CN111032038A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5‑HT6受体拮抗剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因，该治疗包括给予有效剂量的5‑HT6受体拮抗剂以改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

Description

用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合
技术领域
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5-HT6受体拮抗剂及其药学上可接受的盐，其中治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
背景技术
痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。此外，神经精神症状通常在首次诊断时已经存在，然后随着疾病的进展随着时间的推移而增加数量和强度。已知载脂蛋白E基因的ε4等位基因(APOE4)是对于阿尔茨海默氏病(AD)最重要的遗传风险因素之一(Roses A.polipoprotein E alleles asrisk factors in Alzheimer’s disease.[载脂蛋白E等位基因作为阿尔茨海默氏病中的风险因素.]Ann Rev Med.[医学年度评论]1996；47；387-400)。增加的风险被认为与APOE4亚型相关，该亚型显示减少Aβ肽的清除并促进其聚集(Holzman DM等人，Apolipoprotein Eand apolipoprotein E receptors:normal biology and roles in Alzheimer disease[载脂蛋白E与载脂蛋白E受体:在阿尔茨海默氏病中的正常生物学与角色].Cold SpringHarb Perspect Med.[冷泉港医学前景].2012；2:a006312)。
在AD的治疗中，使用高牛磺酸(tramiprosate)(GABA受体调节剂)作为疾病调节剂的III期项目被报道不能满足AD治疗的主要终点，但是预定亚组分析表明在载脂蛋白E4携带者中具有潜在功效(Abushakra,S.Clinical Benefits of Tramiprosate inAlzheimer’s disease Are Associated with Higher Number of APOE4Alleles:The“APOE4Gene-Dose Effect[高牛磺酸在阿尔茨海默氏病中的临床益处与APOE4等位基因的更高数目相关:“APOE4基因-剂量效应].J Prev Alz Dis[阿尔茨海默氏病预防杂志]2016；3(4):219-228)。
已有建议使用选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知功能障碍并且是基于若干推理。例如，已经表明选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(INN名称艾达鲁吡啶(idalopirdine))是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-HT6受体拮抗剂。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺也已经被披露为Lu AE58054。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺被首次披露于 WO 02/078693中并且N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的剂量范围被提出于WO 2014/037532中。
Lancet Neurol:[柳叶刀神经病学]2014；13:141-49(于2014年10月6日在线发表，以下称为LADDER研究)已经报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的 II期试验。使用添加至稳定的多奈哌齐的艾达鲁吡啶90mg/天(30mg TID)，在中度AD(MMSE 12-19)患者中进行LADDER研究。相对于多奈哌齐单一疗法，LADDER研究产生了认知表现的显著改善。
随后的III期项目由三个艾达鲁吡啶的24-周研究组成(临床试验政府标识号：NCT01956151；NCT02006641；NCT02006654)，该艾达鲁吡啶(固定剂量的艾达鲁吡啶(10、30和60mg QD))在轻度-中度阿尔茨海默氏病(MMSE 12-22)患者中作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗，该III期程序没有复制II 期功效结果。
Avineuro制药公司(Avineuro Pharmaceuticals)正在开发一种口服小分子 5-HT6受体拮抗剂AVN-211(CD-008-0173)，用于潜在治疗认知症状和阿尔茨海默氏病。AVN-211是一种3-磺酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物并且在WO 2009/093206中被披露为3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
Axovant科学有限公司(Axovant Sciences Ltd)正在开发一种口服小分子 5-HT6受体拮抗剂interpirdine(RVT-101/SB-742457，CAS登记号607742-69-8)，用于潜在治疗阿尔茨海默氏病。RVT-101是一种8-哌嗪-1-基喹啉衍生物并且在 WO 2009/074607中被披露为3-苯基磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉。
目前，没有任何治愈和治疗可以延缓或阻止痴呆的进展。需要改善的药物治疗以提高遭受阿尔茨海默氏病症状的患者的生活质量。
发明内容
本申请提供了在阿尔茨海默氏病患者亚群组中使用5-HT6受体拮抗剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助疗法来治疗阿尔茨海默氏病，其中患者携带一个 APOE4等位基因(杂合子)或两个APOE4等位基因(纯合子)，所述疗法包括给予有效剂量的5-HT6受体拮抗剂以改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗效果，特别是在认知表现方面的治疗效果。
具体实施方式
本发明的诸位发明人出人意料地发现，尽管在轻度-中度阿尔茨海默氏病患者中，相对于多奈哌齐单一疗法，艾达鲁吡啶作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗没有导致认知表现的显著改善，但是，在患有轻度-中度阿尔茨海默氏病 (MMSE 12-22)的APOE4纯合子患者和APOE4杂合子患者中，相对于多奈哌齐单一疗法，艾达鲁吡啶作为多奈哌齐的辅助治疗导致认知表现的显著改善。
由于艾达鲁吡啶是具有高特异性的5-HT6受体拮抗剂，并且与其他药理学受体几乎不结合，因此可以合理地推测，所观察到的增强的活性是由于其5-HT6受体拮抗剂活性以及因此5-HT6受体拮抗剂的一般特性。因此，在患有轻度-中度阿尔茨海默氏病的APOE4/4纯合子和APOE4杂合子患者中，预期5-HT6受体拮抗剂(例如AVN-211和RVT-101)也产生增强的治疗反应。
本发明的一方面涉及一种用于治疗阿尔茨海默氏病的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，所述治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
本发明的实施方案
在下文披露本发明的实施方案。第一实施方案表示为E1，第二实施方案表示为E2，等等。
E1一种5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其通过改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的作用来治疗阿尔茨海默氏病，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
E2在E1的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂选自由艾达鲁吡啶、 AVN-211和RVT-101组成的组，或所述5-HT6受体拮抗剂的药学上可接受的盐。
E3在E1或E2的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐。
E4在E1或E3的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是艾达鲁吡啶的盐酸盐。
E5在E1或E2的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是AVN-211或其药学上可接受的盐。
E6在E1或E2的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是RVT-101或其药学上可接受的盐。
E7在E1的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏组成的组，或所述乙酰胆碱酯酶抑制剂的药学上可接受的盐。
E8在E1或E7的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
E9在E1或E8的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。
E10在E1或E7的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐。
E11在E1或E10的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明的盐酸盐或酒石酸盐。
E12在E1或E7的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐。
E13在E1或E12的一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏的氢溴酸盐。
E14在E1、E3或E8的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是艾达鲁吡啶并且乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
E15在E1或E14的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是艾达鲁吡啶的盐酸盐，并且乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。
E16在E1、E14或E15的一个实施方案中，艾达鲁吡啶的剂量范围是从 60mg/天至120mg/天。
E17在E1、E3、E4、E14或E15的一个实施方案中，艾达鲁吡啶的剂量范围是从60mg/天至90mg/天。
E18在E17的一个实施方案中，艾达鲁吡啶的剂量是60mg/天。
E19在E17的一个实施方案中，艾达鲁吡啶的剂量是90mg/天。
E20在E1、E8、E9、E14或E15的一个实施方案中，多奈哌齐的剂量范围是从2mg/天至25mg/天，优选为从5mg/天至23mg/天。
E22在前述实施方案中任一项的实施方案中，将5-HT6受体拮抗剂每日一次(QD)或每日两次(BID)给药以获得希望的每日剂量。
E23在E1、E16、E17、E18或E19中任一项的实施方案中，BID给药艾达鲁吡啶。
E21一种药物组合物，其包含选自由艾达鲁吡啶、RVT-101和AVN-211 组成的组的5-HT6受体拮抗剂或所述5-HT6受体拮抗剂的药学上可接受的盐，以及选自由多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏组成的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗阿尔茨海默氏病，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
E22一种选自由艾达鲁吡啶、RVT-101和AVN-211组成的组的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐用于制造治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
E23选自由艾达鲁吡啶、RVT-101和AVN-211组成的组的5-HT6受体拮抗剂或5-HT6受体拮抗剂药学上可接受的盐以及选自由多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏组成的组的乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂的药学上可接受的盐用于制造治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
E24在前述实施方案中任一项的一个实施方案中，阿尔茨海默氏病处于轻度至中度阶段。
E25在前述实施方案中任一项的一个实施方案中，阿尔茨海默氏病处于中度至重度阶段。
E26一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因，并且其中该患者正用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗，该方法包括进一步给予5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
E27一种剂量方案，用于在携带一个或两个ApoE4等位基因的阿尔茨海默氏病患者的亚组人群中对症治疗阿尔茨海默氏病，该剂量方案包括辅助使用5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E28一种5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，用于治疗患者中阿尔茨海默氏病，其中该患者还正在接受乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗，并且其中该患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
定义
在整个说明书中，术语“5-HT6受体拮抗剂”和任何具体的5-HT6受体拮抗剂，例如艾达鲁吡啶、AVN-211或RVT-101，旨在包括，除非另外说明，该化合物的任何形式，例如游离碱和药学上可接受的盐。游离碱和药学上可接受的盐包括无水形式和溶剂化形式(如水合物)。无水形式包括无定形形式和结晶形式，并且溶剂化物包括结晶形式。进一步地，除非另外说明，术语“5-HT6受体拮抗剂”包括人类5-HT6受体拮抗剂(也可以表示为“h5-HT6受体拮抗剂”)。
同样地，术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”(缩写为“AChEI”)和任何具体的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如“多奈哌齐”，旨在包括该化合物的任何形式，例如游离碱和药学上可接受的盐等。
术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”(AChEI)是本领域的普通技术人员已知的并且包括选自下组的化合物，该组由以下组成：多奈哌齐((RS)-2-[(1-苄基-4- 哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮)、利凡斯的明((S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯)、和加兰他敏 ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并 [3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-醇)和他克林(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺)。所述AchEI 可缩写如下：多奈哌齐(DON)、利凡斯的明(RIV)以及加兰他敏(GAL)。
术语“活性药物成分”和“活性成分”包括5-HT6受体拮抗剂和AChEI。
乙酰胆碱酯酶抑制剂的FDA批准的剂量由本发明涵盖。例如，在轻度至中度阿尔茨海默氏病的治疗的对照临床试验中显示有效的多奈哌齐剂量，是口服给予5mg或10mg，每日一次。多奈哌齐的23mg口服每日一次剂量也被批准用于治疗中度至重度AD。
在本发明上下文中，当5-HT6受体拮抗剂例如艾达鲁吡啶(可缩写为IDL)、 AVN-211或RVT-101或任何其他5-HT6受体拮抗剂，与AChEI例如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林或加兰他敏组合使用时，这表明在一个实施方案中，所述两种化合物可以同时给予，例如以包含两种化合物的药物组合物进行给予。在另一个实施方案中，当5-HT6受体拮抗剂与AChEI组合使用时，这表明所述两种化合物在合适的单独药物组合物中分开给予。这些单独的组合物可以同时地，例如在每日早晨或晚上、每日一次、以有规律地间隔进行给予；或者它们可以独立给予，例如：一种化合物在早晨、每日一次、以有规律地间隔给予，另一种化合物在晚上、每日一次、以有规律地间隔给予。
5-HT6受体拮抗剂的“治疗有效剂量”是与阿尔茨海默氏病(如通过 ADAS-cog所测量)(Rosen WG等人,A new scale for Alzheimer’s disease:[一份关于阿尔茨海默氏病的新量表],Am J Psychiatry:[美国精神病学杂志]1984；141: 1356-64)的临床上可观察到的体征和症状的基线相比，足以提供可观察到的治疗益处的量。
根据Galasko等人.An inventory to assess activities of daily living forclinical trials in Alzheimer's disease[一份评估阿尔茨海默氏病临床试验中的日常生活能力的详细记录].The Alzheimer's Disease Cooperative Study[阿尔茨海默氏病合作性研究].Alzheimer Dis Assoc Disord[阿尔茨海默氏病相关障碍].1997；11增刊 2:S33-9，测量ADCS-ADL。
术语“轻度至中度阿尔茨海默氏病”可意指在简易精神状态检查(MMSE) 表中在12与22之间(包括两端值)的得分。
根据Cummings,J.L.、Mega,M.、Gray,K.、Rosenberg-Thompson,S.、Carusi, D.A.和Gornbein,J.The Neuropsychiatric Inventory:comprehensive assessment ofpsychopathology in dementia[神经精神量表：痴呆的精神病理学综合评估]. Neurology[神经病学]1994；44:2308-2314，测量神经精神量表(NPI)。
根据Folstein,M.F.、Folstein,S.E.和McHugh,P.R.“Mini-mental state”:apractical method for grading the cognitive state of patients for theclinician[“简易精神状态”：临床医生对患者认知状态分级的实用方法].Journal ofpsychiatric research[精神病学研究杂志]1975 12(3):189-198，测量简易精神状态检查(MMSE)。
携带一个ε4载脂蛋白E基因突变的阿尔茨海默氏病患者有时可称为“APOE4杂合子患者”；携带两个ε4载脂蛋白E基因突变的阿尔茨海默氏病患者有时可称为“APOE4纯合子患者”或“APOE4/4纯合子患者”；
术语“每日”意指给定的连续二十四(24)小时时间段。
在此使用术语“剂量”意指向正治疗的患者给予处于一个剂型的5-HT6受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施方案中，该剂量是单一口服配制品。在一些实施方案中，该剂量被配制为向患者给予的片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。
在本发明上下文中，“单位剂型”是指药物组合物的配制单位，例如片剂或胶囊。
术语“有效每日剂量”意指在连续二十四(24)小时时间段内向对疗法有需要的患者给予的5-HT6受体拮抗剂或AChEI的总量。在此仅仅作为用于示意该术语的含义的非限制性实例，90mg的有效每日剂量应意指并且包括在二十四小时时间段内给予90mg的单一剂量，在二十四小时时间段内给予两个剂量 (每个45mg)，以及在二十四小时时间段内给予三个剂量(每个30mg)，以此类推。当以此方式给予5-HT6受体拮抗剂时，即在二十四小时时间段内给予超过一次，可以将此类给予均匀分布在二十四小时时间段内或甚至同时或接近同时给予。
如在此所使用的术语“剂量范围”是指说明的试剂的量的可接受变化的上限和下限。典型地，可以向经历治疗的患者给予说明的范围内的任何量的试剂的剂量。
在此使用术语“治疗”意指减轻、减少或缓解受试者的疾病的至少一种症状。例如，相对于痴呆，术语“治疗”可以意指减轻或缓解认知损害(例如记忆和/或定向缺损)或总体机能(整体机能，包括日常生活活动)的缺损和/或减缓或逆转总体或认知损害的进行性恶化。
药学上可接受的盐
本发明还包括5-HT6受体拮抗剂的盐，典型地是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如 8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机酸加成盐或有机酸加成盐的另外的实例包括在Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，将此文献的内容通过引用特此并入。
此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式用于本发明的目的。
在本发明的一个具体实施方案中，5-HT6受体拮抗剂是艾达鲁吡啶的盐酸盐形式。
药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的5-HT6受体拮抗剂以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的5-HT6受体拮抗剂之一以及药学上可接受的载体或稀释剂。
5-HT6受体拮抗剂能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy:[雷明顿：药学科学与实践],第22版,Gennaro编辑,Mack出版公司, 伊斯顿,宾西法尼亚州,2013。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如口服、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊和舌下)、经皮以及肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)途径。将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
用于口服给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于口服给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外给予的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉剂。其他合适的给予形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片和植入物。
典型的口服剂量范围从每日约0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重。口服剂量通常以每日一剂量或多剂量，典型地一至三剂量给予。精确剂量将取决于给予频率及模式，所治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，所治疗的病症以及任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度以及本领域的普通技术人员显而易见的其他因素。
这些配制品还可以通过本领域的普通技术人员已知的方法以单位剂型呈现。出于说明性目的，用于口服给予的典型的单位剂型可以含有总量为从约10 mg至约200mg(例如从约60mg至约200mg)的活性药物成分或其药学上可接受的盐。
本发明的5-HT6受体拮抗剂通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。一个实例是与游离碱具有相同效用的5-HT6受体拮抗剂的酸加成盐。当5-HT6受体拮抗剂含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用药学上可接受的酸处理5-HT6受体拮抗剂的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于上文。
对于肠胃外给予，可以采用5-HT6受体拮抗剂在无菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下及腹膜内给予。可以使用本领域的普通技术人员已知的标准技术将5-HT6受体拮抗剂容易地掺入已知的无菌水性介质中。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水性溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括单独或与蜡混合的本领域中已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过组合5-HT6受体拮抗剂与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。这些配制品可以方便地通过药学领域已知的方法以单位剂型呈现。
适于口服给予的本发明的配制品能以不连续单位形式呈现，例如各自含有预定量的活性成分以及任选地适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，口服可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
若将固体载体用于口服给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物组合物。例如，可以如下制备片剂：混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，并且随后在常规压片机中压缩该混合物制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
5-HT6受体拮抗剂通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。适合的有机酸及无机酸的实例描述于上文。
给药方案
5-HT6拮抗剂的给药方案将取决于拮抗剂的实际药代动力学曲线，但通常剂量范围为5-200mg/天，每日一次或两次给药。对于艾达鲁吡啶，优选的剂量范围是10-120mg/天，每日一次或两次给药，优选为每日一次。对于艾达鲁吡啶，优选的剂量范围是60-120mg/天，BID或QD给药。
AChEI的给药方案将取决于抑制剂的实际药代动力学曲线，但通常剂量范围为5-200mg/天，每日一次或两次给药。加兰他敏典型地以8mg/天至24mg/ 天给药，利凡斯的明典型地以3mg/天至12mg/天给药，并且多奈哌齐典型地以5mg/天至23mg/天给药。
在本发明的此方面的一个实施方案中，该治疗包括使用60-90mg/天的艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐，以及5-23mg/天的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。可以将5-HT6拮抗剂与AChEI或5-HT6拮抗剂同时给予，并且可以彼此独立地给予AChEI。
在同时给予5-HT6拮抗剂与AChEI的情况下，可以将两种化合物包含在相同的单位剂型中(例如包含5-HT6受体拮抗剂和AChEI的单一片剂)或单独的单位剂型中(例如，分别包含5-HT6受体拮抗剂和AChEI的两种片剂)。因此，本发明的一方面涉及包含60-90mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐以及5-23 mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐(例如包含60、65、70、75、80、85或90 mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐和5、7.5、10、15、20或23mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐)的药物组合物。可替代地，药物组合物包含30-50mg 艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐和2-15mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐，例如包含30、25、40、45或50mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐且包含2、 2.5、3、5、10、12或15mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面涉及包含60-90mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐以及8-24mg加兰他敏或其药学上可接受的盐(例如包含60、65、70、75、80、85或90mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐和8、9、10、15、20或24mg加兰他敏或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明的又另一方面涉及包含60-90mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐以及3-12mg利凡斯的明或其药学上可接受的盐(例如包含60、65、70、75、80、85或90mg艾达鲁吡啶或其药学上可接受的盐和3、 4、5、6、7、8、9、10、11或12mg利凡斯的明或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
除非另外说明，剂量是根据活性药物成分的游离碱计算的。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)。
标题和副标题在此仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言 (包括“例如”(for instance)、“比如”(for example)、e.g.)及“照此(as such)”均仅意欲更好地阐明本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中 (尤其是以下权利要求书的上下文中)，术语“一个/种”和“该”的使用应解释为包括单数和复数两者。除非另外指出，否则术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”以及“包含(containing)”应被解释为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。除非在此另外指示，否则在此叙述的数值范围仅仅旨在充当单独地提及每个落入该范围内的单独数值的速记方法，并且每个单独的数值如同它被单独地在此列举一样而结合进本说明书中。
在此引用及并入专利文件仅是为了便利，并且不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
实验
实例1：艾达鲁吡啶的结合亲和力测定和结果
先前，如Arnt J,等人Lu AE58054,a 5-HT6 receptor antagonist,reversescognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel objectrecognition test in rats.[一种5-HT6受体拮抗剂Lu AE58054在大鼠的新物体识别测试中逆转由亚慢性苯环利定诱导的认知损害]Int J Neuropsychopharmacol[国际神经精神药理学杂志]2010；13:1021-1033所述来测定艾达鲁吡啶的5-HT结合亲和力。报告结果显示N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺是有效的和选择性的人5-HT6受体拮抗剂，其对人5-HT6受体以及其他人5-HT受体亚型具有如下亲和力：
Figure BDA0002280518450000131
Figure BDA0002280518450000141
表1：艾达鲁吡啶对5-HT受体的抑制
实例2：III期研究
III期项目由灵北公司(H.Lundbeck A/S)(HLu)发起，并且由在50岁以上轻度-中度AD(筛查时MMSE 12-22)患者中进行的3项为期24周、双盲、平行组、安慰剂对照、固定剂量(10、30和60mg QD)的艾达鲁吡啶作为AChEI 的辅助治疗的研究组成：
Figure BDA0002280518450000142
表2：III期研究
在阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表(ADAS-cog)中，主要终点从基线至第24周变化。这一终点解决了研究的主要目的，即确立艾达鲁吡啶作为多奈哌齐的辅助疗法用于对症治疗轻度-中度AD患者的功效。
在阿尔茨海默氏病合作研究-日常生活能力的详细记录(ADCS-ADL)总得分中，关键的次要终点包括从基线至第24周的变化。
简易精神状态检查(MMSE)被包括在内作为支持主要目的的次要终点。
神经精神量表(NPI)被包括在内作为支持次要目的的终点。
实例3：在APOE4杂合子或纯合子AD患者中，艾达鲁吡啶对ADAS-cog、 ADCS-ADL、MMSE和NPI的治疗效果。
在以下表格中，ADAS-cog和NPI的负效应值反映了积极的治疗效果，而 ADL和MMSE的正效应值反映了积极的治疗效果：
Figure BDA0002280518450000151
表3：14861A 60mg对比安慰剂
表3显示的结果表明，在14861A研究中，与无ApoE4等位基因的AD患者相比，在携带一个或两个ApoE4等位基因的AD患者中，以60mg QD作为艾达鲁吡啶辅助治疗，该患者的ADAS-cog和ADCS-ADL以及MMSE和NPI 显示出更好的效应。针对ADAS-cog，当将携带1或2个等位基因的患者与携带0个等位基因的患者的效应相比时，ApoE4携带者状态与用60mg艾达鲁吡啶治疗之间的相互作用效应是显著的(p＝0.0275)。
Figure BDA0002280518450000152
Figure BDA0002280518450000161
表4：14863A 60mg对比安慰剂的结果
表4显示，在14863A研究中，在携带一个或两个ApoE4等位基因的AD 患者中，以60mg QD作为艾达鲁吡啶辅助治疗时朝向更好效果的趋势也很明显，但是相互作用仅在此研究中不具有统计学显著性。
Figure BDA0002280518450000162
Figure BDA0002280518450000171
表5：14861A和14863A合并的60mg对比安慰剂的结果
基于对14861A和14863A的研究的合并的估计(表5)表明，随着ApoE4 等位基因数目的增加，艾达鲁吡啶60mg的功效增加。
2个等位基因对ADAS-cog的效应是显著的(p＝0.0277)，并且将携带2 个等位基因的患者与携带0个等位基因的患者相对比，该相互作用是边缘性显著的(p＝0.052)。
ADCS-ADL的估计值与观察到的针对ADAS-cog的模式一致，其中有与更多ApoE4等位基因相关的更多功能改善，但这些效应不具有统计学显著性。
在1个和2个ApoE4等位基因两种情况下，艾达鲁吡啶对MMSE的效应是显著的。
在2个ApoE4等位基因的情况下，对NPI的效应是边缘性显著的(p＝ 0.0550)，并且同样将携带2个ApoE4等位基因的患者与携带0个等位基因的患者相对比，相互作用是边缘性显著的(p＝0.0594)。

Claims (16)

1.一种5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，用于治疗阿尔茨海默氏病，所述治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
2.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂选自由N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺、3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-苯基磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉组成的组，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的盐酸盐。
5.根据权利要求1所述用途的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏组成的组，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述用途的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。
7.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的盐酸盐，并且该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。
8.根据权利要求3至7中任一项所述用途的5-HT6受体拮抗剂，其中剂量范围是从60mg/天至120mg/天。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的5-HT6受体拮抗剂，其中该阿尔茨海默氏病患者是APOE4杂合子患者。
10.根据权利要求1至8中任一项所述用途的5-HT6受体拮抗剂，其中该阿尔茨海默氏病患者是APOE4/4纯合子患者。
11.根据权利要求1至8中任一项所述用途的5-HT6受体拮抗剂，其中该阿尔茨海默氏病患者是被诊断为轻度至中度阿尔茨海默氏病的APOE4/4纯合子患者。
12.根据权利要求1至8中任一项所述用途的5-HT6受体拮抗剂，其中该阿尔茨海默氏病患者是被诊断为轻度至中度阿尔茨海默氏病的APOE4杂合子患者。
13.一种药物组合物，其包含5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐以及乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺或其药学上可接受的盐，并且该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的盐酸盐，并且该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。
16.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因，并且其中该患者正用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗，该方法包括进一步给予5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
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