ES2826386T3 - Antagonistas del receptor 5HT6 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con apatía como comorbilidad - Google Patents
Antagonistas del receptor 5HT6 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con apatía como comorbilidad Download PDFInfo
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Abstract
Un antagonista del receptor 5HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida con la enfermedad de Alzheimer mediante una mejora o aumento del efecto de un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
Description
DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor 5HT6 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con apatía como comorbilidad
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas del receptor 5-HT6 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con apatía comórbida, que comprende la administración de una dosis eficaz de antagonista del receptor 5-HT6 para mejorar o aumentar el efecto de un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
Antecedentes de la invención
La demencia es un síndrome clínico que se caracteriza por déficits en múltiples áreas cognitivas que no pueden explicarse por un envejecimiento normal, una disminución patente de la función y la ausencia de delirio. Además, los síntomas neurosiquiátricos frecuentemente ya están presentes en el primer diagnóstico y luego aumentan en cantidad e intensidad a lo largo del tiempo a medida que avanza la enfermedad. Los síntomas neurosiquiátricos en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) son diversos y abarcan desde la apatía hasta la agitación.
Se ha sugerido el uso de antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 para tratar la disfunción cognitiva y se basa en varios razonamientos. Por ejemplo, se ha mostrado que antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 modulan la función neuronal colinérgica y glutamatérgica. La actividad de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 se ha demostrado en modelos animales de función cognitiva. Desde la descripción de los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT6, se han publicado varios informes sobre la actividad de esos compuestos selectivos en modelos in vivo de la función cognitiva.
La N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina, nombre DCI idalopirdina, es un antagonista potente y selectivo del receptor 5-HT6 que se encuentra actualmente en desarrollo clínico. La N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina también se ha descrito como Lu AE58054.
La N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina se describe por primera vez en el documento WO 02/078693 y un intervalo de dosis para la N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina se describe en el documento WO 2014/037532.
Un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se ha descrito en Lancet Neurol 2014; 13(11): 1092-1099 (publicado en línea el 6 de octubre de 2014). El estudio (en lo sucesivo denominado estudio LADDER) evaluaba el efecto sobre el rendimiento cognitivo de la idalopirdina en pacientes tratados con donepezilo con EA moderada.
Avineuro Pharmaceuticals está desarrollando un antagonista oral del receptor 5-HT6 de molécula pequeña, AVN-211 (CD-008-0173), para el tratamiento potencial de los síntomas cognitivos así como para la enfermedad de Alzheimer. AVN-211 es un derivado de la 3-sulfonil-pirazolo[1,5-a]pirimidina y se describe en el documento WO 2009/093206 como 3-bencenosulfonil-5,7-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Axovant Sciences Ltd está desarrollando un antagonista oral del receptor 5-HT6 de molécula pequeña, RVT-101 (SB-742457, número de registro CAS 607742-69-8) para el tratamiento potencial de la enfermedad de Alzheimer. RVT-101 es un derivado de la 8-piperazin-1 -il-quinolina y se describe en el documento WO 2009/093206 como 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1 -il-quinolina.
Compendio de la invención
La presente proporciona un tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con un antagonista del receptor 5-HT6 como una terapia auxiliar de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en pacientes en los que la apatía es comórbida. Descripción detallada de la invención
La apatía se caracteriza por la pérdida de iniciativa y motivación para participar en actividades, el aislamiento social y la indiferencia emocional. Los pacientes con apatía tienen un mayor riesgo de padecer progresivamente una disminución de la función diaria y déficits cognitivos específicos como la disfunción cognitiva ejecutiva. Por lo tanto, esos pacientes tienden a depender más pronto de las familias para que les proporcionen más cuidados que a otros pacientes con la enfermedad de Alzheimer, lo que genera un mayor estrés para las familias.
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la apatía es un marcador fenotípico para un subgrupo de pacientes con la enfermedad de Alzheimer con una respuesta mejorada al tratamiento frente al antagonista del receptor 5-HT6, idalopirdina, en combinación con el inhibidor de la acetilcolinesterasa, donepezilo, ((fíS)-2-[(1-bencil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona).
Dado que la idalopirdina es un antagonista del receptor 5-HT6 con alta especificidad y que prácticamente no se une a otros receptores farmacológicos, se cree que otros antagonistas del receptor 5-HT6, tales como AVN-211 y RVT101, también darán lugar a una respuesta mejorada al tratamiento en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, en los que la apatía es comórbida.
Realizaciones de la invención
A continuación, se describen realizaciones de la invención. La primera realización se indica con E1, la segunda realización se indica con E2 y así sucesivamente.
E1 Un antagonista del receptor 5-HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida con la enfermedad de Alzheimer que mejora o aumenta el efecto de un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
E2 En una realización de E1, el antagonista del receptor 5-HT6 se selecciona a partir del grupo que consiste en idalopirdina, AVN-211 y RVT-101 o sales farmacéuticamente aceptables de dichos antagonistas del receptor 5-HT6.
E3 En una realización de E1 o E2, el antagonista del receptor 5-HT6 es idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
E4 En una realización de E1 o E3, el antagonista del receptor 5-HT6 es la sal clorhidrato de idalopirdina.
E5 En una realización de E1 o E2, el antagonista del receptor 5-HT6 es AVN-211 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
E6 En una realización de E1 o E2, el antagonista del receptor 5-HT6 es RVT-101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
E7 En una realización de E1, el inhibidor de la acetilcolinesterasa se selecciona a partir del grupo que consiste en donepezilo, rivastigmina y galantamina o sales farmacéuticamente aceptables de dichos inhibidores de la acetilcolinesterasa.
E8 En una realización de E1 o E7, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
E9 En una realización de E1 o E8, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal clorhidrato de donepezilo. E10 En una realización de E1 o E7, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
E11 En una realización de E1 o E10, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal clorhidrato o la sal tartrato de rivastigmina.
E12 En una realización de E1 o E7, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
E13 En una realización de E1 o E12, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal bromhidrato de galantamina. E14 En una realización de E1, E3 o E8, el antagonista del receptor 5-HT6 es idalopirdina y el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezilo.
E15 En una realización de E1 o E14, el antagonista del receptor 5-HT6 es la sal clorhidrato de idalopirdina y el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal clorhidrato de donepezilo.
E16 En una realización de E1, E14 o E15, el intervalo de dosificación de idalopirdina es desde 10 mg/día a 90 mg/día.
E17 En una realización de E1, E3, E4, E14 o E15, el intervalo de dosificación de idalopirdina es desde 30 mg/día a 60 mg/día.
E18 En una realización de E17, la dosificación de idalopirdina es de 30 mg/día.
E19 En una realización de E17, la dosificación de idalopirdina es de 60 mg/día.
E20 En una realización de E1, E8, E9, E14 o E15, el intervalo de dosificación de donepezilo es desde 2 mg/día a 25 mg/día, preferiblemente desde 5 mg/día a 23 mg/día.
E21 Una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor 5-HT6 seleccionado a partir del grupo que consiste en idalopirdina, RVT-101 y AVN-211, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos antagonistas del receptor 5-HT6 y un inhibidor de la acetilcolinesterasa seleccionado a partir del grupo que consiste en donepezilo, rivastigmina y galantamina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida con la enfermedad de Alzheimer.
E22 En una realización de cualquiera de las realizaciones anteriores, la enfermedad de Alzheimer se encuentra en estadio de leve a moderado.
E23 En una realización de cualquiera de las realizaciones anteriores, la enfermedad de Alzheimer se encuentra en un estadio de moderado a grave.
Definiciones
En toda la memoria descriptiva, la expresión "antagonista del receptor 5-HT6" así como cualquier antagonista específico del receptor 5-HT6, tal como idalopirdina, AVN-211 o RVT-101, se entiende que incluye, a menos que se especifique lo contrario, cualquier forma del compuesto, tal como la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas anhidras y formas solvatadas tales como hidratos. Las formas anhidras incluyen formas amorfas y cristalinas, y los solvatos incluyen formas cristalinas. Además, a menos que se especifique lo contrario, la expresión "antagonista del receptor 5-HT6" incluye el antagonista del receptor 5-HT6 humano (que también se puede denominar "antagonista del receptor h5-HT6").
Asimismo, la expresión "inhibidor de la acetilcolinesterasa" (abreviada, "AChEI"), así como cualquier inhibidor específico de la acetilcolinesterasa, tal como "donepezilo", se entiende que incluye cualquier forma del compuesto, tal como la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables, etc.
Los expertos en la técnica conocen la expresión "inhibidor de la acetilcolinesterasa" (AChEI) e incluye compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en donepezilo ((fíS)-2-[(1-bencil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona), rivastigmina (N-etil-N-metilcarbamato de (S)-3-[1-(dimetil-amino)etil]fenilo, galantamina ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-e/][2]benzazepin-6-ol) y tacrina (1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina). Las dosificaciones aprobadas por la FDA del inhibidor de la acetilcolinesterasa están incluidas en la presente invención. Por ejemplo, las dosificaciones de donepezilo que han mostrado ser eficaces en ensayos clínicos controlados del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, son de 5 mg o 10 mg, administrados por vía oral una vez al día. Una dosis diaria de 23 mg por vía oral de donepezilo también está aprobada para el tratamiento de la EA de moderada a grave.
En el contexto actual, cuando un antagonista del receptor 5-HT6, tal como idalopirdina, AVN-211 o RVT-101 o cualquier otro antagonista del receptor 5-HT6, se usa en combinación con un AChEI, tal como donepezilo, rivastigmina, tacrina o galantamina, esto indica en una realización que dichos dos compuestos se pueden administrar simultáneamente, por ejemplo, en una composición farmacéutica que comprende ambos compuestos. En otra realización, cuando un antagonista del receptor 5-HT6 se usa en combinación con un AChEI, esto indica que dichos dos compuestos se administran por separado en composiciones farmacéuticas individuales adecuadas. Esas composiciones individuales se pueden administrar simultáneamente, por ejemplo, a intervalos regulares una vez al día, ya sea por la mañana o por la noche, o se pueden administrar de forma independiente, por ejemplo, un compuesto a intervalos regulares una vez al día por la mañana y el otro compuesto a intervalos regulares una vez al día por la noche.
En el contexto de la presente invención, la comorbilidad se refiere a uno varios trastornos o enfermedades (como la apatía) que existen junto con un diagnóstico primario (tal como la enfermedad de Alzheimer), en donde el diagnóstico primario es la razón por la que se hace referencia a un paciente y/o se trata.
En el contexto de la presente invención, la apatía se define con una puntuación de 1 o superior, tal como una puntuación de 2, 3, 4, 6, 8 o 12 obtenida mediante la aplicación del instrumento NPI. El NPI es una entrevista estructurada validada de 12 ítems con un cuidador, diseñada para evaluar alteraciones del comportamiento en pacientes con demencia, e incluye diez áreas de comportamiento, incluida la apatía, y dos áreas neurovegetativas. El NPI se describe con más detalle en Cummings JL et al. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308-14.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" de antagonista del receptor 5-HT6 es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico observable en comparación con los signos y los síntomas de referencia de la enfermedad de Alzheimer clínicamente observables, medidos mediante ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64) y la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer tratada en relación con la terapia de combinación.
El término "diario" significa un período dado continuo de veinticuatro (24) horas.
El término "dosis" se usa en esta memoria para indicar la administración de antagonista del receptor 5-HT6 o de inhibidor de la acetilcolinesterasa, en una forma de dosificación, al paciente que está siendo tratado. En algunas realizaciones, la dosis es una única formulación oral. En algunas realizaciones, la dosis se formula como un comprimido, una cápsula, una píldora o un parche administrado al paciente.
En el presente contexto, una "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad de formulación de una composición farmacéutica, por ejemplo, un comprimido o una cápsula.
La expresión "dosis diaria eficaz" significa la cantidad total de antagonista del receptor 5-HT6 o de AChEl, administrada a un paciente que necesita una terapia, en un período continuo de veinticuatro (24) horas. A modo de ejemplo no limitante usado en esta memoria únicamente para ilustrar el significado de la expresión, una dosis diaria eficaz de 90 mg, se entiende que incluirá la administración de una dosis única de 90 mg en un período de veinticuatro horas, administrando dos dosis de 45 mg cada una, dentro de un período de veinticuatro horas, y la administración de tres dosis de 30 mg cada una en un período de veinticuatro horas, y así sucesivamente. Cuando el antagonista del receptor 5-HT6 se administra de esa manera, es decir, más de una vez en un período de veinticuatro horas, tales administraciones se pueden extender uniformemente durante el período de veinticuatro horas o incluso se pueden administrar simultáneamente o casi simultáneamente.
La expresión "intervalo de dosis", tal y como se usa en esta memoria, se refiere a un límite superior e inferior de una variación aceptable de la cantidad de agente especificado. Normalmente, se puede administrar una dosis del agente en cualquier cantidad dentro del intervalo especificado, a pacientes que se someten a un tratamiento.
El término "tratar" se usa en esta memoria con el significado de atenuar, reducir o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relación con la demencia, el término "tratar" puede significar atenuar o aliviar una discapacidad cognitiva (tal como una discapacidad de la memoria y/o la orientación) o una discapacidad del funcionamiento global (funcionamiento general, que incluye actividades de la vida diaria) y/o frenar o revertir el deterioro progresivo en una discapacidad cognitiva o global.
Sales farmacéuticamente aceptables
La presente invención también comprende sales de antagonistas del receptor 5-HT6, normalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Esas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, los ácidos teofilín acéticos así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales farmacéuticamente aceptables mencionadas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
En una realización particular de la presente invención, el antagonista del receptor 5-HT6 se encuentra en forma de una sal clorhidrato de idalopirdina.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor 5-HT6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los antagonistas del receptor 5-HT6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El antagonista del receptor 5-HT6 se puede administrar solo o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido, de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Gennaro, compilador, Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para una administración por cualquier vía adecuada, tal como una vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa). Se apreciará que la ruta dependerá del estado general y la edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza del estado que se va a tratar y el principio activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, comprimidos masticables, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, las composiciones se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden formular
para proporcionar una liberación controlada del principio activo, tal como una liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas, estériles, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Otras formas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos e implantes.
Las dosificaciones orales típicas oscilan desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas también oscilan desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas oscilan además desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales se administran generalmente en una o varias dosificaciones, normalmente, de una a tres dosificaciones por día. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad del estado tratado y cualquier enfermedad concomitante que se va a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.
Las formulaciones también se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Para fines ilustrativos, una forma de dosificación unitaria típica para administración oral puede contener desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg o desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Los antagonistas del receptor 5-HT6 de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un antagonista del receptor 5-HT6 que tiene la misma utilidad que una base libre. Cuando un antagonista del receptor 5-HT6 contiene una base libre, esas sales se preparan de manera convencional tratando una solución o una suspensión de una base libre del antagonista del receptor 5-HT6, con un ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se han descrito anteriormente.
Para una administración parenteral, se pueden emplear soluciones del antagonista del receptor 5-HT6 en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de sésamo o cacahuete. Esas soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para una administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El antagonista del receptor 5-HT6 se puede incorporar fácilmente en medios acuosos estériles conocidos usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres inferiores de celulosa. Ejemplos de vehículos líquidos incluyen, pero no se limitan a, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el vehículo o el diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante una combinación del antagonista del receptor 5-HT6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, se administran luego fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria mediante métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos, en donde cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo y, opcionalmente, un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para la vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
51 se utiliza un vehículo sólido para la administración oral, la preparación se puede comprimir, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o puede estar en forma de pastilla o comprimido masticable. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero oscilará desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando el principio activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina convencional para preparar comprimidos. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivo que
se utilice habitualmente para tales fines, como agentes colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los principios activos.
El antagonista del receptor 5-HT6 se utiliza generalmente como una sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se han descrito anteriormente.
Régimen de dosificación
El régimen de dosificación para el antagonista de 5-HT6 dependerá del perfil farmacocinético real del antagonista, pero generalmente el intervalo de dosis será de 5 a 200 mg/día administrados una o dos veces al día. Para la idalopirdina, el intervalo de dosis preferido es de 10 a 90 mg/día administrados una o dos veces al día, preferiblemente una vez al día. El intervalo de dosis preferido para la idalopirdina es de 30 a 60 mg/día administrados una vez al día.
El régimen de dosificación del AChEI dependerá del perfil farmacocinético real del inhibidor, pero generalmente el intervalo de dosis será de 5 a 200 mg/día administrados una o dos veces al día. La galantamina se dosifica normalmente de 8 mg/día a 24 mg/día, la rivastigmina se dosifica normalmente de 3 mg/día a 12 mg/día, y el donepezilo se dosifica normalmente de 5 mg/día a 23 mg/día.
El antagonista de 5-HT6 se puede administrar simultáneamente con un AChEI o el antagonista de 5-HT6 y el AChEI se pueden administrar independientemente entre sí.
En el caso en el que el antagonista de 5-HT6 se administre simultáneamente con un AChEI, los dos compuestos pueden estar contenidos en la misma forma de dosificación unitaria (por ejemplo, un solo comprimido que comprende tanto el antagonista del receptor 5-HT6 como un AChEI) o en formas de dosificación unitarias distintas (por ejemplo, dos comprimidos que comprenden el antagonista del receptor 5-HT6 y un AChEI, respectivamente). A menos que se especifique lo contrario, la dosis se calcula basándose en la base libre del principio activo farmacéutico.
Todas las referencias, incluidas las publicaciones, los documentos de solicitudes de patente y patentes, citados en este documento, se incorporan en esta memoria como referencia en su totalidad y en la misma medida como si cada referencia se indicara individual y específicamente para ser incorporada como referencia y se estableciera en su totalidad (hasta la extensión máxima permitida por la ley).
Los títulos y subtítulos se utilizan en esta memoria únicamente para facilitar la lectura y no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de la invención.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o de un lenguaje ejemplar (incluyendo "a modo de ejemplo", "por ejemplo", "p. ej." y "como tal") en la presente memoria descriptiva está destinado simplemente a clarificar mejor la invención, y no plantea una limitación del alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.
El uso de los términos "un" y "una" y "el o la" en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que incluye tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta memoria o quede claramente contradicho por el contexto. Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") a menos que se indique lo contrario. La exposición de intervalos de valores en esta memoria únicamente pretende servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor por separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor por separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se indicara individualmente en el presente documento.
La mención y la incorporación de los documentos de patente en esta memoria se hacen solo para clarificar y no reflejan ningún punto de vista sobre la validez, la patentabilidad y/o la aplicabilidad de esos documentos de patente. La presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del objeto expuesto en las reivindicaciones adjuntas, según lo permita la ley aplicable.
Parte experimental
Ejemplo 1: Afinidad de la unión de la idalopirdina
Estudios de unión in vitro realizados previamente han descrito (Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033) que N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es un antagonista del receptor 5-HT6 humano, potente y selectivo con la siguiente afinidad hacia el receptor 5-HT6 humano y otros subtipos de receptores 5-HT humanos:
Tabla 1: Inhibición de los receptores 5-HT mediante idalopirdina
Ejemplo 2: El estudio LADDER
El estudio LADDER se realizó para evaluar el efecto sobre el rendimiento cognitivo de la idalopirdina en pacientes tratados con donepezilo con enfermedad de Alzheimer moderada.
El estudio LADDER está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01019421 y se describe en Wilkinson D, et al. Safety and efficacy of idalopirdine, a 5-HT6 receptor antagonist, in patients with moderate Alzheimer's disease (LADDER): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial Lancet Neurol 2014; 13: 141-49.
Se seleccionaron 278 pacientes, tanto hombres como mujeres, de 50 años o mayores, con una puntuación del mini examen de estado mental (MMSE) de 12-19 en el escrutinio y al inicio, y que habían sido tratados diariamente con donepezilo durante 4 meses o más y de forma estable con 10 mg al día durante 3 meses o más antes del escrutinio, para su inclusión en el estudio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a un tratamiento doble ciego con idalopirdina o placebo.
La subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 70 puntos y 11 ítems (ADAS-cog) se evaluó al inicio y en las semanas 4, 12 y 24. La escala ADAS-Cog se describe en Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64. El cambio desde el valor inicial en la ADAS-cog, en la semana 24 fue el criterio de valoración principal y el estudio mostraba que la mejora de la función cognitiva era significativamente mejor con idalopirdina que con el placebo.
Además, se especificaron previamente y se evaluaron una serie de criterios de valoración secundarios de la eficacia en la semana 24. Ninguno de los efectos de la idalopirdina sobre los criterios de valoración secundarios especificados previamente era estadísticamente significativo en la semana 24.
Ejemplo 3: Efecto del tratamiento con idalopirdina sobre la cognición en pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida
Posteriormente al análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio LADDER como se ha descrito en el Ejemplo 2 anterior, se realizó un análisis post hoc. El análisis post hoc se centró en los pacientes inscritos en el estudio con una puntuación de la apatía de 1 o superior según lo medido por el criterio de valoración secundario de la eficacia del inventario neurosiquiátrico (NPI).
Aproximadamente un 44% de los pacientes incluidos tenían una puntuación de la apatía de 1 o más al inicio del estudio:
Puntuación de la apatía (NPI) Frecuencia
Tabla 2: Puntuación de la apatía al inicio del estudio para los pacientes incluidos en el estudio LADDER
Para el análisis post hoc, la apatía se consideraba presente si la puntuación de la apatía medida por el Inventario Neurosiquiátrico (NPI) era 1 o superior.
El análisis estadístico predijo una interacción significativa con un nivel de significación del 5% entre la puntuación de la apatía y el efecto del tratamiento con idalopirdina sobre la cognición, según lo medido mediante la puntuación ADAS-Cog (una puntuación negativa significa menos deterioro de las habilidades cognitivas y, por lo tanto, es deseable):
Estimado Valor P Inferior Superior Cambio en el efecto sobre la cognición en la semana 24 por unidad de -0,64 0,030 -1,2 -0,062 incremento en la puntuación del ítem de apatía del NPI
Tabla 3: Cambio estimado en el efecto sobre la cognición en la semana 24 por unidad de incremento en la puntuación del ítem de apatía del NPI
La interacción prevista también se refleja en las estimaciones de eficacia reales del tratamiento con idalopirdina en los dos subgrupos (con o sin apatía).
Tabla 4: Efecto sobre la cognición en la semana 24 en pacientes con y sin apatía
Ejemplo 4: Efecto del tratamiento con idalopirdina sobre las actividades de la vida diaria (ADL) en pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida
Se analizó la misma población de pacientes que en el Ejemplo 3 en un análisis post hoc.
Para el análisis post hoc, la apatía se consideró presente si la puntuación de la apatía medida por el Inventario Neurosiquiátrico (NPI), era 1 o superior.
El análisis estadístico predijo una interacción significativa con un nivel de significación del 5% entre la puntuación de la apatía y el efecto del tratamiento con idalopirdina sobre las actividades de la vida diaria, según lo medido por la puntuación ADCS-ADL (Galasko et al.; An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 (Supl 2):22-32) (una puntuación positiva significa una mejora):
Tabla 5: Cambio estimado en el efecto sobre las ADL en la semana 24 por unidad de incremento en la puntuación del ítem de apatía del NPI
La interacción prevista también se refleja en las estimaciones de la eficacia real del tratamiento con idalopirdina en los dos subgrupos (con o sin apatía).
Tabla 6: Efecto sobre las ADL en la semana 24 en pacientes con y sin apatía
Estas observaciones eran novedosas e inesperadas, ya que no existe un tratamiento previamente establecido con una eficacia mejorada para pacientes con enfermedad de Alzheimer y apatía comórbida, ni en términos de mejora de la cognición ni de las ADL.
Ensayos
La afinidad de la unión a 5-HT se determinó como se describe en Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033. Las pruebas siquiátricas relevantes (ADAS-cog y apatía evaluada mediante NPI) se han mencionado en la descripción anterior.
Claims (9)
1. Un antagonista del receptor 5HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en donde la apatía es comórbida con la enfermedad de Alzheimer mediante una mejora o aumento del efecto de un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
2. El antagonista del receptor 5-HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor 5-HT6 se selecciona a partir del grupo que consiste en N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina, 3-bencenosulfonil-5,7-dimetil-2-metilsulfanilpirazolo[1,5-a]pirimidina y 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1 -il-quinolina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
3. El antagonista del receptor 5-HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor 5-HT6 es una sal farmacéuticamente aceptable de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina.
4. El antagonista del receptor 5-HT6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor 5-HT6 es la sal clorhidrato de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina.
5. El inhibidor de la acetilcolinesterasa para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa se selecciona a partir del grupo que consiste en donepezilo, rivastigmina y galantamina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El inhibidor de la acetilcolinesterasa para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal clorhidrato de donepezilo.
7. El antagonista del receptor 5-HT6 y el inhibidor de la acetilcolinesterasa para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor 5-HT6 es la sal clorhidrato de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina y el inhibidor de la acetilcolinesterasa es la sal clorhidrato de donepezilo.
8. El antagonista del receptor 5-HT6 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde el intervalo de dosificación es de 30 mg/día a 60 mg/día.
9. Una composición farmacéutica que comprende la sal clorhidrato de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina y la sal clorhidrato de donepezilo.
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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| SI3630098T1 (sl) * | 2017-05-24 | 2021-07-30 | H. Lundbeck A/S | Kombinacija antagonista receptorja 5-HT6 in zaviralca acetilholinesteraze za uporabo pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni pri podpulaciji pacientov, ki nosijo alele ApoE4 |
| BR112022010540A2 (pt) | 2019-12-02 | 2022-08-16 | Suven Life Sciences Ltd | Métodos para tratar sintomas comportamentais e psicológicos em pacientes com demência |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2006641A (en) * | 1932-09-26 | 1935-07-02 | Charles E Johnson | Hydraulic tappet |
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| PE20071143A1 (es) * | 2006-01-13 | 2008-01-20 | Wyeth Corp | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6 |
| AR061637A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Epix Delaware Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc |
| EP2254564A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-12-01 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| EA017968B1 (ru) | 2008-01-24 | 2013-04-30 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| EP2248814A4 (en) | 2008-01-24 | 2011-01-12 | Alla Chem Llc | SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
| US8471009B2 (en) | 2008-01-24 | 2013-06-25 | Andrey Alexandrovich Ivashchenko | (EN) 2-alkylamino-3-arylsulfonyl-cycloalcano [e OR d] pyrazolo [1,5-A]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof |
| RU2369600C1 (ru) | 2008-01-24 | 2009-10-10 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| JO3459B1 (ar) * | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
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