CN116782896A - 硝化裸盖菇素衍生物及其用于调节5-ht2a受体和治疗精神障碍的用途 - Google Patents
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Abstract
公开了式(I)的硝化裸盖菇素化合物和包含其的药物制剂,其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、烷基、O‑烷基或O‑芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O‑烷基或O‑芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基。式(I)的硝化裸盖菇素化合物可以在宿主细胞中化学合成或生化合成。式(I)的硝化化合物可用于调节5‑HT2A受体,并用于治疗受试者的精神障碍。
Description
相关申请
本申请要求2020年9月2日提交的第63/073,534号美国临时申请的权益;专利申请第63/073,534号的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文公开的组合物和方法涉及一种称为裸盖菇素(psilocybin)的化学化合物。此外,本文公开的组合物和方法特别涉及裸盖菇素的硝化形式。
背景技术
以下段落作为本公开的背景提供。然而,它们并不承认其中所讨论的任何内容是现有技术或本领域技术人员知识的部分。
活生物体细胞中的生化途径可分为初级代谢的部分,或次级代谢的部分。作为细胞初级代谢的部分的途径参与分解代谢以产生能量,或参与合成代谢以产生细胞的结构单元(building block)。另一方面,次级代谢产物由细胞产生,不具有明显的合成代谢或分解代谢功能。长期以来,人们已经认识到次级代谢产物可以在许多方面是有用的,包括作为治疗化合物。
例如,裸盖菇素是一种由某些蘑菇自然产生的次级代谢产物,这些蘑菇分类学上可归为真菌界的担子菌(Basidiomycota)科。可以产生裸盖菇素的蘑菇物种包括属于裸盖菇属(Psilocybe)的种类,例如深蓝裸盖菇(Psilocibe azurescens)、半裸盖菇(Psilocybesemilaceata)、Psilomybe serbica、墨西哥裸盖菇(Psiloxybe mexicana)和光盖裸盖菇(Psilocyfe cyanescens)。本领域对裸盖菇素的兴趣是显而易见的。因此,例如,裸盖菇素是一种精神活性化合物,因此被用作娱乐性药品。此外,裸盖菇素被用作精神障碍(disorder)的行为和神经影像研究的研究工具,并已被评估其在治疗精神健康状况方面的临床潜力(Daniel,J.等人,Mental Health Clin/,2017;7(1):24-28),包括治疗晚期癌症患者的焦虑(Grob,C.等人,Arch.Gen.Psychiatry,2011,68(1)71-78)以及缓解难治性抑郁症的症状(Cathart-Harris,R.L.等人,Lancet Psychiatry,2016,3:619-627)。
虽然裸盖菇素的毒性低,但娱乐性裸盖菇素使用者经常会出现不良副作用,包括例如恐慌发作、妄想症和精神病状态,有时一起或单独称为“恶梦之旅”。
因此,本领域对改进的裸盖菇素化合物存在需要。
发明内容
以下段落旨在向读者介绍更详细的描述,而不是限定或限制本公开所要求保护的主题。
在一个方面,本公开涉及裸盖菇素及衍生化合物。
在另一个方面,本公开涉及硝化裸盖菇素衍生化合物以及制备和使用这些化合物的方法。
因此,在一个方面,根据本文的教导,本公开在至少一个实施方式中提供了一种具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6、或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6、或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基(phosphate group,磷酸根基团),并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2可以是硝基,R5、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4可以是硝基,并且R2、R5、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R5可以是硝基,R2、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R6可以是硝基,R2、R5和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R7可以是硝基,R2、R5和R6可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2、R4、R5、R6或R7中的至少两个可以是硝基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2和R4可以是硝基,并且R5、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2和R5可以是硝基,R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2和R6可以是硝基,R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2和R7可以是硝基,R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4和R5可以是硝基,并且R2、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4和R6可以是硝基,并且R2、R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4和R7可以是硝基,并且R2、R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R5和R6可以是硝基,R2和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R5和R7可以是硝基,R2和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R6和R7可以是硝基,R2和R5可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4在未被硝化时可以是氢原子。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4在未被硝化时可以是羟基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4在未被硝化时可以是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R4在未被硝化时可以是磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,R2、R4、R5、R6或R7中的三个、四个或全部五个可以是硝基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,化学化合物可以选自由具有下式的化合物组成的组:(III);(IV);(V);(VI);(VII);(VIII);(IX);(X);(XXVIII);和(XXIX):
在至少一个实施方式中,在一个方面,化学化合物的纯度可以是至少约95%(w/w)。
在另一个方面,本公开涉及包含硝化裸盖菇素衍生物的药物和娱乐性药品制剂。因此,在一个方面,本公开在至少一个实施方式中提供了一种药物或娱乐性药品制剂,其包含有效量的具有式(I)的化学化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体:
其中R2、R4、R5、R6、或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在另一个方面,本公开涉及治疗精神障碍的方法。因此,在至少一个实施方式中,本公开还提供了一种用于治疗精神障碍的方法,该方法包括向有此需要的受试者施用包含具有式(I)的化学化合物或其盐的药物制剂:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基,其中药物制剂以有效治疗受试者的精神障碍的量施用。
在至少一个实施方式中,在一个方面,障碍可以是5-HT2A受体介导的障碍。
在至少一个实施方式中,在一个方面,可以施用约0.001mg至约5,000mg的剂量。
在另一个方面,本公开涉及制备硝化裸盖菇素衍生物的方法。因此,在一个方面,在至少一个实施方式中,本公开提供了一种制备硝化裸盖菇素衍生物的方法,该方法包括:
在足以形成具有式(I)的化学化合物的条件下,使具有式(II)的反应物裸盖菇素衍生化合物或其盐与供硝基化合物反应:
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是反应基团,并且其中不是反应基团的每个R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中当R4不是反应基团时,它是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,供硝基化合物可以选自硝酸(HNO3);硝酸盐;酰基硝酸酯(acyl nitrate);三氟甲磺酰基硝酸酯(trifluomethansulfonylnitrate);和三氟乙酰基硝酸酯(trifluoracetyl nitrate)。
在另一个方面,本公开提供了制备具有式(I)化学化合物的硝化裸盖菇素衍生物的方法:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基,该方法包括:
(a)在酸的催化下,使具有化学式(XI)的化合物与1-(二甲氨基)-2-硝基乙烯反应以形成具有化学式(XII)的化合物:
其中,R2、R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基;
(b)使具有化学式(XII)的化合物与硼氢化钠在醇溶液中反应以形成具有式(XIII)的化合物:
(c)在合适的还原条件下,使具有化学式(XIII)的化合物反应以形成具有化学式(XIV)的化合物:
(d)使具有化学式(XIV)的化合物与保护试剂反应以形成具有化学式(XV)或(XVI)或(XVII)的化合物:
其中PG是保护基团;
(e)使具有化学式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物与供硝基化合物反应以形成具有化学式(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基;并且
(f)用取代保护基团的试剂取代具有化学式(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物中的保护基团(PG),以形成具有化学式(XXI)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,该方法还可包括步骤(g),该步骤包括在使具有化学式(XXI)的化合物与(i)醛或酮基团在还原胺化条件下反应或与(ii)烷基亲电试剂或α,β-不饱和试剂反应,以形成具有化学式(XXII)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,该方法还可包括步骤(h),该步骤包括使具有化学式(XXII)的化合物与酰化试剂反应,以形成具有化学式(XXIII)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,步骤(b)中合适的还原条件可以是在甲酸铵和钯碳,或者氢化铝锂,或者硼氢化钠-BF3.Et2O的存在下反应。
在至少一个实施方式中,在一个方面,在步骤(d)中,保护基团可以选自烷基、酰基或氨基甲酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,步骤(e)中的供硝基化合物可以选自AgNO3-酰卤、NO2BF4、硝酸-H2SO4和硝酸-三氟乙酸。
在至少一个实施方式中,在一个方面,步骤(f)中取代保护基团的试剂可以是在二氯甲烷中的三氟乙酸。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有化学式(XII)或(XIII)的化合物中的R3a和R3b中的两个可以是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2可以是硝基,R5、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4可以是硝基,并且R2、R5、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R5可以是硝基,R2、R6和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R6可以是硝基原子,R2、R5和R7可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R7可以是硝基,R2、R5和R6可以各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,式(I)化合物中的R2、R4、R5、R6或R7中的至少两个可以是硝基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2和R4可以是硝基,并且R5、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2和R5可以是硝基,R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2和R6可以是硝基,R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2和R7可以是硝基,R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4和R5可以是硝基,并且R2、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4和R6可以是硝基,并且R2、R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4和R7可以是硝基,并且R2、R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R5和R6可以是硝基,R2和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R5和R7可以是硝基,R2和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R6和R7可以是硝基,R2和R5可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时可以是氢原子。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时可以是羟基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时可以是烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时可以是磷酸酯基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物中的R2、R4、R5、R6或R7中的三个、四个或全部五个可以是硝基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的化合物可以选自由具有下式的化合物组成的组:(III);(IV);(V);(VI);(VII);(VIII);(IX);(X);(XXVIII);和(XXIX):
在另一个方面,本公开涉及制备硝化裸盖菇素衍生物的其他方法。因此,在一个方面,在至少一个方面中,本公开提供了一种制备硝化裸盖菇素衍生物的方法,该方法包括:
(a)使硝化裸盖菇素前体化合物与包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞接触;以及
(b)使宿主细胞生长以产生具有式(I)的硝化裸盖菇素衍生物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,裸盖菇素生物合成酶补体可包含至少一种选自核酸的酶,该核酸选自:
(a)SEQ.ID NO:4、SEQ.ID NO:6和SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列的任一个互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7或SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7或SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
在至少一个实施方式中,在一个方面,硝化裸盖菇素前体化合物可以是具有式(XXIV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在它们未被硝化时是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
其中裸盖菇素生物合成酶补体可包含:
由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶:
(a)SEQ.ID NO:11
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;并且所形成的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
在至少一个实施方式中,在一个方面,硝化裸盖菇素前体化合物可以是具有式(XXVI)的硝化吲哚化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在它们未被硝化时是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
其中裸盖菇素生物合成酶补体可包含:
(i)由选自以下的核酸编码的色氨酸合成酶亚单元B多肽:
(a)SEQ.ID NO:6:
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核
酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的任一个的多
肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸
序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给
出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;以及
(ii)由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶;
(a)SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;
并且其中所形成的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
在至少一个实施方式中,在一个方面,式(XXV)中的R3A和R3B各自为氢原子。
在至少一个实施方式中,在一个方面,裸盖菇素生物合成酶补体还可包含N-乙酰基转移酶。
在至少一个实施方式中,在一个方面,N-乙酰基转移酶可以是由选自以下的核酸序列编码的酶:
(a)SEQ.ID NO:4;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
在至少一个实施方式中,在一个方面,所形成的含氮裸盖菇素化合物可以具有式(XXVII):
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基或O-烷基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子或烷基或O-烷基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,具有式(I)的硝化裸盖菇素衍生化合物可以选自由具有下式的化合物组成的组:(III);(IV);(V);(VI);(VII);(VIII);(IX);(X);(XXVIII);和(XXIX):
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在至少一个实施方式中,在一个方面,通过将硝化裸盖菇素前体化合物包含在用于宿主细胞的生长培养基中,可以使硝化裸盖菇素前体化合物与宿主细胞接触。
在至少一个实施方式中,在一个方面,该方法还可包括分离硝化裸盖菇素衍生物的步骤。
在至少一个实施方式中,在一个方面,宿主细胞可以是微生物细胞。
在至少一个实施方式中,在一个方面,宿主细胞可以是细菌细胞或酵母细胞。
在另一个方面,在至少一个实施方式中,本公开提供了一种用于调节5-HT2A受体的方法,该方法包括在足以由此调节受体活性的反应条件下使5-HT2A受体与具有式(I)的化合物或其盐接触:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在一些实施方式中,在一个方面,反应条件可以是体外反应条件。
在一些实施方式中,在一个方面,反应条件可以是体内反应条件。
在另一个方面,在至少一个实施方式中,本公开提供了具有式(I)的化学化合物在制备药物或娱乐性药品制剂中的用途:
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子或羟基、烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基。
在至少一个实施方式中,在一个方面,制备可包括用赋形剂、稀释剂或载体配制该化学化合物。
在至少一个实施方式中,在一个方面,制备还可包括以下步骤:该步骤包括通过用另一个基团或原子取代硝基来衍生化具有式(I)的化合物。
在另一个方面,在至少一个实施方式中,本公开提供了具有式(I)的化学化合物与稀释剂、载体或赋形剂一起作为药物或娱乐性药品制剂的用途:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基。
通过以下详细描述,其他特征和优点将变得显而易见。然而,应当理解,详细描述虽然指出了本公开的优选实施方式,但仅通过说明的方式给出,因为在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将从详细描述中变得显而易见。
附图说明
本公开在下文提供的段落中以示例的方式结合附图描述。这里提供的附图是为了更好地理解示例性实施方式,并更清楚地示出如何实施各种实施方式。这些附图并不旨在限制本公开。
图1描述了裸盖菇素的化学结构。
图2描述了裸盖菇素和裸盖菇素衍生化合物的特定原型结构,即吲哚。某些碳原子和氮原子在本文中可以通过参考它们在吲哚结构中的位置即N1、C2、C3等来指代。显示了相关的原子编号。
图3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P和3Q描述了某些示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的化学结构,特别是2-硝基裸盖菇素衍生物(图3A);4-硝基衍生物(图3B);5-硝基裸盖菇素衍生物(图3C);6-硝基裸盖菇素衍生物(图3D);7-硝基裸盖菇素衍生物(图3E);2-硝基-4-磷酸裸盖菇素衍生物(图3F);4-磷酸-5-硝基裸盖菇素衍生物(图3G);4-磷酸-6-硝基裸盖菇素衍生物(图3H);4-磷酸-7-硝基裸盖菇素衍生物(图3I);2-硝基-4-甲基裸盖菇素衍生物(图3J);4-乙基-5-硝基裸盖菇素衍生物(图3K);2-甲基-6-硝基裸盖菇素衍生物(图3L);4-丙基-7-硝基裸盖菇素衍生物(图3M);2-硝基-4-O-甲基裸盖菇素衍生物(图3N);4-O-乙基-5-硝基裸盖菇素衍生物(图3O);4-O-甲基-6-硝基裸盖菇素衍生物(图3P);4-O-丙基-7-硝基裸盖菇素衍生物(图3Q)。值得注意的是,在图3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P和3Q的每一个中,R3a和R3b可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。
图4A、4B、4C、4D、4E、4F、4G、4H、4I和4J描述了某些另外的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的化学结构,特别是2,4-二硝基裸盖菇素衍生物(图4A);2,5-硝基裸盖菇素衍生物(图4B);2,6-二硝基-4-甲基裸盖菇素衍生物(图4C);2,7-二硝基-4-磷酸裸盖菇素衍生物(图4D);4,5-二硝基裸盖菇素衍生物(图4E);4,6-二硝基裸盖菇素衍生物(图4F);4,7-二硝基裸盖菇素衍生物(图4G);4-磷酸-5,6-二硝基裸盖菇素衍生物(图4H)4-磷酸-5,7-二硝基裸盖菇素衍生物(图4I);和6,7-二硝基裸盖菇素衍生物(图4J)。值得注意的是,在图4A、4B、4C、4D、4E、4F、4G、4H、4I和4J中的每一个中,R3a和R3b可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。
图5A、5B、5C、5D、5E和5F描述了某些另外的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的化学结构,特别是2,4,5-三硝基裸盖菇素衍生物(图5A);2,5,6-三硝基-4-甲基裸盖菇素衍生物(图5B);2,5,7-三硝基裸盖菇素衍生物(图5C);4,5,6-三硝基裸盖菇素衍生物(图5D);4,5,7-三硝基裸盖菇素衍生物(图5E);和4-磷酸-5,6,7-三硝基裸盖菇素衍生物(图5F)。值得注意的是,在图5A、5B、5C、5D、5E和5F中的每一个中,R3a和R3b可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。
图6A、6B、6C、6D和6E描述了某些另外的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的化学结构,特别是2,4,5,6-四硝基裸盖菇素衍生物(图6A);4,5,6,7-四硝基裸盖菇素衍生物(图6B);2,5,6,7-四硝基-4-磷酸裸盖菇素衍生物(图6C);2,4,6,7-四羟基裸盖菇素衍生物(图6D);和2,4,5,7-四硝基裸盖菇素衍生物(图6E)。值得注意的是,在图6A、6B、6C、6D和6E中的每一个中,R3a和R3b可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。
图7A、7B、7C、7D、7E和7F描述了某些示例性反应物裸盖菇素衍生物的化学结构,特别是4-O-甲基裸盖菇素衍生物(图7A)、4-O-乙基裸盖菇素衍生物(图7B)、4-甲基裸盖菇素衍生物(图8C)、4-乙基裸盖菇素衍生物(图7D)、4-羟基裸盖菇素衍生物(图7E)和4-磷酸裸盖菇素衍生物(图7F)。值得注意的是,在图7A、7B、7C、7D、7E和7F中的每一个中,R3a和R3b可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。
图8描述了用于合成硝化裸盖菇素衍生物的示例性化学反应,特别是其中4-O-甲基裸盖菇素衍生物在硫酸存在下与硝酸反应以形成4-O-甲基-5-硝基裸盖菇素衍生物的反应。
图9A和9B描述了用于合成某些示例性硝化裸盖菇素衍生物的示例性化学合成方法,特别是用于合成示例性硝化裸盖菇素衍生物(表示为化合物9A-7)的示例性方法(图9A)和用于示例性硝化裸盖菇素衍生物(表示为化合物9B-9、9B-9、9B-10、9B-11、9B-12和9B-13)的示例方法(图9B)。
图10描述了用于合成硝化裸盖菇素衍生物的示例性生物合成方法。
图11描述了在进行评估示例性硝化裸盖菇素衍生物的功效的实验测定中获得的图,特别是涉及具有本文给出的化学式(XXIX)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的细胞活力测定。
图12A、12B、12C、12D、12E和12F描述了在进行评估示例性硝化裸盖菇素衍生物的功效的实验测定中获得的图,特别是5-HT2a受体调节,特别是涉及二甲-4-色胺(阳性对照)和+5-HT2a细胞(图12A)、5-羟色胺(阳性对照)和+5-HT2a细胞(图12B)、5-甲氧基色胺(阳性对照)和+5-HT2a细胞(图12C)、具有化学式(XXIX)的硝化裸盖菇素衍生物和+5-HT2a细胞(图12D)、具有化学式(XXIX)的硝化裸盖菇素衍生物和-5-HT2a细胞(图12E)以及甲醇(阴性对照)和+5-HT2a细胞(图12F)的钙通量测定。
图13A和13B描述了以色谱图,特别是以在进行合成具有本文给出的化学式(III)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的色谱图的形式(图13A);和以在进行鉴定具有本文给出的化学式(III)的硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的质谱光谱的形式(图13B)的质谱数据的图示。
图14A和14B描述了以色谱图,特别是以在进行合成具有本文给出的化学式(IV)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的色谱图形式(图14A);和以在进行鉴定具有本文给出的化学式(IV)的硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的质谱光谱的形式(图14B)的质谱数据的图示。
图15A和15B描述了以色谱图,特别是以在进行合成具有本文给出的化学式(V)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的色谱图形式(图15A);和以在进行鉴定具有本文给出的化学式(V)的硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的质谱光谱的形式(图15B)的质谱数据的图示。
图16描述了以色谱图,特别是以在进行合成具有本文给出的化学式(VI)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的色谱图形式的质谱数据的图示。
图17A和17B描述了以色谱图,特别是以在进行合成具有本文给出的化学式(XXIX)的示例性硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的色谱图形式(图17A);和以在进行鉴定具有本文给出的化学式(XXIX)的硝化裸盖菇素衍生化合物的实验中获得的质谱光谱的形式(图17B)的质谱数据的表示。
附图与以下详细描述一起使本领域技术人员清楚如何在实践中实施本公开。
具体实施方式
下面将描述各种组合物、系统或方法以提供每个要求保护的主题的实施方式的实例。下面描述的任何实施方式都不限制任何要求保护的主题,并且任何要求保护主题可以涵盖与下面描述的那些不同的方法、组合物或系统。要求保护的主题不限于具有下面描述的任何一种组合物、系统或方法的所有特征的组合物、方法或系统,或者不限于下面描述的多个或所有组合物、系统和方法的共同特征。下面描述的组合物、系统或方法可以不是任何要求保护的主题的实施方式。下面描述的组合物、系统或方法中公开的任何主题(本文件中未要求保护)可以是另一个保护性文件的主题,例如继续专利申请,并且申请人、发明人或所有人不旨在通过在本文件中公开而放弃、否认或向公众公开任何此类主题。
如本文和权利要求中所使用的,单数形式,如“一”、“一个”和“该”,包括复数所指物,反之亦然,除非上下文另有明确指示。在本说明书中,除非另有说明,否则“包含”、“包括”和“含有”被包含地而非排他地使用,使得所述整数或整数组可以包括一个或多个其他未阐述的整数或整数组。
下面将描述各种组合物、系统或方法以提供每个要求保护的主题的实施方式的实例。下面描述的任何实施方式都不限制任何要求保护的主题,并且任何要求保护主题可以涵盖与下面描述的那些不同的方法、组合物或系统。要求保护的主题不限于具有下面描述的任何一种组合物、系统或方法的所有特征的组合物、方法或系统,或者不限于下面描述的多个或所有组合物、系统和方法的共同特征。下面描述的组合物、系统或方法可以不是任何要求保护的主题的实施方式。下面描述的组合物、系统或方法中公开的任何主题(本文件中未要求保护)可能是另一个保护性文件的主题,例如继续专利申请,并且申请人、发明人或所有人不旨在通过在本文件中公开而放弃、否认或向公众公开任何此类主题。
当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时,旨在包括其中范围以及特定实施方式的所有组合和子组合。除了在操作实例中,或在另外指示的情况下,表示本文中使用的成分或反应条件的数量的所有数字都应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。当提及数字或数值范围时,术语“约”是指所指的数字或数值范围是实验变化性(或统计实验误差)内的近似值,因此数字或数值范围可在所述数字或数值范围的1%至15%之间变化,这将通过上下文容易地认识到。此外,本文描述的任何值范围旨在具体地包括该范围的极限值,以及给定范围内的任何中间值或子范围,并且单独地和具体地公开了所有这些中间值和子范围(例如,1至5的范围包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。类似地,如本文中使用的,其他程度术语,如“基本上”和“大约”,是指修饰的术语的合理偏差量,从而最终结果不会发生显著变化。这些程度术语应被解释为包括修饰的术语的偏差,如果该偏差不会否定其经修饰的术语的含义。
除非另有定义,否则与本文描述的制剂相关使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。如本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的,而不旨在限制本发明的范围,本发明的范围仅由权利要求限定。
所有出版物、专利和专利申请以其全部内容通过引用并入本文,其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指示以其全部内容通过引用并入的程度相同。
术语和定义
术语“裸盖菇素”是指具有图1给出的结构的化学化合物。
术语“吲哚原型结构”是指图2给出的化学结构。需要注意的是,吲哚原型结构中的特定碳原子和氮原子被编号。这里可以参考这些碳和氮数,例如C2、C4、N1等。此外,可以参考根据相同编号连接到吲哚原型结构的化学基团,例如分别连接到C4和C6原子的R4和R6参考化学基团。此外,在这方面,R3A和R3B是从2-氨基乙基延伸的参考化学基团,其依次从原型吲哚结构的C3原子延伸。
如本文所使用的,术语“硝化裸盖菇素衍生物”或“硝化裸盖菇素衍生化合物”是指包含一个或多个硝基的裸盖菇素衍生化合物。可参考可被硝化的特定碳原子。例如,7-硝基裸盖菇素衍生物是指其中碳原子数7(如吲哚原型结构中所指明的)被硝化的硝化裸盖菇素衍生物,或者类似地,2-硝基裸盖菇素衍生物是指其中碳原子数为2(如吲哚原型结构中所指明的)被硝化的硝化裸盖菇素衍生物。因此,例如,硝化裸盖菇素衍生物包括单硝基衍生物,例如2-硝基、4-硝基、5-硝基、6-硝基和7-硝基裸盖菇素衍生物;和多硝基衍生物,诸如,例如4,7-二硝基裸盖菇素衍生物、2,5,7-三硝基裸盖菇素衍生物等。术语硝化裸盖菇素衍生物还包括具有化学式(I)的化学化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢、烷基、芳基或酰基。术语还包括硝化裸盖菇素衍生物的盐,例如钠盐、钾盐等。
如本文使用的,术语“硝基”和“硝基基团”是指含有一个与两个氧原子结合的氮原子并且具有式-NO2的分子。硝基基团通过其氮原子可以化学键合到另一个实体。此外,需要注意的是,连接到硝基基团的实体在本文中可以称为“硝化”实体,例如,硝化裸盖菇素衍生物是具有硝基基团的裸盖菇素衍生物。
如本文使用的,术语“反应物裸盖菇素衍生物”是指以用硝基取代反应物裸盖菇素衍生物的现有原子或基团的这种方式与供硝基化合物(如硝酸(HNO3)、硝酸盐或酰基硝酸酯)反应,例如,以形成硝化裸盖菇素衍生物的任何裸盖菇素衍生物。
如本文使用的,术语“硝化的吲哚化合物”是指其中至少一个碳原子被硝化的含吲哚的化合物,并且包括具有式(XXVI)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在它们未被硝化时是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
如本文使用的,术语“色氨酸”是指具有化学结构(XXIV)的分子:
并且还包括其D-对映体形式(未示出)。
如本文使用的,术语“裸盖菇素前体化合物”是指在裸盖菇素衍生物的合成或生物合成中(特别地,包括硝化裸盖菇素衍生物的合成或生物合成)可用作前体化合物的化学化合物,并且包括包含吲哚原型结构的化合物,例如,包括吲哚或色氨酸,并且还包括上述任何一种的硝化的衍生物和盐,诸如,例如硝化的吲哚或硝化的色氨酸。
如本文使用的,术语“硝化裸盖菇素前体化合物”是指具有硝基的裸盖菇素前体化合物。可以参考可被硝化的裸盖菇素前体化合物的特定碳原子,例如,6-硝基吲哚是指其中碳原子数7(如吲哚原型结构中所指明的)被硝化的硝化吲哚,或者,类似地,6-硝基色氨酸是指其中碳原子数6(如吲哚原型结构所指明的)被硝化的色氨酸。
如本文使用的,术语“磷酸酯基”是含有一个与四个氧原子共价结合(三个单键和一个双键)的磷原子的分子。在四个氧原子中,一个氧原子可以是羟基,以及非羟基化的氧原子中的一个可以化学键合到另一个实体。
如本文使用的,术语“羟基基团”和“羟基”是指含有一个与一个氢原子键合的氧原子并且具有式-OH的分子。羟基通过其氧原子可以化学键合到另一个实体。
如本文使用的,术语“烷基”是指含有1至“p”个碳原子的直链和/或支链饱和烷基(“C1-Cp烷基”),并根据“p”的特性包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丁基、正戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基,4-甲基戊基、正己基等,其中变量p是表示烷基基团中最大碳原子数的整数。烷基还包括排列在具有化学式-CnH2n+1的链中的烃基,包括但不限于甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、丙基(-C3H7)和丁基(-C4H9)。
如本文使用的,术语“O-烷基”是指排列在具有化学式-O-CnH2n+1的链中的烃基(如本文所定义的烷基)。O-烷基包括但不限于O-甲基(-O-CH3)、O-乙基(-O-C2H5)、O-丙基(-O-C3H7)和O-丁基(-O-C4H9)。
如本文使用的,术语“芳基”是指根据环中的原子数,包含例如6至14个碳原子(C6-C14-芳基)或6至10个碳(C6-C10-芳基),以及至少1个芳环的单环、双环或三环芳环体系,并且包括苯基、萘基、蒽基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、菲基、联苯基、茚满基、茚基等。
如本文使用的,术语“O-芳基”是指其中芳环中的碳原子与另外的氧原子单键键合的芳基。另外的氧原子可以与另一个实体键合。
如本文使用的,术语“酰基”是指与氧双键键合且与烷基单键键合的碳原子(如本文所定义)。碳原子还可以与另一个实体键合。酰基可以通过化学式:-C(=O)-CnH2n+1描述。
如本文使用的,术语“5-HT2A受体”是指神经递质和外周信号介体5-羟色胺受体家族的一个亚类。5-HT2A受体可介导5-羟色胺的多种中枢和外周生理功能。中枢神经系统影响可以包括调节致幻化合物的致幻作用。
如本文使用的,术语“调节5-HT2A受体”是指本文公开的化合物改变5-HT2A受体功能的能力。5-HT2A受体调节剂可以激活5-HT2A受体的活性,可以根据暴露于5-HT2A受体的化合物的浓度激活或抑制5-HT2A受体的活性,或者可以抑制5-HT2A受体的活性。这种激活或抑制可能取决于特定事件的发生(例如信号转导途径的激活)和/或可能仅在特定细胞类型中表现。术语“调节5-HT2A受体”也指通过增加或减少5-HT2A受体与天然结合伴侣之间形成复合物以形成多聚体的概率来改变5-HT2A的功能。5-HT2A受体调节剂可增加5-HT2A受体与天然结合伴侣之间形成这种复合物的概率,可以根据暴露于5-HT2A受体的化合物的浓度增加或减少5-HT2A受体与天然结合伴侣之间形成复合物的概率,和/或可以减少5-HT2A受体与天然结合伴侣之间形成复合物的概率。此外,该术语包括受体5-HT2A的变构调节,即通过与5-HT2A受体的相互作用调节5-HT2A受体,该受体在地形构造上不同于细胞内源性激动剂识别的正性结合位点(orthosteric site),这种调节还包括正变构调节(PAM)、负变构调节(NAM)和沉默变构调节(SAM)。
如本文使用的,术语“5-HT2A受体介导的障碍”是指以5-HT2A受体活性异常为特征的障碍。5-HT2A受体介导的障碍可通过调节5-HT2A受体而完全或部分介导。特别地,5-HT2A受体介导的障碍是其中5-HT2A受体的调节导致对潜在障碍的某些影响的障碍,例如,5-HT2A受体调节剂的施用导致至少一些被治疗受试者的某些改善。
如本文使用的,术语“药物制剂”是指以以下形式的制品,其允许其中所含的活性成分(包括精神活性成分)提供有效治疗,并且它不含有任何其他导致过度毒性、过敏反应、刺激性或与合理风险/收益比相称的其他不良反应的成分。药物制剂可包含其他药物成分,如赋形剂、载体、稀释剂或辅助剂。
如本文使用的,术语“娱乐性药品制剂”是指以下形式的制品,其允许其中所含的精神活性成分作为娱乐性药品有效施用,并且它不含任何其他导致过度毒性、过敏反应、刺激性或与合理风险/收益比相称的其他不良反应的成分。娱乐性药品制剂可包含其他成分,如赋形剂、载体、稀释剂或辅助剂。
如本文使用的,术语“作为娱乐性药品施用有效”是指以下形式的制品,该形式允许受试者在施用后出于非医疗目的自愿诱导精神活性作用,通常以自我施用的形式。这种作用可能包括意识状态的改变、满足感、愉悦感、欣快感、知觉扭曲或幻觉。
如本文使用的,术语“有效量”是指足以诱导期望的生物或治疗效果(包括预防效果并进一步包括精神活性效果)的活性剂、药物或娱乐性药品制剂的量。这种作用可以包括关于障碍或疾病或任何其他所需的生物系统的改变的体征、症状或原因的效果。有效量可以根据例如被治疗受试者的健康状况、损伤阶段、障碍阶段或疾病阶段、体重或性别、施用时间、施用方式、受试者年龄等而变化,所有这些都可以由本领域技术人员确定。
如本文使用的,术语“在治疗”和“治疗”等旨在是指获得所需的生理、药理或生物学效果,并且包括预防性和治疗性治疗。该效果可能导致障碍或疾病(其包括精神和精神性疾病和障碍)的体征、症状或病因的抑制、减弱、改善或逆转。预防或治疗的临床证据可能因障碍或疾病、受试者和所选治疗而不同。
如本文使用的,术语“药学上可接受的”是指与药物或娱乐性药品制剂中的其他材料相容,并且在合理的医学判断范围内,适用于与受试者接触而没有过度毒性、过敏反应、刺激性或与合理风险/收益比相称的其他不良反应的材料(包括赋形剂、载体、稀释剂或辅助剂)。
如本文使用的,术语“裸盖菇素生物合成酶补体”是指一种或多种单独或一起能够促进裸盖菇素前体化合物的化学转化并形成另一种裸盖菇素前体化合物或硝化裸盖菇素衍生化合物的多肽。裸盖菇素生物合成酶补体可包括例如色氨酸合成酶亚单元B多肽、色氨酸脱羧酶和/或N-乙酰基转移酶。
如本文所用的,术语“色氨酸合成酶亚单元B多肽”是指包含氨基酸残基序列的任何酶和所有酶,氨基酸残基序列(i)与构成本文给出的任何色氨酸合成酶亚单元B多肽的氨基酸序列(包括例如SEQ.ID NO:7)基本相同,或(ii)由能够在至少适度严格的条件下与编码本文给出的任何色氨酸合成酶亚单元B多肽的任何核酸序列杂交但使用同义密码子的核酸序列编码。
如本文所用的,术语“色氨酸脱羧酶”是指包含氨基酸残基序列的任何酶和所有酶,氨基酸残基序列(i)与构成本文给出的任何色氨酸脱羧酶多肽的氨基酸序列(包括例如SEQ.ID NO:12)基本相同,或(ii)由能够在至少适度严格的条件下与编码本文给出的任何色氨酸脱羧酶的任何核酸序列杂交但使用同义密码子的核酸序列编码。
如本文所用的,术语“N-乙酰基转移酶”是指包含氨基酸残基序列的任何酶和所有酶,氨基酸残基序列(i)与构成本文给出的任何N-乙酰基转移酶多肽的氨基酸序列(包括例如SEQ.ID NO:5)基本相同,或(ii)由能够在至少适度严格的条件下与编码本文给出的任何N-乙酰基转移酶的任何核酸序列杂交但使用同义密码子的核酸序列编码。
本文中可互换使用的术语“编码色氨酸合成酶亚单元B多肽的核酸序列”是指编码色氨酸合成酶亚单元B多肽的任何和所有核酸序列,包括例如SEQ.ID NO:6。编码色氨酸合成酶亚单元B多肽的核酸序列还包括(i)编码与本文给出的色氨酸合成酶亚单元B多肽序列基本相同的多肽;或(ii)在至少适度严格的杂交条件下与本文给出的任何色氨酸合成酶亚单元B多肽核酸序列杂交,或在至少适度严格的条件下与之杂交但使用同义密码子的任何和所有核酸序列。
本文中可互换使用的术语“编码色氨酸脱羧酶的核酸序列”和“编码色氨酸脱羧酶多肽的核酸序列”是指编码色氨酸脱羧酶的任何和所有核酸序列,包括例如SEQ.ID NO:11。编码色氨酸脱羧酶多肽的核酸序列还包括(i)编码与本文给出的色氨酸脱羧酶多肽序列基本相同的多肽;或(ii)在至少适度严格的杂交条件下与本文给出的任何色氨酸脱羧酶核酸序列杂交,或在至少适度严格的条件下与之杂交但使用同义密码子的任何和所有核酸序列。
本文中可互换使用的术语“编码N-乙酰基转移酶的核酸序列”和“编码N-乙酰基转移酶多肽的核酸序列”是指编码N-乙酰基转移酶的任何和所有核酸序列,包括例如SEQ.IDNO:4。编码N-乙酰基转移酶多肽的核酸序列还包括(i)编码与本文给出的N-乙酰基转移酶多肽序列基本相同的多肽;或(ii)在至少适度严格的杂交条件下与本文给出的任何N-乙酰基转移酶核酸序列杂交,或在至少适度严格的条件下与之杂交但使用同义密码子的任何和所有核酸序列。
如本文使用的,术语“核酸”或“核酸序列”是指核苷或核苷酸单体的序列,由天然存在的碱基、糖和糖间(骨架)键组成。该术语还包括包含非天然存在的单体或其部分的修饰或取代的序列。本公开的核酸可以是脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA),并且可以包括天然存在的碱基,包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。核酸也可以含有修饰的碱基。这种修饰的碱基的实例包括氮杂和脱氮腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶;以及黄嘌呤和次黄嘌呤。核苷酸或核苷单体的序列可称为多核苷酸序列、核酸序列、核苷酸序列或核苷序列。
如本文结合参考SEQ.ID NO使用的,术语“多肽”是指包含氨基酸残基序列的任何和所有多肽,氨基酸残基序列是:(i)与构成具有这种参考SEQ.ID NO的多肽的氨基酸序列基本相同,或(ii)由能够在至少适度严格的条件下与编码具有这种参考SEQ.ID NO的多肽的任何核酸序列杂交,但使用同义密码子的核酸序列编码。氨基酸残基序列可以称为氨基酸序列或多肽序列。
如本文结合参考SEQ.ID NO使用的,术语“编码多肽的核酸序列”是指编码具有这种参考SEQ.ID NO.的多肽的任何和所有核酸序列。编码与参考SEQ.ID NO结合的多肽的核酸序列还包括任何和所有核酸序列,所述核酸序列(i)编码与具有这种参考SEQ.ID NO的多肽基本相同的多肽;或(ii)在至少适度严格的杂交条件下与编码具有这种参考SEQ.ID NO的多肽的任何核酸序列杂交,或在至少适度严格的条件下与之杂交但使用同义密码子。
术语“基本相同”是指两个氨基酸序列优选地至少70%相同,更优选地至少85%相同,最优选地至少95%相同,例如96%、97%、98%或99%相同。为了确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比,使用例如由Smith和Waterman(Adv.Appl.Math.,1981,2:482)修订的Needleman和Wunsch的比对方法((J.Mol.Biol.,1970,48:443)对这两个序列的氨基酸序列进行比对,从而在两个序列之间获得最高阶匹配,并且确定两个序列之间相同氨基酸的数量。计算两个氨基酸序列之间的百分比同一性的方法通常是本领域公认的,包括例如Carillo和Lipton(SIAM J.Applied Math.,1988,48:1073)描述的方法和在ComputationalMolecular Biology,Lesk,e.d.Oxford University Press,New York,1988,Biocomputing:Informatics and Genomics Projects中描述的方法。通常,计算机程序将用于这种计算。可以在这方面使用的计算机程序包括但不限于,GCG(Devereux et al.,Nucleic Acids Res.,1984,12:387)BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul et al.,J.Mol.Biol.,1990:215:403)。用于确定两种多肽之间的百分比同一性的特别优选的方法涉及Clustal W算法(Thompson,J D,Higgines,D G and Gibson T J,1994,Nucleic AcidRes 22(22):4673-4680连同BLOSUM 62评分矩阵(Henikoff S&Henikoff,J G,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919,使用10的空位开放罚分和0.1的空位扩展罚分),从而在两个序列之间获得最高阶匹配,其中两个序列中的一个的总长度的至少50%参与比对。
“至少适度严格的杂交条件”是指选择促进溶液中两个互补核酸分子之间选择性杂交的条件。杂交可以发生在核酸序列分子的全部或部分上。杂交部分的长度通常为至少15(例如20、25、30、40或50)个核苷酸。本领域技术人员将认识到,核酸双链体或杂交体的稳定性由Tm决定,Tm在含钠缓冲液中是钠离子浓度和温度的函数(Tm=81.5℃.-16.6(Log10[Na+])+0.41(%(G+C)-600/l),或类似方程)。因此,决定杂交稳定性的洗涤条件中的参数是钠离子浓度和温度。为了识别与已知核酸分子相似但不相同的分子,可假设1%的错配导致Tm降低约1℃,例如,如果寻找具有>95%同一性的核酸分子,则最终洗涤温度将降低约5℃。基于这些考虑,本领域技术人员将能够容易地选择合适的杂交条件。在优选的实施方式中,选择严格的杂交条件。例如,可以采用以下条件实现严格的杂交:在Tm(基于上述方程)-5℃下,在5×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)/5×Denhardt溶液/1.0%SDS下杂交,然后在60℃下用0.2×SSC/0.1%SDS洗涤。适度严格的杂交条件包括在42℃下在3×SSC中的洗涤步骤。然而,应当理解,可以使用替代的缓冲液、盐和温度来实现等效的严格性。关于杂交条件的其他指南可在以下中找到:Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,N.Y.,1989,6.3.1.-6.3.6and in:Sambrook et al.,Molecular Cloning,a LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989,Vol.3。
如本文使用的关于多核苷酸或多肽的术语“功能变体”是指能够执行与所述参考多核苷酸或多肽相同功能的多核苷酸和多肽。因此,例如,SEQ.ID NO:2中给出的多肽的功能变体是指能够执行与SEQ.ID NO:2给出的多肽相同功能的多肽。功能变体包括修饰的多肽,其中相对于所述参考多肽,修饰包括一个或多个氨基酸的替换、删除或添加。在一些实施方式中,替换是导致一个氨基酸被具有类似特征的氨基酸取代的那些。这种替换包括但不限于(i)谷氨酸和天冬氨酸;(i)丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸;(iii)异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸;(iv)天冬酰胺和谷氨酰胺;以及(v)色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸。功能变体还包括保留或表现出增强的裸盖菇素生物合成生物活性的多肽。
如本文使用的,在核酸上下文中的术语“嵌合”是指至少两种非天然连接的连接核酸。嵌合核酸包括不同天然来源的连接核酸。例如,构成与编码植物多肽的核酸连接的微生物启动子的核酸被认为是嵌合的。嵌合核酸也可以包括相同天然来源的核酸,只要它们不是天然连接的。例如,构成从特定细胞类型获得的启动子的核酸可以与编码从那个相同细胞类型获得的多肽的核酸连接,但通常可以不与构成该启动子的核酸连接。嵌合核酸还包括包含与任何非天然存在的核酸连接的任何天然存在的核酸的核酸。
本文中可互换使用的术语“基本上纯”和“分离的”描述了与天然伴随的组分分离的化合物例如二级代谢产物、裸盖菇素或裸盖菇素衍生物、多核苷酸或多肽。通常,当样品中总材料(按体积、按湿重或按干重,或按摩尔百分比或按摩尔分数计)的至少60%、更优选地至少75%、更优选地90%、95%、96%、97%或98%,并且最优选地至少99%是感兴趣的化合物时,化合物是基本纯的。纯度可以通过任何适当的方法测量,例如在多肽的情况下,通过色谱、凝胶电泳或HPLC分析。
如本文使用的,与化学化合物相关的术语“回收”是指基本纯净形式的化学化合物。
一般实施方式
如上所述,本公开涉及裸盖菇素衍生物。特别地,本公开提供了新型硝化裸盖菇素衍生物。通常,本文提供的组合物表现出与裸盖菇素的功能性质不同的功能性质。因此,例如,硝化裸盖菇素衍生物可以表现出与裸盖菇素不同的药理性质。此外,硝化衍生物可以是裸盖菇素衍生物,其可以表现出与裸盖菇素不同的物理化学性质。因此,例如,硝化裸盖菇素衍生物可在溶剂(例如水溶剂)中表现出优异的溶解度。在这方面,硝化裸盖菇素衍生物可用于配制药物和娱乐性药品制剂。此外,本公开的硝化裸盖菇素化合物可以用作用于衍生其他裸盖菇素衍生物的原料。在一个实施方式中,可以方便地合成生产本公开的硝化裸盖菇素衍生物。这种方法的实践避免了从蘑菇中提取裸盖菇素,并避免了进行随后的化学反应实现硝化衍生物。此外,可以避免蘑菇的生长,从而避免限制对气候和天气的依赖,以及与含有精神活性化合物的蘑菇种植相关的潜在法律和社会挑战。该方法可以有效地产生显著量的硝化裸盖菇素衍生物。
在下文中,参考附图描述所选择的实施方式。
首先,将描述示例性硝化裸盖菇素衍生物。此后,将描述使用和制备硝化裸盖菇素衍生物的示例方法。
因此,在一个方面,本公开提供了称为裸盖菇素的化合物的衍生物,其化学结构如图1所示。本文提供的衍生物特别地是包括硝基的裸盖菇素的衍生物。
因此,在一个方面,根据本文的教导,在至少一个实施方式中,本公开提供了具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未被硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢、烷基、芳基或酰基。
因此,参考具有式(I)的化学化合物,首先注意到,在其一个方面,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R5、R6和R7中的一个可以是硝基。因此,在一个实施方式中,R2可以是硝基,R5、R6和R7中的每一个可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在以下图中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物:图3A(R2是硝基;R4是氢原子;R5、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3F(R2是硝基;R4是磷酸酯基;R5、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3J(R2是硝基;R4是甲基;R5、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);以及图3N(R2是硝基;R4是O-甲基;R5、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4可以是硝基,并且R2、R5、R6和R7中的每一个可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见图3B中所示的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4是硝基;R2、R5、R6和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R5可以是硝基,并且R2、R6和R7中的每一个可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在以下图中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物:图3C(R5是硝基;R4是氢原子;R2、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3G(R5是硝基;R4是磷酸酯基;R4、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3K(R5是硝基;R4是乙基;R4、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);以及图3O(R5是硝基;R4是O-乙基;R4、R6和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R6可以是硝基,并且R2、R5和R7中的每一个可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在以下图中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物:图3D(R6是硝基;R4是磷酸酯基;R2、R5和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);以及图3H(R6是硝基;R4是磷酸酯基;R2、R5和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3L(R6是硝基;R4是甲基;R2、R5和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);以及图3P(R6是硝基;R4是O-甲基;R2、R5和R7是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基)。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R7可以是硝基,并且R2、R5和R6中的每一个可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在以下图中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物:图3E(R7是硝基;R4是氢原子;R2、R5和R6是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3I(R7是硝基;R4是磷酸酯基;R2、R5和R6是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);图3M(R7是硝基;R4是丙基;R2、R5和R6是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基);以及图3Q(R7是硝基;R4是O-丙基;R2、R5和R6是氢原子;R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基)。
在一些实施方式中,具有式(I)的化学化合物的R2、R4、R5、R6和R7中的两个可以是硝基。因此,继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R5、R6和R7中的两个可以是硝基,其中每个未硝化的R2、R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中当R4不是硝基时,它是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
仍继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2和R4可以是硝基,并且R5、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4A中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2和R4各自是硝基;R5、R6和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2和R5可以是硝基,并且R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4B中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2和R5各自是硝基;R4、R6和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2和R6可以是硝基,并且R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4C中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2和R6各自是硝基;R4是甲基,R5和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2和R7可以是硝基,并且R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4D中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2和R7各自是硝基;R4是磷酸酯基;R5和R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
在一个实施方式中,R4和R5可以是硝基,R2、R6和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4E中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4和R5各自是硝基;R2、R6和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4和R6可以是硝基,并且R2、R5和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4F中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4和R6各自是硝基;R2、R5和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4和R7可以是硝基,并且R2、R5和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4G中示出的示例性羟基裸盖菇素衍生物(R4和R7各自是硝基;R2、R5和R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R5和R6可以是硝基,并且R2和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4H中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R5和R6各自是硝基;R4是磷酸酯基,R2和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R5和R7可以是硝基,并且R2和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4I中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R5和R7各自是硝基;R4是磷酸酯基,R2和R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
继续参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R6和R7可以是硝基,并且R2和R5可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图4J中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R6和R7各自是硝基;R2、R4和R5是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
再次参考具有式(I)的化学化合物,在一个其他的实施方式中,R2、R4、R5、R6和R7中的三个可以是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7取代基是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中当R4不是硝基时,它是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
因此,再次参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4和R5可以是硝基,并且R6和R7可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5A中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R4和R5各自是硝基;R6和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R5和R6可以是硝基,并且R7可以是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5B中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R5和R6各自是硝基;R4是甲基;R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R5和R7可以是硝基,并且R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5C中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R5和R7各自是硝基;R4和R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4、R5和R6可以是硝基,并且R2和R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5D中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4、R5和R6各自是硝基;R2和R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4、R5和R7可以是硝基,并且R2和R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5E中给出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4、R5和R7各自是硝基;R2和R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R5、R6和R7可以是硝基,并且R2可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图5F中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R5、R6和R7各自是硝基;R4是磷酸酯基;R2是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
再次参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R5、R6和R7中的四个可以是硝基,并且其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中当R4不是硝基时,它是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
因此,参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R5和R6可以是硝基,并且R7可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图6A中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R4、R5和R6各自是硝基;R7是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R4、R5、R6和R7可以是硝基,并且R2可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图6B中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R4、R5、R6和R7各自是硝基;R2是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R5、R6和R7可以是硝基,R4可以是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图6C中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R5、R6和R7各自是硝基;R4是磷酸酯基;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R6和R7可以是硝基,并且R5可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:图6D中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R4、R6和R7是硝基;R5是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
参考具有式(I)的化学化合物,在一个实施方式中,R2、R4、R5和R7可以是硝基,并且R6可以是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基(参见:在图6E中示出的示例性硝化裸盖菇素衍生物(R2、R4、R5和R7各自是硝基;R6是氢原子;并且R3a和R3b是氢原子、烷基、芳基或酰基))。
在一个实施方式中,R2、R4、R5、R6和R7中的全部五个可以是硝基。
需要注意的是,在本发明的其他方面,R3A和R3B可以是氢原子、烷基、芳基或酰基。因此,例如,R3A和R3B可以各自是氢原子,或者R3A和R3B可以各自是烷基,如甲基、乙基、丙基或长链烷基,或者R3A和R3B可以各自是芳基,如苯基或萘基,或者R3A和R3B可以各自是酰基,如乙酰基。此外,R3A和R3B中的一个可以是氢原子,并且R3A和R3B中的一个可以是烷基、和芳基或酰基。此外,R3A和R3B可以是芳基和烷基、芳基和酰基以及酰基。
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(III)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(IV)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(V)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(VI)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(VII)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(VIII)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(IX)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(X)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXVIII)的化学化合物:
此外,在一个实施方式中,根据本公开的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXIX)的化学化合物:
此外,应注意到,本公开的硝化裸盖菇素衍生物包括其盐,包括药学上可接受的盐。因此,可将从C3原子依次延伸的2-氨基乙基的氮原子质子化,并且正电荷可以通过例如氯离子或硫酸根离子平衡,从而形成氯化物盐或硫酸盐。此外,在其中R4为磷酸酯基的化合物中,磷酸酯基可以去质子化,并且负电荷可以通过例如钠离子或钾离子平衡,从而形成钠盐或钾盐。
此外,应注意到,当R4为磷酸酯基时,术语硝化裸盖菇素衍生物还包括具有式(XI)的化合物:
其中R2、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中不是硝基的任何R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基和芳基或酰基。还包括具有式(VII)的硝化裸盖菇素的盐,例如钠盐、钾盐等。
因此,简要概括,本公开提供了硝化裸盖菇素衍生物。特别地,本公开提供了具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中在一个方面,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基。在一个方面,在式(I)中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。在另一方面,在式(I)中,当R4未被硝化时,它是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。而在其他方面,R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在本公开的一个实施方式中,包括具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
在一个实施方式中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或(C1-C20)-烷基或(C1-C20)-O-烷基。在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基或苄氧基。
在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-O-烷基。在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基或苄氧基。
在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-O-烷基。在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基或苄氧基。
在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或(C1-C20)-O-芳基或(C1-C10)-O-芳基。在另一个实施方式中,在另一个实施方式中,每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基或苄氧基。
在另一个实施方式中,当R4未被硝化时,R4是氢原子、(C1-C20)-烷基、(C1-C20)-O-烷基或(C1-C20)-O-芳基、羟基或磷酸酯基。在另一个实施方式中,当R4未被硝化时,R4是氢原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-O-烷基或(C1-C10)-O-芳基、羟基或磷酸酯基。在另一个实施方式中,当R4未被硝化时,R4是氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-O-烷基、羟基或磷酸酯基。在另一个实施方式中,当R4未被硝化时,R4是氢原子、甲基、乙基、丙基、磷酸酯基、O-甲基、O-乙基、O-丙基或苄氧基。
在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C20)-烷基、(C6-C14)-芳基或-C(=O)(C1-C20)-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C10)-烷基、(C6-C10)-芳基或-C(=O)(C1-C10)-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C6)-烷基、苯基或-C(=O)(C1-C6)-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3或-C(=O)-CH2CH2CH3。
在本公开的一个实施方式中,包括具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中
R2、R5、R6和R7独立地或同时为H、烷基、O-烷基或O-芳基或硝基,R3A和R3B为氢原子、烷基、芳基或酰基;并且R4为氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、硝基、羟基或磷酸酯基;其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基。
在一个实施方式中,R2、R5、R6和R7独立地或同时为H、(C1-C20)-烷基或(C1-C20)-O-烷基或(C1-C20)-O-芳基或硝基。在一个实施方式中,R2、R5、R6和R7独立地或同时为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-O-烷基或(C1-C10)-O-芳基或硝基。在一个实施方式中,R2、R5、R6和R7独立地或同时为H、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-O-烷基或硝基。在一个实施方式中,R2、R5、R6和R7独立地或同时为H、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、苄氧基或硝基。
在一个实施方式中,R4是H、(C1-C20)-烷基或(C1-C20)-O-烷基或(C1-C20)-O-芳基、硝基或磷酸酯基。在一个实施方式中,R4是H、(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-O-烷基或(C1-C10)-O-芳基或硝基或磷酸酯基。在一个实施方式中,R4是H、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-O-烷基、硝基、羟基或磷酸酯基。在一个实施方式中,R4是H、甲基、乙基、丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、苄氧基、硝基、羟基或磷酸酯基。
在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C20)-烷基、(C6-C14)-芳基或-C(=O)(C1-C20)-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C10)-烷基、(C6-C10)-芳基或-C(=O)(C1-C10)-烷基或O-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、(C1-C6)-烷基、苯基或-C(=O)(C1-C6)-烷基。在另一个实施方式中,R3A和R3B是氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3或-C(=O)-CH2CH2CH3。
本公开的硝化裸盖菇素衍生物可用于制备药物或娱乐性药品制剂。因此,在一个实施方式中,在另一个方面,本公开还提供了包含硝化裸盖菇素衍生物的药物和娱乐性药品制剂。因此,在一个方面,在其他实施方式中,本公开提供了一种药物或娱乐性药品制剂,包含具有式(I)的化学化合物或该化学化合物的盐以及稀释剂、载体或赋形剂:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时,它是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
当使用本公开的化合物时,剂量可以在宽限度范围内变化,并且如本领域技术人员所熟知的,剂量可以根据每个个体情况中的个体条件来定制。例如,剂量取决于待治疗疾病的性质和严重程度、患者的病情、所用的化合物或者是否治疗急性或慢性疾病状态或进行预防;化合物的递送方式或者除了本公开的化合物之外是否施用了其他活性化合物。本公开的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约500mg、约0.001mg至约250mg、约0.001mg至约100mg、约0.001mg至约50mg以及约0.001mg至约25mg。本公开的代表性剂量包括但不限于约0.0001至约1,000mg、约10至约160mg、约10mg、约20mg、约40mg、约80mg或约160mg。一天中可以施用多个剂量,特别是当认为需要相对较大的剂量时,例如2、3或4个剂量。根据受试者和患者医生或护理人员认为合适的情况,可能需要向上或向下偏离本文描述的剂量。
药物或娱乐性药品制剂可制备为液体、片剂、胶囊、微胶囊、纳米胶囊、经皮贴剂、凝胶、泡沫、油、气雾剂、纳米微粒、粉末、乳膏、乳剂、胶束体系、膜剂、喷雾、胚珠、浸剂、茶剂、煎剂、栓剂等,并且包括硝化裸盖菇素化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及赋形剂。如本文使用的,术语“赋形剂”是指除本公开的化学化合物之外的任何成分。如本领域技术人员将容易理解的,赋形剂的选择可取决于例如特定的施用方式、赋形剂对本公开的化学化合物的溶解度的影响等因素,以及它们的制备方法对于本领域的技术人员将是显而易见的。此类组分以及它们的制备方法可以参见例如“Remington’s PharmaceuticalSciences”,第22版(Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy atthe University of the Sciences,2012)。
包含本公开的硝化裸盖菇素衍生物的药物制剂和药品制剂可以口服施用。口服施用可包括吞咽,从而使化合物进入胃肠道,或者可采用口腔或舌下施用,通过口腔或舌下施用化合物从嘴直接进入血流。适合口服施用的制剂包括固体制剂和液体制剂。
固体制剂包括片剂、胶囊(含有微粒、液体、微胶囊或粉末)、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒(multi-particulate)和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体制品、微胶囊制品、乳膏、膜剂、胚珠、栓剂和喷雾。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填料,并且通常包括载体,例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油,以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从小袋重构固体来制备。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
片剂还可含有稀释剂,如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包含表面活性剂,如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80。当存在时,表面活性剂可占片剂的0.2%(w/w)至5%(w/w)。
片剂还可含有润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠,以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25%(w/w)至10%(w/w)、0.5%(w/w)至3%(w/w)。
除了硝化裸盖菇素衍生物外,片剂可以含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常,崩解剂占剂型的1%(w/w)至25%(w/w)或5%(w/w)至20%(w/w)。
其他可能的辅助成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
对于片剂剂型,根据化学化合物的所需有效量,本公开的化学化合物可占剂型的1%(w/w)至80%(w/w),更通常地占剂型的5%(w/w)至60%(w/w)。
示例性片剂含有上达约80%(w/w)的化学化合物、约10%(w/w)至约90%(w/w)的粘合剂、约0%(w/w)至约85%(w/w)的稀释剂、约2%(w/w)至约10%(w/w)的崩解剂以及约0.25%(w/w)至约10%(w/w)的润滑剂。
片剂制剂在“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets”,第1卷–第3卷,CRC出版社(2008)中讨论。
包含本公开的硝化裸盖菇素衍生物的药物和娱乐性药品制剂也可以直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。因此,药物和娱乐性药品制剂可以通过肠胃外施用(例如,通过皮下、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、颅内、肌肉内或腹膜内注射)。肠胃外制剂通常是水溶液,其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(在一个实施方式中,pH为3至9),但对于一些应用,它们可能更适合配制为无菌非水溶液或配制为与合适的溶媒(如无菌水)一起使用的干燥形式。
用于肠胃外施用的包含本公开的硝化裸盖菇素衍生物的制剂可以配制成速释型和/或缓释型。缓释型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此,本公开的化学化合物可以配制成固体、半固体或触变性液体,以作为植入贮库(depot)施用,提供活性化合物的缓释。这种制剂的实例包括药物涂覆的支架和聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)微球。
本公开的药物或娱乐性药品制剂也可局部施用于皮肤或粘膜,即皮肤或经皮施用。用于该目的的示例性药物和娱乐性药品制剂包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏、撒粉、化妆品、油、滴眼液、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴片、圆片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。示例性载体包括乙醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂(参见:例如,Finnin,B.和Morgan,T.M.,1999J.Pharm.Sci,88(10),955-958)。
局部施用的其他方法包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声导入以及微针或无针(例如,PowderjectTM、BiojectTM等)注射递送。
用于吸入或吹入的药物和娱乐性药品制剂包括在药学上可接受的水或有机溶剂或它们混合物中的溶液和悬浮液,以及粉末。液体或固体药物组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中,药物组合物通过口腔或鼻呼吸途径施用以获得局部或全身效果。药学上可接受的溶剂中的药物组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入,或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末药物制剂组合物可从以适当方式递送制剂的装置中施用(例如口腔或鼻施用)。
在其他的实施方式中,其中本公开的硝化裸盖菇素化合物用作娱乐性药品,该化合物可包含在组合物中,例如食物或食品、饮料、食品调味料、个人护理产品(如化妆品、香水或浴油),或者油(两者都作为按摩油局部施用,或燃烧或气雾化)。本公开的化学化合物也可以包含在“电子烟”产品中,其也可以包括其他药物,如尼古丁和调味品。
包含本公开的化学化合物的药物制剂可用于治疗受试者,并且特别是治疗受试者的精神障碍。因此,在其他实施方式中,本公开包括一种用于治疗精神障碍的方法,该方法包括向有此需要的受试者施用包含具有式(I)的化学化合物或其盐以及稀释剂、载体或赋形剂的药物制剂:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
可以治疗的精神障碍包括例如神经发育障碍,如智力残疾、整体发育迟缓、沟通障碍、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍(ADHD);躁郁症和相关疾病,如躁狂和抑郁发作;焦虑症,如广泛性焦虑症(GAD)、广场恐惧症、社交焦虑症、特定恐惧症(例如自然事件、医学、动物、情境)、恐慌症和分离焦虑症;应激障碍,如急性应激障碍、适应障碍、创伤后应激障碍(PTSD)和反应性依恋障碍;解离性障碍,如解离性失忆、解离性身份障碍和人格解体/人格解体障碍;躯体形式障碍,如躯体症状障碍、疾病焦虑障碍、转换障碍和人为障碍;进食障碍,如神经性厌食症、神经性暴食症、反刍症、异食癖和暴食症;睡眠障碍,如嗜睡症、失眠障碍、过度嗜睡、呼吸相关睡眠障碍、异睡症和不宁腿综合征;破坏性障碍,如盗窃狂、纵火癖、间歇性爆发障碍、行为障碍和对立违抗性障碍;抑郁症,如破坏性情绪失调症、重度抑郁症、持续性抑郁症(心境恶劣)、经前焦虑症、物质/药物诱导的抑郁症、产后抑郁和由其他体格状况(例如,在危及生命的癌症情况下的精神和生存痛苦)引起的抑郁症(ACSPharmacol.Transl.Sci.4:553-562;J Psychiatr Res 137:273-282);物质相关障碍,如酒精相关障碍、大麻相关障碍、吸入剂使用相关障碍、兴奋剂使用障碍和烟草使用障碍;神经认知障碍,如谵妄;精神分裂症;强迫性障碍,如强迫症(OCD)、身体畸形障碍、囤积症、拔毛癖、抓痕障碍、物质/药物诱导的强迫症,和与其他体格状况相关的强迫症;以及人格障碍,如反社会人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍和分裂型人格障碍。
在一方面,本公开的化合物可用于与5-HT2A受体接触,从而调节5-HT2A受体。这种接触包括在体外条件下将本公开的化合物和5-HT2A受体放在一起,例如,通过将化合物引入含有5-HT2A受体的样品中(例如,含有纯化的5-HT2A受体的样品,或含有包含5-HT2A受体的细胞的样品)。体外条件还包括本文实施例3中描述的条件。接触还包括在体内条件下将本公开的化合物和5-HT2A受体放在一起。这样的体内条件包括当化合物与如上文描述的药学活性载体、稀释剂或赋形剂一起配制以由此治疗受试者时向动物或人受试者施用例如药学有效量的本公开的化合物。在接触5-HT2A受体后,该化合物可激活5-HT2A受体或抑制5-HT2A受体。
因此,在其他方面,可以根据本文治疗的病况可以是任何5-HT2A受体介导的障碍。这些障碍包括但不限于精神分裂症、精神病性障碍、注意力缺陷多动障碍、孤独症和双相情感障碍。
本公开的化学化合物也可用作其他裸盖菇素衍生物的原料。因此,在一个实施方式中,本公开的化学化合物可用于药物或娱乐性药品制剂的制备,其中制备可包括衍生具有式(I)的化学化合物或该化学化合物的盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基、烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
为了使用具有式(I)的化合物作为原料,一个或多个硝基可以被任何原子或基团(例如烃基)取代。本领域技术人员通常熟悉可用于取代硝基的方法。在这方面,指南可以参见Schnepel C.et al.(2017)Chem.Eur.J.23:12064-12086;Durak L.J.et al.(2016)ACSCatal.6:1451;Runguphan W.et al.(2013)Org Lett 15:2850;Corr M.J.et al.(2017)Chem.Sci.8:2039;和Roy A.D.et al.Chem.Comm.4831。
现在转到制备硝化裸盖菇素衍生物的方法,注意到本公开的裸盖菇素化合物可以以任何合适的方式制备,包括任何有机化学合成方法、生物合成方法或它们的组合。
一种合适的制备本公开的硝化裸盖菇素衍生物的方法包括包含以下的制备硝化裸盖菇素衍生物的方法:
在足以形成具有式(I)的化学化合物的条件下,使具有式(II)的反应物裸盖菇素衍生化合物或其盐与供硝基化合物反应:
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是反应基团,并且其中不是反应基团的每个R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中当R4不是反应基团时,它是磷酸酯基、氢原子、羟基、烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基,
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
因此,在本文的一个方面,提供了反应物裸盖菇素衍生物和供硝基化合物,并且使反应物裸盖菇素衍生物与供硝基化合物接触,以导致硝化裸盖菇素衍生化合物形成的化学反应反应。
合适的反应物裸盖菇素衍生化合物包括包含吲哚原型结构(参见:图2)的化合物,例如,包括具有式(II)的化学化合物:
其中R2、R5、R6或R7中的至少一个是反应基团,并且其中不是反应基团的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子或烷基。
在一个示例性实施方式中,反应物裸盖菇素衍生物可以选择为其中R4是O-烷基,R2、R5、R6和R7是氢原子,并且R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基的化学化合物,诸如,例如在图7A和7B中示出的反应物裸盖菇素衍生物。
在一个示例性实施方式中,反应物裸盖菇素衍生物可以选择为其中R4是烷基,R2、R5、R6和R7是氢原子,并且R3A和R3B是氢原子或烷基的化学化合物,诸如,例如在图7C和7D中示出的反应物裸盖菇素衍生物。
在一个示例性实施方式中,反应物裸盖菇素衍生物可以选择为其中R4是羟基,R2、R5、R6和R7是氢原子,并且R3A和R3B是氢原子或烷基的化学化合物,诸如,例如在图7E中示出的反应物裸盖菇素衍生物。
在一个示例性实施方式中,反应物裸盖菇素衍生物可以选择为其中R4是磷酸酯基,R2、R5、R6和R7是氢原子,并且R3A和R3B是氢原子或烷基的化学化合物,诸如,例如在图7F中示出的反应物裸盖菇素衍生物。
反应物裸盖菇素化合物可以以基本化学纯的形式提供,例如,以纯度为至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或至少99.9%的反应物裸盖菇素化合物制品的形式提供。反应物裸盖菇素可以化学合成,或从精细化学品制造商获得。
供硝基化合物通常是包括反应性硝基的任何化合物。一种特别合适的化合物是硝酸(HNO3);或与另一种酸结合的硝酸盐;硝鎓盐(nitronium salt),如四硼氟化硝鎓;HNO3与乙酸酐;或酰基硝酸酯,如乙酰基硝酸酯、三氟甲磺酰基硝酸酯、三氟乙酰基硝酸酯;硝酸与路易斯酸(如三氟甲磺酸铜(II)等)。
含硝基的化合物可以基本化学纯的形式提供,例如,以具有不同纯度的含硝基化合物制品的形式提供,例如稀(1-30%)或者浓(大于30%)硝酸,或者甚至发烟硝酸,或者与Bronsted-Lowry酸或路易斯酸的硝酸盐。含硝基的化合物可以化学合成,或从精细化学品制造商获得。
为了进一步说明根据本公开可以进行的硝化反应,图8示出了示例性化学反应,其中在该化学反应中,硝酸与4-O-甲基裸盖菇素衍生物反应,这导致4-O-甲基-5-硝基裸盖菇素衍生物的形成。
现在参考图9A,其中示出的是导致硝化裸盖菇素衍生物,特别是4-苄氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物9A-7的形成的化学合成方法的其他实例,9A-7可以从4-苄氧基吲哚(9A-1)开始引发。该方法可通过使化合物9A-1与1-(二甲氨基)-2-硝基乙烯反应并使用三氟乙酸作为活化剂进行化合物9A-1的酸催化区域选择性3-硝基乙烯化引发。这可以提供所需的(E)-4-苄氧基-3-(2-硝基乙烯基)吲哚(9A-2)。随后可使用硼氢化钠作为试剂还原化合物9A-2的烯烃官能团,以提供4-苄氧基-3-(2-硝基乙基)吲哚(9A-3)。使用氢化铝锂进一步还原硝基官能团可以提供所需的4-苄氧基裸盖菇素衍生物(9A-4)。可替换地,可以使用氢化铝锂将化合物9A-2中的2-硝基乙烯基官能团直接还原为化合物9A-4中的2-氨基乙基。为了促进区域选择性硝化,可以使用过量的二碳酸二叔丁酯和4-N,N-二甲基氨基吡啶,用叔丁氧基羰基保护伯胺和吲哚N-H官能团,以提供相应的N1,N-二-Boc保护的衍生物9A-5。随后用苯甲酰基硝酸酯(可通过使硝酸银与苯甲酰氯在无水乙腈中反应原位生成)处理化合物9A-5,以提供C7单硝化的化合物9A-6作为主要成分。最后,通过与三氟乙酸反应完全去除化合物9A-6的两个Boc保护基团可以得到所需的以三氟乙酸盐形式分离的4-苄氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物(9A-7)。
现在参考图9B,其中示出的是导致硝化裸盖菇素衍生物形成、特别是分别在C7(9B-8、9-B10和9-B11)和C5(9B-9)处硝化4-甲氧基裸盖菇素衍生物形成的化学合成方法的另一实例,它们从4-甲氧基吲哚(9B-1)合成。合成过程可通过使化合物9B-1与1-(二甲氨基)-2-硝基乙烯反应并使用三氟乙酸作为活化剂进行化合物9B-1的酸催化的区域选择性3-硝基乙烯化开始。这可以提供所需的(E)-4-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吲哚(9B-2)。随后可使用硼氢化钠作为试剂还原化合物9B-2的烯烃官能团,以提供还原的4-甲氧基-3-(2-硝基乙基)吲哚(9B-3)。在10%钯碳的存在下,在60℃下,使用处于四氢呋喃中的氢化铝锂或处于甲醇中的甲酸铵进一步还原硝基官能团可以提供所需的4-甲氧基裸盖菇素衍生物(9B-4)作为关键中间体。为了促进区域选择性硝化,可以使用过量的二碳酸二叔丁酯和4-N,N-二甲基氨基吡啶,用叔丁氧基羰基保护伯胺和吲哚N-H官能团,以提供相应的N1,N,N-三-Boc保护的衍生物9B-5。随后用苯甲酰基硝酸酯(可通过使硝酸银与苯甲酰氯在无水二氯甲烷中反应原位生成)处理完全保护的4-甲氧基裸盖菇素衍生物(9B-5),以提供在C7(化合物9B-6)和C5(化合物9B-7)和C2(化合物9B-8)处具有硝基的两种部分单硝化异构体。最后,通过与三氟乙酸反应完全去除化合物9B-6的三个Boc保护基团可以得到所需的以三氟乙酸盐形式分离的4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物(9B-9)。以类似的方式,用三氟乙酸处理化合物9B-7和9B-8可以得到所需的4-甲氧基-5-硝基裸盖菇素衍生物(9B-10)和4-甲氧基-2-硝基裸盖菇素衍生物(9B-11)。此外,使用4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物(9B-9)作为底物,可以进行其他修饰。例如,可以使用乙酸酐作为试剂在侧链伯胺上进行区域选择性酰化,以得到所需的N-乙酰化4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物(9B-12),并且还可以通过与甲醛和氰基硼氢化钠反应在侧链上的相同伯胺上进行还原胺化,以获得N,N-二甲基化4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素(9B-13)。
因此,应当注意,在图9A和9B中描述的反应显示了从4-烷氧基吲哚开始得到部分硝化的裸盖菇素产物的反应次序。可以通过使用在环上含有一个或多个相容的取代基(如烷基、卤化物等)的4-烷氧基吲哚衍生物按照类似的反应次序反应来制备其他硝化裸盖菇素衍生物。可以减少最终还原胺化步骤中的甲醛量以允许单N-烷基化,并且可以将甲醛转换为任何其他醛/酮,以获得氮上的取代基变体。也可以使用合适的烷基化试剂(如烷基卤化物、烷基对甲苯磺酸酯/甲磺酸酯/三氟甲磺酸酯)或共轭试剂(如α,β-不饱和酯/酰胺/醛/酮(迈克尔加成)使胺官能团N-烷基化,以提供更高取代的胺或季铵盐。可以使用相同或不同的烷基卤化物以一锅或逐步方式进行多个N-烷基化。也可以使用合适的酰化试剂(如酸酐或酰卤)使胺官能团N-酰化。
因此,现在将清楚的是,在本文的一个方面,可以通过使用在吲哚环上除C-3位以外含有一个或多个烷基、烷氧基、酰氧基或卤素基团的吲哚衍生物作为起始材料按照类似的反应次序反应来形成其他硝化裸盖菇素衍生物。一旦引入2-氨基乙基链,则侧链的伯胺基团可以使用Boc或其他合适的保护基团单独保护或与吲哚N-H基团一起保护,以促进随后的硝化。2-氨基乙基上的伯胺可使用还原胺化条件用醛/酮以一锅或逐步方式进一步修饰,以得到N-单烷基化或N,N-二烷基化的产物。代替使用还原胺化,还可以使用合适的烷基化试剂(如烷基卤化物、烷基对甲苯磺酸酯/甲磺酸酯/三氟甲磺酸酯)或/共轭试剂使胺官能团N-烷基化,以得到更高取代的胺或季铵盐。也可以使用合适的酰化试剂(如酸酐或酰卤)使胺官能团N-酰化。
通常,使反应物在允许反应物彼此化学反应并形成产物(即本公开的硝化裸盖菇素衍生物)的反应条件下反应。如本领域技术人员所知,可以选择、调整和优化此类反应条件。因此,例如,该反应可由例如硫酸(H2SO4)催化(参见:图8)。可以使用的其他催化剂包括HNO3与乙酸(AcOH);HNO3与乙酸酐、三氟甲磺酰基硝酸酯、三氟乙酰基硝酸酯、HNO3和NaNO2与AcOH;HNO3与CH2Cl2;HNO3和NaNO2与CHCl3;HNO3和NaNO2与CH2Cl2;和NH2CONH2HNO3,或者固体催化剂如粘土铜(Gigante et al.,J.Org.Chem.,1995,(60),3445-3447),或者相催化剂如四正丁基溴化铵(Joshi et al,Org.Proc.Res.Dev.2003,7(1),95–97)。
此外,应注意到,在不同示例性实施方式中,反应的进行可涉及不同碳原子(即C2、C5、C6和/或C7原子)的硝化。通常,可以选择反应条件以使不同的碳原子或它们的组合被硝化。因此,例如,4-O取代的裸盖菇素衍生物的硝化会区域选择性地在C5、C6或C7处安置一个硝基或在C5和C7位置处安置两个硝基。
反应可以在任何合适的反应容器(例如管、瓶)中进行。例如,可使用的合适溶剂为水、乙酸、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、硝基苯等。例如,合适的温度范围可为如约-78℃至约60℃。此外,反应时间可以变化。如本领域技术人员容易理解的,可以优化反应条件,例如通过制备几种裸盖菇素衍生物反应物制品和供硝基化合物,并使这些在不同的反应条件下(例如,在不同的温度下,使用不同的溶剂,使用不同催化剂等)在不同反应容器中反应,评估所获得的硝化裸盖菇素衍生物反应产物、调节反应条件,并选择所需的反应条件。关于进行硝化反应的合适反应条件的其他一般指南可参见例如Olah,G.A.;Malhotra,R.;Narang,S.C.的“Nitration:Methods and Mechanisms”,John Wiley&Sons Inc.1989。
在本公开的另一个方面,硝化裸盖菇素化合物可以通过生物合成制备。因此,在一个实施方式中,本公开还包括一种制备硝化裸盖菇素衍生物的方法,该方法包括:
(a)使硝化裸盖菇素前体化合物与包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞接触;以及
(b)使宿主细胞生长以产生具有式(I)的硝化裸盖菇素衍生物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时,它是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
上述示例性实施方式的实施最初涉及提供硝化裸盖菇素前体化合物和具有裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞。因此,接下来,将描述根据本公开可以选择和使用的示例性硝化裸盖菇素前体化合物和示例性宿主细胞。此后,将描述使硝化裸盖菇素前体化合物和细胞接触和使用它们以产生示例性硝化裸盖菇素化合物的示例性方法和技术。
可以选择、制备和使用多种硝化裸盖菇素前体化合物。在一些实施方式中,例如,硝化裸盖菇素前体化合物是包含硝化吲哚原型结构的化合物。这种化合物的实例是硝化吲哚,例如2-硝基吲哚、4-硝基吲哚、5-硝基吲哚、6-硝基吲哚和7-硝基吲哚;以及硝化色氨酸衍生物,例如2-硝基色氨酸、4-硝基色氨酸、5-硝基色氨酸、6-硝基色氨酸和7-硝基色氨酸。
可使用的其他硝化裸盖菇素前体化合物包括具有式(XXVI)的硝化吲哚:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中在R2、R4、R5、R6和R7未被硝化时,它们是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
可使用的其他硝化裸盖菇素前体化合物包括具有式(XXIV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中在R2、R4、R5、R6和R7未被硝化时,它们是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
现在转向可根据本公开使用的宿主细胞,最初注意到可根据本公开选择多种宿主细胞,包括微生物宿主细胞、植物宿主细胞和动物宿主细胞。
据此,宿主细胞包括裸盖菇素生物合成酶补体。这种细胞可以以至少两种方式获得。首先,在一些实施方式中,可以选择其中裸盖菇素生物合成酶补体天然存在的宿主细胞。通常,天然产生裸盖菇素的细胞,例如属于裸盖菇属(psilocybe)的真菌物种的细胞,在这方面是合适的。第二,在一些实施方式中,可以调节非天然产生裸盖菇素的宿主细胞以产生裸盖菇素生物合成酶补体。因此,例如,可以将编码裸盖菇素生物合成酶补体的核酸序列引入宿主细胞,并且在细胞生长后,宿主细胞可以制造裸盖菇素生物合成酶补体。
通常,编码一种或多种构成裸盖菇素生物合成酶补体的酶的核酸序列还包括一种或多种额外的核酸序列,例如,控制一种或多种酶的表达的核酸序列,并且这些一种或多种额外的核酸序列与编码一种或多种酶的核酸序列一起可以被称为形成嵌合核酸序列。
根据本公开可以选择和使用培养时表达嵌合核酸的宿主细胞。在这方面,合适的宿主细胞包括例如微生物细胞,例如细菌细胞、例如酵母细胞和藻类细胞或植物细胞。存在多种操纵宿主细胞以在细胞中引入核酸序列并获得表达的技术和方法,并且这些技术和方法是本领域技术人员所熟知的。这些方法包括例如基于阳离子的方法,例如基于锂离子或钙离子的方法、电穿孔、基因枪和基于玻璃珠的方法。如本领域技术人员所知,根据所选择的宿主细胞,将核酸材料引入宿主细胞的方法可能不同,此外,例如,通过使用不同条件比较核酸材料的摄取,可以优化宿主细胞摄取核酸材料的方法。例如,详细指南可以参见例如在Sambrook et al.,Molecular Cloning,a Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press,2012,第四版。应当注意,嵌合核酸是非天然存在的嵌合核酸序列,并且可以说是与宿主细胞异源的。
在一些实施方式中,构成裸盖菇素酶补体的一种或多种酶可以选自核酸序列,所述核酸序列选自由以下组成的核酸序列:
(a)SEQ.ID NO:4、SEQ.ID NO:6和SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列的任一个互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7和SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7和SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
因此,可以选择(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)中给出的核酸序列的任一个并将其引入宿主细胞中。然而,特别地,核酸序列与所选择的裸盖菇素前体化合物一起选择,如下文参考图10进一步讨论的。
可以方便地使用的一个示例性宿主细胞是大肠杆菌(Escherichia coli)。大肠杆菌载体的制备可以使用通常已知的技术例如限制性酶切、连接、凝胶电泳、DNA测序、聚合酶链式反应(PCR)和其他方法来完成。多种克隆载体可用于执行制备重组表达载体所需的必要步骤。在大肠杆菌中具有复制系统功能的载体中有载体如pBR322、pUC系列载体、M13mp系列载体、pBluescript等。大肠杆菌中使用的合适的启动子序列包括例如T7启动子、T5启动子、色氨酸(trp)启动子、乳糖(lac)启动子、色氨酸/乳糖(tac)启动子、脂蛋白(Ipp)启动子和λ噬菌体PL启动子。通常,克隆载体包含标记物,例如抗生素抗性标记物(如氨苄青霉素或卡那霉素抗性标记物),以允许选择转化细胞。可以在这些载体中引入核酸序列,并且可以通过制备感受态细胞、电穿孔或使用本领域技术人员熟知的其他方法将载体引入大肠杆菌中。大肠杆菌可以在适当的培养基如Luria-Broth培养基中生长并收获。在收获和裂解细胞后,可以容易地从细胞中回收重组表达载体。
可以方便使用的另一个示例性宿主细胞是酵母细胞。可以使用的示例性酵母宿主细胞是属于假丝酵母属(Candida)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、酿酒酵母属(Saccharomyces)、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia)、汉逊酵母属(Hansenula)和耶氏酵母属(Yarrowia)的酵母细胞。在特定的示例性实施方式中,酵母细胞可以是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)细胞、解脂耶氏酵母(Yarrowialipolytica)细胞或巴氏毕赤酵母(Pichia pastoris)细胞。
存在许多用于在酵母宿主细胞中表达重组蛋白的载体。可用于酵母宿主细胞的载体的实例包括,例如,Yip型载体、YEp型载体、YRp型载体、YCp型载体、pGPD-2、pAO815、pGAPZ、pGAPZα、pHIL-D2、pHIL-S1、pPIC3.5K、pPIC9K、pPICZ、pPICZα、pPIC3K、pHWO10、pPUZZLE以及2μm质粒。这些载体是本领域已知的,并且例如在Cregg等人的MolBiotechnol.(2000)16(1):23-52中描述。用于酵母宿主细胞的合适的启动子序列也是已知的,并且例如在Mattanovich等人,Methods Mol.Biol.,2012,824:329-58和Romanos等人,1992,Yeast 8:423-488中描述。用于酵母宿主细胞的合适启动子的实例包括糖酵解酶的启动子,如磷酸丙糖异构酶(TPI)、磷酸甘油酸激酶(PGK)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH或GAP)以及它们的变体、乳糖酶(LAC)和半乳糖苷酶(GAL)、毕赤酵母葡萄糖-6-磷酸异构酶启动子(PPGI)、3-磷酸甘油酸激酶启动子(PPSK)、甘油醛磷酸脱氢酶启动子(PGAP)、翻译延伸因子启动子(PTEF)、酿酒酵母烯醇化酶(ENO-1)、酿酒酵母半乳糖激酶(GAL1)、酿酒酵母醇脱氢酶/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(ADH1、ADH2/GAP)、酿酒酵母磷酸丙糖异构酶(TPI)、酿酒酵母金属硫蛋白(CUP1)和酿酒酵母3-磷酸甘油酸激酶(PGK)以及麦芽糖酶基因启动子(MAL)。适用于酵母宿主细胞的标记基因也是本领域已知的。因此,抗生素抗性标记物(如氨苄青霉素抗性标记物)可以用于酵母,以及为必需营养素提供遗传功能的标记基因,例如亮氨酸(LEU2)、色氨酸(TRP1和TRP2)、尿嘧啶(URA3、URA5、URA6)、组氨酸(HIS3)等。将载体引入酵母宿主细胞的方法可以例如参见S.Kawai等人,2010,Bioeng.Bugs 1(6):395-403。
此外,关于表达载体的制备以及其引入宿主细胞(包括在大肠杆菌细胞、酵母细胞和其他宿主细胞中)的指南可参见例如:Sambrook等人,Molecular Cloning,a LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2012,第4卷。
因此,简要概括地说,可以根据本公开制备包含嵌合核酸的宿主细胞,该嵌合核酸包含(i)控制宿主细胞中表达的核酸序列和(ii)编码裸盖菇素生物合成酶补体的核酸序列。
根据本文,生长宿主细胞以增殖并表达嵌合核酸。嵌合核酸的表达导致宿主细胞中裸盖菇素生物合成酶补体的生物合成产生。生长培养基和生长条件可以根据所选择的宿主细胞而变化,这是本领域普通技术人员将容易理解的。生长培养基通常含有碳源、一种或多种氮源、包括钾、钠、镁、磷酸根和硫酸根的必需盐、微量金属、水溶性维生素以及工艺助剂(包括但不限于消泡剂、蛋白酶抑制剂、稳定剂、配体和诱导剂)。示例性碳源是例如单糖或二糖。示例性氮源是例如氨、尿素、氨基酸、酵母提取物、玉米浆以及完全或部分水解的蛋白质。示例性微量金属是例如Fe、Zn、Mn、Cu、Mo和H3BO3。示例性水溶性维生素是例如生物素、泛酸盐、烟酸、硫胺素、对氨基苯甲酸、胆碱、吡哆醇、叶酸、核黄素和抗坏血酸。此外,具体的示例性培养基包括用于酵母细胞和细菌细胞生长的液体培养基,包括用于细菌细胞培养的Luria Bertani(LB)肉汤和用于酵母细胞培养的酵母提取物蛋白胨葡萄糖(YEPD或YPD)。其他培养基和生长条件可以参见Sambrook等人,Molecular Cloning,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2012,第4版。
为了使宿主细胞产生硝化裸盖菇素化合物,向细胞提供裸盖菇素前体化合物。因此,据此,宿主细胞可以与裸盖菇素前体化合物接触。在一些实施方式中,例如,通过在宿主细胞的生长培养基中包含裸盖菇素前体化合物,并在包含裸盖菇素前体化合物的培养基中使宿主细胞生长,可以外源地供应裸盖菇素前体化合物。
接下来参考图10,其中示出了示例性生物合成途径,显示了示例性裸盖菇素前体化合物转化形成硝化裸盖菇素。因此,如从图10可以理解的,可以选择各种裸盖菇素前体化合物,并以硝化形式与裸盖菇素生物合成酶补体结合制备。因此,举例来说,可以选择硝化色氨酸(例如,2-硝化色氨酸、5-硝化色氨酸、6-硝化色氨酸或7-硝化色氨酸),并且使其与包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞接触,该裸盖菇素生物合成酶补体包含色氨酸脱羧酶和任选的N-乙酰基转移酶,并且在细胞生长后,可以形成硝化裸盖菇素衍生物。进一步举例来说,可以选择硝化吲哚(例如,2-硝化吲哚、5-硝化吲哚、6-硝化吲哚或7-硝化吲哚)并且使其与包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞接触,该裸盖菇素生物合成酶补体包含色氨酸合成酶亚单元B多肽和色氨酸脱羧酶以及任选的N-乙酰基转移酶,并且在细胞生长后,可以形成硝化裸盖菇素衍生物。
在一些实施方式中,裸盖菇素前体化合物可以是例如通过包含在宿主细胞的生长培养基中而外源供应给宿主细胞的硝化裸盖菇素前体化合物。因此,例如参考图10,应当理解,据此,例如,可以将7-硝基吲哚或7-硝基色氨酸包括在包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞的生长培养基中。
参考图10,在另一个示例性实施方式中,硝化裸盖菇素前体化合物可以是具有式(XXVI)的硝化吲哚:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中在R2、R4、R5、R6和R7未被硝化时,它们是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
裸盖菇素生物合成酶补体可包含:
(i)由选自以下的核酸编码的色氨酸合成酶亚单元B多肽:
(a)SEQ.ID NO:6;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核
酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的任一个的多
肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的任一个的功能变
体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给
出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;以及
(ii)由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶:
(a)SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核
酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的功能
变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;
并且所形成的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时,它是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
进一步参考图10,在另一个示例性实施方式中,硝化裸盖菇素前体化合物可以是具有式(XXIV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在它们未被硝化时是氢原子,或者是烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
裸盖菇素生物合成酶补体可包含:
由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶:
(a)SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;
并且所形成的硝化裸盖菇素衍生物可以是具有式(XXV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时,它是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
在一些实施方式中,在式(XXV)中,R3A和R3B各自为氢原子。
再次参考图10,除了上述色氨酸脱羧酶和色氨酸合成酶亚单元B多肽外,裸盖菇素生物合成酶补体还可以包含N-乙酰基转移酶。
在至少一个实施方式中,在一个方面,N-乙酰基转移酶可以是由选自以下的核酸序列编码的酶:
(a)SEQ.ID NO:4;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的任一个的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
在至少一个实施方式中,在一个方面,所形成的含氮的裸盖菇素化合物可以具有式(XXVII):
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基或O-烷基,其中R4在未被硝化时,它是磷酸酯基、氢原子或烷基或O-烷基。
本领域技术人员将清楚的是,可以选择大量不同的硝化裸盖菇素前体化合物。图10在这方面提供了指南并允许本领域技术人员选择合适的裸盖菇素前体化合物和匹配的裸盖菇素生物合成酶补体。
在根据本公开的方法通过宿主细胞产生硝化裸盖菇素化合物后,可以从宿主细胞悬浮液中提取硝化裸盖菇素化合物,并将其与宿主细胞悬浮液中的其他成分(例如,培养基成分和细胞碎片)分离。分离技术对于本领域技术人员来说是已知的,并且包括例如溶剂萃取(例如丁烷、氯仿、乙醇)、基于柱色谱的技术(例如高效液相色谱(HPLC))和/或基于逆流分离(CCS)的系统。回收的硝化裸盖菇素化合物可以以基本纯的形式获得,例如,可以获得纯度为至少约60%(w/w)、约70%(w/w)、约80%(w/w)、约90%(w/w)、约95%(w/w)、约96%(w/w)、约97%(w/w)、约98%(w/w)或约99%(w/w)的硝化裸盖菇素化合物制品。因此,以这种方式,可以制备基本纯形式的硝化裸盖菇素衍生物。
类似地,根据本文可使用的制备硝化裸盖菇素化合物的其他方法可产生纯度为至少约60%(w/w)、约70%(w/w)、约80%(w/w)、约90%(w/w)、约95%(w/w)、约96%(w/w)、约97%(w/w)、约98%(w/w)或约99%(w/w)的硝化化合物制品。
现在从上述内容可以清楚地看出,本文公开了新型硝化裸盖菇素衍生物。硝化裸盖菇素化合物可配制成用作药物药品或娱乐性药品。硝化裸盖菇素化合物也可用作生产其他裸盖菇素衍生物的原料。
以下提供了用于执行本公开的方法的具体实现方式以及表示本公开的组合物的实现方式的实施例。提供实施例仅用于说明目的并且不旨在以任何方式限制本公开的范围。
序列汇总
SEQ.ID NO:1给出了pCDM4载体的核酸序列。
SEQ.ID NO:2给出了编码合成FLAG表位标签多肽的核酸序列。
SEQ.ID NO:3给出了合成FLAG表位标签多肽的推导氨基酸序列。
SEQ.ID NO:4给出了编码灰褐链霉菌(Streptomyces griseofuscus)PsmF N-乙酰基转移酶多肽的核酸序列。
SEQ.ID NO:5给出了灰褐链霉菌PsmF N-乙酰基转移酶多肽的推导氨基酸序列。
SEQ.ID NO:6给出了编码突变的海栖热袍菌(Thermotoga maritima)TmTrpB-2F3色氨酸合成酶亚单元B多肽的核酸序列。
SEQ.ID NO:7给出了突变的海栖热袍菌TmTrpB-2F3色氨酸合成酶亚单元B多肽的推导氨基酸序列。
SEQ.ID NO:8给出了编码合成V5表位标签多肽的核酸序列。
SEQ.ID NO:9给出了合成V5表位标签多肽的推导氨基酸序列。
SEQ.ID NO:10给出了pETM6-H10载体的核酸序列。
SEQ.ID NO:11给出了编码萎缩芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus)BaTDC色氨酸脱羧酶多肽的核酸序列。
SEQ.ID NO:12给出了萎缩芽孢杆菌BaTDC色氨酸脱羧酶多肽的推导氨基酸序列。
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实施例
实施例1-制备4-苄氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物的方法
将三氟乙酸(1.34mL)添加到4-苄氧基吲哚(9A-1,300mg,1.34mmol)和二甲氨基-2-硝基乙烯(170mg,1.46mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌四十分钟,然后将其倒入EtOAc(7.8mL)和10%Na2CO3水溶液(23.5mL)的混合物中。分离各层,并用EtOAc(4×16mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(40mL)洗涤并用无水MgSO4干燥。真空浓缩有机溶剂。通过硅胶快速色谱纯化产物(用己烷-DCM梯度洗脱,100:00至00:100),得到以红色固体形式的化合物9A-2。产率:12%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=13.8Hz,1H),7.83(d,J=13.5Hz,1H),7.59(d,J=3.0Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.41–7.35(m,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),5.28(s,2H)。
在冰水浴中,将处于THF的1.0M的锂铝(16.3mL,16.3mmol)滴加到搅拌的化合物9A-2(215mg,0.73mmol)的无水THF(19.3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌三天,然后加热回流16小时。一旦将反应混合物冷却至室温,添加10%的水/THF混合物,直到氢气评估停止。过滤沉淀,并用无水MgSO4干燥滤液。在减压下浓缩有机溶剂,得到棕色油(9A-4),其在以下步骤中使用,无需进一步纯化。
向化合物9A-4(60.4mg,0.23mmol)的无水乙腈(1.5mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(350mg,1.60mmol)和DMAP(14mg,0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向粗产物中添加水(10mL),在二氯甲烷(3×10mL)中萃取。合并的有机溶液用盐水(15mL)洗涤,用无水MgSO4干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用DCM-MeOH的梯度洗脱,100:0至00:03)纯化粗混合物,得到以黄色油形式的化合物9A-4。产率:43%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.42–7.29(m,4H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),5.20(d,J=1.7Hz,2H),1.64(s,9H),1.42(s,9H)。HRMS(ESI,阳性)针对C27H35N2O5的m/z[M+H]+,计算值为467.2541,实测值为467.2535。
将化合物9B-5(46mg,0.10mmol)和硝酸银(19mg,0.11mmol)溶解在无水乙腈(0.3mL)中。将反应混合物在冰水浴中冷却。向冷却的溶液中滴加苯甲酰氯(13μL,0.11mmol),并在相同温度下搅拌反应混合物。一旦TLC显示起始材料耗尽,就添加水(6.5mL),并用EtOAc(3×10mL)萃取反应混合物。合并的有机溶液用饱和碳酸钠(20mL)洗涤,用无水MgSO4干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗材料(用己烷-EtOAc梯度洗脱,100:0至00:100),得到化合物9B-6,其以不可分离的混合物形式被其他硝化化合物污染。
将三氟乙酸(15μL,0.20mmol)添加到上述混合物(14.2mg,0.02mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌两小时三十分钟,然后用饱和碳酸钠溶液中和。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取,用无水MgSO4干燥,并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗材料(用DCM-MeOH梯度洗脱,100:00至80:20),得到以橙色油形式的产物9B-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.50–7.41(m,6H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.51(q,J=6.7Hz,2H),3.05(t,J=7.0Hz,2H),2.04(bs,6H)。HRMS(ESI,阳性)针对C17H18N3O3的m/z[M+H]+,计算值为312.1343,实测值为312.1344。
实施例2–制备4-甲氧基-7-硝基-裸盖菇素、4-甲氧基-5-硝基-裸盖菇素和4-甲氧基-2-硝基-裸盖菇素衍生物的方法
将三氟乙酸(8.2mL)添加到4-甲氧基吲哚(9B-1,1.20g,8.15mmol)和二甲氨基-2-硝基乙烯(1.04g,8.96mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌一小时,然后将其倒入EtOAc(52mL)和10%Na2CO3水溶液(72mL)的混合物中。分离各层,并用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。真空浓缩有机溶剂。直接使用粗产物(E)-4-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吲哚(9B-2),无需进一步纯化。
向处于EtOH(40.0mL)和THF(40.0mL)中的粗(E)-4-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吲哚(9B-2)中添加硼氢化钠(1.24g,32.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将反应混合物仔细地用冰水(852mL)淬灭,并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。真空浓缩有机溶剂。通过硅胶快速色谱纯化产物(用己烷-二氯甲烷梯度洗脱,20:80v0:100),得到所需的以黄色固体形式的4-甲氧基-3-(2-硝基乙基)吲哚(9B-3)。产率:11%(两步以上)。1H NMR光谱与先前报道的程序一致(Vo,Q.V;Trenerry,C.;Rochfort,S.;Wadeson,J.;Leyton,C.;Hughes,A.Bioorg.Med.Chem.2014,22,856–864)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),4.73(t,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.54(t,J=7.2Hz,2H)。
将1.0M锂铝的THF(4.6mL,4.6mmol)溶液添加到4-甲氧基-3-(2-硝基乙基)吲哚(9B-3,,202mg,0.92mmol)的无水THF(9.2mL)的冷却溶液中。使反应混合物回温至室温,然后加热回流。在三小时后,将反应混合物在冰水浴中冷却,并用10%的水/THF淬灭,直到不再有氢气评价。过滤沉淀物,并用无水MgSO4干燥滤液。减压浓缩有机溶剂,得到所需的以橙色固体形式的4-甲氧基裸盖菇素衍生物(9B-4),其在以下步骤中使用,无需进一步纯化。产率:73%。1H NMR光谱与先前报道的程序一致(Kerschgens,I.;Claveau,E.;Wanner,M.;Ingemann,S.;Maarseveen,J.H.;Hiemstra,H.Chem.Commun.2012,48,12243–12245)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(bs,1H),7.08(t,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.90–6.85(m,1H),6.49(d,J=7.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.01(m,4H)。
向粗4-甲氧基裸盖菇素衍生物(9B-4,128mg,0.67mmol)的无水乙腈(4.3mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(730mg,3.34mmol)和DMAP(41.0mg,0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(20mL)稀释反应混合物并在二氯甲烷(3×20mL)中萃取。将合并的有机溶液用盐水(30mL)洗涤,用无水MgSO4干燥,并减压浓缩。粗混合物通过硅胶快速柱色谱纯化(用己烷-二氯甲烷梯度洗脱,100:0→0:100),得到以黄色油形式的N1,N,N-三Boc保护的4-甲氧基裸盖菇素衍生物9B-5。产率:45%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),6.64(d,J=7.9Hz,1H),3.96–3.89(m,5H),3.08(t,J=6.7Hz,2H),1.63(s,9H),1.39(s,18H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.4,152.7,149.7,137.2,125.1,122.2,120.0,118.0,108.3,103.2,83.3,81.8,55.2,46.9,28.2,27.9,26.6。HRMS(ESI,阳性)针对C16H23N2O3的m/z[M–2Boc+H]+,计算值为291.1703,实测值为291.1705。
将N1,N,N-三Boc保护的4-甲氧基裸盖菇素衍生物(9B-5,325mg,0.662mmol)和硝酸银(124.0mg,0.729mmol)溶解在无水乙腈(2.5mL)中。将反应混合物在冰水浴中冷却。向冷却的溶液中滴加苯甲酰氯(102mg,0.729mmol),并在相同温度下将反应混合物搅拌三小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物,并通过真空过滤除去沉淀的盐和用乙酸乙酯(5mL)洗涤。用水(3×20mL)和饱和Na2CO3(20mL)洗涤有机滤液,然后用MgSO4干燥,并真空除去溶剂。粗混合物通过使用5-15%乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶柱色谱纯化,按洗脱顺序得到以黄色固体形式的化合物9B-7(48mg,0.090mmol,14%)、9B-8(25mg,0.047mmol,7%)和9B-6(45mg,0.078mmol,12%)。9B-6的1H NMR数据(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.26(s,2H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=6.8Hz,2H),1.57(s,9H),1.40(s,18H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,152.7,148.7,133.4,128.2,125.9,123.0,122.4,117.2,102.3,85.5,82.1,56.0,46.6,28.0,27.9,26.1。HRMS(ESI,阳性)针对C16H22N3O5的m/z[M–2Boc+H]+,计算值为336.1554,实测值为336.1556。9B-7的1H NMR数据(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.94(m,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),4.01(s,3H),3.94(t,J=7.6Hz,2H),3.10(t,J=7.6Hz,2H),1.65(s,9H),1.41(s,18H)。9B-8的1H NMR数据(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),7.41(t,J=8.3Hz,1H),7.41(s,1H),6.70(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),4.07–4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.37–3.31(m,2H),1.55(s,9H),1.33(s,18H)。
将三氟乙酸(51μL,0.67mmol)添加到化合物9B-6(18.9mg,0.04mmol)在二氯甲烷(0.4mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5小时40分钟,然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷(3×10mL)萃取混合物,用无水MgSO4干燥,并减压浓缩,得到以橙色固体形式的4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物三氟乙酸盐(9B-9)。产率:29%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.00(s,4H),1.64(bs,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.01,131.90,122.87,122.65,118.85,116.08,100.12,56.00,42.96。HRMS(ESI,阳性)针对C18H28BrN2的m/z[M+H]+,计算值为236.1030,实测值为236.1026。
向化合物9B-7(24mg,0.045mmol,1.0当量)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中滴加三氟乙酸(69μL,0.90mmol,20当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时,直到通过TLC(15%MeOH-二氯甲烷)测定完成。用饱和NaHCO3(5mL)将黄褐色混合物调节至pH 9,并用二氯甲烷(4×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机提取物,得到以橙色固体形式的化合物9B-10(10mg,0.043mmol,95%)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.84(s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.10–7.04(m,2H),4.02(s,3H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),3.05–3.00(m,2H)。
向化合物9B-8(12mg,0.022mmol,1.0当量)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中滴加三氟乙酸(35μL,0.45mmol,20当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时,直到通过TLC(15%MeOH-二氯甲烷)测定完成。用饱和NaHCO3(3mL)将黄褐色混合物调节至pH 9,并用二氯甲烷(4×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机提取物,得到以橙色固体形式的化合物9B-11(5mg,0.021mmol,95%)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.32(t,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.55(t,J=6.8Hz,2H),3.12(t,J=6.8Hz,2H)。
化合物9B-9具有化学式(XXIX):
产率:29%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.00(s,4H),1.64(bs,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.01,131.90,122.87,122.65,118.85,116.08,100.12,56.00,42.96。HRMS(ESI,阳性)针对C18H28BrN2的m/z[M+H]+,计算值为236.1030,实测值为236.1026。具有化学式(XXIX)的化合物的纯度为95%(w/w)。
用于药理学测定的细胞系。将CHO-K1/Gα15(GenScript,M00257)(-5-HT2A)和CHO-K1/5-HT2A(GenScript,M00250)(+5-HT2A)细胞系用于毒理学/生长抑制(MTT)和钙释放测定。简言之,CHO-K1/Gα15是组成型表达作为混杂Gq蛋白的Gα15的对照细胞系。它被工程化为宿主细胞,允许转染的受体通过Gq信号转导途径发出信号,并从内质网(ER)动员细胞内钙。这些对照细胞缺乏编码5-HT2A受体的任何转基因,从而阻止响应5-HT2A激活的钙动员。相反,CHO-K1/5-HT2A细胞在CHO-K1宿主背景中稳定表达5-HT2A受体。当5-HT2A受体被配体激活时,这种设计使得CHO-K1细胞中表达的Gq-11能够动员细胞内钙变化。
在100ug/ml潮霉素(用于CHO-K1/Ga15)或400ug/ml G418(用于CHO-K1/5-HT2A)存在下将细胞系维持在加10%FBS的Ham’s F12培养基中,除非对于具体测定另外指明。按照细胞供应商的建议进行细胞维持。简言之,将装有细胞的小瓶从液氮中取出,并在37℃水浴中快速解冻。就在细胞完全解冻之前,用70%的乙醇喷雾对小瓶外部进行消毒。然后从小瓶中取出细胞悬浮液,并将其添加到温热(37℃)的“完全”(非脱落)生长培养基中,并以1,000rpm离心5分钟。丢弃上清液,然后将细胞颗粒(pellet,小球)再悬浮在另一个10ml的完全生长培养基中,并添加到10cm的细胞培养皿(Greiner Bio-One#664160)中。每三天更换一次培养基,直到细胞达到~90%的融合。然后将~90%的融合细胞按10:1分流,用于维持或药理学研究。
4-甲氧基-7-硝基裸盖菇素衍生物处理后的细胞活力评估。为了建立用于钙释放测定的合适配体浓度,首先进行MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑鎓)测定。使用对照配体(例如,裸盖菇素、二甲-4-羟色胺、DMT)和新衍生物进行这些测定的结果,部分作为对浓度高达1mM的细胞培养物的任何显著毒性作用的预筛选。一种已知的细胞毒素(Triton X-100,Pyrgiotakis G.等人,2009,Ann.Biomed.Eng.37:1464-1473)作为毒性的一般标志物被包括在内。使用制造商的方案(Genscript,M00257),使用标准程序培养改良的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1/Ga15)。简言之,将细胞在补充有10%胎牛血清和100mg/ml潮霉素B的Ham’s F12培养基中培养,并在37℃、5%CO2存在下生长。为了用细胞系测试各种化合物,将细胞以每孔10,000个细胞接种在透明的96孔培养板中。在使细胞贴壁并生长24小时后,以1μM、10μM、100μM和1mM的最终浓度添加测定化合物。使用的甲醇浓度为0.001%、0.01%、0.1%和1%。使用的Triton浓度为0.0001%、0.001%、0.01%和0.1%。将细胞与化合物一起温育48小时,然后按照制造商的方案(MTT细胞生长测定试剂盒;MilliporeSigma,CT02)通过MTT测定获得细胞活力。向细胞中添加MTT试剂,并允许温育4小时,然后用加0.04N HCl的异丙醇溶解。在SpectraMax iD3酶标仪上,在570nm处进行吸光度读数,在630nm处作为参考。未处理的细胞被指定为100%活力。细胞活力测定的结果如图11给出。条形图显示平均值+/-SD(n=3)。使用双因素方差分析和Dunnett多重比较检验确定显著性(P<0.0001),由(***)表示。使用具有式(XXIX)的化合物的结果在x轴上表示为“(XXIX)”。
通过5-HT2A激活的胞浆钙浓度增加。根据制造商的说明,使用Fluo-8染料(Abcam,#ab112129)测量因用测定化合物处理而引起的细胞内钙浓度的变化。简言之,将稳定表达5-HT2A(Genscript#M00250)(+5-HT2A)或缺乏5-HT2A(Genscript,M00257)(-5-HT2A)的CHO-K1细胞接种在黑壁透明底部96孔板(Thermo Scientific#NUNC165305)上,允许70,000个细胞/孔在100ul的含有1%FBS(Thermo Scientific#12483020)的培养基(HAM’s F12,GIBCO#11765-047)中。将培养物保持在37℃和5%CO2下的加湿温育器中。37℃下将Fluo-8染料加载到培养物中30分钟,然后在室温下额外温育30分钟。接下来,在无血清培养基中制备不同稀释度的新分子和对照,并将它们添加到细胞中。将添加分子后获得的荧光(ex490nm/em525nm)相对于添加分子前获得的值来表示(相对Fluo-8荧光=Fmax/F0,其中Fmax=最大荧光且F0=基线荧光)。使用Spectramax ID3酶标仪(www.moleculardevices.com)测量荧光强度。测定化合物浓度增加时的相对荧光(RFU),这说明浓度依赖性钙通量。借助于GraphPad Prism(版本9.2.0)对数据进行四参数逻辑曲线拟合,以确定EC50。二甲-4-羟色胺(图12A)、5-羟色胺(图12B)和5-甲氧基色胺(图12C)是已知的对5-HT2A具有结合活性的激动剂(Rickli A.等人,2016,Europ.Neuropsychopharmacol.,26:1326-1337;Toro-Sazo M.等人,2019,PLoS ONE 14:e0209804),并用作阳性对照以建立测定功能。然后在+5-HT2A(图12D)和-5-HT2A细胞培养物(图12E)中评价具有化学式(XXIX)的示例性化合物。使用甲醇作为阴性对照的结果如图12F所示。
实施例3-从硝化吲哚原料生物合成制备第一硝化裸盖菇素衍生物的方法。
大肠杆菌菌株Ec-1构建如下。对于质粒克隆,根据抗生素标记物使用Top10或XL1蓝菌株。使用标准LB培养基进行培养。对于基因表达和进料实验,采用的亲本宿主菌株是BL21(DE3)。从质粒pCDM4(SEQ.ID NO:1),质粒pCDM4-PsmF-FLAG是通过插入框内C-末端FLAG标记的(SEQ.ID NO:2、SEQ.ID NO:3)PsmF基因(SEQ.ID NO:4、SEQ.ID NO:5)到pCDM4的Ndel/Xhol位点而产生的。质粒pETM6-H10-TmTrpB-2F3-V5-BaTDC-FLAG是通过首先克隆框内C-末端V5标记的(SEQ.ID NO:8、SEQ.ID NO:9)TmTrpB-2F3(SEQ.ID NO:6、SEQ.ID NO:7)到pETM6-H10(SEQ.ID NO:10)的Ndel/Xhol位点以产生pETM6-H10-TmTrpB-2F3-V5而产生的。该中间质粒用Spel和Sall消化,并将框内C-末端FLAG标记的(SEQ.ID NO:2、SEQ.ID NO:3)BaTDC(SEQ.ID NO:11、SEQ.ID NO:12)克隆到具有Xbal和Sall的位点中,使Spel限制性位点无效。在该设置中,T7聚合酶能够驱动含有TmTrpB-2F3和BaTDC的多顺反子DNA的表达。将两种靶标质粒pCDM4-PsmF-FLAG和pETM6-H10-TmTrpB-2F3-V5-BaTDC-FLAG转化到BL21(DE3)细胞中,并使用抗生素氨苄青霉素和链霉素来选择包含两种质粒的正确克隆。工程化大肠杆菌的规模化培养如下:将接种培养物接种在AMM(Jones等人,2015,Sci Rep.5:11301)培养基中过夜。然后将过夜培养物分至两个烧瓶,每个烧瓶含有500mL的AMM培养基,另外含有0.5%(w/v)丝氨酸、1M IPTG、50ug/L氨苄青霉素和链霉素以及100mg/L的7-硝基吲哚(BLDPharm,www.bldpharm.com),用于通过Ec-1转化。使培养物生长24小时。然后将培养物离心(10,000g x 5分钟)以除去细胞内容物,并将含有分泌的衍生物的培养肉汤储存在-80C下,直到进一步处理。采用先前描述的方法的修改版本(Chang等人,2015,PlantPhysiol.169:1127-1140),使用高分辨率LC-HESI-LTQ-Orbitrap-XL MS(Thermo FisherScientific)进行分析,除了使用配备有Poroshell 120SB-C18柱(Agilent Technologies)的UltiMate 3000HPLC(Thermo Fisher Scientific)代替配备有Zorbax C18柱(AgileTechnologies)的Accela HPLC系统(Thermo Fisher Scientific)进行液相色谱法。简言之,以0.5mL/min的流速以及溶剂A(含0.1%的甲酸的水)和溶剂B(含0.1%的甲酸的ACN)的以下梯度注入10微升的培养基:在5分钟内100%至0%(v/v)溶剂A;在0%(v/v)下等度1分钟;在0.1分钟内0%至100%(v/v);并且在100%(v/v)下等度1.9分钟。总运行时间为8分钟。加热的ESI源和界面条件在正离子模式下操作如下:汽化器温度,400℃;电源电压,3kV;鞘流气,60au,辅助气体,20au;毛细管温度,380℃;毛细管电压,6V;镜筒透镜,45V。使用Orbitrap检测在100-500m/z范围内的m/z,将仪器作为单次HR扫描事件进行。离子注入时间为300ms,扫描时间为1s。外部和内部校准程序确保<2ppm的误差,以便于基本式(elementalformula)预测。在4.1分钟洗脱(EIC,参见:图13A)的具有精确m/z和预期基本式的单质子化产物与具有化学式(III)的N-[2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺的单质子化形式匹配:
按照标准程序(Menéndez-Perdomo等人,2021,Mass Spectrom 56:34683),高能碰撞(HCD)在专用的LTQ后的氮碰撞单元中实现。采用了基于Orbitrap的HR碎片检测(归一化碰撞能量,NCE 35),使得有机会将基本式归属到式(III)化合物所特有的后续诊断离子物种(图13B,表I)(Servillo L.等人,2013,J.Agric.Chem.61:5156-5162)。
表I:含有化合物(III)的样品中分子物种的相对丰度
/>
实施例4-从硝化吲哚原料生物合成制备第二硝化裸盖菇素衍生物的方法。
使用大肠杆菌菌株Ec-1从硝化吲哚原料生物合成具有式(IV)的硝化裸盖菇素衍生物。Ec-1的构建在实施例3中描述。如实施例3描述进行工程化大肠杆菌的规模化培养和材料储存,除了使用4-硝基-5-甲基吲哚(Combi-Blocks,www.combi-blocks.com)代替7-硝基吲哚。为了评估产物,如实施例3描述进行高分辨率LC-HESI-LTQ-Orbitrap-XL MS分析。在4.2分钟洗脱(EIC,参见:图14A)的具有精确m/z和预期基本式的单质子化产物与具有化学式(IV)的N-[2-(5-甲基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺的单质子化形式相匹配:
按照标准程序(Menéndez-Perdomo等人,2021,Mass Spectrom 56:34683),高能碰撞(HCD)在专用的LTQ后的氮碰撞单元中实现。采用了基于Orbitrap的HR碎片检测(归一化碰撞能量,NCE 35),使得有机会将基本式归属到式(IV)化合物所特有的后续诊断离子物种(图14B,表II)(Servillo L.等人,2013,J.Agric.Chem.61:5156-5162)。
表II:含有化合物(IV)的样品中分子物种的相对丰度
/>
实施例5-从硝化吲哚原料生物合成制备第三硝化裸盖菇素衍生物的方法。
大肠杆菌菌株Ec-2构建如下。对于质粒克隆,根据抗生素标记物使用Top10或XL1蓝菌株。使用标准LB培养基进行培养。对于基因表达和进料实验,采用的亲本宿主菌株是BL21(DE3)。如实施例3描述创建质粒pETM6-H10-TmTrpB-2F3-V5-BaTDC-FLAG。将该质粒转化到BL21(DE3)细胞中,然后进行氨苄青霉素筛选。如实施例3描述进行工程化大肠杆菌的规模化培养和材料储存,除了使用4-甲基-7-硝基吲哚(Combi-Blocks,www.combi-blocks.com)代替7-硝基吲哚,并且只需要一种抗生素进行筛选。为了评估产物,如实施例3描述进行高分辨率LC-HESI-LTQ-Orbitrap-XL MS分析。在3.6分钟洗脱(EIC,参见:图15A)的具有精确m/z和预期基本式的单质子化产物与具有化学式(V)的2-(4-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙胺的单质子化形式相匹配:
按照标准程序(Menéndez-Perdomo等人,2021,Mass Spectrom 56:34683),高能碰撞(HCD)在专用的LTQ后的氮碰撞单元中实现。采用了基于Orbitrap的HR碎片检测(归一化碰撞能量,NCE 35),使得有机会将基本式归属到式(V)化合物所特有的后续诊断离子物种(图15B,表III)(Servillo L.等人,2013,J.Agric.Chem.61:5156-5162)。
表III:含有化合物(IV)的样品中分子物种的相对丰度
/>
实施例6-从硝化吲哚原料生物合成制备第四硝化裸盖菇素衍生物的方法。
使用大肠杆菌菌株Ec-1从硝化吲哚原料生物合成具有式(VI)的硝化裸盖菇素衍生物。Ec-1的构建在实施例3中描述。如实施例3描述进行工程化大肠杆菌的规模化培养和材料储存,除了使用4-甲基-7-硝基吲哚(Combi-Blocks,www.combi-blocks.com)代替7-硝基吲哚。为了评估产物,如实施例3描述进行高分辨率LC-HESI-LTQ-Orbitrap-XL MS分析。在4.3分钟洗脱(EIC,参见:图16)的具有精确m/z和预期基本式的单质子化产物与具有化学式(VI)的N-[2-(4-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺的单质子化形式相匹配:
按照标准程序(Menéndez-Perdomo等人,2021,Mass Spectrom 56:34683),高能碰撞(HCD)在专用的LTQ后的氮碰撞单元中实现。采用基于Orbitrap的HR碎片检测(归一化碰撞能量,NCE 35),使得有机会将基本式归属到式(VI)化合物所特有的后续诊断离子物种(Servillo L.等人,2013,J.Agric.Chem.61:5156-5162)。
实施例7-从硝化吲哚原料生物合成制备第五硝化裸盖菇素衍生物的方法。
使用大肠杆菌菌株Ec-1从硝化吲哚原料生物合成具有式(XXVIII)的硝化裸盖菇素衍生物。Ec-1的构建在实施例3中描述。如实施例3描述进行工程化大肠杆菌的规模化培养和材料储存,除了使用2-甲基-6-硝基吲哚(Combi-Blocks,www.combi-blocks.com)代替7-硝基吲哚。为了评估产物,如实施例3描述进行高分辨率LC-HESI-LTQ-Orbitrap-XL MS分析。在4.0分钟洗脱(EIC,参见:图17A)的具有精确m/z和预期基本式的单质子化产物与具有化学式(XXVIII)的N-[2-(2-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺的单质子化形式相匹配:
按照标准程序(Menéndez-Perdomo等人,2021,Mass Spectrom 56:34683),高能碰撞(HCD)在专用的LTQ后的氮碰撞单元中实现。采用基于Orbitrap的HR碎片检测(归一化碰撞能量,NCE 35),使得有机会将基本式归属到式(VI)化合物所特有的后续诊断离子物种,如下所示(图17B,表IV)(Servillo L.等人,2013,J.Agric.Chem.61:5156-5162)。
表IV:含有化合物(VI)的样品中分子物种的相对丰度
m/z | 相对丰度% |
262.0801 | 100 |
202.4776 | 15 |
251.9820 | 3.3 |
124.7317 | 3.2 |
200.0839 | 3.2 |
107.1680 | 3.0 |
82.5919 | 2.9 |
120.1858 | 2.9 |
231.4697 | 2.8 |
199.9312 | 2.8 |
。
序列表
<110> 迈吉克默德工业公司(MAGICMED INDUSTRIES INC.)
<120> 硝化裸盖菇素衍生物及使用方法
<130> 21806-P62567PC00
<150> US 63/073,534
<151> 2020-09-02
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3810
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pCDM4载体
<400> 1
gctaacagcg cgatttgctg gtgacccaat gcgaccagat gctccacgcc cagtcgcgta 60
ccgtcttcat gggagaaaat aatactgttg atgggtgtct ggtcagagac atcaagaaat 120
aacgccggaa cattagtgca ggcagcttcc acagcaatgg catcctggtc atccagcgga 180
tagttaatga tcagcccact gacgcgttgc gcgagaagat tgtgcaccgc cgctttacag 240
gcttcgacgc cgcttcgttc taccatcgac accaccacgc tggcacccag ttgatcggcg 300
cgagatttaa tcgccgcgac aatttgcgac ggcgcgtgca gggccagact ggaggtggca 360
acgccaatca gcaacgactg tttgcccgcc agttgttgtg ccacgcggtt gggaatgtaa 420
ttcagctccg ccatcgccgc ttccactttt tcccgcgttt tcgcagaaac gtggctggcc 480
tggttcacca cgcgggaaac ggtctgataa gagacaccgg catactctgc gacatcgtat 540
aacgttactg gtttcacatt caccaccctg aattgactct cttccgggcg ctatcatgcc 600
ataccgcgaa aggttttgcg ccattcgatg gtgtccggga tctcgacgct ctcccttatg 660
cgactcctgc attaggaagc agcccagtag taggttgagg ccgttgagca ccgccgccgc 720
aaggaatggt gcatgcaagg agatggcgcc caacagtccc ccggccacgg ggcctgccac 780
catacccacg ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg cgagcccgat cttccccatc 840
ggtgatgtcg gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg gcgccggtga tgccggccac 900
gatgcgtccg gcgtagccta ggatcgagat cgatctcgat cccgcgaaat taatacgact 960
cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt 1020
taagaaggag atatacatat ggcagatctc aattggatat cggccggcca cgcgatcgct 1080
gacgtcggta ccctcgagtc tggtaaagaa accgctgctg cgaaatttga acgccagcac 1140
atggactcgt ctactagtcg cagcttaatt aacctaaact gctgccaccg ctgagcaata 1200
actagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg ggttttttgc tagcgaaagg 1260
aggagtcgac actgcttccg gtagtcaata aaccggtaaa ccagcaatag acataagcgg 1320
ctatttaacg accctgccct gaaccgacga ccgggtcatc gtggccggat cttgcggccc 1380
ctcggcttga acgaattgtt agacattatt tgccgactac cttggtgatc tcgcctttca 1440
cgtagtggac aaattcttcc aactgatctg cgcgcgaggc caagcgatct tcttcttgtc 1500
caagataagc ctgtctagct tcaagtatga cgggctgata ctgggccggc aggcgctcca 1560
ttgcccagtc ggcagcgaca tccttcggcg cgattttgcc ggttactgcg ctgtaccaaa 1620
tgcgggacaa cgtaagcact acatttcgct catcgccagc ccagtcgggc ggcgagttcc 1680
atagcgttaa ggtttcattt agcgcctcaa atagatcctg ttcaggaacc ggatcaaaga 1740
gttcctccgc cgctggacct accaaggcaa cgctatgttc tcttgctttt gtcagcaaga 1800
tagccagatc aatgtcgatc gtggctggct cgaagatacc tgcaagaatg tcattgcgct 1860
gccattctcc aaattgcagt tcgcgcttag ctggataacg ccacggaatg atgtcgtcgt 1920
gcacaacaat ggtgacttct acagcgcgga gaatctcgct ctctccaggg gaagccgaag 1980
tttccaaaag gtcgttgatc aaagctcgcc gcgttgtttc atcaagcctt acggtcaccg 2040
taaccagcaa atcaatatca ctgtgtggct tcaggccgcc atccactgcg gagccgtaca 2100
aatgtacggc cagcaacgtc ggttcgagat ggcgctcgat gacgccaact acctctgata 2160
gttgagtcga tacttcggcg atcaccgctt ccctcatact cttccttttt caatattatt 2220
gaagcattta tcagggttat tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt atttagaaaa 2280
ataaacaaat agccagctca ctcggtcgct acgctccggg cgtgagactg cggcgggcgc 2340
tgcggacaca tacaaagtta cccacagatt ccgtggataa gcaggggact aacatgtgag 2400
gcaaaacagc agggccgcgc cggtggcgtt tttccatagg ctccgccctc ctgccagagt 2460
tcacataaac agacgctttt ccggtgcatc tgtgggagcc gtgaggctca accatgaatc 2520
tgacagtacg ggcgaaaccc gacaggactt aaagatcccc accgtttccg gcgggtcgct 2580
ccctcttgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgtttaccgg atacctgttc cgcctttctc 2640
ccttacggga agtgtggcgc tttctcatag ctcacacact ggtatctcgg ctcggtgtag 2700
gtcgttcgct ccaagctggg ctgtaagcaa gaactccccg ttcagcccga ctgctgcgcc 2760
ttatccggta actgttcact tgagtccaac ccggaaaagc acggtaaaac gccactggca 2820
gcagccattg gtaactggga gttcgcagag gatttgttta gctaaacacg cggttgctct 2880
tgaagtgtgc gccaaagtcc ggctacactg gaaggacaga tttggttgct gtgctctgcg 2940
aaagccagtt accacggtta agcagttccc caactgactt aaccttcgat caaaccacct 3000
ccccaggtgg ttttttcgtt tacagggcaa aagattacgc gcagaaaaaa aggatctcaa 3060
gaagatcctt tgatcttttc tactgaaccg ctctagattt cagtgcaatt tatctcttca 3120
aatgtagcac ctgaagtcag ccccatacga tataagttgt aattctcatg ttagtcatgc 3180
cccgcgccca ccggaaggag ctgactgggt tgaaggctct caagggcatc ggtcgagatc 3240
ccggtgccta atgagtgagc taacttacat taattgcgtt gcgctcactg cccgctttcc 3300
agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 3360
gtttgcgtat tgggcgccag ggtggttttt cttttcacca gtgagacggg caacagctga 3420
ttgcccttca ccgcctggcc ctgagagagt tgcagcaagc ggtccacgct ggtttgcccc 3480
agcaggcgaa aatcctgttt gatggtggtt aacggcggga tataacatga gctgtcttcg 3540
gtatcgtcgt atcccactac cgagatgtcc gcaccaacgc gcagcccgga ctcggtaatg 3600
gcgcgcattg cgcccagcgc catctgatcg ttggcaacca gcatcgcagt gggaacgatg 3660
ccctcattca gcatttgcat ggtttgttga aaaccggaca tggcactcca gtcgccttcc 3720
cgttccgcta tcggctgaat ttgattgcga gtgagatatt tatgccagcc agccagacgc 3780
agacgcgccg agacagaact taatgggccc 3810
<210> 2
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成FLAG表位标签多肽
<400> 2
gactacaagg atgacgatga caaa 24
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成FLAG表位标签多肽
<400> 3
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 4
<211> 549
<212> DNA
<213> 灰褐链霉菌
<400> 4
atgaacacct tcagaacagc cactgccaga gacatacctg atgtagcagc aactcttacg 60
gaagccttcg caactgatcc acccacgcag tgggtgttcc ccgacggtac tgccgccgtc 120
agcaggttct ttacacatgt tgcagatagg gttcacacgg ccggtggtat tgttgagcta 180
ctaccagaca gagccgccat gattgcattg ccaccacacg tgaggctgcc aggagaagct 240
gccgacggaa ggcaggcgga aattcagaga aggctggcag acaggcaccc gctgacacct 300
cactactacc tgctgtttta cggagttaga acggcacacc agggttcggg attgggcgga 360
agaatgctgg ccagattaac tagcagagct gatagggaca gggtgggtac atatactgag 420
gcatccacct ggcgtggcgc tagactgatg ctgagacatg gattccatgc tacaaggcca 480
ctaagattgc cagatggacc cagcatgttt ccactttgga gagatccaat ccatgatcat 540
tctgattag 549
<210> 5
<211> 182
<212> PRT
<213> 灰褐链霉菌
<400> 5
Met Asn Thr Phe Arg Thr Ala Thr Ala Arg Asp Ile Pro Asp Val Ala
1 5 10 15
Ala Thr Leu Thr Glu Ala Phe Ala Thr Asp Pro Pro Thr Gln Trp Val
20 25 30
Phe Pro Asp Gly Thr Ala Ala Val Ser Arg Phe Phe Thr His Val Ala
35 40 45
Asp Arg Val His Thr Ala Gly Gly Ile Val Glu Leu Leu Pro Asp Arg
50 55 60
Ala Ala Met Ile Ala Leu Pro Pro His Val Arg Leu Pro Gly Glu Ala
65 70 75 80
Ala Asp Gly Arg Gln Ala Glu Ile Gln Arg Arg Leu Ala Asp Arg His
85 90 95
Pro Leu Thr Pro His Tyr Tyr Leu Leu Phe Tyr Gly Val Arg Thr Ala
100 105 110
His Gln Gly Ser Gly Leu Gly Gly Arg Met Leu Ala Arg Leu Thr Ser
115 120 125
Arg Ala Asp Arg Asp Arg Val Gly Thr Tyr Thr Glu Ala Ser Thr Trp
130 135 140
Arg Gly Ala Arg Leu Met Leu Arg His Gly Phe His Ala Thr Arg Pro
145 150 155 160
Leu Arg Leu Pro Asp Gly Pro Ser Met Phe Pro Leu Trp Arg Asp Pro
165 170 175
Ile His Asp His Ser Asp
180
<210> 6
<211> 1170
<212> DNA
<213> 海栖热袍菌
<400> 6
atgaaaggat atttcggacc atacggtggc cagtacgtac cagaaatatt aatgggtgcc 60
ttagaggagt tagaggcagc atacgaggag attatgaagg atgagagctt ctggaaggag 120
ttcaacgatc tactgaggga ttacgcaggc agaccaacgc cattgtactt tgccaggaga 180
ttgtctgaga agtacggcgc ccgtgtttac ttgaagcgtg aggatctgct gcacactgga 240
gcacacaaga taaataacgc tatcggacag gttttattgg ccaaattaat ggggaagaca 300
cgtatcatag ccgagacggg agctgggcag catggagtcg ctactgctac cgctgctgcc 360
ctgttcggaa tggaatgtgt gatctacatg ggtgaagagg acacaatcag acagaagttg 420
aacgtggagc gtatgaaatt attaggggct aaagttgtcc ctgttaagtc tggcagtagg 480
accttgaagg atgcgataga cgaggctttg agagactgga ttactaattt acagacaaca 540
tattatgtta tcggatctgt tgttggtccc cacccttacc caattatcgt aaggaatttc 600
cagaaggtta tcggtgagga gaccaagaag caaataccag aaaaggaagg tcgtttgcca 660
gactatatag ttgcctgcgt aggcggcggt agcaatgccg caggtatatt ttacccattc 720
atagactctg gagtaaagct gataggtgtt gaggcaggtg gcgagggatt ggagacaggt 780
aaacacgcag cctcgttatt aaagggtaaa attggctatt tacatggatc gaagaccttt 840
gttctacaag atgactgggg tcaagtccaa gtgagccatt cggtgtcagc tggtcttgac 900
tattcaggag taggacctga gcatgcttat tggagagaga cagggaaggt tctgtacgac 960
gcagtgactg acgaagaggc tttggacgca tttatagagt tatcaagact agagggcatt 1020
atacccgctt tagagtcatc gcatgctcta gcatatttga agaagataaa tataaaaggt 1080
aaggttgtgg tggtcaacct atcagggaga ggggataaag acctggagtc agtcttaaac 1140
catccatacg tgagagaaag aattagatga 1170
<210> 7
<211> 389
<212> PRT
<213> 海栖热袍菌
<400> 7
Met Lys Gly Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Gly Gln Tyr Val Pro Glu Ile
1 5 10 15
Leu Met Gly Ala Leu Glu Glu Leu Glu Ala Ala Tyr Glu Glu Ile Met
20 25 30
Lys Asp Glu Ser Phe Trp Lys Glu Phe Asn Asp Leu Leu Arg Asp Tyr
35 40 45
Ala Gly Arg Pro Thr Pro Leu Tyr Phe Ala Arg Arg Leu Ser Glu Lys
50 55 60
Tyr Gly Ala Arg Val Tyr Leu Lys Arg Glu Asp Leu Leu His Thr Gly
65 70 75 80
Ala His Lys Ile Asn Asn Ala Ile Gly Gln Val Leu Leu Ala Lys Leu
85 90 95
Met Gly Lys Thr Arg Ile Ile Ala Glu Thr Gly Ala Gly Gln His Gly
100 105 110
Val Ala Thr Ala Thr Ala Ala Ala Leu Phe Gly Met Glu Cys Val Ile
115 120 125
Tyr Met Gly Glu Glu Asp Thr Ile Arg Gln Lys Leu Asn Val Glu Arg
130 135 140
Met Lys Leu Leu Gly Ala Lys Val Val Pro Val Lys Ser Gly Ser Arg
145 150 155 160
Thr Leu Lys Asp Ala Ile Asp Glu Ala Leu Arg Asp Trp Ile Thr Asn
165 170 175
Leu Gln Thr Thr Tyr Tyr Val Ile Gly Ser Val Val Gly Pro His Pro
180 185 190
Tyr Pro Ile Ile Val Arg Asn Phe Gln Lys Val Ile Gly Glu Glu Thr
195 200 205
Lys Lys Gln Ile Pro Glu Lys Glu Gly Arg Leu Pro Asp Tyr Ile Val
210 215 220
Ala Cys Val Gly Gly Gly Ser Asn Ala Ala Gly Ile Phe Tyr Pro Phe
225 230 235 240
Ile Asp Ser Gly Val Lys Leu Ile Gly Val Glu Ala Gly Gly Glu Gly
245 250 255
Leu Glu Thr Gly Lys His Ala Ala Ser Leu Leu Lys Gly Lys Ile Gly
260 265 270
Tyr Leu His Gly Ser Lys Thr Phe Val Leu Gln Asp Asp Trp Gly Gln
275 280 285
Val Gln Val Ser His Ser Val Ser Ala Gly Leu Asp Tyr Ser Gly Val
290 295 300
Gly Pro Glu His Ala Tyr Trp Arg Glu Thr Gly Lys Val Leu Tyr Asp
305 310 315 320
Ala Val Thr Asp Glu Glu Ala Leu Asp Ala Phe Ile Glu Leu Ser Arg
325 330 335
Leu Glu Gly Ile Ile Pro Ala Leu Glu Ser Ser His Ala Leu Ala Tyr
340 345 350
Leu Lys Lys Ile Asn Ile Lys Gly Lys Val Val Val Val Asn Leu Ser
355 360 365
Gly Arg Gly Asp Lys Asp Leu Glu Ser Val Leu Asn His Pro Tyr Val
370 375 380
Arg Glu Arg Ile Arg
385
<210> 8
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成 V5 表位标签多肽
<400> 8
ggtaagccaa ttccaaatcc tttgttgggt ttggactcca cc 42
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成 V5 表位标签多肽
<400> 9
Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr
1 5 10
<210> 10
<211> 5203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pETM6-H10 载体
<400> 10
gaagaattgt gagcggataa caattcccct ctagaaataa ttttgtttaa ctttaagaag 60
gagatataca tatggcagat ctcaattgga tatcggccgg ccacgcgatc gctgacgtcg 120
gtaccctcga gtctggtaaa gaaaccgctg ctgcgaaatt tgaacgccag cacatggact 180
cgtctactag tcgcagctta attaacctaa actgctgcca ccgctgagca ataactagca 240
taaccccttg gggcctctaa acgggtcttg aggggttttt tgctagcgaa aggaggagtc 300
gactatatcc ggattggcga atgggacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt 360
gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc cgctcctttc 420
gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg 480
gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat 540
tagggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg 600
ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaaccct 660
atctcggtct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta ttggttaaaa 720
aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac gtttacaatt 780
tctggcggca cgatggcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt 840
aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc 900
aatgcttaat cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg 960
cctgactccc cgtcgtgtag ataactacga tacgggaggg cttaccatct ggccccagtg 1020
ctgcaatgat accgcgagac ccacgctcac cggctccaga tttatcagca ataaaccagc 1080
cagccggaag ggccgagcgc agaagtggtc ctgcaacttt atccgcctcc atccagtcta 1140
ttaattgttg ccgggaagct agagtaagta gttcgccagt taatagtttg cgcaacgttg 1200
ttgccattgc tacaggcatc gtggtgtcac gctcgtcgtt tggtatggct tcattcagct 1260
ccggttccca acgatcaagg cgagttacat gatcccccat gttgtgcaaa aaagcggtta 1320
gctccttcgg tcctccgatc gttgtcagaa gtaagttggc cgcagtgtta tcactcatgg 1380
ttatggcagc actgcataat tctcttactg tcatgccatc cgtaagatgc ttttctgtga 1440
ctggtgagta ctcaaccaag tcattctgag aatagtgtat gcggcgaccg agttgctctt 1500
gcccggcgtc aatacgggat aataccgcgc cacatagcag aactttaaaa gtgctcatca 1560
ttggaaaacg ttcttcgggg cgaaaactct caaggatctt accgctgttg agatccagtt 1620
cgatgtaacc cactcgtgca cccaactgat cttcagcatc ttttactttc accagcgttt 1680
ctgggtgagc aaaaacagga aggcaaaatg ccgcaaaaaa gggaataagg gcgacacgga 1740
aatgttgaat actcatactc ttcctttttc aatcatgatt gaagcattta tcagggttat 1800
tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat aggtcatgac 1860
caaaatccct taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa 1920
aggatcttct tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc 1980
accgctacca gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt 2040
aactggcttc agcagagcgc agataccaaa tactgtcctt ctagtgtagc cgtagttagg 2100
ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc 2160
agtggctgct gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt 2220
accggataag gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga 2280
gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct 2340
tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg 2400
cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca 2460
cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa 2520
cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt 2580
ctttcctgcg ttatcccctg attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga 2640
taccgctcgc cgcagccgaa cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga 2700
gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt atttcacacc gcatatatgg 2760
tgcactctca gtacaatctg ctctgatgcc gcatagttaa gccagtatac actccgctat 2820
cgctacgtga ctgggtcatg gctgcgcccc gacacccgcc aacacccgct gacgcgccct 2880
gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc tccgggagct 2940
gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc gaggcagctg cggtaaagct 3000
catcagcgtg gtcgtgaagc gattcacaga tgtctgcctg ttcatccgcg tccagctcgt 3060
tgagtttctc cagaagcgtt aatgtctggc ttctgataaa gcgggccatg ttaagggcgg 3120
ttttttcctg tttggtcact gatgcctccg tgtaaggggg atttctgttc atgggggtaa 3180
tgataccgat gaaacgagag aggatgctca cgatacgggt tactgatgat gaacatgccc 3240
ggttactgga acgttgtgag ggtaaacaac tggcggtatg gatgcggcgg gaccagagaa 3300
aaatcactca gggtcaatgc cagcgcttcg ttaatacaga tgtaggtgtt ccacagggta 3360
gccagcagca tcctgcgatg cagatccgga acataatggt gcagggcgct gacttccgcg 3420
tttccagact ttacgaaaca cggaaaccga agaccattca tgttgttgct caggtcgcag 3480
acgttttgca gcagcagtcg cttcacgttc gctcgcgtat cggtgattca ttctgctaac 3540
cagtaaggca accccgccag cctagccggg tcctcaacga caggagcacg atcatgctag 3600
tcatgccccg cgcccaccgg aaggagctga ctgggttgaa ggctctcaag ggcatcggtc 3660
gagatcccgg tgcctaatga gtgagctaac ttacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg 3720
ctttccagtc gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga 3780
gaggcggttt gcgtattggg cgccagggtg gtttttcttt tcaccagtga gacgggcaac 3840
agctgattgc ccttcaccgc ctggccctga gagagttgca gcaagcggtc cacgctggtt 3900
tgccccagca ggcgaaaatc ctgtttgatg gtggttaacg gcgggatata acatgagctg 3960
tcttcggtat cgtcgtatcc cactaccgag atgtccgcac caacgcgcag cccggactcg 4020
gtaatggcgc gcattgcgcc cagcgccatc tgatcgttgg caaccagcat cgcagtggga 4080
acgatgccct cattcagcat ttgcatggtt tgttgaaaac cggacatggc actccagtcg 4140
ccttcccgtt ccgctatcgg ctgaatttga ttgcgagtga gatatttatg ccagccagcc 4200
agacgcagac gcgccgagac agaacttaat gggcccgcta acagcgcgat ttgctggtga 4260
cccaatgcga ccagatgctc cacgcccagt cgcgtaccgt cttcatggga gaaaataata 4320
ctgttgatgg gtgtctggtc agagacatca agaaataacg ccggaacatt agtgcaggca 4380
gcttccacag caatggcatc ctggtcatcc agcggatagt taatgatcag cccactgacg 4440
cgttgcgcga gaagattgtg caccgccgct ttacaggctt cgacgccgct tcgttctacc 4500
atcgacacca ccacgctggc acccagttga tcggcgcgag atttaatcgc cgcgacaatt 4560
tgcgacggcg cgtgcagggc cagactggag gtggcaacgc caatcagcaa cgactgtttg 4620
cccgccagtt gttgtgccac gcggttggga atgtaattca gctccgccat cgccgcttcc 4680
actttttccc gcgttttcgc agaaacgtgg ctggcctggt tcaccacgcg ggaaacggtc 4740
tgataagaga caccggcata ctctgcgaca tcgtataacg ttactggttt cacattcacc 4800
accctgaatt gactctcttc cgggcgctat catgccatac cgcgaaaggt tttgcgccat 4860
tcgatggtgt ccgggatctc gacgctctcc cttatgcgac tcctgcatta ggaagcagcc 4920
cagtagtagg ttgaggccgt tgagcaccgc cgccgcaagg aatggtgcat gcaaggagat 4980
ggcgcccaac agtcccccgg ccacggggcc tgccaccata cccacgccga aacaagcgct 5040
catgagcccg aagtggcgag cccgatcttc cccatcggtg atgtcggcga tataggcgcc 5100
agcaaccgca cctgtggcgc cggtgatgcc ggccacgatg cgtccggcgt agcctaggat 5160
cgagatcgat ctcgatcccg cgaaattaat acgactcact acg 5203
<210> 11
<211> 1446
<212> DNA
<213> 萎缩芽孢杆菌
<400> 11
atgatgtctg aaaatttgca attgtcagct gaagaaatga gacaattggg ttaccaagca 60
gttgatttga tcatcgatca catgaaccat ttgaagtcta agccagtttc agaaacaatc 120
gattctgata tcttgagaaa taagttgact gaatctatcc cagaaaatgg ttcagatcca 180
aaggaattgt tgcatttctt gaacagaaac gtttttaatc aaattacaca tgttgatcat 240
ccacatttct tggcttttgt tccaggtcca aataattacg ttggtgttgt tgcagatttc 300
ttggcttctg gttttaatgt ttttccaact gcatggattg ctggtgcagg tgctgaacaa 360
atcgaattga ctacaattaa ttggttgaaa tctatgttgg gttttccaga ttcagctgaa 420
ggtttatttg tttctggtgg ttcaatggca aatttgacag ctttgactgt tgcaagacag 480
gctaagttga acaacgatat cgaaaatgct gttgtttact tctctgatca aacacatttc 540
tcagttgata gagcattgaa ggttttaggt tttaaacatc atcaaatctg tagaatcgaa 600
acagatgaac atttgagaat ctctgtttca gctttgaaga aacaaattaa agaagataga 660
actaagggta aaaagccatt ctgtgttatt gcaaatgctg gtactacaaa ttgtggtgct 720
gttgattctt tgaacgaatt agcagatttg tgtaacgatg aagatgtttg gttgcatgct 780
gatggttctt atggtgctcc agctatcttg tctgaaaagg gttcagctat gttgcaaggt 840
attcatagag cagattcttt gactttagat ccacataagt ggttgttcca accatacgat 900
gttggttgtg ttttgatcag aaactctcaa tatttgtcaa agacttttag aatgatgcca 960
gaatacatca aggattcaga aactaacgtt gaaggtgaaa ttaatttcgg tgaatgtggt 1020
atcgaattgt caagaagatt cagagctttg aaggtttggt tgtcttttaa agttttcggt 1080
gttgctgctt ttagacaagc aatcgatcat ggtatcatgt tagcagaaca agttgaagca 1140
tttttgggta aagcaaaaga ttgggaagtt gttacaccag ctcaattggg tatcgttact 1200
tttagataca ttccatctga attggcatca acagatacta ttaatgaaat taataagaaa 1260
ttggttaagg aaatcacaca tagaggtttc gctatgttat ctactacaga attgaaggaa 1320
aaggttgtta ttagattgtg ttcaattaat ccaagaacta caactgaaga aatgttgcaa 1380
atcatgatga agattaaagc attggctgaa gaagtttcta tttcataccc atgtgttgct 1440
gaataa 1446
<210> 12
<211> 481
<212> PRT
<213> 萎缩芽孢杆菌
<400> 12
Met Met Ser Glu Asn Leu Gln Leu Ser Ala Glu Glu Met Arg Gln Leu
1 5 10 15
Gly Tyr Gln Ala Val Asp Leu Ile Ile Asp His Met Asn His Leu Lys
20 25 30
Ser Lys Pro Val Ser Glu Thr Ile Asp Ser Asp Ile Leu Arg Asn Lys
35 40 45
Leu Thr Glu Ser Ile Pro Glu Asn Gly Ser Asp Pro Lys Glu Leu Leu
50 55 60
His Phe Leu Asn Arg Asn Val Phe Asn Gln Ile Thr His Val Asp His
65 70 75 80
Pro His Phe Leu Ala Phe Val Pro Gly Pro Asn Asn Tyr Val Gly Val
85 90 95
Val Ala Asp Phe Leu Ala Ser Gly Phe Asn Val Phe Pro Thr Ala Trp
100 105 110
Ile Ala Gly Ala Gly Ala Glu Gln Ile Glu Leu Thr Thr Ile Asn Trp
115 120 125
Leu Lys Ser Met Leu Gly Phe Pro Asp Ser Ala Glu Gly Leu Phe Val
130 135 140
Ser Gly Gly Ser Met Ala Asn Leu Thr Ala Leu Thr Val Ala Arg Gln
145 150 155 160
Ala Lys Leu Asn Asn Asp Ile Glu Asn Ala Val Val Tyr Phe Ser Asp
165 170 175
Gln Thr His Phe Ser Val Asp Arg Ala Leu Lys Val Leu Gly Phe Lys
180 185 190
His His Gln Ile Cys Arg Ile Glu Thr Asp Glu His Leu Arg Ile Ser
195 200 205
Val Ser Ala Leu Lys Lys Gln Ile Lys Glu Asp Arg Thr Lys Gly Lys
210 215 220
Lys Pro Phe Cys Val Ile Ala Asn Ala Gly Thr Thr Asn Cys Gly Ala
225 230 235 240
Val Asp Ser Leu Asn Glu Leu Ala Asp Leu Cys Asn Asp Glu Asp Val
245 250 255
Trp Leu His Ala Asp Gly Ser Tyr Gly Ala Pro Ala Ile Leu Ser Glu
260 265 270
Lys Gly Ser Ala Met Leu Gln Gly Ile His Arg Ala Asp Ser Leu Thr
275 280 285
Leu Asp Pro His Lys Trp Leu Phe Gln Pro Tyr Asp Val Gly Cys Val
290 295 300
Leu Ile Arg Asn Ser Gln Tyr Leu Ser Lys Thr Phe Arg Met Met Pro
305 310 315 320
Glu Tyr Ile Lys Asp Ser Glu Thr Asn Val Glu Gly Glu Ile Asn Phe
325 330 335
Gly Glu Cys Gly Ile Glu Leu Ser Arg Arg Phe Arg Ala Leu Lys Val
340 345 350
Trp Leu Ser Phe Lys Val Phe Gly Val Ala Ala Phe Arg Gln Ala Ile
355 360 365
Asp His Gly Ile Met Leu Ala Glu Gln Val Glu Ala Phe Leu Gly Lys
370 375 380
Ala Lys Asp Trp Glu Val Val Thr Pro Ala Gln Leu Gly Ile Val Thr
385 390 395 400
Phe Arg Tyr Ile Pro Ser Glu Leu Ala Ser Thr Asp Thr Ile Asn Glu
405 410 415
Ile Asn Lys Lys Leu Val Lys Glu Ile Thr His Arg Gly Phe Ala Met
420 425 430
Leu Ser Thr Thr Glu Leu Lys Glu Lys Val Val Ile Arg Leu Cys Ser
435 440 445
Ile Asn Pro Arg Thr Thr Thr Glu Glu Met Leu Gln Ile Met Met Lys
450 455 460
Ile Lys Ala Leu Ala Glu Glu Val Ser Ile Ser Tyr Pro Cys Val Ala
465 470 475 480
Glu
Claims (81)
1.一种具有式(I)的化学化合物或其盐:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
2.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2是硝基,R5、R6和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
3.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4是硝基,并且R2、R5、R6和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
4.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R5是硝基,R2、R6和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
5.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R6是硝基,R2、R5和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
6.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R7是硝基,R2、R5和R6各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
7.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少两个是硝基。
8.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2和R4是硝基,并且R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
9.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2和R5是硝基,R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
10.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2和R6是硝基,R5和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
11.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2和R7是硝基,R5和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
12.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4和R5是硝基,并且R2、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
13.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4和R6是硝基,并且R2、R5和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
14.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4和R7是硝基,并且R2、R5和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
15.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R5和R6是硝基,R2和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
16.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R5和R7是硝基,R2和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
17.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R6和R7是硝基,R2和R5是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
18.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4在未被硝化时为氢原子。
19.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4在未被硝化时为羟基。
20.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4在未被硝化时为烷基。
21.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R4在未被硝化时为磷酸酯基。
22.根据权利要求1所述的化学化合物,其中R2、R4、R5、R6或R7中的三个、四个或全部五个是硝基。
23.根据权利要求1所述的化学化合物,其中所述化学化合物选自由具有下式的化合物组成的组:(III);(IV);(V);(VI);(VII);(VIII);
(IX);(X);(XXVIII);和(XXIX):
24.根据权利要求1所述的化学化合物,其中所述化合物的纯度为至少约95%(w/w)。
25.一种药物或娱乐性药品制剂,包含有效量的权利要求1所述的化学化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
26.一种用于治疗精神障碍的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用包含权利要求1所述的化学化合物的药物制剂,其中所述药物制剂以治疗所述受试者的精神障碍的有效量施用。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述障碍是5-HT2A受体介导的障碍。
28.根据权利要求26或27所述的方法,其中施用的剂量为约0.001mg至约5,000mg。
29.一种制备硝化裸盖菇素衍生物的方法,所述方法包括:
在足以形成权利要求1所述的化学化合物的条件下,使具有式(II)的反应物裸盖菇素衍生化合物或其盐与供硝基化合物反应:
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是反应基团,并且其中不是反应基团的每个R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在不是反应基团时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3A和R3B是氢原子、烷基、芳基或酰基。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述供硝基化合物选自硝酸(HNO3);硝酸盐;酰基硝酸酯;三氟甲磺酰基硝酸酯;和三氟乙酰基硝酸酯。
31.一种制备权利要求1所述的化学化合物的方法,所述方法包括:
(a)在酸的催化下,使具有化学式(XI)的化合物与1-(二甲氨基)-2-硝基乙烯反应,以形成具有化学式(XII)的化合物:
其中,R2、R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基;
(b)使具有化学式(XII)的化合物与硼氢化钠在醇溶液中反应,以形成具有式(XIII)的化合物:
(c)在合适的还原条件下,使具有化学式(XIII)的化合物反应,以形成具有化学式(XIV)的化合物:
(d)使具有化学式(XIV)的化合物与保护试剂反应,以形成具有化学式(XV)或(XVI)或(XVII)的化合物:
其中PG是保护基团;
(e)使具有化学式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物与供硝基化合物反应,以形成具有化学式(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基;以及
(f)用取代所述保护基团的试剂取代具有化学式(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物中的保护基团(PG),以形成具有化学式(XXI)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述方法还包括步骤(g),所述步骤(g)包括使具有化学式(XXI)的化合物与(i)醛或酮基团在还原胺化条件下反应或与(ii)烷基亲电试剂或α,β-不饱和试剂反应,以形成具有化学式(XXII)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述方法还包括步骤(h),所述步骤(h)包括使具有化学式(XXII)的化合物与酰化试剂反应,以形成具有化学式(XXIII)的化合物:
其中R2、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基,并且其中R3a和R3b中的至少一个是烷基。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述方法还包括步骤(h),所述步骤(h)包括使具有化学式(XXII)的化合物反应。
35.根据权利要求31所述的方法,其中步骤(b)中合适的还原条件是在甲酸铵和钯碳,或氢化铝锂,或硼氢化钠-BF3.Et2O的存在下反应。
36.根据权利要求31所述的方法,其中在步骤(d)中,所述保护基团选自烷基、酰基或氨基甲酸酯基。
37.根据权利要求31所述的方法,其中步骤(e)中的所述供硝基化合物选自AgNO3-酰卤、NO2BF4、硝酸-H2SO4和硝酸-三氟乙酸。
38.根据权利要求31所述的方法,其中步骤(f)中取代所述保护基团的试剂是处于二氯甲烷中的三氟乙酸。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法,其中在具有化学式(XII)或(XIII)的化合物中,R3a和R3b中的两个是烷基。
40.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2是硝基,R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
41.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4是硝基,并且R2、R5、R6和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
42.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R5是硝基,R2、R6和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
43.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R6是硝基原子,R2、R5和R7各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
44.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R7是硝基,R2、R5和R6各自是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是磷酸酯基、氢原子、羟基或烷基、O-烷基或O-芳基。
45.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2、R4、R5、R6或R7中的至少两个是硝基。
46.根据权利要求29至39中任一项所述的化学化合物,其中具有式(I)的化合物中的R2和R4是硝基,并且R5、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
47.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2和R5是硝基,R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
48.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2和R6是硝基,R5和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
49.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2和R7是硝基,R5和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
50.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4和R5是硝基,并且R2、R6和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
51.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4和R6是硝基,并且R2、R5和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
52.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4和R7是硝基,并且R2、R5和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基。
53.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R5和R6是硝基,R2和R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
54.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R5和R7是硝基,R2和R6是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
55.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R6和R7是硝基,R2和R5是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,并且R4是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基。
56.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时是氢原子。
57.根据权利要求29至39中任一项所述的方法化合物,其中具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时是羟基。
58.根据权利要求29至39中任一项所述的方法化合物,其中具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时是烷基。
59.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R4在未被硝化时是磷酸酯基。
60.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物中的R2、R4、R5、R6或R7中的三个、四个或全部五个是硝基。
61.根据权利要求29至39中任一项所述的方法,其中具有式(I)的化合物选自由具有下式的化合物组成的组:(III);(IV);(V);(VI);
(VII);(VIII);(IX);(X);(XXVIII);和(XXIX):
62.一种制备根据权利要求1所述的化学化合物的方法,所述方法包括:
(a)使硝化裸盖菇素前体化合物与包含裸盖菇素生物合成酶补体的宿主细胞接触;以及
(b)使所述宿主细胞生长,以产生权利要求1所述的化学化合物。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述裸盖菇素生物合成酶补体包含由选自以下的核酸编码的至少一种酶:
(a)SEQ.ID NO:4、SEQ.ID NO:6和SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列的任一个基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列的任一个互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7或SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5、SEQ.ID NO:7或SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
64.根据权利要求62所述的方法,其中所述硝化裸盖菇素前体化合物是具有式(XXIV)的化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在未被硝化时是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
其中所述裸盖菇素生物合成酶补体包含:
由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶:
(a)SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;
并且其中所形成的化学化合物是具有式(XXV)的根据权利要求1所述的化学化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
65.根据权利要求62所述的方法,其中所述硝化裸盖菇素前体化合物是具有式(XXVI)的硝化吲哚化合物:
其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一个是硝基,其中R2、R4、R5、R6和R7在未被硝化时是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基;
其中所述裸盖菇素生物合成酶补体包含:
(i)由选自以下的核酸编码的色氨酸合成酶亚单元B多肽:
(a)SEQ.ID NO:6;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:7中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;以及
(ii)由选自以下的核酸序列编码的色氨酸脱羧酶:
(a)SEQ.ID NO:11;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:12中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列;
并且其中所形成的化学化合物是具有式(XXV)的根据权利要求1所述的化学化合物:
其中R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,并且其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基、O-烷基或O-芳基,其中R4在未被硝化时是氢原子、烷基、O-烷基或O-芳基、羟基或磷酸酯基,并且其中R3A和R3B中的至少一个是氢原子。
66.根据权利要求65所述的方法,其中式(XXV)中的R3A和R3B各自是氢原子。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法,其中所述裸盖菇素生物合成酶补体还包含N-乙酰基转移酶。
68.根据权利要求65所述的方法,其中所述N-乙酰基转移酶是由选自以下的核酸序列编码的酶:
(a)SEQ.ID NO:4;
(b)与(a)的核酸序列基本上相同的核酸序列;
(c)与(a)的核酸序列基本上相同但用于遗传密码的简并的核酸序列;
(d)与(a)的核酸序列互补的核酸序列;
(e)编码具有SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的任一个的多肽的核酸序列;
(f)编码SEQ.ID NO:5中给出的氨基酸序列的功能变体的核酸序列;和
(g)在严格条件下与(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中给出的核酸序列的任一个杂交的核酸序列。
69.根据权利要求67所述的方法,其中所形成的化学化合物是具有式(XXVII)的根据权利要求1所述的化合物:
其中,R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个是硝基,其中每个未硝化的R2、R5、R6或R7是氢原子或烷基或O-烷基,其中R4在未被硝化时是磷酸酯基、氢原子或烷基或O-烷基。
70.根据权利要求61至68中任一项所述的方法,其中所形成的根据权利要求1所述的化学化合物选自由具有下式的化合物组成的组:
(III);(IV);(V);(VI);(VII);(VIII);(IX);(X);(XXVIII);
和(XXIX):
71.根据权利要求61至69中任一项所述的方法,其中通过在用于宿主细胞的生长培养基中包含所述硝化裸盖菇素前体化合物,使所述硝化裸盖菇素前体化合物与所述宿主细胞接触。
72.根据权利要求61至70中任一项所述的方法,其中所述方法还包括包含分离硝化裸盖菇素衍生物的步骤。
73.根据权利要求61至71中任一项所述的方法,其中所述宿主细胞是微生物细胞。
74.根据权利要求61至71中任一项所述的方法,其中所述宿主是细菌细胞或酵母细胞。
75.一种用于调节5-HT2A受体的方法,所述方法包括在足以由此调节受体活性的反应条件下,使5-HT2A受体与权利要求1所述的化学化合物接触。
76.根据权利要求74所述的方法,其中所述反应条件是体外反应条件。
77.根据权利要求74所述的方法,其中所述反应条件是体内反应条件。
78.根据权利要求1所述的化学化合物在制备药物或娱乐性药品制剂中的用途。
79.根据权利要求77所述的用途,其中所述制备包括用赋形剂、稀释剂或载体配制所述化学化合物。
80.根据权利要求77所述的用途,其中所述制备还包括包含通过用另一个基团或原子取代硝基来衍生权利要求1所述的化学化合物的步骤。
81.权利要求1所述的化学化合物与稀释剂、载体或赋形剂一起作为药物或娱乐性药品制剂的用途。
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