PT1859798E - N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6 - Google Patents

N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6 Download PDF

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PT1859798E
PT1859798E PT70150586T PT07015058T PT1859798E PT 1859798 E PT1859798 E PT 1859798E PT 70150586 T PT70150586 T PT 70150586T PT 07015058 T PT07015058 T PT 07015058T PT 1859798 E PT1859798 E PT 1859798E
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Mehnert Schaus John
Ronald Gillig James
Joseph Fisher Matthew
Christopher Miller Shawn
Philip Cohen Michael
Chen Zhaogen
Giethlen Bruno
Ray Mccowan Jefferson
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Lilly Co Eli
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Description

DESCRIÇÃO "N-(2-ARILETIL)BENZILAMINAS COMO ANTAGONISTASDO RECEPTOR 5-HT6" A presente invenção diz respeito ao campo daquimica farmacêutica e orgânica e está relacionada comcompostos que são antagonistas do receptor 5-ΗΤδ. 0 receptor 5-HT6 é um membro da superfamília dereceptores acoplados a G-proteina de receptores de sero-tonina, e, do mesmo modo que os receptores 5-HT4 e 5-HT7,está positivamente acoplado a adenilato ciclase.1 0receptor 5-HT6 de ratazana foi pela primeira vez clonado em19932' 3 e a clonagem do homólogo humano, com o qualpartilha uma identidade de sequências de 89%, foi relatadaem 1996.4 A localização dos receptores 5-HT6 no cérebro deratazanas tem sido bem estudada utilizando quantificação demRNA por meio de análise "Northern" e RT-PCR, imuno-histoquímica, e auto-radiografia.2, 3- 5- 6- Ί· 8 Estes métodostêm consistentemente encontrado niveis elevados do receptorno tubérculo olfactivo, hipocampo, estriado, nucleusaccumbens, e regiões corticais. Receptores 5-ΗΪ6 estão ouausentes ou presentes em niveis muito baixos em tecidosperiféricos.2, 3
Até à data, não existem agonistas conhecidos, de alta afinidade, selectivos, no receptor 5-HT6. A própriaserotonina tem apenas actividade moderada para o receptor5-HT6 (Ki = 65 nM) e o agonista mais selectivo referido atéà data, N,N-dimetil-2-etil-5-metoxitriptamina, tem Ki = 81nM e selectividade de apenas 3,5 vezes versus o receptor 5-HT2a.9
Muito do interesse recente no receptor 5-ΗΤδ édevido à observação que vários agentes psicotrópicos sãoantagonistas de elevada afinidade nos receptores 5-ΗΤδhumanos.4' 10 Estes compostos incluem amitriptilina (Ki = 65nM) e os antipsicóticos atipicos clozapina (Ki = 9,5 nM) ,olanzapina (Ki = 10 nM) , e quetiapina (33 nM) . Nenhumdestes compostos, contudo, é selectivo. Os primeirosantagonistas selectivos do receptor 5-HT6 relatados são Ro04-6790 e Ro 63-0563. A sua utilidade é limitada pela suaactividade moderada (Ki = 50 nM e 12 nM, respectivamente) efarmacocinética fraca.11 Foi relatada uma série deantagonistas do receptor 5-HT6, culminando em SB-271,046.12Este composto tem elevada afinidade (Ki =1,2 nM) eselectividade (>200 vezes versus >55 receptores, enzimas ecanais de iões) e está 80% biodisponivel. Foi utilizado umradioligando selectivo [ 125I]-SB-258,585 para a ligação aradioligando e estudos auto-radiográf icos.13' 14 Estescompostos são ferramentas úteis para estudos pré-clínicossobre o receptor 5-HT6. O fundamento lógico para a utilização de anta¬gonistas selectivos de receptor 5-ΗΤδ para tratar a disfunção cognitiva é baseado em três linhas de raciocínio:a capacidade dos antagonistas selectivos de receptor 5-HT6em modular a função neuronal colinérgica ou glutamatérgica,estudos clínicos dos antipsicóticos atípicos clozapina eolanzapina sobre a função cognitiva, a actividade dos anta¬gonistas selectivos de receptor 5-HT6 em modelos animas dafunção cognitiva.
Antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 modulama função neuronal colinérgica e glutaminérgica. Os sistemasneuronais colinérgicos e glutaminérgicos desempenham papéisimportantes na função cognitiva. As vias neuronaiscolinérgicaa são conhecidas por serem importantes para aformação e consolidação da memória. Os agentes antico-linérgicos que actuam centralmente enfraquecem a funçãocognitiva em estudos animais e clínicos e a perda deneurónios colinérgicos é uma marcas indicativas da Doençade Alzheimer. Inversamente, a estimulação da funçãocolinérgica tem sido conhecida por melhorar o desempenhocognitivo e os únicos dois agentes correntemente aprovadospara o tratamento do défice cognitivo na doença deAlzheimer, tacrina e donepezil, são ambos inibidores deacetilcolinesterase. 0 sistema glutaminérgico no córtexpré-frontal é também conhecido por estar envolvido nafunção cognitiva.26, 27 A função bloqueadorea do receptor 5-HT6 temmostrado provocar efeitos pró-colinérgicos in vivo. Aadministração (icv) a ratazanas de oligonucleótidos anti- sentido que têm por alvo a sequência do receptor 5-HT6induziu comportamento de bocejo e estiramento que foibloqueado pelo antagonista colinérgico atropina.15 0antagonista de receptor 5-HT6 selectivo Ro 04-6790 induziucomportamento de estiramento de um modo dependente da dose.Este comportamento foi bloqueado pelos agentes anti-colinérgicos que actuam centralmente escopolamina e atro¬pina mas não pela metil-escopolamina em doses conhecidascomo sendo perifericamente selectivas.16 Ro 04-6790 mostroutambém bloquear o comportamento rotacional induzido pelaadministração de escopolamina a ratazanas com lesõesnigrostriatais unilaterais 6-OH-DA. Não bloqueou o compor¬tamento rotacional induzido por L-DOPA ou anfetamina.17 Ro 04- 6790 inverteu os défices de desempenho induzidos porescopolamina no teste de reconhecimento de objectos, ummodelo de função cognitiva. Outros antagonista de receptor 5- HT6 selectivo, SB-271046, potenciou o comportamento debocejo induzido pelo inibidor de colinesterase fisosti-gmina.18 Estes estudos sugerem que o bloqueamento doreceptor 5-HT6 facilita a transmissão colinérgica. Emestudos de microdiálise in vivo, SB-271,046 (10 mg/kg, sc)aumenta a libertação de glutamato no córtex pré-frontalatravés de um mecanismo neuronal.25
Estudos clinicos dos antipsicóticos atípicosclozapina e olanzapina na função cognitiva. Os antipsi¬cóticos atípicos clozapina e olanzapina são ambos antago¬nistas do receptor 5-HT6, de alta afinidade, embora nãoselectivos. Por outro lado, risperidona e o antipsicótico típico haloperidol não possuem afinidade significativa parao receptor 5-HT6. As diferenças clínicas observadas nestesconjuntos de fármacos podem ser atribuíveis ao bloqueamentodo receptor 5-ΗΤδ. Goldberg et al. relataram o efeitocognitivo não benéfico do tratamento com clozapina numensaio em pequena escala (N = 15) em esquizofrénicos resistentes a tratamento.19 Pelo contrário, Meltzer et al.20num estudo em maior escala de esquizofrénicos resistentes atratamento (N = 36), observou melhoramentos em vários domínios da função neurofisiológica às seis semanas e aosseis meses seguintes ao início do tratamento com clozapina.Em esquizofrénicos não resistentes a tratamento, aclozapina foi mais eficaz do que o placebo no melhoramentoda função cognitiva por várias medições.21 Este efeito foiobservado aos seis meses e persistiu ao longo do estudo de12 meses. 0 efeito da olanzapina, risperidona, e halo¬peridol na função cognitiva foi comparado num estudomulticêntrico, duplamente cego em esquizofrénicos.22 0grupo da olanzapina mostrou um melhoramento estatisti¬camente significativo na função cognitiva relativamente aotratamento quer com haloperidol quer com risperidona. Esteefeito tornou-se evidente depois de 6 semanas de tratamentoe continuou ao longo das 54 semanas do estudo. Estudosanimais sugerem que estes efeitos podem ser mediadosatravés da libertação de acetilcolina no córtex pré-frontal .23 A actividade dos antagonistas selectivos dereceptor 5-HT6 em modelos animais de função cognitiva. Com o desenvolvimento recente dos antagonistas selectivos dereceptor 5-ΗΤβ Ro-04,6790 e SB-271,046, têm aparecidovários relatos acerca da actividade destes compostos emmodelos de função cognitiva. 0 antagonista do receptor 5-HTô selectivo SB-271,046 melhorou o desempenho no labirintode água de Morris.24 Estes resultados são consistentes coma descoberta de que a administração crónica icv deoligonucleótidos anti-sentido dirigidos para a sequência doreceptor 5-ΗΪ6 conduziu a melhoramentos em algumas medidasde desempenho no labirinto de água de Morris.16 0 trata¬mento com SB-271,046 também conduziu a melhoramentos noteste de comportamento operativo de alternância espacial emratazanas idosas.24 0 pedido de patente WO 00/34242 revela derivadosde serotonina com afinidade e selectividade aumentadas parao receptor 5-HT6. US 6187805 BI revela três classes de derivados deindole e indolina como ligandos selectivos para osreceptores 5-HT6. Esta revelação sugere que estes compostossão valiosos no tratamento ou prevenção de doenças do SNC,incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, es¬quizofrenia, depressão e ansiedade. Uma classe particular,l-substituídos-4-(ω-Ν,Ν-dialquil-aminoalquil)indoles, sãoreivindicados como novos compostos.
Os compostos para utilização na presente invençãosão antagonistas selectivos, de alta afinidade, de 5-HT6 e, deste modo, proporcionam um tratamento valioso para distúrbios mediados pelo receptor 5-HT6.
Referência aos Antecedentes 1. Branchek, T. A., et ai. (2000) . Annu Rev PharmacolToxicol 40: 319-34. 2. Monsma, F. J., Jr., et al. (1993). Mol Pharmacol 43(3): 320-7. 3. Ruat, M., et al. (1993) . Biochem Biophys Res Commun193 (1) : 268-76. 4. Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56. 5. Ward, R. P., et al. (1996). J Comp Neurol 370(3): 405-14. 6. Ward, R. P., et al. (1995). Neuroscience 64(4): 1105-11. 7. Gerard, C., et al. (1997). Brain Res 746(1-2): 207-19. 8. Gerard, C., et al. (1996). Synapse 23(3): 164-73. 9. Glennon, R. A., et al. (2000). J Med Chem 43(5): 1011-8. 10. Roth, B. L., et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther268 (3) : 1403-10. 11. Sleight, A. J., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62. 12. Routledge, C., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130(7):1606. 13. Hirst, W. D., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. Suppl. ((in press)) . 14. Hirst, W. D., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130: 1597. 15. Bourson, A., et al. (1995). J Pharmacol Exp Ther274 (1) : 173-80. 16. Bentley, J. C., et al. (1999) . Br J Pharmacol 126(7) : 1537-42 . 17. Bourson, A., et al. (1998). Br J Pharmacol 125(7):1562-6. 18. Routledge, C., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. 127 (Suppl.): 21P. 19. Goldberg, T. E., et al. (1993) . Br J Psychiatry 162:43-8 . 20. Hagger, C., et al. (1993). Biol Psychiatry 34(10): 702-12. 21. Lee, M. A., et al. (1994) . J Clin Psychiatry 55 Suppl B: 82-7. 22. Purdon, S. E., et al. (2000). Arch Gen Psychiatry 57(3) : 249-58 . 23. Parada, M. A., et al. (1997) . J Pharmacol Exp Ther 281 (1) : 582-8. 24. Rogers, D. C., et al. (1999). Br J Pharamcol 127 (suppl.): 22P. 25. Dawson, L. A., et al. (2000). Br J Pharmacol 130(1): 23-6. 26. Dudkin, K. N., et al. (1996) . Neurosci Behav Physiol 26(6): 545-51. 27. Koechlin, E., et al. (1999). Nature 399(6732): 148-51. A presente invenção proporciona compostos de fórmula I:
em que X é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-,-NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, e -C(0)-; R]_ é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilofacultativamente substituído, naftilo facultativamentesubstituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomoseleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxi¬génio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico,de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido; R2 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬génio e alquilo C1-C3; R3 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬génio, fluoro e metilo; R4 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬génio, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilofacultativamente substituído, fenil facultativamente subs-tituído-sulfonilo, benzilo facultativamente substituído, eheterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros,facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomosseleccionados a partir do grupo constituído por azoto,oxigénio e enxofre, desde que R4 não seja fenil facul¬tativamente substituído-sulfonilo quando X representar-SO2-, -CH2-, CH (F) -, -CH(OH)-, ou -C(0)-; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização nosmétodos estipulados na presente reivindicação 1, em ostermos fenilo facultativamente substituído, naftilo facul¬tativamente substituído, heterociclo aromático monociclico,de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, fenilsul-fonilo facultativamente substituído, benzilo facultativa¬mente substituído e heterociclo aromático monociclico, de 5a 6 membros, facultativamente substituído, são como defi¬nido na reivindicação 1. A presente apresentação também proporciona com¬postos de fórmula II:
em que Y é seleccionado a partir do grupo constituído por 0, NH, eNRg, em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituídopor alquilo C1-C4, e fenilo facultativamente substituído; R5 e Rg representam hidrogénio ou tomados em conjunto comos átomos aos quais eles estão ligados formam um anelbenzo, desde que R5 e Rg representem hidrogénio quando Yrepresenta NRg; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído, naftilo facultativamentesubstituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomoseleccionado a partir do grupo constituído por azoto,oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocí¬clico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido;
Rg é seleccionado a partir do grupo constituído porhidrogénio e alquilo C1-C3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente apresentação também diz respeito acomposições farmacêuticas, compreendendo: um composto da fórmula I ou II e um diluente farmaceuticamente aceitável.
Dado que os compostos de fórmula I e II sãoantagonistas do receptor 5-HT6, os compostos de fórmula I eII são úteis para o tratamento de uma série de distúrbios.Deste modo, a presente invenção proporciona compostos parautilização num método para o tratamento de distúrbiosassociados com 5-HT-6 de acordo com a reivindicação 1,compreendendos: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz de um compostode acordo com a reivindicação 1. Isto é, a presenteinvenção proporciona um composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para o tratamento de distúrbios seleccionados a partir do grupoconstituído por distúrbio cognitivo relacionado com a idade, enfraquecimento cognitivo suave e demência(incluindo doença de Alzheimer e demência induzida porSIDA), compreendendo: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz de um composto.
Para além disso, a presente apresentação tambémproporciona processos para a preparação dos compostos defórmula I e II e seus intermediários.
Tal como aqui utilizados, os termos que se seguemtêm os significados indicados: 0 termo "alquilo C1-C3" diz respeito a uma cadeiaalquilo linear ou ramificada tendo desde um até três átomosde carbono, e inclui metilo, etilo, propilo, e iso-propilo. 0 termo "fenilo facultativamente substituído" dizrespeito a um radical da fórmula
em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio,hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi,carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)-amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorome-toxi, nitro, e fenilo facultativamente substituído comalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluo-rometilo. 0 termo "naftilo facultativamente substituído"diz respeito a um radical da fórmula
em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio,alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, trifluo-rometilo, e nitro. 0 termo "heterociclo aromático monocíclico, de 5a 6 membros, facultativamente substituído, tendo umheteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído porazoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromáticomonocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzo-fundido" diz respeito a radicais da fórmula
em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por-0-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Chrepresenta -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independen¬temente, seleccionados a partir do grupo constituído porhidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Re) são consideradosem conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados demodo a formar um anel benzo, anel benzo esse que estáfacultativamente substituído com 1 a 4 substituintes inde¬pendentemente seleccionados a partir do grupo constituídopor hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4,trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N- (alquil C1-C4)amido, amino, (alquil C1-C4)amino, acilaminoem que o grupo acilo é seleccionado a partir do grupoconstituído por alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro,sulfonilamido, fenilo facultativamente substituído comalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rh, em que Rh éseleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci~C4 e fenilo; e -S(0)pR±, em que p representa 0, 1, ou 2 e Rié seleccionado a partir do grupo constituído por alquiloC1-C4 e fenilo facultativamente substituído com alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; e Rfé seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬ génio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo, e halo¬géneo. O termo inclui, especificamente, furilo, tienilo,pirrolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo equinolinilo; cada um deles facultativamente substituído talcomo anteriormente descrito. O termo "alquilo C2_C4 fluorado" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde dois até quatro átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de flúor. 0 termo inclui 2-fluoroetilo, 2,2-difluo-roetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluo-ropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro¬propilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo, e semelhantes. 0 termo "fenil facultativamente substituido-sulfonilo" diz respeito a um radical da fórmula
em que Rj representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituido por hidrogénio,alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, e fenilo. 0 termo "benzilo facultativamente substituido"diz respeito a um radical da fórmula
em que Rk representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituido por hidrogénio,alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo,e halogéneo. 0 termo "heterociclo aromático monocíclico, de 5a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou doisheteroátomos seleccionado a partir do grupo constituído porazoto, oxigénio e enxofre" diz respeito a radicais dafórmula
em que Q3 é seleccionado a partir do grupo constituído por-0-, -S-, e -NRg·- em que Rg- é seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q4 e Qsrepresentam -CRm, em que cada Rm é independentementeseleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio,alquilo C1-C4, halogéneo, e trifluorometilo ou um ou ambosde Q4 e Q5 representa -N=; e em que um ou dois de Q6representam -N=, enquanto que os outros representam -CRn;em que cada Rn é independentemente seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi cg-C4, halogéneo, ciano, nitro, e trifluorometilo. 0 termoinclui, especificamente, furilo, tienilo, tiazolilo, pira-zolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, iso-xazolilo, tioisoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirida-zinilo, e pirazidinilo; cada um deles facultativamentesubstituído tal como anteriormente descrito. 0 termo "alquilo Ci-C4" diz respeito a uma cadeiaalquilo linear ou ramificada tendo desde um até quatroátomos de carbono, e inclui metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, e t-butilo. 0 termo "alquilo C2-C4" diz respeito a uma cadeiaalquilo linear ou ramificada tendo desde dois até quatroátomos de carbono, e inclui etilo, propilo, iso-propilo,butilo, sec-butilo, iso-butilo, e t-butilo. 0 termo "alcoxi C1-C4" diz respeito a uma cadeiaalquilo linear ou ramificada tendo desde um até quatroátomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio, e incluimetoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi,sec-butoxi, e t-butoxi. 0 termo "halogéneo" diz respeito a um átomocloro, fluoro, bromo ou iodo. 0 termo "sal de adição farmaceuticamente acei¬tável" diz respeito a um sal de adição de ácido. 0 composto de fórmula I ou II e os intermediáriosaqui descritos formam sais de adição de ácidos farmaceu-ticamente aceitáveis com uma larga variedade de ácidosorgânicos e inorgânicos e incluem os sais fisiologicamenteaceitáveis que são muitas vezes utilizados na indústriafarmacêutica. Tais sais fazem também parte destaapresentação. Um sal de adição farmaceuticamente aceitávelé formado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável,tal como é bem conhecido na técnica. Tais sais incluem ossais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal ofPharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que são conhecidos dos peritos na especialidade. Ácidos inorgânicos típicosutilizados para formar tais sais incluem clorídrico, bromí-drico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofos-fórico, metafosfórico, pirofosfórico, e semelhantes. Podemtambém ser utilizados sais derivados de ácidos orgânicos,tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidosalcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialca-nóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidossulfónicos alifáticos ou aromáticos. Tais sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem, deste modo, cloreto, brometo,iodeto, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitroben-zoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, a-hidroxibu-tirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato,caprato, caprilato, cinamato, citrato, formato, fumarato,glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,isonicotinato, oxalato, ftalato, teraftalato, propiolato,propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succi-nato, suberato, benzenossulfonato, p-bromobenzenossulfo-nato, clorobenzenossulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietil-sulfonato, metilsulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftale-no-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenossul-fonato, xilenossulfonato, tartarato, e semelhantes.
Como com qualquer grupo de compostos farmaceuti-camente activos, são preferidos alguns grupos para apli¬cação com essa finalidade e para essa utilização. Compostos preferidos para utilização nos métodos de tratamento dapresente invenção da presente invenção são dados a seguir: São preferidos compostos nos quais X é selec-cionado a partir do grupo constituido por -0-, -NH-, e -S-,sendo mais preferidos compostos nos quais X representa -0-. São preferidos compostos nos quais Ri representafenilo facultativamente substituido ou heterociclo aromá¬tico monociclico, de 5 a 6 membros, facultativamente subs¬tituido, tendo um heteroátomo seleccionado a partir dogrupo constituido por azoto, oxigénio e enxofre e cujoheterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, éfacultativamente benzofundido.
Quando Ri representa fenilo facultativamentesubstituido os substituintes preferidos são 1 a 3 gruposindependentemente seleccionados a partir do grupoconstituido por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo, ben-ziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4carbonilo, amido, N-(alquil Ci-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, e fenilo facultativamente substituido comalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluo-rometilo.
Quando Ri representa fenilo facultativamentesubstituido os substituintes mais preferidos são 1 a 3grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo,ciano, e trifluorometilo. São preferidos compostos nos quais R3 representahidrogénio ou flúor.
Composto nos quais Ri representa heterocicloaromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamentesubstituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir dogrupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujoheterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, éfacultativamente benzofundido, são preferidos os compostosque são benzofundidos, sendo preferido indolilo, e sendoainda mais preferido indol-3-ilo.
Quando Ri representa indol-3-ilo, os grupospreferidos são representados como o radical a seguir:
a) R0 é seleccionado a partir do grupo constituído porhidrogénio e alquilo C1-C4, sendo mais preferido o hidro¬génio; b) Rp é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4, sendo mais preferido o hidro¬génio; c) Rq é seleccionado a partir do grupo constituido porhidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, e halogéneo, sendomais preferido o hidrogénio; d) Rq- é seleccionado a partir do grupo constituido por hidrogénio, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci~C4, trifluoro- metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, e-S(0)pRi em que p representa 2 e R± representa fenilo facultativamente substituido com alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo, sendo mais preferido o halogéneo; e) Rq·· é seleccionado a partir do grupo constituido por hidrogénio, Ci-C4, alquilo, alcoxi Ci-C4, halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, e -S(0)pR±, em que p repre¬senta 2 e Ri representa fenilo facultativamente substituidocom alquilo Ci~C4, sendo mais preferido o halogéneo; e f) Rq— é seleccionado a partir do grupo constituido por hidrogénio, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, trifluorometilo, ciano, e nitro, sendo mais preferidoshidrogénio e halogéneo. São preferidos compostos nos quais R4 é selec¬cionado a partir do grupo constituido por alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado e fenilo facultativamente substi¬tuido .
Quando R4 representa alquilo C2-C4, grupos parti¬cularmente preferidos incluem propilo, isopropilo, ebutilo.
Quando R4 representa alquilo C2-C4 fluorado, gru¬pos preferidos incluem 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluo-roetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo.
Quando R4 representa fenilo facultativamentesubstituído, grupos preferidos incluem 1 a 3 gruposindependentemente seleccionados a partir do grupo cons¬tituído por hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halo-géneo, ciano, e trifluorometilo.
Modelos de realização preferidos da presenteapresentação são dados para os compostos de fórmula II aseguir: São preferidos compostos nos quais R7 representafenilo facultativamente substituído ou heterociclo aro¬mático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamentesubstituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir dogrupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujoheterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, éfacultativamente benzofundido.
Quando R7 representa fenilo facultativamentesubstituído os substituintes preferidos são 1 a 3 gruposindependentemente seleccionados a partir do grupo consti¬ tuído por hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halogé-neo, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Compostos nos quais R7 representa heterocicloaromático monociclico, de 5 a 6 membros, facultativamentesubstituido, tendo um heteroátomo seleccionado a partir dogrupo constituido por azoto, oxigénio e enxofre e cujoheterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, éfacultativamente benzofundido, são preferidos os compostosque são benzofundidos, sendo preferido indolilo, e sendoainda mais preferido indol-3-ilo, em que o indol-3-ilorepresentado anteriormente para a fórmula I é o maispreferido.
Os compostos preferidos de fórmula II tendo ospontos de ligação representados a seguir:
Embora estejam representados apenas os compostosde fórmula I, os compostos de fórmula I e II são preparadostal como descrito nos Esquemas A e B a seguir. Nos Esquemasa seguir todos os substituintes, a menos que de outro modoindicado, são tal como previamente definido, e todos os materiais de partida e reagentes são bem conhecidos e tidosem consideração na técnica e prontamente disponíveis oupreparados através de métodos aqui descritos. Nos Esquemasa seguir, está compreendido que podem ser utilizados gruposde protecção, quando apropriado para permitir a elaboraçãode uma porção dos compostos de fórmula I ou II. A selecção,utilização, e remoção dos grupos de protecção adequados ébem conhecida e tida em consideração na técnica (ProtectngGroups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
0 Esquema A representa métodos alternativos paraa preparação de compostos de fórmula I por meio de aminaçãoredutora.
Numa alternativa do Esquema A, passo a, umcomposto apropriado de fórmula (1) é contactado com um composto apropriado de fórmula (2) numa reacção de aminaçãoredutora de modo a originar um composto de fórmula I. Umcomposto apropriado de fórmula (1) é um no qual Ri e R2 sãotal como desejado no produto final de fórmula I ou dãoorigem a grupos desejados no produto final de fórmula I. Umcomposto apropriado de fórmula (2) é um no qual X, R3, e R4são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dãoorigem a grupos desejados no produto final de fórmula I.
Noutra alternativa do Esquema A, passo a, umcomposto apropriado de fórmula (3) é contactado com umcomposto apropriado de fórmula (4) numa reacção de aminaçãoredutora de modo a originar um composto de fórmula I. Umcomposto apropriado de fórmula (3) é um no qual Ri e R2 sãotal como desejado no produto final de fórmula I ou dãoorigem a grupos desejados no produto final de fórmula I. Umcomposto apropriado de fórmula (4) é um no qual X, R3, e R4são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dãoorigem a grupos desejados no produto final de fórmula I. A aminação redutora representada no Esquema A,passo a, pode ser levada a cabo sob uma variedade decondições, tais como através de hidrogenação utilizando umcatalisador adequado ou utilizando um agente de reduçãoadequado.
Por exemplo, uma amina apropriada de fórmula (1)é contactada com um aldeído apropriado de fórmula (2) (oualternativamente uma amina apropriada de fórmula (4) e um aldeído apropriado de fórmula (3) ) e um agente de reduçãoadequado de modo a originar um composto de fórmula I. Areacção é levada a cabo num solvente adequado, tal comometanol, etanol, tetra-hidrofurano, ou misturas de metanolou etanol e tetra-hidrofurano, diclorometano, e 1,2-dicloroetano. A reacção pode ser levada a cabo na presençade um agente de secagem, tal como sulfato de sódio, sulfatocúprico, ou crivos moleculares. A reacção é levada a cabona presença de desde cerca de 1 até 20 equivalentes molaresde um agente de redução adequado, tal como boro-hidreto desódio, cianoboro-hidreto de sódio, e triacetoxiboro-hidretode sódio. Pode ser vantajoso deixar que se processe aformação de uma base de Schiff antes da adição do agente deredução adequado. Quando é utilizado cianoboro-hidreto desódio pode ser vantajoso monitorizar e ajustar o pH durante 0 decurso da reacção, tal como é conhecido na técnica. Areacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde0°C até à temperatura de refluxo do solvente. Geralmente,as reacções requerem 1 a 72 horas. O produto pode serisolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas naespecialidade, tais como filtração, extracção, evaporação,trituração, cromatografia, e recristalização.
No Esquema A, passo opcional b, não mostrado, éformado um sal de adição de ácido de um composto de fórmula 1 utilizando um ácido farmaceuticamente aceitável. Aformação de sais de adição de ácidos é bem conhecida e tidaem consideração na técnica.
0 Esquema Β representa métodos alternativos paraa preparação de compostos de fórmula I através da formaçãoe redução de uma amida.
Numa alternativa, o Esquema B, passo a, repre¬senta o contacto de um composto apropriado de fórmula (1)com um composto apropriado de fórmula (5) numa reacção deformação de amida de modo a originar um composto de fórmula(6) . Um composto apropriado de fórmula (1) é tal comodescrito no Esquema A. Um composto apropriado de fórmula(5) é um no qual A representa um grupo de activação, quetoma a forma de um haleto de ácido, éster activado, amidaactivada, ou anidrido, e X, R3, e R4 são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dão origem a gruposdesejados no produto final de fórmula I.
Noutra alternativa, o Esquema B, passo a,representa o contacto de um composto apropriado de fórmula(7) com um composto apropriado de fórmula (4) numa reacçãode formação de amida de modo a originar um composto defórmula (8) . Um composto apropriado de fórmula (7) é um noqual A representa um grupo de activação tal comoanteriormente descrito e Ri é tal como desejado no produtofinal de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (4) étal como descrito no Esquema A. Compostos apropriados defórmula (4) e (7) estão geralmente disponíveis a partir defontes comerciais e podem também ser preparados através demétodos aqui descritos e por meio de métodos descritos natécnica. A reacção de formação de amida representada noEsquema B, passo a, é facilmente realizada através de umasérie de métodos prontamente disponíveis para um perito daespecialidade, incluindo aqueles que são convencionalmenteconduzidos relativamente à síntese de péptidos. Taismétodos podem ser levados a cabo no ácido, haleto de ácido,ésteres activados, amidas activadas, e anidridos.
Por exemplo, podem ser utilizados reagentes deacoplamento bem conhecidos tais como carbodiimidas com ousem a utilização de aditivos bem conhecidos tais como N-hidroxi-succinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. para facilitar a formação de amida. Tais reacções de acoplamentoutilizam tipicamente cerca de 1 a 1,5 proporções molares deácido, amina, e reagente de acoplamento e são conven¬cionalmente conduzidas num solvente aprótico inerte talcomo piridina, dimetilformamida, diclorometano, cloro¬fórmio, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano esemelhantes. Pode ser vantajoso utilizar uma base adequada,tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, em taisreacções de acoplamento. A reacção é preferencialmenteconduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 60°C até areacção ficar completa o que ocorre tipicamente dentro de 1até cerca de 48 horas. Após a reacção ficar completa, oproduto pode ser isolado e purificado por meio de técnicasbem conhecidas na especialidade, tais como filtração,extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recris-talização.
Alternativamente, por exemplo, pode ser empregueum haleto de ácido na reacção. Pode ser vantajoso utilizaruma base adequada para eliminar o ácido gerado durante areacção. Bases adequadas incluem, a titulo de exemplo,trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina,piridina, e semelhantes. Tipicamente, são utilizadas cercade 1 a 1,5 proporções molares do haleto de ácido e amina. Areacção pode ser levada a cabo numa variedade de solventesapiréticos inertes tais como piridina, diclorometano,clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, e seme¬lhantes. A reacção é preferencialmente conduzida a desdecerca de 0°C até cerca de 60°C até a reacção ficar completa o que ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 12 horas.Após a reacção ficar completa, o produto pode ser isolado epurificado por meio de técnicas bem conhecidas na espe¬cialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, tri¬turação, cromatografia, e recristalização.
Alternativamente, por exemplo, um haleto de ácidopode ser empregue na reacção sob condições de Schotten-Baumann. Tipicamente, sob tais condições são utilizados 1 a10 equivalentes molares de amina. Tais acoplamentosgeralmente utilizam uma base adequada para eliminar o ácidogerado durante a reacção, tal como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato depotássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, esemelhantes. A reacção pode ser levada a cabo numavariedade de sistemas de solventes misturados tais comodiclorometano, clorofórmio, acetato de etilo, tetra-hidrofurano e semelhantes; e água. A reacção é prefe¬rencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de80°C, até a reacção ficar completa, o que ocorre tipi¬camente dentro de 1 até cerca de 6 horas. Após a reacçãoficar completa, o produto pode ser isolado e purificado pormeio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais comofiltração, extracção, evaporação, trituração, cromato-grafia, e recristalização.
Alternativamente, por exemplo, pode ser empreguena reacção um anidrido (quer simétrico quer misto). Taisanidridos são formados através de numerosos métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, são utilizados cerca de1 a 1,5 equivalentes molares do anidrido e amina. Pode servantajoso utilizar uma base adequada para eliminar o ácidogerado durante a reacção. Bases adequadas incluem, a titulode exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilimorfolina, piridina, carbonato de sódio, carbonato depotássio, bicarbonato de sódio, e semelhantes. A reacçãopode ser levada a cabo numa variedade de solventes. Areacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°Caté cerca de 60°C, até a reacção ficar completa, o queocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 12 horas.Depois de ficar completa, o produto pode ser isolado epurificado por meio de técnicas bem conhecidas naespecialidade, tais como filtração, extracção, evaporação,trituração, cromatografia, e recristalização. 0 Esquema B, passos b, representa a redução de umcomposto de fórmula (6) ou (8) de modo a originar umcomposto de fórmula I.
Por exemplo, um composto de fórmula (6) ou (8) écontactado com um agente de redução adequado de modo aoriginar um composto de fórmula I. Agentes de reduçãoadequados são aqueles que são capazes de redução de umaamida até uma amina e incluem, reagentes borano, tais comocomplexo de borano-sulfureto de dimetilo, reagentes detransferência de hidreto, tais como hidreto de aluminio ealumino-hidreto de sódio, e semelhantes. A reacção é levadaa cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico, tipicamente utilizando 1 a 10 equivalentes deagente de redução. A reacção é geralmente conduzida a desdecerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solventeseleccionado e ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de48 horas. O produto pode ser isolado e purificado por meiode técnicas bem conhecidas na especialidade, tais comotêmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração,cromatografia, e recristalização. O Esquema B, como passo opcional, não mostrado, éformado um sal de adição de ácido de um composto de fórmulaI utilizando um ácido farmaceuticamente aceitável. Aformação de sais de adição de ácidos é bem conhecida e tidaem consideração na técnica.
Nos Esquemas A e B, como passo opcional, nãomostrado, será tido em consideração por um técnico daespecialidade, um composto de fórmula I no qual R2representa hidrogénio pode ser alquilado de modo a originarum composto no qual R2 não representa hidrogénio. Métodospara alquilação tais como aminas secundárias são bemconhecidos na técnica e discutidos no Esquema C, passo c, aseguir.
Nos Esquemas A e B, será tido em consideração porum técnico da especialidade, compostos de fórmula II sãotambém preparados através dos métodos descritos nosEsquemas A e B utilizando compostos da fórmula (9) e (10),a seguir:
Um composto apropriado de fórmula (9) é um noqual Y, R5 e R6 são tal como desejado no produto final defórmula II e um composto apropriado de fórmula (10) é um noqual A representa um grupo de activação, tal comoanteriormente descrito, e Y, R5 e Rô são tal como desejadono produto final de fórmula II.
Os materiais de partida para os Esquemas A e Bsão preparados nos Esquemas a seguir. Nos Esquemas a seguirtodos os substituintes, a menos que de outro modo indicado,são tal como previamente definido, e todos os materiais departida e reagentes são bem conhecidos e tidos emconsideração na técnica. 0 Esquema C descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (1).
Esquema C
0 Esquema C, passo a, representa a reacção de umaldeído apropriado de fórmula (24) e nitrometano de modo aoriginar o composto de fórmula (25). Um aldeído apropriadode fórmula (24) é um no qual Ri é tal como desejado noproduto final de fórmula I. A reacção do anião de nitro¬metano com aldeídos de modo a originar nitroolefinas é bemconhecida e tido em consideração na técnica. Modem Syn¬thetic Reactions, H.O. House (2a. ed. The Benjamin/CummingsPublishing Company 1972).
Por exemplo, um aldeído apropriado de fórmula (24) é condensado com nitrometano de modo a originar ocomposto de fórmula (25). Tipicamente a reacção é levada acabo na presença de um excesso de nitrometano. A reacção érealizada num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, nitrometano, e dimetilsulfóxido. A reacção érealizada utilizando desde cerca de 1,1 até cerca de 3equivalentes molares de uma base adequada, tais comobis(trimetilsilil)amideto de sódio, t-butóxido de potássio,hidreto de sódio, acetato de sódio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, sais de amónio, tais como acetato deamónio. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desdecerca de -20°C até à temperatura de refluxo do solventeseleccionado e geralmente requerem desde 6 horas até 48horas. 0 produto da reacção de acoplamento pode ser isoladoe purificado utilizando técnicas bem conhecidas naespecialidade, incluindo extracção, evaporação, cromato-grafia e recristalização. 0 Esquema C, passo b, representa a redução de umcomposto de fórmula (25) de modo a originar um composto defórmula (1) no qual R2 representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto apropriado de fórmula (25) é hidrogenado sobre um catalisador adequado, tal comoniquel Raney® ou um catalisador de paládio. Quando niquelRaney é utilizado, a reacção é levada a cabo num solventeadequado, tal como etanol, metanol, água, e suas misturas.Pode ser vantajoso levar a cabo a hidrogenação sob condi¬ções acidicas, por exemplo, utilizando ácido cloridrico ousulfúrico. Quando um catalisador de paládio é utilizado, épreferido paládio sobre carbono e a reacção é levada a cabonum solvente adequado, tal como etanol, metanol, tetra-hidrofurano, água, e suas misturas. Pode ser vantajosolevar a cabo a hidrogenação sob condições acidicas, porexemplo, utilizando ácido cloridrico, ácido trifluoro-acético ou ácido sulfúrico. A reacção é geralmente levada acabo a temperaturas de desde temperatura ambiente até 70°C.A reacção é levada a cabo com hidrogénio a pressões dedesde 15 psi até 120 psi num aparelho concebido para levara cabo reacções sob pressão, tal como um aparelho dehidrogenação de Parr®. O produto pode ser isolado removendocuidadosamente o catalisador por meio de filtração eevaporação. O produto pode ser purificado por meio deextracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recris-talização.
Alternativamente, por exemplo, um compostoapropriado de fórmula (25) é contactado com um agente deredução adequado. Agentes de redução adequados incluemreagentes de transferência de hidreto, tais como hidreto dealuminio e alumino-hidreto de sódio, e semelhantes. Areacção é levada a cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico, tipicamente utilizando 1 a10 equivalentes de agente de redução. A reacção égeralmente conduzida a desde cerca de 0°C até à temperaturade refluxo do solvente seleccionado e ocorre tipicamentedentro de 1 até cerca de 48 horas. O produto pode serisolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas naespecialidade, tais como têmpera, filtração, extracção,evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
Adicionalmente, um composto apropriado de fórmula(25) pode ser reduzido em dois passos até um composto defórmula (1) . Por exemplo, o grupo vinilo de um composto defórmula (25) pode ser reduzido utilizando reagentes taiscomo boro-hidreto de sódio. A reacção é tipicamente levadaa cabo utilizando um excesso de boro-hidreto num solvente,tal como metanol, etanol, isopropanol, água, e semelhantes.O composto intermediário 2-nitroetilo pode ser isolado epurificado por meio de técnicas bem conhecidas naespecialidade, tais como têmpera, filtração, extracção,evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização. Ointermediário 2-nitroetilo composto pode, em seguida, serreduzido utilizando uma variedade de métodos, tais como ahidrogenação e reagentes de transferência de hidreto, tal como anteriormente definido. De igual modo, o compostointermediário 2-nitroetilo pode ser reduzido utilizandometais tais como zinco de modo a originar a amina desejadade fórmula (1) na qual R2 representa hidrogénio. 0 Esquema C, passo c, representa a alquilaçãoopcional de um composto de fórmula (1) na qual R2representa hidrogénio de modo a originar um composto defórmula (1) na qual R2 não representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto de fórmula (1) na qualR2 representa hidrogénio é contactado com um agente dealquilação adequado. Um agente de alquilação adequado é umque transfere um grupo R2 tal como é desejado no produtofinal de fórmula I. Agentes de alquilação adequados incluemhaletos de alquilo C1-C3. A reacção é levada a cabo numsolvente adequado, tal como dioxano, tetra-hidrofurano,misturas de tetra-hidrofurano/água, ou acetonitrilo. Areacção é levada a cabo na presença de desde 1,0 até 6,0equivalentes molares de uma base adequada, tal comocarbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato depotássio, bicarbonato de potássio, trietilamina, ou N,N-diisopropiletilamina. A reacção é geralmente levada a caboa temperaturas de desde -78°C até à temperatura de refluxodo solvente. Geralmente, as reacções requerem 1 a 72 horas.O produto pode ser isolado e purificado por meio detécnicas bem conhecidas na especialidade, tais como extrac-ção, evaporação, trituração, cromatografia, e recrista-lização.
Alternativamente, por exemplo, um composto defórmula (1) no qual R2 representa hidrogénio é submetido aaminação redutora com um aldeído ou cetona que dá origem aum composto de fórmula (1) na qual R2 não representahidrogénio. Aldeídos adequados incluem formaldeído,acetaldeído, propionaldeído, e acetona. A reacção é levadaa cabo tal como descrito no Esquema A, passo a.
Noutra alternativa, por exemplo, um composto defórmula (1) no qual R2 representa hidrogénio é submetido aformação de amida ou carbamato seguida de redução de modo aoriginar um composto de fórmula (1) no qual R2 não repre¬senta hidrogénio. Aldeídos adequados incluem formaldeído,acetaldeído, propionaldeído, e acetona. A reacção é levadaa cabo tal como descrito no Esquema A, passo a. 0 Esquema C, passos d e e, representa umaabordagem alternativa para a preparação dos compostos defórmula (1) através da formação de uma amida utilizando umcomposto apropriado de fórmula (7) e uma amina apropriadade fórmula (2 6) de modo a originar uma amida de fórmula(27), seguida de redução de modo a originar um composto defórmula (1). Um composto apropriado de fórmula (7) é talcomo descrito no Esquema B. Uma amina apropriada de fórmula (26) é uma que dá origem a R2 tal como desejado no compostofinal de fórmula I. 0 técnico da especialidade reconheceráque muitas das amidas de fórmula (27) estão disponíveiscomercialmente e disponíveis na técnica. A formação de amida e redução no Esquema C sãolevadas a cabo tal como descrito no Esquema B. 0 Esquema D descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (1) na qual Ri representa indol-3-ilofacultativamente substituído.
Esquema D
0 Esquema D, passo a, representa a reacção emdois passos de um indole apropriado de fórmula (2 8) comcloreto de oxalilo seguido de uma amina apropriada defórmula (26), R2NH2 de modo a originar um composto defórmula (29). Um indole apropriado de fórmula (28) é um noqual Z' representa substituintes facultativos nas posições2 e 4 a 7 do indole tal como desejado no produto final defórmula I. Uma amina apropriada de fórmula (26) é tal comodescrito no Esquema C, atrás.
Por exemplo, um índole apropriado de fórmula (28)é contactado com cerca de 1 a 2 equivalentes molares decloreto de oxalilo de modo a originar um intermediáriocloreto de ceto-ácido. A reacção é levada a cabo numsolvente adequado, tal como um éter dietílico ou tetra-hidrofurano. A reacção é geralmente levada a cabo atemperaturas de desde 0°C até 40°C e geralmente requeremdesde 6 horas até 48 horas. 0 produto intermediário cloretode ceto-ácido pode ser isolado e purificado utilizandotécnicas bem conhecidas na especialidade, incluindoextracção, evaporação, cromatografia e recristalização.Geralmente, o produto intermediário cloreto de ceto-ácido éutilizado directamente depois de isolamento. 0 produtointermediário cloreto de ceto-ácido é contactado com umaamina apropriada, R2NH2, tal como anteriormente definido eutilizando os procedimentos anteriormente descritos. 0 Esquema D, passo b, representa a redução de umcomposto de fórmula (29) de modo a originar um composto defórmula (1) na qual Ri representa indol-3-ilo facultati¬vamente substituído.
Por exemplo, um composto de fórmula (29) é redu¬zido utilizando um reagente de redução adequado tal como,alumino-hidreto de sódio de modo a originar um composto defórmula (1) no qual Ri representa indol-3-ilo faculta¬tivamente substituído. A reacção é levada a cabo numsolvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, tipicamente utilizando 1 a 12 equivalentes molares deagente de redução. A reacção é geralmente conduzida a desdecerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solventeseleccionado e ocorre tipicamente dentro de 12 até cerca de48 horas. 0 produto pode ser isolado e purificado por meiode técnicas bem conhecidas na especialidade, tais comotêmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração,cromatografia, e recristalização.
No Esquema D, passo c, um indole apropriado defórmula (28) é formilado de modo a originar um composto defórmula (30) . Um indole apropriado de fórmula (28) é talcomo descrito em passo a, atrás.
Por exemplo, um indole apropriado de fórmula (28)é feito reagir com um reagente de transferência de formiloadequado, tal como o reagente de Vilsmeier formado a partirde dimetilformamida. Geralmente, cerca de 1 equivalentemolar de formilo transferir reagente é utilizado. A reacçãoé realizada num solvente adequado, tais como benzeno,dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou éter dietilico. Areacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -70°C até cerca de 20°C e geralmente requerem desde 1 horaaté 6 horas. O produto da reacção pode ser isolado epurificado utilizando técnicas bem conhecidas na especia¬lidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação,cromatografia e recristalização.
No Esquema D, passo d, um indole apropriado de fórmula (28) é contactado com (CH3) 2N-CH=CH-N02 de modo aoriginar um composto de fórmula (30). Um indole apropriadode fórmula (28) é tal como descrito em passo a, atrás.
Por exemplo, um indole apropriado de fórmula (28)é feito reagir com l-dimetilamino-2-nitroetileno. Geral¬mente, são utilizadas quantidades de reagentes cerca de 1equimolar. A reacção é realizada num solvente adequado,tais como ácido trifluoroacético ou diclorometano contendocerca de 2 a 15 equivalentes de ácido trifluoroacético. Areacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de-70°C até cerca de 20°C e geralmente requerem desde 1 horaaté 24 horas. O produto da reacção pode ser isolado epurificado utilizando técnicas bem conhecidas na especia¬lidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação,cromatografia e recristalização. O Esquema D, passos e e f, representam a reacçãode um aldeído de fórmula (30) de modo a originar uma nitro-olefina de fórmula (31) e a redução da nitro-olefina demodo a originar um composto de fórmula (1) nos quais Rirepresenta indol-3-ilo facultativamente substituído. Estespassos podem ser levados a cabo utilizando os métodosdescritos no Esquema C.
Será tido em consideração por um técnico daespecialidade, em passos não mostrado, o azoto do indole deum composto de fórmula (1) pode ser substituído, conformedesejado, utilizando grupos de protecção de amina adequados de modo a originar compostos nos quais Ri representa indol-3-ilo 1-substituido. Também será tido em consideração porum técnico da especialidade, em passos descritos no EsquemaC, grupos R2 que não representam hidrogénio podem serintroduzidos por vários métodos. 0 Esquema E descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (2) nos quais X representa -0- ou -S-.
Esquema E
0 Esquema E, passo a, representa a formação de umacetal de um composto apropriado de fórmula (11) de modo aoriginar um composto de fórmula (12) . Um compostoapropriado de fórmula (11) é um no qual X e R3 são conformedesejado no composto final de fórmula I. Tais reacções deformação de acetal são facilmente realizadas por métodos bem conhecidos na técnica. (Protecting Groups in OrganicSynthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)) .
Por exemplo, um composto de fórmula (11) écontactado sob catálise ácida com um álcool apropriado,HOR. Um álcool apropriado é um que dá origem a um acetalque é estável à reacção no passo b e pode ser removido nopasso c de modo a originar um composto de fórmula (2) .Álcoois apropriados incluem metanol, etanol, propanol, 1,3-propanodiol, etilenoglicol, e semelhantes.
No Esquema E, passo b, um composto apropriado defórmula (11), (12), ou (14) é feito reagir com um reagente de transferência de grupo R4, conforme desejado, de modo aoriginar um composto de fórmula (2), (13), ou (15); respectivamente. Compostos apropriados de fórmula (11),(12), e (14) são aqueles nos quais X e R3 são tal comodesejado no produto final de fórmula I. Uma variedade dereagentes que transferem um R4 tal como desejado no produtofinal estão disponíveis e são adequados para a reacçãorepresentada no Esquema E. Tais reagentes incluemhalopiridinas, N-óxidos de halopiridina, haletos de alilo,alcanois C2-C4, haletos e sulfonatos de alquilo C2-C4,alcanois C2-C4 fluorados, haletos e sulfonatos de alquiloC2-C4 fluorado, fenilo facultativamente substituído tendopelo menos um átomo de fluoro ou cloro, haletos ouanidridos de fenil facultativamente substituido-sulfonilo,e haletos de benzilo facultativamente substituído.
Por exemplo, quando o reagente de transferênciade grupo R4 apropriado é um haleto, sulfonato, ou anidrido,um composto apropriado de fórmula (11), (12), ou (14) éacoplado sob condições básicas de modo a originar umcomposto de fórmula (2), (13), ou (15); respectivamente. Areacção é realizada num solvente adequado, tal comoacetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, piridina, e dimetilsulfóxido. A reacção élevada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de3 equivalentes molares de uma base adequada, tal comohidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio,carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, e seme¬lhantes. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desdecerca de -30°C até cerca de 100°C e geralmente requeremdesde 6 horas até 48 horas. 0 produto da reacção pode serisolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas naespecialidade. Estas técnicas incluem extracção, evapo¬ração, cromatografia e recristalização.
Evidentemente, quando é utilizado um N-óxido dehalopiridina o N-óxido é removido por redução de modo aoriginar o R4 tal como desejado no produto final de fórmulaI. Tais reduções são facilmente realizadas por um técnicoda especialidade, e incluem redução catalítica sobrecatalisadores de paládio utilizando hidrogénio ou formatode amónio num solvente adequado tal como metanol, etanol,água, e suas misturas.
Alternativamente, por exemplo, quando o reagentede transferência de grupo R4 apropriado é um alcanol, oacoplamento pode ser levado a cabo sob condições deMitsunobu que são bem conhecidas na técnica. A reacção élevada a cabo num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano e éter dietilico utilizando uma fosfina, talcomo trifenilfosfina ou uma fosfina ligada a resina e umazodicarboxilato de dialquilo, tais como azodicarboxilatode dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo ou azodicar¬boxilato de di-t-butilo. A reacção é geralmente levada acabo a temperaturas de desde a temperatura ambiente até60 °C. A reacção geralmente requer desde 1 hora até 12horas. O produto pode ser isolado por meio de técnicas bemconhecidas na especialidade, tais como extracção eevaporação. O produto pode, em seguida, ser purificado pormeio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais comodestilação, cromatografia, ou recristalização. 0 Esquema E, passo c, representa a desprotecçãode um acetal de fórmula (13) de modo a originar um compostode fórmula (2) . Tais desprotecções são facilmente reali¬zadas por métodos bem conhecidos na técnica. (ProtectingGroups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por exemplo, um composto de fórmula (13) écontactado sob condições aquosas ácidas de modo a originarum composto de fórmula (2) .
No Esquema E, passo d, um composto bromo defórmula (15) é formilado de modo a originar um composto defórmula (2) .
Por exemplo, um composto de fórmula (15) émetalado por tratamento com um reagente de metalação talcomo butil-litio. A reacção é realizada num solventeadequado, tal como hexano, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano ou éter dietílico. A reacção é tipicamentelevada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de1,5 equivalentes molares de um reagente de metalação. Areacção de metalação é levada a cabo a temperaturas dedesde cerca de -70°C até cerca de 20°C e geralmenterequerem desde 1 horas até 6 horas. A espécie metalada é,em seguida, tratada com um reagente de transferência deformilo, tal como dimetilformamida ou um cloroformato dealquilo de modo a originar um composto de fórmula (2) ou umcomposto alcoxicarbonilo que pode ser elaborado até umaldeido tal como aqui descrito. 0 produto da reacção podeser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidasna especialidade. Estas técnicas incluem extracção,evaporação, cromatografia e recristalização. 0 Esquema F descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (2) a partir do intermediárioversátil, composto (17), que é facilmente preparado atravésde formação de acetal tal como anteriormente descrito.
Esquema F
0 Esquema F, passo a, representa reacção dedeslocamento aromático de um composto apropriado de fórmula(17) e um álcool apropriado (R4OH) ou um tiol apropriado(R4SH) de modo a originar um composto de fórmula (13) noqual X representa -0- ou -S- são definidos anteriormente noEsquema E. Um composto apropriado de fórmula (17) é um noqual R3 é tal como desejado no produto final de fórmula I.Num álcool apropriado (R40H) ou num tiol apropriado (R4SH) ,R4 é tal como desejado no produto final de fórmula I, e inclui álcoois e tiois alquilicos C2-C4, álcoois e tioisalquilicos C2-C4 fluorados, fenois e tiofenois faculta¬tivamente substituídos, álcoois e tiois benzílicos faculta¬tivamente substituídos.
Por exemplo, um composto apropriado de fórmula(17) e um álcool apropriado (R4OH) ou um tiol apropriado(R4SH) são acoplados para dar origem um composto de fórmula(13). A reacção é realizada num solvente adequado, tal comodimetilformamida, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido. Areacção é realizada utilizando desde cerca de 1,1 até cercade 3 equivalentes molares de um álcool ou tiol apropriado.A reacção é levada a cabo na presença de desde cerca de 1até cerca de 6 equivalentes molares de uma base adequada,tal como hidreto de potássio, hidróxido de sódio, carbonatode potássio, carbonato de sódio, ou hidreto de sódio. 0acoplamento é realizada utilizando um catalisador adequado,tal como sais de cobre. A reacção geralmente requer desde 6horas até 48 horas. 0 produto da reacção de acoplamentopode ser isolado e purificado utilizando técnicas bemconhecidas na especialidade. Estas técnicas incluemextracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 0 Esquema F, passos b-e, representam uma série dereacções de um composto apropriado de fórmula (17), depoisde metalação tal como descrito no Esquema E, passo d, demodo a originar compostos de fórmula (18)-(21),respectivamente. Nestes passos um composto apropriado defórmula (17) é um no qual R3 é tal como desejado no produto final de fórmula I e não seja afectado de modo adversopelas condições da reacção de metalação. Geralmente, estasreacções são realizadas no solvente utilizado e àtemperatura utilizada de modo a formar a espécie metalada.0 produtos destas reacções pode ser isolado e purificadoutilizando técnicas bem conhecidas na especialidade,incluem têmpera, extracção, evaporação, trituração,cromatografia, e recristalização.
Por exemplo, no Esquema F, passo b, um compostometalado de fórmula (17) é contactado com um dissulfuretoapropriado (R4S-)2/ de modo a originar um composto defórmula (18). Um dissulfureto apropriado é um que dá origema R4 tal como desejado no produto final de fórmula I e dáorigem a compostos nos quais X representa -S-. Dissul-furetos apropriados incluem dissulfuretos de alquilo C1-C4,dissulfuretos de fenilo facultativamente substituído, edissulfuretos de benzilo facultativamente substituído. Areacção é realizada utilizando desde cerca de 1 até cercade 2 equivalentes molares de um dissulfureto apropriado. Areacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solventeutilizados para a metalação e a temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 50°C. A reacção geralmente requer desde12 horas até 48 horas.
Por exemplo, No Esquema F, passo c, um compostometalado de fórmula (17) é contactado com um fluoreto desulfonilo apropriado (R4SO2F) de modo a originar um compos¬to de fórmula (19) . Um fluoreto de sulfonilo apropriado é um que transfere R4 tal como desejado no produto final defórmula I e dá origem a compostos nos quais X representa-SO2-. Fluoretos de sulfonilo apropriados incluem umfluoreto de fenil facultativamente substituido-sulfonilo. Areacção é realizada utilizando desde cerca de 1 até cercade 3 equivalentes molares de um fluoreto de sulfoniloapropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmosolvente utilizado para a metalação e a temperaturas decerca de -78°C até cerca de 0°C. A reacção geralmenterequer desde 2 horas até 12 horas.
Por exemplo, no Esquema F, passo d, um compostometalado de fórmula (17) é contactado com um cloreto deácido apropriado (R4C(0)C1) de modo a originar um compostode fórmula (20) . Um cloreto de ácido apropriado é um quetransfere R4 tal como desejado no produto final de fórmulaI e dá origem a compostos nos quais X representa -C(O)-.Cloretos de ácido apropriados incluem cloretos de ácidoalquilico C2~C4, cloretos de ácido alquilico C2~C4 fluorado,cloretos de ácido fenilico facultativamente substituído,cloretos de ácido benzílico facultativamente substituído, ecloretos de ácidos heterocíclicos aromáticos monocíclicos,de 5 a 6 membros, facultativamente substituídos. A reacçãoé realizada utilizando desde cerca de 0,8 até cerca de 1,2equivalentes molares de um cloreto de ácido apropriado. Areacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solventeutilizado para a metalação e a temperaturas de cerca de-78°C até cerca de 50°C. A reacção geralmente requer desde1 hora até 12 horas.
Por exemplo, no Esquema F, passo e, um compostometalado de fórmula (17) é contactado com um aldeído apro¬priado (R4C(0)H) de modo a originar um composto de fórmula(21). Um aldeído apropriado é um que transfere R4 tal comodesejado no produto final de fórmula I e dá origem acompostos nos quais X representa -CH(OH)-. Aldeídosapropriados incluem aldeído alquílico C2_C4, aldeído alquí-lico C2-C4 fluorado, aldeído fenílico facultativamentesubstituído, aldeído benzílico facultativamente substi¬tuído, e aldeído heterocíclico aromático monocíclico, de 5a 6 membros, facultativamente substituído. A reacção érealizada utilizando desde cerca de 1 até cerca de 3equivalentes molares de um aldeído apropriado. A reacção étipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizado paraa metalação e a temperaturas de cerca de -50°C até cerca de50°C. A reacção geralmente requer desde 4 horas até 24horas.
Tal como será tido em consideração por um técnicoda especialidade, compostos de fórmula (18)-(21) podem sersubmetidos a uma série de transformações que são repre¬sentadas no Esquema F, passos f-i, de modo a originar, emúltima análise, compostos de fórmula I tendo vários gruposem X. Estas transformações são triviais e bem dentro dacapacidade do técnico da especialidade. Estas transfor¬mações incluem oxidação de sulfuretos (passo f) que podeser realizada por meio de peróxido, perácidos, e outrosreagentes conhecidos na técnica; redução de um álcool ben- zílico (passo g) que pode ser realizada por uma variedadede reagentes, tais como trietilsilano/ácido trifluoroacé-tico; halogenação de um álcool benzílico até dar origem afluoro (passo h) utilizando reagentes tais como DAST ereagentes de fluoração; redução de uma cetona (passo i)utilizando vários reagentes de transferência de hidreto ouoxidação de um álcool benzilico (passo i) que pode serrealizada por meio de dióxido de manganês ou condições deSwern.
No Esquema F, passo j, compostos da fórmula (13)e (18)-(23) são desprotegidos de modo a originar um aldeidode fórmula (2) tal como descrito no Esquema E, passo c. 0 Esquema G descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (5) .
Esquema G
No Esquema G, passo a, um composto bromo de fórmula (15) é carboxilado de modo a originar um compostode fórmula (5) no qual A representa -OH.
Por exemplo, um composto de fórmula (15) émetalado tal como descrito no Esquema E, passo d, e aespécie metalada é, em seguida, tratada com dióxido decarbono de modo a originar um composto de fórmula (5) noqual A representa -OH. 0 produto da reacção pode serisolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas naespecialidade. Estas técnicas incluem extracção, evapo¬ração, cromatografia e recristalização.
No Esquema G, passo b, um composto bromo de fórmula (15) é alcoxiformilado utilizando um cloroformatoou carbonato apropriado de modo a originar um composto defórmula (32). Um cloroformato ou carbonato apropriado é umque transfere um grupo R0(0)C- no qual R representa metilo,etilo, ou benzilo.
Por exemplo, um composto de fórmula (15) é meta¬lado tal como descrito no Esquema E, passo d, e a espéciemetalada é, em seguida, tratada com cerca de 1 a 3equivalentes molares de um cloroformato ou carbonato apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmosolvente utilizado para a metalação e a temperaturas decerca de -78°C até cerca de 50°C. A reacção tipicamente requer desde 1 até 24 horas. 0 produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas naespecialidade. Estas técnicas incluem extracção, evapora¬ção, cromatografia e recristalização.
No Esquema G, passo c, um composto apropriado defórmula (33) é feito reagir com um reagente de transfe¬rência de grupo R4, conforme desejado, de modo a originarum composto de fórmula (32) . Um composto apropriado defórmula (33) é um no qual X e R3 são tal como desejado noproduto final de fórmula I. Reagentes que transferem um R4são tal como descritos no Esquema E.
Por exemplo, quando reagente de transferência degrupo R4 apropriado é um haleto ou anidrido, um compostoapropriado de fórmula (34) é acoplado sob condições básicasde modo a originar um composto de fórmula (33). A reacção érealizada num solvente adequado, tal como dimetilformamida,tetra-hidrofurano, ou piridina. A reacção é tipicamentelevada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de3 equivalentes molares de uma base adequada, tal comocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, e seme¬lhantes. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desdecerca de -30°C até cerca de 100°C e geralmente requer desde6 horas até 48 horas. 0 produto da reacção pode ser isoladoe purificado utilizando técnicas bem conhecidas na espe¬cialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação,cromatografia e recristalização.
Alternativamente, por exemplo, quando o reagentede transferência de grupo R4 apropriado é um alcanol, oacoplamento pode ser levada a cabo sob condições deMitsunobu que são bem conhecidas na técnica e descritas noEsquema E.
No Esquema G, passo d, um éster de fórmula (32) édesprotegido de modo a originar um composto de fórmula (5)no qual A representa -OH. Tais desprotecções são facilmenterealizadas por métodos bem conhecidos na técnica.(Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(Wiley-Interscience)).
No Esquema G, passo e, um composto de fórmula (5)no qual A representa -OH é convertido num composto defórmula (5) no qual A representa um grupo de activação, talcomo haleto de ácido, éster activado, amida activada, ouanidrido. A formação de tais intermediários activados é bemconhecida e tida em consideração na técnica.
Por exemplo, um haleto de ácido pode serpreparado por uma variedade de reagente tais como cloretode oxalilo, brometo de oxalilo, cloreto de tionilo, brometode tionilo, oxicloreto fosforoso, tricloreto fosforoso, epentacloreto fosforoso; um anidrido misto de fosfóricoácido substituído, tal como ácido dialquilfosfórico, ácidodifenilfosfórico, ácido halofosfórico; de ácido carboxílicoalifático, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácidopropiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido 2-etilbutírico; um éster activado, tal comoéster de fenol, éster de p-nitrofenol, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidroxibenztriazole; ou amida activada, tal comoimidazole, dimetilpirazole, triazole; são preparados pormétodos que são bem conhecidos e tidos em consideração natécnica. Tais intermediários activados podem ser preparadose utilizados directamente ou são preparados e isoladosantes de utilização nos Esquemas anteriores. 0 Esquema H descreve métodos para a preparação decompostos de fórmula (4).
Esquema H
No Esquema H, passo a, um composto bromo defórmula (15) é convertido num nitrilo de fórmula (35).
Por exemplo, um composto de fórmula (15) étratado com cianeto de cobre (I) de modo a originar umcomposto de fórmula (35). A reacção é realizada numsolvente adequado, tal como dimetilformamida. A reacção étipicamente levada a cabo na presença de desde cerca de 1até cerca de 3 equivalentes molares de cianeto de cobre(I). A reacção é levada a cabo a temperaturas de desdecerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C egeralmente requer desde 6 horas até 48 horas. 0 produto dareacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicasbem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluemextracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
No Esquema H, passo b, um composto nitrilo defórmula (35) é reduzido de modo a originar um composto defórmula (4) no qual R2 representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto nitrilo de fórmula (35)é contactado com boro-hidreto de sódio na presença decloreto de cobalto. A reacção é levada a cabo num solventeadequado, tal como metanol, ou etanol. A reacção égeralmente levada a cabo a temperaturas de desde 0°C até50°C. Geralmente, as reacções requerem 1 a 72 horas. 0produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicasbem conhecidas na especialidade, tais como extracção comaquoso ácido, evaporação, trituração, cromatografia, erecristalização.
Alternativamente, por exemplo, um compostonitrilo de fórmula (35) é hidrogenado sobre um catalisadoradequado, tal como níquel Raney®. A reacção é levada a cabonum solvente adequado, quando é utilizado níquel Raney®como catalisador. Solventes adequados conterão, geralmente,amoníaco, tais como etanol/hidróxido de amónio. A reacção égeralmente levada a cabo a temperaturas de desde atemperatura ambiente até 50°C. A reacção é levada a cabo apressões de desde 15 psi (103 kPa) até 120 psi (827 kPa)num aparelho concebido para levar a cabo reacções sobpressão, tal como um aparelho de hidrogenação de Parr. Oproduto pode ser isolado removendo cuidadosamente ocatalisador por meio de filtração e evaporação. O produtopode ser purificado por meio de extracção, evaporação,trituração, cromatografia, e recristalização.
No Esquema H, passo c, um composto nitrilo defórmula (35) é convertido numa amida de fórmula (36).
Por exemplo, um composto de fórmula (35) étratado com ácido ou base sob condições de hidrólise demodo a originar um composto de fórmula (36) . A reacção érealizada num solvente adequado, tal como etanol,isopropanol, dimetilsulfóxido, cada um deles contendo água.A hidrólise de um nitrilo aromático até uma amida é bemconhecida e tida em consideração na técnica. O produto dareacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicasbem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluemextracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 0 Esquema Η, passo d, representa formação de umaamida de fórmula (37) por meio de reacção de um composto defórmula (5) e uma amina apropriada de fórmula H2NR2 numareacção de formação de amida. Uma amina apropriada defórmula H2NR2 é uma que dá origem a R2 tal como desejado noproduto final de fórmula I. Métodos de adequados deformação de amidas são bem conhecidos na técnica e estãodescritos no Esquema B, atrás.
No Esquema H, passo e, um composto amida defórmula (36) ou (37) é reduzido até um composto de fórmula(4) . Tais reduções de amidas são facilmente levadas a cabotal como descrito no Esquema B, atrás, e tal como conhecidona técnica.
No Esquema H, passo f, um composto de fórmula (2)e uma amina apropriada de fórmula H2NR2 são submetidos aaminação redutora de modo a originar um composto de fórmula(4). Tais aminações redutoras são facilmente levadas a cabotal como descrito no Esquema B, atrás, e por outros métodosconhecidos na técnica.
Será tido em consideração por um técnico daespecialidade, que os compostos de fórmula II sãofacilmente preparados através de métodos análogos aquelesanteriormente descritos. A presente invenção é ainda ilustrada pelosexemplos e preparações que se seguem. Estes exemplos epreparações são apenas ilustrativos e não se destinam, demodo alguma, a limitar a invenção. Os Exemplos 197-210 sãoproporcionados apenas para informação.
Os termos utilizados nos exemplos e preparaçõestêm os seus significados normais a menos que de outro modoindicado. Por exemplo, "°c" diz respeito a graus Celsius;"N" diz respeito a normal ou normalidade; "M" diz respeitoa molar ou molaridade; "mmol" diz respeito a milimole oumilimoles; "g" diz respeito a grama ou gramas; "mL" dizrespeito a mililitro ou mililitros; "pf" diz respeito aponto de fusão; "salmoura" diz respeito a uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio; etc. No ΧΗ RMN, todosos desvios químicos são dados em δ, a menos que de outromodo indicado.
Exemplo 1 2-(3-(4-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano
Combinar 4-fluorofenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2 —(3 —bromofenil)-1,3-dioxolano (5,0 ml, 33,3 mmol), carbonato depotássio (anidro, 8,0 g, 55,6 mmol), e piridina seca (50ml) . Aquecer até 90°C e adicionar óxido de cobre (5,5 g,69,5 mmol) . Aquecer a refluxo. Depois de 24 horas, arre¬fecer até à temperatura ambiente, diluir com diclorometano,e filtrar. Concentrar o filtrado sob vácuo de modo aoriginar um óleo amarelo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc 95:5 de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 1 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2-(3-(2-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano; b) 2-(3-(3-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano; c) 2-(3-(Naft-2-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; d) 2-(3-(Naft-l-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; e) 2-(3-(Pirid-3-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; f) 3-(Piridin-3-iloxi)benzaldeído; g) 3-(Pirimidin-5-iloxi)benzaldeído; e h) 3-(Piridin-4-iloxi)benzaldeído.
Exemplo 2 3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilamina
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (0,7 ml,4,3 mmol), anilina (0,4 ml, 4,7 mmol), t-butóxido de sódio(0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol) , Pd2(dba)3(30,0 mg, 0,01 mmol) e tolueno (20 ml) . Aquecer a 80°C.Depois de 18 horas, arrefecer até à temperatura ambiente,diluir com éter (40 ml) , filtrar, e concentrar de modo aoriginar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel desílica eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 2 foram preparadosos compostos que se seguem: a) Benzil - (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-amina; b) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-3-ilamina; c) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-4-ilamina; e d) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-2-ilamina.
Exemplo 3 2-(3-Fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (3,0 ml,20,0 mmol) e tetra-hidrofurano (100 ml). Arrefecer atécerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de n-butil-lítio, solução 1,6 M em hexano (13,4 ml, 21,0 mmol).Depois de 10 minutos, adicionar dissulfureto de fenilo (4,3g, 20,0 mmol) sob a forma de uma solução em tetra-hidrofurano (50 ml). Depois de 1 hora, aquecer até àtemperatura ambiente ao longo de 1 hora em seguida temperarcom água (150 ml) e extrair com éter. Extrair as camadasorgânicas combinadas sequencialmente com água destilada esalmoura e em seguida secar (Na2SC>4) , filtrar, e concentrarde modo a originar um residuo. Cromatografar o residuoeluindo com 9:1 hexano:EtOAc dá origem ao composto emepigrafe.
Através do método do Exemplo 3 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2 - (3-p-Tolilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano.
Exemplo 4 2-(3-Benzenossulfonilfenil)-[1,3]-dioxolano
Combinar 2- (3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano(1,0 g, 3,6 mmol) e diclorometano (15 ml). Arrefecer atécerca de -78°C. Adicionar uma lama de ácido m-cloroperbenzóico (2,3 g, 7,2 mmol) em diclorometano (10ml) . Depois de 30 minutos, aquecer até à temperaturaambiente em seguida adicionar uma solução IN de tiossulfatode sódio (20 ml) . Depois de 15 minutos, adicionar umasolução de bicarbonato de sódio saturado. Separar a camadaorgânica e extrair a camada aquosa com diclorometano.combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente comágua destilada e salmoura e em seguida secar (Na2SC>4) ,filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo.Cromatografar o resíduo eluindo com EtOAc de modo aoriginar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 4 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2 - (3 - (Tolueno-4-sulfonil)-fenil)-[l,3]-dioxolano.
Exemplo 5 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (10,0 ml,66,0 mmol) e tetra-hidrofurano (100 ml) e arrefecer até cerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de n-butil-lítio, solução 1,6 M em hexano (44,0 ml, 66,0 mmol).Depois de 10 min, adicionar uma solução de benzaldeido (7,6ml, 66,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) por meio de umacânula. Depois de 1 hora, aquecer até à temperaturaambiente. Depois de 18 horas, temperar dentro de água eextrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas elavar sequencialmente com água destilada e salmoura e emseguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo aoriginar um residuo. Cromatografar o residuo eluindo comhexano:EtOAc 7:3 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 6 (3-[l,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanona
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-meta-nol (5,0 g, 18,5 mmol) e 18-coroa-6 (160 mg, 0,6 mmol) emdiclorometano. Adicionar permanganato de potássio (8,8 g,55,5 mmol). Aquecer até cerca de 40°C. Depois de 4 horas,arrefecer até à temperatura ambiente adicionar água ehidrogenossulfito de sódio (6,0 g). Basificar com umasolução de hidróxido de sódio IN (cerca de 60 ml) e extraircom diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavarsequencialmente com água destilada e salmoura e em seguidasecar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com EtOAc de modoa originar o composto em epígrafe.
Exemplo 7 3-Benzilbenzaldeido
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-meta-nol (2,3 g, 8,7 mmol) e iodeto de sódio (5,3 g, 35,0 mmol)em acetonitrilo (25 ml). Adicionar diclorometilsilano (2,1ml, 17,4 mmol) por meio de uma seringa. Depois de 10 min,diluir com EtOAc e lavar com água, bicarbonato de sódiosaturado, tiossulfato de sódio a 10%, e, em seguida,salmoura. Secar as camadas orgânicas (Na2S04) , filtrar, econcentrar de modo a originar um residuo. Cromatografar oresíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Exemplo 8 2- (3- (ot-Fluorobenzil) fenil) - [1,3] -dioxolano
Combinar (3- [1,3]-dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol(2,3 g, 8,9 mmol) e diclorometano (50 ml). Arrefecer atécerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução detrifluoreto de (dietilamino)enxofre (1,7 ml, 12,9 mmol).Depois de 10 minutos, temperar com água e extrair comdiclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavarsequencialmente com água destilada e salmoura e em seguidasecar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc7:3 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 9 3-Nitrodibenzofurano
Combinar dibenzofurano (20,0 g, 0,11 mol) e ácidoacético (80 ml). Aquecer até 65°C. Adicionar ácido nitricoa 98% (20,0 g, 11,8 mol). Depois de 3 horas, arrefecer até à temperatura ambiente de modo a originar um sólido.Recolher o sólido por meio de filtração, enxaguar com água,e secar de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 10 N-Dibenzofuran-3-ilamina
Combinar 3-nitrodibenzofurano (22,0 g, 0,1 mol) eniquel Raney (2,75 g) , e etanol (365 ml) e hidrogenar àtemperatura ambiente e 40 psi (276 kPa) . Depois de 18horas, filtrar e concentrar o filtrado até um residuo.Cromatografar o residuo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 demodo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 11 3-Bromodibenzofurano
Combinar N-dibenzofuran-3-ilamina (2,0 g, 10,8mmol) , água (20 ml), e ácido bromidrico conc. (6 ml).
Arrefecer até 0°C. Adicionar uma solução de nitrito desódio (0,7 g, 10,8 mmol) em água (16 ml) . Depois de 15minutos adicionar a mistura anterior a uma mistura debrometo de cobre (1,7 g, 12,3 mmol) em água (9,2 ml) eácido bromidrico (4 ml) . Aquecer até à temperaturaambiente. Depois de 18 horas, adicionar água e extrair comdiclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavarsequencialmente com água destilada e salmoura e em seguidasecar (Na2SC>4) , filtrar, e concentrar de modo a originar umresiduo. Cromatografar o residuo eluindo com hexano:EtOAc8:2 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 12
Dibenzofuran-3-carbaldeído
Combinar 3-bromodibenzofurano (0,5 g, 2,0 mmol) etetra-hidrofurano (30 ml). Arrefecer até cerca de -78°C.Adicionar uma solução de t-butil-lítio, solução 1,6 M emhexano (2,2 ml, 3,0 mmol), em seguida aquecer até cerca de0°C durante 10 min. Arrefecer até cerca de -78°C eadicionar dimetilformamida (0,5 ml, 5,9 mmol). Aquecer atéà temperatura ambiente, temperar com água, e extrair comdiclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavarsequencialmente com água destilada e salmoura e em seguidasecar (Na2S04), filtrar, e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc8:2 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 13 3-(Tiazol-2-iloxi)benzaldeido
Num tubo selado, combinar 2-bromo-tiazole (2,0ml, 22,2 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (1,8 g, 15,0 mmol) ecarbonato de potássio (2,1 g, 15,0 mmol) em dimetilformamida (20 ml). Aquecer até 100°C. Depois de 48horas, arrefecer, verter dentro de água (150 ml), e extraircom éter. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguidasecar (Na2SC>4) , filtrar, e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 14 6-Bromo-lH-indole
Combinar 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23,1mmol), dimetilformamida (50 ml), DMF-acetal dimetílico (9,0ml, 69,4 mmol), e pirrolidina (2,0 ml, 23,1 mmol). Aqueceraté 110°C. Depois de 3 horas, arrefecer até à temperaturaambiente, diluir com éter, e lavar com água. Combinar ascamadas orgânicas, e concentrar de modo a originar umresíduo. Combinar o resíduo e ácido acético 80% aq. (120ml) e aquecer a 75°C. Adicionar pó de zinco (13,1 g, 200,5mmol) em porções. Aquecer até 85°C. Depois de 2 horas, arrefecer e filtrar. Diluir o filtrado com éter, lavar comágua secar (Na2S04) e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 14 foram preparadosos compostos que se seguem: 4-Brorno-1H-indole.
Exemplo 15 lH-indole-6-carbaldeido
Combinar hidreto de potássio lavado com hexano(1,3 g, 10,7 mmol) e éter (20 ml). Arrefecer até cerca de0°C e adicionar uma solução de 6-bromo-lH-indole (2,1 g,10,7 mmol) em éter (5 ml). Depois de 15 min, arrefecer atécerca de -78°C e adicionar uma solução de t-butil-lítio,solução 1,4 M em hexano (14,0 ml, 10,7 mmol). Depois de 10min, adicionar dimetilformamida (1,7 ml, 20,0 mmol) em éter(5 ml). Aquecer lentamente até à temperatura ambiente e, emseguida, verter dentro de uma solução arrefecida com gelode ácido fosfórico 1M e extrair com EtOAc. Combinar ascamadas orgânicas e lavar sequencialmente com águadestilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar,e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar oresíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 15 foram preparadosos compostos que se seguem: lH-Indole-4-carbaldeído.
Exemplo 16 l-Fenil-lH-indole-6-carbaldeido
Combinar num tubo selado lH-indole-6-carbaldeído0,9 g, 6,2 mmol), complexo de trifluorometanossulfonato decobre (I) (0,2 g, 0,3 mmol), fenantrolina (1,3 g, 6,2 mmol), transdibenzilidenoacetona (0,1 g, 0,3 mmol), carbo¬nato de césio (2,6 g, 7,9 mmol) e iodobenzeno (1,6 ml, 14,3mmol) em xileno (40 ml). Aquecer a cerca de 110°C. Depoisde 24 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluircom diclorometano e cloreto de amónio saturado. Separar acamada e extrair a camada aquosa com diclorometano.Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente comágua destilada e salmoura e em seguida secar (Na2SC>4) ,filtrar, e concentrar de modo a originar um residuo.Cromatografar o residuo eluindo com hexano:EtOAc 8:2 demodo a originar o composto em epigrafe.
Através do método do Exemplo 16 foram preparadosos compostos que se seguem: 1-Fenil-1H-indole-4-carbaldeido.
Exemplo 17 3-Fenilsulfanilbenzaldeido
Combinar 2- (3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano(0,3 g, 1,1 mmol) e acetonitrilo (8,0 ml) adicionar umasolução de ácido clorídrico (IN, 2,0 ml). Depois de 18horas, concentrar sob vácuo a fim de remover a maior partedo acetonitrilo, diluir com água e extrair com éter.Combinar os extractos orgânicos e lavar uma vez combicarbonato de sódio saturado, em seguida com salmoura.Secar (Na2S04) os extractos orgânicos, filtrar, e concen¬trar de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 17 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-Benzenossulfonilbenzaideido; b) 3-p-Tolilsulfanilbenzaideido; c) 3-(p-Tosil)benzaldeído; d) 3-Benzilaminobenzaldeído ; e) 3-Fenilaminobenzaldeído ; f) 3-Benzoilbenzaldeído; g) 3-(α-Fluorobenzil)benzaldeído; h) 3-(4-Fluorofenoxi)benzaldeído; i) 3-(2-Fluorofenoxi)benzaldeído; j) 3-(3-Fluorofenoxi)benzaldeído; k) 3-(Naft-2-iloxi)benzaldeído; l) 3-(Naft-l-iloxi)benzaldeído; m) 3- (Piridin-3-ilamino)benzaldeído; η) 3-(Piridin-4-ilamino)benzaldeído;ο) 3-(Piridin-2-ilamino)benzaldeído; ep) 3-(Piridin-2-iloxi)benzaldeído.
Exemplo 18 2-Naft-2-iletilamina
Combinar naft-2-ilacetonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol)e hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (0,7 g, 3,0 mmol)e tetra-hidrofurano (30 ml). Adicionar, gota-a-gota,complexo de borano-tetra-hidrofurano, solução 1M em tetra-hidrofurano (24,0 ml, 24,0 mmol). Depois de 1 hora,evaporar de modo a originar um resíduo. Cromatografar sobregel de sílica eluindo com EtOAc:MeOH 8:2 + 2% de NH4OH) demodo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 18 foram preparadosos compostos que se seguem: 2-Naft-l-iletilamina.
Exemplo 19 5-Metanossulfoniltriptamina
Combinar 2-(3-Cloropropil)-(1,3)-dioxolano (6,69g, 44,5 mmol), cloridrato de (4-metanossulfonilfenil)hi-drazina (9,92 g, 44,5 mmol), e Na2HP04 (1,58 g, 11,1 mmol) em 300 ml de metanol/água (1:1). Aquecer até refluxo.Depois de 4,5 horas, arrefecer até à temperatura ambiente,em seguida evaporar até um residuo. Dissolver o residuo emNaOH 1 N e extrair com diclorometano. Combinar os extractosorgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , filtrar, emseguida concentrar até um residuo. Cromatografar o residuosobre gel de silica eluindo com diclorometano/NH3 2N(metanol) (84/16) de modo a originar o composto emepígrafe, sob a forma de um sólido castanho-claro: pf 134-138°C, EM (IQPA) : m/e 239, 1 (M+l) . Análise para C11H14N2O2S:
Calcul.: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,33;H, 5,97; N, 11,48.
Exemplo 20 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 g,5,34 mmol), 6-clorotriptamina (866,4 mg, 4,45 mmol) eNaHC03 (598,2 mg) em dioxano (50 ml). Agitar à temperaturaambiente. Depois de 15 horas, evaporar até um resíduo,partilhar o resíduo entre água e diclorometano. Separar acamada e extrair a camada aquosa com diclorometano.Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar(Na2S04) , filtrar e, em seguida, evaporar de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólidoamarelo claro.
Exemplo 2ΙΑ N-Metil-2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-cloro-lH-indol- 3-il) etilamina (1,3 g, 4,41 mmol) e THF seco (20 ml) eadicionar, gota-a-gota, a uma solução arrefecida num banhode gelo de LiAlH4 (1,0 g, 26,5 mmol) em THF seco (30 ml).Aquecer até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até àtemperatura ambiente e agitar. Depois de 15 horas, temperarcom saturado NaS04 (100 ml/mol), agitar durante 1 hora àtemperatura ambiente, em seguida filtrar sob vácuo. Lavar oprecipitado com THF e evaporar o filtrado e lavagens até umresíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílicaeluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (84/16) de modoa originar o composto em epígrafe: EM (IQPA): m/e 209,0 (M+l).
Exemplo 21B 5-(4-Fluorofenil)-lH-indole
Combinar 5-bromoindole (5,00 g, 25,50 mmol) ePd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) em tolueno (510 ml). Depoisde 30 minutos, adicionar uma solução de ácido 4- fluorobenzenoborónico (5,35 g, 38,26 mmol) em etanol (153ml) em seguida adicionar NaHC03 saturado (255 ml) . Aqueceraté refluxo. Depois de 4 horas, arrefecer até à temperaturaambiente, verter dentro de NaCl saturado (250 ml) , e separar a camada orgânica. Extrair a camada aquosa comacetato de etilo. Combinar os extractos orgânicos, lavarcom salmoura, secar, em seguida evaporar até um residuo.Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo comacetato de etilo/hexanos (10/90) de modo a originar ocomposto em epígrafe: pf 84-89°C. EM (IQPA): m/e 212,0 (M+l) . Análise para Ci4Hi0FN: Calcul.: C, 79, 60; H, 4,77; N,6,63; encontrado: C, 79, 33; H, 4,92; N, 6,64.
Através do método do Exemplo 21 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Fenil-lH-indole: pf 71-74°C. EM (IQPA): m/e 194,0(M+l). Análise para C14H11N: Calcul.: C, 87,01; H, 5,74; N,7,25; encontrado: C, 86,67; H, 5,82; N, 7,31. b) cloridrato de 4-Fenilfenetilamina: (Excepção-
Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica utilizandodiclorometano/NH3 2N (metanol) (90/10) de modo a originar oproduto final. O sal de HC1 foi preparado em acetato deetilo: EM (IQPA): m/e 198,1 (M+l). Análise para Ci4Hi6C1N:
Calcul.: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 71,66;H, 6,90; N, 5,94.
Exemplo 22 7-Ciano-lH-indole
Combinar 7-bromoindole (4,72 g, 24,0 mmol) ecianeto de cobre (4,30 g, 48,1 mmol) em l-metil-2-pirrolidina (40 mL). Aquecer até 200°C. Depois de 2,5 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, adicionarágua-acetato de etilo (200 mL, 1/1) de modo a originar umsólido. Filtrar através da celite, extrair o filtrado comacetato de etilo, combinar as camadas orgânicas, lavar comsalmoura, secar sobre Na2SC>4, filtrar e evaporar in vacuode modo a originar um residuo. Cromatografar o residuosobre gel de silica eluindo com hexanos: acetato de etilo(10:1) de modo a originar (1,87 g) do composto em epigrafe,sob a forma de sólido amarelo: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d<j) )6, 64-6, 66 (m, 1H) , 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,53 (m,1H) , 7, 60-7, 62 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H, J= 8,0 H) , 12,03 (lg,1H) .
Exemplo 23 3-Formil-5-ciano-lH-indole
Adicionar oxicloreto fosforoso (11,76 g, 76,67mmol), gota-a-gota, a DMF (24,3 ml) enquanto de mantém atemperatura a menos do que 10°C. Aquecer até à temperaturaambiente e agitar durante 15 minutos à temperaturaambiente. Adicionar, gota-a-gota, 5-cianoindole (10,00 g,70,34 mmol) sob a forma de uma solução em DMF (30 ml)enquanto se mantém a temperatura abaixo de 35°. Depois de 1hora, verter a mistura de reacção dentro de gelo/água (300ml) e em seguida adicionar NaOH 5N (54 ml) com agitação.Adicionar lentamente uma quantidade adicional de NaOH 5N(19,7 ml) e, em seguida, aquece-se até 90° durante 1 minutoe, em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente de modo a originar um precipitado. Filtrar o precipitado elavar com água e secar de modo a originar o composto emepígrafe: pf 248-250°C. EM (IQPA): m/e 171,0 (M+l). Análisepara CioH6N20: Calcul.: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,41; H, 3,53; N, 16,33.
Através do método do Exemplo 23 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-Formil-5-(4-fluorofenil)-lH-indole; pf 215-217°C. EM (IQPA): m/e 239, 1 (M+l). Análise para Ci5Hi0FNO: Calcul.: C, 75,30; H, 4,21; N, 5,85; encontrado: C, 74,94; H, 4,17;N, 5,84; b) 3-Formil-5-fenil-lH-indole; pf >250°C. EM (IQPA): m/e 222,1 (M+l). Análise para C15H11NO: Calcul.: C, 81,43; H, 5,01; N, 6,33; encontrado: C, 81,04; H, 5,05; N, 6,36; c) 3-Formil-6-metil-lH-indole; pf 178-180°C. EM(IQPA): m/e 159,9 (M+l). Análise para CiqH9NO: Calcul.: C,75,45; H, 5,70; N, 8,80; encontrado: C, 75,60; H, 5,78; N,8, 97; d) 3-Formil-6-ciano-lH-indole; pf 246°C. EM (IQPA): m/e 171,0 (M+l). Análise para CioH6N20: Calcul.: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,51; H, 3,59; N, 16,40;e e) 3-Formil-6-trifluorometoxi-lH-indole; pf 189-192°C. EM (IQPA): m/e 230,0 (M+l). Análise para Ci0H6F3NO2:
Calcul.: C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11; encontrado: C, 52,31;H, 2,61; N, 6,09. f) 3-Formil-7-ciano-lH-indole; Ή RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7, 80-7,82 (m, 1H) , 8,42- 8,50 (m, 2H), 10,02 (s 1H), 13,06 (lg, 1H). g) 3-Formil-6-bromo-lH-indole; pf 197-200°C. Análise para C9H6BrNO: Calcul.: C, 48,25; H, 2,70; N, 6,25; encontrado: C, 47,87; H, 2,68; N, 6,17. h) 3-Formil-7-fluoro-lH-indole; pf 211-214°C.EM(IQPA) : m/e 163,9 (M+l). Análise para C9H6FNO: Calcul.:C, 66,26; H, 3,71; N, 8,59; encontrado: C, 66,12; H, 3,67;N, 8,5 6 .
Exemplo 25 3-(2-Nitrovinil)-5-ciano-lH-indole
Combinar 3-formil-5-ciano-lH-indole (10, 60 g,63,32 mmol) e uma solução de acetato de amónio (10,60 g) emnitrometano (660 ml) . Aquecer até 90°C. Depois de 2 horas,arrefecer até à temperatura ambiente de modo a originar umprecipitado. Recolher o precipitado por meio de filtração,lavar com MeOH/água 1:1 (500 ml), e secar de modo a originar o composto em epígrafe: pf 247-251°C. EM (IQPA):m/e 214,0 (M+l).
Através do método do Exemplo 25 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitrovinil)-5-(4-fluorofenil)-lH-indole; pf 217-220°C. EM (IQPA): m/e 282,2 (M+l). Análise para C15H10FN2O2: Calcul.: C, 68,08; H, 3,93; N, 9,92; encontrado:C, 67,73; H, 3,92; N, 9,73; b) 3-(2-Nitrovinil)-5-fenil-lH-indole; EM (IQPA): m/e 265,1 (M+l); c) 3-(2-Nitrovinil)-6-metil-lH-indole; EM (IQPA): m/e 203,1 (M+l);
d) 3-(2-Nitrovinil)-6-ciano-lH-indole; pf >250°C. EM (IQPA): m/e 212,0 (M-l). Análise para C11H7N3O2: Calcul.: C, 61,97; H, 3,31; N, 19,71; encontrado: C, 62,09; H, 3,34; N,2 0,06; e e) 3-(2-Nitrovinil)-6-trifluororometoxi-lH-indole; pf139-143°C. EM (IQPA): m/e 273,0 (M+l).
f) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenoxi-lH-indole: ΧΗ RMN (DMSO d6) 12,1 (s, 1H) , 8,38-8,34 (d, 1H) , 8,20-8,19 (m, 1H) , 8.01- 7,97 (m, 2H) , 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,14-7,07 (m, 2H) , 7.02- 7, 00 (m, 2H) , 6, 95-6, 92 (m, 1H) . g) 3-(2-Nitro-vinil)-5-(piridin-3-iloxi)-lH-indole: EMPI 282 (M+l); ΧΗ RMN (DMSO-d6) 9,5 (s lg, 1H) , 8,36-8,32 (m, 2H) , 8,26-8,24 (m, 2H) , 7, 98-7, 95 (m, 1H) , 7,79-7,78 (m, 1H) , 7,55-7,53 (m, 1H) , 7,34-7,31 (m, 1H) , 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H). h) 3-(2-Nitro-vinil)-7-ciano-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J =
7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H); EM (electropulverização), m/e: 212,1 (M-l) i) 3-(2-Nitrovinil)-6-bromo-lH-indole; pf 210°C, dec.
Análise para CioH7BrN202 : Calcul.: C, 44, 97; H, 2,64; N, 10,49; encontrado: C, 44,62; H, 2,70; N, 10,49. j) 3-(2-Nitrovinil)-7-fluoro-lH-indole; pf 176-180°C. EM (IQPA): m/e 207,1 (M+l). Análise para C10H7FN2O2:
Calcul.: C, 58,26; H, 3,42; N, 13,59; encontrado: C, 58,01;H, 3,31; N, 13,26.
Exemplo 26 3-(2-Nitroetil)-5-ciano-lH-indole
Adicionar boro-hidreto de sódio (25,65 g, 678mmol) a uma solução arrefecida num banho de gelo de 3- (2-nitrovinil)-5-ciano-lH-indole (12,68 g, 59,5 mmol) emMeOH/DMF 1:1 (600 ml). Depois de 1,5 horas, adicionar salmoura (600 ml), em seguida ajustar o pH até aproxi-madamente 7 com HC1 5N. Evaporar sob pressão reduzida a fimde remover o metanol e, em seguida, extrair com dicloro-metano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com sal¬moura, secar (Na2S04) , em seguida evaporar até um resíduo.Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo comdiclorometano de modo a originar, depois de evaporação, ocomposto em epígrafe, sob a forma de prismas incolores: pf132-136°C. EM (IQPA): m/e 215,0 (M+l). Análise para C11H9N3O2: Calcul.: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado:C, 61,09; H, 4,10; N, 19,16.
Através do método do Exemplo 26 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-(2-nitro-etil)-7-ciano-lH-indole; XH RMN (300MHz, DMSO-d5) 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J =7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 11,96 (lg, 1H) .EM (electropulverização), m/e: 214,1 (M-l).
Exemplo 275-Cianotriptamina
Adicionar pó de zinco (16,22 g, 248,1 mmol) emquatro porções a HC1 2N (300,0 ml). Adicionar, gota-a-gota,3-(2-nitroetil)-5-ciano-lH-indole (2,25 g, 10,5 mmol) sob aforma de uma solução em metanol (300,0 ml). Aquecer atérefluxo. Depois de 2,5 horas, arrefecer até à temperaturaambiente e ajustar o pH até 11 utilizando NaOH 5N, filtraratravés de Celite, lavar com água, em seguida extrair ofiltrado com diclorometano. Combinar os extractosorgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2SC>4) , em seguidaevaporar de modo a originar o composto em epígrafe: pf 102-105°C, EM (IQPA) : m/e 186,1 (M+l). Análise para CnHnN3:
Calcul.: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,03;H, 5,91; N, 22, 64.
Através do método do Exemplo 27 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-(2-aminoetil)-7-ciano-lH-indole; RMN (300 MHz,DMSO-d&) 2,76-2,82 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,31(s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80(lg, 1H); EM (electropulverização), m/e: 186,1 (M+l), 184,1(m-1).
Através do método do Exemplo 27 foi preparado oseguinte composto: a) 6-Bromotriptamina; pf 114-116°C. Análise para
CioHnBrN2: Calcul.: C, 50,23; H, 4,64; N, 11,72; encontrado: C, 49,96; H, 4,49; N, 11,47.
Exemplo 28 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-ciano-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar dicarbonato de di-tert-butilo e umasolução de 5-cianotriptamina (1,33 g, 7,15mmol) e NaOH 2N(4,2 ml) em THF (60 ml) . Depois de 3 horas à temperaturaambiente, evaporar até um resíduo. Dissolver o resíduo emágua e extrair com diclorometano. Combinar os extractosorgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , e evaporaraté um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílicaeluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (97/3)) de modoa originar o composto em epígrafe: pf 129-132°C. EM (IQPA):m/e 286, 2 (M+l) . Análise para Ci6Hi9N302: Calcul.: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73; encontrado: C, 67,16; H, 6,68; N, 14,46.
Através do método do Exemplo 28 foram preparadosos compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-ciano-lH-indol-3- il)etilamina.
Exemplo 29 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-amido-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar água (64,0 ml) e NaOH (8,53 g) earrefecer até cerca de 5°C num banho de gelo. Adicionar uma solução de N-t-butoxicarbonil-2-(5-ciano-lH-indol-3-il)etilamina (1,85 g, 6,50 mmol) em etanol (128,0 ml) emseguida adicionar à solução arrefecida. Adicionar, gota-a-gota, peróxido a 30% (6,4 ml) enquanto se mantém atemperatura abaixo de 5°C. Depois de 30 minutos, aqueceraté à temperatura ambiente. Depois de 22 horas, decompor operóxido em excesso por meio da adição de uma solução sebissulfito de sódio a 20% (45,0 ml) com agitação. Depois de30 minutos, evaporar sob pressão reduzida a fim de removero etanol e extrair a solução aquosa resultante com acetatode etilo. Combinar os extractos orgânicos, lavar comsalmoura, secar (Na2S04) , em seguida evaporar até um resí¬duo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindocom diclorometano/NH3 2N (metanol) (96/4) de modo a ori¬ginar, depois de evaporação, o composto em epígrafe: pf 65-68°C. EM (IQPA) : m/e 304,2 (M+l) . Análise para C16H21N3O3:
Calcul.: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85; encontrado: C, 63,26;H, 6,99; N, 13,71.
Através do método do Exemplo 28 foram preparadosos compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-amido-lH-indol-3-il)etil-amina: EM (IQPA): m/e 302,3 (M-l).
Exemplo 30 5-Amidotriptamina
Dissolver N-t-butoxicarbonil-2-(5-amido-lH-indol-3-il)etilamina (1,83 g, 6,04 mmol) em dioxano (25,0 ml).
Adicionar, gota-a-gota, HC1 4M em dioxano (7,5 ml). Depoisde 18 horas, recolher o sólido por meio de filtração elavar com éter dietilico de modo a originar, depois desecagem, o composto em epigrafe, sob a forma de cloridrato:pf 192-195°C. EM (IQPA): m/e 202,0 (M+l).
Através do método do Exemplo 30 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 6-Amidotriptamina: pf 169-173°C. EM (IQPA): m/e 204,1 (M+l).
Exemplo 32 5-(4-Fluorofenil)triptamina
Combinar LiAlH4 (2,66 g, 70,17 mmol) e THF seco(70,0 ml) e arrefecer a suspensão num banho de gelo.
Adicionar, gota-a-gota, uma solução de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-nitrovinil)-lH-indole (3,30 g, 11,69 mmol) em THF seco(30,0 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 1 hora, arrefeceraté à temperatura ambiente e agitar. Depois de 15 horas, temperar com Na2S04 saturado (100 ml/mol) e agitar àtemperatura ambiente. Depois de 1 hora, filtrar, enxaguar oprecipitado com THF, e evaporar o filtrado até um residuo.Cromatografar o residuo sobre gel de silica eluindo comdiclorometano/NH3 2N (metanol) (80/20) de modo a originar ocomposto em epigrafe. Preparar o sal de HC1 em éterdietilico: pf >250°C. EM (IQPA): m/e 255,0 (M+l). Análise para Ci6H16C1FN2: Calcul.: C, 66, 09; H, 5,55; N, 9,63; encontrado: C, 65,78; H, 5,48; N, 9,58.
Através do método do Exemplo 32 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Feniltriptamina; pf 244-246°C. EM (IQPA): m/e 237,1 (M+l) . Análise para C16H17CIN2: Calcul.: C, 70, 45; H, 6,28; N, 10,27; Encontrado: C, 70,75; H, 6,33; N, 10,27. (isolado sob a forma de cloridrato); b) 6-Metiltriptamina; pf 139-141°C. EM (IQPA): m/e 175,0 (M+l). Análise para C11H14N2: Calcul.: C, 75, 82; H, 8,10; N, 16,08; Encontrado: C, 76,05; H, 8,26; N, 16,12. c) 6-Trifluorometoxitriptamina; EM (IQPA): m/e 245,0 (M+l). Análise para C11H11F3N2O: Calcul.: C, 54,10; H, 4,54;N, 11,47; Encontrado: C, 53,92; H, 4,50; N, 11,06. d) 7-Fluorotriptamina; EM (IQPA): m/e 179,0 (M+l).
Análise para CioHhFN2: Calcul.: C, 67,40; H, 6,22; N,15,72; Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
Exemplo 33 6-Etoxicarbonil-IH-indole
Combinar 6-carboxi-lH-indole e etanol (110 ml) earrefecer até 5°C. Adicionar, gota-a-gota, H2SO4 concen¬trado (96%, 11,08 ml) enquanto se mantém a temperaturaabaixo de 10°C. Aquecer até refluxo. Depois de 4 horas,arrefecer e verter sobre gelo/água, ajustar o pH até cercade pH 9 e extrair com acetato de etilo. Combinar osextractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , emseguida concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio de modo aoriginar, depois de evaporação, o composto em epígrafe: pf72-75°C. EM (IQPA): m/e 189,9 (M+l).
Exemplo 34 3-(2-Nitrovinil)-6-etoxicarbonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (1,93 g,16,58 mmol) e TFA (10,0 ml) e agitar até se dissolver.Adicionar 6-etoxicarbonil-lH-indole (3,14 g, 16,58 mmol) eagitar à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, verter amistura de reacção dentro de gelo/água, extrair com acetatode etilo, em seguida evaporar até um resíduo. Agitar oresíduo em etanol quente, arrefecer até à temperaturaambiente, em seguida filtrar e secar de modo a originar ocomposto em epígrafe, sob a forma de um pó amarelo-escuro:pf 241°C. EM (IQPA): m/e 261,1 (M+l). Análise paraC13H12N2O4: Calcul.: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76; encontrado:C, 59, 99; H, 4,63; N, 10,59.
Exemplo 35 3-(2-Nitroetil)-6-etoxicarbonil-lH-indole
Combinar 3- (2-nitrovinil)-6-etoxicarbonil-lH- indole (4,0 g, 15,37 mmol) e NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol)em 100 ml de THF/Metanol (9:1) e agitar à temperaturaambiente. Depois de 1,5 horas, concentrar até um resíduo.
Partilhar o resíduo entre salmoura e acetato de etilo,lavar com salmoura, combinar as camadas orgânicas, secar(Na2S04) , em seguida evaporar de modo a originar o compostoem epígrafe, sob a forma de um pó amarelo: pf 124-127°C. EM(IQPA) : m/e 263, 0 (M+l) . Análise para C13H14N2O4: Calcul.: C,59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,40; H, 5,36; N,10,53.
Através do método do Exemplo 35 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitroetil)-6-ciano-lH-indole: m/e 214,1 (M-l).
Análise para C11H9N3O2: Calcul.: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,05; H, 4,09; N, 19,19. b) 3-(2-Nitroetil)-6-bromo-lH-indole; c) 3-(2-Nitroetil)-6-metanossulfonil-lH-indole; pf162-164°C. EM (IQPA): m/e 269, 1 (M+l). d) 3- (2-Nitroetil)-6-benzenossulfonil-lH-indole(excepção: foram utilizados 75 ml de THF) .
Exemplo 36 6-Etoxicarboniltriptamina
Combinar Pt20 (440 mg) e uma solução de 3- (2-nitroetil)-6-etoxicarbonil-lH-indole (3,55 g, 13,54 mmol)em acetato de etilo (100 ml). Hidrogenar a 60 psi (410 kPa)e temperatura ambiente. Depois de 4 horas, filtrar atravésde Celite e concentrar o filtrado até um resíduo.
Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (85/15) de modo a originar,depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a formade um pó esbranquiçado: pf 127-131°C. EM (IQPA): m/e 233,0(M+l) . Análise para C13H16N2O2: Calcul.: C, 67,22; H, 6,94;N, 12,06; encontrado: C, 66,87; H, 6,86; N, 11,86.
Através do método do Exemplo 36 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 6-Cianotriptamina: pf 144-147°C. EM (IQPA): m/e 186,0 (M+l). Análise para C11H11N3: Calcul.: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,10; H, 5,89; N, 22,38.
b) 6-Metanossulfoniltriptamina: pf 149-153°C. EM (IQPA): m/e 239, 1 (M+l). Análise para C11H14N2O2S: Calcul.: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,12; H, 5,82;N, 11,97.
c) 6-Benzenossulfoniltriptamina: pf 169-172°C. EM (IQPA): m/e 301,0 (M+l).
Exemplo 38 6-Trifluorometoxi-IH-indole
Combinar l-metil-4-trifluorometoxibenzeno (5,44g, 30,87 mmol) e H2S04 (96%, 30,9 ml). Arrefecer até cerca de 0°C. Adicionar, gota-a-gota, HN03 fumante (2,06 g, 32,72mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10°C.Quando a adição ficar completa, aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas, verter a mistura sobregelo/água, extrair com diclorometano. Combinar os extractosorgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , em seguidaconcentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobregel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (75/25)de modo a originar, depois de evaporação, l-metil-2-nitro- 4-trifluorometoxibenzeno: EM (IQPA): m/e 220,1 (M-l).
Combinar 1-metil-2-nitro-4-trifluorometoxibenzeno(3,73 g, 16,86 mmol), pirrolidina (1,32 g, 18,55 mmol),N,N-dimetilformamida-acetal dimetílico (6,03 g, 50,58mmol), e DMF seca (35 ml) . Aquecer até cerca de 105°.Depois de 19 horas, remover a DMF sob pressão reduzida demodo a originar um resíduo oleoso. Combinar o resíduo eacetato de etilo, lavar com salmoura, secar (Na2S04), emseguida concentrar de modo a originar N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometoxifenil)vinilamina.
Combinar N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometo¬xifenil) vinilamina (4,64 g, 16,8 mmol) e níquel Raney® (900mg) em etanol (100 ml) . Hidrogenar a 60 psi (410 kPa) etemperatura ambiente. Depois de 18 horas, filtrar atravésde Celite, concentrar o filtrado até um resíduo, ecromatografar sobre gel de sílica eluindo com hexa¬nos/acetato de etilo (30/70) de modo a originar, depois deevaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de um póesbranquiçado: pf 59°C. EM (IQPA): m/e 200,0 (M-l).
Exemplo 392-Fenilfenetilamina
Combinar 2-fenilfenilacetonitrilo (4,69 g, 24,26mmol) e éter dietílico (10 ml) e adicionar, gota-a-gota, auma solução arrefecida (-10°C) de LiAlH4 (2,76 g, 72,81mmol) em éter dietilico (100 ml). Aquecer até à temperaturaambiente. Depois de 2 horas, temperar com sulfato de sódiosaturado (100 ml/mol). Filtrar a fim de remover o precipi¬tado, secar (Na2S04) o filtrado, filtrar, e concentrar atéum resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílicaeluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (95/5) de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleoamarelo. Preparar o sal de HC1 em éter dietílico: pf 197-199°C. EM (IQPA) : m/e 198,1 (M+l). Análise para Ci4Hi6C1N:
Calcul.: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 72,15;H, 6,84; N, 6,09.
Exemplo 40 7-Cloro-1H-indole
Através do método de J. Med. Chem. 1990, 33, 2777), adicionar, gota-a-gota, 2-cloroanilina (5,8 g, 45,45mmol) em tolueno anidro (80 mL) a uma solução arrefecida 1Mde BCI3 (50 mL) em diclorometano. Depois da adição, deixara reacção a agitar a 0°C durante 10 minutos. Depois de 10minutos a 0°C, adicionar cloroacetonitrilo (13,72 g, 11,53 mL, 181,8 mmol, 4 eq) e tricloreto de alumínio (6,67. g, 50mmol, 1,1 eq) em 5 porções iguais ao longo de 45 minutos e,em seguida, aquecer até refluxo (~65°C): Depois de 6 horas,arrefecer até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas,arrefecer a reacção num banho de gelo e adicionar HC1 2N(61,4 mL) e, em seguida, aquecer a reacção até refluxo.Depois de 45 minutos, arrefecer num banho de gelo,neutralizar o ácido com NaOH 2N mantendo a temperatura dareacção abaixo de 15C° até o pH ser cerca de 5. Transferira reacção para um funil separador e remover a camadaorgânica. Extrair a camada aquosa com diclorometano (2x200mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04,filtrar, e remover o solvente in vacuo de modo a originar1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona, a qual pode serutilizada sem purificação adicional.
Dissolver 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona(7,0 g, 34,30 mmol) em 1,4-dioxano aquoso a 10% (75 mL) .
Adicionar cuidadosamente NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2 eq.),sob a forma de um sólido. Aquecer até refluxo. Depois de 4horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir comágua (300 mL) , e extrair com diclorometano (2x200 mL) .Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar,e remover o solvente in vacuo deixando um óleo castanho-claro no balão. Purificar o óleo por meio de CLAR (fasemóvel de gel de sílica: hexano a 100% até EtOAc a 50% emhexanos ao longo de 50 minutos) , de modo a originar ocomposto em epígrafe, sob a forma de um óleo castanho: ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (s lg, 1H) , 6,59 (t, 1H) , 7,09 (m, 2H) ; EM (EP+) : m/z 154, 152 (M+H) +.
Através do método do Exemplo 40 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Bromo-7-etil-lH-indole: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 1,25 (t, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 6,41 (m, 1H) , 7,02 (M,1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 11,28 (s lg, 1H) ; EM(EP+):m/z 224,226 (M+H)+; Análise para Ci0Hi0BrN: Calcul.; C, 53,60; H, 4,50; N, 6,25; encontrado; C, 53,50; H, 4,34; N, 6, 22 .
Exemplo 42 6-Trifluorometil-lH-indole
Combinar 2-bromo-5-trifluorometilfenilamina (27,06g, 112,74 mmol) e 200 mL de piridina. Arrefecer num banhode gelo e adicionar cloroformato de etilo (18,35 g, 169,11mL, 1,5 eq) . Depois da adição ficar completa, deixar areacção a aquecer gradualmente até à temperatura ambiente.Depois de 18 horas, evaporar in vacuo de modo a originar umresíduo. Dissolver o resíduo em Et20/água e transferir paraum funil separador. Separar a camada e extrair a camadaaquosa com Et20 (2x300 mL), combinar as camadas orgânicas,secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar in vacuo de modo aoriginar éster de etilo de ácido N-(2-bromo-5-trifluoro-metilfenil) carbâmico, o qual pode ser utilizado sem puri¬ficação adicional.
Seguindo o procedimento descrito em J. Org. Chem.1997, 62, 6507, combinar éster de etilo ácido de N-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)carbâmico (34,33 g, 110 mmol),trietilamina (300 mL) , diclorobis(trifenilfosfina)palá-dio(II) (5,4 g, 7,7 mmol), e iodeto de cobre(I) (1,47 g,7,7 mmol). Evacuar a solução escura e encher duas vezes comN2 e, em seguida, adicionar rapidamente (trimetilsilil)-acetileno (15,21 g, 165 mmol, 23,32 mL) com agitaçãovigorosa. Aquecer até 80°C. Quando a CCF indicar ausênciado material de partida, adicionar água e Et20 e filtraratravés de Celite e evaporar o filtrado in vacuo de modo aoriginar um residuo. Diluir o resíduo com água e extraircom Et20, combinar as camadas orgânicas e remover o eva¬porado de modo a originar um óleo castanho-escuro. Absorvero óleo sobre gel de sílica e carregar sobre uma colunacurta de gel de sílica equilibrada com 100% de hexanos.Lavar com 100% de hexanos (2 L) e eluir o produto com EtOAca 1% em hexanos. Reunir as fracções contendo o produto eremover in vacuo o solvente de modo a originar 5-trifluo-rometil-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina, sob a forma deum óleo vermelho/castanho; EM (IS): m/z 330 (M+H)+.
Adicionar cuidadosamente NaH (10,83 g, 60% emóleo, 270,8 mmol, 4 eq.) a EtOH (200 mL). Quando arrefecer,adicionar uma solução de 5-trifluorometil-2-trimetilsila-niletinilfenilamina (22,3 g, 67,7 mmol) em EtOH (400 mL)com agitação vigorosa. Depois de 2 horas, aquecer atérefluxo. Depois de 4 horas, evaporar in vacuo a fim de remover o EtOH e diluir o resíduo obtido com água e extraircom Et20. Combinar as camadas orgânicas e lavar comsalmoura, secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar de modo aoriginar um óleo escuro. Absorver o óleo sobre gel desílica e carregar sobre uma coluna curta de gel de sílica.Eluir com EtOAc a 20% em hexanos. Reunir as fracçõescontendo o produto e remover o solvente deixando um óleocastanho-escuro. A purificação adicional do óleo por meiode CLAR (coluna de sílica) utilizando um gradiente de Et20a 1% em hexanos até Et20 a 15% em hexanos. Reunir asfracções contendo o produto e remover o solvente de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólidocor-de-laranja: Ή RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,58 (m, 1H) ,7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (s lg, 1H);EM (IE +) : m/z 185 (M+) .
Através do método do Exemplo 42 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Isopropil-lH-indole: EM(EP+): m/z 160 (M+H)+; (ES)-: m/z 158 (M-H)“.
Exemplo 44 6-Fluoro-5-metoxi-lH-indole
Dissolver ácido nítrico fumante (24 mL) em H2SO4concentrado num balão de fundo redondo. Adicionar 3,4-difluorobromobenzeno (20 g, 104 mmol), gota-a-gota, atravésde uma pipeta com agitação vigorosa. Depois da adição,agitar a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas, verter a reacção dentro de gelo-água e extrair com Et20(2x250 mL). Recolher e combinar as camadas orgânicas, secarsobre MgS04, filtrar, e remover o solvente de modo aoriginar l-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno, sob a formade um sólido amarelo claro.
Adicionar l-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno (24g, 100 mmol) a uma solução de metóxido de sódio (1,2 eq) emMeOH. Depois da adição, agitar a reacção à temperaturaambiente durante 2,5 horas. Remover o solvente in vacuo ediluir o resíduo com água e extrair com Et20 (2x250 mL) .Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar,e remover o solvente in vacuo de modo a originar l-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenzeno, sob a forma de sólidoamarelo: Ή RMN (300 MHz, CDC13) : 3,99 (s, 3H) , 7,26 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H) ; EM (DC+) : m/z 249, 251 (M+) ; Análise para C7H5BrFN03: Calcul.: C, 33, 63; H, 2,02; N, 5,60; encontrado: C, 33,79; H, 1,98; N, 5,62.
Combinar 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenzeno(20,5 g, 82 mmol) e Pt-sobre-carbono (sulfuretado) em THF(600 mL) e hidrogenar a 60 psi (414 kPa) ao longo de 4horas. Filtrar a reacção através de Celite a fim de removero catalisador e remover o solvente de modo a originar 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, sob a forma de um sólidocastanho o qual pode ser retomado sem purificaçãoadicional.
Utilizando 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, ométodo do Exemplo 42 dá origem a éster de etilo de ácido N-(2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)carbâmico, sob a forma deum sólido castanho: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : 1,33 (t, 3H),3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (d lg, 1H);EM(DC+): m/z 291, 293 (M+) ; éster de etilo de ácido N-(5- fluoro-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico, soba forma de sólido amarelo: EM(EP+): m/z 310 (M+H)+; (EP-): m/z 308 (M-H)-; e o composto em epígrafe, sob a forma de umsólido: XH RMN (300 MHz, CDC13) : 3,93 (s, 3H) , 6,48 (m, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 8,11 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 166 (M+H)+; (EP-) : m/z 164 (M-H)-; Análise para C9H8FNO:
Calcul.: C, 65,45; H, 4,88; N, 8,48; encontrado: C, 65,17;H, 4,97; N, 8,70.
Exemplo 45 5,6-Difluoro-lH-indole
Utilizando o método do Exemplo 42 dá origem a 2-bromo-4,5-difluoroanilina; que dá origem a éster de etilode ácido N-(2-bromo-4,5-difluorofenil)carbâmico; que dáorigem a éster de etilo de ácido N-(4,5-Difluoro-2- trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico; que dá origem aocomposto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor-de-laranja: RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,43 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 11,25 (s lg, 1H) ; EM(EP-): m/z 152 (M-H)-; Análise para C8H5F2N: Calcul.: C, 62,75; H, 3,29; N,9,15; encontrado: C, 62,41; H, 3,12; N, 8,98.
Exemplo 4 6 5-Trifluorometoxi-IH-indole
Utilizando o método do Exemplo 42 e 2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina dá origem a éster de etilo deácido N-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)carbâmico: 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 1,34 (t, 3H) , 4,25 (m, 2H) , 7,19 (m, 1H) ,7,41 (m, 1H) , 8,20 (d, 1H) ; EM(EP-): m/z 326, 328 (M-H)";
Análise para CioH9BrF3N03: Calcul.; C, 36, 6096; H, 2,7650; N, 4,2692; encontrado; C, 36,50; H, 2,67; N, 3,97; que dáorigem a éster de etilo de ácido N-(4-Trifluorometoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico; que dá origem aocomposto em epigrafe, sob a forma de um óleo amarelo:EM(EP-) : m/z 200 (M-H)
Exemplo 47 4-Fenil-1H-indole
Utilizando o método do Carrera e Sheppard emSynlett. 1994, 93-94, 4-bromoindole dá origem ao composto em epigrafe: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,56 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 7,67 (m, 2H) ,11,27 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-): m/z 192(M-H)
Exemplo 48 (2-Nitro-5-trifluorometilfenil)-acetonitrilo
Através do método de Liebigs Ann. Chem. 1988,203-208,utilizando 4-nitrobenzotrifluoreto (15 g, 78,49mmol) dá origem ao composto em epígrafe: EM(EP-) : m/z 229(M-H)
Exemplo 4 9 5-Trifluorometil-1H-indole
Através do método de Liebigs Ann. Chem. 1988,203-208 utilizando (2-nitro-5-trifluorometilfenil)acetoni-trilo dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de umsólido branco: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 11,51 (s lg, 1H); EM(EP-): m/z 184 (M-H)-.
Exemplo 50 3-Formil-4-metoxi-lH-indole
Adicionar oxicloreto de fósforo (1,1 eq.) comagitação vigorosa a DMF (arrefecida num banho de gelo).Depois da adição ficar completa, deixar a agitar no banhode gelo durante ~10 minutos, em seguida adicionar umasolução de 4-metoxi-lH-indole (5 g) em DMF anidra com agi- tação vigorosa. Deixar a agitar a 0°C. Depois de 1 hora,aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas,adicionar cuidadosamente 4 eq. de NaOH 2N com agitaçãovigorosa. Aquecer até cerca de 80°C e, em seguida,arrefecer. Verter a mistura de reacção dentro de água friacom agitação vigorosa de modo a originar um sólido.Recolher o sólido por meio de filtração e secar num fornode vácuo à temperatura ambiente de modo a originar ocomposto em epígrafe. Acidificar o filtrado e extrair comEtOAc. Combinar as camadas orgânicas e lavar com salmoura a50%. Recolher a camada orgânica, secar (MgSCg) , filtrar, eremover o solvente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido púrpura-claro. Aprodução total do composto em epígrafe é 5,44 g: EM (EP+):m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+; (EP-): m/z 174 (M-H)-.
Através do método do Exemplo 50 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-Formil-6-metoxi-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,79 (s, 3H) ; 6,85 (dd, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 7,92 (d,
1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 9,86 (s, 1H) ; 11,92 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 176 (M+H)+ ; (EP-) : m/z 174 (M-H)-; b) 3-Formil-7-metoxi-lH-indole; c) 3-Formil-4-cloro-lH-indole; d) 3-Formil-6-cloro-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6- DMSO-d6) : 7,24 (dd, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 12,21 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 182,180 (M+H)+; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)- ; e) 3-Formil-7-cloro-lH-indole, RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,23 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,38 (s lg, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 182,180 (M+H)+ ; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)-; f) 3-Formil-4-f luoro-lH-indole, RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,01 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 10,03 (d, 1H) , 12,48 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 164 (M+H)+; (EP-) : m/z 162 (M-H)-; g) 3-Formil-5-metoxi-6-trifluorometil-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,91 (s, 3H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,95 (s lg, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 12,29 (s lg, 1H) ;EM (EP+): m/z 244 (M+H)+; (EP-): m/z 242 (M-H)-; h) 3-Formil-6-cloro-5-metoxi-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,88 (s, 3H) , 7,58 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 9,91 (s; 1H) , 12,08 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 210, 212 (M+H)+ ; (EP-): m/z 208, 210 (M-H)-; i) 3-Formil-4-cloro-5-metoxi lH-indole, RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13m (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 210, 212 (M+H)+ (EP-): m/z 208, 210 (M-H)-; j) 3-Formil-6-trifluorometil-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,52 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,51 (m, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 12,47 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 214 (M+H) + ; (EP-) : m/z 212 (M-H) k) 3-Formil-5-metoxi-2-metil-lH-indole, ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) : 2,65 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 6,78 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 11,85 (s lg, 1H) ; EM (EP+) ; m/z 190 (M+H) +; (EP-) : m/z 188 (M-H)-; l) 3-Formil-6-fluoro-5-metoxi-lH-indole, RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,87 (s, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 12,03 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-) : m/z 192 (M-H)"; m) 3-Formil-5,6-difluoro-lH-indole, RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,56 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,92(s, 1H) , 12,25 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 182 (M+H)+ (EP-): m/z 180 (M-H)-; n) 3-Formil-6-cloro-5-fluoro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,72 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 12,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 198 (M+H)+;(EP-) : m/z 196 (M-H)-; o) 3-Formil-5-trifluorometoxi-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (s lg, 1H),8,42 (d, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 12,35 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 230 (M+H)+; (EP-): m/z 228 (M-H); Análise para C10H6F3NO2:Calcul.; C, 52,4138; H, 2,6391; N, 6,1122; encontrado; C,52,70; H, 2,73; N, 6,13; p) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole, EM(EP+): 212 (M+H)+; (EP-): 210 (M-H)-; q) 3-Formil-4-fenil -lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,07 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,46 (m, 6H) , 7,53 (m, 1H) , 8,20 (s lg, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 12,40 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 222 (M+H)+; (EP-): m/z 220 (M-H)-; r) 3-Formil-6-fenil-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,35 (m, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 7,71 (m, 3H) , 8,15 (m, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 12,20 (s lg, 1H) . EM(IE + ): m/z 221 (M)+; s) 3-Formil-5-isopropil-lH-indole, RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 1,24 (d, 6H) , 2,99 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,41(m, 1H), 7,94 (m, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 12,02 (slg, 1H) ; EM(EP+): 188 (M+H)+; (EP-) : m/z 186 (M-H)-; t) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-l-metil-lH-indole:RMN (300 MHz, CDC13) : 3,81 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 6,92 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 10,14 (d, 1H) ; EM(EP+): m/z 226(M+H)+; e
u) 3-Formil-4,6-difluoro-l-metil-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,87 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,41 (m,1H) , 8,32 (s, 1H) , 9,93 (d, 1H) ; EM(EP+): 196 (M+H)+.
Exemplo 51 3-(2-Nitrovinil)-4-metoxi-lH-indole
Combinar acetato de amónio (seco a partir detratamento com tolueno e remoção do tolueno in vacuo) , soba forma de um sólido (0,75 eq.), nitrometano (20 eq.), e 4-metoxi-lH-indole-3-carbaldeído (5,4 g; 30,82 mmol). Aqueceraté cerca de 65°C. Depois de se ter considerado a reacçãocomo estando perto de estar completa (por meio de CCF) ,adicionar gel de silica e evaporar in vacuo a fim deremover o nitrometano. Carregar o gel de silica a partir damistura de reacção na parte superior da coluna curta de gelde silica e eluir com acetona a 25% em hexanos de modo aoriginar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, oqual pode ser utilizado no passo seguinte sem purificaçãoadicional.
Através do método do Exemplo 51 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitrovinil)-6-metoxi-lH-indole; b) 3-(2-Nitrovinil)-7-metoxi-lH-indole, XH RMN (300 MHz; d6-DMSO) : 3,95 (s, 3H) , 5,02 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (s lg, 1H); EM (EP+) : m/z 219 (M+H)+; (EP-) : m/z 217 (M-H)-; c) 3-(2-Nitrovinil)4-cloro-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz,d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 1 (dd, 1H), 8,12(d, 1H) , 8,92 (d, 1H) , 12,6 (s lg, 1H) ; EM(EP-): m/z 221,223 (M-H)'; d) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 5,03 (m, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (s lg, 1H); EM (EP-): m/z 223, 221 (M-H)'; e) 3-(2-Nitrovinil)-7-cloro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,23 (t, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 8,33 (s lg, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 12,58 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 22s, 223 (M+H)+; (EP-): m/z 223, 221 (Μ¬ Η)-; f) 3-(2-Nitrovinil)-4-fluoro-lH-indole, g) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-6-trifluorometil-lH- indole, EM (EP+): m/z 286 (M+); (EP-): m/z 285 (M-H)-; h) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-metoxi-lH-indole,
i) 3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-5-metoxi-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,88 (s, 3H) , 5,03 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 12,42 (s lg, 1H) ; EM(EP-): m/z 151, 153 (M-H)-; j) 3-(2-Nitrovinil)-6-trifluorometil-lH-indole, EM(EP+): m/z 257 (M+H)+; (EP-): m/z 255 (M-H)~;
k) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-2-metil-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,58 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,82 (m,1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H) , 12,14 (s lg,1H); EM(EP+): m/z 233 (M+H)+; (EP-): m/z 231 (M-H)“; l) 3-(2-Nitrovinil)-6-fluoro-5-metoxi-lH-indole; m) 3-(2-Nitrovinil)-5,6-difluoro-lH-indole; n) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-fluoro-lH-indole; o) 3- (2-Nitrovinil)-5-trifluorometoxi-lH-indole; p) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole; q) 3-(2-Nitrovinil)-4-fenil-lH-indole; r) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenil-lH-indole; s) 3-(2-Nitrovinil)-5-isopropil-lH-indole; t) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-l-metil-lH- indole: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,82 (t, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 7,53 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 8,30 (m, 2H) ; EM(EP+): m/z 269 (M+H)+; e u) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-l-metil-lH-indole.Exemplo 52 4-Metoxitriptamina
Combinar LiAlH4 (6,78 g; 178,74 mmol; 6 eq) e THFanidro. Dissolver 3-(2-nitrovinil)-4-metoxi-lH-indole (6,5g; 29,79 mmol) em THF anidro e adicionar, gota-a-gota, àsolução de LiAlH4 com agitação vigorosa. Depois da adiçãoficar completa, aquecer até refluxo. Depois de 1 hora arrefecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 16horas, temperar o LiAlH4 em excesso tal como descrito em J.Med. Chem. 1995, 38, 2050. Filtrar a suspensão cinzentaatravés de celite e enxaguar a celite com acetato de etilo.Evaporar o filtrado in vacuo até um resíduo. Cromatografaro residuo sobre gel de silica eluindo com 1 L de CHCI3/
MeOH/NH4OH (95:10:1) e, em seguida, 1 L de CHCl3/MeOH/NH4OH(90:10:1), como fase móvel. Reunir as fracções contendo oproduto e evaporar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado: ΧΗ RMN (300 MHz, dg-DMSO) : 2,96 (t, 2H) ; 3,42 (t, 2H) ; 3,83
(s, 3H) ; 6,42 (dd, 1H) ; 6,93 (m, 3H) ; 10,7 (s, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)+ ; 174 (M-NH2)+; 159 (M-OCH3)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)-.
Através do método do Exemplo 52 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 6-Metoxitriptamina, RMN (300 MHz; d6-DMSO): 2,86 (t, 2H) ; 3,42 (t, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,62 (dd, 1H) ; 6,83
(m, 1H) ; 6,97 (s lg, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 10,55 (s, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)"; b) 7-Metoxitriptamina, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H) , 6,89 (t,
1H) , 7,02 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 10,85 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)\ 174 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)-; c) 4-Clorotriptamina, 1R RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 11,19 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 178, 180 (M+H)+; (EP-) : m/z 193 (M-H)-; d) 6-Clorotriptamina, RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,17 (s lg, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 197, 195 (M+H)+, 180, 178 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 195, 193 (M-H)-; e) 7-Clorotriptamina, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H) , 7,20 (s lg, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 197, 195 (M+H)\ 180, 178 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 195, 193 (M-H)-; f) 4-Fluorotriptamina, g) 5-Metoxi-6-trifluorometiltriptamina, h) 6-Cloro-5-metoxitriptamina, RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 2,89 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 7,12 (s lg, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 8,01 (s lg, 1H) ; EM(EP+) : m/z 225, 227 (M+H)+, 208, 210 (M-NH2)+; (EP-): m/z223, 225 (M-H); i) 4-Cloro-5-metoxitriptamina, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,10 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (s lg, 1H);EM (EP+) : m/z 208, 210 (M-NH2)+ (EP-) : m/z 223, 225 (M-H)-; j) 6-Trifluorometiltriptamina, k) 5-Metoxi-2-metiltriptamina, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 2,28 (s, 3H) , 2,80 (t, 2H) , 3,31 (t lg, 2H) , 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H); EM(EP+): m/z 188 (M-NH2) + (EP-) : m/z 203 (M-H)-; l) 6-Fluoro-5-metoxitriptamina; m) 5,6-Difluorotriptamina; n) 6-Cloro-5-fluorotriptamina; o) 5- Trifluorometoxitriptamina; p) 4,6-Difluoro-5-metoxitriptamina; q) 4-Feniltriptamina; r) 6-Feniltriptamina; s) 5-Isopropiltriptamina;
t) 4,6-Difluoro-5-metoxi-l-metiltriptamina: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : 3,0 (m, 4H) , 3,67 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 6, 85 (m, 2H); e u) 4, 6-Difluoro-5-metoxi-l-metiltriptamina: ΧΗ RMN(300 MHz, d6-DMSO) : 2,92 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H) ; EM(EP+): m/z 211; (M+H)+ 194(M-NH2) + .
Exemplo 53
Cloridrato de 4-metoxitriptamina
Dissolver 4-metoxitriptamina (1 g, 5,26 mmol) emMeOH e adicionar de NH4C1 (0,97 eq, 0,27 g, 5,10 mmol).Depois de 30 minutos, evaporar in vacuo a fim de remover 0MeOH deixando um óleo espesso cor-de-laranja. Dissolver 0óleo em MeOH e adicionar, gota-a-gota, a Et20 (200 mL) comagitação vigorosa dando origem um precipitado gomosobranco. Agitar com aquecimento de modo a originar ocomposto em epigrafe, sob a forma de um sólido: 1H RMN (d6~DMSO, 300 MHz) : 3,06 (s lg, 4 H) ; 3,86 (s, 3H) ; 6,46 (dd,1H) ; 7,06-6,9 (m, 3H) ; 7,93 (s lg, 1H) ; 10,9 (s, 1H) ; EM(EP+) : m/z 191 (M+H) +; 175 (M-CH3)+; 174 (M-NH2)+; (EP-) : 189 (M-H)-; Análise para ChHi5C1N20: Calcul.: C, 58,2788; H,6,6692; N, 12,3566; encontrado C, 58,18; H, 6,73; N, 12,15.
Exemplo 54
Cloridrato de 5,6-difluorotriptamina
Preparar através do método do Exemplo 53 de modoa originar o composto em epigrafe: ΧΗ RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 2,97 (m, 4H) , 7,27 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 11,20 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 197 (M+H)+, 180 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 195 (M-H)-.
Exemplo 55
Cloridrato de 4-feniltriptamina
Adicionar uma solução de HC1 (4,6 mL de HC1 4 Mem 1,4-dioxano), gota-a-gota, a uma solução de 4-feniltriptamina (3,33 g, 14,09 mmol) em Et0Ac/Et20 de modoa originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração e secar de um dia para o outro num forno de vácuoà temperatura ambiente de modo a originar o composto emepigrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado: ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMS0) : 2,54 (m, 4H) , 6,82 (m, 1H) , 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H) , 7,41 (m, 5H), 7,68 (s lg, 2H), 11,28 (slg, 1H) ; EM(EP+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (EP-): m/z 235 (M-H)-; Análise para Ci6Hi7ClN2; Calcul.; C, 70,4517; H,6,2818; N, 10,2696; encontrado; C, 70,26; H, 6,16; N,10,20.
Exemplo 56
Cloridrato de 5-cloro-6-fluorotriptamina
Preparar através do método do Exemplo 55 de modoa originar o composto em epígrafe: ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,00 (m, 4H) , 7,37 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,59 (d,1H) , 11,28 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 213 (M+H)+, 196, 198 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 211, 213 (M-H)".
Exemplo 57
Oxalato de 4-clorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,32 g, 1,3 eq.) em MeOH a uma solução de 4-clorotriptamina emEtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) com agitação vigorosa. Quando a adição ficar completa, adicionar Et20 até ao ponto de turvação e colocar o balão num frigorífico de modo aoriginar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtraçãoe lavar com éter. Secar num forno de vácuo à temperaturaambiente de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um sólido esbranquiçado: RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,11 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 7,34 (m,2H) , 11,44 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 195 (M+H)+, 178 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 193 (M-H)-; Análise para Ci2H13ClN204:
Calcul.: C, 50,6263; H, 4,6026; N, 9,8396; encontrado: C,50,56; H, 4,57; N, 9,66.
Utilizando o método do Exemplo 57 dá origem aoscompostos que se seguem: a) Oxalato de 6-feniltriptamina: 3,05 (m, 4H) , 7,31 (m, 3H) , 7,45 (t, 2H) , 7,65 (m, 4H) , 11,10 (s lg, 1H) . EM(EP+) : m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 235 (Μ¬ Η) ;
b) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) , 11,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 227 (M+H)+; (EP-) : m/z 225 (M-H)". ; Análise para C 13H14F2N2O5:
Calcul.; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado;. C,49,68; H, 4,57; N, 8,60; e c) Oxalato de 5-isopropiltriptamina: RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 3,01 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,36 (s lg, 1H) , 10,85 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 203 (M+H)\ 186 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 201 (Μ¬ Η)-.
Exemplo 58
Oxalato de 5-trifluorometoxitriptamina
Adicionar ácido oxálico (1,3 eq.) em acetona auma solução de 5-trifluorometoxitriptamina em acetona.Aquecer e adicionar Et20 até ao ponto de turvação e, emseguida, colocar num frigorifico de um dia para o outro afim de obter o composto em epígrafe, sob a forma de umsólido cristalino branco: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,02 (m, 4H) , 7,06 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 11,30 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 245 (M+H)+, 228 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 243 (M-H)-; Análise para CnHuFsNzO:
Calcul.; C, 46,7144; H, 3,9203; N, 8,3809; encontrado; C, 46, 55; H, 3,62; N, 8,27.
Utilizando o método do Exemplo 58 dá origem aoscompostos que se seguem:
a) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina: ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 11,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 227(M+H)+; (EP-) : m/z 225 (M-H)-; Análise para Ci3H14F2N205:
Calcul.; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado; C, 49, 68; H, 4,57; N, 8,60.
Exemplo 60
Oxalato de 4-fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,44 g, 1,2 eq.) em acetonitrilo a uma solução em acetonitrilo de 4-fluorotriptamina com agitação vigorosa. Adicionar MeOHquente de modo a fazer uma solução. Adicionar Et20 até aoponto de turvação e arrefecer a solução num frigorifico demodo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração e secar num forno de vácuo de um dia para o outroa 45°C de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um sólido castanho-amarelado: RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,07 (m, 4H) , 6,73 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,22 (m,2H) , 11,30 (s lg, 1H); EM (EP+) : m/z 179 (M+H)+; (EP-) : m/z177 (M-H)-.
Exemplo 61
Oxalato de 6-fluoro-5-metoxitriptamina
Adicionar ácido oxálico (3,91 g, 1,2 eq.) emMeOH, gota-a-gota, a uma solução em EtOAc/MeOH de 6-fluoro-
5-metoxitriptamina com agitação vigorosa. Adicionar Et20 demodo a originar um sólido e recolher o sólido por meio defiltração e secar de um dia para o outro num forno de vácuoa 60°C de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,0 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,21 (m, 3H) , 10,89 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 209 (M+H)+; Análise para C13H15FN2O5: Calcul.: C, 52,3496; H, 5, 0690; N, 9,3919;Encontrado: C, 52,06; H, 4,91; N, 9,20.
Exemplo 62 2-(2-(7-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)isoindole-l,3-diona
Combinar cloridrato de 2-fluoro-hidrazina (3,25g, 20 mmol) e 2-(4,4-dietoxibutil)-isoindole-1,3-diona(6,99 g, 24 mmol) e dissolver em H2SO4 aquoso a 4%. Aquecera reacção até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até àtemperatura ambiente. Basificar a mistura de reacção comNH4OH aquoso a 30% até pH de cerca de 11. Extrair comdiclorometano (2x100 mL). Combinar as fases orgânicas,secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente deixandoum óleo cor-de-laranja. Absorver o óleo sobre gel de sílica e carregar na parte superior de uma coluna curta de gel desílica equilibrada com EtOAc a 15% em hexanos. Eluir comEtOAc a 15% em hexanos (1500 mL) e, em seguida, EtOAc a 30%em hexanos (2000 mL) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de sólidoamarelo: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,03 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 6,91 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,83 (m, 4H) , 11,32 (s lg, 1H); EM (FD) : m/z 308 (M+) .
Exemplo 63
Oxalato de 7-Fluorotriptamina
Dissolver 2 - (2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)iso-indole-1,3-diona em 25 mL de THF. Adicionar etanolamina(63,4 g, 62,65 mL, 1038 mmol, 100 eq.) com agitação vigorosa e aquecer até 70°C. Depois de 1,5 horas, arrefeceraté à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, verter amistura de reacção dentro de água (250 mL) contendo NaOH 5N(3 mL) e extrair com Et20 (2x200 mL). Combinar as camadasorgânicas e lavar com NaOH 0,1 N. Recolher a camada orgânica, secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solventein vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um óleo amarelo.
Adicionar ácido oxálico (0,62 g, 1,2 eq.) em
MeOH, gota-a-gota, a uma solução em EtOAC da base (1,02 g, 5,72 mmol) com agitação vigorosa. Aquecer a suspensão turvaaté refluxo durante 30 minutos e, em seguida, arrefecer de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração e secar de um dia para o outro num forno de vácuoa 60°C de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um sólido esbranquiçado: ΧΗ RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 6,96 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 11,51 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 179 (M+H)\ 162 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 177 Análise para Ci2H13FN204 :
Calcul.: C 53,7318; H 4,8849; N 10,4431; encontrado: C, 53,50; H, 4,86; N, 10,32.
Exemplo 64
Oxalato de 6-Trifluorometiltriptamina
Adicionar 6-trifluorometiltriptamina a aceto-na/Et20 1:1. Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,2eq.) em acetona de modo a originar um sólido. Recolher osólido por meio de filtração e secar de um dia para o outrono forno de vácuo a fim de obter o composto em epígrafe:EM (EP+) : m/z 212 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 227 (M-H)-.
Exemplo 65 4,6-Difluoro-5-metoxi-lH-indole
Dissolver 2,6-difluoro-4-nitrofenol (J. Hetero¬cyclic. Chem. 1976, 13, 1253; 10 g, 57,11 mmol) em 300 mL de benzeno. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de 1-metil-3-p-toliltriazeno (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 eq.) em benzeno (150 mL) . Depois de CCF indicar ausência de material departida, transferir a mistura de reacção para um funilseparador e lavar com HC1 1 N, em seguida NaHC03 saturado,e, em seguida, água. Secar a camada orgânica sobre MgS04,filtrar, e remover o solvente de modo a originar umresíduo. Cristalizar o resíduo a partir de MeOH/água demodo a originar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenzeno, sob aforma de agulhas brancas: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : 4,25 (t,3H), 7,80 (d, 2H).
Combinar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenzeno (10,12 g, 53,51 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (11,21 g,66,89 mmol, 1,25 eq.) em DMSO (150 mL). Adicionar, gota-a-gota, a uma suspensão de NaOH sólido (em pó, 10,70 g,267,55 mmol, 5 eq.) ao longo de 5 horas. Depois de 18horas, verter a mistura de reacção dentro de HC1 aquosofrio e extrair com Et20 (2x150 mL) . Combinar as camadasorgânicas, lavar com salmoura, e evaporar de modo aoriginar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel desílica e eluindo com EtOAc a 20% em hexanos de modo aoriginar, depois de evaporação, (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo, sob a forma de um óleo amarelo:EM(EP-): m/z 227 (M-H)
Utilizando (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)-acetonitrilo na ciclização tal como descrito em Israel J.Chem. 1966, 4, 155-159 dá origem a um óleo. Cromatografar oóleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 20% em hexanosde modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido púrpura; 1H RMN (300MHz, d6-DMSO) : 3,85 (s lg, 3H), 6,46 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,36 (m, 1H), 11,35 (s lg, 1H); EM(EP-): m/z 182 (M-H)-.
Utilizando o método do Exemplo 65 dá origem aoscompostos que se seguem: a) 4, 6-Dif luoro-lH-indole: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : 4,68 (d, 2H) , 6,14 (m, 2H) , 6,57 (s lg, 2H) ; EM(EP+): m/z 205, 207 (M+H)+ que dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 66 4,6-Difluoro-5-metoxi-l-metil-lH-indole
Combinar 4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole (7,5 g,40, 95 mmol) e DMF fria (100 mL) e tratar com NaH (1,8 g,45, 05 mmol, 1,1 eq.) e com agitação vigorosa. Depois decerca de 10 minutos, adicionar, gota-a-gota, iodometano(11,62 g, 81,90 mmol, 2 eq.). Depois da adição ficar completa, deixar a reacção a agitar à temperatura ambientedurante várias horas até CCF indicar a ausência de materialde partida. Diluir a reacção com água e extrair com Et20(2x 150 mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre
MgSCq, filtrar, e remover o solvente deixando um óleo.Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAca 10% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação,o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amareloclaro: Ή RMN (300 MHz, CDC13) : 3,72 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H),6,50 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) ; EM(EP+): m/z 198 (M+H)+; Análise para CioH9F2NO: Calcul.: C,60,91; H, 4,60; N, 7,10; encontrado: C, 60,93; H, 4,63; N, 7,25.
Utilizando o método do Exemplo 66 dá origem aoscompostos que se seguem: a) 4,6-Difluoro-l-metil-lH-indole.
Exemplo 67 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 3-fenoxibenzaldeído (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-metoxitriptamina (5,0 g, 26,7 mmol) e crivos molecularesde 3 Â (1,0 g) em metanol (50 ml) e sob árgon e aquecer arefluxo durante 4 horas. Remover os crivos moleculares pormeio de filtração e, em seguida, lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (3,0 g, 60,0 mmol) em porções. Agitar àtemperatura ambiente durante 1 hora e concentrar sobpressão reduzida, dissolver a mistura de reacção concen¬trada em hidróxido de sódio IN (100 ml) e extrair comdiclorometano (3 x 50 ml) . Combinar as camadas orgânicas elavar sequencialmente com água destilada (50 ml) e salmoura(50 ml) , secar (Na2S04) a camada orgânica, e concentrar demodo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobregel de sílica eluindo com EtOAc:MeOH 9:1 com 2% de NH40H dáorigem ao composto em epígrafe.
Formação do sal oxalato: Adicionar uma solução dabase livre (8,7 g, 23,5 mmol) em EtOAc (50 ml) a umasolução de ácido oxálico (2,1 g, 23,5 mmol) em EtOAc (5 ml)de modo a originar um precipitado. Recolher o precipitado erecristalizar a partir de metanol/éter dietilico de modo aoriginar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração, enxaguar com éter dietilico, e secar num fornode vácuo a 50°C de um dia para o outro de modo a originar ocomposto em epigrafe, sob a forma de oxalato, pf 188-190°C,RMN consistente, Massa: m/z 373,2 (M+), Anál. Calcul. paraC26H26N2O6: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06. Encontrado: C, 67, 38;H, 5,46; N, 6,04.
Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
(continuação)
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(continuação)
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Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
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Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
Através do método do Exemplo 67 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
Exemplo 220 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-benzoilbenzilamina
Combinar 3-benzoilbenzaldeído (0,45 g, 2,1 mmol),e (3-clorofenil)etilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) e crivosmoleculares de 3  (1,0 g) em MeOH (30 ml). Aquecer atérefluxo. Depois de 3 horas, arrefecer, filtrar, e concen¬trar de modo a originar um residuo. Dissolver o residuo emdicloroetano (20 ml), adicionar ácido acético (0,12 ml, 2,1mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,6 g, 2,94 mmol)e agitar à temperatura ambiente. Depois de 2 horas,concentrar a mistura de reacção e adicionar diclorometano(90 ml) e extrair sequencialmente com água destilada (50ml) e, em seguida, salmoura (50 ml) . Secar a camada orgâ¬nica sobre Na2S04 e dar origem um residuo. Cromatografar oresiduo sobre gel de silica eluindo com EtOAc de modo aoriginar o composto em epígrafe sob forma da base. O oxalato utilizando o método do Exemplo 67 paradar origem ao composto em epígrafe: pf 196-198°C, Massa: m/z 350,4 (M+) , Anál. Calcul. para C24H22CINO5: C, 65, 53; H, 5,04; N, 3,18. Encontrado: C, 65,27; H, 5,20; N, 3,13.
Exemplo 221 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-etoxibenzilamina
Combinar 3-etoxibenzaldeído (3,38 g, 22,5 iranol) ,2- (3-clorofenil)etilamina (2,33 g, 15,0 mol), e crivosmoleculares de 3 Â (2,88 g) em etanol (230 ml). Agitar amistura de reacção ao refluxo durante 4 horas. Filtrar afim de remover os crivos moleculares e, em seguida,lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (1,70 g, 45,0mmol) ao filtrado e agitar à temperatura ambiente. Depoisde 15 horas, concentrar a mistura de reacção até umresíduo, dissolver o resíduo em NaOH 1 N, e extrair comdiclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar comsalmoura, secar sobre Na2S04 e concentrar até um resíduo.Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo comacetato de etilo de modo a originar o composto em epigrafe.O sal de HC1 foi preparado em acetato de etilo de modo aorrgrnar o composto em epígrafe: pf 178-180°C; EM (IQPA):m/e 290,1 (M+l); Análise para Ci7H2iCl2NO: Calcul.: C, 62,58; H, 6,49; N, 4,29; Encontrado: C, 62,65; H, 6,53; N,4,32.
Através do métoH^ , do Exemplo 221 foram preparados os compostos que se seguem l' isolados sob a forma de maleato excepto quando mencionado·
Através do método do Exemplo 221 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleatoexcepto quando mencionado:
(calculado)
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(calculado)
(calculado)
(calculado)
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Exemplo 261
Cloridrato de N-(2-(7-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2, 3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar cloreto de acetilo (2,4 mL, 33,8 mmol),gota-a-gota, a etanol anidro (50 mL) e agitar a soluçãodurante 10 min à temperatura ambiente e adicionar a uma solução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3, 3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (12,0 g, 30,1 mmol) em acetato de etilo. Concentrar a solução resultante sobpressão reduzida de modo a originar um sólido amarelo.Recristalizar o sólido amarelo a partir de acetato deetilo/etanol/éter dietílico de modo a originar o compostoem epígrafe: pf 142-143°C. EM(m/e): 399 (M+l), 397 (M-l).
Calculado para C20H19F5N2O-HC1: Calcul.: C, 55,24; H, 4,64;N, 6,44. Encontrado: C, 55,44; H, 4,66; N, 6,46.
Exemplo 262 L(+)Tartarato de cloridrato de (N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar ácido L-(+)-tartárico (49 mg, 0,33mmol) e metanol a uma solução de (N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (130mg, 0,33 mmol) em acetato de etilo. Evaporar o solvente demodo a originar uma goma. Cristalizar a goma a partir deéter dietílico/acetato de etilo de modo a originar ocomposto em epígrafe: pf 192-194°C.
Exemplo 263
Cloridrato de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Adicionar, gota-a-gota, cloreto de acetilo (2,3 mL, 32,4 mmol) a etanol anidro (50 mL) e agitar a soluçãodurante 10 min à temperatura ambiente e adicionar a umasolução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzilamina (10,7 g, 29,2 mmol) em éterdietilico. Concentrar a solução resultante sob pressãoreduzida de modo a originar um sólido amarelo. Recris-talizar o sólido amarelo a partir de acetato de eti-lo/metanol de modo a originar o composto em epigrafe: pf 163-164°C; EM(m/e): 367 (M+l), 365 (M-l); Calculado para C19H18F4N2O HC1: Calcul. : C, 56, 65; H, 4,75; N, 6,95.
Encontrado: C, 56,45; H, 4,54; N, 6,90.
Exemplo 264 L (+) Tartarato_de_N- (2- (7-fluoro-lH-indol-3-il) etil-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Adicionar ácido L-(+)-tartárico (295 mg, 1,96mmol) em metanol a uma solução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2 -trifluoroetoxi)benzilamina (720 mg,1,96 mmol) em acetato de etilo. Concentrar sob pressãoreduzida a solução resultante de modo a originar um óleoincolor transparente. Cristalizar o óleo a partir de éterdietilico de modo a originar o composto em epigrafe: pf 118-119°C. EM (m/e) : 367 (M+l), 365 (M-l). Calculado para C19H18F4N2O-C^eOe: Calcul.: C, 53,49; H, 4,68; N, 5,42.Encontrado: C, 53,21; H, 4,55; N, 5,41.
Exemplo 270
Cloridrato de N-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-pro-poxibenzilamina
Combinar 3-propoxibenzaldeido (2,96 g, 18,0mmol), cloridrato de 5-fluorotriptamina (2,58 g, 12,0 mol),trietilamina (1,15 g), e crivos moleculares de 3 Â (2,27 g)em etanol (200 ml). Agitar a mistura de reacção ao refluxodurante 4 horas. Filtrar a fim de remover os crivosmoleculares e, em seguida, lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (1,36 g, 36,0 mmol) ao filtrado e agitar àtemperatura ambiente. Depois de 15 horas, concentrar amistura de reacção até um resíduo, dissolver o resíduo emNaOH 1 N, e extrair com diclorometano. Combinar osextractos orgânicos, lavar com salmoura, secar sobreNa2S04, e concentrar até um resíduo. Cromatografia doresíduo sobre gel de sílica eluindo com acetato de etiloproduziu 3,31 g de um óleo. 0 sal de HC1 foi preparado eméter dietílico: pf 197-199°C; EM (IQPA): m/e 327,2 (M+l);
Análise para C20H24CIFN2O: Calcul.: C, 66,20; H, 6,67; N, 7,72; encontrado: C, 66,06; H, 6,63; N, 7,76.
Através do método do Exemplo 270 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de maleatoexcepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo 301
Maleato de N-(2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzal-deído (232,6 mg, 0,98 mmol) a uma solução de N-(2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metilamina (205,6 mg, 0,98 mmol) etriacetoxiboro-hidreto de sódio (305,3 mg, 1,37 mmol) emdicloroetano (50 ml). Agitar à temperatura ambiente. Depoisde 24 horas, evaporar até um residuo e dissolver o residuoem NaOH IN, em seguida extrair com diclorometano. Combinaros extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2SC>4) ,filtrar, e evaporar até um residuo. Cromatografar o residuosobre gel de silica eluindo com acetato de etilo de modo aoriginar o composto em epigrafe. O sal maleato foipreparado em éter dietilico: pf 125-128°C. EM (IQPA) : m/e429, 3 (M+l). Análise para C25H25CIF4N2O5: Calcul.: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,14; encontrado: C, 55,13; H, 4,59; N, 5,09.
Através do método do Exemplo 301 foram preparadosos compostos que se seguem:
Exemplo 306 N-(2-(6-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(6-etoxicarbonil-lH-indol-3-il)-etil)-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzil)amina (1,09 g, 2,4 mmol) e NaOH 2N (4,8 ml) em etanol (4,8 ml). Aqueceraté refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até à temperaturaambiente, evaporar sob vácuo a fim de remover o etanol, e,em seguida, neutralizar com HC1 5N (1,92 ml) de modo aoriginar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtraçãoe secar sob vácuo de modo a originar o composto emepigrafe, sob a forma de um pó branco: pf 186°C, dec, EM(IQPA): m/e 425,1 (M+l).
Exemplo 307 N-(2-(6-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
O método do Exemplo 306 dá origem ao composto emepigrafe: pf 232-235°C. EM (IQPA): m/e 393,2 (M+l).
Exemplo 3105-Fenoxi-IH-indole
Combinar hidróxido de potássio (3 g, 0,054 mol) efenol (15 g, 0,16 mol), e aquecer até 110°C até o hidróxidode potássio estar dissolvido. Arrefecer a mistura até àtemperatura ambiente e adicionar 5-fluoro-2-nitrotolueno(7,75 g, 0,05 mol) numa parte aliquota. Aquecer a misturade reacção até 130°C durante 30 min, arrefecer até àtemperatura ambiente, e, em seguida, verter dentro de NaOHa 10% (200 mL). Extrair a solução aquosa com éter (2 X 100mL) , combinar as camadas orgânicas e lavar com NaOH a 10%(2 X 100 mL) , água (2 X 100 mL) , secar sobre Na2S04 econcentrar in vacuo. Cromatografar sobre gel de silicaeluindo com hexanos/acetato de etilo de modo a originar 2-nitro-5-fenoxitolueno, sob a forma de um sólido: RMN (300 MHz, CDC13) 2,59 (s, 3H) , 6,81- 6,85 (m, 2H) , 7,06- 7,09 (m, 2H) , 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,03- 8,06 (m, 1H) .
Combinar 2-nitro-5-fenoxitolueno (1,15 g, 5,0mmol) e tris (dimetilamino) metano (0,87 g, 6,0 mmol) em 10mL de tolueno seco e aquecer até refluxo sob azoto. Depoisde 2 horas, arrefecer a mistura de reacção até àtemperatura ambiente e evaporar o tolueno sob pressãoreduzida de modo a formar um residuo. Dissolver o residuoem 15 mL de EtOAc, misturar com Pd/C (10%, 100 mg), agitar à temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 1,5 dias. Separar o catalisador por filtração econcentrar o filtrado. Cromatografar sobre gel de silicaeluindo com hexanos/EtOAc para dar origem ao composto emepígrafe, sob a forma de um sólido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)6, 49-6, 50 (m, 1H) , 6, 93-7,03 (m, 4H) , 7,22-7,27 (m, 5H) , 8,15 (lg, 1H) .
Através do método do Exemplo 310 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 4-(p-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: RMN (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 6, 77-6, 80 (m, 2H) , 6, 93-7,03 (m, 2H) , 7,18-7,24 (m, 2H) , 8, 00-8,03 (m, 1H) ; b) 5-p-Toliloxi-lH-indole: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 2.31 (s, 3H) , 6, 48-6, 49 (m, 1H) , 6, 87-6, 96 (m, 3H) , 7,07- 7,10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (lg, 1H) ; c) 4-(o-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 2,16 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 6, 50-6, 78 (m, 2H) , 6, 93-7,03 (m, 3H) , 7,18-7,35 (m, 1H) , 8,00-8,03 (m, 1H) ; d) 5-o-Toliloxi-lH-indole: ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 2.31 (s, 3H) , 6, 45-6, 46 (m, 1H) , 6, 78-6, 80 (m, 1H) , 6,90- 6,00 (m, 2H) , 7,01-7,10 (m, 2H) , 7,13-7,24 (m, 2H) , 7,32- 7,34 (m, 1H), 8,11 (lg, 1H) ; e) 4-(m-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 2,37 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 6, 80-6, 88 (m, 4H) , 7,03-7,06 (m, 1H) , 7,27-7,32 (m, 1H) , 8,03-8,06 (m, 1H) ; f) 5-m-Toliloxi-lH-indole: foram obtidos 6,0 g (54%) (óleo vermelho). 1H RMN (300 MHz, CDC13) 2,25 (s, 3H) , 6,51-6,52 (m, 1H) , 6, 76-6, 98 (m, 4H) , 7,14-7,39 (m, 4H) , 8,17 (lg, 1H); g) 4-(4-Fluorofenoxi)-2-metilnitrobenzeno: RMN (300 MHz, CDC13) 2,60 (s, 3H) , 6, 80-6, 82 (m, 2H) , 7,03-7,12 (m, 4H) , 8,03-8,06 (m, 1H) ; e h) 5-(4-Fluorofenoxi)-lH-indole: foram obtidos 2,68 g (26%) (óleo vermelho) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6,50-6,52(m, 1H) , 6,91-7,01 (m, 5H) , 7,24-7,38 (m, 3H) , 8,18 (lg, lH).a) 5-p-toliloxi-lH-indole.
Exemplo 311 2-Oxo-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)cloreto de acetilo
Combinar 5-fenoxi-indole (1,57 g, 7,5 mmol) eéter anidro (35 mL) e adicionar cloreto de oxalilo (1,07 g, 8,25 mmol) em 8 mL éter. Forma-se um precipitado. Agitar areacção de um dia para o outro. Recolher o precipitado, secar in vacuo, de modo a originar o composto em epígrafe:!H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz),8,47 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 12,49, (lg, 1H).
Através do método do Exemplo 311 foram preparadosos compostos que se seguem: a) Cloreto de 2-oxo-(5-_p-toliloxi-lH-indol-3-il) ace¬tilo; b) Cloreto de 2-oxo-(5-o-toliloxi-lH-indol-3-il)ace¬tilo: XH RMN (300 MHz, CDC13) 2,83 (s, 3H) , 6, 86-6, 89 (m, 1H) , 7,03-7,16 (m, 5H) , 7,26-7,27 (m, 1H) , 7,40-7, 44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (lg, 1H); c) Cloreto de 2-oxo- (5-m-toliloxi-lH-indol-3-il) ace-tilo; e d) Cloreto de 2-oxo-((4-fluorofenoxi)-lH-indol-3-il)-acetilo.
Exemplo 312 2-0XO-2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)acetamida
Combinar cloreto de 2-oxo-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)acetilo (2,15 g, 7,18 mmol), e hidróxido de amónio (28—30%, 32 ml, 680 mmol) e agitar durante 2 horas. Verter a mistura de reacção dentro de HC1 a 10% (aq.), extrair com diclorometano, combinar as camadas orgânicas e secar sobreNa2S04, evaporar solvente in vacuo de modo a originar 1,94g (96%) do composto em epigrafe: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (m, 3H).
Através do método do Exemplo 312 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2-0XO-2- (5-p-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida; b) 2-0XO-2-(5-o-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida; e c) 2-0XO-2-(5-m-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida.
Exemplo 314
Oxalato de 5-fenoxitriptamina
Adicionar 2-oxo-2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)aceta- mida (1,9 g, 6,86 mmol) em THF (60 mL), gota-a-gota, a umasolução de LiAlH4-THF (1,0 M, 41 mL, 41,0 mmol) em THF àtemperatura ambiente. Aquecer a mistura de reacção atérefluxo durante 4 horas e arrefecer até à temperaturaambiente. Temperar a mistura de reacção com água (6 mL),seguida de NaOH (2N, 3 mL). Recolher o precipitado por meiode filtração, e lavar com éter (3 x 50 mL) . Secar ofiltrado sobre Na2S04, concentrar in vacuo, purificar oresíduo por meio de cromatografia "flash" (diclorometa-no/MeOH/NH4OH) a fim de obter 1,0 g (59%) da amina livre docomposto em epígrafe. O sal oxálico do composto em epígrafedá origem a: p.f. 156-157°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,94 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,00 (lg,2H), 6, 83-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (lg, 1H) ;EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) , m/e: 341,1 (M-l); Anál. Calcul.Ci8Hi8N205 : C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Encontrado: C, 62, 97;H, 5,25; N, 8,20.
Através do método do Exemplo 314 foram preparadose isolados os compostos que se seguem, sob a forma deoxalato, a menos que de outro modo mencionado: a) 5-p-Toliloxitriptamina: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 2,31 (s, 3H) , 2,83 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6, 86-6, 96 (m, 3H) , 7,07-7,10 (m, 3H) , 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (lg, 1H) (isolado sob forma de base); b) 5-o-Toliloxitriptamina: p.f. 187-188°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H) , 2, 90-3, 05 (m, 4H) , 6,66-6,68 (m, 1H) , 6, 76-6, 79 (m, 1H) , 6, 93-6, 98 (m, 1H) , 7,06-7,16 (m, 2H) , 7,24-7,39 (m, 3H) , 7,66 (lg, 2H) , 11,05 (lg, 1H) ; EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 265, 1 (M-1-C2H204) ; Anál.
Calcul. C19H22N205 : C, 64, 04; H, 5,66; N, 7,86. Encontrado: C, 63,90; H, 5,72; N, 7,83; e c) 5-m-Toliloxitriptamina: p.f. 164-165°C; 1H RMN (250MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H) , 2,89-3, 07 (m, 4H) , 4,52 (lg, 2H) , 6, 68-6, 72 (m, 2H) , 6, 82-6, 86 (m, 2H) , 7,17-7,42 (m, 4H) , 11,06 (lg, 1H) ; EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 265,1 (M-1-C2H204) .
Exemplo 315 6-Cloro-7-fluoro-lH-indole
Combinar tricloreto de boro (36,0 mL, solução 1,0M em heptano, 36 mmol) e 1,2-dicloroetano (40 mL) earrefecer até 5°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de2-f luoro-3-cloroanilina (4,36 g, 30,0 mmol) em 20 mL de1,2-dicloroetano. Aquecer a mistura de reacção até àtemperatura ambiente e agitar durante 30 min. Adicionar àmistura de reacção cloroacetonitrilo (2,71 g, 36,0 mmol),seguido de TiCl4 (6,83 g, 3,84 mL, 36,0 mmol) . Aquecer amistura de reacção até refluxo de um dia para o outro.Arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente,adicionar 55,0 mL de HC1 2,5 N, aquecer até 85°C durante 30min. Arrefecer até à temperatura ambiente, extrair comdiclorometano (3 x 25 mL) , combinar as camadas orgânicas,lavar com salmoura, secar sobre Na2S04, concentrar in vacuode modo a originar 5,1 g de 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona: RMN (300 MHz, CDC13) 4,63 (s, 2H), 6,49 (lg, 2H) , 6, 62-6, 69 (m, 1H) , 7,36-7,39 (m,1H) .
Dissolver 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona em 50 mL de (água a 10% em 1,4-dioxano, v/v) eadicionar NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol) cautelosamente à temperatura ambiente. Submeter a refluxo a mistura dereacção durante cerca de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionar 35 mL de HC1 IN e agitar àtemperatura ambiente durante meia hora, extrair comdiclorometano (20 mL X 3) , combinar as camadas orgânicas elavar com H20 e salmoura, secar sobre Na2S04, e concentrarin vacuo. Cromatografar sobre gel de silica eluindo comEtOAc/hexanos de modo a originar o composto em epígrafe 0,94 g (24%) : XH RMN (300 MHz, CDC13) 6, 55-6, 58 (m, 1H) , 7,04-7,10 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H) , 8,38 (lg, 1H) .
Através do método do Exemplo 315 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5,7-Difluoro-lH-indole : RMN (300 MHz, CDC13) 6, 55-6, 56 (m, 1H) , 6,71-6,78 (m, 1H) , 7,01-7,11 (m, 1H) , 7,26-7,28 (m, 1H), 8,34 (lg, 1H) ; b) 6, 7-Difluoro-lH-indole: lR RMN (300 MHz, CDC13) 6, 53-6, 56 (m, 1H) , 6, 90-6, 99 (m, 1H) , 7,22-7,31 (m, 2H) , 8,39 (lg, 1H) ; c) 5,6, 7-Trif luoro-lH-indole : ^-H RMN (300 MHz, CDC13) 6, 52-6, 55 (m, 1H) , 7,13-7,20 (m, 1H) , 7,26-7,27 (m, 1H) , 8,35 (lg, 1H); e d) 4,5,7-Trif luoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, DMSO- dg) 6,68-6,71 (m, 1H) , 7,20-7,29 (m, 1H) , 7,57-7,59 (m, 1H) , 12,07 (lg, 1H) ; EM (electropulverização) m/e: 170,0 (M-l). e) 4,7-Difluoro-lH-indole: XH RMN (400 MHz, dmso-dô) : 11,91 (s lg, 1H) , 7,44 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 6, 84-6, 90 (m, 1H) , 6, 69-6, 74 (m, 1H) , 6, 54-6, 56 (m, 1H) ; EM (EP-): m/e 152,0 (M-l).
Exemplo 316 3-Formil-6-cloro-7-fluoro-lH-indole
Adicionar oxicloreto de fósforo (0,94 g, 6,16mmol) a DMF (12 mL, arrefecida num banho de gelo) comagitação vigorosa. Depois de cerca de 10 minutos, adicionar 6-cloro-7-fluoro-indole (0,93 g, 5,6 mmol) em DMF anidra (4mL), agitar a 0°C durante 1 hora, aquecer até à temperaturaambiente e agitar de um dia para o outro à temperaturaambiente ( — 16 hrs) . Tratar com 14,0 mL de NaOH 2N (4 eq.)com agitação vigorosa. Aquecer a reacção até 80°C durantemeia hora, em seguida, arrefecer. Verter a reacção dentrode água fria com agitação vigorosa de modo a originar umsólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar deum dia para o outro num forno de vácuo à temperaturaambiente, de modo a originar o composto em epigrafe: 1H RMN(300 MHz, CD3COCD3/CDCI3) 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,83- 7,86 (m, 2H) , 9,89 (s, 1H) . Através do método do Exemplo 316 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Formil-5,7-difluoro-lH-indole: RMN (300 MHz, CD3COCD3) 6, 98-7, 06 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); b) 3-Formil-6,7-difluoro-lH-indole: RMN (300 MHz, CDCI3) 7,10-7,19 (m, 1H) , 7, 86-7, 88 (m, 1H) , 7, 98-8, 03 (m, 1H) , 8,95 (lg, 1H) , 10,06 (s, 1H) ; c) 3-Formil-5,6,7-trifluoro-lH-indole: ΧΗ RMN (300 MHz, CD3COCD3) 7, 87-7, 93 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) ; e d) 3-Formil-4,5,7-trifluoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, DMSO-d&) 7,46-7,55 (m, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 10,02 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 13,19 (lg, 1H). e) 3-Formil-4,7-difluoro-lH-indole: XH RMN (400 MHz, dmso-de) : δ 13,03 (s lg, 1H) , 10,00 (d, 1H, J = 3,2 Hz),8,36 (s, 1H) , 7,07-7,13 (m, 1H) , 6, 94-7, 00 (m, 1H) ; EM(IQPA): m/e 182,0 (M+l). f) 3-Formil-4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indole: XH RMN (400 MHz, dmso-de) : δ 13,33 (s lg, 1H) , 9,94 (d, 1H, J = 4,4
Hz), 8,49 (s, 1H); EM (EP-): m/e 216,0 (M-l).
Exemplo 317 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-lH-indole
Combinar 3-formil-6-cloro-7-fluoro-lH-indole(1,00 g, 5,06 mmol), acetato de amónio (292 mg, 3,8 mmol,0,75 eq.) (secar por meio de tratamento com tolueno eremover o tolueno in vacuo), e nitrometano (6,17 g, 101,2mmol, 20 eq.) . Aquecer até 65°C. Quando a reacção estivercompleta (por CCF), adicionar gel de silica e remover o nitrometano in vacuo. Carregar o gel de silica na partesuperior da coluna curta de gel de silica e eluir com acetona a 25% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 317 foram preparadosos compostos que se seguem:
a) 3-(2-Nitrovinil)-5,7-difluoro-lH-indole: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 6,68-6,81 (m, 1H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 10,95 (lg, 1H);
b) 3-(2-Nitrovinil)-6,7-difluoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 6, 93-7, 00 (m, 1H) , 7,30-7,35 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 11,18 (lg, 1H): EM (electropulverização) m/e: 225 (M+l), 223 (M-l); c) 3-(2-Nitrovinil)-5,6,7-trifluoro-lH-indole. d) 3-(2-Nitrovinil)-4,5,7-trifluoro-lH-indole. e) 3-(2-Nitrovinil)-4,7-difluoro-lH-indole: EM (EP-): m/e 223,0 (M-l). f) 3-(2-Nitrovinil)-4,5,6,7-tetrafluoro-ΙΗ-indole:EM(EP-) : m/e 259, 0 (M-l).
Exemplo 318 6- Cloro-7-fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, 3-(2-nitrovinil)-6-cloro- 7- fluoro-lH-indole (1,20 g, 5,06 mmol) em THF anidro a umasolução de alumino-hidreto de sódio (30,0 mL, 30,0 mmol, solução 1,0 M em THF) . Aquecer até refluxo durante 2 horae, em seguida, arrefecer até à temperatura ambiente.Temperar através da adição cuidadosa de NaOH IN de modo aoriginar uma suspensão. Filtrar a suspensão através deCelite e enxaguar repetidamente com éter. Evaporar ofiltrado in vacuo de modo a originar um residuo. Croma-tografar o residuo sobre gel de silica eluindo com diclo-rometano, metanol, e hidróxido de amónio (10:1:01) de modoa originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe:!H RMN (300 MHz, CDC13) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H) , 7,26-7,29 (m, 1H) , 8,51 dg, in) .
Através do método do Exemplo 318 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5,7-Difluorotriptamina: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,46 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,69- 6,77 (m, 1H) , 7,03-7,11 (m, 2H) , 8,29 (lg, 1H) ; b) 6, 7-Difluorotriptamina: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,88- 6,97 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1H) , 8,64 (lg, 1H) ; c) 5, 6,7-Trifluorotriptamina: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 2,83 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,08- 7,14 (m, 2H), 8,71 (lg, 1H); EM (electropulverização), m/e: 215,0 (M+l); e d) 4,5,7-Trifluorotriptamina: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 2,93 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 6,73-
6,82 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 8,58 (lg, 1H) ; EM (electropulverização), m/e: 215,0 (M+l), 213,0 (M-l). f) 4,7-Dif luorotriptamina: RMN (400 MHz, dmso-d6) :11,57 (s lg, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6, 80-6, 85 (m, 1H) , 6,61-6,67 (m, 1H) , 2,79 (s, 4H) . EM (EP+) : m/e 197,0 (M+l) 180,0(M-NH2) . g) 4,5,6,7-Tetrafluorotriptamina: ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-de) : δ 7,31 (s, 1H) , 2,78 (s, 4H) ; EM (EP+) : m/e 233,0(M+l) 216,0 (M-16).
Exemplo 319 N-(2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-fenoxitriptamina (0,400 g, 1,59 mmol),3-fenoxibenzaldeido (0,377 g, 1,90 mmol) e crivos molecu¬lares 4 Â (0,40 g) em metanol (15 mL) e agitar durante 4 h.Filtrar e lavar os crivos moleculares várias vezes comMeOH. Adicionar NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) em porções ao filtrado e agitar à temperatura ambiente durante 1 h.
Remover a MeOH sob vácuo de modo a originar um residuo,diluir o residuo com diclorometano/água, separar ascamadas, extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar as camadas orgânicas, e secar sobre Na2S04.
Concentrar in vacuo e cromatografar sobre gel de silica eluindo com diclorometano/MeOH o composto em epígrafe.Formar a sal oxalato do composto em epígrafe: p.f. 196-198°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 6, 85-7,46 (m, 18H) , 11,06 (lg, 1H) ; EM (ELECTRO- PULVERIZAÇÃO) m/e: 435,3 (M+l); EMAR (EP+) calcul. paraC29H27N2O2 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
Através do método do Exemplo 319 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo 335 2-Fluoro-3-fenoxibenzaldeido
Arrefecer uma solução de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (5,1 mL, 30,0 mmol) em THF (40 mL) to-78°C. Adicionar, gota-a-gota, n-butil-litio (18,7 mL, 30,0mmol, 1,6M em hexanos) e agitar durante 10 min a -78°C.Adicionar, gota-a-gota, éter 2-fluorofenil-fenilico (4,7 g, 25,0 mmol), agitar 2 h a -78°C. Adicionar N,N-dimetilfor-mamida (2,3 mL, 30,0 mmol), gota-a-gota, ao longo de 15min. Agitar a mistura resultante durante 3 h a -78°C e deixar a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 16h. Temperar a mistura de reacção com água (50 mL), extraircom acetato de etilo, secar sobre Na2SC>4, filtrar e con¬centrar sob pressão reduzida de modo a originar um óleo.Cristalizar o óleo com hexanos de modo a originar umsólido, recolher e recristalizar a partir de hexanos/ace-tato de etilo/cloreto de metileno de modo a originar ocomposto em epigrafe: pf 75-77°C; EM(m/e): 216 (M+) ; Cal¬ culado para C13H9FO2: Calcul. : C, 72,22; H, 4,20. Encon¬trado: C, 72,41; H, 4,23. A purificação dos liquidos-mãepor meio de cromatografia sobre gel de silica (acetato deetilo a 2-3%/hexanos) dá origem a uma quantidade adicionaldo composto em epigrafe: EM(m/e) : 216 (M+) .
Através do método do Exemplo 335 foi preparado oseguinte composto: a) 6-Fluoro-3-fenoxibenzaldeído: EM(m/e): 216 (M+) .Exemplo 3363-Etoxibenzaldeido
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (5,6 g, 46 mmol) e1-iodoetano (10,7 g, 69 mmol) em DMSO (25 mL) e aquecer até80°C. Tratar com carbonato de césio (22,4 g, 69 mmol) emporções. Durante a adição a temperatura começou a subir demodo que o banho foi removido. Agitar a reacção a 8 0°Cdurante 1 hora, verter dentro de 200 mL de salmoura e extrair duas vezes com 150 mL de éter dietílico. Lavar osextractos combinados duas vezes com 200 mL de salmoura,secar sobre MgSC>4 e concentrar sob vácuo de modo a originarum óleo. A purificação por meio de cromatografia (Si02;2,5% EtOAc em hexanos) proporciona 5,73 g (38 mmol; 83%) do
composto em epigrafe, sob a forma de um óleo: 1H RMN (CDC13) 9,94 (s, 1H) , 7,42-7,41 (m, 2H) , 7,36-7,35 (m, 1H),7,16-7,13 (m, 1H) , 4,10-4,04 (g, 2H) , 1, 64-1,40 (t, 3H) .
Através do método do Exemplo 336 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-Propoxibenzaldeido: 1H RMN (CDCI3) 9,95 (s, 1H) , 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H),7,17-7,14 (m, 1H) , 9, 98-3, 95 (t, 2H) , 1,84-1,79 (m, 2H) , 1,05-1,02 (t, 3H) .
Exemplo 337 p-Tolueno-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato
Adicionar piridina (1,9 L) (seca sobre crivosmoleculares 4 A) a um balão de fundo redondo (5 L) , sobatmosfera inerte e equipado com um agitador mecânico eadicionar 2,2,3,3-tetrafluoro-l-propanol (604,5 g, 4,58mol) . Arrefecer a mistura até 0°C com um banho de gelo.Adicionar cloreto de p-toluenossulfonilo (960 g, 5,04 mol)ao longo de 2 0 min e 4 porções a uma mistura de reacção eagitar. Depois de 20 min., arrefecimento num banho de gelo), formou-se um precipitado. Agitar a mistura dereacção durante lha 0°C e 2 h a 20°C. Verter a mistura dereacção, com agitação, sobre uma mistura de gelo-água (1,44L) e deixar de um dia para o outro (18 h) a 20°C. 0 derivado de tosilato bruto separa-se da mistura aquosa, soba forma de um material oleoso (1,34 kg) contendo 14% de p/pde piridina que corresponde a 1,15 kg do tosilato (87,8%).0 material bruto transportado para o passo de reacçãoseguinte sem purificação adicional: 1H-RMN é consistente.
Exemplo 338 3-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)benzaldeido
Combinar 3-hidroxibenzaldeido (137,6 g, 1,127mol), p-tolueno-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)tosilato(243 g, 0,799 mol) , carbonato de potássio (220 g, 1,597mol) e dimetilformamida (2451 mL) num reactor de 4 L deparede dupla equipado com um condensador de refluxo e umagitador mecânico, e aquecer a 110°C durante 46,5 h sobatmosfera de árgon. Arrefecer a mistura de reacção até àtemperatura ambiente e filtrar através de um leito de 400 gde gel de silica. Eluir o leito de gel de silica com 2,451mL de acetato de etilo. Verter as camadas orgânicascombinadas sobre 7,3 L de gelo-água. Adicionar hidróxido desódio 10 N (500 mL) a esta mistura e agitar durante 1 h.Separar a fase aquosa e extrair com acetato de etilo (1000mL) . Reunir a fase orgânica, lavar com água (1000 mL) e salmoura (750 mL). A evaporação dos solventes orgânicos sobpressão reduzida proporciona 159,79 g de um material oleosocastanho contendo o composto em epígrafe bruto. Apurificação por meio de destilação fraccionada (dois ciclossucessivos) sob pressão reduzida (2 mm Hg) utilizando umaparelho de destilação equipado com uma colina adiabáticacom o comprimento de 30 cm de modo a originar uma fracçãode 52,4 g do produto extraído (96,2% de área por meio deCLAR).
Exemplo 339 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldeido
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (130,2 g, 1,066mol) , 3,3,3-trifluoropropoxitosilato (143 g, 0,533 mol), carbonato de potássio (147,35 g, 1,066 mol) e etanolabsoluto (1430 mL) num balão de fundo redondo de trêstubuladuras equipado com um condensador de refluxo e umagitador magnétixo e submeter a refluxo durante 4 h sobatmosfera de árgon. Concentrar a mistura de reacção sobpressão reduzida. Verter a mistura concentrada sobrehidróxido de sódio IN (2145 mL) , agitar durante 30 min eextrair com diclorometano (2145 mL). Decantar a camadaorgânica lavar com hidróxido de sódio IN (2145 mL) . Depoisde separação, lavar a camada orgânica sucessivamente duasvezes com 1 L água (pH da fase aquosa = 7), secar sobre 30g de sulfato de magnésio, evaporar a camada orgânica de diclorometano até à secura sob pressão reduzida de modo aproduzir 55,4 g do composto em epígrafe (0,254 mol, 47,6%de rendimento), sob a forma de um material oleosoligeiramente amarelo.
Exemplo 340 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-2-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
Combinar 6-fluorotriptamina (419 mg, 2,35 mmol) e2-fluoro-3-fenoxibenzaldeído (610 mg, 2,82 mmol) em etanolabsoluto (6 mL). Aquecer a mistura até 65°C de modo a ori¬ginar uma solução homogénea. Adicionar crivos molecularesde 3 Â (400 mg) à mistura e aquecer até à temperatura derefluxo durante 5 h. Arrefecer a mistura de reacção até àtemperatura ambiente e adicionar boro-hidreto de sódio (267mg, 7,1 mmol). Agitar a mistura durante 18 h à temperaturaambiente. Arrefecer a mistura de reacção num banho de água,temperar com acetona, diluir com etanol e acetona, efiltrar os crivos moleculares. Concentrar o filtrado sobpressão reduzida, diluir com NaOH IN, extrair com acetatode etilo, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , filtrar econcentrar sob pressão reduzida de modo a originar 1,0 g deum óleo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com 1%,4% de amoníaco 2N em metanol/cloreto de metileno para dar origem a um óleo incolor transparente. A formação do salcloridrato em acetato de etilo/metanol dá origem ao clo-ridrato do composto em epígrafe: pf 173-174,5°C; EM(m/e):379 (M+l) , 377 (M-l) ; Calculado para C23H20F2N2O-HC1:
Calcul.: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,50;H, 5,09; N, 6,73.
Exemplo 341 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-6-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
O método do Exemplo 340 dá origem ao cloridratodo composto em epígrafe: pf 183,5-185,5°C; EM(m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Calculado para C23H20F2N2O-HC1: Calcul.: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,54; H, 5,11; N, 6, 68 .
Através do método do Exemplo 340 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de clori¬drato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Através do método do Exemplo 340 foram preparadosos compostos que se seguem, isolado sob a forma de clori-drato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Exemplo 370 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar oxalato de 6-fluorotriptamina (350 mg, 1,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina(506 mg, 3,9 mmol), 3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeído (266 mg, 1,3 mmol), ecrivos moleculares de 4 Â (4 g) em EtOH (30 mL) e submetera refluxo durante 7 horas. Decantar o liquido para dentrode um balão separado e tratar com NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol).Agitar 1 hora, concentrar a mistura in vacuo de modo aoriginar um residuo. Partilhar o residuo entre 25 mL deNaOH 5 N e 25 mL de diclorometano. Extrair a camada aquosacom 25 mL de diclorometano, combinar as camadas orgânicas,secar sobre MgS04, e concentrar até aproximadamente um volume de 20 mL. Cromatografar sobre gel de sílica eluindocom MeOH a 1% em CHC13 misturado com NH4OH conc. de modo aoriginar o composto em epígrafe. Combinar uma solução emEtOAC do composto em epígrafe com uma solução em EtOAC deum equivalente de ácido oxálico de modo a originar umsólido, filtrar, e secar sob vácuo de modo a originar o saloxalato do composto em epígrafe: EMPI 367 (M+l); Análisepara C19H19CIF4N2O: calcul.: C, 55,27; H, 4,42; N, 6,14;encontrado: C, 55,17; H, 4,38; N, 6,09.
Através do método do Exemplo 370 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Exemplo 381 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-m-toliloxi-lH-indol-3-il)etil^mi n* 0 método do Exemplo 20 dá origem ao composto emepígrafe: 1R RMN (300 MHz, CDC13) 1,41 (s, 9H) , 2,30 (s,3H) , 2,89 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H) , 6, 74-6, 85 (m,3H) , 6, 93-6, 99 (m, 1H) , 7,07-7,35 (m, 4H) , 8,05 (lg, 1H) .
Exemplo 382 N-Metil-2- (5-fli-tolil) triptamina O método do Exemplo 21 dá origem ao composto emepígrafe e a formação do sal oxalato deu origem a: p.f. 182-183°C; XH RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,59 (s,3H), 2,98-3,18 (m, 4H) , 6, 68-6, 72 (m, 2H) , 6, 82-6, 86 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 281,2 (M+1-C2H204); Anál. calcul. C20H22N2O5: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado:C, 65,01; H, 5,74; N, 7,71.
Exemplo 383 N-Metil-N-(2-(5-m-toliloxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
0 método do Exemplo 301 dá origem ao composto emepígrafe e a formação do sal oxalato deu origem a:: p.f.142-144 °C; Ή RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,24 (s, 3H) , 2,634 (s, 3H) , 3,01-3,12 (m, 4H) , 3,92 (lg, 2H) ) , 4,16 (s, 2H) , 6, 65-6, 70 (m, 2H) , 6,81-6,84 (m, 2H) , 6, 99-7,03 (m, 3H) ,
7,12-7,26 (m, 6H) , 7,34-7,43 (m, 4H) , 11,00 (lg, 1H) ; EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 463,4 (M+1-C2H204); Anál. calcul.C33H32N206 : C, 71,72; H, 5,84; N, 5,07. Encontrado: C, 71,44;H, 5,89; N, 4,99.
Exemplo 384 5-Nitrotriptamina
Aquecer uma mistura de 5-nitroindole (10 g, 62 mmol) e 200 mL de ácido acético glacial até 70°C e tratarcom sal de Eschenmoser (12 g, 65 mmol) . Concentrar depoisde 1 hora a reacção sob vácuo até à secura. Misturar o resíduo com 200 mL de tolueno, reconcentrar até à secura,em seguida, partilhar entre 200 mL de hidróxido de amónioconcentrado e 200 mL de EtOAc. Quando todos os sólidosestiverem dissolvidos, separar as camadas e extrair acamada aquosa 200 mL de EtOAc. Secar a camada orgânicacombinada sobre MgS04 e concentrar de modo a originar N,N-dimetil-5-nitrotriptamina, sob a forma de um sólido.
Dissolver a N,N-dimetil-5-nitrotriptamina ante-riormente obtida em 200 mL de DMSO seco, tratar comiodometano (7,7 mL, 17,5 g, 124 mmol) , e agitar durante 1hora à temperatura ambiente. Adicionar KCN (40 g, 621 mmol)e 18-coroa-6 (0,5 g) . Aquecer a reacção até 110°C durante45 minutos, arrefecer, verter sobre gelo, em seguida,saturar com NaCl. Extrair a mistura de reacção temperadacom EtOAc, combinar os extractos, e lavar 3 vezes comsalmoura. Secar sobre MgS04 e concentrar sob vácuo, cromatografar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% emCHCI3 de modo a originar (5-nitro-lH-indol-3-il)acetoni-trilo, sob a forma de um sólido: EMDC 201 (M+) ; Análisepara C10H7N3O2: calcul.: C, 59, 70; H, 3,51; N, 20,89; encontrado: C, 59,32; H, 3,52; N, 20,56.
Dissolver (5-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo (9g, 44,7 mmol) em 250 mL de THF seco e tratar com 90 mL deBH3 1 M em THF à temperatura ambiente. Agitar de um diapara o outro e temperar a reacção cautelosamente pormeio daadição, gota-a-gota, de 10 mL água. Concentrar até à securasob vácuo e partilhar o resíduo entre HC1 5 N e EtOAc.Extrair a camada aquosa com EtOAc e combinar com a camada de EtOAc original. Tratar a camada aquosa com NaOH 5 N eextrair 3 vezes com MeOH a 10% em EtOAc. Purificar por meiode lavagem rápida dos extractos através de uma almofada de100 g de resina de permuta iónica SCX, enxaguando com 2litros de MeOH que foi descartado, e, em seguida, eluindocom NH3 2 M em MeOH e concentrando de modo a originar ocomposto em epigrafe sob a forma de um sólido escuro: EMPI206 (M+l); Análise para C2oHi8F6N202 0,3H2O 0,1C7H8: calcul.: C, 57,34; H, 5,74; N, 19,29; encontrado: C, 57,30; H, 5,38;N, 19,08; !H RMN (DMS0-d6) 11,9-11,2 (s lg, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H),7,38 (s, 1H),2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (s lg, 2H).
Exemplo 385 6-Nitrotriptamina O método do Exemplo 384 dá origem a (6-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo: EMPI 200 (M-l); Análise para C10H7N3O2 0, 1H20: calcul.: C, 59,17; H, 3,58; N, 20,70;encontrado: C, 59, 04; H, 3,28; N, 20,39 que dá origem aocomposto em epigrafe: EMPI 206 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) 11,5(s lg, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 7,84-7,81 (m, 1H) , 7, 68-7, 66 (m,1H) , 7,57 (s, 1H) , 2,80-74 (m, 4H) (N-H de indole nãoobservável).
Exemplo 390 N-(2-(5-Nitro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
0 método do Exemplo 340 dá origem ao composto emepígrafe, formação de sal em 10 mL de EtOH com 0,25 mL deHC1 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida, concentrando até umsólido para dar origem ao cloridrato do composto emepígrafe: Análise para C23H21N3O3 HC1 0,2 EtOH: calcul.: C,64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N,9,75; EMPI 388 (M+l).
Através do método do Exemplo 390 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
Exemplo 396 N-(2-(5-Amino-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar cloridrato de N-(2-(5-nitro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina (250 mg, 0,64 mmol) e NiCl2-6H20 (460 mg, 1,9 mmol) em 30 mL de MeOH e tratar com NaBH4(73 mg, 1,9 mmol). Depois de 1 hora concentrar até àsecura, partilhar entre EtOAc e NH4OH concentrado. Extraira camada aquosa com EtOAc, combinar a camada orgânica,secar sobre MgS04 e concentrar até à secura. Cromatografarsobre gel de silica eluindo com um gradiente por passos deTHF/hexanos/EtsN 20/75/5, em seguida, THF/hexanos/Et3N40/55/5 o que dá origem ao composto em epigrafe, sob aforma de um óleo. Cromatografar adicionalmente sobre gel desilica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 misturado com NH4OHcone. o que dá origem ao composto em epigrafe, sob a formade um óleo. Tratamento com em 10 mL de EtOH com 0,25 mL deHC1 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida concentrando paradar origem ao composto em epigrafe, sob a forma de clori¬drato: Análise para C23H23N30 2, 6 HC1 0,6 EtOH: calcul.: C,59,66; H, 5,83; N, 9,07; encontrado: C, 59,30; H, 5,48; N,8,82; EMPI 358 (M+l).
Através do método do Exemplo 396 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de clori¬drato excepto quando mencionado:
Exemplo 4016-Fluorotriptamina
Combinar 6-fluoroindole (108 g, 0,8 mol) ediclorometano (324 ml). Arrefecer num banho de gelo.
Adicionar ácido trifluoroacético (308 ml) ao longo dealguns minutos (exotérmico). Adicionar uma solução de Z-l-dimetilamino-2-nitroetileno (94,7 g, 0,816 mol) em diclo-rometano (600 ml) durante 40 minutos enquanto se mantém atemperatura a cerca de 0-5°C. Depois de 45 minutos, aqueceraté cerca de 20°C. Depois de 2 horas, verter sobre 1,2 L degelo-água e agitar de um dia para o outro com sementeira demodo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração, lavar primeiro com 100 ml de uma mistura dediclorometano-ciclo-hexano 1/1, em seguida com 750 ml deágua e secar a 40°C de modo a originar 3- (2-nitrovinil)-6-fluoroindole.
Combinar LiAlH4 (48,8 g, 1,286 moles, 5 equiv.) eTHF (848 ml) e arrefecer num banho de gelo-água até cercade 6°C enquanto se mantém a temperatura abaixo de 32°C.Adicionar uma solução de 3- (2-nitrovinil)-6-fluoroindole(53 g, 0,257 mol, 1 equiv.) em THF (694 ml) enquanto semantém a temperatura abaixo de cerca de 31°C. Deixar aagitar à temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas,temperar com a mistura de 49 ml de água e 49 ml de THF, emseguida com 4 9 ml de NaOH a 15% e finalmente com 4 9 ml deágua. Manter a temperatura abaixo de ~32°C durante atêmpera. Agitar durante 1,5 horas, filtrar através de umleito de celite e lavar com THF. Evaporar até um resíduo,dissolver em 750 ml de éter dietílico e arrefecer num banhode gelo-água. Adicionar uma solução de HCl/éter dietílicode modo a originar um sólido. Agitar durante 1 hora, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com éterdietilico, e secar sob pressão reduzida a 45°C de modo aoriginar o cloridrato do composto em epigrafe.
Exemplo 402 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Combinar cloridrato de 6-fluorotriptamina (90 g,0,419 mol) e água (900 ml). Adicionar uma solução aquosa deNaOH (2N, 230 ml) e diclorometano (900 ml) . Depois de 1 hora, separar a camada orgânica, extrair a camada aquosacom diclorometano, combinar as camadas orgânicas, lavarágua, secar sobre MgSCg e evaporar até um residuo. Combinaro residuo e tolueno (200 ml) e evaporar de modo a originar78,45 g de um óleo castanho. Combinar os anteriores 78,45 gcom outro lote de 41,4 g de modo a proporcionar 6-fluo-rotriptamina. Combinar 6-fluorotriptamina (119,85) e etanol(3,325 L) , adicionar 2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldeido(176 g, 0,745 moles, 1,2 equiv.) e 150 g de crivo molecularde 3 Â. Aquecer até refluxo. Depois de 2 horas, arrefeceraté temperatura ambiente TA e adicionar NaBH4 (35,2 g, 0,93mol, 1,5 equiv.). Depois de 1 hora, filtrar através de
Celite e lavar com 500 ml de etanol. Evaporar o filtradosob pressão reduzida de modo a originar um resíduo oleoso.Partilhar o resíduo entre água e diclorometano. Separar ascamadas, extrair a camada aquosa com diclorometano,combinar camadas orgânicas, lavar com salmoura e secarsobre MgS04. Filtrar e evaporar sob pressão reduzida demodo a originar o composto em epígrafe. O sal de HC1 é formado como se segue: Combinar N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropro-pil)benzilamina (387 g, 0,97 moles) e éter dietílico (3,95L) à temperatura ambiente. Adicionar, gota-a-gota, umasolução de HCl/Et20 (298 ml) ao longo de 15 minutos até opH ser cerca de 3 de modo a originar um sólido. Agitardurante 1 hora e recolher o sólido, lavar com éter, e secarsob pressão reduzida a 40°C de modo a originar o compostoem epígrafe, sob a forma de cloridrato.
Exemplo 410 (5-Bromo-lH-indol-3-il)acetonitrilo 0 método do Exemplo 384 utilizando 5-bromoindoledá origem ao composto em epígrafe: EMPI 234 (M-l); Análise para CioH7BrN2 0,lH2O: calcul.: C, 50,70; H, 3,06; N, 11,83;encontrado: C, 50, 69; H, 2,90; N, 11,64; ΧΗ RMN (CDC13) 8,22 (s, 1H), 7,70-7, 69 (m, 1H) , 7,33-7,31 (m, 1H),7,24 (s,1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 4H).
Exemplo 4115-Bromotriptamina
Dissolver 5-bromo-lH-indole-3-carbonitrilo (9,5g, 40,4 mmol) em 200 mL THF seco e tratar com 80 mL de BH31 M em THF à temperatura ambiente. Agitar de um dia para ooutro, a reacção e cautelosamente temperar através daadição, gota-a-gota, de 5 mL de água. Concentrar até àsecura sob vácuo e o residuo. Partilhar entre HC1 1 N eEtOAc. Extrair a camada orgânica com HC1 1 N que foicombinada com a camada aquosa original. Tratar a camadaaquosa com NaOH 5 N e extrair com EtOAc. Saturar com NaCl eextrair novamente com EtOAc. Combinar os extractos, secarsobre MgS04 e concentrar até à secura de modo a originar 4,72 g (19,7 mmol, 49%) de um óleo que cristalizou.
Conversão no sal oxalato por meio de tratamentode uma solução em EtOAC do composto com uma solução de umequivalente de ácido oxálico. Filtrar o sólido resultante esecar sob vácuo: Análise para CioHnBrN2 C2H2O2 H20: calcul.:C, 43,08; H, 4,10; N, 8,37; encontrado: C, 43,26; H, 3,91;N, 8,20; EMPI 240 (M+l).
Exemplo 413 5-Metoxicarbonil-IH-indole
Combinar 5-carboxiindole (7,2 g, 44,7 mmol) em 400 mL de diclorometano e 100 mL de MeOH e tratar, gota-a-gota, com 35 mL de TMS diazometano 2 M em hexanos. Agitarde um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentraçãosob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um sólido: Análise para C10H9NO2 0,lH2O: calcul.: C, 67,86; H, 5,24; N, 7,91; encontrado: C, 68,03; H, 5,15;N, 7,98; RMN (CDC13) 8,44 (s lg, 1H) , 8,412-8,409 (m, 1H) , 7,91-7,88 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H) , 7,26-7,24 (m, 1H) , 6, 64-6, 63 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) ; EMPI 176 (M+l) .
Exemplo 414 3-Formil-5-metoxicarbonil-lH-indole
Colocar DMF anidro (25 mL) num balão sob umaatmosfera de azoto, arrefecer até 10°C e tratar, gota-a-gota, com POCI3 (8,22 g, 54 mmol) enquanto se mantém atemperatura abaixo de 15°C. Adicionar uma solução de 5-metoxicarbonil-lH-indole em 30 mL de DMF em porçõesmantendo a temperatura abaixo de 20°C. Remover o banho dearrefecimento e agitar a mistura à temperatura ambientedurante 1 hora, em seguida, verter sobre gelo. Adição de 50mL de NaOH 5 N precipitou um sólido que é filtrado eenxaguado com água e EtOAc de modo a originar o composto emepígrafe: XH RMN (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4(s, 1H),7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H) , 1,7(s, 1H); EMPI 204 (M+l).
Exemplo 415 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH-indole 0 método do Exemplo 317 de modo a originar ocomposto em epigrafe: ΧΗ RMN (DMS0-d6) 12,5 (s lg, 1H) , 8,38-8,37 (m, 1H) , 8,37-8,34 (m, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,87- 7,84 (m, 1H) , 7,80-7,77 (m, 1H) , 7,57-7,55 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H); EMPI 246 (M+l).
Exemplo 416 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH-indole
Tratar uma solução de 3-(2-nitrovinil)-5-metoxicarbonil-lH-indole (57 mg, 0,23 mmol) em 9 mL de THFe 2 mL de MeOH com NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol) . Agitar àtemperatura ambiente de um dia para o outro, concentrar atéà secura e partilhar entre NH4OH conc. (10 mL) ediclorometano. Extrair a camada aquosa com diclorometano,acidificar com HC1 conc. e extrair duas vezes comdiclorometano. Combinar as camadas orgânicas, concentrar, ecromatografar sobre gel de silica eluindo com MeOH a 1% emCHC13 de modo a originar o composto em epigrafe, sob aforma de um sólido: XH RMN (CDCI3) 8,35 (s lg, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7, 92-7, 90 (m, 1H) , 7,38-7,36 (d, 1H) , 7,12-7,11 (m, 1H) , 4, 69-4, 65 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,51-3,48 (t, 2H); EMPI 248 (M+).
Exemplo 417 5-Metoxicarboniltriptamina
Combinar 3- (2-nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH- indole (280 mg, 1,1 mmol) , PtCb (200 mg) e 15 mL MeOH ehidrogenar à pressão atmosférica de um dia para o outro.Filtrar mistura de reacção através de uma almofada decelite, concentrar o filtrado, e cromatografar sobre gel desilica eluindo com MeOH a 5% em CHCI3 misturado com NH4OHconc. de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um óleo: EMPI 219 (M+l) ; Ή RMN (CDC13) 9,01 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,88-7,85 (m, 1H) , 7,32-7,24 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,05-3,01 (m, 2H) , 2,93-2,89 (m, 2H), 1,22 (s lg, 2H).
Exemplo 418 2-(2-(5-Benziloxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar cloridrato de 5-benziloxitriptamina (1g, 3,3 mmol), anidrido ftálico (, 5 6 g, 4,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,86 g, 6,6 mmol) em 25 mL depiridina anidra e submeter a refluxo durante 1 hora,arrefecer até à temperatura ambiente e tratar com 4 gcrivos moleculares de 3 Â. O refluxo continuou durante 60horas, em seguida, a mistura foi filtrada. Concentrar sobvácuo de modo a originar um resíduo que é misturado com 25mL de CHCI3 e filtrado de modo a originar um sólido. A purificação do filtrado por meio de cromatografia sobre gelde silica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 de modo a originaruma quantidade adicional do composto em epigrafe: EMPI 397(M+l); Análise para C25H20N2O3 0,3H2O C7H8: calcul.: C, 75, 09;H, 5,25; N, 6,82; encontrado: C, 75,00; H, 5,22; N, 6,96.
Através do método do Exemplo 418 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2-(2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona: (4,5 mmol, 95%); ΧΗ RMN (DMSO-d6) 10,47 (s, 1H) , 8,59 (s lg, 1 H) , 7,84-7,78 (m, 4H) , 7,09-7,06 (d, 1H) , 7,03-7,02 (d, 1H) , 6, 85-6, 84 (d, 1H) , 6, 56-6, 54 (m, 1H) , 3,79-3,75 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H).
Exemplo 419 2-(2-(5-Hidroxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar uma mistura de uma dispersão em óleo deKH (40%, 1 g) em 30 mL de THF anidro e uma suspensão de 2- (2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (1,2g, 3 mmol) em 30 mL de THF em porções. Agitar durante 1hora à temperatura ambiente, arrefecer até 0°C, adicionartrifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (1,85 g, 6mmol) e agitar durante mais 1 hora à temperatura ambiente.Verter a reacção dentro de uma solução em agitação rápidade NaHCCb saturado e extrair com 2 x 50 mL de EtOAc.Combinar a camada orgânica, secar sobre MgS04 e concentrar até à secura e cromatografar sobre gel de sílica eluindocom MeOH a 1% em CHC13 de modo a originar 2-(2-(5-ben-ziloxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1, 3-diona, sob a forma de um óleo.
Combinar 2- (2- (5-benziloxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona e EtOAc (40 mL) ehidrogenar de um dia para o outro com 1 g de Pd a 5%/C àpressão atmosférica. Filtrar através de Celite, concentraraté à secura, e cromatografar sobre gel de sílica eluindopor passos com um gradiente de EtOAc a 10% em hexanos atéEtOAc a 30% em hexanos de modo a originar o composto emepígrafe, sob a forma de um sólido: EMDC 462 (M+l) Análise para C27H24N2O3SÍ H20: calcul.: C, 69, 55; H, 7,44; N, 6,01;Encontrado: C, 69,44; H, 7,17; N, 6,00.
Exemplo 420 2-(2-(5-Propoxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-hidroxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (0,7 g, 1,5 mmol),carbonato de césio (1 g, 3 mmol) e 1-iodopropano (0,4 g, 2,3 mmol) em DMF (25 mL) e agitar à temperatura ambiente deum dia para o outro. Verter a mistura de reacção dentro deEtOAc a 50% em hexanos e lavar três vezes com salmoura.Secar a camada orgânica sobre MgS04 e concentrar sob vácuode modo a originar um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 5% em hexanos de modo aoriginar o composto em epígrafe: EMPI 505 (M+l); XH RMN(CDC13) 7, 80-7,78 (m, 2H) , 7, 67-7, 65 (m, 2H) , 7,30-7,27 (d,1H) , 7, 12-7, 11 (d, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6, 77-6, 74 (m, 1H) , 4,01-3,96 (m, 4H) , 3,12-3,08 (m; 2H) , 1,86-1,81 (m 2H) ,1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
Exemplo 421 5- Propoxi-l-triisopropilsilaniltriptamina
Combinar 2- (2-(5-propoxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (416 mg, 0,8 mmol)em 20 mL de EtOH e 1 mL de hidrato de hidrazina. Submeter arefluxo durante 3 horas, filtrar através de Celite econcentrar até um resíduo. Dissolver o resíduo em 10 mL deMeOH e carregar sobre um cartucho de permuta iónica SCX de12 g e enxaguar sequencialmente com MeOH, DMF, em seguidaMeOH. Eluir o produto com NH3 2 M em MeOH de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo:EMPI 375 (M+l); ΧΗ RMN (CDC13) 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H) , 7,00-6, 99 (d, 1H) , 6, 80-6, 77 (m, 1H) , 3, 97-3, 94 (m, 2H) , 3,01-2,98 (m, 2H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 1,88-1,76 (m 2H) , 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (s lg, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H) , 1,06-1,02 (t, 3H).
Exemplo 422 6- Benziloxitriptamina
Adicionar a uma mistura de LAH (6,2 g, 163,1mmol) e 300 mL de THF seco uma solução de 3-(2-nitrovinil)-6-benziloxi-lH-indole (9 g, 30,6 mmol) em 200 mL de THF.Submeter a refluxo a mistura de um dia para o outro e, emseguida, arrefecer até 0°C e temperar sequencialmente com6,2 mL de água, 6,2 mL de NaOH aquoso a 15% e 18,6 mL deágua. Depois de agitação durante 2 horas, filtrar atravésde Celite e concentrar de modo a originar 7,9 g (96%) docomposto em epigrafe, sob a forma de um óleo: XH RMN (CDCls) 8,06 (s lg, 1H) , 7,47-7,43 (m, 3H) , 7, 38-7,35 (m, 2H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 6, 88-6, 84 (m, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 3,01-2,97 (m, 2H) , 2,87-2,83 (m, 2H) , 1,6 (s lg, 2H) .
Exemplo 423 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-benziloxi-lH-indol-3-il)etilamina O método do Exemplo 20 dá origem ao composto emepígrafe: ΧΗ RMN (CDC13) 7,84 (s lg, 1H) , 9,36 (s, 2H) ,8,91 (s, 1H) , 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20- 7,18 (m, 1H) , 7, 09-7, 07 (m, 1H) , 6, 94-6, 93 (m, 1H) , 6,68- 6,67 (m, 1H) , 6, 50-6, 47 (m, 1H) , 4,79-4,72 (m, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3, 05-3, 02 (m, 4H) .
Exemplo 425 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)etilamina 0 método do Exemplo 471 dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 428 2-(2-(5-Etoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar 2 - (2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil)iso¬indole-1 , 3-diona (900 mg, 2,9 mmol) , carbonato de césio(960 mg, 2,9 mmol) e 1-iodoetano (920 mg, 5,9 mmol) em N-metilpirrolidinona (5 mL) e agitar à temperatura ambientedurante 4 horas, verter dentro de salmoura e extrair duasvezes com EtOAc. Lavar os extractos combinados três vezescom salmoura, secar sobre MgS04, e concentrar sob vácuo demodo a originar um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel desílica eluindo com EtOAc a 20% em hexanos de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólidobranco: EMPI 335 (M+l); Análise para C20H18N2O3: calcul.: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38; encontrado: C, 71,97; H, 5,47; N,8,36.
Através do método do Exemplo 428 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2 - (2 - (S-Isopropoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1, 3-diona: EMPI 348 (M+) Ή RMN (CDC13) 7,94 (s lg, 1H) ,7,82-7, 80 (m, 2 H) , 7,70-7, 67 (m, 2H) , 7,21-7,19 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,05-7, 04 (d, 1H) , 6, 82-6, 79 (m, 1H) , 4,55- 4,49 (m, 1H) , 3, 99-3, 95 (m, 2H) , 3,11-3,07 (m, 2H) , 1,64- 1,33 (d, 6H); b) 2 - (2 - (S - (2,2,2-Trifluoroetoxi)-lH-indol-3-il)etil)- isoindole-1,3-diona: EMPI 389 (M+l); Análise para C20H15F3N2O3: calcul. : C, 61,86; H, 3,89; N, 7,21; encontrado: C, 61,77; H, 3,83; N, 7,20; c) 2-(2 - (5-Butoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3- diona: EMPI 363 (M+l); Análise para C22H22N2O3: calcul.: C,72,91; H, 6,11; N, 7,73; encontrado: C, 72,76; H, 6,09; N,7,42; ΧΗ RMN (CDC13) 7,86-7,81 (m, 3H) , 7,72-7, 68 (m, 2 H) , 7,23-7,20 (m, 1H) , 7,16-7,15 (m, 1H) , 7, 08-7, 07 (m, 1H) , 6, 85-6, 84 (m, 1H) , 6, 4,02-3, 98 (m, 4H) , 3,13-3,09 (m, 2H) , 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-148 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H); d) 2-(2 - (5-Nitro-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona: EMPI 334 (M-l); Análise para C18H13N3O4 0,lH2O:calcul.: C, 64,13; H, 3,95; N, 12,47; encontrado: C, 64,05; H, 3,82; N, 12,27.
Através do método do Exemplo 421 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Etoxitriptamina: EMPI 205 (M+l); Análise para
Ci2H16N20 H20: calcul.: C, 69, 33; H, 7,95; N, 13,48; encontrado: C, 69,62; H, 7,75; N, 13,30;
b) 5-Isopropoxitriptamina: EMPI 219 (M+l); 1H RMN (CDC13) 8,57 (s lg, 1H) , 7,20-7,18 (d, 1 H) , 7,08-7, 07 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H), 6, 84-6, 82 (m, 1H) , 4,54-4,48 (m, 1H) , 3,01-2,98 (m, 2H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 1,38 (s lg, 2H) , I, 35-1,33 (d, 6H); c) 5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)triptamina: EMPI 258 (M+) ; !H RMN (CDC13) 8,33 (s lg, 1H) , 7,26-7,24 (d, 1 H) , 7,09- 7,08 (d, 1H) , 7,03-7,02 (m, 1H) , 6, 90-6, 87 (m, 1H) , 4,40- 4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (slg, 2H); d) 5-Butiloxitriptamina: ΧΗ RMN (CDCI3) 8,08 (s lg, 1H) , 7,23-7,21 (d, 1 H) , 7,03-7,02 (d, 1H) , 7,03-7, 02 (m, 1H) , 6, 98-6, 83 (m, 1H) , 4,01-3,98 (m, 2H) , 3, 02-2, 99 (m, 2H) , 2,87-2,84 (m, 2H) , 1,82-1,74 (m, 2H) , 1,56-1,50 (m, 2H) , 1,32 (s lg, 2H) , 1, 00-0, 96 (t, 3H) ;
Exemplo 429 5-Benzenossulfonil-lH-indole
Colocar uma suspensão a 35% em óleo de KH (6 g)num balão sob azoto, enxaguar com 50 mL de hexanos e secarsob vácuo. Arrefecer a suspensão do sólido em 100 mL de DMFanidro até 0°C. Adicionar, gota-a-gota, ao longo de 10minutos uma solução de 5-bromoindole (10,3 g, 52,5 mmol) em25 mL de DMF. Agitar a mistura durante 1 hora a 0°C, emseguida, tratar com trifluorometanossulfonato detriisopropilsililo (32,2 g, 105,1 mmol). Remover o banho dearrefecimento e agitar a reacção durante 72 horas antes deverter dentro de 500 mL de água e extrair com EtOAc. Diluiros extractos combinados com hexanos, lavar com salmoura emseguida secar sobre MgS04. Concentração sob vácuo ecromatografar sobre gel de silica eluindo com EtOAc a 1% emhexanos de modo a originar 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-indole, sob a forma de um óleo incolor: ΧΗ RMN (CDCI3) 7,73-7,72 (d, 1H) , 7,36-7,34 (d, 1 H), 7,24-7,23. (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H) , 6, 55-6, 54 (m, 1H) , 1,72-1,61 (m, 3H) , 1,13-1,10 (m, 18H).
Arrefecer uma solução de 5-bromo-l-triisopro-pilsilanil-lH-indole (9 g, 25,5 mmol) em 550 mL de THFanidro até -75°C sob árgon e tratar com t-butil-lítio 1,7 M(33 mL, 56,2 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixode -60°C. Depois da adição, rearrefecer a mistura dereacção até cerca de -73°C antes da adição de uma soluçãode fluoreto de fenilsulfonilo (4,6 g, 28,7 mmol) em 30 mLde THF. Agitar a reacção a -78°C durante 1 hora, emseguida, temperar com NaHC03 saturado seguido de salmoura.Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc.Tratar as camadas orgânicas combinadas com fluoreto detetrabutilamónio 1 M (35 mL) em THF durante 1 hora àtemperatura ambiente, em seguida concentrar até à secura.Combinar o resíduo com EtOAc, lavar duas vezes com HC1 1 N,secar sobre MgS04, e concentrar até um óleo. Cromatografaro óleo sobre gel de sílica eluindo por passos com CHCI3 a50% em hexanos seguido de CHC13 a 50% em MeOH dar origem umsólido oleoso. Triturar o sólido oleoso com CHCI3 de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido:Análise para C14H11NO2S H20: calcul.: C, 64, 89; H, 4,36; N,5,41; encontrado: C, 64,76; H, 4,45; N, 5,33; EMPI 257 (M+) .
Exemplo 430 2-(2-(5-Amino-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar a mistura de 2-(2-(5-nitro-lH-indol-3-il) etil) isoindole-1,3-diona (1,8 g, 5,4 mmol) , PtC>2 (500mg) , 100 mL de MeOH e 100 mL de THF e hidrogenar à pressãoatmosférica de um dia para o outro. Filtrar a reacçãoatravés de uma almofada de celite e concentrar até àsecura. Redissolver o residuo em clorofórmio/diclorometano50/50 e refiltrar através de uma almofada de celite.
Concentração sob vácuo dá origem ao composto em epigrafe,sob a forma de um sólido escuro: EMPI 306 (M+l) ; Análise para C18H13N3O4 0,1C7H8 0,2 diclorometano: calcul.: C, 68,70;H, 4,89; N, 12,58; encontrado: C, 69,08; H, 4,75; N, 12,69;!H RMN (CDCI3) 7,9-7,8 (m, 3H) , 7,75-7, 65 (m, 2 H) , 7,2-7,1(m, 1H) , 7,05-7,0 (m, 2H) , 6,7-6,6 (m, 1H) , 4,0-3,9 (m, 2H) , 3,4 (s lg, 2H) , 3,1-3,0 (m, 2H) .
Exemplo 431 2-(2-(5-Benzoilamino-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-amino-lH-indol-3-il)etil)iso¬indole-1 ,3-diona (0,5 g, 1,64 mmol) e 4-dimetilamino-piridina (0,3 g, 2,5 mmol) e dissolver em 30 mL de diclo¬rometano e arrefecer até 0°C. Tratar a mistura de reacçãocom cloreto de benzoilo (276 mg, 1,96 mmol) e agitar de um dia para o outro tempo durante o qual a temperatura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Concentrar atéum residuo e cromatografar o residuo sobre gel de silicaeluindo com MeOH a 0,5% em CHC13 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: EMPI 410(M+l); XH RMN (CDC13) 7,86-7,85 (m, 2H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,72-7, 68 (m, 2H) , 7, 60-7,57 (m, 2H) , 7,46-7,42 (m, 1H) , 7,4-7,36 (m, 3H),7,1 3-7,11 (d, 1H) , 6, 89-6, 88 (m, 1H) , 3.88- 3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Através do método do Exemplo 431 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 2-(2-(5-Metanossulfonilamino-lH-indol-3-il)etil)-isoindole-1,3-diona: EMPI 384 (M+l); Ή RMN (CDC13) 10,84 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 7,83-7,76 (m, 4H) , 7,39-7,38 (m, 1 H) , 7,27-7,24 (m, 1H) , 7,17-7,16 (m, 1H) , 6, 96-6, 93 (m, 1H) , 3, 83-3, 80 (m, 2H) , 2, 98-2, 94 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 3.88- 3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Através do método do Exemplo 421 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Benzoilaminotriptamina: ΧΗ RMN (CD30D) 7,94-7,92 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H) , 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,08 (s, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 2, 95-2, 86 (m, 4H) ; e b) 5-Metanossulfonilaminotriptamina: EMPI 253 (M+) ; XH-RMN (CD3OD) 7,46-7,45 (d, 1H) , 7,31-7,28 (d, 1H) , 7,08(s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H) , 4,86 (s, 4H) , 2,89-2, 83 (m,7H) .
Exemplo 432 5-Etoxicarbonil-lH-indole
Combinar 5-carboxiindole (4,8 g, 29,8 mmol) em150 mL de THF e carbonildiimidazole (9,7 g, 59,6 mmol) eagitar de um dia para o outro à temperatura ambiente.Tratar a mistura de reacção com 25 mL de EtOH e 1,2 g (29,8mmol) de uma dispersão a 60% em óleo de NaH e agitardurante 2 horas. Concentração sob vácuo dá origem a umresiduo. Partilhar o residuo entre 150 mL de EtOAc e 100 mLde salmoura. Separar as camadas, secar a camada orgânicasobre MgS04, filtrar, e concentrar até um óleo. Cromato-grafar sobre gel de silica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3de modo a originar 7,2 g de um óleo. Cristalizar o óleo apartir de tolueno para dar origem ao composto em epigrafe:Análise para C11H11NO2: calcul.: C, 69, 83; H, 5,86; N, 7,40;encontrado: C, 69,82; H, 5,90; N, 7,38; EMPI 190 (M+l).
Exemplo 433 5-(N-Butilamido)-lH-indole
Dissolver uma mistura de 5-carboxiindole (5 g, 31mmol) em 150 mL de THF e tratar com carbonildiimidazole (5g, 31 mmol) e agitar de um dia para o outro à temperaturaambiente. Tratar a mistura de reacção com 4,5 g de n-butilamina (62 mmol) e submeter a refluxo durante 1 hora.Concentração sob vácuo dá origem a um residuo que édissolvido em EtOAc. Lavar sequencialmente com HC1 5 N,NaOH 5 N, e, em seguida, salmoura. Secar a camada orgânicasobre MgS04 e concentrar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: RMN (CDC13) 8,54 (s lg, 1H) , 8,07-8,06 (m, 1H) , 7,63-7,61 (m, 1H) , 7,39-7,37 (m, 1H) , 7,26-7,24 (m, 1H) , 6, 60-6, 59 (m, 1H) , 6,14 (s lg,1H) , 3,5-3,45 (m, 2H) , 1, 64-1,57 (m, 2H) , 1,47-1,37 (m,2H), 0,97-0,93 (m, 3H); EMIE 217 (M+l).
Exemplo 434 5-(N-Propilamido)-1H-indole 0 método do Exemplo 433 dá origem ao composto emepígrafe: ΧΗ RMN (CDC13) 8,07 (s lg, 1H) , 8,07 (s, 1H) ,7, 63-7, 60 (m, 1H) , 7,38-7,36 (m, 1H) , 7,25-7,24 (m, 1H) ,6, 59-6, 58 (m, 1H) , 6,21. (s lg, 1H) , 3,46-3,41 (m, 2H) ,1,69-1,60 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H); EMIE 203 (M+l).
Através do método do Exemplo 414 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 3-Formil-5-benzenossulfonil-lH-indole: EMPI 286 (M+l); !H RMN (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H) , 7,89- 7,86 (m, 2H) , 7,61 (s, 2H) , 7,59-7,52 (m, 3H) , 1,70 (s, 3H) . b) 3-Formil-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análise paraC12H11NO3: calcul.: C, 66, 35; H, 5,10; N; 6,45; encontrado:C, 65,97; H, 5,17; N, 6,46; EMPI 218 (M+l); c) 3-Formil-N-butilamido-lH-indole: Análise para C14H16N2O2 0, 1H20: calcul.: C, 68,33; H, 6,64; N, 11,38; encontrado: C, 68,35; H, 6,24; N, 11,30; EMPI 245 (M+l); d) 3-Formil-5-(N-propilamido)-lH-indole: Análise para
Ci3H14N202 : calcul.: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,16; encontrado:C, 67,42; H, 6,04; N, 12,10; Ή RMN (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) , 8,48-8,45 (t, 1H) , 8,36-8,35 (m, 1H) , 7,76- 7,73 (m, 1H), 7,52-7,50 (d, 1H), 3,32 (s lg, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H) , 1,58-1,48 (m, 2H) , 0, 90-0, 86 (m, 3H) ; EMIE 230 (M+) ; e) 3-Formil-6-benziloxi-lH-indole: ΧΗ RMN (DMSO-d6) 11,93 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 8,12-8,11 (m, 1H) , 7,92-7,90 (m, 1H) , 7,45-7,27 (m, 5H) , 7, 04-7,03 (m, 1H) , 6,92-6,89 (m, 1H), 5,11 (s, 2H) .
Através do método do Exemplo 415 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Benzenossulfonil-3-(2-nitrovinil)-lH-indole:
Análise para C16H12N2O4S 0,1Η2Ο: calcul.: C, 58,42; H, 3,83;N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; EMPI 229 (M+l); b) 3-(2-Nitrovinil)-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análisepara Ci6H12N204S 0,lH2O: calcul.: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31;encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; EMPI 229 (M+l); c) 3-(2-Nitro-vinil)-N-butilamido-lH-indole: Análise para C15H17N3O3: calcul.: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62; encontrado: C, 62,46; H, 5,81; N, 14,38; EMPI 288 (M+l); d) 3-(2-Nitro-vinil)-N-propilamido-lH-indole: EMPI 273 M (+1) ; ΧΗ RMN (DMSO-d6) 12,38 (s, 1H) , 8, 62-8,59 (t, 1H) , 8,43-8,39 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18- 8,15 (d, 1H) , 7, 84-7,82 (m, 1H) , 7,55-7,53 (d, 1H), 3,31- 3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H) , 0, 92-0, 89 (t, 3H); Análisepara C14H15N3O3 0,lH2O: calcul.: C, 61,12; H, 5,57; N, 15,28;encontrado: C, 61,06; H, 5,38; N, 15,05;
e) 3-(2-Nitro-vinil)-6-benziloxi-lH-indole: XH RMN (DMS0-d6) 11,85 (s lg, 1H) , 8,32-8,29 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,94-7,91 (m, 1H) , 7,83-7,81 (m, 1H) , 7,45-7,43 (m, 2H) , 7,38-7,31 (m, 2H) , 7,29-7,27 (m, 1H) , 7,05-7, 04 (m, 1H) , 6, 92-6, 89 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) .
Através do método do Exemplo 416 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 5-Benzenossulfonil-3-(2-nitroetil)-lH-indole: Aná¬lise para C16H14N2O4S 0,lH2O: calcul.: C, 57,85; H, 4,31; N, 8,43; encontrado; C, 57,72; H, 4,22; N, 8,25; EMPI 329 (Μ¬ Ι) ; b) 3-(2-Nitroetil)-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análise para C13H14N2O4: calcul.: C, 59, 54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,23; H, 5,25; N, 10,53; EMPI 263 (M+l); c) 3-(2-Nitroetil)-N-butilamido-lH-indole: Análise para C15H19N3O3: calcul.: C, 62,27; H, 6,62; N, 14,52; encontrado: C, 61,98; H, 6,39; N, 14,42: EMPI 290 (M+l); e
d) 3-(2-Nitroetil)-N-propilamido-lH-indole:: XH RMN (CDCI3) 8,52 (s lg, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,35-7,33 (m, 1H) , 7,10-7,09 (m, 1H) , 6,23 (s lg, 1H) , 4,65-4,61 (t, 2H) , 3, 48-3, 43 (m, 4H) , 1,71-1,62 (m, 2H) , 1,01-0,98 (t, 3H) ; Análise para C14H17N3O3 0,lH2O: calcul.: C, 60,68; H, 6,26; N, 15,16; encontrado: C, 60,88; H, 6,05;N, 15,07.
Através do método do Exemplo 421 foram preparadosos compostos que se seguem:
a) 5-Benzenossulfoniltriptamina: EMPI 301 (M+l); 1H RMN (HCl-DMS0-d6) (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,2 (s lg, 2H) , 8,0-8,9 (m, 2H) , 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,1-7,0 (m, 1H) , 3,2-3,0 (s, 4H); b) 5-Etoxicarboniltriptamina (isolado sob a forma de sal oxalato) : Análise para Ci3Hi6N202 C2H204: calcul.: C, 55,90; H, 5,63; N, 8,69; encontrado: C, 56,07; H, 5,54; N,8,29; EMPI 233 (M+l); e c) 5-N-Butilamidotriptamina: Análise para Ci5H2iN30 0,3 H20: calcul.: C, 68,05; H, 8,22; N, 15,87; encontrado: C, 68,36; H, 8,11; N, 15,49; EMPI 260 (M+l); e d) 5-N-Propilamidotriptamina:(isolado sob a forma de sal oxalato) : Análise para C14H19N3O C2H204 0,lEtOAc: calcul.: C, 57,23; H, 6,38; N, 12,21; encontrado: C, 57,48;H, 6,53; N, 12,12; Ή RMN (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H) , 8,4 (t,1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,75-7, 65 (m, 1H) , 7,6 (s lg, 4H) , 7,4- 7,35 (m, 1H) , 7,3-7,25 (d, 1H) , 3,3-3,2 (m, 2H) , 3,15-3,0 (m, 4H) , 1,6-1,45 (m, 2H) , 0,9-0,8 (t, 3H); EMPI 246 (M+l).
Exemplo 435 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-butoxi-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-in-dol-3-il)etilamina (250 mg, 0,9 mmol), carbonato de césio(295 mg, 0,9 mmol) e 1-iodobutano (200 mg, 1,1 mmol) e N-metilpirrolidinona (10 mL) e agitar à temperatura ambientedurante 2 horas e verter dentro de 75 mL de salmoura.Extrair a mistura duas vezes com 25 mL de EtOAc. Lavar osextractos combinados com 2X50 mL de salmoura, secar sobreMgS04, e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo.Cromatografar o óleo sobre gel de silica eluindo com EtOAc a 30% em hexanos de modo a originar o composto em epigrafe,sob a forma de um sólido: EMPI 333 (M+l); Análise para C19H28N2O3: calcul.: C, 68, 65; H, 8,49; N, 8,43; encontrado:C, 68,83; H, 8,18; N, 8,33.
Através do método do Exemplo 435 foram preparadosos compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-etoxi-lH-indol-3-il)etil-amina: EMPI 305 (M+l); Análise para C17H24N2O3: calcul.: C,67,08; H, 7,95; N, 9:20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N,9, 14.
Exemplo 4366-Butoxitriptamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-butoxi-lH-indol-3-il)etilamina (430 mg, 1,3 mmol) , 1 mL de anisole e 5 mL de ácido trifluoroacético e agitar à temperatura ambientedurante 2 horas. Concentrar a reacção até à secura sobvácuo, misturar com 10 mL de NH4OH concentrado e extraircom 20 mL de diclorometano. Secar o extracto sobre MgSCh econcentrar até 300 mg de óleo (1,3 mmol, 100%) .
Através do método do Exemplo 436 foram preparadosos compostos que se seguem: a) 6-Etoxitriptamina: EMPI 305 (M+l); Análise para C17H24N2O3: calcul.: C, 67, 08; H, 7,95; N, 9,20; encontrado:C, 66, 85; H, 7,79; N, 9,14.
Exemplo 437 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-in-dol-3-il) etilamina (750 mg, 2,7 mmol) e piridina (430 mg, 5,4 mmol) em diclorometano (30 mL) e arrefecer até 0°C etratar com cloreto de benzenossulfonilo (480 mg, 2,7 mmol).Deixar a reacção a aquecer até à temperatura ambiente eagitar de um dia para o outro. Concentrar até à secura amistura sob vácuo, misturar com diclorometano e croma- tografar sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 30% em hexanos de modo a originar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenil-sulfonato-lH-indol-3-il)etilamina, sob a forma de um óleo:EMPI 415 (M-l) ; Ή RMN (CDC13) 8,14 (s lg, 1H) , 7,66-7,62 (m, 2H) , 7,51-7,47 (m, 1H) , 7,40-7,38 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,04-7,03 (m, 2H) , 6, 59-6, 57 (m, 1H) , 4,57 (s lg, 1H) ,3, 40-3, 80 (m, 2H) , 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) .
Colocar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-lH-indol-3-il)etilamina (0,5 g, 1,2 mmol) num balão com umacorrente de N2 passando através dele e aquecer até 200°C deum dia para o outro e arrefecer até à temperatura ambiente.Dissolver o resíduo em diclorometano e cromatografar sobregel de sílica eluindo com MeOH a 2% em CHCI3-NH4OH de modoa originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Através do método do Exemplo 425 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
Exemplo 440 N-(2-(5-Propoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Combinar 2- (5-propoxi-l-triisopropilsilaniltri- ptamina (138 mg, 0,37 mmol), 3- (2,2,3,3-tetrafluoropropo-xi) benzaldeido (87 mg, 1,8 mmol) e 1 g de crivos molecu¬lares de 3 Â em 25 mL de EtOH e submeter a refluxo de umdia para o outro. Decantar o liquido para dentro de umbalão separado, arrefecer até 0°C e tratar com 42 mg (1,1mmol) de NaBH4. Agitar a reacção à temperatura ambientedurante 1 hora, tratar com 0,74 mmol de fluoreto detetrabutilamónio e agitar durante mais uma hora. Concentrarsob vácuo de modo a originar um residuo. Cromatografar oresiduo sobre gel de silica eluindo com MeOH a 10% em CHCI3de modo a originar o composto em epígrafe. Tratar o compos¬to em epígrafe com 10 mL de EtOH com 0,25 mL de HC1 5 N e
40 mL de tolueno, em seguida concentrar para dar origem aocloridrato do composto em epígrafe: EMPI 439 (M+l); 1H RMN (Base livre-CDCl3) 7,89 (s lg, 1H) , 7,23-7,21 (m, 1H) , 7,03-7,02 (d, 1H) , 6, 99-6, 98 (d, 1H) , 6, 94-6, 92 (m, 1H) , 6, 89-6, 83 (m, 2H) , 6, 78-6, 75 (m, 1H) , 6,18-5,90 (m, 1H) , 4,29-4,23 (m, 2H) , 3,95-3,91 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H) , 1,51 (s lg, 1H) , 1,06-1, 03 (t, 3H) .
Através do método do Exemplo 440 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Exemplo 471 N-(2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar cloridrato de N-(2-(S-benziloxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina (295mg, 0,6 mmol) e 25 mL de EtOH e tratar com 0,3 mL de HC1 5N e 300 mg de Pd a 5%/C e hidrogenar à pressão atmosféricade um dia para o outro. Filtrar a reacção através de umaalmofada de celite e concentrar até à secura, em seguida,cromatografar sobre gel de silica de modo a originar ocomposto em epigrafe: EMPI 365 (M+l); ΧΗ RMN (DMSO-d6) 10,6 (s lg, 1H) , 9,4 (s lg, 2H) , 8,75 (s, 1H) , 7,45-6,6 (m, 7H) ,4,9-4,7 (m, 2H) , 4,2 (s lg, 2H) , 3,2-2,9 (m, 4H) .
Através do método do Exemplo 471 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma de clori-drato excepto quando mencionado:
Exemplo 475 N-(2-(5-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(5-metoxicarbonil-lH-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina (200 mg, 0,5 mmol) em 50 mL de THF e 1 mL de NaOH 3 N. Submeter arefluxo a mistura de um dia para o outro, tratar com 0,7 mLde HC1 5 N e concentrar até à secura. Cromatografar de modoa originar o composto em epígrafe: EMPI 393 (M+l); Análise para C20H19F3N2O3 CF3COOH 1,2C7H8 2,1H20: calcul. : C, 55, 76; H, 5,20; N, 4,28; encontrado: C, 55,51; H, 5,47; N, 4,50.
Exemplo 480 3-(3-Fluoropropoxi)benzaldeído
Combinar l-bromo-3-fluoropropano (10,0 g, 77,1mmol) e 3-hidroxibenzaldeído (10,4 g, 92,5 mmol) em dimetil-formamida (220 mL) e agitar à temperatura ambiente. Tratarcom carbonato de potássio em porções (21,3 g, 144,2 mmol).Aquecer a mistura de reacção a 100°C durante 36 horas, emseguida verter dentro de uma mistura 1:1 de gelo-água ediclorometano. Separar as fases e extrair a camada aquosacom mais diclorometano. Lavar os extractos orgânicos combi- nados sequencialmente com hidróxido de sódio 1,0 N, bicar¬bonato de sódio saturado, salmoura, e em seguida secar sobresulfato de sódio. Filtração e remoção do solvente in vacuoproporciona um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel desílica eluindo com acetato de etilo a 40% em hexanos de modoa originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleoamarelo: XH RMN (400 MHz, CDC13) 9,98 (s, 1H) , 7,50-7, 42 (m,2H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,22-7,16 (m, 1H) , 4,66 (dt, 2H, J =46,8, 5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (d quintu-pletos, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); EM (IQPA): m/e 183,1 (M+l).
Exemplo 481
Tosilato de 2,2-difluoroetilo
Combinar cloreto de p-toluenossulfonilo (12,9 g, 67,4 mmol) em piridina (15 mL) à temperatura ambiente etratar, gota-a-gota, com 2,2-difluoroetanol (5,0 g, 60,9mmol) por meio de uma seringa. Agitar a mistura de reacçãosob azoto durante 72 horas, partilhar entre água (20 mL) ediclorometano (20 mL). Separar a fase aquosa e extrair commais diclorometano (2x 40 mL). Combinar os extractos orgâ¬nicos e lavar sequencialmente com ácido clorídrico 1 N (2x50 mL), bicarbonato de sódio (2x 50 mL), e salmoura (2x 50mL). Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio e con¬centrar in vacuo de modo a originar o composto em epigrafe,sob a forma de um óleo amarelado: XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,92(tt, 1H, J = 55,0, 0,4 Hz); 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0Hz), 2,48 (s, 3H).
Exemplo 482 3-(2,2-Difluoroetoxi)benzaldeido 0 método do Exemplo 480 dá origem ao composto emepígrafe, sob a forma de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz,CDC13) : 9,97 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H) , 7,41-7,37 (m, 1H) ,7,21 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J =55,0, 4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz).
Exemplo 483 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(3-fluoropropoxi)benzilamina
Combinar 6-clorotriptamina (1,4 g, 7,2 mmol), 3- (3-fluoropropoxi)benzaldeido (1,3 g, 7,2 mmol), e crivosmoleculares em etanol (150 mL), e aquecer a 78°C de um diapara o outro. Filtrar a mistura de reacção através de umrolhão de celite, e tratar o filtrado resultante com boro-hidreto de sódio (817 mg, 21,6 mmol) e agitar de um diapara o outro à temperatura ambiente. Evaporar o solvente invacuo de modo a originar um resíduo. Cromatografar oresíduo sobre gel de sílica eluindo com mistura 9:1 dediclorometano e amoníaco IN em metanol de modo a originar um resíduo. Cromatografar esse resíduo sobre coluna SCX de10 g (lavar a coluna com metanol, em seguida, eluir comamoníaco 1 N em metanol) e concentrar in vacuo de modo aoriginar um óleo amarelo-claro. Dissolver o óleo em metanole tratar com uma solução metanólica de cloreto de amónio(112 mg, 2,1 mmol). Sonicar a mistura resultante durante 10minutos, remover o solvente in vacuo, e triturar o resíduoresultante com éter contendo algumas gotas de acetonitrilode modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de cloridrato: pf 177,8-178, 9°C; XH RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,15 (s lg, 1H) , 9,41 (s lg, 2H) , 7,57 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8
Hz), 7,26 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd,1H, J= 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J= 47,6, 6,0 Hz), 4,13(s lg, 2H) , 4,08 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,10 (s lg, 4H) , 2,11(d quintupletos, 2H, J = 26,0,6,0 Hz); EM (EP+) : m/e 361,3(M+l); CHN (para C20H22ClFN2O«HCl) calcul.: C 60,46, H 5,83,N 7,05; encontrado: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
Através do método do Exemplo 483 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
Exemplo 490 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2-difluoroetoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3- (2,2-difluoroetoxi)benzilamina (276 mg, 0,76 mmol) e formaldeído (55,5 pL de uma solução aquosa a 38%, 0,76 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperaturaambiente durante 10 minutos; em seguida adicionar em duasporções ao longo de 10 minutos triacetoxiboro-hidreto desódio (321 mg, 1,51 mmol) . Agitar a mistura de reacção àtemperatura ambiente de um dia para o outro e diluir commetanol (10 mL) e temperar com uma gota de ácido acéticoglacial. Remover o solvente in vacuo, de modo a originar umresíduo, redissolver o resíduo bruto em metanol e carregardirectamente sobre uma coluna SCX de 10 g. Depois delavagem da coluna cuidadosamente com metanol, eluir comamoníaco 2 N em metanol. Concentrar in vacuo de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.Dissolver o óleo (239 mg, 0,64 mmol) em metanol (20 mL) etratar com uma solução de cloreto de amónio (36 mg, 0,67mmol) em metanol (5 mL). Sonicar a mistura durante 10 minu¬tos antes da remoção do solvente in vacuo de modo aoriginar o composto em epígrafe, sob a forma de salcloridrato. Dissolver o sal em 10 mL de acetonitrilo-água1:1 e liofilizar de um dia para o outro, proporcionando umsólido branco felpudo. Triturar o sólido com éter dietílico(10 mL) e acetonitrilo (2 gotas), filtrar, e secar de modoa originar o composto em epígrafe, sob a forma de salcloridrato: pf: 63, 8-65, 8°C; ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-de) : 11,10 (s lg, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (d lg, 1H, J= 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02(m lg, 2H) , 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s lg, 4H), 2,68 (s lg, 3H); EM (EP+): m/e 378,9 (M+l.
Através do método do Exemplo 490 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Exemplo 495 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-isopropil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina (254 mg, 0,59mmol) em 20 mL de metanol-ácido acético 95:5, tratar comacetona (441 pL, 5, 9 mmol) seguida de cianoboro-hidreto de sódio em porções (148 mg, 2,3 mmol) . Agitar a mistura dereacção a 50°C de um dia para o outro; em seguida, àtemperatura ambiente durante mais uma 2 dias. Remover osolvente in vacuo de modo a originar um resíduo.
Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com metanol a 4% em diclorometano de modo a originar o compostoem epígrafe, sob a forma de um óleo incolor. Dissolver oóleo (237 mg, 0,49 mmol) em metanol (15 mL) e tratar comuma solução de cloreto de amónio (27 mg, 0,49 mmol) emmetanol (5 mL). Sonicar a mistura durante 10 minutos antesde a concentrar até um sólido branco pegajoso. Dissolver osólido pegajoso em 10 mL de acetonitrilo-água 1:1 eliofilizar de modo a originar 241 mg (96%) do composto emepígrafe, sob a forma de cloridrato: pf: 77,0-80,2°C; 1HRMN (400 MHz, metanol-d4) : 7,31 (t lg, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d lg, 1H, J= 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H) , 7,05-6, 95 (m, 2H) , 6,83 (dd, 1H, J= 8,0, 2,0 Hz),4,52 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 4,12 (s lg, 2H) , 3,53 (s lg, 1H), 3,11 (s lg, 2H), 2,89 (s lg, 2H), 1,27 (s lg, 6H); EM(IQPA): m/e 475,1 (M+l).
Através do método do Exemplo 495 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma de maleato:
Exemplo 500 N-(2-(6-Cloro-5-metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzilamina
Combinar 5-metoxi-6-clorotriptamina (0,2 mmol) emdiclorometano (1 mL) e 3- (2,2,3,3-tetrapropilfluoropropo-xi)benzaldeído (0,32 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar.Depois de 2 h, adicionar boro-hidreto de sódio (37,83 mg, 1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque emdiclorometano (1 mL) . Depois de rotação de um dia para ooutro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, eaplicar a solução resultante directamente a uma coluna SCXde 2 g. Lavar cuidadosamente a coluna com metanol, eluircom amoniaco 2 M-metanol e concentrar até um resíduo. Se uma CCF do eluente indicar que a reacção não estavacompleta, diluir o resíduo com diclorometano (1 mL) eadicionar uma segunda solução de estoque de boro-hidreto desódio (37,83 mg, 1,0 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (1mL) . Depois de rotação durante 2 h, diluir a mistura dereacção com 1 mL de metanol, e aplicar directamente asolução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavarcuidadosamente a coluna com metanol, eluir com amoníaco 2M-metanol e concentrar até um resíduo. Purificaçãoadicional sobre uma coluna SI. Eluição com acetato de etilopuro. Composto foi caracterizado utilizando método CL 1 ou 2. CL-EM Rt 2,749 min a 254 nm, 2,800 min a 220 nm; m/e 445(M+l). Métodos Gerais de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A:ácido trifluoroacético 0,1% em água, Solvente B: ácidotrifluoroacético 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. Método 2: (Shimadzu) 10-80 em 9 min. Solvente A: ácidotrifluoroacético 0,1% em água, Solvente B: ácidotrifluoroacético 0,08% em acetonitrilo. Coluna: C18Metachem, monochrom 5 micron, 4,6x50.
Os compostos que seguem foram preparados de umamaneira semelhante ao Exemplo 500 e isolados sob a forma dabase, a menos que de outro modo indicado:
Exemplo 523 N-(2-(6-Trifluorometil-lH-indol-3-il)etil) -3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-trifluorometiltriptamina (0,1 mmol) emmetanol (1 mL) e 3-fenoxibenzaldeído (0,2 mmol) em metanol(1 mL) e rodar. Depois de 3 h, adicionar boro-hidreto desódio (18 mg, 0,5 mmol), sob a forma de uma solução deestoque em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL). Depois derotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacçãocom 1 mL de metanol, aplicar directamente a soluçãoresultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamente acoluna com metanol, e eluir com amoniaco 2 M-metanol e concentrar o eluente. A purificação adicional sobre uma coluna SI eluindo com acetato de etilo proporciona o composto desejado. A caracterização do composto éconseguida através da utilização do método 1. CL-EM Rf 2,954 min a 254 nm, 2,954 min a 220 nm, m/e 411 (M+l).Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18
Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindoum procedimento semelhante ao do Exemplo 523 e isolados sobforma de base, a menos que de outro modo indicado:
Exemplo 531 N-(2-(4-Sulfonamidofenil)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxibenzilamina
Combinar 4-sulfonamidofeniletilamina (0,2 mmol)em metanol (1 mL) e 3-(2,2,3,3,3-pentapropilfluoropropoxi)- benzaldeído (0,32 mmol) em metanol (1 mL) e rodar. Depoisde 1 hora adicionar boro-hidreto de sódio (18 mg, 1,0mmol), sob a forma de uma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . Depois de rotação de um dia para ooutro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, eaplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCXde 2 g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir acoluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente atéum resíduo. A purificação adicional por meio de um sistemaprep Gilson UV porporcionou o composto desejado e ocomposto foi caracterizado utilizando método 1. CL-EM Rf2,345 min a 254 nm, 2,347 min a 220 nm, m/e 439 (M+l) 461(M+22). Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A:ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácidotrifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados utili¬zando um procedimento semelhante ao do Exemplo 531 eisolado sob forma de base, a menos que de outro modoindicado:
(continuação)
Exemplo 545 N-(2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
Combinar amina (0,2 mmol) em l-metil-2-pirroli-dinona (1 mL) e aldeído (0,32 mmol) em diclorometano (1 mL)e rodar. Depois de 1 h, adicionar boro-hidreto de sódio (18mg, 1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . Depois de rotação de um diapara o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de ácidoacético a 10%/metanol, e aplicar directamente a soluçãoresultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamentecom metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 M-metanol econcentrar o eluente até um resíduo, o qual foi adicio¬ nalmente purificado por meio de um sistema prep Gilson UV.Caracterizar o composto utilizando método 1. CL-EM Rf 3,752min a 254 nm, 3,753 min a 220 nm, m/e 429 (M+l). Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18
Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados por meiode um processo semelhante ao do Exemplo 545:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Os compostos que seguem foram preparados por meiode um processo semelhante ao do Exemplo 545:
Exemplo 620 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
Combinar amina (0,2 mmol) em diclorometano (0,5mL) e aldeído (0,4 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar.Depois de 1 h, adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio(82 mg, 0,8 mmol), sob a forma de uma solução de estoque eml-metil-2-pirrolidinona (1 mL) e rodar. Depois de rotaçãode um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1mL de metanol e aplicar directamente a uma coluna SCX de 2g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir acoluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por meiode um sistema prep Gilson UV. Composto foi caracterizadoutilizando método 3. CL-EM Rf 4,823 min a 254 nm, 4,823 mina 220 nm, m/e 443 (M+l). Método de CL: Método 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18
Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados utili¬zando um procedimento semelhante ao do Exemplo 620:
Exemplo 624 N-(2-(6-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-propoxibenzilamina
Combinar N-metil-N-(2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)etilamina (0,2 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (0,5mL) e 3-propiloxibenzaldeído (0,32 mmol) em diclorometano(1 mL) e rodar. Depois de rotação de um dia para o outro,adicionar boro-hidreto de sódio (1,0 mmol), sob a forma deuma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL)e rodar. Depois de rotação durante 3 h, diluir a mistura dereacção com 1 mL de 10% ácido acético/metanol, e aplicardirectamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g.Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir a colunacom amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até umresíduo, o qual foi adicionalmente purificado por meio deum sistema prep Gilson UV. Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18
Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindoum procedimento semelhante ao encontrado no Exemplo 624:
(continuação)
Exemplo 650 N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina
Combinar 2-(3-clorofenil)etilamina (1, 866 gm;15,28 mmol) e 3-hidroxibenzaldeido (1,567 gm; 10,07 mmol)em 40 mL de metanol e agitar à temperatura ambiente durante 20 min e tratar com boro-hidreto de sódio (0,950 gm; 25,1mmol) numa porção. Agitar a mistura à temperatura ambiente.Depois de 15 h, adicionar água (10 mL), e remover o metanolpor meio de evaporação rotativa. Adicionar a esta lama água(25 mL) e diclorometano (50 mL) , separar as camadas eextrair a camada aquosa com diclorometano (50 mL). Lavar ascamadas orgânicas combinadas com salmoura saturada (3x) ,secar sobre MgS04, e concentrar de modo a originar ocomposto em epigrafe.
Exemplo 650A N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina
Combinar N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzil-amina, diclorometano (40 mL), e dicarbonato de di-tert-butilo (1,556 gm; 7,131 mmol) e trietilamina (1,0 mL; 7,2mmol) . Depois de 18 horas, verter dentro de água (50 mL) ,separar as camadas, e extrair a camada aquosa com dicloro¬metano. Lavar as camadas orgânicas combinadas com água,secar sobre MgSCq, e concentrar. Cromatografar sobre gel desilica eluindo com acetato de etilo a 5% em hexanos de modoa originar o composto em epigrafe.
Exemplo 651 N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibenzilamina
Adicionar uma solução de hidróxido de sódio a 50%em água (0,8 mL) a uma solução de N-t-butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina (46,7 mg, 0,129mmol), iodeto de n-propilo (0,17 gm, 1,00 mmol), e tetrabu-tilamónio brometo de (18 mg, 0,057 mmol) em tolueno (1 mL).Agitar a mistura a 1200 rpm e aquecer a 50-54°C. Depois de 64,5 horas verter a mistura dentro de 5 mL de água, separaras fases e extrair a fase aquosa duas vezes com diclor-ometano. Combinar as fases orgânicas e lavar com soluçãosaturada bicarbonato de sódio, e, em seguida, salmourasaturada, secar (MgS04) , e concentrar de modo a originar umresíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica demodo a originar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l)404. CCF (20% EtOAc em hexanos, Rf 0,54).
Exemplo 652 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-propoxibenzilamina
Adicionar ácido metanossulfónico (70 uL) a umasolução de N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibenzilamina em diclorometano (4 mL) e agitar amistura durante 3 horas à temperatura ambiente. AdicionarNa2C03 aquoso a 10% (2 mL) , separar as camadas, e concen¬ trar a camada orgânica numa corrente de azoto de modo aoriginar um resíduo. Dissolver o resíduo em 4 mL de ácido acético a 5% em metanol e passar através de uma coluna SCXde 2 gm, eluindo com amoníaco 1 M em metanol de modo aoriginar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l). CLAR(10-90% água/acetonitrilo ao longo de 7,5 min, Tr = 4,490min) .
Os compostos que seguem foram preparados por meiode um procedimento semelhante aos Exemplos 651 e 652:
Exemplo 665 N-(2-(5-Metoxi-l-etil-lH-indol-3-il)etil)-N-etil-3-fenoxibenzilamina
Adicionar acetaldeido (0,080 mL; 0,77 mmol) a umasolução de N-(2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxi-benzilamina (base livre, 55,5 mg, 0,149 mmol) em dicloro-metano (1 mL) seguida de uma suspensão de triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg; 0,30 mmol) em diclorometano (1mL) . Depois de 44 horas, temperar por meio da adição demetanol (0,5 mL) e concentrar numa corrente de azoto demodo a originar um resíduo. Dissolver o resíduo em 4 mL deácido acético a 5% em metanol e purificar parcialmente pormeio de passagem através de uma coluna SCX de 2 gm, eluindocom amoníaco 1 M em metanol de modo a originar um resíduo.Cromatografar o resíduo por meio de CLAR preparativa (colu¬na C-18, caudal de 20 ml/min, água a 5-90%/acetonitrilo aolongo de 12 min) de modo a originar o composto em epígrafe:EM (EP+) : m/e (M+l) ; CLAR: (água a 10-90%/acetonitrilo ao longo de 10 min, Tr = 5,25 min).
Os compostos que seguem foram preparados seguindoum procedimento semelhante ao do Exemplo 665:
Exemplo 6703-Propoxibenzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (7,50 gm; 61,4mmol), iodeto de n-propilo (17,3 gm; 102 mmol), e carbonatode potássio (16,90 gm; 122 mmol) em 2-butanona (100 mL) erefluxo. Depois de 17 h, deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, decantar a solução e concentrar pormeio de evaporação rotativa. Partilhar o resíduo entre éterdietílico (150 mL) e água (150 mL) , separar as camadas eextrair a camada aquosa com éter dietílico (2 x 100 mL) .Combinar camadas orgânicas e lavar com água, NaOH 1 N, e,em seguida, água, secar sobre MgS04, e concentrar de modo aoriginar um resíduo. Destilar o resíduo de modo a originaro composto em epígrafe: pe: 122-125°C (15 mm); CCF (Et20 a10%/hexanos; Rf 0,35).
Exemplo 671 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldeido
Arrefecer a mistura de cloreto de toluenossul-fonilo (7,43 gm; 39,0 mmol) e piridina (50 mL) to 0°C,adicionar 3,3,3-3,3,3-trifluoropropanol (2,23 gm; 19,5 mmol) e armazenar a mistura a 3°C. Depois de 48 horasverter a mistura de reacção dentro de 350 mL de gelo-água eextrair com éter dietílico (3 χ 125 mL). Combinar ascamadas orgânicas e lavar com HC1 5 N, água, bicarbonato desódio solução saturada, e salmoura, secar sobre MgS04, econcentrar de modo a originar tosilato de 3,3,3-trifluo-ropropilo. O material foi levado para o passo seguinte sempurificação.
Combinar tosilato de 3,3,3-trifluoropropilo(4,057 gm; 15,12 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (1,85 gm;15,12 mmol), e K2C03 (4,15 gm; 30,0 mmol) em DMF (80 mL) e aquecer a 100°C. Depois de 18 horas, arrefecer até àtemperatura ambiente, diluir com água (200 mL) e extraircom diclorometano (2 x 200 mL) . Combinar extractos orgâ¬nicos e lavar sequencialmente com água (100 mL), 0,1 M NaOH(2 x 100 mL) , bicarbonato de sódio saturado (100 mL) esalmoura saturada (100 mL) , secar (MgS04) , e concentrar.Cromatografia sobre gel de silica (acetato de etilo a 0-20%em hexano) de modo a originar o produto em epigrafe.
Exemplo 672 3-(2-Fluoroetoxi)benzaldeido
Combinar l-bromo-2-fluoroetano (4,575 g; 36,0mmol), 3-hidroxibenzaldeido (4,103 gm; 33,60 mmol), e K2CO3(7,05 gm; 51,0 mmol) em 2-butanona (100 mL) e refluxo.Depois de 18 horas arrefecer a mistura até à temperaturaambiente, concentrar, e partilhar entre 100 mL de água e100 mL de diclorometano. Separar as camadas e extrair acamada aquosa com diclorometano (2 x 75 mL) . Combinar ascamadas orgânicas e lavar sequencialmente com salmoura (2 χ150 mL) , NaOH 1 M (2 χ 100. mL) , NaHC03 (saturado, 100 mL) ,e salmoura (150 mL), secar (MgS04) , concentrar, e cromatografar sobre gel de silica (0-25% éter dietilico emhexanos) de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 673 N-(2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-propoxibenzilamina
Combinar 3-propoxibenzaldeído (29,6 mg; 0,18mmol) e 5-fluorotriptamina (14,2 mg; 0,080 mmol) em metanol(2 mL) . Adicionar uma solução de boro-hidreto de sódio emdiglima (1 ml de uma solução 0,5 M; 0,50 mmol)e agitar.Depois de 63 h à temperatura ambiente concentrar numacorrente de azoto. Dissolver o resíduo em metanol eadicionar a uma coluna SCX de 2 gm previamente enxaguadacom ácido acético a 5% em metanol. Eluir o produto a partirda coluna SCX com amoníaco 1 M em metanol de modo aoriginar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l); CLAR (10-90% água/acetonitrilo ao longo de 10 min, Tr = 4,08 min. Métodos Gerais de CL: Método 1: (Shimadzu Classe VP CLAR e Plataforma de
Micromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-90 em 7,5 min.
Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, SolventeB: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. Método 2: (Shimadzu Class VP CLAR e Plataforma de
Micromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-90 em 10 min.
Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, SolventeB: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. Método 3: (Waters Millennium CLAR e Plataforma deMicromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-100 em 10 min.Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1%, Solvente B:ácido trifluoroacético a 0,08% em acetonitrilo. Coluna:YMC, 5 micron, 2,5x25. Método 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A:ácido trif luoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácidotrifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
(continuação)
(continuação)
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
(continuação)
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
(continuação)
(continuação)
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
Exemplo 760 3-Trifluorometoxifenetilamina
Combinar nitrometano (1,8 g, 30 mmol), etanol (4mL) e NaOH 10 N (0,1 mL) . Adicionar 3-trifluorometoxi-benzaldeído (5,0 g, 28,6 mmol) e agitar. Depois de 20horas, verter dentro de acetato de etilo, lavar com água,secar sobre Na2SC>4, filtrar, e concentrar de modo aoriginar um residuo. Cromatografar o resíduo sobre gel desílica de modo a originar 2-nitro-l-(3-trifluoroetoxi-fenil)etanol: EM (M-l) 250; XH RMN (CDC13) 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2H, m) , 7,24-7,20 (1H, m) , 5,51 (1H, dt, J = 8,8 e 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2H, m) .
Combinar 2-nitro-l-(3-trifluoroetoxifenil)etanol(6,1 g, 24,2 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (2,02 mL)em diclorometano (50 mL) e arrefecer num banho de gelo.Adicionar gota-a-gota, trietilamina (7,28 mL) enquanto semantém a temperatura próximo de 0°C. Depois de 2 horas,verter dentro de acetato de etilo, lavar com água, secarcom Na2S04, filtrar, e, em seguida, concentrar até umresíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica demodo a originar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenzeno:EM (MH+) 234; XH RMN (CDC13) 7,97 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,57(1H, d, J = 13,6 Hz), 7,53-7,48 (2H, m) , 7,40-7,35 (2H, m) .
Combinar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenzeno(3,0 g, 12,88 mmol) e metanol (50 mL) e HC1 concentrado (5 mL) e hidrogenar à temperatura ambiente e 50 psi (340 kPa)na presença de Pt02 (0,6 g) . Depois de 5 horas, filtrar οcatalisador, diluir o filtrado com HC1 IN (50 mL) e lavarcom acetato de etilo. Separar a camada aquosa, neutralizarcom NaOH 2N (100 mL) , extrair com éter, secar com Na2S04,filtrar e, em seguida, concentrar de modo a originar ocomposto em epigrafe que pode ser utilizado sem purificaçãoadicional. EM (MH+) 206; ΧΗ RMN (CDC13) 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3H, m) , 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77(2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 761 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzilamina
Combinar trifluorometoxifenetilamina (400 mg,1,95 mmol), e 3-(2-trifluoroetoxi)benzaldeido (596 mg, 2,92mmol), e crivo molecular de 4 Â (4,0 g) em etanol (30 mL) esubmeter a refluxo. Depois de 4,5 horas, decantar e tratarcom NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol). Depois de 1 hora, evaporar epartilhar entre NaOH 5N e diclorometano. Separar a camadaorgânica, secar sobre Na2S04, filtrar, e concentrar de modo a originar um residuo. Cromatografar o residuo por meio deCLAR de modo a originar o composto em epigrafe. 0 sal deHC1 do composto em epigrafe dá origem um sólido branco: EM(MH+) 394; Ή (DMS0-d6) 9,48 (2H, s lg) , 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,32-7,21 (4 H, m) , 7,11 (1H, dd, J = 8,4 e 2,8 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,15 (2H, s), 3,22-3,12 (2H, m) , 3,11-3,04 (2H, m) .
Exemplo 762 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)benzilamina
O método do Exemplo 761 dá origem ao composto emepigrafe. O sal de HC1 do composto em epigrafe dá origem umsólido branco: EM (MH+) 426; XH (DMSO-d6) 9,42 (2H, s lg) ,7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32- 7,26 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 e 2,8 Hz), 6,70 (1H, tt, J =52 e 5,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2H, s) , 3,22-3,12 (2H, m) , 3,10-3,02 (2H, M).
Exemplo 7 63 N-(2-(4,7-Difluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar 2-(4,7-difluoro-lH-indol-3-il)etilamina(483 mg, 2,46 mmol) e etanol (45 mL) e agitar. Depois de 10minutos tratar com 3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeido (502mg, 2,46 mmol) e sulfato de sódio anidro (3,5 g) e agitarsob azoto e aquecer a 70°C. Depois de 2 h, arrefecer areacção, filtrar sob vácuo a fim de remover o sulfato desódio e tratar com boro-hidreto de sódio (279 mg, 7,38mmol) num balão de fundo redondo de 500 mL equipado comagitação magnética. Deixar a solução a agitar durante 2horas à temperatura ambiente e, em seguida, tratarcuidadosamente com três gotas de ácido acético glacial paratemperar o hidreto em excesso. Remover o solvente in vacuoe re-dissolver o material bruto em metanol. Purificaratravés de uma coluna SCX de 10 g através de lavagemcuidadosa com metanol, eluindo com amoniaco 2N em metanol,e concentrando in vacuo de modo a originar o composto emepígrafe, sob a forma de um óleo cor de pallha. Preparar osal cloridrato através de dissolução da base livre (800 mg, 2,08 mmol) em metanol (15 mL) e tratamento com uma soluçãode cloreto de amónio (111 mg, 2,08 mmol) em metanol (5 mL).
Sonicar a mistura durante 10 minutos antes da concentraçãoin vacuo de modo a originar um sólido branco. Recristalizara partir de acetato de etilo a fim de obter o salcloridrato do composto em epígrafe: pf 208,5-210,0°C; ΧΗ
RMN (400 MHz, dmso-d6) : 11,79 (s lg, 1H) , 9,21 (s lg, 2H) ,7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,30 (s,1H) , 7,18 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,6, 8,2Hz), 6. 85-6,91 (m, 1H) , 6, 67-6, 73 (m, 1H) , 4,77 (q, 2H, J= 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H); EM (IQPA): m/e385, 1 (M+l); CHN (para CigH^Fs^OHCl) calcul.: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
Exemplo 764 N- (2- (4,5,6,7-Tetrafluoro-liif-indol-3-il) etil) -3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo763, utilizando 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indol-3-il)etil-amina (484 mg, 2,08 mmol), etanol (45 mL), 3— (2,2,2 — trifluoroetoxi)benzaldeído (425 mg, 2,08 mmol), sulfato desódio anidro (3,5 g) boro-hidreto de sódio (236 mg, 6,24mmol) de modo a originar a base livre do composto em epí¬grafe, sob a forma de um sólido cor de palha. Recristalizara partir de cloreto de metileno a fim de obter o composto em epígrafe: pf 107,2-108,2°C. ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-cU) : 11,92 (s lg, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 6, 95-6, 99 (m, 2H) , 6,87(dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70(s, 2H), 2,88 (t, 2H, J= 7,2 Hz) 2,75 (t, 2H, J= 7,2 Hz).EM (EP+) : m/e 421,1 (M+l) . CHN (para C19H15F7N201HC1*0,20H20) calcul.: C 53,83, H 3,66, N 6,61; encontrado: C 53,75,H 3,33, N 6.
Exemplo 765 5-Trifluorometiltriptamina
Combinar 4-trifluorometilanilina (32,2 g, 199,8mmol) e diclorometano (60 0 ml) num balão de fundo redondode 2 L sob azoto e arrefecer até -70°C. Adicionarhipoclorito de tert-butilo (protegido da luz) (22,8 g, 210mmol) em diclorometano (150 ml) agitar durante um total de45 min a cerca de -65 a -70°C. Aos 35 min, adicionar umasolução de metiltioacetaldeído-acetal dimetílico (30 g, 220,2 mmol) em diclorometano (150 ml). Aos 45 min a -70°C,adicionar uma solução de trietilamina (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) em diclorometano (80 ml). Levar a mistura dereacção até à temperatura ambiente. Lavar com água eevaporar até à secura de modo a originar 72 g um óleo.
Dissolver o óleo em tolueno (600 ml) e adicionartrietilamina (60 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 24horas, evaporar o solvente e secar o resíduo sob vácuo demodo a produzir um resíduo. Combinar o resíduo, éter dietílico (600 ml), e HC1 2N (500 ml) e agitar 24 horas àtemperatura ambiente. Separar a camada aquosa e lavar acamada orgânica sucessivamente com água e NaHCCh saturado,secar sobre MgSCq, filtrar, e evaporar de modo a originarum resíduo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo comciclo-hexano-acetato de etilo (8/2, v/v), e reunir asfracções contendo o esperado e evaporar de modo a originar 33,8 g de 2-metiltio-5-trifluorometil-lH-indole.
Combinar níquel Raney húmido (330 g), 2-metiltio-5-trifluorometil-lH-indole (33,8 g, 146,2 mmol) e etanolabsoluto (850 ml) e agitar. Depois de 1,5 horas, filtrar amistura através de Celite e lavar a celite com etanol (500ml) . Evaporar o filtrado até à secura, adicionar tolueno(20 ml) e evaporar e secar de modo a originar 5-trifluorometilindole: pf=55-60°C
Dissolver 5-trifluorometilindole (24 g, 130 mmol)em éter dietílico anidro (288 ml) e arrefecer até 10°C eadicionar, gota-a-gota, cloreto de oxalilo (12 ml) ao longode 10 min (reacção exotérmico) e agitar à temperaturaambiente durante 4 h. Adicionar uma quantidade adicional decloreto de oxalilo (3 ml) e agitar de um dia para o outro àtemperatura ambiente de modo a originar um sólido. Recolhero sólido, lavar com éter dietílico anidro (20 ml), e secarde modo a originar cloreto de 2- (5-(trifluorometil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetilo.
Combinar cloreto de 2-(5-(trifluorometil-lH- indol-3-il)-2-oxo-acetilo com NH4OH IN (700 ml) e agitar asuspensão intensamente. Depois de 3 horas, recolher a 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetamida.
Adicionar LiAlH4 (37,95 g, 1,00 mol) a THF (650mL) sob arrefecimento com banho de gelo. Preparar umasolução de AICI3 (50 g, 375 mmol) em THF (600 ml) e adicionar, gota-a-gota, à solução de LiAlH4 ao longo de 45min a 5-10°C. Enquanto se mantém a temperatura a cerca de5°C, adicionar uma solução de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (21,4 g, 83,5 mmol) em THF (600ml) e agitar de um dia para o outro com aquecimento até àtemperatura ambiente. Arrefecer a mistura com gelo água etratar com NaOH a 30% (100 ml) enquanto se mantém a temperatura a menos do que cerca de 30°C. Depois de agitação durante cerca de 30 minutos, filtrar, lavar comTHF (2 L), e evaporar o filtrado de modo a originar ocomposto em epígrafe. Formar o sal de HC1 por meio de dissolução do composto em epígrafe em éter dietílico eadição de uma solução de HC1 em éter dietílico (até ficaracídico) . Recolher o sólido por meio de filtração, lavarcom éter dietílico, e secar sob pressão reduzida de modo aoriginar o sal cloridrato do composto em epígrafe. O composto em epígrafe pode ser adicionalmentepurificado por meio de extracção básica do sal cloridratodentro de acetato de etilo, secagem sobre MgS04, filtrar, eevaporar até à secura seguida de formação do sal cloridratoem éter dietílico.
Exemplo 7663-Propoxibenzaldeido
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (790 g) , K2CO3,(1627 g) e DMF (8 L). Adicionar 1-iodopropano (1000 g) eaquecer até 105°C e agitar durante 4 h. Arrefecer até cercade 50°C e adicionar água (15 L) , continuar o arrefecimentoaté cerca de temperatura ambiente e adicionar tolueno (10L) . Separar a camada orgânica e extrair a fase aquosa comtolueno (2 x 10 L) , combinar fases orgânicas e lavar comNaOH IN (2 x 5,8 L) , concentrar as camadas orgânicascombinadas in vacuo de modo a proporcionar o composto emepígrafe.
Exemplo 777 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-propoxibenzilamina
Combinar 3-propoxibenzaldeído (14,05 g, 0,0856mole) e 5-metoxitriptamina (13,64 g, 0,0717 mole) em 390 mLde EtOH absoluto. Adicionar crivos moleculares (19,2 g) eaquecer a suspensão até refluxo. Depois de 4 horas,arrefecer até à temperatura ambiente e adicionar NaBH4(37,32 g, 0,2146 mole) em 3 porções. Agitar a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, filtrar, evaporar ofiltrado até uma massa de cerca de 100 g, adicionar água ediclorometano. Depois de separação, lavar a fase aquosa comdiclorometano, combinar as camadas orgânicas, secar sobreMgS04, filtrar, evaporar o solvente in vacuo de modo aproporcionar o composto em epigrafe.
Combinar o composto em epigrafe e isopropanol(250 mL) e lentamente adicionar uma solução de HC1 em EtOH(33 ml, 2,5N). Aquecer até refluxo e agitar durante 30 min.Arrefecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 hde modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio defiltração, lavar com isopropanol, e secar de modo aoriginar o sal cloridrato do composto em epigrafe.
Exemplo 778
Tosilato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo
Combinar 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-ol (9,7ml) e piridina. Arrefecer até entre 0°C e 10°C e adicionarem porções o cloreto de p-toluenossulfonilo (6,2 g) eagitar com aquecimento até à temperatura ambiente. Depoisde 3 horas à temperatura ambiente, verter a mistura dereacção dentro de gelo-água e agitar durante 30 min de modoa originar um sólido. Filtrar o sólido, lavar com água, esecar de modo a originar do composto em epigrafe.
Exemplo 779
Tosilato de 3,3,3-trifluoro-propilo
Adicionar 3,3,3-trifluoropropan-l-ol (61,8 ml) epiridina (224 ml). Arrefecer até entre 0°C e 10°C eadicionar em porções cloreto de p-toluenossulfonilo (147 g) . Deixar a aquecer até à temperatura ambiente e agitar deum dia para o outro. Adicionar HC1 0,5N (1,6 L) , extrair com acetato de etilo, combinar as camadas orgânicas, secarsobre MgS04, filtrar, e evaporar de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Exemplo 780 6-Fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, 422 mL de ácido acéticoglacial a dimetilamina aquosa a 40% (408 mL) ao longo de 40minutos enquanto se mantém a temperatura abaixo de cerca de15°C. Arrefecer até 0°C. Depois de agitação durante 20minutos a 0°C, adicionar lentamente formaldeído aquoso a37% (289 mL, 1,3 eq.) ao longo de cerca de 15 minutos.
Adicionar 6-fluoroindole (400 g, 2,96 mol, 1 eq.) em quatroporções ao longo de cerca de 15 minutos. Depois de 30minutos, dividir a mistura de reacção em duas porções. Auma porção, lentamente 1149 g (75% de massa total) ao longode 30 minutos a 3 L de NaOH a 10% e agitar à temperaturaambiente. Depois de 18 horas, recolher o sólido que seforma, lavar três vezes com 200 mL de água, secar por meio de sucção de modo a originar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindole húmido.
Diluir outra porção da mistura de reacção (383 g,25% da massa total) com NaOH aquoso até pH 12-13 de modo aoriginar um sólido. Depois de 30 minutos, recolher o sólidopor meio de filtração, lavar com água, secar a 50°C de umdia para o outro de modo a originar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindole.
Combinar KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-dimetil¬aminometil )-6-fluoroindole (100 g, 0,52 mol) , DMF (400 mL)e água (200 mL). Aquecer até refluxo. O desenvolvimento degás começa a cerca de 70°C. Manter o refluxo durante 4horas. Arrefecer a mistura de reacção até à temperaturaambiente, diluir com água e tolueno e agitar durante 10minutos. Decantar a camada orgânica e lavar sucessivamentecom bicarbonato de sódio aquoso saturado e ácido clorídricoaquoso 2M. Concentrar até à secura a camada orgânica demodo a originar 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrilo.
Combinar 2- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrilo(165 g, 0, 925 mol) e THF (1,32 L) . Adicionar lentamentesolução 1M de BH3 (2,042 L, 1,832 kg, 0,131 mol) em THF aolongo de cerca de 40 minutos. Quando a adição ficarcompleta, aquecer até refluxo dentro de 1 hora. Depois de 1hora ao refluxo, arrefecer até à temperatura ambiente e amistura de reacção, ao longo de cerca de 25 minutos, a umasolução aquosa bem agitada de NaOH a 15% (1,9 L, 9,5 mol).Depois da adição, aquecer lentamente e gradualmente até 50°C. Depois de 1 hora, aquecer 60°C. Depois de 30 minutos,aquecer até refluxo durante 1 hora. Arrefecer até àtemperatura ambiente e agitar de um dia para o outro,decantar a camada alcalina aquosa e substituir por água.Aquecer até 30°C sob uma pressão de 200 mbars a fim dedestilar o THF até cerca de 2,5 kg de destilado serremovido. Extrair a mistura com diclorometano. Lentamenteadicionar às camadas orgânicas combinadas ao longo de a 25minutos uma mistura de HC1 aquoso a 37% (143 g) e água (220 g) e agitar de modo a originar um sólido. Depois de 1 hora,recolher o sólido por meio de filtração, lavar comdiclorometano, e secar de um dia para o outro de modo aproporcionar do sal cloridrato do composto em epígrafe.
Combinar cloridrato de 6-fluorotriptamina (100 g,0,437 mol),NaOH a 2% p/p (2,5 kg), e diclorometano (1,5 L)e agitar. Depois de 15 minutos, decantar a camada orgânica,extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar camadasorgânicas, e concentrar de modo a originar um residuo.Combinar o residuo e isopropanol e evaporar in vacuo demodo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 782 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)benzilamina
Combinar isopropanol (500 g) , 2,2,3,3-tetrafluo- ropropilbenzaldeído (116,8 g) , e 6-fluorotriptamina (1,15equiv.). Aquecer até refluxo ao longo de cerca de 1,5 hora.Depois de 30 minutos ao refluxo, destilar e ao longo de 30minutos recolher cerca de 380 g de destilado. Arrefecer amistura de reacção até 50°C e adicionar NaBH4 (19,71 g)numa porção. Depois de 1 hora a 50°C, lentamente adicionarágua ao longo de 15 minutos e deixar a solução resultante aarrefecer até à temperatura ambiente de um dia para ooutro. Destilar o isopropanol sob pressão reduzida de modoa originar um residuo e extrair com diclorometano, combinarcamadas orgânicas, e tratar com HC1 aquoso IN (650 mL) demodo a originar um sólido. Agitar a suspensão pesadadurante 2 horas a 20-25°C. Recolher o sólido por meio defiltração, lavar com diclorometano e secar a 50°C sob vácuode um dia para o outro de modo a proporcionar composto emepigrafe
Exemplo 783A 3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldeido
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (134,3 g) , carbo¬nato de potássio (304,0 g) , p-toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (293, 6 g) e dimetilformamida (2 L) . Aquecera mistura a 90°C. Depois de 15 horas, arrefecer até àtemperatura ambiente, verter sobre gelo-água, e extrair comdiclorometano. Combinar as camadas orgânicas, lavar com hidróxido de sódio IN, e, em seguida, com água. Secar afase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar até um residuo. Dissolver residuo em tolueno(200 ml) , cromatografar sobre gel de silica eluindosequencialmente com tolueno e, em seguida, acetato de etilode modo a originar um residuo. Destilar o residuo sob pressão reduzida utilizando um balão de Claisen equipadocom uma coluna Vigreux para dar origem ao composto em epigrafe: pe 0,8 mm Hg, 84-85°C. Redestilação de algumasfracções utilizando um balão de Claisen equipado com umacoluna Vigreux e subsequentemente uma coluna adiabáticacheia com anéis de Rasching dá origem a composto em epigrafe: pe 0,9-1,0 mm Hg, 74-76°C.
Exemplo 783B 3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldeido
Combinar 3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilatode (200 g, 0,664 mol), 3-hidroxibenzaldeído (101,7 g, 0,833mol) , dimetilformamida (1,5 L) e carbonato de potássio empó (192 g). Aquecer sob agitação a 92°C durante cerca de 22h. Arrefecer a mistura de reacção até 40°C, verter sobregelo-água e extrair com acetato de etilo. Combinar fasesorgânicas, lavar com hidróxido de sódio 1 N (1 L e 0,5 L)e, em seguida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódiosaturado, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, eva¬porar até à secura de modo a proporcionar um residuooleoso. Destilar o residuo oleoso sob pressão reduzida num balão de Claisen de modo a originar uma primeira fracção docomposto em epigrafe: pe 108-110°C sob 0,4-0,5 mmHg e umasegunda fracção a 110-111°C sob 0,4-0,5 mmHg.
Exemplo 784 3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldeido
Combinar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato(5,72 g, 17,2 mmol), 3-hidroxibenzaldeido (2,44 g, 20,0mmol), dimetilformamida (36 ml) e carbonato de potássio empó (3,03 g) e aquecer a 110°C durante 10 h. Arrefecer até20°C. Passar através de um leito de óxido de aluminio-90(57,2 g, 70-230 de malha, qualidade II-III, Brockmann:Merck # 1,01097) e eluir com tolueno (120 ml). Lavar a faseorgânica eluida com HC1 IN (36 ml) e, em seguida, água.Evaporar a camada orgânica sob pressão reduzida de modo aoriginar o composto em epigrafe.
Exemplo 785
Cloreto de 2-(5-cloro-lH-Indol-3-il)-2-oxo-acetilo
Combinar 5-cloroindole (20 g, 0,13 mole) e éterdibutilico (230 mL) e arrefecer até 5°C e lentamente adi¬cionar o cloreto de oxalilo (20,08 g, 0,16 mole) ao longode 15 min enquanto se mantém a temperatura entre 5°C e10°C. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora de modo a originar um sólido. Arrefecer até 5°C eagitar durante 15 minutos, recolher o sólido por meio defiltração, lavar com éter dibutilico, e secar sob vácuo demodo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 786 (2-(5-Cloro-lH-Indol-3-il)-2-oxoacetamida
Combinar cloreto de 2-(5-cloro-lH-indol-3-il)-oxo-acetilo (28,9 g, 0,12 mole) e solução de NH4OH IN (720ml) de modo a originar uma suspensão. Depois de 18 horas,filtrar, lavar com água, e secar sob vácuo de modo a ori¬ginar o composto em epígrafe.
Exemplo 787 5-Clorotriptamina
Arrefecer até 5°C, uma suspensão de LiAlH4 (40,97g) em THF (700 ml). Adicionar uma solução de AICI3 (53,9 g,0,40 mole) a THF (645 ml) ao longo de cerca de 30 minutosenquanto se mantém a temperatura a cerca de 5°C e 10°C.Adicionar (2-(5-cloro-lH-Indol-3-il)-2-oxo-acetamida (20 g,0,09 mole) em THF (900 ml) enquanto se mantém a temperaturaentre 5°C e 7,5°C. Quando a adição ficar completa aqueceraté à temperatura ambiente. Agitar de um dia para o outroe, em seguida, arrefecer até 7°C e adicionar lentamente umasolução de NaOH a 50% (342 g, 4,28 mol). Depois de agitaçãodurante cerca de 1 hora, adicionar Na2S04 anidro (30 g) e filtrar a suspensão sobre um leito de celite. Evaporar ofiltrado até à secura de modo a originar um óleo. Combinaro e Et20 (500 mL) e adicionar uma solução de Et20/HCl 4,5N(15 mL) à temperatura ambiente de modo a originar umsólido. Agitar a suspensão à temperatura ambiente durante 1hora, filtrar, e lavar com 50 mL de Et20, secar sob vácuo a50°C de modo a originar o cloridrato do composto emepigrafe.
Adicionar cloridrato de 5-clorotriptamina (15 g,0,06 mole), água (150 ml), NaOH IN (75 ml), e diclorometano(350 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante30 minutos, e separar as fases. Lavar a fase aquosa comdiclorometano, combinar as fases orgânicas, secar sobreMgSCh, filtrar, e evaporar até à secura sob vácuo de modo aoriginar o composto em epigrafe.
Exemplo 789 N-(5-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)benzilamina
Combinar 5-clorotriptamina (12,1 g, 0,0621 mol) e3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldeido (17,6 g, 0,0621mole) em EtOH (340 mL) . Adicionar crivos moleculares eaquecer até refluxo e agitar durante 4 h. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionar NaBH4 (7 g,0,1876 mol) em 3 porções. Agitar durante 1 h à temperaturaambiente. Filtrar o sólido e evaporar o filtrado até umpeso de cerca de 90 g, adicionar água, e extrair com diclo-rometano. Secar as camadas orgânicas combinadas sobreMgS04, filtrar, e remover o solvente sob pressão reduzidade modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Combinar o composto em epígrafe (27,6 g) e iso-propanol (300 mL). Adicionar uma solução de ácido oxálico(6 g) em isopropanol (60 mL) de modo a originar umasuspensão. Aquecer a suspensão até refluxo e agitar durante30 min e, em seguida, arrefecer até à temperatura ambiente.Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolher osólido por meio de filtração, lavar com isopropanol, esecar sob vácuo de modo a proporcionar o oxalato do com¬posto em epígrafe.
Exemplo 790
Sal L-tartárico de N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,-tetrafluoro-propoxi)benzilamina
Combinar sal de ácido oxálico de N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-(3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina e diclorometano (700 mL) e adicionar NaOH 1N(150 mL), água(450 mL) e MeOH (190 mL) . Agitar a mistura durante 1 h àtemperatura ambiente. Separar as camadas. Adicionar água(200 mL) à fase aquosa e extrair com diclorometano, combi¬nar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar sob vácuo de modo a proporcionar 19,4 g de N 2 (5 cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-benzilamina.
Combinar N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2, 3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (19,4 g) em isopropanol(125 mL) e aquecer até dissolver. Adicionar uma solução deácido L-tartárico (7,02 g) em isopropanol (70 mL) . Adici¬onar cristais semente e agitar de modo a originar um só¬lido. Depois de 2,5 horas, recolher o sólido por meio defiltração, lavar com isopropanol, e secar sob vácuo a 45°Cde modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 221 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleatoexcepto quando mencionado:
(continuação)
Exemplo 799 6-Metanossulfonil-lH-indole
Dissolver 6-Metanossulfonil-indol-l-ol (5,0 g,23,7 mmol) em fosfito de trietilo (35 ml) e aquecer a 160°durante 5 horas. Arrefecer a solução até à temperaturaambiente e diluir com éter dietilico. Lavar a solução deéter com salmoura e água seguido de secagem (sulfato desódio) e redução até um residuo. Cristalizar o residuo apartir de acetato de etilo quente de modo a originar ocomposto em epigrafe, sob a forma de cubos incolores: pf14 9-152 °C. EM (IQPA): m/e 196,0 (M+l). Análise para C9H9NO2S: Calcul.: C, 55,37; H, 4,65; N, 7,17; encontrado: C, 55,14; H, 4,71; N, 7,20.
Exemplo 800 6-Benzenossulfonil-lH-indole
Dissolver 6-Bromoindole (6,0 g, 30,6 mmol) em THF(100 ml) e arrefecer a mistura até -10°. Adicionarlentamente NaH a 60% em óleo mineral (3, 67 g) . Depois de 1hora, adicionar trifluorometanossulfonato de triisopropil-sililo (9,9 ml, 36,7 mmol) lentamente, remover o banho dearrefecimento, e agitar durante 24 horas. Temperar o NaH emexcesso com gelo e remover o THF sob vácuo. Diluir oresiduo restante com água e extrair com diclorometano.
Combinar, lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), ereduzir os extractos até um resíduo. Purificar o resíduosobre gel de sílica utilizando hexanos a 60%/diclorometanode modo a originar um óleo amarelo.
Arrefecer uma solução de 6-bromo-l-triisopro-pilsilanil-lH-indole (5,5 g, 15,7 mmol) em 100 mL THFanidro até -78°C sob azoto e tratar com t-butil-lítio 1,7 M(20,5 mL, 34,5 mmol) enquanto se mantém a temperatura a-78°C. Depois da adição, adicionar lentamente fluoreto defenilsulfonilo (2,1 ml, 17,3 mmol) e agitar durante 30minutos a -78°C. Aquecer a mistura até à temperaturaambiente e agitar durante 1 hora. Temperar o t-butil-lítioem excesso com gelo e diluir a mistura com água seguida deextracção com acetato de etilo. Combinar, lavar (salmoura),secar (sulfato de sódio), e reduzir os extractos até umresíduo. Purificar o resíduo sobre gel de sílica utilizandohexanos a 50%/diclorometano de modo a originar o produto,sob a forma de um sólido branco.
Dissolver o sólido branco resultante em THF (50ml) e tratar a solução com fluoreto de tetrabutilamónio 1 M(18,1 mL) e ácido bórico 1 M (18,1 ml). Depois de agitaçãodurante 1,5 horas à temperatura ambiente, diluir a misturacom água e extrair com acetato de etilo. Combinar, lavar(salmoura), secar (sulfato de sódio), e reduzir os extrac¬tos até um resíduo. Purificar o resíduo sobre gel de sílicautilizando metanol a 1%/diclorometano de modo a originar ocomposto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco: pf 141-144°C. EM (IQPA): m/e 258,0 (M+l). Análise para
Ci4HhN02S: Calcul.: C, 65,35; H, 4,31; N, 5,44; encontrado:C, 64, 99; H, 4,31; N, 5,39.
Através do método do Exemplo 440 foram preparadosos compostos que se seguem e isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
Através do método do Exemplo 270 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleatoexcepto quando mencionado:
Exemplo 811 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil)-(3-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzil)amina
Combinar 350 mg (1,8 mmol) de 5-metoxitriptamina,401 mg de 3-trifluoropropoxibenzaldeido (1,8 mmol) e 4 g decrivos moleculares de 4 Â em 35 mL de EtOH e submeter arefluxo de um dia para o outro. Decantar o liquido paradentro de um balão separado e tratar com 209 mg (5,5 mmol)NaBH4. Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1hora. Concentrar sob vácuo, e partilhar entre 50 mL de NaOH1 N e 25 mL diclorometano. Extrair a camada aquosa com 25 ml diclorometano e combinar as camadas orgânicas econcentrar até à secura. Purificar o óleo resultante pormeio de cromatograf ia radial (S1O2; MeOH a 1% em CHCI3misturado com NH4OH conc.) de modo a proporcionar 705 mg(1,8 mmol; 100%) do composto desejado, sob a forma de umóleo. Conversão no seu sal de HC1 por meio de agitação deuma solução do composto em 50 mL de THF/EtOH 50/50 com 1 gde cloridrato de polivinil-piridina de um dia para o outro,filtração e concentração até um sólido. Recristalizar oproduto a partir de EtOAc: Análise para C21H23F3N2O2-HC1: calcul.: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,42;H, 5,44; N, 6,51; EMPI 393 (M+l).
Através do método do Exemplo 811 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
Exemplo 825 N-2-(5-Nitro-lH-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-nitrotriptamina(500 mg, 2,4 mmol), 3- fenoxibenzaldeído (480 mg, 2,4 mmol) e 4 g de crivos mole¬culares de 4 Â em 30 mL de EtOH e submeter a refluxo de umdia para o outro. Decantar o liquido para dentro de umbalão separado e tratar com NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora concentrar sob vácuoe partilhar o residuo entre 25 mL de NaOH 1 N e 25 mL dediclorometano. Extrair a camada aquosa com 25 ml de diclo-rometano e secar as camadas orgânicas combinadas sobreMgSCh e concentrar até à secura. Purificar o óleo resul¬tante por meio de cromatografia radial (SÍO2; MeOH a 2% emCHCI3) de modo a proporcionar o composto desejado, sob aforma de um óleo. Converter no sal de HC1 por meio detratamento uma solução do composto em 10 mL de EtOH com0,25 mL de HC1 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida,concentrando até um sólido. Análise para C23H21N3O3-HC1 ·0,2EtOH: calcul.: C, 64, 62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; EMPI 388 (M+l).
Através do método do Exemplo 825 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma decloridrato excepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo 8636-Fenoxi triptamina
Através da utilização de um método semelhante aodo Exemplo 422, foi preparado o composto em epigrafe: EMPI253 (M+l); Ή RMN (CDC13) 8,1 (s lg, 1H) . 7,56-7,54 (m,1H) , 7,32-7,28 (m, 3H) , 7, 07-6, 98 (m, 4H) , 6, 89-6, 86 (m,1H) , 3, 06-3, 02 (m, 2H) , 2, 92-2,88 (m, 2H) , 1,68 (s lg, 2H) .
Exemplo 864 2-(5-(Piridin-3-iloxi)-lH-indol-3-il)-etilamina
Através da utilização de um método semelhante aodo Exemplo 422, foi preparado o composto em epígrafe: EMPI254 (M+l); Ci5H15N30 · 1, 1 C2H2O4-0,2 H20: calcul.: C, 58, 04; H,4,98; N, 11,81; encontrado: C, 58,17; H, 4,62; N, 11,45.
Exemplo 865 6-Fenoxi-lH-indole-3-carbaldeido
Através da utilização de um método semelhante aodo Exemplo 414, foi preparado o composto em epígrafe: EMPI 238 (M+l); Ή RMN (CDC13) 10,78 (s lg, 1H) , 9,95 (s, 1H) ,8,20-8,18 (m, 1H) , 7,76-7,75 (m, 1H) , 7,30-7,26 (m, 2H) ,7, 06-7,02 (m, 2H) , 7, 00-6, 95 (m, 3H) .
Exemplo 866 5-(Piridin-3-iloxi)-lH-indole-3-carbaldeído
Através da utilização de um método semelhante aodo Exemplo 414, foi preparado o composto em epígrafe: EMPI 239 (M+l); Ci4H10N2o02 0,3 H20: calcul.: C, 69,01; H, 4,39; N, 11,50; encontrado: C, 68,91; H, 4,16; N, 11,39.
Exemplo 867 3-(3-Metil-4-nitrofenoxi)piridina
Enxaguar dispersão em óleo a 35% de KH (12 g, 11 mmol) com 100 mL de hexanos duas vezes e secar sob vácuoantes de arrefecimento num banho de gelo. Adicionar 100 mLde DMF seca, em seguida uma solução de 3-hidroxipiridina(10 g, 105 mmol) em 100 mL de DMF, gota-a-gota. Tratar comuma solução de 5-fluoro-2-nitrotolueno (16,3 g, 105 mmol)em 50 mL de DMF a fim de obter uma solução escura. Agitar àtemperatura ambiente durante 1 hora, verter a misturadentro de 1 litro de salmoura e extrair duas vezes com 200mL de EtOAc. Combinar os extractos e lavar duas vezes com500 mL de salmoura, secar sobre MgSCh e concentrar até 24 gde um óleo escuro. A purificação por meio de cromatografiacom EtOAc a 20% em hexanos deu origem ao composto emepigrafe, sob a forma de um óleo: EMPI 231 (M+l) ; C12H10N2O3:calcul.: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17; encontrado: C, 62,63;H, 4,58; N, 12,06.
Exemplo 869 3-Etoxibenzaldeido
Combinar 5,6 g de 3-hidroxibenzaldeido (46 mmol)e 10,7 g de 1-iodoetano (69 mmol) em DMSO (25 mL) e aqueceraté 80°C e tratar com 22,4 g de carbonato de césio (69mmol) em porções e agitar. Depois de 1 hora, verter dentrode 200 mL salmoura e extrair duas vezes com 150 mL de éterdietilico. Combinar os extractos e lavar duas vezes com 200mL de salmoura, secar sobre MgSC>4 e concentrar sob vácuo demodo a originar um óleo. A purificação por meio decromatografia (SÍO2; EtOAc a 2,5% em Hexanos) proporciona 5,73 g (38 mmol; 83%) do composto desejado, sob a forma deum óleo: RMN (CDC13) 9,94 (s, 1H) , 7,42-7,41 (m, 2H) , 7,36-7,35 (m, 1H),7,16-7,13 (m, 1H) , 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
Exemplo 870 3- Propoxibenzaldeido
Através da utilização de um método semelhante aodo Exemplo 869, foi preparado o composto em epigrafe: 1HRMN (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H) , 7,37-7,36 (m,1H),7,17-7,14 (m, 1H) , 9, 98-3, 95 (t, 2H) , 1,84-1,79 (m,2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Exemplo 872 4- Fenoxi-l-metil-2-nitrobenzeno
Combinar ácido fenilborónico (7,32 g, 60 mmol), 4-metil-3-nitrofenol (4,5 g, 30 mmol), e Cu(oAC)2_H20 (6 g,30 mmol) em 30 mL de CH2CI2 e tratar com 6 g de crivosmoleculares de 4 Ã em pó. Adicionar Et3N (15,18 g, 150mmol) gota-a-gota, e agitar a reacção à temperaturaambiente durante 8 dias. Diluir com 100 mL de CH2CI2 efiltrar através de Celite e concentrar até à secura. Apurificação por meio de cromatografia utilizando EtOAc a 2%em hexanos deu origem ao produto desejado, sob a forma deum óleo amarelo.
Exemplo 8736-Fenoxi-IH-indole
Combinar 4-fenoxi-l-metil-2-nitro-benzeno (6 g, 26,2 mmol) e DMF-acetal dimetílico (15,6 g, 131 mmol) em 60mL de DMF seca e aquecer a 170°C durante 16 horas.Arrefecer até à temperatura ambiente e concentrar até àsecura. Dissolver residuo em 50 mL de EtOAc e hidrogenarcom 2 g de Pd a 5%/C e hidrogénio durante 3 horas à pressãoatmosférica. Filtrar através de Celite e concentrar até umóleo. Purificar por meio de cromatografia utilizandoHex/BtoAC a fim de obter um sólido castanho-amarelado: EMPI210 (M+l); !H RMN (CDC13) 8,08 (s lg, 1H) , 7,61-7,59 (m, 1H) , 7,34-7,29 (m, 2H) , 7,18-7,17 (m, 1H),7,18-7,0 (m, 4H),6, 92-6, 89 (m, 1H) , 6, 56-6, 54 (m, 1H) .
Exemplo 874 5-Piridin-3-il-l-ntetil-2-nitro-benzeno
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo 872, foi preparado o composto em epigrafe.
Exemplo 875 5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indole
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo 873, foi preparado o composto em epigrafe: EMPI 211 (M+l); C13H10N2O ·0, 1 H20: calcul. : C, 73, 64; H, 4,85; N, 13,21; encontrado: C, 73,76; H, 4,80; N, 13,09.
Exemplo 877 N-2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 2- (5-fenoxi-lH-indol-3-il)etilamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldeido (0,377 g, 1,90mmol) e crivos moleculares de 4 Â (0,40 g) e agitar emmetanol (15 mL) . Depois de 4 h, filtrar os crivosmoleculares e lavar várias vezes com MeOH. A esta soluçãoem MeOH, adicionar em porções NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) ,agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante1 h. Remover MeOH sob vácuo, diluir o residuo com CH2C12/água, extrair com CH2C12, combinar as camadas orgânicas esecar sobre Na2S04. Concentrar in vacuo o solvente,purificação sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH) de modo aoriginar a base livre do composto em epígrafe. Reagir baselivre com ácido oxálico de modo a formar o sal: p.f. 196-198°C; !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H) , 4,15
(s, 2H) , 6, 85-7,46 (m, 18H) , 11,06 (lg, 1H) ; EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 435,3 (M+l); EMAR (EP+) calcul. para C29H27N202 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
Exemplo 878 Éster de tert-butilo de (3-fenoxibenzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-ácido carbâmico
Combinar (3-fenoxi-benzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-amina (0,96 g, 2,2 mmol) e NaOH (87,7 mg, 2,2mmol) e dissolver em THF (10 mL) , agitar à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionar dicarbonato de di-tert-butilo (0,58 g, 2,64 mmol) em THF (10 mL) e agitar. Depoisde 2 h, diluir a reacção com água, extrair com EtOAc (3 x15 mL) , secar sobre Na2S04. Concentrar o solvente orgânicosob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um óleo: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 1,36 (s, 9H) , 2,85-2,91 (m, 2H) , 3, 89-3, 65 (m, 2H) , 4,26 (s, 1H) , 4,39 (s, 1H) 6,83-7,13 (m, 10H) , 7,21-7,33 (m, 7H) , 8,00 (s, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e 534,9 (M+l).
Exemplo 879 N-Metil-N-2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzil-amina
Adicionar lentamente solução 1,0 M de LiAlH4-THF(5,5 mL, 5,5 mmol) a uma solução de éster de tert-butilo deácido (3-fenoxi-benzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-carbâmico (0,60 g, 1,12 mmol) em 10 mL de THF seco. Depoisda adição, aquecer até refluxo a mistura de reacção. Depoisde 2 h, arrefecer até à temperatura ambiente, temperar areacção por meio da adição de 1,5 mL de água, cautelosa¬mente, seguida de NaOH 2N (1,0 mL) . Filtrar a suspensão elavar repetidamente com éter, secar a solução orgânicasobre Na2SC>4 e concentrar in vacuo. A purificação sobre gelde silica utilizando CH2Cl2/MeOH como eluente dá origem àbase livre do composto em epígrafe e reacção posterior comácido oxálico de modo a formar o sal: p.f. 174-175°C; 1HRMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,51(s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15(s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H) , 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 449,1 (M+1-C2H204).
Exemplo 880 N-(2-(6-Cloro-lg-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)benzil)amina
Combinar cloridrato de 2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etilamina (1,0 g, 4,3 mmol) e etildiisopropilamina (900pL, 5,2 mmol) em etanol (150 mL) e agitar à temperaturaambiente e tratar com 3-(2,2-difluoroetoxi)benzaldeído (856mg, 4,6 mmol) e sulfato de sódio anidro (12 g) e aquecer a 7 8°C de um dia para o outro. Arrefecer até à temperaturaambiente e filtrar. Tratar o filtrado resultante com boro-hidreto de sódio (488 mg, 12,9 mmol) e agitar a misturabranca-leitosa à temperatura ambiente de um dia para ooutro. Remover in vacuo o solvente, e a purificação doproduto bruto sobre gel de silica eluindo com metanol a 10%em diclorometano dá origem à base livre do composto emepigrafe, sob a forma de um sólido amarelo claro. Dissolveruma porção do óleo (651 mg, 1,78 mmol) em metanol (15 mL) etratar com uma solução homogénea de cloreto de amónio (95mg, 1,78 mmol) em metanol (3 mL). Sonicar a soluçãoresultante durante 10 minutos antes da remoção do solventein vacuo de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado.Triturar com éter dietilico contendo algumas gotas de ace-tonitrilo. Filtração e secagem do precipitado porporcionouo cloridrato em epigrafe, sob a forma de um sólido branco:pf 131,6-133°C; ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-de) : 11,15 (s lg, 1H) , 9,50 (s lg, 2H) , 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32 (s lg, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8,
3,6 Hz), 4,14 (s lg, 2H) , 3,11 (s lg, 4H) ; EM (EP+) : m/e365,3 (M+l); CHN (para C19H19F2CIN2OHCI · 0,3 H20) calcul.: C 56,11; H 5,11; N 6,89; encontrado: C 56,03; H 4,95; N 7,18.
Exemplo 881 N-Metil-N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)benzilamina
Combinar (2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)benzil)amina (276 mg, 0,76 mmol) e formal-deído (55,5 pL de uma solução aquosa a 38%, 0,76 mmol) emdicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente duran¬te 10 minutos; adicionar em duas porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (321 mg, 1,51 mmol) ao longo de 10 minutose agitar à temperatura ambiente de um dia para o outroantes da diluição com metanol (10 mL) e têmpera com umagota de ácido acético glacial. Remover in vacuo o solvente,e redissolver o residuo bruto em metanol e carregardirectamente sobre uma coluna SCX de 10 g. Depois de lavarcuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 Nem metanol. Concentrar in vacuo o eluente de modo aoriginar a base livre do composto em epígrafe , sob a formade um sólido cor de palha. Dissolver a base livre (239 mg,0,64 mmol) em metanol (20 mL) e tratar com uma solução decloreto de amónio (36 mg, 0,67 mmol) em metanol (5 mL) .Sonicar a mistura durante 10 minutos antes da remoção dosolvente in vacuo de modo a originar o sal cloridrato, soba forma de um sólido pegajoso amarelo. Dissolver o óleo em10 mL de acetonitrilo-água 1:1 e liofilizar de um dia parao outro, proporcionando um sólido branco felpudo e triturarcom éter dietílico (10 mL) e acetonitrilo (2 gotas).Filtração e secagem do precipitado resultante porporcionouo cloridrato desejado, sob a forma de um sólido brancoamorfo: pf: 63, 8-65, 8°C; Ή RMN (400 MHz, dmso-d6) : 11,10 (s lg, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H) , 7,04 (d lg, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4,3,6, Hz), 4,50-4,02 (m lg, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s lg, 4H), 2,68 (s lg, 3H) ; EM (EP+) : m/e 378, 9 (M+l); CHN (para C2oH2iClF2N20*HCl*0,7H20) calcul.: C 56,14, H 5,51, N 6,55; encontrado: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
Através do método do Exemplo 319 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de oxalatoexcepto quando mencionado:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo 892 2-(7-Trifluorometil-lH-indol-3-il)-etilamina
Combinar num balão de 500 mL de fundo redondoequipado com agitação magnética, (2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (5,0 g, 28,4 mmol) e 4-aminobutiraldeído-acetaldimetilico (4,54 g, 34,1 mmol) e agitar. Depois de 5minutos, adicionar lentamente HC1 IN (200 mL) e aquecer areacção até 85°C durante 2 horas formando-se uma solução vermelha alaranjada. Aumentar a temperatura até 100°Cdurante 10 minutos e arrefecer até à temperatura ambiente.Verter a mistura de reacção sobre gelo e agitar durante 10minutos seguida de ajustamento até pH ~ 10 com hidróxido deamónio. Extrair a mistura com cloreto de metileno, reuniras fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, econcentrar in vacuo de modo a originar um óleo castanhoalaranjado. A purificação sobre uma coluna de sílica pré-embalada, tratada com HMDS utilizando um gradiente porpassos de metanol a 9% a 17% em cloreto de metileno dáorigem ao composto puro em epígrafe, sob a forma de um óleocor-de-laranja: ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,18 (s lg, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz) 2,76- 2,83 (m, 4H) . EM (IQPA): m/e 229, 0 (M+l), 212,0 (M-NH2) .
Exemplo 893 (7-Nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo
Dissolver num balão de 500 mL de fundo redondoequipado com agitação magnética, 7-nitroindole (4,55 g, 28,1 mmol) em 130 mL de ácido acético glacial e aquecer até70°C. Adicionar iodeto de dimetil-metileno-amónio (sal deEschenmoser) e agitar a mistura a 70°C. Depois de 45minutos, arrefecer a mistura de reacção e remover osolvente in vacuo de modo a originar um sólido brutoamarelo. Tratar o material bruto com 200 mL de hidróxido deamónio e extrair com acetato de etilo. Reunir as fasesorgânicas e secar sobre sulfato de magnésio e concentrar in vacuo de modo a originar o intermediário amina, sob a formade um sólido cristalino amarelo. Dissolver imediatamente ointermediário em 200 mL de dimetilsulfóxido, tratar comiodeto de metilo (4,55 mL, 56,2 mmole), e agitar de um diapara o outro à temperatura ambiente. Adicionar cianeto depotássio (18,30 g, 281 mmol), e 18-coroa-6 (226 mg) eagitar a mistura a 50°C durante 25 minutos. Verter asuspensão resultante amarelo-acastanhada sobre gelo, agitardurante 10 minutos, saturar com cloreto de sódio, e extraircom acetato de etilo. Lavar os extractos reunidos uma vezcom água, duas vezes com salmoura, secar sobre sulfato desódio, e concentrar in vacuo de modo a originar o compostoem epigrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado.Não foi necessária purificação adicional. ΧΗ RMN (400 MHz,dmso-dg) : 11,92 (s lg, 1H) 8,14 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,12(d, 1H, J= 8,0 Hz) 7,53 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,31 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 4,16 (s, 2H), EM (EP-):m/e 200,0 (M-l).
Exemplo 894 2-(7-Nitro-lH-indol-3-il)etilamina
Dissolver num balão de 500 mL de fundo redondoequipado com agitação magnética, e uma entrada de azoto,(7-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo (5,27 g, 26 mmol) emtetra-hidrofurano seco (150 mL) . Tratar a solução comBH3:THF 1M (55 mL, 55 mmol) e agitar à temperaturaambiente. Depois de 20 horas, temperar a reacção através daadição cautelosa, gota-a-gota, de água(9 mL) e agitar até aformação de espuma e desenvolvimento de gás ter parado.
Concentrar a mistura até à secura in vacuo, redissolver emHC1 1 N (300 ml) e extrair com acetato de etilo. Basificara fase aquosa NaOH 5 N e extrair com acetato de etilo.Reunir os extractos de acetato de etilo e secar sobresulfato de sódio e concentrar in vacuo de modo a originar ocomposto em epigrafe, sob a forma de um sólido castanho-alaranjado: ΧΗ RMN (400 MHz, dmso-de) : 11,66 (s lg, 1H) 8,07 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H) , 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz) 2,79-2,83 (m, 4H) , EM (IQPA) :m/e 189,0 (M-NH2) .
Exemplo 895 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-4-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
0 método do Exemplo 340 dá origem ao cloridratodo composto em epigrafe: pf 173-175°C; EM(m/e): 379 (M+l),377 (M-l) ; Calculado para C23H20F2N2O-HC1: Calcul.: C, 66, 59;H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,39; H, 5,05; N, 6,57.
Exemplo 896 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
0 método do Exemplo 340 dá origem ao cloridratodo composto em epígrafe: pf 196-199°C; EM(m/e): 361 (M+l), 359 (M-l) ; Calculado para C23H2iFN20-HC1: Calcul.: C, 69, 60;H, 5,59; N, 7,06. Encontrado: C, 69,23; H, 5,58; N, 7,00.
Exemplo 897 4-Fluoro-l-metil-3-fenoxibenzeno
Adicionar trietilamina (28,6 mL, 205 mmol), gota-a-gota, a uma mistura de 2-fluoro-5-metilfenol (5,18 g, 41,1 mmol), acetato de cobre(II) (7,46 g, 41,1 mmol), ácidofenilborónico (10,0 g, 82,1 mmol), crivos de 4 Â em pó (7g) , e cloreto de metileno (400 mL) . Agitar à temperaturaambiente. Depois de 22 h, filtrar e concentrar o filtrado.
Purificar o resíduo por meio de cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno a 50%/hexanos), concentrar e purificar novamente por meio de cromatografia sobre gel de sílica (100% de hexanos) de modo a originar 2,4 g (29%) docomposto em epígrafe: EM(m/e): 202 (M+) .
Exemplo 898 4-Fluoro-3-fenoxibenzaldeido
Combinar 4-fluoro-l-metil-3-fenoxibenzeno (2,43g, 12,0 mmol), iV-bromosuccinimida (4,92 g, 27,6 mmol),peróxido de benzoílo (408 mg, 1,68 mmol), e tetracloreto decarbono (55 mL). Aquecer a mistura à temperatura de refluxo durante 6,5 h e arrefecer até 0°C durante 64 h. Filtrar osólidos e concentrar o filtrado. Dissolver o residuo emclorofórmio e lavar com solução de carbonato de sódioarrefecida com gelo. Secar a solução de clorofórmio sobresulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressãoreduzida. Dissolver o residuo em acetonitrilo (50 mL) eadicionar 4-metilmorfolina-4-óxido (4,6 g, 39,1 mmol) ecrivos de 4 Â em pó (200 mg). Agitar à temperatura ambientedurante 20 h, filtrar e concentrar. Purificar por meio decromatografia sobre gel de silica (5%, acetato de etilo a30%/hexanos) de modo a originar 220 mg (8%) do composto emepígrafe: EM(m/e) : 216 (M+) .
Exemplo 899 7-Fluorotriptamina
Combinar alumino-hidreto de sódio (12,8 g; 336,1mmol) e tetra-hidrofurano anidro a 0°C (160 mL) . Arrefecera exotermia resultante até 0°C. Adicionar 7-fluoro-3-(2-nitrovinil)-lH-indole (11,55 g, 56,0 mmol) em THF anidro(200 mL) , gota-a-gota. Depois de 30 min, aquecer até àtemperatura ambiente. Depois de 4 horas, arrefecer até 0°Ce adicionar solução saturada de sulfato de sódio (35 mL) ,gota-a-gota. Filtrar o sólidos e lavar com THF e acetato deetilo. Concentrar o filtrado e dissolver o resíduo emcloreto de metileno. Filtrar o precipitado de modo aoriginar 1,26 g de produto, sob a forma de cristaiscastanhos. Concentrar o filtrado e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com amoníaco 2N em metanol a 5%, 7%, 10%/cloreto de metileno de modo a originar produto:EM(m/e): 179 (M+l), 177 (M-l); Calculado para Ci0HhFN2:
Calcul.: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72. Encontrado: C, 67,06;H, 6,11; N, 15,48.
Exemplo 900 3-(2-Nitrovinil)-6-metanossulfonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (892,1 mg, 7,68 mmol) e TFA (9,0 ml) e agitar até se dissolver.Adicionar 6-metanossulfonil-lH-indole (1,5 g, 7,68 mmol) eagitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, verter amistura de reacção dentro de gelo/água, extrair com acetatode etilo, em seguida lavar acetato de etilo com salmoura ebicarbonato de sódio saturado. Filtrar, lavar, e secar oprecipitado de modo a originar o composto em epígrafe, soba forma de um pó amarelo: pf >250°C. EM (IQPA): m/e 267,0(M+l). Análise para C11H10N2O4S: Calcul.: C, 49, 62; H, 3,79;N, 10,52; encontrado: C, 49,86; H, 3,97; N, 10,25.
Exemplo 901 3-(2-Nitrovinil)-6-benzenossulfonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (676,9 mg, 5,83 mmol) e TFA (9,0 ml) e agitar até se dissolver.Adicionar 6-benzenossulfonil-lH-indole (1,5 g, 5,83 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, verter amistura de reacção dentro de gelo/água e ajustar até pH 8.Depois de agitação, filtrar o precipitado, lavar com água,e secar de modo a originar o composto em epígrafe, sob aforma de um pó amarelo: pf 110°C, dec. EM (IQPA): m/e 329,0(M+l) . Análise para C16H12N2O4S: Calcul.: C, 58,53; H, 3,68;N, 8,53; encontrado: C, 58,54; H, 3,83; N, 7,85.
Exemplo 902 sal de ácido oxálico de (3-Fenoxibenzil)-(2-piridin-2-il-etil)amina
Combinar 2-piridin-2-il-etilamina (Aldrich, 0,36mL, 3,0 mmol), 3-fenoxibenzaldeído (Aldrich, 0,58 mL, 3,66mmol), crivos moleculares de 3 Â (0,5 g), e metanol (30 mL)e aquecer até refluxo durante 4 horas. Remover os crivosmoleculares por meio de filtração. Adicionar boro-hidretode sódio (0,35 g, 9,0 mmol) lentamente e agitar a reacção àtemperatura ambiente. Depois de 1 hora, concentrar areacção e dissolver o resíduo numa mistura de NaOH INsolução e cloreto de metileno e extrair a mistura comcloreto de metileno. Lavar o extracto orgânico com água,secar (Na2SC>4) e concentrar de modo a originar um óleoamarelo-pálido. Formar o sal com ácido oxálico ecristalizar a partir de acetato de etilo de modo a originarum sólido branco: pf = 183-185°C; em: ião a 305,2.
Exemplo 903 (3-[l,3]Dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-ilamina
Combinar 2-aminopiridina (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano (13,8 mL, 90 mmol), t-butóxidode sódio (12,2 g, 126 mmol) , BINAP (210 mg, 0,62 mmol) ,Pd2 (dbu) 3 (630 mg, 0,21 mmol) e tolueno (100 mL)e aqueceraté refluxo durante 48 horas. Arrefecer a reacção até àtemperatura ambiente, dissolver em éter e filtrar econcentrar a solução resultante. A purificação por meio decromatografia "flash" (hexanos/EtOAc (8,5:1,5) e, emseguida, hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona o composto emepígrafe, sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 904 3-(Piridin-2-ilamino)-benzaldeido
Dissolver (3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-il-amina (10,32 g, 42,6 mmol) em THF (150 mL) . Adicionarsolução concentrada de HC1 (37,5 mL) e agitar a solução àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrar areacção, tratar com água, e extrair com CH2CI2. Lavar oextracto orgânico com água, secar (Na2S04) e concentrar demodo a originar o produto bruto. A purificação por meio decromatografia "flash" (hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona ocomposto em epígrafe, sob a forma de sólido amarelo.
Exemplo 905 N-(3-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(pirid-2-ilamino)-benzilamina
Combinar 6-clorotriptamina (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(piridin-2-ilamino)benzaldeído (0,22 g, 1,1 mmol), crivosmoleculares de 3 Â (0,5 g), e metanol (25 mL) e aquecer atérefluxo durante 4 horas. Remover os crivos moleculares pormeio de filtração. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,16 g,3,3 mmol) lentamente e agitar a reacção à temperaturaambiente. Depois de 1 hora, concentrar a reacção e dissol¬ver o residuo numa mistura de solução de NaOH IN e cloretode metileno e extrair a mistura com cloreto de metileno.Lavar o extracto orgânico com água, secar (Na2S04) e con¬centrar de modo a originar o produto bruto. A purificaçãopor meio de cromatografia "flash" (EtOAc/MeOH (9:1) comsolução concentrada de NH4OH a 2%) proporciona o produtodesejado, sob a forma de um óleo incolor. Formar o sal di-cloridrato e cristalizar a partir de EtOAc de modo aoriginar o produto desejado: pf =164-166°C; em: ião a377,1.
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
Os compostos que seguem foram preparados seguindoo procedimento segundo o Exemplo 673:
Os compostos que seguem foram preparados seguindoum procedimento semelhante ao do Exemplo 665:
Através do método do Exemplo 221 foram preparadosos compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleatoexcepto quando mencionado:
Exemplo 9143-Propoxibenzonitrilo
Combinar 3-hidroxibenzonitrilo (11,052 gm; 92,8mmol), brometo de n-propilo (24,4 gm; 198 mmol), ecarbonato de potássio (38,65 gm; 280 mmol) em 2-butanona (175 mL) e aquecer e refluxo. Depois de 17 h., arrefecer amistura até à temperatura ambiente, e decantar a solução econcentrar por meio de evaporação rotativa. Partilhar oresíduo entre éter dietílico (150 mL) e água (150 mL) ,separar as camadas e extrair a camada aquosa com éterdietílico (2 x 100 mL) . Combinar as camadas orgânicas elavar com água, NaOH 1 N, e água, secar sobre MgS04, econcentrar. Destilar o resíduo de modo a originar ocomposto em epígrafe.
Exemplo 915
Cloridrato de 3-propoxibenzilamina
Combinar 100 mL de alumino-hidreto de sódio (1 Mem THF) e 50 mL de THF e adicionar ácido sulfúrico (100%) ,gota-a-gota, a 10°C. Deixar a mistura aquecer até àtemperatura ambiente e agitar. Depois de um período de 1 h,remover o sólidos por meio de filtração através de terrade diatomáceas utilizando pressão de azoto, e adicionar àsolução transparente, gota-a-gota, uma solução de nitriloem 50 mL de THF a 0°C. Deixar a reacção a agitar. Depois delha 0°C, deixar a aquecer até à temperatura ambiente eagitar ao longo de um período de 2,5 h. Arrefecer a reacçãoaté 0°C e adicionar, gota-a-gota, 16 mL duma solução 1:1 deágua/THF, e adicionar, gota-a-gota, NaOH 2 M (60 mL) .Filtrar a mistura resultante, lavar o sólidos com THF (2 X100 mL), combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfatode sódio e concentrar. Dissolver o resíduo em éter seco (250 mL) e acidificar com solução de HCl/dioxano (20 mL desolução 4 M). Lavar o sólido resultante com éter de modo aproduzir o composto em epigrafe, sob a forma de um sólidobranco.
Exemplo 916 2-(3-Bromofenil)-N-(3-propoxibenzil)acetamida
Combinar 3-propoxi-benzilamina em 50 mL dediclorometano e adicionar, gota-a-gota, a uma mistura decloreto de 3-bromofenilacetilo (4,90 gm; 21,0 mmol) etrietilamina (3, 60 gm; 35, 9 mmol) em 250 mL dediclorometano a 0°C. Deixar a reacção a aquecer até àtemperatura ambiente e agitar durante 18 h. Verter areacção dentro de 100 mL de salmoura saturada, separar ascamadas e extrair a camada aquosa com 100 mL de dicloro¬metano. Combinar as camadas orgânicas, lavar com salmoura,secar (MgS04) , e concentrar. A purificação por meio decromatograf ia sobre gel de silica com EtOAc a 40% emhexanos dá origem ao composto em epigrafe.
Exemplo 917 2-(4'-Fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibenzil)acetamida
Combinar bromoamida (0,365 gm; 1,008 mmol), ácido4-fluorofenilborónico (0,175 gm; 1,25 mmol), fluoreto decésio (0,360 gm; 2,37 mmol), e dicloro(bistrifenilfosfi- na) paládio (II) (0,062 gm; 0, 088 mmol) em NMP (3 mL) eaquecer a 104°C. Depois de 13,3 h, arrefecer até àtemperatura ambiente e diluir com 40 mL de cada um dediclorometano e água. Separar as camadas e extrair a camadaaquosa com diclorometano (2 x 20 mL) . Combinar as camadasorgânicas, lavar quatro vezes com porções de 10 mL de sal¬moura saturada, secar (MgS04) e concentrar. A purificaçãopor meio de cromatografia sobre gel de silica com EtOAc a40% em hexanos dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 918 N-(2-(3-(4-Fluorofenil)fenil)etil)-3-propoxibenzilamina
Combinar 2 - (4'-fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxi-benzilacetamida em 15 mL de THF e adicionar uma solução deBH3-SMe2 (2 M em THF), gota-a-gota, a 0°C. Deixar a reacçãoa aquecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 5h, adicionar cautelosamente etanol (1 mL) , e concentrar amistura. Dissolver o resíduo em etanol (2 mL), aquecer atérefluxo durante 2 h, e concentrar. A purificação utilizandodá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólidocastanho-amarelado. Dissolver a amina em 10 mL de diclo-rometano/metanol 1:1 e adicionar 600 mg de cloridrato depolivinilpiridina. Chocalhar a mistura durante 4 h, remover por meio de filtração o polimero e concentrar o residuo elavar com éter de modo a originar o composto em epigrafe,sob a forma de cloridrato: EM (EP+): m/e 364 (M+l).
Exemplo 919 N-(2-(5-Benziloxi-lff-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-benziloxitriptamina (1,23 g, 4,6mmol), 3-fenoxibenzaldeido (97%, 1,09 g, 5,53 mmol) e crivos moleculares de 4 Â (1,0 g) e agitar em metanol (15mL) durante 4 h. Filtrar os crivos moleculares e lavarvárias vezes com MeOH. A esta solução em MeOH, adicionar emporções NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol), agitar a mistura resul¬tante à temperatura ambiente durante 1 h. Remover MeOH sobvácuo, diluir o residuo com CH2Cl2/água, extrair com CH2CI2,combinar camadas orgânicas, secar sobre Na2S04 e concentraro solvente in vacuo. A purificação por meio de cromato-grafia sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH) de modo a originara base livre. Combinar a base livre com ácido oxálico demodo a formar o sal: (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H) ,3,93 (s, 2H), 4,10 (lg, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 6, 85-7, 46 (m, 18H) , 10,67 (lg, 1H) ; em (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 449,2 (M+l).
Exemplo 921 N-(2-(5-Benziloxi-lff-indol-3-il)etil)-N-metil-3-fenoxi-benzilamina
Combinar N-(2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxi-benzilamina (1,61 g, 3,59 mmol) e NaOH (143,6 mg,3,591,75 mmol) e dissolver em THF (25 mL) e agitar à tempe¬ratura ambiente. Depois de 15 min., adicionar dicarbonatode di-tert-butilo (1,57 g, 7,18 mmol) em THF (20 mL) eaquecer até refluxo durante 4 h. Remover a solvente, diluircom água, extrair com CH2CI2, (3 x 15 mL) , secar sobreNa2S04 e concentrar in vacuo de modo a originar um óleocastanho. O produto bruto foi utilizado directamente nopasso seguinte sem purificação.
Combinar a solução 1,0 M de L1AIH4-THF (13,4 mL, 13,4 mmol) e éster de tert-butilo de ácido (3-fenoxiben-zil)-(2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil)-carbâmico (1,83g, 3,34 mmol) e lentamente adicionar 15 mL de THF seco.Depois da adição, aquecer a mistura de reacção até refluxo.Depois de 4,5 h, arrefecer até à temperatura ambiente.Temperar a reacção por meio da adição de água (1,5 mL) cautelosamente, seguida de NaOH de 10%. Separar porfiltração a suspensão e lavar repetidamente com éter. Secara solução orgânica sobre Na2S04 e concentrar o solvente invacuo. Purificação por meio de cromatografia sobre gel desilica utilizando CH2Cl2/MeOH como eluente de modo aoriginar a base livre: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H) , 2, 69-2,74 (m, 2H) , 2, 91-2, 96 9m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H). Estecomposto reagiu posteriormente com ácido oxálico de modo aformar o sal.
Exemplo 922 N- (2- (6,7-Difluoro-lff-indol-3-il) -etil) -3- (piridin-4-iloxi)benzilamina
Combinar 6,7-difluorotriptamina (0,285 g, 1,450mmol), 3-piridin-4-iloxibenzaldeído (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 eq.) e crivos moleculares de 4 Â (0,30 g) e agitar emmetanol (12 mL) . Depois de 4 h, filtrar os crivos molecu¬lares e lavar várias vezes com MeOH. A esta solução emMeOH, adicionar em porções NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol), eagitar à temperatura ambiente durante 1 h. Remover MeOH invacuo, diluir o residuo com CH2Cl2/água, extrair com CH2CI2,combinar camadas orgânicas, secar sobre Na2S04 e concentrar in vacuo. Purificação por meio de cromatografia "flash"sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH) de modo a originar a baselivre que é convertida no sal cloridrato: 1H RMN (300 MHz,DMSO-de) 3,13 (s, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 6, 85-7,55 (m, 10H) ,8,47-8,50 (m, 1 H) , 9,58 (lg, 1H) , 11,57 (lg, 1H) : EM(electropulverização) m/e: 380,2 (M+1-HC1), 378,3 (M-l- HC1) . A presente apresentação diz também respeito aintermediários dos compostos de fórmula I. A presenteapresentação proporciona intermediários de fórmula III:
em que R3 é seleccionado a partir do grupo constituído porhidrogénio, fluoro, e metilo; R4, é alquilo C2-C4 fluorado. A presente apresentação também proporciona novasformas cristalinas dos compostos de fórmula I. Deste modo,por exemplo, pode ser preparado cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-benzilamina por meio de cristalização sob condiçõescontroladas de modo a originar novas formas cristalinas.Cristalização a partir de uma solução e estão comtempladastécnicas de formação de lama como estando dentro do âmbitodo presente processo. Na prática, uma série de factorespode influenciar a forma de cloridrato de (N-(2-(6-fluoro- lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzil-amina obtida, incluindo temperatura e composição do solven¬te. Embora as condições precisas sob as quais se forma ocloridrato cristalino de (N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina possam serempiricamente determinadas é apenas possivel dar uma sériede métodos que foram encontrados como sendo adequados naprática. A forma polimórfica de cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-benzilamina pode ser preparada por meio de cristalização ouformação de lama a partir de éter dietilico. Outra formapolimórfica preferida de cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilaminapode ser preparada por meio de cristalização a partir dediclorometano aquoso, acetona aquosa, acetato de etilo,acetato de etilo/ciclo-hexano, acetato de etilo/hexano,acetato de etilo/heptano, acetona/ciclo-hexano, isopropa-nol/hexanos, acetonitrilo, acetonitrilo/tolueno, n-propa-nol/acetato de isoamilo/hexano, acetato de isopropilo/ éterdietilico, éter metil-t-butílico/acetona, água, água/ace-tona, água/éter dietilico. (N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil) - 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina cristalina pode ser prepa¬rada por meio de cristalização directa sob condições con¬troladas. As novas formas cristalinas da presente apresen¬tação podem também ser preparadas por meio de dissolução de(N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)benzilamina num solvente e, em seguida, formação do sal cloridrato por meio da adição de uma solução contendoácido clorídrico e, em seguida, deixando a cristalizarenquanto se controla a temperatura.
Um série de métodos estão disponíveis paracaracterizar formas cristalinas de compostos orgânicos. Porexemplo os métodos incluem calorimetria de varrimentodiferencial, espectrometria de RMN de estado sólido,espectroscopia de infra-vermelhos, e difracção de raios Xdo pó. Entre estas, a difracção de raios X do pó e aespectroscopia de RMN de estado sólido são muito úteis paraidentificação e distinção entre formas cristalinas.
As análises por difracção de raios X do pó sãorealizadas por uma variedade de métodos conhecido de umespecialista da técnica. Estes métodos podem ser variadospara aumentar a sensibilidade por meio de técnicas depreparação de amostras e através da utilização de radiaçãomais intensa, passos de varrimento mais pequenos, etécnicas de varrimento mais lentas. Um método tal como sesegue. Seja com ou sem ligeira moagem da amostra com umalmofariz e pilão de ágata, a amostra é carregada paradentro de um porta-amostras para a medição por difracção deraios X do pó. Os padrões de difracção de raios X do pó sãomedidos utilizando um difractómetro de raios X do póSiemens D5000 equipado com uma fonte de CuKa (λ = 1,54056Â)operado a 50 kV e 40 mA utilizando tamanho de fenda dedivergência de 1 mm, fenda de recepção de 1 mm, e fenda dedetector de 0,1 mm. As amostras podem ser varrida entre 4o e 35° (2 θ) com um tamanho de passo de 0,02° e umavelocidade de varrimento máxima de 3 seg/passo. Dados sãorecolhidos utilizando um detector silício lítio de estadosólido Kevex. De modo óptimo, é utilizado rotineiramentenas experiências um padrão de silício para verificar oalinhamento dos instrumentos. É bem conhecida na técnica da cristalografia que,para qualquer forma cristalina dada, as intensidadesrelativas e larguras de picos dos picos de difracção podemvariar devido a uma série de factores, incluindo os efeitosde orientação e/ou dimensão de partícula preferidas. Quandoos efeitos de orientação e/ou dimensão de partículapreferidas estão presentes, as intensidades dos picos podemser alteradas, mas as posições características dos picos dopolimorfo ficam inalteradas. Ver, e.g., The United StatesPharmacopoeia #24, National Formulary #19, páginas 1843-1844, 2000.
Pode ser utilizada moagem para minimizar aintensidade dos picos. Contudo, se a moagem altera signifi¬cativamente o difractograma ou altera o estado cristalinoda amostra, então deve ser utilizado o difractograma daamostra não moída. A moagem é feita num almofariz e pilãopequeno de ágata. 0 almofariz é mantido seguro durante amoagem foi aplicada uma ligeira pressão no pilão.
Deste modo, uma amostra apropriadamente preparadade um composto cristalino de fórmula I pode ser caracterí- zada por um ou mais valores de 2Θ num padrão de difracçãode raios X obtido tal como anteriormente descrito.
Compostos cristalinos de fórmula I podem tambémser caracterizados por espectroscopia de RMN de estadosólido. Os desvios quimicos de 13C de estado sólidoreflectem não apenas a estrutura molecular mas também oambiente electrónico da molécula no cristal. A análise de RMN (13C) de estado sólido pode serlevada a cabo utilizando 13C Polarização cruzada/rotação noângulo mágico (PC/RAM) . Os espectros de RMN (RMN de estadosólido ou RMNES) são obtidos utilizando espectrómetroVarian Unity de 400 MHz operando a uma frequência decarbonos de 100,580 MHz, equipado com um acessório desólidos completo e sonda Varian VT CP/MAS de 7 mm. Osparâmetros de aquisição são facilmente determinados etipicamente são de largura de pulso de 4 με de r.f. deprotões a 90°, tempo de contacto de 1,0 ms, tendo derepetição de pulso de 5 s, frequência de RAM de 7,0 kHz,largura espectral de 50 kHz, e tempo de aquisição de 50 ms.Os desvios quimicos são geralmente reportados por referên¬cia ao grupo metilo do hexametilbenzeno externo, isto é,por substituição da amostra com hexametilbenzeno.
Deste modo, os compostos cristalinos de fórmula Ipodem ser caracterizados por uma ou mais ressonâncias nosespectros magnéticos nucleares de 13C de estado sólidoobtidos tal como anteriormente descrito.
Os compostos para utilização na presente invençãopodem ser administrados sozinhos ou na forma de umacomposição farmacêutica, isto é, combinados com suportes oudiluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos parautilização na presente invenção, embora eficazes por sipróprios, podem ser formulados e administrados na forma deseus sais farmaceuticamente aceitáveis, por razões deestabilidade, conveniência, solubilidade, e semelhantes. Naprática, os compostos de fórmula I e II são usualmenteadministrados na forma de composições farmacêuticas, istoé, em mistura com suportes ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
Deste modo, a presente apresentação proporcionacomposições farmacêuticas compreendendo um composto dafórmula I ou II e um diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I e II podem ser adminis¬trados por uma variedade de vias. Ao efectuar o tratamentode um paciente atormentado com os distúrbios aqui descri¬tos, um composto de fórmula I e II pode ser administrado emqualquer forma ou modo que torne o composto biodisponivelnuma quantidade eficaz, incluindo vias oral e parentérica.Por exemplo, compostos de fórmula I e II podem ser adminis¬trados oralmente, por inalação, subcutaneamente, intramus¬cularmente, intravenosamente, transdermicamente, intrana-salmente, rectalmente, ocularmente, topicamente, sublin¬gualmente, bucalmente, e semelhantes. É geralmente prefe¬ rida a administração oral para o tratamento dos distúrbiosaqui descritos.
Um especialista na técnica de preparação deformulações pode facilmente preparar a forma e o modoapropriados de administração dependendo das caracteristicasparticulares do composto seleccionado, o distúrbio oucondição a ser tratado, o estádio o distúrbio ou condição,a solubilidade e propriedades químicas do compostoseleccionado, a via de administração escolhida, e outrascircunstâncias relevantes consideradas na prática farmacêu¬tica padrão. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a.Edição, Mack Publishing Co. (1990)).
As composições farmacêuticas são preparados deuma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Thesuporte ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que pode servir como veículo ou meiopara o ingrediente activo. Suportes ou excipientes adequa¬dos são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêu¬tica pode ser adaptada para utilização oral, inalação,parentérica, ou tópica e pode ser administrados ao pacientena forma de comprimidos, cápsulas, aerossóis, inalantes,supositórios, soluções, suspensões, ou semelhantes.
Os compostos para utilização na presente invençãopodem ser administrados oralmente, por exemplo, com umdiluente inerte ou cápsulas ou comprimidos em comprimidos.Tendo por finalidade a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes eutilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas,elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticase semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 4%do composto da presente invenção, o ingrediente activo, masisto pode ser variado dependendo da forma particular e podeconvenientemente estar entre 4% até cerca de 70% do peso daunidade. A quantidade do composto presente em composições étal que possa ser obtida uma dosagem adequada. As compo¬sições e preparações preferidas para utilização num métodode tratamento de acordo com a presente reivindicação 1podem ser determinadas por uma pessoa especialista natécnica.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos, esemelhantes podem também conter um ou mais dos seguintesadjuvantes: podem ser adicionados ligantes tais comocelulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina;excipientes tais como amido ou lactose, agentes dedesintegração tais como ácido algínico, Primogel, amido demilho e semelhantes; lubrificantes tais como estearato demagnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido desilício coloidal; e agentes edulcorantes tais como sacaroseou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando aforma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter,para além dos materiais do tipo anterior, um suportelíquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outrasformas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma fisica da unidade dedosagem, por exemplo, como revestimentos. Deste modo,comprimidos ou pilulas podem ser revestidos com açúcar,goma-laca, ou outros agentes de revestimento. Um xaropepodem conter, para além dos presentes compostos, sacarosecomo agente edulcorante e determinados conservantes, tintase corantes e aromatizantes. Materiais utilizados na pre¬paração destas várias composições devem ser farmaceu-ticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Tendo por finalidade a administração terapêuticaparentérica, os compostos para utilização na presenteinvenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão.Estas preparações tipicamente contêm pelo menos 0,1% de umcomposto para utilização na presente invenção, mas istopode ser variado para se situar entre 0,1 e cerca de 90% doseu peso. A quantidade do composto de fórmula I e IIpresente em tais composições é tal que seja obtida umadosagem adequada. As soluções ou suspensões podem tambémincluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentesestéreis tais como água para injecção, solução salina,óleos fixos, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicolou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianostais como álcool benzilico ou metilparabeno; antioxidantestais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentesquelantes tais como ácido etilenodiaminotetraacético;tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentespara o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódioou dextrose. A preparação parentérica pode estar encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos de dosesmúltiplas feitos de vidro ou plástico. Composições epreparações preferidas são capazes de ser determinadas porum especialista na técnica.
Os compostos para utilização no método detratamento como definido no presente conjunto de reivin¬dicações podem também ser administrados topicamente, equando assim feito o suporte pode compreender adequadamenteuma solução, pomada, ou base de gel. A base, por exemplo,pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicois, cera de abelhas, óleo mine¬ral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes, eestabilizadores. Formulações tópicas podem conter umaconcentração da fórmula I e II ou seu sal farmacêuticodesde cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v (peso por unidadede volume).
Os compostos de fórmula I e II são antagonistasde receptores ό-ΗΤβ. Tal antagonismo pode ser identificadopelos métodos a seguir.
Exemplo A
Ensaio para ligação a 5HT6
O tampão de ensaio utilizado é Tris-HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM. Oradioligando utilizado é 3H-LSD do New England Nuclear Cat. # NET 638 -75,9 Ci/mmol. As membranas utilizadas são deReceptor Biology, Cat. No. RB-HS6. Estas são membranas decélulas HEK-293 que expressam o receptor 5HT6 humano.
Os compostos de teste são obtidos como estoques10 mM em DMSO a 100%. Eles são diluídos até 1 mM em DMSO a100% por meio da adição de 180 μΐ de DMSO a 20 μΐ deestoque em placas de 96 cavidades utilizando um multigotas.Os estoques 1 mM são, em seguida, diluídos para fazer umagama de concentrações de 11 pontos desde 125 μΜ até 1,25 nMcom incrementos semi-logarítmicos utilizando DMSO a 10%como diluente. Isto é feito utilizando um robot TECAN. ODMSO final nesta etapa é 21,25%. 0 radioligando é diluído no tampão de ensaio parafazer uma solução 125 nM e cada frasquinho de membranas édiluído até 92 mL no tampão de ensaio. 0 volume final deensaio é 250 μΐ consistindo de 210 μΐ de membranasdiluídas, 20 μΐ de composto ou DMSO a 21,25% para a ligaçãototal, e 20 μΐ de radioligando diluído. Os compostos sãotransferidos das placas de diluição de fármaco para placasde ensaio Corning de 96 cavidades utilizando um pipetorMultimek para 96 cavidades.
Radioligando e membranas são adicionados toplacas de ensaio utilizando pipetores multigotas. A ligaçãonão específica é determinada em cavidades contendo umaconcentração final de serotonina de 10 μΜ. No volume finalde ensaio o radioligando é 10 nM e a proteína de membrana é aproximadamente 25 yg/cavidade. A gama de concentraçõesfinais de fármaco varia semi-logaritmicamente desde 10 μΜaté 0,1 nM. O DMSO final no ensaio é 1,7%.
Depois da adição de fármaco, membrana, e ligando,as placas são incubadas durante uma à temperatura ambiente.Durante este tempo placas de filtração Millipore de 96cavidades (MAFBNOB50) são embebidas durante pelo menos 30minutos com 200 μΐ por cavidade de polietilenoimina a 0,5%. O PEI a 0,5% é removido das cavidades da placa defiltração utilizando um aspirador TiterTek MAP e 200 μΐ deda mistura de incubação é transferida da placa de incubaçãopara a placa de filtração depois de mistura. Estatransferência é feita utilizando o pipetor Mutimek de 96pontas. Depois de transferência para as placas defiltração, as placas de filtração são extraídas e lavadasduas vezes com 220 μΐ por cavidade de tampão frio noaspirador MAP. Os fundos sem pele são removidos das placasde filtração e são adicionados 100 μΐ por cavidade defluido de cintilação Microscint 20 utilizando ummultigotas. As placas são colocadas em suportes adequados esão deixadas à temperatura ambiente durante três horas esão contadas relativamente a 3H quer num contador WallacMicrobeta quer num Packard Topcount. A presente invenção proporciona compostos parautilização em métodos de tratamento de distúrbios comodefinido na reivindicação 1, que compreende: a administra¬ ção a um paciente com necessidade disso de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I. Deste modo, a presenteinvenção contempla os vários distúrbios descritos nareivindicação 1.
Por causa da sua capacidade em antagonizar oreceptor 5-HT6, é reconhecido que os compostos parautilização de acordo com a reivindicação 1 são úteis para otratamento de distúrbios cognitivos, isto é, distúrbios queenvolvem défices cognitivos. Uma série de distúrbios quepode ser tratada por antagonistas 5-HT6 é conhecida deacordo com classificações estabelecidas e aceites, enquantoque outros não são.
Alguns dos distúrbios a ser tratados de acordocom a presente apresentação não estão bem categorizados eclassificados porque a cognição é um fenómeno complicado ealgumas vezes fracamente definido. É, contudo, largamentereconhecido que a cognição inclui vários "domínios." Estesdomínios incluem memória de curto prazo, memória de longoprazo, memória de trabalho, função executiva, e atenção.
Embora muitos dos distúrbios que podem sertratados de acordo com a presente apresentação não estejamuniformemente descritos e classificados na técnica, estácompreendido que os compostos da presente apresentação sãoúteis para o tratamento de distúrbios caracterizados pordéfice em qualquer dos domínios cognitivos anteriormentelistados ou noutros aspectos de cognição. Deste modo o termo "distúrbios cognitivos" tem como significado englobarqualquer distúrbio caracterizado por um défice num ou maisdomínio cognitivo, incluindo mas não estando limitado amemória de curto prazo, memória de longo prazo, memória detrabalho, função executiva, e atenção.
Um distúrbio cognitivo a ser tratado pelapresente invenção é o declínio cognitivo relacionado com aidade. Este distúrbio não está bem definido, mas incluideclínio nos domínios cognitivos, particularmente osdomínios da memória e atenção, que acompanham oenvelhecimento. Outro é o enfraquecimento cognitivo suave.Novamente, este distúrbio não está bem definido na técnica,mas envolve declínio nos domínios cognitivos, e acredita-serepresentar um grupo de pacientes a maior parte dos quaistem Doença de Alzheimer incipiente. De igual modo, umalarga variedade de afrontas, incluindo acidente vascularcerebral, isquemia, hipoxia, inflamação, e processosinfecciosos pode resultar em défices cognitivos como umasequela que pode ser tratada de acordo com a presenteapresentação.
Quando os distúrbios que podem ser tratados porantagonistas 5-HT6 são, presentemente, conhecidos de acordocom classificações estabelecidas e aceites, estasclassificações podem ser encontradas em várias fontes. Porexemplo, presentemente, a quarta edição do Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994,American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona uma ferramenta de diagnóstico para identi¬ficação de muitos dos distúrbios aqui descritos. Também aInternational Classification of Diseases, Décima Revisão,(ICD-10) proporciona classificações para muitos dos distúr¬bios aqui descritos. 0 especialista na técnica reconheceráque existem nomenclaturas alternativas, nosologias, esistemas de classificação para os distúrbios aqui descri¬tos, incluindo aqueles que não estão bem caracterizadospela técnica e aqueles descritos em DMS-IV e ICD-10, e quea terminologia e sistemas de classificação evoluem com oprogresso cientifico médico. A presente invenção proporciona compostos deacordo com a reivindicação 1 para utilização em métodos detratamento de distúrbios seleccionado a partir do grupoconstituído por: distúrbio cognitivo relacionado com aidade, enfraquecimento cognitivo suave, demência (incluindodoença de Alzheimer e demência induzida por SIDA), quecompreende: a administração a um paciente com necessidadedisso de uma quantidade eficaz de um composto como definidona reivindicação 1. Isto é, a presente invenção proporcionaa utilização de um composto como definido na reivindicação1 ou sua composição farmacêutica para o tratamento dedistúrbios associados com o receptor 5-ΗΤδ como definido nareivindicação 1. É reconhecido que os termos "tratamento" e"tratar" pretendem incluir melhoramento do défice cognitivoassociado com cada um dos distúrbios associados com o receptor 5-ΗΤδ aqui descritos. De igual modo, é tambémreconhecido que um especialista na técnica agir sobre osdistúrbios por meio de tratamento um paciente presentementeatormentado com os distúrbios ou por meio de tratamentoprofiláctico de um paciente que se acredita ser susceptivela tais distúrbios com uma quantidade eficaz de o compostode fórmula I. Deste modo, os termos "tratamento" e "tratar"pretendem referir-se a todos os processos em que pode haverum retardamento, interrupção, suspensão, controlo, ouparagem da progressão dos distúrbios aqui descritos, masnão indica necessariamente uma eliminação total de todos ossintomas, e pretendem incluir o tratamento profiláctico detais distúrbios. Por exemplo, a presente apresentaçãoengloba especificamente o tratamento do défices cognitivosassociados com esquizofrenia, acidente vascular cerebral,Doença de Alzheimer, e os outros distúrbios aqui descritos.Deste modo, está compreendido que a presente apresentaçãoinclui o tratamento adjuntivo dos distúrbios aquidescritos. More especificamente, os compostos de fórmula Ie II são úteis para tratar distúrbios de cognição emcombinação com uma larga variedade de agentes terapêuticos,em particular, em combinação com potenciadores de AMPA; comantipsicóticos tipicos e atípicos, incluindo olanzapina;com uma variedade de agentes tais como agonistas de mGluR,com antagonistas de NMDA, com inibidores de IL 1-6, esemelhantes; com colinérgicos, incluindo inibidores decolinesterase, tais como tacrina e donepezil, e compostosque inibem o processamento de proteína amilóide, incluindoinibidores de processamento de proteína precursora amilóide e anticorpos dirigidos contra proteinas amilóides; comantidepressivos, incluindo SSRIs; e com agentes ansioli-ticos; etc. Acredita-se que as combinações anteriores sãosinergisticamente benéficas proporcionando eficácia emdoses que são uma pequena fracção das requeridas paraproduzir o mesmo efeito com os componentes individuais.
Tal como aqui utilizado, o termo "paciente" dizrespeito a animal de sangue quente tais como um mamiferoque é atormentado com um ou mais distúrbios associados como receptor 5-HT6. Está compreendido que cobaias, cães,gatos, ratazanas, ratinhos, cavalos, vacas, carneiros,porcos, e humanos são exemplos de animais dentro do âmbitodo significado do termo.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidadeeficaz" de um composto de fórmula I ou II diz respeito auma quantidade, isto é, a dosagem que é eficaz notratamento dos distúrbios aqui descritos.
Uma quantidade eficaz pode ser facilmentedeterminada diagnosticador assistente, como especialista natécnica, pela utilização de técnicas convencionais e pelaobservação dos resultados obtidos sob circunstânciasanálogas. Na determinação de uma quantidade eficaz, a dosede um composto de fórmula I, uma série de factores sãoconsiderados pelo diagnosticador assistente, incluindo, masnão se limitando a: o composto de fórmula I ou II a ser administrado; a co-administração de outras terapias, seutilizadas; as espécies de mamifero; seu tamanho, idade, esaúde geral; o distúrbio especifico envolvido; o grau dedesenvolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta dopaciente individual; o modo de administração; as caracte-rísticas de biodisponibilidade da preparação administrada;o regime de dosagem seleccionado; a utilização de outramedicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Ie II é esperada variar desde cerca de 0,1 miligrama porquilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cercade 100 mg/kg/dia. As quantidades preferidas são capazes deser determinadas por um especialista na técnica.
Dos distúrbios a ser tratados de acordo com apresente invenção uma série deles é particularmente prefe¬rida .
Num modelo de realização preferido a presenteinvenção proporciona compostos para utilização num métodode tratamento de distúrbios cognitivos, que compreende: aadministração a um paciente com necessidade disso de umaquantidade eficaz de um composto da reivindicação 1.
Noutro modelo de realização preferido a presenteapresentação um método de tratamento da doença deAlzheimer, que compreende: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I.
Num modelo de realização preferido a presenteapresentação proporciona um método de tratamento daesquizofrenia, que compreende: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I. A quarta edição do Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders (DSM-IV”) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona umaferramenta de diagnóstico incluindo esquizofrenia edistúrbios relacionados, sendo compreendido que todos sãoespecificamente incluídos no âmbito desta apresentação.
Num modelo de realização preferido a presenteapresentação proporciona um método de tratamento daenxaqueca, que compreende: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I ou II ou uma sua composiçãofarmacêutica.
Numa as fontes disponíveis de ferramentas dediagnóstico, Dorland’s Medical Dictionary (23a. Ed., 1982,W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA), enxaqueca édefinida como um complexo de sintomas de dores de cabeçaperiódicas, usualmente temporais e unilaterais, muitas vezes com irritabilidade, náuseas, vómitos, obstipação oudiarreia, e fotofobia. Tal como aqui utilizado o termo"enxaqueca" inclui estas dores de cabeça periódicas, tantotemporais como unilaterais, a irritabilidade associada,náuseas, vómitos, obstipação ou diarreia, fotofobia, eoutros sintomas associados. 0 especialista na técnicareconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sis¬temas de classificação alternativos para distúrbios neuro¬lógicos e psiquiátricos, incluindo enxaqueca, e que estessistemas evoluem com o progresso cientifico médico.
Num modelo de realização preferido a presenteapresentação proporciona um método de tratamento dadistúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio de ansiedadegeneralizada, distúrbio de pânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo, que compreende: a administração a um pacientecom necessidade disso de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I.
Presentemente, a quarta edição do Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994,American Psychiatric Association, Washington, D.C.), pro¬porciona uma ferramenta de diagnóstico incluindo ansiedadee distúrbios relacionados. Estes incluem: distúrbio depânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobia especifica, fobia, socialdistúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stresse pós-traumático, distúrbio de stresse agudo, distúrbio daansiedade generalizado, distúrbio da ansiedade devido a uma condição médica geral, distúrbio da ansiedade induzido porsubstâncias e distúrbio da ansiedade de outro modo nãoespecificado. Tal como aqui utilizado o termo "ansiedade"inclui tratamento daqueles distúrbios ansiedade edistúrbios relacionados tal como especificamente descritono DSM-IV e o termo "ansiedade" pretende incluir taisdistúrbios que estão descritos noutras fontes de diagnós¬tico.
Tem sido descrita uma série de modelos animais delaboratório pré-clínicos para os distúrbios aqui descritos.
Exemplo B
Paradigma dos Sobressaltos Potenciados por Medo
Ratazanas-macho Sprague-Dawley pesando 325-400 gforam adquiridas a partir de Harlan Sprague-Dawley, Inc.(Cumberland, IN) e foi-lhes proporcionada uma semana deperíodo de aclimatação antes do teste. As ratazanas foramalojadas individualmente com alimento e água ad libitumnuma câmara para animais num ciclo de 12 horas deluz/escuro com luz entre 6:00 A.M. e 6:00 P.M. O compostodo Exemplo 16 foi preparado numa suspensão de 5% de etanol,0,5% de CMC, 0,5% de Tween 80 e 99% de água. O ácido 2S-2-amino-2-(IS,2S-2-carboxiciclopropan-l-il)-3-(xant-9-il)propiónico foi preparado em água estéril. Às ratazanasde controlo foi dado o veículo respectivo. 0 paradigma dos sobressaltos potenciados por medoé conduzido ao longo de três dias consecutivos. Todos ostrês dias começam com um período de adaptação de 5 minutosantes do ensaio ter início. No dia um (sobressalto de linhade base) depois do período de adaptação, o animal recebe 30ensaios de barulho auditivo de 120 dB. A amplitude média dosobressalto (Vmax) é utilizada para distribuir os animaispor grupo com médias semelhantes antes de começar ocondicionamento. O Dia dois consiste no condicionamento dosanimais. Cada animal recebe choques de 0,5 mA durante 500msec precedido por uma apresentação de 5 segundos de luzque permanece ao longo da duração do choque. Sãoadministradas dez apresentações de luz e choque. O Dia trêsé o ensaio de teste onde a administração de fármaco ocorreantes do teste. Vinte e quatro horas depois do condici¬onamento, são conduzidas as sessões de teste de sobres¬salto. São apresentados dez ensaios de sobressalto acústico(120 dB) , não emparelhados com luz, no início da sessão.Esta é seguida de 20 ensaios aleatórios de barulho sozinhoe 20 ensaios aleatórios de barulho precedido de luz.Excluindo os primeiros 10 ensaios, são determinadas asamplitudes médias de resposta ao sobressalto para cada tipode ensaio para cada animal. Os dados são apresentados comoa diferença entre luz+barulho e barulho sozinho. Asdiferenças nas amplitudes de resposta ao sobressalto foramanalisadas pelo software estatístico Jmp utilizando umAnova de uma via (análise de variância, teste t). Asdiferenças dos grupos foram consideradas como sendosignificativas a p<0,05. 0 modelo de labirinto de braço radial pode serutilizados como modelo de cognição e pode ser utilizadopara avaliar os presentes compostos.
Exemplo C
Labirinto de Braço Radial
Foi utilizado a tarefa de não concordância com aamostra após intervalo para estudar o efeito de fármacos naretenção da memória (Pussinen, R. e Sirvio, J. J ofPsychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., et al. ProcNatl Acad Sei 91: 777-781 (1994)) no labirinto radial de oito braços.
Ratazanas bem treinadas foram deixadas recuperarrecompensas alimentares a partir de quatro braços aleato¬riamente seleccionados do labirinto (fase de amostragem).Algum tempo mais tarde, as ratazanas foram expostas a oitobraços abertos e foram testadas quanto à sua capacidadepara lembrar e evitar os braços em que tinham previamenteentrado para obter comida. Reentrar num braço que tinharecebido comida durante a sessão de amostragem foi contadocomo um erro de referência, enquanto a entrada no mesmobraço mais do que uma vez durante a sessão de retenção foicontado um erro de trabalho. 0 número de erros total(referência + trabalho) feito durante o teste de retençãoaumenta com o aumento dos períodos de intervalo. Porexemplo, ratazanas-macho jovens fizeram 0,66 (+ 0,4) erros após intervalo de 1 minuto, 2 (+ 0,5) erros num intervalo de uma hora, e 3,95 (+ 0,2) erros num intervalo de 7 horas(observações deste lab).
Ratazanas-macho Sprague-Dawley foram individual¬mente alojadas e mantidas num ciclo de 12 h de luz-escuridão (luz acesa às 6 am). Às ratazanas foi dado acessolivre a água e mantidas a 85% do seu peso de alimentaçãolivre através de alimentação suplementar de Purina LabChow.
As ratazanas foram inicialmente treinadas paraprocurar comida na extremidade de cada um dos oito braços.Uma vez que a ratazanas tenham atingido o critério de nãomais do que dois erros (i.e. entrar no mesmo braço mais doque uma vez durante a sessão) em três dias consecutivos,foi imposto um intervalo de um minuto entre as escolhas doquarto e quinto braços. Este treino assegurou que as rata¬zanas estavam cuidadosamente familiarizadas com os aspectosde procedimento da tarefa antes de quaisquer fármacos seremadministrados. Uma vez que tenha sido obtido desempenhoestável na tarefa com intervalo (i.e. não mais do que umerro foi cometido em três dias consecutivos) , começaram ostestes de fármaco e veiculo utilizando um período de inter¬valo de 7 horas. Foi colocada comida numa num novo conjuntode braços cada dia para cada ratazana e o labirinto foicuidadosamente limpo durante o período de intervalo.
Durante a sessão de amostragem, cada ratazana foicolocada numa plataforma central com acesso bloqueado atodos os oito braços do labirinto. Quatro dos oito braços foram aleatoriamente seleccionados e carregados com comida.As portas dos braços com comida foram levantadas e aratazana foi deixada cinco minutos a fim de obter a comidana extremidade de cada um dos quatro braços. Logo que aratazana tenha obtido a comida, foi removida, administradoveiculo ou várias doses de compostos, e voltada a colocarna sua gaiola-habitação. Sete horas mais tarde (sessão deretenção), a ratazana foi novamente colocada sobre aplataforma central com acesso bloqueado a todos os oitobraços. Os quatro braços que tinham sido previamentecarregados com comida durante a sessão de amostragem, foramcarregados com comida e as portas de todos os oito braçosforam levantadas. A ratazana foi deixada cinco minutos afim de obter os restantes quatro bocados de comida. Umaentrada dentro de um braço sem comida ou uma reentradadentro de um braço previamente visitado foi contado como umerro. A significância (p<0,05) foi determinada utilizandouma medição repetida ANOVA seguida de um teste de Dunnettpara comparação com o controlo. A fim de comparar os compostos de teste compadrões, foram administradas s.c. escopolamina e tacrinaimediatamente depois da fase de amostragem. Os efeitos daescopolamina, um amnésico conhecido, foram testados depoisde um intervalo de três horas, enquanto que o efeito datacrina, um inibidor de colinesterase utilizado notratamento de doença de Alzheimer foi testado depois de umintervalo de seis horas. A escopolamina quebrou a retençãodepois de um intervalo de três horas num modo relacionadocom a dose. A tacrina melhorou significativamente a retenção depois de um intervalo de seis horas a 10, mas nãoa 3 mg/kg.
Exemplo D
Aquisição no Labirinto Radial de 8 Braços A caracteristica proeminente precoce da sintomatologia da Doença de Alzheimer (AD) é um déficepronunciado na memória declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec &R.S. Wilson (Eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease andother dementias. NY: Oxford University Press pp. 3-80 (1993). À medida que a doença progride, outros domíniosda cognição tornam-se da mesma forma severamente afectados.Entre as regiões do cérebro afectadas precocemente naprogressão da AD está o hipocampo, que é um substratoneural importante para a memória declarativa (West M.J.,Coleman P.D., Flood D.G. & Troncoso J.C.. Differences inthe pattern of hippocampal neuronal loss in normal agingand Alzheimer's disease. Lancet, 344: 769-772 (1994). Urn teste comportamental que é muitas vezes utilizado paraavaliar a função do hipocampo em modelos animais é olabirinto radial de 8 braços (Olton D.S. The radial armmaze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology &Behavior, 40: 793-797 (1986)).
Lesões ou bloqueamento farmacológico do hipocampoquebra o desempenho desta tarefa. Para além disso, animaisidosos geralmente mostram défices nesta tarefa (Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G. Animal models of dementia.Drug Development Research, 35:214-229 (1995)).
Neste teste de aprendizagem e memória espaciais,uma ratazana com fome é colocada no centro do labirinto edeixada atravessar o labirinto em busca da comidalocalizada na extremidade de cada braço do caminho. Nestaversão do labirinto, a ratazana aprende uma estratégia devitória-desvio na qual um braço visitado não é substituído.Deste modo, a estratégia de procura de comida mars eficaz évisitar cada braço uma vez. A versão do labirinto tambéminterfere nos processos gerais de aprendizagem dado que aratazana é ingénua relativamente ao labirinto no dia um daexperiência de quatro dias.
Depois da chegada, as ratazanas-mscho SpragueDawley®, foram alojadas individualmente numa câmara-colóniade ciclo de luz regular e deixadas a aclimatar durante pelomenos 4 dias antes do teste. Cada ratazana foi reduzida atée mantida a 85% do seu peso corporal alvo ao longo de todaa experiência. 0 peso corporal apropriado foi mantido porajustamento da distribuição de ração de lab baseado numacombinação da idade e da leitura diária o peso corporal daratazana.
Uma sessão começou com uma ratazana individual aser colocada no ponto central do labirinto e, em seguida,todas as portas de guilhotina foram levantadas, deixandoacesso livre a todas as áreas do labirinto. A distribuidorde alimentos foi localizado nas extremidades de cada um dos 8 braços do caminho e um único pelete de comida foicolocado em cada distribuidor de comida. Cada sessão diáriaterminou quer quando todos os 8 distribuidores de comidatenham sido visitados quer quando o tempo da ratazanaexpirou (15 min no Dia 1: 5 min nos Dias 2-4) . 0 número deentradas nos braços foi registado. Ao erros foram contadoscomo entradas repetidas nos braços ou faltas de visita a umbraço no periodo da sessão. Um animal era excluído doestudo se ele falhou em visitar pelo menos um braço Dia 1,2 braços no Dia 2, e pelo menos 4 braços nos Dias 3 & 4.
Cada ratazana foi distribuída pseudo-aleatoria-mente por um grupo ou de veiculo ou de fármaco e recebeu omesmo tratamento ao longo de todo o periodo experimental. 0veiculo consistia em acácia a 5% dentro de água estéril. Asinjecções foram administradas subcutaneamente 20-30 minutosantes de cada sessão diária.
Nesta tarefa de aquisição, os animais tratadoscom veículo do mostraram consistentemente aquisiçãosignificativa de aprendizagem do labirinto quando comparadocom o número de erros cometidos no Dia 1. Nós verificámosque em compostos que facilitam a aquisição de aprendizagemdo labirinto, os efeitos são muitas vezes não observadosaté ao quarto dia de treino. Deste modo, os resultadosconsistiram de erros totais no Dia 4 através dos grupos detratamento.
Lisboa, 15 de março de 2016

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de estrutura: em que
    X é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-,-NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH (F) -, -CH(OH)-, e -C(0)-; Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilofacultativamente substituído, naftilo facultativamentesubstituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomoseleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxi¬génio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico,de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido; em que o termo "fenilo facultativamente substituído" dizrespeito a um radical da fórmula
    em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio,hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)ami-do, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,nitro, e fenilo substituído ou insubstituido com alquiloC1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; em que o termo "naftilo facultativamente substituído" dizrespeito a um radical da fórmula
    em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio,alquilo C1-C4. alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorome-tilo, e nitro; em que o termo "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomoseleccionado a partir do grupo constituído por azoto,oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocí¬clico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido"diz respeito a radicais da fórmula
    em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por-0-, -S-, e -NRg-, em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4; e Q2representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, indepen¬dentemente, seleccionados a partir do grupo constituído porhidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano etrifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Rc) são consideradosem conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados demodo a formar um anel benzo, anel benzo esse que é nãosubstituído ou substituído com 1 a 4 substituintes indepen¬dentemente seleccionados a partir do grupo constituído porhidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluoro-metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo,carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil Cf-C4)amido, amino, (alquil C1-C4)amino, acilamino em que ogrupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituídopor alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido,fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4,alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; fenoxi,benziloxi, -NHS(0)2FW em que Rh é seleccionado a partir dogrupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; e -S(0)pRi, emque p representa 0, 1, ou 2 e R± é seleccionado a partir dogrupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo substituído ouinsubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo,ciano, ou trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo, e halogéneo; R2 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬génio e alquilo C1-C3; R.3 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidro¬génio, fluoro e metilo; e R4 é seleccionado a partir do grupo constituído porhidrogénio, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado,fenilo facultativamente substituído, fenil facultativamentesubstituído-sulfonilo, benzilo facultativamente substituí¬do, e heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros,facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomosseleccionados a partir do grupo constituído por azoto,oxigénio e enxofre, desde que R4 não seja fenil faculta¬tivamente substituído-sulfonilo quando X representar -SO2-,-CH2-, CH(F)-, -CH(OH)-, ou -C (0) -; em que o termo "fenil facultativamente substituído-sulfonilo" diz respeito a um radical da fórmula
    em que Rj representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio,alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorome-tilo, nitro, e fenilo; em que o termo "benzilo facultativamente substituído" serefere a um radical da fórmula
    em que Rk representa desde 1 até 3 grupos independentementeseleccionados a partir do grupo constituido por hidrogénio,alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo,e halogéneo; em que o termo "heterociclo aromático monociclico, de 5 a 6membros, facultativamente substituído, tendo um ou doisheteroátomos seleccionado a partir do grupo constituído porazoto, oxigénio e enxofre" diz respeito a radicais dafórmula
    em que Q3 é seleccionado a partir do grupo constituído por-0-, -S-, e -NRg·-, em que Rg- é seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q4 e Q5representam -CRm, em que cada Rm é independentementeseleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio,alquilo C1-C4, halogéneo, e trif luorometilo ou um ou ambosde Q4 e Q5 representa -N=; e em que um ou dois de Q6representam -N=, enquanto que os outros representam -CRn;em que cada Rn é independentemente seleccionado a partir dogrupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, nitro, e trifluorometilo; e um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento de demência ou dedistúrbio cognitivo seleccionado a partir de declíniocognitivo relacionado com a idade e enfraquecimento cogni¬tivo suave.
  2. 2. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 1, em que X é seleccionado a partir do grupoconstituído por -0-, -NH- e S; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
  3. 3. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 2, em que X representa -0-; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
  4. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3,em que R3 representa hidrogénio; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
  5. 5. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 4, em que R4 é seleccionado a partir do grupoconstituído por alquilo C2-C4 fluorado e fenilo facultati¬vamente substituído; ou um seu sal farmaceuticamente acei¬tável .
  6. 6. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 5, em que Ri é seleccionado a partir do grupoconstituído por fenilo facultativamente substituído e heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros,facultativamente substituído, tendo um heteroátomo selecci-onado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio eenxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6membros, é facultativamente benzofundido; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
  7. 7. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 6, em que Ri representa fenilo facultati¬vamente substituído; ou um seu sal farmaceuticamente acei¬tável .
  8. 8. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 6, em que Ri representa heterociclo aromáticomonocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substi¬tuído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupoconstituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo hetero¬ciclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é benzo¬fundido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 8, em que o heterociclo aromático monocíclicobenzofundido, de 5 a 6 membros, representa indol-3-ilofacultativamente substituído; ou um seu sal farmaceuti¬camente aceitável.
  10. 10. O composto para utilização de acordo comqualquer uma das reivindicações 7-9, em que R4 representafenilo facultativamente substituído; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, em que FU representaalquilo C2-C4 fluorado; ou um seu sal f armaceuticamenteaceitável.
  12. 12. 0 composto para utilização de acordo com areivindicação 1, em que o composto é N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. 0 composto para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o tratamento de demência ou de distúrbio cognitivo seleccionado a partir dedeclínio cognitivo relacionado com a idade e enfraquecimento cognitivo suave compreende o retardamento,interrupção, suspensão, controlo, ou paragem da progressãode pelo menos um dos referidos distúrbios, ou a profilaxiade pelo menos um dos referidos distúrbios. Lisboa, 15 de março de 2016 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas paraconveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patenteeuropeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar asreferências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEPdeclina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 9034242 A » 96 6187885 BI Literatura que não é de patentes citada na Descrição * BRANCHEK, T. A et ai Anna Rev Phsixsaírs! Tox- * PARADA, BS. A. et ai J Phsfmeco! Εαρ Thsr, 1997, koí, 2908, sol 40,319-3* voL 281 (1J, S82-8 » ÈSOfiSMA,F. d.,3R.etaí. M&íPksrmecol 1983, voi. * ROGERS, D, C. eteLSrJPAe«K»8a/> 1SS9,vsL 127, 43 (3>, 320-7 22 * RU AT, «t at. Bknchem Bíephys Res Commm, ♦ DAWSON.L. A.etai.SrJPAs.onassi', 2ffOG,vsL130 1 asa,, vof, 1S3 (1), 28S-76 (1), 23-8 - KOMEN, R, et ai, J Neurocfe*n. 1988, «á. 68 (1), ♦ DUDK1N. K. N. etetMemOSciBehs^Phyms}, 1966, 47-S8 vol 28 (6), 545-51 * WARD, R. P. et ai, J Comp Aie«ra£ 1906, voi. 379 ♦ KOECHLÍN, E. et aí. Naíem, 198¾ vci 399 {6732}, (3}, 406-14 148-51 * WARD, R. P. et ai. ftewvscmim, 1835. vai 64 (4). * Journal of PheirnscenUcai Science. 1977. voi. S6, 110S-11 2· 19 » GERARD, C. ei aí, Braso R&s. 1987, voi. 74S (1 -2), * THEODORA GREERE. Protecting Group*in Qrgsn- 207-19 is Synthesis. Witey-iftierscienee * GER^D,C.etaLS>aíspss, 1998,voi. 23(3), 184-73 ♦ Modero Synthetic Reactions. The Benjamin&um-« GLEHNQN, R. A. aí ai, JMed Chem, 2998, voi. 43 miegs Publishing Coropsny, 1972 m> 1Q«*e: ‘ J. Med. Cftero., 1 900, veí. 33,2777 - ROTO, B.L. eí aí. JPtesmassoiΕψ Ther. 1994, wsi. « J. Org. Cbem., 1987, voi, δ2:. 6507 2δ8ξ3>, 1483-10 ♦ CARRERA; SHEPPARD. %??feií„ 1S94, 83-94 - SLEtSSTTA.Aeí aS.S?JPhsrm^, 1896. voi, 124 f3}, 568-62 - LiEBSGS. Asa, Cftera., 1988,283-298 « RGliTLEDGE, G. aí aí. Br, J. PhsmíSSOi., 2900. soi, « J. Med. Chem,,1995, voi 38.2050 130 (7), 1696 ♦ J. fteetaqftáfc. Chem., 4978, voi 13, 1253 - HiRST, W. D. et ai Br. J. Pharmacy., 1999 * ISRAEL. 1 Chem... 1986, «si. 4,1SS-15S * HiRST, W, Oet ai. Sr. J, Phermetxl, 2900, voi. 130. ♦ she U n4a8 States Phaivjsacoposia #24, níaíKSfSííFoí'- 1597 ff5í.4sfy#19 2988, 1843-1344 * BQiíRSON, A. et ai. 3 Pharmswí .£xp Ther, 199». ♦ RenaingtoTs Pharrnaceufe-ai Sciences. Mack Pufc- vol 274 (1), 173-30 iisfcsng Cd.. 1996 * 8EMTLEY, J, C. et ai. Sr 3 Pharmacol. 1909, voi. ♦ DiagnQs1Ícar^ SíaSs1ícaiMasusiofM®Rta{D:sofdsfs 128 (7%. 1S37-42 (DSM4V,W}. American Psyshsatic Associstion, 1394 * BDURSON, A. et ai; BrJ Pimcrmcol 1988, vci. 125 (7), 15S2-6 * Doriand’* Medicai DiciSonaiy. W. 8. Saunders Com- * RÓiiTLEDfôE, C. et ai. Sr. J. Pharmacol., 1899, vai. pany , 1S82: 127, 21 * PUSSiNEhf, R. ;SiRViO, J.JofPeyshophsfm, 1999, « GOLDBERG, 7. E. et .ai; 'Br J Psysckisfiy, 1933, voi. vot 13,171-179 16¾ 4341 ♦ STAUBLf, et si -Proc tm Amé Scr, 1934, voi, 81, « BAGGER, C, et ai. SfoíPsjwMvify, 19S3 . vof. 34 {10), 777-781 702-12 * Neuropsychology «4 Aizhsinsef’s disease wná other * LEE, M. A. etaf. J Cisn Psychiatry, 1994, voi. 55 (Bi, defTieniias. Oxford Univefsily Press, 1993, 3-8862-7 * PURDON, S. E. «t a!. Arch @9» Rsychiatr?, 2999,voi, 5? (3), 249-59 * WEST MJ.; COLEMAH P,D,; FLOOD O.G.; ♦ OLTOND.S.Th»sadtalamt síszsasstoonnbehav<- TROMCOSO J.C. Deferences ΐπ the pattern of hip* fcsrai pfrsfreacoiogy. Pfij/sfotogy S Seiravvbi; 1986. pocasrspal «eiss-ona: fess m noranaf aging arid ASzhe- vol. 40. 783-7S7 iflwris disease, Lsmxt, 1984, vof. 344, 769-772: « PORSOLT R.D. ; ROUX S.; WETTSTE3ÍÍ ,U3. Ani¬ mai; modeis of demanda, On^ Dw&t&pm&ni R#·sosrefc, 198E, vsi. 35, 214-225
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