JP7217789B2 - 併存疾患としてアパシーを伴うアルツハイマー病の治療における使用のための５－ｈｔ６受容体アンタゴニスト - Google Patents

併存疾患としてアパシーを伴うアルツハイマー病の治療における使用のための５－ｈｔ６受容体アンタゴニスト Download PDF

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Description

本発明は、有効量の５－ＨＴ６受容体アンタゴニストを投与してアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の効果を向上させるか又は増大させることを含む、併存疾患のアパシーを伴
うアルツハイマー病の治療のための５－ＨＴ６受容体アンタゴニストに関する。
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低
下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。加えて、神経精神症状が最初
の診断時にすでに認められる場合が多く、そのうえ、疾患が進行するにつれて時間の経過
とともに回数及び強度が増大する。アルツハイマー病（ＡＤ）患者における神経精神症状
は多様であり、アパシーから情動不安におよぶ。
選択的５－ＨＴ６受容体アンタゴニストを認知機能障害の治療に使用することが提案さ
れており、それはいくつかの理由に基づく。例えば、選択的５－ＨＴ６受容体アンタゴニ
ストは、コリン作動性及びグルタミン酸作動性のニューロン機能を調節することが示され
てきた。選択的５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの活性は、認知機能の動物モデルにおい
て示されてきた。最初の選択的５－ＨＴ６受容体アンタゴニストが開示されて以来、認知
機能のインビボモデルにおける、これらの選択的化合物の活性に関する報告がいくつかな
されている。
Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２
，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミン（ＩＮＮ名はイダロピルジン）
は、現在臨床開発中の強力で選択的な５－ＨＴ６受容体アンタゴニストである。Ｎ－（２
－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－
テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンはまた、Ｌｕ ＡＥ５８０５４としても開
示された。
Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２
，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンは、国際公開第０２／０７８６
９３号パンフレットにおいて最初に開示され、Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インド
ール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベ
ンジルアミンの用量範囲は国際公開第２０１４／０３７５３２号パンフレットにおいて開
示されている。
無作為化二重盲検プラセボ対照第２相試験は、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４
；１３：１４１－４９（オンラインで発行 ２０１４年１０月６日）において報告された
。この研究（以下ＬＡＤＤＥＲ研究と称される）では、ドネペジルにより治療した中等度
ＡＤの患者において、イダロピルジンの認知機能に対する効果を評価した。
Ａｖｉｎｅｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、認知症状及びアルツハイマー
病の潜在的な治療のための経口低分子５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＡＶＮ－２１１
（ＣＤ－００８－０１７３））を開発している。ＡＶＮ－２１１は、３－スルホニル－ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体であり、国際公開第２００９／０９３２０６号パ
ンフレットに３－ベンゼンスルホニル－５，７－ジメチル－２－メチルスルファニル－ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンとして開示されている。
Ａｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄは、アルツハイマー病の潜在的な治療のた
めの経口低分子５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＲＶＴ－１０１（ＳＢ－７４２４５７
、ＣＡＳ登録番号６０７７４２－６９－８））を開発している。ＲＶＴ－１０１は、８－
ピペラジン－１－イルキノリン誘導体であり、国際公開第２００９／０９３２０６号パン
フレットに３－フェニルスルホニル－８－ピペラジン－１－イル－キノリンとして開示さ
れている。
本文書は、アパシーを併発する患者におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の補助
的療法として、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストを用いたアルツハイマー病の治療を提供
する。
発明の詳細な説明
アパシーは、活動に参加するための始動及び意欲の喪失、引きこもり、並びに情動不関
によって特徴付けられる。アパシーを伴う患者は、日常生活機能の低下及び実行認知機能
障害などの特定の認知障害を漸進的に患う危険性が増大する。そのため、このような患者
は、アルツハイマー病に罹患している他の患者よりも早期からより多くのケアを与えてく
れる家族に依存する傾向があり、その結果家族のストレスが増大する。
本発明の発明者らは驚くべきことに、アパシーが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
のドネペジル（（ＲＳ）－２－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）メチル］－５，６－
ジメトキシ－２，３－ジヒドロインデン－１－オン）との併用において、５－ＨＴ６受容
体アンタゴニストであるイダロピルジンの治療応答が高まったアルツハイマー病患者のサ
ブグループに対する表現型マーカーであることを見出した。
イダロピルジンは、高い特異性及び他の薬理学的受容体に実質的に結合しない５－ＨＴ
６受容体アンタゴニストであるため、ＡＶＮ－２１１及びＲＶＴ－１０１などの他の５－
ＨＴ６受容体アンタゴニストも、アパシーを併発する患者のアルツハイマー病において、
治療応答を増大させることになると考えられる。
発明の実施形態
以下に本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態を
Ｅ２などのように表す。
Ｅ１ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上又は増大させることによる、ア
パシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療に使用するための、５－Ｈ
Ｔ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２ Ｅ１の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジン、Ａ
ＶＮ－２１１及びＲＶＴ－１０１、又は前記５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの薬学的に
許容される塩からなる群から選択される。
Ｅ３ Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピル
ジン又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ４ Ｅ１又はＥ３の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピル
ジンの塩酸塩である。
Ｅ５ Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＡＶＮ－２
１１又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ６ Ｅ１又はＥ２の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＲＶＴ－１
０１又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ７ Ｅ１の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバ
スチグミン及びガランタミン、又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許
容される塩からなる群から選択される。
Ｅ８ Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジ
ル又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ９ Ｅ１又はＥ８の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジ
ルの塩酸塩である。
Ｅ１０ Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバス
チグミン又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ１１ Ｅ１又はＥ１０の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバ
スチグミンの塩酸塩又は酒石酸塩である。
Ｅ１２ Ｅ１又はＥ７の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガラン
タミン又はその薬学的に許容される塩である。
Ｅ１３ Ｅ１又はＥ１２の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガラ
ンタミンの臭化水素酸塩である。
Ｅ１４ Ｅ１、Ｅ３又はＥ８の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダ
ロピルジンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
Ｅ１５ Ｅ１又はＥ１４の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダロピ
ルジンの塩酸塩であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルの塩酸塩である
。
Ｅ１６ Ｅ１、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、イダロピルジンの用量範囲は１０ｍ
ｇ／日～９０ｍｇ／日である。
Ｅ１７ Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、イダロピルジンの用量
範囲は３０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日である。
Ｅ１８ Ｅ１７の実施形態では、イダロピルジンの用量は３０ｍｇ／日である。
Ｅ１９ Ｅ１７の実施形態では、イダロピルジンの用量は６０ｍｇ／日である。
Ｅ２０ Ｅ１、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１４又はＥ１５の実施形態では、ドネペジルの用量範囲
は２ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～２３ｍｇ／日である。
Ｅ２１ アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療のための、イ
ダロピルジン、ＲＶＴ－１０１及びＡＶＮ－２１１、又は前記５－ＨＴ６受容体アンタゴ
ニストの薬学的に許容される塩からなる群から選択される５－ＨＴ６受容体アンタゴニス
トと、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩か
らなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、を含む医薬組成物。
Ｅ２２ アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療用薬剤の製造
のための、イダロピルジン、ＲＶＴ－１０１及びＡＶＮ－２１１、又はその薬学的に許容
される塩からなる群から選択される５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用。
Ｅ２３ アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療用薬剤の製造
のための、イダロピルジン、ＲＶＴ－１０１及びＡＶＮ－２１１、又は薬学的に許容され
る塩５－ＨＴ６受容体アンタゴニストからなる群から選択される５－ＨＴ６受容体アンタ
ゴニストと、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤との使用。
Ｅ２４ Ｅ１～Ｅ２３のいずれかの実施形態では、アルツハイマー病は軽度から中等度
の段階である。
Ｅ２５ Ｅ１～Ｅ２４のいずれかの実施形態では、アルツハイマー病は中等度から重度
の段階である。
定義
本明細書を通して、用語「５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト」、及びイダロピルジン、
ＡＶＮ－２１１又はＲＶＴ－１０１などの任意の特定の５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト
は、他に断りがなければ、遊離塩基及び薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合
物を含むものとする。遊離塩基及び薬学的に許容される塩には、無水物の形態、及び水和
物などの溶媒和形態が含まれる。無水物の形態には、非晶質及び結晶の形態が含まれ、溶
媒和物には結晶の形態が含まれる。更に、他に断りがなければ、用語「５－ＨＴ６受容体
アンタゴニスト」は、ヒト５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト（「ｈ５－ＨＴ６受容体アン
タゴニスト」と表される場合もある）を含む。
同様に、用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（「ＡＣｈＥＩ」と略記される）
及び「ドネペジル」などの任意の特定のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｈ
ｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、遊離塩基及び薬学的に許
容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。
用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（ＡＣｈＥＩ）は、当業者に既知であり、
ドネペジル（（ＲＳ）－２－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）メチル］－５，６－ジ
メトキシ－２，３－ジヒドロインデン－１－オン）、リバスチグミン（（Ｓ）－３－［１
－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバマート）、ガラ
ンタミン（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）－５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－
３－メトキシ－１１－メチル－４ａＨ－［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２－ｅｆ］［２］
ベンゾアゼピン－６－オール）、及びタクリン（１，２，３，４－テトラヒドロアクリジ
ン－９－アミン）からなる群から選択される化合物を含む。ＦＤＡが承認したアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤の用量は、本発明に包含される。例えば、軽度から中等度のアル
ツハイマー病の治療の対照臨床試験において有効であると示されているドネペジルの用量
は、１日１回経口投与される５ｍｇ又は１０ｍｇである。ドネペジルの１日１回の経口用
量２３ｍｇも、中等度から重度のＡＤの治療に承認されている。
本明細書の文脈では、イダロピルジン、ＡＶＮ－２１１若しくはＲＶＴ－１０１、又は
任意の他の５－ＨＴ６受容体アンタゴニストなどの５－ＨＴ６受容体アンタゴニストが、
ドネペジル、リバスチグミン、タクリン又はガランタミンなどのＡＣｈＥＩと組み合わさ
れて用いられるとき、一実施形態では、このことは、前記２つの化合物を、例えば、両化
合物を含有する医薬組成物において同時に投与することができることを示す。別の実施形
態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストがＡＣｈＥＩと組み合わされて用いられるとき
、このことは、前記２つの化合物を好適な個別の医薬組成物において別々に投与すること
を示す。これらの個別の組成物を、例えば、朝又は夜のいずれかに１日１回の規則的な間
隔で同時に投与してもよく、あるいは、例えば、朝に１日１回の規則的な間隔で一方の化
合物を、また夜に１日１回の規則的な間隔で他方の化合物を、別々に投与してもよい。
本発明の文脈では、併存疾患は、一次診断（アルツハイマー病など）と共に存在する２
以上の障害又は疾患（アパシーなど）を指し、ここで、一次診断は、患者が受診し、且つ
／又は治療される理由である。
本発明の文脈では、アパシーは、ＮＰＩ法の適用を通して得られる２、３、４、６、８
、又は１２のスコアなど、１以上のスコアとして定義される。ＮＰＩは、介護者による構
造化面接が検証される１２個の項目であり、認知症患者の行動障害を評価するために設計
され、また、アパシーを含む１０個の行動に関する領域及び２個の自律神経に関する領域
を含んでいる。ＮＰＩについては、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＪＬ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｎｅ
ｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａ
ｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ
．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９４；４４：２３０８－１４に更に記載されている。
５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの「治療有効用量」とは、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ（Ｒｏｓ
ｅｎ ＷＧ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８４；１４１：１３５６－６４
）で測定されるアルツハイマー病及び併用療法と共に治療されるアルツハイマー病に関連
する認知症の、ベースラインの臨床的に観察可能な徴候並びに症状と比較して、観察可能
な治療効果を生むのに十分な量である。
用語「１日」は、所与の連続的な２４時間を意味する。
用語「用量」は、本明細書では、治療される患者に１つの剤形で５－ＨＴ６受容体アン
タゴニスト又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを意味するのに使用さ
れる。いくつかの実施形態では、用量は単一の経口製剤である。いくつかの実施形態では
、用量は、患者に投与される、錠剤、カプセル剤、丸剤又は貼付剤として製剤化される。
本明細書の文脈では、「単位剤形」とは、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤又
は１つのカプセル剤を指す。
用語「有効１日用量」は、治療を必要とする患者に、連続した２４時間のうちに投与さ
れる５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はＡＣｈＥＩの総量を意味する。この用語の意味
を単に例示するために本明細書で使用する非限定的な例として、有効１日量９０ｍｇは、
２４時間以内に単一用量９０ｍｇを投与すること、２４時間以内に各４５ｍｇの用量を２
回投与すること、及び２４時間以内に各３０ｍｇの用量を３回投与することなどを意味し
、含むものとする。５－ＨＴ６受容体アンタゴニストをこのような方法で、すなわち、２
４時間以内に２回以上投与する場合、このような投与は２４時間を通して均一に分散させ
てもよく、あるいは同時に又はほぼ同時に投与してもよい。
用語「用量範囲」は、本明細書で使用する場合、指定された薬剤の量の許容される変化
量の上限及び下限を指す。通常、指定した範囲内の任意の量の薬剤の用量を、治療を受け
る患者に投与することができる。
用語「治療する」は、本明細書では、対象の疾患の少なくとも１つの症状を緩和する、
低減する又は軽減することを意味するのに使用される。例えば、認知症に関して、用語「
治療する」とは、認知機能障害（記憶及び／又は見当識の障害など）又は全般的な機能（
日常生活の動作を含む全体的な機能）の障害を緩和するか又は軽減すること、及び／又は
全般的障害又は認知機能障害の悪化の進行を遅延させるか又は好転させることを意味し得
る。
薬学的に許容される塩
本発明はまた、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの塩、典型的には、薬学的に許容され
る塩を含む。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸
及び有機酸の塩を含む。
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、ス
ルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマ
ル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マ
ロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタ
ン スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサ
リチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸及び８－ハロテオフィリ
ン（例えば、８－ブロモテオフィリンなど）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付
加塩又は有機酸付加塩の更なる例としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられ、その
内容が本明細書に参照により組み込まれる。
更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に非溶媒
和形態及び溶媒和形態において存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的で非溶
媒和形態と等価であるとみなされる。
本発明の特定の実施形態では、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジンの
塩酸塩の形態である。
医薬組成物
本発明は更に、治療有効量の５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容される
担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の５－ＨＴ６受
容体アンタゴニストの１つ及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提
供する。
５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤若
しくは賦形剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量で投与され得る。本発明による医
薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形
剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されているも
のなど従来の技法に従って製剤化され得る。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮及び非経口
（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために特
異的に製剤化され得る。経路が、治療すべき対象の全般的な状態及び年齢、治療すべき病
態の性質、並びに有効成分に依存することを理解されよう。
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、
散剤、及び顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。適切な場合、組成物を、腸溶性コーティ
ングなどのコーティングと共に調製してもよく、又は当技術分野において周知である方法
に従って、徐放又は持続放出などの有効成分の放出制御を実現するように製剤化してもよ
い。経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル
剤が挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌した水性及び非水性の注射用液剤、分散剤、
懸濁剤、又は乳剤、並びに使用前に滅菌注射用液剤又は分散液中で再構成される滅菌散剤
が挙げられる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、
ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、及びインプラントが挙げられるが、これらに限定されな
い。
典型的な経口用量は、１日あたり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である
。典型的な経口用量はまた、１日あたり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である
。典型的な経口用量は更に、１日あたり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である
。経口用量は、１日あたり、通常１つ以上の用量で、典型的には１～３つの用量で投与さ
れる。正確な用量は、投与の頻度及び方法、治療される対象の性別、年齢、体重、及び全
般的な状態、治療される病態及び治療すべきあらゆる随伴性疾患の性質及び重症度、並び
に当業者に明らかな他の因子に依存することになる。
製剤はまた、当業者に公知である方法により単位剤形で提供され得る。説明のために、
経口投与の典型的な単位剤形は、約０．０１～約１０００ｍｇ、約０．０５～約５００ｍ
ｇ、又は約０．５ｍｇ～約２００ｍｇを含有し得る。
本発明の５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは通常、遊離物質又はその薬学的に許容され
る塩として利用される。一例は、遊離塩基と同じ有用性を有する、５－ＨＴ６受容体アン
タゴニストの酸付加塩である。５－ＨＴ６受容体アンタゴニストが遊離塩基を含有する場
合、そのような塩は、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの遊離塩基の溶液又は懸濁液を薬
学的に許容される酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び
無機酸の代表例は上述されている。
非経口投与については、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、又はゴマ油若しくは
落花生油中の５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト溶液を用いることができる。このような水
溶液を必要に応じて適切に緩衝化し、初めに希釈された液体を十分な生理食塩水又はグル
コースで等張とすべきである。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与及び腹腔内
投与に特に好適である。５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは、公知の滅菌水性媒体に、当
業者に公知の標準的な技法を利用して、容易に組み込むことができる。
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有
機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデ
キストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の
例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリ
オキシエチレン、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈
剤は、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの当技術分野にお
いて公知である任意の徐放性材料を、単独又は蝋と混合して含み得る。５－ＨＴ６受容体
アンタゴニストと薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組
成物は、その際、開示された投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。製剤は、
好都合なことに、調剤の技術分野において公知の方法により、単位剤形で提供され得る。
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分及び任意選択で好適な
賦形剤を含む、カプセル剤又は錠剤などの別個の単位で提供され得る。更に、経口投与可
能な製剤は、散剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又
は水中油型若しくは油中水型液体エマルションの形態であってもよい。
固体担体が経口投与に使用される場合、調合剤は、錠剤にされるか、粉末又はペレット
形態でハードゼラチンカプセル中に配置されてもよく、又はトローチ剤又は舐剤の形態で
もよい。固体担体の量は、広範にわたって変動するが、用量単位当たり約２５ｍｇ～約１
ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、調合剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチ
ンカプセル剤、又は水性若しくは非水性の懸濁剤若しくは液剤などの滅菌注射用液剤の形
態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法により調製することができる。例えば
、錠剤は、有効成分を通常の補助剤及び／又は希釈剤と混合し、その後、錠剤を調製する
従来の打錠機中で混合物を圧縮することにより調製してもよい。補助剤又は希釈剤の例は
、コーンスターチ、ポテトスターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラク
トース、ゴムなどを含む。着色剤、着香剤、保存剤などの目的に通常使用される任意の他
の補助剤又は添加剤は、それらが有効成分と適合性があるならば使用してもよい。
５－ＨＴ６受容体アンタゴニストは通常、遊離物質又はその薬学的に許容される塩とし
て利用される。好適な有機酸及び無機酸の例は上述されている。
投与計画
５－ＨＴ６アンタゴニストの投与計画は、このアンタゴニストの実際の薬物動態学的プ
ロファイルに依存することになるが、一般に、用量範囲は、１日に１回又は２回の投与で
、５～２００ｍｇ／日になる。イダロピルジンについては、好ましい用量範囲は、１日に
１回又は２回の投与で、１０～９０ｍｇ／日であり、好ましくは、１日に１回の投与であ
る。イダロピルジンのための好ましい用量範囲は、１日に１回の投与で３０～６０ｍｇ／
日である。
ＡＣｈＥＩの投与計画は、この阻害剤の実際の薬物動態学的プロファイルに依存するこ
とになるが、一般に、用量範囲は、１日に１回又は２回の投与で、５～２００ｍｇ／日に
なる。ガランタミンは通常、８ｍｇ／日～２４ｍｇ／日で投与され、リバスチグミンは通
常、３ｍｇ／日～１２ｍｇ／日で投与され、また、ドネペジルは通常、５ｍｇ／日～２３
ｍｇ／日で投与される。
５－ＨＴ６アンタゴニストは、ＡＣｈＥＩと同時に投与されてもよく、又は５－ＨＴ６
アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩは、お互いに単独で投与されてもよい。
５－ＨＴ６アンタゴニストがＡＣｈＥＩと同時に投与される場合、この２つの化合物は
、同一の単位剤形（例えば、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩの両方を含
む単一の錠剤）、又は別々の単位剤形（例えば、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡ
ＣｈＥＩをそれぞれ含む２つの錠剤）中に含有され得る。
他に断りがなければ、用量は有効な薬剤成分の遊離塩基に基づいて計算される。
本明細書中に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考
文献が参照によって組み込まれると個々に且つ具体的に示され、そしてその全体が説明さ
れた場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってその全体が本
明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは本明細書において便宜のためにのみ使用され、本発明をいかよう
にも制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書におけるあらゆる例又は代表的な語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）
」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「そのよう
な（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）の使用は、単に本発明をより明らかにすることが意図さ
れ、特記されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
本発明の説明に関する（とりわけ以下の特許請求項に関する）用語「１つの（ａ）」及
び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」の使用は、本明細書に特記しない限り又は
文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきであ
る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特記しない限り
、オープンエンドの用語である（すなわち、「含むが、これに限定されるものではない」
を意味する）ものと解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、特記しない
限り、単に、その範囲に入る別個の値の各々を個々に指す簡単な方法に過ぎないものとし
、別個の値の各々は、それが個々に本明細書に記載されるものとして、本明細書に組み込
まれる。
本明細書での特許文献の引用及び組み込みは、便宜のためのみに実施され、そのような
特許文献の妥当性、特許性、及び／又は実行可能性のいずれの見方も反映しない。
本発明は、該当する法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に
列挙される対象の変形形態及び等価物を全て含む。
実験
実施例１：イダロピルジンの結合親和性
以前に実施されたインビトロの結合研究（Ａｒｎｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｌｕ ＡＥ５８
０５４，ａ ５－ＨＴ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｖｅｒｓｅｓ
ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｂｃｈｒｏ
ｎｉｃ ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏ
ｇｎｉｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ ２０１０；１３：１０２１－１０３３）では、Ｎ－（２－（６－フルオ
ロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロ
プロポキシ）－ベンジルアミンが、強力で選択的なヒト５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト
であり、ヒト５－ＨＴ６受容体及び他のヒト５－ＨＴ受容体サブタイプに対して以下の親
和性を有することが報告されている。
Figure 0007217789000001
実施例２：ＬＡＤＤＥＲ研究
ドネペジルにより治療した中等度アルツハイマー病患者において、イダロピルジンの認
知機能に対する効果を評価するために実施されたＬＡＤＤＥＲ研究。
ＬＡＤＤＥＲ研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（番号ＮＣＴ０１０１９
４２１）に登録され、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅ
ｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｄａｌｏｐｉｒｄｉｎｅ，ａ ５－ＨＴ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌ
ｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＬＡＤＤＥＲ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄ
ｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔ
ｒｉａｌ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；１３：１４１－４９にて報告されて
いる。
男性及び女性の両方、５０歳以上、スクリーニング及びベースライン時のミニメンタル
ステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが１２～１９であり、ドネペジルで４ヶ月以上の間毎
日治療し、且つスクリーニング前に３ヶ月以上の間１日あたり１０ｍｇで安定している２
７８人の患者が、この研究の選択対象であった。患者は無作為にイダロピルジン又はプラ
セボの二重盲検治療に割り当てられた（１：１）。
７０個の認知についての下位尺度、１１項目のアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ－
ｃｏｇ）を、ベースライン並びに４週目、１２週目及び２４週目で評価した。ＡＤＡＳ－
Ｃｏｇの尺度については、Ｒｏｓｅｎ ＷＧ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｓｃａｌｅ ｆ
ｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １
９８４；１４１：１３５６－６４に記載されている。２４週目におけるベースラインから
のＡＤＡＳ－ｃｏｇの変化が、主要評価項目であり、この研究は、認知機能の向上が、プ
ラセボよりもイダロピルジンにおいて有意に高くなることを示した。
加えて、有効性の副次評価項目の数は、事前に規定されており、２４週目で評価された
。事前に規定した副次評価項目では、２４週目において統計的に有意なイダロピルジンの
効果は１つとしてなかった。
実施例３：アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病に罹患している患者
の認知におけるイダロピルジンの治療効果
上記実施例２に記載のＬＡＤＤＥＲ研究の主要評価項目及び副次評価項目の解析に続い
て、事後解析を実施した。事後解析は、有効性の副次評価項目である神経精神症状評価（
ＮＰＩ）による測定で１以上のアパシースコアを有する、本研究に登録された患者を対象
とした。
登録された患者の約４４％が、ベースラインにおいて１以上のアパシースコアを有した
。
Figure 0007217789000002
事後解析については、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の測定によるアパシースコアが１以
上の場合、アパシーがあるものとして考えた。
統計解析により、アパシースコアと、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコア（負のスコアは認知力の
低下がより少ないことを意味し、そのため望ましい）により測定された認知におけるイダ
ロピルジンの治療効果との間で有意水準５％の有意な相互作用を予測した。
Figure 0007217789000003
予測された相互作用はまた、２つのサブグループ（アパシーを伴う又は伴わない）にお
けるイダロピルジンによる治療の実際の有効性の推定値において反映されている。
Figure 0007217789000004
実施例４：アパシーが併存するアルツハイマー病に罹患している患者の日常生活動作（Ａ
ＤＬ）におけるイダロピルジンの治療効果
実施例３と同一の患者集団が、事後解析において解析された。
事後解析については、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の測定によるアパシースコアが１以
上の場合、アパシーがあるものとして考えた。
統計解析により、アパシースコアと、ＡＤＣＳ－ＡＤＬスコア（Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ
ａｌ；Ａｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ
ｄａｉｌｙ ｌｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓ
ｏｒｄ．１９９７；１１（Ｓｕｐｐｌ ２）：２２－３２）（正のスコアが向上を意味す
る）により測定された日常生活動作におけるイダロピルジンの治療効果との間で有意水準
５％の有意な相互作用を予測した。
Figure 0007217789000005
予測された相互作用はまた、２つのサブグループ（アパシーを伴う又は伴わない）にお
けるイダロピルジンによる治療の実際の有効性の推定値において反映されている。
Figure 0007217789000006
アルツハイマー病及び併存疾患のアパシーを伴う患者に対して、また、認知及びＡＤＬ
の向上に関しても、向上した有効性を有する治療法は先行技術において確立されていない
ため、これらの知見は新規であり、予想外のものである。
アッセイ
５－ＨＴ結合親和性は、Ａｒｎｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｌｕ ＡＥ５８０５４，ａ ５－
ＨＴ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉ
ｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈｅｎ
ｃｙｃｌｉｄｉｎｅ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｔｅｓｔ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
２０１０；１３：１０２１－１０３３に記載のように決定した。
関連のある精神医学的な試験（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ及びＮＰＩにより評価されるアパシー）は、上の説明において参照されており、全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上又は増大させることによる、アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病の治療に使用するための、５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
［２］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストが、Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミン、３－ベンゼンスルホニル－５，７－ジメチル－２－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン及び３－フェニルスルホニル－８－ピペラジン－１－イル－キノリン並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
［３］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストが、Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用のための５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
［４］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストが、Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
［５］
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
［６］
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
［７］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストがＮ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
［８］
用量範囲が３０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日である、請求項３～７のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト。
［９］
５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［１０］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストがＮ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
［１１］
前記５－ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストがＮ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項９に記載の医薬組成物。

Claims (5)

  1. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を向上又は増大させることによる、アパシーがアルツハイマー病と併存するアルツハイマー病を治療するための、５－ＨＴ６受容体アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
    前記５－ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル）－３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－ベンジルアミンであり、かつ
    前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
  2. 薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 経口投与用の医薬組成物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１～３のいずか１項に記載の医薬組成物。
  5. ５－ＨＴ６受容体アンタゴニストの用量範囲が３０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2021168436A 2016-05-11 2021-10-13 併存疾患としてアパシーを伴うアルツハイマー病の治療における使用のための５－ｈｔ６受容体アンタゴニスト Active JP7217789B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

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