NO326160B1 - N-(2-aryletyl)benzylaminer som antagonister av 5-HT6-reseptoren - Google Patents
N-(2-aryletyl)benzylaminer som antagonister av 5-HT6-reseptoren Download PDFInfo
- Publication number
- NO326160B1 NO326160B1 NO20034289A NO20034289A NO326160B1 NO 326160 B1 NO326160 B1 NO 326160B1 NO 20034289 A NO20034289 A NO 20034289A NO 20034289 A NO20034289 A NO 20034289A NO 326160 B1 NO326160 B1 NO 326160B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- mmol
- give
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 446
- -1 benzyloxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- FXKKZTJMNCLQTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-n-[(3-ethoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CCNCC1=CC=CC(OCC)=C1 FXKKZTJMNCLQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UECAIAQNLULQQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-n-[(3-ethoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC(CNCCC=2C(=CC=CC=2)OCC)=C1 UECAIAQNLULQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPTYPHKZQPMVEL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[(3-phenoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SPTYPHKZQPMVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMYOPPXGYUSIKN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxyphenyl)-n-[(3-ethoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC(CCNCC=2C=C(OCC)C=CC=2)=C1 AMYOPPXGYUSIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=C1 YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 381
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 238000000034 method Methods 0.000 description 197
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 150
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 138
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 120
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 115
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 112
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 112
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 102
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 99
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 95
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 89
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 76
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 76
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 69
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 69
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000001038 ionspray mass spectrometry Methods 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 51
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 46
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 46
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 42
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 23
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 19
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 7
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3S2)C)C=C1N1CCNCC1 LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFFJBSXKNZDYOJ-UHFFFAOYSA-N 3-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 GFFJBSXKNZDYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFASSSGQIDKFOU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 LFASSSGQIDKFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPWCLDBDSYCYOE-UHFFFAOYSA-N [3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC(C2OCCO2)=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 MPWCLDBDSYCYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- SQNJTVRBGMQSBC-UHFFFAOYSA-N (5-bromoindol-1-yl)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound BrC1=CC=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1 SQNJTVRBGMQSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N (e)-n,n-dimethyl-2-nitroethenamine Chemical group CN(C)\C=C\[N+]([O-])=O JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- HHWLNWSVKHLZDB-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C([N+]([O-])=O)C=C1F HHWLNWSVKHLZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KCQNZMIXFGHJLL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-chlorophenyl)-2-chloroethanone Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)CCl KCQNZMIXFGHJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPAXDZCWGRCKCX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroethenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 IPAXDZCWGRCKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APZRMJJULAMQAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-5-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1F APZRMJJULAMQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIQNKQBMWNOQV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitro-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O QQIQNKQBMWNOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- BFAZZMBRSNHKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoro-3-methoxy-6-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=C(F)C=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=C1F BFAZZMBRSNHKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQFKXSBDZGBRJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylsulfanylphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 QQFKXSBDZGBRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDHVMPDAAXEEHN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(CCN)=CNC2=C1F HDHVMPDAAXEEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFUNIAJICOWYAK-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-difluoro-5-methoxy-1-methylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C)C=C(CCN)C2=C1F CFUNIAJICOWYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRXBGDKSGJXGAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=C(F)C=C2NC=C(CCN)C2=C1F ZRXBGDKSGJXGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDTHNWAIASWKPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4,7-difluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CCN)=CNC2=C1F YDTHNWAIASWKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGZZDHALNZOLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(CCN)=CNC2=C1 XBGZZDHALNZOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTNVDKAISCZLHR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CCN)=CNC2=C1 QTNVDKAISCZLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXSTUZGQOUDZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C=12C(CCN)=CNC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 PXSTUZGQOUDZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYBZUUQTBZGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 BAYBZUUQTBZGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMJWBINWUCHDRO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound BrC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 JMJWBINWUCHDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTPUEOJGKAFCF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCN CCTPUEOJGKAFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNWEGDYEWCXEC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCN BXNWEGDYEWCXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOGLSXHEMAVOPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=CC(F)=C3NC=2)=C1 WOGLSXHEMAVOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXPSOWPOHSZKEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(O)C=C21 QXPSOWPOHSZKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWHZNYPUDWFMNV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-nitro-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C21 WWHZNYPUDWFMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMYIBYJYWHZYKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-phenylmethoxy-1-tri(propan-2-yl)silylindol-3-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C(CCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DMYIBYJYWHZYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPUGPVYYTZOIOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CC#N GPUGPVYYTZOIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMDUIRZSXDJSEX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 OMDUIRZSXDJSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZQGYKPMCRTCS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(trifluoromethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 SSZQGYKPMCRTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVYWEZZHXINQHC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=C(N)C=C1F SVYWEZZHXINQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTKMCUXXAJZOHA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)C1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 FTKMCUXXAJZOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLRDKKGAUIXALP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-[4-(4-nitrophenyl)phenyl]aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C1 FLRDKKGAUIXALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQTHZBKUIVFAST-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC(F)(F)F)C=C1 XQTHZBKUIVFAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNUKVSIHDRZRA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC(C=O)=C1 VXNUKVSIHDRZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNEFAFFOYZAVCK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-6-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CNEFAFFOYZAVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHDJPLLXCUHWGK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoropropoxy)benzaldehyde Chemical compound FCCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 VHDJPLLXCUHWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFAWWVGJVOGUDA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5H-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound Nc1noc2c1c(=O)[nH]c1ccccc21 VFAWWVGJVOGUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBBOPKWXELESAN-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RBBOPKWXELESAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZFABGHLDGJASW-UHFFFAOYSA-N 3-bromodibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3OC2=C1 AZFABGHLDGJASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVFAHDAUVZRVCC-UHFFFAOYSA-N 3-nitrodibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C([N+](=O)[O-])C=C3OC2=C1 UVFAHDAUVZRVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWPKNXIZQJVEX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 BXWPKNXIZQJVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJBIMZVVUOJZSS-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 YJBIMZVVUOJZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=C1NC=C2 OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUDTQDOEZEEQL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=C1NC=C2C=O HVUDTQDOEZEEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYSDPNMNYBCOU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 STYSDPNMNYBCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl fluoride Chemical class FS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHQCIALFYKYZGS-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(N)C=C3OC2=C1 GHQCIALFYKYZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPNWSOFHXKQISU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 IPNWSOFHXKQISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIBVOKWWUPSHBU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br OIBVOKWWUPSHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSQACVVEOFYRSR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(CC[N+]([O-])=O)C2=C1 PSQACVVEOFYRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNAXXOOIDCPHIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-nitrotryptamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 WNAXXOOIDCPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TVNMKNVHVRTJRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(6-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 TVNMKNVHVRTJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QVCMFSJTNVQJFG-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 QVCMFSJTNVQJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-AOGCGKDYSA-N (4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-AOGCGKDYSA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LCJCPSYWQVRWOV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(C)CC1=CC=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=C1 LCJCPSYWQVRWOV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JKOVQYWMFZTKMX-ARJAWSKDSA-N (z)-n,n-dimethyl-2-nitroethenamine Chemical group CN(C)\C=C/[N+]([O-])=O JKOVQYWMFZTKMX-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- PCTZLSCYMRXUGW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluorobutane Chemical group [CH2]CC(F)(F)C(F)(F)F PCTZLSCYMRXUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoropropane Chemical compound FCCCBr VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPUJVOSEQMMQE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Br UWPUJVOSEQMMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFAQWWQJZQMBN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-phenoxybenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PVFAQWWQJZQMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXFXYQUXNXVAA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JUXFXYQUXNXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASOIJCGJUGIKG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=2C(C=O)=CC=CC=2N1C1=CC=CC=C1 BASOIJCGJUGIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)F NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanol Chemical compound OCC(F)F VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXXZBWLDIJLHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC=C1C=O HHXXZBWLDIJLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYRDXUWJDGTLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN(C)C)=C(CC)NC2=C1 ZEYRDXUWJDGTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYPDPJNPRIPPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WVYPDPJNPRIPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1OCCO1 ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSLDMLLLIVLDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,7-trifluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C(F)=C2C(CCN)=CNC2=C1F AZSLDMLLLIVLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMAPQAXSMLPLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=C(F)C=C2NC=C(CCN)C2=C1F XOMAPQAXSMLPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMNQMNDMEWCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1Cl BASMNQMNDMEWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBARRJMPVVQEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(CCN)=CN2 WMBARRJMPVVQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWAKNWMCINLDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC[NH3+])=CC=C1C1=CC=CC=C1 ITWAKNWMCINLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQWCGCDFNERKS-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7-trifluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1F CVQWCGCDFNERKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGWCIZEECVHRW-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-difluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 OAGWCIZEECVHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXINMJLIBGAFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5,7-difluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1F HIXINMJLIBGAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNVSDSQWGVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-butoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CCCCOC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 FZNVSDSQWGVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNPGCPKNYFXMA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 HWNPGCPKNYFXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVUAHKEWMZGKP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-n-[(3-phenoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 PPVUAHKEWMZGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYAPSMFCSAKSOR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(CCN)C2=C1 TYAPSMFCSAKSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFKYVGWMQFFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitro-1h-indol-3-yl)-n-[(3-phenoxyphenyl)methyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=C1CCNCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 KQFKYVGWMQFFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURXROHPCVOMGH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZURXROHPCVOMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQKPMLOXZYBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 IIQKPMLOXZYBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWVJCIEWSQGHH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IUWVJCIEWSQGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOUFPQHZNOHEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 YKOUFPQHZNOHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOVDUDFEFJDPP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 IDOVDUDFEFJDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJUOQHQMIOCIS-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-difluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1F NAJUOQHQMIOCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUZGQFXGRJRIP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)=C1 ONUZGQFXGRJRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUKVCAKCJAOMM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)=C1 ZZUKVCAKCJAOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRCPNVCYNCBOA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-n-methylethanamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCNC)=CNC2=C1 QRRCPNVCYNCBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZFTKREFKPKPD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 JBZFTKREFKPKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIGKPYYBMNRLO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-ethoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 CVIGKPYYBMNRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVBJQYTLHYYAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[(2-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1CCNCC(C=1F)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 KFVBJQYTLHYYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVDIBHWTMTHOS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 ODVDIBHWTMTHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZGQUZCKGYSHP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 VXZGQUZCKGYSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVXFHYJXGYXJP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 GEVXFHYJXGYXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCMPWKXYSQQDE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfonyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 DFCMPWKXYSQQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCPXAOXTQVFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C=1C=C2C(CCN)=CNC2=CC=1C1=CC=CC=C1 XZCPXAOXTQVFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRNGBURTLCWBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1Cl QKRNGBURTLCWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEPBCIFDBYASK-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound C=1NC=2C(F)=CC=CC=2C=1CCNCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 RYEPBCIFDBYASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAWNNQNLQPNIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1F QRAWNNQNLQPNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUJIGHUQQNOCAM-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2CCN ZUJIGHUQQNOCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUVFDFTUTYHCU-MDZDMXLPSA-N 2-[(e)-2-(furan-2-yl)ethenyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1\C=C\C1=CC=CO1 WBUVFDFTUTYHCU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- JYZIVNAOHVCJAF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorophenoxy)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1ON1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(Cl)=O)=C1 JYZIVNAOHVCJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZNMQKDNNKJNH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-amino-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(N)C=C21 ZTZNMQKDNNKJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDXYMWHNSPJCH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-butoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(OCCCC)C=C21 CMDXYMWHNSPJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNQRWHWCUVEOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 DWNQRWHWCUVEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCCMVBXKYUGGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(OC(C)C)C=C21 RFCCMVBXKYUGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJCUFKCOXUDOF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=C1C=CC=C2F MSJCUFKCOXUDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVVHZCFWADVSSY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-indol-3-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C21 SVVHZCFWADVSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXDIULBMDJGTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-hydroxy-1-tri(propan-2-yl)silylindol-3-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DOXDIULBMDJGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLZGDGMINMYKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-propoxy-1-tri(propan-2-yl)silylindol-3-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CN([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C2=CC=C(OCCC)C=C21 LRLZGDGMINMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYFLWIMBHQSRO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3-dioxolane Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 WIYFLWIMBHQSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCBORZPOSQFMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-fluorophenoxy)phenyl]-1,3-dioxolane Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2C=C(C=CC=2)C2OCCO2)=C1 JZCBORZPOSQFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMYMDZYRCECIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 VJMYMDZYRCECIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXAEXLEZZNUAR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylphenyl)sulfonylphenyl]-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 BFXAEXLEZZNUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOBKIWHGWINAK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QAOBKIWHGWINAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNYUGLCXBRDDO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2C(=O)C(N)=O)C2=C1 PDNYUGLCXBRDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNSQNLLZJYIMH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 CRNSQNLLZJYIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULHFLDUQALHKG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 HULHFLDUQALHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNKDXOBAYVEMI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C3C(C(=O)C(N)=O)=CNC3=CC=2)=C1 OHNKDXOBAYVEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUOYYTWUWUGBC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C3C(C(=O)C(Cl)=O)=CNC3=CC=2)=C1 FXUOYYTWUWUGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYDVSKVGIUVCD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C3C(CCN)=CNC3=CC=2)=C1 SNYDVSKVGIUVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWJIRBLHQGWOH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2C(=O)C(N)=O)C2=C1 IZWJIRBLHQGWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFISZRVUOOQUDE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-methylphenoxy)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 JFISZRVUOOQUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJTXMUXFPOSCS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(benzenesulfonyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XRJTXMUXFPOSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJKZOMKVLFUDW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(trifluoromethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 DVJKZOMKVLFUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTYURSOGXTQGK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzenesulfonyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=C2C(CCN)=CNC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SXTYURSOGXTQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTIDJREEDINSI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1Br BUTIDJREEDINSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSTYHNIIDIBEG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1Br ROSTYHNIIDIBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNRDKOTFCNFSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C(F)=C1OC1=CC=CC=C1 YGNRDKOTFCNFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTYKYLXGOYFGZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ANTYKYLXGOYFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZOSIRAKPHZBR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenoxy)-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ANZOSIRAKPHZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTIYDXFDRXCGI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-methylphenoxy)-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C(C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 PKTIYDXFDRXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCNCURAHXMWOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylphenoxy)-1-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 AGCNCURAHXMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC#N)=CC=C21 LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFSFVGWZXQBIC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-(5-phenoxy-1h-indol-3-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NTFSFVGWZXQBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZFAKIWPKVXIL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(trifluoromethoxy)ethanamine Chemical compound FC(F)(F)ONCCC1=CC=CC=C1 IUZFAKIWPKVXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWPLPVGHOWDIM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-fluoro-2,2,3,3-tetrapropylhexoxy)benzaldehyde Chemical compound C(CC)C(C(OC=1C=C(C=O)C=CC=1)F)(C(CCC)(CCC)CCC)CCC ZMWPLPVGHOWDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethyl)-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXGZNXPUZNCGV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(C=O)=C1 NXXGZNXPUZNCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEZIGVQPDFDQF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 NYEZIGVQPDFDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXBHUHYYSAFKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 UZXBHUHYYSAFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBSZCXVHMPBCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1C#N IKBSZCXVHMPBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKKYXXBMDAIFN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 ORKKYXXBMDAIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSZSLUYVMMCCI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 HDSZSLUYVMMCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDDYYRKWJNSCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 CQDDYYRKWJNSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGYBOFLODSLAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZOGYBOFLODSLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYKUCNIRAIPNW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1C#N AFYKUCNIRAIPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAOSAULRVXNSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-4-phenyl-1h-indole Chemical compound C=12C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 YBAOSAULRVXNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLHGAFVEFSQTM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 QSLHGAFVEFSQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFPTFSTAVEHQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-5-phenyl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 VFFPTFSTAVEHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRPTRSSQMYGLF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-5-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 VPRPTRSSQMYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZRFWYJTQBGKNR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-5-pyridin-3-yloxy-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=C1OC1=CC=CN=C1 IZRFWYJTQBGKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYOPQFGBZWJRT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=CC1=CNC2=CC(=CC=C12)OC(F)(F)F JSYOPQFGBZWJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCNTTLOEKRKNC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 POCNTTLOEKRKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQKUXJTNUHSOD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-6-phenoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 IUQKUXJTNUHSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGGHABKZWWEMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-6-phenyl-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=1C1=CC=CC=C1 ZGGGHABKZWWEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXAMZNCSZNYRCY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 TXAMZNCSZNYRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRFLLTUEQDZAA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 VCRFLLTUEQDZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEHTHJCIUFTOU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=C1C#N QGEHTHJCIUFTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBMWISQEXSNHT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-2,2,3-tripropylhexoxy)benzaldehyde Chemical compound C(CC)C(COC=1C=C(C=O)C=CC=1)(C(CCC)(CCC)F)CCC BNBMWISQEXSNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGIGFKKNPDYQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2C=C(C=O)C=CC=2)=C1 NLGIGFKKNPDYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBZPEDBMOXWID-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 HTBZPEDBMOXWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGHUWSNDGHAPO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfanylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC(C=O)=C1 WYGHUWSNDGHAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKXYUCXUDZADN-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KFKXYUCXUDZADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWHYFNRHOLFMU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 REWHYFNRHOLFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNFVFBJQFMBCO-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-ylamino)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(NC=2N=CC=CC=2)=C1 SRNFVFBJQFMBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGWGLXRUPVUGA-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-n-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)C#CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LWGWGLXRUPVUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIKORIGUQFKIA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methylamino]ethyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)O)=CC=C2NC=C1CCNCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 BGIKORIGUQFKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGOMUDBTCZUML-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]pyridine Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 NMGOMUDBTCZUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCXLAQBECHAQV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(3-chlorophenyl)ethylamino]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CNCCC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 SMCXLAQBECHAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRMZOZHILMFJU-UHFFFAOYSA-N 3-[fluoro(phenyl)methyl]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC(C=O)=CC=1C(F)C1=CC=CC=C1 LLRMZOZHILMFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJWJEWMDDPVSV-UHFFFAOYSA-N 3-anilinobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 GUJWJEWMDDPVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(Cl)=C1 LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMGMXBYJZVAJN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 QZMGMXBYJZVAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C=O)=CNC2=C1 NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNWLZZKKCXGOC-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 KCNWLZZKKCXGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXZKENGRJYLOG-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1C#N WFXZKENGRJYLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJIANKQQRLVNI-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 OSJIANKQQRLVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXNRKXYXQSBQM-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 MHXNRKXYXQSBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXYNKLOBXMTGL-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2N=CC=CC=2)=C1 YGXYNKLOBXMTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPDQLHJZVHRFD-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 ZBPDQLHJZVHRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMYKQKINIVSLQ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CN=CC=2)=C1 WNMYKQKINIVSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMLYUZTNUHBDQ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrimidin-5-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=NC=NC=2)=C1 GZMLYUZTNUHBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGCCJJOMNIVOA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(C=O)=CNC2=C1F BHGCCJJOMNIVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEKMJHUYNMNZKC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F NEKMJHUYNMNZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOXAGBANGCULNS-UHFFFAOYSA-N 4,5,7-trifluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC(F)=C2NC=CC2=C1F FOXAGBANGCULNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQHYSGZOYYOGY-UHFFFAOYSA-N 4,5,7-trifluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C2NC=C(C=O)C2=C1F HLQHYSGZOYYOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJVZXJPQHBEHI-UHFFFAOYSA-N 4,5,7-trifluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(F)=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F MRJVZXJPQHBEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTKNPZQVFVULT-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-1-methyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1F HPTKNPZQVFVULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCZTCVQOFJTJQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-1-methylindole Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=CC2=C1F DVCZTCVQOFJTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVFYDUVPIIPLMT-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1F UVFYDUVPIIPLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHICCULQVCEWFH-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC(F)=C2C=CNC2=C1 MHICCULQVCEWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRRYXZHDDCDRW-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-5-methoxy-1-methyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1F IWRRYXZHDDCDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWALTVLHGRNEOC-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-5-methoxy-1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1F WWALTVLHGRNEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWNJNUVNDEHOH-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=C(F)C=C2NC=CC2=C1F NIWNJNUVNDEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEZCPUOXLITPT-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-5-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C2NC=C(C=O)C2=C1F VSEZCPUOXLITPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONILRVHCQLIDB-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-5-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=C(F)C=C2NC=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1F QONILRVHCQLIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDUAQYBARJXOQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C(F)C2=C1C=CN2 WXDUAQYBARJXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSJOLWTOHSGJU-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C2=C1NC=C2C=O PSSJOLWTOHSGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDAPUPJTOOIQJM-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F JDAPUPJTOOIQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUQIIGSBGKMQE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 IRUQIIGSBGKMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVCEQRAPMIJBG-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxy-1H-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C=O)=CN2 GDVCEQRAPMIJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYJFNQAVTYKOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(C=O)=CN2 MSYJFNQAVTYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQNVWBRXQDNGP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 RUQNVWBRXQDNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOCPGOGWXFIHG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1Cl HQOCPGOGWXFIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWOQHISMICTQFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1Cl SWOQHISMICTQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNRHJOJYQIGDD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(C=O)=CN2 CMNRHJOJYQIGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSCCMMIVJZWNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 BZSCCMMIVJZWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNDHEQQVINAHV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C=C[N+]([O-])=O)=CN2 LDNDHEQQVINAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIORMEXVAISGBH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C=12C(C=O)=CNC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 WIORMEXVAISGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSMSVCBDSJEBFM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trifluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=C1NC=C2 QSMSVCBDSJEBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMGODGPNAUNJI-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trifluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=C1NC=C2C=O UVMGODGPNAUNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOGTJOHRKYWIU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trifluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F MAOGTJOHRKYWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFNNILBFBSJLA-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(C=O)=CN2 JVFNNILBFBSJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBWDROVHLINEN-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 DRBWDROVHLINEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPOGQRJXZGSMH-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC(F)=C2NC=CC2=C1 WZPOGQRJXZGSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTOWNFNQOQDSL-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C2NC=C(C=O)C2=C1 PPTOWNFNQOQDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCRIHXNUIVSEF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenoxy)-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 HPCRIHXNUIVSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQBBMSKQRDCEY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylphenoxy)-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1 IWQBBMSKQRDCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXFHSSHKADPDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenoxy)-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 FEXFHSSHKADPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQGMNFFFDJUQW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(NC=C2C=O)C2=C1 LCQGMNFFFDJUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOCQTZLGYVLKL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenoxy)-1h-indole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 ZSOCQTZLGYVLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBJEMXNEFSMIW-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WEBJEMXNEFSMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVRGMIEJXJRPL-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KBVRGMIEJXJRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCREPIMFJLPDK-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-3-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C1=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FSCREPIMFJLPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARTKLTJGFSFCIC-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 ARTKLTJGFSFCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC=CC2=C1 LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- SJJDMAUWJKZIJL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-1h-indole Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2 SJJDMAUWJKZIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHRSERUQRFUFW-UHFFFAOYSA-N 5-ethylhex-2-ynedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC#CC(O)=O GEHRSERUQRFUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUAJKGBLPVLADK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 YUAJKGBLPVLADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150235 5-hydroxytryptamine receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100040368 5-hydroxytryptamine receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- KDXXXECBTWLZSQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(C=O)C2=C1 KDXXXECBTWLZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABIVZFGDVYATG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 OABIVZFGDVYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXMIYGLVJMKTC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C=O HMXMIYGLVJMKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYXADUZSWBHCT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 LPYXADUZSWBHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRRCKNLNAJPHQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 PCRRCKNLNAJPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVLQBYXKBTHJA-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC=CC2=C1 LBVLQBYXKBTHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSPREYLUMGLEJ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 UUSPREYLUMGLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZRBKWRRKBOAC-UHFFFAOYSA-N 55747-72-3 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 GPZRBKWRRKBOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHXAAULCXHFQO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1F SEHXAAULCXHFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUSOKHBEPYSJX-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1F OGUSOKHBEPYSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJHVDKHUZFODY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F WRJHVDKHUZFODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZUQPQWARYLIO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CXZUQPQWARYLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHWDFUXSQIWHE-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 SYHWDFUXSQIWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=CNC2=C1 BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCHZCCEJLKHMZ-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 BOCHZCCEJLKHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCLQCBKBPTODV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 WCCLQCBKBPTODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNXVMQPLCESSJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 UVNXVMQPLCESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFDNZDKJGBIHK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(CC[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 IHFDNZDKJGBIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNIXLBHXMSZKL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 CTNIXLBHXMSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSOAMODRCFPIG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 AJSOAMODRCFPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSMXRCUWBYQGKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC2=C1NC=C2C=O DSMXRCUWBYQGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYTWPARYROBF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 PMRYTWPARYROBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXXLOIGTOKQAY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C=O SHXXLOIGTOKQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWYXYZSTVRHE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C=C[N+]([O-])=O FLFWYXYZSTVRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGXOXLBLFRUPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F MZGXOXLBLFRUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANYGEQACAPBOK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 DANYGEQACAPBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSAJGDHZRLRCQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C=O YYSAJGDHZRLRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEFJNIWWXTBMP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 JTEFJNIWWXTBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUZVZFPNRESPR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 AAUZVZFPNRESPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMNOMNFTHGLCF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 ZXMNOMNFTHGLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTQNTZIBMCANV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-3-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2C(CC[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 JWTQNTZIBMCANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUVWRGGPVNMEK-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C=O)=CNC2=CC=1C1=CC=CC=C1 ZGUVWRGGPVNMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKFCVCTRWNXBI-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C=O)=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UUKFCVCTRWNXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1NC=C2 RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC=C2 WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJNOJSRXQVQRT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC=C2C=O NHJNOJSRXQVQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBVHPBSXMERFG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1Cl JMBVHPBSXMERFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVRLLVALCYEEP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC=C2C=O AHVRLLVALCYEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKIUAGURHCVKZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1F YSKIUAGURHCVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFRUNSOMCCJDJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C=O ATFRUNSOMCCJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCPKVSVKNRBGN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C=C[N+]([O-])=O CFCPKVSVKNRBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101000964051 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101000964045 Rattus norvegicus 5-hydroxytryptamine receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031555 Treatment-Resistant Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBKXJPHMFIFEA-UHFFFAOYSA-N [3-[[2-(3-chlorophenyl)ethylamino]methyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(CCNCC=2C=C(C=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CKBKXJPHMFIFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N dibenzyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1CSSCC1=CC=CC=C1 GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)Cl UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PDXPRWCJESNIIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 PDXPRWCJESNIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAKZTRHBLCYKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 MHAKZTRHBLCYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPSMDQRWIJYQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 RFPSMDQRWIJYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDUKSUSBFEYSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2NC=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 RBDUKSUSBFEYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWKQFAROCKHLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2NC=C(CC[N+]([O-])=O)C2=C1 YUWKQFAROCKHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXGFIUOLLPABZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-nitroethyl)-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(CC[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 CAXGFIUOLLPABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLBMBYLQOEFEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[[phenyl(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methyl]amino]ethyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2C=1CCNC(OCC(F)(F)C(F)F)C1=CC=CC=C1 MTLBMBYLQOEFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCFLTQKFKSXLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 XMCFLTQKFKSXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPDKYAWOAYMNF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-bromo-4,5-difluorophenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C=C1Br ZTPDKYAWOAYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZLVSZSBPEFPL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-bromo-5-fluoro-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(F)=C(OC)C=C1Br FNZLVSZSBPEFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQFNAUCTQCNET-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-bromo-4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1Br FPQFNAUCTQCNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBKQKQMQTUHTD-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4,5-difluoro-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C=C1C#C[Si](C)(C)C MHBKQKQMQTUHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPFQTJVFXDNHN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(trifluoromethoxy)-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C#C[Si](C)(C)C GOPFQTJVFXDNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENJGVOANBFJAW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-fluoro-4-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(F)=C(OC)C=C1C#C[Si](C)(C)C DENJGVOANBFJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZYEBOCLYTNOOMN-UHFFFAOYSA-N fluorohydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNF ZYEBOCLYTNOOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N indole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CN2 JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- LXFBURUWPLEQEV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitroethenyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 LXFBURUWPLEQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTNHQHZICRIEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methylamino]ethyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2NC=C1CCNCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 BYTNHQHZICRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n',n",n"-hexamethylmethanetriamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)N(C)C MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIHGPQLMMWEPBO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-nitro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethenamine Chemical compound CN(C)C=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O BIHGPQLMMWEPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEHAAWIXJLNKJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-2-[6-(trifluoromethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1CCNCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 CDEHAAWIXJLNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCVWYATUILLHW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC(NC=2N=CC=CC=2)=C1 WNCVWYATUILLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXXXBXWYSYQEA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC(NC=2C=NC=CC=2)=C1 MDXXXBXWYSYQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADNBNFGMAKPBL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]pyridin-4-amine Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC(NC=2C=CN=CC=2)=C1 AADNBNFGMAKPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTKJMAJVBASKM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]benzamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 VKTKJMAJVBASKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMSSVXMMUBSHLU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 BMSSVXMMUBSHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLQVRVOHVDXAO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C21 NMLQVRVOHVDXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDGXMSVHFIAON-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C=1)=CC=CC=1C1OCCO1 ISDGXMSVHFIAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMPSKWDIFSIAR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-nitrophenyl)methanimine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=NC1CCCCC1 GSMPSKWDIFSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000008284 neuronal mechanism Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VVMZTHXBEUODHD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;2-(5-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)C1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 VVMZTHXBEUODHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRGGAKXMVPJRV-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;2-(6-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2C(CCN)=CNC2=CC=1C1=CC=CC=C1 RWRGGAKXMVPJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKQEGJJLROJDQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-n-[(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 DBKQEGJJLROJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQXTXFYAVCIDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-n-[(3-propoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CCCOC1=CC=CC(CN(CCC=2C=C(Cl)C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 TWQXTXFYAVCIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPAILDMANGQJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(5-cyano-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 ZQPAILDMANGQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUDLFKYZBSNRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(6-butoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCOC1=CC=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 PIUDLFKYZBSNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELDTCPYKPSLIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 JELDTCPYKPSLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTSFSZPSWGVSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(6-cyano-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 GPTSFSZPSWGVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBZADLOFNUCJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(6-ethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CCOC1=CC=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 HRBZADLOFNUCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
- C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår feltet farmasøytisk og organisk kjemi og angår forbindelser som er antagonister av 5-HT6 reseptoren.
Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen N-(2-aryletyl)benzylaminer, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike aminforbindelser, samt anvendelse av aminforbindelsene for fremstilling av medikamenter for å behandle forstyrrelser assosiert med 5-HT6-reseptoren.
5-HT6 reseptoren er en medlem av G-protein koblet reseptor superfamilie av serotonin reseptorer og, som 5-HT4 og 5-HT7 reseptorene, er den positivt koblet til adenylat syklase.<1> Rotte 5-HT6 reseptoren ble først klonet i 1993<2>'<3> og kloningen av den humane homologen, til hvilken den deler en 89% sekvensidentitet, ble rapportert i 1996.<4 >Lokaliseringen av 5-HT6 reseptoren i rottehjerne har blitt studert ved anvendelse av mRNA kvantifisering ved Northern analyse og RT-PCR, immunohistokjemi, og autoradiografi. Disse fremgangsmåtene har konsistent funnet høye nivåer av reseptoren i olfaktorisk tuberkel, hippokampus, striatum, nukleus akkumbens og kortikale regioner. 5-HT6 reseptorene er enten fraværende eller tilstede i svært lave nivåer i periferale vev. '
Per i dag er det ikke kjente høyaffinitet selektive agonister av 5-HT6 reseptoren. Serotonin i seg selv har kun moderat affinitet for 5-HT6 reseptoren (Ki=65 nM) og den mest selektive agonisten rapportert per i dag, N,N-dimetyl-2-etyl-5-metoksytryptamin, har Ki=81 nM og kun 3.5-ganger selektiviteten versus 5-HT2A reseptoren.
Mye av den nylige interessen for 5-HT6 reseptoren er på grunn av observasjonen om at flere fysiotropiske midler er høyaffinitet antagonister av den humane 5-HT6 reseptoren.<4,10> Disse forbindelsene inkluderer amitriptylin (Ki=65 nM) og det atypiske antipsykotiske middelet klozapin (Ki=9.5 nM), olanzapin (Ki=10 nM), og quetiapin (33 nM). Ingen av disse forbindelsene er imidlertid selektive. Den første selektive 5-HT6 reseptor antagonisten som er rapportert er Ro 04-6790 og Ro 63-0563. Deres anvendelighet er begrenset av deres moderate affinitet (Ki=50 nM og 12 nM, respektivt) og dårlige farmakokinetikker.<11> En serie 5-HT6 reseptor antagonister, som kulminerer i SB-271,046, har blitt rapportert.<12> Disse forbindelsene har høy affinitet (Ki=1.2 nM) og selektivitet (>200-ganger versus >55 reseptorer, enzymer og ione kanaler) og er 80% biotilgjengelige. En selektiv radioligand [<125>I]-SB-258,585 har blitt anvendt for radioligandbinding og autoradiografiske studier.<13,14> Disse forbindelsene er anvendelige verktøy for prekliniske studier på 5-HT6 reseptoren.
Grunnen til at selektive 5-HT6 reseptor antagonister anvendes forbehandling av kognitive dysfunksjonar er basert på tre begrunnelseslinjer: evnen selektive 5-HT6 reseptor antagonister har til å modulere kolinergisk og glutamatergisk neuronal funksjon, kliniske studier på de atypiske antipsykotiske midlene klozapin og olanzapin på kognitiv funksjon og aktiviteten til selektive 5-HT6 reseptor antagonister i dyremodeller av kognitiv funksjon.
Selektive 5-HT6 reseptor antagonister modulerer kolinergisk og glutamatergisk neuronal funksjon. Kolinergisk og glutamatergisk neuronale systemer spiller viktige roller i kognitiv funksjon. Kolinergisk neuronal bane er kjent å være viktig for hukommelsesdannelse og konsolidering. Sentralt virkende antikolinergiske midler svekker kognitiv funksjon i dyre og kliniske studier og tap av kolinergiske neuroner er en av kjennetegnene hos Alzheimers sykdom. På den annen side har stimulering av kolinergisk funksjon blitt kjent å forbedre kognitiv ytelse og de eneste to midlene per i dag godkjent for behandling av kognitiv svekkelse ved Alzheimers sykdom, takrin og donepezil, er begge acetylkolinesterase inhibitorer. Det glutamatergiske systemet i prefrontal korteks er også kjent for å være involvert i kognitiv funksjon.26,27
Blokkering av 5-HT6 reseptor funksjonen har vist seg å frembringe prokolinergiske effekter in vivo. Administrasjon (icv) til rotter av antisens oligonukleotider målrettet mot 5-HT6 reseptor sekvensen induserte gjespe og strekke oppførsel som var blokkert av den kolinergiske antagonisten atropin.<15> Den selektive 5-HT6 reseptor antagonisten Ro 04-6790 induserte strekke oppførsel på en doseavhengig måte. Denne oppførselen ble blokkert av de sentralt virkende antikolinergiske midlene skopolamin og atropin, men ikke av metyl-skopolamin ved doser kjente for å være periferalt selektive.16 Ro 04-6790 er også kjent for å blokkere rotasjonsoppførsel indusert ved skopolamin administrasjon til rotter med unilateral nigrostriatal 6-OH-DA lesjoner. Den blokkerte ikke rotasjonell oppførsel indusert av L-DOPA eller amfetamin.17 Ro 04-6790 reverserte skopolamin induserte oppførselssvekkelser i objektgjennkjenningstesten, en modell av kognitiv funksjon. En annen selektiv 5-HTé reseptor antagonist, SB-271046, forsterket gjespe oppførselen indusert av kolinesterase inhibitoren fysostigmin. 1 R Disse studiene viser at 5-HT6 reseptor blokkade letter kolinergisk transmisjon. I in vivo mikrodialyse studier, SB-271,046 (10 mg/kg, sc) øker glutamat frigivelse i prefrontal korteks ved en neuronal mekanisme.<25>
Kliniske studier av de atypiske antipsykotiske midlene klozapin og olanzapin på kognitiv funksjon. De atypiske antipsykotiske midlene klozapin og olanzapin er begge høyaffinitets albeit ikke-selektive 5-HT6 reseptor antagonister.<4> På den annen side har risperidon og det typiske antipsykotiske middelet haloperidol ikke signifikant affinitet for 5-HT6 reseptoren. Kliniske forskjeller som er observert ved disse settene av legemidler kan bidra til 5-HT6 reseptor blokkaden. Goldberg et al. rapporterte ingen fordelaktig kognitiv effekt av klozapin behandling i et lite (N=15) forsøk ved behandling av resistente schizofrenier.<19> Til forskjell fra dette observerte Meltzer et al.<20 >i en større studie av behandlingsresistente schizofrenier (N=36) forbedringer i flere domener av neurofysiologisk funksjon seks uker og seks måneder etterfølgende initiering av klozapin behandling. I ikke-behandlingsresistente schizofrenier var klozapin mer effektiv enn plasebo når det gjelder å forbedre kognitiv funksjon ved flere tiltak. Denne effekten ble observert seks måneder og holdt seg gjennom 12 måneders studien. Effekten av olanzapin, risperidon og haloperidol på kognitiv funksjon har blitt sammenlignet i en multisenter, dobbelt blindet studie innen schizofrenier.<22> Olanzapin gruppen viste en statistisk signifikant forbedring i kognitiv funksjon i forhold til både haloperidol og risperidon behandling. Denne effekten var klar etter seks ukers behandling og fortsatte gjennom studien som gikk over 54 uker. Dyrestudier viser at disse effektene kan formidles gjennom frigivelse av acetylkolin i prefrontal korteks.<23>
Aktiviteten til selektive 5-HT6 reseptor antagonister i dyremodeller av kognitiv funksjon. Med den nylig utviklingen når det gjelder de selektive 5-HT6 reseptor antagonistene Ro-04,6790 og SB-271,046, har det blitt rapportert flere steder aktiviteten av disse forbindelsene i modeller på kognitiv funksjon. Den selektive 5-HT6 reseptor antagonisten SB-271,046 forbedret ytelse i "the Morris water maze".<24> Disse resultatene er i overensstemmelse med oppdagelser om at kronisk icv administrasjon av antisens oligonukleotider direkte mot 5-HT6 reseptor sekvensen fører til forbedringer i noen målinger av ytelse i "the Morris water maze".<16> SB-271,046 behandling førte også til forbedringer i "the spatial alternation operant behavior test" hos eldre rotter.<24>
Forbindelsene i følge oppfinnelsen er selektive høyaffinitet antagonister av 5-HT6, og tilveiebringer således en verdifull behandling for 5-HT6 reseptorformidlede forstyrrelser.
Bakgrunnsreferanser
1. Branchek, T.A., et al. (2000). Annu Rev Pharmacol Toxicol 40: 319-34.
2. Monsma, F.J., Jr., et al. (1993). Mol Pharmacol 43(3): 320-7.
3. Ruat, M., et al. (1993). Biochem Biophys Res Commun 193(1): 268-76.
4. Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56.
5. Ward, R.P., et al. (1996). J Comp Neurol 370(3): 405-14.
6. Ward, R.P., et al. (1995). Neuroscience 64(4): 1105-11.
7. Gerard, C, et al. (1997). Brain Res 746(1-2): 207-19.
8. Gerard, C, et al. (1996). Synapse 23(3): 164-73.
9. Glennon, R.A., et al. (2000). J Med Chem 43(5): 1011-8.
10. Roth, B.L., et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268(3): 1403-10.
11. Sleight, AJ., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62.
12. Routledge, C, et al. (2000). Br J Pharmacol 130(7): 1606.
13. Hirst, W.D., et al. (1999). Br J Pharmacol Suppl. ((in press)).
14. Hirst, W.D., et al. (2000). Br J Pharmacol 130: 1597.
15. Bourson, A., et al. (1995). J Pharmacol Exp Ther 274(1): 173-80.
16. Bentley, J.C., et al. (1999). Br J Pharmacol 126(7): 1537-42.
17. Bourson, A., et al. (1998). Br J Pharmacol 125(7): 1562-6.
18. Routledge, C, et al. (1999). Br J Pharmacol 127(suppl): 21P.
19. Goldberg, T.E., et al. (1993). Br J Psychiatry 162: 43-8.
20. Hagger, C, et al. (1993). Biol Psychiatry 34(10): 702-12.
21. Lee, M.A., et al. (1994). J Clin Psychiatry 55 Suppl B: 82-7.
22. Purdon, S.E., et al. (2000). Arch Gen Psychiatry 57(3): 249-58.
23. Parada, M.A., et al. (1997). J Pharmacol Exp Ther 281(1): 582-8.
24. Rogers, D.C., et al. (1999). Br J Pharmacol 127(suppl): 22P.
25. Dawson, L.A., et al. (2000). Br J Pharmacol 130(1): 23-6.
26. Dudkin, K.N., et al. (1996). Neurosci Behav Physiol 26(6): 545-51.
27. Koechlin, E., et al. (1999). Nature 399(6732): 148-51.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I:
hvori
X er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, og^C(O)-;
Ri er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert; R2 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C3 alkyl;
R3 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, fluor og metyl;
R4 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, allyl, C2-C4 alkyl, fluorert C2-C4 alkyl, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenylsulfonyl, eventuelt substituert benzyl, og en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et eller to heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, forutsatt at R4 ikke er eventuelt substituert fenylsulfonyl når X CT-SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, eller -C(O)-;
hvori
"eventuelt substituert fenyl" betyr et radikal med formelen
hvori Ra er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, benzyloksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano eller trifluormetyl;
"eventuelt substituert naftyl" betyr et radikal med formelen
der Rc er fra 1 til 2 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og nitro; "en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert" betyr radikaler med formelen der Qi er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -S-, og -NRg-, hvori Rg er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q2 er -N=, Rd, hver Re og Rf er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl, eller Ra og Re (eller en av Re) sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en benzoring, hvilken benzoring eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetyl, halogen, karboksy, Ci-C4alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, amino, (C1-C4 alkyl)amino, acylamino, der acylgruppen er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; cyano, nitro, sulfonylamido, fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; fenoksy, benzyloksy, -NHS(0)2Rh, hvori Rh er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; og -S(0)pRi, hvori p er 0,1 eller 2 og Ri er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; og Rf er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl og halogen;
"en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk hetersyklus som har ett eller to heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel" refererer til radikaler med formelen
der Q3 er utvalgt fra gruppen som består av -0-,-S- og -NRg» hvori Rg- er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q4 og Q5 er -CRm, hvori Rm er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, halogen og trifluormetyl eller en eller begge av Q4 og Q5 er -N=; og hvori en eller to Q6 er -N=, mens de andre er -CR„; hvori hver Rn er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, nitro og trifluormetyl; "eventuelt substituert fenylsulfonyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rj er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro og fenyl; "eventuelt substituert benzyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rk er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, cyano, nitro, trifluormetyl og halogen;
og farmasøytiske akseptable salter derav;
forskjellige fra 3-etoksybenzyl-[2-(4-etoksyfenyl)etyl]amin;
3-etoksybenzyl-[2-(4-etoksyfenyl)etyl]amin; 3-etoksybenzyl-[2-(3-etoksyfenyl)etyl]amin; 3-etoksybenzyl-[2-(2-etoksyfenyl)etyl]amin og N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl] 3 -fenoksybenzylamin.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel II:
hvori
Y er utvalgt fra gruppen som består av O, NH og NR9, hvori R9 er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl, og eventuelt substituert fenyl;
R5 og Ré er hydrogen eller sammen med atomene til hvilke de er bundet danner en benzoring, forutsatt at R5 og R6 er hydrogen når Y er NR9;
R7 er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert; Rg er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C3 alkyl;
hvori
"eventuelt substituert fenyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rg er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, benzyloksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, og fenyl evenuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano eller trifluormetyl; "eventuelt substituert naftyl" betyr et radikal med formelen hvori Rc er fra 1 til 2 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og nitro; "en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og der den 5 til 6 leddede heterosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert" betyr radikaler med formelen
hvori Qi er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -S-, og -NRg-, hvori Rg er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q2 er -N=, Rd, hver Re og Rf er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl, eller Rd og Re (eller en av Re) sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en benzoring, hvilket benzoring eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetyl, halogen, karboksy, Ci-C4alkoksykarbonyl, amido, N-( C1-C4 alkyl)amido, amino, (C1-C4 alkyl)amino, acylamino, hvori acylgruppen er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; cyano, nitro, sulfonylamido, fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; fenoksy, benzyloksy, -NHS(0)2Rh, hvori Rh er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; og -S(0)pR,, hvori p er 0,1 eller 2 og Rj er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; og Rf er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl og halogen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye farmasøytiske sammensetninger som innbefatter: en forbindelse med formel I eller II, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
Fordi forbindelsene med formel I og II er antagonister av 5-HT6 reseptoren er forbindelsene med formel I og II anvendelige for behandling av et antall sykdommer. Således, i en annen utførelsesform, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I eller II, for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser assosiert med 5-HT6. Dette kan være forstyrrelser utvalgt fra gruppen som består av kognitive forstyrrelser, aldersrelaterte kognitive forstyrrelser, mild kognitiv svekkelse, humørforstyrrelser (som inkluderer depresjon, mani, bipolare forstyrrelser), psykoser (særlig schizofreni), angst (som særlig inkluderer generelle angstforstyrrelser, panikkangst og obsessiv kompulsiv forstyrrelse), idiopatisk og legemiddelindusert Parkinsons sykdom, epilepsi, konvulsjoner, migrene (som inkluderer migrene hodepine), substansavslutning (som inkluderer substanser slike som opiater, nikotin, tobakk produkter, alkohol, benzodiazepiner, kokain, sedative midler, hypnotiske midler, etc), søvnforstyrrelser (som inkluderer narkolepsi), oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelser, konduktforstyrrelse, læringsforstyrrelser, demens (som inkluderer Alzheimers sykdom og AIDS-indusert demens), Huntingtons korea, kognitive svekkelser etterfølgende hjerte bypass kirurgi og poding, slag, cerebral iskemi, ryggradstraume, hodetraume, perinatal hypoksi, hjerte arrest, og hypoglykemisk neuronal skade, og vaskulær demens, multiinfarkt demens, amylotrofisk lateral sklerose og multipell sklerose.
Mer spesifikt tilveiebringer også foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse utvalgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, schizofreni, angst og Alzheimers sykdom.
Slik det anvendes heri har følgende begreper følgende betydninger:
Begrepet "C1-C3 alkyl" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkyl kjede som har fra en til tre karbonatomer, og inkluderer metyl, etyl, propyl, og iso-propyl.
Begrepet "fluorert C2-C4 alkyl" refererer til rett eller forgrenet alkyl kjede som har fra to til fire karbonatomer substituert med et eller flere fluoratomer. Begrepet inkluderer 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 4,4,4-trilfuorbutyl, 3,3,4,4,4-pentafluorbutyl, og lignende.
Begrepet "C1-C4 alkyl" refererer til en rett eller forgrenet alkyl kjede som har fra en til fire karbonatomer, og som inkluderer metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl og t-butyl.
Begrepet "C2-C4 alkyl" refererer til en rett eller forgrenet alkyl kjede som har fra to til fire karbonatomer, og som inkluderer etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl og t-butyl.
Begrepet "C1-C4 alkoksy" refererer til en rett eller forgrenet alkyl kjede som har fra en til fire karbonatomer bundet til et oksygenatom, og inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy og t-butoksy.
Begrepet "halogen" refererer til klor, fluor, brom eller jodatom.
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et syreaddisjonssalt.
Forbindelsen med formel I eller II og intermediatene beskrevet heri danner farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med et bredt spekter av organiske og uorganiske syrer og inkluderer de fysiologisk akseptable syrene som ofte anvendes innen farmasøytisk kjemi. Slike salter er også en del av foreliggende oppfinnelse. Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt dannes fra en farmasøytisk akseptabel syre slik det er kjent i litteraturen. Slike salter inkluderer farmasøytisk akseptable salter listet i " Journal of Pharmaceutical Science". 66,2-19 (1977) som er kjent for fagmannen. Typiske uorganiske syrer anvendt for å danne slike salter inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrofosforsyre, metafosforsyre, pyrofosforsyre, og lignende. Salter avledet fra organiske syrer, slike som alifatiske mono og dikarboksylsyrer, fenyl substituerte alkanosyrer, hydroksyalkanosyrer og hydroksyalkanodisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer kan også anvendes. Slike farmasøytisk akseptable salter inkluderer klorid, bromid, jodid, nitrat, acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, metylbenzoat, o-acetoksybenzoat, isobutyrat, fenylbutyrat, a-hydroksybutyrat, butyn-l,4-dikarboksylat, heksyn-1,4-dikarboksylat, kaprat, kaprylat, cinnamat, sitrat, format, fumarat, glykollat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, oksalat, ftalat, teraftalat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, suksinat, suberat, benzensulfonat, p-brombenzensulfonat, klorbenzensulfonat, etylsulfonat, 2-hydroksyetylsulfonat, metylsulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1,5-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartrat, og lignende. Som med en hvilken som helst av de farmasøytisk aktive forbindelsene er noen grupper mer foretrukket i deres sluttanvendelsesapplikasjon. Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er gitt for forbindelsene med formel I nedenfor: Forbindelser hvori X er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -NH- og -S- er foretrukket, med forbindelser hvori X er -O- værende særlig foretrukket.
Forbindelser hvori Ri er eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosykel som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og hvilke 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosykel eventuelt er benzosammensmeltet er foretrukket.
Når Ri er eventuelt substituert fenyl er foretrukne substituenter 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, halogen, benzyloksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl.
Når Ri er eventuelt substituert fenyl er mer foretrukne substituenter 1 til 3 grupper utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, halogen, cyano og trifluormetyl.
Forbindelser hvori R3 er hydrogen eller fluor er foretrukket.
Forbindelser hvori Ri er eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosykel som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og hvilken 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosykel eventuelt er benzosammensmeltet er forbindelser som er benzosammensmeltet foretrukket, med indolyl værende foretrukket og indol-3-yl værende mer foretrukket.
Når Ri er indol-3-yl er foretrukne grupper angitt som radikalet nedenfor:
a) Ro er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl, med hydrogen som mer foretrukket; b) Rp er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl, med hydrogen som mer foretrukket; c) Rq er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy og halogen, med hydrogen som mer foretrukket; d) Rq- er utvalgt gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trufluormetoksy, 2,2,2-trilfuoretoksy, trifluormetyl halogen og -S(0)pRj hvori p er 2 og
Ri er fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, med halogen som mer foretrukket;
e) Rq- er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, og -S(0)pRj, hvori p=2 og Ri er fenyl eventuelt
substituert med C1-C4 alkyl, med halogen som mer foretrukket; og
f) Rq- er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano og nitro, med hydrogen og halogen som foretrukket.
Forbindelser hvori R4 er utvalgt fra gruppen som består av C2-C4 alkyl, fluorert C2-C4 alkyl og eventuelt substituert fenyl er foretrukket.
Når R4 er C2-C4 alkyl inkluderer særlig foretrukne grupper propyl, isopropyl og butyl.
Når R4 er fluorert C2-C4 alkyl inkluderer foretruken grupper 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl.
Når R4 er eventuelt substituert fenyl inkluderer foretrukne grupper 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl.
Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelser er gitt for forbindelser med formel II nedenfor: Forbindelser hvori R7 er eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosykel som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og hvilken 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosykel eventuelt er benzosammensmeltet er foretrukket.
Når R.7 er eventuelt substituert fenyl er foretrukne substituenter 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetoksy og trifluormetyl.
Forbindelser hvori R7 er eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk armoatisk heterosykel som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og hvilken 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosykel eventuelt er benzosammensmeltet, forbindelsene hvilke er benzosammensmeltet er foretrukket, med indolyl som foretrukket og indol-3-yl værende enda mer foretrukket, med indol-3-yl angitt ovenfor for formel I værende mer foretrukket.
Foretrukne forbindelser med formel II har bindingspunktene angitt nedenfor:
Mens kun forbindelser med formel I er angitt blir forbindelser med formel I og II fremstilt som beskrevet i skjema A og B nedenfor. I skjemaene nedenfor er alle substituentene, med mindre annet er angitt, tidligere definert, og alle utgangsmaterialene og reagensene er godt kjente og godt tilgjengelige for fagmannen eller fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet heri. I skjemaene nedenfor er det å forstå at beskyttende grupper kan anvendes, hvis hensiktsmessig, for å muliggjøre elaborering av en del av forbindelsene med formel I eller II. Utvelgelse, anvendelse og fjerning av egnede beskyttende grupper er godt kjent i litteraturen ( Protecting Groups in Organic Svnthesis. Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Skjema A angir alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I ved reduktiv aminering.
I et alternativ av skjema A, trinn a, blir en passende forbindelse med formel (1) brakt i kontakt med en passende forbindelse med formel (2) i en reduktiv amineringsreaksjon for å gi forbindelse med formel I. En passende forbindelse med formel (1) er en hvori Ri og R2 er som ønsket i sluttproduktet med formel I eller gir opphav til grupper som er ønsket i sluttproduktet med formel I. En passende forbindelse med formel (2) er en hvori X, R3 og R4 er som ønsket i sluttproduktet med formel I, eller gir opphav til grupper som er ønsket i sluttproduktet med formel I.
I et annet alternativ av skjema A, trinn a, blir en passende forbindelse med formel (3) brakt i kontakt med en passende forbindelse med formel (4) i en reduktiv amineringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel I. En passende forbindelse med formel (3) er en hvori Ri og R2 er som ønsket i sluttproduktet med formel I eller gir opphav til grupper ønsket i sluttproduktet med formel I. En passende forbindelse med formel (4) er en hvori X, R3 og R4 er som ønsket i sluttproduktet med formel I, eller gir opphav til grupper ønsket i sluttproduktet med formel I.
Den reduktive amineringen angitt i skjema A, trinn a, kan utføres under forskjellige betingelser, slik som ved hydrogenering ved anvendelse av en egnet katalysator eller ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel.
For eksemne! blir et nassende amin med formel Cl "i brakt i kontakt med et nassende passende aldehyd med formel (3)) og et egnet reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel I. Reaksjonen utføres i et egnet løsemiddel, slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran eller blandinger av metanol eller etanol og tetrahydrofuran, diklormetan og 1,2-dikloretan. Reaksjonen kan utføres under nærvær av et tørkemiddel, slik som natrium sulfat, kobbersulfat eller molekylsikter. Reaksjonen utføres under nærvær av fra cirka 1 til 20 molar ekvivalenter av et egnet reduksjonsmiddel, slik som natrium borhydrid, natrium cyanoborhydrid og natrium triacetoksyborhydrid. Det er fordelaktig å tillate Schiff base dannelse og skje før tilsetting av passende reduksjonsmiddel. Når natrium cyanoborhydrid anvendes kan det være fordelaktig å overvåke og justere pH i løpet av reaksjonen slik det er kjent i litteraturen. Reaksjonen utføres generelt ved et temperaturområde fra 0°C til reflukstemperaturen til løsemiddelet. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema A, eventuelt trinn b, ikke vist, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I blir dannet ved anvendelse av en farmasøytisk akseptabel syre. Dannelsen av syreaddisjonssaltene er kjente og beskrevet i litteraturen.
Skjema B angir alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I ved dannelse og reduksjon av et amid.
I et alternativ, skjema B, trinn a, angis kontakt mellom en passende forbindelse med formel (1) og en passende forbindelse med formel (5) i en amid dannende reaksjon for å gj en forbindelse med formel (6). En passende forbindelse med formel (1) er som beskrevet i skjema A. En passende forbindelse med formel (5) er en hvori A er en aktiverende gruppe, som tar form av et syrehalid, aktivert ester, aktivert amid, eller anhydrid, og X, R3 og R4 er som ønsket i sluttproduktet med formel I, eller gir opphav til gruppene ønsket i sluttproduktet med formel I.
I et annet alternativ, skjema B, trinn a, angis kontakt mellom en passende forbindelse med formel (7) og en passende forbindelse med formel (4) i en amid dannende reaksjon som gir en forbindelse med formel (8). En passende forbindelse med formel (7) er en hvori A er en aktiverende gruppe som beskrevet ovenfor og Ri er som ønsket i sluttproduktet med formel I. En passende forbindelse med formel (4) er som beskrevet i skjema A. Passende forbindelser med formel (4) og (7) er generelt tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan også fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet heri eller ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Den amid dannende reaksjonen angitt i skjema B, trinn a, blir lett utført ved et antall fremgangsmåter tilgjengelige for en fagmann, som inkluderer de som vanligvis utføres for peptid synteser. Slike fremgangsmåter kan utføres på syre, syrehalid, aktiverte estere, aktiverte amider og anhydrider.
For eksempel kan godt kjente koblingsreagenser slik som karbodiimider med eller uten anvendelse av godt kjente additiver slike som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzotriazol, etc. anvendes for og lette amid dannelsen. Slike koblingsreaksjoner anvender typisk cirka 1 til 1.5 molar andeler av syre, amin og koblingsreagens og blir vanligvis utført i et inert aprotisk løsemiddel slik som pyridin, dimetylformamid, diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, acetonitril, tetrahydrofuran og lignende. Det kan være fordelaktig å anvende en passende base, slik som trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, i slike koblingsreaksjoner. Reaksjonen blir foretrukket utført fra cirka 0°C til cirka 60°C til reaksjonen er ferdig, som typisk skjer i løpet av 1 til cirka 48 timer. Etter ferdig reaksjon kan produktet isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt kan for eksempel et syrehalid anvendes i reaksjonen. Det kan være fordelaktig å anvende en base for å fange syren generert i løpet av reaksjonen, hvor egnede baser for eksempel inkluderer trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin og lignende. Typisk blir cirka 1 til 1.5 mol deler av syrehalidet og aminet anvendt. Reaksjonen kan utføres i et antall inerte aprotiske løsemidler slik som pyridin, diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonen blir foretrukket utført ved fra cirka 0°C til cirka 60°C til reaksjonen er ferdig, som typisk skjer i løpet av 1 til cirka 12 timer. Etter ferdig reaksjon kan produktet isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen, slik som filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt kan for eksempel et syrehalid anvendes i reaksjonen under Schotten-Baumann betingelser. Typisk blir under slike betingelser 1 til 10 molar ekvivalenter av amin anvendt. Slike koblinger anvender generelt en passende base for å fange syren som genereres i løpet av reaksjonen, slik som natrium hydroksid, kalium hydroksid, natrium karbonat, kalium karbonat, natrium bikarbonat, kalium bikarbonat, og lignende. Reaksjonen kan utføres i et antall blandede løsemiddelsystemer slik som diklormetan, kloroform, etyl acetat, tetrahydrofuran og lignende; og vann. Reaksjonen blir foretrukket utført ved fra cirka 0°C til cirka 80°C til reaksjonen er ferdig som typisk skjer i løpet av cirka 1 til cirka 6 timer. Etter ferdig reaksjon kan produktet isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt kan for eksempel et anhydrid (enten symmetrisk eller blandet) anvendes i reaksjonen. Slike anhydrider blir dannet i følge et antall fremgangsmåter kjente i litteraturen. Typisk blir cirka 1 til 1.5 molar ekvivalenter av anhydridet og aminet anvendt. Det kan være fordelaktig å anvende en egnet base for å fange syren generert i løpet av reaksjonen. Egnede baser inkluderer for eksempel trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, natrium karbonat, kalium karbonat, natrium bikarbonat og lignende. Reaksjonen kan utføres i et antall løsemidler. Reaksjonen blir foretrukket utført ved fra cirka 0°C til cirka 60°C til ferdig reaksjon som typisk opptrer i løpet av 1 til cirka 12 timer. Etter ferdig reaksjon kan produktet isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema B, trinn b, angir reduksjon av en forbindelse med formel (6) eller (8) for å gi en forbindelse med formel I.
For eksempel blir en forbindelse med formel (6) eller (8) brakt i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel I. Egnede reduksjonsmidler er de som er i stand til å redusere et amid til et amin og inkluderer bor reagenser, slik som bor dimetyl sulfid kompleks, hydrid overføringsreagenser slik som aluminium hydrid og litium aluminium hydrid, og lignende. Reaksjonen utføres i et løsemiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyl eter, som typisk anvender 1 til 10 ekvivalenter reduksjonsmiddel. Reaksjonen utføres ved fra cirka 0°C til reflukstemperatur for utvalgt løsemiddel og skjer typisk i løpet av 1 til cirka 48 timer. Produktet kan produktet isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som kvensjing, filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema B, som et eventuelt trinn, ikke vist, et syreaddisjonssalt av forbindelse med formel I dannes ved anvendelse av en farmasøytisk akseptabel syre. Dannelsen av syreaddisjonssalter er godt kjent beskrevet i litteraturen.
I skjema A og B, som et eventuelt trinn, ikke vist, som vil være opplagt for fagmannen, kan en forbindelse med formel I hvori R2 er hydrogen alkyleres for å gi en forbindelse hvori R2 ikke er hydrogen. Fremgangsmåter for alkylering av slike sekundære aminer er kjente i litteraturen og diskutert i skjema C, trinn c, nedenfor.
I skjemaene A og B, som vil klart fremgå for fagmannen, blir forbindelser med formel II også fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet i skjema A og B ved anvendelse av forbindelser med formel (9) og (10), nedenfor:
En passende forbindelse med formel (9) er en hvori Y, Rs og R^ er som ønsket i sluttproduktet med formel II og passende forbindelse med formel (10) er en hvori A er en aktiverende gruppe, som beskrevet ovenfor, og Y, R5 og R6 er som ønsket i sluttproduktet med formel II.
Utgangsmaterialet for skjema A og B fremstilles i skjemaene nedenfor. I skjemaene nedenfor er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert, og alle utgangsmaterialene og reagensene er godt kjent og beskrevet i litteraturen.
Skjema C beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (1).
Skjema C, trinn a, angir reaksjon mellom et passende aldehyd med formel (24) og nitrometan for å gi forbindelsen med formel (25). Et passende aldehyd med formel (24) er et hvori Ri er som ønsket i sluttproduktet med formel I. Reaksjonen mellom anionet av nitrometan og aldehydene for å gi nitro olefiner er kjent og beskrevet i litteraturen. "Moderen Synthetic Reactions", H.O. House (2. utg. The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972).
For eksempel blir et passende aldehyd med formel (24) kondensert med nitrometan for å gi forbindelsen med formel (25). Typisk blir reaksjonen utført under nærvær av overskudd nitrometan. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, nitrometan og dimetyl sulfoksid. Reaksjonen utføres ved anvendelse av cirka 1.1 til cirka 3 molar ekvivalenter av en passende base, slik som natrium bis(trimetylsilyl)amid, kalium t-butoksid, natrium hydrid, natrium acetat, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, ammonium salter, slik som ammonium acetat. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra cirka -20°C til reflukstemperatur for det utvalgte løsemiddelet og krever generelt fra 6 timer til 48 timer. Produktet fra koblingsreaksjonen kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen, som inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon. Skjema C, trinn b, angir reduksjon av en forbindelse med formel (25) for å gi en forbindelse med formel (1) hvori R2 er hydrogen.
For eksempel blir en passende forbindelse med formel (25) hydrogenert over en passende katalysator, slik som Raney® nikkel eller en palladium katalysator. Når Raney nikkel anvendes blir reaksjonen utført i et passende løsemiddel, slik som etanol, metanol, vann og blandinger derav. Det kan være fordelaktig å utføre hydrogeneringen under sure betingelser, for eksempel ved anvendelse av salt eller svovelsyre. Når en palladium katalysator anvendes er palladium på karbon foretrukket og reaksjonen blir utført i et passende løsemiddel, slik som etanol, metanol, tetrahydrofuran, vann og blandinger derav. Det kan være fordelaktig å utføre hydrogeneringen under sure betingelser, for eksempel ved anvendelse av saltsyre, trifluoreddiksyre eller svovelsyre. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra omgivelsestemperatur til 70°C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 15 psi til 120 psi i en apparatur designet for utføring av reaksjoner under trykk, slik som et Parr® hydrogeneringsapparat. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordamping. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt blir for eksempel en passende forbindelse med formel (25) brakt i kontakt med et passende reduksjonsmiddel. Passende reduksjonsmidler inkluderer hydrid overføringsreagenser, slik som aluminium hydrid og litium aluminium hydrid, og lignende. Reaksjonen utføres i et løsemiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyl eter, som typisk anvender 1 til 10 ekvivalenter reduksjonsmiddel. Reaksjonen blir generelt utført ved fra cirka 0°C til reflukstemperaturen til det utvalgte løsemiddelet og skjer typisk i løpet av 1 til cirka 48 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som kvensjing, filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I tillegg kan en passende forbindelse med formel (25) reduseres i to trinn til en forbindelse med formel (1). For eksempel kan vinyl gruppen av en forbindelse med formel (25) bli redusert ved anvendelse av reagenser slik som natrium borhydrid. Reaksjonen utføres typisk ved anvendelse av overskudd borhydrid i et løsemiddel, slik som metanol, etanol, isopropanol, vann og lignende. Intermediat 2-nitroetyl forbindelsen kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som kvensjing, filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon. Intermediat 2-nitroetyl forbindelsen kan deretter reduseres ved anvendelse av et antall fremgangsmåter, slik som hydrogenering og hydrid overføringsreagenser som diskutert ovenfor. I tillegg kan intermediat 2-nitroetyl forbindelsen reduseres ved anvendelse av metaller slike som sink for å gi ønsket amin med formel (1) hvori R2 er hydrogen.
Skjema C, trinn c, angir eventuell alkylering av en forbindelse med formel (1) hvori R2 er hydrogen for å gi en forbindelse med formel (1) hvori R2 ikke er hydrogen.
For eksempel blir en forbindelse med formel (1) hvori R2 er hydrogen brakt i kontakt med et egnet alkyleringsmiddel. Et egnet alkyleringsmiddel er et som overfører en gruppe R2 som er ønskelig i sluttproduktet med formel I. Egnede alkyleringsmidler inkluderer C1-C3 alkyl halider. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vann blandinger, eller acetonitril. Reaksjonen utføres under nærvær av fra 1.0 til 6.0 molar ekvivalenter av en passende base, slik som natrium karbonat, natrium bikarbonat, kalium karbonat, kalium bikarbonat, trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonen blir generelt utført ved temperaturer på fra - 78°C til reflukstemperaturen for løsemiddelet. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt gjennomgår for eksempel en forbindelse med formel (1) hvori R2 er hydrogen en reduktiv aminering med et aldehyd eller keton som gir en forbindelse med formel (1) hvori R2 ikke er hydrogen. Egnede aldehyder inkluderer formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd og aceton. Reaksjonen utføres som beskrevet i skjema A, trinn a.
I et annet alternativ gjennomgår for eksempel en forbindelse med formel (1) hvori R2 er hydrogen amid eller karbamat dannelse fulgt av reduksjon for å gi en forbindelse med formel (1) hvori R2 ikke er hydrogen. Egnede aldehyder inkluderer formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd og aceton. Reaksjonen utføres som beskrevet i skjema A, trinn a.
Skjema C, trinn d og e, angir en alternativ tilnærming til fremstilling av forbindelsene med formel (1) via dannelse av et amid ved anvendelse av en passende forbindelse med formel (7) og et passende amin med formel (26) for å gi et amid med formel (27), fulgt av reduksjon for å gi en forbindelse med formel (1). En passende forbindelse med formel (7) er som beskrevet i skjema B. Et passende amin med formel (26) er et som gir Ra som ønsket i sluttforbindelsen med formel I. Fagmannen vil se at mange av amidene med formel (27) er kommersielt tilgjengelige og tilgjengelige i litteraturen.
Amid dannelsen og reduksjonen i skjema C utføres som beskrevet i skjema B.
Skjema D beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvori Ri er eventuelt substituert indol-3-yl.
Skjema D, trinn a, angir to-trinns reaksjon for et passende indol med formel (28) med oksalyl klorid fulgt av et passende amin med formel (26), R2NH2, for å gi en forbindelse med formel (29). Et passende indol med formel (28) er et hvori Z' representerer eventuelle substituenter på indol 2- og 4- til 7-posisjoner som ønsket i sluttproduktet av formel I. Et passende amin med formel (26) er som beskrevet i skjema C, ovenfor.
For eksempel blir et passende indol med formel (28) brakt i kontakt med 1 til 2 molar ekvivalenter av oksalyl klorid for å gi et intermediat ketosyre klorid. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som dietyl eter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen blir generelt utført ved temperaturer på fra 0°C til 40°C og krever generelt fra 6 til 48 timer. Intermediat ketosyre klorid produktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen, som inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon. Generelt anvendes intermediat ketosyre klorid produktet direkte etter isolering. Intermediat ketosyre klorid produktet bringes i kontakt med et passende amin, R2NH2, som definert ovenfor ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Skjema D, trinn b, angir reduksjon av en forbindelse med formel (29) for å gi en forbindelse med formel (1) hvori Ri er eventuelt substituert indol-3-yl.
For eksempel blir en forbindelse med formel (29) redusert ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel slik som litium aluminium hydrid for å gi en forbindelse med formel (1) hvori Ri er eventuelt substituert indol-3-yl. Reaksjonen utføres i et løsemiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyl eter, som typisk anvender 1 til 12 molar ekvivalenter reduksjonsmiddel. Reaksjonen blir generelt utført ved fra cirka 0°C til reflukstemperatur for det utvalgte løsemiddelet og skjer typisk i løpet av 12 til cirka 48 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som kvensjing, filtrering, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I skjema D, trinn c, blir et passende indol med formel (28) formylert for å gi en forbindelse med formel (30). Et passende indol med formel (28) er som beskrevet i trinn a, ovenfor.
For eksempel blir et passende indol med formel (28) omsatt med et passende formyl overføringsmiddel, slik som Vilsmeier reagens dannet fra dimetylformamid. Generelt blir cirka 1 molar ekvivalent formyl overføringsreagens anvendt. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som benzen, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dietyl eter. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra cirka -70°C til cirka 20°C og krever generelt fra 1 time til 6 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av kjente teknikker. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
I skjema D, trinn d, blir et passende indol med formel (28) brakt i kontakt med (CH3)2N-CH=CH-N02 for å gi en forbindelse med formel (30). Et passende indol med formel (28) er som beskrevet i trinn a, ovenfor.
For eksempel blir et passende indol med formel (28) brakt i kontakt med 1-dimetylamino-2-nitroetylen. Generelt cirka 1 ekvimolar mengde reagenser. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som trifluoreddiksyre eller diklormetan som inneholder cirka 2 til 15 ekvivalenter trifluoreddiksyre. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra cirka -70°C til cirka 20°C og krever generelt fra 1 time til 24 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjente i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema D, trinn e og f, angir en reaksjon med et aldehyd med formel (30) som gir et nitro olefin med formel (31) og reduksjon av nitro olefinet for å gi en forbindelse med formel (1) hvori Ri er eventuelt substituert indol-3-yl. Disse trinnene kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i skjema C.
Som det vil fremgå for fagmannen, i trinnene ikke vist, kan indol nitrogenet til forbindelsen med formel (1) substitueres, hvis ønskelig, ved anvendelse av egnede amin beskyttende grupper for å gi forbindelser hvori Ri er 1-substituert indol-3-yl. Slik det vil fremgå for fagmannen kan, i trinnet beskrevet i skjema C, R2 grupper som ikke er hydrogen introduseres via forskjellige fremgangsmåter.
Skjema E beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (2) hvori X er -O- eller -S-.
Skjema E, trinn a, angir dannelsen av et acetal av en passende forbindelse med formel (11) for å gi en forbindelse med formel (12). En passende forbindelse med formel (11) er en hvori X og R3 er som ønsket i sluttforbindelsen med formel I. Slike acetal dannelses reaksjoner utføres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. (" Protecting Groups in Organic Svnthesis". Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
For eksempel blir en forbindelse med formel (11) brakt i kontakt, under sur katalyse, med en passende alkohol, HOR. En passende alkohol er en som gir et acetal som er stabilt ovenfor reaksjonen i trinn b og kan fjernes i trinn c for å gi en forbindelse med formel (2). Passende alkoholer inkluderer metanol, etanol, propanol, 1,3-propan diol, etylen glykol, og lignende.
I skjema E, trinn b, blir en passende forbindelse med formel (11), (12) eller (14) reagert med en R* gruppe overføringsreagens, som ønskelig, for å gi en forbindelse med formel (2), (13) eller (15); respektivt. Passende forbindelser med formel (11), (12) og (14) de hvori X og R3 er som ønsket i sluttproduktet med formel I. Et antall reagenser som overfører et R4 som er ønsket i sluttproduktet er tilgjengelig og egnet for reaksjonen angitt i skjema E. Slike reagenser inkluderer halopyridiner, halopyridin N-oksider, allyl halider, C2-C4 alkanoler, C2-C4 alkyl halider og sulfonater, fluorerte C2-C4 alkanoler, fluorerte C2-C4 alkyl halider av sulfonater, eventuelt substituert fenyl som har minst et fluor eller kloratom, eventuelt substituert fenylsulfonyl halider eller anhydrider, og eventuelt substituerte benzyl halider.
For eksempel, hvor det passende R4 gruppeoverføirngsreagenset er et halid, sulfonat, eller anhydrid, blir en passende forbindelse med formel (11), (12) eller (14) koblet under basiske betingelser for å gi en forbindelse med formel (2), (13) eller (15); respektivt. Reaksjonen blir utført i et passende løsemiddel, slik som acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, pyridin og dimetyl sulfoksid. Reaksjonen blir utført under nærvær av fra cirka 1 til cirka 3 molar ekvivalenter av en egnet base, slik som kalium hydrid, natrium hydroksid, natrium hydrid, natrium karbonat, kalium karbonat, cesium karbonat, N,N-diisopropyletylamin, trietylamin og lignende. Reaksjonen blir utført ved en temperatur på fra cirka -30°C til cirka 100°C og krever generelt fra 6 til 48 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av kjente teknikker i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Selvfølgelig, når et halopyridin N-oksid anvendes, blir N-oksidet fjernet ved reduksjon for å gi R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I. Slike reduksjoner blir enkelt utført av fagmannen og inkluderer katalytisk reduksjon over palladium katalysator ved anvendelse av hydrogen eller ammonium format i et egnet løsemiddel slik som metanol, etanol, vann og blandinger derav.
Alternativt for eksempel der passende R4 gruppeoverføringsreagens er en alkanol kan koblingen utføres under Mitsunobu betingelser som er godt kjent i litteraturen. Reaksjonen utføres i et egnet løsemiddel, slik som tetrahydrofuran og dietyl eter ved anvendelse av fosfin, slik som trifenylfosfin eller et harpiks bundet fosfin og et dialkyl azodikarboksylat, slik som dietyl azodikarboksylat, diisopropyl azodikarboksylat eller di-t-butyl azodikarboksylat. Reaksjonen blir generelt utført ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til 60°C. Reaksjonen krever generelt fra 1 time til 12 timer. Produktet kan isoleres ved teknikker kjent i litteraturen, slik som ekstraksjon og fordamping. Produktet kan deretter renses ved teknikker kjent i litteraturen, slik som destillasjon, kromatografi eller rekrystallisasjon.
Skjema E, trinn c, angir avbeskyttelse av et acetal med formel (13) for å gi en forbindelse med formel (2). Slike avbeskyttelser er godt kjente i litteraturen.
(" Protecting Groups in Organic Svnthesis". Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
For eksempel blir en forbindelse med formel (13) kontaktet surt under vandige betingelser for å gi en forbindelse med formel (2).
I skjema E, trinn d, blir en brom forbindelse med formel (15) formylert for å gi en forbindelse med formel (2).
For eksempel blir en forbindelse med formel (15) metallert ved behandling med et metalleringsmiddel slik som butyl litium. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som heksan, benzen, toluen, tefrahydrofuran eller dietyl eter. Reaksjonen blir typisk utført under nærvær av fra cirka 1 til cirka 1.5 molar ekvivalenter av et metalleringsmiddel. Metalleringsreaksjonen utføres ved en temperatur på fra cirka - 70°C til cirka 20°C og krever generelt fra 1 time til 6 timer. Metallerte bestanddeler blir deretter behandlet med et formyl overføringsreagens, slik som dimetylformamid eller et alkyl klorformat for å gi en forbindelse med formel (2) eller en alkoksykarbonyl forbindelse som kan behandles for å gi et aldehyd som beskrevet heri. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av godt kjente teknikker. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon. Skjema F beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (2) fra flyktig intermediat, forbindelse (17), som enkelt fremstilles ved acetal dannelse som beskrevet ovenfor.
Skjema F, trinn a, angir en aromatisk utbyttingsreaksjon av en passende forbindelse med formel (17) og en passende alkohol (R4OH) eller et passende tiol (R4SH) for å gi en forbindelse med formel (13) hvori X er -O- eller -S- som definert ovenfor i skjema E. En passende forbindelse med formel (17) er en hvori R3 er som ønsket i sluttproduktet med formel 1.1 en passende alkohol (R4OH) eller et passende tiol (R4SH) er R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I, og inkluderer C2-C4 alkyl alkoholer og tioler, fluorerte C2-C4 alkyl alkoholer og tioler, eventuelt substituert fenoler og tiofenoler, eventuelt substituerte benzyl alkoholer og tioler.
For eksempel blir en passende forbindelse med formel (17) og en passende alkohol (R4OH) eller et passende tiol (R4SH) koblet for å gi en forbindelse med formel (13). Reaksjonen ble utført i et passende løsemiddel, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og dimetyl sulfoksid. Reaksjonen utføres ved anvendelse av fra cirka 1.1 til cirka 3 molar ekvivalenter av en passende alkohol eller tiol. Reaksjonen utføres under nærvær av fra cirka 1 til cirka 6 molar ekvivalenter av en passende base, slik som kalium hydrid, natrium hydroksid, kalium karbonat, natrium karbonat eller natrium hydrid. Koblingen utføres ved anvendelse av en passende katalysator, slik som kobbersalter. Reaksjonen krever generelt fra 6 timer til 48 timer. Produktet av koblingsreaksjonen kan isoleres og renses ved anvendelse av kjente teknikker i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjeme F, trinn b-e, angir et antall reaksjoner med en passende forbindelse med formel (17), etter metallering som beskrevet i skjema E, trinn d, for å gi forbindelser med formel (18)-(21), respektivt. I disse trinnene er en passende forbindelse med formel (17) en hvori R3 er som ønsket i sluttproduktet for formel I og som ikke på en uheldig måte påvirkes av metalleringsbetingelsene i reaksjonen. Generelt blir disse reaksjonene utført i løsemiddelet som anvendes og ved temperaturen som anvendes for å danne metallerte bestanddeler. Produktet i disse reaksjonene kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker godt kjent i litteraturen, som inkluderer kvensjing, ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
For eksempel, i skjema F, trinn b, blir en metallert forbindelse med formel (17) brakt i kontakt med et passende disulfid (R4S-)2, for å gi en forbindelse med formel (18). Et passende disulfid er et som gir R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I og gir opphav til forbindelser hvori X er -S-. Passende disulfider inkluderer C1-C4 alkyl disulfider, eventuelt substituerte fenyl disulfider og eventuelt substituerte benzyl disulfider. Reaksjonen utføres ved anvendelse av fra cirka 1 til cirka 2 molar ekvivalenter av et passende disulfid. Reaksjonen blir typisk utført i samme løsemiddel som anvendes ved metalleringen og ved temperaturer fra cirka -78°C til cirka 50°C. Reaksjonen krever generelt fra 12 timer til 48 timer.
For eksempel, i skjema F, trinn c, blir en metallert forbindelse med formel (17) brakt i kontakt med et passende sulfonyl fluorid (R4SO2F) for å gi en forbindelse med formel (19). Et passende sulfonyl fluorid er et som overfører R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I og gir opphav til forbindelser hvori X er -SO2-. Passende sulfonyl fluorider inkluderer et eventuelt substituert fenyl sulfonyl fluorid. Reaksjonen utføres ved anvendelse av cirka 1 til cirka molar ekvivalenter av et passende sulfonyl fluorid. Reaksjonen blir typisk utført i samme løsemiddel som anvendes for metalleringen og ved temperaturer på fra cirka -78°C til cirka 0°C. Reaksjonen krever generelt fra 2 timer til 12 timer.
For eksempel, i skjema F, trinn d, blir en metallert forbindelse med formel (17) brakt i kontakt med et passende syreklorid (R4C(0)C1) for å gi en forbindelse med formel (20). Et passende syreklorid er et som overfører R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I og gir opphav til forbindelser hvori X er -C(O)-. Passende syreklorider inkluderer C2-C4 alkyl syreklorider, fluorerte C2-C4 alkyl syreklorider, eventuelt substituerte fenyl syreklorider, eventuelt substituerte benzyl syreklorider, og eventuelt substituerte 5 til 6 leddede monosyklisk aromatiske heterosykel syreklorider. Reaksjonen blir utført ved anvendelse av fra cirka 0.8 til cirka 1.2 molar ekvivalenter av et passende syreklorid. Reaksjonen ble typisk utført i samme løsemiddel som anvendes for metalleringen og ved temperaturer fra cirka -78°C til cirka 50°C. Reaksjonen krever generelt fra 1 time til 12 timer.
For eksempel, i skjema F, trinn e, blir en metallert forbindelse med formel (17) brakt i kontakt med et passende aldehyd (R4C(0)H) for å gi en forbindelse med formel (21). Et passende aldehyd er et som overfører R4 som ønsket i sluttproduktet med formel I og gir opphav til forbindelser hvori X er -CH(OH)-. Passende aldehyder inkluderer C2-C4 alkyl aldehyd, fluorert C2-C4 alkyl aldehyd, eventuelt substituert fenyl aldehyd, eventuelt substituert benzyl aldehyd og eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosykel aldehyd. Reaksjonen utføres ved anvendelse av fra cirka 1 til cirka 3 molar ekvivalenter av et passende aldehyd. Reaksjonen blir typisk utført i samme løsemiddel som anvendes for metalleringen og ved temperaturer på cirka -50°C til cirka 50°C. Reaksjonen krever generelt fra 4 timer til 24 timer.
Som fagmannen vil se kan forbindelser med formel (18)-(21) gjennomgå et antall andre transformasjoner som er angitt i skjema F, trinn f-i, for til slutt å gi forbindelser med formel I som har forskjellige grupper ved X. Disse transformasjonene er trivielle og godt innenfor fagmannens kunnskap. Disse transformasjonene inkluderer oksidering av sulfider (trinn f) som kan utføres ved peroksid, persyrer og andre reagenser kjent fra litteraturen; reduksjon av en benzyl alkohol (trinn g) som kan utføres ved hjelp av et antall reagenser, slik som trietylsilan/tirfluoreddiksyre; halogenering av en benzyl alkohol for å gi fluor (trinn h) ved anvendelse av reagenser slik som DAST og fluoreringsmidler; reduksjon av et keton (trinn i) ved anvendelse av et antall hydrid overføringsreagenser eller oksidering av benzyl alkohol (trinn i) som kan utføres ved hjelp av mangan dioksid eller Swern betingelser.
I skjema F, trinn j, blir forbindelser med formel (13) og (18)-(23) avbeskyttet for å gi et aldehyd med formel (2) som beskrevet i skjema E, trinn c.
Skjema G beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (5).
Skjema G, trinn a, blir en brom forbindelse med formel (15) karboksylert for å gi en forbindelse med formel (5) hvori A er -OH.
For eksempel blir en forbindelse med formel (15) metallert som beskrevet i skjema E, trinn d, og metallerte bestanddeler blir deretter behandlet med karbon dioksid for å gi en forbindelse med formel (5) hvori A er -OH. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjente i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema G, trinn b, blir en brom forbindelse med formel (15) alkoksyformylert ved anvendelse av et passende klorformat eller karbonat for å gi en forbindelse med formel (32). Et passende klorformat eller karbonat er et som overfører en RO(0)C- gruppe hvori R er metyl, etyl eller benzyl.
For eksempel blir en forbindelse med formel (15) metallert som beskrevet i skjema E, trinn d, og den metallerte bestanddelen blir deretter behandlet med cirka 1 til 3 molar ekvivalenter av et passende klorformat eller karbonat. Reaksjonen blir typisk utført i samme løsemiddel som anvendes for metalleringen ved temperaturer på fra cirka -78°C til cirka 50°C. Reaksjonen krever typisk fra 1 til 24 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
I skjema G, trinn c, blir en passende forbindelse med formel (33) omsatt med en R4 gruppe overføringsreagens, som ønskelig, for å gi en forbindelse med formel (32). En passende forbindelse med formel (33) er en hvori X og R3 er som ønsket i sluttproduktet med formel I. Reagensene som overfører et R4 er som beskrevet i skjema E.
For eksempel, hvor passende R4 gruppeoverføirngsreagens er et halid eller anhydrid, blir en passende forbindelse med formel (34) koblet under basiske betingelser for å gi en forbindelse med formel (33). Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller pyridin. Reaksjonen blir typisk utført under nærvær av fra cirka 1 til cirka 3 molar ekvivalenter av en passende base, slik som natrium karbonat, kalium karbonat, cesium karbonat, N,N-diisopropyletylamin, trietylamin og lignende. Reaksjonen blir utført ved en temperatur på fra cirka -30°C til cirka 100°C og krever generelt fra 6 timer til 48 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt, for eksempel hvor passende R4 gruppeoverføirngsreagens er en alkohol, kan koblingen utføres under Mitsunobu betingelser som er kjent i litteraturen og beskrevet i skjema E.
Skjema G, trinn d, blir en ester med formel (32) avbeskyttet for å gi en forbindelse med formel (5) hvori A er -OH. Slike avbeskyttelser er kjent i litteraturen. (" Protecting Groups in Organic Svnthesis". Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Skjema G, trinn e, blir en forbindelse med formel (5) hvori A er -OH omdannet til en forbindelse med formel (5) hvori A er en aktiverende gruppe, slik som syrehalid, aktivert ester, aktivert amid eller anhydrid. Dannelsen av slike aktiverte intermediater er kjent i litteraturen.
For eksempel kan en syrehalid fremstilles ved et antall reagenser slike som oksalyl klorid, oksalyl bromid, tionyl klorid, tionyl bromid, fosfor oksyklorid, fosfor triklorid, og fosfor pentaklorid; et blandet anhydrid av substituert fosforsyre, slik som dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, halofosforsyre; en alifatisk karboksylsyre, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, 2-etylsmørsyre; en aktivert ester, slik som fenol ester, p-nitrofenol ester, N-hydroksysuksinimid ester, N-hydroksyftalimid ester, 1-hydroksybenztriazol ester; eller aktivert amid, slik som imidazol, dimetylpyrazol, triazol; fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente i litteraturen. Slike aktiverte intermediater kan fremstilles og anvendes direkte eller fremstilles og isoleres før anvendelse i skjemaene ovenfor.
Skjema H beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (4).
Skjema H, trinn a, blir en brom forbindelse med formel (15) omdannet til et nitril med formel (35).
For eksempel blir en forbindelse med formel (15) behandlet med kobber (I) cyanid for å gi en forbindelse med formel (35). Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som dimetylformamid. Reaksjonen ble typisk utført under nærvær av fra cirka 1 til cirka 3 molar ekvivalenter kobber (I) cyanid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur på fra cirka omgivelsestemperatur til cirka 100°C og krever generelt fra 6 timer til 48 timer. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema H, trinn b, blir en nitril forbindelse med formel (35) redusert for å gi en forbindelse med formel (4) hvori R2 er hydrogen.
For eksempel blir en nitril forbindelse med formel (35) brakt i kontakt med natrium borhydrid under nærvær av kobolt klorid. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen blir utført ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker kjent i litteraturen, slike som ekstraksjon med vandig syre, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt blir for eksempel en nitril forbindelse med formel (35) hydrogenert over en passende katalysator, slik som Raney® nikkel. Reaksjonen blir utført i et passende løsemiddel, når Raney® nikkel anvendes som katalysator, vil passende løsemidler generelt inneholde ammoniakk, slik som etanol/ammonium hydroksid. Reaksjonen blir generelt utført ved temperaturer på fra omgivelsestemperatur til 50°C. Reaksjonen utføres ved trykk fra 15 psi (103 kPa) til 120 psi (827 kPa) i en apparatur designet for å utføre reaksjoner under trykk, slik som en Parr hydrogeneringsapparatur. Produktet kan isoleres ved forsiktig å fjerne katalysatoren ved filtrering og fordamping. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordamping, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema H, trinn c, blir en nitril forbindelse med formel (35) omdannet til et amid med formel (36).
For eksempel blir en forbindelse med formel (35) behandlet med en syre eller base under hydrolyse betingelser for å gi en forbindelse med formel (36). Reaksjonen utføres i et egnet løsemiddel, slik som etanol, isopropanol, dimetylsulfoksid, som hver inneholder vann. Hydrolysen av et aromatisk nitril til et amid er kjent i litteraturen. Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved anvendelse av teknikker kjent i litteraturen. Disse teknikkene inkluderer ekstraksjon, fordamping, kromatografi og rekrystallisasjon.
Skjema H, trinn d, angir dannelsen av et amid med formel (37) ved å omsette en forbindelse med formel (5) og et passende amin med formel H2NR2 i en amid danningsreaksjon. En passende amin med formel H2NR2 er et som gir R2 som ønsket i sluttproduktet med formel I. Egnede fremgangsmåter for å danne amider er kjent i litteraturen og beskrevet i skjema B, ovenfor.
Skjema H, trinn e, en amid forbindelse med formel (36) eller (37) reduseres til en forbindelse med formel (4). Slike reduksjoner av amider blir lett utført som beskrevet i skjema B ovenfor, og som er kjent i litteraturen.
Skjema H, trinn f, gjennomgår en forbindelse med formel (2) og et passende amin med formel H2NR2 reduktiv aminering for å gi en forbindelse med formel (4). Slike reduktive amineringer blir lett utført som beskrevet i skjema B, ovenfor, og ved andre fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Som det vil fremgå for fagmannen blir forbindelser med formel II lett fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor.
Foreliggende oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved følgende eksempler og fremstillinger. Disse eksemplene og fremstillingene er kun illustrative og er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen måte.
Begreper som anvendes i eksemplene og fremstillingene har deres normale betydninger med mindre annet er angitt. For eksempel refererer "°C" til grader Celsius; "N" refererer til normal eller normalitet; "M" refererer til molar eller molaritet; "mmol" refererer til millimol; "g" refererer til gram; "mL" refererer til milliliter; "mp" refererer til smeltepunkt; "saltvann" refererer til en mettet vandig natrium klorid løsning; etc. I <*>H NMR er alle kjemiske skift gitt i 5, med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
2- ( 3-( 4- fluorfenoksv) fenvl')-( 1. 3') dioksolan
Kombiner 4-fluorfenol (3.0 g, 227.8 mmol), 2-(3-bromfenyl)-l,3-dioksolan (5.0 ml, 33.3 mmol), kalium karbonat (vannfri, 8.0 g, 55.6 mmol), og tørr pyridin (50 ml). Varm til 90°C og tilsett kobber oksid (5.5 g, 69.5 mmol). Varm til refluks. Etter 24 timer avkjøl til romtemperatur, fortynn med diklormetan og filtrer. Konsentrer filtratet i vakuum for å gi en gul olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 95:5 heksan:EtOAc for å gj tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(3-(2-fluorfenoksy)fenyl)-(l ,3)dioksolan; b) 2-(3-(3-fluorfenoksy)fenyl)-(l ,3)dioksolan; c) 2-(3-(natf-2-yloksy)fenyl)-(l,3)dioksolan; d) 2-(3-(natf-l-yloksy)fenyl)-(l,3)dioksolan; e) 2-(3-(pyrid-3-yloksy)fenyl)-(l ,3)dioksolan; f) 3-(pyridin-3-yloksy)benzaldehyd;
g) 3-(pyrimidin-5-yloksy)benzaldehyd; og
h) 3-(pyridin-4-yloksy)benzaldehyd.
Eksempel 2
3- 1" 1. 31dioksolan- 2- vlfenvDfenylamin
Kombiner 2-(3-bromfenyl)-l,3-dioksolan (0.7 ml, 4.3 mmol), anilin (0.4 ml, 4.7 mmol), natrium t-butoksid (0.6 g, 6.0 mmol), BINAP (10.0 mg, 0.03 mol), Pd2(dba)3 (30.0 mg, 0.01 mmol) og toluen (20 ml). Varm til 80°C. Etter 18 timer avkjøl til romtemperatur, fortynn med eter (40 ml), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 2 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) benzyl-(3-[ 1,3]dioksolan-2-ylfenyl)-amin; b) (3-[ 1,3]dioksolan-2-ylfenyl)-pyridin-3-ylamin; c) (3-[l,3]dioksolan-2-ylfenyl)-pyridin-4-ylamin; og
d) (3-[l,3]dioksolan-2-ylfenyl)-pyridm-2-ylamin.
Eksempel 3
2-( 3- fenylsulfanvlfenvlVr 1. 31dioksolan
Kombiner 2-(3-bromfenyl)-l,3-dioksolan (3.0 ml, 20.0 mmol) og tetrahydrofuran (100 ml). Avkjøl til cirka -78°C. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium, 1.6 M løsning i heksan (13.4 ml, 21.0 mmol). Etter 10 minutter tilsett fenyl disulfid (4.3 g, 20.0 mmol) som en løsning i tetrahydrofuran (50 ml). Etter 1 time varm til romtemperatur i løpet av 1 time og deretter stopp reaksjonen med vann (150 ml) og ekstraher med eter. Ekstraher de kombinerte organiske sjiktene sekvensielt med destillert vann og saltvann og deretter tørr (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(3-p-tolylsulfanylfenyl)-[ 1,3]dioksolan.
Eksempel 4
2-( 3- benzensulfonvlfenvl')- ri. 31dioksolan
Kombiner 2-(3-fenylsulfanylfenyl)-[l,3]-dioksolan (1.0 g, 3.6 mmol) og diklormetan (15 ml). Avkjøl til cirka -78°C. Tilsett en slurry av m-klorperbenzosyre (2.3 g, 7.2 mmol) i diklormetan (10 ml). Etter 30 minutter varm til romtemperatur og tilsett deretter en løsning av IN natrium tiosulfat (20 ml). Etter 15 minutter tilsett en løsning av mettet natrium bikarbonat. Separer det organiske sjiktet og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2S04), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(3-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl)-[l ,3]dioksolan.
Eksempel 5
( 3- ri. 31dioksolan- 2- vlfenvl') fenvlmetanol
Kombiner 2-(3-bromfenyl)-l,3-dioksolan (10.0 ml, 66.0 mmol) og tetrahydrofuran (100 ml) og avkjøl til cirka -78°C. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium, 1.6M løsning i heksan (44.0 ml, 66.0 mmol). Etter 10 minutter tilsett en løsning av benzaldehyd (7.6 ml, 66.0 mmol) i tettahydrofuran (50 ml) via kanyle. Etter 1 time varm til romtemperatur. Etter 18 timer stopp reaksjonen med vann og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 7:3 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 6
( 3- ri. 31dioksolan- 2- vlfenvDfenvlmetanon
Kombiner (3-[l,3]dioksolan-2-ylfenyl)-fenyl-metanol (5.0 g, 18.5 mmol) og 18-kron-6 (160 mg, 0.6 mmol) i diklormetan. Tilsett kalium permanganat (8.8 g, 55.5 mmol). Varm til cirka 40°C. Etter 4 timer avkjøl til romtemperatur og tilsett vann og natrium hydrogensulfitt (6.0 g). Gjør løsningen basisk med en løsning av IN natrium hydroksid (cirka 60 ml) og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 7
3 - benzvlbenzaldehvd
Kombiner (3-[l,3]dioksolan-2-ylfenyl)-fenyl-metanol (2.3 g, 8.7 mmol) og natrium jodid (5.3 g, 35.0 mmol) i acetonitril (25 ml). Tilsett diklormetylsilan (2.1 ml, 17.4 mmol) via sprøyte. Etter 10 minutter fortynn med EtOAc og vaske med vann, mettet natrium bikarbonat, 10% natrium tiosulfat og deretter saltvann. Tørk de organiske sjiktene (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan: EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 8
2-( 3-( a- fluorbenzvl) fenvn-|" 1. 31dioksolan
Kombiner (3-[l,3]-dioksolan-2-ylfenyl)fenylmetanol (2.3 g, 8.9 mmol) og diklormetan (50 ml). Avkjøl til cirka -78°C. Tilsett dråpevis en løsning av (dietylamino)svovel trifluorid (1.7 ml, 12.9 mmol). Etter 10 minutter stopp reaksjonen med vann og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 7:3 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 9
3- nitrodibenzofuran
Kombiner dibenzofuran (20.0 g, 0.11 mol) og eddiksyre (80 ml). Varm til 65°C. Tilsett 98% salpetersyre (20.0 g, 11.8 mol). Etter 3 timer avkjøl til romtemperatur som gir et fast stoff. Samle opp det faste stoffet ved filtrering, rens med vann og tørk for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 10
N-dibenzofuran-3 - vlamin
Kombiner 3-nitrodibenzofuran (22.0 g, 0.1 mol) og Raney nikkel (2.75 g), og etanol (365 ml) og hydrogener ved romtemperatur og 40 psi (276 kPa). Etter 18 timer filtrer og konsentrer filtratet til residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 11
3 - bromdibenzofuran
Kombiner N-dibenzofuran-3-ylamin (2.0 g, 10.8 mmol),vann (20 ml) og konsentrert hydrobromsyre (6 ml). Avkjøl til 0°C. Tilsett en løsning av natrium nitritt (0.7 g, 10.8 mmol) i vann (16 ml). Etter 15 minutter tilsett blandingen ovenfor til en blanding av kobber bromid (1.7 g, 12.3 mmol) i vann (9.2 ml) og hydrobromsyre (4 ml). Varm til omgivelsestemperatur. Etter 18 timer tilsett vann og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2S04), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 8:2 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 12
Dibenzofuran-3 - karbaldehvd
Kombiner 3-bromdibenzofuran (0.5 g, 2.0 mmol) og tetrahydrofuran (30 ml). Avkjøl til cirka -78°C. Tilsett en løsning av Nbutyllitium, 1.6M løsning i heksan (2.2 ml, 3.0 mmol), varm deretter til cirka 0°C i 10 minutter. Avkjøl til cirka -78°C og tilsett dimetylformamid (0.5 ml, 5.9 mmol). Varm til romtemperatur, stopp reaksjonen med vann, og ekstrahert med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2SC>4), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 8:2 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 13
3 -( tiazol- 2- vloksyfoenzaldehvd
I et forseglet rør kombineres 2-brom-tiazol (2.0 ml, 22.2 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (1.8 g, 15.0 mmol) og kalium karbonat (2.1 g, 15.0 mmol) i dimetylformamid (20 ml). Varm til 100°C. Etter 48 timer avkjøl, hell over i vann (150 ml) og ekstraher med eter. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2S04), filtrer og konsentrer til et residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 14
6- brom- lH- indol
Kombiner 4-brom-2-nitrotoluen (5.0 g, 23.1 mmol), dimetylformamid (50 ml), DMF-dimetylacetal (9.0 ml, 69.4 mmol) og pyrrolidin (2.0 ml, 23.1 mmol). Varm til 110°C. Etter 3 timer, avkjøl til romtemperatur, fortynn med eter og vask med vann. Kombiner de organiske sjiktene og konsentrer for å gi et residu. Kombiner residuet og 80% vandig eddiksyre (120 ml) og varm til 75°C. Tilsett sinkstøv (13.1 g, 200.5 mmol) porsjonsvis. Varm til 85°C. Etter 2 timer avkjøl og filtrer. Fortynn filtratet med eter, vask med vann, tørk (Na2SC>4), og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 14 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-brom-lH-indol.
Eksempel 15
1 H- indol- 6- karbaldehvd
Kombiner heksan vasket kalium hydrid (1.3 g, 10.7 mmol) og eter (20 ml). Avkjøl til cirka 0°C og tilsett en løsning av 6-brom-lH-indol (2.1 g, 10.7 mmol) i eter (5 ml). Etter 15 minutter, avkjøl til cirka -78°C og tilsett en løsning av t-butyllitium, 1.4M løsning i heksan (14.0 ml, 10.7 mmol). Etter 10 minutter, tilsett dimetylformamid (1.7 ml, 20.0 mmol) i eter (5 ml). Varm forsiktig til romtemperatur og hell deretter over i iskald løsning av IM fosforsyre og ekstrahert med EtOAc. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2S04), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 9:1 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 15 ble følgende forbindelser fremstilt: 1 H-indol-4-karbaldehyd.
Eksempel 16
1 - fenyl- 1 H- indol- 6- karbaldehvd
Kombiner i et forseglet rør lH-indol-6-karbaldehyd (0.9 g, 6.2 mmol), kobber(I) trifluormetansulfat-kompleks (0.2 g, 0.3 mmol), fenantrolin (1.3 g, 6.2 mmol), transdibenzylidenaceton (0.1 g, 0.3 mmol), cesium karbonat (2.6 g, 7.9 mmol) og jodbenzen (1.6 ml, 14.3 mmol) i xylen (40 ml). Varm til cirka 110°C. Etter 24 timer, avkjøl til romtemperatur, fortynn med diklormetan og mettet ammonium klorid. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann og saltvann og tørk deretter (Na2S04), filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet eluert med 8:2 heksan:EtOAc for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 16 ble følgende forbindelser fremstilt: 1 -fenyl-1 H-indol-4-karbaldehyd.
Eksempel 17
3- fenvlsulfanvlbenzaldehvd
Kombiner 2-(3-fenylsulfanylfenyl)-[l,3]-dioksolan (0.3 g, 1.1 mmol) og acetonitril (8.0 ml) og tilsett en løsning av saltsyre (IN, 2.0 ml). Etter 18 timer, konsentrer i vakuum for å fjerne det meste acetonitrilet, fortynn med vann og ekstrahert med eter. Kombiner de organiske ekstraktene og vask en gang med mettet natrium bikarbonat, og deretter med saltvann. Tørk (Na2S04) de organiske bestanddelene, filtrer og konsentrer for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 17 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-benzensulfonylbenzaldehyd; b) 3-p-tolylsulfanylbenzaldehyd; c) 3-(p-tosyl)benzaldehyd; d) 3-benzylaminobenzaldehyd; e) 3-fenylaminobenzaldehyd; f) 3-benzoylbenzaldehyd; g) 3-(a-fluorbenzyl)benzaldehyd; h) 3-(4-fluorfenoksy)benzaldehyd; i) 3-(2-fluorfenoksy)benzaldehyd; j) 3-(3-fluorfenoksy)benzaldehyd; k) 3-(naft-2-yloksy)benzaldehyd; 1) 3-(naft-l-yloksy)benzaldehyd;
m) 3-(pyridin-3-ylarnino)benzaldehyd;
n) 3-(pyridin-4-ylarnino)benzaldehyd;
o) 3-(pyridin-2-ylamino)benzaldehyd; og
p) 3-(pyridin-2-yloksy)benzaldehyd.
Eksempel 18
2- naft- 2- vletvlamin
Kombiner naft-2-ylacetonitril (1.0 g, 6.0 mmol) og nikkel(II)klorid heksahydrat (0.7 g, 3.0 mmol) og tetrahydrofuran (30 ml). Tilsett dråpevis boran-tetrahydrofuran kompleks, IM løsning i tetrahydrofuran (24.0 ml, 24.0 mmol). Etter 1 time, fordamp for å gi et residu. Kromatografer på silika gel eluert med 8:2 EtOAc:MeOH + 2% NH4OH) for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 18 ble følgende forbindelser fremstilt: 2-naft-1 -yletylamin.
Eksempel 19
5- metansulfonvltrvptamin
Kombiner 2-(3-klorpropyl)-(l,3)-dioksolan (6.69 g, 44.5 mmol), (4-metansulfonylfenyl)hydrazin hydroklorid (9.92 g, 44.5 mmol) og Na2HPC>4 (1.58 g, 11.1 mmol) i 300 ml metanol/vann (1:1). Varm til refluks. Etter 4.5 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur og fordamp deretter til et residu. Løs opp residuet i IN NaOH og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk
(Na2S04), filtrer og konsentrer deretter til residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (84/16) for å gi tittelforbindelsen som et lys brunt fast stoff: smp. 134-138°C, MS (ACPI): m/e 239.1 (M+l). Analyse for Ci,Hi4N202S: Beregnet: C, 55.44; H, 5.92; N, 11.76; funnet C, 55.33; H, 5.97; N, 11.48.
Eksempel 20
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( 6- klor- 1 H- indol- 3 - vDetylamin
Kombiner di-tert-butyl dikarbonat (1.2 g, 5.34 mmol), 6-klortryptamin (866.4 mg, 4.45 mmol) og NaHCC>3 (598.2 mg) i dioksan (50 ml). Rør ved omgivelsestemperatur. Etter 15 timer, fordamp til residu, fordel residuet mellom vann og diklormetan. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04), filtrer og fordamp deretter for å gi tittelforbindelsen som en lys gul olje.
Eksempel 21A
N- metvl- 2-( 6- klor- 1 H- indol- 3 - vnetvlamin
Kombiner N-t-butoksykarbonyl-2-(6-klor-l H-indol-3-yl)etylamin (1.3 g, 4.41 mmol) og tørr THF (20 ml) og tilsett dråpevis til en isbad avkjølt suspensjon av LAAIH4 (1.0 g, 26.5 mmol) i tørr THF (30 ml). Varm til refluks. Etter 2 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur og rør. Etter 15 timer, stopp reaksjonen med mettet Na2SC>4 (100 ml/mol), rør i 1 time ved omgivelsestemperatur, og deretter filtrer under vakuum. Vask presipitatet med THF og fordamp filtratet og vaskingene til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (84/16) for å gi tittelforbindelsen: MS (ACPI): m/e 209.0 (M+l).
Eksempel 2 IB
5-( 4- fluorfenvn- l H- indol
Kombiner 5-bromindol (5.00 g, 25.50 mmol) og Pd(Ph3P)4 (1.47 g, 1.28 mmol) i toluen (510 ml). Etter 30 minutter, tilsett en løsning av 4-fluorbenzenborsyre (5.35 g, 38.26 mmol) i etanol (153 ml) og tilsett deretter mettet NaHCCh (255 ml). Varm til refluks. Etter 4 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur, og hell blandingen over i mettet NaCl (250 ml), og separer det organiske sjiktet. Ekstraher det vandige sjiktet med etyl acetat. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk og fordamp deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med etyl acetat/heksaner (10/90) for å gi tittelforbindelsen: smp. 84-89°C. MS (ACPI): m/e 212.0 (M+l). Analyse for C14H10FN: Beregnet for: C, 79.60; H, 4.77; N, 6.63; funnet: C, 79.33; H, 4.92; N, 6.64.
Ved fremgangsmåten i eksempel 21 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-fenyl-lH-indol: smp 71-74°C. MS (ACPI): m/e 194.0 (M+l). Analyse for C14H11N: Beregnet for: C, 87.01; H, 5.74; N, 7.25; funnet: C, 86.67; H, 5.82; N, 7.31. b) 4-fenylfenetylamin hydroklorid: (unntak-kromatografer residuet på silika gel ved anvendelse av diklormetan/2N NH3 (metanol) (90/10) for å gi sluttproduktet. HC1 saltet
ble fremstilt i etyl acetat: MS (ACPI): m/e 198.1 (M+l). Analyse for Ci4Hi6ClN: Beregnet for: C, 71.94; H, 6.90; N, 5.99; funnet: C, 71.66; H, 6.90; N, 5.94.
Eksempel 22
7- cvano- 1 H- indol
Kombiner 7-bromindol (4.72 g, 24.0 mmol) og kobber cyanid (4.30 g, 48.1 mmol) i 1-metyl-2-pyrrolidin (40 mL). Varm til 200°C. Etter 2.5 timer, avkjøl til romtemperatur, tilsett vann-etyl acetat (200 mL, 1/1) for å gi et fast stoff. Filtrer gjennom celitt, ekstraher filtratet med etyl acetat, kombiner de organiske sjiktene, vask med saltvann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med heksanenetyl acetat (10:1) for å gi (1.87 g) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6.64-6.66 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H),7.94 (d, 1H, J=8.0 Hz),12.03 (br, 1H).
Eksempel 23
3-formvl-5-cvano- 1 H- indol
Tilsett fosfor oksyklorid (11.76 g, 76.67 mmol) dråpevis til DMF (24.3 ml) mens temperaturen holdes under 10°C. Varm til omgivelsestemperatur og rør i 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Tilsett dråpevis 5-cyanoindol (10.00 g, 70.34 mmol) som en løsning i DMF (30 ml) mens temperaturen holdes under 35°C. Etter 1 time, hell reaksjonsblandingen over i is/vann (300 ml) og tilsett deretter 5N NaOH (54 ml) med røring. Tilsett forsiktig en ytterligere mengde av 5N NaOH (19.7 ml) og varm deretter til 90°C i 1 minutt og avkjøl deretter til omgivelsestemperatur for å gi et presipitat. Filtrer presipitatet og vask med vann og tørk for å gi tittelforbindelsen: smp. 248-250°C. MS (ACPI): m/e 171.0 (M+l). Analyse for Ci0H6N2O: Beregnet for: C, 70.58; H, 3.55; N, 16.46; funnet: C, 70.41; H, 3.53; N, 16.33.
Ved fremgangsmåten i eksempel 23 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-formyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-indol; smp. 215-217°C. MS (ACPI): m/e 239.1 (M+l). Analyse for C15H10FNO: Beregnet for: C, 75.30; H, 4.21; N, 5.85; funnet: C, 74.94; H, 4.17; N, 5.84; b) 3-formyl-5-fenyl-lH-indol; smp. >250°C. MS (ACPI): m/e 222.1 (M+l). Analyse for C15H11NO: Beregnet for: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33; funnet: C, 81.04; H, 5.05; N, 6.36; c) 3-formyl-6-metyl-lH-indol; smp. 178-180°C. MS (ACPI): m/e 159.9 (M+l). Analyse for C10H9NO: Beregnet for: C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80; funnet: C, 75.60; H, 5.78; N, 8.97; d) 3-formyl-6-cyano-lH-indol; smp. 246°C. MS (ACPI): m/e 171.0 (M+l). Analyse for Ci0H6N2O: Beregnet for: C, 70.58; H, 3.55; N, 16.46; funnet: C, 70.51; H, 3.59; N, 16.40; og e) 3-formyl-6-trifluormetoksy-lH-indol; smp. 189-192°C. MS (ACPI): m/e 230.0 (M+l). Analyse for CioH6F3N02: Beregnet for: C, 52.41; H, 2.64; N, 6.11; funnet: C, 52.31; H, 2.61 ;N, 6.09; f) 3-formyl-7-cyano-lH-indol; <!>H NMR (300 MHz, DMSO-dé) 8 7.41 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.42-8.50 (m, 2H), 10.02 (s, 1H), 13.06 (br, 1H). g) 3-formyl-6-brom-lH-indol; smp. 197-200°C. Analyse for C9H6BrNO: Beregnet for: C, 48.25; H, 2.70; N, 6.25; funnet: C, 47.87; H, 2.68; N, 6.17. h) 3-formyl-7-fluor-lH-indol; smp. 211-214°C. MS (ACPI): m/e 163.9 (M+l). Analyse for C9H6FNO: Beregnet for: C, 66.26; H, 3.71; N, 8.59; funnet: C, 66.12; H, 3.67; N,
8.56.
Eksempel 25
3 -(2-nitrovinvO-5-cyano- 1 H- indol
Kombiner 3-formyl-5-cyano-lH-indol (10.60 g, 63.32 mmol) og en løsning av ammonium acetat (10.60 g) i nitrometan (660 ml). Varm til 90°C. Etter 2 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur for å gi et presipitat. Samle opp presipitatet ved filtrering, vask med 1:1 MeOH/vann (500 ml), og tørk for å gi tittelforbindelsen: smp. 247-251°C. MS (ACPI): m/e 214.0 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 25 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-(2-nitrovinyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-indol; smp. 217-220°C. MS (ACPI): m/e 282.2 (M+l). Analyse for C15H10FN2O2: Beregnet for: C, 68.08; H, 3.93; N, 9.92; funnet: C, 67.73; H, 3.92; N, 9.73; b) 3-(2-nitrovinyl)-5-fenyl-lH-indol; MS (ACPI): m/e 265.1 (M+l); c) 3-(2-nitrovinyl)-6-metyl-lH-indol; MS (ACPI): m/e 203.1 (M+l); d) 3-(2-nitrovinyl)-6-cyano-lH-indol; smp. >250°C. MS (ACPI): m/e 212.0 (M+l). Analyse for C11H7N3O2: Beregnet for: C, 61.97; H, 3.31; N, 19.71; funnet: C, 62.09; H, 3.34; N, 20.06; og e) 3-(2-nitrovinyl)-6-trilfuormetoksy-lH-indol; smp. 139-143°C. MS (ACPI): m/e 273.0 (M+l). f) 3-(2-nitrovinyl)-6-fenoksy-lH-indol; <*>H NMR (DMSO d6) 12.1(s, 1H), 8.38-8.34 (d, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H). g) 3-(2-nitro-vinyl)-5-(pyridine-3-yloksy)-lH-indol; ISMS 282 (M+l); <*>H NMR (DMSO-d6) 9.5 (bs, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H). h) 3-(2-nitro-vinyl)-7-cyano-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.36 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.36-8.46 (m, 3H); MS (elektrospray),
m/e: 212.1 (M-l).
i) 3-(2-nitrovinyl)-6-brom-lH-indol; smp. 210°C, dek. Analyse for Ci0H7BrN2O2: Beregnet for: C, 44.97; H, 2.64; N, 10.49; funnet: C, 44.62; H, 2.70; N, 10.49.
j) 3-(2-nitrovinyl)-7-fluor-lH-indol; smp. 176-180°C. MS (ACPI): m/e 207.1 (M+l). Analyse for C10H7FN2O2: Beregnet for: C, 58.26; H, 3.42; N, 13.59; funnet: C, 58.01; H, 3.31; N, 13.26.
Eksempel 26
3 -( 2- nitroetvl)- 5- cvano- 1 H- indol
Tilsett natrium borhydrid (25.65 g, 678 mmol) til en isbad avkjølt løsning av 3-(2-nitrovinyl)-5-cyano-l H-indol (12.68 g, 59.5 mmol) i 1:1 MeOH/DMF (600 ml). Etter I. 5 timer, tilsett saltvann (600 ml) og deretter juster pH til cirka 7 med 5N HC1. Fordamp under redusert trykk for å fjerne metanol og ekstraher deretter med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04), og fordamp deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som fargeløse prismer: smp. 132-136°C. MS (ACPI): m/e 215.0 (M+l). Analyse for C11H9N3O2: Beregnet for: C, 61.39; H, 4.22; N, 19.52; funnet: C, 61.09; H, 4.10; N, 19.16.
Ved fremgangsmåten i eksempel 26 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-(2-nitro-etyl)-7-cyano-lH-indol; <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 3.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 4.87 (t, 2H, J=7.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.4
Hz), 7.99 (d, 1H, J=7.9 Hz), 11.96 (br, 1H). MS (elektrospray), m/e: 214.1 (M+l).
Eksempel 27
5-cyano trvptamin
Tilsett sinkpulver (16.22 g, 248.1 mmol) i fire porsjoner til 2N HC1 (300.0 ml). Tilsett dråpevis 3-(2-nitroetyl)-5-cyano-lH-indol (2.25 g, 10.5 mmol) som en løsning i metanol (300.0 ml). Varm til refluks. Etter 2.5 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur og juster pH til 11 ved anvendelse av 5N NaOH, filtrer gjennom celitt, vask med vann, og ekstraher deretter filtratet med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04) og fordamp deretter for å gi tittelforbindelsen: smp. 102-105°C. MS (ACPI): m/e 186.1 (M+l). Analyse for CnHnN3: Beregnet for: C, 71.33; H, 5.99; N, 22.69; funnet: C, 71.03; H, 5.91; N, 22.64.
Ved fremgangsmåten i eksempel 27 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-(2-aminoetyl)-7-cyano-lH-indol; <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 2.76-2.82 (m, 4H), 7.15 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.91-7.94 (m, 1H),
11.80 (br, 1H); MS (elektrospray), m/e: 186.1 (M+l), 184.1 (m-l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 27 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-bromtryptamin; smp. 114-116°C. Analyse for CioHnBrN2: Beregnet for: C, 50.23; H, 4.64; N, 11.72; funnet: C, 49.96; H, 4.49; N, 11.47.
Eksempel 28
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( 5- cvano- lH- indol- 3- vl') etvlamin
Kombiner di-tert-butyl dikarbonat og en løsning av 5-cyanotryptamin (1.33 g, 7.15 mmol) og 2N NaOH (4.2 ml) i THF (60 ml). Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur, fordamp til et residu. Løs opp residuet i vann og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04) og fordamp til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (97/3) for å gi tittelforbindelsen: smp. 129-132°C. MS (ACPI): m/e 286.2 (M+l). Analyse for Ci6H,9N302: Beregnet for: C, 67.35; H, 6.71; N, 14.73; funnet: C, 67.16; H, 6.68; N, 14.46.
Ved fremgangsmåten i eksempel 28 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) N-t-butoksykarbonyl-2-(6-cyano-1 H-indol-3-yl)etylamin.
Eksempel 29
N- t- butoksvkarbonvl^- fS- amido- lH- indol- S- vnetvlamin
Kombiner vann (64.0 ml) og NaOH (8.53 g) og avkjøl til cirka 5°C i et isbad. Tilsett en løsning av N-t-butoksykarbonyl-2-(5-cyano-l H-indol-3-yl)etylamin (1.85 g, 6.50 mmol) i etanol (128.0 ml) som en avkjølt løsning. Tilsett dråpevis 30% peroksid (6.4 ml) mens temperaturen blir holdt under 5°C. Etter 30 minutter, varm til omgivelsestemperatur. Etter 22 timer, nedbryt overskudd peroksid ved tilsetting av 20% natrium bisulfitt løsning (45.0 ml) med røring. Etter 30 minutter, fordamp under redusert trykk for å fjerne etanolen og ekstraher den resulterende vandige løsningen med etyl acetat. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04) og fordamp deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (96/4) for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen: smp.
65-68°C. MS (APCI): m/e 304.2 (M+l). Analyse for C16H21N3O3: Beregnet for: C, 63.35; H, 6.98; N, 13.85; funnet: C, 63.26; H, 6.99; N, 13.71.
Ved fremgangsmåten i eksempel 28 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) N-t-butoksykarbonyl-2-(6-amido-lH-indol-3-yl)etylamin; MS (ACPI): m/e 302.3 (M-l).
Eksempel 30
5- amidotrvptamin
Løs opp N-t-butoksykarbonyl-2-(5-amido-lH-indol-3-yl)etylamin (1.83 g, 6.04 mmol) i dioksan (25.0 ml). Tilsett dråpevis en 4M HC1 løsning i dioksan (7.5 ml). Etter 18 timer, saml opp det faste stoffet ved filtrering og vask med dietyl eter for å gi, etter tørking, tittelforbindelsen som hydrokloridet: smp. 192-195°C. MS (ACPI): m/e 202.0 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 30 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-amidotryptamin: smp. 169-173°C. MS (ACPI): m/e 204.1(M+1).
Eksempel 32
5-( 4- fluorfenvl') trvptamin
Kombiner LiAlfU (2.66 g, 70.17 mmol) og tørr THF (70.0 ml) og avkjøl suspensjonen på isbad. Tilsett dråpevis en løsning av 5-(4-fluorfenyl)-3-(2-nitrovinyl)-lH-indol (3.30 g, 11.69 mmol) i tørr THF (30.0 ml).Varm til refluks. Etter 1 time, avkjøl til omgivelsestemperatur og rør. Etter 15 timer, stopp reaksjonen med mettet Na2SC<4 (100 ml/mol) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 1 time, filtrer, rens presipitatet med THF, og fordamp filtratet til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (80/20) for å gi tittelforbindelsen. Fremstill HC1 saltet i dietyl eter; smp >250°C. MS (ACPI): m/e 255.0 (M+l). Analyse for Ci6Hi6ClFN2: Beregnet for: C, 66.09; H, 5.55; N, 9.63; funnet: C, 65.78; H, 5.48; N, 9.58.
Ved fremgangsmåten i eksempel 32 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-fenyltryptamin; smp. 244-246°C. MS (ACPI): m/e 237.1 (M+l). Analyse for Ci6Hi7ClN2: Beregnet for: C, 70.45; H, 6.28; N, 10.27; funnet: C, 70.75; H, 6.33; N, 10.27. (isolert som hydrokloridet); b) 6-metyltryptamin; smp. 139-141°C. MS (ACPI): m/e 175.0 (M+l). Analyse for C11H14N2: Beregnet for: C, 75.82; H, 8.10; N, 16.08; funnet: C, 76.05; H, 8.26; N, 16.12. c) 6-Mfluormetoksytryptamin; MS (ACPI): m/e 245.0 (M+l). Analyse for C11H11F3N2O: Beregnet for: C, 54.10; H, 4.54; N, 11.47; funnet: C, 53.92; H, 4.50; N, 11.06. d) 7-fluortryptamin; MS (ACPI): m/e 179.0 (M+l). Analyse for Ci0HnFN2: Beregnet for: C, 67.40; H, 6.22; N, 15.72; funnet: C, 67.06; H, 6.11; N, 15.48.
Eksempel 33
6- etoks vkarbonvl- 1 H- indol
Kombiner 6-karboksy-l H-indol og etanol (110 ml) og avkjøl til 5°C. Tilsett dråpevis konsentrert H2SO4 (96%, 11.08 ml) mens temperaturen holdes under 10°C. Varm til refluks. Etter 4 timer, avkjøl og hell over i is/vann, juster pH til cirka pH 9 og ekstraher med etyl acetat. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04), og konsentrer deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med kloroform for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen: smp 72-75°C. MS (ACPI): m/e 189.9 (M+l).
Eksempel 34
3 -( 2- nitrovinvl)- 6- etoksvkarbonvl- 1 H- indol
Kombiner l-dimetylamino-2-nitroetylen (1.93 g, 16.58 mmol) og TF A (10.0 ml) og rør til oppløsning. Tilsett 6-etoksykarbonyl-lH-indol (3.14 g, 16.58 mmol) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 1 time, hell reaksjonsblandingen over i is/vann, ekstraher med etyl acetat, og fordamp deretter til et residu. Rør residuet i varm etanol, avkjøl til omgivelsestemperatur, filtrer deretter og tørk for å gi tittelforbindelsen som et mørk gult pulver: smp 241°C. MS (ACPI): m/e 261.1 (M+l). Analyse for C13H12N2O4: Beregnet: C, 60.00; H, 4.65; N, 10.76; funnet: C, 59.99; H, 4.63; N, 10.59.
Eksempel 35
3 -( 2- nitroetvlV6- etoksvkarbonyl- 1 H- indol
Kombiner 3-(2-nitrovinyl)-6-etoksykarbonyl-l H-indol (4.0 g, 15.37 mmol) ogNaBH4 (726.7 mg, 19.21 mmol) i 100 ml THF/metanol (9:1) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 1.5 time, konsentrer til et residu. Fordel residuet mellom saltvann og etyl acetat, vask med saltvann, kombiner de organiske sjiktene, tørk (Na2SC«4), og fordamp deretter for å gi tittelforbindelsen som et gult pulver: smp 124-127°C. MS (ACPI): m/e 263.0 (M+l). Analyse for C13H14N2O4: Beregnet: C, 59.54; H, 5.38; N, 10.68; funnet: C, 59.40; H, 5.36; N, 10.53.
Ved fremgangsmåten i eksempel 35 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-(2-nitroetyl)-6-cyano-lH-indol: m/e 214.1 (M-l). Analyse for C11H9N3O2: Beregnet: C, 61.39; H, 4.22; N, 19.52; funnet: C, 61.05; H, 4.09; N, 19.19. b) 3-(2-nitroetyl)-6-brom-lH-indol; c) 3-(2-nitroetyl)-6-metansulfonyl-lH-indol; smp 162-164°C. MS (ACPI): m/e 269.1
(M+l).
d) 3-(2-nitroetyl)-6-benzensulfonyl-l H-indol (unntak: 75 ml THF ble anvendt).
Eksempel 36
6- etoksvkarbonvltrvptamin
Kombiner Pt20 (440 mg) og en løsning av 3 -(2-nitroetyl)-6-etoksykarbonyl-l H-indol (3.55 g, 13.54 mmol) i etyl acetat (100 ml). Hydrogener ved 60 psi (410 kPa) ved omgivelsestemperatur. Etter 4 timer, filtrer gjennom celitt og konsentrer filtratet til et
residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol)
(85/15) for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som et off-white pulver: smp 127-131°C. MS (ACPI): m/e 233.0 (M+l). Analyse for C3H16N2O2: Beregnet: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06; funnet: C, 66.87; H, 6.86; N, 11.86.
Ved fremgangsmåten i eksempel 36 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-cyanotryptamin: smp 144-147°C. MS (ACPI): m/e 186.0 (M+l). Analyse for CnH,iN3: Beregnet: C, 71.33; H, 5.99; N, 22.69; funnet: C, 71.10; H, 5.89; N, 22.38. b) 6-metansulfonyltryptamin; smp 149-153°C. MS (ACPI): m/e 239.1 (M+l). Analyse for C11H14N2O2S: Beregnet: C, 55.44; H, 5.92; N, 11.76; funnet: C, 55.12; H, 5.82; N, 11.97. c) 6-benzensulfonyltryptamin; smp 169-172°C. MS (ACPI): m/e 301.0 (M+l).
Eksempel 38
6- trifluormetoksv- 1 H- indol
Kombiner l-metyl-4-trifluormetoksybenzen (5.44 g, 30.87 mmol) og H2S04 (96%, 30.9 ml). Avkjøl til cirka 0°C. Tilsett dråpevis rykende HN03 (2.06 g, 32.72 mmol) mens temperaturen holdes under 10°C. Når tilsettingen er ferdig, varm til omgivelsestemperatur. Etter 2.5 timer, hell blandingen over i is/vann, og ekstrahert med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04), og konsentrer deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med heksan/etyl acetat (75/25) for å gi, etter fordamping, l-metyl-2-nitro-4-trifluormetoksybenzen: MS (ACPI): m/e 220.1 (M-l).
Kombiner l-metyl-2-nitro-4-trifluormetoksybenzen (3.73 g, 16.86 mmol), pyrrolidin (1.32 g, 18.55 mmol), N,N-dimetylformamid dimetyl acetal (6.03 g, 50.58 mmol), og tørr DMF (35 ml). Oppvarm til cirka 105°C. Etter 19 timer, fjern DMF under redusert trykk for å gi et olje residu. Kombiner residuet og etyl acetat, vask med saltvann, tørk (Na2S04), og konsentrer deretter for å gi N,N-dimetyl-2-(2-nitro-4-trifluormetoksyfenyl)vinylamin.
Kombiner N,N-d4metyl-2-(2-nitro-4-tirfluormetoksyfenyl)vinylamin (4.64 g, 16.8 mmol) og Raney® nikkel (900 mg) i etanol (100 ml). Hydrogener ved 60 psi (410 kPa) ved omgivelsestemperatur. Etter 18 timer, filtrer gjennom celitt, konsentrere filtratet til et residu, og kromatografi på silika gel eluert med heksan/etyl acetat (30/70) som ga, etter fordamping, tittelforbindelsen som et off-wbite pulver: smp 59°C. MS (ACPI): m/e 200.0 (M-l).
Eksempel 39
2- fenvlfenetvlamin
Kombiner 2-fenylfenylacetonitril (4.69 g, 24.26 mmol) og dietyl eter (10 ml) og tilsett dette dråpevis til en avkjølt (-10°C) løsning av LiAlIL; (2.76 g, 72.81 mmol) i dietyl eter (100 ml). Varm til omgivelsestemperatur. Etter 2 timer, stopp reaksjonen med mettet natrium sulfat (100 ml/mol). Filtrer for å fjerne presipitatet, tørk (Na2SC>4) filtratet, filtrer og konsentrer til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan/2N NH3 (metanol) (95/5) som ga tittelforbindelsen som en gul olje. Fremstill HC1 saltet i dietyl eter: smp 197-199°C. MS (ACPI): m/e 198.1 (M+l). Analyse for Ci4Hi6ClN: Beregnet: C, 71.94; H, 6.90; N, 5.99; funnet: C, 72.15; H, 6.84; N, 6.09.
Eksempel 40
7- klor- lH- indol
Ved fremgangsmåten i J. Med. Chem. 1990, 33,2777), tilsett dråpevis 2-kloranilin (5.8 g, 45.45 mmol) i vannfri toluen (80 mL) til en kald IM løsning av BCI3 (50 mL) i diklormetan. Etter tilsetting, la reaksjonen røre ved 0°C i 10 minutter. Etter 10 minutter ved 0°C, tilsett kloracetonitril (13.72 g, 11.53 mL, 181.8 mmol, 4 eq) og aluminium triklorid (6.67 g, 50 mmol, 1.1 eq) i 5 like porsjoner i løpet av 45 minutter og varm deretter til refluks (~65°C). Etter 6 timer, avkjøl til romtemperatur. Etter 16 timer, avkjøl reaksjonsblandingen på isbad og tilsett 2N HC1 (61.4 mL) og varm deretter reaksjonsblandingen til refluks. Etter 45 minutter, avkjøl på isbad, nøytraliser syren med 2N NaOH mens temperaturen på reaksjonen holdes under 15°C til pH er cirka 5. Overfør reaksjonsblandingen til en skilletrakt og fjern det organiske sjiktet. Ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan (2x200 mL). Kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi l-(2-amino-3-klorfenyl)-2-kloretanon som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Løs opp l-(2-amino-3-klorfenyl)-2-kloretanon (7.0 g, 34.30 mmol) i 10% vandig 1,4-dioksan (75 mL). Tilsett forsiktig NaBELj (2.6 g, 68.6 mmol, 2 eq) som et fast stoff. Varm til refluks. Etter 4 timer, avkjøl til romtemperatur, fortynn med vann (300 mL), og ekstraher med diklormetan (2x200 mL). Kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi en lys brun olje i kolben. Rens oljen med HPLC (silika gel mobil fase: 100% heksan til 50% EtOAc i heksan i løpet av 50 minutter), for å gi tittelforbindelsen som en brun olje: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 5.16 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.09 (m, 2H); MS (ES+): m/z 154,152 (M+H)<+>.
Ved fremgangsmåten i eksempel 40 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-brom-7-etyl-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1.25 (t, 3H), 2.85 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 11.28 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 224,226 (M+H)<+>; Analyse for Ci0Hi0BrN: Beregnet: C, 53.60; H, 4.50; N, 6.25; funnet: C, 53.50; H, 4.34; N, 6.22.
Eksempel 42
6- trifluormetvl- 1 H- indol
Kombiner 2-brom-5-trifluormetylfenylamin (27.06 g, 112.74 mmol) og 200 mL pyridin. Avkjøl på isbad og tilsett etyl klorformat (18.35 g, 169.11 mL, 1.5 eq). Etter fullstendig tilsettingen, varm reaksjonsblandingen gradvis til romtemperatur. Etter 18 timer, fordamp i vakuum for å gi et residu. Løs residuet i Et20/vann og overfør til en skilletrakt. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med Et20 (2x300 mL), kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgSCU, filtrer og fordamp i vakuum for å gi N-(2-brom-5-trifluometylfenyl)karbaminsyre etyl ester som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. 1997, 62,6507, kombiner N-(2-brom-5-trifluormetylfenyl)karbaminsyre etyl ester (34.33 g, 110 mmol), trietylamin (300 mL), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (5.4 g, 7.7 mmol), og kobber(I) jodid (1.47 g, 7.7 mmol). Evakuer den mørke løsningen og fyll med N2 to ganger og deretter tilsett raskt (trimetylsilyl)acetylen (16.21 g, 165 mmol, 23.32 mL) med kraftig røring. Varm til 80°C. Når TLC indikerer fravær av utgangsmateriale tilsett vann og Et20 og filtrer gjennom celitt og fordamp filtratet i vakuum for å gi et residu. Fortynn residuet med vann og ekstraher med Et20, kombiner de organiske sjiktene og fjern de flyktige forbindelsene for å gi en mørk brun olje. Absorber oljen på silika gel og tilsett til en kort kolonne silika gel likevektsinnstilt med 100% heksan. Vask med 100% heksan (2L) og eluer produktet med 1% EtOAc i heksan. Saml opp fraksjoner som inneholder produktet og fjern i vakuum løsemiddelet for å gi 5-trifluormetyl-2-tirmetylsilanyletynyl fenylamin som en rød/brun olje; MS (IS): m/z 330 (M+H)<+>.
Tilsett forsiktig NaH (10.83 g, 60% i olje, 270.8 mmol, 4 eq) til EtOH (200 mL). Deretter avkjøl, tilsett en løsning av 5-trifluome1yl-2-lrimetylsilanyletynylfenylamin (22.3 g, 67.7 mmol) i EtOH (400 mL) med kraftig røring. Etter 2 timer, varm til refluks. Etter 4 timer, fordamp i vakuum for å fjerne EtOH og fortynn residuet oppnådd med vann og ekstraher med Et20. Kombiner de organiske sjiktene og vask med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp for å gi en mørk olje. Absorber oljen på silika gel og tilsett dette til en kort kolonne silika gel. Eluer med 20% EtOAc i heksan. Saml opp fraksjoner som inneholder produktet og fjern løsemiddelet for å gi en mørk brun olje. Rens ytterligere oljen med HPLC (silika kolonne) ved anvendelse av en gradient 1% Et20 i heksan til 15% Et20 i heksan. Saml opp fraksjoner som inneholder produktet og fjern løsemiddelet for å gi tittelforbindelsen som et oransje fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6.58 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.61 (t,lH), 7.74 (m, 2H), 11.51 (bs, 1H); MS(EI+): m/z 185 (M+).
Ved fremgangsmåten i eksempel 42 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-isopropyl-lH-indol: MS(ES+): m/z 160 (M+H)<+>; (ES)-: m/z 158 (M-H)\
Eksempel 44
6- fluor- 5- metoksv- 1 H- indol
Løs opp rykende salpetersyre (24 mL) i konsentrert H2S04 i en rundkolbe. Tilsett 3,4-difluorbrombenzen (20 g, 104 mmol) dråpevis via pipette med kraftig røring. Etter tilsetting rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer og hell reaksjonsblandingen over i isvann og ekstraher med Et20 (2x250 mL). Saml opp og kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet for å gi 1 -brom-4,5-difluor-2-nitrobenzen som en lys gul olje.
Tilsett l-brom-4,5-difluor-2-nitrobenzen (24 g, 100 mmol) til en løsning av natrium metoksid (1.2 eq) i MeOH. Etter tilsetting, rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2.5 timer. Fjern løsemiddelet i vakuum og fortynn residuet med vann og ekstraher med Et20 (2x250 mL). Kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi 1 -brom-4-fluor-5-metoksy-2-nitrobenzen som et gult fast stoff; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 3.99 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.83 (d, 1H); MS(FD+): m/z 249,251 (M+); Analyse for C7H5BrFN03: Beregnet: C, 33.63; H, 2.02; N, 5.60; funnet: C, 33.79; H, 1.98; N, 5.62.
Kombiner l-brom-4-fluor-5-metoksy-2-nitrobenzen (20.5 g, 82 mmol) og Pt-on-karbon (sulfidert) i THF (600 mL) og hydrogener ved 60 psi (414 kPa) i løpet av 4 timer. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celitt for å fjerne katalysatoren og fjern løsemiddelet for å gi 2-brom-5-fluor-4-metoksyanilin som et brunt fast stoff som kan tas uten ytterligere rensing.
Ved anvendelse av 2-brom-5-fluor-4-metoksyanilin, gir fremgangsmåten i eksempel 42 N-(2-brom-5-fluor-4-metoksyfenyl)karbaminsyre etyl ester som et brunt fast stoff; <!>H NMR (300 MHz, CDC13): 1.33 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.97 (bd, 1H); MS(FD+): m/z 291,293 (M+); N-(5-fluor-4-metoksy-2-trimetylsilanyletynylfenyl)karbaminsyre etyl ester som et gult fast stoff: MS(ES+): m/z 310 (M+H)<+>; (ES-): m/z 308 (M-H)"; og tittelforbindelsen som et fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 3.93 (s, 3H), 6.48 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 8.11 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 166 (M+H)<+>; (ES-): m/z 164 (M-H)'; Analyse for C9H8FNO: Beregnet: C, 65.45; H, 4.88; N, 8.48; funnet: C, 65.17; H, 4.97; N, 8.70.
Eksempel 45
5. 6- difluor- 1 H- indol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 42 gir dette 2-brom-4,5-difluoranilin; som gir N-(2-brom-4,5-difluorfenyl)karbaminsyre etyl ester; som gir N-(4,5-difluor-2-trimetylsilanyletynylfenyl)karbaminsyre etyl ester; som gir tittelforbindelsen som et oransje fast stoff;; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6.43 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 11.25 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 152 (M-H)<->; Analyse for C8H5F2N: Beregnet: C, 62.75; H, 3.29; N, 9.15; funnet: C, 62.41; H, 3.12; N, 8.98.
Eksempel 46
5- trifluormetoksv- 1 H- indol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 42 og 2-brom-4-(trifluormetoksy)anilin; gir dette N-(2-brom-4-trifluormetoksyfenyl)karbaminsyre etyl ester; <*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1.34 (t, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.20 (d, 1H); MS(ES-): m/z 326, 328 (M-H)-; Analyse for Ci0H9BrF3NO3: Beregnet: C, 36.6096; H, 2.7650; N, 4.2692; funnet: C, 36.50; H, 2.67; N, 3.97; som gir N-(4-trifluormetoksy-2-trimetylsilanyletynylfenyl)karbaminsyre etyl ester; som gir tittelforbindelsen som en gul olje: MS(ES-):m/z 200 (M-H)-.
Eksempel 47
4- fenvl- l H- indol
Ved anvendelse av fremgangsmåten til Carrera og Sheppard i Synlett. 1994, 93-94, gir 4- bromindol tittelforbindelsen: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6.56 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.67 (m, 2H), 11.27 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 194 (M+H)<+>; (ES-): m/z 192 (M-H)-.
Eksempel 48
( 2- nitro- 5- trifluormetvlfenvl')- acetonitril
Ved fremgangsmåten til Liebigs Ann. Chem. 1988,203-208, ved anvendelse av 4-nitrobenzotrifluorid (15 g, 78.49 mmol) gir dette tittelforbindelsen: MS(ES-): m/z 229
(M-H)'.
Eksempel 49
5- trifluormetvl- 1 H- indol
Ved fremgangsmåten til Liebigs Ann. Chem. 1988,203-208, ved anvendelse av (2-nitro-5-trifluormetylfenyl)acetonitril gir dette tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 11.51 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 184 (M-H)'.
Eksempel 50
3 - form vl- 4- metoks v- 1 H- indol
Tilsett fosfor oksyklorid (1 .leq) med kraftig røring til DMF (avkjølt på isbad). Etter ferdig tilsetting, blir blandingen rørt på isbad i ~10 minutter, og tilsett deretter en løsning av 4-metoksy-l H-indol (5 g) i vannfri DMF med kraftig røring. Rør ved 0°C. Etter 1 time varm til romtemperatur. Etter 16 timer tilsett forsiktig 4 eq 2N NaOH med kraftig røring. Varm til cirka 80°C og avkjøl deretter. Hell reaksjonsblandingen over i kaldt vann og rør kraftig for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk i vakuum ovn ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen. Surgjør filtratet og ekstraher med EtOAc. Kombiner de organiske sjiktene og vask med 50% saltvann. Saml opp det organiske sjiktet, tørk (MgS04), filtrer og fjern løsemiddelet for å gi tittelforbindelsen som et lyst purpurfarget fast stoff. Totalt utbytte av tittelforbindelsen er 5.44 g: MS (ES+): m/z 175 (M+H)<+>, 160 (M-CH3)<+>; (ES-): m/z 174 (M-H)'.
Ved fremgangsmåten i eksempel 50 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-formyl-6-metoksy-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.79 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.92 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 176 (M+H)<+>; (ES-): m/z 174 (M-H)"; b) 3-formyl-7-metoksy-l H-indol; c) 3-formyl-4-klor-l H-indol; d) 3-formyl-6-klor-lH-indol, <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 7.24 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.21 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 182,180 (M+H)<+>; (ES-): m/z 180,178 (M-H)'; e) 3-formyl-7-klor-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.23 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.38 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.54 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 182,180 (M+H)<+>; (ES-): m/z 180, 178 (M-H)'; f) 3-formyl-4-fluor-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.01 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.03 (d, 1H), 12.48 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 164 (M+H)<+>; (ES-): m/z 162 (M-H)'; g) 3-formyl-5-metoksy-6-trifluormetyl-lH-indol, <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.91 (s, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.29 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 244 (M+H)<+>; (ES-): m/z 242 (M-H)'; h) 3-formyl-6-klor-5-metoksy-lH-indol, <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.88 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.08 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 210, 212 (M+H)<+>; (ES-): m/z 208,210 (M-H)'; i) 3-formyl-4-klor-5-metoksy-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.89 (s, 3H), 7.13m (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.39 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 210,212 (M+H)<+>; (ES-): m/z 208,210 (M-H)'; j) 3-formyl-6-trifluormetyl-lH-indol, 'HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.47 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 214 (M+H)<+>; (ES-): m/z 212 (M-H)'; k) 3-formyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.85 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 190 (M+H)<+>; (ES-): m/z 188 (M-H)"; 1) 3-formyl-6-fluor-5-metoksy-lH-indol, lU NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.87 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 194 (M+H)<+>; (ES-): m/z 192 (M-H)';
m) 3-formyl-5,6-dilfuor-lH-indol, <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.56 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.25 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 182 (M+H)<+>; (ES-): m/z 180 (M-H)';
n) 3-formyl-6-klor-5-fluor-lH-indol, <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.29 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 198 (M+H)<+>; (ES-): m/z 196 (M-H)';
o) 3-formyl-5-trifluormetoksy-lH-indol, <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.24 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.35 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 230 (M+H)<+>; (ES-): m/z 228 (M-H)'; Analyse for CioH6F3NC>2: Beregnet: C, 52.4138; H, 2.6391; N, 6.1122; funnet: C, 52.70; H, 2.73; N, 6.13;
p) 3-formyl-4,6-difluor-5-metoksy-lH-indol, MS(ES+): 212 (M+H)<+>; (ES-):210(M-H)';
q) 3-formyl-4-fenyl-lH-indol, <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.07 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.53 (m, 1H), 8.20 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 12.40 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 222 (M+H)<+>; (ES-): m/z 220 (M-H)';
r) 3-formyl-6-fenyl-lH-indol, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.35 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.20 (bs, 1H); MS(EI+): m/z 221 (M)+;
s) 3-formyl-5-isopropyl-lH-indol, <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.24 (d, 6H), 2.99 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H); MS(ES+): 188 (M+H)<+>; (ES-): m/z 186 (M-H)';
t) 3-formyl-4,6-difluor-5-metoksy-l-metyl-lH-indol, <!>H NMR (300 MHz, CDC13): 3.81 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 10.14 (d, 1H); MS(ES+): m/z 226 (M+H)<+>; og
u) 3-formyl-4,6-difluor-l-metyl-lH-indol, tø NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.87 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.93 (d, 1H); MS(ES+): 196 (M+H)<+>.
Eksempel 51
3-( 2- mtrovinvl')- 4- metoksv- 1 H- indol
Kombiner ammonium acetat (tørket fra behandling med toluen og fjerning av toluenet i vakuum) som et fast stoff (0.75 eq), nitrometan (20 eq) og 4-metoksy-l H-indol-3-karbaldehyd (5.4 g, 30.82 mmol). Varm til cirka 65°C. Etter at reaksjonen bedømmes å være nær ferdig (ved TLC), tilsett silika gel og fordamp i vakuum for å fjerne nitrometanet. Tilsett silika gelet fra reaksjonsblandingen på toppen av en kort kolonne av silika gel og eluer med 25% aceton i heksan for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Ved fremgangsmåten i eksempel 51 ble følgende forbindelser fremstilt: a) 3 -(2-nitrovinyl)-6-metoksy-1 H-indol; b) 3-(2-nitrovinyl)-7-metoksy-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.95 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.40 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 219 (M+H)<+>; (ES-): m/z 217 (M-H)"; c) 3-(2-nitrovinyl)-4-klor-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5.08 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 12.6 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 221,223 (M-H)-; d) 3-(2-nitrovinyl)-6-klor-lH-indol; 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5.03 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 12.23 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 223,221 (M-H)"; e) 3-(2-nitrovinyl)-7-klor-lH-indol; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.23 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.58 (bs, 1H);
MS(ES+): m/z 225,223 (M+H)<+>; (ES-): m/z 223,221 (M-H)";
f) 3-(2-nitrovinyl)-4-fluor-lH-indol; g) 3-(2-mtrovinyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-lH-indol; MS(ES+): m/z 286 (M+); (ES-): m/z 285 (M-H)-; h) 3-(2-nitrovinyl)-6-klor-5-metoksy-lH-indol; i) 3-(2-nitrovinyl)-4-klor-5-metoksy-lH-indol; lK NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.88 (s, 3H), 5.03 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.42 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 151,153 (M-H)-; j) 3-(2-nitrovinyl)-6-tirfluormetyl-lH-indol; MS(ES+): m/z 257 (M+H)<+>; (ES-): m/z 255 (M-H)"; k) 3-(2-nitrovinyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.58 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.82 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 12.14 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 233 (M+H)<+>; (ES-): m/z 231 (M-H)'; 1) 3-(2-mtrovinyl)-6-fluor-5-metoksy-lH-indol;
m) 3 -(2-nitro vinyl)-5,6-difluor-1 H-indol;
n) 3-(2-nitrovinyl)-6-klor-5-fluor-1 H-indol;
o) 3-(2-nitrovinyl)-5-trifluormetoksy-1 H-indol;
p) 3-(2-nitrovinyl)-4,6-difluor-5-metoksy-lH-indol;
q) 3-(2-nitrovinyl)-4-fenyl-lH-indol;
r) 3 -(2-nitrovinyl)-6-fenyl-1 H-indol;
s) 3-(2-nitrovinyl)-5-isopropyl-1 H-indol;
t) 3-(2-nitrovinyl)-4,6-difluor-5-metoksy-l-metyl-lH-indol; 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.82 (t, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.30 (m, 2H); MS(ES+): m/z 269 (M+H)<+>; og
u) 3 -(2-nitrovinyl)-4,6-difluor-1 -metyl-1 H-indol.
Eksempel 52
4- metoksvtrvptamin
Kombiner IIAJ.H4 (6.78 g, 178.74 mmol, 6 eq) og vannfri THF. Løs opp 3-(2-nitrovinyl)-4-metoksy-lH-indol (6.5 g, 29.79 mmol) i vannfri THF og tilsett dråpevis til LiAlH4 løsningen med kraftig røring. Etter fullstendig tilsetting, varm til refluks. Etter 1 time avkjøl til omgivelsestemperatur og rør. Etter 16 timer, stopp reaksjonen med LiAlIL; som beskrevet i J. Med. Chem. 1995, 38,2050. Filtrer den grå suspensjonen gjennom celitt og rens celitten med etyl acetat. Fordamp filtratet i vakuum til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 1L CHCl3/MeOH/NH4OH (95:10:1) og deretter IL av CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1) som mobil fasen. Saml opp fraksjoner som inneholder produktet og fordamp for å gi tittelforbindelsen som et gyldenbrunt fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.93 (m, 3H), 10.7 (s,lH); MS(ES+): m/z 191 (M+H)<+>; 174 (M-NH2)<+>; 159 (M-OCH3)<+>; (ES-): m/z 189 (M-H)-.
Ved fremgangsmåten i eksempel 52 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-metoksytryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.86 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.97 (bs, 1H), 7.37 (m, 1H), 10.55 (s, 1H); MS(ES+): m/z 191 (M+H)<+>; 174 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 189 (M-H)'; b) 7-metoksytryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.88 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 10.85 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 191 (M+H)<+>; 174 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 189 (M-H)'; c) 4-klortryptamin; <X>U NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.11 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 11.19 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 178,180 (M+H)<+>; (ES-): m/z 193 (M-H)'; d) 6-klortryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.89 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.91 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 197,195 (M+H)<+>; 180,178 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 195,193 (M-H)'; e) 7-klortryptamin; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.91 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 11.15 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 197,195 (M+H)<+>; 180,178 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 195,193 (M-H)'; f) 4-fluortryptamin; g) 5-metoksy-6-trifluormetyltrvptamin; h) 6-klor-5-metoksytryptamin; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.89 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.12 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.01 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 225,227 (M+H)<+>; 208,210 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 223,225 (M-H)'; i) 4-klor-5-metoksytryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.10 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 10.93 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 208,210 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 223,225 (M-H)'; j) 6-trifiuormetyltryptamin; k) 5-metoksy-2-metyltryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.28 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.31 (bt, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.09 (d, 1H); MS(ES+): m/z 188 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 203 (M-H)'; 1) 6-fluor-5-metoksytryptamin;
m) 5,6-difluortryptamin;
n) 6-klor-5-fluortryptamin;
o) 5-trifluormetoksytryptamin;
p) 4,6-difluor-5-metoksytryptamin;
q) 4-fenyltryptamin;
r) 6-fenyltryptamin;
s) 5-isopropyltryptamin;
t) 4,6-difluor-5-metoksy-l-metyltryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13): 3.0 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.85 (m, 2H); og
u) 4,6-difluor-5-metoksy-l-rnetyltryptamin; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.92 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 7.13 (m, 2H); MS(ES+): m/z 211 (M+H)<+>; 194 (M-NH2)<+.>
Eksempel 53
4- metoksvtrvptamin hvdroklorid
Løs opp 4-metoksytryptamin (1 g, 5.26 mmol) i MeOH og tilsett NH4C1 (0.97 eq, 0.27 g, 5.10 mmol). Etter 30 minutter, fordamp i vakuum for å fjerne MeOH som etterlater en tykk oransje olje. Løs opp oljen i MeOH og tilsett dråpevis til Et20 (200 mL) med kraftig røring som gir et gummiaktig hvitt presipitat. Rør under oppvarming for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: <*>H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 3.06 (bs, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.46 (dd, 1H), 7.06-6.9 (m, 3H), 7.93 (bs, 1H), 10.9 (s, 1H); MS(ES+): m/z 191 (M+H)<+>; 175 (M-CH3)<+>; 174 (M-NH2)<+>; (ES-): 189 (M-H)'; Analyse for CnHi5ClN20: Beregnet: C, 58.2788; H, 6.6692; N, 12.3566; funnet: C, 58.18; H, 6.73; N, 12.15.
Eksempel 54
5. 6- difluortrvptamin hvdroklorid
Fremstill ved fremgangsmåten i eksempel 53 for å gi tittelforbindelsen: <:>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.97 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 11.20 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 197 (M+H)<+>; 180 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 195 (M-H)-.
Eksempel 55
4- fenvltrvptamin hvdroklorid
Tilsett en løsning av HC1 (4.6 mL av 4M HC1 i 1,4-dioksan) dråpevis til en løsning av 4-fenyltryptamin (3.33 g, 14.09 mmol) i EtOAc/Et20 for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk over natten i en vakuum ovn ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen som et off-white fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.54 (m, 4H), 6.82 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.68 (bs, 2H), 11.28 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 237 (M+H)<+>; 220 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 235 (M-H)-; Analyse for Ci6Hi7ClN2: Beregnet: C, 70.4517; H, 6.2818; N, 10.2696; runnet: C, 70.26; H, 6.16; N, 10.20.
Eksempel 56
5- klor- 6- fluortrvptamin hvdroklorid
Fremstill ved fremgangsmåten i eksempel 55 for å gi tittelforbindelsen: <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.00 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 11.28 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 213 (M+H)<+>; 196,198 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 211,213 (M-H)\
Eksempel 57
4- klortrvptamin oksalat
Tilsett dråpevis oksalsyre (1.32 g, 1.3 eq) i MeOH til en løsning av 4-klortryptamin i EtOAc (2.2 g, 11.3 mmol) med kraftig røring. Når tilsettingen er fullstendig, tilsett Et20 til blakkningspunktet og plasser kolben i fryseren for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og vask med eter. Tørk i vakuum ovn ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen som et off-white fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.11 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 11.44 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 195 (M+H)<+>; 178 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 193 (M-H)<->; Analyse for Ci2Hi3ClN204: Beregnet: C, 50.6263; H, 4.6026; N, 9.8396; funnet: C, 50.56; H, 4.57; N, 9.66.
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 57 oppnås følgende forbindelser:
a) 6-fenyltryptamin oksalat: 3.05 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.65 (m, 4H), 11.10 (bs, 1H). MS(ES+): m/z 237 (M+H)<+>; 220 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 235 (M-H)-; b) 4,6-difluor-5-metoksytryptamin oksalat: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.04 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 11.29 (bs, 1H). MS(ES+): m/z 227 (M+H)<+>; (ES-): m/z 225 (M-H)<->; Analyse for Ci3Hi4F2N205: Beregnet: C, 49.3718; H, 4.4620; N, 8.8576; funnet: C, 49.68; H, 4.57; N, 8.60; og c) 5-isopropyltryptamin oksalat: 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 3.01 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (bs, 1H), 10.85 (bs, 1H).
MS(ES+): m/z 203 (M+H)<+>; 186 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 201 (M-H)".
Eksempel 58
5- 1rifluormetoksvtrvptamin oksalat
Tilsett oksalsyre (1.3 eq) i aceton til en løsning av 5-trifluormetoksytryptamin i aceton. Varm opp og tilsett Et20 til blakkningspunktet og plasser blandingen deretter i fryseren over natten for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff: <l>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.02 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 11.30 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 245 (M+H)<+>; 228 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 243 (M-H)-; Analyse for CiiHiiF3N20: Beregnet: C, 46.7144; H, 3.9203; N, 8.3809; funnet: C, 46.55; H, 3.62; N, 8.27.
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 58 oppnås følgende forbindelser:
a) 4,6-difluor-5-metoksytryptamin oksalat: lK NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.04 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 11.29 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 227
(M+H)<+>; (ES-): m/z 225 (M-H)<->; Analyse for C13H14F2N2O5: Beregnet: C, 49.3718; H, 4.4620; N, 8.8576; funnet: C, 49.68; H, 4.57; N, 8.60.
Eksempel 60
4- fluortrvptamin oksalat
Tilsett dråpevis oksalsyre (1.44 g, 1.2 eq) i acetonitril til en acetonitril løsning av 4-fluortryptamin med kraftig røring. Varm MeOH tilsettes for å danne en løsning. Tilsett Et20 til blakkningspunktet og avkjøl løsningen i fryseren for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk i vakuum ovn over natten ved 45°C for å gi tittelforbindelsen som et gyldenbrunt fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.07 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 11.30 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 179 (M+H)<+>; (ES-): m/z 177 (M-H)-.
Eksempel 61
6- fluor- 5- metoksvtrvptamin oksalat
Tilsett oksalsyre (3.91 g, 1.2 eq) i MeOH dråpevis til en EtOAc/MeOH løsning av 6-fluor-5-metoksytryptamin med kraftig røring. Tilsett Et20 for å gi et fast stoff og saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk over natten i vakuum ovn ved 60°C for å gi tittelforbindelsen: 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (m, 3H), 10.89 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 209 (M+H)<+>; Analyse for CisH^F^Os: Beregnet: C, 52.3496; H, 5.0690; N, 9.3919; funnet: C, 52.06; H, 4.91; N, 9.20.
Eksempel 62
2-( 2-( 7- fluor- lH- indol- 3- vlktvnisoindol- 1. 3- dion
Kombiner 2-fluorhydrazin hydroklorid (3.25 g, 20 mmol) og 2-(4,4-dietoksy-butyl)-isoindol-l,3-dion (6.99 g, 24 mmol) og løst opp i 4% vandig H2SO4. Varm opp reaksjonsblandingen til refluks. Etter 2 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur. Gjør reaksjonsblandingen basisk med 30% vandig NH4OH til pH cirka 11. Ekstraher med diklormetan (2x100 mL). Kombiner de organiske fasene, tørk over MgSC>2, filtrer og fjern løsemiddelet for å gi en oransje olje. Absorber oljen på silika gel og tilsett dette på toppen av en kort silika gel kolonne likevektsinnstilt med 15% EtOAc i heksan. Eluer med 15% EtOAc i heksan (1500 mL) og deretter 30% EtOAc i heksan (2000 mL) for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som et gult fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.03 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 11.32 (bs, 1H); MS(FD): m/z 308 (M+).
Eksempel 63
7- fluortrvptamin oksalat
Løs opp 2-(2-(7-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion i 25 mL THF. Tilsett etanolamin (63.4 g, 62.65 mL, 1038 mmol, 100 eq) med kraftig røring og varm til 70°C. Etter 1.5 time, avkjøl til romtemperatur. Etter 18 timer, hell reaksjonsblandingen over i vann (250 mL) som inneholder 5N NaOH (3 mL) og ekstraher med Et20 (2x200 mL). Kombiner de organiske sjiktene og vask med 0.1N NaOH. Saml opp det organiske sjiktet, tørk over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
Tilsett oksalsyre (0.62 g, 1.2eq) i MeOH dråpevis til en EtOAc løsning av basen (1.02 g, 5.72 mmol) med kraftig røring. Varm opp den blakkede suspensjonen til refluks i 30 minutter og avkjøl deretter for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk over natten i vakuum ovn ved 60°C for å gi tittelforbindelsen som et off-white fast stoff: <[>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.04 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 11.51 (bs, 1H); MS(ES+): m/z 179 (M+H)<+>; 162 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 177 (M-H)<->; Analyse for C12H13FN2O4: Beregnet: C, 53.7318; H, 4.8849; N, 10.4431; funnet: C, 53.50; H, 4.86; N, 10.32.
Eksempel 64
6- trifluormetvltrvptamin oksalat
Tilsett 6-trifluormetyltryptamin til 1:1 aceton/Et20. Tilsett dråpevis oksalsyre (1.2 eq) i aceton for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk over natten i vakuum ovn for å gi tittelforbindelsen: MS(ES+): m/z 212 (M-NH2)<+>; (ES-): m/z 227
(M-H)".
Eksempel 65
4. 6- difluor- 5- metoksv- 1 H- indol
Løs opp 2,6-difluor-4-mtrofenol ( J. Heterocyclic. Chem. 1976, 13,1253; 10 g, 57.11 mmol) i 300 mL benzene. Tilsett dråpevis en løsning av l-metyl-3-p-tolyltriazen (9.37 g, 62.82 mmol, 1.1 eq) i benzen (150 mL). Etter at TLC indikerer fravær av utgangsmaterialet, overfør reaksjonsblandingen til en skilletrakt og vask med IN HC1, deretter mettet NaHC03, og deretter vann. Tørk det organiske sjiktet over MgSCv, filtrer og fjern løsemiddelet for å gi et residu. Krystalliser residuet fra MeOH/vann for å gi l,3-difluor-2-metoksy-5-nitrobenzen som hvite nåler: <l>H NMR (300 MHz, CDC13): 4.25 (t, 3H), 7.80 (d, 2H).
Kombiner l,3-difluor-2-metoksy-5-nitrobenzen (10.12 g, 53.51 mmol) og 4-klorfenoksyacetonitril (11.21 g, 66.89 mmol, 1.25 eq) i DMSO (150 mL). Tilsett dråpevis dette til en suspensjon av fast NaOH (pulverisert, 10.70 g, 267.55 mmol, 5 eq) i løpet av 5 timer. Etter 18 timer, hell reaksjonsblandingen over i kald vandig HC1 og ekstraher med Et20 (2x150 mL). Kombiner de organiske sjiktene, vask med saltvann og fordamp for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel og eluer med 20% EtOAc i heksan for å gi, etter fordamping, (2,4-difluor-3-metoksy-6-nitrofenyl)acetonitril som en gul olje: MS(ES-): m/z 227 (M-H)".
Ved anvendelse av (2,4-difluor-3-metoksy-6-nitrofenyl)acetonitril i sykliseringen som beskrevet i Israel J. Chem. 1966, 4,155-159 gir dette en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 20% EtOAc i heksan for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som et purpurfarget fast stoff; <!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.85 (bs, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 11.35 (bs, 1H); MS(ES-): m/z 182 (M-H)".
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 65 oppnås følgende forbindelser:
a) 4,6-difluor-lH-indol; 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 4.68 (d, 2H), 6.14 (m, 2H), 6.57 (bs, 2H); MS(ES+): m/z 205,207 (M+H)<+> som gir tittelforbindelsen.
Eksempel 66
4. 6- difluor- 5- metoksv- 1 - metyl- 1 H- indol
Kombiner 4,6-difluor-5-metoksy-lH-indol (7.5 g, 40.95 mmol) og kald DMF (100 mL) og behandle med NaH (1.8 g, 45.05 mmol, 1.1 eq) under kraftig røring. Etter cirka 10 minutter, tilsett dråpevis jodometan (11.62 g, 81.90 mmol, 2 eq). Etter fullstendig tilsetting røres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i flere timer til TLC indikerer fravær av utgangsmaterialet. Fortynn reaksjonsblandingen med vann og ekstraher med Et20 (2x150 mL). Kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgSC>4, filtrer og fjern løsemiddelet for å gi en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 10% EtOAc i heksan for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen som en lys gul olje: <!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 3.72 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (d, 1H); MS(ES+): m/z 198 (M+H)<+>; Analyse for Ci0H9F2NO: Beregnet: C, 60.91; H, 4.60; N, 7.10; funnet: C, 60.93; H, 4.63; N, 7.25.
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 66 oppnås følgende forbindelser:
a) 4,6-difluor-l-metyl-1 H-indol.
Eksempel 67
N-( 2-( 5- metoksv- 1 H- indol- 3 - vl) etylV3 - fenoks vbenzvlamin
Kombiner 3-fenoksybenzaldehyd (5.6 ml, 26.7 mmol), 5-metoksytryptamin (5.0 g, 26.7 mmol) og 3Å molekylsikt (1.0 g) i metanol (50 ml) under argon og varm til refluks i 4 timer. Fjern molekylsikten ved filtrering og tilsett deretter sakte natrium borhydrid (3.0 g, 60.0 mmol) porsjonsvis. Rør ved romtemperatur i 1 time og konsentrer under redusert trykk, løs den konsentrerte reaksjonsblandingen i natrium hydroksid IN (100 ml) og ekstraher med diklormetan (3x50 ml). Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med destillert vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørk (Na2S04) det organiske sjiktet, og konsentrert for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 9:1 EtOAc:MeOH med 2% NH4OH som gir tittelforbindelsen.
Dannelsen av oksalat saltet: Tilsett en løsning av fri base (8.7g, 23.5 mmol) i EtOAc (50 ml) til en løsning av oksalsyre (2.1 g, 23.5 mmol) i EtOAc (5 ml) for å gi et presipitat. Saml opp presipitatet og rekrystalliser fra metanol/dietyl eter for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering, rens med dietyl eter, og tørk i vakuum ovn ved 50°C over natten for å gi tittelforbindelsen som oksalatet, smp 188-190°C, RMN konsistent, masse: m/z 373.2 (M+), analyse beregnet for C26H26N206: C, 67.52; H, 5.67; N, 6.06; funnet: C, 67.38; H, 5.46; N, 6.04.
Ved fremgangsmåten i eksempel 67 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, unntatt der det er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 67 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 67 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 67 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 67 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 220 N-( 2-( 3 - klorfenvl) etvr)- 3 - benzo vlbenz vlamin
Kombiner 3-benzoylbenzaldehyd (0.45 g, 2.1 mmol), og (3-klorfenyl)etylamin (0.3 ml, 2.1 mmol) og 3Å molekylsikt (1.0 g) i MeOH (30 ml). Varm til refluks. Etter 3 timer, avkjøl, filtrer og konsentrer for å gi et residu. Løs residuet i dikloretan (20 ml), tilsett eddiksyre (0.12 ml, 2.1 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (0.6 g, 2.94 mmol) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 2 timer, konsentrer reaksjonsblandingen og tilsett diklormetan (90 ml) og ekstraher sekvensielt med destillert vann (50 ml) og deretter saltvann (50 ml). Tørk det organiske sjiktet over Na2S04 for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med EtOAc for å gi tittelforbindelsen som basen.
Ved anvendelse av oksalatet anvendes fremgangsmåten i eksempel 67 for å gi tittelforbindelsen: smp 196-198°C, masse: m/z 350.4 (M+), Analyse beregnet for C24H22CINO5: C, 65.53; H, 5.04; N, 3.18; funnet: C, 65.27; H, 5.20; N, 3.13.
Eksempel 221
N-( 2-( 3 - klorfenv0etvr)- 3 - etoksvbenzvlamin
Kombiner 3-etoksybenzaldehyd (3.38 g, 22.5 mmol), 2-(3-klorfenyl)etylamin (2.33 g, 15.0 mol), og 3Å molekylsikt (2.88 g) i etanol (230 ml). Rør reaksjonsblandingen til refluks i 4 timer. Filtrer for å fjerne molekylsikten og tilsett deretter forsiktig natrium borhydrid (1.70 g,45.0 mmol) til filtratet og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 15 timer, konsentrer reaksjonsblandingen til et residu, løs residuet i IN NaOH og ekstraher med diklormetan. Kombiner organiske ekstrakter, vask med saltvann, tørk over Na2S04 og konsentrer til et residu. Kromatografer resdiuet på silika gel eluert med etyl acetat for å gi tittelforbindelsen. HC1 saltet ble fremstilt i etyl acetat for å gi tittelforbindelsen: smp 178-180°C, MS (ACPI): m/e 290.1 (M+l); Analyse for Ci7H2iCl2NO: beregnet: C, 62.58; H, 6.49; N, 4.29; funnet: C, 62.65; H, 6.53; N, 4.32.
Ved fremgangsmåten i eksempel 221 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 221 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 261
N-( 2-( 7- fluor- 1 H- indol- 3 - vDetvr)- 3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluorpropoksvøfenz vlamin hvdroklorid
Tilsett acetyl klorid (2.4 mL, 33.8 mmol) dråpevis til vannfri etanol (50 mL) og rør løsningen i 10 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsett til en løsning av N-(2-(7-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin (12.0 g,30.1 mmol) i etyl acetat. Konsentrer den resulterende løsningen under redusert trykk for å gi et gult fast stoff. Rekrystalliser det gule faste stoffet fra etyl acetat/etanol/dietyl eter for å gi tittelforbindelsen: smp 142-143°C, MS (m/e): 399 (M+l), 397 (M-l). Beregnet for C20H19F5N2OHCI: beregnet: C, 55.24; H, 4.64; N, 6.44; funnet: C, 55.44; H, 4.66; N, 6.46.
Eksempel 262
( N-( 2-( 7- lfuor- 1 H- indol- 3 - yl) etvl)- 3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluorpropoksvlbenz vlamin hvdroklorid L(+) tartrat
Tilsett L-(+)-vinsyre (49 mg, 0.33 mmol) og metanol til en løsning av (N-(2-(7-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin (130 mg, 0.33 mmol) i etyl acetat. Fordamp løsemiddelet for å gi en gummi. Krystalliser gummien fra dietyl eter/etyl acetat for å gi tittelforbindelsen: smp 192-194°C.
Eksempel 263
N-( 2-( 7- fluor- lH- indol- 3- vnetvlV3- a. 2. 2- trifluoretoksv) benzvlaminh^
Tilsett dråpevis acetyl klorid (2.3 mL, 32.4 mmol) til vannfri etanol (50 mL) og rør løsningen i 10 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsett dette til en løsning av N-(2-(7-fluor-lH-mdol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzylamin (10.7 g, 29.2 mmol) i dietyl eter. Konsentrer den resulterende løsningen under redusert trykk for å gi et gult fast stoff. Rekrystalliser det gule faste stoffet fra etyl acetat/metanol for å gi tittelforbindelsen: smp 163-164°C; MS (m/e): 367 (M+l), 365 (M-l). Beregnet for Ci9Hi8F4N20 HC1: beregnet: C, 56.65; H, 4.75; N, 6.95; funnet: C, 56.45; H, 4.54; N, 6.90.
Eksempel 264
N-( 2-( 7- lfuor- 1 H- indol- 3 - vlktvn- 3-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) benzvlamin L(+) tartrat
Tilsett L-(+)-vinsyre (295 mg, 1.96 mmol) i metanol til en løsning av N-(2-(7-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzylamin (720 mg, 1.96 mmol) i etyl acetat. Konsentrer under redusert trykk den resulterende løsningen for å gi en klar fargeløs olje. Krystalliser oljen fra dietyl eter for å gi tittelforbindelsen: smp 118-119°C. MS (m/e): 367 (M+l), 365 (M-l). Beregnet for CuH^NjO^HeOs: beregnet: C, 53.49; H, 4.68; N, 5.42; funnet: C, 53.21; H, 4.55; N, 5.41.
Eksempel 270
N-( 2-( 5- fluor- lH- indol- 3- vl') etvl')- 3- propoksvbenzvlamin hvdroklorid
Kombiner 3-propoksybenzaldehyd (2.96 g, 18.0 mmol), 5-fluortryptamin hydroklorid (2.58 g, 12.0 mol), trietylamin (1.15 g) og 3Å molekylsikt (2.27 g) i etanol (200 ml). Rør reaksjonsblandingen til refluks i 4 timer. Filtrer for å fjerne molekylsiktene og tilsett deretter natrium borhydrid (1.36 g, 36.0 mmol) sakte til filtratet og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 15 timer, konsentrer reaksjonsblandingen til et residu, løs residuet i IN NaOH, og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk over Na2S04 og konsentrer til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med etyl acetat som gir 3.31 g av en olje. HC1 saltet fremstilles i dietyl eter: smp 197-199°C. MS (ACPI): m/e 327.2 (M+l); Analyse for C20H24CIFN2O: beregnet: C, 66.20; H, 6.67; N, 7.72; runnet: C, 66.06; H, 6.63; N, 7.76.
Ved fremgangsmåten i eksempel 270 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 301 N-( 2-( 6- klor- 1 H- indol- 3 - vl) etvl)- N- metvl- 3 -( 2. 2. 3. 3- tetrafluorpropoksv) benzvlamin mal eat
Tilsett 3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)berizaldehyd (232.6 mg, 0.98 mmol) til en løsning av N-(2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl)-N-metylamin (205.6 mg, 0.98 mmol) og natrium triacetoksy borhydrid (305.3 mg, 1.37 mmol) i dikloretan (50 ml). Rør ved omgivelsestemperatur. Etter 24 timer, fordamp residuet og løs opp residuet i IN NaOH og ekstraher deretter med diklormetan. Kombiner de organiske ekstraktene, vask med saltvann, tørk (Na2S04), filtrer og fordamp til et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med etyl acetat for å gi tittelforbindelsen. Maleat saltet fremstilles i dietyl eter: smp 125-128°C. MS (ACPI): m/e 429.3 (M+l). Analyse for C25H25CIF4N2O5: beregnet: C, 55.10; H, 4.62; N, 5.14; funnet: C, 55.13; H, 4.59; N, 5.09.
Ved fremgangsmåten i eksempel 301 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 306 N-( 2-( 6- karboks v- 1 H- indol- 3 - vDetyr)- 3 -( 2. 2, 3. 3 - tetrafluorpropoks v) benzvlamin
Kombiner N-(2-(6-etoksykarbonyl-l H-indol-3-yl)etyl)-N-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksybenzyl)amin (1.09 g, 2.4 mmol) og 2N NaOH (4.8 ml) i etanol (4.8 ml). Varm til refluks. Etter 2 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur, fordamp under vakuum for å fjerne etanolen, og nøytraliser deretter med 5N HC1 (1.92 ml) for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering og tørk under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver: smp 186°C, dek. MS (ACPI): m/e 425.1 (M+l).
Eksempel 307
N-( 2-( 6- karboksv- lH- indol- 3- vlktvlV3-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) benzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 306 gir tittelforbindelsen: smp 232-235°C. MS (ACPI): m/e 393.2 (M+l).
Eksempel 310
5- fenoksy- 1 H- indol
Kombiner kalium hydroksid (3 g, 0.054 mol) og fenol (15 g, 0.16 mol), og varm til 110°C til kalium hydroksiden er løst opp. Avkjøl blandingen til romtemperatur og tilsett 5-fluor-2-nitrotoluen (7.75 g, 0.05 mol) i en alikvot. Varm reaksjonsblandingen til 130°C i 30 minutter, avkjøl til romtemperatur, og hell deretter over i 10% NaOH (200 mL). Ekstraher den vandige løsningen med eter (2x100 mL), kombiner de organiske sjiktene og vask med 10% NaOH (2x100 mL), vann (2x100 mL), tørk over Na2S04 og konsentrer i vakuum. Kromatografer på silika gel eluert med heksan/etyl acetat for å gi 2-nitro-5-fenoksytoluen som et fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 2.59 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H).
Kombiner 2-nitro-5-fenoksytoluen (1.15 g, 5.0 mmol) og tris(dimetylamino)metan (0.87 g, 6.0 mmol) i 10 mL tørr toluen og varm til refluks under nitrogen. Etter 2 timer, avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur og fordamp toluenet under redusert trykk for å dannet et residu. Løs residuet i 15 mL EtOAc, bland med Pd/C (10%, 100 mg), rør ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 1.5 dager. Filtrer fra katalysatoren og konsentrer filtratet. Kromatografer på silika gel eluert med heksan/EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6.49-6.50 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 5H), 8.15 (br, 1H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 310 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 4-(p-tolyloksy)-2-metylnitrobenzen: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 2.35 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H); b) 5-p-tolyloksy-lH-indol: <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 2.31 (s, 3H), 6.48-6.49 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 8.15 (br, 1H); c) 4-(o-tolyloksy)-2-metylnitrobenzen: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 2.16 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.50-6.78 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H); d) 5-o-tolyloksy-lH-indol: <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 2.31 (s, 3H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.90-6.00 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 1H), 8.11 (br, 1H); e) 4-(m-tolyloksy)-2-metylnitrobenzen: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 2.37 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 6.80-6.88 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H); f) 5-m-tolyloksy-lH-indol: 6.0 g (54%) ble oppnådd (rød olje), <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 2.25 (s, 3H), 6.51-6.52 (m, 1H), 6.76-6.98 (m, 4H), 7.14-7.39 (m, 4H), 8.17 (br, 1H); g) 4-(4-fluorfenoksy)-2-metylnitrobenzen: lU NMR (300 MHz, CDC13) 2.60 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 4H), 8.03-8.06 (m, 1H); og h) 5-(4-fluorfenoksy)-lH-indol: 2.68 g (26%) ble oppnådd (rød olje). <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.50-6.52 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 5H), 7.24-7.38 (m, 3H), 8.18 (br, 1H).
a) 5-/7-tolyloksy-l H-indol.
Eksempel 311
2- okso-( 5- fenoksv- lH- indol- 3- vl') acetvl klorid
Kombiner 5-fenoksy-indol (1.57 g, 7.5 mmol) og vannfri eter (35 mL) og tilsett oksalyl klorid (1.07 g, 8.25 mmol) i 8 mL eter. Et presipitat dannes. Rør reaksjonsblandingen over natten. Saml opp presipitatet, tørk i vakuum, for å gi tittelforbindelsen: <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6.99-7.15 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J=3.2 Hz), 12.49 (br, 1H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 311 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-okso-(5-/7-tolyloksy-lH-indol-3-yl)acetyl klorid:
b) 2-okso-(5-o-tolyloksy-lH-indol-3-yl)acetyl klorid: <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 2.83 (s, 3H), 6.86-6.89 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 5H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H),
7.87 (m, 1H), 8.20-8.32 (m, 2H), 8.90 (br, 1H);
c) 2-okso-(5-m-tolyloksy-lH-indol-3-yl)acetyl klorid; og
d) 2-okso-((4-lfuorfenoksy)-l H-indol-3-yl)acetyl klorid.
Eksempel 312
2- okso- 2-( 5- fenoksv- lH- indol- 3- vl') acetamid
Kombiner 2-okso-(5-fenoksy-l H-indol-3-yl)acetyl klorid (2.15 g, 7.18 mmol), og ammonium hydroksid (28-30%, 32 ml, 680 mmol) og rør i 2 timer. Hell reaksjonsblandingen over i 10% (aq) HC1, ekstraher med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene og tørk over Na2S04, fordamp løsemiddelet i vakuum for å gi 1.94 g (96%) av tittelforbindelsen: <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 4.87 (s, 2H), 7.51-7.91 (m, 7H), 8.13-8.24 (m, 3H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 312 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-okso-2-(5-p-tolyloksy-1 H-indol-3-yl)acetamid;
b) 2-okso-2-(5-o-tolyloksy-lH-indol-3-yl)acetamid; og
c) 2-okso-2-(5-m-tolyloksy-1 H-indol-3-yl)acetamid.
Eksempel 314
5- fenoksvtrvptamin oksalat
Tilsett 2-okso-2-(5-fenoksy-lH-indol-3-yl)acetamid (1.9 g, 6.86 mmol) i THF (60 mL) dråpevis til en løsning av LiAlH4-THF (1.0 M, 41 mL, 41.0 mmol) i THF ved romtemperatur. Varm reaksjonsblandingen til refluks i 4 timer og avkjøl til romtemperatur. Stopp reaksjonen med vann (6 mL), fulgt av NaOH (IN, 3 mL). Saml opp presipitatet ved filtrering, og vask med eter (3x50 mL). Tørk filtratet over Na2S04, konsentrer i vakuum, rens residuet ved flash kromatografi
(diklormetan/MeOH/NH4OH) for å gi 1.0 g (59%) av fritt amin av tittelforbindelsen. Oksalsyresaltet av tittelforbindelsen gir: smp 156-157°C; <t>ø NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.94 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.00 (t, 2H, J=7.3 Hz), 5.00 (br, 2H), 6.83-7.04 (m, 4H),
7.26-7.41 (m, 5H), 11.05 (br, 1H); MS (elektrospray), m/e: 341.1 (M-l); Analyse beregnet for CigHiglSbOs: C, 63.15; H, 5.30; N, 8.18; funnet: C, 62.97; H, 5.25; N, 8.20.
Ved fremgangsmåten i eksempel 314 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt: a) 5-p-tolyloksytryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 2.31 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.98 (t, 2H, J=6.3 Hz), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 8.02 (br, 1H) (isolert som basen); b) 5-o-tolyloksytryptamin; smp 187-188°C. <t>ø NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.66 (br, 2H), 11.05 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 265.1 (M-1-C2H204); Analyse beregnet for C19H22N2O5: C, 64.04; H, 5.66; N, 7.86; funnet: C, 63.90; H, 5.72; N, 7.83; og c) 5-m-tolyloksytryptamin; smp 164-165°C. <t>ø NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 2.89-3.07 (m, 4H), 4.52 (br, 2H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.17-7.42
(m, 4H), 11.06 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 265.1 (M-1-C2H204).
Eksempel 315
6- klor- 7- fluor- lH- indol
Kombiner bor triklorid (36.0 mL, 1.0M løsning i heptan, 36 mmol) og 1,2-dikloretan (40 mL) og avkjøl til 5°C. Tilsett dråpevis en løsning av 2-fluor-3-kloranilin (4.36 g, 30.0 mmol) i 20 mL 1,2-dikloretan. Varm reaksjonsblandingen til romtemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett kloracetonitril (2.71 g, 36.0 mmol) til reaksjonsblandingen, fulgt av TiCU (6.83 g, 3.84 mL, 36.0 mmol). Varm reaksjonsblandingen til refluks over natten. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur, tilsett 55.0 mL 2.5N HC1, varm til 85°C i 30 minutter. Avkjøl til romtemperatur, ekstraher med diklormetan (3x25 mL), kombiner de organiske sjiktene, vask med saltvann, tørk over Na2S04, konsentrer i vakuum for å gi 5.1 g av l-(2-amino-2-fluor-3-klorfenyl)-2-kloretanon: <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 4.63 (s, 2H), 6.49 (br, 2H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H).
Løs opp l-(2-arnino-2-fluor-3-klorfenyl)-2-kloretanon i 50 mL (10% vann i 1,4-dioksan, v/v) og tilsett NaBHj (0.86 g, 22.8 mmol) forsiktig ved romtemperatur. Reflukser reaksjonsblandingen i cirka 4 timer, avkjøl til romtemperatur. Tilsett 35 mL IN HC1 og rør ved romtemperatur i en halv time, ekstraher med diklormetan (20 mL x 3), kombiner de organiske sjiktene og vask med H2O og saltvann, tørk over Na2SC>4, og konsentrer i vakuum. Kromatografi på silika gel eluert med EtOAc/heksan gir tittelforbindelsen, 0.94 g (24%); <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 6.55-6.58 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 8.38 (br, 1H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 315 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5,7-difluor-lH-indol; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 6.55-6.56 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 8.34 (br, 1H); b) 6,7-difluor-lH-indol; <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 6.53-6.56 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 8.39 (br, 1H); c) 5,6,7-trifluor-lH-indol; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 6.52-6.55 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 8.35 (br, 1H); og d) 4,5,7-trifluor-lH-indol; <t>ø NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6.68-6.71 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 12.07 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 170.0 (M-l), e) 4,7-difluor-lH-indol; <t>ø NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.91 (br s, 1H), 7.44 (t, 1H, J=2.8 Hz), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.54-6.56 (m, 1H); MS (ES-): m/e
152.0 (M-l).
Eksempel 316
3- formvl- 6- klor- 7- fluor- lH- indol
Tilsett fosfor oksyklorid (0.94 g, 6.16 mmol) til DMF (12 mL, avkjølt på isbad) under kraftig røring. Etter cirka 10 minutter tilsett 6-klor-7-fluor indol (0.93 g, 5.6 mmol) i vannfri DMF (4 mL), rør ved 0°C i 1 time, varm til romtemperatur og rør over natten ved romtemperatur (~16 timer). Behandle med 14.0 mL 2N NaOH (4 eq) med kraftig røring. Varm reaksjonsblandingen til 80°C i en halv time og deretter avkjøl. Hell reaksjonsblandingenen over i kaldt vann med kraftig røring for å gi et fast stoff. Samle opp det faste stoffet ved filtrering og tørk over natten i en vakuum ovn ved romteperatur for å gi tittelforbindelsen: <t>ø NMR (300 MHz, CD3COCD3/CDCI3) 7.09 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.83-7.86 (m, 2H), 9.89 (s, 1H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 316 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-formyl-5,7-dilfuor-lH-indol; 'H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 6.98-7.06 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); b) 3-formyl-6,7-difluor-lH-indol; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 7.10-7.19 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.95 (br, 1H), 10.06 (s, 1H); c) 3-formyl-5,6,7-tirfluor-lH-indol; lK NMR (300 MHz, CD3COCD3) 7.87-7.93 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); og d) 3-formyl-4,5,7-tirfluor-lH-indol; <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.46-7.55 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.02 (d, 1H, J=3.7 Hz), 13.19 (br, 1H). e) 3-formyl-4,7-difluor-lH-indol; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 13.03 (br s, 1H), 10.00 (d, 1H, J=3.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H); MS
(APCI) m/e 182.0 (M+l).
f) 3-formyl-4,5,6,7-tetrafluor-lH-indol; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 13.33 (br s, 1H), 9.94 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.49 (s, 1H); MS (ES-): m/e 216.0 (M-l).
Eksempel 317
3- f2- nitrovinvn- 6- klor- 7- fluor- lH- indol
Kombiner 3-formyl-6-klor-7-fluor-lH-indol (1.00 g, 5.06 mmol), ammonium acetat (292 mg, 3.8 mmol, 0.75 eq)(tørr ved behandling med toluen og fjerning av toluenet i vakuum), og nitrometan (6.17 g, 101.2 mmol, 20 eq). Varm til 65°C. Når reaksjonen er fullstendig (med TLC), tilsett silika gel og fjern nitrometanet i vakuum. Tilsett silika gelet på toppen av en kort kolonne silika gel og eluer med 25% aceton i heksan for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 317 ble følgende forbindelser fremstilt: a) -3-(2-nitrovinyl)-5,7-difluor-lH-indol; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6.68-6.81 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=13.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.18 (d, 1H, J=13.5 Hz), 10.95 (br, 1H); b) 3-(2-nitrovinyl)-6,7-difluor-lH-indol; <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.93-7.00 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J=13.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.9 Hz), 8.10 (d, 1H,
J=13.5 Hz), 11.18 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 225 (M+l), 223 (M-l); c) 3-(2-nitrovinyl)-5,6,7-trifluor-1 H-indol; d) 3-(2-nitrovinyl)-4,5,7-trifluor-1 H-indol;
e) 3-(2-nitrovinyl)-4,7-difluor-lH-indol; MS (ES-): m/e 223.0 (M-l).
f) 3-(2-nitrovinyl)-4,5,6,7-tetrafluor-lH-indol; MS(ES-): m/e 259.0 (M-l).
Eksempel 318
6- klor- 7- fluortrvptamin
Tilsett dråpevis 3-(2-nitrovinyl)-6-klor-7-fluor-lH-indol (1.20 g, 5.06 mmol) i vannfri THF til en løsning av litium aluminium hydrid (30.0 mL, 30.0 mmol, 1.0 M løsning i THF). Varm til refluks i 2 timer og avkjøl deretter til romtemperatur. Stopp reaksjonen forsiktig ved tilsetting av IN NaOH for å gi en suspensjon. Filtrer suspensjonen gjennom celitt og rens gjentagende med eter. Fordamp filtratet i vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med diklormetan, metanol og ammonium hydroksid (10:1:01) for å gi, etter fordamping, tittelforbindelsen: <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 2.87 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.02 (t, 2H, J=6.7 Hz), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 8.51 (br, 1H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 318 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5,7-difluortryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 2.46 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.01 (t, 2H, J=6.4 Hz), 6.69-6.77 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 8.29 (br, 1H); b) 6,7-difluortryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 2.87 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.02 (t, 2H, J=6.7 Hz), 6.88-6.97 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 8.64 (br, 1H); c) 5,6,7-trifluortryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 2.83 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.00 (t, 2H, J=6.7 Hz), 7.08-7.14 (m, 2H), 8.71 (br, 1H); MS (elektrospray), m/e: 215.0 (M+l);
og
d) 4,5,7-trifluortryptamin; <t>ø NMR (300 MHz, CDC13) 2.93 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.03 (t, 2H, J=6.4 Hz), 6.73-6.82 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 8.58 (br, 1H); MS (elektrospray), m/e: 215.0 (M+l), 213.0 (M-l).
f) 4,7-difluortryptamin; <t>ø NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.57 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.61-6.67 (m, 1H), 2.79 (s, 4H). MS (ES+): m/e 197.0 (M+l) 180.0
(M-NH2).
g) 4,5,6,7-tetralfuortryptamin; <t>ø NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.31 (s, 1H), 2.78 (s, 4H); MS (ES+): m/e 233.0 (M+l) 216.0 (M-16). Eksempel 319 N-( 2-( 5- fenoks v- 1 H- indol- 3 - vl) etvl>3 - fenoks vbenzvlamin
Kombiner 5-fenoksytryptamin (0.400 g, 1.59 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (0.377 g, I. 90 mmol) og molekylsikt 4Å (0.40 g) i metanol (15 mL) og rør i 4 timer. Filtrer og vask molekylsikten flere ganger med MeOH. Tilsett NaBHi (61.5 mg, 1.59 mmol) i porsjoner til filtratet og rør ved romtemperatur i 1 time. Fjern MeOH under vakuum for å gi et residu, fortynn residuet med diklormetan/vann, separer sjiktene, ekstraher det vandig sjiktet med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, og tørk over Na2S04. Konsentrer i vakuum og kromatografer på silika gel eluert med diklormetan/MeOH for å gi tittelforbindelsen. Dann oksalat saltet av tittelforbindelsen: smp 196-198°C; <t>ø NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.95-3.15 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 6.85-7.46 (m, 18H), II. 06 (br, 1H); MS (elektrospray), m/e: 435.3 (M+l); HRMS (ES+) beregnet for C29H27N2O2 (M+H) 435.2084 funnet 435.2073.
Ved fremgangsmåten i eksempel 319 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
/
Eksempel 335
2- fluor- 3 - fenoks vbenzaldehvd
Avkjøl en løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (5.1 mL, 30.0 mmol) i THF (40 mL) til -78°C. Tilsett dråpevis n-butyllitium (18.7 mL, 30.0 mmol, 1.6M i heksan) og rør i 10 minutter ved -78°C. Tilsett dråpevis 2-fluorfenyl fenyl eter (4.7 g, 25.0 mmol), og rør i 2 timer ved -78°C. Tilsett N,N-dimetylformamid (2.3 mL, 30.0 mmol) dråpevis i løpet av 15 minutter. Rør den resulterende blandingen i 3 timer ved -78°C og varm til omgivelsestemperatur i løpet av 16 timer. Stopp reaksjonen med vann (50 mL), ekstraher med etyl acetat, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer under redusert trykk for å gi en olje. Krystalliser oljen med heksan for å gi et fast stoff, saml opp og rekrystalliser fra heksan/etyl acetat/metylen klorid for å gi tittelforbindelsen: smp 75-77°C; MS (m/e): 216 (M<4>); Beregnet for Ci3H9F02: beregnet: C, 72.22; H, 4.20. Funnet: C, 72.41; H, 4.23. Rensing av morluten med silika gel kromatografi (2-3% etyl acetat/heksan) gir en ytterligere mengde av tittelforbindelsen: MS (m/e): 216 (M<*>).
Ved fremgangsmåten i eksempel 335 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-fluor-3-fenoksybenzaldehyd:MS(m/e): 216 (M<+>).
Eksempel 336
3 - etoksvbenzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (5.6 g, 46 mmol) og 1-jodetan (10.7 g, 69 mmol) i DMSO (25 mL) og varm til 80°C. Behandle med cesium karbonat (22.4 g, 69 mmol) i porsjoner. I løpet av tilsettingen heves temperaturen slik at vannbadet fjernes. Rør reaksjonsblandingen ved 80°C i 1 time, hell den over i 200 mL saltvann og ekstraher to ganger med 150 mL dietyl eter. Vask de kombinerte ekstraktene to ganger med 200 mL saltvann, tørk over MgSC>4 og konsentrer under vakuum for å gj en olje. Rensing ved kromatografi (Si02; 2.5% EtOAc i heksan) gir 5.73 g (38 mmol; 83%) av tittelforbindelsen som en olje: <*>H NMR (CDC13) 9.94 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.10-4.04 (q, 2H), 1.64-1.40 (t, 3H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 336 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-propoksybenzaldehyd; <*>H NMR (CDC13) 9.95 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 9.98-3.95 (t, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.05-1.02 (t, 3H).
Eksempel 337
p- toluen- 3-( 2<2. 3. 3- tetrafluorpropoksv') tosvlat
Tilsett pyridin (1.9 L) (tørket over molekylsikt 4Å) til en rundkolbe (5L), under inert atmosfære og utstyrt med mekanisk rører og tilsett 2,2,3,3-tetrafluor-l-propanol (604.5 g, 4.58 mmol). Avkjøl blandingen til 0°C med isbad. Tilsettp-toluensulfonyl klorid (960 g, 5.04 mol) i løpet av 20 minutter i 4 porsjoner til reaksjonsblandingen og rør. Etter 20 minutter, avkjøl på isbad, og et presipitat dannes. Rør reaksjonsblandingen i 1 timeved 0°C og 2 timer ved 20°C. Hell reaksjonsblandingen, under røring, over i en is-vann blanding (1.44 L) og la den stå over natten (18 timer) ved 20°C. Det urene tosylat derivatet separeres fra den vandige blandingen som et olje materiale (1.34 kg) som inneholder 14% vekt/vekt pyridin som korresponderer til 1.15 kg av tosylatet (87.8%). Det urene materialet tas med til neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing: <!>H-RMN er i overensstemmelse.
Eksempel 338
3 -( 2, 2, 3. 3. 3 - pentafluorpropoksyøfenzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (137.6 g, 1.127 mol), p-toluen-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)tosylat (243 g, 0.799 mol), kalium karbonat (220 g, 1.597 mol) og dimetylformamid (2451 mL) i en dobbeltvegget 4L reaktor utstyrt med en reflukskjøler og en mekanisk rører, og varm til 110°C i 46.5 timer under argon atmosfære. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur og filtrer gjennom en seng av 400 g silika gel. Eluer silika gel sengen med 2.451 mL etyl acetat. Hell de kombinerte organiske sjiktene over 7.3 L isvann. Tilsett 10N natrium hydroksid (500 mL) til denne blandingen og rør i 1 time. Separer den vandige fasen og ekstraher med etyl acetat (1000 mL). Saml opp den organiske fasen, vask med vann (1000 mL) og saltvann (750 mL). Fordamp de organiske løsemidlene under redusert trykk for å gi 159.79 g av et brunt oljeaktig materiale som inneholder den urene tittelforbindelsen. Rensing ved fraksjonell destillasjon (to suksessive sykler) under redusert trykk (2 mm Hg) ved anvendelse av destillasjonsapparatur utstyrt med en 30 cm lang adiabatisk kolonne gir en fraksjon på 52.4 g av det forventede produktet (96.2% areal med HPLC).
Eksempel 339
3 -( 3. 3. 3 - trifluorpropoksyfoenzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (130.2 g, 1.066 mol), 3.3.3-trifluorpropoksy tosylat (143 g, 0.533 mol), kalium karbonat (147.35 g, 1.066 mol) og absolutt etanol (1430 mL) i en trehalset rundkolbe utstyrt med reflukskjøler og magnetisk rører og reflukser i 4 timer under argon atmosfære. Konsentrer reaksjonsblandingen under redusert trykk. Hell den konsentrerte blandingen over IN natrium hydroksid (2145 mL), rør i 30 minutter og ekstraher med diklormetan (2145 mL). Dekanter det organiske sjiktet og vask med IN natrium hydroksid (2145 mL). Etter separasjon, vask det organiske sjiktet suksessivt to ganger med IL vann (pH vandig fase=7), tørk over 30 g magnesium sulfat, fordamp diklormetan organisk sjikt til tørrhet under redusert trykk for å gi 55.4 g av tittelforbindelsen (0.254 mol, 47.6% utbytte) som et svakt gult oljeaktig materiale.
Eksempel 340
N-( 2-( 6- fluor- 1 H- indol- 3 - vl) etyl)- 2- fluor- 3 - fenoksv- benzvlamin
Kombiner 6-fluortryptamin (419 mg, 2.35 mmol) og 2-fluor-3-fenoksybenzaldehyd (610 mg, 2.82 mmol) i absolutt etanol (6 mL). Varm blandingen til 65°C for å gi en homogen løsning. Tilsett 3Å molekylsikt (400 mg) til blandingen og varm til reflukstemperatur i 5 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett natrium borhydrid (267 mg, 7.1 mmol). Rør blandingen i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Avkjøl reaksjonsblandingen på vannbad, stopp reaksjonen med aceton, fortynn med etanol og aceton, og filtrer blandingen med molekylsikt. Konsentrer filtratet under redusert trykk, fortynn med IN NaOH, ekstraher med etyl acetat, vask med saltvann, tørk (Na2S04), filtrer og konsentrer under redusert trykk for å gi 1.0 g av en olje. Kromatografer på silika gel eluert med 1%, 4% 2N ammoniakk i metanol/metylen klorid for å gi en klar fargeløs olje. Dannelsen av hydroklorid saltet i etyl acetat/metanol gir hydrokloridet av tittelforbindelsen: smp 173-174.5°C; MS (m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Beregnet for CaaHzoFzNzO-HCl: beregnet: C, 66.59; H, 5.10; N, 6.75; funnet: C, 66.50; H, 5.09; N, 6.73.
Eksempel 341
N-( 2-( 6- fluor- 1 H- indol- 3 - vDetyl V6- fluor- 3 - fenoksy- benzylamin
Fremgangsmåten i eksempel 340 gir hydrokloridet av tittelforbindelsen: smp 183.5-185.5°C; MS (m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Beregnet for C23H20F2N2OHCI: beregnet: C, 66.59; H, 5.10; N, 6.75; funnet: C, 66.54; H, 5.11; N, 6.68.
Ved fremgangsmåten i eksempel 340 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 340 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 370 N-( 2-( 6- fluor- lH- mdol- 3- vnetvlV3- f2. 2. 2- rt^
Kombiner 6-fluortryptamin oksalat (350 mg, 1.3 mmol), N,N-diisopropyletylamin (506 mg, 3.9 mmol), 3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzaldehyd (266 mg, 1.3 mmol) og 4Å molekylsikt (4 g) i EtOH (30 mL) og reflukser i 7 timer. Dekanter væsken i en separat kolbe og behandle med NaBH4 (148 mg, 3.9 mmol). Rør i 1 time, konsentrer blandingen i vakuum for å gi et residu. Fordel residuet mellom 25 mL 5N NaOH og 25 mL diklormetan. Ekstraher det vandige sjiktet med 25 mL diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, og konsentrer til cirka 20 mL volum. Kromatografer på silika gel eluert med 1% MeOH i CHCI3 blandet med kons. NH4OH for å gi tittelforbindelsen. Kombiner en EtOAc løsning av tittelforbindelsen med en EtOAc løsning av en ekvivalent oksalsyre for å gi et fast stoff, filtrer og tørk under vakuum for å gj oksalatsaltet av tittelforbindelsen. ISMS 367 (M+l); Analyse for C19H19CIF4N2O: beregnet: C, 55.27;H, 4.42; N, 6.14; funnet: C, 55.17; H, 4.38; N, 6.09.
Ved fremgangsmåten i eksempel 370 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 381
N- t- butoksvkarbonvl^- fS- m- tolvloksv- lH- indol- S- vDetvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 20 gir tittelforbindelsen: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 1.41 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.41 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.07-7.35 (m, 4H), 8.05 (br, 1H).
Eksempel 382
N- metvl- 2-( 5- m- tolvDtryptamin
Fremgangsmåten i eksempel 21 gir tittelforbindelsen og dannelse av oksalatsaltet ga: smp 182-183°C; <!>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.98-3.18 (m, 4H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 11.06 (br, 1H); MS (elektrospray)m/e: 281.2 (M+1-C2H204); Analyse for C20H22N2O5: beregnet: C, 64.85;H, 5.99; N, 7.56; funnet: C, 65.01; H, 5.74; N, 7.71.
Eksempel 383
N- metvl- N-( 2-( 5- m- tolvloksv- lH- indol- 3- vl) etvlV3- fenoksvbenzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 301 gir tittelforbindelsen og dannelse av oksalatsaltet ga: smp 142-144°C; <t>ø NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2.24 (s, 3H), 2.634 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.92 (br, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.65-6.70 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.12-7.26 (m, 6H), 7.34-7.43 (m, 4H), 11.00 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 463.4 (M+1-C2H204); Analyse for C33H32N206: beregnet: C, 71.72;H, 5.84; N, 5.07; funnet: C, 71.44; H, 5.89; N, 4.99.
Eksempel 384
5- nitrotryptamin
Varm blanding av 5-nitroindol (10 g, 62 mmol) og 200 mL iseddiksyre til 70°C og behandle med Eschenmoser's salt (12 g, 65 mmol). Konsentrer etter 1 time reaksjonsblandingen under vakuum til tørrhet. Bland residuet med 200 mL toluen, rekonsentrer til tørrhet og fordel deretter mellom 200 mL konsentrert ammonium hydroksid og 200 mL EtOAc. Når alt fast stoff er løst opp, separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med 200 mL EtOAc. Tørk de kombinerte organiske sjiktene over MgS04 og konsentrer for å gj N,N-dimetyl-5-nitrotryptamin som et fast stoff.
Løs opp N,N-dimetyl-5-nitrotryptaminet oppnådd ovenfor i 200 mL tørr DMSO, behandle med jodmetan (7.7 mL, 17.5 g, 124 mmol), og rør i 1 time ved omgivelsestemperatur. Tilsett KCN (40 g, 621 mmol) og 18-kron-6 (0.5 g). Varm reaksjonsblandingen til 110°C i 45 minutter, avkjøl, hell over i is og mett deretter med NaCl. Ekstraher den stoppede reaksjonsblandingen med EtOAc, kombiner ekstraktene og vask 3 ganger med saltvann. Tørk over MgS04 og konsentrer under vakuum. Kromatografer på silika gel eluert med 1% MeOH i CDCU for å gj (5-nitro-l H-indol-3 - yl)acetonitril som et fast stoff: FDMS 201 (M+); Analyse for C10H7N3O2: beregnet: C, 59.70; H, 3.51; N, 20.89; funnet: C, 59.32; H, 3.52; N, 20.56.
Løs opp (5-nitro-lH-indol-3-yl)acetonitril (9 g, 44.7 mmol) i 250 mL tørr THF og behandle med 90 mL IM BH3 i THF ved omgivelsestemperatur. Rør over natten og stopp reaksjonen forsiktig med dråpevis tilsetting av 10 mL vann. Konsentrer til tørrhet under vakuum og fordel residuet mellom 5N HC1 og EtOAc. Ekstraher det vandige sjiktet med EtOAc og kombiner med det opprinnelige EtOAc sjiktet. Behandle det vandige sjiktet med 5N NaOH og ekstraher 3 ganger med 10% MeOH i EtOAc. Rens ved flushing av ekstraktene gjennom et lag av 100 g SCX ionebytte harpiks, rens med 2 liter MeOH som kastes, og eluer deretter med 2M NH3 i MeOH og konsentrer for å gi tittelforbindelsen som et mørkt fast stoff: ISMS 206 (M+l); Analyse for C20H18F6N2O2 0.3H2O 0.1C7H8: beregnet: C, 57.34; H, 5.74; N, 19.29; funnet: C, 57.30; H, 5.38; N, 19.08; <1>HNMR(DMSO-d6) 11.9-11.2 (bs, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.2-1.3 (bs, 2H).
Eksempel 385
6- nitrotrvptamin
Fremgangsmåten i eksempel 384 gir (6-nitro-l H-indol-3-yl)-acetonitril: ISMS 200 (M-1); Analyse for C10H7N3O2 0.1H2O: beregnet: C, 59.17;H, 3.58; N, 20.70; funnet: C, 59.04; H, 3.28; N, 20.39 som gir tittelforbindelsen: ISMS 206 (M+l); 'H NMR (DMSO-d6) 11.5 (bs, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.80-74 (m, 4H)(indol N-H ikke observerbart).
Eksempel 390
N-( 2-( 5- nitro- lH- indol- 3- vl') etvl')- 3- fenoksvbenzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 340 gir tittelforbindelsen, salt dannelse i 10 mL EtOH med 0.25 mL 5N HC1 og 40 mL toluen og deretter konsentrering til et fast stoff gir hydrokloridet av tittelforbindelsen: Analyse for C23H21N3O3 HC10.2 EtOH: beregnet: C, 64.62; H, 5.17; N, 9.75; runnet: C, 64.89; H, 5.40; N, 9.75; ISMS 388 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 390 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 396 N-( 2-( 5- amino- lH- indol- 3- vl) etvl')- 3- fenoksvbenzvlamin
Kombiner N-(2-(5-nitro-lH-indol-3-yl)etyl)-3-fenoksybenzylamin hydroklorid (250
mg, 0.64 mmol) og NiCl2-6H20 (460 mg, 1.9 mmol) i 30 mL MeOH og behandle med NaBH4 (73 mg, 1.9 mmol). Etter 1 time konsentrer til tørrhet, fordel mellom EtOAc og konsentrert NH4OH. Ekstraher det vandige sjiktet med EtOAc, kombiner det organiske sjiktet, tørk over MgS04 og konsentrer til tørrhet. Kromatografer på silika gel eluert
med en trinnvis gradient 20/75/5 THF/heksan/Et3N deretter 40/55/5 THF/heksan/Et3N som gir tittelforbindelsen som en olje. Ytterligere kromatografering på silika gel eluert med 1% MeOH i CHC13 blandet med konsentrert NH4OH gir tittelforbindelsen som en olje. Behandle med 10 mL EtOH med 0.25 mL 5N HC1 og 40 mL toluen og konsentrer deretter for å gi tittelforbindelsen som hydrokloridet: Analyse for C23H23N30 2.6
HC10.6 EtOH: beregnet: C, 59.66; H, 5.83; N, 9.07; funnet: C, 59.30; H, 5.48; N, 8.82; ISMS 358 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 396 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, unntatt der det er angitt:
Eksempel 401
6- fluortryptamin
Kombiner 6-fluorindol (108 g, 0.8 mol) og diklormetan (324 ml). Avkjøl på isbad.
Tilsett trifluoreddiksyre (308 ml) i løpet av noen minutter (eksoterm). Tilsett en løsning av Z-l-dimetylamino-2-nitroetylen (94.7 g, 0.816 mol) i diklormetan (600 ml) i løpet av 40 minutter mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Etter 45 minutter, varm til cirka 20°C. Etter 2 timer, hell over 1.2 L isvann og rør over natten med såing for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask først med 100 ml av en blanding diklormetan-sykloheksan 1/1, deretter med 750 ml vann og tørk ved 40°C for å gi 3-(2-nitrovinyl)-6-fluorindol.
Kombiner LiAlHj (48.8 g, 1.286 mol, 5 eq) og THF (848 ml) og avkjøl på isvannbad til cirka 6°C mens temperaturen holdes under 32°C. Tilsett en løsning av 3-(2-nitrovinyl)-6-fluorindol (53 g, 0.257 mol, 1 eq) i THF (694 ml) mens temperaturen holdes under cirka 31°C. Rør ved omgivelsestemperatur. Etter 2.5 timer, stopp reaksjonen med en blanding av 49 ml vann og 49 ml THF, deretter med 49 ml NaOH, 15%, og til slutt med 49 ml vann. Hold temperaturen under ~32°C under stopping av reaksjonen. Rør i 1.5 time, filtrer gjennom en celitt seng og vask med THF. Fordamp til et residu, løs det opp i 750 ml dietyl eter og avkjøl på isvannbad. Tilsett en løsning av HCl/dietyl eter for å gi et fast stoff. Rør i 1 time, saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med dietyl eter og tørk under redusert trykk ved 45°C for å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 402
N-( 2-( 6- lfuor- l H- indol- 3- yl) etylV^
Kombiner 6-fluortryptamin hvdroklorid (90 g, 0.419 mol) og vann (900 ml). Tilsett en vandig løsning av NaOH (2N, 230 ml) og diklormetan (900 ml). Etter 1 time, separer det organiske sjiktet, ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, vask med vann, tørk over MgSOt, og fordamp til et residu. Kombiner residuet og toluen (200 ml) og fordamp for å gi 78.45 g av en brun olje. Kombiner blandingen ovenfor, 78.45 g, med ytterligere 41.4 g batch for å gi 6-fluortryptamin. Kombiner 6-fluortryptamin (119.85) og etanol (3.325 L), tilsett 2,2,3,3-tetrafluorpropoksybenzaldehyd (176 g, 0.745 mol, 1.2 eq) og 150 g av en molekylsikt 3Å. Varm til refluks. Etter 2 timer, avkjøl til romtemperatur og tilsett NaBH4 (35.2 g, 0.93 mol, 1.5 eq). Etter 1 time, filtrer gjennom celitt og vask med 500 ml etanol. Fordamp filtratet under redusert trykk for å gi et olje residue. Fordel residuet mellom vann og diklormetan. Separer sjiktene, ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, vask med saltvann og tørk over MgS04. Filtrer og fordamp under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
HC1 saltet dannes som følger: Kombiner N-(2-(6-fluor-l H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin (387 g, 0.97 mol) og dietyl eter (3.95 L) ved romtemperatur. Tilsett dråpevis en løsning av HCl/Et20 (298 ml) i løpet av 15 minutter til pH er cirka 3 for å gi et fast stoff. Rør i 1 time og saml opp det faste stoffet, vask med eter, og tørk under redusert trykk ved cirka 40°C for å gj tittelforbindelsen som hydrokloridet.
Eksempel 410
(5-brom- 1 H- indol- 3 - vDacetonitril
Fremgangsmåten i eksempel 384 ved anvendelse av 5-bromindol gir tittelforbindelsen: ISMS 234 (M-l); Analyse for Ci0H7BrN2 0.1H2O: beregnet: C, 50.70;H, 3.06; N, 11.83; funnet: C, 50.69; H, 2.90; N, 11.64; 'H NMR (CDC13) 8.22 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 4H).
Eksempel 411
5 -bromtrvptamin
Løs opp 5-brom-lH-indol-3-karborntril (9.5 g, 40.4 mmol) i 200 mL tørr THF og behandle med 80 mL IM BH3 i THF ved omgivelsestemperatur. Rør over natten, reaksjonen blir deretter forsiktig stoppet med dråpevis tilsetting av 5 mL vann. Konsentrer til tørrhet under vakuum og det oppnås et residu. Fordel mellom IN HC1 og EtOAc. Ekstraher det organiske sjiktet med IN HC1 som kombineres med det opprinnelige vandige sjiktet. Behandle det vandige sjiktet med 5N NaOH og ekstraher med EtOAc. Mett løsningen med NaCl og ekstraher en gang til med EtOAc. Kombiner ekstraktene, tørk over MgS04 og konsentrer til tørrhet for å gi 4.72 g (19.7 mmol, 49%) av en olje som krystalliserte.
Omdannelse til oksalatsaltet ved behandling med en EtOAc løsning av forbindelsen med en løsning av en ekvivalent oksalsyre. Filtrer det resulterende faste stoffet og tørk under vakuum: Analyse for Ci0HuBrN2 C2H202 H20: beregnet: C, 43.08;H, 4.10; N, 8.37; funnet: C, 43.26; H, 3.91; N, 8.20; ISMS 240 (M+l).
Eksempel 413
5- metoksvkarbonvl- 1 H- indol
Kombiner 5-karboksyindol (7.2 g, 44.7 mmol) i 400 mL diklormetan og 100 mL MeOH og behandle dråpevis med 35 mL 2M TMS diazometan i heksan. Rør over natten ved omgivelsestemperatur. Konsentrer under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: Analyse for Ci0H9NO2 0.1H2O: beregnet: C, 67.86;H, 5.24; N, 7.91; funnet: C, 68.03; H, 5.15; N, 7.98; <!>H NMR (CDCI3) 8.44 (bs, 1H), 8.412-8.409 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.92 (s,3H); ISMS 176 (M+l).
Eksempel 414
3 - formvl- 5- metoks vkarbonvl- 1 H- indol
Plasser vannfri DMF (25 mL) i en kolbe under en atmosfære av nitrogen, avkjøl til 10°C og tilsett dråpevis POCI3 (8.22 g, 54 mmol) mens temperaturen holdes under 15°C. Tilsett en løsning av 5-metoksykarbonyl-lH-indol i 30 mL DMF porsjonsvis mens temperaturen holdes under 20°C. Fjern kjølebadet og rør blandingen ved omgivelsestemperatur i 1 time og hell den deretter over i isvann. Tilsetting av 50 mL 5N NaOH presipiterer et fast stoff som filtreres og renses med vann og EtOAc for å gi tittelforbindelsen: <*>H NMR (DMSO-d6) 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.5-7.7 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.7 (s, 1H); ISMS 204 (M+l).
Eksempel 415
3-( 2- nitroetvl')- 5- meotksvkarbonvl- 1 H- indol
Fremgangsmåten i eksempel 317 gir tittelforbindelsen: <*>H NMR (DMSO-d6) 12.5 (bs, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 3.85 (s, 3H); ISMS 246 (M+l).
Eksempel 416
3-( 2- nitroetyl)- 5- metoksvkarbonvl- lH- indol
Behandle en løsning av 3-(2-nitrovinyl)-5-metoksykarbonyl-lH-indol (57 mg, 0.23 mmol) i 9 mL THF og 2 mL MeOH med NaBH4 (26 mg, 0.69 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur over natten, konsentrer til tørrhet og fordel mellom kons. NH4OH (10 mL) og diklormetan. Ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan, surgjør med kons. HC1 og ekstraher to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene, konsentrer og kromatografer på silika gel eluert med 1% MeOH i CHCI3 for å gj tittelforbindelsen som et fast stoff: <l>H NMR (CDC13) 8.35 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 4.69-4.65 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, 2H); ISMS 248 (M+).
Eksempel 417
5- metoksvkarbonvltrvptamin
Kombiner 3-(2-nitroetyl)-5-metoksykarbonyl-lH-indol (280 mg, 1.1 mmol), Pt02 (200 mg) og 15 mL MeOH og hydrogener ved atmosfæretrykk over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom et lag av celitt, konsentrer filtratet, og kromatografer på silika gel eluert med 5% MeOH i CHC13 blandet med kons. NH4OH for å gi tittelforbindelsen som en olje: ISMS 219 (M+l); <t>ø NMR (CDC13) 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.22 (bs, 2H).
Eksempel 418
2-( 2-( 5 - benzvloksv- 1 H- indol- 3 - vDetvlMsoindol- 1. 3 - dion
Kombiner 5-benzyloksytryptamin hydroklorid (1 g, 3.3 mmol) ftalsyre anhydrid (.56 g, 4.0 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.86 g, 6.6 mmol) i 25 mL vannfri pyridin og reflukser i 1 time, avkjøl til romtemperatur og behandle med 4 g 3Å molekylsikt. Reflukseringen fortsetter i 60 timer og deretter blir blandingen filtrert. Konsentrer under vakuum for å gj et residue som blandes med 25 mL CHCU og blandingen filtreres for å gi et fast stoff. Rensing av filtratet ved kromatografi på silika gel eluert med 1% MeOH i CHCI3 gir en ytterligere mengde av tittelforbindelse: ISMS 397 (M+l); Analyse for C25H20N2O3 0.3H2O C7H8: beregnet: C, 75.09;H, 5.25; N, 6.82; funnet: C, 75.00; H, 5.22; N, 6.96.
Ved fremgangsmåten i eksempel 418 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(2-(5-hydroksy-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: (4.5 mmol, 95%); lK NMR (DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.09-7.06 (d, 1H), 7.03-7.02 (d, 1H), 6.85-6.84 (d, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 3.79-3.75 (t, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H).
Eksempel 419
2-( 2-( 5- hvdroksv- 1 - triisopropvlsilanvl- 1 H- indol- 3 - vDetvDisoindol- 1. 3 - dion
Kombiner en blanding av en olje dispersjon av KH (40%, 1 g) i 30 mL vannfri THF og en suspensjon av 2-(2-(5-benzyloksy-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion (1.2 g, 3 mmol) i 30 mL THF porsjonsvis. Rør i 1 time ved omgivelsestemperatur, avkjøl til 0°C, tilsett triisopropylsilyltirfluormetansulfonat (1.85 g, 6 mmol) og rør en ytterligere time ved omgivelsestemperatur. Hell reaksjonsblandingen over i en raskt rørt løsning av mettet NaHC03 og ekstraher med 2x50 mL EtOAc. Kombiner det organiske sjiktet, tørk over MgS04 og konsentrer til tørrhet, og kromatografer på silika gel eluert med 1% MeOH i CHCI3 for å gi 2-(2-(5-benzyloksy-l-triisopropylsilanyl-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-1,3-dion som en olje.
Kombiner 2-(2-(5-benzyloksy-1 -triisopropylsilanyl-1 H-indol-3-yl)etyl)isoindol-1,3-dion og EtOAc (40 mL) og hydrogener over natten med 1 g 5% Pd/C ved atmosfære trykk. Filtrer gjennom celitt, konsentrer til tørrhet, og kromatografer på silika gel eluert med en trinnvis gradient 10% EtOAc i heksan til 30% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: FDMS 462 (M+l); Analyse for C27H24N203Si H20: beregnet: C, 69.55;H, 7.44; N, 6.01; funnet: C, 69.44; H, 7.17; N, 6.00.
Eksempel 420
2- ( 2-( 5- propoksv- 1 - triisopropylsilanyl- 1 H- indol- 3 - vDetvlMsoindol- 1. 3 - dion
Kombiner 2-(2-(5-hydroksy-1 -triisopropylsilanyl-1 H-indol-3-yl)etyl)isoindol-1,3-dion (0.7 g, 1.5 mmol), cesium karbonat (1 g, 3 mmol) og 1-jodpropan (.4 g, 2.3 mmol) i DMF (25 mL) og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Hell reaksjonsblandingen over i 50% EtOAc i heksan og vask tre ganger med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over MgSO* og konsentrer under vakuum for å gi en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 5% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen: ISMS 505 (M+l); <*>H NMR (CDC13) 7.80-7.78 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.30-7.27 (d, 1H), 7.12-7.11 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 21H).
Eksempel 421
5- propoksv- 1 - triisopropvlsilanvltryptamin
Kombiner 2-(2-(5-propoksy-1 -triisopropylsilanyl-1 H-indol-3 -yl)etyl)isoindol-1,3-dion (416 mg, 0.8 mmol) i 20 mL EtOH og 1 mL hydrazin hydrat. Reflukser i 3 timer, filtrer gjennom celitt og konsentrer til et residu. Løs opp residuet i 10 mL MeOH og tilsett til en 12 g SCX ionebytte beholder og rens sekvensielt med MeOH, DMF og deretter MeOH. Eluer produktet med 2M NH3 i MeOH for å gi tittelforbindelsen som en olje: ISMS 375 (M+l); <*>H NMR (CDC13) 7.34-7.32 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.3 (bs, 2H), 1.14-1.08 (m, 18H), 1.06-1.02 (t, 3H).
Eksempel 422
6- benzvloksvtrvptamin
Tilsett til en blanding av LAH (6.2 g, 163.1 mmol) og 300 mL tørr THF en løsning av 3- (2-nitrovinyl)-6-benzyloksy-lH-indol (9 g, 30.6 mmol) i 200 mL THF. Reflukser blandingen over natten og deretter avkjøl til 0°C og stopp reaksjonen sekvensielt med 6.2 mL vann, 6.2 mL 15% vandig NaOH og 18.6 mL vann. Etter røring i 2 timer, filtrer gjennom celitt og konsentrer for å gi 7.9 g (96%) av tittelforbindelsen som en olje: <l>H NMR (CDCI3) 8.06 (bs, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 1.6 (bs, 2H).
Eksempel 423
N- t- butoks vkarbonvl- 2-( 6- benzyloks v- 1 H- indol- 3 - vDetvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 20 gir tittelforbindelsen: <l>H NMR (CDC13) 7.84 (bs, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.05-3.02 (m, 4H).
Eksempel 425
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( 6- hydroks v- 1 H- indol- 3 - vDetvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 471 gir tittelforbindelsen.
Eksempel 428
2-( 2-( 5- etoksv- lH- indol- 3- vltetvlttsoindol- 1. 3- dion
Kombiner 2-(2-(5-hydroksy-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion (900 mg, 2.9 mmol), cesium karbonat (960 mg, 2.9 mmol) og 1-jodetan (920 mg, 5.9 mmol) i N-metylpyrrolidinon (5 mL) og rør ved omgivelsestemperatur i 4 timer, hell blandingen over i saltvann og ekstraher to ganger med EtOAc. Vask de kombinerte ekstraktene tre ganger med saltvann, tørk over MgS04, og konsentrer under vakuum for å gi en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 20% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: ISMS 335 (M+l); Analyse for C20H18N2O3: beregnet: C, 71.84;H, 5.43; N, 8.38; funnet: C, 71.97; H, 5.47; N, 8.37.
Ved fremgangsmåten i eksempel 428 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(2-(5-isopropoksy-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: ISMS 348 (M+); <]>H NMR (CDCI3) 7.94 (bs, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.04 (d, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 1.64-1.33 (d, 6H); b) 2-(2-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: ISMS 389 (M+l); Analyse for C20H15F3N2O3: beregnet: C, 61.86; H, 3.89; N, 7.21; funnet: C, 61.77; H, 3.83; N, 7.20; c) 2-(2-(5-butoksy-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: ISMS 363 (M+l); Analyse for C22H22N2O3: beregnet: C, 72.91; H, 6.11; N, 7.73; funnet: C, 72.76; H, 6.09; N, 7.42; <l>H NMR (CDCI3) 7.86-7.81 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.4.02-3.98 (m, 4H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.01-0.98 (t, 3H); d) 2-(2-(5-nitro-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: ISMS 334 (M-l); Analyse for C18H13N3O4 O.IH2O: beregnet: C, 64.13; H, 3.95; N, 12.47; funnet: C, 64.05; H, 3.82;
N, 12.27.
Ved fremgangsmåten i eksempel 421 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-etoksytryptamin; ISMS 205 (M+l); Analyse for Ci2Hi6N20 H20: beregnet: C, 69.33; H, 7.95; N, 13.48; funnet: C, 69.62; H, 7.75; N, 13.30; b) 5-isopropoksytryptamin; ISMS 219 (M+l); lK NMR (CDCI3) 8.57 (bs, 1H), 7.20-7.18 (d, 1H), 7.08-7.07 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 1.38 (bs, 2H), 1.35-1.33 (d, 6H); c) 5-(2,2,2-trifluoretoksy)tryptamin: ISMS 258 (M+); 'H NMR (CDC13) 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.24 (d, 1H), 7.09-7.08 (d, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H); d) 5-butyloksytryptamin: <*>H NMR (CDC13) 8.08 (bs, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.03-7.02 (d, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.98-6.83 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H),
2.87-2.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.32 (bs, 2H), 1.00-0.96 (t, 3H).
Eksempel 429
5- benzensulfonvl- 1 H- indol
Plasser en 35% olje dispersjon av KH (6 g) i en kolbe under nitrogen, rens med 50 mL heksan og tørk under vakuum. Avkjøl den faste suspensjonen i 100 mL vannfri DMF til 0°C. Tilsett dråpevis i løpet av 10 minutter en løsning av 5-bromindol (10.3 g, 52.5 mmol) i 25 mL DMF. Rør blandingen i 1 time ved 0°C og deretter behandle med triisopropylsilyltrifluormetan sulfonat (32.2 g, 105.1 mmol). Fjern kjølebadet og rør reaksjonsblandingen i 72 timer før den helles over i 500 mL vann og blir ekstrahert med EtOAc. Fortynn de kombinerte ekstraktene med heksan, vask med saltvann og tørk deretter over MgS04. Konsentrering under vakuum og kromatografi på silika gel eluert med 1% EtOAc i heksan gir 5-brom-l -triisopropylsilanyl-1 H-indol som en fargeløs olje: lK NMR (CDC13) 7.73-7.72 (d, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.24-7.23 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.13-1.10 (m, 18H).
Avkjøl en løsning av 5-brom-l-triisopropylsilanyl-1 H-indol (9 g, 25.5 mmol) i 550 mL vannfri THF til -75°C under argon og behandle med 1.7M t-butyl litium (33 mL, 56.2 mmol) mens temperaturen holdes under -60°C. Etter tilsettingen, avkjøl reaksjonsblandingen en gang til til cirka -73°C før tilsetting av en løsning av fenylsulfonyl fluorid (4.6 g, 28.7 mmol) i 30 mL THF. Rør reaksjonsblandingen ved - 78°C i 1 time og deretter stopp reaksjonen med mettet NaHC03 fulgt av saltvann. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med EtOAc. Behandle de kombinerte organiske sjiktene med IM tetrabutylammonium fluorid (35 mL) i THF i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter konsentrer til tørrhet. Kombiner residuet med EtOAc, vask to ganger med IN HC1, tørk over MgS04, og konsentrer til en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert trinnvis med 50% CHC13 i heksan fulgt av 50% CHC13 i MeOH som gir et oljeaktig fast stoff. Triturer det oljeaktige faste stoffet med CHCI3 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: Analyse for C14H11NO2S H2O: beregnet: C, 64.89; H, 4.36; N, 5.41; runnet: C, 64.76; H, 4.45; N, 5.33; ISMS 257 (M+).
Eksempel 430
2-( 2-( 5- amino- 1 H- indol- 3 - vDetvDisoindol- 1. 3 - dion
Kombiner en blanding av 2-(2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)etyl)isoindol-1,3-dion (1.8 g, 5.4 mmol), Pt02 (500 mg), 100 mL MeOH og 100 mL THF og hydrogener ved atmosfæretrykk over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom et lag av celitt og konsentrer til tørrhet. Gjenoppløs residuet i 50/50 kloroform/diklormetan og refiltrer gjennom et lag av celitt. Konsentrer under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et mørkt fast stoff: ISMS 306 (M+l); Analyse for C18H13N3O4 0.1C7H8 0.2 diklormetan: beregnet: C, 68.70; H, 4.89; N, 12.58; funnet: C, 69.08; H, 4.75; N, 12.69; <X>U NMR (CDCI3) 7.9-7.8 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 2H), 6.7-6.6 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.4 (bs, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H).
Eksempel 431
2-( 2-( 5- benzo vlamino- 1 H- indol- 3 - vDetvDisoindol- 1. 3 - dion
Kombiner 2-(2-(5-amino-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion (0.5 g, 1.64 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0.3 g, 2.5 mmol) og løst dette opp i 30 mL diklormetan og avkjøl til 0°C. Behandle reaksjonsblandingen med benzoyl klorid (276 mg, 1.96 mmol) og rør over natten hvorved temperaturen heves til romtemperatur. Konsentrer residuet og kromatografer residuet på silika gel eluert med 0.5% MeOH i CHCI3 for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: ISMS 410 (M+l); <t>ø NMR (CDC13) 7.86-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.4-7.36 (m, 3H), 7.13-7.11 (d, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 3.88-3.84 (t, 2H), 3.00-2.97 (t, 2H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 431 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 2-(2-(5-metansulfonylamino-lH-indol-3-yl)etyl)isoindol-l,3-dion: ISMS 384 (M+l); <t>ø NMR (CDCI3) 10.84 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.39-7.38 (m, 1H),
7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.88-3.84 (t, 2H), 3.00-2.97 (t, 2H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 421 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-benzoylaminotryptamin: <t>ø NMR (CD3OD) 7.94-7.92 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.95-2.86 (m,
4H); og
b) 5-metansulfonylaminotryptamin: ISMS 253 (M+); <t>ø NMR (CD3OD) 7.46-7.45 (d, 1H), 7.31-7.28 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 2.89-2.83 (m, 7H).
Eksempel 432
5- etoksvkarbonvl- 1 H- indol
Kombiner 5-karboksyindol (4.8 g, 29.8 mmol) i 150 mL THF og karbonyldiimidazol (9.7 g, 59.6 mmol) og rør over natten ved omgivelsestemperatur. Behandle reaksjonsblandingen med 25 mL EtOH og 1.2 g (29.8 mmol) av en 60% olje dispersjon av NaH og rør i 2 timer. Konsentrering under vakuum gir et residu. Fordel residuet mellom 150 mL EtOAc og 100 mL saltvann. Separer sjiktene, tørk det organiske sjiktet over MgS04, filtrer og konsentrer til en olje. Kromatografer på silika gel eluert med 1% MeOH i CHC13 for å gi 7.2 g av en olje. Krystalliser oljen fra toluen for å gi tittelforbindelsen: Analyse for CnHnN02: beregnet: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40; funnet: C, 69.82; H, 5.90; N, 7.38; ISMS 190 (M+l).
Eksempel 433
5-( N- butvlamidoH H- indol
Løs opp en blanding av 5-karboksyindol (5 g, 31 mmol) i 150 mL THF og behandle med karbonyldiimidazol (5 g, 31 mmol) og rør over natten ved omgivelsestemperatur. Behandle reaksjonsblandingen med n-butylamin 4.5 g (62 mmol) og reflukser i 1 time. Konsentrering under vakuum gir et residu som løses i EtOAc. Vask sekvensielt med 5N HC1, 5N NaOH, og deretter saltvann. Tørk det organiske sjiktet over MgS04 og konsentrer for å gi tittelforbindelsen som en olje: <!>H NMR (CDC13) 8.54 (bs, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.14 (bs, 1H), 3.5-3.45 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), .97-0.93 (m, 3H); EIMS 217 (M+l).
Eksempel 434
5- fN- prop ylamidoV 1 H- indol
Fremgangsmåten i eksempel 433 gir tittelforbindelsen: <!>H NMR (CDC13) 8.07 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 3H); EIMS 203 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 414 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 3-formyl-5-benzensulfonyl-lH-indol: ISMS 286 (M+l); <*>H NMR (DMSO-d6) 9.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 1.70 (s, 3H). b) 3-formyl-5-etoksykarbonyl-lH-indol: Analyse for Ci2HnN03: beregnet: C, 66.35; H, 5.10; N, 6.45; funnet: C, 65.97; H, 5.17; N, 6.46; ISMS 218 (M+l); c) 3-formyl-N-butylamido-lH-indol: Analyse for C14H16N2O2 O.IH2O: beregnet: C, 68.33; H, 6.64; N, 11.38; funnet: C, 68.35; H, 6.24; N, 11.30; ISMS 245 (M+l); d) 3-formyl-5-(N-propylamido)-lH-indol: Analyse for Ci3Hi4N202: beregnet: C, 67.81; H, 6.13; N, 12.16; funnet: C, 67.42; H, 6.04; N, 12.10; <!>H NMR (DMSO-d6) 9.95 (s,
1H), 8.6 (s, 1H), 8.48-8.45 (t, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 3.32 (bs, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 3H); EIMS 230
(M+);
e) 3-formyl-6-benzyloksy-lH-indol: <*>H NMR (DMSO-d6) 11.93 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.92-6.89
(m, 1H), 5.11 (s, 2H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 415 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-berizensulfonyl-3-(2-nitrovinyl)-lH-indol: Analyse for C16H12N2O4S O.IH2O: beregnet: C, 58.42; H, 3.83; N, 8.31; funnet: C, 58.63; H, 3.52; N, 8.02; ISMS 229 (M+l); b) 3-(2-nitrovinyl)-5-etoksykarbonyl-lH-indol: Analyse for Ci6Hi2N204S 0.1H2O: beregnet: C, 58.42; H, 3.83; N, 8.31; funnet: C, 58.63; H, 3.52; N, 8.02; ISMS 229 (M+l); c) 3-(2-nitro-vinyl)-N-butylamido-lH-indol: Analyse for C15H17N3O3: beregnet: C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62; funnet: C, 62.46; H, 5.81; N, 14.38; ISMS 288 (M+l); d) 3-(2-mtro-vinyl)-N-propylamido-lH-indol: ISMS 273 M(+l); <!>H NMR (DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 8.62-8.59 (t, 1H), 8.43-8.39 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, 1H), 8.18-8.15 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 0.92-0.89 (t, 3H); Analyse for C14H15N3O3 0.1H2O: beregnet: C, 61.12; H, 5.57; N, 15.28; funnet: C, 61.06; H, 5.38; N, 15.05; e) 3-(2-nitro-vinyl)-6-benzyloksy-lH-indol: <*>H NMR (DMSO-d6) 11.85 (bs, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H),
7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.13 (s, 2H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 416 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-benzensulfonyl-3-(2-nitroetyl)-1 H-indol: Analyse for C16H14N2O4S 0.1H2O: beregnet: C, 57.85; H, 4.31; N, 8.43; funnet: C, 57.72; H, 4.22; N, 8.25; ISMS 329 (M-i); b) 3-(2-nitroetyl)-5-etoksykarbonyl-lH-indol: Analyse for C13H14N2O4: beregnet: C, 59.54; H, 5.38; N, 10.68; funnet: C, 59.23; H, 5.25; N, 10.53; ISMS 263 (M+l); c) 3-(2-nitroetyl)-N-butylamido-lH-indol: Analyse for C15H19N3O3: beregnet: C, 62.27; H, 6.62; N, 14.52; funnet: C, 61.98; H, 6.39; N, 14.42; ISMS 290 (M+l); og d) 3-(2-nitroetyl)-N-propylamido-lH-indol: <*>H NMR (CDC13) 8.52 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.23 (bs, 1H), 4.65-4.61
(t, 2H), 3.48-3.43 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.01-0.98 (t, 3H); Analyse for C14H17N3O3 O.IH2O: beregnet: C, 60.68; H, 6.26; N, 15.16; funnet: C, 60.88; H, 6.05; N, 15.07.
Ved fremgangsmåten i eksempel 421 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 5-benzensulfonyltryptamin: ISMS 301 (M+l); 'H NMR (HCl-DMSO-d6) (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (bs, 2H), 8.0-8.9 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1-7.0 (m, 1H), 3.2-3.0 (s, 4H); b) 5-etoksykarbonyltryptamin (isolert som oksalatsaltet): Analyse for C13H16N2O2 C2H2O4: beregnet: C, 55.90; H, 5.63; N, 8.69; funnet: C, 56.07; H, 5.54; N, 8.29; ISMS
233 (M+l); og
c) 5-N-butylamidotryptamin: Analyse for C15H21N3O 0.3 H20: beregnet: C, 68.05; H, 8.22; N, 15.87; funnet: C, 68.36; H, 8.11; N, 15.49; ISMS 260 (M+l); og d) 5-N-propylamidotryptamin (isolert som oksalatsaltet): Analyse for C14H19N3O C2H2O4 O.lEtOAc: beregnet: C, 57.23; H, 6.38; N, 12.21; funnet: C, 57.48; H, 6.53; N,
12.12; <!>H NMR (DMSO-d6) 11.2 (s, 1H), 8.4 (t, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.6 (bs, 4H), 7.4-7.35 (m, 1H), 7.3-7.25 (d, 1H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.15-3.0 (m, 4H), 1.6-I. 45 (m, 2H), 0.9-0.8 (t, 3H); ISMS 246 (M+l).
Eksempel 435
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( 6- butoksv- 1 H- indol- 3- vDetvlamin
Kombiner N-t-butoksykarbonyl-2-(6-hydroksy-lH-indol-3-yl)etylamin (250 mg, 0.9 mmol), cesium karbonat (295 mg, 0.9 mmol) og 1-jodbutan (200 mg, 1.1 mmol) og N-metylpyrrolidinon (10 mL) og rør ved omgivelsestemperatur i 2 timer og hell dette over i 75 mL saltvann. Ekstraher blandingen to ganger med 25 mL EtOAc. Vask de kombinerte ekstraktene med saltvann 2x50 mL, tørk over MgS04, og konsentrer under vakuum for å gi en olje. Kromatografer oljen på silika gel eluert med 30% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff: ISMS 333 (M+l); Analyse for Ci9H28N203: beregnet: C, 68.65; H, 8.49; N, 8.43; funnet: C, 68.83; H, 8.18; N, 8.33. Ved fremgangsmåten i eksempel 435 ble følgende forbindelser fremstilt: a)N-t-butoksykarbonyl-2-(6-etoksy-lH-indol-3-yl)etylamin: ISMS 305 (M+l); Analyse for C17H24N2O3: beregnet: C, 67.08; H, 7.95; N, 9.20; funnet: C, 66.85; H, 7.79; N,
9.14.
Eksempel 436
6- butoksvtrvptamin
Kombiner N-t-butoksykarbonyl-2-(6-butoksy-l H-indol-3-yl)etylamin (430 mg, 1.3 mmol), 1 mL anisol og 5 mL trifluoreddiksyre og rør ved romtemperatur i 2 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen til tørrhet under vakuum, bland med 10 mL konsentrert NH4OH og ekstraher med 20 mL diklormetan. Tørk ekstraktet over MgSC*4 og konsentrer til en 300 mg olje (1.3 mmol, 100%).
Ved fremgangsmåten i eksempel 436 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6-etoksytryptamin: ISMS 305 (M+l); Analyse for Ci7H24N203: beregnet: C, 67.08; H, 7.95; N, 9.20; funnet: C, 66.85; H, 7.79; N, 9.14.
Eksempel 437
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( 6- fenvlsulfonat- lH- indol- 3- vl') etvlamin
Kombiner N-t-butoksykarbonyl-2-(6-hydroksy-l H-indol-3-yl)etylamin (750 mg, 2.7 mmol) og pyridin (430 mg, 5.4 mmol) i diklormetan (30 mL) og avkjøl til 0°C og
behandle med benzen sulfonyl klorid (480 mg, 2.7 mmol). Tillat reaksjonsblandingen å varm til romtemperatur og rør over natten. Konsentrer blandingen til tørrhet over natten, bland med diklormetan og kromatografer på silika gel eluert med 30% EtOAc i heksan for å gi N-t-butoksykarbonyl-2-(6-fenylsulfonat-l H-indol-3-yl)etylamin som en olje: ISMS 415 (M-l); <l>H NMR (CDCI3) 8.14 (bs, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.40-3.80 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Plasser N-t-butoksykarbonyl-2-(6-fenylsulfonat-lH-indol-3-yl)etylamin (0.5 g, 1.2 mmol) i en kolbe med en strøm av N2 passerende gjennom den og varm til 200°C over natten og avkjøl til romtemperatur. Løs opp residuet i diklormetan og kromatografer på silika gel eluert med 2% MeOH i CHCI3-NH4OH for å gi tittelforbindelsen som en olje.
Ved fremgangsmåten i eksempel 425 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 440 N-( 2-( 5- propoksv- 1 H- indol- 3 - vDetvDO -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluorpropoks v) benzvlamin
Kombiner 2-(5-propoksy-l-triisopropylsilanyltryptamin (138 mg, 0.37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafiuorpropoksy)benzaldehyd (87 mg, 1.8 mmol) og 1 g 3Å molekylsikt i 25 mL EtOH og reflukser over natten. Dekanter væsken i en skilletrakt, avkjøl til 0°C og behandle med 42 mg (1.1 mmol) NaBH4. Rør reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 1 time, behandle med 0.74 mmol tetrabutylammonium fluorid og rør i ytterligere en time. Konsentrer under vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 10% MeOH i CHCI3 for å gi tittelforbindelsen. Behandle tittelforbindelsen med 10 mL EtOH med 0.25 mL 5N HC1 og 40 mL toluen og deretter gir konsentrering hydrokloridet av tittelforbindelsen: ISMS 439 (M+l); <*>H NMR (fri base-CDCl3) 7.89 (bs, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.03-7.02 (d, 1H), 6.99-6.98 (d, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.18-5.90 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.95 (s, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.51 (bs, 1H), 1.06-1.03 (t,3H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 440 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 471 N-( 2-( 5- hvdroksv- lH- indol- 3-^
Kombiner N-(2-(5-benzyloksy-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trilfuoretoksy)benzy hydroklorid (295 mg, 0.6 mmol) og 25 mL EtOH og behandl med 0.3 mL 5N HC1 og 300 mg 5% Pd/C og hydrogener ved atmosfæretrykk over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom et lag celitt og konsentrer til tørrhet og deretter kromatografer på silika gel for å gi tittelforbindelsen: ISMS 365 (M+l); <*>H NMR (DMSO-d6) 10.6 (bs, 1H), 9.4 (bs, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.45-6.6 (m, 7H), 4.9-4.7 (m, 2H), 4.2 (bs, 2H), 3.2-2.9 (m, 4H).
Ved fremgangsmåten i eksempel 471 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet ble angitt:
Eksempel 475 N-( 2-( 5- karboksv- lH- indol- 3- vl) etvl)- 3-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) benzvlamin
Kombiner N-(2-(5-metoksykarbonyl-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzylamin (200 mg, 0.5 mmol) i 50 mL THF og 1 mL 3N NaOH. Reflukser reaksjonsblandingen over natten, behandle med 0.7 mL 5N HC1 og konsentrer til tørrhet. Kromatografer for å gi tittelforbindelsen: ISMS 393 (M+l); Analyse for C20H19F3N2O3 CF3COOH 1.2C7H8 2.IH2O: beregnet: C, 55.76; H, 5.20; N, 4.28; funnet: C, 55.51; H, 5.47; N, 4.50.
Eksempel 480
3-( 3- fluorpropoksy) benzaldehvd
Kombiner l-brom-3-fluorpropan (10.0 g, 77.1 mmol) og 3-hydroksybenzaldehyd (10.4 g, 92.5 mmol) i dimetylformamid (220 mL) og rør ved romtemperatur. Behandle med kalium karbonat i porsjoner (21.3 g, 144.2 mmol). Varm reaksjonsblandingen til 100°C i 36 timer, og hell den deretter over i en 1:1 blanding av isvann og diklormetan. Separer fasene og ekstraher det vandige sjiktet med ytterligere diklormetan. Vask de kombinerte organiske ekstraktene sekvensielt med 1 .ON natrium hydroksid, mettet natrium bikarbonat, saltvann og tørk deretter over natrium sulfat. Filtrer og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 40% etyl acetat i heksan for å gi tittelforbindelsen som en gul olje: <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 9.98 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.66 (dt, 2H, J=46.8, 5.8 Hz), 4.17 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.19 (d quintupletter, 2H, J=26.0,6.0 Hz); MS (APCI): m/e 183.1 (M+l).
Eksempel 481
2. 2- difluoertvltosvlat
Kombiner/>-toluensulfonyl klorid (12.9 g, 67.4 mmol) i pyridin (15 mL) ved romtemperatur og behandle dråpevis med 2,2-difluoretanol (5.0 g, 60.9 mmol) via en sprøyte. Rør reaksjonsblandingen under nitrogen i 72 timer, fordel mellom vann (20 mL) og diklormetan (20 mL). Separer den vandige fasen og ekstraher med ytterligere diklormetan (2x40 mL). Kombiner de organiske ekstraktene og vask sekvensielt med IN saltsyre (2x50 mL), natrium bikarbonat (2x50 mL), og saltvann (2x50 mL). Tørk det organiske sjiktet over natrium sulfat og konsentrer i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en gulaktig olje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.92 (tt, 1H, J=55.0,0.4 Hz), 4.19 (td, 2H, J=12.6,4.0 Hz), 2.48 (s, 3H).
Eksempel 482
3 -( 2. 2- difluoretoks vfoenzaldehvd
Fremgangsmåten i eksempel 480 gir tittelforbindelsen som en gul olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 9.97 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21 (ddd, 1H, J=8.0, 2.8,1.2 Hz), 6.11 (tt, 1H, J=55.0,4.0 Hz), 4.24 (td, 2H, J=12.6,4.0 Hz).
Eksempel 483
N-( 2-( 6- klor- 1 H- indol- 3 - vDetyD- S -( 3 - fluorpropoksvlbenzylamin
Kombiner 6-klortryptamin (1.4 g, 7.2 mmol), 3-(3-fluorpropoksy)benzaldehyd (1.3 g, 7.2 mmol), og molekylsikt i etanol (150 mL), og varm til 78°C over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom et lag celitt, behandle det resulterende filtratet med natrium borhydrid (817 mg, 21.6 mmol) og rør over natten ved romtemperatur. Fordamp løsemiddelet i vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 9:1 blanding av diklormetan og IN ammoniakk i metanol for å gi et residu. Kromatografer residuet på 10 g SCX kolonne (vask kolonnen med metanol og eluer deretter med IN ammoniakk i metanol) og konsentrer i vakuum for å gi en lysegul olje. Løs opp oljen i metanol og behandle med en metanol løsning av ammonium klorid (112 mg, 2.1 mmol). Lydbehandle den resulterende blandingen i 10 minutter, fjern løsemiddelet i vakuum og triturer det resulterende residuet med eter som inneholder få dråper acetonitril for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som hydrokloridet: smp 177.8-178.9°C; 'H NMR (400 MHz, dmso-d6): 11.15 (br s, 1H), 9.41 (br s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.8,2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8.0,2.0 Hz), 4.60 (dt, 2H, J=47.6,6.0 Hz), 4.13 (br s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.10 (br s, 4H), 2.11 (d quintupletter, 2H, J=26.0,6.0 Hz); MS (ES+): m/e 361.3 (M+l); CHN (for C20H22CIFN2OHCI) beregnet: C 60.46, H 5.83, N 7.05; funnet: C 60.48, H 5.86, N 7.16.
Ved fremgangsmåten i eksempel 483 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet ble angitt:
Eksempel 490 N-( 2-( 6- klor- 1 H- indol- a- vltetvlt- N- metvl- S- Q^- difluoretoksv^ benzvlamin
Kombiner N-(2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluoretoksy)benzylamin (276 mg, 0.76 mmol) og formaldehyd (55.5 uL av en 38% vandig løsning, 0.76 mmol) i dikloretan (15 mL) og rør ved romtemperatur i 10 minutter; deretter tilsettes i to porsjoner over 10 minutter natrium triacetoksyborhydrid (321 mg, 1.51 mmol). Rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten og fortynn med metanol (10 mL) og stopp reaksjonen med en dråpe iseddiksyre. Fjern løsemiddelet i vakuum for å gi et residu, gjenoppløs det urene residuet i metanol og tilsett blandingen til en 10 g SCX kolonne. Etter vasking av kolonnen godt med metanol, eluer med 2N ammoniakk i metanol. Konsentrer i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje. Løs opp oljen (239 mg, 0.64 mmol) i metanol (20 mL) og behandl med en løsning av ammonium klorid (36 mg, 0.67 mmol) i metanol (5 mL). Lydbehandle blandingen i 10 minutter før fjerning av løsemiddelet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som hydroklorid saltet. Løs opp saltet i 10 mL 1:1 acetonitril-vann og lyofiliser over natten, som gjr et fluffy hvitt fast stoff. Triturer det faste stoffet med dietyl eter (10 mL) og acetonitril (2 dråper), filtrer og tørk for å gi tittelforbindelsen som hydroklorid saltet; smp 63.8-65.8°C; <*>H NMR (400 MHz, dmso-do): 11.10 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.04 (brd, 1H, J=7.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.6,1.4 Hz), 6.38 (tt, 1H, J=54.4, 3.6 Hz), 4.50-4.02 (br m, 2H), 4.30 (td, 2H, J=14.4,3.2 Hz), 3.15 (br s, 4H), 2.68 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 378.9 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 490 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet ble angitt:
Eksempel 495 N-( 2-( 6- klor- lH- indol- 3- vnetvn- N- isopropvl- 3-( 2. 2. 3. 3. 3-pentafluorpropoksv) benzvlamin
Kombiner N-(2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)benzylamin (254 mg, 0.59 mmol) i 20 mL 95:5 metanol:eddiksyre, behandle med aceton (441 uL, 5.9 mmol) fulgt av natrium cyanoborhydrid i porsjoner (148 mg, 2.3 mmol). Rør reaksjonsblandingen ved 50°C over natten; deretter ved romtemperatur i ytterligere 2 dager. Fjern løsemiddelet i vakuum for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel eluert med 4% metanol i diklormetan for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Løs opp oljen (237 mg, 0.49 mmol) i metanol (15 mL) og behandle med en løsning av ammonium klorid (27 mg, 0.49 mmol) i metanol (5 mL). Lydbehandle blandingen i 10 minutter før konsentrering til et klebrig hvitt fast stoff. Løs opp det klebrige faste stoffet i 10 mL 1:1 acetonitril:vann og lyofiliser for å gi 241 mg (96%) av tittelforbindelsen som hydrokloridet: smp 77.0-80.2°C; <*>H NMR (400 MHz, metanol-aU): 7.31 (br t, 1H, J=7.8 Hz), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.16 (br d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 4.52 (t, 2H, J=12.8 Hz), 4.12 (br s, 2H), 3.53 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 1.27 (br s, 6H); MS (APCI): m/e 475.1 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 495 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som maleatet:
Eksempel 500 N-( 2-( 6- klor- 5- metoksv- l H- indol- 3- vl)^
Kombiner 5-metoksy-6-klortryptamin (0.2 mmol) i diklormetan (1 mL) og 3-(2,2,3,3-tetrapropylfluorpropoksy)benzaldehyd (0.32 mmol) i diklormetan (1 mL) og roter. Etter 2 timer, tilsett natrium borhydrid (37.83 mg, 1.0 mmol) som en forrådsløsning i diklormetan (1 mL). Etter over natten røring, fortynn reaksjonsblandingen med 1 mL metanol, og tilsett den resulterende løsningen direkte på en 2 g SCX kolonne. Vask godt kolonnen med metanol, eluer med 2M ammoniakk:metanol og konsentrer til et residu. Hvis et TLC av eluenten indikerer det at reaksjonen ikke er fullstendig. Fortynn residuet med diklormetan (1 mL) og tilsett en andre forrådsløsning av natrium borhydrid (37.83 mg, 1.0 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 mL). Etter røring i 2 timer, fortynn reaksjonsblandingen med 1 mL metanol, og tilsett direkte den resulterende løsningen på en 2 g SCX kolonne. Vask godt kolonnen med metanol, eluer med 2M ammoniakk-metanol og konsentrer til et residu. Rens ytterligere på en SI kolonne. Eluer med kun etyl acetat. Forbindelsen ble karakterisert ved anvendelse av LC fremgangsmåte 1 eller 2. LCMS Rt 2.749 min ved 254 nm, 2.800 min ved 220 nm; m/e 445 (M+l).
Generelle LC fremgangsmåter:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Fremgangsmåte 2: (Shimadzu) 10-80 i 9 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.08% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 . Metachem, monochrom 5 mikron, 4.6x50.
Følgende forbindelser ble fremstilt på en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 500 og isolert som basen med mindre annet er angitt:
Eksempel 523 N-( 2-( 6- trifluormetvl- lH- indol- 3- vl) etvl)- 3- fenoksvbenzylamin
Kombiner 5-trifluormetyltryptamin (0.1 mmol) i metanol (1 mL) og 3-fenoksybenzaldehyd (0.2 mmol) i metanol (1 mL) og roter. Etter 3 timer tilsett natrium borhydrid (18 mg, 0.5 mmol) som en forrådsløsning i l-metyl-2-pyrrolidinon (0.5 mL). Etter røring over natten, fortynn reaksjonsblandingen med 1 mL metanol, og tilsett den resulterende løsningen direkte på en 2 g SCX kolonne. Vask godt kolonnen med
metanol, og eluermed 2M ammoniakk:metanol og konsentrer eluenten. Rens ytterligere på SI kolonne eluert med etyl acetat for å gi den ønskede forbindelsen. Karakterisering
av forbindelsen oppnås ved anvendelse av fremgangsmåte 1. LCMS Rf 2.954 min ved 254 nm, 2.954 min ved 220 nm, m/e 411 (M+l).
LC fremgangsmåte:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 523 og isolert som basen med mindre annet er angitt:
Eksempel 531 N-( 2-( 4- sulfonamidofenvl) etvl)- 3 -( 2. 2. 3. 3. 3 - pentafluorpropoksvbenzvlamin
Kombiner 4-sulfonamidofenyletylamin (0.2 mmol) i metanol (1 mL) og 3-(2,2,3,3,3-pentapropylfluorpropoksy)benzaldehyd (0.32 mmol) i metanol (1 mL) og roter. Etter 1 time tilsett natrium borhydrid (18 mg, 1.0 mmol) som en forrådsløsning i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 mL). Etter røring over natten blir reaksjonsblandingen fortynnet med 1 mL metanol og den resulterende løsningen ble direkte tilsatt til en 2 g SCX kolonne. Etter inngående vasking med metanol, eluer kolonnen med 2M ammoniakk:metanol og konsentrer eluenten til et residu. Rens ytterligere med Gilson UV prep system for å gi den ønskede forbindelsen og forbindelsen ble karakterisert ved anvendelse av fremgangsmåte 1. LCMS Rf 2.345 min ved 254 nm, 2.347 min ved 220 nm, m/e 439 (M+l) 461 (M+22).
LC fremgangsmåte:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 531 og isolert som basen med mindre annet er angitt:
Eksempel 545
N-( 2-( 6- metoksv- lH- indol- 3- vlktvlV3-( 2, 2. 3, 3, 3- pentafluorpropoksv) benzvlamin
Kombiner amin (0.2 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 mL) og aldehyd (0.32 mmol) i diklormetan (1 mL) og roter. Etter 1 time, tilsett natrium borhydrid (18 mg, 1.0 mmol) som en forrådsløsning i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 mL). Etter røring over natten, fortynn reaksjonsblandingen med 1 mL 10% eddiksyre/metanol, og tilfør den resulterende blandingen direkte på en 2 g SCX kolonne. Vask godt med metanol, eluer kolonnen med 2M ammpniakk-metanol og konsentrer eluenten til et residu, som ble ytterligere renset med Gilson UV prep system. Karakteriser forbindelsen ved anvendelse av fremgangsmåte 1. LCMS Rf 3.752 min ved 254 nm, 3.753 min ved 220 nm, m/e 429 (M+l).
LC fremgangsmåte:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 545:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 545:
Eksempel 620 N-( 2-( 5- metoksv- 1 H- indol- 3 - vDetvD- 3 -( 2. 2. 3. 3. 3 - pentafluorpropoks v) benzvlamin
Kombiner amin (0.2 mmol) i diklormetan (0.5 mL) og aldehyd (0.4 mmol) i diklormetan (1 mL) og roter. Etter 1 time, tilsett natrium triacetoksyborhydrid (82 mg, 0.8 mmol) som en forrådsløsning i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 mL) og rør. Etter røring over natten, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1 mL metanol og tilført direkte til . en 2 g SCX kolonne. Etter god vasking med metanol, eluer kolonnen med 2M ammoniakk-metanol og konsentrer eluenten til et residu, som renses ytterligere med et Gilson UV prep system. Forbindelsen ble karakterisert ved anvendelse av fremgangsmåte 3. LCMS Rf 4.823 min ved 254 nm, 4.823 min ved 220 nm,m/e 443 (M+l).
LC fremgangsmåte:
Fremgangsmåte 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 620:
Eksempel 624 N-( 2-( 6- lfuor- 1 - metyl- 1 H- indol- 3 - vr) etvD- N- metyl- 3 - propoksybenzylamin
Kombiner N-metyl-N-(2-(6-fluor-1 -metyl-1 H-mdol-3 -yl)etylarnin (0.2 mmol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (0.5 mL) og 3-propyloksybenzaldehyd (0.32 mmol) i diklormetan (lmL) og roter. Etter røring over natten, tilsett natrium borhydrid (1.0 mmol) som en forrådsløsning i l-metyl-2-pyrrolidinon (0.5 mL) og rør. Etter røring i 3 timer, fortynn reaksjonsblandingen med 1 mL 10% eddiksyre/metanol og tilsett den resulterende reaksjonsblandingen direkte på en 2 g SCX kolonne. Etter god vasking med metanol, eluer kolonnen med 2M ammoniakk-metanol og konsentrer eluenten til et residu som ytterligere renses ved Gilson UV prep system.
LC fremgangsmåte:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 624:
Eksempel 650 N- 2-( 3 - klorfenvnetyl- 3 - hydroks vbenzvlamin
Kombiner 2-(3-klorfenyl)etylamin (1.866 mg; 15.28 mmol) og 3-hydroksybenzaldehyd (1.567 gm; 10.07 mmol) i 40 mL metanol og rør ved romtemperatur i 20 minutter og behandle med natrium borhydrid (0.950 gm; 25.1 mmol) i en porsjon. Rør blandingen ved romtemperatur. Etter 15 timer, tilsett vann (10 mL), og fjern metanolen ved rotasjonsfordamping. Tilsett til denne slurryen vann (25 mL) og diklormetan (50 mL), separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan (50 mL). Vask de kombinerte organiske sjiktene med mettet saltvann (3x), tørk over MgS04 og konsentrer for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 650A
N- t- butoksvkarbonvl- N- 2-( 3- klorfenvnetvl- 3- hvdroksvbenzvlamin
Kombiner N-2-(3-klorfenyl)etyl-3-hydroksybenzylamin, diklormetan (40 mL) og di-tert-butyl dikarbonat (1.556 gm; 7.131 mmol) og trietylamin (1.0 mL; 7.2 mmol). Etter 18 timer, hell blandingen over i vann (50 mL), separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan. Vask de kombinerte organiske sjiktene med vann, tørk over MgSC«4 og konsentrer. Kromtaografer på silika gel eluert med 5% etyl acetat i heksan for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 651
N- t- butoksvkarbonvl- N- 2-( 3- klofrenvl') etvl- 3- propoksvbenzvlamin
Tilsett en løsning av 50% natrium hydroksid i vann (0.8 mL) til en løsning av N-t-butoksykarbonyl-N-2-(3-klorfenyl)etyl-3-hydroksybenzylamin (46.7 mg, 0.129 mmol), n-propyl jodid (0.17 gm, 1.00 mmol), og tetrabutylammonium bromid (18 mg, 0.057 mmol) i toluen (1 mL). Rør blandingen ved 1200 rpm og varm til 50-54°C. Etter 64.5 timer, hell blandingen over i 5 mL vann, separer fasene og ekstraher den vandige fasen to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske fasene og vask med mettet natrium bikarbonat løsning og deretter mettet saltvann, tørk (MgSCv), og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel for å gi tittelforbindelsen: MS (ES+): m/e (M+l) 404. TLC (20% EtOAc i heksan, Rf 0.54).
Eksempel 652
N-2-C3 - klorfenvl) etvl- 3 - propoks vbenzvlamin
Tilsett metansulfonsyre (70 uL) til en løsning av N-t-butoksykarbonyl-N-2-(3-klorfenyl)etyl-3-propoksybenzylamin i diklormetan (4 mL) og rør blandingen i 3 timer ved romtemperatur. Tilsett 10% vandig Na2C03 (2 mL), separer sjiktene og konsentrer det organiske sjiktet i en nitrogenstrøm for å gi et residu. Løs opp residuet i 4 mL 5% eddiksyre i metanol og passer blandingen gjennom en 1 gm SCX kolonne, eluert med IM ammoniakk i metanol for å gi tittelforbindelsen: MS (ES+): m/e (M+l). HPLC (10-90% vann/acetonitril over 7.5 min, Tr=4.490 min).
Følgende forbindelser ble fremstilt på en tilsvarende fremgangsmåte med eksemplene 651 og 652:
Eksempel 665 N-( 2-( 5 - metoksv- 1 - etyl- 1 H- indol- 3 - vr) etvl)- N- etvl- 3 - fenoks vbenzvlamin
Tilsett acetaldehyd (0.080 mL; 0.77 mmol) til en løsning av N-(2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl)-3-fenoksybenzylamin (fri base, 55.5 mg, 0.149 mmol) i diklormetan (1 mL) fulgt av en suspensjon av natrium triacetoksyborhydrid (64 mg; 0.30 mmol) i diklormetan (1 mL). Etter 44 timer, stopp reaksjonen ved tilsetting av metanol (0.5 mL) og konsentrer i en nitrogenstrøm for å gi et residu. Løs opp residuet i 4 mL 5% eddiksyre i metanol og rens delvis ved passering gjennom en 1 g SCX kolonne, eluert med IM ammoniakk i metanol for å gi et residu. Kromatografer residuet ved preparativ HPLC (C-18 kolonne, strømningshastighet 20 ml/min, 5-90% vann/acetonitril over 12 min) for å gi tittelforbindelsen: MS (ES+): m/e (M+l); HPLC: (10-90% vann/acetonitril over 10 min, Tr=5.25 min).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 665:
Eksempel 670
3 - propoks vbenzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (7.50 gm; 61.4 mmol), n-propyl jodid (17.3 gm; 102 mmol), og kalium karbonat (16.90 gm; 122 mmol) i 2-butanon (100 mL) og reflukser. Etter 17 timer, tillat blandingen å avkjøle til romtemperatur, dekanter løsningen og konsentrer ved rotasjonsfordamping. Fordel residuet mellom dietyl eter (150 mL) og vann (150 mL), separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med dietyl eter (2x100 mL). Kombiner de organiske sjiktene og vask med vann, IN NaOH, og deretter vann, tørk over MgS04 og konsentrer for å gi et residu. Destiller residuet for å gi tittelforbindelsen: kokepunkt: 122-125°C (15 mm); TLC (10% Et20/heksan; Rf 0.35).
Eksempel 671
3- 0. 3. 3 - tirfluorpropoks v) benzaldehvd
Avkjøl en blanding av toluensulfonyl klorid (7.43 gm; 39.0 mmol) og pyridin (50 mL) til 0°C, tilsett 3,3,3-3,3,3-trifluorpropanol (2.23 gm; 19.5 mmol) og lagre blandingen ved 3°C. Etter 48 timer helles reaksjonsblandingen over i 350 mL isvann og ekstraher med dietyl eter (3x125 mL). Kombiner de organiske sjiktene og vask med 5N HC1, vann, mettet natrium bikarbonat løsning, og saltvann, tørk over MgS04 og konsentrer for å gi 3,3,3-trifluorpropyl tosylat. Materialet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
Kombiner 3,3,3-trilfuorpropyl tosylat (4.057 gm; 15.12 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (1.85 gm; 15.12 mmol), og K2C03 (4.15 gm; 30.0 mmol) i DMF (80 mL) og varm til 100°C. Etter 18 timer, avkjøl til romtemperatur, fortynn med vann (200 mL) og ekstraher med diklormetan (2x200 mL). Kombiner organiske ekstrakter og vask sekvensielt med vann (100 mL), 0.1M NaOH (2x100 mL), mettet natrium bikarbonat (100 mL) og mettet saltvann (100 mL), tørk (MgS04), og konsentrer. Kromatografi på silika gel (0-20% etyl acetat i heksan) gir tittelproduktet.
Eksempel 672
3-( 2- fluoretoksv) benzaldehvd
Kombiner l-brom-2-lfuoretan (4.575 g; 36.0 mmol),3-hydroksybenzaldehyd (4.103 gm; 33.60 mmol), og K2C03 (7.05 gm; 51.0 mmol) i 2-butanon (100 mL) og reflukser. Etter 18 timer, avkjøl blandingen til omgivelsestemperatur, konsentrer, og fordel mellom 100 mL vann og 100 mL diklormetan. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan (2x75 mL). Kombiner de organiske sjiktene og vask sekvensielt med saltvann (2x150 mL), IM NaOH (2x100 mL), NaHC03 (mettet, 100 mL), og saltvann (150 mL), tørk (MgS04), konsentrer og kromatografer på silika gel (0.25% dietyl eter i heksan) for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 673
N-( 2-( 5- fluor- 1 H- indol- 3 - vDetyr)- 3 - propoks vbenzaldehyd
Kombiner 3-propoksybenzaldehyd (29.6mg; 0.18 mmol) og 5-fluortryptamin (14.2 mg; 0.080 mmol) i metanol (2 mL). Tilsett en løsning av natrium borhydrid i diglym (1 ml av en 0.5M løsning; 0.50 mmol) og rør. Etter 63 timer ved romtemperatur, konsentrer i en nitrogenstrøm. Løs opp residuet i metanol og tilsett til en 1 gm SCX kolonne på forhånd renset med 5% eddiksyre i metanol. Eluer produktet fra SCX kolonnen med IM ammoniakk i metanol for å gi tittelforbindelsen: MS (ES+): m/e (M+l); HPLC (10-90% vann/acetonitril over 10 min, Tr=4.08 min).
Generelle LC fremgangsmåter:
Fremgangsmåte 1: (Shimadzu klasse VP HPLC og mikromass platform LC med HP1100 LC system) 10-90 i 7.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Fremgangsmåte 2: (Shimadzu klasse VP HPLC og mikromass platform LC med HP 1100 LC system) 10-90 i 10 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Fremgangsmåte 3: (Waters Millennium HPLC og mikromass platform LC med HP 1100 LC system) 10-100 i 10 min. Løsemiddel A: 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.08% trifluoreddiksyre. Kolonne: YMC, 5 mikron, 2.5x25. Fremgangsmåte 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 i 4.5 min. Løsemiddel A: vann 0.1% trifluoreddiksyre, løsemiddel B: acetonitril 0.1% trifluoreddiksyre. Kolonne: Cl8 Metachem, monochrom 3 mikron, 2.5x25.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåte i eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten tilsvarende eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten tilsvarende eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 673:
Eksempel 760
3- trifluormetoksvfenetvlamin
Kombiner nitrometan (1.8 g, 30 mmol), etanol (4 mL) og ION NaOH (0.1 mL). Tilsett 3-trifluormetoksybenzaldehyd (5.0 g, 28.6 mmol) og rør. Etter 20 timer, hell over i etyl acetat, vask med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet på silika gel for å gi 2-nitro-l-(3-trifluoretoksyfenyl)etanol: MS (M-l) 250; <!>H NMR (CDC13) 7.45 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 7.24-7.20 (1H, m), 5.51 (1H, dt, J=8.8 og 4.0 Hz), 4.62-4.51 (2H, m).
Kombiner 2-nitro-l-(3-trifluoretoksyfenyl)etanol (6.1 g, 24.2 mmol) og metansulfonyl klorid (2.02 mL) i diklormetan (50 mL) og avkjøl på isbad. Tilsett dråpevis trietylamin (7.28 mL) mens temperaturen holdes nær 0°C. Etter 2 timer, hell over i etyl acetat, vask med vann, tørk med Na2S04, filtrer og konsentrer deretter til et residu. Kromatografer residuet på silika gel for å gi 3-(2-nitrovinyl)-l-tirfluoretoksybenzen: MS (MH<1->) 234; <l>R NMR (CDCI3) 7.97 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.40-7.35 (2H, m).
Kombiner 3-(2-nitrovinyl)-l-trifluoretoksybenzen (3.0 g, 12.88 mmol) og metanol (50 mL) og konsentrert HC1 (5 mL) og hydrogener ved omgivelsestemperatur og 50 psi (340 kPa) under nærvær av Pt02 (0.6 g). Etter 5 timer, filtrer katalysatoren, fortynn filtratet med IN HC1 (50 mL) og vask med etyl acetat.Separer det vandige sjiktet, nøytraliser med 2N NaOH (100 mL), ekstraher med eter, tørk med Na2S04, filtrer og konsentrer deretter for å gi tittelforbindelsen som kan anvendes uten ytterligere rensing. MS (MH+) 206; <t>ø NMR (CDC13) 7.32 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.18-7.06 (3H, m), 2.98 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.2 Hz).
Eksempel 761
N-( 2-( 3- rtlfuometoksyfenvl) etvlV3-( 2. 2. 2- rt
Kombiner trifluormetoksyfenetylamin (400 mg, 1.95 mmol), og 3-(2-trifluoretoksy)benzaldehyd (596 mg, 2.92 mmol) og 4Å molekylsikt (4.0 g) i etanol (30 mL) og reflukser. Etter 4.5 timer, dekanter og behandle med NaBH4 (221 mg, 5.85 mmol). Etter 1 time, fordamp og fordel mellom 5N NaOH og diklormetan. Separer det organiske sjiktet, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer for å gi et residu. Kromatografer residuet ved HPLC for å gi tittelforbindelsen. HC1 saltet av tittelforbindelsen gir et hvitt fast stoff: MS (MH<+>) 394; <*>H (DMSO-d6) 9.48 (2H, br s), 7.48 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.32-7.21 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J=8.4 og 2.8 Hz), 4.79 (2H, q, J=8.8 Hz), 4.15 (2H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 3.11-3.04 (2H,m).
Eksempel 762
N-( 2-( 3 - trifluormetoksvfenvDetvll- S -( 2. 2, 3, 3 - tetrafluorpropvDbenzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 761 gir tittelforbindelsen. HC1 saltet av tittelforbindelsen gir et hvitt fast stoff: MS (MH+) 426; 'H (DMSO-d6) 9.42 (2H, br s), 7.48 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.40 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.32-7.26 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4 og 2.8 Hz), 6.70 (1H, tt, J=52 og 5.2 Hz), 4.62 (2H, t, J=13.6 Hz), 4.15 (2H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 3.10-3.02 (2H, m).
Eksempel 763
N-( 2-( 4. 7- difluor- lH- indol- 3- vnetvlV3-( 2. 2. 2- difluoretoksv^ benzvlamin
Kombiner 2-(4,7-dilfuor-lH-indol-3-yl)etylamin (483 mg, 2.46 mmol) og etanol (45 mL) og rør. Etter 10 minutter behande med 3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzaldehyd (502 mg, 2.46 mmol) og vannfri natrium sulfat (3.5 g) og rør under nitrogen og varm til 70°C. Etter 2 timer, avkjøl reaksjonsblandingen, vakuum filtrer og fjern natriumsulfat og behandle med natrium borhydrid (279 mg, 7.38 mmol) i en 500 mL rundkolbe utstyrt med magnetisk rører. Tillat løsningen å røre i 2 timer ved romtemperatur og behandle deretter forsiktig med tre dråper iseddiksyre for å reagere med overskudd hydrid. Fjern løsemiddelet i vakuum og gjenoppløs det urene materialet i metanol. Rens med en 10 g SCX kolonne ved god vasking med metanol, eluer med 2N ammoniakk i metanol og konsentrer i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en stråfarget olje. Fremstill hydrokloirdsaltet ved oppløsning av den fri basen (800 mg, 2.08 mmol) i metanol (15 mL) og behande med en løsning av ammonium klorid (111 mg, 2.08 mmol) i metanol (5 mL). Lydbehandle blandingen i 10 minutter før konsentrering i vakuum for å gi et hvitt fast stoff. Rekrystalliser fra etyl acetat for å gi hydrokloirdsaltet av tittelforbindelsen:
smp 208.5-210.0°C; <!>H NMR (400, MHz, DMSO-d6) 11.79 (br s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 7.39 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=2.6, 8.2 Hz), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 4.77 (q, 2H, J=8.8 Hz), 4.16 (s, 4H), 3.12-3.16 (m, 4H); MS (APCI): m/e 385.1 (M+l); CHN (for C19H17F5N2OHCI) beregnet: C 54.23, H 4.31, N 6.66;funnet: C 54.20, H 4.30, N 6.66. Eksempel 764 N-( 2-( 4. 5. 6. 7- tetralfuor- 1 H- indol- 3- vDetvlV3 -( 2. 2. 2- difluoretoksv') benzvlamin
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 763, ved anvendelse av 2-(4,5,6,7-tetrafluor-lH-indol-3-yl)etylamin (484 mg, 2.08 mmol), etanol (45 mL), 3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzaldehyd (425 mg, 2.08 mmol), vannfri natrium sulfat (3.5 g), natrium borhydrid (236 mg, 6.24 mmol) som gir den frie basen av tittelforbindelsen som et halmfarget fast stoff. Rekrystalliser fra metylen klorid for å gi tittelforbindelsen: smp 107.2-108.2°C; <!>H NMR (400, MHz, DMSO-d6) 11.92 (br s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.68 (q, 2H, J=8.8 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.2 Hz); MS (ES+): m/e 421.1 (M+l); CHN (for Ci9Hi5F7N201HCl«0.20H20) beregnet: C 53.83, H 3.66, N 6.61; funnet: C 53.75, H 3.33, N 6.
Eksempel 765
5- trifluormetvltrvptamin
Kombiner 4-trifluormetylanilin (32.2 g, 199.8 mmol) og diklormetan (600 ml) i en 2L
rundkolbe under nitrogen og avkjøl til -70°C. Tilsett tert-butylhypokloritt (beskyttet fra lys)(22.8 g, 210 mmol) i diklormetan (150 ml) og rør i totalt 45minutter ved cirka -65 til -70°C. Ved 35 min, tilsett en løsning av metyltioacetaldehyd dimetylacetal (30 g, 220.2 mmol) i diklormetan (150 ml). Ved 45 min ved -70°C, tilsett en løsning av trietylamin (31.2 ml, 22.78 g, 225.1 mmol) i diklormetan (80 ml). Bring reaksjonsblandingen til romtemperatur. Vask med vann og fordamp til tørrhet for å gi 72 g av en olje.
Løs opp oljen i toluen (600 ml) og tilsett trietylamin (60 ml). Varm til refluks. Etter 24 timer, fordamp løsemiddelet og tørk residuet under vakuum for å gi et residu. Kombiner residuet, dietyl eter (600 ml), og 2N HC1 (500 ml) og rør i 24 timer ved romtemperatur. Separer det vandige sjiktet og vask det organiske sjiktet suksessivt med vann og mettet NaHCC«3, tørk over MgS04, filtrer og fordamp for å gi et residu. Kromatografer på silika gel ved eluering med sykloheksan-etyl acetat (8/2, v/v) og saml fraksjonene som inneholder den forventede forbindelsen og fordamp for å gi 33.8 g av 2-metyltio-5-trifluormetyl-1 H-indol.
Kombiner fuktig Raney nikkel (330 g), 2-metylito-5-trifluormetyl-lH-indol (33.8 g, 146.2 mmol) og absolutt etanol (850 ml) og rør. Etter 1.5 time, filtrer blandingen gjennom celitt og vask celitten med etanol (500 ml). Fordamp filtratet til tørrhet, tilsett toluen (20 ml) og fordamp og tørk for å gi 5-trifluormetylindol: smp 55-60°C.
Løs opp 5-trifluormetylindol (24 g, 130 mmol) i vannfri dietyl eter (288 ml) og avkjøl til 10°C og tilsett dråpevis oksalyl klorid (12 ml) i løpet av 10 minutter (eksoterm reaksjon) og rør ved romtemperatur i 4 timer. Tilsett en ytterligere mengde oksalyl klorid (3 ml) og rør over natten ved romtemperatur for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet, vask med vannfri dietyl eter (20 ml), og tørk for å gi 2-(5-(trifluormetyl-lH.indol-3-yl)-2-okso-acetyl klorid.
Kombiner 2-(5-(trifluormetyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetyl klorid og NH4OH IN (700 ml) og rør suspensjonen intensivt. Etter 3 timer, saml opp 2-(5-(trifluormetyl)-lH-indol-3 -yl)-2-okso-acetamid.
Tilsett LiAlH4 (37.95 g, 1.00 mol) til THF (650 mL) under isbadkjøling. Fremstill en løsning av A1C13 (50 g, 375 mmol) i THF (600 ml) og tilsett dråpevis til LiAlH4 løsning i løpet av 45 minutter ved 5-10°C. Mens temperaturen holdes ved cirka 5°C, tilsett en løsning av 2-(5-(trifluormetyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid (21.4 g, 83.5 mmol) i THF (600 ml) og rør over natten med oppvarming til omgivelsestemperatur. Avkjøl blandingen med isvann og behandle med 30% NaOH (100 ml) mens temperaturen holdes under cirka 30°C. Etter røring i cirka 30 minutter, filtrer, vask med THF (2L), og fordamp filtratet for å gi tittelforbindelsen. Dann HC1 saltet ved å løse opp tittelforbindelsen i dietyl eter og tilsett en løsning av HC1 i dietyl eter (til sur blanding). Saml opp fast stoff ved filtrering, vask med dietyl eter og tørk under redusert trykk for å gi hydrokloirdsaltet av tittelforbindelsen.
Tittelforbindelsen kan ytterligere renses ved basisk ekstraksjon av hydrokloridsaltet over i etyl acetat, tørking over MgSCU, filtrering og fordamping til tørrhet fulgt av hydrokloridsalt dannelse i dietyl eter.
Eksempel 766
3- propoksvbenzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (790 g), K2C03 (1627 g) og DMF (8L). Tilsett 1-jodpropan (1000 g) og varm til 105°C og rør i 4 timer. Avkjøl til cirka 50°C og tilsatt vann (15L), fortsett kjøling til cirka romtemperatur og tilsett toluen (10L). Separer det organiske sjiktet og ekstraher den vandige fasen med toluen (2x10 L), kombiner de organiske fasene og vask med NaOH IN (2x5.8 L), konsentrer de kombinerte organiske sjiktene i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 777
N-( 2-( 5- metoksv- 1 H- indol- 3 - vl) etvl)- 3 - propoks vbenzvlamin
Kombiner 3-propoksybenzaldehyd (14.05 g, 0.0856 mol) og 5-metoksytryptamin (13.64 g, 0.0717 mol) i 390 mL absolutt EtOH. Tilsett molekylsikt (19.2 g) og varm suspensjonen til refluks. Etter 4 timer, avkjøl til romtemperatur og tilsett NaBRj (37.32 g, 0.2146 mol) i 3 porsjoner. Rør blandingen i 1 time ved romtemperatur, filtrer, fordamp filtratet til en masse på cirka 100 g,. tilsett vann og diklormetan. Etter separasjon, vask den vandige fasen med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer, fordamp løsemiddelet i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Kombiner tittelforbindelsen og isopropanol (250 mL) og tilsett langsomt en løsning av HC1 i EtOH (33 ml, 2.5N). Varm til refluks og rør i 30 minutter. Avkjøl til romtemperatur og rør i 2 timer for å gi et fast stoff. Saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med isopropanol og tørk for å gi hydrokloirdsaltet av tittelforbindelsen.
Eksempel 778
2. 2. 3. 3. 3- pentafluorpropvl tosylat
Kombiner 2,2,3,3,3-pentafluorpropan-l-ol (9.7 ml) og pyridin. Avkjøl til mellom 0°C og 10°C og tilsett porsjonsvis p-toluensulfonylklorid (6.2 g) og rør med oppvarming til romtemperatur. Etter 3 timer ved romtemperatur, hell reaksjonsblandingen over i isvann og rør i 30 minutter for å gi et fast stoff. Filtrer det faste stoffet, vask med vann og tørk for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 779
3. 3. 3- trilfuor- propvl tos<y>lat
Tilsett 3,3,3-trifluorpropan-l-ol (61.8 ml) og pyridin (224 ml). Avkjøl til mellom 0°C og 10°C og tilsett porsjonsvis p-toluensulfonylklorid (147 g). Varm til omgivelsestemperatur og rør over natten. Tilsett HC10.5N (1.6L), ekstraher med etyl acetat, kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgSC«4, filtrer og fordamp for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 780
6- fluortryptamin
Tilsett dråpevis 422 mL iseddiksyre til 40% vandig dimetylamin (408 mL) i løpet av 40 minutter mens temperaturen holdes under cirka 15°C. Avkjøl til 0°C. Etter røring i 20 minutter ved 0°C, tilsett forsiktig 37% vandig formaldehyd (289 mL, 1.3 eq) i løpet av 15 minutter. Tilsett 6-fluorindol (400 g, 2.96 mol, 1 eq) i fire porsjoner over cirka 15 minutter. Etter 30 minutter, del opp reaksjonsblandingen i to porsjoner. Til en porsjon, sakte 1149 g (75% av total masse) over 30 minutter til 3L 10% NaOH og rør ved romtemperatur. Etter 18 timer, saml opp fast stoff som dannes, vask tre ganger med 200 mL vann, tørk med sug for å gi våt 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6-lfuorindol.
Fortynn den annen porsjon av reaksjonsblandingen (383 g, 25% av total masse) med vandig NaOH til pH 12-13 for å gj et fast stoff. Etter 30 minutter, saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med vann, tørk ved 50°C over natten for å gi 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6-fluorindol.
Kombiner KCN (50.8 g, 0.78 mol), 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6-lfuorindol (100 g, 0.52 mol), DMF (400 mL) og vann (200 mL).Varm til refluks. Gassutvikling begynner ved cirka 70°C. Oppretthold refluks i 4 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur, fortynn med vann og toluen og rør i 10 minutter. Dekanter det organiske sjiktet og vask suksessivt med mettet vandig natrium bikarbonat og 2M vandig saltsyre. Konsentrer til tørrhet det organiske sjiktet for å gi 2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)acetonitril. Kombiner 2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)acetonitril (165 g, 0.925 mol) og THF (1.32 L). Tilsett sakte IM løsning av BH3 (2.042L, 1.832 kg, 0.131 mol) i THF i løpet av cirka 40 minutter. Når tilsettingen er fullstendig varm til refluks i 1 time. Etter 1 time ved refluks, avkjøl til romtemperatur og tilsett til reaksjonsblandingen over 25 minutter til en godt rørt 15% vandig løsning av NaOH (1.9L, 9.5 mol). Etter tilsetting, forsiktig og gradvis varm til 50°C. Etter 1 time, varm til 60°C. Etter 30 minutter, varm til refluks i 1 time. Avkjøl til romtemperatur og rør over natten, dekanter det alkaliske vandige sjiktet og erstatt med vann. Varm til 30°C under et trykk på 200 mbar for å destillere THF til cirka 2.5 kg av destillatet er fjernet. Ekstraher blandingen med diklormetan. Tilsett forsiktig til de kombinerte organiske sjiktene over 25 minutter en blanding av 37% vandig HC1 (143 g) og vann (220 g) og rør for å gi et fast stoff. Etter 1 time, saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med diklormetan og tørk over natten for å gi hydrokloirdsaltet av tittelforbindelsen.
Kombiner 6-fluortryptamin hydroklorid (100 g, 0.437 mol), 2% vekt/vekt NaOH (2.5 kg), og diklormetan (1.5L) og rør. Etter 15 minutter, dekanter det organiske sjiktet, ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan, kombiner organiske sjikt, og konsentrer for å gi et residu. Kombiner residuet og isopropanol og fordamp i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 782
N-( 2-( 6- lfuor- lH- indol- 3- vlktvlV3-( 2. 2. 33- tetrafluorpropvl') berizvlamin
Kombiner isopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluorpropylbenzaldehyd (116.8 g), og 6-fluortryptamin (1.15 eq). Varm til refluks i cirka 1.5 time. Etter 30 minutter ved refluks, destiller og i løpet av 30 minutter saml opp cirka 380 g av destillatet. Avkjøl reaksjonsblandingen til 50°C og tilsett NaBH» (19.71 g) i en porsjon. Etter 1 time ved 50°C, tilsett forsiktig vann i løpet av 15 minutter og tillat den resulterende løsningen å avkjøle til romtemperatur over natten. Destiller isopropanolet under redusert trykk for å gi et residu og ekstraher med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, og behandle med IN vandig HC1 (650 mL) for å gi et fast stoff. Rør den tunge suspensjonen i 2 timer ved 20-25°C. Saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med diklormetan og tørk ved 50°C under vakuum over natten for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 783A
3 -( 2. 2, 2- trifluoretoks v) benzaldehvd
Kombiner 3-hydroksybenzaldehyd (134.3 g), kalium karbonat (304.0 g), 2,2,2-trifluoretyl/7-toluensulfonat (293.6 g) og dimetylformamid (2L). Varm blandingen til 90°C. Etter 15 timer, avkjøl til romtemperatur, hell over i isvann, og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene, vask med IN natrium hydroksid, og deretter med vann. Tørk den organiske fasen over magnesium sulfat, filtrer og konsentrer til et residu. Løs opp residuet i toluen (200 ml), kromatografer på silika gel eluert sekvensielt med toluen og deretter etyl acetat for å gi et residu. Destiller residuet under redusert trykk ved anvendelse av en Claisen kolbe utstyrt med en Vigreux kolonne som gir tittelforbindelsen: kokepunkt 0.8 mm Hg, 84-85°C. Redestillering av noen fraksjoner ved anvendelse av Claisen kolbe utstyrt med en Vigreux kolonne og etterfølgende adiabatisk kolonne fylt med Rasching ringer gir tittelforbindelsen: kokepunkt 0.9-1.0 mm Hg, 74-76°C.
Eksempel 783B
3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluorpropoksv) benzaldehvd
Kombiner 3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)tosylat (200 g, 0.664 mol), 3-hydroksybenzaldehyd (101.7 g, 0.833 mol), dimetylformamid (1.5L) og pulverisert kalium karbonat (192 g). Varm under røring ved 92°C i cirka 22 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til 40°C, hell over isvann og ekstraher med etyl acetat. Kombiner de organiske fasene, vask med IN natrium hydroksid (IL og 0.5L) og deretter en løsning av mettet natrium hydrogen karbonat, tørk over magnesium sulfat, filtrer og fordamp til tørrhet for å tilveiebringe et oljeaktig residu. Destiller det oljeaktige residuet under redusert trykk i en Claisen kolbe for å gi en første fraksjon av tittelforbindelsen: kokepunkt 108-110°C under 0.4-0.5 mmHg og en andre fraksjon ved 110-111°C under 0.4-0.5 mmHg.
Eksempel 784
3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluorpropoks yofenzaldehvd
Kombiner 3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)tosylat (5.72 g, 17.2 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (2.44 g, 20.0 mmol), dimetylformamid (36 ml) og pulverisert kalium karbonat (3.03 g) og varm til 110°C i 10 timer. Avkjøl til 20°C. Passer gjennom en seng av aluminium-oksid-90 (57.2 g, 70-230 mesh, kvalitet II-III, Brockmann: Merck# 1.01097) og eluer med toluen (120 ml). Vask den eluerte organiske fasen med IN HC1 (36 ml) og deretter vann. Fordamp det organiske sjiktet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 785
2-( 5- klor- lH- indol- 3- vD- 2- okso- acetvl klorid
Kombiner 5-klorindol (20 g, 0.13 mol) og dibutyl eter (230 mL) og avkjøl til 5°C og tilsett forsiktig oksalyl klorid (20.08 g, 0.16 mol) i løpet av 15 minutter mens temperaturen holdes mellom 5°C og 10°C. Varm til romtemperatur og rør i 1 time for å gi et fast stoff. Avkjøl til 5°C og rør i 15 minutter, saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med dibutyl eter, og tørk under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 786
( 2-( 5- klor- lH- indol- 3- vlV2- oksoacetamid
Kombiner 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-okso-acetyl klorid (28.9 g, 0.12 mol) og NH4OH IN løsning (720 ml) for å gi en suspensjon. Etter 18 timer, filtrer, vask med vann og tørk under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 787
5- klortrvptamin
Avkjøl til 5°C, en suspensjon av LiAlH» (40.97 g) i THF (700 ml). Tilsett en løsning av AICI3 (53.9 g, 0.40 mol) til THF (645 ml) i løpet av 30 minutter mens temperaturen holdes mellom cirka 5°C til 10°C. Tilsett (2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid (20 g, 0.09 mol) i THF (900 ml) mens temperaturen holdes mellom 5°C og 7.5°C. Når tilsettingen er fullstendig varm til romtemperatur. Rør over natten og deretter avkjøl til 7°C og tilsett sakte en løsning av NaOH 50% (342 g, 4.28 mol). Etter røring i cirka 1 time, tilsett vannfri Na2S04 (30 g) og filtrer suspensjonen på en seng av celitt. Fordamp filtratet til tørrhet for å gi en olje. Kombiner produktet og Et20 (500 mL) og tilsett en løsning av Et20/HCl 4.5N (15 mL) ved romtemperatur for å gi et fast stoff. Rør suspensjonen ved romtemperatur i 1 time, filtrer, og vask med 50 mL Et20, tørk under vakuum ved 50°C for å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Tilsett 5-klortryptamin hydroklorid (15 g, 0.06 mol), vann (150 ml), NaOH IN (75 ml), og diklormetan (350 mL). Rør blandingen ved romtemperatur i 30 minutter, og separer fasene. Vask den vandige fasen med diklormetan, kombiner de organiske fasene, tørk over MgS04, filtrer og fordamp til tørrhet under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 789
N-( 5- klor- 1 H- indol- 3 - vl) etvr)- 3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluor- propoks yfoenz vlamin
Kombiner 5-klortryptamin (12.1 g, 0.0621 mol) og 3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksybenzaldehyd (17.6 g, 0.0621 mol) i EtOH (340 mL). Tilsett molekylsikt og varm til refluks og rør i 4 timer. Avkjøl blandingen til romtemperatur og tilsett NaBH4 (7 g, 1876 mol) i 3 porsjoner. Rør i 1 time ved romtemperatur. Filtrer det faste stoffet og fordamp filtratet til en vekt på cirka 90 g, tilsett vann, og ekstraher med diklormetan.Tørk de kombinerte organiske sjiktene over MgS04, filtrer og fjern løsemiddelet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
Kombiner tittelforbindelsen (27.6 g) og isopropanol (300 mL). Tilsett en løsning av oksalsyre (6 g) i isopropanol (60 mL) for å gi en suspensjon. Varm suspensjonen til refluks og rør i 30 minutter og deretter avkjøl til romtemperatur. Rør i 1 time ved romtemperatur. Saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med isopropanol, og tørk under vakuum for å gi oksalatet av tittelforbindelsen.
Eksempel 790
N- 2-( 5- klor- 1 H- indol- 3 - vl) etyl)- 3 -( 2. 2. 3. 3 - tetrafluor- propoks v) benzvlamin L- vinsyre salt
Kombiner N-2-(5-klor-1 H-indol-3 -yl)etyl)-3 -(2,2,3,3 -tetrafluorpropoksy)benzylamin oksalsyre salt og diklormetan (700 mL) og tilsett NaOH IN (150 mL), vann (450 mL) og MeOH (190 mL). Rør blandingen i 1 time ved romtemperatur. Separer sjiktene. Tilsett vann (200 mL) til den vandige fasen og ekstraher med diklormetan, kombiner de organiske sjiktene, tørk over MgS04, filtrer og fordamp under vakuum for å gi 19.4 g av N-2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin.
Kombiner N-2-(5-klor-1 H-indol-3 -yl)etyl)-3 -(2,2,3,3 -tetrafluorpropoksy)ben2ylamin (19.4 g) i isopropanol (125 mL) og varm for å løse opp. Tilsett en løsning av L-vinsyre (7.02 g) i isopropanol (70 mL). Tilsett såkrystaller og rør for å gi et fast stoff. Etter 2.5 timer, saml opp det faste stoffet ved filtrering, vask med isopropanol, og tørk under vakuum ved 45°C for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten i eksempel 221 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 799
6- metansulfonvl- 1 H- indol
Løs opp 6-metansulfonyl-lindol-1-ol (5.0 g, 23.7 mmol) i trietyl fosfitt (35 ml) og varm til 160°C i 5 timer. Avkjøl løsningen til omgivelsestemperatur og fortynn med dietyl eter. Vask eter løsningen med saltvann og vann fulgt av tørking (natrium sulfat) og reduser til et residu. Krystalliser residuet fra varm etyl acetat for å gi tittelforbindelsen som fargeløse kuber: smp 149-152°C.MS (ACPI): m/e 196.0 (M+l). Analyse for C9H9NO2S: beregnet: C 55.37, H 4.65, N 7.17; funnet: C 55.14, H 4.71, N 7.20.
Eksempel 800
6- benzensulfonvl- 1 H- indol
Løs opp 6-bromindol (6.0 g, 30.6 mmol) i THF (100 ml) og avkjøl blandingen til -10°C. Tilsett sakte 60% NaH i mineralolje (3.67 g). Etter 1 time, tilsett triisopropylsilyltrifluormetan sulfonat (9.9 ml, 36.7 mmol) sakte, fjern kjølebadet og rør i 24 timer. Reager overskudd NaH med is og fjern THF under vakuum. Fortynn resten av residuet med vann og ekstraher med diklormetan. Kombiner, vaks (saltvann), tørk (natrium sulfat), og reduser ekstraktene til et residu. Rens residuet på silika gel ved anvendelse av 60% heksan/diklormetan for å gi en gul olje.
Avkjøl en løsning av 6-brom-l-triisopropylsilanyl-1 H-indol (5.5 g, 15.7 mmol) i 100 mL vannfri THF til -78°C under nitrogen og behandle med 1.7M t-butyl litium (20.5 mL, 34.5 mmol) mens temperaturen holdes ved -78°C. Etter tilsettingen, tilsett sakte fenylsulfonyl fluorid (2.1 ml, 17.3 mmol) og rør i 30 minutter ved -78°C. Varm blandingen til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Reager overskudd t-butyl litium med is og fortynn blandingen med vann fulgt av ekstraksjon med etyl acetat. Kombiner, vask (saltvann), tørk (natrium sulfat), og redusert ekstraktet til et residu. Rens residuet på silika gel ved anvendelse av 50% heksan/diklormetan for å gi produktet som et hvitt fast stoff.
Løs opp det resulterende hvite faste stoffet i THF (50 ml) og behandle løsningen med IM tetrabutylammonium fluorid (18.1 mL) og IM borsyre (18.1 mL). Etter røring i 1.5 time ved omgivelsestemperatur, fortynn blandingen med vann og ekstraher med etyl acetat. Kombiner, vask (saltvann), tørk (natrium sulfat) og reduser ekstraktene til et residu. Rens residuet på silika gel ved anvendelse av 1% metanol/diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 141-144°C. MS (ACPI): m/e 258.0 (M+l). Analyse for Ci4HnN02S: beregnet: C 65.35, H 4.31, N 5.44; funnet: C 64.99, H 4.31, N 5.39.
Ved fremgangsmåten i eksempel 440 ble følgende forbindelser fremstilt og isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Ved fremgangsmåten i eksempel 270 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 811 N-( 2-( 5- metoksv- lH- indol- 3- vl) etvl)-( 3-( 3, 3, 3- trifluorpropoksv) benzvl') amin
Kombiner 350 mg (1.8 mmol) 5-metoksytryptamin, 401mg 3-trifluorpropoksybenzaldehyd (1.8 mmol) og 4 g 4Å molekylsikt i 35 mL EtOH og reflukser over natten. Dekanter væsken i en skilletrakt og behandle med 209 mg (5.5 mmol) NaBHj. Rør reaksjonen ved omgivelsestemperatur i 1 time. Konsentrer under vakuum, og fordel mellom 50 mL IN NaOH og 25 mL diklormetan. Ekstraher det vandige sjiktet med 25 ml diklormetan og kombiner de organiske sjiktene og konsentrer til tørrhet. Rens den resulterende oljen med radikal kromatografi (Si02; 1% MeOH i CHC13 blandet med kons. NH4OH) som ga 705 mg (1.8 mmol; 100%) av den ønskede forbindelsen som en olje. Omdannelse til dens HC1 salt ved røring av en løsning av forbindelsen i 50 mL 50/50 THF/EtOH med 1 g polyvinyl pyridin hydroklorid over natten, filtrering og konsentrering ga et fast stoff. Rekrystallisasjon av produktet fra EtOAc: Analyse for C2iH23F3N202«HCl: beregnet: C 58.81, H 5.64, N 6.53; funnet: C 58.42, H 5.44, N 6.51; ISMS 393 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 811 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 825 N-( 2-( 5- nitro- 1 H- indol- 3 - vD- etvD- 3 - fenoks vbenzvlamin
Kombiner 5-nitrotryptamin (500 mg, 2.4 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (480 mg, 2.4 mmol) og 4 g 4Å molekylsikt i 30 mL EtOH og reflukser over natten. Dekanter væsken i en skilletrakt og behandle med NaBH4 (280 mg, 7.2 mmol) ved omgivelsestemperatur. Etter 1 time, konsentrer under vakuum og fordel residuet mellom 25 mL IN NaOH og 25 mL diklormetan. Ekstraher det vandige sjiktet med 25 ml diklormetan og tørk de kombinerte organiske sjiktene over MgS04 og konsentrer til tørrhet. Rens den resulterende oljen med radikal kromatografi (Si02; 2% MeOH i CHCI3) for å gi den ønskede forbindelsen som en olje. Omdann til HC1 saltet ved behandling aven løsning av forbindelsen i 10 mL EtOH med 0.25 mL 5N HC1 og 40 mL toluen og deretter konsentrering til et fast stoff. Analyse for C23H2iN3O3»HCl«0.2 EtOH: beregnet: C 64.62, H 5.17, N 9.75; funnet: C 64.89, H 5.40, N 9.75; ISMS 388 (M+l).
Ved fremgangsmåten i eksempel 825 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som hydrokloridet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 863
6- fenoksvtrvptamin
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 422 ble tittelforbindelsen fremstilt: ISMS 253 (M+l); 'H NMR (CDC13) 8.1 (bs, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 1.68 (bs, 2H).
Eksempel 864
2-( 5-( pvridin- 3- vloksv)- lH- indol- 3- vlVetvlamin
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 422 ble tittelforbindelsen fremstilt: ISMS 254 (M+l); C15H15N3OI.I C2H2O4«0.2 H20: beregnet: C, 58.04; H, 4.98;N, 11.81; funnet: C, 58.17; H, 4.62; N, 11.45.
Eksempel 865
6- fenoksv- 1 H- indol- 3 - karbaldehvd
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 414 ble tittelforbindelsen fremstilt: ISMS 238 (M+l); tø NMR (CDC13) 10.78 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H).
Eksempel 866
5-( p vridin- 3 - yloksy)- 1 H- indol- 3 - karbaldehyd
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 414 ble tittelforbindelsen fremstilt: ISMS 239 (M+l); Ci4HioN202«0.3 H20: beregnet: C, 69.01; H, 4.39; N, 11.50; funnet: C, 68.91; H, 4.16; N, 11.39.
Eksempel 867
3-( 3- metvl- 4- nitrofenoksv) pvridin
Rens 35% olje dispersjon av KH (12 g, 11 mmol) med 100 mL heksan to ganger og tørk under vakuum før avkjøling på isbad. Tilsett 100 mL tørr DMF og deretter en løsning av 3-hydroksypyridin (10 g, 105 mmol) i 100 mL DMF dråpevis. Behandle med en løsning av 5-fluor-2-nitrotoluen (16.3 g, 105 mmol) i 50 mL DMF for å oppnå en mørk løsning. Rør ved omgivelsestemperatur i 1 time, hell blandingen over i 1 liter saltvann og ekstraher to ganger med 200 mL EtOAc. Kombiner ekstraktene og vask to ganger med 500 mL saltvann, tørk over MgS04 og konsentrer til 24 g av en mørk olje. Rens med kromatografi, 20% EtOAc i heksan, for å gi tittelforbindelsen som en olje: ISMS 231 (M+l); C12H10N2O3: beregnet: C, 62.61; H, 4.38; N, 12.17; funnet: C, 62.63; H, 4.58; N, 12.06.
Eksempel 869
3 - etoksvbenzaldehvd
Kombiner 5.6 g av 3-hydroksybenzaldehyd (46 mmol) og 10.7 g av 1-jodetan (69 mmol) i DMSO (25 mL) og varm til 80°C og behandle med 22.4 g cesium karbonat (69 mmol) porsjonsvis og rør. Etter 1 time, hell blandingen over i 200 mL saltvann og ekstraher to ganger med 150 mL dietyl eter. Kombiner ekstraktene og vask to ganger med 200 mL saltvann, tørk over MgS04 og konsentrer under vakuum for å gi en olje. Rens med kromatografi (Si02; 2.5% EtOAc i heksan) som gir 5.73 g (38 mmol; 83%) av den ønskede forbindelsen som en olje: <*>H NMR (CDC13) 9.94 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.10-4.04 (q, 2H), 1.64-1.40 (t, 3H).
Eksempel 870
3 - propoks vbenzaldeh vd
Ved anvendelse av fremgangsmåten tilsvarende eksempel 869 ble tittelforbindelsen fremstilt: tø NMR (CDC13) 9.95 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 9.98-3.95 (t, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.05-1.02 (t, 3H).
Eksempel 872
4- fenoksv- 1 - metvl- 2- nitrobenzen
Kombiner fenyl borsyre (7.32 g, 60 mmol), 4-metyl-3-nitrofenol (4.5 g, 30 mmol) og Cu(oAC)2-H20 (6 g, 30 mmol) i 30 mL CH2C12 og behandle med 6 g 4Å molekylsikt pulver. Tilsett Et3N (15.18 g, 150 mmol) dråpevis, og rør reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 8 dager. Fortynn med 100 mL CH2C12 og filtrer gjennom celitt og konsentrer til tørrhet. Rensing ved kromatografi ved anvendelse av 2% EtOAc i heksan ga det ønskede produktet som en gul olje.
Eksempel 873
6- fenoksv- 1 H- indol
Kombiner 4-fenoksy-1 -metyl-2-nitro-benzen (6 g, 26.2 mmol) og DMF dimetylacetal (15.6 g, 131 mmol) i 60 mL tørr DMF og varm ved 170°C i 16 timer. Avkjøl til romtemperatur og konsentrer til tørrhet. Løs opp residuet i 50 mL EtOAc og hydrogener med 2 g 5% Pd/C og hydrogen i 3 timer ved atmosfæretrykk. Filtrer gjennom celitt og konsentrer til en olje. Rens med kromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc for å oppnå et gyldenbrunt fast stoff: ISMS 210 (M+l). tø NMR (CDC13) 8.08 (bs, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.18-7.0 (m, 4H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H).
Eksempel 874
5- pvridin- 3- vl- 1 - metvl- 2- nitro- benzen
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 872 ble tittelforbindelsen fremstilt.
Eksempel 875
5-( pvridin- 3 - vloks vV 1 H- indol
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 873 ble tittelforbindelsen fremstilt: ISMS 211 (M+l); C13H10N2OO.I H20: beregnet: C, 73.64; H, 4.85; N, 13.21; funnet: C, 73.76; H, 4.80; N, 13.09.
Eksempel 877
N- 2-( 5- fenoksv- 1 H- indol- 3 - vl)- etvl)- 3 - fenoks vbenzvlamin
Kombiner 2-(5-fenoksy-lH-indol-3-yl)etylamin (0.400 g, 1.59 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (0.377 g, 1.90 mmol) og molekylsikt 4Å (0.40 g) og rør i metanol (15 mL). Etter 4 timer, filtrer molekylsikten og vask flere ganger med MeOH. Til denne MeOH løsningen, tilsett porsjonsvis NaBH4 (61.5 mg, 1.59 mmol), og rør den resulterende blandingen ved romtemperatur i 1 time. Fjern MeOH under vakuum, fortynn residuet med CT^CVvann, ekstraher med CH2Cl2 og kombiner de organiske sjiktene og tørk over Na2S04. Konsentrer løsemiddelet i vakuum, rens på silika gel (CH2Cl2/MeOH) for å gi den fri basen av tittelforbindelsen. Reager den fri basen med okalsyre for å danne saltet: smp 196-198°C; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.95-3.15 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 6.85-7.46 (m, 18H), 11.06 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 435.3 (M+l); HRMS (ES+) beregnet for C29H27N202 (M+H) 435.2084 funnet 435.2073.
Eksempel 878
( 3- fenoksvbenzyl)-( 2-( 5- fenoksv- l H- indol- 3- vlVetvlVkarbaminsvre tert butvl ester
Kombiner (3-fenoksy-benzyl)-(2-(5-fenoksy-lH-indol-3-yl)-etyl)-amin (0.96 g, 2.2 mmol) og NaOH (87.7 mg, 2.2 mmol) og løs opp i THF (10 mL), og rør ved romtemperatur i 15 minutter. Tilsett di-terf-butyl dikarbonat (0.58 g, 2.64 mmol) i THF (10 mL) og rør. Etter 2 timer, fortynn reaksjonsblandingen med vann, ekstraher med EtOAc (3x15 mL), og tørk over Na2S04. Konsentrer blandingen på vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje: <*>H NMR (300 MHz,CDCl3) 1.36 (s, 9H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 6.83-7.13 (m, 10H), 7.21-7.33 (m, 7H), 8.00 (s, 1H); MS (elektrospray) m/e: 534.9 (M+l).
Eksempel 879
N- metvl- N^- fS- fenoksv- lH- indol- S- vn- etvlVS- fenoksvbenzvlamin
Tilsett sakte 1.0M løsning av LiAlHt-THF (5.5 mL, 5.5 mmol) til en løsning av (3-fenoksy-benzyl)-(2-(5-fenoksy-lH-indol-3-yl)-etyl)-karbaminsyre tert butyl ester (0.60 g, 1.12 mmol) i 10 mL tørr THF. Etter tilsetting, varm reaksjonsblandingen til refluks. Etter 2 timer, avkjøl til romtemperatur, stopp reaksjonen ved tilsetting av vann 1.5 mL forsiktig, fulgt av 2N NaOH (1.0 mL). Filtrer suspensjonen og vask gjentagende med eter, tørk den organiske løsningen over Na2S04 og konsentrer i vakuum. Rens på silika gel ved anvendelse av C^CU/MeOH som eluent for å gi den fri basen av tittelforbindelsen og ytterligere reaksjon med oksalsyre for å danne saltet: smp 174-175°C; 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2.51 (s, 3H), 3.00-3.13 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 6.81-7.03 (m, 7H), 7.11-7.42 (m, 11H), 11.05 (br, 1H); MS (elektrospray) m/e: 449.1 (M+1-C2H204).
Eksempel 880
N-( 2-( 6- klor- lH- indol- 3- vnetvn-( 3-( 2. 2- difluoretoksv<>benzvnamin
Kombiner 2-(6-klor-l H-indol-3-yl)etylamin hydroklorid (1.0 g, 4.3 mmol) og
etyldiisopropylamin (900 uL, 5.2 mmol) i etanol (150 mL) og rør ved romtemperatur og behandle med 3-(2,2-difluoretoksy)benzaldehyd (856 mg, 4.6 mmol) og vannfri natrium sulfat (12 g) og varm til 78°C over natten. Avkjøl til romtemperatur og filtrer. Behandle
det resulterende filtratet med natrium borhydrid (488 mg, 12.9 mmol) og rør den melkehvite blandingen ved romtemperatur over natten. Fjern løsemiddelet i vakuum, og rens det urene produktet på silika gel eluert med 10% metanol i diklormetan for å gi den frie basen av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Løs opp en del av oljen (651 mg, 1.78 mmol) i metanol (15 mL) og behandle med en homogen løsning av ammonium klorid (95 mg, 1.78 mmol) i metanol (3 mL). Lydbehandle den resulterende løsningen i 10 minutter før fjerning av løsemiddelet i vakuum for å gi et off-white fast stoff.
Triturer med dietyl eter som inneholder noen få dråper acetonitril. Filtrering og tørking av presipitatet gir tittelhydrokloridet som et hvitt fast stoff: smp 131.6-133°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.15 (br s, 1H), 9.50 (br s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.36 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.32 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=7.8,2.2 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.4,2.0 Hz), 6.41 (tt, 1H, J=54.4,3.4 Hz), 4.32 (td, 2H, J=14.8,3.6 Hz), 4.14 (br s, 2H), 3.11 (br s, 4H); MS (ES+) m/e: 365.3 (M+l); CHN (for Ci9H,9F2ClN2OHCl'0.3 H20) beregnet: C 56.11; H 5.11; N 6.89; funnet: C 56.03; H 4.95; N 7.18.
Eksempel 881
N- metvl- N-( 2-( 6- klor- lH- indol- 3- vl>) etvlV3-( 2. 2- difluoretoksv') benzvlamin
Kombiner (2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl)-(3-(2,2-difluoretoksy)benzyl)amin (276 mg, 0.76 mmol) og formaldehyd (55.5 uL av en 38% vandig løsning, 0.76 mmol) i dikloretan (15 mL) og rør ved romtemperatur i 10 minutter; tilsett i to porsjoner natrium triacetoksyborhydrid (321 mg, 1.51 mmol) over 10 minutter og rør ved romtemperatur over natten før fortynning med metanol (10 mL) og stopping av reaksjonen med en dråpe iseddiksyre. Fjern i vakuum løsemiddelet, gjenoppløs det urene residuet i metanol og tilsett løsningen direkte til en 10 g SCX kolonne. Etter vasking inngående med metanol, eluer kolonnen med 2N ammoniakk i metanol. Konsentrer i vakuum eluenten for å gi den fri basen av tittelforbindelsen som en høyfarget olje. Løs opp den fri basen (239 mg, 0.64 mmol) i metanol (20 mL) og behandle med en løsning av ammonium klorid (36 mg, 0.67 mmol) i metanol (5 mL). Lydbehandle blandingen i 10 minutter før fjerning av løsemiddelet i vakuum for å gi hydrokloirdsaltet som en klebrig gul olje. Løs opp oljen i 10 mL 1:1 acetonitril-vann og lyoflliser over natten, som gir et fluffy hvitt fast stoff og triturer med dietyl eter (10 mL) og acetonitril (2 dråper). Filtrering og tørking av det resulterende presipitatet gir det ønskede hydrokloridet som et hvitt amorft fast stoff: smp 63.8-65.8°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 11.10 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.04 (br d, 1H, J=7.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.6,1.4 Hz), 6.38 (tt, 1H, J=54.4, 3.6 Hz), 4.50-4.02 (br m, 2H), 4.30 (td, 2H, J=14.4, 3.2 Hz), 3.15 (br s, 4H), 2.68 (br s, 3H); MS (ES+) m/e: 378.9 (M+l); CHN (for C2oH2iClF2N2OHCl'0.7 H20) beregnet: C 56.14; H 5.51; N 6.55; funnet: C 55.72; H 5.32; N 7.07.
Ved fremgangsmåten i eksempel 319 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som oksalatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 892
2-(7-trifluormetyl- 1 H- indol- 3 - vlV etvlamin
Kombiner i en 500 mL rundkolbe utstyrt med magnetisk rører, (2-trifluormetyl-fenyl)-hydrazin (5.0 g, 28.4 mmol) og 4-aminobutyraldehyd dimetyl acetal (4.54 g, 34.1 mmol) og rør. Etter 5 minutter, tilsett sakte IN HC1 (200 mL) og varm reaksjonsblandingen til 85°C i 2 timer for å danne en oransjrød farget løsning. Øk temperaturen til 100°C i 10 minutter og avkjøl til romtemperatur. Hell reaksjonsblandingen over i is og rør i 10 minutter fulgt av justering av pH til -10 med ammonium hydroksid. Ekstraher blandingen med metylen klorid, saml opp de organiske fasene, tørk over natrium sulfat, og konsentrer i vakuum til en mørk oransjbrun olje. Rens på en forhåndspakket HMDS behandlet silika kolonne ved anvendelse av en trinngradient på 9% til 17% metanol i metylen klorid for å gi den rene tittelforbindelsen som en oransj olje: <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.18 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.13 (t, 1H, 3=1. 6 Hz), 2.76-2.83 (m, 4H); MS (APCI) m/e: 229.0 (M+l), 212.0 (M-NH2).
Eksempel 893
( 7- nitro- 1 H- indol- 3 - vlVacetonitril
Løs opp i en 500 mL rundkolbe utstyrt med magnetisk rører, 7-nitro indol (4.55 g, 28.1 mmol) i 130 mL iseddiksyre og varm til 70°C. Tilsett di-metyl-metylen ammonium jodid (Eschenmoser's salt) og rør blandingen ved 70°C. Etter 45 minutter, avkjøl reaksjonsblandingen og fjern løsemiddelet i vakuum for å gi et urent gult fast stoff. Behandle det urene materialet med 200 mL ammonium hydroksid og ekstraher med etyl acetat. Saml opp de organiske fasene og tørk over magnesium sulfat og konsentrer i vakuum for å gi amin intermediatet som et gult krystallinsk fast stoff. Umiddelbart løs opp intermediatet i 200 mL dimetyl sulfoksid, behandle med metyl jodid (4.55 mL, 56.2 mmol) og rør over natten ved romtemperatur. Tilsett kalium cyanid (18.30 g, 281 mmol), og 18-kron-6 (226 mg) og rør blandingen ved 50°C i 25 minutter. Hell den resulterende brungule suspensjonen over is, rør i 10 minutter, mett med natrium klorid og ekstraher med etyl acetat. Vask de samlede ekstraktene en gang med vann, to ganger med saltvann, tørk over natrium sulfat, og konsentrer i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et gulbrunt fast stoff. Ingen ytterligere rensing var nødvendig: <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 11.92 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.31 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.16 (s, 2H); MS (ES-) m/e: 200.0 (M-l).
Eksempel 894
2-( 7- nitro- 1 H- indol- 3 - vDetvlamin
Løs opp i en 500 mL rundkolbe utstyrt med magnetisk rører, og nitrogen innløp, (7-nitro-lH-indol-3-yl)-acetonitril (5.27 g, 26 mmol) i tørr tetrahydrofuran (150 mL). Behandle løsningen med IM BH3:THF (55 mL, 55 mmol) og rør ved romtemperatur. Etter 20 timer, stopp reaksjonen ved forsiktig dråpevis tilsetting av vann (9 mL) og rør til skumming og gassutvikling har stoppet. Konsentrer blandingen til tørrhet i vakuum, gjenoppløs i IN HC1 (300 ml) og ekstraher med etyl acetat. Gjør den vandige fasen basisk med 5N NaOH og ekstraher med etyl acetat. Saml opp etyl acetat ekstraktene og tørk over natrium sulfat og konsentrer i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et oransjbrunt fast stoff: <l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.66 (br s, 1H), 8.07 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J=8.0 Hz), 2.79-2.83 (m, 4H), MS (APCI) m/e: 189.0 (M-NH2).
Eksempel 895
N-( 2-( 6- fluor- 1 H- indol- 3 - vl~) etvl)- 4- fluor- 3 - fenoksv- benzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 340 gir hydrokloridet av tittelforbindelsen: smp 173-175°C; MS (m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Beregnet for C23H20F2N2OHCI: beregnet: C, 66.59; H, 5.10; N, 6.75; funnet: C, 66.39; H, 5.05; N, 6.57.
Eksempel 896
N-( 2-( 6- fluor- 1 H- indol- 3 - vDetvlVS - fenoksvbenzvlamin
Fremgangsmåten i eksempel 340 gir hydrokloridet av tittelforbindelsen: smp 196-199°C; MS (m/e): 361 (M+l), 359 (M-l); Beregnet for C23H21FN2OHCI: beregnet: C, 69.60; H, 5.59; N, 7.06; funnet: C, 69.23; H, 5.58; N, 7.00.
Eksempel 897
4- fluor- 1 -metyl-3 - fenoks vbenzen
Tilsett trietylamin (28.6 mL, 205 mmol) dråpevis til en blanding av 2-fluor-5-metylfenol (5.18 g, 41.1 mmol), kobber(Ii)acetat (7.46 g, 41.1 mmol), fenylborsyre (10.0 g, 82.1 mmol), pulverisert 4Å sikt (7 g), og metylen klorid (400 mL). Blandingen røres ved omgivelsestemperatur. Etter 22 timer, filtrer og konsentrer filtratet. Rens residuet med silika gel kromatografi (50% metylen klorid/heksan), konsentrer og rens igjen med silika gel kromatografi (100% heksan) som gir 2.4 g (29%) av tittelforbindelsen: MS (m/e): 202 (M<*>).
Eksempel 898
4- fluor- 3 - fenoks vbenzaldehyd
Kombiner 4-fluor-1 -metyl-3-fenoksybenzen (2.43 g, 12.0 mmol), N-bromsuksinimid (4.92 g, 27.6 mmol), benzoyl peroksid (408 mg, 1.68 mmol), og karbon tetraklorid (55 mL). Varm blandingen til reflukstemperatur i 6.5 timer og avkjøl til 0°C i 64 timer. Filtrer de faste stoffene og konsentrer filtratet. Løs opp residuet i kloroform og vask med iskald natrium karbonat løsning. Tørk kloroform løsningen over natrium sulfat, filtrer og konsentrer under redusert trykk. Løs opp residuet i acetonitril (50 mL) og tilsett 4-metylmorfolin-4-oksid (4.6 g, 39.1 mmol) og pulverisert 4Å sikt (200 mg). Rør ved omgivelsestemperatur i 20 timer, filtrer og konsentrer. Rens med silika gel kromatografi (5%, 30% etyl acetat/heksan) for å gi 220 mg (8%) av tittelforbindelsen: MS (m/e): 216 (M<*>).
Eksempel 899
7- fluortryptamin
Kombiner litium aluminium hydrid (12.8 g; 336.1 mmol) og vannfri tetrahydrofuran (160 mL) ved 0°C. Avkjøl den resulterende eksoterme reaksjonen til 0°C. Tilsett 7-fluor-3-(2-nitrovinyl)-lH-indol (11.55 g, 56.0 mmol) i vannfri THF (200 mL) dråpevis. Etter 30 minutter, varm til omgivelsestemperatur. Etter 4 timer, avkjøl til 0°C og tilsett mettet natrium sulfat løsning (35 mL) dråpevis. Filtrer de faste stoffene og vask med THF og etyl acetat. Konsentrer filtratet og løs opp residuet i metylen klorid. Filtrer presipitatet for å gi 1.26 g av produktet som brune krystaller. Konsentrer filtratet og kromatografer på silika gel eluert med 5%, 7%, 10% 2N ammoniakk i metanol/metylen klorid for å gi produkt: MS (m/e): 179 (M+l), 177 (M-l); Beregnet for Ci0HnFN2: beregnet: C, 67.40; H, 6.22; N, 15.72; runnet: C, 67.06; H, 6.11; N, 15.48.
Eksempel 900
3-( 2- nitrovinvlV6- metansulfonvl- 1 H- indol
Kombiner l-dimetylamino-2-nitroetylen (892.1 mg, 7.68 mmol) og TF A (9.0 ml) og rør til blandingen er løst opp. Tilsett 6-metansulfonyl-lH-indol (1.5 g, 7.68 mmol) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 24 timer, hell reaksjonsblandingen over i is/vann, ekstraher med etyl acetat, og vask deretter med saltvann og mettet natrium bikarbonat. Filtrer, vask og tørk presipitatet for å gj tittelforbindelsen som et gult pulver: smp
>250°C. MS (ACPI): m/e 267.0 (M+l). Analyse for C11H10N2O4S: beregnet: C, 49.62; H, 3.79; N, 10.52; funnet: C, 49.86; H, 3.97; N, 10.25.
Eksempel 901
3 -( 2- nifrovinvlV 6- benzensulfonvl- 1 H- indol
Kombiner l-dimetylamino-2-nitroetylen (676.9 mg, 5.83 mmol) og TFA (9.0 ml) og rør til blandingen er løst opp. Tilsett 6-benzensulfonyl-lH-indol (1.5 g, 5.83 mmol) og rør ved omgivelsestemperatur. Etter 24 timer, hell reaksjonsblandingen over i is/vann og juster pH til 8. Etter røring, filtrer presipitatet, vask med vann, og tørk for å gi tittelforbindelsen som et gult pulver: smp 110°C, dek. MS (ACPI): m/e 329.0 (M+l). Analyse for Ci6Hi2N204S: beregnet: C, 58.53; H, 3.68; N, 8.53; funnet: C, 58.54; H, 3.83; N, 7.85.
Eksempel 902
( 3- fenoks vbenzvlM2- pvridin- 2- vl- etvDamin oksalsyre salt
Kombiner 2-pyridin-2-yl-etylamin (Aldrich, 0.36 mL, 3.0 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (Aldrich, 0.58 mL, 3.66 mmol), 3Å molekylsikt (0.5 g), og metanol (30 mL) og varm til refluks i 4 timer. Fjern molekylsikten ved filtrering. Tilsett natrium borhydrid (0.35 g, 9.0 mmol) sakte og rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter 1 time, konsentrer reaksjonen og løs opp residuet i en blanding av IN NaOH løsning og metylen klorid og ekstraher blandingen med metylen klorid. Vask det organiske ekstraktet med vann, tørk (Na2S04) og konsentrer for å gj en matt gul olje. Dann saltet med oksalsyre og krystalliser fra etyl acetat for å gi et hvitt fast stoff: smp 183-185°C; ms:ion ved 305.2.
Eksempel 903
( 3- f 1. 31dioksolan- 2- vl- fenvl')- pvridin- 2- vlamin
Kombiner 2-aminopyridin (8.25 g, 95 mmol), 2-(3-brom-fenyl)-[l,3]dioksolan (13.8 mL, 90 mmol), natrium t-butoksid (12.2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0.62 mmol), Pd2(dbu)3 (630 mg, 0.21 mmol) og toluen (100 mL) og varm til refluks i 48 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur, løs opp i eter og filtrer og konsentrer den resulterende løsningen. Rensing med flash kromatografi (heksan/EtOAc (8.5:1.5) og deretter heksan/EtOAc (7:3)) gir tittelforbindelsen som en gul olje.
Eksempel 904
3 -( p vridin- 2- vlaminoVbenzaldehvd
Løs opp (3-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)-pyridin-2-yl-amin (10.32 g, 42.6 mmol) i THF (150 mL). Tilsett konsentrert HC1 løsning (37.5 mL) og rør løsningen ved romtemperatur over natten. Konsentrer reaksjonsblandingen, behandle med vann, og ekstraher med CH2Cl2.Vask det organiske ekstraktet med vann, tørk (Na2S04) og konsentrer for å gi et urent produktet. Rens med flash kromatografi (heksan/EtOAc (7:3)) gjr tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
Eksempel 905
N-( 3 -( 2-( 6- klor- 1 H- indol- 3 - vDetvD- 3 -( p vrid- 2- vlamino) benzvlamin
Kombiner 6-klortryptamin (0.22 g, 1.1 mmol), 3-(pyridin-2-ylamino)benzaldehyd (0.22 g, 1.1 mmol), 3Å molekylsikt (0.5 g), og metanol (25 mL) og varm til refluks i 4 timer. Fjern molekylsikten ved filtrering. Tilsett natrium borhydrid (0.16 g, 3.3 mmol) sakte og rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter 1 time, konsentrer reaksjonsblandingen og løs opp residuet i en blanding av IN NaOH løsning og metylen klorid og ekstraher blandingen med metylen klorid. Vask det organiske ekstraktet med vann, tørk (Na2S04) og konsentrer for å gi et urent produkt. Rens med flash kromatografi (EtOAc/MeOH (9:1) med 2% konsentrert NH4OH løsning) som gir det ønskede produktet som en fargeløs olje. Dann dihydroklorid saltet og krystalliser fra EtOAc for å gi det ønskede produktet: smp 164-166°C; ms:ion ved 377.1.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en fremgangsmåte i henhold til eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i følge eksempel 673:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 665:
Ved fremgangsmåten i eksempel 221 ble følgende forbindelser fremstilt, isolert som maleatet, med mindre annet er angitt:
Eksempel 914
3 - propoks vbenzonitril
Kombiner 3-hydroksybenzonitril (11.052 gm; 92.8 mmol), n-propyl bromid (24.4 gm; 198 mmol), og kalium karbonat (38.65 gm; 280 mmol) i 2-butanon (175 mL) og varm til refluks. Etter 17 timer, avkjøl blandingen til romtemperatur, og dekanter løsningen og konsentrer ved rotasjonsfordamping. Fordel residuet mellom dietyl eter (150 mL) og vann (150 mL), separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med dietyl eter (2x100 mL). Kombiner de organiske sjiktene og vask med vann, IN NaOH, og vann, tørk over MgS04 og konsentrer. Destiller residuet for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 915
3- propoks vbenzvlamin hvdroklorid
Kombiner 100 mL litium aluminium hydrid (IM i THF) og 50 mL THF og tilsett svovelsyre (100%) dråpevis ved 10°C. Varm blandingen til romtemperatur og rør. Etter 1 time, fjern faste stoffer ved filtrering gjennom kiselgur ved anvendelse av nitrogentrykk, og til den klare løsningen tilsett dråpevis en løsning av nitril i 50 mL THF ved 0°C. Rør reaksjonsblandingen. Etter 1 time ved 0°C, varm til omgivelsestemperatur og rør i 2.5 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0°C og tilsett dråpevis 16 mL av en 1:1 løsning av vann/THF, og tilsett dråpevis IM NaOH (60 mL). Filtrer den resulterende blandingen, vask det faste stoffet med THF (2x100 mL), kombiner de organiske sjiktene, tørk over natrium sulfat og konsentrer. Løs opp residuet i tørr eter (250 mL) og surgjør med HCl/dioksan løsning (20 mL i 4M løsning). Vask det resulterende faste stoffet med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Eksempel 916
2-( 3 - bromfenvD- N-( 3 - propoks vbenzvllacetamid
Kombiner 3-propoksy-benzylamin i 50 mL diklormetan og tilsett dråpevis til en blanding av 3-bromfenylacetyl klorid (4.90 gm; 21.0 mmol) og trietylamin (3.60 gm; 35.9 mmol) i 250 mL diklormetan ved 0°C. Varm reaksjonsblandingen til romtemperatur og rør i 18 timer. Hell reaksjonsblandingen over i 100 mL mettet saltvann, separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med 100 mL diklormetan. Kombiner de organiske sjiktene, vask med saltvann, tørk (MgSCU), og konsentrer. Rens ved kromatografi på silika gel med 40% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 917
2-( 4' - fluorbifenvl- 3-vP-N-(3 - propoks vbenzvDacetamid
Kombiner bromamid (0.365 gm; 1.008 mmol), 4-fluorfenylborsyre (0.175 gm; 1.25 mmol), cesium fluorid (0.360 gm; 2.37 mmol), og diklor(bistrifenylfosfin)palladium(II)
(0.062 gm; 0.088 mmol) i NMP (3 mL) og varm til 104°C. Etter 13.3 timer, avkjøl til omgivelsestemperatur og fortynn med 40 mL hver av diklormetan og vann. Separer sjiktene og ekstraher det vandige sjiktet med diklormetan (2x20 mL). Kombiner de organiske sjiktene, vask fire ganger med 10 mL porsjoner av mettet saltvann, tørk (MgS04) og konsentrer. Rens med kromatografi på silika gel med 40% EtOAc i heksan for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 918
N-( 2-( 3 -( 4- fluorfenvl) fenvl') etvl)- 3 - propoks vbenzvlamin
Kombiner 2-(4'-fluorbifenyl-3-yl)-N-(3-propoksybenzylacetamid i 15 mL THF og tilsett en løsning av BH3-SMe2 (2M i THF) dråpevis ved 0°C. Tillat reaksjonsblandingen å varmes til omgivelsestemperatur og rør. Etter 5 timer, tilsett forsiktig etanol (1 mL), og konsentrer blandingen. Løs opp residuet i etanol (2 mL), varm til refluks i 2 timer og konsentrer. Rensing av tittelforbindelsen gir et gyldenbrunt fast stoff. Løs opp aminet i 10 mL 1:1 diklormetan/metanol og tilsett 600 mg polyvinylpyridin hydroklorid. Rist blandingen i 4 timer, fjern ved filtrering polymeren og konsentrer residuet og vask med eter for å gi tittelforbindelsen som hydrokloridet: MS (ES+): m/e 364 (M+l).
Eksempel 919
N-( 2-( 5- benzvloksv- lH- indol- 3- vl)- etyl)- 3- fenoksvben2vlamin
Kombiner 5-benzyloksy tryptamin (1.23 g, 4.6 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (97%, 1.09 g, 5.53 mmol) og molekylsikt 4Å (1.0 g) og rør i metanol (15 mL) i 4 timer. Filtrer molekylsikten og vask flere ganger med MeOH. Til denne MeOH løsningen, tilsett porsjonsvis NaBH4 (174 mg, 4.60 mmol), og rør den resulterende blandingen ved romtemperatur i 1 time. Fjern MeOH under vakuum, fortynn residuet med Cl^CVvann, ekstraher med CH2CI2, kombiner de organiske sjiktene, tørk over Na2S04 og konsentrer løsemiddelet i vakuum. Rens med silika gel kromatografi (CH2Cl2/MeOH) for å gi den fri basen. Kombiner den fri basen med oksalsyre for å danne saltet: (300 MHz, DMSO-d6) 2.95-3.15 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.10 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.85-7.46 (m, 18H), 10.67 (br,lH); MS (elektrospray) m/e: 449.2 (M+l).
Eksempel 921
N-( 2-( 5- benzvloksv- lH- indol- 3- vl') etvlVN- metvl- 3- fenoksv- benzvlamin
Kombiner N-(2-(5-berizyloksy-lH-indol-3-yl)etyl)-3-fenoksy-benzylamin (1.61 g, 3.59 mmol) og NaOH (143.6 mg, 3.591.75 mmol) og løs dette opp i THF (25 mL) og rør ved romtemperatur. Etter 15 minutter, tilsett di-tørf-butyl dikarbonat (1.57 g, 7.18 mmol) i THF (20 mL) og varm til refluks i 4 timer. Fjern løsemiddelet, fortynn med vann, ekstraher med CH2CI2 (3x15 mL), tørk over Na2S04 og konsentrer i vakuum for å gi en brun olje. Det urene produktet anvendes direkte i neste trinn uten ytterligere rensing. Kombiner LOM løsning av LiAlH4-THF (13.4 mL, 13.4 mmol) og (3-fenoksy-benzyl)-(2-(5-benzyloksy-lH-indol-3-yl)-etyl)-karbaminsyre tert-butyl ester (1.83 g, 3.34 mmol) og tilsett sakte 15 mL tørr THF. Etter tilsetting, varm reaksjonsblandingen til refluks. Etter 4.5 timer, avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur. Stopp reaksjonen ved tilsetting av vann (1.0 mL) forsiktig, fulgt av 10% NaOH. Filtrer fra suspensjonen og vask gjentagende med eter. Tørk den organiske løsningen over Na2S04 og konsentrer løsemiddelet i vakuum. Rens med silika gel kromatografi ved anvendelse av CH2Cl2/MeOH som eluent for å gi den fri basen: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 2.35 (s, 3H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.90-7.53 (m, 18H), 7.80 (s, 1H). Denne forbindelsen omsettes ytterligere med oksalsyre for å danne saltet.
Eksempel 922
N-( 2-( 6. 7- difluor- 1 H- indol- 3 - vl)- etvl)- 3 -( p vridin- 4- vloksv) benzvlamin
Kombiner 6,7-difluor tryptamin (0.285 g, 1.450 mmol), 3-pyridin-4-yloksybenzaldehyd (0.303 g, 1.52 mmol, 1.05 eq) og molekylsikt 4Å (0.30 g) og rør i metanol (12 mL). Etter 4 timer, filtrer molekylsikten og vask flere ganger med MeOH. Til denne MeOH løsningen, tilsett porsjonsvis NaBH4 (55.0 mg, 1.45 mmol) og rør ved romtemperatur i 1 time. Fjern MeOH i vakuum, fortynn residuet med CH2Cl2/vann, ekstraher med CH2C12, kombiner de organiske sjiktene, tørk over Na2S04 og konsentrer i vakuum. Rens ved flash kromatografi på silika gel (CH2Cl2/MeOH) for å gi den fri basen som omdannes til hydrokloirdsaltet: 'H NMR (300 MHz, DMSO-do) 3.13 (s, 4H), 4.20 (s, 2H), 6.85-7.55 (m, 10H), 8.47-8.50 (m, 1H), 9.58 (br, 1H), 11.57 (br, 1H). MS(elektrospray) m/e: 380.2 (M+1-HC1), 378.3 (M-1-HC1).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye intermediater av forbindelser med formel I. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer intermediater med formel III:
hvori
R.3 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, fluor og metyl;
R4 er fluorert C2-C4 alkyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye krystallinske former av forbindelser med formel I. Således kan for eksempel N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin hydroklorid fremstilles ved krystallisering under kontrollerte betingelser for å gi nye krystallinske former. Krystallisering fra en løsning og slurry teknikk er innbefattet av fremgangsmåten i følge oppfinnelsen. I praksis kan et antall faktorer influere formen av N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin hydroklorid som oppnås, som inkluderer temperatur og løsemiddelsanmiensetning. Mens de presise betingelsene hvor krystallinsk N-(2-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin hydroklorid dannes kan empirisk bestemmes, er det kun mulig å gi et antall fremgangsmåter som er blitt funnet egnet i praksis. En foretrukket polymorf form av N-(2-(6-fluor-l H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin hydroklorid kan fremstilles ved krystallisering eller slurry fra dietyl eter. En annen foretrukket polymorf form av N-(2-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin hydroklorid kan fremstilles ved krystallisering fra vandig diklormetan, vandig aceton, etyl acetat, etyl acetat/sykloheksan, etyl acetat/heksan, etyl acetat/heptan, aceton/sykloheksan, isopropanol/heksan, acetonitril, acetonitirl/toluen, n-propanol/isoamylacetat/heksan, isopropyl acetat/dietyl eter, metyl t-butyl eter/aceton, vann, vann/aceton, vann/dietyl eter.
Krystallinsk N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin kan fremstilles ved direkte krystallisering under kontrollerte betingelser. De nye krystallinske formene i følge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å løse opp N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin i et løsemiddel og deretter danne hydrokloirdsaltet ved tilsetting av en løsning som inneholder hydrokloirdsaltet og deretter krystallisere under kontroll av temperaturen.
Et antall fremgangsmåter er tilgjengelige for å karakterisere krystallinske former av organiske forbindelser. For eksempel inkluderer fremgangsmåtene diffrensiell scanning kalorimetri, fastfase NMR spektroskopi, infrarød spektroskopi og røntgenpulver difraksjon. Blant disse er røntgenpulver difraksjon og fastfase NMR spektroskopi svært anvendelige for å identifisere og skille mellom krystallinske former.
Røntgenpulver difraksjonsanalyse blir utført ved et antall fremgangsmåter kjente for fagmannen. Disse fremgangsmåtene kan varieres for å øke sensitiviteten ved prøveprepareringsteknikker og ved anvendelse av mer intens stråling, mindre scan trinn og lavere scan hastigheter. En fremgangsmåte er som følger. Enten med eller uten lysgitter blir prøven med en agar morter eller pestel tilsatt en prøveholder for røntgenpulver difraksjonsmåling. Røntgenpulver difraksjonsmønstrene måles ved anvendelse av et Siemens D5000 røntgenpulver difraktometer utstyrt med en CuKa kilde (X=l .54056Å) som drives ved 50 kV og 40 mA ved anvendelse av en divergens åpningsstørrelse på 1 mm, som mottar åpninger på 1 mm, og detektoråpning på 0.1 mm. Prøvene scannes mellom 4° og 35° (29) med en trinnstørrelse på 0.02° og en maksimal scanhastighet på 3 sek/trinn. Data samles opp ved anvendelse av en Kevex fastfase silisium litium detektor. Optimalt blir en silisium standard kjørt rutinemessig for å sjekke instrumentinnstillingen.
Det er kjent innen krystallografisk litteratur at, for en gitt krystallinsk form, kan de relative intensitetene og toppbreddene til diffraksjonstoppene variere på grunn av et antall faktorer, som inkluderer effekter av foretrukket orientering og/eller partikkelstørrelse. Der effekter av foretrukken orientering og/eller partikkelstørrelse er tilstede kan toppintensitetene forandres, men de karakteristiske topp posisjonene til polymorfien er uforandret. Se for eksempel, The United States Pharmacopoeia #24, National Formulary #19, side 1843-1844,2000.
Maling kan anvendes for å minimalisere topp intensitet. Imidlertid, hvis maling signifikant forandrer difraktogramet eller forandrer den krystallinske tilstanden til prøven, bør difraktogramet til ikke malt prøve anvendes. Maling gjøres i en liten morter eller pestel. Morteren holdes i løpet av malingen og lett trykk blir påført pestelen.
Således kan en passende fremstilt prøve krystallinsk forbindelse med formel I karakteriseres ved en eller flere 26 verdier i et røntgen difraksjonsmønster oppnådd som beskrevet ovenfor.
Krystallinske forbindelser med formel I kan også karakterisere ved fastfase NMR spektroskopi. Fastfase <13>C kjemiske skift reflekterer ikke bare molekylstrukturen, men også det elektroniske miljøet til molekylet i krystallen.
Fastfase NMR ( 1 <J C) analyse kan utføres ved anvendelse av 1 "JC kryss polarisering/magnetisk vinkelspinning (CP/MAS). NMR (fastfase NMR eller SSNMR) spektra oppnås ved anvendelse av et Varian Unity 400 MHz spektrometer som opererer ved en karbonfrekvens på 100.580 MHz, utstyrt med et komplett faststoff utstyr og Varian 7 mm VT CP/MAS probe. Akkvisisjonsparameteret blir lett bestemt og er typisk 90° proton r.f. puls bredde 4.0 us, kontakttid 1.0 ms, puls repetisjonstid 5 s, masse frekvens 7.0 kHz, spektralbredde 50 kHz, og akkvisisjonstid 50 ms. Kjemiske skift blir generelt rapportert ved referanse til metyl gruppen til ekstern heksametylbenzen, det vil si ved prøve erstatning med heksametylbenzen.
Således kan krystallinske forbindelser med formel I karakteriseres med en eller flere resonanser i fastfase <13>C kjernemagnetisk spektra oppnådd som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen i følge oppfinnelsen kan administreres alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning, det vil si kombinert med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Forbindelsene i følge oppfinnelsen, som i seg selv er effektive, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, på grunn av stabilitet, egnethet, løselighet og lignende. I praksis blir forbindelser med formel I og II vanligvis administrert i form av farmasøytiske sammensetninger, det vil si sammenblandet med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel I eller II og et farmasøytisk akseptablet fortynningsmiddel.
Forbindelsen med formel I og II kan administreres via et antall ruter. Ved effektiv behandling av en pasient rammet av forstyrrelser beskrevet heri kan en forbindelse med formel I og II administreres i en hvilken som helst form eller modus som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en effektiv mengde, som inkluderer orale og parenterale ruter. For eksempel kan forbindelser med formel I og II administreres oralt, ved inhalering, subkutant, intramuskuløst, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, okkulært, topisk, sublingualt, bukkalt og lignende. Oral administrasjon er generelt foretrukket for behandling av forstyrrelser beskrevet heri.
Fagmannen kan fremstille formuleringer enkelt ved å velge ut passende form og administrasjonsmodus avhengig av de bestemte karakteirstikkene til den utvalgte forbindelsen, forstyrrelsen eller tilstanden som behandles, stadiet av sykdommen eller tilstanden, løseligheten og de kjemiske egenskapene til forbindelsen som velges, valgt administrasjonsrute og andre relevante omstendigheter som vurderes innen standard farmasøytisk praksis ( Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18.utg., Mack Publishing Co. (1990)).
De farmasøytiske sammensetningene fremstilles på en måte som er kjent i litteraturen. Bæreren eller eksipienten kan være et fast, delvis fast eller flytende materiale som kan tjene som en vehikkel eller medium for den aktive ingrediensen. Egnede bærere eller eksipienter er kjent i litteraturen. Den farmasøytiske sammensetningen kan tilpasses oral, inhalerings, parenteral eller topisk anvendelse og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhalanter, stikkpiller, løsninger, suspensjoner og lignende.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller kapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan forbindelsen inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, wafere, tyggegummier og lignende. Disse preparatene kan inneholde minst 4% av forbindelsen i følge oppfinnelsen, den aktive ingrediensen, men kan variere avhengig av den bestemte formen og kan vanligvis være mellom 4% til cirka 70% i forhold til vekten av enheten. Mengden forbindelse tilstede i sammensetningene er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger i preparater i følge oppfinnelsen kan bestemmes av fagmannen.
Tablettene, pillene, kapslene, trokeene, og lignende kan også inneholde et eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slike som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; eksipienter slike som stivelse eller laktose, disintegreringsmidler slike som algininsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler slike som magnesium stearat eller Sterotex; glidemiddel slik som kolloidal silisium dioksid; og søtgjøringsmidler slike som sukrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metyl salicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenheten danner en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer slik som polyetylen glykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel beleggingsmidler. Således kan tabletter og piller belegges med sukker, shellak eller andre dekkmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de foreliggende forbindelsene, sukrose som et søtningsstoff og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som anvendes for fremstilling av de forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengder.
For formålet parenteral terapeutisk administrasjon kan forbindelsene i følge oppfinnelsen inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparatene inneholder typisk minst 0.1% av en forbindelse i følge oppfinnelsen, men kan varieres til mellom 0.1 og cirka 90% av vekten derav. Mengden forbindelse med formel I og II tilstede i slike sammensetninger er slik at en egnet dosering vil oppnås. Løsningene eller suspensjonene kan også inkludere en eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fikserte oljer, polyetylen glykoler, glyserin, propylen glykol eller andre syntetiske løsemidler; antibakterielle midler slik som benzyl alkohol eller metyl paraben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natrium bisulfitt; sjelatineirngsmidler slik som etylen diamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik natrium klorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan tilsettes ampuller, engangssprøyter eller multiple dosemedisinglass fremstilt av glass eller plastikk. Foretrukne sammensetninger og preparater kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan også administreres topisk, og når det gjøres kan bæreren foretrukket innbefatte en løsning, salve eller gel base. Basen kan for eksempel innbefatte en eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylen glykoler, bivoks, mineralolje, fortynningsmidler slik som vann og alkohol, og emulgatorer og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av formel I og II eller dens farmasøytiske salt fra cirka 0.1 til cirka 10 vekt% (vekt per enhetsvolum).
Forbindelsene med formel I og II er antagonister av 5-HT6 reseptorer. Slik antagonisme kan identifiseres med fremgangsmåtene nedenfor.
Eksempel A
Undersøkelse for 5- HTfi binding
Undersøkelsesbuffer anvendt er 50 mM Tris-HCl pH 7.4,120 mM NaCl, 5 mM KC1, 5 mM MgCh, 1 mM EDTA. Radioliganden anvendt er <3>H-LSD fra New England Nuclear Cat.#NET 638-75.9 Ci/mmol. Membranene som anvendes er fra Receptor Biology, Cat. Nr. RB-HS6. Disse er membraner fra HEK-293 celler som uttrykker den humane 5HT6 reseptoren.
Testforbindelsene oppnås som 10 mM forrådsløsninger i 100% DMSO. De fortynnes til 1 mM i 100% DMSO ved tilsetting av 180 ul DMSO til 20 ul forrådsløsning i 96 brønnsplater ved anvendelse av en multidrop. 1 mM forrådsløsninger blir deretter fortynnet for å fremstille et 11 punkt konsentrasjonsområde fra 125 uM ned til 1.25 nM i halvlogg trinn ved anvendelse av 10% DMSO som fortynningsmiddel. Dette gjøres ved anvendelse av en TECAN robot. Slutt DMSO ved dette trinnet er 21.25%.
Radioliganden fortynnes i undersøkelsesbuffer for å fremstille en 125 nM løsning og hvert medisinglass av membraner fortynnes opptil 92 mL i undersøkelsesbuffer. Det endelige undersøkelsesvolumet er 250 ul som består av 210 ul fortynnede membraner, 20 ul forbindelse eller 21.25% DMSO for totalbinding, og 20 ul fortynnet radioligand. Forbindelsene overføres fra legemiddelfortynningsplater til coming 96 brønns undersøkelsesplater ved anvendelse av en 96 brønns Multimek pipette. Radioligand og membraner tilsettes til undersøkelsesplaten ved anvendelse av multidrop pipette. Dcke-spesifikk binding bestemmes i brønner som inneholder en slutt serotonin konsentrasjon på 10 uM. I det endelige undersøkelsesvolumet er radioliganden 10 nM og membranproteinet er cirka 25 ug/brønn. Sluttlegemiddel konsentrasjonsområdet i halvlogg er fra 10 uM ned til 0.1 nM. Slutt DMSO i undersøkelsen er 1.7%.
Etter tilsetting av legemiddel, membran og ligand blir platene inkubert i 1 time ved romtemperatur. I løpet av denne tiden blir 96 brønns Millipore filterplater (MAFBNOB50) nedsenket i minst 30 minutter med 200 ul per brønn av 0.5% polyetylenimin.
0.5% PEI fjernes fra filterplate brønnene ved anvendelse av en TiterTek MAP aspirator og 200 [il av inkubasjonsblandingen overføres fra inkuberingsplaten til fiiterplaten etter blanding. Denne overføringen gjøres ved anvendelse av 96 tip Multimek pipette. Etter overføringen til fiiterplaten blir fiiterplaten ekstrahert og vasket to ganger med 220 ul per brønn av kald buffer på MAP aspiratoren. De fjernbare bunnene fjernes fra fiiterplaten og 100 ul per brønn mikroscint 20 scintillasjonsfluid tilsettes per brønn ved anvendelse av en multidrop. Platene plasseres i egnede holdere og holdes ved romtemperatur i tre timer og telles for <3>H enten i en Wallac Mikrobeta teller eller på en Packard Topcount.
Spesielt, på grunn av deres evne til å antagonisere 5-HT6 reseptoren, er det erkjent at forbindelsene i følge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av kognitive forstyrrelser, det vil si forstyrrelser som inkluderer kognitive svakheter. Et antall forstyrrelser som kan behandles med 5-HT6 antagonister er kjente i følge etablert og akseptert klassifisering, mens andre er ikke.
Noen av forstyrrelsene som kan behandles i følge foreliggende oppfinnelse er ikke godt kategorisert og klassifisert på grunn av at kognisjon er et komplisert og til tider dårlig definert fenomen. Det er imidlertid bredt anerkjent at kognisjon inkluderer forskjellige "domener". Disse domenene inkluderer korttidshukommelse, langtidshukommelsen, arbeidshukommelse, utøvende funksjon og oppmerksomhet.
Mens mange av forstyrrelsene som kan behandles ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke-enhetlig beskrevet og klassifisert i litteraturen, er det å forstå at forbindelsene i følge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av forstyrrelser karakterisert ved en mangel i et hvilket som helst av de kognitive domenene listet ovenfor eller i andre aspekter av kognisjon. Således er begrepet "kognitive forstyrrelser" ment å omfatte en hvilken som helst sykdom kjennetegnet ved en mangel i en eller flere kognitive domener, som inkluderer, men ikke er begrenset til, korttidshukommelse, langtidshukommelse, arbeidshukommelse, utøvende funksjon og oppmerksomhet.
En kognitiv forstyrrelse som kan behandles i følge oppfinnelsen er aldersrelatert kognitiv nedbrytning. Denne forstyrrelsen er ikke godt definert, men inkluderer nedbrytning i kognitive domener, særlig hukommelse og oppmerksomhetsdomener, som ledsager aldring. En annen er mild kognitiv svekkelse. Igjen er forstyrrelsen ikke godt definert i litteraturen, men involverer nedbrytning av kognitive domener, og antas å representerer en gruppe pasienter hvor hoveddelen av disse har insipient Alzheimer's sykdom. I tillegg kan et bredt spekter av tilstander, som inkluderer slag, iskemi, hypoksi, inflammasjon og infeksjonsprosesser resultere i kognitive mangler som en følgesykdom som kan behandles i følge foreliggende oppfinnelse.
Der forstyrrelsen som kan behandles med 5-HT6 antagonister per i dag er kjent i følge etablerte og aksepterte klassifiseringer, kan disse klassifiseringene finnes i forskjellige kilder. For eksempel tilveiebringer per i dag femte utgave av "the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV<TM>)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), et diagnostisk verktøy for å identifisere mange av forstyrrelsene beskrevet heri. Også"the International Classification of Diseases", Tenth Revision, (ICD-10) tilveiebringer klassifiseringer for mange av forstyrrelsene beskrevet heri. Fagmannen vil se at det er alternative nomenklaturer, nosologjer og klassifiseringssystemer for forstyrrelser beskrevet heri, som inkluderer de som ikke er godt klassifisert i litteraturen og de som er beskrevet i DMS-IV og ICD-10, og at terminologien og klassifiseringssystemene utvikles med medisinsk fremskritt.
Det er å forstå at begrepene "behandle" og "behandling" er ment å inkludere forbedringer av den kognitive mangelen assosiert med hver av forstyrrelsene assosiert med 5-HT6 reseptoren beskrevet heri. I tillegg er det å forstå at fagmannen kan påvirke forstyrrelsene ved å behandle en pasient rammet av forstyrrelsen eller ved profylaktisk behandling av en pasient som antas å være påtagelig for slike forstyrrelser med en effektiv mengde av forbindelsen med formel I. Således er begrepene "behandling" og "behandle" tiltenkt å refere til alle prosesser hvori det kan være en reduksjon av, avbrytning av, arrestering av, kontroUering av, eller stopping av progresjonen av forstyrrelsene beskrevet heri, men betyr nødvendigvis ikke en total eliminering av alle symptomer, og er tiltenkt å inkludere profylaktisk behandling av slike forstyrrelser. For eksempel omfatter foreliggende oppfinnelse særlig behandling av kognitive mangler assosiert med schizofreni, slag, Alzheimer's sykdom og andre forstyrrelser beskrevet heri. Således er det å forstå at foreliggende oppfinnelse inkluderer adjunktiv behandling av forstyrrelsene beskrevet heri. Mer spesifikt er forbindelser med formel I og II anvendelige for å behandle kognitive forstyrrelser i kombinasjon med et bredt spekter av terapeutiske midler, særlig i kombinasjon med AMPA potensiatorer; med typiske og atypiske antipsykotiske midler, som inkluderer olanzapin; med et antall midler slik som mGluR agonister, med NMDA antagonister, med IL-6 inhibitorer, og lignende; med kolinergiske midler, som inkluderer kolinesterase inhibitorer, slik som takrin og donepezil, og forbindelser som inhiberer amyloid protein prosessering, som inkluderer inhibering av amyloid forløper protein prosessering og antistoffer rettet mot amyloid proteiner; med antidepressive midler, som inkluderer SSRIer; og med anxiolytiske midler; etc. Det antas at kombinasjonen ovenfor er synergisk fordelaktige som tilveiebringer effektivitet ved doser som er en liten fraksjon av de som kreves for å gi samme effekt med de individuelle komponentene.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "pasient" til et varmblodig dyr slik som et pattedyr som er rammet av en eller flere av forstyrrelsene assosiert med 5-HT6 reseptoren. Det er å forstå at hamster, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sau, griser og mennesker er eksempler på pattedyr som er omfattet av begrepet.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "effektiv mengde" av en forbindelse med formel I eller II til en mengde, som er doseringen som er effektiv for behandling av forstyrrelser beskrevet heri.
En effektiv mengde kan enkelt bestemmes av den som stiller diagnosen, slik som fagmannen, ved anvendelse av vanlige teknikker og ved å observere resultatene som er oppnådd under analoge betingelser. Ved bestemmelse av effektiv mengde, dosering av forbindelse med formel I, tas et antall faktorer i betraktning av den som stiller diagnosen, som inkluderer, men ikke begrenses til, forbindelsen med formel I eller II som administreres; koadministrasjon av andre terapeutiske midler, hvis anvendt; typen pattedyr; størrelse, alder og generell helse; den spesifikke forstyrrelsen involvert; grad av involvering eller alvorlighet av forstyrrelsen; responsen til den enkelte pasienten; administrasjonsmodus; biotilgjengelighetskarakteristikker av preparatet som administreres; doseringsregimet som velges; anvendelse av annen ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.
En effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II er antatt å variere fra cirka 0.1 milligram per kilogram kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til cirka 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
Av forstyrrelser behandlet i følge oppfinnelsen er et antall særlig foretrukne.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I for å behandle kognitive forstyrrelser.
I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I for behandling av Alzheimer's sykdom.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I for å behandle schizofreni.
Fjerde utgave av "the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV )(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), tilveiebringer et diagnostisk verktøy som inkluderer schizofreni og relaterte forstyrrelser, hvor alle er å forstå som at de er spesifikt inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
I en av de tilgjengelige kildene av diagnostiske verktøy, Dorland' s Medical Dictionary (23.utg., 1982, W.B.Saunders Company, Philadelphia, PA), er migrene definert som et symptomkompleks av periodevise hodepiner, som anvist temporale og unilaterale, ofte med irritabilitet, kvalme, oppkast, konstipasjon eller diare, og fotofobi. Slik det anvendes heri inkluderer begrepet "migrene" disse periodiske hodepinene, både temporale og unilaterale, ledsagende irritabilitet, kvalme, oppkast, konstipasjon eller diare, fotofobi og andre assosierte symptomer. Fagmannen vil se at det er alternative nomenklaturer, nosologier og klassifiseirngssystemer for nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser, som inkluderer migrene, og at disse symptomene utvikles med medisinsk fremskritt.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I for behandling av angstforstyrrelser, som inkluderer generelle angstforstyrrelser, panikkangst, og obsessiv kompulsiv forstyrrelse.
Per i dag tilveiebringer fjerde utgave av "the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IVTM)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), et diagnostisk verktøy som inkluderer angst og relaterte forstyrrelser. Disse inkluderer: panikkforstyrrelser med eller uten agorafobi, agorafobi uten historie med paniske forstyrrelser, spesifikk fobi, sosial fobi, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, post traumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, genrelle angstforstyrrelser, angstforstyrrelser på grunn av generell medisinsk tilstand, substansindusert angstforstyrrelse og angstforstyrrelse ikke på annen måte spesifisert. Slik det anvendes heri inkluderer begrepet "angst" behandling av de angstforstyrrelsene og relaterte forstyrrelser som spesifikt er beskrevet i DSM-IV og begrepet "angst" er tiltenkt å inkludere lignende forstyrrelser som er beskrevet i andre diagnostiske kilder.
Et antall prekliniske laboratorie dyremodeller er blitt beskrevet for forstyrrelsene beskrevet heri.
Eksempel B
Frykt potensiert startel paradigme
Hann Sprague-Dawley rotter som veier 325-400 g ble levert fra Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) og gitt en en-ukes avklimatiseirngsperiode før testing. Rottene ble losjert individuelt med mat og vann ad libitum i et dyrerom med en 12 timers lys/mørke sykel med lys på mellom 6:00 AM og 6:00 PM. Forbindelsen i eksempel 16 ble fremstilt i en suspensjon av 5% etanol, 0.5% CMC, 0.5% Tween 80 og 99% vann. 2S-2-amino-2-(lS,2S-2-karboksysyklopropan-l-yl)-3-(xant-9-yl)propionsyre ble fremstilt i sterilt vann. Kontroll rotter ble gitt den respektive vehikkelen.
Frykt potensielt startel paradigme utføres over tre etterfølgende dager. Alle tre dagene begynner med en 5 minutters tilpasningsperiode før prøven starter. På dag en (grunnlinje startel) etter tilpasningsperioden, mottar dyret 30 prøver av 120dB auditoriestøy. Midlere startel amplitude ( Vmax) anvendes for å tildele dyrene til grupper med tilsvarende midler før tilpassing begynner. Dag to består av tilpassing av dyrene. Hver dyr mottar 0.5 mA av sjokk i 500 msek som går videre med en 5 sekund presentasjon av lys som holder seg i varigheten for sjokket. Ti presentasjoner av lys og sjokk administreres. Dag tre er testprøven hvor legemiddeladministrasjon finner sted før testing. Tjuefire timer etter kondisjonering blir startel testingssesjonene utført. Ti prøver av akustisk startel (120 dB), ikke-lys parret, presenteres ved begynnelsen av sesjonen. Dette følges av 20 randomiserte prøver av lyd alene og 20 randomiserte prøver av lyd etterfølgende av lys. Unntatt de første 10 prøvene blir startel respons amplitudene for hver prøvetype gjennomsnitteberegnet for hvert dyr. Data presenteres som forskjellen mellom lys+lyd og lyd alene. Forskjeller i startel respons amplituder ble analysert med Jmp statistisk software ved anvendelse av En-veis Anova (analyse av varians, t-test). Gruppeforskjeller ansees å være signifikant ved p<0.05.
Radial arm labyrint modell kan anvendes som en modell for kognisjon og kan anvendes for å evaluere de foreliggende forbindelsene.
Eksempel C
Radial arm labyrint
Forsinket ikke-match til prøveforsøk har blitt anvendt for å studere effekten av legemidlene på hukommelsesretensjon (Pussinen, R. og Sirvia, J., Jof Psychopharm 13:171-179 (1999); Staubli, U., et al. Proe Nati Acad Sei 91:777-781 (1994)) i åtte arms radial labyrint.
Godt trente rotter mottok matbelønninger i fire randomisert utvalgte armer i labyrinten (prøvefase). Noe tid senere ble rottene eksponert for åtte åpne armer og ble testet for deres evne til å huske og unngå armer de på forhånd hadde kommet inn i for å oppnå mat. Ny inngang i en arm som det var satt agn på i løpet av prøvesesjonen ble talt som en referansefeil, mens inngang i samme arm mer enn en gang i løpet av retensjonssesjonen ble utført som arbeidsfeil. Totalt (referanse + arbeid) antall feil gjort i løpet av retensjonstesten øker med økende forsinkningsperioder. For eksempel gjorde unge hann rotter 0.66 (+0.4) feil ved 1 minutt forsinkelse, 2 (+0.5) feil ved en time forsinkelse og 3.95 (+0.1) feil ved syv timer forsinkelse (observasjoner i denne laben).
Hann Sprague-Dawley rotter ble individuelt innlosjert og holdt ved en 12 timers lys/mørke sykel (lys på ved 6 am). Rottene ble gitt fri tilgang på vann og holdt ved 85% av deres frie matevekt ved supplementerende mat fra Purina Lab Chow.
Rottene ble først trenet til å finne maten ved slutten av hver av de åtte armene. I det rottene nådde kriteriet for ikke mer enn to feil (det vil si gikk inn i samme arm mer enn en gang i løpet av sesjonen) på tre etterfølgende dager, ble en forsinkelse på et minutt anbrakt mellom det fjerde og det femte armvalget. Denne treningen forsikret om at rottene var tilstrekkelig vant med prosedyreaspektene for forsøket før eventuelle legemidler ble administrert. I det stabil ytelse hadde blitt oppnådd på det forsinkede forsøket (det vil si mer enn en feil ble gjort på tre etterfølgende dager) ble legemiddel og vebikkel tester utført ved anvendelse av syv timers forsinkingsperiode. Et nytt sett av armer ble satt mat på hver dag for hver rotte og labyrinten ble vasket godt i løpet av forsinkningsperioden.
I løpet av prøvesesjonen ble hver rotte plassert på senter plattformen med tilgang til alle åtte armene i labyrinten blokkert. Fire av åtte armer ble randomisert valgt og det ble satt ut mat. Portene til armene med mat ble hevet og rottene ble gitt fem minutter for å få maten ved enden av hver av de fire armene. I det rottene hadde oppnådd maten ble de fjernet, administrert vehikkel eller forskjellige doser forbindelse, og plassert tilbake i hjemburet. Syv timer senere (retensjonssesjon) ble rotten plassert tilbake på senter plattformen med tilgang på alle armene blokkert. De fire armene som på forhånd var med mat i løpet av prøvesesjonen ble satt mat på og portene til alle åtte armene ble hevet. Rottene fikk fem minutter på å oppnå gjenværende fire stykkene med mat. En inngang i en arm uten mat eller en inngang i en på forhånd besøkt arm ble ansett som en feil. Signifikans (p<0.05) ble bestemt ved anvendelse av et repeterende mål ANOVA fulgt av Dunnetfs test for sammenligning med kontroll.
For å sammenligne testforbindelsen med standarder ble scopolamin og takrin administrert s.c. umiddelbart etter prøvetakningsfasen. Effekten av scopolamin, et kjent amnesisk middel, ble testet etter en tre timers forsinkelse, mens effekten av takrin, en kolinesterase inhibitor anvendt ved behandling av Alzheimer's sykdom, ble testet etter en seks timers forsinkelse. Scopolamin forstyrret retensjon etter en tre timers forsinkelse på en dose relatert måte. Takrin forbedret signifikant retensjonen etter en seks timers forsinkelse ved 10, men ikke ved 3 mg/kg.
Eksempel D
Akkvisisjon i den radiale labyrint 8-arm radial labyrint akkvisisjonen
Et dominerende tidlig trekk ved Alzheimer's sykdom (AD) symptomologi er en uttalt mangel i deklarativ hukommelse (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (eds), Neuropsychology of Alzheimer' s disease and other dementias. NY: Oxford University Press s. 3-80 (1993).
I det sykdommen skrider frem blir andre kommunisjonsdomener alvorlig påvirket i tillegg. Blant hjerneområder påvirket tidlig i progressjonen av AD er hippokampus, som er et kritisk neuralt substrat for deklarativ hukommelse (West M.J., Coleman P.D., Flood D.G. & Troncoso J.C.. "Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease". Lancet, 344:769-772 (1994). En oppførselstest som ofte anvendes for å bestemme hippokampal funksjon hos dyremodeller er åtte arm radial labyrint (Olton D.S. "The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology". Physiology & Behavior, 40:793-797 (1986)).
Lesjoner eller farmakologisk blokkade av hippokampus forstyrrer ytelsen til denne prøven. Videre viser aldrene dyr generelt mangler i dette forsøket (Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G. "Animal models of dementia". Drug Development Research, 35:214-229 (1995)).
I denne testen av spatial læring og hukommelse blir sultne rotter plassert i senteret av labyrinten og tillates å traversere labyrinten for å lete etter mat lokalisert ved enden av hver utløpsarm. I denne versjonen av labyrinten lærer rottene en win-shift strategi hvori en besøkt arm ikke erstattes. Derfor er den mest effektive strategien å besøke hver arm en gang. Versjonen av labyrinten tapper også generell læringsprosesser i det rotten er naiv ovenfor labyrinten på dag en i fire dagers eksperimentet.
Etter ankomst ble hann Sprague-Dawley® rotter individuelt innlosjert i et regulært lys/mørke sykel kolonirom og tillatt å avklimatisere i minst fire dager før testing. Hver rotte ble redusert til og opprettholdt ved 85% av deres mål kroppsvekt gjennom eksperimentet. Tilfredsstillende kroppsvekt ble opprettholdt ved å justere tildeling av laboratoriemat basert på en kombinasjon av alder og rottens daglige kroppsvektavlesning.
En sesjon begynte med en individuell rotte som plasseres i senteret av labyrinten og deretter ble guillotin dørene hevet, som tillot fri adgang til alle områdene i labyrinten. En matstasjon ble lokalisert ved enden av hver av de åtte utløpsarmene og et enkelt mat pellet ble plassert i hver av matstedene. Hver daglige sesjon terminerte enten med at alle fire matstedene hadde blitt besøkt eller når tiden var ute (15 minutter på dag 1: 5 minutter på dagene 2-4). Antall arminnganger ble avlest. Feil ble talt som repeterende arminnganger eller feil ved å besøke en arm i sesjonsperioden. Et dyr ble ekskludert fra studien hvis det feilet når det gjaldt å besøke minst en arm på dag 1,2 armer på dag 2 og minst 4 armer på dag 3 og 4.
Hver rotte ble pseudo randomisert tildelt enten vehikkel eller legemiddel gruppe og mottok samme behandling gjennom eksperimentperioden. Vehikkel bestod av 5% akasia med sterilt vann. Injeksjoner ble administrert subkutant 20-30 minutter før hver daglige sesjon.
I denne akkvisisjonstesten viste vehikkel-behandlede dyr ikke betydelig signifikant akkvisisjon når det gjaldt labyrint læring sammenlignet med antallet feil begått på dag 1. Vi fant at i forbindelsene som avstedkom akkvisisjon når det gjaldt labyrint læring ble effekten ofte observert til fjerde dag med trening. Derfor bestod resultatene av total dag 4 feil over behandlingsgruppene.
Claims (20)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvori
X er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -NH-, -S-, -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-,og-C(0)-;
Ri er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert; R2 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C3 alkyl;
R3 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, fluor og metyl;
R4 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, allyl, C2-C4 alkyl, fluorert C2- C4 alkyl, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenylsulfonyl, eventuelt substituert benzyl, og en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et eller to heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, forutsatt at R4 ikke er eventuelt substituert fenylsulfonyl når X er -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, eller -C(O)-;
hvori
"eventuelt substituert fenyl" betyr et radikal med formelen
hvori Ra er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, benzyloksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, Ci-C4 alkoksy, halogen, cyano eller trifluormetyl; . >
"eventuelt substituert naft<y>l" betyr et radikal med formelen
der Rc er fra 1 til 2 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og nitro;
"en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert" betyr radikaler med formelen
der Qi er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -S-, og -NRg-, hvori Rg er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q2 er -N=, Rd, hver Re og Rf er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl, eller Rd og Re (eller en av Re) sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en benzoring, hvilken benzoring eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trilfuoretoksy, trifluormetyl, halogen, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, amino, (C1-C4 alkyl)amino, acylamino, der acylgruppen er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; cyano, nitro, sulfonylamido, fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; fenoksy, benzyloksy, -NHS(0)2Rh, hvori Rh er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; og -S(0)pRi, hvori p er 0,1 eller 2 og Ri er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; og Rf er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl og halogen;
"en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk hetersyklus som har ett eller to heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel" refererer til radikaler med formelen
der Qj er utvalgt fra gruppen som består av -0-,-S- og -NRg- hvori Rg- er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q4 og Q5 er -CRm, hvori Rm er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, halogen og trifluormetyl eller en eller begge av Q4 og Qj er -N=; og hvori en eller to Q6 er -N=, mens de andre er -CRn; hvori hver R„ er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, nitro og trifluormetyl; "eventuelt substituert fenylsulfonyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rj er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro og fenyl;
"eventuelt substituert benzyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rk er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, cyano, nitro, trifluormetyl og halogen;
og farmasøytiske akseptable salter derav;
forskjellige fra 3-etoksybenzyl-[2-(4-etoksyfenyl)etyl]amin; 3-etoksybenzyl-[2-(4-etoksyfenyl)etyl]amin; 3-etoksybenzyl-[2-(3-etoksyfenyl)etyl]amin; 3-etoksybenzyl-[2-(2-etoksyfenyl)etyl]amin og N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]3-fenoksybenzylamin.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er utvalgt fra gruppen som består av -O- og -NH-.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er-O-.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R3 er hydrogen.
5.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atR4er utvalgt fra gruppen som består av C2-C4 fluorert alkyl og eventuelt substituert fenyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert fenyl og en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert.
7.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den benzokondenserte 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklusen eventuelt er substituert indol-3-yl.
8.
Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Rier C2-C4 fluorert alkyl.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylamin.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-(2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzylarnin hydroklorid.
11.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk aksepjablet fortynningsmiddel.
12.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse assosiert med 5-HT6 reseptoren.
13.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse utvalgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, schizofreni, angst og Alzheimers sykdom.
14.
Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvori
Y er utvalgt fra gruppen som består av O, NH og NR9, hvori R9 er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl, og eventuelt substituert fenyl;
R5 og Re er hydrogen eller sammen med atomene til hvilke de er bundet danner en benzoring, forutsatt at Rs og Ré er hydrogen når Y er NR9;
R7 er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og der den 5 til 6 leddede monosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert; Rs er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C3 alkyl;
hvori
"eventuelt substituert fenyl" betyr et radikal med formelen
hvori Ra er fra 1 til 3 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, benzyloksy, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, og fenyl evenuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano eller trifluormetyl;
"eventuelt substituert naftyl" betyr et radikal med formelen
hvori Rc er fra 1 til 2 grupper uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen,
C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og nitro;
"en eventuelt substituert 5 til 6 leddet monosyklisk aromatisk heterosyklus som har et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel og der den 5 til 6 leddede heterosykliske aromatiske heterosyklus eventuelt er benzokondensert" betyr radikaler med formelen
hvori Qi er utvalgt fra gruppen som består av -O-, -S-, og -NRg-, hvori Rg er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4 alkyl; og Q2 er -N=, Rd, hver Re og Rf er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl, eller Rd og Re (eller en av Re) sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en benzoring, hvilket benzoring eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trilfuoretoksy, trifluormetyl, halogen, karboksy, Ci-C4alkoksykarbonyl, amido, N-( C1-C4 alkyl)amido, amino, (C1-C4 alkyl)amino, acylamino, hvori acylgruppen er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; cyano, nitro, sulfonylamido, fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; fenoksy, benzyloksy, -NHS(0)2Rh, hvori Rh er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl; og -S(0)pRi, hvori p er 0,1 eller 2 og Ri er utvalgt fra gruppen som består av C1-C4 alkyl og fenyl eventuelt substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; og Rf er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl og halogen.
15.
Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at delen
er bundet ved enten 4-posisjonen eller 6-posisjonen.
16.
Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved atYer O.
17.
Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved atYer NH.
18.
Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved atRsOg Re sammen med atomene til hvilke de er bundet danner en fenylring.
19.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 14 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
20.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 14, for fremstilling av et medikament for å behandle forstyrrelser assosiert med 5-HTg reseptoren.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27992801P | 2001-03-29 | 2001-03-29 | |
US32944901P | 2001-10-15 | 2001-10-15 | |
PCT/US2002/005115 WO2002078693A2 (en) | 2001-03-29 | 2002-03-15 | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20034289D0 NO20034289D0 (no) | 2003-09-25 |
NO20034289L NO20034289L (no) | 2003-11-28 |
NO326160B1 true NO326160B1 (no) | 2008-10-13 |
Family
ID=26959969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034289A NO326160B1 (no) | 2001-03-29 | 2003-09-25 | N-(2-aryletyl)benzylaminer som antagonister av 5-HT6-reseptoren |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7157488B2 (no) |
EP (1) | EP1379239B1 (no) |
JP (1) | JP2004532209A (no) |
KR (1) | KR100894189B1 (no) |
CN (1) | CN1610547A (no) |
AT (1) | ATE372768T1 (no) |
AU (1) | AU2002303094B2 (no) |
BR (1) | BR0208179A (no) |
CA (1) | CA2442114C (no) |
CY (1) | CY1110362T1 (no) |
CZ (1) | CZ305838B6 (no) |
DE (1) | DE60222396T2 (no) |
DK (2) | DK1859798T3 (no) |
DZ (1) | DZ3493A1 (no) |
EA (1) | EA007493B1 (no) |
ES (2) | ES2566056T3 (no) |
HK (1) | HK1061649A1 (no) |
HR (1) | HRP20030771B1 (no) |
HU (1) | HU230322B1 (no) |
IL (3) | IL157651A0 (no) |
MX (1) | MXPA03008726A (no) |
NO (1) | NO326160B1 (no) |
NZ (1) | NZ527815A (no) |
PL (1) | PL220721B1 (no) |
PT (2) | PT1859798E (no) |
SI (1) | SI1859798T1 (no) |
SK (1) | SK287463B6 (no) |
WO (1) | WO2002078693A2 (no) |
ZA (1) | ZA200306795B (no) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
MXPA03008726A (es) * | 2001-03-29 | 2003-12-12 | Lilly Co Eli | N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6. |
JP2005500345A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-01-06 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 5−ht6受容体親和性を有する5−アリールスルホニルインドール |
CA2490254C (en) | 2002-06-21 | 2011-11-01 | Suven Life Sciences Limited | Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PL373429A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-08-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
CN1305852C (zh) | 2002-09-19 | 2007-03-21 | 伊莱利利公司 | 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚 |
CN1729174B (zh) * | 2002-12-20 | 2015-10-21 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 胺的合成以及用于合成胺的中间体 |
AU2004220112A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Eli Lilly And Company | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists |
ES2312972T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-03-01 | Eli Lilly And Company | Antagonistas del receptor de opiodes. |
DE10320782A1 (de) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Oxyarene |
MXPA06000795A (es) | 2003-07-22 | 2006-08-23 | Arena Pharm Inc | Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo. |
WO2005066164A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
ATE475640T1 (de) | 2004-03-12 | 2010-08-15 | Lilly Co Eli | Antagonisten des opioidrezeptors |
EP1735268B1 (en) | 2004-03-15 | 2012-02-15 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
CA2558030A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Eli Lilly And Company | 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
DK1773816T3 (en) | 2004-06-24 | 2015-01-26 | Vertex Pharma | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
EP1632491A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators |
EA012452B1 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и р53 |
US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
DE102004062542A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Oxyarene |
JP5409010B2 (ja) | 2005-12-28 | 2014-02-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 |
WO2007074860A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Sekisui Medical Co., Ltd. | 凝集測定用試薬及び凝集測定方法 |
UY30079A1 (es) * | 2006-01-06 | 2007-08-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos |
ATE470665T1 (de) | 2006-03-22 | 2010-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53 |
US8232298B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-07-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53 |
TWI389889B (zh) | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | (2s)-(4e)-n-甲基-5-〔3-(5-異丙氧基吡啶)基〕-4-戊烯-2-胺之新穎多晶型 |
CN101528698A (zh) | 2006-05-09 | 2009-09-09 | 阿斯利康公司 | (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式 |
EP1953153A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-06 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders |
WO2009019274A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53 |
JO2704B1 (en) * | 2007-09-21 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Interference inhibition factors between MD2 and B53 |
WO2009049030A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Triton Biopharma, Llc | Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter |
CA2706651A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists |
EP2508177A1 (en) | 2007-12-12 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
JP2011511810A (ja) * | 2008-02-11 | 2011-04-14 | オーガニクス インコーポレイテッド | インドール化合物およびその使用方法 |
WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
EP2393801B1 (en) * | 2009-02-04 | 2017-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53 |
NZ624460A (en) | 2009-03-20 | 2015-12-24 | Vertex Pharma | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
JP5083256B2 (ja) * | 2009-03-20 | 2012-11-28 | 株式会社デンソー | 半導体装置およびその製造方法 |
EP2464227A4 (en) * | 2009-08-10 | 2013-02-20 | Galenea Corp | COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
EP2311823A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-20 | AC Immune S.A. | 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases |
TW201139370A (en) * | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
FR2961095B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine |
FR2961097B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2012-07-13 | Oreal | Procede cosmetique de traitement des odeurs corporelles humaines utilisant un compose 6-alkoxy tryptamine |
US8293218B2 (en) * | 2010-07-29 | 2012-10-23 | Conopco, Inc. | Skin care compositions comprising substituted monoamines |
US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
UA112109C2 (uk) * | 2012-03-20 | 2016-07-25 | Адамед Сп. З О.О. | Сульфонамідні похідні бензиламіну для лікування захворювань центральної нервової системи (цнс) |
CN102746211B (zh) * | 2012-06-27 | 2015-05-27 | 上海泰坦化学有限公司 | 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法 |
JO3459B1 (ar) * | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
US20160038484A1 (en) * | 2013-04-03 | 2016-02-11 | The University Of Utah Research Foundation | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome |
CN104725249B (zh) * | 2013-12-20 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 苄胺类衍生物及其在药物上的应用 |
JO3639B1 (ar) * | 2014-07-04 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد |
CA2963945C (en) | 2014-10-07 | 2023-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
ES2570452B1 (es) * | 2014-10-15 | 2017-04-19 | Fundación Para La Investigación Biomédida Del Hospital Universitario De La Princesa | Compuestos derivados de acrilato de 3-Alquilamino-1H-Indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
CN105175307A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-12-23 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 |
TW201630881A (zh) | 2014-12-12 | 2016-09-01 | H 朗德貝克公司 | 用於生產艾達魯吡啶之方法 |
CN104529865B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 苄胺类衍生物及其在药物上的应用 |
EP4119141A1 (en) | 2015-06-12 | 2023-01-18 | Axovant Sciences GmbH | Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder |
CA2992518A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease |
CN108271369A (zh) | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
WO2017174691A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | H. Lundbeck A/S | A process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine |
SI3448430T1 (sl) * | 2016-04-26 | 2023-08-31 | H. Lundbeck A/S | Uporaba inhibitorja acetilholinesteraze in idalopirdina za zmanjšanje padcev pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo |
US10864191B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-12-15 | H. Lundbeck A/S | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity |
WO2018013686A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idalopirdine |
EP3333154A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sandoz Ag | Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist |
CN106632303A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-05-10 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法 |
WO2018191146A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
PL3630098T3 (pl) | 2017-05-24 | 2021-09-06 | H. Lundbeck A/S | Połączenie antagonisty receptora 5-ht6 i inhibitora acetylocholinoesterazy do zastosowania w leczeniu choroby alzheimera w subpopulacji pacjentów posiadających allele apoe4 |
AU2018358663B2 (en) * | 2017-11-06 | 2022-09-29 | Acelot, Inc. | Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to AB42 oligomer formation |
JP7413346B2 (ja) | 2019-03-06 | 2024-01-15 | 第一三共株式会社 | ピロロピラゾール誘導体 |
CN109942527A (zh) * | 2019-04-26 | 2019-06-28 | 新乡市润宇新材料科技有限公司 | 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法 |
EP4153564A4 (en) | 2020-05-19 | 2024-06-19 | Cybin IRL Limited | DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
KR20230061473A (ko) * | 2020-09-02 | 2023-05-08 | 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. | 니트로화된 실로시빈 유도체 및 5-ht2a 수용체를 조절하고 정신 장애를 치료하기 위한 이의 용도 |
KR20230157342A (ko) * | 2021-02-12 | 2023-11-16 | 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. | 다중 치환기 실로시빈 유도체 및 사용 방법 |
US20240166599A1 (en) * | 2021-03-02 | 2024-05-23 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
EP4351548A2 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | ATAI Therapeutics, Inc. | Dimethoxyphenylalkylamine activators of serotonin receptors |
CA3221823A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Glenn Short | Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine |
WO2023044577A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Psygen Inc. | Recovery method for tryptamines |
WO2023129909A1 (en) | 2021-12-27 | 2023-07-06 | ATAI Life Sciences AG | Aminotetraline activators of serotonin receptors |
US12012381B2 (en) | 2021-12-30 | 2024-06-18 | Atai Therapeutics, Inc. | Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs |
WO2023173196A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Enveric Biosciences Canada Inc. | C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3597149A (en) * | 1969-04-29 | 1971-08-03 | Showa Denko Kk | Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material |
FR2181559A1 (en) | 1972-04-28 | 1973-12-07 | Aec Chimie Organique Bio | N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity |
JPS5764632A (en) | 1980-10-09 | 1982-04-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide |
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
US5202336A (en) * | 1986-09-24 | 1993-04-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides |
SE9103745D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
WO1995006638A1 (en) | 1993-09-01 | 1995-03-09 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Tryptamine analogs with 5-ht1d selectivity |
US5504101A (en) | 1994-05-06 | 1996-04-02 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT-1D receptor ligands |
EP1032559B1 (en) | 1997-09-29 | 2006-11-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylphenol derivatives for treating depression and memory dysfunction |
GB9820113D0 (en) * | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ES2260958T3 (es) | 1998-12-11 | 2006-11-01 | Virginia Commonwealth University | Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6. |
PL349348A1 (en) * | 1999-01-13 | 2002-07-15 | Millennium Pharmaceuticals | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators |
US6750348B1 (en) * | 1999-03-24 | 2004-06-15 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
US6187895B1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-13 | General Electric Company | Method for preparing polymers by solid state polymerization |
MXPA03008726A (es) * | 2001-03-29 | 2003-12-12 | Lilly Co Eli | N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6. |
-
2002
- 2002-03-15 MX MXPA03008726A patent/MXPA03008726A/es active IP Right Grant
- 2002-03-15 SI SI200231068A patent/SI1859798T1/sl unknown
- 2002-03-15 AU AU2002303094A patent/AU2002303094B2/en not_active Expired
- 2002-03-15 CN CNA028105435A patent/CN1610547A/zh active Pending
- 2002-03-15 IL IL15765102A patent/IL157651A0/xx unknown
- 2002-03-15 AT AT02731094T patent/ATE372768T1/de active
- 2002-03-15 DZ DZ023493A patent/DZ3493A1/fr active
- 2002-03-15 PL PL364458A patent/PL220721B1/pl unknown
- 2002-03-15 JP JP2002576959A patent/JP2004532209A/ja active Pending
- 2002-03-15 NZ NZ527815A patent/NZ527815A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 EA EA200301073A patent/EA007493B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 EP EP02731094A patent/EP1379239B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 PT PT70150586T patent/PT1859798E/pt unknown
- 2002-03-15 PT PT02731094T patent/PT1379239E/pt unknown
- 2002-03-15 CZ CZ2003-2614A patent/CZ305838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 US US10/472,741 patent/US7157488B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 ES ES07015058.6T patent/ES2566056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 SK SK1205-2003A patent/SK287463B6/sk unknown
- 2002-03-15 BR BR0208179-2A patent/BR0208179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 CA CA2442114A patent/CA2442114C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 DE DE60222396T patent/DE60222396T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 KR KR1020037012694A patent/KR100894189B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-15 DK DK07015058.6T patent/DK1859798T3/en active
- 2002-03-15 HU HU0303651A patent/HU230322B1/hu unknown
- 2002-03-15 WO PCT/US2002/005115 patent/WO2002078693A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-15 ES ES02731094T patent/ES2292758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 DK DK02731094T patent/DK1379239T3/da active
-
2003
- 2003-08-28 IL IL157651A patent/IL157651A/en active IP Right Grant
- 2003-08-29 ZA ZA2003/06795A patent/ZA200306795B/en unknown
- 2003-09-24 HR HR20030771A patent/HRP20030771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 NO NO20034289A patent/NO326160B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-29 HK HK04104659A patent/HK1061649A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-11 US US11/608,922 patent/US20070099909A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-10 IL IL185871A patent/IL185871A0/en unknown
- 2007-11-27 CY CY20071101516T patent/CY1110362T1/el unknown
-
2009
- 2009-07-16 US US12/504,242 patent/US8044090B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326160B1 (no) | N-(2-aryletyl)benzylaminer som antagonister av 5-HT6-reseptoren | |
AU2002303094A1 (en) | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor | |
JP3155008B2 (ja) | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての4−インドール誘導体 | |
ES2272667T3 (es) | Indol-5-il esteres del acido bencenosulfonico como antagonistas de receptor 5-ht6. | |
Street et al. | Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl) tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors | |
HU214597B (hu) | Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
AU2005226759A1 (en) | Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators | |
FI105096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi | |
EP1697350B1 (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
US5328920A (en) | Substituted (pyridinylamino)-indoles | |
EP1859798B1 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
US6022880A (en) | Substituted pyridylamino indoles | |
JPH09512025A (ja) | 5ht▲下2c▼および5ht▲下2b▼アンタゴニストとしての三環式誘導体 | |
JP2023528547A (ja) | 少なくとも1つのnを含む5員ヘテロアリール誘導体、ならびにこれを有効成分として含有する精神障害の予防または治療に使用するための医薬組成物 | |
TW201245185A (en) | New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor | |
Michael et al. | Synthesis and Biological Activity of 3-[2-(Dimethylamino) ethyl]-5-[(l, l-dioxo-5-methyl-1, 2, 5-thiadiazolidin-2-y1)-methyl]-lH-indole and Analogues: Agonists for the 5-HTID Receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |