás módszert használjuk,
LCMS Rí; 2,345 perc 254 nm-en, 2,347 perc 220 nm-en, m/e: 439 (MM), 481 (M+22).
1. Módszer; (Shimsdzu QP8000) 10 -> 90 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % frífluor-ecetsav vízben, (B) oldószer: í % tnfíuor-ecetsav aoetonitrilben. Oszlop; C18
A 28, táblázat (LH) általános képletű vegyületek az 531, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, a vegyületet szabad bázis alakjában kinyerve., hacsak másként nem jelezzük,
28,,T.á„b,láza,f
példa száma 2! R,-. analitikai adatok
532 2,5-dimetoxs 2,2.3,33-penía- fluor-propíl 1. módszer; LCMS Rí 2,816 perc, 254 nm-en, 2,615 perc 220 nm-en, m/e: 420 (MM).
533. 3,4-dimetoxi 2,2.3, 3,3-pe nts- fluor-propil 1. módszer: LCMS Rf: 2,834 perc, 254 nm-en, 2,637 perc 220 nm-en, m/e: 420 (MM).
i 534. 4-szulfonamíd 2,2,3,3-tetra- fluor-propii 1. módszer: LCMS Rí 2,155 perc, 254 nm-en, 2,156 perc 220 nm-en, m/e: 421 (MM).
i 535. 4-szu lton amid 3-fIuor-propil 1. módszer: LCMS Rr 1,816 perc, 254 nm-en, 1,818 perc 220 nm-en, m/e: 367 (MM).
: 537. 4-szulfonamid 2-flnor-eti! 1, módszer: LCMS Rí 1,606 perc, 254 nm-en, 1,608 perc 220 nm-en. m/e: 375 (MM).
j 538. 3,4-dimetoxi fenil Ϊ. módszer; LCMS Rí 2,5Ϊ1 perc, 254 nm-en, 2,511 perc 220 nm-en, m/e: 384 (MM).
I 539, i 4~szulfcnamid 2,2-diíluör-eíií 1. módszer: LCMS R?: 1,782 perc, 254 nm-en, 1,782 perc 220 nm-en, m/e; 371 (MM), 393 (Mí-22).
í 540. L-.._______________________________ 2,5-dimetoxi 2,2-dífíuor-etil 1. módszer: LCMS Rí 2,359 perc, 254 nm-en, m/e;
) | 352 (M+1).
541. 3,4-dimetoxi 2,2-difleor-etii 1. módszer: LCMS R< 2,085 perc, 254 nm-en. 2,070 perc 220 nm-en, m/e: 335 (M+1), 352 (M+22).
542. 4-szu'fonamld I 2,2-dífluor-etii 1, módszer: LCMS R< 1,816 perc, 254 nm-en, 2,818 perc 220 nm-en, m/e: 387 (M+1), 389 (M+22).
543. 2,5-dimeto.xi | 3-fluor-propri 1. módszer: LCMS R<: 2,387 perc, 254 nm-en, 2,381 perc 220 nm-en, m/e; 348 (M+1).
ΝΗ2»(δ-Μ©ίοχί-1Η-ίη0ο1-340-ο1ίΙΗ3»ί2,2,3,3,8«Ρ®π^θ0ΡΡΓθΡθχίμ&©ηζί1-θΓη8η
ml 1~metll~2~pinohdmonban lévő 0,2 mmól aminhoz 1 ml diklőr-mefánban hozzáadunk 0,32 mmól aldehidet, a reakolőkeveréket 1 órán át kevertetjük, majd 1 mi 1metll-2-pirrolldlnonban 18 mg (1,0 mmól) nátríum-bór-hidndet adunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd 1 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanolt adunk hozzá, és az oldatot közvetlenül rávisszük egy 2 g-os SCX oszlopra. Az oszlopot alaposan mossuk metanollal, majd 2 mól/l koncentrációjú metanolos ammóniaoldattal eiuáijuk. Az etuenst bepároljuk, a maradékot tovább tisztítjuk öltsön UV preparativ kromatográfiás rendszeren. A vegyület jellemzésére az 1. folyadékkromatográfiás módszert használjuk.
LCMS Rr 3,752 perc 254 nm-en, 3,753 perc 220 nm-en, m/e: 429 (W1).
1. Módszer: (Shímadzu QP8G0Ö) 10-» 90 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trífluor-ecetsav vízben, (B) oldószer: 1 % trifluor-ecetsav acetonltnlben. Oszlop: Cl8 Metachem, monokrom 3 mikron, 2,5x25,
A 27. táblázat (LIV) általános képíetü vegyületeit az 545. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
27, Táblázat
191
példa száma R., analitikai adatok
546. 4-klör 2,2,3,3.3-penta- íluor-propii 1, módszer: LCMS Rf 3,873 perc, 254 nm-en, 3,877 perc 220 nm-en, m/e: 433 (MM).
547. 4-metcxi- 2,2,3,3,3-penta- fkmr-prapií ϊ, módszer: LCMS Rf 3,828 perc, 254 nm-en. 3,333 perc 220 nm-en, m/e: 429 (M-H).
548, 5-metoxi-2- -meiií 2,2,3,3,3-penía- fiuer-prepil í. módszer: LCMS R·; 3,802 perc, 254 nm-en, 3,8805 perc 220 nm-en, m/e: 433 (MM r
549. 7-metoxi 2,2,3,3,3-penta- fíuor-propíl 1. módszer: LCMS Rf 3,800 perc, 254 nm-en. 3,806 perc 220 nm-en, m/e: 429 (MM),
550. 6~klór 2,2,3,3,3-penta- fluör-propi! 1. módszer; LCMS Rf 3,947 perc, 254 nm-en, 3,952 perc 220 nm-en, m/e. 433 (MM).
551. 4-metoxi 2,2,3,3-íetra- fluor-propíí 1. módszer: LCMS Rf 3,895 perc, 254 nm-en, 3,695 perc 220 nm-en, m/e: 411 (MM),
552. 5-metoxi-2- -metll 2,2,3,3-tetra- íkícr-propil 1. módszer: LCMS Rf 3,654 perc, 254 nm-en, 3,654 perc 220 nm-en, m/e: 425 (MM).
553. 7-metoxi 2,2,3,3-tetra- fíuor-propil 1. módszer: LCMS Rf 3,695 perc, 254 nm-en, 3,661 perc 220 nm-en. m/e: 411 (MM ).
554. 8-klór 2,2,3,3-tetra- fiuor-prcpii 1. módszer; LCMS Rf 3,821 perc, 254 nm-en, 3,821 perc 220 nm-en, m/e: 416 (MM),
555. 8-metoxí Γ 2-fluor-etii 1. módszer: LCMS Rf 3,169 perc, 254 nm-en, 3,189 perc 220 nm-en, m/e: 345 (M+1),
556. 4-kiór 2-fiuor~ein 1, módszer: LCMS Rf 3,411 perc, 254 nm-en, 3,412 perc 220 nm-en, m/e: 347 (M-H).
557. 4-m etoxí 2-flccr-elíí Ϊ. módszer: LCMS Rf 3,303 perc, 254 nm-en, 3,304 pere 220 nm-en, m/e; 343 (MM ),
568, 5-metoxi-2- -metil 2-fícor-etii 1. módszer: LCMS Rf 3,238 perc, 254 nm-en, 3 238 perc 220 nm-en, m/e: 357 (MM),
559. '/'-metoxi 2-fluor-eiíl 1. módszer; LCMS Rf 3,263 perc, 254 nm-en, 3,264 perc 220 nm-en, m/e: 345 (M-H).
560. 6-klór 2-fluor-etil 1, módszer: LCMS Rf 3,485 perc, 254 nm-en, 3,466 perc 220 nm-en, m/e: 347 (MM}.
561. 8-metoxí 2,2-difluer-eíll 1. módszer: LCMS Rf 3,190 perc, 254 nm-en, 3,100 perc 220 nm-en.
562. 8-kíór 2-íkior-etil 1. módszer: LCMS Rf 3,795 perc, 254 nm-en, 3,795 perc 220 nm-en, m/e: 377 (MM),
563. 8-ficcr 2-fkior-etll 1. módszer: LCMS Rf 3,305 perc, 254 nm-en,
192
3,306 perc 220 nm-en, m/e: 331 (M+1)
571. 4-ikíór propil 1. módszer: LCMS Re 3,668 perc, 254 nm-en, 3,669 perc 220 nm-en, m/e: 343 (M+1).
572. 4-metoxi propd 1. módszer: LCMS Re 3,581 perc, 254 nm-en, 3,582 pere 220 nm-en, m/e: 339 (M+1).
573. 5-metcxl-2- -meíil propil 1. módszer: LCMS Re 3,524 perc, 254 nm-en, 3,524 perc 220 nm-en, m/e: 353 (M+1).
574. 7-metoxi propil 1. módszer: LCMS R< 3,553 perc, 254 nm-en, 3,554 perc 220 nm-en, m/e: 339 (M+1),
575. 8-kiór propil 1, módszer: LCMS Re 3,736 perc, 254 nm-en, 3,738 perc 220 nm-en, m/e; 343 (M+1).
576. 4,6-difSuor-5- -metoxi feni! 1. módszer; LCMS Re 3,830 perc, £54 nm-en, 3,832 perc 220 nm-en, m/e: 423 (M+1).
577, 6-metcxi fenti 1. módszer: LCMS R«: 3,527 perc, 254 nm-en, 3,531 perc 220 nm-en, m/e: 373 (M+1).
578. 4-kiór fenti 1. módszer: LCMS R<·. 3,749 perc, 254 nm-en, 3,749 perc 220 nm-en, m/e: 377 (M+1).
579. 4-metoxi feni! 1, módszer; LCMS Re 3,657 perc, 254 nm-en, 3,658 perc 220 nm-en, m/e: 373 (M+1).
580. 5-metcxi-2- -metU feni i. módszer: LCMS Re 3,609 perc, 254 nm-en, 3,809 perc 220 nm-en, m/e: 387 (M+1).
581. 7-meíoxi feni 1. módszer: LCMS Re 3,622 perc, 254 nm-en, 3,822 perc 22.0 nm-en, m/e: 873 (M+1).
582. 6-kiör fenti 1. módszer: LCMS Re 3,795 perc, 254 nm-en, 3,795 perc 220 nm-en, m/e: 377 (M+1),
583. 4,8-difluor-5- -rnetcxi 2,2-dlfhJor- -etil 1. módszer; LCMS Re 3,514 perc, 254 nm-en, 3,519 perc 220 nm-en, m/e; 411 (M+1).
585. 4-kiór 2,2-difkjor- -etil 1. módszer: LCMS Re 3,418 perc, 254 nm-en, 3,419 perc 220 nm-en, m/e: 385 (M+1),
588. 4-metoxi 2,2-difiuor- -etil 1. módszer: LCMS Re 3,301 perc, 254 nm-en, 3,305 perc 220 nm-en, m/e: 361 (M+1).
587. 5-metoxi-2- -mefi! 2,2-difíoor- -etii 1. módszer: LCMS Re 3,269 perc, 254 nm-en, 3,289 perc 220 nm-en, m/e: 375 (M+1).
588. 7-metoxí 2,2-dhloor- -etil 1. módszer: LCMS Re 3,265 perc, 254 nm-en, 3,271 perc 220 nrn-en, m/e: 381 (M+1).
589. 8-kiór 2,2-dltluor- -etil 1. módszer: LCMS Re 3,478 perc, 254 nm-en, 3,478 perc 220 nm-en, m/e: 385 (M+1).
193
590. 6-flcor 2,2-difiuor- -eíii 1. módszer: LCMS Re 3,328 perc, 254 nm-en, 3,328 perc 220 nm-en, m/e: 349 (M+1).
592. 8-metoxs 3-ficor-propil 1. módszer; LCMS Re 3,170 perc, 254 nm-en, 3,178 perc 220 nm-en, m/e; 357 (M+1).
593. 4-fciór 3-tlccr-propil 1. módszer: LCMS Rr 3,400 perc, 254 nm-en, 3,407 perc 220 nm-en, m/e: 361 (M+1).
594. 4-meíexi 3-fluor-propíl Ϊ, módszer: LCMS R?: 3,326 pere, 254 nm-en, 3,327 perc 220 nm-en, m/e: 357 (M+1).
595; 5-metoxi-2- -metíl S-flocr-propil 1. módszer: LCMS Re 3,277 perc, 254 nm-en, 3,277 perc 220 nm-en, m/e: 371 (M+1).
596. 7~metoxi S-fleor-propii 1. módszer: LCMS Re 3,290 perc, 254 nm-en, 3,291 perc 220 nm-en, m/e: 357 (M+1).
597. 6-k?ór 3-tluor-propíl 1, módszer: LCMS Re 3,496 perc, 254 nm-en, 3,499 perc 220 nm-en, m/e: 381 (M+1),
598. 8-fluor 3-fluor-propíl Ϊ. módszer: LCMS Rf. 3,329 perc, 254 nm-en, 3,330 perc 220 nm-en, m/e: 345 (M+1).
600. 6-metoxi 2,2,2-trifluor- -eiil 1. módszer: LCMS Re 3,288 perc, 254 nm-en, 3,228 perc 220 nm-en, m/e: 379 (M+1),
601. 4-k-ór 2,2,2-trlfluor- -©61 1. módszer: LCMS Re 3,518 perc, 254 nm-en, 3,516 perc 220 nm-en, m/e: 383 (M+1).
602. 4-metexl 2,2,2-tnflupr- -©61 1. módszer: LCMS Re 3,427 perc, 254 nm-en. 3,428 perc 220 nm-en, m/e: 379 (M+1),
603. S-meíoxi-2- -metii 2,2,2-triííuor~ -©61 1. módszer: LCMS Re 3,378 perc, 254 nm-en, 3,378 perc 220 nm-en, m/e: 393 (M+1).
604. 7-metoxl 2,2,2-trífíuor- -eíll 1. módszer: LCMS Re 3,234 perc, .254 nm-en 3,255 perc 220 nm-en, m/e: 379 (M+1).
805. 8-klór 2,2,2~!.nfluor- -eíü 1. módszer: LCMS Re 3,587 perc, 254 nm-en, 3,587 perc 220 nm-en, m/e: 383 (M+1).
A 28. táblázat (IV) általános képletü vegyüietek az 548. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
26. T á b I ázat
példa Fö anaiítíkal adatok I
száma
808 8~metox? 2,2-difhjcr-eííl 1. módszer: LCMS Re. 3,190 perc, 254 nm-en, 3,190 perc 220 nm-en. I
194
ι 607. 4-fluor-5- [ 3-flucr-propil 1. módszer: LCMS Rf: 3,.390 perc, 254 nm-en, 1
| -metexi-6-fiuor I 3.395 perc 220 nm-en.
608. 4-fluor-8- j 2,2,2-trfiluor-etil 1. módszer: LCMS Rf 3,442 perc, 254 nm-en,
I t -tluor-S-metoxí j 3.453 perc 220 nm-en. m/e: 429 (M*1).
620 pék ta
999te9mQ9#9*»M9£M*0M*M*****fe>AMMMKKKMMMVVWWWWWWWWWVWVWWWWWWWWWWWWWWWWQwWWVWVWUwVWWWWW4wVVWW*WWWWklw4wWWWVWWW*WWWMWWtfVVWtfW*WWWVVVVVWMWWWVWVVVVWWWW«««wk*M400060»dto«e££0000£90M404QVW4WVWVVVVWWVWV**W.
OÜ
0,5 ml dikíór-metánban lévő 0,2 mmöl amint hozzáadunk 1 ml dikiór-metán bán lévő 0,4 mmól aldehidhez, és a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük. 1 mi 1-metil-2-pírrolidinonban 82 mg (0,3 mmól) nátnum-triaeetoxi-bőr-hidndet adunk a reakciőkeverékhez és egy éjszakán át kevertetjük, majd 1 ml metanollal meghígitjuk és az oldatot közvetlenül rávisszük egy 2 g-os SCX oszlopra. Az oszlopot erőteljesen lemossuk metanollal, majd 2 mól/l koncentrációjú metanoíos ammóniaotóatíal eluálunk. Az eluátumot bepárolva, a kapott terméket Glison ϋV preparatív kromatográfiás rendszerben tisztítjuk tovább. A vegyület jellemzéséhez a 3. folyadékkromatográfiás módszert használjuk.
LGMS R*: 4,823 perc 254 nm-en, 4,323 perc 220 nm-en, m/e: 443 (M-H),
3. Módszer: (Shimadzu GP8ÖÖ0) 5 90 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trifiuor“ecetsav vízben, (Sj oldószer: 1 % Metachem, monokrom 3 mikron, 2,5x25.
ben. Oszlop: C18
A 29. táblázat (LVIS) általános képietű vegyületek a 620. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
29. T á b 1 á % a t
példa PU analitikai adatok
ftvA 622. 2,2,3,3-tetrafluor-prepíl 3. módszer: LCMS R,·.: 4,681 perc, 254 nm-en, 4,892 perc 220 nm-en m/e: 425 (M-H). .............. : ... ::.........
623. 2,2,2-tnfiuor-etíí 3. módszer: LCMS R·; 4,839 perc, 254 nm-en, 4,843
195
Γ ] I perc 220 nm-en m/e: 393 (M+1).
624« példa
N>(2”(6~FÍuor-1~matlb1H~mdQl-3-lÜ-etlinNmedt-3PropoxhbenziI^amm (LVlll)
0,5 mi l-metil-Z-pirrolidinonban lévő 0,2 mmói N-motíl~N-(2-(6-fluor-1-mstíl-íH~hidol~3~í!)-etíl~amint hozzáadunk 1 mi diklór-metánban lévő 3~propll-oxl“bonzaldehídhaz, és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd 0,5 mi l-metií-2plrrolldinonban 1,0 mmól náfrium-bór-hidndot adunk hozzá, 3 órás kevertetés után a reakciókeveréket 1 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanollal meghígítjuk és az oldatot közvetlenül rávisszük egy 2 g-os SCX oszlopra,Az oszlop erőteljes metanolail való mosása után 2 mől/l koncentrációjú metanolos ammóníaoldattal eluálunk. Az eluátumot bepároljuk, a kapott terméket tovább tisztítjuk Gllson UV preparatív kromatográfiás rendszerrel. A folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz az 1. módszert használjuk.
1. Módszer: (Shimadzu GP8000)10 90 4,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trífluor-eeetsav vízben, (B) oldószer: 1 % írifi uon-ecetsav acetonítriiben. Oszlop: C18 Metacbem, monokrom 3 mikron, 2,5x25.
A 30., 31. és 32. táblázat (LIX) (LX). illetve (LXl) általános képletö vegyületeií az 624. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
aT.áblájt.a.t
példa száma Z’ R3 analitikai adatok
625. 34nfluör~rnetil· ~<4~fíUOf 4-CHs propii 1, módszer: LCMS Rí 3,214 perc, 254 nm-en. 3,213 perc 220 nm-en m/e; 371 (M+1).
526. 3~tn8uor-metíl- -4-ííuor H 3,3,3-infiuor-. -propii 1. módszer: LCMS Rí. 3,042 perc, 254 nm-en, 3,042 pere 220 nm-en m/e: 410 (M+1).
627. 8-trifiuor-metll- -4-tl uor H 2,2-difiuor- -etii 1. módszer. LCMS Re 2,828 perc, 254 nm-en, 2,628 perc 220 nm-en m/e: 378 (M+1).
628. 3-tnfiuor-44íuer H 2,2,3,3,3-pen- tafleor-propll 1. módszer: LCMS Rí 3,196 perc, 254 nm-en. 3,198 perc 220 nm-en m/e: 448 (M+1).
629. 3-trifluor-metll- H 2.2,2-trifiuor- 1, módszer: LCMS Re 2,984 perc, 264 nm-en,
19S
-4-f'luor -etil 2,984 pere 22ö nm~en m/e: 398 (M+1).
830. 3-tnflupr-meÖ- -4-íiuor H 3-fluor- propil 1, módszer LCMS Rí 2,855 perc. 254 nm-en, 2,855 perc 220 nm-en m/e: 374 (M+1).
MXáblÁAAl
példa száma r Rs R$ analitikai adatok
832. 5-f;uor-6-fluor 4-metil propil 1. módszer: LCMS Rí 3,141 perc, 254 nm-en, 3,140 perc 220 nm-en m/e: 375 (M+1).
633 6-trifluor-metl H 3,3,3-írifiuor- -prepil Ϊ. módszer: LCMS Rf. 3,065 perc, 254 nm-en, 3,068 perc 220 nm-en m/e: 431 (M+1)
634, 54luor-6~fktor H 3,3,3-trifíuor- -prcpil 1, módszer: LCMS Rí 2,977 perc, 254 nm-en, 2,977 perc 220 nm-en m/e: 415 (M+1).
635. 5,8-dlfÍucr H 3,3,3~t?ifluor~ -propii 1. módszer: LCMS Rí 2,871 perc, 254 nm-en, 2,872 perc 220 nm-en m/e: 399 (M+1),
638. 8-trifluor~metil H 3,3,3-trifluor- -propil 1. módszer: LCMS R?: 3,065 perc, 254 nm-en, 3.066 perc 220 nm-en m/e: 431 (M+1).
837. 5-flucr-8~klór H 2,2~difiuor-et.il 1. módszer: LCMS Rí. 2,732 perc, 254 nm-en, 2,782 perc 220 nm-en m/e: 383 (M+1).
638. 5,6-difiuor H 2,2~difluor-etil 1. módszer: LCMS Rí 2,655 perc, 254 nm-en. 2,655 perc 220 nm-en m/e: 387 (M+1).
639. 6-trifiuor-mefil H 2,2-tíifluor-eíil 1. módszer: LCMS Rí 2,876 perc, 254 nm-en, 2,875 perc 220 nm-en m/e; 399 (M+1).
640, 6-tnfluor-metli H 2,2,2~trifluor~ -etil 1. módszer: LCMS R?: 3,009 perc, 254 nm-en, 3,009 perc 220 nm-en m/e: 417 (M+1),
641. 5-fiuor-6~kiór H 2,2,3,3,3-pen- tafluor-prcpil 1. módszer: LCMS Rí 3,135 perc, 254 nm-en, 3,135 perc 220 nm-en m/e: 451 (M+1).
642. 5,6-difiuor H 2,2.3,3,3-pen- tafluor-prcpll 1. módszer; LCMS Rí 3,027 perc, 254 nm-en, 3,027 perc 220 nm-en m/e: 435 (M+1).
643. 6-tnfluor-mefil H 2,2,3.3,3-pen- fafluór-propll 1 módszer: LCMS Rí 3,202 perc, 254 nm-en, 3,202 perc 220 nm-en m/e: 467 (M+1).
845. 5.6-dífiuor Ή 2,2,2-fnflucr- ~eUI 1. módszer: LCMS Rí 2,982 perc, 254 nm-en, 2,982 perc 220 nm-en m/e; 398 (M+1).
646. 6-trifíuor-metil H 2,2,2-tnfiuor- -etil 1. módszer: LCMS Rí 3.009 perc, 254 nm-en, 3,009 perc 220 nm-en m/e: 417 (M+1).
647. 5-fiuor-8-klör H 3~fluor~propii 1, módszer; LCMS Rí 2,796 perc, 254 nm~en, 2,796 perc 220 nm-en m/e: 379 (M+1).
197
648. 5,6-difiuér Η 13-fiUor-propsi 1. módszer: LCMS Rr 2,644 perc, 254 nm-en, 2,646 perc 220 nm-en m/e: 363 (M+1).
649, A 6-tdiiuer-metii H 3~huor-propil 1. módszer: LCMS Rr 2,900 perc, 254 nm-en, 2,900 perc 220 nm-en m/e: 395 (M+1 j.
példa száma Z r3 tó analitikai adatok
831. 6-f!uor 4-metil propil 1. módszer: LCMS Rr 3,152 perc 220 nm-en m/e: 355 (M+1).
633. A 6~Huor H 3,3,3-tnfiuor- -propil 1. módszer: LCMS Rr 2,949 perc, 254 nm-en, 2,953 perc 220 nm-en m/e; 395 (M+1).
640. A 6-fluer B 2,2>o}3,3pon~ tafluor-propi! 1. módszer: LCMS Rr 3,112 perc, 254 nm-en, 3,117 perc 220 nm-en m/e: 431 (M+1).
649 6-fiuor H 2,2,2-irifluor- -etli 1. módszer; LCMS R}: 2,985 perc, 254 nm-en, 2,898 pere 220 nm-en m/e: 381 (M+1).
1,866 g (15,.28 mmól) 2-í/3~kíőr-íenil)~etíl-amínt és 1.587 g (10,07 mmől) 3-hidroxi-banzaldohidet 40 ml metanolban kevertetünk szobahőmérsékleten 20 percen át és egy adagban 0,050 g (25,1 mmól) nátbum-bor-hidrídef adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán át, majd 10 ml vizet adunk hozzá és a metanolt forgó bepárlóban eltávolítjuk A zagyos maradékhoz hozzáadunk 25 ml vizet és 50 mi diklór-metání, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 50 mi diklórmetánnal extraháíjuk. Az egyesített szerves fázist háromszor mossuk telített sóoídattai, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk, hozzájutva a cim szerinti vegyütethez,
850 A példa
198 ml diklór-metánban léve N~2-(3-klór-fenií)~3-hldroxi~henzil-aminhoz hozzáadunk 1,558 g (7,131 mmől) di~terc-butii~dlkarbonátot és 1,0 ml (7,2 mmől) trietilamint. 18 óra múlva a reakcíókeveréket 80 ml vízhez öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az. egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot szlllkagéien 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
651, példa
N-terc-Bufoxl·
ml toluolban lévő 48,7 mg (0,129 romol) N-terc-bufoxi-karbonil-N-2-(3-klór~ -feníl}-etll~3-hidroxi-benzll-amlnhoz, 0,17 g (1,00 mmöl) n-propll-jodidhoz és 18 mg (0,057 mmől) fetrabutil-ammónium-bromídhoz hozzáadunk 0,8 ml 80 %-os vizes náfrium-hídroxid-öidaföt, A reakciőkeveréket 1200 fordulat/perc sebességgel kevertetjük és 50-54*0 hőmérsékleten tartjuk. 84,5 óra elteltével a reakciőkeveréket 5 ml vízhez öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával, majd telített sóoldaftal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk A maradékot szliíkagélen kromatografáljuk, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez. TS (ES+) m/e:
404 (M+1). VRK (20 % étik
Rr 0,54.
N-terc-butoxl-karbonil-N-2-(3-klőr-fenll)-etil-3-propoxi-benz.lí-amin 4 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 70 μ.Ι metánszulfonsavat, és a reakcíókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd 2 ml 10 %-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist nitrogéngáz
19S áramban bepároljuk. A kapott maradékot 4 mi 5 % ecetsavat tartalmazó metanolban oldjuk és 1 g-os SCX oszlopra visszük. 1 móh'1 koncentrációjú metanolos ammóniaoldattal elualva, megkapjuk a cím szennti vegyüietet. TS (ES+) m/e: (M+1). HPLC (10 ••••>90 % vtz/acetonifril 7,5 perc alatt, R ~ 4,490 perc).
A 33. táblázat (LXIV) általános képletű vegyületeit a 851. és 652. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
példa száma r4 analitikai adatok
654. etil 1 módszer: LCMS, Rf; 4,223 perc 254/220 nm-en, m/e: 289,9 (M+1).
856. buti! Ϊ módszer: LCMS, R?: 4,715 perc 254/220 nm-en, m/e: 317,9 (M+1).
656. hexil 1 módszer: LCMS, Rr 5,137 perc 254/220 nm-en, m/e: 345,9 (M+1),
658. elíii 1 módszer: LCMS, Rr 4,373 perc 254/220 nm-en, m/e. 301,9 (M+1).
680. pirsdin-2-íi- -metil 1 módszer; LCMS, R?: 3,547 perc 254/220 nm-en, m/e: 352,9 (M+1).
681. plridin-3-il- -roeíi I 11 módszer: LCMS, Rf: 3,487 perc 254/220 nm-en, m/e: 352,9 (M+1).
662. piridin-4-ii- -metii 1 módszer: LCMS, Rí: 3,455 perc 254/220 nm-en, m/e: 352,9 (M+1),
55,5 mg (0,149 mmói) hl-(2-(5~metoxi-1H~indol-3“il)3-tenoxí-benziS-amin (szabad bázis) 1 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 0,060 ml (0,77 mmói) aoetaldehidet, ezt követően 84 mg (0,30 mmói) nátnum-triacetoxí-bór-hídrid 1 ml diklórmetánban készült szuszpenzióját. 44 óra múlva 0,5 ml metanolt adunk a reakciókeverékhez és nitrogéngázban bepároljuk. A maradékot 4 ml 5 % eoetsavat tartalmazó metanolban oldjuk és részleges tisztításhoz 1 g-os SCX oszlopra visszük, az elúcióboz 1 mól/l koncentrációjú metanolos ammóniaoldatot használva. A bepárlás
200 után kapott maradékot preparativ HPLC-vel tisztítjuk (Cl8 oszlop, áramlási sebesség: 2Ö mí/perc, 5 -+90 % víz/acetonitril 12 perc alatt), megkapva a cim szerinti vegyüietet. TS (ES+) m/e: (M+1). HPLC (10 ····> 90 % víz/acetonitril 10 perc alatt, R< ™ 5,25 porc),
A 34. és 35. táblázat (LXVS), illetve (LXVSI) általános képletű vegyületek a 665. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
34, T á h 1 ázat
példa reá szá- r2 analitika í adatok
666, metíl 2 macis: cár: Rr 5,11 2 perc 254/220 nm-en. m •e. 351,9 (M+1).
667. etil 2 móds: rer: Rc 5,2; 5 perc 254/220 nm-en, m /e: 365,0 (M+1).
100 ml 2-butanonban 7,50 g (61,4 mmől) 3-hidroxi~benzaidehidét, 17,3 g (102 mmól) n-propíl-jodidot és 16,90 g (122 mmói) kálium-karbonátot visszafolyatő hűtő alatt forralunk 17 órán át, majd hagyjuk a reakciökeveréket szobahőmérsékletre hülni, az oldatot leöntjük és forgó bepártőhan bepároijuk. A maradékot 150 ml dietil-éter és 150 ml víz között megoszlatjuk, a fázisokat elválasztjuk és vizes fázist 2x100 ml dletil-éterrel extraháijuk. Az -oldattal, majd ismét v ízzé kt szerves fázist vízzel, 1 normál nátríum-hidroxíd-szulfát felett szárítjuk és
Ezt a maradékot ledesztihálva, megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Fp„: 122*125*0 (15 Hgmm). Vékonyrétegkromatográfia (VRK) (10 % EbO/hexán, R?·: 0,35).
201
3-(3,3,3*Trifí ml píridlnben lévő 7,43 g (39,0 mmöl) iöíuöíszuifonil-klöndot 0°C hőmérsékletre hűtőnk és hozzáadunk 2,23 g (19,5 mmól) 3,3,3-trífluor-propanolt. A két 3*C hőmérsékleten hagyjuk állni 48 órán át. majd 350 ml jeges vízhez
3x125 ml dietil-éterrel extrahálunk. Az egyesített szerves fázist 5 normái sóssvoldaftal, vízzel, nátrium-hídrogén-karbonát telített oldatával és sóoldatlaí mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, hozzájutva a 3,3,3-trifíuortisztítás nélkül használjuk fél a kővetkező re80 mi dimeiíi-formamídban 4,057 g (15,12 mmól) 3,3,3-trífiuor-propil-tozilátot,
1,85 g (15,12 mmól) 3-hldroxl-benzaldehidet és 4,15 g (30,0 mmól) kálium-karbonátot 100*0 hőmérsékleten tartunk 18 órán ál majd a reakcíokeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízzel meghígítjuk és 2x200 mi diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 100 ml vízzel 2x100 ml 8,1 möl/l koncentrációjú nátriumhidroxid-oldattaí, 100 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva (ö 20 % etil-acetáVhexán, megkapjuk a cím szerinti vegyűletet.
3-(2-Fluor-etoxü-benzaldehid
100 ml 2-butanonban 4,575 g (36,0 mmól) l-bróm-2-íluor-etánt, 4,103 g (33,60 mmól) 3-hidroxi-benzaldehidet és 7,05 g (51,0 mmól) kálium-karbonátot visszafolyató hűtő alatt forralunk 18 órán át, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre bűtjük, bepároljuk és a maradékot 100 ml víz és 100 ml dikíőr-rnetán között megoszlásuk, A fázisokat elválasztjuk a vizes fázist 2x75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített
202 szerves extraktumot 2x150 ml sóoldattal, 2x100 ml 1 mót/l koncentrációjú nátnurn-hld~ roxld-oldattal, 100 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml sóoldaftal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk, és a maradékot szilíkagélen kromatografálva (0 -·> 25 % dietii-éíer hexánban), megkapjuk a cím szerinti vegyületet ml etanolban lévő 29,6 mg (0,16 mmól) 3-propoxi-benzaldehidhez és 14,2 mg (0,080 mmól) STiuor-triptammhoz hozzáadunk 1 ml (0,60 mmól) 0,6 mól/l koncentrációjú náfríum-bőr-hidrid díghmes oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 83 órán át, majd nitrogéngáz áramban bepároijuk. A maradékot metanolban oldjuk és 1 g-cs SCX oszlopra visszük, melyet előzőleg átöblltettünk 5 % ecetsavat tartalmazó metanollal. Az elúciót 1 mól/l koncentrációjú mefanolos ammóniaoldattai végezzük, megkapva a cím szerinti vegyületet.
TS (ES'+) m/'e: (M+1), HPLC (10 -> 90 % víz/acetonítril 10 perc alatt, Rt ~ 4.08 perc). Általános módszerek:
1. Módszer: (Shlmadzu Class VP HPLC és Mooromass Platform LC HP11Ö0 LC rendszerrel) 10 90 7,5 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % tnfluor-ecetsav vízben, (B) oldószer: 0,1 % tnfluor-ecetsav aoetcnítnlben. Oszlop: C18 Metachom, monokrom 3 mikron, 2,5x25,
2. Módszer: (Shlmadzu Class VP HPLC és Mooromass Platform LC HP 1100 LCrendszerrel) 10 ···> 90 10 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav vízben, (B) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav acefonitrílben; C18 Metachem, monokrom 2 mikron,
3. Módszer: (Waters Millennium HPLC és Micromass Platform LC HPT1ÖÖ LC rendszerrel) 10 ···> 100 10 perc alatt. (A) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav vízben, (8) oldószer: 0,08 % tnfluor-ecetsav acefonitrílben. Oszop: YMC 5 mikron, 2,5x25.
203
4. Módszer: (Shlmadzu QP8000) 10 --> 90 4,5 perc etett. (A) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav vízben, (8) oldószer: 0,1 % trifluor-ecetsav acetonitríiben. Oszlop: C18 Metachem, monokrom 3 mikron, 2,5x25.
A 36 hasonló mo táblázat (LX dón állítjuk ele X) általános képietö vegyületek a 673, példában leírtakhoz k 36. T á b I á z a t
példa száma Γ analitikai adatok
675. 2~íluor 3. módszer: Re 4,18 perc 254/220 nm-en, m/e: 322,0 (M+1).
678. 3-fluor 3. módszer: Re 4,23 perc 254/220 nm-en, m/e: 322,0 (M+1).
877. 4-klór 3. módszer; Re 4,48 perc 254/220 nm-en, m/e: 337,9 (M+1).
878. 4~hidroxi 3. módszer; Re 3,82 perc 254/220 nm-en, m/e: 320,0 (M+1),
679. 2-metoxi 3. módszer: Re 4,30 perc 254/220 nm-en, m/e: 334,0 (M+1).
880. 4-bróm~3~ -metoxi 3. módszer: Re 4,50 perc 254/220 nm-en, m/e: 411,9 (M+1).
881. 4~fluor 3, módszer: Re 4,22 perc 254/2.20 nm-en, m/e: 322,0 (M+1).
882. 2-klór 3. módszer; Re 4,38 perc 254/220 nm-en, m/e: 338.0 (M+1).
883. 4-b rém 3. módszer: Re 4,55 perc 254/220 nm-en, m/e: 383.91 (M+1).
684. 4-mettl 3. módszer: Re 4,42 perc 254/220 nm-en, m/e: 318,0 (M+1).
685. 3-metoxl 3. módszer; Re 4,19 perc 254/220 nm-en, m/e: 334,0 (M+1).
688. 4-metoxi 3. módszer: Re 4,15 perc 254/220 nm-en, m/e: 334,0 (M+1).
687. 2-etóxi 3. módszer: Re 4,55 perc 254/220 nm-en, m/e: 348,0 (M+1).
688. 4-etoxi 3. módszer: Re 4,43 perc 254/220 nm-en, m/e: 348,0 (M+1).
689. 4-fsnoxi 3. módszer: Re 5,00 perc 254/220 nm-en, m/e: 398,0 (M+1).
890. 4-szulfónamíd 3. módszer: Re 3,46 perc 254/220 nm-en, m/e; 383,0 (M+1).
691. 3,4~diklór 3. módszer: Re 4,74 perc 254/220 nm-en, m/e: 372,0 (M+1).
692. 2,5-dikiór 3. módszer: Re 4,74 perc 254/220 nm-en, m/e: 372,0 (M+1).
693, 2,6-diklór 3. módszer: Re 4,51 perc 254/22Ö nm-en, m/e; 372,0 (M+1),
694. 2,5-dimetoxi 3. módszer: Re 4,31 perc 254/220 nm-en, m/e: 364,0 (M+1).
695. 2,3-dímetoxi 3. módszer: Re 4,24 perc 254/220 nm-en, m/e: 364,0 (M+1).
696. 3,5-dímetoxi 3. módszer: Re 4,26 perc 254/220 nm-en, m/e; 364,0 (M+1),
897. 3-etcxi-4- -metoxi 3. módszer; Re 4,14 perc 254/220 nm-en, m/e: 378,0 (M+1).
A 37, táblázat és 38. táblázat (LXX), illetve (LXXI) általános képletű vegyületeít a 873. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
3LXáJíXaiAt
példa száma Z analitikai adatok
698. 5-metíl 4. módszer: Rr 2,852 perc 254/220 nm-en, m/e: 357 (M+1).
699. 5-klór 4. módszer: Rr 2,893 perc 254/220 nm-en, m/e: 377 (M+1).
Táblázat
példa szá- Z analitikai adatok
ma
700. 2-fluor 3 módszer: Rr 3,90 perc 254/220 nm-en, m/e: 288,0 (M+1).
701. 3-fluor 3. módszer: Rr 3,95 perc 254/220 nm-en, m/e: 288,0 (M+1).
702. 4-fluor 3. módszer: Rr 3,98 perc 254/220 nm-en, m/e: 288,0 (M+1),
703. 2-klór 3. módszer: Rr 4,23 perc 254/220 nm-en, m/e: 303,9 (M+1),
704. 4-klór 3. módszer; Rr 4,12 perc 254/220 nm-en, m/e: 303,9 (M+1).
705. 4-bróm 3. módszer: Rr 4,33 perc 254/220 nm-en, m/e: 347,9 (M+1).
706. 4-metsl 3. módszer: Rr 4,17 perc 254/220 nm-en, m/e: 284,0 (M+1).
707. 4-hidroxi 3, módszer: Rr 3,26 perc 254/220 nm-en, m/e: 288,0 (M+1).
708. 2-m etoxí 3, módszer: Rr 4,03 perc 254/220 nm-en. m/e: 300,0 (M+1).
709. 3-metox· 3. módszer: Rr 3,91 perc 254/220 nm-en, m/e: 300,0 (M+1).
710. 4-metoxi 3. módszer: Rr 3,91 perc 254/220 nm-en, m/e: 300,0 (M+1).
711. 3~etox> 3. módszer; Rr 4,31 perc 254/220 nm-en, m/e: 314,0 (M+1).
712. 4-eíoxi 3. módszer: Rr 4,14 perc 254/220 nm-en, m/e: 314,0 (M+1).
713. 4-fenoxi 3. módszer: Rr 4,77 perc 254/220 nm-en, m/e: 362,0 (M+1).
714. 4-szulfonamld 3. módszer: Rr 3,06 perc 254/220 nm-en, m/e: 349,0 (M+1).
715. 3,4-díklór 3. módszer: Rr 4,52 perc 254/220 nm-en, m/e: 337,9 (M+1).
716. 2,5-diklór 3, módszer: Rr 4,51 perc 254/220 nm-en, m/e: 337,9 (M+1).
717. 2,6-diklór 3. módszer: Re 4,28 perc 254/220 nm-en, m/e: 337,9 (M+1).
718. 3,4-dímetoxí 3. módszer: Rr 3,59 perc 254/220 nm-en, m/e: 330,0 (M+1).
719, 2,5-di metoxl 3. módszer: Rr 4,04 perc 254/220 nm-en, m/e; 33Ö,ö (M+1).
720. 2,3-dsmetoxs 3. módszer: Rr 3,98 perc 254/220 nm-en, m/e: 330,0 (M+1),
721. 3,5-dimetoxi 3. módszer: Rr 3,99 perc 254/220 nm-en, m/e: 330,0 (M+1).
722. 3-hróm~4~ 3. módszer: Rr 4,22 perc 254/220 nm-en, m/e: 379,9 (M+1).
példa száma R· analitikai adatok
725. pindin-2~lí 3. módszer: Rf 2,38 perc 254/220 nm~en, m/e: 271,0 (M+1).
726. plridfn-3-ί! 3. módszer: Rf 2,25 perc 254/220 nm-en, m/e; 271,0 (M+1).
727 pmdm-O 3. módszer: Rf: 2,21 perc 254/220 nm-en, m/e: 271,0 (M+1).
729. 7-metil-1H- -indo!-3-II 3. módszer; Rf 4,19 perc 254/220 nm-en, m/e: 323,0 (M+1).
730. 6-metoxi-1H- -indoí-3-ií 3. módszer; Rf. 3,90 perc 254/220 nm-en, m/e: 339,0 (M+1),
731. tiofén-3-H 3. módszer: Rf 3,70 perc 254/220 nm-en, m/e; 275,9 (M+1),
732. 4. módszer: Rf 2,680 perc 254/220 nm-en, m/e: 323 (M+1).
733. 5-klór~1R- l -i ndol-3- ί I 4. módszer; Rf 4,019 perc 254/220 nm-en, m/e: 344 (M+1),
A 4O.tábiázat (LXXiil) általános képletű vegyüietek a 873. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
áUÁMÁAU
példa l száma Z R4 analitikai adatok
734. 5-metil 2~fiuor~etíl 4. módszer: LCMS Rí: 2,381 perc, 254/220 nm-en, m/e: 327 (M+1).
735. 5-0 uor 2-fluor-etil 4. módszer: LCMS Rf 2,300 perc, 254/220 nm-en, i m/e: 331 (M+1).
738. 5-metil 2,2-dif'luor-etll 4. módszer: LCMS Rf 2,520 perc, 254/220 nm-en, m/e: 345 (M+1).
737. 5-fluor 2,2-dinuor-etil 4. módszer: LCMS Rf 2,445 perc, 254/220 nm-en,
206
m/e: 346 (M+1).
738. 5-kiór 2,2-difiuor-etii 4. módszer: LCMS Rr 2,598 perc, 254/220 nm-en, m/e: 365 (M+1),
739. 5-fiuor 4,4,4-fi'ifiuor- -butil 4. módszer: LCMS Rr 3,017 perc, 254/220 nm-en, m/e: 395 (M+1).
740. 5-fiuor 2,2,2-trifluor- -etil 4. módszer: LCMS R< 2,787 perc, 254/220 nm-en, m/e: 387 (M*1)
741. 5-metoxi 2,2,2-triftoor- -etil 4. módszer; LCMS Rr 2,631 perc, 254/220 nm-en, m/e: 373 (M+1).
742. 5-klór 4,4,4-trifíw- -butil 4. módszer: LCMS R?: 3,151 perc, 254/220 nm-en, m/e: 411 (M+1).
I 743. 5-fiuor ϊ 3-fiucr-propii 4. módszer: LCMS Rf; 2,475 perc, 254/220 nm-en, m/e: 345 (M+1),
ί 744. 5-metoxi 3,3,3-trifluor- -propil 4. módszer: LCMS Rr 2,889 perc, 254/220 nm-en, m/e: 393 (M+1).
; 745. 5-kiór 3-fiuor-propii 4, módszer: LCMS Rr 2,828 perc, 254/220 nm-en, m/e: 361 (M+1).
| 746. 5-fiuor 2,2,3,3-tetrafluor- -propii 4, módszer; LCMS Rr. 2,680 perc, 254/220 nm-en, m/e: 399 (M+1).
| 747, 5-metll 2,2,3,3-tefrafk;or·· -propil 4. módszer; LCMS Rr 2,756 perc, 254/220 nm-en, m/e; 397 (M+1).
I 748. 5-klór 2,2,3,3-tetrafliior- -propi! 4. módszer: LCMS Rr 2,280 perc, 254/220 nm-en, m/e: 417 (M+1).
750. 5-fiuor 2,2,3,3,3-penta- fiuor-propil 4, módszer: LCMS Rr 2,833 perc, 254/220 nm-en, m/e: 417 (M+1).
751. 5-mef.ií 2,2,3,3,3- 1 pentafluor-propií 4. módszer: LCMS Rr 2,908 perc, 254/220 nm-en, m/e: 415 (M+1).
752. 5-kiór 2,2,3,3,3- petanfiuor-propii 4. módszer: LCMS Rr 2,784 perc, 254/220 nm-en, m/e: 433 (M+1),
754. 5-metíl 3-fluor-propíl 4, módszer; LCMS Rr 2,457 perc, 254/220 nm-en, m/e: 341 (M+1),
755. 5-metoxi 4,4,4-tnfluor- -butil 4. módszer: LCMS Rr 2,931 perc, 254/220 nm-en, m/e: 406 (M+1).
756. 5-metoxi 2,2,3,3-tetrafiuor- -propil 4, módszer: LCMS Rr 2,795 perc, 254/220 nm-en, m/e: 411 (M+1).
757. 5-kiór 2-flucr-etii 4. módszer: LCMS Rr 2,477 perc, 254/220 nm-en, m/e; 347 (M+1).
207
A 41. táblázat (LX.XIV) általános képletö vegyületeit a 673. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
3^tdflnof«metoxi~fgnetli^am1n ml etanoi és 0,1 ml 10 normái náthum-hidroxíd-oldat elegyében lévő 1,8 g (30 mmól) nitro-metánhoz hozzáadunk 5,0 g (26,8 mmől) S-trifluor-metoxi-benzaídehidet, és a reakoiókeveréket 20 órán át kevertetjük, majd etil-acetáthoz öntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlásl maradékot szilikagélen kromatografáíva 2~nltro~1-(3-trifíuor--etoxí~fensl)-et8noit kapunk. Ή-NMR (CDCb): 7.45 (t, IH, d 3,4 Hz), 7,36-7,30 (m, 2H). 7,24-7,20 (m, IH), 5,51 (dt, IH, J = 8,3 és 4,0 Hz), 4,61-4.51 (m, 2H).
ml diklőr-metánban lévő 6,1 g (24,2 mmől) 2-nitro-1-(3-thfluor-etoxi-fenil)~ -etanolt és 2,02 ml metánszulfonil-kloridot jeges hűtöfürdőben lehűtünk, és az oldathoz hozzáadunk eseppenként 7,27 ml trietíl-amínt, az adagolás alatt a reakciőkeverék hőmérsékletét ÖöC hőmérséklet körül tartva. 2 óra múlva a reakclőkeveréket etil-acetáthoz öntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A maradékot szilikagélen kromatografáíva 3-(2-nítro-vÍníl)-1-triöuor-etoxi~benzolt kapunk. TS (MH*): 234. Ή-NMR CDCb): 7,97 (d, 1H, d « 13,6 Hz), 7,57 (d, 1H, d = 13,6 Hz), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,40-7,35 (m. 2H).
SÖ ml metanol ás 5 ml tömény sósav elegyében lévő 3,0 g (12,88 roméi) 3-(2-nltro-vinil)~1-trlfluor-etox!-benzolt 0,8 g platíná-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk 50 psí (340 kPa) nyomású hidrogéngáz alatt. 5 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, a szürietet 50 ml 1 normái sősavoldattal meghígítjuk és etil-aoetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztva, 100 mi 2 normál nátrium-hídroxíd-oídatfal semlegesítjük, díetil-éterreí extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet, amit további tisztítás nélkül használunk fel. TS (MH+): 208. Ή-NMR (CDCk): 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,18-7,06 (ro, 3H). 2,98 (t, 2H, J ~ 7,2 Hz), 2,77 (I, 2Η, J ~ 7,2 Hz).
mi etanolban 400 mg (1,95 mmől) frifluor-metoxi-íenetií-aroint, 598 mg (2,92 mmől) 3-(2-tníluor-eíoxi}-benzaídehidet és 4,0 g 4 a. molekulaszitát visszafölyatö hűtő alatt forralunk 4,5 órán át, majd a folyadékot leöntjük és 221 mg (5,85 mmől nátrium-bór-hidrldet adunk hozzá, 1 óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot 5 normál nátriuro-hidroxid-oídat és diklőr-metán között megoszlatjuk, A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot HPLGvel krornatografálva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet. A cím szerinti vegyület hídrokloridsóját fehér szilárd anyag alakjában állítjuk elő. TS (MH+); 394. Ή-NMR (DMSO de): 9,48 (széles a, 2H), 7,48 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,40 (t 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4 és 2,8 Hz), 4,79 (q, 2H, J = 8,8 Hz),
4,15 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 2H).
-Trifluor-metoxi-fenOPeüD-S-d, 2,3,3-tetrafíuorA cím szerinti vegyületet a 761. példában leírtak szerint állítjuk elő, a cím szerinti vegyület hidroklorldsőlát fehér szilárd anyag alakjában kapjuk meg. TS (MH+); 426. ΉNMR (DMSO-ds): 9,42 (széles s, 2H), 7,48 (t, IH, d ~ 7,6 Hz), 7,40 (t, IH, d 7,6 Hz), 7,32-7,26 (rn, 3H), 7,20 (d, IH, d = 7,2 Hz), 7,11 (dd, ÍR, J = 8,4 és 2,8 Hz), 8,70 (tt, 1H, d ~ 52 és 5,2 Hz). 4,82 (t 2H, d = 13.8 Hz), 4,15 (s, 2H),3,22-3,12 (m, 2H), 3,10
rfkamin ILXXVm mi etanolban 483 mg (2,48 rnmol) 2-(4,7-difluor~1 H-indol-3-il)~etil-amínt percen át kevertetünk, majd nítrogéngáz alatt 502 mg (2,48 mmól) 3-(2,2,2-trifluor~ ~etoxí)~benzaídehídet és 3,5 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 70°C hőmérsékleten melegítjük 2 érán át, majd a lehűtött keveréket szívatással szűrjük, eltávolltva a nátrium-szulfátot, és a szűrlethez mágneses keverővei ellátott 500 ml-es görnbíombíkban hozzáadunk 279 mg (7,38 mmél) nátrium-bór-hídridet. Az oldatot 2 érán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan 3 csepp jégecetet adunk hozzá a hidrid felesleg elbontására. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyers terméket metanolban ismét feloldjuk, és az oldatot 10 g~ os SCX oszlopra visszük, az oszlopot metanollal alaposan mossuk, majd 2 normái metanoios ammőniaoldatta! eluálunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároíva megkapjuk a cím szerinti vegyületet szalmasárga színű olajos termék alakjában. 800 mg (2,08 mmől) szabad bázist 15 ml metanolban oldunk és 5 ml metanolban 115 mg (2,88 mmól) ammónium-kíoridot adunk hozzá, A reakciőkeveréket 10 percen át ultrahanggal kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, egy fehér szilárd anyagot nyerve. Ezt a terméket etii-acetátban átkrístályosítjuk, megkapva a cím szerinti vegyület hidrokíoridsóját. Op.: 208,5-210,Q*C. ^H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 11,79 (széles s, IH), 9,21 (széles s, 2H), 7/39 (t, IH, J ~ 7,8 Hz), 7,32 (d, IH, J - 2,0 Hz), 7,30 (s,
1Ή), 7,18 (d, IH, J = 8,0 Hz),7,11 (dd, IH, 3 ~ 2,6, 8,2 Hz),6,85-6,91 (m, IH), 6,676,73 ím, IH), 4,77 (q, 2H, J 8,6 Hz), 4,18 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). TS (APCI) m/e:
385,1 (M+1). CHN a . HCI képletre számított: C: 54,23, H: 4,31. N: 6,66 %;
talált: C: 54,20, H: 4,30, N: 6,66 %.
-342,2,2-trí8uor-amm
A cim szerinti vegyületet a 763, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 484 mg (2,08 mmói) 2-(4,5J8,7-tetrafluor-1H~índol~3~ll)-etií-amint, 45 ml etanolt, 425 mg (2,08 mmói) 3~(2,2,2-tnfluor~etoxi)~benzaidehidet, 3,5 g vízmentes nátrium-szulfátot és 236 mg (6,24 mmói) nátnum-bör-hídrídet használva. A szabad bázist szalmasárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk meg, amit meíllén-kloridból átknstályosítva. hozzájutunk a cím szerinti vegyülethez, Op.; 107,2-108,2¾. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de):
11,92 (széles s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 8,87 (dd, IH, 3 ~ 2,4, 8,0 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J « 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, d ~ 7,2 Hz). TS (ES+). m/e: 421,1 (M+1). CHN a C19H15F7N2O . 1 HCI. 0,20 HaO képletre számított: 0: 53,83, H: 3,66, N; 6,61 %; talált: C: 53,75, H: 3,33, Ni: 6.
5~ΤήίΙοοΓ~πιο<ϋ4ηρΐ3ηιίη literes gömblombíkba nlírogénáz alatt 600 ml díklőr-metánban lévő 32,2 g (199,8 mmói) 4-trfiluor~metií~anílint -78nC hűtünk. Az oldathoz fénytől elzárva 150 ml dlktór-metánban 22,8 g (210 mmói) foutil-hlpoklohtot adunk, és a reakeíókeveréket -85® és -70¾ közötti hőmérsékleten kevertetjük 45 percen át. A 35. percben 30 g (220,2 mmói) metií-tlo-acetaldehld-dímeth-acefál oldatát adjuk a reakciókeverékhez, majd
211
-70öC hőmérsékletén a 45. percben 22,73 g (31,2 ml, 225,1 mmól) írietil-amin 80 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre visszük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk, 72 g olajos terméket nyerve.
Az olajos terméket 600 ml toluolban oldjuk és 60 ml trietil-amínt adunk hozzá. A reakciókeveréket visszaíolyató hütő alatt forraljuk 24 órán át, majd az oldószert elpároljuk és a száraz maradékot csökkentett nyomáson szárítva 7 g maradékhoz jutunk. Ehhez a maradékhoz hozzáadunk 800 ml dietíl-étert és 500 ml 2 normál sósavoldatot és 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist egymást kővetően vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. A maradékot szillkagélen clklohexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 33,8 g 2-metil-tlo-5-tnfiuor~rnetll~1H-indolt nyerve,
850 ml vízmentes etanolban 330 g Raney-nikkelt, 33,8 g (146,2 mmól) 2-metil-tlo~5-trlfluor-metil-1H-lndolt 1,5 órán át kevertetünk, majd a reakciókeveréket colit- rétegen átszűrjük, a celitef 500 ml etanoliai mossuk. A szűríetet szárazra pároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 20 ml toluoit, ismét beparunk, és a kapott maradékot szárítva 5trifiuor-metil-indoihoz jutunk. Op.: 55-30*0.
288 mi vízmentes dietlí-éterhen feloldunk 24 g (130 mmól) 5~tnfiuor-metil-indolf, és az oldatot 10*C hőmérsékletre hűtve, 10 perc alatt cseppenként 12 ml oxahl-kloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. Ekkor oxalil-kloridot adunk a reakciókeverékhez, szobahőmérsékleten kevertetjük egy szilárd anyagot nyerve, amit összegyűjtünk, 20 ml vízmentes díetíl-éterreí mossuk és szárítjuk, 2-(5-{trííluor~metsi-1 H-indol~3-íl}-2-oxo-acetílklondhoz jutva.
A 2~(5~(írifiuor~metil-1H~lndol~3-ií)-2-oxo-aeeíil~kloridot 700 mi 1 normál ammöniumes a kevertetjük 3 órán át, majd a
212 )-1 H“indoí~3~ií)~2~oxo~
Jeges büfőfurdőben lévő 650 ml tetrabidrofuránhoz hozzáadunk 37,95 g (1,00 mól) lítium-alumínium-hidridet. 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk 50 g (375 mmól) alumínium-kloridct és az oldatot 5-10*0 hőmérsékleten 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk a litlum-aluminium-bidrld-oldatboz. A reakciókeveréket 5ÖC hőmérséklet körül tartva, 21,4 g (83,5 mmól) 2-(5-(trifluor-metíl-)-1H~indol~3~il)-2~oxo-acetamíd 800 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk a fentiek szerint készített reakciökeverékhez re melegedni. A reakciókeveréket jeges vízben lehűtjük, 100 ml 30 %-os nátrlum-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a reakciókeverék hőmérsékletét 3Ö°C alatt tartva, 30 percen át kevertetünk, majd a keveréket szűrjük, 2 liter tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet. A hidrokiorídsó előállításához a cím szerinti vegyületet dietll-éterben oldjuk, az oldathoz dietll-éterben sósavat adunk, amíg a reakciókeverék kémhatása savassá nem válik. A szilárd anyagot szűréssel öszszegyüjtjük, dietíl-éterrei mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyület hidroklondsójához.
A cím szerinti vegyületet tovább tisztíthatjuk a hidrokiorídsó etíl-acetáttal történő bázikus extrahálásával, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, majd dietll-éterben hidrokloridsőt képzőnk,
liter dimetíkformamídban lévő 790 g S-hidroxi-benzaídebidhez és 1027 g kálium-i
213 adunk hozzá, ezt követően a reakcíökeveréket szobahőmérsékletre hütjük és 10 liter töiuoilai meghigítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x10 íiter toluoílaí extra hálj ük, az egyesített szerves extraktomot 2x5,8 liter 1 normál nátríom-hldroxid-oídattal mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyuletet,
777, példa
390 ml vízmentes etanolban lévő 14,05 g (0,0856 mó!) 3~propoxí-benzaidehídhez és 13,64 g (0,0717 mól) 5-metoxi-triptaminhoz hozzáadunk 19,2 g molekuíaszitaf, es órán mérsékletre hűtjük és 3 adagban 37,32 g (0,2146 mőí) nátnum-bőr-hídndet adunk hozzá, A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, szűrjük, a szüríetet bepároljuk íöö g terméket nyerve, amihez vizet és diklőr-metání adunk, A fázisok elválasztása után a vizes fázist díkíór-metánnal mossuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyűletet, iájuk, és az oldathoz 33
A kapott cím szerinti vegyűletet 250 ml izopropanol ml 2,5 normál etanolos sősavo öatot adunk. A keveréket visszafoiyató hütő alatt kevertetés mellett forraljuk 30 percen át, vertetjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel összeg ük és 2 órán át és szárítjuk,
778, példa a cím
9,7 ml 2,2,3,3,3-peníafiuor-propán-l-olt pihdmben 0*C és 1Ö*C közötti hőmérsékletre hütünk, és adagokban 6,2 g p-loíuoíszulfonií-kíoridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd jeges vízhez öntjük és 30
214 percen keresztül kevertetjük. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez.
224 ml-ben lévő 81,8 ml 3,3,3-tdfluor-propán-1-oít 0-1 G*Ü hőmérsékletre hütünk, és adagonként 147 g p-toluolszulfoníl~kloridot adónk hozzá. A reakcíokeveréket hagyszobahőmérsékletre me tjük, majd 1,6 liter 0,5 Íjuk, az egyesített szerves extideire melegedni es egy normál sősavoldatot adónk hozzá, etil-acetáttai faktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, hozzájutva a cím szerinti vegyűleihez.
408 ml 40 %-os vizes dimetll-amínhoz 48 perc alatt eseppenként hozzáadunk
422 ml iégecefet, a hőmérsékletet 15*C alatt tartva. A reakciókeveréket O'X hőmérsékletre hűtjük, 20 percen át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 15 perc alatt 289 ml (1,3 egyenértéktömeg) 37 %-os vizes formaldehidet adunk hozzá, 15 perc alatt négy adagban 408 g (2,98 mól, 1 egyenértéktömeg) 6-fluor-lndolt adunk a reakciókeverékhez, maid 38 perc múlva a reakcíokeveréket két részre csztíuk. Az össztömeg 75 %~át kitevő, 1149 g egyik részhez 30 perc alatt lassan hozzáadunk 3 liter 18 %-os nátríurnhídroxíd-oldatot és szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd a keletkezett szilárd anyagot összegyűjtjük, 3x208 ml vízzel mossuk, szívatással szárítjuk, nedves 3(N, N~d imeíl l-amino~meti I )-6-fí uor-í ndoll nyerve.
Az össztömeg 25 %-át kitevő, 383 g másik részt náfhum-hidroxid-oldathan pH =
12-13 értékre lúgosítjuk, egy szilárd anyaghoz jutva, 30 perc múlva a szilárd terméket
215 szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és 50sC hőmérsékleten egy éjszakén át szárítjuk, 3~(N,N~dimetil-amino-meti!)6-fluor-lndoit nyerve.
200 ml víz és 400 ml dimetll-formamid elegyében 50,8 g (078 mól) kálium-cíanidot és 100 g (0,52 mól) 3-(íM,N~dimeflÍ~amino~metiÍ)~8~í1uor~indolf visszafoiyatö hűtő alatt forralunk. 70*€ hőmérséklet körül gázíejlődés indul meg. A forralást 4 órán át folytatjuk, majd a reakoiókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel és toíuolial meghígítjuk és 10 percen át kevertetjük. A szeress fázist leöntjük, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd 2 mól/l koncentrációjú vizes sőoldattal mossuk. A szerves fázist szárazra párolva, 2-(6-fluor-1 H~lndcl~3-il)~acetonitrilt kapunk.
1,32 liter tetrahldrofuránban lévő 185 g (0,925 mől) 2-{6-fluor-1 H-indol-S-il)-acetonftnlhez 40 perc alatt lassan hozzáadunk 2.042 liter (11832 kg, 0,131 mól) 1 mól/l koncentrációjú íetrahidrofurános bór-hidrid-oldatot. Amikor az adagolás teljes, a reakoiókeveréket visszafolyató hütő alatt forraljuk 1 órán át, majd szobahőmérsékletre hűfjük, és 25 perc alatt hozzáadjuk 1,9 Iker (9,5 mól) jól kevertetett 15 %-os vizes nátriumhidroxid-oldathoz. Az adagolás után a reakciókeverék hőmérsékletét fokozatosan 50*C hőmérsékletre melegítjük, majd 1 óra múlva 80°C~ra emeljük a hőmérsékletét. 30 perc múlva a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük és egy éjszakán át kevertetjük. A lúgos-vizes oldatot leöntjük és vízzel kicseréljük. A tetrahidrofurán eltávolításához a reakoiókeveréket 30°C hőmérsékleten és 200 mbar nyomáson desztilláljuk, 2,5 kg desztillátumot távolitva el. A keveréket dlklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumhoz 25 perc alatt lassan hozzáadunk 143 g 37 %-os vizes sósavat és 220 g vizet, és a reakciőkeveréket kevertetve, egy szilárd terméket kapunk, 1 óra múlva a szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük, dlklór-metánnal mossuk és egy éjszakán át szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyület hidroklorldsóját.
1,5 liter dlkSór-metánban 100 g (0,437 mól) 6-11uor-triptamin~hidroklondot és 2,5 kg 2 %-os (tömeq/fömeq) náthum-hídroxid-oldatot kevertetünk 15 percen át, maid a szerves fázist leöntjük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot bepároljuk, a maradékhoz izopropanolt adunk és csökkentett nyomáson
g izopropanolhan 116,8 g 2,2,3,3-tetrafluor-propi
Idehldet és 1,15 egyenértéktömeg O-fluor-triptamint visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra alatt forrásig melegítünk, majd 30 percen át vlsszafóiyato hűtő alatt forralunk, desztillálunk és 30 perc alatt 380 g desztlllátumot gyűjtünk össze. A reakciókeveréket 50*0 hőmérsékletre hütjük, egy adagban 19,71 g nátríum-bór-hídrídet adunk hozzá. A reakciókeveréket 5Ö°C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 15 perc alatt lassan vizet adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni egy éjszakán át. Csökkentett nyomáson eldesztilláljuk az izopropanolt, a kapott maradékot diklór-metánnal extraháíjuk, az egyesített szerves extraktumot 560 ml 1 normál vizes sősavoídattal reagáltatjuk, egy szilárd terméket nyerve, A sűrű szuszpenzlőt 20-25°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, diklór-metánnal mossuk és 50“'C hőmérsékleten hozzájutva a óim szerinti vegyülethez, nyomáson egy
783Á példa «>*«><<eee*eAeee<*<ee««**«<**«w<*<*«<*>(«w«M**<><*w*«***><w**»*******,«w*<*«<w>
liter dímetil-formamldban 134,3 g 3-hidroxí-benzaldehídet, 304,0 g kálium-karbonátot és 293,6 g 2,2,2-trifluor~etil-p~toluoíszulfonátot 9Ö°C hőmérsékletre melegítünk, 15 óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűljük, jeges vízhez öntjük
217 és díklőr-metánnal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot 1 normál nátrium-bidroxíd-oldaftal, majd vízzel mossuk, A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett es juk.
fási maradékot 200 ml toluolban oldjuk, szilikagélen kromatografáljük, az eiúciőhoz toíuolt, majd etil-acefátot használva. Az eluátum maradékát csökkentett nyomáson Vlgreux oszloppal ellátott Claisen edényben desztilláljuk, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez: forráspont: 84-8S°C 0,8 Hgmm-en. Valamennyi frakciót újra desztillálunk az előbb említett berendezésben, majd ezt kővetően oszlop alkalmazásával. A kapott cím szerinti vegyűiet forráspontja: 74-76-0 0,9-1,0 Hgmm-en.
Ida
200 g (0,664 mól) 3-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-tozílátot, 101,7 g (0,833 mól) 3-hidroxi-benzaldehídef, 1,5 liter dsmetíl-formamidot és 192 g elporltott kállum-karbonáfot 92X hőmérsékleten kevertetünk 22 órán át. A reakciökeveréket 40°C hőmérsékletre hütjük, jeges vízre öntjük és eíil-acetátfal extrahálunk. Az egyesített szerves fázist egymást követően 1 liter, majd 0,5 liter 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, végül nátrium-hidrogén-karbonát telített oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepereljük. A kapott olajos maradékot csökkentett nyomáson Claisen edényben desztilláljuk, első frakcióban megkapva a 108-11ö*C forráspontú (0,4-0,5 Hgmm) cím szerinti vegyületet, majd második frakcióként 110-11í’C forrás¢0,4-0,5 Hgmm) terméket.
218
5,72 g (17,2 mmól) 3-(2,2,3,3-totrafiuöf-propoxi)-tözilát, 2.44 g (20,0 mmól) 3-hidroxl-benzaldehíd, 36 mi dímetll-formamld és 3,03 g elporitott kálium-karbonát keverékét 110nC hőmérsékleten melegítjük 10 órán át, majd 20°C hőmérsékletre hütjük, 57,2 g aluminium-oxid-90 rétegen (11-HI fokozatú Brockmann: Merck : # 1,01097, 70230 mesh) engedjük át és 120 ml toíuoííal eluáijuk. Az eluátumot 36 mi 1 normái sósavoidattal, majd vízzel mossuk. A szerves eluátumot csökkentett nyomásén bepároljuk, megkapva cím szerinti vegyületet.
785« példa
2-(5-Klór~1 H-indol-S-íQ-S-cxo-acetil-kloríd
230 ml díbutíí-éterben lévő 20 g (0,13 möl) 5-klör-indolt 5°C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt 20,8 g (0,15 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 5-10°C hőmérsékleten tartjuk. A reakoiókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át kevertetjük, szilárd terméket nyerve. A keveréket 5*C hőmérsékletre hűljük, 15 percen át kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük, díbutil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, a cím szerinti vegyületet nyerve.
(2-(5-Klőr-1H-mdol-3-i0-2-oxo-acetamid
28,9 g (0,12 mól) 2”(5-kÍór-1H-índöl-3“íl)-öxo-acetií-kiondot 720 mi 1 normál ammónium-hidroxid-oldathcz adva, szuszpenziőt készítünk. 18 óra múlva a keveréket szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
787» példa
219
40,97 g líiium-aiumínlum-hídríd 700 mi tetrahidrofuránban készült szuszpenzíóját
5*0 hőmérsékletre hütjük, 30 perc alatt 645 ml tetrahidrofuránban oldott 53,9 g (0,40 mól) alumíníum-kloridot adunk hozzá, mialatt a hőmérsékletet 5-10°C-on tartjuk. A reakciókeverékhez 900 ml tetrahidrofuránban hozzáadunk 20 g (0,09 mól) (2~(5-klőr~
-1 H~índoí~3~;h~2~oxo~acetarnidoí, a reakciókeverék hőmérsékletét 5~755°Oon tartva. Az adagolás befejezte után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, egy éjszakán át kevertetjük, majd 7*C hőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadjuk 342 g (4,28 mól) 50 %-os nátrium-hldmxld-oidat. 1 órás kevertetés után 30 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk a reakciókeverékhez, és a szuszpenziót eelitrétegen átszűrök. A szünetet szárazra párolva, olajos terméket kapunk, melyhez 500 ml díetN-étert és 15 ml szobahőmérsékletű 4.5 normál dietil-éteres sősavoldatot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd szűrjük és 50 mi díetil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 50cC hőmérsékleten szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyülő g (0,08 mól) 5-klór-tríptamín~hidroklorídot adunk 150 ml víz, 75 ml 1 normál nátrlum-hidroxid-oldat és 350 ml dsklór-metán keverékéhez. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist dikiőrmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, megkapva a cím szerinti vegyületet.
N-f5rKlór~1H«
-amin ÍLXXX)
340 ml etanolban lévő 12,1 g (9,0821 mól) 5-klór-triptamlnhoz és 17,6 g (0,0821 -propoxí-benzaldehidhez molekulaszitát adunk, és a keveréket mól) 3-(2,2,3,3-tetrafluorVi oran
220 sékletre hütjük, és három adagban 7 g (0,1876 mól) nátrium-bór-hidhdet adunk hozzá.
órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet 90 g tömegre bepároljuk, vizet adunk hozzá és díklór-metánnal extraháljuk Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, magkapva cím szerinti vegyületet,
300 ml ízopropanolban lévő 27,6 g cím szerinti vegyüíethez hozzáadjuk 8 g oxálsav 60 ml ízopropanolban készült oldatát. A kapott szuszpénzíóf vísszafolyató hűtő alatt forraljuk és kevertetjük 30 percen át, majd szobahőmérsékletre hütjük és 1 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, ízopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyüiet oxalátsóját
790, példa
Ν«2~(5~Κ10Γ~1ΗΜη<ΙοΙ-3~Ι1ΗΟΙ>34Χ2,3,340ΐΓ^11οαρρΓθροχΐνΐ>®ηζί}“3<η8η-Ι,”
-tartarátsó
700 ml diklór-metánban lévő N-2-(5-klőr-1H4ndC'i-3-ÍS)-etll)-(3~(2,2,3.3-tetra-fluor~ propoxí)-benzll-amin~oxálsavhoz hozzáadunk 160 ml 1 normál nátrium-hídroxíd-oldatót, 450 ml vizet és 190 ml metanolt. A keveréket 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázishoz hozzáadunk 200 mi vizet és díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson hepároljuk, 19,4 g N-2-(5-kiór-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluor~propoxi)-benzil-amlnt nyerve.
126 ml Ízopropanolban melegítés mellett feloldunk 19,4 g N-2-(5-kiór~1 H-indöl-3-il)-etil)-3-<2,2,3,3-tetrafluor~propoxí)-benzil~amint. Az oldathoz hozzáadjuk 7,02 g L-bórkősav 70 ml izopropanoiban készült oldatát és oltóknstáiyokat adva az oldathoz, kevertetjük. 2,5 óra múlva a kivált szilárd anyagot szűrjük, ízopropanollal mossuk és
221 csökkentett nyomáson 45’C hőmérsékleten szárítjuk, letet.
a cím szerinti vegyüA 42. táblázat (LXXXI) általános képletű képletű vegyületelt a 221, példa sa szerint állítjuk elő, a terméket hacsak másként nem jelezzük, maleátsó alakjál
példa szárna Z Fb analitikai adatok
791. 792. 6-brőm 2,2,3,3-tetrafíuor- -propil op.: 162-184*0. Eiemanalízís a CwH^BrF^Os képletre számított: C: 50,10, H: 4,03. R: 4,37 %; talált: C: 50,24, H: 4,02. N: 4,87 %.
6-brém 2,2,2-trifluor- -etil op.: 168-171*0. Elemanalízis a CasHsgBrF^NsOs képletre számított: C: 50,84, H: 4,03, R; 5,18 %; talált: C: 51,02. H: 4,13, N: 5,21 %.
793, 6-metán- szolfbnit 2,2,3,3-tetrafioor- -propil op.: 233-235*C. TS (ACPI) m/e: 459,1 (M+1). Eiemanalízís a C21H23CIF4R2O3S képletre számított: C; 50,98, H: 4,88, R: 5,68 %; talált: C: 50,87, H: 4,65, R: 5,64 % (hídrokloridsó).
794. 6~metán~ szulfonií 2,2,2-tnflüor- -etil op: 234-238*0. TS (ACPI) m/e: 427,0 (M+1). Eiemanalízís a CjnHíjCiFjNsOj.S képletre számított: C: 51,89, H: 4,79, R: 8,05 %; talált: C: 51,84, H; 4,79, R: 8,10 % (hídrokloridsó).
795. 8-benzoi- szulfonll 2,2,3,3,tetrafluor- -•propil op.: 213-215*0. TS (ACPI) m/e: 521,0 (M+1). Eiemanalízís a CísH^CíRMjÖsS képletre számított: C: 56.07, H: 4,52, N: 5,03 %; talált: C: 55,81, H: 4,88, R: 4.98 % (hídrokloridsó).
796. 6-benzol- szulfonií 2,2,2-tnfiucr-etli op.: 231-233,5*C. TS (ACPI) m/e: 489,0 (M+1). Eiemanallzis a C25H24CÍF3R2O3S képletre számított: C: 57,20, H; 4,61, R: 5,34 %; talált: C: 56,98, H: 4,63, R: 5,21 % (hidrokloridső).
709. példa
Oltánszulfon^
222 ml InetN-foszfdban feloldunk 5,0 g (23,7 mmol) 6-metánszulfenil-indol-1~
-olt, és az oldatot 18O0C hőmérsékleten melegítjük 5 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük és díetíi-éterrel meghígítjuk. Az éteres oldatot sóoldattaí és viszel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot meleg etil-acetátban kristályosítva, szmteien kockák alakjában megkapjuk a kristályos cím szerinti vegyületet Op.: 149-152°C. TS (ACPI) m/e: 196 0 (M+1). Elemanalízis a C9H3NÖ2S képletre számított: C: 55,37, H: 4,65, N: 7,17 %; talált C: 55,14, H: 4,71, N: 7,20 %.
8-Βοηζοΐ5ζυΙίοηΗ-1 H-indol
100 ml tetrahidrofuránban feloldunk 6,0 g (30,6 mmóí) 6-bróm-índolt, és az oldatot -10°C hőmérsékletre hütjük 3,67 g nátríum-hidrid ásványolajos 6Q %-os diszperziót adunk lassan az oldathoz, 1 óra múlva 9,9 ml (36,7 mmől) triizoprepii-szilíi-trlfluor-metánszulfonátof adunk hozzá, a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcíókeveréket 24 órán át kevertetjük. Jég hozzáadásával a nátríum-hidrid felesleget elbontjuk, a tetrahídrofuránf csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattaí mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot szliíkagélen 60 % hexánt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, sárga olajos terméket nyerve.
5,5 g (15,7 mmóí) 6-bróm-l-frsízopropil-szilanii-IH-índoS 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogéngáz alatt ~78°C höroérsék letrehűtjük és hozzáadunk 20,5 ml (34,5 mmól) 1,7 mól/l koncentrációjú terc-bufil-lítium-oldatot, a reakciökeverék hőmérsékletét -7S*C hőmérsékleten tartva. Ezután 2,1 ml (17,3 mmól) fenll-szulfonil-fiuorldot adunk lassan a reakoíókeverékhez és -78C hőmérsékleten kevertetünk 30 percen át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át kevertetjük. A butíi-íífíum felesleget jég hozzáadásával elbontjuk, a reakciőkeveréket vízzel meghígítjuk, etíl-acetáttai extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldat’ tál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk, A maradékot szilíkagélen 50 % hexánt tartalmazó dikiór-metánnal eluálva kromatograíáljuk, az eluátum bepárlása után fehér szilárd anyag alakjában hozzájutva a oím szerinti vegyüiethez.
A kapott fehér szilárd anyagot 59 ml tetrahidroíuránban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 18,1 1 mól/l koncentrációjú tetrabufll-ammónium-fluohdot és 18,1 ml 1 mól/l koncentrációjú bórsav oldatot. 1,5 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, etll-acetáftal extraháljuk. A szerves extraktumot sóoldaital mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk. A bepárlási maradékot szilíkagélen 5 % metanolt tartalmazó díklór-metánnal eluálva kromatograíáljuk, hozzájutva a cím szerinti vegyüiethez fehér szilárd anyag alakjában. Op.; 141-144°C. TS (ACPI) m/e: 258,0 (M+1). Elemanalízis a CuHrNOzS képletre számított: C; 85,35, H: 4,31, N: 5,44 %; talált: C: 84,99, H: 4,31, IM: 5,93 %.
A 43. táblázat (LXXXII) általános képletű vegyüietek a 440. példa eljárása szerint állítjuk elő, a terméket hldrokloridsó alakjában kinyerve, hacsak másként nem je43, T á fo l á z,a t
példa száma | Z‘ FU analitikai adatok
802. 7-klör 2,2,3,3-tetra -propil ............................... fluor- ISMS: 415 (M+1). Ή-NMR (DMSÖ-<C-HCI só): 11,3 (széles s, IH), 9,4 (széles s, 2H), 7.6-7,5 (m, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25-6,95 (ro, 4H), 6,9-6,5 (ro, 1H), 4,7-4,5 (ro, 2H), 4,2 (széles s, 2H), 3,25 (széles s, 4H).
803. í 6-roetoxi 2,2,3,3-tetra -propil : fluor- Ή-NMR (CDCb - szabad bázis); 7,99 (széles e, IH), 7,47-7,44 (d, IH), 7,23-7,19 (ro, 1H), 6,94-6,92 (d, IH), 6,89-6,88 (ro, IH), 6,836.32 (ro, 2H). 6,79-6,75 (ro, 2H), 6,19-6,90 (ro,1 H), 4,29-4,22 (ro, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78
| j | (m, 2H), 2,95 (s, 4H), N~H nem megfigyelt
Á 44, táblázat (LXXXlíl) általános képietö vegyületet a 270, példa eljárása szerint állítjuk elő, a terméket maleáfső alakjában nyerve ki.
Ν-(2-(5-ΜβΙοχί-1Η-ίηόοΙ-3-Ι0-βϋΙΜ3-(3,3,34ηίίοθΓ-ρΓοροχΙΑ0οηζΙΙΜΓηΙη <tXXXIV) ml etanolban 350 mg (1,8 mmól) 5-metoxí-friptamint, 401 mg (1,8 mmól) 3-trlfluor-propoxi-benzaidehidet és 4 g 4 a molekulaszitát visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át. A folyadékot egy másik edénybe leöntjük, és 209 mg (5,5 mmól) nátrium-bór-hidrídet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd bepároijük, és a maradékot 50 mi 1 normál nátrium-hidroxíd-oldat és 25 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist 25 ml diklőr-metánnal extraháíjuk, az egyesített szerves extraktumot szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajos terméket radiáíkromatográíiával (szilícium-dioxíd, 1 % metanol ammónium-hldroxiddal összekevert kloroformban) tisztítjuk, 705 mg (1,8 mmől, 100 %) kívánt vegyületet. nyerve olaj alakjában. Á terméket 50 ml teirahídrofurán/etanol 1:1 arányú elegyében 1 g polivinii-pirídin-hidroklonddal egy éjszakán át kevertetve, megkapjuk a hldrokloridsót, amit szűréssel kinyerünk és szárítunk A termeket etiíacetátban átkristályosítjuk Elemanalízis a C21H23F3N2O2 . HCI képletre számított: C: 58,81, H: 5,64, N: 6,53 %; talált: C: 58,42, H: 5,44, N: 6,51. ISMS: 393 (M+1).
A 45.
rint ái elő, a álJLáblÁzat
példa száma r R, analitikai adatok
812. 5-floor 3,3,3-tnfiucr- -prepil ISMS: 381 (M+1). Eiemanalizis a C20H2öF4N3O . HCi képletre számított: C: 57,83, H: 5,08, N: 8,72 %; toíáít C: 57,49, H: 5,04, N: 8,78 %.
814. 5-bróm feni! ISMS: 422 (M+1). Eiemanalizis a C23H^8rNsO , HCI. 0,5 H2Ö képletre számított: C: 59,18, H: 4,97, N: 6.00 %; talált: C; 59,18, H: 4,80, N: 5,92 %.
815, 5-brom 2,2:3,3~tetra~ íiuor-propií ISMS: 459 (M+1). Eiemanalizis a C2öH<3BrF<-,N2O . HCi képletre számított: C: 48,46, H: 4,07, N: 5,85 %; talált: C: 48,39, H: 3,95, N: 5,55 %.
818. 5-bróm 2,2,3,3.3-pen- taflaer-propiS ISMS: 478 (M+1). Eiemanalizis a CsoH^BrFgNaO , HCI képletre számított: C: 48,76, H: 3,73, N: 5,45 %; talált: C: 46,47, H: 3,67, N: 5,46 %.
817. 5-SO2CH3 fenil ISMS: 421 (M+1). Eiemanalizis a CsoH^Br F3N2O , HCI. 0,5 H2O . 0,4 C?H;> képletre számított: C: 64,01, H: 5,85, N: 5.57 %; talált: C: 84,09, H: 5,64, N: 5.48 %,
818. 5-eiano feni! ISMS: 388 (M+1). Eiemanalizis a C2.<H2,N3O . HCI. 0.3 H2O képletre számított: C: 70,42, H: 5,57, N: 10,27 %: talált C: 70,55, H: 5,41, N: 10,25 %.
819, 5-karbonsav- -metll-észter feni! ISMS: 401 (M+1). Elemanalízis a C24Hj,,N2Ö3 . HCI . 0.3 HsO képletre számított: C: 68,04, H: 5,62, N: 6,35 %; talált: C: 68,06, H; 5,84, N: 8,43 %,
820. 5-karbonsav- -mebkészter 2,2.2~bi8uor- etil ISMS: 407 (M+1). Eiemanalizis a C2íH34SÍM2Ö3 . HCI. 0,1 H2O képletre számítod: C: 56,72, H: 5,03, j N: 8,30 %; talált: C; 58,48, H: 4,77, N: 8,04 %.
821. 5-karbonsav- -amíd feni; ISMS: 385 (M+1). Eiemanalizis a C24H23N3O2. HCI . 0,9 H2O . 0,1 CrHs képletre számított; C: 88,32, H: 5,99, N: 9,39 %; talált: C: 68,07, H: 5,68, N; 9,01 %. *H~NMR (CDCb - szabad bázis), 6: 8,56 (s,
|1H), 8,13 (s, 1H), 7,64-7,62 (ro, 1H), 7.33-7,22 (m,
4H), 7,10-8,94 (m, 6H), 6,87-6,64 (ra, IH), 6,2 (széles s, IH), 5,8 (széles s, IH), 3,77 (s, 2H) j
2,99-2,94 (ra, 4H), 1.7 (szeles s, 1H). )
825, példa
N-2-í5-NltrO‘1H30 ml etanolban 500 mg (2,4 mmól) 5-nltro~triptamint, 480 mg (2,4 mmól) 3-fenoxl-heíizaldehidet és 4 g 4 a molekulaszitát visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át A folyadékot egy másik edénybe átöntjük, szobahőmérsékleten 280 mg (7,2 mmól) nátrium-bör-hídhdet adunk hozzá. 1 óra múlva a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 25 ml 1 normál nátrium-hidroxid és 25 ml dikiór-metán között megosziatjuk. A vizes fázist 25 ml diklór-metánnai extraháíjuk, az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot radíáikramatográfíávai tisztítjuk (szilícium-díoxíd 2 % metanol kloroformban, olaj alakjában megkapva a kívánt vegyületet. A kapott termeket 10 ml etanolban 0,25 ml 5 normál sósavoldattal és 40 ml toíuollal kevertetjük, majd a reakciókeveréket bepárolva, megkapjuk a cím szerinti vegyület hídrokloridsóját szilárd anyag alakjában. Elemanaíízis a C23H21N3O3. HCI . 0,2 EtOH képletre számított: C: 64,62, H: 5,17, N: 9,75 %; talált: C: 64,80, H: 5,40, N: 9,75 %. ISMS: 388 (M+1).
A 46. táblázat (LXXXVII) általános képletö vegyületei! a 825. példa eljárása szerint állítjuk eló, a termékeket hidrokloridsó alakjában kinyerve, hacsak másként nem
48, T á b i á % a f
| példa száma T IR.·! analitikai adatok
826. 5-Putoxi 1 fenil ISMS: 415 (M+1). Elemanalizis a C27H23N2O?.. HCI
227
. 0,4 H2Ö képletre számított: C: 70,77, H; 7,00, N: 6,11 %; talált C: 70,87, H: 6,84, N: 6,14 %.
627. 5-benzamid fenő iSMS: 462 (M+1). Eiemanalizis a C^H^NsOs . HCi . 0,2 HaO képletre számított: C: 71,83, H: 6,71. N: 8,38 %: talált: C: 71,63, H: 5,35, N: 8,09 %.
826. 5~benzamid 2,2,2-trifíuor- -etil ISMS; 468 (M+1). Elemanalizls a C2sH3..<F3N3ö2 . HCI képletre számított: C: 61,97, H: 5,00, N: 8,33 talált: C: 61,78, H; 5,16, N: 7,97 %.
629. 5-benzamld 2,2,3,3-tetra- fluor-propíl ISMS; 500 (M+1). Eiemanalizis a CinH23FiN3Ö3 . HCI képletre számított: C: 60.51, H; 4,89, N: 7,84 %; talált C: 60,47, H; 4,95, N: 7,49 %.
830 5-metánszui- fonamid fenő ISMS; 436 (M+1). Eíemanahzfs- a CjíHíjNíOcsS . HCi . 0,5 B2Q . 0,5 CyHs képletre számított: C: 63,53, H: 5.86. N: 6,06 %; tatáit; C: 63,57, H: 5,77, N: 7,81 %.
831. 5~metánszoi~ fonamid 2,2,2~ίηΠυοΓ~ -etil ISMS: 442 (M+1). Elemanalizls a C2oH22F3N303S . HCI . 0,1 HjO . 0,5 C?Ws képletre számított: C: 53,68, H: 5.21, N: 7,99 %; talált: C: 53,48, H: 5.19, N: 7,72 %.
832. 5-metánszüi- tonamld 2.2,3,3-tótra- ftoor-prcpil ISMS: 474 (M+1). Elemanalizls a C2,H23F4N3C3S . HÓI . 0,1 EtOH . 0,8 C-Hs képletre számított: C: 54,72. H: 5,31, N: 7,14 %·; talált C: 54,63, H: 5,25,J N: 6,99 %.
833. 5-izopropoxl feni ISMS: 401 (M+1). Elemanalizls a CafeNA .1,1 HCI. 0,1 HsO képletre számított: C: 70,58, H: 6,88, N: 8,33 %; talált: C: 70,37, H: 6,31, N: 8.35 %.
834. 5~izopropoxí 2,2,2-tnfiuor- -etií ISMS: 407 (M+1). Elemanalízis a C22H25F3N;>Ö2 . HCI. 0,3 H2O képletre számított C: 58,94, H; 5,98, N: 8.25 %; talált: C: 59,08, H: 5,78, N: 6,25 %.
835. 5 mopropexl 2,2,3,3-teira- fiuof-proph ISMS; 439 (M+1). Eiemanalizis a C23FfeF4N2Ö2 . HCI. 0,3 H2O képletre számított; C: 57,51, H: 5,79, N: 5,83 %; talált: C: 57,66, H: 5,55, N: 5,80 %.
836. 5-etoxi fenil ISMS: 387 (M+1). Eiemanalizis a CasH^NíO?. HCI . 0,2 H2O képletre számított: C: 70,39, H: 6.47. N: 8,57 %; talált; C: 70,40, H: 6,32, N: 6,68 %.
837 5-etoxi 2,2,2-toltoor- -eti) ISMS: 393 (M+1). Elemanalizls a C21H23F3N?Q? . HCI képletre számított: C; 56,81, H; 5,84, N: 6,53
%: talált C: 58,81, H: 5,61, N; 8,52 %.
838. 5-etüxí 2,2,3,3-tetra- ííuor-propll ISMS: 425 (M+1). Eíemanalízis a . HCl képletre számított: C: 57,33. H: 5,47, N: 8,08 %; talált. C: 57,01, H: 5,35, N: 8,03 %.
838 2,2,2-trlfloor- i-etoxi fenil ISMS: 441 (M+1). Eíemanalízis a C^FsNaOg . HCl képletre számított: C; 82,98, H: 5,07, N: 5,87 %: talált: C: 62,78, H: 4,93. N: 5,88 %.
840. 2,2,2-trifiuor- 1 etoxí 2,2,2-trifluor- i -etil ISMS: 447 (M+1). Eíemanalízis a C-HrCNA . HCl képletre számított: C: 52,24, H: 4,38, N: 5,80 %; talált: C: 52,21, H; 4,28, N: 8,18 %.
841. 2,2,2-trifíuor- •etoxi 2,2,3,3-tetra- ííuor-propíl ISMS: 479 (M+1). Eíemanalízis a Cjs-HsiPzNgOs . HCl . 0,2 H2O . 0,2 C?Hg képletre számított: C: 52,35, H: 4,51, N; 5,22 %; talált. C; 52,15, H: 4,30, N: 5,58 %.
842. 5-buftl~oxi psrdm-P-ií ISMS: 418 (M+1). Eíemanalízis a CSfiH23N3O2 - 2 HCl , 0,5 EtOH . 0,3 CyHs képletre számított: C: 84,83, H: 0,81, N: 7,79 %: talált: C: 84,99, tt: 6,48, N: 7,47 %.
843. 5~izopropil 2,2,2-tnfíuör- etil ISMS: 391 (M+1), Eíemanalízis a C22H25FSN2O . HCl képiéire számított: C: 61,90, H; 6,14, N: 6,58 %; talált: C: 61,72, H: 6,14, IM: 6,42 %.
844. 5-lzopropil fenil ISMS: 385 (M+1). Eíemanalízis a C^H^NíO . HCl képletre számított: C: 74,18, H: 6,94, N: 6,85%; talált: C: 73,82, tt: 6,79, N: 6.65 %.
845. 5-benzoí- szuífonl) feni! ISMS: 483 (M+1). Eíemanalízis a C&HssNgChS . 2 HCl képletre számított; C; 67,11, H: 5,24, N: 5,40 %; talált: C: 87,48, H: 5,37, N: 5,09 %.
848. 5-benzol- szulfonli 2,2,3,3-íetra- floor-propíí ISMS: 521 (M+1). Eíemanalízis a CísHííFsNsOsS . HCl . 0,3 EtOH . 0,2 C?Hs képletre számított: C: 57,07, H: 4,86, N: 4,75 %; talált; C; 56.95, H; 4,88, N: 4,7%.
847. 5-benzoí- szuífonll 2,2,2-trifluor- -etil ISMS: 489 (M+1). Eíemanalízis a Cs6H2cN3O2 . HCl . 0.6 H2O képletre számított: C: 56,04, H: 4,74, N: 5,23 %; talált: C: 88,05, H: 4,71, N: 5,12 %,
848. 5-karbonsav- -etíi-észter 2,2,2-tritom -etil ISMS: 421 (M+lj. Eíemanalízis a CsjHsjFáNaÖ;; . HCl képletre számított: C; 57,84, H: 5,30, N: 6,13 %; talált: C: 57,85, H: 5,17, N: 8,09 %.
229
849, 5-karbonsav- -propií-amíd 2,2,3,3-íetra- ducr-propíi ISMS: 466 (M+1). Elemanalízis a C23H2SF3N3O2 . HCI . 0,8 HX . 0,1 C?Hs képletre számított: C: 58,84, H: 5,79, N: 8,05 %; talált: C: 58,85, H: 5,53, N: 7,71 %.
850. 5-karbonsav~ -propil-amid fenü ISMS: 428 (M+1), Elemanaíízis a C^HísNsQz . HCI . 0,4 H2O - 0,2 C?Hs képletre számított: C; 69,66, H; 8,87, N: 8,58 %; talált: C: 89,75. H: 8,57, N; 8,38 %.
851. 5-karbonsav- -propíl-amid 2,2,2~trifíuor~ etil iSMS: 434 (M+1). Éiemanaiizis a CssH^FíNjGí . HCI . 0,8 HsO . 0,1 C?Hs képletre számított: C: 57,67, H: 6,00, N: 8,51 %; talált: C: 57,55, H: 5,77, N: 8,43 %.
852. 5-karbonsav- -butii-amid fenü iSMS: 442 (M+1). Elemanaíízis a C2SH31N3Q2. HCi . 0,7 HzO képletre számított: C: 68,54, H: 6,88. N: 8,56 %: talált: C: 68,41, H: 8,60, N: 8,37 %.
853. 5-karbonsav~ -betíkamsd 2,2,3,3-tetra- íluor-propíl ISMS: 480 (M+1). Elemanaíízis a C25H2SF4N3O2 . HCi . HjO képletre számított: C: 58,23, H: 8,04, N: 7,87 %· totált: C: 56,23, H: 5,79, N: 7,84 %.
854, H 2,2,3,3-tetra- íluor-propi! ISMS; 381 (M+1). Elemanaíízis a Ο23ΗΧΝ?Ο . HCI. 0,5 H;:O képletre számított: C: 58,41, H: 5,21, N: 8,58 %; talált: C: 56,98, H: 4.,.93,. M 8,53 %.
855, 5-benzii-oxi 2,2,2-trifSuor- -etil ISMS: 455 (M+1). Éiemanaiizis a CseHjgFíNsöj . HCi képletre számított: C: 63,61, H: 5,34, N; 5,71 %; talált: C: 83,46, H: 5,53, N: 5,72 %.
856. 5-benzíkoxi 2.2,3,3-tetra- ftoor-propil ISMS: 487 (M+1). Elemanaíízis a Ca/HagFLNzO? . HCI képletre számított: C: 62,01, H: 5,20, N; 5,36 %; talált: C: 82,04, H: 5,18. N: 5.36 %,
857. 6-fenoxi fenoxi ISMS: 435 (M+1), Elemanaíízis a CssHsrCÍNjQs . 0.1 H2O képletre számított: C; 73,67, H: 5,80, N; 5,93 %; talált; C: 73,49, H: 5,49, N; 5,82 %.
858, 6-fenox! 2,2,3,3~tetra- íluor-propil ISMS: 473 (M+1). Elemanaíízis a C^H^CIÍWs képletre számított: C: 81,36, H: 4,95, N: 5,50 %; talált: C: 61,02, H: 6,67, N: 5,42 %.
859 6-fenoxi 2,2,2-íriffoor- -etil ISMS: 441 (M+1). Elemanalízis a CssHssF^iNjOa. 0,2 FfeO képletre számított: G: 62,49, H: 5,12, H: 5,83 %; talált: C: 62,27, H: 4,78, N: 5,74%.
860 5-(3--píridlí- 2,2,3,3-tetra- ISMS 474 (M+1). Éiemanaiizis a C2SH25F4CI2N3O2 .
230
i -oxl) 1 ' fluor-propii 0,5 H2O képletre számított: C: 54,06, H; 4,72. N: 7,57 %; talált: C; 53.97. H: 4,76, N: 7,29 %.
861. 16-(pindiníl~ [-3-öxí} 2.2,2-trífluor- -etií ISMS; 442 (M+1), Ή-NMR (CDCh): 8,37-8,36 (m,1 H), 8,27-8,26 (m, IH), 3,01 (széles s, 1H). 7,357,32 (m, IH), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,22-7,18 {m, 2H), 7,08-7,07 (m, IH), 8,93-6,91 (m. 2H), 6,9-6,86 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, IH), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,77 (s, 4H) (hídmklondsö).
863, példa
6A cím szerinti vegyűletet a 422. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. ISMS: 253 (M+1). (CDCh): 8,1 (széles s, IH), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,87-8,98 (m, 4H),6,89-8,86 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,92-2,68 (m, 2H),
1,88 (széles s, 2H)
hamm
A cím szerinti vegyűletet a 422. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. ISMS: 254 (M+1). Eiemanalízís a CisHishbO . 1/1 C2H2O4.0,2 H2O képletre számítóit C: 58,04, H: 4,98, N: 11,81 %: talált: C; 58,17, H: 4,82, N: 11,45 %.
885, példa
O-FenoxH H·
A cím szerinti vegyuletet a 414. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, ISMS: 238 (M+1). ·H-NMR (CDCh): 10.78 (széles s, 1H), 9,95 (s, IH), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, IH), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H).
A cím szerinti vegyűletet a 414. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
231
ISMS: 239 (MM). Elemanalizis a CwHiohhQs, 8,3 HaO képletre számított; C: 69,81, H:
4,39, N: 11,50 %: talált C: 68,91, H: 4,16, N: 11,39 %.
867, példa
3(3-Meth“4-mtro~fenoxh12 g (11 rnmol) 35 %-os kállum-hídrid dalos diszperziót kétszer átöbí mi hexánnál, majd csökkentett nyomáson szárítjuk és jeges fürdőben lehűtjük, A kálíum-hidridhez hozzáadunk 100 ml vízmentes dímetil-formamídot, majd cseppenként 10 g (105 mmól) S-hídroxi-piridin 100 ml dimetil-formamídban készült oldatát. 16,3 g (185 mmől) 5-fíuor-2-nitro-to!uoí 50 ml dímetíí-formamidban készült oldatát adjuk a reakciókeverékhez, egy sötét oldatot kapva. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 1 liter sóoldathoz öntjük, majd 200 ml etil-acetáttal kétszer extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot 2x500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 24 g sötét olajos terméket nyerve. Ezt a terméket 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografálva tisztítjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában, ISMS; 231 (MM), Elemanalízis a C^HwhbÖs képletre számított: C: 02,61, H: 4,38, N: 12,17 %; talált; C: 62,63.. H: 4,53, N: 12,06 %.
3-Etexi-benzaldehjd ml dimetll-szulfoxidban 5,6 g (46 mmől) 3-hídroxi-benzaldehidet és 10,7 g (69 mmől) 1-jőd-etání 80*C hőmérsékletre melegítünk, és adagonként kevertetés mellett hozzáadunk 22,4 g (89 mméí) cézium-karbonátot. A reakciőkeveréket 1 órán át kevertetjük, majd 200 ml sóoldafhoz öntjük és 150 ml dietli-éterrel kétszer extraháijuk. Az egyesített extraktumot 2x200 ml sóoldattai mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos termeket sziilkagéien 2,5 % etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, 5,63 g (38 mmöl, 83 %) kívánt
232 terméket nyerve olaj alakjában. Ή-NMR (CDöb): 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,387,35 (m, IH), 7,18-7,13 (m, 1H), 4,10-4.04 (g, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
870, példa
A cím szerinti vegyüietet a 889. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. Ή-NMR (CDCh): 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, IH), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
872. példa
4Ήοηοχ1-1^β01-2”η1ίΓθΉοηζο1 ml dSkiór-metertban lévő 7,32 g (50 mmói) fenii-bórsavhoz, 4,5 g (30 mmől) 4-metil-3-nltro-fenolhoz és 6 g (30 mmől) réz(ll)-acetát. vízhez hozzáadunk 8 g 4 A molekulaszitát. Cseppenként 15,18 g (150 mmől) tnetil-amint adunk a reakciókeverékhez és szobahőmérsékleten kevertetjük 8 napon át. A reakciőkeveréket 100 ml dlklórmetánnal meghígítjuk, celltrétegen átszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatografálássai tisztítjuk, eluensként 2 % etll-acetátot tartalmazó hexánt használva. A kívánt vegyűletet sárga olaj alakjában kapjuk meg.
8-FenoxMH4ndel ml vízmentes dimetíl-formamidban 6 g (28,2 mmől) 4-fenoxi~1~metíl~2-nltro-benzolt és 15,5 g (131 mmói) dlmetil-formamid-dlmetil-acetált 17ö°C hőmérsékleten melegítünk 16 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-aceíátban oldjuk, 2 g 5 % palíádium/szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomású hidrogéngáz alatt hidrogénezzük 3 órán át. A keveréket celltrétegen átszűrjük, a szürietet bepároljuk. Az olajos maradékot kromatografálássai tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát eiegyet használva. A kívánt terméket cserbarna szilárd anyag alakjában kapjuk meg. ISMS: 210 (M+1). ’H-NMR (CDCh): 8,08 (széles s, IH), 7,81-7,59 (m, IH), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,17 (m,1 H), 7,18-7,0 (m, 4H),
8..92-6,.89 (m, 1H), 8,58-8,89 (m,1 H), 8,56-8,54 (m, IH).
874, példa
A cím szerinti vegyületet a 872, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. 875. példa
A cím szerinti vegyületet a 873. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. ISMS: 211 (M+1). Elemanaiízis a C13H10N2O . 0,1 H?Ö képletre számított: C: 73,64, H: 4,85, N: 13,21 %; talált: C: 73,78, H: 4,80, N: 13,09 %.
877. példa
N-2-(5-Fenoxi-1 Η^ίηόοΗ3ΰ1Πο<ίΙΠ3-1οηοχΗ0οηζΙ1-οηιΙη (LXXXVhh ml metanolban 0,400 g (1,59 mmói) 2-(5-fenoxi~1 H-indol-3-il)-etil-amínt, 0,377 g (1,90 mmöl) 3-fenoxí-benzaldehldet és 0,40 g 4 a molekulaszitát 4 órán át kevertetünk, majd a keveréket megszűrjük, a kiszűrt anyagot néhányszor metanollal mossuk. Ehhez a metanoios oldathoz adagonként hozzáadunk 81,5 mg (0,59 mmói) nátrium-bőr-hldridet, a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot dlkíór-metán és víz keverékében oldjuk, Diklór-metánnai extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A maradékot sziíikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluenskénf dlklör-metán/metanol elegyét használva, A kapott szabad bázist oxálsavva! resgáltatva, megkapjuk az oxaiátsót Op.: 198-198°. ’HNMR (300 MHz, DMSOO; 2,95-3.15 (m, 4H), 4,15 (S, 2H), 8,85-7,48 (m, 18H). 11,08 (széles s, IH). TS (elektrospray) m/e: 435,3 (M+1). HRMS (ES+) a CzaHgrNsÖs (M+H) kepiotre számított: 435,2034, talált 435,2073
0,96 g (2,2 mmoi) (3-fenoxi-benzíl)-(2-(5-fenoxi-1H-índol-3-H)-etil)-amint és 37,7 mg (2,2 mmól) nátrium-hidroxidot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten kevertetünk 15 percen át. 10 mi tetrahidrofuránban 0,58 g (2,64 mmői) dl-terc-butll-dikarbonátot adunk a reakciókeverékhez.. 2 órán át kevertetjük, vízzel meghígítjuk, 3x15 ml etii-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szántjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk, megkapva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Tí-NMR (300 MHz, CDCh) 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 2H), 4,26 (s, IH), 4,39 (s, 1H), 6,83-7,13 (m, 10H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8,00 (s, 1H). TS (elektrospray) m/e: 534,9 (M+1).
0,60 g (1,12 mmól) (3-fenoxí-benzil)~(2-(5-fenoxi-1H-indoí-3-il)-etíl)-karbaminsav-terc-butll-észter 10 mi vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk
5,5 ml (5,5 mmól) 1,0 mól/l koncentrációjú fetrahidrofurános lítíum-alummium-hidríd-ofdatot. A reakoiőkeveréket visszafoíyató hütő alatt forraljuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és óvatosan 1,5 ml vizet, majd 1.0 ml 2 normál nátrium-hídroxld-oldatot adunk hozzá. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot dietíS-éterrel mossuk, a szerves oldatot nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepáríási maradékot szilikagéíen kromaíografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanoi eiegyet használva. A szabad bázis alakjában megkapott cím szerinti vegyületet exálsavval reagáltatva oxalátsóvá alakítjuk. Op.: 174-175*0,
235
Ή-NMR (250 MHz, DMSO-ds): 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (rn, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,31-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (széles s, IH). TS (elektrospray) m/e; 449,1
150 ml etanolban 1,0 g (4,3 mmól) 2-(6~klór~1H-indol-3-ií)“etíl~amín“hídrok{orldof és 900 pl (5,2 mmól) etll-diizopropil-amint szobahőmérsékleten kevertetünk, és hozzáadunk 666 mg (4,6 mmól) 3-(2,2-dsfluor-etoxí)-benzaidehldef és 12 g vízmentes nátrium-szulíátot. A reakciökeveréket 78°C hőmérsékleten melegítjük egy éji majd szobahőmérsékletre hütjük és leszűrjük, A szűrlethez hozzáadunk 483 ma (12,9 mmól) nátrium-hór-hldridet, és a tejfehér keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 10 % metanolt tartalmazó diklőr-meiánt használva. A cím szennti vegyületet szabad bázisként kapjuk meg halványsárga olaj alakjában, 851 mg (1,78 mmől) olajos terméket 15 ml metanolban oldunk, és 95 mg (1,78 mmól) ammónlum-klorld 3 ml metanolban készült homogén oldatát adjuk hozzá, A reakciókeveréket ultrahanggal kezeljük lö percen át, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, szennyesfehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a maradékot néhány csepp aoetonitníl tartalmazó díetíi-éterhen eldörzsöljük, a keveréket szűrjük és a kiszűrt anyagot szárítjuk, megkapva a cím szerinti vegyölet hldrokíoridsóját fehér szilárd anyag alakjában. Op.; 131,8-133*0, -H-NMR (400 MH, DMSO-de); 11,15 (szeless, 1H), 9,50 (széles s, 2H), 7,57 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H,J 2,0 Hz), 7,36 (t, 1 H,J = 6,2 Hz), 7,32 (széles s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,17 (d, TH, J * 7,6 Hz), 7,04 (dd, ÍH,d ~ 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H. d « 8,4, 2,0 Hz),
6,41 (tt, 1H, J ~ 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, d = 14,6, 3,6 Hz), 4,14 (széles s, 2H), 3,11 s s, 4H). TS (ES+) m/e: 365,3 (M+1). CHN a C^HisFaCÍNsO . HCl. 0,3 H2O képletre számított: C: 56,11, H: 5,11, N: 6,89 %: talált: C: 56,03, H: 4,95, N: 7,18 %.
ml diklór-etánban 276 mg (0,76 mmől) (2~(6~kíór~1R-indöí-3~ü)~etil}~(3~(2,2~ -difluor-etoxij-benzíij-amint és 55,5 μΙ (0,76 mmól) 38 %-os vizes formaldehid oldatot szobahőmérsékleten kevertétunk 10 percen át. majd 10 perc alatt két adagban 321 mg (1,51 mmól) náfrium-trtacetoxi-bőr-hidridet adunk hozzá. A reakclőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 10 ml metanollal meghígítjuk, és a
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyers maradékot metanolban oldjuk, és közvetlenül rávisszük egy 10 g-os SCX oszlopra. Miután az oszlopot metanollal alaposan átmostuk, 2 normál metanoios ammőniaoldatíaí eíuálunk, Az eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva szabad bázisként megkapjuk a cím szerinti vegyületet szalmasárga olaj alakjában. 239 mg (0.64 mmöl) szabad bázist 20 mi metanolban oldunk és az oldathoz 36 mg (0,67 mmól) ammőnium-kíond 5 ml metanolban készült oldatát adjuk hozzá. A reakoíőkeveréket 10 percen át ultrahanggal kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, hozzájutva a hídrokioridsőhoz ragacsos sárga olaj alakjában. Az olajos terméket 10 ml acetonitrii és víz 1:1 arányú elegyében oldjuk és egy éjszakán át fagyasztva szárítjuk. A kapott pelyhes fehér anyagot 10 ml dietil-éter és 2 csepp acetonitrii elegyében eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, megkapva a kívánt hídrokloridot amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 83,3-85,3^0, Ή-NMR (OMSO-dg): 11,10 (széles s, 1H), 7,52 (d, IH, J ~ 8,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J ~ 2,0 Hz), 7,40-7,26 (rn, 2H), 7,22 (d, 1H, d ~ 2,4 Hz).7.207,11 (m, IH), 7,04 (széles d, IH, J = 7,6 Hz), 8,96 (dd, 1H, J ~ 8,8, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, d = 54,4, 3,6 Hz), 4,50-4,02 (széles m, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15
237 (széles s, 4H), 2,88 (széles s, 3H). TS (ES*) m/e: 378,9 (M+1). CHN a C2ÖH2<CIF2N2O . HÓI , OJ H2O képletre számW: C: 58,14, H: 5,51, N: 8,55 %: talált C; 55,72, H:
5,32, N: 7,07 %.
analitikai adatok
szama
ep : 208,5-210,0X7 'H-NMR (400 MHz, DMSOdj 11,79 (széles s, IH), 9,21 (széles s, 2H),
7,39 (t, IH, 3 - 7,8 Hz), 7,32 (d, IH, d = 2,0 Hz),
7,30 (s, IH), 7,18 (d, IH, d ~ 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, 3 * 2,6, 8,2 Hz), 8,85-6,91 (m, 1H), 6,876,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, d = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). TS (APCI) m/e: 385,1 (M+1). CHN a CisHbFgNaÖ· . 1 HCI képletre számított: C: 59,23, H: 4,31, N: 6,66%: talált: C: j 54,20. H: 4,30, N: 8,88 %. ) op.: 107,5-108.2X7 1 H-NMR (4ÖÖMHz,“ DMSOds): 11,92 (széles s, ÍH), 7,32 (s, 2H), 8,95-8,99) (m, 2H), 6,87 (dd, IH, d - 2,4, 8,0 Hz), 4,88 (q, 2H, d = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2M), 2,88 (t, 2H, XX Hz).. 2,75 (t, 2H, d - 7,2 Hz). TS (88+) m/e:
421,1 (M+1). CHN a C^H«FJ8G . 1 HCI . 0,20 j Hsö képletre számított: C: 53,83, H: 3,68, N; 8,61 %; talált: C; 53,75, H; 3,33, N: 6,54 %.
dj 11,80 (széles s, 1H), 9,21 (s, 2H), 7,39 (t, IH, J = 6,0 Hz), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, IH, d ~ 7,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, d ~ 2,4, 8,0 Hz), 6,85- j
6,91 (m, 1H), 6,54-6,83 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, d
13,8 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). TS (APCI) j m/e: 417,1 (M+1). CHN a C2Í!Hi8FeNZO , 1 HCI.
0,25 H2O képletre számított: C: 52,53, H: 4,30, N: 6,13 %; talált; C: 52,75, H: 4,24, N: 5,76 %.
886. 4.5,6,7-tetra- fiuor 2,2,3,3-tetrafíuor- -propil op.; 262,5-263,8’C. 'H-NMR (400 MHz, DMSOd«): 12,16 (széíes s, IH), 9,43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H. 3 = 2,0 Hz), 7,34-7,40 (m, 2R), 7,19-7,21 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,08-7,10 (dd, ÍH, J - 2,0. 8.0 Hz), 8,69 (tt, 1H, J ~ 5,2, 52,0 Hz), 4,59 (t. 2H, d A 13,4 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), CHN a CRüHicFsNhO . 1 HCi . 0,10 HaO képletre számított: C; 48,96, H: 3,53, N: 5,71 %: talált: C: 48,74, H: 3,33, N: 5,61 %. TS (APCI) m/e: 453,1 (MM).
887. 7-tFÍfluor-raetíi 2,2,2-trifluor- -étil op.: 173,8-175,6CC. 'H-NMR (400 MHz, DMSOásj: 11,36 (széles s, 1H), 9,07 (széles s, ÍH), 7,87 (d, IH. j = 7,6 Hz), 7,45 (d. 1H, J = 7,6 Hz), 7,38-7,42 (m, IH), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, 3 ~ 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2h). 3,12-3,16 (m. 4H), CHN a CaöHisFsNíO . 1 HCi, 0,20 H2O képletre számított: C; 52,63, H: 4,28, N: 6,14 %; talált: C: 52,58, H: 4,05, N: 5,79 %. TS (APCI) m/e: 417,1 (MM). 5
888. 7-trifioor-meH 2,2,3,3-tetra(;uor- -porpii op.: 154,0-155,8“C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i de,): 11,35 (széles s, 1H). 9,51 (széles s, IH), | 7,91 (d, IH, J = 8,0 Hz),7,36-7,45 (ra, 4H), 7,221 (d, 1H, J » 8,0 Hz),7,17 (t. IH, J * 7,6 Hz), 7,09 (dd, IH, J ~ 2,2. 8,0 Hz), 6,69 (ít. IH, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,80 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,13-3,20 (m, 4H). CHN a C2,H,ÖF7N2O . 1 HCI . 0,10 Hsö képletre számított: C: 51,83, H: 4,18, N: 5,78 %; talált: C: 51,54, H: 3,97, N: 5,88 %. TS (ESM m/e: 449,0 (MM).
= 889. 7-nítro 2,2.2-trifluor-etii op.: 133,0-134,8’C. 'H-NMR (400 MHz, DMSOd&): 11.81 (S, ÍH), 9,46 (széles s, 2H), 8,14 (d. IH, d = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1M, d ~ 8,0 Hz), 7,45 (d. IH, d = 2,0 Hz), 7,39 (t, ÍH, d ~ 8,0 Hz),
7,38-7,37 (m, 1H), 7.25 (t, IH, d = 8,0 Hz), 7,21
Hz), 7,10 (de 1, IH, J ~ 2,0, 8,0
, J -8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-
CHN a C-isH ;sF3N3O3 , 1 HCI ,
Lre számított: C: 51,37, H: 4,87,
N. 9,46 %; talált C: 51,02, H: 4,43, N: 10,19 %. TS (APCI) m/e: 394,1 (M+1). op.: 175,0-178,8<:C. Ή-NMR(4ŐÖ' MH£’ ÖMSÖ-’| d-$): 11,81 (széles s, 1H), 9,32 (széles s,
8,13 (d, 1H, d ~ 8,0 Hz). 8,11 (d, IH, J *
Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,25 (t, IH, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, d ~ 7,8 Hz), 7,10 (dd, IH, d ~ 2,4, 8,4 Hz), 6.69 (tt, 1H,J = 5,2. 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,18 (s, 4H). CHN a CasHrjFíNaOs. 1 HCI. 0,90 H2O képletre számított: C: 50,25, H: 4,60, N: 8,79 %; talált: C: 49,98, H: 4,38, N: 9,47 %, TS (APCÍ) m/e: 428,1
17-nitm
2,2,3,3-tatratlüor-propii
Mágneses keverővei ellátott, 5ÖÖ ml-es gömblombikban 5,0 g (28,4 mmól) (2-tritluor~metil-fenil)~hídrázint és 4,54 g (34,1 mmől) 4-aminc~butiraldehid~dimet)l-aoetált 5 percen át kevertetünk, majd lassan 200 ml 1 normái sősavcldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 85nC hőmérsékleten melegítjük 2 órán át, mialatt narancssárgavöröses óidat keletkezik. A hőmérsékletet 10 percen át 1Ö0°C hőmérsékleten tartjuk, ük, jégre Öntjük és 10 percen át a reakcíókeverék kémhatását ammónium-hldroxiddal pH ~ értékre állítjuk be, metilén-kloríddaí extrahálunk, az egyesített szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, sötét narancssárga-barnás olaját nyerve. Egy hexametli-diszilazánban (HMDS) előzetesen kezelt szilíkacoszlcpra felvisszük a terméket és gradiens eíücióvaí eluáljuk, melyhez 9 -> 17 % metanolt tartalmazó metílénkíoridot használunk. Az eluátumot bepárolva, a tiszta cím szerinti vegyületet narancssárga olaj alakjában kapjuk meg. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 11,18 (széles, S 1H), 7,82 (d, IH, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz),7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (t, 1H, d = 7,8 Hz), 2,78-2,83 (m, 4H). TS (APCI) m/e: 229,0 (M+1), 212,0 (M-NHs).
Mágneses keverővei ellátott, 500 ml-es gömbíombikhan lévő 130 ml jégeeetben feloldunk 4,55 g (28,1 mmól) 7-nítro-índoit és az oldatot 60°C hőmérsékletre melegítjük. Dlmetil-metílén-ammónium-jodidot (Esehenmoser-ső) hozzáadva a reakciőkeveréket 7Ö°C hőmérsékleten kevertetjük 45 percen át, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A sárga szilárd anyag alakjában kapott terméket 200 ml ammónium-hítíroxiddai kezeljük, majd etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szemes fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kristályos sárga anyag alakjában hozzájutva az amin köztestermékhez. Ezt a köztesterméket közvetlenül feloldjuk 200 ml dímetii-szulfoxidban, az oldathoz hozzáadunk 4,55 ml (56,2 mmől) metií-jodídot és egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. 18,30 g (281 mmól) kálíum-cianidot és 228 mg 18-korona~étert adunk a reakciókeverékhez és 5Ö°C hőmérsékleten kevertetjük 25 percen át. A kapott barnás-sárga szuszpenzíőt jégre öntjük, 10 percen át kevehetjük, nátrium-kíoriddai telítjük és etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot egyszer vízzel, kétszer sóoldattaí mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk, megkapva a cím szerinti vegyületet sárgásbarna szilárd anyag alakjában. A termék további tisztítást nem kíván.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): 11,92 (széles s, IH), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,18 (s, 2H).
TS (ES-) m/e: 200,0 (M-1).
241
IH-lndol-S-lO-eOFaroln neses keverövel ellátott. 5ÖÖ ml-es gömblomblkhan lévő 160 ml vízmentes tetrahídrofuránban nitrcgéngáz alatt feloldunk 6,27 g (26 mmól) (7-nlíro-l H-ínoi-3-ií)-acetonítrilt, Az oldathoz hozzáadunk 55 ml (55 mmól) 1 roől/l koncentrációjú tetrahídrofurános bőr-hidrid-oldatot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertétjük 20 órán át, majd óvatosan cseppenként 9 ml vizet adunk hozzá és addig kevertetjük, amíg a füstölgés és a gázfejlődés abba nem marad. A reakciőkeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml 1 normál sősavoidatban oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 5 normál nátrium-hldroxid-oldattal roegíúgosltjuk és etíl-acetattal extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk, megkapva a cím szerinti vegyüietet narancssárga, barnás szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (400 MHz, DMSOd6): 11,88 (széles s, 1H), 8,07 ít 2H, d ™ 7,8 Hz), 7,32 (s, IH), 7,20 (t, IH, J ~ 8,0 Hz),
2,70-2,83 Cm, 4H). TS (APCI) m/e: 189,0 (M-NH2).
895. példa
N-(2-(6-Fíuor-1Hindoí3-sÖ-etih-4-fiuor-3-fenoxibenzll-amjn (XCIlí)
A cím szerinti vegyüiet hldroklorídsőját a 340. példa eljárása szerint állítjuk elő. Ορ.: 173-175Ή. TS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1). Eíemanaíízis a C23H30F2N2O - HCI képletre számított C: 86,59, H: 6,10, N: 6,75 %; talált: C: 86,39, H: 5,05, N: 8,57 %.
896, példa
Ν-(2-(6-Ρ1οοΓ-1Η-1ηόο1-3-ΙΙ)-οΙί0-34οηοχ1-όοηζίΡ8ηιΙη (XCI¥|
A cím szerinti vegyüiet hidrokloridsóját a 340. példa eljárása szerint állítjuk elő Op.: 196-199’C. TS (m/e): 361 (M+1), 359 (M-1). Eíemanaíízis a CssHs-sFNaO .
: talált: C: 69,23, H: 5,58, N: 7,00
897. példa
HC leire számított: C: 69,60. H
242 : 5,59, N: 7,( az /0
4“ΓΙοθΓ-1-πιοΙΙΙ-3-ΒηοχΗ0οηζοΙ ml metilén-kloridban lévő 5.18 g (41,1 mmól) 2-fluor-5-metil-fenol,7!46 g (41,1 mmól) réz(ll)-acetát, 10,0 g (82,1 mmől) fenll-bórsav és 7 g 4 ;·. molekulaszita keverékéhez cseppenként hozzáadunk 28,6 ml (205 mmól) trietli-amint, A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 22 órán át, majd szűrjük, és a szörletet bepároljuk. A maradékot szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk, eluenskénf 50 % metilénklorídot tartalmazó hexánt használva. Az eluátumot bepároijuk és ismételten kromatografáljuk szilíkagélen, eluenskent 100 % hexánt használva. 9,2 g (29 %) cim szerinti vegyületet kapunk. TS (m/e): 202 (M+).
4-FI u ör-S-fenexi-benzaídeh f d ml szén-tetrakloridban 2.43 g (12,0 mmól) é-fluor-l-metil-S-fenoxi-benzolt,
4,92 g (27,6 mmól) N-bróm-szukcinimet és 408 g (1,68 mmól) henzoil-peroxidot víszszafolyatö hűtő alatt forralunk 6,5 őrén át, majd 0öC hőmérsékleten tartunk 64 órán keresztül. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrtetet bepároljuk. A bepáriásl maradékot kloroformban ol az o nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonitnlben oldjuk, és hozzáadunk 4,6 g (39,1 mmól) 4~meflbmorfoiin~4-oxldot és 200 mg 4 a. elporzott molekulasziiát A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 5 %, 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 220 mg (8 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, TS (m/e): 216 (M*).
899, példa
160 ml 0sC hőmérsékletű vízmentes tetrahídrofuránhoz hozzáadunk 12,8 g (336/1 mmól) lltlum-aiumíníum-hídhdet és továbbra is Ö°C hőmérsékleten eseppenként 11,55 g (56,8 romol) 7~íluör-3~(2~nitro~víníl}-1H~índol 2ÖÖ ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 30 perc múlva a reakciőkeverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre emefük, 4 órán áf ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd G°G hőmérsékletre hűtjük, és eseppenként 35 ml nátrium-szulfát telített oldatot adunk hozzá, A szilárd anyagot kiszűrjük és tetrahidrofuránnal, valamint etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metiién-klorídban oldjuk. A csapadékot kiszűrve. 1,26 g terméket nyerünk barna kristályok alakjában. A szürletet bepároljuk, a maradékot szilikagéíen kromatografáljuk, eluáláshoz 5 %, 7 %, 10 % 2 normál metanolos ammónia oldatot tartalmazó metilén-klorídot használva. Az eluátumot bepárolva, megkapjuk a kívánt terméket. TS (m/e): 179 (M+1), 177 (M-1). Elemanaíízis a CipHnFNs képletre számított: C: 87,40, H: 6,22, N: 15,72 %; talált: C: 87,08, H: 6,11, N: 15,46 %.
3«(2-Nitro-vjnih-8-metánszu
9,0 ml tetrahidrofuránban 892,1 mg (7,66 mmól) l-dimetíl-amino-2-nitro-etílént addig kevertetünk, amíg fel nem oldódik. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 g (7.68 mmól) 6-metánszülfoníl-1 Kendőit és szobahőmérsékieten kevertetjük 24 órán át, majd jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháíjuk. Az etíl-acetátos extraktumot sóoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával mossuk, szűrjük, mossuk és a csapadékot szárítjuk, megkapva a óim szerinti vegyületet sárga por alakjában. Op,: > 25Ö°C. TS (ACPI) m/e: 267,0 (M+1). Elemanalízis a CiiHwNzCUS képletre számított: C: 49,62, H: 3,79, N; 10,52 %: talált: C: 49,68, H: 3,97, N: 10,25 %.
I. példa
2- N ftrcKvintl Π6ISZUI gyű letet sarga por ak analízis a C16H12N2O4S
9,0 ml tetrahidrofuránban 876,9 mg (5,83 mmőí) 1-dímetil-amíno-2-nitro~etllént addig kevertetünk, amíg fel nem oldódik. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 g (8,83 mmói) 8~ -benzolszulfoníl~1 H~indoít, és 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük, és a reakciókeverék kémhatását pH ~ 8 értékre állítjuk be. Kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, vizzei mossuk és szárítjuk, megkapva a cím szerinti veOp,: 11G°C (bomlik), TS (ACPI) m/e: 329,0 (M+1). Elemeire számított: C: 58,53, H? 3,68, N: 8,53 %: talált: C:
1,54, H: 3,83, N: 7,85 %.
ml metanolban 0,38 ml (3,0 mmói) 2~piridin-2-il-etíl~amínt (Aldrich), 0,58 ml (3,88 mmói) 3-fenoxi-benzaldehídet (Aldrich) és 0,5 g 3 a molekulaszitát visszafolyató hűtő alatt forralunk 4 órán át A molekulaszílát szűréssel eltávolítjuk, a szünethez lassan hozzáadunk 0,35 g (9,0 mmói) nátrium-bór-hidhdet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd bepároíjuk, és a maradékot 1 normál nátríum-hidroxid-oldat és metlíén-kíorid keverékében oldjuk. A keveréket metilén-kloriddal extráháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szá. A terméket oxál savval sóvá rítjuk és bepároljuk, halványsárga olajos terméket alakítjuk és elll-acetátban átkristályosítjuk szilárd anyag alakjában. Op.: 183~185*C, TS: 305,2 a cím szerinti vegyületet fehér
903. példa
245
100 mi toluolban 8,25 g (95 mmól) 2-amino-piridint, 13,8 g (90 mmól) 2-(3-bróm~ -fenil)-(1 ,3]díoxoiánt, 12,2 g (128 mmől) nátrium-terc-butoxldot, 210 mg (0,62 mmől) 2,2,-bisz(bifeníltöszfíno)~1í14dínaftiíf (SÍNAP) és 830 mg (0,21 mmól) PdsCdbub-i viszszafolyató hűtő alatt forralunk 48 órán át. A szobahőmérsékletre hűtött reakcíókeveréket etil-éterrel hígítjuk és szűrjük, a szűrletet bepárolva, a maradékot „ílasíf-kromatográfiávaí tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8,5:1,5.. majd hexán/etíl-aoetát 7:3 arányú eiegyét használva. A dm szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk meg.
150 mi tetrahldrofuránban feloldunk 10,32 g (42,6 mmól) (3-[1,3jdioxolán~2-il-fenil)~piridÍn-2-il~amínf:, és az oldathoz hozzáadunk 37,5 ml tömény sósavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd bepároljuk, vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, megkapva a nyers terméket, amit „fiashkromatográfiával tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát 7:3 arányú eiegyét használva.
A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag alakjában kapjuk meg.
-benzl Lamín (XCV) ml metanolban 0,22 g (1,1 mmől) 6-klőr-tripramint, 0,22 g (1,1 mmól) 3-(piridin-2-il-amino}~benzaldehldet és 0,5 g 3 A molekulaszitát visszafolyató hűtő alatt forralunk 4 órán át. A molekuiaszítát szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez lassan hozzáadunk 0,16 g (3,3 mmól) nátrium-bór-hidridet és szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakciőkeveréket bepároljuk, a maradékot 1 normál nátrium-hidroxid és metilén-klorid keverékében oldjuk. Metilén-kioriddal extrahálunk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket
246 „flash>,~kromatográfiávaí tisztítjuk, az elúclóhoz 2 % tömény ammóniumoídatet tartalmazó etil-acetát/metanol 9:1 arányú eiegyét használva. A kívánt terméket színtelen olaj alakjában kapjuk meg A termékből díhldrokloridsót állítunk elő, amit etll-acetátban kristályosítunk. Op.: 164-166*0. TS: 377,1.
A 48. táblázat (XCVI) általános képletű vegyületelt a 873. példában leírtak szerint állítjuk elő.
áSJLáMtoal
példa száma Rí Rd analitikai adatok
908. pjdd~2~ll fenil 3, LC módszer: Rf 2,83 perc, 254/220 nm-en, m/e: 305,0 (M+1).
907. ti ΘΠ ~2~i! fenil 3. LC módszer: Rf 4,00 perc, 254/220 nm-en, m/e: 309,9,
A 49. táblázat (XC rint állítjuk elő. I) általános kép 49. T á etű vegyületelt a 873, példában leírtak sze- b lázat
példa száma Z’ Rd analitikai adatok
908. 3-Br propll 3. LC módszer; R-; 4,48 perc, 254/220 nm-en, m/e: 349,9 (M+1).
908a 3 COOCHi fenil TS: 362 (M+1). ÍR: 1718,51, 1584,25, 1489,84, 1445,78, 1285,87,1253,07, 1199,51 cm'.
Az 50. táblázat (XCVHI) általános képletű vegyületelt a 665. példában leírtakhoz lő módon állítjuk elő.
56. T á b I á z a t
példa száma Z’ FC analitikai adatok I
909. H izopropíl 3, LC módszer: R{; 5,43 perc, 254/220 nm-en, m/e: 385,0 (M+1).
910. metox* metil 2. LC módszer; Rf 4,88 perc, 254/220 nm-en,
3«PropexiM
175 mi 2-butanonban 11,052 g (92,6 mmói) 3-hidrcxi-benzonitnlt, 24,4 g (198 mmói) n-propil-bromidot és 38,65 g (280 mmói) kálium-karbonátot visszafolyató hűtő alatt forralunk 18 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldatot leöntjük. A leöntött oldatot forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot 150 ml dletil-éter és 150 ml víz között megoszlatjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 2x100 mi dieííl-éferreí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, 1 normái nátrium-hidroxid-oldattal, majd Ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepáriási maradékot desztillálva, megkapjuk a dm szerinti vegyüietet.
91S, példa löö ml 1 mól/l koncentrációjú létra hl ítium-aiumínium-hidrid és 50 m tetrahidrofurán elegyéhez TÖCC hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk tömény kénsavat. A reakciőkeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és kevertetjük. 1 óra múlva a szilárd anyagot kovafcldőn történő szűréssel nitrogéngáz alatt eltávolítjuk, és a tiszta szűríethez cseppenként hozzáadunk 0°C hőmársékieten 50 ml
-hidroxid-oldatot adunk oseppenként a reakciókeverékhez. A kapói a kiszűrt anyagot 2x100 mi tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített szerves nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk. A maradékot 250 ml vízmentes diefí -éterben oldjuk és 20 mi 4 mól/l koncentrációjú díoxános sósavoldattal A kapott szilárd anyagól díetíl-éterrel mosva, megkapjuk a cím szerinti
szilárd anyag al
916« Példa ml diklör-metánban lévő 3-propoxi~benzll-amlnt oseppenként hozzáadjuk 4,90 g (21,0 mmól) 3-bróm-fenil-aoetíl~klohd és 3,60 g (35,9 mmól) trietíl-amin 250 ml diklór-metánban készült, 0*C hőmérsékletű keverékéhez. A reakoiőkeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 13 órán ét kevertetjük, majd 100 ml telített sóoldathoz öntjük, A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml díkíór-metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk, A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 40 % etlí-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az eiuátumot bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
917« példa ml 1-metil~2~plrrolídínonban (NMP) 0,365 g (1,008 mmél) bróm-amidet, 0,175 g (1,25 mmél) 4~ííuor~fenil~hórsavat. 0,360 g (2,37 mmól) eézium-fluondot és 0,062 g
249 (0,088 mmól) díklór-bisz(trífeníl~foszfin}~palládium(ll)~ot 104°C hőmérsékleten melegítünk 13,3 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtünk és 40 ml díkíór-metánnal és 40 ml vízzel meghígítunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x20 ml díkíór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumof 4x10 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéien kromatografáljuk 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, megkapva a cím szerinti vegyületet i-benzíl-amm (C) ml tetrahidrofuránban lévő 2-(4,-fluor-bífenil~3~ií)~N-i3-propoxi~benzíl
-acetamidhoz 0X hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2 mól/S koncentrációjú BH3-SME2 tetrahidrofurános oldatot. A reakciokeverék hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, a reakcíökeveréket 5 órán át kevertetjük, majd 1 ml etanolt adunk óvatosan hozzá és bepároljuk. A maradékot 2 ml etanolban oldjuk, visszafoiyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk és bepároljuk. A cserbarna színű szilárd anyagot 10 ml díkíór-metán/metanol 1:1 arányú elegyében oldjuk, 800 mg pollvinil-píridin-hídrokloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 4 órán át rázatjuk, a polimert szűréssel eltávolítjuk és a bepárlási maradékot dietil-éterrei mosva, megkapjuk a cím szerinti vegyűletet hidrokloridsó alakiéban, TS (ES+) m/e: 354 (M+1).
919. példa ml metanolban 1,23 g (4,8 mmól) S-benzil-oxi-friptamint, 1,09 g (5,53 mmől, 97 %) 3-fenoxi“benzaldehidet és 1,0 g 4 & molekulaszitát 4 órán át kevertetünk, majd a moiekuiaszítát szűréssel eltávolítjuk és néhányszor metanollal mossuk. A metanoios oldathoz adagonként hozzáadunk 174 mg (4,80 mmől) nátrlum-bér-hídridet, a kapott órán át, majd a metanolt csökkentett és vízzel hígítjuk, dlklór-metánnal szulfát felett szárítjuk és csőknyomáson eltávolítjuk, a maradékot diklór extrahafonk. Az egyesített szerves ex kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen díkíőr-metán/metano eluenssei kromatografáíva, megkapjuk a szabad bázist, A szabad bázisból oxálsavval sót képzőnk. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,95-3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (széles, IH), 5,05 (s, 2H), 5,85-7,46 (m, 18H), 10,67 (széles, 1H). TS (elektrospray) m/e: 440,2 (M+1).
(Cili mi tetrahldrofuránban feloldunk 1,61 g (3,59 mmól) N~(2~(5~benzil-oxi-1H~ ~indoi-3~íl}-etll)-3-fenoxí-benzll~amint és 143,6 mg nátrlum-hldroxldot. A reakoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán át, 20 mi tetrahldrofuránban 1,57 g (7,18 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, 3x15 ml dlklór-metánnal extraháljuk, A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, barna olajos terméket nyerve. Ezt a nyers terméket közvetlenül használjuk fel tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez.
13,4 ml (13,4 mmól) 1,0 mól/i koncentrációjú lítium-alumínium-hídrid tetrahidrofurános oldat és 1,83 g (3,34 mmól) (3-fenoxí-benz!l)-(2-(5-benzíl-oxí-1H-índol-3-il)-etil)“karbamínsav~terc-butil-észíer keverékéhez lassan hozzáadunk 15 ml vízmentes teírahídrofuránt. Az adagolás befejezíekor a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4,5 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Óvatosan 1,5 ml vizet, majd 10 %-os nátrium-hidroxi-doldatot adunk a reakcíokeverékhez, a szuszpenziőt leszűrjük és a kiszűrt anyagot dietil-éterrel ismételten mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A nyers terméket szliíkagélen diklór-metán/metanol elegyével eluálva tisztítjuk, megkapva a cim szerinti vegyületet szabad bázis alakjában, Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 2,35 (s, 3H), 2,69-2,74 (m, 2H). 2,91-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 8,90-7,53 (m, 18H), 7,80 is, IH). Ezt a terméket oxáisavvai reagaitatva, előállítjuk az oxaiátsót.
ml metanolban 0.285 g (1,450 mmóí) 8,7-diOuor-thptamiht, 0,303 g {1,52 mmóí, 1,05 egyenértéktömeg) 3~píridin-4-ií-oxi-benzaldehidet és C 30 g 4 a molekula szítát 4 órán át kevertetünk, majd a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk és a kiszűrt anyagot néhányszor metanollal mossuk. A metanolos oldathoz adagonként 55,0 mg (1,45 mmől) nátrium-bór-hidridet adunk, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, A metanolt csökkentett nyomáson éltével ltjuk, a maradékot díklór-metán/víz keverékében hígítjuk, diklór-metánnal extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot „fíasírikromatográfiával sziükagélen tisztítjuk (diklór-metán/metanol), megkapva a szabad bázist, amit hidroklohdsóvá alakítunk. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,13 (s, 4H). 4,20 ís, 2H), 8,85-7,55 (m, 10H), 8,47-8,50 (m, IH), 9,58 les IH),

Claims (31)

1. (I) általános képletü vegyüietek, ahol
Rí jelentése adott esetben szobsztltuált fenilcsoport, adott esetben szubsztituáH naftiícsoport, adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monocíklusos, aromás, egy heteroatomot - mely tehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyürüvei kondenzált;
Rs jelentésé hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkiiosoport;
Rs jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, alki-, 2-4 szénatomos alkil-, vagy fluorozott, 2-4 szénatomos alkiiosoport, adott esetben szubsztituáH fenilcsoport, adott esetben szubsztituáH íeniíszultörtii-csoporí, adott esetben szubsztituáH benzllcsopcrt és adott esetben szubsztituáH 5-6 tagú monooiklusos aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy R4 jelentése adott esetben szubsztituáH feniíszulfonil-csoporttói eltérő, amennyiben X jelentése -SQs-, -CH2: CH(P)-, -CH(OH)- vagy -C(O)- csoport; ahol az „adott esetben helyettesített fenilcsoport” kifejezés az (a) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Ra jelentése az alábbiakból kiválasztott 1-3 csoport: hidrogénatom, halogénatom, hldroxiicsoport, 1-4 szénatomos alki!-, 1-4 szénatomos alkoxk, benzlí-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxí-karboník amido-, N-(1-4 szénatomos alkflj-amido-, szulfonil-amido-, ciano-, trifiuor-metll-,
253 thfluor-metoxí-, nítrocsoport és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, thííuor-metií-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített az „adott esetben helyettesített naftilcsoporf kifejezés a (b) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Rc jelentése egymástól függetlenül az alábbiakból választott 1 vagy 2 csoport; hidrogén-, haiogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, clano-, trifluor-metil- és nltroosoport;
az „adott esetben helyettesített, 5-8 tagú, monociklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzoígyűrüvel kondenzált” kifejezés a (c) vagy (d) általános képletű csoportokra vonatkozik, ahol Qi jelentése oxigén-, kénatom vagy -NRS általános képletű csoport, melyen belül Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport; Q? jelentése -M~ képletű csoport; Rd, R® és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy trifluor-metíl-csoport, vagy Rd és R® (vagy az Re csoportok egyike) az atomokkal együtt, mélyekhez kapcsolódnak, égy benzolgyürüt képeznek, mely adott esetben 1-4 szubsztituenssel lehet helyettesített, ahol a szubsztít.uens(eke)t az alábbiak közül választjuk ki; hidrogén-, halogénatom, hídroxílcsoporf, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxl-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metíl-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxí-karbonil-, amído-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amído-, amsno-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, acíi-amíno-csoport - ahol az acilcsoport 1-4 szénatomos alkílkarbonil-csoport vagy feníl-karbonll-csoport ciano-, nitro-, szulfonil-amidocsoport, adott esetben 1-4 alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trlfluor-metll-csoporttaí vagy
2S4 halogénatommal helyettesített fenilcsoport; íenoxi-, benzil-oxi-, -NHS(O)2Rn általános képletű csoport, melyen belül Rh jelentése í-4 szénatomos alkil- vagy feníiosopcrt; vagy S(Ö)PR; általános képletű csoport, melyen belül p jelentése 0, 1 vagy 2 és R< jelentése 1-4 szénatomos alkllesoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trífluor-metil-csoporttaí vagy haiogénatcmmal helyettesített fenilcsoport;
az .adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monociklusos, aromás, egy vagy két heteroatomot - melyek nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok lehetnek - tartalmazó heterociklusos csoport” kifejezés alatt a (g) vagy (h) általános képletű csoportokat értjük, ahol Qs jelentése -0-, -S- és NRS- általános képletű csoport, ahol Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcscpcrt; és Q4 és Qs jelentése -CRm áitalános képlefö csoport, ahol mindegyik egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcscpcrt, halogénatom vagy trifiuormetii-csopcrt vagy Q4 és Qs valamelyikének jelentése -N~: és ahol egy vagy két Qs jelentése -N~, míg a többi jelentése -CRn általános képletű csoport; ahol mindegyik Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkllesoport, 1-4 szénatomos aíkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitrovagy trifluormetil-esoport;
az adott esetben helyetesített fenílszulfonií-csoport” kifejezés alatt egy (e) általános képletű csoportot értünk, ahol Rj jelentése 1-3 csoport, amely csoportok egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkllesoport, 1-4 szénatomos aíkoxicsoport, halogénatom, ciano-, frifluormefil-, nitro- vagy fenilcsoport lehetnek;
az adott esetbenszubsztituált benzilcsoporf kifejezés alatt egy (f) általános képletű csoportot értünk, ahol Rr jelentése 1-3 csoport, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos aikoxicsoport, oiano-, nítro- vagy trlfluormetíl-csoport vagy haíogénatom lehetnek;
valamint ezen vegyületek gyógyászatíiag elfogadható sói, ahol a vegyületek 3-etoxi~ benzil-[2~(4~etoxifenii)-etí!]~amintőS, S-efoxibenzíl-p-iS-etoxífeniíj-etilj-amintól, 3-etoxibenzii-[2-(2~etoxifenil)-etíl]-amintóí és N-[2-(3(4-dimetoxifeníl)-etíí]-3-fenoxíbenzHamíntö!
Áz 1. igénypont szerinti vegyületek. ahol X jelentése oxigénatom vagy
NH~ képietű
3, A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom.
4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Rr jelentése hídro
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése 2-4 szénatomos, finorozott alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenHcsoport.
6. Áz 5, igénypont szerinti vegyületek, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesitett fenHcsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monociklüsos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénafom - tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyürüvel kondenzált.
7. A 8.
szerinti vegyületek, ahol Rí jelentése adott
8, A 8. Igénypont szerinti Vegyöletek, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített feniiosoport vagy adott esetben helyettesített, 5~8 tagú, monociklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyben az 5-8 tagú, monociklusos, aromás, heterociklusos csoport R1 jelentése indol-3-il-csoport.
10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyben jelentése adott esetben szubsztituált feniiosoport,
11. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol FT jelentése 2-4 szénatomos, fluorozott alkHesoport.
12. Az 1. igénypont szerinti N-(2-(6-fluor~1H-lndoí-3-ií)-etil)~3~{2,2,3,3-tetrafiuoFpropoxí)-bénzil-amin.
13. Az 1. igénypont szerinti N-(2-(6~fíuor~1 H~índal~3-H)etíi}-3~(2,2.,3,3-tetrafkjorpropox!)-benzil-amín-hídrokloríd.
257
14. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hígitőanyagot tartalmaz.
15. Az 1 ~13. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet terápiában történő alkalmazásra.
16. Az 1-13. Igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása kognitív rendellenességek, skizofrénia, szorongás és Alzheimer kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
17. Az 1-13. Igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása kognitív rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
16. Az 1-13. Igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása memóriazavarok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
13. Az 1-13. Igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása pszichózis kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
20. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyöíet alkalmazása skizofrénia kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
21. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása szorongás kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
258
22. (H) általános képletű - ahol
Y jelentése oxigénatom, NH képletű vagy NRs általános képietö csoport, melyen belül Rs jelentése 1-4 szénatomos aikil- vagy adott esetben helyettesített fenlícsoport; Rs és Re jelentése hidrogénatom vagy az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt képeznek; azzal a feltétellel, hogy amikor Y jelentése NRg általános képletü csoport Rs és Re jelentése hidrogénatom;
R? jelentése adott esetben helyettesített feni!-, adott esetben helyettesített naíWesoport vagy adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monociklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzoigyűrüvel kondenzált;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport: ahol az „adott esetben helyettesített feni lesöpört kifejezés az (a) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Ra jelentése az alábbiakból kiválasztott 1 -3 csoport: hidrogénatom, halogénatom, hidroxiiesopert, 1 -4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, benzll-oxl-, karboxik 1-4 szénatomos alkoxi-karhonlk amído-, N-(1-4 szénatomos aikil)-amido-, szuSfonií-amido-, cíano-, trifluor-metik triíluor-roetoxk nítrocsoport és adott esteben 1-4 szénatomos alkíl-, 1-4 szénatomos aikoxi-, cíano-, thfluor-metílcsoporttal vagy haiogénatommai helyettesített fenlícsoport;
az „adott esetben helyettesített naftilcsoport kifejezés a (b) általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Rc jelentése egymástól függetlenül az alábbiakból választott 1 vagy 2 csoport: hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, ciano-, thfluor-metíl- és nítrocsoport:
259 az „adott esetben helyettesített, 5-6 tagú, monocikiusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzolgyurűvel kondenzált kifejezés a (c) vagy (dj általános képletű csoportokra vonatkozik, ahol Q- jelentése oxigén-, kénatom vagy -MRg általános képletű csoport, melyen beiül Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Qs jelentése -N- képletű csoport; FU R* és R; jelentése egymástől függetlenül hidrogén-, haiogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy trifluor-roetil-csoport, vagy Re és Re (vagy az Re csoportok egyike) az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, egy benzolgyűrűt képeznek, mely adott esetben 1-4 szubsztítuenssel lehet helyettesített, ahol a szobszt.ituens(eke)t az alabbsak közül választjuk ki: hidrogén-, halogénatom, hidföxilcsoport, 1-4 szénatomos alkii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2trifluor-etoxi-, trlfluor-metli-, karboxil-, 1-4 szénatomos aíkoxi-karhoníl-, arnido-, N-(1-4 szénatomos alkílj-amido-, amino-, 1-4 szénatomos altol-aroíno-, acil-amlno-csoport ahol az acilcsoport 1-4 szénatomos aíkií-karhonll-csoport vagy feníl-karbonü-csoport -; ciano-, nitro-, szulfonil-amidocsoport, adott esetben 1-4 aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, frífiuor-metil-csoporttai vagy haiogénafommai helyettesített feniicsoport; fenoxl-, benzil-oxi~, ~NHS(O)2Rh általános képletű csoport, melyen belül Rh jelentése 1-4 szénatomos aikil- vagy feniicsoport; vagy S(O)pRi általános képletű csoport, melyen belül p jelentése 0,1 vagy 2 és R· jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 14 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, frlfloor-metíl-csoporttal vagy halógénatommal helyettesített feniicsoport;
vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sói.
23. A 22.. igénypont szerinti vegyület, ahol a (HA) általános es vagy 6~os
24. A 22, vagy 23. igénypont szennti vegyület ahol Y jelentése oxigénatom
25. A 22. vagy 23.. Igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése NH képietű csoport,
26. A 22, vagy 23. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése általános letű csoport.
27. A 22-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rs és Rs az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, egy fenilgyürüt képeznek.
28. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol Rs és Re jelentése hidrogénatom.
29. A 22-28. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R? jelentése adott esetben helyettesített fendcsoport vagy adott esetben helyettesített, 5-8 tagú, monociklusos, aromás, egy heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatem - tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben benzolgyürüvel kondenzált.
261
30. A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol az adott esetben benzoigyörüveí kondenzált, 5-6 tagú, monociklusos aromás, heterociklusos csoport adott esetben helyettesített indol-S-il-osopert.
31. Gyógyszerkészítmény, amely egy a 22-30. Igénypontok bármelyike szerinti vegyűietet és egy* ^fogadható híg Kőanyagot tartalmaz.
32. A 22-30. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet terápiás alkalmazásra,
33. A 22-30. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása kognitív rendellenességek, skizofrénia, szorongás és Alzheimer kór kezelésére szolgáié
HU0303651A 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230322B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27992801P 2001-03-29 2001-03-29
US60/279,928 2001-03-29
US32944901P 2001-10-15 2001-10-15
US60/329,449 2001-10-15
PCT/US2002/005115 WO2002078693A2 (en) 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303651A2 HUP0303651A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303651A3 HUP0303651A3 (en) 2004-08-30
HU230322B1 true HU230322B1 (hu) 2016-01-28

Family

ID=26959969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303651A HU230322B1 (hu) 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7157488B2 (hu)
EP (1) EP1379239B1 (hu)
JP (1) JP2004532209A (hu)
KR (1) KR100894189B1 (hu)
CN (1) CN1610547A (hu)
AT (1) ATE372768T1 (hu)
AU (1) AU2002303094B2 (hu)
BR (1) BR0208179A (hu)
CA (1) CA2442114C (hu)
CY (1) CY1110362T1 (hu)
CZ (1) CZ305838B6 (hu)
DE (1) DE60222396T2 (hu)
DK (2) DK1379239T3 (hu)
DZ (1) DZ3493A1 (hu)
EA (1) EA007493B1 (hu)
ES (2) ES2292758T3 (hu)
HK (1) HK1061649A1 (hu)
HR (1) HRP20030771B1 (hu)
HU (1) HU230322B1 (hu)
IL (3) IL157651A0 (hu)
MX (1) MXPA03008726A (hu)
NO (1) NO326160B1 (hu)
NZ (1) NZ527815A (hu)
PL (1) PL220721B1 (hu)
PT (2) PT1379239E (hu)
SI (1) SI1859798T1 (hu)
SK (1) SK287463B6 (hu)
WO (1) WO2002078693A2 (hu)
ZA (1) ZA200306795B (hu)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004532209A (ja) * 2001-03-29 2004-10-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン
WO2003011284A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Pharmacia & Upjohn Company 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
DE60317333T2 (de) 2002-06-21 2008-08-28 Suven Life Sciences Ltd. Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor
AU2003248614B2 (en) * 2002-07-17 2007-08-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE60321207D1 (en) 2002-09-19 2008-07-03 Lilly Co Eli Diaryläther als opioid-rezeptor antagonisten
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
EP1606275B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CN1756746A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 伊莱利利公司 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物
DE10320782A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
ATE313532T1 (de) 2003-07-22 2006-01-15 Arena Pharm Inc Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
EP1699783B1 (en) 2003-12-22 2012-07-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
DE602005022572D1 (de) 2004-03-12 2010-09-09 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
ES2379362T3 (es) 2004-03-15 2012-04-25 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor opioide
CA2558030A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
EP2522659A3 (en) * 2004-06-24 2013-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
DK1809622T3 (da) * 2004-09-22 2010-11-08 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorer af interaktionen mellem MDM2 og P53
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
DE102004062542A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
CN101351707B (zh) * 2005-12-28 2014-03-26 积水医疗株式会社 凝集测量用试剂以及凝集测量方法
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
UY30079A1 (es) * 2006-01-06 2007-08-31 Astrazeneca Ab Compuestos
WO2007107543A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
DE602007007065D1 (de) 2006-03-22 2010-07-22 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
EP2133338A1 (en) 2006-05-09 2009-12-16 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
JO2704B1 (en) * 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
AU2008310883A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Hamann, Mark T Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
EP2231160B1 (en) 2007-12-04 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
AU2009214724A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Organix Inc. Indole compounds and methods of use thereof
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
JP5612611B2 (ja) 2009-02-04 2014-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 抗癌剤としてのインドール誘導体
JP5083256B2 (ja) * 2009-03-20 2012-11-28 株式会社デンソー 半導体装置およびその製造方法
PT3330255T (pt) 2009-03-20 2021-01-13 Vertex Pharma Processo para a fabricação de modeladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
CA2770724A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Galenea Corporation 5-ht inhibiting indole compounds
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
FR2961095B1 (fr) * 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine
FR2961097B1 (fr) * 2010-06-09 2012-07-13 Oreal Procede cosmetique de traitement des odeurs corporelles humaines utilisant un compose 6-alkoxy tryptamine
US8293218B2 (en) * 2010-07-29 2012-10-23 Conopco, Inc. Skin care compositions comprising substituted monoamines
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2014165701A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
US20130224293A1 (en) 2012-02-27 2013-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP2828238B1 (en) * 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
CN102746211B (zh) * 2012-06-27 2015-05-27 上海泰坦化学有限公司 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法
JO3459B1 (ar) * 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
JO3639B1 (ar) * 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
ES2570452B1 (es) * 2014-10-15 2017-04-19 Fundación Para La Investigación Biomédida Del Hospital Universitario De La Princesa Compuestos derivados de acrilato de 3-Alquilamino-1H-Indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
CN105175307A (zh) * 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
CN104529865B (zh) * 2014-12-12 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
US20160168089A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of idalopirdine
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
WO2017067670A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tryptamines and derivatives thereof
WO2017174691A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 H. Lundbeck A/S A process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine
LT3448430T (lt) 2016-04-26 2023-07-25 H. Lundbeck A/S Acetilcholinesterazės inhibitoriaus ir idalopirdino panaudojimas, skirtas parkinsono liga sergančių pacientų kritimų skaičiaus sumažinimui
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
WO2018013686A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idalopirdine
EP3333154A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist
CN106632303A (zh) * 2017-01-09 2017-05-10 湖南华腾制药有限公司 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
KR102676011B1 (ko) 2017-05-24 2024-06-17 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 Apoe4 대립형질을 보유하는 환자 하위집단에서 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-ht6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합
EP3706727B1 (en) * 2017-11-06 2024-07-31 Acelot, Inc. Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to a 42 oligomer formation
EP3936192A4 (en) 2019-03-06 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
EP4153564A4 (en) 2020-05-19 2024-06-19 Cybin IRL Limited DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
WO2022047583A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Magicmed Industries Inc. Nitrated psilocybin derivatives and use thereof for modulating 5-ht2a receptor and for treating a psychiatric disorder
KR20230157342A (ko) * 2021-02-12 2023-11-16 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. 다중 치환기 실로시빈 유도체 및 사용 방법
EP4301730A1 (en) * 2021-03-02 2024-01-10 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto
MX2023014630A (es) 2021-06-08 2024-01-30 Atai Therapeutics Inc Activadores de dimetoxifenilalquilamina de receptores de serotonina.
EP4352043A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 ATAI Therapeutics, Inc. Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
WO2023044577A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Psygen Inc. Recovery method for tryptamines
WO2023129909A1 (en) 2021-12-27 2023-07-06 ATAI Life Sciences AG Aminotetraline activators of serotonin receptors
CA3238440A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs
WO2023173196A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Enveric Biosciences Canada Inc. C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597149A (en) * 1969-04-29 1971-08-03 Showa Denko Kk Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material
FR2181559A1 (en) 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
JPS5764632A (en) 1980-10-09 1982-04-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide
US5202336A (en) * 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
ATE167471T1 (de) 1993-09-01 1998-07-15 Allelix Biopharma Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität
US5504101A (en) 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
PT1032559E (pt) 1997-09-29 2007-02-28 Aventis Pharma Inc Derivados de aminoalquilfenol para tratamento de depressão e disfunção da memória
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000034242A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Virginia Commonwealth University Selective 5-ht6 receptor ligands
JP2002534526A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体モジュレーターとしての官能基化複素環
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6187895B1 (en) * 1999-08-09 2001-02-13 General Electric Company Method for preparing polymers by solid state polymerization
JP2004532209A (ja) * 2001-03-29 2004-10-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン

Also Published As

Publication number Publication date
EA200301073A1 (ru) 2004-02-26
MXPA03008726A (es) 2003-12-12
US20040132800A1 (en) 2004-07-08
EP1379239A2 (en) 2004-01-14
ES2292758T3 (es) 2008-03-16
US7157488B2 (en) 2007-01-02
HUP0303651A2 (hu) 2004-03-01
SK12052003A3 (sk) 2004-09-08
IL157651A (en) 2010-02-17
DE60222396T2 (de) 2008-05-15
DK1379239T3 (da) 2008-01-07
CY1110362T1 (el) 2015-04-29
NO20034289L (no) 2003-11-28
CA2442114A1 (en) 2002-10-10
JP2004532209A (ja) 2004-10-21
NO326160B1 (no) 2008-10-13
KR100894189B1 (ko) 2009-04-22
DE60222396D1 (de) 2007-10-25
EP1379239B1 (en) 2007-09-12
NO20034289D0 (no) 2003-09-25
ES2566056T3 (es) 2016-04-08
CN1610547A (zh) 2005-04-27
WO2002078693A3 (en) 2002-12-05
IL157651A0 (en) 2004-03-28
US20060009511A9 (en) 2006-01-12
IL185871A0 (en) 2008-01-06
AU2002303094B2 (en) 2006-11-23
CZ305838B6 (cs) 2016-04-06
ZA200306795B (en) 2005-02-23
NZ527815A (en) 2005-05-27
DZ3493A1 (fr) 2002-10-10
US20070099909A1 (en) 2007-05-03
CZ20032614A3 (en) 2004-03-17
HK1061649A1 (en) 2004-09-30
US8044090B2 (en) 2011-10-25
ATE372768T1 (de) 2007-09-15
HUP0303651A3 (en) 2004-08-30
CA2442114C (en) 2011-06-21
PL364458A1 (en) 2004-12-13
DK1859798T3 (en) 2016-03-21
US20090306110A1 (en) 2009-12-10
PT1379239E (pt) 2007-12-06
PT1859798E (pt) 2016-03-31
PL220721B1 (pl) 2015-12-31
EA007493B1 (ru) 2006-10-27
SI1859798T1 (sl) 2016-07-29
WO2002078693A2 (en) 2002-10-10
KR20030090694A (ko) 2003-11-28
BR0208179A (pt) 2004-03-02
HRP20030771A2 (en) 2005-08-31
SK287463B6 (sk) 2010-10-07
HRP20030771B1 (en) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230322B1 (hu) N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7834049B2 (en) Integrin expression inhibitor
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
AU2002303094A1 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
TW201036958A (en) Pyridazinone compounds
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
EP1802572A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
TW492958B (en) Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof
EP1859798B1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
KR100767002B1 (ko) 인테그린 발현 저해제
TW201245185A (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor