ES2292758T3 - N-(2-ariletil) bencilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6. - Google Patents

N-(2-ariletil) bencilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6. Download PDF

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ES2292758T3 ES02731094T ES02731094T ES2292758T3 ES 2292758 T3 ES2292758 T3 ES 2292758T3 ES 02731094 T ES02731094 T ES 02731094T ES 02731094 T ES02731094 T ES 02731094T ES 2292758 T3 ES2292758 T3 ES 2292758T3
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Michael Philip Cohen
Matthew Joseph Fisher
Bruno Prestwick Chemical Inc. GIETHLEN
James Ronald Gillig
Jefferson Ray Mccowan
Shawn Christopher Miller
John Mehnert Schaus
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Abstract

Un compuesto de fórmula Formula 1 en la cual X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH) y -C(O)-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado. R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R4 no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- o -C(O)-; y sus sales farmacéuticamente aceptables, distintas de 3-etoxibencil-[2-(4-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(2-etoxifenil)etil]amina y N-[2-(3, 4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibencilamina.

Description

N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica y se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
El receptor 5-HT_{6} es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de receptores de serotonina y, como los receptores 5-HT_{4} y 5-HT_{7}, está positivamente acoplado a adenilato ciclasa^{1}. El receptor 5-HT_{6} de rata fue clonado por primera vez en 1993^{2,3} y la clonación del homólogo humano con el que comparte un 89% de identidad de secuencias, fue expuesta en 1996^{4}. La localización de receptores 5-HT_{6} en el cerebro de rata ha sido estudiada usando una cuantificación de mRNA mediante análisis Northern y RTPCR, inmunohistoquímica y auto-radiografía^{2,3,5,6,7,8}. Estos métodos han encontrado congruentemente niveles elevados del receptor en el tubérculo olfatario, hipocampo, estriato y regiones corticales. Los receptores 5-HT_{6} están ausentes o presentes a niveles muy bajos en tejidos periféricos^{2,3}.
Hasta la fecha, no hay agonistas selectivos de afinidad elevada conocidos en el receptor 5-HT_{6}. La propia serotonina tiene solamente una afinidad moderada por el receptor 5-HT_{6} (K_{i} = 65 nM) y el agonista más selectivo descrito hasta la fecha, N,N-dimetil-2-etil-5-metoxitriptamina tiene una K_{i}= 81 nM y una selectividad de solamente 3,5 veces frente al receptor 5-HT_{2A}^{9}.
Gran parte del reciente interés por el receptor 5-HT_{6} es debido a la observación de que diversos agentes psicotrópicos son antagonistas de afinidad elevada en el receptor 5-HT_{6}^{4,10} humano. Estos compuestos incluyen aminitriptilina (K_{i} = 65 nM) y los antipsicóticos atípicos clozatina (K_{i} = 9,5 nM), olanzapina (K_{i}= 10 nM) y quetiapina (K_{i} = 33 nM). Sin embargo, ninguno de estos compuestos es selectivo. Los primeros antagonistas selectivos de receptor 5-HT_{6} descritos son Ro 04-6790 y Ro 063-0563. Su utilidad está limitada por su afinidad moderada (K_{i} = 50 nM y 12 nM, respectivamente) y unas características farmacocinéticas^{11} escasas. Ha sido descrita una serie de antagonistas de receptores 5-HT_{6}, que culminaron con SB-271,046^{12}. Este compuesto tiene una elevada afinidad (K_{i}= 1,2 nM) y selectividad (>200 veces frente >55 receptores, enzimas y canales de iones) y es un 80% biodispoible. Un radioligando selectivo [I^{125}]-SB-285,585 ha sido usado para la unión de radioligandos y estudios autorradiográficos^{13,14}. Estos compuestos son herramientas útiles para estudios preclínicos sobre el receptor 5-HT_{6}.
El uso racional selectivo de receptor 5-HT_{6} para tratar una disfunción cognitiva está basado en 3 líneas de razonamiento: la capacidad de los antagonistas selectivos de receptor 5-HT_{6} para modular la función neuronal colinérgica y glutamatérgica, estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos clozapina y olanzapina sobre la función cognoscitiva y la capacidad de los antagonistas selectivos de receptor 5-HT_{6} en modelos en animales de la función cognoscitiva.
Los antagonistas selectivos de receptor 5-HT_{6} modulan la función neuronal colinérgica y glutamatérgica. Los sistemas neuronales colinérgicos y glutamartérgicos desempeñan papeles importantes en la función cognoscitiva. Las trayectorias neuronales colinérgicas se conoce que son importantes en la formación y consolidación de la memoria. Los agentes anticolinérgicos de actuación central dificultan la función cognoscitiva en estudios clínicos y en animales y la pérdida de neuronas colinérgicas es una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Inversamente, la estimulación de la función colinérgica se ha conocido que mejora el rendimiento cognoscitivo y los dos únicos agentes actualmente aprobados para el tratamiento de la insuficiencia cognoscitiva en la enfermedad de Alzheimer, pacrina y donepezilo, son ambos inhibidores de acetilcolinesterasa. El sistema glutamatérgico en la corteza prefrontal se conoce también que está involucrado en la función cognoscitiva^{26,27}.
El bloqueo de la función del receptor 5-HT_{6} se ha mostrado que provoca efectos procolinérgicos in vivo. La administración (icv) a la ratas de oligonucleótidos antisenido que dirigen a diana la secuencia de receptor 5-HT_{6} indujo un comportamiento de somnolencia y estiramientos que fue bloqueado por el antagonista colinérgico atropina^{15}. El antagonistas selectivo de receptor 5-HT_{6} Ro 04-6790 indujo un comportamiento de estiramientos de una manera dependiente de la dosis. Este comportamiento fue bloqueado por los agentes anticolinérgicos de actuación central escopolamina y atropina, pero no por metil-escopolamina a dosis que se conoce que son periféricamente selectivas^{16}. El Ro 04-6790 se mostró también que bloqueaba el comportamiento rotacional inducido por la administración de escopolamina a ratas con lesiones 6-OH-DA nigroestriales unilaterales. No bloqueó el comportamiento rotacional inducido por L-DOPA o anfetamina^{17}. La escopolamina invertida Ro 04-6790 indujo insuficiencia de rendimiento en el ensayo de reconocimiento de objetos, un modelo de función cognoscitiva. Otro antagonista selectivo de receptor 5-HT_{6}, SB-271046, potenció un comportamiento de somnolencia inducido por el inhibidor de colinesterasa fisostigmina^{18}. Estos estudios sugieren que el bloqueo del receptor 5-HT_{6} facilita la transmisión colinérgica. En estudios de microdiálisis in vivo, el SB-271,046 (10 mg/kg, sc) aumenta la liberación de glutamato en la corteza prefrontal a través de un mecanismo neuronal^{25}.
Estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos clozapina o olanzapina sobre la función cognoscitiva. Los antipsicóticos atípicos clozapina y olonzapina son ambos antagonistas del receptor 5-HT_{6} de afinidad elevada, aunque no selectiva. Por otra parte, la risperidona y los antipsicóticos típicos haloperidol no tienen ninguna afinidad significativa por el receptor 5-HT_{6}. Las diferencias clínicas observadas en estos conjuntos de fármacos pueden ser atribuidas al bloqueo del receptor 5-HT_{6}. Golberg et al. informaron que no había ningún efecto cognoscitivo ventajoso en el tratamiento con clozapina en la prueba pequeña (N = 15) en esquizofrénicos resistentes a tratamientos^{19}. Por el contrario, Meltzer et al.^{20}, en un estudio más amplio de esquizofrénicos resistentes a tratamientos (N = 36), observaron mejoras en diversos dominios de la función neuropsicológica a las seis semanas y seis meses posteriores al inicio del tratamiento con clozapina. En esquizofrénicos no persistentes a tratamientos, la clozapina fue más eficaz que el placebo en la mejora de la función cognoscitiva mediante diversas mediciones^{21}. Este efecto fue observado a los seis meses y persistió durante todo el estudio de 12 meses. El efecto de olanzapina, risperidona y haloperidol sobre la función cognoscitiva fue comparado en un estudio doblemente ciego en múltiples centros, en esquizofrénicos^{22}. El grupo de la olanzapina mostró una mejora estadísticamente significativa en la función cognoscitiva sobre el tratamiento con haloperidol y risperidona. Este efecto fue evidente después de un tratamiento de 6 semanas y continúa durante la totalidad de las 54 semanas del estudio. Estudios en animales sugieren que estos efectos podrían estar mediados a través de la liberación de acetilcolina en la corteza prefontal^{23}.
Actividad de antagonistas selectivos de receptor 5-HT_{6} en modelos en animales de la función cognoscitiva. Con el reciente desarrollo de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{6} Ro-04,6790 y SB-271,046, ha habido varios informes sobre la actividad de estos compuestos en modelos de la función cognoscitiva. El antagonista selectivo de receptor 5-HT_{6} SB-271,046 mejoró el rendimiento en el laberinto de agua de Morris^{24}. Estos resultados son congruentes con el descubrimiento de que la administración icv crónica de oligonucleótidos antisentido dirigidos hacia la secuencia del receptor 5-HT_{6} condujo a mejoras en algunas mediciones del redimiendo en el laberinto de agua de Moris^{16}. El tratamiento con SB-271,046 condujo también a mejoras en el ensayo de comportamiento relativo a la alternancia especial en ratas de edad avanzada^{24}. Los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos de afinidad elevada de 5-HT_{6} y, por tanto, proporcionan un tratamiento útil para trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6}.
Referencias de antecedentes
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El documento US-A-6.187.805 se refiere a 4-(\omega-N,N-dialquil-minoalquil)indoles 1-sustituidos como ligandos selectivos para los receptores 5-HT_{6} y, por tanto, de utilidad en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS (sistema nervioso central) que incluyen al enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión y ansiedad.
El documento WO-A-00/34242 se refiere a compuestos derivados de triptamina con selectividad por el subgrupo del receptor 5-HT_{6}. La publicación J. AM. CHEM. SOC. 1937, 726 se refiere a métodos de preparación de 3-etoxibencil-[2-(2-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-3-etoxifenil)etil]amina y 3-etoxibencil-[2-(2-etoxifenil)etil]amina. La publicación ACS Chemcats 2000:1020106, Order No. Stock 1S-08349, número de registro CAS 302795-49-9 describe N-[2-(3,4-dimeiloxifenil)etil]-3-fenoxibencilamina.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
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1 
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en la cual
X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(OH) y -C(O)-;
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo;
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{2}-C_{4} fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R_{4} no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(OH) o -C(O)-;
en la cual
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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en que R_{a} es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, sulfoniloamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo;
\newpage
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"naftilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
3
en la que R_{c} es de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro; "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre de forma que el heterociclo aromático monicíclico de 5 a 6 miembros que está opcionalmente benzoconcensado" significa radicales de fórmula
4
en la que Q_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}- en que R_{g} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{2} es -N= R_{d}, R_{e} y R_{f} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo, o R_{d} y R_{e} (o uno de R_{e}) se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de benceno, de forma que el anillo de benceno está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino, acilamino en el que el grupo acilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)_{2}R_{h}, en que R_{h} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; y -S(O)_{p} R_{i}, en que p es 0, 1 ó 2 y R_{i} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; y R_{f} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y halógeno;
"heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre" significa radicales de fórmula
5
en las que Q_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g'}- en que R_{g'} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{4} y Q_{5} son -CR_{m}, en que cada R_{m} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y trifluorometilo o uno o dos de Q_{4} y Q_{5} es -N=; y en el que uno o dos de Q_{6} son -N=, mientras que los otros son -CR_{n}; en que cada R_{n} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro y trifluorometilo;
"fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
6
en la que R_{j} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo; "bencilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
7
en la que R_{k} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno;
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, distintas de 3-etoxibencil-[2-(4-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(2-etoxifenil)etil]amina, y N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibencilamina.
La presente invención proporciona también compuestos de fórmula II:
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8
en la cual
Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, NH y NR_{9}, en que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son hidrógeno o tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos forman un anillo de benceno, con la condición de que R_{5} y R_{6} son hidrógeno cuando Y es NR_{9};
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado;
R_{8} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
en el que "fenilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
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9
en la que R_{a} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4}) amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo;
"naftilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
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10
en la que R_{c} es de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro; "un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado" significa radicales de fórmula
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11
en las que Q_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}- en que R_{g} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{2} es -N=, R_{d}, cada R_{e} y R_{f} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo o R_{d} y R_{e} (o uno R_{e}) se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de benceno, de forma que el anillo de benceno está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, 2,2,-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino, acilamino en el que el grupo acilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)_{2}R_{h}, en el que R_{h} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; y -S(O)_{p}R_{i}, en el que p es 0, 1 ó 2 y R_{i} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; y R_{f} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de fórmula I o II y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Como los compuestos de fórmula I y II son antagonistas del receptor 5-HT_{6}, los compuestos de fórmula I y II son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en trastornos cognoscitivos, trastornos cognoscitivos relacionados con la edad, deficiencia cognoscitiva suave, trastornos del ánimo (que incluyen depresión, manía y trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenias), ansiedad (que incluye particularmente trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo), enfermedad idiopática y de parkinson inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluido el dolor de cabeza por migraña), retirada de sustancias (que incluye sustancias como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluida narcolepsia, trastorno de deficiencia de atención/hiperactivadad, trastornos de la conducta, trastornos de aprendizaje, demencia (incluida enfermedad de Alzheimer y demencia inducida SIDA), corea de Huntington, insuficiencias cognoscitivas posteriores a una cirugía e injerto de bypass cardíaca, apoplejía, isquemia cerebral trauma de la médula espinal, trauma craneal, y hipoxia perinatal, paro cardíaco y deterioro neuronal hipoglicémico, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II.
Además, la presente invención proporciona también procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y II y sus intermedios.
Como se usan en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo.
La expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula
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12 
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en la que R_{a} es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo.
La expresión "naftilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula
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en la que R_{c} es de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro.
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La expresión "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado" se refiere a radicales de fórmula
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en las que Q_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}- en el que R_{g} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{2} es -N= R_{d}, cada R_{e} y R_{f} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo, o R_{d} y R_{e} (o uno de R_{e}) se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de benceno, de forma que el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino, acilamino en el que el grupo acilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)_{2}R_{h}, en que R_{h} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; y -S(O)_{p} R_{i}, en que p es 0, 1 ó 2 y R_{i} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; y R_{f} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y halógeno. El término incluye específicamente furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo y quinolinilo; cada uno opcionalmente sustituido, como se describió anteriormente.
La expresión "alquilo C_{2}-C_{4} fluorado" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificado que tiene dos a cuatro átomos de carbono sustituidos con 1 o más átomos de flúor. La expresión incluye 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 4,4,4-trifluroebutilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo y similares.
La expresión "fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula
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en la que R_{j} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo.
La expresión "bencilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula
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en la que R_{k} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno.
La expresión "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre" se refiere a radicales de fórmula
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en la que Q_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}'- en que R_{g}' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{4} y Q_{5} son -CR_{m}, en que cada R_{m} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y trifluorometilo y uno o dos de Q_{4} y Q_{5} es -N=; y en que uno o dos de Q_{6} son -N=, mientras que los otros son -CR_{n}; en el que cada R_{n} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro y trifluorometilo. La expresión incluye específicamente furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tioisoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazidinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo.
El término "alquilo C_{2}-C_{4}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono e incluye etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo.
El término "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno e metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
La expresión "sal por adición farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal por adición de ácidos.
El compuesto de fórmula I o II y los intermedios descritos en la presente memoria descriptiva forman sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una amplia diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que son usadas a menudo en la química farmacéutica. Estas sales forman también parte de esta invención. Una sal por adición farmacéuticamente aceptable es formada a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable, como es bien conocido en la técnica. Estas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables recogidas en la publicación Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que son conocidas por el experto en la técnica. Los ácidos inorgánicos normales usados para formar estas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico y hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y similares. Pueden ser usadas también sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono- y di-carboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodiodicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos pueden ser también usadas. Por tanto, estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isoniconinato, oxalato, oftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenil-propionato, salicilato, sebacato, succianto, suberato, bencenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, algunos grupos son preferidos en su aplicación de uso final. Las realizaciones preferidas de la presente invención se proporcionan para los compuestos de fórmula I siguientes:
Son preferidos los compuestos en los que X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH- y -S-, y son más preferidos los compuestos en los que X es -O-.
Son preferidos los compuestos en los que R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
Cuando R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes preferidos son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo.
Cuando R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes más preferidos son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo.
Son preferidos los compuestos en los que R_{3} es hidrógeno o flúor.
Es preferido un compuesto en el que R_{1} es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado, y son preferidos los compuestos que están benzocondensados, siendo preferido en indolilo y siendo incluso más preferido el indol-3-ilo.
Cuando R_{1} es indol-3-ilo, los grupos preferidos están expuesto en el siguiente radical:
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a) R_{o} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, siendo más preferido hidrógeno;
b) R_{p} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, siendo más preferido hidrógeno;
c) R_{q} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y halógeno, siendo más preferido hidrógeno;
d) R_{q}' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno y -S(O)_{p}R_{i} en el que p es 2 y R_{i} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, de los que el halógeno es más preferido;
e) R_{q}'' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo y -S(O)_{p}R_{i} en el que p es 2 y R_{i} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, de los que el halógeno es más preferido; y
f) R_{q}''' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo, ciano y nitro, de los que son más preferidos hidrógeno y halógeno.
Son preferidos los compuestos en los que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{2}-C_{4} fluorado y fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4}, los grupos particularmente preferidos incluyen propilo, isopropilo y butilo.
Cuando R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} fluorado, los grupos preferidos incluyen 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y 2,2,3,3-tetrafluoropropilo.
Cuando R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido, los grupos preferidos incluyen 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo.
Las realizaciones preferidas de la presente invención son proporcionadas para los compuestos de fórmula II siguiente:
son preferidos los compuestos en los que R_{7} es fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
Cuando R_{7} es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyente preferidos son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Los compuestos en los que R_{7} es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado, siendo preferidos los compuestos que están benzocondensados, siendo preferido el indolilo y siendo incluso más preferido indol-3-ilo, de los que el indol-3-ilo anteriormente expuesto para la formula I es más preferido.
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Los compuestos preferidos de fórmula II tienen los puntos de unión expuestos a continuación:
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Aunque son expuestos solamente compuestos de fórmula I, los compuestos de fórmula I y II son descritos en los esquemas A y B siguientes. En los esquemas siguientes todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, son como se definieron previamente, y todos los materiales de partida y reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica y están fácilmente disponibles o son preparados mediante métodos descritos en la presente memoria descriptiva. En los esquemas siguientes, debe entenderse que pueden ser usados grupos protectores cuando sea apropiado, para permitir la fabricación de una parte de los compuestos de fórmula I o II. La selección, uso y separación de grupos protectores adecuados es algo bien conocido y apreciado en la técnica I (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
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Esquema A
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El Esquema A expone métodos alternativos para la preparación de compuestos de fórmula I mediante aminación reductora.
En una alternativa del Esquema A, etapa a, un compuesto apropiado de fórmula (1) es puesto en contacto con un compuesto apropiado de fórmula (2) en una reacción de aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en que R_{1} y R_{2} son como se desea en el producto final de fórmula I o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula II es uno en el que X, R_{3} y R_{4} son como se desea en el producto final de fórmula I o dan lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I.
En otra alternativa del Esquema A, etapa a, un compuesto apropiado de fórmula (3) es puesto en contacto con un compuesto apropiado de fórmula (4) en una reacción de aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (3) es uno en el que R_{1} y R_{2} son como se desea en el producto final de fórmula I o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (4) es uno en el que X, R_{3} y R_{4} son como se desea en el producto final de fórmula I, o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I.
La aminación reductora expuesta en el Esquema A, etapa a, se puede llevar a cabo bajo una diversidad de condiciones, como mediante hidrogenación usando un catalizador adecuado o usando un agente reductor adecuado.
Por ejemplo, una amina apropiada de fórmula (1) es puesta en contacto con un aldehído apropiado de fórmula (2) (o alternativamente una amina apropiada de fórmula (4) y un aldehído apropiado de fórmula (3)) y un agente reductor adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula 1. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de metanol o etanol y tetrahidrofurano, diclorometano y 1,2-dicloroetano. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un agente desecante, como sulfato de sodio, sulfato cúprico o tamices moleculares. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a 20 equivalentes molares de un a gente reductor adecuado como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Puede ser ventajoso permitir la formación de una base de Schiff para proceder antes de la adición del agente reductor adecuado. Cuando es usado cianoborohidruro de sodio, puede ser ventajoso verificar y ajustar el pH durante el transcurso de la reacción, como es conocido en la técnica. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el Esquema A, etapa opcional b, no mostrada, es formada una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula I usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales por adición de ácidos es bien conocida y apreciada en la técnica.
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Esquema B
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El Esquema B expone métodos alternativos para la preparación de compuestos de fórmula I mediante la formación y reducción de una amida.
En una alternativa, Esquema B, etapa a, se pone en contacto un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (5) en una reacción de formación de amida para proporcionar un compuesto de fórmula (6). Un compuesto apropiado de fórmula (1) es como se describe en el esquema A. Un compuesto apropiado de fórmula (5) es uno en el que A es un grupo activador, que adopta la forma de un haluro de ácido, éster activado, amida activada o anhídrido, y R_{3} y R_{4} son como se describió en el productor final de fórmula I, o da lugar a los grupos deseados en el producto final de fórmula I.
En otra alternativa, Esquema B, etapa a, expone poner en contacto un compuesto apropiado de fórmula (7) con un compuesto apropiado de fórmula (4) en una reacción de formación de amida para proporcionar un compuesto de fórmula (8). Un compuesto apropiado de fórmula (7) es uno en el que A es un grupo activador como se describió anteriormente y R_{1} es como se desea en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (4) es como se describe en el Esquema A. Los compuestos apropiados de fórmula (4) y (7) están generalmente disponibles en fuentes comerciales y pueden ser preparados también mediante métodos descritos en la presente memoria descriptiva y mediante métodos descritos en el estado de la técnica.
La reacción de formación de amida expuesta en el Esquema B, etapa a, es fácilmente realizada mediante un cierto número de métodos fácilmente disponibles para el experto en la técnica, que incluyen los que son convencionalmente realizados para la síntesis de péptidos. Estos métodos se pueden llevar a cabo sobre el ácido, haluro de ácido, esteres activados, amidas activadas y anhídridos.
Por ejemplo, pueden ser usados reactivos de acoplamiento bien conocidos como carbodiimidas con o sin el uso de aditivos bien conocidos como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxitriazol, etc. para facilitar la formación de amidas. Estas reacciones de acoplamiento usan normalmente relaciones en moles de 1 a 1,5 de ácido, amina y reactivo de acoplamiento y son convencionalmente realizadas en un disolvente aprótico inerte como piridina, dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Puede ser ventajosos usar un base adecuada como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en estas reacciones de acoplamiento. La reacción es realizada preferentemente de aproximadamente de 0ºC a aproximadamente 60ºC hasta completar la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 48 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede ser usado un haluro de ácido en la reacción. Puede ser ventajoso usar una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción, y las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina y similares. Normalmente, son usadas relaciones en moles de aproximadamente 1 a 1,5 del haluro de ácido y la amina. La reacción puede ser llevada a cabo en una diversidad de disolventes apróticos inertes como piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloretano, tetrahidrofurano y similares. La reacción es realizada preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC hasta completar la reacción, lo cual se produce normalmente en 1 a aproximadamente 12 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede ser empleado un haluro de ácido en la reacción bajo las condiciones de Schotten-Baumann. Normalmente, bajo estas condiciones pueden ser usados 1 a 10 equivalentes molares de amina. Estos acoplamientos usan generalmente una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. La reacción puede llevarse a cabo en una diversidad de sistemas disolventes mixtos como diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y similares; y agua. La reacción es realizada preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC hasta que se completa la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 6 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede ser empleado un anhídrido (ya sea simétrico o mixto) en la reacción. Estos anhídridos se forman mediante numerosos métodos conocidos en el estado de la técnica. Normalmente, son usados aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes molares de anhídrido y la amina. Puede ser ventajoso usar una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. La reacción puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes. La reacción es realizada preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC hasta que se completa la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 12 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
El Esquema B, etapa b, expone la reacción de un compuesto de fórmula (6) o (8) para proporcionar un compuesto de fórmula I.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (6) o (8) es puesto en contacto con un agente reductor adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula I. Los agentes reductores adecuados son los que son capaces de reducir una amida en un amina e incluyen reactivos de borano, como una complejo de borano-sulfuro de dimetilo, reactivos de transferencia de hidruros como hidruro de aluminio e hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, como tetrahidrofurano o dietil-éter, usando normalmente 1 a 10 equivalentes de agente reductor. La reacción se realiza generalmente de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y se produce normalmente en 1 a aproximadamente 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el Esquema B, como una etapa adicional n o mostrada, es formada una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales por adición de ácidos es bien conocida y apreciada en la técnica.
En los Esquemas A y B como una etapa adicional no mostrada, como se apreciara por un experto en la técnica, un compuesto de fórmula I, en la que R_{2} es hidrógeno, puede ser alquilado para proporcionar un compuesto en el que R_{2} no es hidrógeno. Los métodos para alquilar estas aminas secundarias son bien conocidos en la técnica y se exponen en el esquema C, etapa c, posterior.
En los Esquemas A y B, como se apreciará por un experto en la técnica, los compuestos de fórmula II son preparados también mediante los métodos descritos en los esquemas A y B usando compuestos de fórmula (9) y (10), siguientes:
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Un compuesto apropiado de fórmula (9) es uno en el que Y, R_{5} y R_{6} son como se desea en el producto final de fórmula II y un compuesto apropiado de fórmula (10) es uno en el que A es un grupo activador, como se describió anteriormente, e Y, R_{5} y R_{6} son como se desea en el producto final de fórmula II.
Los materiales de partida para los Esquemas A y B son preparados en los esquemas posteriores. En los esquemas posteriores todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, son como se definieron previamente, y todos los materiales de partida y reactivos son bien conocidos y apreciados en el estado de la técnica.
El esquema C describe métodos para preparar compuestos de fórmula (1).
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Esquema C
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En el esquema C, etapa e, se expone la reacción de un aldehído apropiado de fórmula (24) y nitrometano para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Un aldehído apropiado de fórmula (24) es uno en que R_{1} es como se desea en el producto final de fórmula I. La reacción del anión de nitrometano con aldehídos para proporcionar nitroolefinas es bien conocida y apreciada en la técnica. Modem Synthetic Reactions, H.O. House (2nd ed. The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972).
Por ejemplo, un aldehído aproximado de fórmula (24) es condensado con nitrometano para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Normalmente la reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso de nitrometano. La reacción es realizada en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, nitrometano y dimetil-sulfóxido. La reacción es realizada usando de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada, como bis(trimetilsilil)amida de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, acetato de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y sales de amonio como acetato de amonio. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y requiere generalmente de 6 horas a 48. El producto de la reacción de acoplamiento puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica que incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El esquema C, etapa b, expone la reducción de un compuesto de fórmula (25) para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en el que R_{2} es hidrógeno.
Por ejemplo, un compuesto apropiado de fórmula (25) es hidrogenado sobre un catalizador adecuado, como níquel-Raney® o un catalizador de paladio. Cuando se usa níquel-Raney, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como etanol, metanol, agua y sus mezclas. Puede ser ventajoso llevar a cabo la hidrogenación bajo condiciones ácidas, por ejemplo, ácido clorhídrico o sulfúrico. Cuando es usado un catalizador de paladio, es preferido el paladio sobre carbono y la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como etanol, metanol, tetrahidrofurano, agua y sus mezclas. Puede ser ventajoso llevar a cabo la hidrogenación bajo condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido clorhídrico, trifluoroacético o sulfúrico. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 70ºC. La reacción se lleva a cabo con hidrógeno a presiones de 15 psi (217,5 bares) a 120 psi (1740 bares) en un aparato diseñado para llevar a cabo reacciones bajo presión, como un aparato de hidrogenación de Parr®. El producto puede ser aislado separando cuidadosamente el catalizador o filtración y evaporación. El producto puede ser purificado por extracción, evaporación, titulación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un compuesto apropiado de fórmula (25) es puesto en contacto con un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen reactivos de transferencia de hidruros, como hidruro de aluminio e hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como hidrofurano o dietil-éter, usando normalmente 1 a 10 equivalentes de agente reductor. La reacción es realizada generalmente desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y, normalmente, se produce en 1 aproximadamente 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Adicionalmente, un compuesto apropiado de fórmula (25) puede ser reducido en dos etapas a un compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, el grupo vinilo de un compuesto de fórmula (25) puede ser reducido usando reactivos como borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo normalmente usando un exceso de borohidruro en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, agua y similares. El compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización. El compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede ser seguidamente reducido usando una diversidad de métodos como reactivos de hidrogenación y de transferencia de hidruros, como se expuso anteriormente. También, el compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede ser reducido usando metales como zinc para proporcionar la amina deseada de fórmula (1) en la que R_{2} es hidrógeno.
El esquema C, etapa c, expone la alquilación opcional de un compuesto de fórmula (1) en el que R_{2} es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en el que R_{2} no es hidrógeno.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en el que R_{2} es hidrógeno es puesto en contacto con un agente de alquilación adecuado. Un agente de alquilación adecuado es uno que transfiere un grupo R_{2} como es deseado en el producto final de fórmula I. Los agentes de alquilación adecuados incluyen haluros de alquilo C_{1}-C_{3}. La reacción se lleva a cabo en presencia de 1,0 a 6,0 equivalentes molares de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en la que R_{2} es hidrógeno experimenta una aminación reductora con un aldehído o cetona que proporciona un compuesto de fórmula (1) en la que R_{2} no es hidrógeno. Los aldehídos adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído y acetona. La reacción se lleva a cabo como se describe en el esquema A, etapa a.
En otra alternativa, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en la que R_{2} es hidrógeno experimenta una formación de amida o carbamato seguido de una reducción para proporcionar un compuesto (1) en la que R_{2} no es hidrógeno. Los aldehídos adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído y acetona. La reacción se lleva a cabo como se describe en el esquema A etapa a.
El esquema C, etapas d y e expone una aproximación alternativa para preparar los compuestos de fórmula (1) a través de la formación de una amida usando un compuesto apropiado de fórmula (7) y un amina apropiada de fórmula (26) para proporcionar una amida de fórmula (27), seguido de una reducción para proporcionar un compuesto de fórmula (1). Un compuesto apropiado de fórmula (7) es como se describe en el esquema B. Una amina apropiada de fórmula (26) es una que proporcione R_{2} como se desea en el compuesto final de fórmula I. El experto en la técnica reconocerá que muchas de las amidas de formula (27) están disponibles en el comercio y disponibles en la técnica.
La formación y reducción de amidas en el esquema C se llevan a cabo como se describe en el esquema B.
El esquema B describe métodos para preparar compuestos de fórmula (1) en la que R_{1} es indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
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Esquema D
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El esquema D, etapa a, expone la reacción en dos etapas de un indol apropiado de fórmula (28) con cloruro de oxalilo seguido de una amina apropiada de fórmula (26), R_{2}NH_{2}, para proporcionar un compuesto de fórmula(29). Un indol apropiado de fórmula (28) es uno en el que Z' representa sustituyentes opcionales en las posiciones 2 y 4 a 7 del indol, como se desea en el producto final de fórmula I. Una amina apropiada de fórmula (26) es como se describe en el esquema C anterior.
Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) es puesto en contacto con aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de cloruro de oxalilo para proporcionar un cloruro de ceto-ácido intermedio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como dietil-éter o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0ºC a 40ºC y requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de cloruro de ceto-ácido intermedio puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica que incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Generalmente, el producto de ceto-ácido intermedio es usado directamente después del aislamiento. El producto de cloruro de ceto-ácido intermedio es puesto en contacto con una amina apropiada R_{2}NH_{2}, como se definió anteriormente y usando los procedimientos anteriormente descritos.
El esquema D, etapa b, expone la reducción de un compuesto de fórmula (29) para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R_{1} es indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (29) es reducido usando un reactivo reductor adecuado como hidruro de litio-aluminio para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R_{1} es indol-3-ilo opcionalmente sustituido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como tetrahidrofurano o dietil-éter, usando normalmente 1 a 12 equivalentes molares de agente reductor. La reacción se lleva a cabo generalmente desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y normalmente se produce en 12 a aproximadamente 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica que incluyen inactivación, filtración, extracción, evaporación, titulación, cromatografía y recristalización.
En el esquema D, etapa c, un indol apropiado de fórmula (28) es formilado para proporcionar un compuesto de fórmula (30). Un indol apropiado de fórmula (28) es como se describe en la etapa a anterior.
Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de formilo adecuado, como el reactivo de Vilsmeier formado a partir de dimetilformamida. Generalmente, es usado aproximadamente 1 equivalente molar de reactivo de transferencia de formilo. La reacción es realizada en un disolvente adecuado como benceno, metilformamida, tetrahidrofurano o dietil-éter. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 20ºC y generalmente requiere de 1 hora a 6 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el esquema D, etapa d, un indol apropiado de fórmula (28) es puesto en contacto con (CH_{3})_{2}N-CH=CH-NO_{2} para proporcionar un compuesto de fórmula (30). Un indol apropiado de fórmula (28) es como se describe en la etapa a anterior.
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Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) se hace reaccionar con 1-dimetilamino-2-nitroetileno. Generalmente, los reactivos hacienden a aproximadamente 1 equimolar. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como ácido trifluoroacético o diclorometano que contiene aproximadamente 2 a 15 equivalentes de ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 20ºC y generalmente requiere de 1 hora a 24 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El esquema D, etapas e y f, expone la reacción de un aldehído de fórmula (30) para proporcionar una nitro-olefina de fórmula (31) y la reducción de la nitro-olefina para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R_{1} es indol-3-ilo opcionalmente sustituido. Estas etapas pueden ser llevadas a cabo usando los métodos descritos en el
esquema C.
Como se apreciara por el experto en la técnica, en las etapas no mostradas, el nitrógeno del indol de un compuesto de fórmula (1) puede estar sustituido como se desee, usando grupos protectores de aminas adecuados para proporcionar compuestos en los que R_{1} es indol-3-ilo sustituido en 1. Como se apreciará por el experto en la técnica, en las etapas descritas en el esquema C, los grupos R_{2} que no son hidrógeno pueden ser introducidos mediante diversos métodos.
El esquema E describe métodos para preparar compuestos de fórmula (2) en la que X es -O- o -S-.
Esquema E
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El esquema E, etapa a, expone la formación de un acetal de un compuesto apropiado de fórmula (11) para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Un compuesto apropiado de fórmula (11) es uno en el que X y R_{3} son como se desea en compuesto final de fórmula (I). Estas reacciones de formación de acetales son fácilmente realizadas mediante métodos bien conocidos en el estado de la técnica. (Protecing Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (11) es puesto en contacto bajo catálisis ácida con un alcohol apropiado, HOR. Un alcohol apropiado es uno que proporciona un acetal que es estable para la reacción en la etapa b y puede ser separado en la etapa c para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Los alcoholes apropiados incluyen metanol, etanol, propanol, 1,3-propanodiol, etilenglicol y similares.
En el esquema E, etapa b, un compuesto apropiado de fórmula (11), (12) o (14) se hace reaccionar con un reactivo de transferencia del grupo R_{4}, como se desee para proporcionar un compuesto de fórmula (2), (13) o (15), respectivamente. Los compuestos apropiados de fórmula (11), (12) y (14) son aquellos en los que X y R_{3} son como se desee en el producto final de fórmula I. Una diversidad de reactivos que transfieren un grupo R_{4} como se desee en el producto final están disponibles y son adecuados para la reacción expuesta en el esquema E. Estos reactivos incluyen halopiridinas, N-óxidos de halopiridinas, haluros de alilos, alcanoles C_{1}-C_{4}, haluros y sulfonatos de alquilo C_{2}-C_{4}, alacanoles C_{2}-C_{4} fluorados, haluros y sulfonatos de alquilo C_{2}-C_{4} fluorados, fenilo opcionalmente sustituido que tiene al menos un átomo de flúor o cloro, haluros o anhídridos de fenilsulfonilo opcionalmente sustituidos y haluros de bencilo opcionalmente sustituidos.
Por ejemplo, el reactivo de transferencia del grupo R_{4} apropiado es un haluro, sulfonato o anhídrido, un compuesto apropiado de fórmula (11), (12) o (14) es acolado bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de fórmula (2), (13) o (15), respectivamente. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, piridina y dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada como hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo generalmente desde aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC y generalmente requiere de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Naturalmente, cuando es usado un N-óxido de halopiridina, el N-óxido es separado mediante reducción para proporcionar el grupo R_{4} como se desea en el producto final de formula I. Estas reducciones son fácilmente realizadas por el experto el experto en la técnica e incluyen una reducción catalítica sobre catalizadores de paladio usando hidrógeno o formiato de amonio en un disolvente adecuado como metanol, etanol, agua y sus mezclas.
Alternativamente, por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia del grupo R_{4} apropiado es un alcanol, el acoplamiento puede ser llevado a cabo bajo condiciones de Mistsunobu que son bien conocidas en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o dietil-éter, usando una fosfina como trifenilfosfina o una fosfina unida a una resina y un azodicarboxilato de dialquilo como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-t-butilo. La reacción lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 60ºC. La reacción requiere generalmente en 1 a 12 horas. El producto puede ser aislado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, como extracción y evaporación. El producto puede ser seguidamente purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como destilación, cromatografía o recristalización.
El esquema E, etapa c, expone la desprotección de un acetal de fórmula (3) para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Estas desprotecciones son fácilmente realizadas mediante métodos bien conocidos en la técnica. (Protecing Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (3) es puesto en contacto bajo condiciones acuosas ácidas para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
En el esquema E, etapa d, un compuesto de bromo de fórmula (15) es formilado para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) es metalado mediante tratamiento con un reactivo de metalación como butil-litio. La reacción es realizada en un disolvente adecuado, como hexano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dietil-éter. La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares de un reactivo de metalación. La reacción de metalación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 20ºC y requiere generalmente de 1 horas a 6 horas. La especie metalada es seguidamente tratada con un reactivo de transferencia de formilo, como dimetilformamida o un cloroformiato de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2) o un compuesto de alcoxi carbonilo, que puede ser seguidamente elaborado hasta un aldehído, como se describe en la presente memoria descriptiva. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El esquema F describe métodos para preparar compuesto de fórmula (2) para el intermedio versátil, compuesto (17) que puede ser fácilmente preparado mediante la formación de un acetal, como se describió anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema F
26 
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El esquema F, etapa a, expone una reacción de desplazamiento aromático de un compuesto apropiado de fórmula (17) y un alcohol apropiado (R_{4}OH) o un tiol apropiado (R_{4}SH) para proporcionar un compuesto de fórmula (3) en la que X es -O- o -S- como se definió anteriormente en el esquema E. Un compuesto apropiado de fórmula (17) es uno en el que R_{3} es como se desea en el producto final de fórmula I. En un alcohol apropiado (R_{4}OH) o un tiol apropiado (R_{4}SH), R_{4} es como se desea en el producto final de fórmula I e incluye alcoholes C_{2}-C_{4} y tioles, alcoholes alquílicos C_{2}-C_{4} fluorados y tioles, fenoles y tiofenoles opcionalmente sustituidos y alcoholes bencílicos opcionalmente sustituidos y tioles.
Por ejemplo, un compuesto apropiado de fórmula (17) y un alcohol apropiado (R_{4}OH) o un tiol apropiado (R_{4}SH) son acoplados para proporcionar un compuesto de fórmula (3). La reacción es realizada en un disolvente adecuado, como dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido. La reacción es realizada usando de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un alcohol o tiol apropiado. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares de una base adecuada, como hidruro de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio hidruro de sodio. El acoplamiento es realizado un catalizador adecuado, como sales de cobre. La reacción requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción de acoplamiento puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El esquema F, etapas b-e, expone un cierto numero de reacciones de un compuesto apropiado de fórmula (17), después de la metalación, como se describe en el esquema e, etapa d, para proporcionar compuestos de fórmula (18)-(21) respectivamente. En estas etapas, un compuesto apropiado de fórmula (17) es uno en el que R_{3} es como se desea ene el producto final de fórmula I y no resulta adversamente afectado por las condiciones de metalación de la reacción. Generalmente, estas reacciones son realizadas en el disolvente usado y a la temperatura usada para formar las especies metaladas. Los productos de estas reacciones pueden ser aislados y purificados usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, que incluyen inactivación, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Por ejemplo, en el esquema F, etapa b, un compuesto metalado de fórmula (17) es puesto en contacto con un disulfuro apropiado (R_{4}S-)_{2}, para proporcionar un compuesto de fórmula (18). Un disulfuro apropiado es uno que proporciona R_{4} como es deseado en el producto final e fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -S-. Los disulfuros apropiados incluyen disulfuros de alquilo C_{1}-C_{4}, disulfuros de fenilo opcionalmente sustituidos y disulfuros de bencilo opcionalmente sustituidos. La reacción es realizada usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de un disulfuro apropiado. La reacción es lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC. La reacción requiere generalmente 12 horas a 48 horas.
Por ejemplo, en el esquema F, etapa c, un compuesto metalado de fórmula (17) es puesto en contacto con un fluoruro de sulfonilo apropiado (R_{4}SO_{2}F) para proporcionar un compuesto de fórmula (19). Un fluoruro de sulfonilo apropiado es una que transfiere R_{4} como es deseado en el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -SO_{2}-. Los fluoruros de sulfonilo apropiados incluyen un fluoruro de fenil-sulfonilo opcionalmente sustituido. La reacción es realizada usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un fluoruro de sulfonilo apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. La reacción requiere generalmente de 2 horas a 12 horas a 48 horas.
Por ejemplo, en el esquema F, etapa d, un compuesto metalado de fórmula (17) es puesto en contacto con un cloruro de ácido apropiado (R_{4}C(O)Cl) para proporcionar un compuesto de fórmula (20). Un cloruro de ácido apropiado es uno que transfiere R_{4} como se desea en el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -C(O)-. Los cloruros de ácidos apropiados incluyen cloruros de ácidos de alquilo C_{2}-C_{4}, cloruros de ácidos del alquilo C_{2}-C_{4} fluorados, cloruros de ácidos de fenilo opcionalmente sustituido, cloruros de ácidos de bencilo opcionalmente sustituidos y cloruros de ácidos de heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos. La reacción es realizada usando de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares de un cloruro de ácido apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC. La reacción requiere generalmente de 1 hora a 12 horas.
Por ejemplo, en el esquema F, etapa e, un compuesto metalado de fórmula (17) es puesto en contacto con un aldehído apropiado (R_{4}C(O)H) para proporcionar un compuesto de fórmula (21). Un aldehído apropiado es uno que transfiere R_{4} como se desea ene el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -CH(O)-. Los aldehídos apropiados incluyen aldehído de alquilo C_{2}-C_{4}, aldehído de alquilo C_{2}-C_{4} fluorado, aldehído de fenilo opcionalmente sustituido, aldehído de bencilo opcionalmente sustituido y aldehído de heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. La reacción es realizada usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un aldehído apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 50ºC. La reacción requiere generalmente de 4 hora a 24 horas.
Como se apreciara por el experto en la técnica, los compuestos de fórmula (18)-(21) pueden experimentar un cierto número de otras transformaciones que son expuestas en el esquema F, etapas f-i para proporcionar, finalmente, compuesto de fórmula I que tienen diversos grupos en X. Estas transformaciones son triviales y están dentro de las posibilidades del experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen la oxidación de sulfuros (etapa f) que puede ser realizada por medio de peróxidos, perácidos y otros reactivos conocidos en la técnica; la reducción de un alcohol bencílico (etapa g) que puede ser realizada mediante una diversidad de reactivos, como trietilcilano/ácido trifluoroacético; halogenación de un alcohol bencílico para proporcionar el derivado de flúor (etapa h) usando reactivos como DAST y reactivos de fluoración; la reducción de una cetona (etapa i) usando diversos reactivos de transferencia de hidruros o la oxidación de un alcohol bencílico (etapa i), que puede ser realizada por medio de dióxido de manganeso o bajo condiciones de Swern.
En el esquema F, etapa j, los compuestos de fórmula (3) y (18)-(23) son desprotegidos para proporcionar un aldehído de fórmula (2) como se describe en el esquema E, etapa c.
El esquema G describe métodos para preparar compuestos de fórmula (5).
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Esquema G
27
En el esquema G, etapa a, un compuesto de bromo de fórmula (15) es carboxilado para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH-.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) es metalado como se describe en el esquema E, etapa d, y la especie metalada es seguidamente tratada con dióxido de carbono para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH-. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el esquema G, etapa b, un compuesto bromo de fórmula (15) es alcoxiformilado usando un cloroformiato o carbonato apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (32). Un cloroformiato o carbonato apropiado es uno que transfiere un grupo RO(O)c- ene el que R es metilo, etilo o bencilo.
Por ejemplo un compuesto de fórmula (15) es metalado como se describe en el esquema E, etapa d, y la especie metalada es seguidamente tratada con aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un cloroformiato o carbonato apropiado. La reacción es lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC. La reacción requiere normalmente 1 horas a 24 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el esquema G, etapa c, un compuesto apropiado de fórmula (33) se hace que reaccione con un reactivo de transferencia de grupos R_{4}, en la forma deseada, para proporcionar un compuesto de fórmula (32). Un compuesto apropiado de fórmula (33) es uno en el que X y R_{3} son como se desean en el producto final de fórmula I. Los reactivos que transfieren un grupo R_{4} son como se describe en el esquema E.
Por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia de grupos R_{4} apropiado es un haluro o anhídrido, un compuesto apropiado de fórmula (34) es acoplado bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de fórmula (33). La reacción es realizada en un disolvente adecuado como dimetilformamida tetrahidrofurano o piridina. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada, como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, N,N-diidopropiletilamina, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC y requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia de grupos R_{4} a apropiadas es un alcanol, el acoplamiento se puede llevar a cabo bajo condiciones de Mitsunobu, que son bien conocidas a en la técnica y son descritas en el esquema E.
En el esquema G, etapa d, un éster de fórmula (32) es desprotegido para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en la que A es -OH. Estas desprotecciones son fácilmente realizadas mediante métodos bien conocidos en el estado de la técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
En el esquema G, etapa e, un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH es convertido en un compuesto de fórmula (5). En el que A es un grupo activador, como un haluro de ácido, éster activado, amida activada o anhídrido. La formación de estos intermedios activados es bien conocida y apreciada en la técnica.
Por ejemplo, un haluro de ácido puede ser preparado por medio de una diversidad de reactivos como cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y un pentacloruro de fósforo; un anhídrido mixto de ácido fosfórico sustituido, como ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido halofosfórico; un ácido carboxílico alifático, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, acido etilbutírico; un éster activado, como éster de fenol, éster de p-metrofenol, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidrobenzotriazol; o una amida activada como imidazol, dimetilpirazol, triazol; son preparados mediante métodos que son bien conocidos y apreciados en la técnica. Estos intermedios activados pueden ser preparados y usado directamente o son preparados y aislados antes de ser usados en los esquemas anteriores.
El esquema H describe métodos para preparar compuestos de fórmula (4).
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Esquema H
28
En el esquema H, etapa a, un compuesto de bromo de fórmula (15) es convertido en un nitrilo de fórmula (35).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) es tratado con cianuro de cobre (I) para proporcionar un compuesto de fórmula (35). La reacción puede ser realizada en un disolvente adecuado, como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de cianuro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta 100ºC y generalmente requiere de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El esquema H, etapas b, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) fue reducido para proporcionar un compuesto de formula (4) en la que R_{2} ves hidrógeno.
Por ejemplo, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) es puesto en contacto con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0ºC a 50ºC. Generalmente las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como extracción con ácido acuoso, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) es hidrogenado sobre un catalizador adecuado como níquel-Raney®. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado cuando es usado níquel-Raney® como catalizador, y los disolventes adecuados generalmente contendrán amoníaco, como etanol/hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 50ºC. La reacción se lleva a cabo a presiones de 103 kPa a 827 kPa en un aparato diseñado para llevar a cabo reacciones bajo presión, como un aparato de hidrogenación de Parr. El producto puede ser aislado separando cuidadosamente el catalizador por filtración y
evaporación. El producto puede ser purificado por extracción evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el esquema H, etapa c, un compuesto de nitrilo de formula (35) es convertido en una amida de fórmula (36).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (35) es tratado con un ácido o una base bajo condiciones de hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (36). La reacción es realizada en un disolvente adecuado como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, cada uno de los cuales contiene agua. La hidrólisis de un nitrilo aromático en una amida es bien conocida y apreciada en la técnica. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado usando técnicas bien
conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el esquema H, etapa b, expone la formación de una amida de fórmula (37) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (5) y una amina apropiada de fórmula H_{2}RN_{2} en una reacción de formación de amidas. Una amina apropiada de fórmula H_{2}NR_{2} es una que proporcione R_{2} como se desea en el producto final de fórmula (I). Los métodos adecuados para formar amidas con bien conocidos en la técnica y son descritos en el esquema B, con anterioridad.
En el esquema H, etapa e, un compuesto de amida de fórmula (36) o (37) es reducido a un compuesto de fórmula (4). Estas reducciones de amidas son llevadas a cabo fácilmente como se describe en el esquema B anterior, y son conocidas en la técnica.
En el esquema H, etapa f, un compuesto de fórmula (2) y una amina apropiada de fórmula H_{2}NR_{2} experimentan una aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula (4). Estas aminaciones reductoras son llevadas a cabo fácilmente como se describe en el esquema B anterior, y mediante otros métodos conocidos en el estado de la técnica.
Como se apreciará por el experto en la técnica, los compuestos de fórmula (II) son fácilmente preparados mediante métodos análogos a los anteriormente descritos.
La presente invención es adicionalmente ilustrada por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales salvo que se indique otra cosa. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "M" se refiere a molar o molaridad; "mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros; "pf" se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; etc. En el
espectro ^{1}H RMN, todos los desplazamientos químicos son proporcionados en \delta, salvo que indique otra cosa.
Ejemplo 1 2-(3-(4-fluorofenoxi)fenil-(1,3)dioxolano
Se combinan 4-fluorofenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (5,0 ml, 33,3 mmol), carbonato de potasio (anhidro, 8,0 g, 55,6 mmol) y piridina seca (50 ml). Se calienta a 90ºC y se añade óxido de cobre (5,5 g, 69,5 mmol). Se calienta a reflujo. Después de 24 horas se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío para proporcionar un aceite amarillo. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 95:5 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos:
a)
2-(3-(2-fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
b)
2-(3-(3-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
c)
2-(3-(Naft-2-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
d)
2-(3-(Naft-1-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
e)
2-(3-(Pirid-3-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
f)
3-(Piridin-3-iloxi)benzaldehído;
g)
3-(Pirimidin-5-iloxi)benzaldehído; y
h)
3-(Piridin-4-iloxi)benzaldehído.
Ejemplo 2 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilamina
Se combinan 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (0,7 ml, 4,3 mmol), anilina (0,4 ml, 4,7 mmol), t-butóxido de sodio (0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30,20 mg, 0,01 mmol) y tolueno (20 ml). Se calienta a 80ºC. Después de 18 horas se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter (40 ml), se filtra y se concentra proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 9:1 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 2 se preparan los siguientes compuestos:
a)
Bencil-(3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-amina;
b)
(3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridinilamina;
c)
(3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-4-ilamina; y
d)
(3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-2-ilamina.
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Ejemplo 3 2-(3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano
Se combinan 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (3,0 ml, 20,0 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml). Se enfría a aproximadamente -78ºC. Se añade gota a gota una solución de n-butil-litio, solución 1,6 M en hexano (13,4 ml, 21,0 mmol). Después de 10 minutos, se añade disulfuro de fenilo (4,3 g, 20,0 mmol) en forma de una solución en tetrahidrofurano (50 ml). Después de 1 hora, se caliente a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se inactiva con agua (150 ml) y se extrae con éter. Se extraen las capas orgánicas combinadas secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:1 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos: a) 2-(3-p-tolilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano.
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Ejemplo 4 2-(3-Bencenosulfonilfenil)-[1,3]-dioxolano
Se combinan 2-(3-Bencenosulfonilfenil)-[1,3]-dioxolano (1,0 g, 3,6 mmol) y diclorometano (15 ml). Se enfría a aproximadamente -78ºC. Se añade suspensión de ácido m-cloroperbenzoico (2,3 g, 7,2 mmol) en diclormetano (10 ml). Después de 30 minutos, se caliente a temperatura ambiente y seguidamente se añade una solución 1 N de tiosultato de sodio (20 ml). Después de 15 minutos, se añade una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se separa la capa orgánica y se extrae la acuosa con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 4 se preparan los siguientes compuestos: a) 2-(3-(tolueno-4-sulfonil)-fenil)-[1,3]-dioxolano.
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Ejemplo 5 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol
Se combinan 2-(3-bromofenil)-[1,3]-dioxolano (1,0 ml, 66,0 mmol) y tetrahidrofura (100 ml). Se enfría a aproximadamente -78ºC. Se añade gota a gota una solución de n-butil-litio, solución 1,6 M en hexano (44,0 ml, 66,0 mmol). Después de 10 minutos, se añade una solución de benzaldehído (7,6 ml, 66,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a través de una cánula. Después de 1 hora, se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se inactiva el agua y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Una cromatografía del residuo eluyendo con 7:3 de hexano:EtOAc proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 6 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanona
Se combinan (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol (5,0 g, 18,5 mmol) y 18-corona-6 (160 mg, 0,6 mmol) en diclorometano. Se añade permanganato de potasio (8,8 g, 55,5 mmol). Se calienta a aproximadamente 40ºC. Después de 4 horas, se enfría a temperatura ambiente y se agua e hidrógeno-sulfito de sodio (6,0 g). Se basifica con una solución de hidróxido de sodio 1 N (aproximadamente 60 ml) y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 7 3-Bencilbezaldehído
Se combinan (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol (2,3 g, 18,5 mmol) y yoduro de sodio (2,3 g, 8,7 mmol) en acetonitrilo (25 ml). Se añade diclorometilsilano (2,1 ml, 17,4 mmol) a través de una jeringuilla. Después de 10 minutos, se diluye con EtOAc y se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, tiosultato de sodio al 10% y seguidamente salmuera. Se secan las capas orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:1 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 8 2-(3-(\alpha-Fluorobencil)fenil)-[1-3]-dioxolano
Se combinan (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol (2,3 g, 8,9 mmol) y diclorometano (50 ml). Se enfría a aproximadamente -78ºC. Se añade gota a gota una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,7 ml, 12,9 mmol). Después de 10 minutos, se inactiva con agua y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 7:3 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 9 3-Nitrodibenzofurano
Se combinan dibenzofurano (20,0 g, 0,11 moles) y ácido acético (80 ml). Se calienta a 65ºC. Se añade ácido nítrico al 98% (20,0 g, 11,8 moles). Después de 3 horas, se enfría a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se aclara con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 10 N-Dibenzofurano-3-ilamina
Se combinan 3-nitrodibenzofurano (22,0 g, 0,11 moles) y níquel-Raney® (2,75 g) y etanol (365 ml)y se hidrogena a temperatura ambiente y 276 kPa. Después de 18 horas, se filtra y se concentra el filtrado hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:1 de hexano:EtOAc proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 11 3-Bromodibenzofuno
Se combinan N-Dibenzofurano-3-ilamina (2,0 g, 10,8 mmol), agua (20 ml) y ácido bromhídrico concentrado (6 ml). Se enfría a 0ºC. Se añade una solución de nitrito de sodio (0,7 g, 10,8 mmol) en agua (16 ml). Después de 15 minutos se añade la mezcla anterior a una mezcla de bromuro de cobre (1,7 g, 12,3 mmol) en agua (9,2 ml) y ácido bromhídrico (4 ml). Se calienta a temperatura ambiente. Después de 18 horas se añade agua y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 8:2 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12 Dibenzofuran-3-carbaldehído
Se combinan 3-bromodibenzofuno (0,5 g, 2,0 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Se enfría a aproximadamente -78ºC. Se añade t-butil-litio, solución 1,6 M en hexano (2,20 ml, 3,0 mmol), seguidamente se calienta a aproximadamente 0ºC durante 10 minutos. Se enfría a aproximadamente -78ºC y se añade dimetilformamida (0,5 ml, 5,9 mmol). Se calienta a temperatura ambiente, se inactiva con agua y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 8:2 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 13 3-(tiazol-2-iloxi)benzaldehído
En un tubo sellado se combinan 2-bromo-tiazol (2,0 ml, 22,2 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (1,8 g, 15,0 mmol) y carbonato de potasio (2,1 g, 15,0 mmol) en dimetilformamida (20 ml). Se calienta a 100ºC. Después de 48 horas, se enfría, se vierte en agua (150 ml) y se extrae con éter. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:2 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 14 6-Bromo-1H-indole
Se combinan 4-bromo-2-nitrotoleuno (5,0 g, 23,1 mmol), dimetilformamida (50 ml), DMF-dimetilacetal (9,0 ml, 69,4 mmol) y pirrolidina (2,0 ml, 23,1 mmol). Se calienta a 110ºC. Después de 3 horas, se enfría a temperatura ambiente; se diluye con éter y se lava con agua. Se combinan las capas orgánicas y concentra para proporcionar un residuo. Se combinan el residuo y ácido acético acuoso al 80% (120 ml) y se calienta a 75ºC. se añade polvo de zinc (13,1 g, 205 mmol) por partes. Se calienta a 84ºC. Después de 2 horas, se enfría y se filtra. Se diluye el filtrado con éter, se lava agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:2 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 14 se preparan los siguientes compuestos: 4-bromo-1H-indol.
Ejemplo 15 1H-indol-6-carbaldehído
Se combinan hidruro de potasio lavado con hexano (1,3 g, 10,7 mmol) y éter (20 ml). Se enfría a aproximadamente 0ºC y se añade una solución de 6-bromo-1H-indol (2,1 g, 10,7 mmol) en éter (5 ml). Después de 15 minutos, se enfría a aproximadamente -78ºC y se añade una solución de t-butil-litio, solución 1,4 m en hexano (14,0 ml, 10,7 mmol). Después de 10 minutos, se añade dimetilformamida (1,7 ml, 20,0 mmol) en éter (5 ml). Se calienta lentamente a temperatura ambiente y seguidamente se vierte en una solución enfriada con hielo de ácido fosfórico 1 M y se extrae con EtOAc. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 9:1 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 15 se preparan los siguientes compuestos: 1H-indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 16 1-Fenil-1H-indol-6-carbaldehído
Se combinan en un tubo sellado 1H-indol-6-carbaldehído (0,96 g, 6,2 mmol), complejo de trifluorometanosulfato de cobre (I) (0,2 g, 0,3 mmol), fenantrolina (1,3 g, 6,2 mmol), transdibencildenacetona (0,1 g, 0,3 mmol), carbonato de cesio (2,6 g, 7, 9 mmol) y yodobeceno (1,6 ml, 14,3 mmol) en xileno (40 ml). Se calienta a aproximadamente 110ºC. Después de 24 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y cloruro de amonio saturado. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada y salmuera y seguidamente se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con 8:2 de hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 15 se preparan los siguientes compuestos: 1-fenil-1H-indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 17 3-Fenilsulfanilbenzaldehído
Se combinan 2-(3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano (0,3 g, 1,1 mmol) y acetonitrilo (8,0 ml) y se añade una solución de ácido clorhídrico (1 N, 2,0 ml). Después de 18 horas, se concentra a vacío para separar la mayor parte de acetonitrilo, se diluye con agua y se extrae con éter. Se combinan los extractos orgánicos y se lava una vez con bicarbonato de sodio saturado, seguidamente con salmuera. Se secan (Na_{2}SO_{4}) las fases orgánicas, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 15 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-Benzenesulfonilbenzaldehído;
b)
3-p-Tolilsulfanilbenzaldehído;
c)
3-(p-Tosil)benzaldehído;
d)
3-Benzilaminobenzaldehído;
e)
3-Fenilaminobenzaldehído;
f)
3-Benzoilbenzaldehído;
g)
3-(a-Fluorobenzil)benzaldehído;
h)
3-(4-Fluorofenoxi)benzaldehído;
i)
3-(2-Fluorofenoxi)benzaldehído;
j)
3-(3-Fluorofenoxi)benzaldehído;
k)
3-(Naft-2-iloxi)benzaldehído;
l)
3-(Naft-1-iloxi)benzaldehído;
m)
3-(Piridin-3-ilamino)benzaldehído;
n)
3-(Piridin-4-ilamino)benzaldehído;
o)
3-(Piridin-2-ilamino)benzaldehído; y
p)
3-(Piridin-2-iloxi)benzaldehído.
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Ejemplo 18 2-Naft-2-iletilamina
Se combinan 2-naft-2-ilacetonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,7, 3,0 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Se añade gota a gota un complejo de borano-tetrahidrofurano, solución 1M en tetrahidrofurano (24,0 ml, 24,0 mmol). Después de 1 hora, se evapora para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 8:2 de hexano:EtOAc:MeOH + 2% de NH_{4}OH) proporcionar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 15 se preparan los siguientes compuestos: 2-naft-2-iletilamina.
Ejemplo 19 5-Metanosulfoniltriptamina
Se combinan 2-(3-cloropropil)-(1,3)-dioxolano (6,69 g, 44,5 mmol), hidrocloruro de (4-metanosulfonilfenil)-hidrazina (9,92 g, 44,5 mmol) y Na_{2}HPO_{4} (1,58 g, 11,1 mmol) en 300 ml de metanol/agua (1:1). Se calienta hasta reflujo. Después de 4,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y seguidamente se evapora hasta dar un residuo. Se disuelve el residuo en NaOH 1 N y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y seguidamente se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (84/16) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro: PF 134-138ºC, MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C_{11}H_{14}N_{2}O_{2}S: calc: C, 55,44; H, 5,92; N,, 11,76; encontrado: C, 55,33; H, 5,97; N, 11,48.
Ejemplo 20 N-t-butoxicarbonil-2-(6-clro-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 g, 5,34 mmol), 6-clorotriptamina (866,4 mg, 4,46 mmol) y NaHCO_{3} (598,2, mg) en dioxano (50 ml). Se agita a temperatura ambiente. Después de 15 horas se evapora hasta dar un residuo y se divide en partes el residuo entre agua y diclorometano. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y seguidamente se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Ejemplo 21A N-metil-2-(l-cloro-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan N-t-butoxicarbonil-2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina (1,3 g, 4,41 mmol) y THF seco (20 ml) y se añaden gota a gota a una suspensión enfriada con un baño con hielo de LiAlH_{4} (1,0 g, 26,5 mmol) en THF seco (30 ml). Se calienta hasta reflujo. Después de 2 horas se enfría a temperatura ambiente y se agita. Después de 15 horas, se inactiva con NaSO_{4} saturado (100 ml/mol), se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y seguidamente se filtra bajo vacío. Se lava el precipitado con THF y se evapora el filtrado y se lava hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (84/16) para proporcionar el compuesto del título: MS (ACPI): m/e 209,0 (M+1).
Ejemplo 21B 5-(4-Fluorofenil)-1H-indol
Se combinan 5-bromoindol (5,00 g, 25,50 mmol) y Pd(PD_{3}P)_{4} (1,47 g, 1,28 mmol) en tolueno (510 ml). Después de 30 minutos, se añade una solución de ácido 4-flurobencenoborónico (5,35 g, 38,26 mmol) en etanol 8153 ml) y seguidamente se añade en NaHCO_{3} saturado (255 ml). Se calienta a reflujo. Después de 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en NaCl saturado (250 ml) y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan y seguidamente se evaporan hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (10/90) para proporcionar el compuesto del título: PF 84-89ºC, MS (ACPI): m/e 212,0 (M+1). Análisis para C_{14}H_{10}FN: calc: C, 79,60; H, 4,77; N, 6,63; encontrado: C, 79,33; H, 4,92; N, 6,64.
Mediante el método del ejemplo 21 se preparan los siguientes compuestos: a) 5-fenil-1H-indol: PF 71-744ºC, MS (ACPI): m/e 149,0 (M+1). Análisis para C_{14}H_{11}N: calc: C, 86,87; H, 7,31.
b) Hidrocloruro de fenilfenotilamina: (excepción-se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice usando dicloro metano/NH_{3} 2 N (metanol) (90/10) para proporcionar el producto final. La sal de HCl se preparo en acetato de etilo: PF 134-138ºC, MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Análisis para C_{14}H_{16}CIN: calc: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 71,66; H, 6,90; N, 5,94.
Ejemplo 22 7-ciano-1H-indol
Se combinan 7-bromoidol (4,72 g, 24,0 mmol) y cianuro de cobre (4,30 g, 48,1 mmol) en 1-metil-2-pirolidina (40 ml). Se calienta a 200ºC. Después de 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se añade agua-acetato de etilo (200 ml, 1/1) para proporcionar un sólido. Se filtra a trevés de celite, se extrae el filtrado con acetato de etilo, se combinan las capas orgánicas, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo (10:1) para proporcionar 1,87 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 6,64-66,6 (m, 1H), 7,17 8t, 1H, j=7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,0 H), 12,03 (br, 1H).
Ejemplo 23 3-formilo-ciano-1H-indol
Se añade gota agota oxicloruro de fósforo (11,76 g, 76,67 mmol) a DMF (24,3 ml) mientras se mantiene la temperatura a menos de 10ºC. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade gota a gota 5-cianoindol (10,00 g, 70,34 mmol) en forma de una solución en DMF (30 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 3,5º. Después de 1 hora, se vierte la mezcla de reacción en hielo/agua (300 ml) y seguidamente se añade NaOH 5 N (54 ml) con agitación. Se añade lentamente una cantidad adicional de NaOH 5 N (19,7 ml) y seguidamente se calienta a 90º durante 1 minuto y seguidamente se enfría a temperatura ambiente para proporcionar un precipitado. Se filtra el precipitado y se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título: MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Análisis para C_{10}H_{6}N_{2}O: Calculado: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,41; H, 3,53; N, 16,33.
Mediante el método del ejemplo 23 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-Formil-5-(4-fluorofenil)-1H-indol; PF 215-217 C. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C_{15}H_{10}FNO: Calculado: C, 75,30; H, 4,21; N, 5,85; encontrado: C, 74,94; H, 4,17; N, 5,84;
b)
3-Formil-5-fenil-1H-indol; PF > 250 C. MS (ACPI): m/e 222,1 (M+1). Análisis para C_{15}H_{11}NO: Calculado: C, 81, 43; H, 5,01; N, 6,33; encontrado: C, 81,04; H, 5,05; N, 6,36;
c)
3-Formil-6-metil-1H-indol; PF 178-180 C. MS (ACPI): m/e 159,9 (M+1). Análisis para C_{10}H_{9}NO: Calculado: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,80; encontrado: C, 75,60; H, 5,78; N, 8,97;
d)
3-Formil-6-ciano-1H-indol; PF 246 C. MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Análisis para C_{10}H_{6}N_{2}O: Calculado: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,51; H, 3,59; N, 16,40;
e)
3-Formil-6-trifluorometoxi-1H-indol; PF 189-192ºC. MS (ACPI): m/e 230,0 (M+1). Análisis para Cl_{10}H_{6}F_{3}NO_{2}: Calculado: C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11; encontrado: C, 52,31; H, 2,61; N, 6,09;
f)
3-Formil-7-ciano-1H-indol; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,41 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,80-7,82 (m, 1H), 8, 42-8,50 (m, 2H), 10,02 (s 1H), 13,06 (br, 1H);
g)
3-Formil-6-bromo-1H-indol; PF 197-200ºC. Análisis para C_{9}H_{6}BrNO: Calculado: C, 48,25; H, 2,70; N, 6,25; encontrado: C, 47,87; H, 2,68; N, 6,17;
h)
3-Formil-7-fluoro-1H-indol; PF 211-214ºC. MS (ACPI): m/e 163,9 (M+1). Análisis para C_{9}H_{6}FNO: Calculado: C, 66,26; H, 3,71; N, 8,59; encontrado: C, 66,12; H, 3,67; N, 8,56.
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Ejemplo 25 3-(2-nitrovinil)-5-ciano-1H-indol
Se combinan 3-formil-5-ciano-1H-indol (10,60 g, 63,62 mmol) y una solución de acetato de amonio (10,60 g) en nitrometano (660 ml). Se calienta a 90ºC. Después de 2 horas, se enfría a temperatura ambiente para proporcionar un precipitado. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con 1:1 de MeOH/agua (500 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título: PF 247-251ºC, MS (ACPI): m/e 214,0 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 25 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-(2-Nitrovinil)-5-(4-fluorofenil)-1H-indol; PF 217-220ºC. MS (ACPI): m/e 282,2 (M+1). Análisis para C_{15}H_{10}FN_{2}O_{2}: Calculado: C, 68,08; H, 3,93; N, 9,92; encontrado: C, 67,73; H, 3,92; N, 9,73;
b)
3-(2-nitrovinil)-5-fenil-1H-indol; MS (ACPI): m/e 265,1 (M+1);
c)
3-(2-Nitrovinil)-6-metil-1H-indol; MS (ACPI): m/e 203,1 (M+1);
d)
3-(2-Nitrovinil)-6-ciano-1H-indol; PF > 250ºC. MS (ACPI): m/e 212,0 (M1). Análisis para C_{11}H_{7}N_{3}O_{2}: Calculado: C, 61,97; H, 3,31; N, 19,71; encontrado: C, 62,09; H, 3,34; N, 20,06;
e)
3-(2-Nitrovinil)-6-trifluorometoxi-1H-indol; PF 139-143ºC. MS (ACPI): m/e 273,0 (M+1);
f)
3-(2-Nitrovinil)-6-fenoxi-1H-indol: IH RMN (DMSO d6) 12,1 (s, 1H), 8,38-8,34 (d, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H);
g)
3-(2-Nitrovinil)-5-(piridin-3-iloxi)-1H-indol: ISMS 282 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,5 (bs, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,797,78 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H);
h)
3-(2-Nitrovinil)-7-ciano-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (t, 1H, J = 7, 7 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H); MS (electropulverización), m/e: 212,1 (M-1);
i)
3-(2-Nitrovinil)-6-bromo-1H-indol; PF 210ºC, desc. Análisis para C_{10}H_{7}BrN_{2}O_{2}: Calculado: C, 44,97; H, 2,64; N, 10,49; encontrado: C, 44,62; H, 2,70; N, 10,49;
j)
3-(2-Nitrovinil)-7-fluoro-1H-indol; PF 176-180ºC. MS (ACPI): m/e 207,1 (M+1). Análisis para C_{10}H_{7}FN_{2}O_{2}: Calculado: C, 58,26; H, 3,42; N, 13,59; encontrado: C, 58,01; H, 3,31; N, 13,26.
Ejemplo 26 3-(2-nitroetilo)-5-ciano-1H-indol
Se añade borohidruro de sodio (25,65 g, 678 mmol) una solución enfriada en un baño con hielo de 3-(2-nitrovinil)-5-ciano-1H-indol (12,68 g, 59,5 mmol) en 1:1 MeOH/DMF (600 ml). Después 1,5 horas, se añade salmuera (600 ml) y seguidamente se ajusta en pH a aproximadamente 7 HCl 5 N. Se evapora bajo presión reducida para separar el metanol y seguidamente se extrae con diclorometano. Se combina los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y seguidamente se evapora hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel sílice eluyente con diclometano para proporcionar, después de una evaporación, el compuesto del título en forma de primas incoloros: PF 132-136ºC. MS (ACPI): m/e 251,0 (M+1). Análisis para C_{11}H_{9}N_{3}O_{2}: Calc. C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,09; H, 4,10; N, 19,16.
Mediante el método del ejemplo 26 se preparan los siguientes compuestos: a) 3-(2-nitro-etil)-7-ciano-1H-indol; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 3,39 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 7,17 (t, lH, J= 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 11,96 (br, 1H). MS (electropulverización), m/e: 214,1 (M-1).
Ejemplo 27 5-cianotriptamina
Se añade polvo de Zinc (16,22 g, 248,1 mmol) en cuatro parte a HCl 2 N (300,0 ml). Se añade gota a gota 3-(2-nitroetil)-5-ciano-1H-indol (2,5 g, 10,5 mmol) en forma de una solución en metanol (300,0 ml). Se calienta a reflujo. Después de 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se ajusta el pH a 11 usando NaOH 5 N se filtra a través de celite, se lava con agua, seguidamente se extrae el filtrado con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), seguidamente se evapora para proporcionar el compuesto del título: PF 102-105ºC, MS (ACPI): m/e 186, 1 (M+1). Análisis para C_{11}H_{11}N_{3}: Calculado: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,03; H, 5,91; N, 22,64.
Mediante el método del ejemplo 27 se preparan los siguientes compuestos: a) 3-(2-aminoetil)-7-ciano-1H-indol; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,76-2,82 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (br, 1H); MS (electropulverización), m/e: 186,1 (M+1), 184,1 (m-1).
Mediante el método del ejemplo 27 se preparan los siguientes compuestos: a) 6-bromotriptamina PF 114-116ºC. Análisis para C_{10}H_{11}BrN_{2}: Calculado: C, 50,23; H, 4,64; N, 11,72; encontrado: C, 49,96; H, 4,49; N, 11,47.
Ejemplo 28 N-t-butoxicarbonil-2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan dicarbonato de di-terc-butilo una solución de 5-cianotriptamina (1,33 g, 7,15 mmol) y NaOH 2 N (4,2 ml) en THF (630 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se evapora el residuo. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (97/3) para proporcionar el compuesto del título: PF 129-132ºC. MS (ACPI): m/e 286,2 (M+1), Análisis por C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}: calc: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73; encontrado: C, 67,16; H, 6,68; N, 14,46.
Mediante el método del ejemplo 28 se preparan los siguientes compuestos: a) N-t-butoxicarbonil-2-(6-ciano-1H-indol-3-il)etilamina.
Ejemplo 29 N-t-butoxicarbonil-2-(5-amido-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan agua (64,0 ml) y NaOH (8,53 g) y se enfría a aproximadamente 5ºC en un baño con hielo. Se añade una solución de N-t-butoxicarbonil-2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etilamina (1,85 g, 6,50 ml) en etanol (128,0 ml) y seguidamente se añade a la solución enfriada. Se añade gota a gota peróxido al 30% (6,4 ml) mientras se mantiene la temperatura debajo de 5ºC. Después de 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente. Después de 22 horas, se descompone el peróxido en exceso añadiendo una solución al 20% de disulfito de sodio (45,0 ml) con agitación. Después de 30 minutos se evapora bajo presión reducida para separar el etanol y se extrae la solución acuosa resultante con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y seguidamente se evapora para dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (96/4) para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título: PF 65-68ºC. MS (ACPI): m/e 304,2 (M+1), Análisis por C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}: calc: C, 63,65; H, 6,98; N, 13,85; encontrado: C, 63,26; H, 6,99; N, 13,71.
Mediante el método del ejemplo 28 se preparan los siguientes compuestos: a) N-t-butoxicarbonil-2-(6-amido-1H-indol-3-il)etilamina. MS (ACPI) m/e 302,3 (M-1).
Ejemplo 30 5-Amidotriptamina
Se disuelve N-t-butoxicarbonil-2-(5-amido-1H-indol-3-il)etilamina (1,83 g, 6,04 mmol) en dioxano (25,0 ml). Se añade gota a gota una solución 4 M de HCl en dioxano (7,5 ml). Después de 18 horas, se recoge el sólido por filtración y se lava con dietil-éter para proporcionar, después de secar, el compuesto del título en forma del hidrocloruro: PF 192-195ºC. MS (ACPI): m/e 202 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 30 se preparan los siguientes compuestos: a) 6-amidotriptamina: PF 169-173ºC. MS (ACPI) m/e 204,1 (M+1).
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Ejemplo 32 5-(4-Fluorofenil)triptamina
Se combinan LiAlH_{4} (2,66 g, 70,17 mmol) y THF seco (70,0 ml) y se enfría la suspensión en un baño con hielo. Se añade gota a gota una solución de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-nitrovinil)-1H-indol (3,30 g, 11,69 mmol) en THF seco (30,0 ml). Se calienta hasta reflujo. Después de 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita. Después de 15 horas se inactiva con Na_{2}SO_{4} saturado (100 ml/mol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora se filtra, se aclara el precipitado con THF y se evapora el filtrado hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorormetano/NH_{3} 2 N ((metanol) (80/20) para proporcionar el compuesto del título. Se prepara la sal de HCl en dietil-éter: PF > 250ºC. MS (ACPI): m/e 255,0 (M+1), Análisis por C_{16}H_{16}ClFN_{2}: calc: C, 66,09; H, 55,5; N, 9,63; encontrado: C, 65,78; H, 5,48; N, 9,58.
Mediante el método del ejemplo 32 se preparan los siguientes compuestos:
a)
5-Feniltriptamina; PF 244-246ºC. MS (ACPI): m/e 237,1 (M+1). Análisis para C_{16}H_{17}ClN_{2}: Calculado: C, 70,45; H 6,28; N, 10,27; Encontrado: C, 70,75; H, 6,33; N, 10, 27, (aislado como el hidrocloruro);
b)
6-Metiltriptamina; PF 139-141ºC. MS (ACPI): m/e 175,0 (M+1). Análisis para C_{11}H_{14}N_{2}: Calculado: C, 75,82; H, 8,10; N, 16,08; Encontrado: C, 76,05; H, 8, 26; N, 16,12,
c)
6-Trifluorometoxtriptamina; MS (ACPI): m/e 245,0 (M+1). Análisis para C_{11}H_{11}F_{3}N_{2}O: Calculado: C, 54,10; H, 4,54; N, 11,47; Encontrado: C, 53,92; H, 4,50; N, 11,06,
d)
7-Fluorotriptamina; MS (ACPI): m/e 179,0 (M+1). Análisis para C_{10}H_{11}FN_{2}: Calculado: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72; Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
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Ejemplo 33 6-Etoxicarbonil-1H-indol
Se combinen 6-carboxi-1H-indol y etanol (110 ml) y se enfría 5ºC, se añade gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (96%, 11,08 ml) mientras se mantienen la temperatura por debajo de 10ºC. Se calienta a reflujo. Después de 4 horas se enfría y se vierte sobre hielo/agua, se ajusta el pH a aproximadamente pH 9 y se extrae con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y seguidamente se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título. PF 72-75ºC. MS (ACPI): m/e 189,9 (M+1).
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Ejemplo 34 3-(2-Nitrovinil)-6-etoxicarbonil-1H-indol
Se combinan 1-dimetilamino-2-nitroetileno (1,93 g, 16,58 mmol) y TFA (10,0 ml) y se agita hasta disolver. Se añade 6-etoxicarbonil-1H-indol (3,14 g, 16,58 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se vierte la mezcla de reacción en hielo/agua, se extrae con acetato de etilo y seguidamente se evapora hasta dar un residuo. Se agita el residuo en etanol caliente, se enfría a temperatura ambiente y seguidamente se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo oscuro: PF 241ºC. MS (ACPI): m/e 261,1 (M+1), Análisis por C_{13}H_{12}N_{2}O_{4}: calc: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76; encontrado: C, 59,99; H, 4,63; N, 10,53.
Ejemplo 35 3-(2-Nitroetil)-6-etoxicarbonil-1H-indol
Se combinan 3-(2-nitrovinil)-6-etoxicarbonil-1H-indol (4,0 g, 15,37 mmol) y NaBH_{4} (726,7 mg, 19,21 mmol) en 100 ml de THF/metanol (9:1) y se agita a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se concentra hasta dar un residuo. Se divide en partes el residuo entre salmuera y acetato de etilo, se lava con salmuera, se combinan las capas orgánicas, se seca (Na_{2}SO_{4}), y seguidamente se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo: PF 124-127ºC. MS (ACPI): m/e 263,0 (M+1), Análisis por C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}: calc: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,40; H, 5,36; N, 10,53.
Mediante el método del ejemplo 35 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-(2-nitroetil)-6-ciano-1H-indol: m/e 214,1 (M-1), Análisis por C_{11}H_{9}N_{3}O_{2}: calc: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,05; H, 4,09; N, 19,19.
b)
3-(2-nitroetil)-6-bromo-1H-indol;
c)
3-(2-nitroetil)-6-metanosulfonil-1H-indol; PF 162-164ºC. MS (ACPI): m/e 269,1 (M+1).
d)
3-(2-nitroetil)-6-bencenosulfonil-1H-indol (excepción: se usaron 75 ml de THF):
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Ejemplo 36 6-Etoxicarboniltriptamina
Se combinan pt_{2}O (440 mg) y una solución de 3-(2-nitroetil)-6-etoxicarbonil-1H-indol (3,55 g, 13,54 mmol) en acetato de etilo (100 ml). Se hidrogena a 410 kPa y temperatura ambiente. Después de 4 horas se filtra a través de celite y se concentra el filtrado hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (85/15) para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título, en forma de un polvo color blanco apagado. PF 127-131ºC. MS (ACPI): m/e 233,0 (M+1). Análisis por C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}: calc: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; encontrado: C, 66,87; H, 6,86; N, 11,86.
Mediante el método del ejemplo 36 se preparan los siguientes compuestos:
a)
6-Cianotriptamina: PF 144-147ºC. MS (ACPI): m/e 186,0 (M+1). Análisis para C_{11}H_{11}N_{3}: Calculado: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,10; H, 5,89; N, 22,38.
b)
6-Metanosulfoniltriptamina: PF 149-153ºC. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C_{11}H_{14}N_{2}O_{2}S: Calculado: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,12; H, 5,82; N, 11,97.
c)
6-Bencenosulfoniltriptamina: PF 169-172ºC. MS (ACPI): m/e 301,0 (M+1).
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Ejemplo 38 6-Trifluorometoxi-1H-indol
Se combinan 1-metil-4-trifluoromethoxibenceno (5,44 g, 30,87 mmol) y H_{2}SO_{4} (96%, 30,9 ml). Se enfría a aproximadamente 0ºC. Se añade gota agota HNO_{3} fumante (2,06 g, 32,72 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC. Cuando se completa la adición se calienta a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas se vierte la mezcla en hielo/agua y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y seguidamente se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (75/25) para proporcionar, después de evaporar, 1-metil-2-nitro-4-terifluorometoxi-benceno: MS (ACPI): m/e 220,1 (M-1).
Se combinan 1-metil-2-nitro-4-terifluorometoxi-benceno (3,73 g, 16,86 mmol) pirrolidina (1,32 g, 18,55 mmol), N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (6,03 g, 50,58 mmol) y DMF seca (35 ml). Se calienta a aproximadamente 105º. Después de 19 horas, se separa la DMF bajo presión reducida para proporcionar un residuo aceitoso. Se combinan el residuo y acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y seguidamente se concentra para proporcionar el N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-terifluorometoxifenil)vinilamina.
Se combinan N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-terifluorometoxi-fenil)vinilamina (4,64 g, 16,8 mmol) y níquel-Raney® (900 mg) en etanol (100 ml). Se hidrogena a 410 kPa y temperatura ambiente. Después de 18 horas se filtra a través de celite, se concentra el filtrado hasta dar un residuo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (30/70) para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título en forma de un polvo color blanco apagado: PF 59ºC MS (ACPI): m/e 200,0 (M-1).
Ejemplo 39 2-Fenilfenetilamina
Se cambian 2-fenilfenilacetonitrilo (4,69 g, 24,26 mmol) y dietil-éter (10 ml) y se añaden gota a gota a una solución enfriada (-10º) de LiAlH_{4} (2,76 g, 72,81 mmol) en dietil-éter (100 ml). Se calienta a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se inactiva con sulfato de sodio saturado (10 ml/mol). Se filtra para separar el precipitado, se seca (Na_{2}SO_{4}) el filtrado, se filtra y se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol) (95/5) para proporciona el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se prepara la sal de HCl en dietil-éter: PF 197-199ºC. MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Análisis por C_{14}H_{16}CIN: calc: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 72,15; H, 6,84; N, 6,09.
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Ejemplo 40 7-Cloro-1H-indol
Mediante el método de la publicación J. Med. Chem. 1990, 33,277, se añade 2-cloroaminilina (5,8 g, 45,45 mmol) en tolueno anhidro (80 ml) a una solución 1M fría de BCl_{3} (50 ml) en diclormetano. Después de la adición, se permite que la reacción se agite a 0ºC durante 10 minutos. Después de 10 minutos a 0ºC se añade cloroacetonitrilo (13,742 g, 11,53 ml, 181,8 mmol, 4 eq) y tricloruro de aluminio (6,67 g, 50 mmol, 1,1 eq) en 5 partes iguales durante 45 minutos y seguidamente se calienta a reflujo (\sim65ºC): después de 6 horas, se enfría a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se enfría la reacción en un baño con hielo y se añade HCl 2 N /61,4 ml) y seguidamente se calienta la reacción a reflujo. Después de 45 minutos se enfría en un baño con hielo, se neutraliza con ácido NaOH 2 N, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 15ºC hasta que el pH es de aproximadamente 5. Se transfiere la reacción a un embudo separador y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con dicloro metano (2x200 ml). Se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente a vacío para proporcionar 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona que puede ser usada sin purificación adicional.
Se disuelve 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona (7,0 g, 34,30 mmol) en 1,4-dioxano acuoso al 10% (75 ml). Se añade cuidadosamente NaBH_{4} (2,6 g, 68,56 mmol 2 eq) en forma de sólido. Se calienta a reflujo. Después de 41 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (300 ml) y se extrae con diclorometano (2x200 ml). Se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se separa el disolvente a vacío, dejando un aceite color marrón claro en el matraz. Se purifica el aceite por HPLC (fase móvil sobre gel de sílice. 100% hexano hasta 50% EtOAc en hexanos durante 50 minutos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (bs, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H); MS (ES+): m/z 154,152 (M+H)^{+}.
Mediante el método del ejemplo 40 se preparan los siguientes compuestos: a) 5-bromo-7-etil-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1,25 (t, 3H), 2,85 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 7,02 (M, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 224,226 (M+H)^{+}; Análisis para C_{10}H_{10}BrN: Calculado; C, 53,60; H, 4,50; N, 6,25; encontrado; ºC, 53,50; H, 4,34; N, 6,22.
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Ejemplo 42 6-Trifluorometil-1H-indol
Se combinan 2-bromo-5-trifluorometilfenilamina (27,06 g, 112,74 mmol) y 200 ml de piridina. Se enfría en un baño con hielo y se añade cloroformiato de etilo (18,35 g, 119,11 ml, 1 eq). Después de que se completa la adición, se permite que la reacción se caliente gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se evapora a vacío para proporcionar un residuo. Se disuelve el residuo en Et_{2}O/agua y se transfiere a un embudo separador. Se separan las campas y se extrae la capa acuosa con Et_{2}O (2x300 ml) se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora a vacío para proporcionar éster etílico de ácido N-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)carbámico que puede ser usado sin purificación adicional.
Siguiendo el procedimiento descrito en la publicación J. Org. Chem. 1997, 62, 6507, se combinan éster etílico de ácido N-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)carbámico (34,33 g, 110 mmol), trietilamina (300 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,4 g, 7,7 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,47 g, 77 mmol). Se saca la solución oscura y se rellena con N_{2} dos veces y seguidamente se añade rápidamente (trimetilsilil)acetileno (16,21 g, 165 mmol, 23,32 ml) con agitación vigorosa. Se calienta a 80ºC. Cuando una TLC indica la ausencia del material partida, se añaden agua y Et_{2}O y se filtra a través de celite y se evapora el filtrado a vacío para proporcionar un residuo. Se diluye el residuo con agua y se extrae con Et_{2}O, se combinan las capas orgánicas y se separa el material evaporado para proporcionar un aceite color marrón oscuro. Se absorbe el aceite el gel de sílice y se introduce en una columna corta de gel de sílice equilibrada con 100% de hexanos. Se lava con 100% de hexanos (2 l) y se eluye el producto con 1% de EtOAc en hexanos. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se separa a vacío el disolvente para proporcionar 5-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina en forma de un aceite color rojo/marrón; Ms (IS) m/z 330 (M+H)^{+}.
Se añade cuidadosamente NaH (10,83 g, 60% en aceite, 270,8 mmol, 4 eq) a EtOH (200 ml). Cuando está frío, se añade una solución de 5-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (22,3 g, 67,7 mmol) en EtOH (400 ml) con agitación vigorosa. Después de 2 horas, se calienta a reflujo. Después de 4 horas, se evapora a vacío para separar el EtOH y se diluye en residuo obtenido con agua y se extrae con Et_{2}O. Se combinan las capas orgánicas y se lava con salmuera, se seca sobre MgSo_{4}, se filtra y se evapora para proporcionar un aceite oscuro. Se absorbe el aceite sobre gel de sílice y se introduce en una columna corta de gel de sílice. Se eluye con 20% de EtOAc en hexanos. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se separa el disolvente, dejando un aceite marrón oscuro. Se purifica adicionalmente el aceite mediante HPLC (columna de sílice) usando un gradiente de 1% de Et_{2}O en hexanos a 15% de Et_{2}O en hexanos. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se separa el disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (bs, 1H); MS(EI+): m/z 185 (M+).
Mediante el método del ejemplo 42 se preparan los siguientes compuestos: a) 5-isopropil-1H-indol MS(ES+): m/z 160 (M+H)^{+}; (ES)-: m/z 158 (M-H).
Ejemplo 44 6-Fluoro-5-metoxi-1H-indol
Se disuelve ácido nítrico fumante (24 ml) en H_{2}SO_{4} concentrado en un matraz de fondo redondeado. Se añade gota a gota 3,4-difluorobromobenceno (20 g, 104 mmol) a través de una pipeta con agitación vigorosa. Después de la adición, se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte la reacción en hielo-agua y se extrae con Et_{2}O (2x250 ml). Se recogen y se combinan las capas orgánicas, se seca MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente para proporcionar 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenceno en forma de un aceite amarillo claro.
Se añade (24 g, 100 mmol), a una solución de metóxido de sodio (1,2 eq) en MeOH. Después de la adición, se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se separa en disolvente a vacío y se diluye el residuos con agua y se extrae con Et_{2}O (2x250 ml). Se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, filtra y se separa el disolvente a vacío para proporcionar 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,99 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,83 (d, 1H): MS(FD+): m/z 249,251 (M+); análisis por C_{7}H_{5}BrFNO_{3}: calc.: C, 33,63, H, 202; N, 5,60; encontrado: C, 33,79; H, 198; N, 5,62.
Se combinan 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno (20,5 g, 82 mmol) y Pt sobre carbono (sulfurado) en THF (600 ml) y se hidrogena a 414 kPa durante 4 horas. Se filtra la reacción a través de celite para separar el catalizador y se separa el disolvente para proporcionar 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina en forma de un sólido marrón que puede ser recogido sin purificación adicional.
Usando 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, el método del ejemplo 42 proporciona éster etílico de ácido N-(2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)carbámico en forma de un sólido marrón: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (bd, 1H); MS (FD+): m/z 291,293 (M+); éster etílico de ácido N-(5-fluoro-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbámico en forma de un sólido amarillo: MS (ES+): m/z 310 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 308 (M-H)^{-}; y el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 166 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 164 (M-H)-; Análisis para C_{9}H_{8}FNO: Calculado: C, 65,45; H, 4,88; N, 8, 48; encontrado: C, 65,17; H, 4,97; N, 8,70.
Ejemplo 45 5,6-Difluoro-1H-indol
Usando el método del ejemplo 42 se proporciona 2-bromo-4,5-difluoroanilina; que proporciona éster etílico de ácido N-(2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)carbámico; que proporciona éster etílico de ácido N-(4,5-Difluoro-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbámico que proporciona el compuesto del título en forma de un sólido color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 11,25 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 152 (M-H)-; Análisis para C_{8}H_{5}F_{2}N: Calculado: C, 62,75; H, 3,29; N, 9,15; encontrado: C, 62,41; H, 3,12; N, 8,98.
Ejemplo 46 5-trifluorometoxi-1H-indol
Usando el método del ejemplo 42 se proporciona 2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina se proporciona éster etílico de ácido N-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)carbámico: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8, 20 (d, 1H); MS (ES-): m/z 326,328 (M-H)^{-}; Análisis para C_{10}H_{9}BrF_{3}NO_{3}: Calculado; C, 36,6096; H, 2,7650; N, 4,2692; encontrado; C, 36,50; H, 2,67; N, 3,97; que proporciona éster etílico de ácido N-(4-Trifluorometoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbámico; que proporciona el compuesto del título en forma de un aceite amarillo: MS (ES-): m/z 200 (M-H)'.
Ejemplo 47 4-fenil-1H-indol
Usando el método de Carrera y Sheppard en la publicación Synlett. 1994, 93-94, 4-bromoindol proporciona el compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,56 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 194 (M+H) +; (ES-): m/z 192 (M-H)^{-}.
Ejemplo 48 (2-nitro-5-trifluorometilfenil)-acetonitrilo
Mediante el método publicado en Liebigs Ann. Chem. 1988,203-208, usando 4-nitrobenzotrifluoro (15 g, 78,49 mmol) se proporciona el compuesto del título: MS (ES-): m/z 229 (M-H)^{-}.
Ejemplo 49 5-Trifluorometil-1H-indol
Mediante el método de la publicación Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208 usando (2-nitro-5-trifluorometilfenil)-acetonitrilo se proporciona el compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 11,51 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 184
(M-H)^{+}.
Ejemplo 50 3-Formil-4-metoxi-1H-indol
Se añade oxicloruro de fósforo (1,1 eq.) con agitación vigorosa a DMF (enfriada en un baño con hielo). Después de que se completa la adición, se permite que se agite en un baño con hielo durante \sim10 minutos, seguidamente se añade una solución de 4-metoxi-1H-indol (5 g) en DMF anhidra con agitación vigorosa. Se deja agitar a 0ºC. Después de 1 hora, se calienta a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añaden cuidadosamente 4 eq. de NaOH 2 N con agitación vigorosa. Se calienta a aproximadamente 80ºC y seguidamente se enfría. Se vierte la mezcla de reacción en agua fría con agitación vigorosa para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca en una estufa a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título. Se acidifica el filtrado y se extrae con EtOAc. Se combinan las capas a orgánicas y se lava con salmuera al 50%. Se recoge la capa orgánica, se seca, se filtra (MgS0_{4}), y se separa el disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color morado claro. El rendimiento total de compuesto del título es de 5,44 g: MS (ES+): m/z 175 (M+H)^{+}, 160 (M-CH3)^{+}; (ES-): m/z 174 (M-H)^{-}.
Mediante el método del ejemplo 50 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-Formil-6-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 11,92 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 176 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 174 (M-H)-;
b)
3-Formil-7-metoxi-1H-indol;
c)
3-Formil-4-cloro-1H-indol;
d)
3-Formil-6-cloro-1H-indol, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,21 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182,180 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 180, 178 (M-H)^{-};
e)
3-Formil-7-cloro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8, 05 (d, 1H), 8, 38 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182, 180 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 180,178 (M-H)^{-};
f)
3-Formil-4-fluoro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8, 30 (s, 1H), 10,03 (d, 1H), 12,48 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 164 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 162 (M-H)^{-};
g)
3-Formil-5-metoxi-6-trifluorometil-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6 DMSO): 3,91 (s, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 244 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 242 (M-H)^{-};
h)
3-Formil-6-cloro-5-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,08 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 208, 210 (M-H)^{-};
\newpage
i)
3-Formil-4-cloro-5-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13m (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8, 23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)^{+} (ES-): m/z 208,210 (M-H)^{-};
j)
3-Formil-6-trifluorometil-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,52 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,47 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 214 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 212 (M-H)^{-};
k)
3-Formil-5-metoxi-2-metil-1H-indol, ^{1}H (300MHz, d6-DMSO): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 190 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 188 (M-H)^{-};
l)
3-Formil-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 194 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 192 (M-H)^{-};
m)
3-Formil-5, 6-difluoro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,25 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 180 (M-H)^{-};
n)
3-Formil-6-cloro-5-fluoro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 198 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 196 (M-H)^{-};
o)
3-Formil-5-trifluorometoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 230 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 228 (M-H)^{-}; Análisis para CloH6F3NO2: Calculado.; C, 52,4138; H, 2,6391; N, 6,1122; encontrado; C, 52,70; H, 2,73; N, 6,13;
p)
3-Formil-4, 6-difluoro-5-metoxi-1H-indol, MS (ES+): 212 (M+H)^{+}; (ES-): 210 (M-H)^{-};
q)
3-Formil-4-fenil-IH-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 222 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 220 (M-H)^{-};
r)
3-Formil-6-fenil-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8, 15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (bs, 1H). MS (EI+): m/z 221 (M)^{+};
s)
3-Formil-5-isopropil-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (bs, 1H); MS (ES+): 188 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 186 (M-H)^{-};
t)
3-Formil-4, 6-difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol: ^{1}H RMN (300MHz, CDCl3): 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, 1H); MS (ES+): m/z 226 (M+H)^{+}; y
u)
3-Formil-4, 6-difluoro-1-metil-1H-indol: ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8, 32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H); MS (ES+): 196 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 3-(2-Nitrovinil)-4-metoxi-1H-indol
Se combinan acetato de amonio (secado mediante tratamiento con tolueno y separación del tolueno a vacío) en forma de un sólido (0,75 eq.), nitrometano (20 eq.), y 4-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (5,4 g; 30, 82 mmol). Se calienta a aproximadamente 65ºC. Después de que se estima que la reacción está casi completada (mediante TLC) se añade gel de sílice y se evapora a vacío para separar el nitrometano. Se introduce el gel de sílice desde la mezcla de reacción en la parte superior de una columna corta de gel de sílice y se eluye con 25% de acetona en hexanos para proporcionar, después de evaporar, el compuesto de título que puede ser usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Mediante el método del ejemplo 51 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-(2-Nitrovinil)-6-metoxi-IH-indol;
b)
3-(2-Nitrovinil)-7-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300 MHz; d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 219 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 217 (M-H)^{-};
c)
3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-1H-indol, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8, 12 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 221, 223 (M-H)^{-};
\newpage
d)
3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 5,03 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 223, 221 (M-H)^{-};
e)
3-(2-Nitrovinil)-7-cloro-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8, 06 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8, 40 (d, 1H), 12,58 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 225,223 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 223, 221 (M-H)^{-};
f)
3-(2-Nitrovinil)-4-fluoro-1H-indol,
g)
3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-6-trifluorometil-1H-indol, MS (ES+): m/z 286 (M^{+}); (ES-): m/z 285 (M-H)^{-};
h)
3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-metoxi-1H-indol,
i)
3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-5-metoxi-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6 DMSO): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,42 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 151, 153 (M-H)^{-};
j)
3-(2-Nitrovinil)-6-trifluorometil-1H-indol, MS (ES+): m/z 257 (M+H)^{+}; (ES): m/z 255 (M-H)^{-};
k)
3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol, ^{1}H RMN (300MHz, d6 DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8, 29 (d, 1H), 12,14 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 233 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 231 (M-H)^{-};
l)
3-(2-Nitrovinil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol;
m)
3-(2-Nitrovinil)-5, 6-difluoro-1H-indol;
n)
3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-fluoro-1H-indol;
o)
3-(2-Nitrovinil)-5-trifluorometoxi-1H-indol;
p)
3-(2-Nitrovinil)-4, 6-difluoro-5-metoxi-1H-indol;
q)
3-(2-Nitrovinil)-4-fenil-1H-indol;
r)
3-(2-Nitrovinil)-6-fenil-IH-indol;
s)
3-(2-Nitrovinil)-5-isopropil-1H-indol;
t)
3-(2-Nitrovinil)-4, 6-difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol: ^{1}H RMN (300MHz, d6-DMSO): 3,82 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,30 (m, 2H); MS (ES+): m/z 269 (M+H)^{+}; y
u)
3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-1-metil-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 4-Metoxitriptamina
Se combinan LiAlH_{4} (6,78 g; 178,74 mmol; 6 eq) y THF anhidro. Se disuelve 3(2-nitrovinil)-4-metoxi-1H-indol (6,5 g; 29,79 mmol) THF anhidro y se añade gota a gota a la solución de LiAlH_{4} co agitación vigorosa. Después de que la adición está completa se calienta a reflujo. Después de 1 hora se enfría a temperatura ambiente y se agita. Después de 16 horas, se inactiva el LiAlH_{4} en exceso como se describe en la publicación J. Med. Chem. 1995, 38, 2050. Se filtra la suspensión gris a través de celite y se aclara el celite con acetato de etilo. Se evapora el filtrado a vacío hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 1 l de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95: 10: 1) y seguidamente con 1 l de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (90: 10: 1) como la fase móvil. Se reúnen las fracciones que contienen el producto para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color castaño: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,96 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,42 (dd, 1H); 6,93 (m, 3H); 10,7 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)^{+}; 174 (MNH_{2}) +; 159 (M-OCH_{3})+; (ES-): m/z 189 (M-H)^{-}.
Mediante el método del ejemplo 52 se preparan los siguientes compuesto:
a)
6-Metoxitriptamina, ^{1}H RMN (300 MHz; d6-DMSO): 2,86 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,62 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,97 (bs, 1H); 7,37 (m, 1H); 10,55 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)^{+}; 174 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 189 (M-H)^{-};
b)
7-Metoxitriptamina, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H) +, 174 (M-NH_{2})^{+}; (ES-): m/z 189 (M-H)^{-};
c)
4-Clorotriptamina, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 178, 180 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 193 (M-H)^{-};
d)
6-Clorotriptatnine, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197, 195 (M+H)^{+}, 180, 178 (M-NH_{2})^{+}; (ES-): m/z 195, 193 (M-H)^{-};
e)
7-Clorotriptamina, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197, 195 (M+H)^{+}, 180, 178 (M-NH_{2})^{+}; (ES-): m/z 195, 193 (M-H)^{-};
f)
4-Fluorotriptamina,
g)
5-Metoxi-6-trifluorometiltriptamina,
h)
6-Cloro-5-metoxitriptamina, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 225,227 (M+H)^{+}, 208,210 (M-NH_{2})^{+}; (ES-): m/z 223,225 (M-H)^{-};
i)
4-Cloro-5-metoxitriptamina, ^{1}HRMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,10 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 208,210 (M-NH_{2})^{+} (ES-): m/z 223,225 (M-H)^{-};
j)
6-Trifluorometiltriptamina,
k)
5-Metoxi-2-metiltriptalnine, ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (bt, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H); MS (ES+): m/z 188 (M-NH_{2})^{+} (ES-): m/z 203 (M-H)^{-};
l)
6-Fluoro-5-metoxitriptamina;
m)
5,6-Difluorotriptamina;
n)
6-Cloro-5-fluorotriptamina;
o)
5-Trifluorometoxitriptamina;
p)
4,6-Difluoro-5-metoxitriptamina;
q)
4-Feniltriptamina;
r)
6-Feniltriptamina;
s)
5-Isopropiltriptamina;
t)
4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metiltriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDC13): 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3, 98 (s, 3H), 6,85 (m, 2H); y
u)
4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metiltriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H); MS (ES+): m/z 211; (M+H)^{+} 194 (M-NH2)^{+}.
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Ejemplo 53 Hidrocloruro de 4-Metoxitriptamina
Sed disuelve 4-metoxitriptamina (1 g, 5,26 mmol) en MeOH y y se añade NH_{4}C1 (0,97 eq, 0,27 g, 5,10 mmol). Después de 30 minutos, se evapora a vacío para separar el MeOH, dejando un aceite espeso color naranja. Se disuelve el aceite en MeOH y se añade gota a gota Et_{2}O (200 ml) con agitación vigorosa, proporcionando un precipitado blanco gomoso. Se agita con calentamiento para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,06 (bs, 4 H); 3,86 (s, 3H); 6,46 (dd, 1H); 7,06-6,9 (m, 3H); 7,93 (bs, 1H); 10,9 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H) +; 175 (M-CH3)^{+}; 174 (M-NH2)^{+}; (ES-): 189 (M-H)^{-}; Análisis para C_{11}H_{15}ClN_{2}O: Calculado: C, 58,2788; H, 6,6692; N, 12,3566; encontrado C, 58, 18; H, 6,73; N, 12,15.
\newpage
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Ejemplo 54 Hidrocloruro de 5,6-difluorotriptamina
Se prepara mediante el método el ejemplo 53 para proporcionar el compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 11,20 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197 (M+H)^{+}, 180 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 195 (M-H)^{-}.
Ejemplo 55 Hidrocloruro de 4-feniltriptamina
Se añade una solución de HCl (4,6 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano) gota a gota a una solución de 4-feniltriptamina (3,33 g, 14,09 mmol) en EtOAc/EtaO para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca durante una noche en una estufa a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color blanco apagado ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,54 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,68 (bs, 2H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 237 (M+H) +, 220 (M-NH2) +; (ES-): m/z 235 (M-H)^{-}; Análisis para C_{16}H_{l7}CIN_{2}; Calculado; C, 70,4517; H, 6,2818; N, 10,2696; encontrado; C, 70,26; H, 6,16; N, 10,20.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 5-Cloro-6-fluorotriptamina
Se prepara mediante el método del ejemplo 55 para proporcionar el compuesto de título: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 213 (M+H)^{+}, 196,198 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 211,213 (M-H)^{-}.
Ejemplo 57 Oxalato de 4-Clorotriptamina
Se añade gota agota ácido oxálico (1,32 g, 1,3 eq.) en MeOH a una solución de 4-clorotriptamina en EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) con agitación vigorosa. Cuando la adición está completada, se añade Et_{2}O hasta el punto de turbidez y se coloca el matraz en el congelador para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se lava con éter. Se seca en una estufa a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color blanco apagado: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,11 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 195 (M+H)^{+}, 178 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 193 (M H)^{-}; Análisis para C_{12}H_{l3}CIN_{2}O_{4}: Calculado: C, 50,6263; H, 4,6026; N, 9,8396; encontrado: C, 50,56; H, 4,57; N, 9,66.
Usando el método del ejemplo 57 se preparan los siguientes compuestos:
a)
Oxalato de 6-Feniltriptamina: 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 11,10 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 237 (M+H)^{+}, 220 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 235 (M-H);
b)
Oxalato de 4,6-Difluoro-5-metoxitriptamina:H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 227 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 225 (M-H)^{-}.; Análisis para C_{l3}H_{l4}F_{2}N_{2}O_{5}: Calculado; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8, 8576; encontrado; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60; y
c)
Oxalato de 5-Isopropiltriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (bs, 1H), 10,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 203 (M+H)^{+}, 186 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 201 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 58 Oxalato de 5-Trifluorometoxtptamina
Se añade ácido oxálico (1,3 eq.) en acetona a una solución de 5-trifluorometoxitriptamina en acetona. Se calienta y se añade Et_{2}O hasta el punto de turbidez y seguidamente se coloca en el congelador durante 1 noche para obtener el compuesto del título en forma de un sólido critalino blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 245 (M+H)^{+}, 228 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 243 (M-H)-; Análisis para C_{11}H_{11}F_{3}N_{2}O: Calculado; C, 46,7144; H, 3,9203; N, 8, 3809; encontrado; C, 46,55; H, 3,62; N, 8, 27.
Usando el método del ejemplo 58, se proporcionan los siguientes compuesto: a) Oxalato de 4,6-Difluoro5-metoxitriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 227 (M+H) +; (ES-): m/z 225 (M-H)^{-}.; Análisis para C_{13}H_{14}F_{2}N_{2}O_{5}: Calculado: C, 49, 3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60.
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Ejemplo 60 Oxalato de 4-Fluorotriptamina
Se añade gota a gota ácido oxálico (1,44 g, 1,2 eq.) en acetonitrilo a una solución en acetonitrilo de 4-fluorotriptamina con agitación vigorosa. Se calienta y se añade MeOH para preparar una solución. Se añade Et_{2}O hasta el punto de turbidez y se enfría la solución en el congelador para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca en una estufa a vacío durante una noche a 45ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 11,30 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 179 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 177 (M-H)^{-}.
Ejemplo 61 Oxalato de 6-Fluoro-5-metoxitriptamina
Se añade gota a gota ácido oxálico (3,91 g, 1,2 eq.) en MeOH a una solución en EtOAc/MeOH de 6-fluoro-5-metoxitriptamina con agitación vigorosa. Se añade Et_{2}O para proporcionar un sólido y se recoge el sólido por filtración y se seca durante 1 noche en una estufa a vacío a 60ºC para proporcionar el compuesto de título: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (m, 3H), 10,89 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 209 (M+H)^{+}; Análisis para C_{13}H_{15}FN_{2}O_{5}: Calculado: C, 52,3496; H, 5,0690; N, 9,3919; Encontrado: C, 52,06; H, 4,91; N, 9,20.
Ejemplo 62 2-(2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan hidrocloruro de 2-fluorohidrazina (3,25 g, 20 mmol) y 2-(4, 4-dietoxibutil)-isoindol-1,3-diona (6,99 g, 24 mmol) y se disuelve en H_{2}SO_{4} acuoso al 4%. Se calienta la reacción a reflujo. Después de 2 horas, se enfría a temperatura ambiente. Se basifica la mezcla de reacción con NH_{4}OH acuoso al 30% hasta un pH de aproximadamente 11. Se extrae con diclorometano (2x100 ml). Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente, dejando un aceite color naranja. Se absorbe el aceite sobre gel de sílice y se introduce por la parte superior de una columna corta de gel de sílice equilibrada con 15% de EtOAc en hexanos. Se eluye con 15% de EtOAc en hexanos (1500 ml) y seguidamente 30% de EtOAc en hexanos (2000 ml) para proporcionar, después de evaporar, el compuesto de título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,03 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 11,32 (bs, 1H); MS (FD): m/z 308 (M+).
Ejemplo 63 Oxalato de 7-Fluorotriptamina
Se disuelve 2-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil) isoindol-1,3-diona en 25 ml de THF. Se añade etanolamina (63,4 g, 62,65 ml, 1038 mmol, 100 eq.) con agitación vigorosa y se calienta a 70ºC. Después de 1,5 horas, se enfría a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en agua (250 ml) que contiene NaOH 5 N (3 ml) y se extrae con Et_{2}O (2x200 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lava con NaOH 0,1 N. Se recoge la capa orgánica, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa en disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Se añade gota a gota ácido oxálico (0,62 g, 1,2 eq.) en MeOH a una solución en EtOAc de la base (1,02 g, 5,72 mmol) con agitación vigorosa. Se calienta la suspensión turbia a reflujo durante 30 minutos y seguidamente se enfría para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca durante una noche en una estufa a vacío a 60ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color blanco apagado. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 179 (M+H)^{+}, 162 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 177 (M-H)-; Análisis para C_{12}H_{13}FN_{2}O_{4}: Calculado: C 53,7318; H 4,8849; N 10,4431; encontrado: C, 53,50; H, 4,86; N, 10,32.
Ejemplo 64 Oxalato de 6-Trifluorometiltriptamina
Se añade 6-trifluorometiltriptamina a 1:1 de acetona/Et_{2}O. Se añade gota a gota el ácido oxálico (1,2 eq.) en acetona para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca durante una noche en la estufa a vacío para obtener el compuesto del título:: MS (ES+): m/z 212 (M-NH2)^{+}; (ES-): m/z 227 (M-H)^{-}.
Ejemplo 65 4,6-Difluoro-5-metoxi-1H-indol
Se disuelve 2,6-difluoro-4-nitrofenol (J. Heterocyclic. Chem. 1976,13,1253; 10 g, 57,11 mmol) en 300 ml de benceno. Se añade gota a gota una solución de 1-metil-3-p-toliltriazina (9,37 g, 62,82 mmol, 1, 1 eq.) en benceno (150 ml). Después de que una TLC indique la ausencia del material de partida, se transfiere la mezcla de reacción a un embudo separador y se lava con HCl 1 N, seguidamente NaHCO_{3} saturado y seguidamente agua. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente para proporcionar un residuo. Se cristaliza el residuo en MeOH/agua para proporcionar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno en forma de agujas blancas: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
Se combinan 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno (10,12 g, 53,51 mmol) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (11,21 g, 66,89 mmol, 1,25 eq.) en DMSO (150 ml). Se añade gota agota a una suspensión de NaOH sólido (en polvo, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 eq.) durante 5 horas. Después de 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en HCl y acuoso frío y se extrae con Et_{2}O (2x150 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lava con salmuera y se evapora para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se eluye con 20% EtOAc en hexanos para proporcionar, después de evaporar, (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo en forma de un aceite amarillo: MS (ES-): m/z 227 (M-H)^{-}.
Usando (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)-acetonitrilo en la ciclación que se describe en la publicación Israel J. Chem. 1966,4,155-159, se proporciona un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título en forma de un sólido color morado; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,85 (bs, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 11,35 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 182 (M-H)^{-}.
Usando el método del ejemplo 65, se proporcionan los siguientes compuestos: a) 4,6-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,57 (bs, 2H); MS (ES+): m/z 205,207 (N4+H)^{+}, que proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 66 4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol
Se combinan 4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol (7,5 g, 40,95 mmol) y DMF fría (100 ml) y se tratan con NaH (1,8 g, 45,05 mmol, 1,1 eq.) y con agitación vigorosa. Después de 10 minutos, se añade gota a gota yodometano (11,62 g, 81,90 mmol, 2 eq.). Después de que se completa la adición, se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante varias horas hasta que una TLC indica la ausencia de material de partida. Se diluye la reacción con agua y se extrae con Et_{2}O (2x150 ml). Se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente para dejando un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc en hexanos para proporcionar, después de evaporar, el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H); MS (ES+): m/z 198 (M+H)^{+}; Análisis para C_{10}H_{9}F_{2}NO: Calculado: C, 60,91; H, 4,60; N, 7,10; encontrado: C, 60,93; H, 4,63; N, 7,25.
Usando el método del ejemplo 65, se proporcionan los siguientes compuestos: a) 4,6-difluoro-1-metil-1H-indol.
Ejemplo 67 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il) etil)-3-fenoxibencil-amina
29
Se combinan 3-fenoxibenzaldehído (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-metoxitriptamina (5,0 g, 26,7 mmol) y tamices moleculares de 3\ring{A} (1,0 g) en metanol (50 ml) y bajo argón y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se separan los tamices moleculares por filtración y seguidamente se añade lentamente borohidruro de sodio (3,0 g, 60,0 mmol) por partes. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida, se disuelve la mezcla de reacción concentrada en hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lava secuencialmente con agua destilada (50 ml) y salmuera (50 ml)se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica y se concentra para proporcionar un residuo. se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 9:1 EtOAc: MeOH con 2% de NH_{4}OH para proporcionar el compuesto del título.
Formación de la sal de oxalato: se añade una solución de la base libre (8,7 g, 23,5 mmol) en EtOAc (50 ml) a una solución de ácido oxálico (2,1 g, 23,5 mmol) en EtOAc (5 ml) para proporcionar un precipitado. Se recoge el precipitado y se recristaliza en metanol/dietil-éter para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se aclara con dietil-éter y se seca en una estufa a vacío a 50ºC durante 1 noche para proporcionar el compuesto del título en forma del oxalato, PF 188-190ºC, RMN congruente, Masas: m/z 373,2 (M+), Anal. Calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{6}: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06, Encontrado: C, 67,38; H, 5,46; N, 6,04.
Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
30
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Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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64
Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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66 
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67 
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Mediante el método del ejemplo 67 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
69
70
Ejemplo 220 N-(2-(3-clorofenil)etil)-3-benzoilbencilamina
71
Se combinan 3-benzoilbenzaldehído (0,45 g, 2,1 mmol), y (3-clorofenil)etilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) y tamices moleculares de 3\ring{A} (1,0 g) en MeOH (30 ml). Se calienta a reflujo. Después de 3 horas se enfría, se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se disuelve un residuo en dicloroetano (20 ml), se añade ácido acético (0,12 ml, 2,1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g, 2,94 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas se concentra la mezcla de reacción, se añade diclorometano (90 ml) y se extrae secuencialmente con agua destilada (50 ml) y se seguidamente salmuera (50 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de la base.
El oxalato usando el método del ejemplo 67, proporciona el compuesto de título: PF 196-198ºC, Masas: m/z 350,4 (M+), Anal. Calculado para C_{24}H_{22}ClNO_{5}: C, 65,53; H, 5,04; N, 3,18, Encontrado: C, 65,27; H, 5,20; N, 3,13.
Ejemplo 221 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-etoxibencilamina
72
Se combinan 3-etoxibenzaldehído (3,38 g, 22,5 mmol), 2-(3-clorofenil)etilamina (2,33 g, 15,0 moles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (2,88 g) en etanol (230 ml). Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Se filtra para separar los tamices moleculares y seguidamente se añade lentamente borohidruro de sodio (1,70 g, 45,0 mmol) al filtrado y se agita a temperatura ambiente. Después de 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta dar un residuo, se disuelve el residuo en NaOH 1 N y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. La sal de HCl se prepara en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título: PF 178-180ºC; MS (ACPI): m/e 290,1 (M+1); Análisis para C_{l7}H_{21}Cl_{2}NO: Calculado: C, 62,58; H, 6,49; N, 4,29; Encontrado: C, 62,65; H, 6,53; N, 4,32.
Mediante el método del ejemplo 221 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del maleato excepto cuando se indique:
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73 
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Mediante el método del ejemplo 221 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del maleato excepto cuando se indique:
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Ejemplo 261 Hidrocloruro de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Se añade gota a gota cloruro de acetilo (2,4 ml, 33,8 mmol) a etanol anhidro (50 ml) y se agita la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añade a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (12,0 g, 30,1 mmol) en acetato de etilo. Se concentra la solución resultante bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Se recristaliza el sólido amarillo en acetato/etanol/dietil-éter para proporcionar el compuesto del título: PF 142-143ºC. MS (m/e): 399 (M+1), 397 (M-1). Calculado para C_{20}H_{19}F_{5}N_{2}O\cdotHCl: Calculado: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44, Encontrado: C, 55,44; H, 4,66; N, 6,46.
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Ejemplo 262 L-(+)tartrato de hidrocloruro N-(2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Se añaden ácido L-(+)-tartárico (49 mg, 0,33 mmol) y metanol a una solución de (N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il) etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (130 mg, 0,33 mmol) en acetato de etilo. Se evapora el disolvente para proporcionar una goma. Se cristaliza la goma en dietil-etil-éter/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título: PF 192-194ºC.
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Ejemplo 263 Hidrocloruro de N-(2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Se añade gota a gota cloruro de acetilo (2,3 ml, 32,4 mmol) a etanol anhidro (50 ml) y se agita la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añade a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (10,7 g, 29,2 mmol) en dietil-éter. Se concentra la solución resultante bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Se recristaliza el sólido amarillo en acetato de etilo/metanol para proporcionar el compuesto del título: PF 163-164ºC; MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1); Calculado para C_{19}H_{19}F_{4}O\cdotCHl: Calculado: C, 56,65; H, 4, 75; N, 6,95, Encontrado: C, 56,45; H, 4,54; N, 6,90.
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Ejemplo 264 L-(+)-tartrato de N-(2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)ety)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Se añade ácido L-(+)-tartárico (295 mg, 1,96 mmol) en metanol a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (720 mg, 1,96 mmol) en acetato de etilo. Se concentra bajo presión reducida la solución resultante para proporcionar un aceite incoloro transparente. Se cristaliza el aceite en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título: PF 118-119ºC. MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Calculado para C_{19}H_{18}F_{4}N_{2}O\cdotC_{4}H_{6}O_{6}: Calculado: C, 53,49; H, 4,68; N, 5,42, Encontrado: C, 53,21; H, 4,55; N, 5,41.
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Ejemplo 270 Hidrocloruro de N-(2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxibencilamina 
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85
Se combinan 3-propoxibenzaldehído (2,96 g, 18,0 mmol), hidrocloruro de 5-fluorotriptamina (2,58 g, 12,0 moles), trietilamina (1,15 g) y tamices moleculares de 3\ring{A} (2,27 g) en etanol (200 ml). Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Se filtra para separar los tamices moleculares y seguidamente se añade lentamente borohidruro de sodio (1,36 g, 36,0 mmol) al filtrado y se agita a temperatura ambiente. Después de 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta dar un residuo, se disuelve el residuo en NaOH 1 N y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera, se seca sobre NaSO_{4} y se concentra hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir 3,31 g de un aceite. La sal de HCl se prepara en dietil-éter: PF 197-199ºC; MS (ACPI): m/e 327,2 (M+1); Análisis para C_{20}H_{24}CIFN_{2}O: Calculado: C, 66,20; H, 6,67; N, 7,72; encontrado: C, 66,06; H, 6,63; N, 7,76.
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Mediante el método del ejemplo 270 se preparan los siguientes compuesto, aislados en forma del maleato excepto cuando se indique:
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86 
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TABLA 9 
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90
Ejemplo 301 Maleato de N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
91
Se añade 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzaldehído (232,6 mg, 0,98 mmol) a una solución de N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-metilamina (205,6 mg, 0,98 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (305,3 mg, 1,37 mmol) en dicloroetano (50 ml). Se agita a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se evapora el residuo y se disuelve el residuo en NaOH 1 N y seguidamente se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evaporan hasta dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etil, para proporcionar el compuesto del título. La sal de maleato se prepara en dietil-éter: PF 125-128ºC. MS (ACPI): m/e 429,3 (M+1). Análisis para C_{25}H_{25}ClF_{4}N_{2}O_{5}: Calculado: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,14; encontrado: C, 55,13; H, 4,59; N, 5,09.
Mediante el método del ejemplo 301 se preparan los siguientes compuestos:
92
94
Ejemplo 306 N-(2-(6-Carboxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
95
Se combinan N-(2-(6-etoxicarbonil-1H-indol-3-il)etil)-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibencil)amina (1,09 g, 2,4
mmol) y NaOH 2 N (4,8 ml) en etanol (4,8 ml). Se calienta a reflujo. Después de 2 horas se enfría a temperatura ambiente, se evapora bajo vacío para separar el etanol y seguidamente se neutraliza con HCl 5 N (1,92 ml) para proporcionar un sólido se recoge el sólido por filtración y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco: PF 186ºC, desc, MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1).
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Ejemplo 307 N-(2-(6-Carboxi-1H-indol-3-)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
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El método del ejemplo 307 proporciona el compuesto del título: PF 232-235ºC. MS (ACPI): m/e 393,2 (M+1).
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Ejemplo 310 5-Fenoxi-1H-indol
Se combinan hidróxido de potasio (3 g, 0,054 moles) y fenol (15 g, 0,16 moles) y calienta a 110ºC hasta que se disuelve el hidróxido de potasio. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade 5-fluoro-2-nitrotolueno (7,75 g, 0,05 moles) en una parte alícuota. Se calienta la mezcla de reacción a 130ºC durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y seguidamente se vierte en NaOH al 10% (200 ml). Se extrae la solución acuosa con éter (2 x 100 ml), se combinan las capas orgánicas y se lava con NaOH al 10% (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml),se seca con sobre NaSO_{4} y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2-nitro-5-fenoxitolueno en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,59 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8, 03-8,06 (m, 1H).
Se combinan 2-nitro-5-fenoxitolueno (1,15 g, 5,0 mmol) y tris(dimetilamino)metano (0,87 g, 6,0 mmol) en 10 ml de tolueno seco y se calienta a reflujo bajo nitrógeno. Después de 2 horas, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora el tolueno bajo presión reducida para formar un residuo. se disuelve el residuo en 15 ml de EtOAc, se mezcla con Pd/C (10%, 100 mg), se agita a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1,5 días. se separa por filtración el catalizador y se conc entra el filtrado. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6,49-6,50 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 8,15 (br, 1H).
Mediante el método del ejemplo 310 se preparan los siguientes compuestos:
a)
4-(p-Toliloxi)-2-metilnitrobenceno: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H);
b)
5-p-Toliloxi-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,31 (s, 3H), 6,48-6,49 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,07-7, 10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8, 15 (br, 1H);
c)
4-(o-Toliloxi)-2-metilnitrobenceno: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H);
d)
5-o-Toliloxi-1H-indol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,31 (s, 3H), 6,45-6,46 (m, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,90-6,00 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 8,11 (br, 1H);
e)
4-(m-Toliloxi)-2-metilnitrobenceno: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H);
f)
5-m-Toliloxi-1H-indol: 6,0 g (54%) fue obtenido (aceite rojo). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,25 (s, 3H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,76-6,98 (m, 4H), 7,14-7,39 (m, 4H), 8,17 (br, 1H);
g)
4-(4-Fluorofenoxi)-2-metilnitrobenceno: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,60 (s, 3H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 1H); y
h)
5-(4-Fluorofenoxi)-1H-indol: 2,68 g (26%) fue obtenido (aceite rojo). ^{1}H RMN (300 MHz, CDC13) 6,50-6,52 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 5H), 7,24-7,38 (m, 3H), 8, 18 (br, 1H). a) 5-p-toliloxi-1H-indol.
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Ejemplo 311 Cloruro de 2-oxo-(5-fenoxe-1H-indol-3-il)acetilo
Se combinan 5-fenoxi-indol (1,57 g, 7,5 mmol) y éter anhidro (35 ml) y se añade cloruro de oxalilo (1,07 g, 8,25 mmol) en 8 ml de éter. Se forma un precipitado. Se agita la reacción durante 1 noche. Se recoge el precipitado y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 12,49, (br, 1H).
Mediante el método del ejemplo 311 se preparan los siguientes compuestos:
a)
Cloruro de 2-oxo-(5-p-toliloxi-1H-indol-3-il)acetilo;
b)
Cloruro de 2-oxo-(5-o-toliloxi-1H-indol-3-il)acetilo: 1H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,83 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 5H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8, 90 (br, 1H);
c)
Cloruro de 2-oxo-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il)acetil; y
d)
Cloruro de 2-oxo-((4-fluorofenoxi)-1H-indol-3-il)acetilo.
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Ejemplo 312 2-Oxo-2-(5-fenoxi-1-H-indol-3-il)acetamida
Se combinan cloruro de 2-oxo-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetilo (2,15 g, 7,18 mmol) e hidróxido de amonio (28-30%, 32 ml, 680 mmol) y se agita durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en HCl acuoso al 10%, se extrae con diclorometano, se combinan las capas orgánicas y se seca sobre NaSO_{4}, se evapora el disolvente a vacío para proporcionar 1,94 g (96%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (m, 3H).
Mediante el método del ejemplo 312 se preparan los siguientes compuestos:
a)
2-Oxo-2-(5-p-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida;
b)
2-Oxo-2-(5-o-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida; y
c)
2-Oxo-2-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida.
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Ejemplo 314 Oxalato de 5-Fenoxitriptamina
Se añade gota a gota 2-oxo-2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetamida (1,9 g, 6,86 mmol) en THF (60 ml) a una solución de LiAlH_{4}-THF (1,0 M, 41 ml, 41,0 mmol) en THF a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se inactiva la mezcla de reacción con agua (6 ml), seguido de NaOH (2N, 3 ml). Se recoge el precipitado por filtración y se lava con éter (3 x 50 ml). Se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío, se purifica el residuo por cromatografía rápida (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) para obtener 1,0 g (59%) de amina libre del compuesto del título. La sal oxálica del compuesto de título proporciona: m. p. 156-157ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,94 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 7, 3 Hz), 5,00 (br, 2H), 6,8-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN), m/e: 341,1 (M-1); Anal. Calculado C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18, Encontrado: C, 62,97; H, 5,25; N, 8,20.
Mediante el método del ejemplo 314 se preparan los siguientes compuestos y se aíslan en forma del oxalato salvo que se indique otra cosa:
a)
5-p-Toliloxitriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (br, 1H) (aislado como la base);
b)
5-o-Toliloxitriptamina: m. p. 187-188ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,66 (br, 2H), 11,05 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 265,1 (M-1-C2H204); Anal. Calculado. C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86, Encontrado: C, 63,90; H, 5,72; N, 7,83; y
c)
5-m-Toliloxitriptamina: P.F. 164-165ºC; ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,89-3,07 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 11,06 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 265,1 (M-1-C_{2}H_{2}O_{4}).
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Ejemplo 315 6-Cloro-7-fluoro-1H-indol
Se combinan tricloruro de boro (36,0 ml, solución 1,0 M en heptano, 36 mmol) y 1,2-dicloroetano (40 ml) y se enfría a 5ºC. Se añade gota agota una solución de 2-fluoro-3-cloroanilina (4,36 g, 30,0 mmol) en 20 ml 1,2-dicloroetano. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añade a la mezcla de reacción cloro acetonitrilo (2,71 g, 36,0 mmol), seguido de TiCl_{4} (6,83 g, 3,84 ml, 36,0 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1 noche. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden 55,0 ml de HCl 2,5N y se calienta a 85ºC durante 30 minutos. Se enfría a temperatura ambiente, se extrae con diclorometano (3 x 25 ml), se combinan las capas orgánicas, se lava con salmuera, se seca sobre NaSO_{4} y se concentra a vacío para proporcionar 5,1 g de 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,63 (s, 2H), 6,49 (br, 2H), 6,62-6,69 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H).
Se disuelve 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona en 50 ml (10% de agua en 1,4-dioxano, v/v) y se añade cuidadosamente NaBH_{4} (0,86 g, 22,8 mmol) a temperatura ambiente. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción durante aproximadamente 4 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 35 ml de HCl 1N y se agita a temperatura ambiente durante media hora, se extrae con diclorometano (20 ml x 3), se combinan las capas orgánicas y se lava con H_{2}O y salmera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 0,94 g del compuesto del título (24%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6,55-6, 58 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 8,38 (br, 1H).
Mediante el método del ejemplo 315 se preparan los siguientes compuestos:
a)
5,7-Difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6,55-6,56 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 8, 34 (br, 1H);
b)
6,7-Difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6,53-6,56 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 8, 39 (br, 1H);
c)
5,6,7-Trifluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6,52-6,55 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 8,35 (br, 1H);
d)
4,5,7-Trifluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6,68-6,71 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 12,07 (br, 1H); MS (electropulverización) m/e: 170,0 (M-l); y
e)
4,7-Difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H, J=2,8 Hz), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H); MS (ES-): m/e 152,0 (M-1).
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Ejemplo 316 3-Formil-6-cloro-7-fluoro-1H-indol
Se añade oxicloruro de fósforo (0,94 g, 6,16 mmol) a DMF (12 ml, enfría con un baño con hielo) con agitación vigorosa. Después de aproximadamente 10 minutos se añade 6-cloro-7-fluoro-indol (0,93 g, 5,6 mmol) en DMF anhidra (4 ml), se agita a 0ºC durante 1 hora se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 noche a temperatura ambiente (\sim16 horas). Se trata con 14, 0 ml de NaOH 2 N (4 eq.) con agitación vigorosa. Se calienta la reacción a 80ºC durante media hora y seguidamente se reúne. Se vierte la reacción en agua fría con agitación vigorosa para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración y s e seca durante una noche en una estufa a vacío a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}/CDCl_{3}): 7,09 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,83-7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
Mediante el método del ejemplo 316 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3-Formil-5,7-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) 6,98-7,06 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H);
b)
3-Formil-6,7-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,10-7,19 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,06 (s, 1H);
c)
3-Formil-5,6,7-trifluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) 7,87-7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, 1H);
d)
3-Formil-4,5,7-trifluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7,46-7,55 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 13,19 (br, 1H);
e)
3-Formil-4,7-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d6): \delta 13,03 (br s, 1H), 10,00 (d, 1H,. J=3, 2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H); MS (APCI): m/e 182,0 (M+1);
f)
3-Formil-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d6): \delta 13,33 (br s, 1H), 9,94 (d, 1H, J=4, 4 Hz), 8,49 (s, 1H); MS (ES-): m/e 216,0 (M-1).
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Ejemplo 317 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-1H-indol
Se combinan 3-formil-6-cloro-7-fluoro-1H-indol (1,00 g, 5,06 mmol), acetato de amonio (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 eq.) (Se seca tratando con tolueno y se separa el tolueno a vacío) y nitrometano (6,17 g, 101,2 mmol, 20 eq.). Se calienta a 65ºC. Cuando la reacción está completada (por TLC), se añade gel de sílice y se separa en nitrometano a vacío. Se introduce el gel de sílice por la parte superior de una columna corta de gel de sílice y se eluye con 25% de acetona en hexanos para proporcionar después de evaporar, el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 317 se preparan los siguientes compuestos:
a)
3 (2-Nitrovinil)-5,7-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6,68-6,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 10,95 (br, 1H);
b)
3-(2-Nitrovinil)-6,7-difluoro-1H-indol: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6,93-7,00 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 11,18 (br, 1H): MS (electropulverización) m/e: 225 (M+1), 223 (M-1);
c)
3-(2-Nitrovinil)-5,6,7-trifluoro-1H-indol;
d)
3-(2-Nitrovinil)-4,5,7-trifluoro-1H-indol;
e)
3-(2-Nitrovinil)-4,7-difluoro-1H-indol: MS (ES-): m/e 223,0 (M-1);
f)
3-(2-Nitrovinil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: MS (ES-): m/e 259,0 (M-1).
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Ejemplo 318 6-Cloro-7-fluorotriptamina
Se añade gota a gota 3-(2-nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-1H-indol (1,20 g, 5,06 mmol) en THF anhidro a una solución de hidruro de litio-aluminio (30,0 ml, 30,0 mmol, solución 1,0 M en THF). Se calienta a reflujo durante 2 horas y seguidamente enfría a temperatura ambiente. Se inactiva añadiendo cuidadosamente NaOH 1 N para proporcionar una suspensión. Se filtra la suspensión a través de celite y se aclara repetidamente con éter. Se evapora el filtrado a vacío para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, metanol e hidróxido de amino (10:1:01) para proporcionar, después de evaporar el compuesto del título ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,87 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 8,51
(br, 1H).
Mediante el método del ejemplo 318 se preparan los siguientes compuestos:
a)
5,7-Difluorotriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,46 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (br, 1H);
\newpage
b)
6,7-Difluorotriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,87 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 8,64 (br, 1H);
c)
5,6,7-Trifluorotriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,83 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 7,08-7,14 (m, 2H), 8,71 (br, 1H); MS (electropulverización), m/e: 215,0 (M+1);
d)
4,5,7-Trifluorotriptamina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,93 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 6,73-6,82 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,58 (br, 1H); MS (electropulverización), m/e: 215,0 (M+1), 213,0 (M-1);
f)
4, 7-Difluorotriptamina: ^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d6): 11,57 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H). MS (ES+): m/e 197,0 (M+1) 180, 0 (M-NH_{2}).
g)
4,5,6,7-Tetrafluorotriptamina: 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): \delta 7,31 (s, 1H), 2,78 (s, 4H); MS (ES+): m/e 233,0 (M+1) 216,0 (M-16).
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Ejemplo 319 N-(2-(5-Fenoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina 
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97 
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Se combinan 5-fenoxitriptamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (0,377 g, 1, 90 mmol) y tamic es moleculares de 4\ring{A} (0,40 g) en metanol (15 ml) y se agita durante 4 h. Se filtra y se lavan los tamices moleculares varias veces con MeOH. Se añade NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) por partes al filtrado y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa el MeOH bajo vacío para proporcionar un residuo, se diluye el residuo con diclorometano/agua, se separan las capas, se extrae la capa acuosa con diclorometano, se combinan las capas orgánicas y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH para proporcionar el compuesto del título. Se forma la sal de oxalato del compuesto del título: PF 196-198ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (ES+) calculado para C_{29}H_{27}N_{2}O_{2} (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
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Mediante el método del ejemplo 319 se preparan los siguientes compuestos, aislados en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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98 
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TABLA 11 
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99
100
101
102
103
104
Ejemplo 335 2-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído
Se enfría una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,1 ml, 30,0 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC. Se añade gota a gota n-Butil-litio (18,7 ml, 30,0 mmol, 1,6 M en hexanos) y se agita durante 10 minutos a -78ºC. Se añade gota a gota 2-fluorofenil-fenil-éter (4,7 g, 25,0 mmol), y se agita 2 h a -78ºC. Se añade gota a gota N,N-dimetilformamida (2,3 ml, 30,0 mmol) durante 15 minutos. Se agita la mezcla resultante durante 3 h a -78ºC y se permite que se caliente a temperatura ambiente durante 16 h. Se inactiva la mezcla de reacción con agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite. Se cristaliza el aceite con hexanos para proporcionar un sólido, se recoge y se recristaliza en hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título: PF 75-77ºC; MS (m/e): 216 (M^{+}); Calculado para C_{13}H_{9}FO_{2}: Calculado: C, 72,22; H, 4,20, Encontrado: C, 72,41; H, 4,23. Una Purificación de los líquidos madres mediante cromatografía sobre gel de sílice (2-3% de acetato de etilo/hexanos) proporciona una cantidad adicional del compuesto del título: MS (m/e): 216 (M^{+}).
Mediante el método del ejemplo 335 se preparan los siguientes compuestos: a) 6-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído: MS (m/e): 216 (M^{+}).
Ejemplo 336 3-Etoxibenzaldehído
Se combinan 3-hidroxibenzaldehído (5,6 g, 46 mmol) y 1-yodoetano (10,7 g, 69 mmol) en DMSO (25 ml) y se calienta a 80ºC. Se trata con carbonato de cesio (22,4 g, 69 mmol) por partes. Durante la adición, la temperatura comienza a elevarse por lo que el baño es retirado. Se agita la reacción a 80ºC durante 1 hora, se vierte en 200 ml de salmuera y se extrae dos veces con 150 ml de dietil-éter. Se lavan los extractos combinados dos veces con 200 ml de salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite. Una purificación por cromatografía (SiO_{2}; 2,5% EtOAc en hexanos) suministra 5,73 g (38 mmol; 83%) del compuesto del título en forma de un aceite. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
Mediante el método del ejemplo 336 se preparó el siguiente compuesto: a) 3-Propoxibenzaldehído: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
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Ejemplo 337 p-Tolueno-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato
Se añade piridina (1,9 l) (secada sobre tamices moleculares de 4 A) a un matraz de fondo redondeado (5 l), bajo una atmósfera inerte y equipado con un agitador mecánico y se añade 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol (604,5 g, 4,58 moles). Se enfría la mezcla a ºC en un baño con hielo. Se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (960 g, 5,04 moles) durante 20 minutos en 4 partes ala mezcla de reacción y se agita. Después de 20 minutos, enfriando en un baño con hielo, se forma un precipitado. Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a 0ºC y 2 h a 20ºC. Se vierte la mezcla de reacción, con agitación, sobre una mezcla de hielo-agua (1,44 l) y se deja durante 1 noche (18 h) a 20ºC. El derivado de tosilato en bruto se separa de la mezcla acuosa en forma de un material aceitoso (1,34 kg) que contiene 14% p/p de piridina, que corresponden a 1,15 kg del tosilato (87,8%). El material en bruto es llevado a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. El ^{1}H-RMN es congruente.
Ejemplo 338 3-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)benzaldehído
Se combinan3-hidroxibenzaldehído (137,6 g, 1,127 moles), p-tolueno-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)tosilato
(243 g, 0,799 moles), carbonato de potasio (220 g, 1,597 moles) y dimetilformamida (2451 ml) en un reactor de 4 l de doble pared equipado con un condensador a reflujo y un agitador mecánico y se calienta a 110ºC durante 46,5 h bajo una atmósfera de argón. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de 400 g de gel de sílice. Se eluye el lecho de gel de sílice con 2,451 ml de acetato de etilo. Se vierten las capas orgánicas combinadas sobre 7,3 l de hielo-agua. Se añade hidróxido de sodio 10 N (500 ml) a está mezcla y se agita durante 1 h. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo (1000 ml). Se reúne la fase orgánica, se lava con agua (1000 ml) y salmuera (750 ml). La evaporación de los disolventes orgánicos bajo presión reducida proporcionar 159,79 g de un material aceitoso marrón que contiene el compuesto del título en bruto. Una purificación mediante destilación fraccionada (ciclos sucesivos) bajo presión reducida (2 mm de Hg) usando un aparato de destilación equipado con una columna adiabática de 30 cm de longitud proporciona una fracción de 52,4 g del producto esperado (96,2% de área mediante HPLC).
Ejemplo 339 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldehído
Se combinan 3-hidroxibenzaldehído (130,2 g, 1,066 moles), 3,3,3-trifluoropropoxi-tosilato 143 g, 0,533 moles), carbonato de potasio (147,35 g, 1,066 moles) y etanol absoluto (1430 ml) en un matraz de fondo redondeado de 3 bocas equipado con un condensador a reflujo y un agitador magnético y se lleva a reflujo durante 4 h bajo atmósfera de argón. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se vierte la mezcla concentrada sobre hidróxido de sodio 1 N (2145 ml), se agita durante 30 minutos y se extrae con diclorometano (2145 ml). Se separa por sedimentación la capa orgánica y se lava con hidróxido de sodio 1 N (2145 ml). Después de la separación, se lava la capa orgánica sucesivamente dos veces con 1 l de agua (pH de la fase acuosa = 7), se seca sobre 30 g sulfato de magnesio, se evapora la capa orgánica de diclorometano hasta sequedad bajo presión reducida para producir 55,4 g del compuesto del título (0,254 mol, 47,6% de rendimiento)en forma de un material aceitoso ligeramente amarillo.
Ejemplo 340 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-2-fluoro-3-fenoxi-bencilamina
105
Se combinan 6-fluorotriptamina (419 mg, 2,35 mmol) y 2-fluoro-3-fenoxibenzaldehído (610 mg, 2,82 mmol) en etanol absoluto (6 ml). Se calienta la mezcla a 65ºC para proporcionar una solución homogénea. Se añaden tamices moleculares de 3\ring{A} (400 mg) a la mezcla y se calienta a las temperaturas de reflujo durante 5 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añade boro hidruro de sodio (267 mg, 7,1 mmol). Se agita la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción en un baño con agua, se inactiva con acetona, se diluye con etanol y acetona y se filtran los tamices moleculares. Se concentra el filtrado bajo presión reducida, se diluye con (Na_{2}SO_{4}) 1 N, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1,0 g de un aceite. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 % y 4% de amoníaco 2 N en metanol/cloruro de metileno para proporcionar un aceite incoloro transparente. La formación de la sal de hidrocloruro en acetato de etilo/metanol proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: PF 173-174,5ºC; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para C_{23}H_{20}F_{2}N_{2}O\cdotHCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75, Encontrado: C, 66,50; H, 5,09; N, 6,73.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-6-fluoro-3-fenoxi-bencilamina
106
Mediante el método del ejemplo 340 proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: PF 183,5-185,5ºC; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para C_{23}H_{20}F_{2}N_{2}O\cdotHCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75, Encontrado: C, 66,54; H, 5,11; N, 6,68.
Mediante el método del ejemplo 340 se preparan los siguientes compuestos, aislados en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
107
108
109
110 
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Mediante el método del ejemplo 340 se preparan los siguientes compuestos, aislados como la sal de hidrocloruro, excepto cuando se indique:
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111 
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TABLA 23 
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112
113
Ejemplo 370 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
114
Se combina oxalato de 6-fluorotriptamina (350 mg, 1,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (266 mg, 1,3 mmol), y tamices moleculares de 4\ring{A} (4 g) EtOH (30 ml) y se lleva a reflujo durante 7 horas. Se separa por sedimentación el líquido en un matraz separado y se trata con NaBH_{4} (148 mg, 3,9 mmol). Se agita 1 hora, se concentra la mezcla a vacío para proporcionar un residuo. Se divide en partes el residuo entre 25 ml de NaOH 5 N y 25 ml de diclorometano. Se extrae la capa acuosa con 25 ml de diclorometano, se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en CHCl_{3} mezclado con NH_{4}OH concentrado para proporcionar el compuesto del título. Se combina una solución en EtOAc del compuesto del título con una solución en EtOAc de un equivalente de ácido oxálico para proporcionar un sólido se filtra y se seca bajo vacío para proporcionar la sal de oxalto del compuesto del título: ISMS 367 (M+1); Análisis para C_{19}H_{19}CIF_{4}N_{2}O: calculado: C, 55,27; H, 4,42; N, 6,14; encontrado: C, 55,17; H, 4,38; N, 6,09.
Mediante el método del ejemplo 370 se preparan los siguientes compuestos, aislados en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
115
117 
\newpage
Ejemplo 381 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il)etilamina
El método del ejemplo 20 proporciona el compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,41 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 6,936,99 (m, 1H), 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (br, 1H).
Ejemplo 382 N-Metil-2-(5-m-tolil)triptamina
El método del ejemplo 21 proporciona el compuesto del título y la formación de la sal de oxalato proporciona: PF 182-183ºC; ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,98-3,18 (m, 4H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 281,2 (M+1-C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calculado C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56, Encontrado: C, 65,01; H, 5,74; N, 7,71.
Ejemplo 384 5-Nitrotriptamina
Se calienta una mezcla de of 5-nitroindol (10 g, 62 mmol) y 200 ml de ácido acético glacial a 70ºC y se trata con sal de Eschenmoser (12 g, 65 mmol). Se concentra después de 1 hora la reacción bajo vacío hasta sequedad. Se mezcla el residuo con 200 ml de tolueno, se vuelve a concentrar hasta sequedad y seguidamente se divide en partes entre 200 ml de hidróxido de amonio concentrado y 200 ml de EtOAc. Cuando todos los sólidos se disuelven, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con 200 ml de EtOAc. se seca la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentra para proporcionar N,N-dimetil-5-nitrotriptamina en forma de un sólido.
Se disuelve la N, N-dimetil-5-nitrotriptamina anteriormente obtenida en 200 ml de DMSO seco, se trata con yodo metano (7,7 ml, 17,5 g, 124 mmol), y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade KCN (40 g, 621 mmol) y 18-corona-6 (0,5 g). Se calienta la reacción a 110ºC durante 45 minutos, se enfría, se vierte sobre hielo y seguidamente se satura con NaCl. Se extrae la mezcla de reacción inactivada con EtOAc, se combinan los extractos y se lava 3 veces con salmuera. Se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo vacío. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo 1% de MeOH en CHCl_{3} para proporcionar (5-nitro-1H-indol-3-il)acetonitrilo en forma de un sólido: FDMS 201 (M+); Análisis para C_{10}H_{7}N_{3}O_{2}: calculado: C, 59,70; H, 3,51; N, 20,89; encontrado: C, 59,32; H, 3,52; N, 20,56.
Se disuelve (5-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (9 g, 44,7 mmol) en 250 ml de THF seco y se trata con 90 m de BH_{3} 1 M en THF a temperatura ambiente. Se agita durante una noche y se inactiva cuidadosamente la reacción mediante la adición gota a gota de 10 ml de agua. Se concentra hasta sequedad bajo vacío y se divide en partes el residuo entre HCl 5 N y EtOAc. Se extrae la capa acuosa con EtOAc y se combina con la capa original de EtOAc. Se trata la capa acuosa con NaOH 5 N y se extrae 3 veces con 10 % de MeOH en EtOAc. Se purifica inundando los extractos a través de un cartucho de 100 de resina de intercambio iónico SCX, aclarando con dos litros de MeOH que se desechan y seguidamente se eluye con el NH_{3} 2 M en MeOH y concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido oscuro: ISMS 206 (M+1); Análisis para C_{20}H_{19}P_{6}N_{2}O_{2}\cdot0,3H_{2}O\cdot0,1C_{7}H_{9}: calculado: C, 57,34; H, 5,74; N, 19,29; encontrado: C, 57,30; H, 5,38; N, 19,08; 1H RMN (DMSO-d6) 11,9-11,2 (bs, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (bs, 2H).
Ejemplo 385 6-Nitrotriptamina
El método del ejemplo 384 proporciona (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo: ISMS 200 (M-1); Análisis para C_{10}H_{7}
N_{3}O_{2}0,1H_{2}O: calculado: C, 59,17; H, 3,58; N, 20,70; encontrado: C, 59,04; H, 3,28; N, 20, 39 que proporciona el compuesto del título: ISMS 206 (M+1);'H RMN (DMSO-d6) 11,5 (bs, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,80-74 (m, 4H) (N-H del indol no observable).
Ejemplo 390 N-(2-(5-Nitro-1-H-indol-3-)etil)-3-fenoxibencilamina
118
El método del ejemplo 340 proporciona el compuesto del título, formación de la sal en 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5 N y 40 ml tolueno y seguidamente se concentra hasta dar un sólido que proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: Análisis para C_{23}H_{21}N_{3}O_{3} HCl 0,2 EtOH: calculado: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 390 se preparan los siguientes compuestos, aislados en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
119 
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120
Ejemplo 396 N-(2-(5-Amino-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
122
Se combinan hidrocloruro de N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina (250 mg, 0,64 mmol) y NiCl_{2}-6H_{2}O (460 mg, 1,9 mmol) en 30 ml de MeOH y se tratan con NaBH_{4} (73 mg, 1,9 mmol). Después de 1 hora se concentra hasta sequedad, se divide en partes entre EtOAc y NH_{4}OH concentrado. Se extrae la capa acuosa con EtOAc, se combina la capa orgánica, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra hasta sequedad. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente por etapas de 20/75/5 de THF/hexanos/Et_{3}N y seguidamente 40/55/5 THF/hexanos/Et_{3}N para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. Una cromatografía adicional sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en CHCl_{3} mezclado con NH_{4}OH concentrado proporciona el compuesto del título en forma de un aceite. Una tratamiento en 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5 N y 40 ml de tolueno concentrando seguidamente proporciona el compuesto del título en forma del hidrocloruro: en forma del hidrocloruro: Análisis para C_{23}H_{23}N_{3}O 2,6 HCl 0,6 EtOH: calculado: C, 59,66; H, 5,83; N, 9,07; encontrado: C, 59,30; H, 5,48; N, 8,82; ISMS 358 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 396 se preparan los siguientes compuestos, aislados en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
123
124
125
Ejemplo 401 6-Fluorotriptamina
Se combinan 6-fluoroindol (108 g, 0,8 moles) y diclorometano (324 ml). Se enfría en un baño con hielo. Se añade ácido trifluoroacético (308 ml) durante unos pocos minutos (exotérmica) se añade una solución de Z-1-dimetilamino-2-nitroetileno (94,7 g, 0,816 moles) en diclorometano (600 ml) durante 40 minutos, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 0-5ºC. Después de 45 minutos, se calienta a aproximadamente 20ºC. Después de 2 horas, se vierte sobre 1,2 ml de hielo-agua y se agita durante una noche con sembrado para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava en primer lugar con 100 ml de una mezcla de diclorometano-ciclohexano 1/1 y seguidamente con 750 ml de agua y se seca a 40ºC para proporcionar 3-(2-nitrovinil)-6-fluoroindol.
Se combinan LiAlH_{4} (48,8 g, 1,286 moles, 5 equivalentes) y THF (848 ml) y se enfría en un baño de hielo-agua a aproximadamente 6ºC mientras se mantiene la temperatura por debajo de 32ºC. Se añade una solución de 3-(2-nitrovinil)-6-fluoroindol (53 g, 0,257 mol, 1 equivalente) en THF (694 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 31ºC. Se permite que se agite a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, se inactiva con una mezcla de 49 ml de agua y 49 ml de THF, seguidamente con 49 ml de NaOH al 15% y finalmente con 49 ml de agua. Se mantiene la temperatura de \sim32ºC durante la inactivación. Se agita durante 1,5 horas, se filtra a través de un lecho de celite y se lava THF. Se evapora el residuo, se disuelve en 750 ml de dietil-éter y se enfría en un baño de hielo-agua. Se añade una solución de HCl/dietil-éter para proporcionar un sólido. Se agita durante 1 hora, se recoge el sólido por filtración, se lava con dietil-éter y se seca bajo presión reducida a 45ºC para proporcionar el hidrocloruro del compuesto del título.
Ejemplo 402 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
126
Se combinan hidrocloruro de 6-fluorotriptamina (90 g, 0,419 moles) y agua (900 ml). Se añade una solución acuosa de NaOH (2 N, 230 ml) y diclorometano (900 ml). Después de 1 hora, se separa la capa orgánica, se extrae la capa acuosa con diclorometano, se combinan las capas orgánicas, se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta dar un residuo. Se combinan el residuo y tolueno (200 ml) y evapora para proporcionar 78,45 g de un aceite marrón. Se combinan 78,45 g de lo anterior con otra tanda de 41,4 g para proporcionar 6-fluorotriptamina. Se combinan 6-fluorotriptamina (119,85) y etanol (3,325 l), se añade 2,2,3,3-tetrafluoropropilbenzaldehído (176 g, 0,745 moles, 1,2 equivalentes) y 150 g de tamices moleculares 3\ring{A}. Se calienta a reflujo. Después de 2 horas se enfría a temperatura ambiente y se añade NaBH_{4} (35,2 g, 0,93 mol, 1,5 equivalentes). Después de 1 hora se filtra a través de celite y se lava con 500 ml de etanol. Se evapora el filtrado bajo presión reducida para proporcionar un residuo aceitoso. Se divide en partes el residuo entre agua y diclorometano. Se separan las capas, se extrae l capa acuosa con dicloro metano, se combinan las capas orgánicas, se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. Se filtra y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
La sal de HCl se forma como sigue: se combinan N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-bencilamina (387 g, 0,97 moles) y dietil-éter (3,95 l) a temperatura ambiente. Se añade gota agota una solución de HCl/Et_{2}O (298 ml) durante 15 minutes hasta que el pH es de aproximadamente 3, para proporcionar un sólido. Se agita durante 1 hora y se recoge el sólido, se lava con éter y se seca bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto del título en forma del hidrocloruro.
Ejemplo 410 (5-Bromo-1H-indol-3-il)acetonitrilo
El método del ejemplo 384 usando 5-bromoindol proporciona el compuesto del título: ISMS 234 (M-1); Análisis para C_{10}H_{7}BrN_{2} 0,1H_{2}O: calculado: C, 50,70; H, 3,06; N, 11,83; encontrado: C, 50,69; H, 2,90; N, 11,64; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 4H).
Ejemplo 411 5-Bromotriptamina
Se disuelve 5-bromo-1H-indol-3-carbonitrilo (9,5 g, 40,4 mmol) en 200 ml de THF seco y se trata con 800 ml de BH_{3} 1 M en THF a temperatura ambiente. Se agita durante una noche y la reacción se inactiva cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 5 ml de agua. Se concentra hasta sequedad bajo vacío y el residuo se divide en partes entre HCl 1 N y EtOAc. Se extrae la capa orgánica con HCl 1 N que se combina con la capa acuosa original. Se trata la capa acuosa con NaOH 5 N y se extrae con EtOAc. Se satura con NaCl y se extrae nuevamente con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran hasta sequedad para proporcionar 4,72 g (19,7 mmol, 49%) de un aceite que es cristalizado. Se convierte en la sal de oxalato tratando una solución en EtAOc del compuesto con una solución de un equivalente de ácido oxálico. Se filtra y se seca bajo vacío: Análisis para C_{10}H_{11}BrN_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{2}\cdotH_{2}O: calculado: C, 43,08; H, 4,10; N, 8,37; encontrado: C, 43,26; H, 3,91; N, 8,20; ISMS 240 (M+1).
Ejemplo 413 5-Metoxicarbonil-1H-indol
Se combina 5-carboxiindol (7,2 g, 44,7 mmol) en 400 ml de diclorometano y 100 ml MeOH y se tratan gota a gota con 35 ml de TMS-diazometano 2 M en hexanos. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Análisis para: C_{10}H_{9}NO_{2}\cdot0,1H_{2}O: calculado: C, 67,86; H, 5,24; N, 7,91; encontrado: C, 68,03; H, 5,15; N, 7,98; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), 8,44 (bs, 1H), 8,412-8,409 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); ISMS 176 (M+1).
Ejemplo 414 3-Formil-5-metoxicarbonil-1H-indol
Se coloca DMF anhidra (25 ml) en un matraz bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría 10ºC y se trata gota a gota con POCl_{3} (8,22 g, 54 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15ºC. Se añade una solución de 5-metoxicarbonil-1H-indol en 30 ml de DMF por partes, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se vierte sobre hielo. La adición de 50 ml de NaOH 5 N provoca la precipitación de un sólido que se filtra y se aclara con agua y EtOAc para proporcionar el compuesto dele título: ^{1}H RMN (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8, 4 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,7 (s, 1H); ISMS 204 (M+1).
Ejemplo 415 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol
El método del ejemplo 317 proporciona el compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d6) 12,5 (bs, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H); ISMS 246 (M+1).
Ejemplo 416 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol
Una solución de 3-(2-nitrovinil)-5-metoxicarbonil-1H-indol (57 mg, 0,23 mmol) en 9 ml THF y 2 ml MeOH con NaBH_{4} (26 mg, 0,69 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, se concentra hasta sequedad y se divide en partes entre NH_{4}OH concentrado (10 ml) y diclorometano. Se extrae la capa acuosa con diclorometano, acidifica con HCl concentrado y se extrae dos veces con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas, se concentran y se someten a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% MeOH en CHCl_{3} para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,35 (bs, 1H), 8, 32 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 4,69-4,65 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51-3,48 (t, 2H); ISMS 248 (M+).
Ejemplo 417 5-Metoxicarboniltriptamina
Se combinan 3-(2-nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol (280 mg, 1,1 mmol), PtO_{2} (200 mg) y 15 ml de MeOH y se hidrogena a presión atmosférica durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de celite, se concentra el filtrado y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en CHCl_{3} mezclado con NH_{4}OH concentrado para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: ISMS 219 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 1,22 (bs, 2H).
Ejemplo 418 2-(2-(5-Benciloxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-l,3-diona
Se combinan hidrocloruro de 5-benciloxitriptamina (1 g, 3,3 mmol), anhídrido ftálico (0,56 g, 4,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,86 g, 6,6 mmol) en 25 ml de piridina anhidra y se lleva reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se trata con 4 g de tamices moleculares de 3\ring{A}. Se continúa el reflujo durante 60 horas y seguidamente la mezcla se filtra. Se concentra bajo vacío para proporcionar un residuo que se mezcla con 25 ml de CHCl_{3} y se filtra para proporcionar un sólido. Se purifica el filtrado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en CHCl_{3} para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título: ISMS 397 (M+1); Análisis para C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}\cdot0,3H_{2}O\cdotC_{7}H_{8}: calculado: C, 75,09; H, 5,25; N, 6,82; encontrado: C, 75,00; H, 5,22; N, 6,96.
Mediante el método del ejemplo 418 se preparan los siguientes compuestos: a) 2-(2-(5-Hidroxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: (4,5 mmol, 95%); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 10,47 (s, 1H), 8,59 (bs, 1 H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,09-7,06 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 3,79-3, 75 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H).
Ejemplo 419 2-(2-(5-Hdroxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan una mezcla de una dispersión en aceite de KH (40%, 1 g) en 30 ml de THF anhidro y una suspensión de 2-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (1,2 g, 3 mmol) en 30 ml de THF por partes. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfría a 0ºC, se añade trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (1,85 g, 6 mmol) y se agita 1 hora adicional a temperatura ambiente. Se vierte la reacción en una solución rápidamente agitada de NaHCO_{3} saturado y se extrae con 2 x 50 ml de EtOAc. Se combina la capa orgánica, se seca sobre MgSO_{4}, se concentra hasta sequedad y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en CHCl_{3} para proporcionar 2-(2-(5-benciloxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona en forma de un aceite.
Se combinan 2-(2-(5-benciloxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona y EtOAc (40 ml) y se hidrogena durante 1 noche con 1 g de 5% de Pd/C a presión atmosférica. Se filtra a través de celite, se concentra hasta sequedad y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo por etapas con un gradiente de 10% de EtOAc en hexanos a 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: FDMS 462 (M+1) Análisis para C_{27}H_{24}N_{2}O_{3}SiH_{2}O: calculado: C, 69,55; H, 7,44; N, 6,01; Encontrado: C, 69,44; H, 7,17; N, 6,00.
Ejemplo 420 2-(2-(5-Propoxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan 2-(2-(5-hidroxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (0,7 g, 1,5 mmol), carbonato de cesio (1 g, 3 mmol) y 1-yodopropano (0,4 g, 2,3 mmol) en DMF (25 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en 50% de EtOAc en hexanos y se lava tres veces con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSo_{4} y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 5% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título: ISMS 505 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (d, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H),
6,77-6,74 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,86-1,81 (m 2H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
Ejemplo 421 5-Propoxi-1-triisopropilsilaniltriptamina
Se combinan 2-(2-(5-propoxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (416 mg, 0,8 mmol) en 20 ml de EtOH y 1 ml de hidrato de hidrazina. Se lleva a reflujo durante 3 horas, se filtra a través de celite y se concentra para dar un residuo. Se disuelve el residuo en 10 ml de MeOH y se introduce en una cartucho de intercambio iónico de 12 g de SCX y se aclara secuencialmente con MeOH, DMF, y seguidamente MeOH. Se eluye el producto con NH_{3} 2 M en MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. ISMS 375 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00-6,99 (d, 1H), 6,80-6, 77 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,88-1,76 (m 2H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (bs, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H), 1,06-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 422 6-Benciloxtriptamina
Se añade a una mezcla de LAH (6,2 g, 163,1 mmol) y 300 ml de THF seco una solución de 3-(2-nitrovinil)-6-benciloxi-1H-indol (9 g, 30,6 mmol) en 200 ml de THF. Se lleva a reflujo la mezcla durante una noche y seguidamente se enfría a 0ºC y se inactiva secuencialmente con 6,2 ml de agua, 6,2 ml de NaOH acuosa al 15% y 18,6 ml agua. Después de agitar 2 horas, se filtra a través de celite y se concentra para proporcionar 7,9 g (96%) del compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,06 (bs, 1H), 7,47-7, 43 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H).
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Ejemplo 423 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-benciloxi-1H-indol-3-il)etilamina
El método del ejemplo 20 proporciona el compuesto del título: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,84 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,506,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
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Ejemplo 425 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina
El método del ejemplo 471 proporciona el compuesto del título.
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Ejemplo 428 2-(2-(5-Etoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan 2-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (900 mg, 2,9 mmol), carbonato de cesio (960 mg, 2,9 mmol) y 1-yodoetano (920 mg, 5,9 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte en salmuera y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan los extractos combinados tres veces con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco: ISMS 335 (M+1); Análisis para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}: calculado: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38; encontrado: C, 71,97; H, 5,47; N, 8,36.
Mediante el método del ejemplo 428 se preparan los siguientes compuesto:
a)
2-(2-(5-Isopropoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 348 (M+) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,94 (bs, 1H), 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64-1,33 (d, 6H);
b)
2-(2-(5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1H-indol-3-il)etil) isoindol-1,3-diona: ISMS 389 (M+l); Análisis para C_{20}H_{15}F_{3}N_{2}O_{3}: calculado: C, 61,86; H, 3,89; N, 7,21; encontrado: C, 61,77; H, 3,83; N, 7,20;
c)
2-(2-(5-Butoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 363 (M+1); Análisis para C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}: calculado: C, 72,91; H, 6,11; N, 7,73; encontrado: C, 72,76; H, 6,09; N, 7,42; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6.4.02-3,98 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H);
d)
2-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 334 (M-1); Análisis para C_{18}H_{13}N_{3}O_{4} 0,1 H_{2}O: calculado: C, 64,13; H, 3,95; N, 12,47; encontrado: C, 64,05; H, 3,82; N, 12,27.
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Mediante el método del ejemplo 421 se preparan los siguientes compuesto:
a)
5-Etoxitriptamina: ISMS 205 (M+1); Análisis para C_{12}H_{16}N_{2}O H_{2}O: calculado: C, 69,33; H, 7,95; N, 13,48; encontrado: C, 69,62; H, 7,75; N, 13,30;
b)
5-Isopropoxitriptamina: ISMS 219 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,57 (bs, 1H), 7,20-7,18 (d, 1 H), 7,08-7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38 (bs, 2H), 1,35-1,33 (d, 6H);
\newpage
c)
5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)triptamina: ISMS 258 (M^{+}); 1H RMN (CDCl_{3}) 8,33 (bs, 1H), 7,26-7,24 (d, 1 H), 7,09-7,08 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (bs, 2H);
d)
5-Butiloxitriptamina: 1H RMN (CDCl_{3}) 8,08 (bs, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,32 (bs, 2H), 1,00-0,96 (t, 3H).
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Ejemplo 429 5-Bencenosulfonil-1H-indol
Se coloca una dispersión en aceite al 35% de KH (6 g) en un matraz bajo nitrógeno, se aclara con 50 ml de ehexanos y se seca b ajo vacío. Se enfría la suspensión del sólido en 100 ml de DMF anhidra a 0ºC. Se añade gota agota durante 10 minutos una solución de 5-bromoindol (10,3 g, 52,5 mmol) en 25 ml DMF. Se agita la mezcla 1 hora a 0ºC y seguidamente se trata con trifluorometano sulfonato de triisopropilsililo (32,2 g, 105,1 mmol). Se retira el baño de enfriamiento y s e agita la reacción 72 horas antes de verter 500 ml de agua y extraer con EtOAc. Se diluyen los extractos combinados con hexanos, se lava con salmuera y seguidamente se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra bajo vacío y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de EtOAc en hexanos para proporcionar 5-Bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1 H), 7,24-7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,13-1, 10 (m, 18H).
Se enfría una solución de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (9 g, 25,5 mmol) en 550 ml de THF anhidro a -75ºC bajo argón y se trata con butil-litio 1,7 M (33 ml, 56,2 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -60ºC. Después de la adición se vuelve e enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente -73ºC antes de añadir una solución de fluoruro de fenilsulfonilo (4,6 g, 28,7 mmol) en 30 ml de THF. Se agita la reacción a -68ºC durante 1 hora y seguidamente se inactiva con NaHCo_{3} saturado seguido de salmuera. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se tratan las capas orgánicas con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (35 ml) en THF durante 1 hora a temperatura ambiente y seguidamente se concentra hasta sequedad. Se combina el residuo con EtOAc se lava dos veces con HCl 1M se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo por etapas con 50% de CHCl_{3} en hexanos seguido de 50% de CHCl_{3} en MeOH para proporcionar un sólido aceitoso. Se tritura el sólido aceitoso con CHCl_{3} para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Análisis para C_{14}H_{11}NO_{2}S H_{2}O: calculado: C, 64,89; H, 4,36; N, 5,41; encontrado: C, 64,76; H, 4,45; N, 5,33; ISMS 257 (M+).
Ejemplo 430 2-(2-(5-Amino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan una mezcla de 2-(2-(5-nitro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (1,8 g, 5,4 mmol), PtO_{2} (500 mg), 100 ml de MeOH y 100 ml de THF y se hidrogena a presión atmosférica durante 1 noche. Se filtra la reacción a través de un cartucho de celite y se concentra hasta sequedad. Se vuelve a disolver el residuo en 50/50 de cloroformo/diclorometano y se vuelve a filtrar a través de un cartucho de celite. Una concentración bajo vacío proporciona el compuesto del título en forma de un sólido oscuro: ISMS 306 (M+1); Análisis para C_{18}H_{13}N_{3}O_{4}\cdot0,1C_{7}H_{8}\cdot0,2 diclorometano: calculado: C, 68,70; H, 4,89; N, 12,58; encontrado: C, 69,08; H, 4,75; N, 12,69; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,9-7,8 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,2-7,1 (m, 1H), 7,05-7,0 (m, 2H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H).
Ejemplo 431 2-(2-(5-Benzoilamino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Se combinan 2-(2-(5-amino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (0,5 g, 1,64 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,5 mmol) y se disuelve en 30 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se trata la mezcla de reacción con cloruro de benzoilo (276 mg, 1,96 mmol) y se agita durante una noche, durante la cual la temperatura se deja aumentar hasta temperatura ambiente. Se concentra hasta dar un residuo y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 0,5% de MeOH en CHCl_{3} para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ISMS 410 (M+1); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,86-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,4-7,36 (m, 3H), 7,13-7,11 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Mediante el método del ejemplo 431 se preparan los siguientes compuesto:
a)
2-(2-(5-Metanosulfonilamino-1H-indol-3-il)etil)-isoindol-1,3-diona: ISMS 384 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
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Mediante el método del ejemplo 421 se preparan los siguientes compuesto:
a)
5-Benzoilaminotriptamina: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H); y
b)
5-Metanosulfonilaminotriptamina: ISMS 253 (M^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 7,46-7,45 (d, 1H), 7,31-7,28 (d, 1H), 7,08 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 4H), 2,89-2,83 (m, 7H).
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Ejemplo 432 5-Etoxicarbonil-1H-indol
Se combinan 5-carboxiindol (4,8 g, 29,8 mmol) wn 150 ml de THF y carbonildiimidazol (9,7 g, 59,6 mmol) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con 25 ml EtOH y 1,2 g (29,8 mmol) de una dispersión en aceite al 60% de y se agita durante 2 horas. La concentración bajo vacío proporciona un residuo. Se divide en partes el residuo entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de salmuera. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra hasta dar un aceite. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en CHCl_{3} para proporcionar 7,2 g de un aceite. La cristalización del aceite en tolueno proporciona el compuesto del título: Análisis para C_{11}H_{11}NO_{2}: calculado: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40; encontrado: C, 69,82; H, 5,90; N, 7,38; ISMS 190 (M+1).
Ejemplo 433 5-(N-Butilamido)-1H-indol
Se disuelve una mezcla de 5-carboxiindol (5 g, 31 mmol) en 150 ml de THF y se trata con carbonildiimidazol (5 g, 31 mmol) y se agita durante 1 noche a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con 4,5 g de n-butilamina (62 mmol) y se lleva a reflujo durante 1 hora. Una concentración bajo vacío proporciona un residuo que se disuelve en EtOAc. Se lava secuencialmente con HCl 5 N NaOH sobre MgSO_{4} y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,54 (bs, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,14 (bs, 1H), 3,5-3,45 (m, 2H), 1,641,57 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 3H); EIMS 217 (M+1).
Ejemplo 434 5-(N-Propilamido)-1H-indol
El método del ejemplo 433 proporciona el compuesto del título: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,07 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,59-6,58 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1, 00-0,96 (m, 3H); EIMS 203 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 414 se preparan los siguientes compuesto:
a)
3-Formil-5-bencenosulfonil-1H-indol: ISMS 286 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 1,70 (s, 3H);
b)
3-Formil-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C_{12}H_{11}NO_{3}: calculado: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45; encontrado: C, 65,97; H, 5,17; N, 6,46; ISMS 218 (M+1);
c)
3-Formil-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C_{14}H_{16}N_{2}O_{2} 0,1 H_{2}O: calculado: C, 68,33; H, 6,64; N, 11,38; encontrado: C, 68,35; H, 6,24; N, 11,30; ISMS 245 (M+1);
d)
3-Formil-5-(N-propilamido)-1H-indol: Análisis para C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}: calculado: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,16; encontrado: C, 67,42; H, 6,04; N, 12,10; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48-8,45 (t, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,52-7,50 (d, 1H), 3,32 (bs, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H); EIMS 230 (M+);
e)
3-Formil-6-benciloxi-1H-indol: ^{1}H RMN (DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,92-6,89 (m; 1H), 5,11 (s, 2H).
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Mediante el método del ejemplo 415 se preparan los siguientes compuesto:
a)
5-Bencenosulfonil-3-(2-nitrovinil)-1H-indol: Análisis para C_{16}H_{12}N_{2}O_{4}S 0,1 H_{2}O: calculado: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
\newpage
b)
3-(2-Nitrovinil)-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C_{16}H_{12}N_{2}O_{4}S 0,1H_{2}O: calculado: C, 58, 42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
c)
3-(2-Nitrovinil)-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C_{15}H_{17}N_{3}O_{3}: calculado: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62; encontrado: C, 62,46; H, 5,81; N, 14,38; ISMS 288 (M+1);
d)
3-(2-Nitrovinil)-N-propilamido-1H-indol: ISMS 273 M(+1); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 12,38 (s, 1H), 8,62-8,59 (t, 1H), 8,43-8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 0,92-0,89 (t, 3H); Análisis para C_{14}H_{15}N_{3}O_{3} 0,1 H_{2}O: calculado: C, 61,12; H, 5,57; N, 15,28; encontrado: C, 61,06; H, 5,38; N, 15,05;
e)
3-(2-Nitrovinil)-6-benciloxi-1H-indol: ^{1}H RMN (DMSO-d6) 11,85 (bs, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
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Mediante el método del ejemplo 416 se preparan los siguientes compuesto:
a)
5-Bencenosulfonil-3-(2-nitroetil)-1H-indol: Análisis para C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}S 0,1 H_{2}O: calculado: C, 57,85; H, 4,31; N, 8,43; encontrado: C, 57,72; H, 4,22; N, 8,25; ISMS 329 (M-1);
b)
3-(2-Nitroetil)-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}: calculado: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,23; H, 5,25; N, 10,53; ISMS 263 (M+l);
c)
3-(2-Nitroetil)-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C_{15}H_{19}N_{3}O_{3}: calculado: C, 62,27; H, 6,62; N, 14,52; encontrado: C, 61,98; H, 6,39; N, 14,42: ISMS 290 (M+1); y
d)
3-(2-Nitroetil)-N-propilamido-1H-indol: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,52 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,65-4,61 (t, 2H), 3,48-3,43 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H); Análisis para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} 0,1 H_{2}O: calculado: C, 60,68; H, 6,26; N, 15,16; encontrado: C, 60,88; H, 6,05; N, 15,07.
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Mediante el método del ejemplo 421 se preparan los siguientes compuesto:
a)
5-Bencenosulfoniltriptamina: ISMS 301 (M+1); ^{1}H RMN (HCl-DMSO-d6) (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (bs, 2H), 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,0 (s, 4H);
b)
5-Etoxicarboniltriptamina (aislada como la sal de oxalato): Análisis para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: calculado: C, 55,90; H, 5,63; N, 8,69; encontrado: C, 56,07; H, 5,54; N, 8,29; ISMS 233 (M+1);
c)
5-N-Butilamidotriptamina: Análisis para C_{15}H_{21}N_{3}O 0,3 H_{2}O: calculado: C, 68,05; H, 8, 22; N, 15,87; encontrado: C, 68,36; H, 8, 11; N, 15,49; ISMS 260 (M+1); y
d)
5-N-Propilamidotriptamina: (aislada como la sal de oxalato): Análisis para C_{14}H_{19}N_{3}O\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1EtOAc: calculado: C, 57,23; H, 6,38; N, 12,21; encontrado: C, 57,48; H, 6,53; N, 12,12; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,6 (bs, 4H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,3-7,25 (d, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H), 0,9-0,8 (t, 3H); ISMS 246 (M+1).
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Ejemplo 435 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-butoxi-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina (250 mg, 0,9 mmol), carbonato de cesio (295 mg, 0,9 mmol) y 1-yodobutano (200 mg, 1,1 mmol) y N-metilpirrolidinona (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se vierte en 75 ml de salmuera. Se extrae la mezcla dos veces con 25 ml de EtOAc. Se lavan los extractos combinados con 2 x 50 ml de salmuera, se seca MgSO_{4} y concentra bajo vacío para proporcionar un aceite. Se somete a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: ISMS 333 (M+1); Análisis para C_{19}H_{28}N_{2}O_{3}: calculado: C, 68, 65; H, 8, 49; N, 8,43; encontrado: C, 68, 83; H, 8,18; N, 8,33.
Mediante el método del ejemplo 435 se preparan los siguientes compuesto: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-etoxi-1H-indol-3-il)etilamina: ISMS 305 (M+1); Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}: calculado: C, 67,08; H, 7,95; N, 9, 20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
Ejemplo 436 6-Butoxitriptamina
Se combinan N-t-butoxicarbonil-2-(6-butoxi-1H-indol-3-il)etilamina (430 mg, 1,3 mmol), 1 ml de anisol y 5 ml de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra la reacción hasta sequedad bajo vacío, se mezcla con 10 ml de NH_{4}OH concentrado y se extrae con 20 ml de diclorometano. Se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se concentra hasta dar 300 mg de un aceite (1,3 mmol, 100%).
Mediante el método del ejemplo 436 se preparan los siguientes compuesto: a) 6-etoxitriptamina: ISMS 305 (M+1); Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}: calculado: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
Ejemplo 437 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-1H-indol-3-il)etilamina
Se combinan N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina (750 mg, 2,7 mmol) y piridina (430 mg, 5,4 mmol) en diclorometano (30 ml) y se enfría a 0ºC y se trata con cloruro de benceno-sulfonilo (480 mg, 2,7 mmol). Se permite que la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra hasta sequedad la mezcla bajo vacío, se mezcla con diclorometano y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-1H-indol-3-il)etilamina en forma de un aceite: ISMS 415 (M-1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,14 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Se coloca N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-1H-indol-3-il)etilamina (0,5 g, 1,2 mmol) en un matraz con una corriente de N_{2} que pasa a través del mismo y se calienta a 200ºC durante una noche y se enfría a temperatura ambiente. Se disuelve el residuo en diclorometano y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2% MeOH en CHCl_{3}-NH_{4}OH para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Mediante el método del ejemplo 425 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
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Ejemplo 440 N-(2-(5-Propoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)amina
129
Se combinan 2-(5-propoxi-1-triisopropilsilanil-triptamina (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzaldehído (87 mg, 1,8 mmol) y 1 g de tamices moleculares de 3\ring{A} en 25 ml de EtOH y se lleva a reflujo durante una noche. Se separa por sedimentación el líquido en un matraz separado, se enfría a 0ºC y se trata con 42 mg (1,1 mmol) NaBH_{4}. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora se trata con 0,74 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante 1 hora adicional. Se concentra bajo vacío para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 10% MeOH en CHCl_{3} para proporcionar el compuesto del título. Se trata el compuesto del título con 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5 N y 40 ml de tolueno y seguidamente una concentración proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: ISMS 439 (M+1); ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}): 7,89 (bs, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,99-6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,18-5,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,06-1,03 (t, 3H).
Mediante el método del ejemplo 440 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
130 
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131
132
133
134 
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Ejemplo 471 N-(2-(5-Hidroxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina 
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135 
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Se combinan hidrocloruro de N-(2-(S-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (295 mg, 0,6 mmol) y 25 ml EtOH y se tratan con 0,3 ml de HCl 5 N y 300 mg de 5% Pd/C y se hidrogena a presión atmosférica durante una noche. Se filtra la reacción a través de un cartucho de celite y se concentra hasta sequedad y seguidamente se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título: ISMS 365 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
Mediante el método del ejemplo 471 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
136
TABLA 19
137 
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Ejemplo 475 N-(2-(5-Carboxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
139
Se combinan N-(2-(5-metoxicarbonil-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (200 mg, 0,5 mmol) en 50 ml de THF y 1 ml de NaOH 3 N. se lleva a reflujo la mezcla durante una noche, se trata con 0,7 ml de HCl 5 N y se concentra hasta sequedad. Se somete a cromatografía para proporcionar el compuesto del título: ISMS 393 (M+l); Análisis para C_{20}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}CF_{3}COOH\cdot1,2C_{7}H_{8}\cdot2,1H_{2}O: calculado: C, 55,76; H, 5,20; N, 4,28; encontrado: C, 55, 51; H, 5,47; N, 4,50.
Ejemplo 480 3-(3-fluoropropoxi)benzaldehído
Se combinan 1-bromo-3-fluoropropano (10,0 g, 77,1 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (10,4 g, 92,5 mmol) en dimetilformamida (220 ml) y se agita a temperatura ambiente. Se trata con carbonato de potasio por partes (21,3 g, 144,2 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 36 horas, seguidamente se vierte en una mezcla 1:1 de hielo-agua y diclorometano. Se separan las fases y se extrae la capa acuosa con diclorometano adicional. Se lavan los extractos orgánicos combinados secuencialmente con hidróxido de sodio 1,0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Una filtración y separación del disolvente a vacío proporciona un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,98 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H, J = 46,8,5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (d quintupletes, 2H, J = 26,0,6,0 Hz); MS (APCI): m/e 183, 1 (M+1).
Ejemplo 481 Tosilato de 2,2-Difluoroetilo
Se combina cloruro de p-toluenosulfonilo (12,9 g, 67,4 mmol) en piridina (15 ml) a tgemperatura ambiente y se trata gota a gota con 2,2-difluoroetanol (5,0 g, 60,9 mmol) a través de una jeringuilla. Se agita la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 72 horas, se divide en partes entre agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Se separa la fase acuosa y se extrae con diclorometano adicional (2 x 40 ml). Se combinan los extractos orgánicos y se lavan secuencialmente con ácido clorhídrico (2 x 50 ml),bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarrilento: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,82 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H, J= 55, 0,0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, J= 12,6, 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 482 3-(2,2-Difluoroetoxi)benzaldehído
El método del ejemplo 480 proporciona el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,97 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H, J = 8, 0,2,8,1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J = 55,0,4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12, 4,0 Hz).
Ejemplo 483 N-(2-6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluoropropoxi)bencilamina 
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140 
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Se combinan 6-clorotriptamina (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3-fluoropropoxi)benzaldehído (1,3 g, 7,2 mmol) y tamices moleculares en etanol (150 ml) y se calienta a 78ºC durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de celite y se trata el filtrado resultante con borohidruro de sodio (817 mg, 21,6 mmol) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a vacío para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano y amoníaco 1 N en metanol para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía ese residuo en una columna de 10 g de SCX (se lava la columna con metanol y seguidamente se eluye con amoníaco 1 N en metanol) y se concentra a vacío para proporcionar un aceite amarillo claro. Se disuelve el aceite en metanol y se trata con una solución metanólica de cloruro de amonio (112 mg, 2,1 mmol). Se somete a ultrasonidos la mezcla resultante durante 10 minutos, se separa el disolvente a vacío y se tritura el residuo resultante con éter que contiene unas pocas gotas de acetonitrilo para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma del hidrocloruro: PF 177,8-178,9ºC; ^{1}H RMN (4000 MHz, DMSO-d6) 11,15 (br s, 1H), 9,41 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J= 8, 0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J= 47,6,6,0 Hz), 4,13 (br s, 2H), 4,08 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,10 (br s, 4H), 2,11 (d quintupletes, 2H, J= 26,0,6,0 Hz); MS (ES+): m/e 361,3 (M+1); CHN (para C_{20}H_{22}ClFN_{2}O\cdotHCl) calculado: C 60,46, H 5,83, N 7,05; encontrado: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
Mediante el método del ejemplo 483 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
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144
Ejemplo 490 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina
145
Se combinan N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina (276 mg, 0,76 mmol) y formaldehído (55,5 \mul de una solución acuosa al 38%,0,76 mmol) en dicloroetano (15 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos; Seguidamente se añade en dos partes durante diez minutos triacetoxiborohidruro de sodio (321 mg, 1,51 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se diluye con metanol (10 ml) y se inactiva con una gota de ácido acético glacial. Se separa el disolvente a vacío para proporcionar un residuo, se vuelve a disolver el residuo en bruto en metanol y se introduce directamente en una columna SCX de 10 g. Después de lavar la columna a fondo con metanol, se eluye con amoníaco 2 N en metanol. Se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. Se disuelve el aceite (239 mg, 0,64 mmol) en metanol (20 ml) y se trata con una solución de cloruro de amonio (36 mg, 0,67 mmol) en metanol (5 ml). Se aplican ultrasonidos a la mezcla durante 10 minutos antes de la separación del disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. Se disuelve la sal en 10 ml de 1:1 de acetonitrilo-agua y liofiliza durante una noche, proporcionando un sólido blanco esponjoso. Se tritura el sólido con dietil-éter (10 ml) y acetonitrilo (2 gotas), se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de sal de hidrocloruro: PF: 63,8-65,8 C; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H, J=8, 4Hz) 7,36 (d, 1H, J= 2, 0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J= 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J= 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 378,9 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 490 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del hidrocloruro, excepto cuando se indique:
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Ejemplo 495 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-isopropil-3-(2, 2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina
149
Se combina N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2, 2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina (254 mg, 0,59 mmol) en 20 ml de 95:5 metanol-ácido acético, se trata con acetona (441 \mu, 5,9 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio por partes (148 mg, 2,3 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante una noche, seguidamente a temperatura ambiente durante 2 días adicionales. Se separa el disolvente a vacío para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 4% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Se disuelve el aceite (237 mg, 0,49 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con una solución de cloruro de amonio (27 mg, 0,49 mmol) en metanol (5 ml). Se aplican ultrasonidos a la mezcla durante 10 minutos antes de concentrarla hasta dar un sólido blanco pegajoso. Se disuelve el sólido pegajoso en 10 ml de 1:1 de acetonitrilo-agua y se liofiliza para proporcionar 241 mg (96%) del compuesto del título en forma del hidrocloruro: PF: 77,0-80,2 C; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): 7,31 (br t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (br d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6, 83 (dd, 1H, J= 8, 0,2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J= 12, 8 Hz), 4,12 (br s, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,11 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H), 1,27 (br s, 6H); MS (APCI): m/e 475,1 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 495 se preparan y aíslan los siguientes compuestos en forma del maleato:
150
151
Ejemplo 500 N-(2-(6-Cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
153
Se combinan 5-metoxi-6-clorotripatamina (0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y 3-(2,2,3,3-tetrapropilfluoropropoxi)benzaldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de 2 h se añade borohidruro de sodio (37,83 mg, 1,0 mmol) como una solución madre en diclorometano (1 ml). Después de someter a evaporación rotatoria durante una noche, se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, y se aplica la solución resultante directamente a una columna SCX de 2 g. Se lava a fondo la columna con metanol, se eluye con amoníaco 2 M-metanol y se concentra hasta dar un residuo. Si una TLC da el eluyente, indica que la reacción no se completo. Se diluye le residuo con diclorometano (1 ml) y se añade una segunda solución madre de borohidruro de sodio (37,83 mg, 1,0 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Después de someter a evaporación rotatoria durante 2 h, se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de metanol y se aplica directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Se lava a fondo la columna con metanol, se eluye con amoníaco 2 M y se concentra hasta dar un residuo. Se purifica adicionalmente en una columna SI. Se eluye con acetato de etilo puro. El compuesto se caracteriza usando el método LC 1 ó 2. LCMS R_{f} 2,749 minutos a 254 nm, 2,800 minutos a 220 nm; m/e 445 (M+1).
Métodos LC generales
Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Método 2: (Shimadzu) 10-80 en 9 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 5 micrómetros, 4,6 x 50.
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar al ejemplo 500 y se aíslan en forma de la base, salvo que se indique otra cosa:
154 
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155 
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157 
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158
Ejemplo 523 N-(2-(6-Trifluorometil-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
159
Se combinan 5-trifluorometiltriptamina (0,1 mmol) en metanol (1 ml) y 3-fenoxibenzaldehído (0,2 mmol) en metanol (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria después de 3 h se añade borohidruro de sodio (18 mg, 0,5 m moles) como solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml). Después de someter a evaporación rotatoria durante una noche se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, se aplica directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Se lava a fondo la columna con metanol y se eluye con amoníaco 2 M-metanol y concentra el eluyente. Una purificación adicional en una columna SI eluyendo con acetato de etilo suministra el compuesto deseado. La caracterización del compuesto se consigue usando el método 1. LCMS R_{f} 2,954 minutos a 254 nm, 2,954 minutos a 220 nm, m/e 411 (M+1).
Métodos LC
Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 523 y se aíslan en forma de la base, salvo que se indique otra cosa:
160
161
Ejemplo 531 N-(2-(4-Sulfonamidofenil)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina
162
Se combinan 4-sulfonamidofeniletilamina (0,2 mmol) en metanol (1 ml) y 3-(2,2,3,3,3-pentapropilfluoropropoxi)-benzaldehído (0,32 mmol) en metanol (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de 1 hora se añade brohidruro de sodio (18 mg, 1,0 mmol) como una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Después de someter a evaporación rotatoria durante una noche, se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de metanol y se aplica directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Después de lavar a fondo con metanol, se eluye la columna con amoníaco 2 M-metanol y se concentra el eluyente hasta dar un residuo. Una purificación adicional mediante el sistema preparatorio, Gilson UV suministra el compuesto deseado y el compuesto se caracteriza usando el método 1. LCMS R_{f} 2, 345 minutos a 254 nm, 2,347 minutos a 220 nm, m/e 439 (M+1) 461 (M+22).
Métodos LC
Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al del ejemplo 531 y se aíslan en forma de la base, salvo que se indique otra cosa:
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163 
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164
Ejemplo 545 N-(2-(6-Metoxi-1H-indol-3-)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina 
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Se combinan amina (0,2 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) y aldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de 1 h se añade borohidruro de sodio (18 mg, 1,0 mmol) en forma de una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Después de agitar durante una noche se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de 10% de ácido acético/metanol, y se aplica directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Se lava a fondo con metanol, se eluye la columna con amoníaco 2 M-metanol y concentra el eluyente hasta dar un residuo, que se purifica adicionalmente mediante el sistema preparatorio Gilson UV. Se caracteriza el compuesto usando el método 1. LCMS R_{f} 3,752 minutos a 254 nm, 3,753 minutos a 220 nm, m/e 429 (M+1).
Métodos LC
Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan mediante un procedimiento similar al del ejemplo 545:
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167 
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171
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Los siguientes compuestos se preparan mediante un procedimiento similar al del ejemplo 545:
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174 
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Ejemplo 620 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina 
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175 
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Se combinan amina (0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y aldehído (0,4 mmol) en diclorometano (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de 1 h se añade triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,8 mmol) en forma de una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de someter a evaporación rotatoria durante una noche, se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de metanol y se aplica directamente a una columna SCX de 2 g. Después de lavar a fondo con metanol, se eluye la columna con amoníaco 2 M-metanol y se concentra el eluyente hasta dar un residuo. Una purificación adicional mediante el sistema preparatorio, Gilson UV suministra el compuesto deseado y el compuesto se caracteriza usando el método 3. LCMS R_{f} 4,823 minutos a 254 nm, 4,823 minutos a 220 nm, m/e 443 (M+1).
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Métodos LC generales
Método 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al del ejemplo 620:
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Ejemplo 624 N-(2-(6-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-propoxibencilamina
178
Se combinan N-metil-N-(2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etilamina (0,2 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinone (0,5 ml) y 3-propiloxibenzaldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de someter a evaporación rotatoria durante una noche se añade borohidruro de sodio (1,0 mmol) como una solución madre 1-metil-2-pirrolidinone (0,5 ml) y se somete a evaporación rotatoria. Después de someter a evaporación rotatoria durante 3 h, se diluye la mezcla de reacción con 1 ml de 10% de ácido acético/metanol y se aplica directamente la solución resultante a una SCX de 2 g. Después de lavar a fondo con metanol, se eluye la columna con amoníaco 2M-metanol y se concentra el eluyente para dar un residuo, que se purifica adicionalmente mediante el sistema preparatorio Gilson UV.
Métodos LC
Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan mediante un procedimiento similar al encontrado en el ejemplo 624:
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Ejemplo 650 N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina
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Se combinan 2-(3-clorofenil)etilamina (1,866 gm; 15,28 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (1,567 gm; 10,07 mmol) en 40 ml de metanol y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y se trata con borohidruro de sodio (0,950 gm; 25,1 mmol) en una parte. Se agita la mezcla a temperatura ambiente. Después de 15 h, se añade agua (10 ml) y se separa el metanol mediante evaporación rotatoria. Se añaden a esta suspensión agua (25 ml) y diclorometano (50 ml), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (50 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera saturada (3x), se seca MgSO_{4} y se concentra para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 650A
N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina
Se combinan N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxi-bencilamina, diclorometano (40 ml), y dicarbonato de di-terc-butilo (1,556 g; 7,131 mmol) y trietilamina (1,0 ml; 7,2 mmol). Después de 18 horas se vierte en agua (50 ml), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, se secan sobre MgSO_{4} y concentran. Se soamte a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 651 N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibencilamina
Se añade una solución de 50% de hidróxido de sodio en agua (0,8 ml) a una solución de N-tbutoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina (46,7 mg, 0,129 mmol), yoduro de n-propilo (0,17 g, 1,00 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (18 mg, 0,057 mmol) en tolueno (1 ml). Se agita la mezcla a 1200 rpm y se calienta a 50-54ºC. Después de 64,5 se vierte la mezcla en 5 ml de agua, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y seguidamente salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título: MS (ES+): m/e (M+1) 404. TLC (20% EtOAc en hexanos, R_{f} 0,54).
Ejemplo 652 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-propoxi)bencilamina 
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Se añade ácido metanosulfónico (70 \mul) a una solución de N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxi-bencilamina en diclorometano (4 ml) y agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (2 ml), se separan las capas y se concentra la capa orgánica en una corriente de nitrógeno para proporcionar un residuo. Se disuelve el residuo en 4 ml de ácido acético al 5% en metanol y se hace pasar a través de una columna SCX de 1 g, eluyendo con amoníaco 1M en metanol para proporcionar el compuesto del título: MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90% de agua/acetonitrilo durante 7,5 minutos, Tr = 4,490 minutos).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un procedimiento similar al de los ejemplos 651 y 652:
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192
Ejemplo 665 N-(2-(5-Metoxi-1-etil-1H-indol-3-il)etil)-N-etil-3-fenoxibencilamina
194
Se añade acetaldehído (0, 080 ml; 0,77 mmol) a una solución de N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina (base libre, 55,5 mg, 0,149 mmol) en diclorometano (1 ml) seguido de una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg; 0,30 mmol) en diclorometano (1 ml). Después 44 horas, se inactiva mediante la adición de metanol (0,5 ml) y se concentra en una corriente de nitrógeno para proporcionar un residuo. Se disuelve el residuo en 4 ml de ácido acético al 5% en metanol y se purifica parcialmente haciendo pasar a través de una columna SCX de 1 g, eluyendo con amoníaco 1 M en metanol para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo mediante HPLC preparativa (columna C-18, caudal de 20 ml/minuto, 5-90% de agua/acetonitrilo durante 12 minutos) para proporcionar el compuesto del título: MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90% de agua/acetonitrilo durante 10 minutos, Tr = 5,25 minutos).
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 665:
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Ejemplo 670 3-Propoxibenzaldehído
Se combinan 3-hidroxibenzaldehído (7,50 g; 61,4 mmol), yoduro de n-propilo (17,3, g; 102 mmol), y carbonato de potasio (16,90 g; 122 mmol) en 2-butanona (100 ml) y lleva a reflujo. Después de 17 h se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se separa por sedimentación la solución y se concentra mediante evaporación rotatoria. Se divide en partes el residuo entre dietil-éter (150 ml) y agua (150 ml), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dietil-éter (2 x 100 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lava con agua, NaOH 1 N y seguidamente agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para proporcionar un residuo. Se destila el residuo para proporcionar el compuesto de título: PE: 122-125ºC (15 mm); TLC (10% Et_{2}O/hexanos; R_{f} 0,35).
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Ejemplo 671 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldehído
Se enfría una mezcla de cloruro de toluenosulfonilo (7,43 g; 39,0 mmol) y piridina (50 ml) a 0ºC, se añade 3,3,3-trifluoropropanol (2,23 g; 19,5 mmol) y se almacena la mezcla a 3ºC. Después de 48 horas se vierte la mezcla de reacción en 350 ml de hielo/agua y se extrae con dietil-éter (3 x 125 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lava con HCl 5 N, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para proporcionar tosilato de 3,3,3-trifluoropropilo. El material se lleva a la siguiente etapa sin purificación.
Se combinan tosilato de 3,3,3-trifluoropropilo (4,057 g; 15,12 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (1,85 g; 15,12 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,15 g; 30,0 mmol) en DMF (80 ml) y se calienta a 100ºC. Después de 18 horas se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (200 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). Se combinan los extractos orgánicos y se lava secuencialmente con agua (100 ml), NaOH 0,1 M (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice (0-20% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 672 3-(2-Fluoroetoxi)benzaldehído
Se combinan 1-bromo-2-fluoroetano (4,575 g; 36,0 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (4,103 g; 33,60 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,05 g; 51, 0 mmol) en 2-butanona (100 ml) y se lleva a reflujo. Después de 18 horas se enfría la mezcla temperatura ambiente, se concentra y se divide en partes entre 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (2 x 75 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lavan secuencialmente con salmuera (2 x 150 ml), NaOH 1 M (2 x 100 ml), NaHCO_{3} (saturado, 100 ml) y salmuera (150 ml), se seca (MgSO_{4}), se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (0-25% de dietil-éter en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 673 N-(2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxibencilamina 
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Se combinan 3-propoxibenzaldehído (29,6 mg; 0,18 mmol) y 5-fluorotriptamina (14,2 mg; 0,080 mmol) en metanol (2 ml). Se añade una solución de borohidruro de sodio en diglima (1 ml de una solución 0,5 M; 0,50 mmol) y agita. Después de 63 h a temperatura ambiente se concentra en una corriente de nitrógeno. Se disuelve el residuo en metanol y se añade a una columna SCX de 1 g previamente aclarada con 5% de ácido acético en metanol. Se eluye el producto de la columna SCX con amoniaco 1 M en metanol para proporcionar el compuesto del título: MS (ES+): m/e (M+1); HPLC (10-90% agua/acetonitrilo durante 10 minutos, Tr = 4,08 minutos.
Métodos LC generales
Método 1: (VP HPLC Shimadzu class y LC micromass Platform con sistema HP 1100 LC) 10-90 en 7,5 minutos.
Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Método 2: (VP HPLC Shimadzu class y LC micromass Platform con sistema HP 1100 LC) 10-90 en 10 minutos.
Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Método 3: (HPLC Waters Milennium y LC micromass Platform con sistema HP 1100 LC) 10-100 en 10 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1%, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,8% en acetonitrilo. Columna: YMC, 5 micrometros, 2,5 x 25.
Método 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 en 4,5 minutos. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5 x 25.
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al del ejemplo 673:
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Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al del ejemplo 673:
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Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al del ejemplo 673:
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Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al del ejemplo 673:
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Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al del ejemplo 673:
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Ejemplo 760 3-Trifluorometoxifenetilamina
Se combinan nitrometano (1,8 g, 30 mmol), etanol (4 ml) y NaOH 10 N (0,1 ml). Se añade 3-trifluorometoxibenzaldehído (5,0 g, 28,6 mmol) y se agita. Después de 20 horas se vierte en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para proporcionar 2-nitro-1-(3-trifluoroetoxifenil)etanol: MS (M-1) 250; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2 h, m), 7,24-7,20 (1 h, m), 5,51 (1 h, dt, J = 8,8 y 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2 H, m).
Se combina 2-nitro-1-(3-trifluoroetoxifenil)etanol (6,1 g, 24,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,02 ml) en diclorometano (50 ml) y se enfría en un baño con hielo. Se añade gota a gota trietilamina (7,28 ml) mientras se mantiene la temperatura próxima a 0ºC. Después de 2 horas, se vierte en acetato de etilo, se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y seguidamente se concentra para dar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenceno: MS (MH^{+}) 234; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,97 (1 H, d, J = 13, 6 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 13, 6 Hz), 7,53-7,48 (2 H, m), 7,40-7,35 (2 H, m).
Se combinan 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenceno (3,0 g, 12,88 mmol) y metanol (50 ml) y HCl concentrado (5 ml) y se hidrogena a temperatura ambiente y 340 kPa en presencia de PtO_{2} (0,6 g). Después de 5 horas, se filtra el catalizador, se diluye el filtrado con HCl 1 N (50 ml) y se lava con acetato de etilo. se separa la capa acuosa, se neutraliza con NaOH 2 N (100 ml), se extrae con éter, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra ay seguidamente se concentra para proporcionar le compuesto del título que puede ser usado sin purificación adicional. MS (MH+) 206; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 761 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)bencilamina
216
Se combinan trifluorometoxifenetilamina (400 mg, 1,95 mmol) y 3-(2-trifluoroetoxi)benzaldehído (596 mg, 2,92 mmol) y tamices moleculares 4\ring{A} (4,0 g) en etanol (30 ml) y se lleva a reflujo. Después de 4,5 horas, se separa por sedimentación y se trata con NaBH_{4} (221 mg, 5,85 mmol). Después de 1 hora, se evapora y se divide en partes entre NaOH 5 N y diclorometano. Se separa la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía el residuo por HPLC para proporcionar el compuesto del título. La sal de HCl del compuesto del título proporciona un sólido blanco: MS (MH^{+}) 394; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,48 (2 H, br s), 7,48 (1H, t, J = 7, 6 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 8, 0 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,32-7,21 (4 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 8,4 y 2,8 Hz), 4,79 (2 H, q, J = 8, 8 Hz), 4,15 (2 H, s), 3,22-3,12 (2 H, m), 3,11-3,04 (2H, m).
Ejemplo 762 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)bencilamina
217
El método el ejemplo 761 proporciona el compuesto del título. La sal de HCl del compuesto del título proporciona un sólido blanco: MS (MH) 426; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,42 (2 H, br s), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,32-7,26 (3 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,4 y 2,8 Hz), 6,70 (1 H, tt, J =52 y 5,2 Hz), 4, 62 (2 H, t, J = 13, 6 Hz), 4,15 (2 H, s), 3,22-3,12 (2 H, m), 3,10-3,02 (2 H, M).
Ejemplo 763 N-(2-(4,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina 
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1000
Se combinan 2-(4,7-difluoro-1H-indol-3-il)etilamina (483 mg, 2,46 mmol) y etanol (45 ml) y se agita. Después de 10 minutos se trata con 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (502 mg, 2,46 mmol) y sulfato de sodio anhidro (3,5 g) y se agita bajo nitrógeno y se calienta a 70ºC. Después de 2 h, se enfría la reacción, se filtra a vacío para separar el sulfato de sodio y se trata con borohidruro de sodio (279 mg, 7,38 mmol) en un matraz de fondo redondeado de 500 ml equipado con agitación magnética. Se permite que la solución se agite durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente se trata cuidadosamente con tres gotas de ácido acético glacial para inactivar el hidruro en exceso. Se separa el disolvente a vacío y se vuelve a disolver el material en bruto en metanol. Se purifica por medio de una columna SCX de 10 g lavando a fondo con metanol, eluyendo con amoníaco 2 N en metanol y concentrando a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite color paja. Se prepara la sal de hidrocloruro disolviendo la base libre (800 mg, 2,08 mmol) en metanol (15 ml) y tratando con una solución de cloruro de amonio (111 mg, 2,08 mmol) en metanol (5 ml). Se trata por ultra sonidos la mezcla durante 10 minutos antes de concentrar a vacío para proporcionar un sólido blanco. Se recristaliza en acetato de etilo para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto del título: PF 208,5-210,0ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J= 8, 8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H); MS (APC1): m/e 385, 1 (M+1); CHN (para C_{19}H_{17}F_{5}N_{2}O\cdotHCl) calculado: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
Ejemplo 764 N-(2-(4,5,6,7-Tetrafluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
218
Mediante un método similar al del ejemplo 763, usando 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)etilamina (484 mg, 2,08 mmol), etanol (45 ml), 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (425 mg, 2,08 mmol), sulfato de sodio anhidro (3,5 g), borohidruro de sodio (236 mg, 6,24 mmol) se proporciona la base libre del compuesto del título en forma de un sólido color paja. Se recristaliza en cloruro de metileno para obtener el compuesto del título: PF 107,2-108,2ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,956,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J= 2,4,8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J= 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7, 2 Hz) 2,75 (t, 2H, J=7, 2 Hz). MS (ES+): m/e 421, 1 (M+1). CHN (para C_{19}H_{15}F_{7}N_{2}O\cdot1HCl\cdot0,20H_{2}O) calculado: C 53,83, H 3,66, N 6,61; encontrado: C 53,75, H 3,33, N 6.
Ejemplo 765 5-Trifluorometiltriptamina
Se combina 4-trifluorometilanilina (32,2 g, 199,8 mmol) y diclorometano (600 ml) en un matraz de fondo redondeado de 2 l bajo nitrógeno y se enfría a -70ºC. Se añade hipoclorito de terc-butilo (protegido de la luz) (22,8 g, 210 mmol) en diclorometano (150 ml) y se agita durante un total de 45 minutos de aproximadamente -65 a -70ºC. después de 35 minutos se añade una solución de metiltioacetaldehído-dimetilacetal (30 g, 220,2 mmol) en diclorometano (150 ml). A los 45 minutos a -70ºC se añade una solución de trietilamina (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) sn diclorometano (80 ml). Se lleva la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se lava con agua y se evapora hasta sequedad para proporcionar 72 g de un aceite.
Se disuelve el aceite en tolueno (600 ml) y se añade trietilamina (60 ml). Se calienta a reflujo. Después de 24 horas se evapora el disolvente y se seca el residuo bajo vacío para producir 7 g de residuo. Se combinan el residuo, dietil-éter (600 ml), y HCl 2 N (500 ml) y se agita 24 horas a temperatura ambiente. Se separa la capa acuosa y se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo. Se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo ciclohexano-acetato de etilo (8/2, v/v), y se reúnen las fracciones que contienen lo esperado y se evapora para proporcionar 33,8 g de 2-metiltio-5-trifluorometil-1H-indol.
Se combina niquel-Raney humedecido (330 g), 2-metiltio-5-trifluorometil-1H-indol (33,8 g, 146,2 mmol) y etanol absoluto (850 ml) y se agita. Después de 1,5 horas, se filtra la mezcla a través de celite y se lava el celite con etanol (500 ml). Se evapora el filtrado hasta sequedad, se añade tolueno (20 ml) y se evapora y se seca para proporcionar 5-trifluorometilindol: PF = 55-60ºC.
Se disuelve 5-trifluorometilindol (24 g, 130 mmol) en dietil-éter anhidro (288 ml) y se enfría a 10ºC y se añade gota a gota cloruro de oxalilo (12 ml) durante 10 minutos (reacción exotérmica) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade una cantidad adicional de cloruro de oxalilo (3 ml) y se agita durante una noche a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido, se lava con dietil-éter anhidro (20 ml), y se seca para proporcionar cloruro de 2-(5-(trifluorometil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo.
Se combinan cloruro de 2-(5-(trifluorometil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo en NH_{4}OH 1 N (700 ml) y se agita la suspensión intensamente. Después de 3 horas, se recoge la 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida.
Se añade LiAlH_{4} (37,95 g, 1,00 moles) a THF (650 ml) bajo enfriamiento con un baño con hielo. Se prepara una solución de AlCl_{3} (50 g, 375 mmol) en THF (600 ml) y se añade gota a gota a la solución de LiAlH_{4} durante 45 minutos a 45-10ºC. Mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 5ºC, se añade una solución de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (21,4 g, 83,5 mmol) en THF (600 ml) y se agita durante una noche con calentamiento a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla con hielo-agua y se trata con NaOH al 30% (100 ml) mientras se mantiene la temperatura a menos de aproximadamente 30ºC. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos se filtra, se lava con THF (2 l) y se evapora el filtrado para proporcionar el compuesto del título. Se forma la sal de HCl disolviendo el compuesto del título en dietil-éter y añadiendo una solución de HCl en dietil-éter (hasta acidificar). Se recoge el sólido por filtración, se lava con dietil-éter y se seca bajo presión reducida para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título.
El compuesto del título puede ser adicionalmente purificado mediante extracción básica de la sal de hidrocloruro en acetato de etilo, secando sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora hasta sequedad y seguidamente se forma la sal de hidrocloruro en dietil-éter.
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Ejemplo 766 3-Propoxibenzaldehído
Se combinan 3-hidroxibenzaldehído (790 g), K_{2}CO_{3}, (1627 g) y DMF (8 l). Se añade 1-yodopropano (1000 g) y se calienta a 10º C y se agita durante 4 h. Se enfría a aproximadamente 50ºC y se añade agua (15 l), se continua enfriando a temperatura ambiente y se añade tolueno (10 l). Se separa la capa orgánica y se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 10 l), se combinan las fases orgánicas y se lava con NaOH 1 N (2 x 5,8 l) y se concentran las capas orgánicas a vacío para suministrar el compuesto del título.
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Ejemplo 777 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxi-bencilamina
Se combinan 3-propoxibenzaldehído (14,05 g, 0,0856 moles) y 5-metoxitriptamina (13,64 g, 0,0717 moles) en 390 ml de EtOH absoluto. Se añaden tamices moleculares (19, 2 g) y se calienta la suspensión a reflujo. Después de 4 horas se enfría a temperatura ambiente y se añade NaBH_{4} (37,32 g, 0,2146 moles) en 3 partes. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra, se evapora, se evapora el filtrado hasta dar una masa de aproximadamente 100 g y se añaden agua y diclorometano. Después de la separación, se lava la fase acuosa con diclorometano, se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Se combinan el compuesto del título e isopropanol (250 ml) y se añade lentamente una solución de HCl en EtOH (33 ml, 2,5 N). Se calienta a reflujo y se agita durante 30 minutos. Se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 2 h parar proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava con isopropanol y se seca para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título.
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Ejemplo 778 Tosilato de 2,2,3,3,3-Pentafluoropropilo
Se combinan 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (9,7 ml) y piridina. Se enfría entre 0ºC y 10ºC y se añade por partes cloruro de p-toluenosulfonilo (6,2 g) y se agita con calentamiento a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en hielo-agua y se agita durante 30 minutos para proporcionar un sólido. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 779 Tosilato de 3,3,3-Trifluoro-propilo
Se añade 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (61,8 ml) y piridina (224 ml). Se enfría entre 0ºC y 10ºC y se añade por partes cloruro de p-toluenosulfonilo (147 g). Se deja que se caliente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade HCl 0,5 N (1,6 l), se extrae con acetato de etilo, se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora apara proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 780 6-Fluorotriptamina
Se añaden gota a gota 422 ml de ácido acético glacial a dimetilamina acuosa al 40% (408 ml) durante 40 minutos, mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 15ºC. Se enfría a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos a 0ºC, se añade lentamente formaldehído acuoso al 37% (289 ml, 1,3 eq.) Durante aproximadamente 15 minutos. Se añade 6-fluoroindol (400 g, 2,96 mol, 1 eq.) en cuatro partes durante aproximadamente 15 minutos. Después de 30 minutos, se divide la mezcla de reacción en dos partes. A una parte se añaden lentamente 1149 g (75% de la masa total) durante 30 minutos a 3 l de NaOH al 10% y se agita a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se recoge el sólido que se forma, se lava 3 veces con 200 ml de agua, se seca con succión para proporcionar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol húmedo.
Se diluye otra parte de la mezcla de reacción (383 g, 25% de la masa total) con NaOH acuoso hasta pH 12-13 para proporcionar un sólido. Después de 30 minutos, se recoge el sólido por filtración, se lava con agua, se seca a 50ºC durante 1 noche para proporcionar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol.
Se combinan KCN (50,8 g, 0,78 moles), 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol (100 g, 0,52 moles), DMF (400 ml) y agua (200 ml). Se calienta a reflujo. El desprendimiento de gases comienza a aproximadamente 70ºC. Se mantiene le reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con agua y tolueno y se agita durante 10 minutos. Se separa por sedimentación la capa orgánica y se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se concentra hasta sequedad la capa orgánica para proporcionar 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetonitrilo.
Se combinan 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetonitrilo (165 g, 0,925 moles) y THF (1,32 l). Se añade lentamente una solución 1 M de BH_{3} (2,042 l, 1,832 kg, 0,131 moles) en THF durante aproximadamente 40 minutos. Cuando la adición se completa se calienta a reflujo en 1 hora. Después de 1 hora a reflujo, se enfría a temperatura ambiente y se añade la mezcla de reacción, durante aproximadamente 20 minutos, a una solución acuosa al 15% bien agitada de NaOH (1,9 l, 9,5 moles). Después de la adición se calienta de forma lenta y gradual a 50ºC. Después de 1 hora se calienta a 60ºC. Después de 30 minutos, se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría temperatura ambiente y se agita durante una noche, se separa por sedimentación la capa acuosa alcalina y se sustituye con agua. Se calienta a 30ºC bajo una presión de 200 mbares con el fin de destilar el THF hasta que se separan aproximadamente 2,5 kg de destilado. Se extrae la mezcla con diclorometano. Se añaden lentamente a las capas orgánicas combinadas durante 25 minutos una mezcla de HCl acuoso al 37% (143 g) y agua (220 g) y se agita para proporcionar un sólido. Después de 1 hora, se recoge el sólido por filtración, se lava con diclorometano y se seca durante una noche para suministrar la sal de hidrocloruro del compuesto del título.
Se combinan hidrocloruro de 6-fluorotriptamina (100 g, 0,437 moles), NaOH al 2% p/p (2,5 kg) y diclorometano (1,5 l) y se agita. Después de 15 minutos, se separa por sedimentación la capa orgánica, se extrae la capa acuosa con diclorometano, se combinan las capas orgánicas y se concentra para proporcionar un residuo. Se combinan el residuo e isopropanol y se evapora a vacío para proporcionar le compuesto del título.
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Ejemplo 782 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)bencilamina 
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219 
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Se combinan isopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluoropropilbenzaldehído (116,8 g), y 6-fluorotriptamina (1,15 equivalentes). Se calienta a reflujo durante aproximadamente 1,5 horas. Después de 30 minutos a reflujo, se destila durante 30 minutos para recoger aproximadamente 380 g de destilado. Se enfría la mezcla de reacción a 50ºC y se añade NaBH_{4} (19,71 g) en una parte. Después de 1 hora a 50ºC se añade lentamente agua durante 15 minutos y se permite que la solución resultante se enfríe a temperatura ambiente durante una noche. Se destila el isopropanol bajo presión reducida para proporcionar un residuo y se extrae con diclorometano, se combinan las capas orgánicas y se trata con HCl acuoso 1 N (650 ml) para proporcionar un sólido. Se agita la suspensión pesada durante 2 horas 20-25ºC. se recoge el sólido por filtración, se lava con diclorometano y se seca a 50ºC bajo vacío durante una noche para suministrar el compuesto del título.
Ejemplo 783A 3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldehído
Se combinan 3-hidroxibenzaldehído (134,3 g), carbonato de potasio (304,0 g), p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (293,6 g) y dimetilformamida (2 l). Se calienta la mezcla a 90ºC. Después de 15 horas se enfría a temperatura ambiente, se vierte en hielo-agua y se extrae con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas, se lava con hidróxido de sodio 1 N y seguidamente con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta dar una residuo. Se disuelve el residuo en tolueno (200 ml), se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con tolueno y seguidamente acetato de etilo para proporcionar un residuo. Se destila el residuo bajo presión reducida usando un matraz de Claisen equipado con una columna Vigreux que proporciona el compuesto del título: PE 0,8 mm de Hg, 84-85ºC. Una nueva destilación de algunas facciones usando una matraz de Claisen equipado con una columna Vigreux y posteriormente una columna adiabática rellena con anillos de Rasching proporciona el compuesto del título: PE 0,9-1,0 mm de Hg, 74-76ºC.
Ejemplo 783B 3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldehído
Se combinan 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato (200 g, 0,664 moles), 3-hidroxibenzaldehído (101,7 g, 0,833 moles), dimetilformamida (1,5 l) y carbonato de potasio en polvo (192 g). Se calienta bajo agitación a 92ºC durante aproximadamente 22 h. Se enfría la mezcla de reacción a 40ºC, se vierte sobre hielo-agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lava con hidróxido de sodio 1 N (1 l y 0,5 l) y seguidamente una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad para proporcionar un residuo aceitoso. Se destila el residuo aceitoso bajo presión reducida en un matraz Claisen para proporcionar una primera fracción del compuesto del título: PE 108-110ºC bajo 0,4-0,5 mm de Hg y una segunda fracción a 110-111ºC bajo 0,4-0,5 mm de Hg.
Ejemplo 784 3-(2,2,3,3-Tekafluoropropoxi)benzaldehído
Se combinan 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato (5,72 g, 17,2 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (2,44 g, 20,0
mmol), dimetilformamida (36 ml) y carbonato de potasio en polvo (3,03 g) y se calienta 110ºC durante 10 h. Se enfría a 20ºC. Se hace pasar a través de un lecho de óxido de alumninio-90 (57,2 g, tamiz 70-230 calidad II-III, Brockmann: Merck nº 1,01097) y se eluye con tolueno (120 ml). Se lava la fase orgánica eluida con HCl 1 N (36 ml) y seguidamente con agua. Se evapora a la capa orgánica bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 785 Cloruro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo
Se combinan 5-cloroindol (20 g, 0,13 moles) y dibutil-éter (230 ml) y se enfría a 5ºC y se añade lentamente el cloruro de oxalilo (20,08 g, 0,16 moles) durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora para proporcionar un sólido. Se enfría a 5ºC y se agita durante 15 minutos, se recoge el sólido por filtración, se lava con dibutil-éter y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 786 (2-(5-Cloro-1H-Indol-3-il)-2-oxoacetamida
Se combinan cloruro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo (28,9 g, 0,12 moles) y una solución 1 N de NH_{4}OH (720 ml)para proporcionar una suspensión. Después de 18 horas se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 787 5-Clorotriptamina
Se enfría a 5ºC una suspensión de LiAlH_{4} (40,97 g) en THF (700 ml). Se añade una solución de AlCl_{3} (53,9 g, 0,40 moles) a THF (645 ml) durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 5ºC y 10ºC. Se añade (2-(5-cloro-1H-Indol-3-il)-2-oxo-acetamida (20 g, 0,09 moles) en THF (900 ml) mientras se mantiene la temperatura entre 5ºC y 75ºC. Cuando la adición está completada se calienta a temperatura ambiente. Se agita durante una noche y seguidamente se enfría a 7ºC y añade lentamente una solución de NAOH al 50% (342 g, 4,28 moles). Después de durante aproximadamente 1 hora se añade Na_{2}SO_{4}(30 g) y filtra la suspensión en un lecho de celite. Se evapora el filtrado hasta sequedad para proporcionar un aceite. Se combina con Et_{2}O (500 ml) y se añade una solución de Et_{2}O/HCl 4,5 N (15 ml) a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra y se lava con 50 ml de Et_{2}O, se seca bajo vacío a 50ºC para proporcionar el hidrocloruro del compuesto del título.
Se añaden hidrocloruro de 5-clorotriptamina (15 g, 0,06 moles) agua (150 ml), NaOH 1 N (75 ml), y diclorometano (350 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se separan las fases. Se lava la fase acuosa con dicloro metano, se combinan las fases orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora hasta sequedad bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 789 N-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)bencilamina 
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220 
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Se combinan 5-clorotriptamina (12,1 g, 0,0621 moles) y 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldehído (17,6 g, 0,0621 moles) en EtOH (340 ml). Se añaden tamices moleculares y se calienta a reflujo y se agita durante 4 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade NaBH_{4} (7 g, 0,1876 moles) en 3 partes. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtra el sólido y se vapora el filtrado hasta un peso de aproximadamente 90 g, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtra y se separa el disolvente bajo presión reducida para suministrar el compuesto del título.
Se combinan el compuesto del título (27,6 g) e isopropanol (300 ml). Se añade una solución de ácido oxálico (6 g) en isopropanol (60 ml) para proporcionar una suspensión. Se calienta la suspensión a reflujo y se agita durante 30 minutos y seguidamente a temperatura ambiente. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se recoge el sólido por filtración, se lava con isopropanol y se seca bajo vacío para suministrar el oxalato del compuesto del título.
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Ejemplo 790 Sal L-tartárica de N-2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)bencilamina
Se combinan sal de ácido oxálico de N-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y diclorometano (700 ml) y se añaden NaOH 1 N (150 ml), agua (450 ml) y MeOH (190 ml). Se agita la mezcla durante 1h a temperatura ambiente. Se separan las capas. Se añade agua (200 ml) ala fase acuosa y se extrae con diclorometano, se combinan las carpas orgánicas, se seca MgSO_{4} se filtra y se evapora bajo vacío para suministrar 19,4 g de N-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina.
Se combina N-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (19, 4 g) en isopropanol (125 ml) y se calienta para disolver. Se añade una solución de ácido L-tartárico (7,02 g) en isopropanol (70 ml). Se añaden cristales de semillas y s e agita para proporcionar un sólido. Después de 2,5 horas se recoge el sólido por filtración, se lava con isopropanol, y se seca bajo vacío a 45ºC para suministrar el compuesto del título.
Mediante el método del ejemplo 221 se preparan los siguientes compuestos, aíslalos en forma del maleato excepto cuando se indique:
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221
222
Ejemplo 799 6-Metanosulfonil-1H-indol
Se disuelve 6-metanosulfonil-indol-1-ol (5,0 g, 23,7 mmol) en fosfito de trietilo (35 ml) y se calienta a 160ºC durante 5 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se diluye con dimetil-éter. Se lava solución de éter con salmuera y agua y seguidamente se seca (sulfato de sodio) y se reduce hasta un residuo. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo caliente para proporcionar el compuesto del título en forma de cubos incoloros: PF 149-152ºC. MS (ACPI): m/e 196,0 (M+1). Análisis para C_{9}H_{9}NO_{2}S: Calculado: C, 55, 37; H, 4,65; N, 7,17; encontrado: C, 55,14; H, 4,71; N, 7,20.
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Ejemplo 800 6-Bencenosulfonil-1H-indol
Se disuelve 6-Bromoindol (6,0 g, 30,6 mmol) en THF (100 ml) y se enfría la mezcla a -10ºC. Se añade lentamente NaH al 60% en aceite mineral (3,67 g). Después de 1 hora se añade trifluorometano-sulfonato de triisopropilsililo (9,9 ml, 36,7 mmol) lentamente, se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 24 horas. Se inactiva el NaH en exceso con hielo y se separa el THF bajo vacío. Se diluye el residuo restante con agua y se extrae con diclorometano. Se combina, se lava (salmuera), se seca (sulfato de sodio) y se reducen los extractos a un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando 60% de hexanos/diclorometano para proporcionar un aceite
amarillo.
Se enfría una solución de 6-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (5,5 g, 15,7 mmol) en 100 ml de THF anhidro a -78ºC bajo nitrógeno y se trata con t-butil-litio 1,7 M (20,5 ml, 34,5 mmol) mientras se mantiene la temperatura a -78ºC. Después de la adición, se añade lentamente fluoruro de fenilsulfonilo (2,1 ml, 17,3 mmol) y se agita durante 30 minutos a -78ºC. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. se inactiva el t-butil-litio en exceso con hielo y se diluye la mezcla con agua seguido de extracción acetato de etilo. Se combina, se lava (salmuera), se seca (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando 50% de hexanos/diclorometano para proporcionar el producto en forma de sólido
blanco.
Se disuelve el sólido blanco resultante en THF (50 ml) y se trata la solución con fluoruro de tretabutilamonio 1M (18,1 ml) y ácido bórico 1 M (18,1 ml). Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se combina, se lava (salmuera), se seca (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando 1% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco: PF 141-144ºC. MS (ACPI): m/e 258,0 (M+1). Análisis para C_{14}H_{11}NO_{2}S: Calculado: C, 65, 35; H, 4,31; N, 5,44; encontrado: C, 64,99; H, 4,31;
N, 5,39.
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Mediante el método del ejemplo 440 se preparan los siguientes compuestos y se aíslan en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
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224
225 
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Mediante el método del ejemplo 270 se preparan los siguientes compuestos, aíslalos en forma del maleato excepto cuando se indique:
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227 
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228
Ejemplo 811 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-etil)-(3-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amina
229
Se combinan 350 mg (1,8 mmol) 5-metoxitriptamina, 401 mg 3-trifluoropropoxibenzaldehído (1,8 mmol) y 4 g de tamices moleculares de 4\ring{A} en 35 ml de EtOH y se lleva a reflujo durante una noche. Se separa por sedimentación el líquido en un matraz separado y se trata con 209 mg (5,5 mmol) de NaBH_{4}, se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra bajo vacío y se divide en partes entre 50 ml de NaOH 1 N y 25 ml de diclorometano. Se extrae la capa acuosa con 25 ml diclorometano y se combinan las capas orgánicas y se concentra hasta sequedad. Se purifica el aceite resultante por cromatografía radial (SiO_{2}; 1% de MeOH en CHCl_{3} mezclado con NH_{4}OH concentrado) para suministrar 705 mg (1,8 mmol; 100%) del compuesto deseado en forma de un aceite. Se convierte en su sal de HCl agitando una solución del compuesto en 50 ml 50/50 THF/EtOH con 1 g de hidrocloruro de polivinilpiridina durante una noche, filtrando y concentrando hasta dar un sólido. Se recristaliza el producto en EtOAc: Análisis para C_{21}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2}\cdotHCl: calculado: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58, 42; H, 5,44; N, 6,51; ISMS 393 (M+1).
Mediante el método del ejemplo 811 se preparan los siguientes compuestos, aíslalos en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
230 
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231
232
233 
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Ejemplo 825 N-2-(5-Nitro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina 
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234 
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Se combinan 5-nitrotriptamina (500 mg, 2,4 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (480 mg, 2,4 mmol) y 4 g tamices moleculares de 4\ring{A} en 30 ml de EtOH y se lleva a reflujo durante una noche. Se separa por sedimentación el líquido en un matraz separado y se trata con NaBH_{4} (280 mg, 7,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora se concentra bajo vacío y se divide en partes el residuo entre 25 ml de NaOH 1 N y 25 ml de diclorometano. Se extrae la capa acuosa con 25 ml de diclorometano y y se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentra hasta sequedad. Se purifica el aceite resultante mediante cromatografía radial (SiO_{2}; 2% MeOH en CHCl_{3}) para suministrar el compuesto deseado en forma de un aceite. Se convierte en la sal de HCl tratando una solución del compuesto en 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5 N y 40 ml de tolueno y concentrando seguidamente hasta dar un sólido. Análisis para C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}HCl\cdot0,2 EtOH: calculado: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
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Mediante el método del ejemplo 825 se preparan los siguientes compuestos, aíslalos en forma del hidrocloruro excepto cuando se indique:
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235
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237
238
239
240
241 
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Ejemplo 863 6-Fenoxatriptamina
Usando un método similar al del ejemplo 422 se prepara el compuesto del título: ISMS 253 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (bs, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 4H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H).
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Ejemplo 864 2-(5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indol-3-il)-etilamina
Usando un método similar al del ejemplo 422 se prepara el compuesto del título: ISMS 254 (M+1); C_{15}H_{15}N_{3}O\cdot1,1 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2 H_{2}O: calculado: C, 58, 04; H, 4,98; N, 11,81; encontrado: C, 58,17; H, 4,62; N, 11,45.
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Ejemplo 865 6-Fenoxi-1H-indol-3-carbaldehído
Usando un método similar al del ejemplo 414 se prepara el compuesto del título: ISMS 238 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,78 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H).
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Ejemplo 866 5-(piridin-3-iloxi)-1H-indol-3-carbaldehído
Usando un método similar al del ejemplo 414 se prepara el compuesto del título: ISMS 239 (M+1); C_{14}H_{10}N_{20}O_{2}\cdot0,3 H_{2}O: calculado: C, 69,01; H, 4,39; N, 11,50; encontrado: C, 68, 91; H, 4,16; N, 11,39.
Ejemplo 867 3-(3-Metil-4-nitrofenoxi)piridina
Se aclara una dispersión en aceite al 35% de KH (12 g, 11 mmol) con 100 ml de hexanos dos veces y se seca bajo vacío antes de enfriar en un baño con hielo. Se añaden 100 ml de DMF seca y seguidamente una solución de 3-hidroxipiridina (10 g, 105 mmol) en 100 ml DMF gota a gota. Se trata con una solución de 5-fluoro-2-nitrotolueno (16,3 g, 105 mmol) en 50 ml de DMF para obtener una solución oscura. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte la mezcla en 1 litro de salmuera y se extrae dos veces con 200 ml de EtOAc. Se combinan los extractos y se lava dos veces con 500 ml de salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y concentra hasta dar 24 g de un aceite oscuro. Una purificación por cromatografía de 20% EtOAc en hexanos proporciona el compuesto del título en forma de un aceite: ISMS 231 (M+1); C_{12}H_{10}N_{2}O_{3}: calculado: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17; encontrado: C, 62,63; H, 4,58; N, 12,06.
Ejemplo 869 3-Etoxibenzaldehído
Se combinan 5,6 g de 3-hidroxibenzaldehído (46 mmol) y 10,7 g de 1-yodoetano (69 mmol) en DMSO (25 ml) y se calienta a 80ºC y se trata con 24,4 g de carbonato de cesio (69 mmol) partes y se agita. Después de 1 hora se vierte en 200 ml de salmuera y se extrae 2 veces con 150 ml de dietil-éter. Se combinan los extractos y se lavan dos veces con 200 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y concentran bajo vacío para proporcionar un aceite. Una purificación por cromatografía (SiO_{2}; 2,5% de EtOAc en hexanos) suministra 5,73 g (38 mmol; 83%) del compuesto deseado en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
Ejemplo 870 3-Propoxibenzaldehído
Usando un método similar al del ejemplo 869 se prepara el compuesto del título: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 872 4-Fenoxi-1-metil-2-nitrobenceno
Se combinan ácido fenil-borónico (7,32 g, 60 mmol), 4-metil-3-nitrofenol (4,5 g, 30 mmol) y Cu (oAC)_{2}-H_{2}O (6 g, 30 mmol) en 30 ml CH_{2}Cl_{2} y se trata con 6 g de polvo de tamices moleculares de 4\ring{A}. Se añade Et_{3}N (15,18 g, 150 mmol) gota a gota y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 8 días. Se diluye con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtra a través de celite y se concentra hasta sequedad. Una purificación por cromatografía usando 2% de EtOAc en hexanos proporciona el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 873 6-Fenoxi-1H-indol
Se combinan 4-fenoxi-1-metil-2-nitro-benceno (6 g, 26,2 mmol) y DMF dimetilacetal (15,6 g, 131 mmol) en 60 ml de DMF seca y se calienta a 170ºC durante 16 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra hasta sequedad. Se disuelve el residuo en 50 ml de EtOAc y se hidrogena con 2 g de 5% de Pd/C e hidrógeno durante 3 horas a presión atmosférica. Se filtra a través de celite y se concentra hasta dar un aceite. Se purifica por cromatografía usando Hex/EtoAC para obtener un sólido color castaño: ISMS 210 (M+1) ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,08 (bs, IH), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,17 (m, 1H), 7,18-7,0 (m, 4H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
Ejemplo 874 5-Piridin-3-il-1-metil-2-nitrobenceno
Mediante un método similar al del ejemplo 872 se prepara el compuesto del título:
Ejemplo 875 5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indol
Mediante un método similar al del ejemplo 873 se prepara el compuesto del título: ISMS 211 (M+1); C_{13}H_{10}N_{2}O\cdot0,1 H_{2}O: calculado: C, 73,64; H, 4,85; N, 13,21; encontrado: C, 73,76; H, 4,80; N, 13,09.
Ejemplo 877 N-2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina
242
Se combinan 2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)etilamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (0,377 g, 1,90 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} (0,40 g) y se agita en metanol (15 ml) después de 4 h se filtran los tamices moleculares y s e lava varias veces con MeOH. A está solución en MeOH se añade por partes NaBH_{4} (61,5 mg, 1,59 mmol), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h se separa el MeOH bajo vacío, se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}/agua, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se combinan las capas orgánicas y se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío el disolvente, se purifica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}8/MeOH) para proporcionar la base libre del compuesto del título. Se hace reaccionar ola base libre con ácido oxálico para formar la sal: PF 196-198ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (ES+) calculado para C_{29}H_{27}N_{2}O_{2} (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
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Ejemplo 878 Ester terc-butílico de ácido (3-Fenoxibencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico
Se combinan (3-fenoxi-bencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-amina (0, 96 g, 2,2 mmol) y NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) y se disuelve en THF (10 ml) y s e agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade dicarbonato di-tert-butilo (0,58 g, 2,64 mmol) en THF (10 ml) y se agita. Después de 2 h se diluye la reacción con agua, se extrae con EtOAc (3 x 15 ml) y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra el disolvente orgánico a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,39 (s, 1H) 6,83-7,13 (m, 10H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8, 00 (s, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e 534,9 (M+1).
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Ejemplo 879 N-metil-N-2-(5-Fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxilamina
243
Se añade lentamente una solución 1,0 M solution de LiAlH_{4}-THF (5,5 ml, 5,5 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (3-fenoxi-bencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico (0,60 g, 1,12 mmol) en 10 ml de THF seco. Después de la adición se calienta a reflujo la mezcla de reacción. Después de 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se inactiva la reacción añadiendo 1,5 ml de agua cuidadosamente seguido NaOH 2 N (1,0 ml). Se filtra la suspensión y se lava repetidamente con éter, se seca la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Una purificación sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH como eluyente proporciona la base libre del compuesto del título y u na reacción adicional con ácido oxálico forma la sal: PF 174-175ºC; ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, I1H), 11,05 (br, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,1 (M+1-C_{2}H_{2}O_{4}).
Ejemplo 880 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)bencil)amina
244
Se combinan hidrocloruro de 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina (1,0 g, 4,3 mmol) y etildiisopropilamina (900 \mul, 5,2 mmol) en etanol (150 ml) y se agita a temperatura ambiente y se trata con 3-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (856 mg, 4,6 mmol) y sulfato de sodio anhidro (12 g) y se calienta a 78ºC durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se trata el filtrado resultante con borohidruro de sodio (488 mg, 12,9 mmol) y se agita la mezcla blanca lechosa a temperatura ambiente durante una noche. Se separa el disolvente a vacío y se purifica el producto en bruto sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se disuelve una parte del aceite (651 mg, 1,78 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con una solución homogénea de cloruro de amonio (95 mg, 1,78 mmol) en metanol (3 ml). Se somete a ultrasonidos la solución resultante durante 10 minutos antes de la separación del disolvente a vacío para proporcionar un sólido color blanco apagado. Se tritura con dietil-éter que contiene unas pocas gotas de acetonitrilo. Una filtración y secado del precipitado suministra el hidrocloruro del título en forma de un sólido blanco:: PF 131,6-133ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,50 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7, 39 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8,2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,4,2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J= 54,4,3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J= 14, 8,3,6 Hz), 4,14 (br s, 2H), 3,11 (br s, 4H); MS (ES+): m/e 365,3 (M+1);
CHN (para C_{19}H_{19}F_{2}CIN_{2}O\cdotHCl\cdot0,3 H_{2}O) calculado: C 56,11; H 5, 11; N 6,89; encontrado: C 56,03; H 4,95; N 7,18.
Ejemplo 881 N-metil-N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina
245
Se combinan (2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)bencil)amina (276 mg, 0,76 mmol) y formaldehído (55,5 \mul de una solución acuosa al 38%, 0,76 mmol) en dicloroetano (15 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos; se añade en dos partes triacetoxiborohidruro de sodio (321 mg, 1,51 mmol) durante 10 minutos y se agita a temperatura ambiente durante una noche antes de diluir con metanol (10 ml) e inactivar con una gota de ácido acético glacial. Se separa a vacío el disolvente y se vuelve a disolver el residuo en bruto en metanol y se introduce directamente en una columna SCX de 10 g. Después de lavar a fondo con metanol, se eluye la columna con amoníaco 2 N en metanol. Se concentra a vacío el eluyente para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite color paja. Se disuelve la base libre (239 mg, 0,64 mmol) en metanol (20 ml) y se trata con una solución de cloruro de amonio (36 mg, 0,67 mmol) en metanol (5 ml). Se somete a ultrasonidos la mezcla durante 10 minutos antes de la separación del disolvente a vacío para proporcionar la sal de hidrocloruro en forma de un aceite amarillo pegajoso. Se disuelve el aceite en 10 ml de 1:1 acetonitrilo-agua y se liofiliza duran te una noche proporcionando un sólido blanco esponjoso y se tritura con dietil-éter (10 ml) y acetonitrilo (2 gotas). Una filtración y secado el precipitado resultante suministro el hidrocloruro deseado en forma de un sólido amorfo blanco: PF: 63,8-65,8ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 8,6,1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J= 54,4,3,6, Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J= 14, 4,3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 378,9 (M+1);
CHN (para C_{20}H_{21}CIF_{2}N_{2}O\cdotHCl\cdot0,7 H_{2}O) calculado: C 56,14, H 5,51, N 6,55; encontrado: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
Mediante el método del ejemplo 319 se preparan los siguientes compuestos, aíslalos en forma del oxalato excepto cuando se indique:
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Ejemplo 892 2-(7-trifluorometil-1H-indol-3-il)-etilamina
Se combinan en un matraz de fondo redondeado de 500 ml equipado con agitación magnética (2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (5,0 g, 28,4 mmol) y 4-aminobutiraldehído-dimetil-acetal (4,54 g, 34,1 mmol) y se agita. Después de 5 minutos, se añade lentamente HCl 1 N (200 ml) y se calienta la reacción a 85ºC durante 2 horas, formando una solución de color naranja-rojo. Se aumenta la temperatura hasta 100ºC durante 10 minutos y se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se agita durante 10 minutos seguido de un ajuste del pH a \sim10 con hidróxido de amonio. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar un aceite color naranja-marrón oscuro. Una purificación en una columna de sílice tratada con HMDS previamente rellena, usando un gradiente por etapas de 9% a 17% de metanol en cloruro de metileno, proporciona el compuesto del título puro en forma de una aceite color naranja: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,18 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J=7, 2 Hz), 7,24 (d, 1H,. J=2, 0 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,6 Hz) 2,76-2,83 (m, 4H). MS (APCI): m/e 229,0 (M+1), 212,0 (M-NH_{2}).
Ejemplo 893 (7-Nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
Se combinan en un matraz de fondo redondeado de 500 ml, equipado con agitación magnética, 7-nitroindol (4,55 g, 28,1 mmol) en 130 ml de ácido acético glacial y se calienta a 70ºC. se añade yoduro de dimetil-metileno-amonio (sal de Eschenmoser) y se agita la mezcla a 70ºC. Después de 45 minutos, se enfría la mezcla de reacción y se separa el disolvente a vacío para proporcionar un sólido amarillo en bruto. Se trata el material en bruto con 200 ml de hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen la fases orgánicas y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío para proporcionar el intermedio de amina en forma de un sólido cristalino amarillo. Inmediatamente se disuelve el intermedio en 200 ml de dimetilsulfóxido, se trata con yoduro de metilo (4,55 ml, 56,2 mmol) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden cianuro de potasio (18,30 g, 281 mmol) y 18-corona-6 (226 mg) y se agita la mezcla a 50ºC durante 25 minutos. Se vierte la suspensión marrón-amarilla resultante sobre hielo, se agita durante 10 minutos, se satura con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos reunidos una vez con agua, dos veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo-marrón. No fue necesaria ninguna purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H) 8,14 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,0 Hz) 7,53 (d, 1H, J=2, 0 Hz) 7,31 (t, 1H, J=8, 0 Hz), 4,16 (s, 2H), MS (ES-): m/e 200,0 (M-1).
Ejemplo 894 2-(7-Nitro-1H-indol-3-il)etilamina
Se disuelve en un matraz de fondo redondeado de 500 ml equipado con agitación magnética, y entrada de nitrógeno, (7-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (5,27 g, 26 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml). Se trata la solución con BH_{3}:THF 1 M (55 ml, 55 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se inactiva la reacción mediante la adición cuidadosa gota a gota de agua (9 ml) y se agita hasta que se detiene la formación desespuma y el desprendimiento de gases. Se concentra la mezcla hasta sequedad a vacío, se vuelve a disolver en HCl 1 N (300 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se basifica la fase acuosa con NaOH 5 N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos de acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color naranja-marrón: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,66 (br s, 1H) 8,07 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=8, 0 Hz) 2,79-2,83 (m, 4H), MS (APCI): m/e 189, 0 (M-NH_{2}).
Ejemplo 895 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-4-fluoro-3-fenoxi-bencilamina
252
El método del ejemplo 340 proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: PF 173-175ºC; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para C_{23}H_{20}F_{2}N_{2}O\cdotHCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75, Encontrado: C, 66,39; H, 5,05; N, 6,57.
Ejemplo 896 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
253
El método del ejemplo 340 proporciona el hidrocloruro del compuesto del título: PF 196-199ºC; MS (m/e): 361 (M+1), 359 (M-1); Calculado para C_{23}H_{21}FN_{2}O\cdotHCl: Calculado: C, 69,60; H, 5,59; N, 7,06, Encontrado: C, 69,23; H, 5,58; N, 7,00.
Ejemplo 897 4-Fluoro-1-metil-3-fenoxibenceno
Se añade gota a gota trietilamina (28,6 ml, 205 mmol) a una mezcla de 2-fluoro-5-metilfenol (5,18 g, 41,1 mmol), acetato de cobre (II) (7,46 g, 41,1 mmol), ácido fenilborónico (10,0 g, 82,1 mmol) tamices 4\ring{A} en polvo (7 g), y cloruro de metileno (400 ml). Se agita a temperatura ambiente. Después de 22 h, se filtra y se concentra el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (50% de cloruro de metileno/hexanos), se concentra y se purifica nuevamente mediante cromatografía sobre gel de sílice (100% de hexanos) para proporcionar 2,4 g (29%) del compuesto del título: MS (m/e): 202 (M^{+}).
Ejemplo 898 4-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído
Se combinan 4-fluoro-1-metil-3-fenoxibencenze (2,43 g, 12,0 mmol), N-bromosuccinimida (4,92 g, 27,6 mmol), peróxido de benzoilo (408 mg, 1,68 mmol), y tetracloruro de carbono (55 ml). Se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo durante 6,5 h y s e enfría a 0ºC durante 64 h. Se filtran los sólidos y se concentran el filtrado. Se disuelve el residuo en cloroformo y se lava con solución de carbonato de sodio enfriada con hielo. Se seca la solución en cloroformo sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (50 ml) y se añade 4-metilmorfolina-4-óxido (4,6 g, 39,1 mmol) y tamices en polvo de 4\ring{A} (200 mg). se agita a temperatura ambiente durante 20 h, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (5%, 30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 220 mg (8%) del compuesto del título: MS (m/e): 216 (M^{+}).
Ejemplo 899 7-Fluorotriptamina
Se combinan hidruro de litio-aluminio (12,8 g; 336,1 mmol) y tetrahidrofurano anhidro a 0ºC (160 ml). Se enfría la reacción exotérmica resultante a 0ºC. Se añade gota a gota 7-fluoro-3-(2-nitrovinil)-1H-indol (11,55 g, 56,0 mmol) en THF anhidro (200 ml). Después de 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se enfría a 0ºC y añade gota a gota solución saturada de sulfato de sodio (35 ml). Se filtran los sólidos y se lava con THF y acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se disuelve el residuo en cloruro de metileno. Se filtra el precipitado para proporcionar 1,26 g de producto en forma de cristales marrones. Se concentra el filtrado y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5%, 7% y 10% de amoníaco 2 N en metanol/cloruro de metileno para proporcionar el producto: MS (m/e): 179 (M+1), 177 (M-1); Calculado para C_{10}H_{11}FN_{2}: Calculado: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72, Encontrado: C, 67,06; H, 6,11, N, 15,48.
Ejemplo 900 3-(2-Nitrovinil)-6-metanosulfonil-1H-indol
Se combinan 1-dimetilamino-2-nitroetileno (892,1 mg, 7,68 mmol) y TFA (9,0 ml) y se agita hasta que se disuelve. Se añade 6-metanosulfonil-1H-indol (1,5 g, 7,68 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se vierte la mezcla de reacción en hielo/agua, se extrae con acetato de etilo y seguidamente se lava con acetato de etilo y salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Se filtra, se lava y se seca el precipitado para proporcionar el compuesto de título en forma de un polvo amarillo: PF > 250ºC. MS (ACPI): m/e 267,0 (M+1). Análisis para C_{11}H_{10}N_{2}O_{4}S: Calculado: C, 49,62; H, 3,79; N, 10,52; encontrado: C, 49,86; H, 3,97; N, 10,25.
Ejemplo 901 3-(2-Nitrovinil)-6-bencenosulfonil-1H-indol
Se combinan 1-dimetilamino-2-nitroetileno (676,9 mg, 5,83 mmol) y TFA (9,0 ml) y se agita hasta disolver. Se añade 6-bencenosulfonil-1H-indol (1,5 g, 5,83 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se vierte la mezcla de reacción en hielo/agua, y se ajusta a pH 8. Después de agitar se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto de título en forma de un polvo amarillo: PF 110ºC, desc. MS (ACPI): m/e 329,0 (M+1). Análisis para C_{16}H_{12}N_{2}O_{4}S: Calculado: C, 58,53; H, 3,68; N, 8,53; encontrado: C, 58, 54; H, 3,83; N, 7,85.
Ejemplo 902 Sal de ácido oxálico y (3-Fenoxibencil)-(2-piridin-2-il-etil)amina
Se combinan 2-piridin-2-il-etilamina (Aldrich, 0,36 ml, 3,0 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (Aldrich, 0,58 ml, 3,66 mmol), tamices moleculares de 3\ring{A} (0,5 g) y metanol (30 ml) y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se separan los tamices moleculares por filtración. Se añade lentamente borohidruro de sodio (0,35 g, 9,0 mmol) y se agita la reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora se concentra la reacción y se disuelve el residuo en una mezcla de solución 1 N de NaOH y cloruro de metileno y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se lava el extracto orgánico con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para proporcionar un aceite color amarillo pálido. Se forma la sal con ácido oxálico y se cristaliza en acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco: PF = 183-185ºC; MS: ion a 305,2.
Ejemplo 903 (3-[1,3]Dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-ilamina
Se combinan 2-aminopiridina (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano (13,8 ml, 90 mmol), t-butóxidos de sodio (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd_{2} (dbu)_{3} (630 mg, 0,21 mmol) y tolueno (100 ml) y se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se disuelve en éter y se filtra y concentra la solución resultante. Una purificación mediante cromatografía rápida (hexanos/EtOAc (8,5:1,5) y seguidamente con hexanos/EtOAc (7: 3)) proporciona el compuesto de título en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 904 3-(piridin-2-ilamino)-benzaldehído
Se disuelve (3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-il-amina (10,32 g, 42,6 mmol) en THF (150 ml). Se añade una solución concentrada de HCl (37,5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la reacción, se trata con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava el extracto orgánico con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona el producto del título en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 905 N-(3-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(pirid-2-ilamino)bencilamina 
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Se combinan 6-clorotriptamina (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(piridin-2-ilamino)benzaldehído (0,22 g, 1,1 mmol), tamices moleculares de 3\ring{A} (0,5 g) y metanol (25 ml) y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se separan los tamices moleculares por filtración. Se añade lentamente borohidruro de sodio (0,16 g, 3,3 mmol) y se agita la reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se concentra la reacción y se disuelve el residuo en una mezcla de solución 1 N de NaOH y cloruro de metileno y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se lava el extracto orgánico con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para proporcionar el producto en bruto. Una purificación por cromatografía rápida (EtOAc/MeOH (9:1) con 2% de solución concentrada de NH_{4}OH) proporciona el producto deseados en forma de un aceite incoloro. A partir de la sal de dihidrocloruro y una cristalización en EtOAc se proporciona el producto deseado: PF = 164-166ºC; MS: ion a 377,1.
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al ejemplo 673:
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Los siguientes compuestos se preparan siguiendo un procedimiento conforme al ejemplo 665:
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Mediante el método del ejemplo 221 se preparan los siguientes compuesto, aislados en la forma del maleato excepto cuando se indique:
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Ejemplo 914 3-Propoxibenzonitrilo
Se combinan 3-hidroxibenzonitrilo (11,052 g; 92,8 mmol), bromuro de n-propilo (24,4 g; 198 mmol) y carbonato de potasio (38, 65 g; 280 mmol) en 2-butanona (175 ml) y se calienta y se lleva a reflujo. Después de 17 h, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se separa por sedimentación la solución y se concentra mediante evaporación rotatoria. Se divide en partes el residuo entre dietil-éter (150 ml) y agua (150 ml), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dietil-éter (2 x 100 ml). Se combinan las capas orgánicas y se lavan con agua NaOH 1 N y agua, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Se separa por destilación el residuo para proporcionar el compuesto del
título.
Ejemplo 915 Hidrocloruro de 3-propoxibencilamina
Se combinan 100 ml de hidruro de litio-aluminio (1 M en THF) y 50 ml de THF y ácido sulfúrico (100%) gota a gota a 10ºC. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita. Después de un período de 1 h, se separan los sólidos por filtración a través de tierra de diatomeas usando presión de nitrógeno, y a la solución transparente se añade gota a gota una solución de nitrilo en 50 ml de THF a 0ºC. Se permite que la reacción se agite. Después de 1 h a 0ºC, se permite que se caliente a temperatura ambiente y se agita durante un período de 2,5 h. se enfría la reacción a 0ºC y se añaden gota a gota 16 ml de una solución 1:1 de agua/THF y se añade gota agota NaOH 2 M (60 ml). Se filtra la solución resultante, se lavan los sólidos con THF (2 X 100 ml), se combinan las capas orgánicas, se seca sobre sulfato de sólido y se concentra. Se disuelve el residuo en éter seco (250 ml) y se acidifica con solución de CHl/dioxano (20 ml de solución 4 M). Se lava el sólido resultante con éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 916 2-(3-Bromofenil)-N-(3-propoxibencil)acetamida
Se combinan 3-propoxi-bencilamina en 50 ml de diclorometano y se añade gota a gota a una mezcla de cloruro de 3-bromofenilacetilo (4,90 g; 21,0 mmol) y trietilamina (3,60 g; 35,9 mmol) en 250 ml de diclorometano a 0ºC. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se vierte la reacción en 100 ml de salmuera saturada, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con 100 ml de diclorometano. Se combinas las capas orgánicas, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice con 40% de EtOAc en hexanos proporciona el compuesto del título.
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Ejemplo 917 2-(4'-Fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibencil)acetamida
Se combinan bromoamida (0,365 g; 1,008 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,175 g; 1,25 mmol), fluoruro de cesio (0,360 g; 2,37 mmol) y dicloro(bistrifenilfosfina)paladio (II) (0,062 g; 0,088 mmol) en NMP (3 ml) y se calienta a 104ºC. Después de 13,3 h se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 40 ml de diclorometano y agua. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (2 x 20 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lava cuatro veces con partes de 10 ml de salmuera saturada, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Una purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con 40% de EtOAc en hexanos proporciona el compuesto del título.
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Ejemplo 918 N-(3-(4-Fluorofenil)fenil)etil)-3-propoxibencilamina 
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Se combina 2-(4'-fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibencil)acetamida en 15 ml de THF y se añade gota a gota una solución de BH_{3}-SMe_{2} (2 M en THF) a 0ºC. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y agita. Después 5 h se añade cuidadosamente etanol (1 ml) y se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en etanol (2 ml), se calienta a reflujo durante 2 h y se concentra. Una purificación proporciona el compuesto del título en forma de un sólido color castaño. Se disuelve la amina en 10 ml de 1:1 diclorometano/metanol y se añaden 600 mg de hidrocloruro de polivinilpiridina. Se agita la mezcla durante 4 h se separa por filtración el polímero y se concentra el residuo y s e lava con éter para proporcionar el compuesto del título en forma del hidrocloruro: MS (ES+): m/e 364 (M+1).
Ejemplo 919 N-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina
265
Se combinan 5-benciloxi-triptamina (1,23 g, 4,6 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (97%, 1,09 g, 5,53 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} (1,0 g) y se agita en metanol (15 ml) durante 4h. Se filtran los tamices moleculares y se lava varias veces con MeOH. A está solución en MeOH se añade por partes NaBH_{4} (174 mg, 4,60 mmol), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa MeOH bajo vacío, se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}/agua, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se combinan las capas orgánicas, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el disolvente a vacío. Una purificación por cromatografía por gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporciona la base libre. Se combina la base libre con ácido oxálico para formar la sal: (300 MHz, DMSO-d_{6}) 2,95-3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (br, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 10,67 (br, 1H); ms (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,2 (M+1).
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Ejemplo 921 N-(2-(5-Benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-fenoxi-bencilamina
266
Se combinan N-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxi-bencilamina (1,61 g, 3,59 mmol) y NaOH (143,6 mg, 3,591,75 mmol) y disuelve en THF (25 ml) y se agita a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,57 g, 7,18 mmol) en THF (20 ml) y se calienta a reflujo durante 4. Se separa el disolvente, se diluye con agua, se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para proporcionar un aceite marrón. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Se combina una solución 1,0 M de LiAlH_{4}-THF (13,4 ml, 13,4 mmol) y éster terc-butílico de ácido (3-fenoxiben-
cil)-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico (1,83 g, 3,34 mmol) y se añaden lentamente 15 ml de THF seco. Después de la adición, se calienta la mezcla de reacción a reflujo. Después de 4,5 h se enfría a temperatura ambiente. Se inactiva la reacción añadiendo agua (1,5 ml) cuidadosamente, seguido de NaOH al 10%. Se separa por filtración la suspensión y se lava repetidamente con agua. Se seca la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el disolvente a vacío. Una purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH como eluyente proporciona la base libre: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,35 (s, 3H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H). Este compuesto se hace reaccionar adicionalmente con ácido oxálico para formar la sal.
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Ejemplo 922 N-(2-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-eti)-3-(piridin-4-iloxi)bencilamina
267
Se combinan 6,7-difluoro-triptamina (0,285 g, 1,450 mmol), 3-piridin-4-iloxibenzaldehído (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 eq) y tamices moleculares de 4\ring{A} (0,30 g) y se agita en metanol (12 ml). Después de 4 h se filtran los tamices moleculares y se lavan varias veces con MeOH. A está solución en MeOH se añade por partes NaBH_{4} (55,0 mg, 1,45 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa MeOH a vacío, se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}/agua, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se combinan las capas orgánicas, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y concentra a vacío. Una purificación rápida mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporciona la base libre que es convertida en la sal de hidrocloruro: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,85-7,55 (m, 10H), 8,47-8,50 (m, 1 H), 9,58 (br, 1H), 11,57 (br, 1H): MS (electropulverización) m/e: 380,2 (M+1-HCl), 378, 3 (M-1-HCl).
La presente descripción proporciona también intermedios de los compuestos de fórmula I. la presente descripción proporciona intermedios de fórmula III:
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268 
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en la cual
R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo;
R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} fluorado.
La presente invención proporciona también nuevas formas cristalinas de los compuestos de fórmula I. Así, por ejemplo, el hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina puede ser preparado mediante cristalización bajo condiciones controladas para proporcionar nuevas formas cristalinas. La cristalización a partir de una solución y técnicas de puesta en suspensión esta contemplado que este dentro del alcance del presente procedimiento. En la práctica, un cierto número de factores puede ejercer influencia sobre la forma del hidrocloruro de (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina obtenido, que incluyen la temperatura y la composición del disolvente. Aunque las condiciones precisas bajo las cuales se forma el hidrocloruro de (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cristalino pueden ser empíricamente determinadas, solamente es posible proporcionar un cierto número de métodos que se ha encontrado que son adecuados en la práctica. Una forma polimorfa preferida de hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina puede ser preparada mediante cristalización o suspensión en dietil-éter. Otra forma preferida de hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina puede ser preparada mediante cristalización en diclorometano acuoso, acetona acuosa, acetato de etilo, acetato de etilo/ciclohexano, acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/heptano, acetono/ciclohexano, isopropanol/hexanos, acetonitrilo, acetonitrilo/tolueno, n-propanol/acetato de isoamilo/hexano, acetato de isopropilo/dietil-éter, metil-t-butil-éter/acetona, agua, agua/acetone o agua/dietiléter.
Puede ser preparada (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cristalina mediante cristalización directa bajo condiciones controladas. Las nuevas formas cristalinas de la presente invención pueden ser preparadas también disolviendo (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina en un disolvente y formando seguidamente la sal de hidrocloruro mediante la adición de una solución que contenga ácido clorhídrico y permitiendo seguidamente la cristalización mientras se controla la temperatura.
Está disponible un cierto número de métodos para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por ejemplo, los métodos que incluyen calorimetría de exploración diferencial, espectrometría RMN en estado sólido, espectroscopia de infrarrojos y difracción de rayos X de muestras de polvo. Entre estas, la difracción de rayos X de muestras de polvo y la espectroscopia RMN en estado sólido son muy útiles para identificar y distinguir entre formas cristalinas.
El análisis de difracción de rayos X de muestras de polvo es realizado mediante una diversidad de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos pueden hacerse variar para aumentar la sensibilidad mediante técnicas de preparación de muestras y usando una radiación más intensa, unas etapas de exploración más pequeñas y velocidades más bajas de exploración. Un método es como sigue. Con o sin una trituración ligera de la muestra con un dispositivo de trituración, la muestra es introducida en un alojamiento para muestras para la medición de la difracción de rayos X de muestras de polvo. Los modelos de difracción de rayos X de muestras de polvo son medidos usando un difractómetro de rayos X de muestras de polvo Siemens D5000 equipado con una fuente de CuK_{\alpha} (\lambda = 1,54056\ring{A}) que se hace funcionar a 50 kV y 40 mA usando un tamaño de las ranuras de divergencia de 1 mm, una ranura receptora de 1 mm y una ranura de detectora de 0,1 mm. Las muestras pueden ser exploradas entre 4º y 35º (2\theta) con un tamaño de las etapas de 0,002º y una velocidad máxima de exploración de 3 s/etapa. Los datos son recogidos usando un detector de silicio-litio en estado sólido Kevex de forma optima, se hace funcionar rutinariamente un patrón de silicio para verificar la alineación de los instrumentos.
Es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma dada de un cristal, las intensidades relativas y las anchuras de los picos en los picos de difracción pueden variar debido a un cierto número de factores, que incluyen los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partículas. Cuando los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partículas están presentes, pueden ser alteradas las intensidades de los picos, pero las posiciones características de los picos de la forma polimorfa resultan inalteradas. Véase, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos nº 24, National Formulary nº 19, paginas 1843-1844, 2000.
Puede ser usada la trituración para minimizar la intensidad de los picos. Sin embargo, si la trituración altera significativamente el difractograma o altera el estado cristalino de la muestra, entonces debe ser usado el difractograma de la muestra sin triturar. La trituración se hace en un triturador de punzones de bolas de ágata pequeñas. El triturador es albergado durante la trituración y es aplicada una presión ligera a los punzones.
Por tanto, un compuesto cristalino de muestra apropiadamente preparado de fórmula I puede estar caracterizado por uno o más valores de 2\theta en un modelo de difracción de rayos X obtenido como se describió anteriormente.
Los compuestos cristalinos de fórmula I pueden ser caracterizados también mediante espectroscopia RMN en estado sólido. Los desplazamientos químicos ^{13}C en estado sólido reflejan no solamente la estructura molecular sino también el entorno electrónico de la molécula en el cristal.
El análisis por RMN (^{13}C) en estado sólido se puede llevar a cabo usando una polarización cruzada de ^{13}C/giro del ángulo mágico (CP/MAS). Los espectros de RMN (RMN en estado sólido o SSRMN)son obtenidos usando un espectrómetro a 400 MHz Varian Unity que funciona a una frecuencia de carbono de 100,580 MHz, equipado con un accesorio completo de sólidos y una sonda de CP/MAS de 7 mm Varian. Los parámetros de adquisición son fácilmente determinados y normalmente son de una anchura de impulsos r.f. protónicos a 90º de 4,0 \mus, tiempo de contacto de 1,0 ms, tiempo de repetición de impulsos de 5 s, frecuencia MAS de 7,0 kHz, anchura espectral de 50 kHz y tiempo de adquisición de 50 ms. Los desplazamientos químicos son expresados generalmente en referencia al grupo metilo del hexametilbenceno externo, es decir, mediante sustitución de la muestra con hexametilbenceno.
Por tanto, los compuestos cristalinos de fórmula I pueden estar caracterizados por una o más resonancias en los espectros de resonancia magnética nuclear ^{13}C en estado sólido obtenidos como se describió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solo o en la forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden ser formulados y administrados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables para fines de estabilidad, conveniencia, solubilidad y similares. En la práctica, los compuestos de fórmula I y II son administrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas, es decir, mezclados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula I o II y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I y II pueden ser administrados mediante una diversidad de días. Al efectuar un tratamiento a un paciente aceptado por los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva, un compuesto de fórmula I y II puede ser administrado en cualquier forma o modo que haga que el compuesto este biodisponible en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I y II pueden ser administrados por vía oral, por inhalación por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal o similar. La administración oral es generalmente preferida para el tratamiento de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva.
Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiados de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o el estado que va a ser tratado, la fase el trastorno o estado, la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración escogida y otras circunstancias relevantes consideradas en la práctica farmacéutica estándar (Remaington Farmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas son preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que pueda servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para un uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y puede ser administrada al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o en forma de cápsulas o comprimidos. Para los fines de una administración terapéutica oral, los compuestos pueden ser incorporados en excipientes y usados en la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, discos, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variar dependiendo de la forma particular y pueden ser convenientemente entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto presente en las composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención pueden ser determinadas por un experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares puede contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa, agentes disgregantes como ácido algínico, primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o esterotex; adyuvantes de flujo como dióxido de silicio coloidal; y pueden ser añadidos agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina o un agente para dar sabor como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, pueden contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos. Por tanto, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y materias coloreadas y para dar sabores. Los materiales usados para preparar estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para los fines de una administración terapéutica parenteral, los compuestos la presente invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones contienen normalmente al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero se pueden variar para que sean entre 0,1 y aproximadamente 90% de su peso. La cantidad de compuesto de fórmula I o II presente en estas composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes esterilizados como agua para inyección, solución salina, aceites fijadores, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil-paraben; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación farmacéutica puede ser incluida en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.
Los compuestos de la presenten invención pueden ser administrados también por vía tópica y cuando se hace esto el vehículo puede comprender adecuadamente una base de solución, ungüento o gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I y II o su sal farmacéutica de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por volumen unitario).
Los compuestos de fórmula I y II son antagonistas de receptores 5-HT_{6}. Este antagonismo puede ser identificado mediante los métodos siguientes.
Ejemplo A Ensayo para la unión de 5HT_{6}
El tampón del ensayo usado es Tris-HCl 50mM, pH 7, NaCl 4,120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 5 mM y EDTA 1 mM. El radioligando usando es ^{3}H-LSD de la empresa New England Nuclear Cat. nº NET 638-75,9 Ci/mmol. Las membranas usadas son de la empresa Receptor Biology, Cat. nº RB-HS6. Estas son membranas de células HEK-293 que expresan el receptor 5HT_{6} humano.
Los compuestos del ensayo son obtenidos en forma de soluciones madre 10 mM en DMSO al 100%. Son diluidos hasta 1 mM en DMSO al 100% añadiendo 180 \mul de DMSO a 20 \mul de solución madre en placas de 96 pocillos usando un goteador múltiple. Las soluciones madre 1 mM son seguidamente diluidas para constituir un intervalo de concentraciones de 11 puntos desde 125 \muM hasta 1,25 \muM en aumentos semilogarítmicos usando DMSO al 10% como diluyente. Esto se hace usando un robot TECAN. El DMSO final en esta fase es de 21,25%.
El radioligando es diluido en tampón del ensayo para constituir una solución 125 nM y cada vial de las membranas es diluido hasta 92 ml en tampón del ensayo. El volumen final del ensayo es de 250 \mul que consiste en 210 \mul de membranas diluidas, 20 \mul de compuesto o DMSO 21,25% para una unión total y 20 \mul de radioligando diluido. Los compuestos son transferidos desde las placas de dilución de fármacos a placas de ensayo de 96 pocillos Corning usando un pipeteador Multimek de 96 posillos.
El radioligando y las membranas son añadidos a las placas de ensayo usando pipeteadores de goteo múltiple. La unión no especifica no determinada en pocillos que contienen una concentración final de serotonina de 10 \muM. En el volumen final del ensayo el radioligando es 10 nM y la proteína de membranas es aproximadamente 25 \mug/pocillo. El intervalo de concentraciones finales de fármaco en valores semilogarítmicos es de 10 \muM a 0,1 nM. El DMSO final en el ensayo es 1,7%.
Después de la adición de fármaco, membrana y ligando, las placas son incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. Durante este tiempo lacas de filtros Millipore de 96 pocillos (MAFBNOB50) son empapadas durante al menos 30 minutos con 200 \mul por pocillo de polietilenimina al 0,5%.
La PEI al 0,5% es separada de los pocillos de la placa de filtración usando un aspirador TiterTeK MAP y 200 \mul de la mezcla de incubación son transferidos desde la placa de incubación hasta la placa de filtración después de mezclar. Esta transferencia se hace usando la pipeteadora Mutimek de 96 puntas. Después de transferir a la placa de filtración, las placas de filtración son extraídas y lavadas dos veces con 220 \mul por pocillo de tampón frío en el aspirador MAP. Las partes inferiores desprendidas son separadas de las placas de filtración y se son añadidos 100 \mul por pocillo de fluido de centelleo de 20 microcentelleos por pocillo, usando un dispositivo de multigoteo. Las placas son colocadas en alojamientos adecuados y se dejan a temperatura ambiente durante tres horas y son contadas en cuanto a ^{3}H en un contador Wallac Microbeta o en un dispositivo Packard Topcount.
Debido a su capacidad para antagonizar el receptor 5-HT_{6}, es reconocido que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos cognoscitivos, es decir, trastornos que incluyen insuficiencias cognoscitivas. Cierto número de los trastornos que pueden ser tratados mediante los antagonistas 5-HT_{6} son conocidos según clasificaciones establecidas y aceptadas, mientras que otros no lo son.
Algunos de los trastornos que van a ser tratados según la presente invención no están bien establecidos en categorías ni clasificados debido a que la cognición es un fenómeno complicado y a veces escasamente definido. Sin embargo, está ampliamente recocido que la cognición incluye diversos "dominios". Estos dominios incluyen la memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención.
Aunque muchos de los trastornos que pueden ser tratados según la presente invención no están uniformemente descritos ni clasificados en la técnica, debe entenderse que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por una insuficiencia en cualquiera de los dominios cognoscitivos anteriormente citados o en otros aspectos de la cognición, por tanto, la expresión "trastornos cognoscitivos" está previsto que abarque cualquier trastorno caracterizado por una insuficiencia de uno o más dominios cognoscitivos que incluyen, pero sin limitación, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, sunción ejecutiva y atención.
Un trastorno cognoscitivo que va a ser tratado mediante la presente invención es el declive cognoscitivo relacionado con la edad. Este trastorno no está bien definido, pero incluye un declive en los dominios cognoscitivos, particularmente los dominios de la memoria y la atención, que acompañan al envejecimiento. Otro es la dificultad cognoscitiva leve. Nuevamente, este trastorno no está bien definido en la técnica, pero incluye un declive en los dominios cognoscitivos y se cree que representa un grupo de pacientes de los que la mayoría tienen una enfermedad de Alzheimer incipiente. También, Una diversidad de ataques que incluyen apoplejía, isquemia, hipoxia, inflamación y procesos infecciosos pueden dar lugar a insuficiencias cognoscitivas como una secuela que puede ser tratada según la presente invención.
Cuando los trastornos que pueden ser tratados mediante antagonistas 5-TH_{6} son conocidos en la actualidad según las clasificaciones establecidas y aceptadas, estas clasificaciones pueden ser encontradas en diversas fuentes. Por ejemplo en la actualidad, la cuarta edición de la publicación "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.), proporciona una herramienta de diagnostico para identificar muchos de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. También la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (ICD-10) proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. El experto en la técnica recocerá que hay sistemas alternativos de nomenclaturas, nosologías y clasificaciones para los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva, incluidos los que no están bien caracterizados en la técnica y los descritos en DMS-IV y en ICD-10, y en que los sistemas de terminologías y clasificaciones evolucionan con el progreso científico médico.
En una realización, la presente invención proporciona usos de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o II para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos seleccionas entre el grupo que consiste en: trastornos cognoscitivo relacionado con la edad, dificultad cognoscitiva leve, trastorno del animo (que incluyen depresión, manías y trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad (que incluye particularmente el trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo), enfermedad de parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluido el dolor de cabeza de migraña), retirada de sustancias (que incluye sustancias como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedativos hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluida narcolepsia), trastorno de insuficiencia de atención/hiperactividad, trastornos de la conducta, trastornos de aprendizaje, demencia (incluida enfermedad de Alzheimer y demencia inducida por el SIDA), corea de Huntington, insuficiencias cognoscitivas posteriores a una cirugía e injertos de bypass cardíaco, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de la medula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco y deterioro neuronal hipoglicémico, demencia vascular, demencia de infarto múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I y II o una composición farmacéutica de los mismos para tratar trastornos asociados con el receptor 5-Ht_{6}.
Es reconocido que los términos "tratamientos" Y "tratar" está previsto que incluyan una mejora de la insuficiencia cognoscitiva asociada con cada uno de los trastornos asociados con el receptor 5-HT_{6} descrito en la presente memoria descriptiva. Está también reconocido que un experto en la técnica puede afectar los trastornos tratando un paciente actualmente afectado con los trastornos o tratar profilácticamente un paciente que se cree que es susceptible de padecer estos trastornos, con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Por tanto, los términos "tratamientos" y "tratar" está previsto que se refiera a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o supresión del progreso de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas, y esta previsto que incluya un tratamiento profiláctico de estos trastornos. Por ejemplo, la presente invención abarca específicamente el tratamiento de las insuficiencias cognoscitivas asociadas con la esquizofrenia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y los demás trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. Por tanto, debe entenderse que la presente invención incluye el tratamiento auxiliar de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. Más específicamente los compuestos de fórmula I y II son útiles para tratar trastornos de la cognición en combinación con una amplia diversidad de agentes terapéuticos, en particular una combinación con potenciadotes AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos que incluyen olanzapina; con una diversidad de agentes como agonistas mGluR, con antagonistas de NMDA, con inhibidores de IL 1-6 y similares; con colinérgicos que incluyen inhibidores de colinesterasa como tacrina y donepezilo y compuestos que inhiben el tratamiento de proteínas amiloides que incluyen el tratamiento de proteínas amiloides y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; con antidepresivos, incluidos SSRIs; y con agentes ansiolíticos; etc. Se cree que las combinaciones anteriores son sinérgicamente ventajosas, proporcionando una eficacia a dosis que son una pequeña fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los componentes individuales.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero que está afectado por uno o más trastornos asociados con el receptor 5-HT_{6}. Debe entenderse que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplo de animales dentro del alcance del significado para el término.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I o II se refiere a una cantidad, es decir, la dosificación que es eficaz para tratar los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva.
Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el facultativo encargado, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de fórmula I se considera un cierto número de factores por el facultativo encargado que incluyen, pero sin limitación: el compuesto de fórmula I o II que va a ser administrado; la administración conjunta de otras terapias, si son usadas; la especie de mamífero; su talla, edad y estado general de salud; el trastorno especifico involucrado; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen redosificación seleccionado; el uso de otra medicación con comitente y otras circunstancias relevantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y II se espera que varié desde aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.
De los trastornos que van a ser tratados según la presente invención, son particularmente preferidos un cierto número.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognoscitivos.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia.
La cuarta edición de la publicación "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la esquizofrenia y trastornos relacionados, todos los cuales se entiende que están específicamente incluidos en el alcance de esta invención.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la migraña.
En una de las fuentes disponibles de herramientas de diagnostico Dorland's Medical Dictionary (23^{rd} Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelfia, PA), la migraña es definida como un complejo de síntomas de dolores de cabeza periódicos, habitualmente temporales y unilaterales, a menudo con irritabilidad, náuseas, vómitos, indigestión o diarrea y fotofobia. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "migraña" incluye estos dolores de cabeza periódicos, tanto temporales como unilaterales, la irritabilidad, náuseas, vómitos, indigestión o diarrea, fotofobia y otros síntomas asociados. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la migraña y que estos sistemas evolución con el progreso científico médico.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para trata trastornos de ansiedad, trastornos de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo.
En la actualidad, la cuarta edición de la publicación "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.) proporciona una herramienta de diagnostico que incluye: trastorno de pánico con o sin agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "ansiedad" incluye el tratamiento de esos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados como se describen específicamente en DSM-IV y el término "ansiedad" está previsto que incluya trastornos similares que están descritos en otras fuentes de diagnóstico.
Un cierto número de modelos en animales de laboratorio preclínicos ha sido descrito para los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva.
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Ejemplo B Paradigma de aturdimiento potenciado por el miedo
Fueron adquiridas ratas machos Sprague-Dawley que pesaban 325-400 g de los laboratorios Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) y se les proporcionó un período de aclimatación de una semana antes de los ensayos. Las ratas fueron individualmente albergadas con alimentos y agua ad libitum en un recinto para animales en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con luces entre las 6:00 A.M. y 6:00 P.M. El compuesto del ejemplo 16 fue preparado en una suspensión de 5% de etanol, 0,5% de CMC, 0,5% de Tween 80 y 99% de agua. Se preparó ácido 2S-2-amino-2-(1S,2S-2-carboxiciclopropan-1-il)-3-(xant-9-il)propiónico en agua esterilizada. A las ratas testigos se les proporciono el respectivo vehículo.
El paradigma de aturdimiento potenciado por miedo es realizado durante tres días consecutivos. La totalidad de los tres días comienza con un período de adaptación de 5 minutos antes del comienzo de las pruebas. En el día 1 (aturdimiento de línea de base) después del período de adaptación, el animal recibe 30 pruebas de ruido de auditorio de 120 dB. La amplitud media de aturdimiento (V_{max})es usada para asignar los animales a grupos con medios similares antes de que comience el acondicionamiento. El día dos consiste en el acondicionamiento de los animales. Cada animal recibe un choque de 0,5 mA durante 500 milisegundos precedido de una presentación de 5 segundos de luz, que permanece durante el período del choque. Son administradas diez presentaciones de la luz y el choque. El día tres es la prueba de ensayo en la que se produce la administración de fármaco antes del ensayo. Veinticuatro horas después del acondicionamiento, se realizan las sesiones de ensayos de aturdimiento. Son presentadas diez pruebas de aturdimiento acústico (120 dB), sin emparejamiento de luces, al comienzo de la sesión. Esto está seguido de 20 pruebas al azar de ruido solo y 20 pruebas al azar de ruido precedido por luz. Excluidas las 10 primeras pruebas, las amplitudes de respuesta de aturdimiento para cada tipo de prueba son promediadas para cada animal. Los datos son presentados como la diferencia entre luz + ruido y ruido solo. Las diferencias en las amplitudes de la respuesta de aturdimiento fueron analizadas mediante un software estadístico Jmp usando un ensayo Anova de dirección única (análisis de la varianza, ensayo t). Las diferencias entre grupos se consideró que eran significativas para valores de p<0,05.
El modelo de laberinto de brazos radiales puede ser usado como un modelo de cognición y puede ser usado para evaluar los presentes compuestos.
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Ejemplo C Laberinto de brazos radiales
La ausencia de coincidencia retrasada para la tarea de las muestras ha sido usada para estudiar el efecto de fármacos sobre la retención de memoria (Pussinen, R. y Sirvio, J.J of Psychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., et al. Proc Natl Acad Sci 91: 777-781 (1994)) en el laberinto de ocho brazos radiales.
A ratas bien adiestradas se les permitió obtener gratificaciones de alimentos a partir de cuatro brazos seleccionados al azar del laberinto (fase de toma de muestras). Algún tiempo posterior, las ratas fueron expuestas a ocho brazos abiertos y fueron ensayadas en cuanto a su capacidad para recordar y evitar los brazos en los que habían entrado previamente para obtener alimentos. La nueva entrada en un brazo que había inaccesible durante la sesión de toma de muestras fue contabilizada como un error de referencias, mientras que la entrada en el mismo brazo más de una vez durante la sesión de retención fue contabilizada como un error de trabajo. El número total de errores (referencia + trabajo) producidos durante el ensayo de retención aumenta con los períodos crecientes de demora. Por ejemplo, las ratas machos jóvenes produjeron 0,66 (+ 0,4) errores en una demora de 1 minuto, 2 (+ 0,5) errores en una demora de una hora y 3,95 (+ 0,2) errores en una demora de siete horas (observaciones de este laboratorio).
Las ratas machos Sprague-Dawley fueron individualmente albergadas y mantenidas en un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad (luces a las 6 am). A las ratas se les proporciono acceso libre a agua y fueron mantenidas en un 85% de su peso excepto de alimentación por medio de alimentos complementarios del laboratorio purina Lab Chow.
Las ratas fueron inicialmente adiestradas para buscar alimentos al final de cada uno de los ochos brazos. Una vez que las ratas habían alcanzado los criterios de no más de dos errores (es decir, que entraban en el mismo brazo más de una vez durante una sesión) en tres días consecutivos, se impuso una demora de más de un minuto entre las elecciones del cuarto y quinto brazo. Este adiestramiento aseguró que las ratas estaban familiarizadas a fondo con los aspectos procedimentales de la tarea antes de que fueran administrados los fármacos. Una vez que se había obtenido un rendimiento estable sobre la tarea de demora (es decir, no se hizo más de un error en tres días consecutivos), comenzaron los ensayos con fármacos y vehículo usando un período de demora de siete horas. Un nuevo conjunto de brazos fue hecho accesible cada día para cada rata y el laberinto fue limpiado a fondo durante el período de demora.
Durante la sesión de toma de muestras, cada rata fue colocada en la plataforma central con acceso a la totalidad de los ocho brazos del laberinto bloqueado. Cuatro de los ocho brazos fueron seleccionados al azar y fueron cebados con alimentos. Las portezuelas de los brazos cebados fueron elevadas y se permitió que la rata obtuviera durante cinco minutos los alimentos al final de cada uno de los cuatro brazos. Tan pronto como la rata hubo obtenido los alimentos, fue retirada y se le administro vehículo a diversas dosis de compuestos, y fue vuelta a colocar en su jaula de alojamiento. Siete horas después (sesión de retención), la rata fue nuevamente colocada en la plataforma central con acceso a la totalidad de los ocho brazos bloqueados. Los cuatro brazos que habían sido previamente cebados durante la sesión de toma de muestras, fueron cebados y las portezuelas de la totalidad de los ocho brazos fueron elevadas. Se permitió que las ratas obtuvieran cinco minutos los cuatro trozos restantes de alimentos. Una entrada en un brazo no cebado o una nueva entra en un brazo previamente visitado fue contabilizada como un error. El carácter significativo (p< 0,05) fue determinado usando una medición ANOVA repetida seguida de un ensayo de Dunett para una comparación con el testigo.
Con el fin de comparar los compuestos del ensayo con patrones, fueron administradas escopolamina y tacrina por vía subcutánea inmediatamente después de la fase de toma de muestras. Los efectos de la escopolamina, un amnésico conocido, fueron ensayados después de una demora con tres horas mientras que el efecto de la tacrina, un inhibidor de colinesterasa usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, fue ensayado después de una demora de seis horas. La escopolamina interrumpió la retención después de una demora de tres horas en una forma relacionada con la dosis. La tacrina mejoró significativamente la retención después de una demora de seis horas a 10 pero no a
3 mg/kg.
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Ejemplo D Ensayo de adquisición en el laberinto radial de 8 brazos
Una característica temprana de la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (AD)es una insuficiencia pronunciada de la memoria declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (Eds.), "Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press pág. 3-80 (1993)".
A medida que progresa la enfermedad, otros dominios de la cognición también resultan gravemente afectados. Entre las regiones cerebrales tempranamente afectadas en el proceso de la AD esta el hipocampo que es un sustrato neuronal critico para la memoria declarativa (West M.J., Coleman P.D., Flood D.G. & Troncoso J.C.. "Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease". Lancet, 344: 769-772 (1994). Un ensayo de comportamiento que es usado a menudo para valorar la función y hipocampal en modelos de animales es el laberinto radial de ocho brazos (Olton D.S. "The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior", 40: 793-797 (1986)).
Las lesiones de bloqueo farmacológico del hipocampo interrumpen el rendimiento de esta tarea. Además de ello, los animales envejecidos muestran generalmente insuficiencias en está tarea (Porsolt R. D., Roux S. & Wettstein J. G. "Animal models of dementia. Drug Development Research", 35: 214-229 (1995)).
En este ensayo de aprendizaje espacial y memoria, una rata hambrienta es colocada en el centro del laberinto y se le permite atravesar el laberinto para buscar los alimentos colocados al final de cada brazo de recorrido. En esta versión del laberinto, la rata aprende una estrategia de desplazamiento con ganancia en la que un brazo visitado no es repuesto. Por lo tanto, la estrategia más eficaz en el tiempo es visitar cada brazo una vez. La versión del laberinto aborta también procedimientos generales de aprendizaje, ya que la rata es desconocedora del laberinto en el día uno del experimento de cuatro días.
Tras la llegada, las ratas machos Sprague Dawley®, son individualmente albergadas en un espacio regular de colonias con ciclos de luz y se les permite que se aclimaten durante al menos 4 días antes del ensayo. Cada rata fue reducida y mantenida a un 85% de su peso corporal diana durante todo el experimento. El peso corporal apropiado fue mantenido ajustando la cantidad de alimentación de laboratorio basándose en una combinación de la edad y la asignación diaria de peso corporal de la rata.
Una sesión comenzó cuando una rata individual fue colocada en el cubo del laberinto y seguidamente todas las portezuelas de guillotina fueron levadas, permitiendo un acceso libre a todos los sectores del laberinto. Fue colocada un distribuidor para obtener alimentos al final de cada uno de los 8 brazos de recorrido y fue colocado un único monto de alimentos en cada distribuidor de alimentos. Cada sesión diaria termino cuando la totalidad de los 8 distribuidores de alimentos habían sido visitados o cuando la rata consumió el tiempo (15 minutos en el día 1, 5 minutos en los días 2-4). Fue registrado el número de entradas en los brazos. Los errores fueron contabilizados como entradas repetidas en los brazos o fallos para visitar un brazo en el período de sesión. Un animal fue excluido del estudio si no consiguió visitar al menos un brazo en el día 1, 2 brazos en el día dos y al menos 4 brazos en los días 3 y 4.
Cada rata fue asignada de una forma al pseudo-azar a un grupo de vehículo o fármaco y recibió el mismo tratamiento durante todo el período experimental. El vehículo consistía en 5% de goma arábiga en agua esterilizada. Las inyecciones fueron administradas por vía subcutánea 20-30 minutos antes de cada sesión diaria.
En esta tarea de adquisición, los animales tratados con vehículo no mostraron congruentemente una adquisición significativa de aprendizaje del laberinto en comparación con el número de errores cometidos en el día 1. Se encontró que en los compuestos que facilitan la adquisición de aprendizaje del laberinto, los efectos no son observados a menudo hasta el cuarto día de adiestramiento. Por lo tanto, los resultados consistieron en el total de errores en el día 4 entre los grupos de tratamiento.

Claims (33)

1. Un compuesto de fórmula
269
en la cual
X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(OH) y -C(O)-;
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo;
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{2}-C_{4} fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R_{4} no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(OH)- o -C(O)-;
en la cual
"fenilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
270
en que R_{a} es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, sulfoniloamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo;
"naftilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
271
en la que R_{c} es de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro; "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monicíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzoconcensado" significa radicales de fórmula
272
en la que Q_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}- en que R_{g} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{2} es -N= R_{d}, R_{e} y R_{f} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano y trifluorometilo, o R_{d} y R_{e} (o uno de R_{e}) se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de benceno, de forma que el anillo de benceno está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino, acilamino en el que el grupo acilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)_{2}R_{h}, en que R_{h} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; y -S(O)_{p} R_{i}, en que p es 0, 1 ó 2 y R_{i} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; y R_{f} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y halógeno;
"heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre" significa radicales de fórmula
273
en las que Q_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g'}- en que R_{g'} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{4} y Q_{5} son -CR_{m}, en que cada R_{m} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y trifluorometilo o uno o dos de Q_{4} y Q_{5} son -N=; y en los que uno o dos de Q_{6} son -N=, mientras que los otros son -CR_{n}; en que cada R_{n} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro y trifluorometilo;
"fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
274
en la que R_{j} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo; "bencilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
275
en la que R_{k} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, distintas de 3-etoxibencil-[2-(4-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibencil-[2-(2-etoxifenil)etil]amina y N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibencilamina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste -O- y -NH-.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que X es -O-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que R_{3} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo fluorado de C_{2}-C_{4} y fenilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y en que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente benzocondensado.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{1} es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y en que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está benzocondensado.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros benzocondensado es indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que R_{4} es alquilo fluorado de C_{2}-C_{4}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para ser usado en terapia.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre le grupo que consiste en trastornos cognoscitivos, esquizofrenia, ansiedad y enfermedad de Alzheimer.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognoscitivos.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de la memoria.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar psicosis.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad.
22. Un compuesto de fórmula
276
en la cual
Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, NH y NR_{9}, en que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son hidrógeno o tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos forman un anillo de benceno, con la condición de que R_{5} y R_{6} son hidrógeno cuando Y es NR_{9};
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado;
R_{8} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
en el que "fenilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
277
en la que R_{a} es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4}) amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo;
"naftilo opcionalmente sustituido" significa un radical de fórmula
278
en la que R_{c} es de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro; "un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, de forma que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado" significa radicales de fórmula
279
en las que Q_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR_{g}- en que R_{g} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y Q_{2} es -N=, R_{d}, cada R_{e} y R_{f} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, trifluorometilo o R_{d} y R_{e} (o uno R_{e}) se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de benceno, de forma que el anillo de benceno está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}-carbonilo, amido, N-(alquil C_{1}-C_{4})amido, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino, acilamino en el que el grupo acilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)_{2}R_{h}, en el que R_{h} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; y -S(O)_{p}R_{i}, en el que p es 0, 1 ó 2 y R_{i} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o trifluorometilo; y R_{f} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y. halógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que el resto
280
está unido en la posición 4 o la posición 6.
24. Un compuesto según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que Y es O.
25. Un compuesto según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que Y es NH.
26. Un compuesto según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que Y es NR_{9}.
\newpage
27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que R_{5} y R_{6} se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de fenilo.
28. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R_{5} y R_{6} son hidrógeno.
29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y en que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
30. Un compuesto según la reivindicación 29, en que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente benzocondensado es indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
31. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, para ser usado en terapia.
33. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre le grupo que consiste en trastornos cognoscitivos, esquizofrenia, ansiedad y enfermedad de Alzheimer.
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