ES2634421T3 - Uso y composición para tratar la demencia - Google Patents

Abstract

Un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA) seleccionado del grupo constituido por: * los nsPAChA a base de amonio cuaternario o los nsPAChA a base de sulfonio representados por la fórmula (II) **Fórmula** en la que: - R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de fórmulas (a)-(e) **Fórmula** siendo A metilo y siendo A3 un grupo alquilo(C1-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A' una cadena de 1,4-butileno o 1,5-pentileno, siendo L hidrógeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anión farmacéuticamente aceptable, - n y m, independientemente, son cero o 1, - X es un grupo alquileno(C2-C3), - R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno también representa alquilo(C1-C4), - R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), también un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4), * solifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables, * propiverina y sus sales farmacéuticamente aceptables, * oxifenciclimina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y * tolterodina y sus sales farmacéuticamente aceptables; en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) con una dosificación de 1,5 a 4 veces mayor que la dosis máxima tolerada de dicho AChEI para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente; en el que dicho AChEI se selecciona del grupo constituido por tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Uso y composicion para tratar la demencia Campo de la invencion

La presente invencion versa sobre un procedimiento para mejorar la eficacia maxima y la dosis maxima tolerada de un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente que padece de demencia de tipo Alzheimer combinando dicho inhibidor de la acetilcolinesterasa con un agente anticolinergico periferico no selectivo, o el uso de agentes anticolinergicos perifericos no selectivos (nsPAChA) para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer en combinacion con inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI). La invencion tambien versa sobre composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de los anteriores compuestos especfficos para aumentar y prolongar la eficacia y disminuir la toxicidad de tratamientos colinomimeticos convencionales tales como tratamientos para demencias en enfermedades de tipo Alzheimer.

Definiciones

“AChEI”: inhibidor(es) de la acetilcolinesterasa.

“NsPAChA”: agente(s) anticolinergico(s) periferico(s) no selectivo(s).

“No selectivo”: referido a los nsPAChA, se aplica a los agentes anticolinergicos que presentan actividad a grandes rasgos inhibitoria en los diversos subtipos de receptores muscarfnicos M, concretamente los receptores M1-M5, segun se los identifica en la actualidad.

“Periferico”: referido a los nsPAChA, se aplica a los anticolinergicos que son en gran medida incapaces (tienen una capacidad limitada) de entrar en el sistema nervioso central tras una administracion sistematica y, asf, no afectan a la funcion cerebral hasta un grado clfnicamente aceptable. Estos farmacos pueden incluir agentes anticolinergicos de amonio tanto cuaternario como ternario, especialmente los que tienen baja solubilidad en lfpidos.

“SNC”: sistema nervioso central.

“LCR”: lfquido cefalorraqufdeo.

“SNP”: Sistema nervioso periferico.

“LI”: Liberacion inmediata del ingrediente activo de una composicion.

“LP”: Liberacion prolongada del ingrediente activo de una composicion.

Antecedentes de la invencion

Las demencias de tipo Alzheimer incluyen, sin limitacion, la enfermedad de Alzheimer, la demencia de la enfermedad de Parkinson y dolencias afines en seres humanos que implican una disfuncion cognitiva y conductual, tales como la demencia de cuerpos de Lewy. La mayorfa son trastornos neurodegenerativos cronicos del sistema nervioso central (SNC) humano caracterizados por una discapacidad cognitiva progresiva, diversas alteraciones neuroconductuales y/o neuropsiquiatricas, y restricciones en las actividades de la vida cotidiana.

La enfermedad de Alzheimer es la forma mas comun de demencia. Los estudios de incidencia indicaron que en 2000 habfa en el mundo entero aproximadamente 25 millones de personas con la enfermedad de Alzheimer, y se preve que este numero aumente hasta los 114 millones antes de 2050, a no ser que surja una terapia preventiva o neuroprotectora efectiva. El inicio suele producirse en personas de mas de 65 anos. Los signos clfnicos incluyen una perdida cognitiva progresiva y otras discapacidades neuroconductuales asociadas junto con una capacidad en deterioro en el desempeno de las actividades de la vida cotidiana.

La causa basica de la enfermedad de Alzheimer esporadica es desconocida, probablemente porque la enfermedad es heterogenea e implica cambios relacionados con la edad junto con una interaccion compleja de factores de riesgo geneticos y medioambientales. Las hipotesis actuales propuestas para explicar la patofisiologfa de la enfermedad de Alzheimer se centran en los efectos perjudiciales putativos de dos protefnas mal plegadas y agregadas: la beta- amiloide extracelular y la tau intracelular. Presumiblemente, como consecuencia del proceso neurodegenerativo selectivo, declina la sfntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta reduccion interfiere sin duda en la transmision sinaptica normal en el cerebro. Por ello, los farmacos que actuan corrigiendo la deficiencia de acetilcolina constituyen el principal sosten de la terapia actual.

Las demencias de tipo Alzheimer tambien incluyen discapacidades cognitivas asociadas con la enfermedad de Parkinson. Un ejemplo es la demencia de la enfermedad de Parkinson, que tambien es un trastorno degenerativo progresivo cronico del SNC con inicio relativamente tardfo en la vida. La propia enfermedad de Parkinson afecta

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fundamentalmente a la funcion motriz. Sin embargo, los sfntomas secundarios incluyen deterioro cognitivo, especialmente deficits en la funcion ejecutiva.

Otra demencia de tipo Alzheimer que esta comunmente ligada con la enfermedad de Parkinson se denomina demencia con cuerpos de Lewy o demencia de cuerpos de Lewy. Aunque ahora generalmente se considera que la demencia de cuerpos de Lewy es una enfermedad separada, su diferenciacion de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia de la enfermedad de Parkinson puede suponer un reto clfnico. Por ello, la demencia de cuerpos de Lewy tiende a ser infradiagnosticada o indebidamente diagnosticada como enfermedad de Alzheimer o demencia de la enfermedad de Parkinson. La presentacion clfnica de la demencia de cuerpos de Lewy es normalmente una presentacion de discapacidad cognitiva cortical y subcortical, con disfuncion visuospacial y ejecutiva mas pronunciada que en la enfermedad de Alzheimer. Las caracterfsticas clfnicas fundamentales de la demencia de cuerpos de Lewy, ademas del parkinsonismo, son un declive cognitivo y fluctuaciones de atencion y alucinaciones visuales recurrentes.

Tanto la demencia de la enfermedad de Parkinson como la demencia de cuerpos de Lewy se caracterizan neuropatologicamente por la presencia de patologfa cortical de cuerpos de Lewy y deposicion de la protefna sinuclefna. Los factores geneticos parecen desempenar un papel en la patogenesis. No es de extranar que las patologfas de la demencia de la enfermedad de Parkinson y de la demencia de cuerpos de Lewy sean heterogeneas y coincidentes en parte, a menudo entremezcladas con cambios de los tipos de Alzheimer y vascular. Una reduccion en la neurotransmision cerebral arbitrada por la acetilcolina ha sido ligada a las anormalidades clfnicas primarias halladas en estos dos trastornos, y los farmacos que actuan estimulando la transmision colinergica constituyen ahora el planteamiento principal de terapia.

Ademas de los trastornos anteriormente mencionados, es generalizada la administracion no regulada de farmacos que aumentan la transmision colinergica del SNC para otros trastornos cognitivos diversos. Parte de este uso implica trastornos cognitivos para los que en la actualidad existen pruebas relativamente poco claras de disfuncion colinergica. No obstante, un numero creciente de estudios clfnicos apoya ahora una extension racional del tratamiento con AChEI a diversos trastornos adicionales de la funcion cognitiva, incluyendo, sin limitacion, demencia vascular, sfndrome de Down, lesion cerebral traumatica y discapacidad cognitiva leve.

Segun se ha hecho notar anteriormente, se han documentado niveles reducidos de neurotransmisores, incluyendo la acetilcolina, en las demencias de tipo Alzheimer y trastornos afines. En particular, se cree que un deficit en la transmision arbitrada por la acetilcolina contribuye a anormalidades cognitivas y a algunas de las neuroconductuales asociadas con estos trastornos. En consecuencia, en la terapia se usan de forma generalizada farmacos que se sabe que aumentan la transmision colinergica en el SNC.

Los AChEI forman ahora parte de la atencion estandar para pacientes que padecen una demencia de tipo Alzheimer y son usados de forma generalizada no regulada para otros trastornos progresivos cronicos diversos de la funcion cognitiva. Los AChEI tienen como mecanismo general de accion la mejora de la neurotransmision arbitrada por la acetilcolina. Todos actuan en el SNC humano para aumentar y prolongar la disponibilidad de acetilcolina inhibiendo su enzima degradadora: la acetilcolinesterasa. La Administracion Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha autorizado cuatro AChEI para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la demencia de la enfermedad de Parkinson: tacrina, donepecilo [Aricept®], rivastigmina [Exelon®] y galantamina [Razadyne®]. Los AChEI estan disponibles en diversas formulaciones, incluyendo formas de liberacion inmediata tales como comprimidos, capsulas y soluciones, asf como formas de disolucion rapida y liberacion prolongada para la administracion oral, asf como las destinadas a la administracion parenteral (por ejemplo, transdermica).

La tacrina, por ejemplo, se presenta en capsulas que contienen 10, 20, 30, 40 mg/capsula y era usada con dosificaciones diarias recomendadas de 40 a 160 mg (divididas en 4 dosis); el donepecilo se presenta, como clorhidrato, en comprimidos orales efervescentes que contienen 5, 10 mg/comprimido y es usado con dosificaciones diarias recomendadas de 5 a 10 mg; la rivastigmina se presenta en capsulas que contienen el tartrato en cantidades correspondientes a 1,5, 3, 4,5 y 6 mg de rivastigmina base, como solucion oral que contiene el tartrato correspondiente a 2 mg de rivastigmina base y en forma de parche transdermico que libera rivastigmina a 4,6 mg/24 horas o 9,5 mg/24 horas, siendo la dosificacion diaria recomendada para las formas de LI de 6 a 12 mg, divididos en 2 dosis, y siendo la dosis maxima recomendada en parches 9,5 mg/24 horas; y la galantamina esta disponible en capsulas de LP de 8 mg, 16 mg y 24 mg que contienen bromhidrato de galantamina, equivalentes, respectivamente, a 8, 16 y 24 mg de galantamina base, o en comprimidos de LI que contienen 5,126, 10,253 y 15,379 mg de bromhidrato de galantamina, respectivamente, correspondientes a 4 mg, 8 mg y 12 mg, respectivamente, de galantamina base y como una solucion oral de 4 mg/mL, siendo la dosificacion diaria recomendada de 16 mg a 32 mg, habiendose reducido la dosis maxima diaria recomendada en los Estados Unidos de America a 24 mg divididos en 2 dosis.

Angelescu y otros, publicaron una breve resena de la eficacia de los AChEI rivastigmina, donepecilo y galantamina para el tratamiento de enfermedades de demencia, en MMW-Fortschr. Med. Sonderheit, 2007, 149, 76-78 (“Angelescu 2007”).

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Los AChEI varfan en sus perfiles farmacologicos y sus afinidades hacia la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. El donepecilo y la galantamina son, respectivamente, 1000 y 50 veces mas selectivos hacia la acetilcolinesterasa que hacia la butirilcolinesterasa, mientras que la rivastigmina inhibe ambas enzimas con afinidad similar (Thomsen y otros, Life Scie. 1990, 46, 1553-58) y ciertos analogos de la fenserina son mas selectivos hacia la butirilcolinesterasa (veanse, por ejemplo, Qian-sheng Yu y otros, J Med Chem, 1997, 40(18), 2895-2898 y el documento US 6.683.105).

El aumento de la transmision colinergica en el SNC por los AChEI actualmente disponibles confiere beneficio terapeutico a pacientes con demencias de tipo Alzheimer. La eficacia terapeutica puede ser medida por el grado de mejora en la disfuncion cognitiva y otras anormalidades neuroconductuales asociadas con estos trastornos usando escalas estandarizadas.

Desgraciadamente, sin embargo, ninguna de las medicaciones actualmente disponibles ofrece un beneficio mas que clfnicamente modesto para algunos pacientes que padecen cualquiera de los trastornos demenciales anteriormente mencionados, ni siquiera cuando estas medicaciones son administradas a su dosis maxima segura y tolerada. Este es el primer problema que limita el exito de la terapia actual de demencias de tipo Alzheimer con AChEI.

Ensayos clfnicos cuidadosamente efectuados de donepecilo (Rogers y otros, Neurology 1998, 50, 136-45; Winblad y otros, Neurology. 14 de agosto de 2001; 57(3):489-95), rivastigmina (Rosler y otros, Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38; Farlow y otros, Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41) y galantamina (Raskind y otros, Neurology, 2000, 54, 2261-68; Tariot y otros, Neurology, 2000, 54, 2269-76) en pacientes con demencias de tipo Alzheimer demostraron beneficios pequenos, pero estadfsticamente significativos, en mediciones cognitivas y globales relevantes para la demencia. La magnitud del efecto en ensayos clfnicos fundamentales fue una mejora del orden de 2,8 puntos en la subescala cognitiva de 70 puntos de la Escala de Evaluacion de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog), o una mejora de 11,5 puntos en el Miniexamen del Estado Mental (MMSE) de 30 puntos en comparacion con el placebo en el transcurso de seis meses. Las diferencias en mediciones globales evaluadas por la escala de 7 puntos de Impresion de Cambio Basada en Entrevistas con Clfnicos (CIBIC) fueron del orden de 0,3-0,5 puntos en pacientes que recibfan un AChEI en comparacion con los que recibfan placebo. La eficacia fue similar para los tres AChEI usados comunmente. Los AChEI tambien parecen tener un efecto beneficioso en los sfntomas conductuales y neuropsiquiatricos en pacientes con demencias de tipo Alzheimer.

Un segundo problema que limita el exito de la actual terapia de demencias de tipo Alzheimer con AChEI es que, incluso a las cantidades recomendadas, todos estos farmacos producen reacciones adversas que limitan la dosis, fundamentalmente por estimular en exceso los receptores colinergicos perifericos de tipo muscarfnico. En consecuencia, se producen signos y sfntomas de disfunciones adversas gastrointestinales, pulmonares, cardiovasculares, urinarias y de otros sistemas. Estos efectos secundarios incluyen comunmente, para los AChEI anteriormente mencionados tacrina, donepecilo, rivastigmina y galantamina: anorexia, nausea, vomitos, diarrea, dolor abdominal, perdida de peso; aumento de las secreciones bronquiales, disnea, broncoconstriccion y broncoespasmo; bradicardia, anormalidades de la conduccion cardiaca supraventricular, vasodilatacion, hipotension, mareos y sfncope; espasmo de la vejiga urinaria, mayor frecuencia e incontinencia urinaria; sofocos y diaforesis; fatiga, dolor de cabeza, lagrimeo, miosis, y perdida de la vision binocular (Physicians' Desk Reference 2008, Thomson PDR, Montvale, Nueva Jersey).

Los efectos adversos documentos con mayor frecuencia de la rivastigmina, por ejemplo, son gastrointestinales, especialmente nausea. Aproximadamente la mitad de los pacientes que toman este farmaco en el intervalo de dosis orales terapeuticas recomendadas de 6-12 mg/dfa siente nauseas y aproximadamente un tercio vomita al menos una vez. Los vomitos fueron severos en un 2% de los pacientes tratados con rivastigmina, y fueron leves o moderados en un 14%. El 5% de los pacientes suspendieron la rivastigmina a causa de los vomitos, en comparacion con menos del 1% con placebo. Un 17% de los pacientes informo de perdida de apetito, y el peso declino en un 25% durante la terapia con rivastigmina (con una media de 3 a 5 kilos). Presumiblemente, la anorexia, las nauseas y los vomitos inducidos por el farmaco contribuyen a la perdida de peso observada. Estos efectos gastrointestinal adversos, asf como otros que se producen con el tratamiento con AChEI, hacen diffcil aumentar la dosificacion de la rivastigmina por encima de 6 mg diarios en la mayorfa de pacientes.

Los fenomenos adversos que acompanan el uso de los AChEI parecen reflejar fundamentalmente la excesiva estimulacion de los receptores colinergicos perifericos, especialmente los de tipo muscarfnico (mAChR). Ya se han identificado cinco subtipos de receptores muscarfnicos, M1 a M5. La investigacion en curso ha empezado a correlacionar la distribucion y el papel fisiologico de estos receptores, asf como a determinar la afinidad de union de los farmacos con ellos. Por ejemplo, los receptores M1 se hallan en las neuronas posganglionares simpaticas (ganglios autonomos), en el tejido gastrico y en el plexo mienterico; estan implicados en las secreciones de las glandulas salivares y del tracto gastrointestinal. Los receptores M2 estan presentes en el musculo cardiaco y liso y han sido implicados en la regulacion de las fuerzas contractiles del musculo cardiaco auricular y en la velocidad de conduccion del nodo auriculoventricular y, por ello, del ritmo cardiaco. Los receptores M2 tambien estan presentes en el musculo liso gastrointestinal, asf como en las celulas del musculo liso detrusor y en otras estructuras dentro de la pared de la vejiga. Los receptores M3 son el subtipo predominante de los receptores muscarfnicos que arbitran la contraccion del fondo del estomago, de la vejiga urinaria y de la traquea. Tambien estan expresados en celulas glandulares, incluyendo las celulas parietales gastricas y en el musculo liso vascular, asf como en el musculo liso

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detrusor y en otras estructuras dentro de la pared de la vejiga. Los receptores M3 estan implicados en la secrecion de glandulas exocrinas, en la contractilidad del musculo liso, en la emesis, en la dilatacion pupilar, en la ingestion de alimentos y el aumento de peso.

La caracterizacion de los subtipos de receptores muscarfnicos sigue estando incompleta, especialmente en relacion con los receptores M4 y m5, identificados mas recientemente, y ahora parece mucho mas compleja de lo originalmente previsto. Aun no se conoce plenamente la relacion precisa entre un subtipo particular de receptor muscarfnico y una funcion corporal especffica o un sfntoma particular de estimulacion excesiva. Asimismo, muchos farmacos siguen estando incompletamente caracterizados con respecto a los perfiles de union de sus receptores muscarfnicos. No obstante, la evidencia disponible indica que muchos de los fenomenos adversos que se producen en asociacion con la administracion de niveles recomendados de dosis de cualquiera de los AChEI actualmente usados pueden estar vinculados con la estimulacion de los subtipos actualmente reconocidos de receptor muscarfnico periferico. En consecuencia, los antagonistas muscarfnicos que se unen con la mayor afinidad a aquellos subtipos de receptor muscarfnico que dan origen a los efectos adversos mas severos inducidos por el AChEI en cualquier sujeto humano particular podrfan resultar optimos para ese individuo. Sin embargo, en concreto, dado que la acetilcolina interactua con todos los subtipos de receptor muscarfnico, generalmente se prefieren antagonistas muscarfnicos no selectivos de subtipo como mejor planteamiento para la terapia clfnica.

Los fenomenos adversos reducen significativamente la seguridad y la tolerabilidad de la terapia con AChEI. Los intentos por limitarlos en la practica clfnica ahora dependen del inicio del tratamiento con una dosis baja y aumentar luego la dosis lentamente. No obstante, en la practica clfnica actual, la dosificacion del AChEI, a diferencia de la mayorfa de los farmacos en el tratamiento de una enfermedad neuropsiquiatrica, esta guiada principalmente por los efectos secundarios y no por los efectos terapeuticos. La administracion de dosis mayores que las dosis recomendadas tiende a aumentar la frecuencia y la severidad de estos efectos secundarios, asf como a introducir tipos adicionales de reacciones adversas. Estas incluyen las halladas generalmente con la administracion de dosis elevadas de colinomimeticos. En vista de la frecuencia y de la potencial severidad de los efectos adversos de estas dosis elevadas, rara vez se superan intencionalmente las dosis orales maximas recomendadas de los AChEI en la practica clfnica.

El grado hasta el que los AChEI pueden atenuar la actividad de esta enzima en el SNC puede estimarse mediante ensayos de actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y niveles de protefnas afines en el LCR. Se documenta que las dosificaciones maximas recomendadas de estos farmacos normalmente logran una inhibicion de la AChE de aproximadamente solo un 45% (sin un aumento concomitante en los niveles de protefna de AChE) en el SNC de Pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Brannan S y otros, ACNP 46th Annual Meeting, Programa n° 4. Boca Raton Florida, 10 de diciembre de 2007 — “Brannan 2007”; Farlow M y otros, AAN Poster 2008; Davidsson P y otros, Neurosci Lett 2001; 300:157-60; Amici S y otros, Mech Ageing Dev 2001; 122:2057-62) y que la inhibicion de la actividad de la AChE y la mejora cognitiva estan significativamente correlacionadas (Giacobini y otros, J Neural Transm. Julio de 2002; 109(7-8):1053-65; Darreh-Shori T y otros, J Neural Trans 2006; 113:1791-801) y que, normalmente, debe lograrse un alto grado de bloqueo enzimatico para un maximo efecto funcional (Jann y otros, Clin Pharmacokinet. 2002; 41(10):719-39 — “Jann 2002”).

Por otro lado, doblar la dosis de rivastigmina, lo cual se volvio clfnicamente practico cuando la administracion de AChEI mediante comprimidos de liberacion inmediata fue sustituida por parches dermicos, lo que disminuyo los efectos secundarios al atenuar los niveles pico en sangre, aumento significativamente la cantidad de mejora cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer sin aumentar los efectos secundarios.

Por ser limitantes de la dosis, estos efectos adversos tambien limitan la eficacia de la terapia de AChEI. Los estudios de la disfuncion cognitiva humana en modelos animales indican una relacion directa entre dosis y respuesta entre la cantidad de inhibicion de la acetilcolinesterasa y el grado de mejora cognitiva (Bennett BM y otros, Neuropsychopharmacology. Marzo de 2007; 32(3):505-13). Se han extrafdo conclusiones similares en cuanto a los efectos de los AChEI en los sfntomas cognitivos y conductuales en pacientes humanos con la enfermedad de Alzheimer (Jann 2002; Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S, Nagel J, Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. Mayo de 2007; 22(5):456-67).

Tecnica anterior

En un informe (Faber y otros, Am J Psychiatry 156:1, 1999, pagina 156 — “Faber 1999”) de cuatro pacientes en los que el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con el AChEI tacrina estaba complicado por efectos secundarios gastrointestinales colinergicos perifericos, especialmente calambres, nausea, vomitos y diarrea, se describio el beneficio de paliar los efectos secundarios de un AChEI. Estos fenomenos adversos mejoraron por el uso complementario del anticolinergico propantelina (Pro-Banthine®) a 7,5 a 15 mg tomado cuatro veces al dfa. En funcion de estos resultados, los autores recomendaron el uso complementario de propantelina en pacientes con efectos colinergicos gastrointestinales adversos por los inhibidores de la colinesterasa.

No obstante, la aplicacion anteriormente mencionada del concepto general de mejora del tratamiento de las demencias de tipo Alzheimer proporciona solo un beneficio limitado a pacientes que padecen estos trastornos. La propantelina tiene inconvenientes que descartan la utilidad clfnica general en esta aplicacion. Asf, este

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anticolinergico y otros de su tipo, tales como el bromuro de metantelina, no logran perfeccionar la materializacion del potencial terapeutico de este planteamiento. Hay cuatro problemas principales relativos al anticolinergico seleccionado para ser usado por Faber y otros,: (1) el espectro del bloqueo efectivo de los receptores muscarfnicos estuvo limitado unicamente a los que paliaban los efectos secundarios gastrointestinales; (2) la duracion de la accion del anticolinergico fue demasiado corta para el uso practico actual en pacientes dementes de alta atipicidad; (3) el propio anticolinergico dado a la dosis maxima recomendada puede producir efectos adversos que aparecen ademas de los del AChEI; y (4) este informe no revela ni sugiere que, reduciendo los fenomenos adversos, pudiera ser posible aumentar la dosis del AChEI y mejorar asf la eficacia.

En particular, en cuanto al problema (1) anterior, en la medida en la que la propantelina seleccione como diana la funcion secretora y de motilidad gastrointestinal y/o, mas bien, bloquee selectivamente los receptores M1 en el tracto gastrointestinal, carecerfa de eficacia para mitigar muchos de los efectos secundarios de las terapias inhibidoras de la colinesterasa, a causa de su limitada capacidad para inhibir los efectos de la estimulacion, inducida por el AChEI, de otros subtipos de receptores muscarfnicos, especialmente los de los subtipos M2 y M3, localizados en diversos sitios fuera del SNC.

La hiperestimulacion de receptores muscarfnicos perifericos de subtipo M2, tal como se produce durante el tratamiento con AChEI, contribuye a efectos secundarios cardiovasculares que se producen frecuentemente, tales como bradicardia, hipotension, palpitaciones, fibrilacion auricular y otras afecciones de conduccion cardiaca supraventricular. Cualquiera de estas afecciones podrfa contribuir a la aparicion de mareos y sfncopes con los AChEI. Asimismo, la hiperestimulacion de receptores muscarfnicos perifericos de subtipo M3, tal como se produce durante el tratamiento con AChEI, tambien puede contribuir a efectos secundarios de los AChEI que se producen con tanta frecuencia como hipotension, mareos y sfncope (debido a la vasodilatacion), asf como disnea (debido a la broncoconstriccion pulmonar), anorexia, dispepsia, perdida de peso y calambres abdominales (debido a la mayor motilidad intestinal); incontinencia urinaria (debido a la dilatacion del esffnter); y diaforesis (debido a la hipersecrecion de la glandula exocrina). Segun hizo notar el artfculo de 1999 citado anteriormente de Faber, que uso la dosis maxima recomendada, los efectos adversos de la propantelina pueden incluir comunmente taquicardia, estrenimiento, vision borrosa, sequedad de boca y retencion urinaria. Cada uno de estos complica los problemas de seguridad y tolerabilidad y reduce la calidad de vida de seres humanos ancianos que normalmente manifiestan una demencia de tipo Alzheimer.

Desgraciadamente, ademas del problema de que algunos farmacos de este tipo tengan una duracion de accion corta, los farmacos que actuan bloqueando la transmision colinergica generalmente podrfan mitigar los efectos secundarios colinergicos, pero a la vez reducirfan el beneficio terapeutico de la terapia con AChEI a causa de su capacidad de bloquear los receptores colinergicos centrales. Ciertamente, los farmacos anticolinergicos que entran en el SNC estan generalmente contraindicados en pacientes con demencia de tipo Alzheimer en vista de su potencial de exacerbar la disfuncion cognitiva. Ademas, pueden causar, entre diversos efectos adversos notados especialmente en los ancianos, sequedad de boca, dilatacion pupilar con alteraciones visuales y riesgo de glaucoma de angulo cerrado agudo, secreciones bronquiales reducidas, con mayor peligro de infeccion pulmonar, secreciones gastricas disminuidas con una merma de la absorcion de alimentos, motilidad gastrica reducida con fleo paralftico, pseudoobstruccion y estrenimiento, retencion urinaria, desorientacion, agitacion, alucinaciones y delirio, alteraciones de la conduccion cardiaca y taquiarritmias supraventriculares, exacerbacion de la angina y deficiencia cardiaca congestiva, y discapacidad termorreguladora.

El documento US 5.837.724 da a conocer un procedimiento para la mejora de la cognicion que comprende la administracion de darifenacina anticolinergica, qufmicamente 2-[1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]pirrolidin-3-il]- 2,2-difenil-acetamida, y tambien da a conocer composiciones que comprenden darifenacina y un AChEI, por lo que el uso de un AChEI en terapia combinada puede ser particularmente beneficioso, y puede tener un efecto sinergico. Sin embargo, ese documento solo proporciona una comparacion de la darifenacina con oxibutinina (sin un AChEI) en pacientes con incontinencia de urgencia. Ademas, la darifenacina es un agente antimuscarfnico M3 selectivo (C. R Chapple y otros, Expert Opin Investig Drugs. Noviembre de 2004; 13(11):1493-500), por lo que la paliacion de los efectos secundarios colinergicos de los AChEI debe ser parcial unicamente, debido a su capacidad limitada para inhibir los efectos gastrointestinales y cardiacos de la estimulacion de los receptores de subtipo M1 y M2, respectivamente, situados fuera del SNC.

El documento WO 2004/069246 da a conocer composiciones farmaceuticas que comprenden varios AChEI y agentes anticolinergicos de bloqueo de receptores muscarfnicos que no pueden cruzar la barrera hematoencefalica, siendo dichas composiciones capaces de reducir los efectos secundarios gastrointestinales sin reducir el tratamiento en la demencia senil, ampliando asf el uso de los AChEI para el tratamiento de la demencia senil. Ese documento cita como farmacos anticolinergicos el bromuro de propantelina, el metilbromuro de escopolamina, el yoduro de isopropamida, el valetamato, el metobromuro y el metonitrato de escopolamina, el metonitrato de atropina, el bromuro de diponio, el bromuro de pipenzolato, el bromuro de pentienato, el metobromuro de benactizina y el sulfato de dibutolina, pero las composiciones especfficamente descritas estan todas hechas con bromuro de propantelina como agente anticolinergico, el cual, debido a su corta duracion de accion, es tomado cuatro veces al dfa, en comparacion con la administracion una o dos veces al dfa de los agentes anticolinergicos usados segun la presente invencion y necesitadas para ancianos de alta atipicidad que padecen demencias de tipo Alzheimer. En particular, el

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citado documento ni revela ni sugiere que ciertos farmacos anticolinergicos puedan mejorar el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer, no solo en terminos de aminorar los efectos secundarios, sino tambien en terminos de aumentar la eficacia en los sfntomas de la demencia.

Por ultimo, en una serie de documentos, A.K. Gunnar Aberg da a conocer el uso del anticolinergico trospio para tratar la incontinencia urinaria (documento US 2005/0043342, ahora patente estadounidense n° 6.974.820), trastornos de los musculos lisos en pacientes que padecen trastornos de la contractilidad cardiaca (documento US 2007/0004766) y pacientes con trastornos de los musculos lisos que padecen trastornos de memoria (documento US 2006/0293356). Segun este ultimo documento, los trastornos de musculos lisos en pacientes que padecen un trastorno de memoria pueden ser tratados con trospio mientras se evitan trastornos de memoria inducidos por farmacos o el empeoramiento de trastornos existentes de la memoria inducido por farmacos. Aunque ese documento afirma que los AChEI tienen efectos opuestos a los de los farmacos anticolinergicos comunes, ni menciona ni sugiere la posibilidad de mejorfa de los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer combinando un AChEI y trospio.

Despues de la publicacion de Faber de 1999, se han publicado otros estudios referentes a la seguridad y a la capacidad de penetracion de la barrera hematoencefalica de los agentes anticolinergicos.

Por ejemplo, en una resena sobre la disfuncion de la vejiga en sujetos con demencia y enfermedad de Alzheimer, Schultz-Lampel, Urologe (A), 2003, 42, 1579-1587, ilustran la base del diagnostico y las posibilidades de terapia. Entre otras clases posibles de farmacos, el autor cita oxibutinina, la propiverina, la tolterodina y el cloruro de trospio, siendo el ultimo capaz de evitar complicaciones del SNC. En esa monograffa no se cita ningun AChEI.

En un estudio aleatorizado prospectivo, Takeda y otros, 33rd Annu. Meet. Int. Continence Soc., 5-9 de octubre de 2003, Resumen 166 (“Takeda 2003”), documentan los efectos de los anticolinergicos clorhidrato de propiverina y clorhidrato de oxibutinina en las funciones cognitivas, los sfntomas urinarios, las funciones urinarias y en el impacto del cuidador en pacientes dementes ancianos con incontinencia urinaria. En ese estudio no son citados los AChEI. Los autores concluyen que el clorhidrato de propiverina y el clorhidrato de oxibutinina tuvieron efectos beneficiosos tanto en la funcion cognitiva como en la incontinencia urinaria, asf como en las responsabilidades y la calidad de vida de los cuidadores. En ese documento no se cita ningun AChEI. Scheifer y otros, Clinical Therapeutics, 2004, 27(2), 144-153, describen los efectos adversos sobre el SNC de farmacos anticolinergicos usados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en los ancianos. En ese documento no se cita ningun AChEI.

En una resena sobre los anticolinergicos actualmente recetados en pacientes con vejiga hiperactiva (Der Urologe, 2006, 7, 830-833), H. Madersbacher dedico atencion particular a la influencia de la farmacocinetica/farmacodinamica en el perfil de fenomenos adversos, incluyendo los posibles efectos secundarios sobre el SNC. En particular, segun ese autor, la tolterodina en combinacion con los AChEI empeoro drasticamente la situacion cognitiva en pacientes geriatricos al inducir situaciones delirantes que disminuyeron tras la suspension del tratamiento.

En un estudio farmacologico en ratones usando tolterodina oral, Cappon y otros, Eur. J. Pharmacol., 2008, 579, 225228, observaron que el farmaco objeto de ensayo no tenia ningun efecto en la memoria en el modelo murino de evitacion pasiva y concluyeron que la tolterodina no perturba la funcion cognitiva en situaciones de ensayo. En ese documento no se cita ningun AChEI.

Siegler y otros, Clin Parmacol Ther 2004; 75, 484-488 (“Siegler y otros, 2004”) estudiaron el tratamiento de la incontinencia urinaria con anticolinergicos en pacientes que tomaban inhibidores de la colinesterasa para la demencia. Los autores concluyen que puede ser apropiado recetar conjuntamente anticolinergicos e inhibidores de la colinesterasa para pacientes con demencia que tengan problemas por los efectos de la inestabilidad detrusora y que la combinacion es un medio imperfecto, pero a menudo efectivo de la terapia dirigida al sitio en ausencia de medicaciones verdaderamente especfficas al organo.

En resumidas cuentas, la bibliograffa ni revela ni sugiere que se aproveche la mitigacion de los efectos secundarios descubierta por Faber en 1999, lograda con propantelina y confirmada por estudios adicionales, para mejorar la magnitud y/o la duracion de la respuesta terapeutica a un AChEI, marginal si no, al permitir el aumento de las dosis de dicho AChEI y, concurrentemente, al mejorar la funcion neuroconductual y la calidad de vida. Hasta este momento no se ha hecho tentativa alguna en esta direccion.

No obstante, hubo y continua habiendo una urgente necesidad de mejorar el regimen posologico de los AChEI para permitir una mejora sustantiva en los sfntomas de las demencias de tipo Alzheimer.

Sumario de la invencion

Considerando los resultados de los estudios publicados anteriormente citados en modelos animales de la funcion cognitiva humana que indican una relacion dosis-respuesta entre la cantidad de los AChEI y el grado de mejora cognitiva lograda en el intervalo de dosis clfnicamente relevante, se ha dado por sentado que, si se pudieran reducir o eliminar los efectos secundarios, limitadores de las dosis, de los AChEI, entonces la administracion de mayores dosis podrfa proporcionar un aumento muy necesario de la cantidad del efecto terapeutico y prolongar la duracion de

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la accion del farmaco mientras, al mismo tiempo, no tendrfa ningun efecto perjudicial significativo en la seguridad o la tolerabilidad.

El planteamiento terapeutico segun la presente invencion invierte el planteamiento ensenado en la tecnica anterior, en el sentido de que permite un aumento del efecto terapeutico del AChEI (es decir, un aumento en la eficacia) contrarrestando globalmente de manera concurrente sus efectos secundarios, en lugar de combatir sus efectos secundarios, sin disminuir apreciablemente la actividad central de los AChEI, pero sin aumentar su eficacia, segun ensena la tecnica anterior, en particular el documento WO 2004/069246.

Asf, se ha hallado que es realmente posible maximizar los efectos de los AChEI en la mejora de los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente que padezca dichos sfntomas administrando a dicho paciente dicho AChEI en combinacion con nsPAChA especfficos, es decir, con un agente anticolinergico que, en gran medida, si no completamente, esta excluido del SNC, que actuara con afinidad elevada como un antagonista farmacologico directo en todos los receptores muscarfnicos de la acetilcolina, a dosis que no es probable que introduzcan efectos secundarios adicionales.

Se ha hallado con sorpresa que, mediante el tratamiento combinado de la invencion con nsPAChA/AChEI, se logra la maximizacion de la eficacia colinomimetica con dosis mayores de AChEI que las actualmente maximas toleradas y con dosis de nsPAChA iguales o incluso menores que las usadas actualmente para la terapia anticolinergica, sin aparicion de efectos perifericos colinergicos adversos clfnicamente significativos.

Segun la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad farmacologicamente activa de AChEI especfficos y una cantidad farmacologicamente activa de los nsPAChA especfficos de la invencion, mezclados con vehfculos farmaceuticos, mejoran los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer en pacientes que padecen dichos sfntomas, incluso en el caso de pacientes a los que se les ha retirado o ya no responden a la terapia con AChEI por la severidad de los efectos secundarios, garantizando asf no solo una mejora de la calidad de vida de los pacientes, sino tambien una mejora objetiva y anteriormente no materializada de sus sfntomas.

Descripcion detallada

La presente invencion propone un procedimiento mejorado para aumentar la eficacia de las terapias colinergicas convencionales para demencias de tipo Alzheimer mitigando los fenomenos adversos comunes de los tratamientos colinomimeticos de dichas demencias de tipo Alzheimer que surgen como consecuencia de la estimulacion concomitante de los receptores colinergicos en el SNP. Los farmacos que actuan inhibiendo selectivamente la activacion de todos los receptores muscarfnicos en el SNP, pero no en el SNC, como resultado de la terapia colinomimetica, tienen el potencial de reducir los efectos adversos, de modo que puedan administrar dosis colinomimeticas mayores, que llevan a una eficacia mayor y mas prolongada en el tratamiento contra la demencia, con menos efectos secundarios arbitrados perifericamente. Combinando una liberacion prolongada colinomimetica con un anticolinergico periferico que tenga una duracion ventajosa de accion farmacologica, en una forma posologica unitaria, tambien se logran los beneficios para los pacientes de una duracion de accion aun mayor.

Asf, es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para aumentar la dosis maxima tolerada de inhibidores especfficos de la acetilcolinesterasa en un paciente que padece demencia de tipo Alzheimer sin efectos adversos concurrentes apreciables, que comprende la administracion a dicho paciente dicho AChEI en combinacion con los agentes anticolinergicos perifericos no selectivos (nsPAChA) especfficos de la invencion, por lo que se logra una mejor inhibicion de la acetilcolinesterasa en el SNC de dicho paciente y mejoran los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer en dicho paciente.

La expresion “nsPAChA” indica en la presente memoria que dicho o dichos nsPAChA se seleccionan del grupo constituido por solifenacina, propiverina, oxifenciclimina y sus sales farmaceuticamente aceptables, tolterodina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma y compuesto de formula (II), segun se define en la reivindicacion 1.

La expresion “AChEI” indica en la presente memoria que dicho o dichos AChEI(s) se seleccionan del grupo constituido por tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La invencion tambien proporciona el uso de un agente anticolinergico periferico no selectivo (nsPAChA) para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer en combinacion con un AChEI, por lo que aumenta la dosis maxima tolerada de dicho AChEI, se logra un grado mayor de inhibicion de la acetilcolinesterasa en el SNC y mejoran los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer hasta un grado mayor sin efectos adversos concurrentes apreciables.

La eficacia de los nsPAChA en la mejora de los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer es debida al hecho de que dichos nsPAChA permiten el incremento de las dosis terapeuticas de todos los AChEI hasta un factor de 4.

Los AChEI ventajosos son los actualmente usados o sometidos a ensayo para esta indicacion, tales como 1,2,3,4- tetrahidro-9-acridinamina (tacrina); (6)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepecilo) y sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular el clorhidrato, el (S)-N-etil-N-metil-3-[1-

(dimetilamino)etil]-fenil carbamato (rivastigmina) y sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular el (2R,3R)- tartrato acido y el 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6- ol (galantamina).

Los AChEI preferentes son el clorhidrato de donepecilo, el (2R,3R)-tartrato acido de rivastigmina y la galantamina.

5 Ventajosamente, los nsPAChA usados son los nsPAChA a base de amonio cuaternario, los nsPAChA a base de sulfonio, (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-iso-quinolincarboxilato (solifenacina) y sus sales farmaceuticamente aceptables, 1 -metilpiperidin-4-il) 2,2-di(fenil)-2-propoxiacetato (propiverina) y sus sales farmaceuticamente aceptables, 1,4,5,6-tetrahidro-1 -metilpirimidin-2-il-metil a-ciclohexil-a-hidroxi-a-fenilacetato (oxifenciclimina) y sus sales farmaceuticamente aceptables, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3- 10 fenilpropanamina (tolterodina) y sus sales farmaceuticamente aceptables. Preferentemente, dichos nsPAChA son compuestos con una duracion de accion de al menos 6 horas, ventajosamente de 8 a 24 horas, mas ventajosamente de 10 a 24 horas, preferentemente de 12 a 24 horas, aunque pueden usarse con exito nsPAChA que tengan una duracion de accion apropiada correspondiente a la duracion de accion del AChEI administrado concomitantemente.

Los nsPAChA a base de amonio cuaternario o los nsPAChA a base de sulfonio particularmente ventajosos son 15 compuestos de formula II

imagen1

en la que:

- R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de formulas (a)-(e)

imagen2

siendo A metilo y siendo A' un grupo alquilo(C1-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A' una cadena de 1,4-butileno o 1,5-pentileno, siendo L hidrogeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente 20 seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anion farmaceuticamente aceptable, tal como un anion de cloro, bromo, yodo, tartrato, tartrato acido, succinato, maleato, fumarato, sulfato, sulfato acido o metilsulfato;

- n y m, independientemente, son cero o 1,

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- X es un grupo alquileno(C2-C3),

- R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno tambien representa alquilo(C1-C4),

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- R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), tambien un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4).

Los nsPAChA ejemplares de la anterior formula II usados para preparar medicamentos para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en combinacion con los AchEI son:

- metilbromuro de anisotropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; n = 1; m = 0; R1= R2= n-C3H7; R3= H;];

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- bromuro de ciclotropio [R = (a), A=CH3, A'-isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; R1= fenilo; R2= ciclopentilo; R3= H];

- bromuro de flutropio [R = (a), A= CH3, A'= 2-fluoroetilo, L = H; n = 1; m = 0; R1= R2= fenilo; R3= OH];

40 - metilbromuro de homatropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; n = 1; m = 0; R1=fenilo; R2= R3= H];

- bromuro de sintropio; [R = (a), A= CH3, A-isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; R1= R2= n-C3H7; R3= H];

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- metilsulfato de tematropio [R = (a), A=A'=CH3, L= H; n = 1; m = 0; Ri=fenilo; R2= COOC2H5; R3= H];

- bromuro de tropenzilina [R = (a), A=A'=CH3, L = metoxi; n=1; m=0; R1=R2=fenilo, R3=OH];

- cloruro de trospio [R = (a), A + A - 1,4-butileno, L=H; n=1; m=0; R1=R2=fenilo; R3= OH];

- bromuro de clidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n = 1; m = 0; R1=R2=fenilo; R3=OH];

- bromuro de droclidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n=1; m=0; R1= fenilo; R2= ciclopentilo; R3= OH];

- bromuro de benzilonio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = etilo; n=1; m=0; R1=R2=fenilo; R3=OH];

- bromuro de benzopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; R1= R2= fenilo; R3= OH];

- bromuro de ciclopirronio [R = (c)-3-, Alq = metilo and Alq' = etilo; n = 1; m = 0; R1 = fenilo; R2=ciclopentilo; R3= H];

- bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n=1; m=0; R1 = fenilo; R2= ciclopentilo; R3= H];

- bromuro de heteronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo n = 1; m = 0; R1 = fenilo; R2= 2-tienilo; R3= OH];

- bromuro de hexopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; R1 = fenilo; R2= ciclohexilo; R3=

H];

- bromuro de oxipirronio [R = (c)-2-, tanto Alq como Alq-metilo; n = 1; m = 1; X= 1,2-etileno; R1=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH];

- bromuro de ritropirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; R1 = fenilo; R2= ciclopentilo; R3=OH];

- yoduro de etipirio [R = (d), Alq= metilo, Y=1,2-etileno; n=1; m=1; X =1,2-etileno; R1 = R2= fenilo; R3= OH];

- metilsulfato de fenclexonio [R = (d), Alq=CH3, Y=1,3-propileno; n=0; m=1; X=1,2-etileno; R1= fenilo; R2=1-

ciclohexenilo; R3= H];

- cloruro de triciclamol (metacloruro de prociclidina) [R = (d), Alq=metilo, Y=1,2-etileno; n=0; m=1; X=1,2-etileno; R1=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH];

- yoduro de tiemonio [R = (d), Alq=metilo, Y=2-oxa-1,3-propileno; n=0; m=1; X=1,2-etileno; R1=fenilo; R2=2-tienilo; R3= OH];

- yoduro de hexasonio [R = (e); n =1; m =1; X =1,2-etileno; R1 = fenilo; R2 = ciclohexilo; R3 = H]; y

- yoduro de oxysonio [R = (e); n=1; m=1; X=1,2-etileno; R1=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH].

Los nsPAChA preferidos son el cloruro de azoniaspiro[3p-benziloiloxi-(1a,5a)-nortropano-8,1'-pirrolidina] (formula II, A+A' = 1,4-butileno), descrito en el documento US 3.480.626, conocido por su nombre internacional no patentado cloruro de trospio, las sales tartrato, maleato, fumarato y succinato de trospio; la solifenacina, descrita en el documento US 6.017.927 y el compuesto de la misma con acido succfnico —la propiverina—, descrito en el documento DD 106643, y el clorhidrato del mismo —la oxifenciclimina—, descrito en el documento GB 795758, y el clorhidrato del mismo —la tolterodina—, descrito en el documento US 5.382.600, y el tartrato acido del mismo. El documento US 2006/0293356 cita otras sales farmaceuticas aceptables de trospio, en particular las creadas con los acidos succfnico y tartarico. El trospio es un nsPAChA de accion prolongada cuya cantidad absorbida tiene una vida media en el plasma de aproximadamente 18 horas.

El hecho de que los nsPAChA permitan el aumento de las dosis terapeuticas maximas toleradas de los AChEI es resultado de un estudio farmacocinetico y farmacodinamico controlado y aleatorizado de seguridad y tolerabilidad de un agente AChEI solo, tal como rivastigmina, y con un nsPAChA, tal como cloruro de trospio, en voluntarios normales.

Se usan formas posologicas orales estandar autorizadas tanto de rivastigmina [como (2R,3R)-tartrato acido] como de cloruro de trospio (denominado simplemente “trospio” en el estudio). Los comprimidos de placebo de trospio son esencialmente identicos en aspecto a los comprimidos de trospio estandar. Todos los farmacos son administrados oralmente, una vez al dfa por la manana.

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El objetivo primario del estudio es determinar la dosis maxima tolerada (MTD) del AChEI representative de rivastigmina como monoterapia, es decir, cuando la rivastigmina es administrada sola a dosis diarias que oscilan entre 3 mg y 36 mg, y como terapia combinada, es decir, cuando la rivastigmina es administrada junto con el nsPAChA representativo de trospio, administrado oralmente, a dosis diarias de 20 o 40 mg.

El objetivo secundario del estudio es determinar la capacidad del trospio para afectar a la actividad del EEG cuando es dado con la MTD de rivastigmina.

Este es un estudio no terapeutico ciego aleatorizado de dosis crecientes en grupos cruzados y paralelos, controlado por placebo realizado en 36 sujetos en un unico centro durante hasta 14 dfas. En las revisiones de pacientes, se llevan a cabo en todo el estudio procedimientos medicos, que incluyen el historial clfnico, el reconocimiento ffsico, signos vitales y pruebas de laboratorio, a intervalos regulares especificados previamente, y una visita de seguimiento 7 dfas despues de la ultima administracion del farmaco. Se obtiene un EEG 5 horas despues de la administracion de la primera dosis de trospio y de la ultima. Durante el estudio, se administran oralmente a las 8 de la manana dosis diarias unicas tanto de rivastigmina o placebo de rivastigmina como de trospio o placebo de trospio. Todos los sujetos son mantenidos sin nada por boca (NPO) durante las 8 horas previas y hasta 4 horas despues de la administracion del farmaco. Las dosis diarias de tartrato acido de rivastigmina comienzan con 3 mg y pueden oscilar hasta 36 mg (en rivastigmina base) en pequenos incrementos, segun se considere clfnicamente apropiado; las dosis diarias de trospio comienzan con 20 mg y pueden aumentar hasta 40 mg, segun sea clfnicamente apropiado.

Los sujetos tienen edades entre 18 y 80 anos, inclusive, que se considera que tienen buena salud general. No se permite ninguna medicacion concomitante, salvo aquellas que se sabe que ni entran en el sistema nervioso central ni afectan perifericamente a la funcion colinergica y son dadas a dosis estables a lo largo del estudio.

La seguridad y la tolerabilidad son evaluadas en funcion de experiencias clfnicas adversas (AE), signos vitales (presion sangufnea sistolica y diastolica sentado; numero radial de pulsaciones), ECG de 12 derivaciones, pruebas de laboratorio incluyendo analisis de orina y reconocimiento ffsico. Especfficamente en relacion con las AE de la rivastigmina, siempre se evalua lo siguiente: anorexia, nausea, vomitos. En relacion con las AE del trospio, siempre se evalua lo siguiente: sequedad de boca, estrenimiento, dispepsia, dolor abdominal, vision borrosa, dolor de cabeza, mareos, somnolencia y confusion.

Para la evaluacion farmacocinetica se extraen muestras de sangre venosa los dfas de estudio cuando se da la rivastigmina a su MTD como monoterapia y cuando se da la rivastigmina a su MTD con trospio (en teorfa, los dfas de 5 y 11 del estudio) para medir las concentraciones de ambos farmacos en suero 75 minutos despues de su administracion oral.

El analisis de las medidas objetivas primaria y secundaria se lleva a cabo tanto en la poblacion a la que se tiene intencion de tratar (ITT) como en los que completan el estudio. La poblacion ITT incluye a todos los sujetos aleatorizados que han recibido todas las evaluaciones de referencia y al menos una evaluacion posterior a la aleatorizacion.

Para el uso previsto, el nsPAChA se formula en composiciones farmaceuticas que comprenden, como ingrediente activo de las mismas, dicho nsPAChA mezclado con un vehfculo farmaceutico.

El nsPAChA esta presente en una cantidad que reduce efectos adversos arbitrados perifericamente que serfan causados por la administracion de una dosis de AChEI suficiente para paliar de forma maxima la demencia asociada a la enfermedad y otros sfntomas neuroconductuales.

Asf, segun otro de sus aspectos, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para inducir una mayor inhibicion de la acetilcolinesterasa en el SNC de un paciente que padece demencia de tipo Alzheimer, tomando dicho paciente una dosis de inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) mayor que la dosis maxima tolerada, que comprende, como ingrediente activo, un agente anticolinergico periferico no selectivo (nsPAChA) mezclado con un vehfculo farmaceutico. Asf, mediante tal induccion de mayor inhibicion de la acetilcolinesterasa, no obtenible de otra manera cuando se toman AChEI solos, mejoran mas los sfntomas de la demencia de tipo Alzheimer en dichos pacientes.

Ventajosamente, estas composiciones farmaceuticas comprenden el ingrediente activo de nsPAChA en una cantidad del 20% al 200% de la dosificacion usada en las composiciones actualmente utilizadas para el tratamiento de trastornos tales como calambres gastrointestinales, espasmos en la vejiga, asma, cinetosis, espasmos musculares y trastornos contractiles de musculos lisos. Las composiciones preparadas usando los nsPAChA segun la presente invencion permiten la administracion de 1,5 hasta 4 veces la dosis maxima tolerada de AChEI a pacientes que padecen demencia de tipo Alzheimer sin sfntomas clfnicamente significativos de hiperestimulacion del sistema colinergico periferico.

Las composiciones son formuladas preferentemente en formas de dosificacion unitaria para su administracion oral o parenteral, en particular transdermica, en las que el ingrediente activo esta mezclado con un vehfculo farmaceutico.

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Las composiciones farmaceuticas preparadas usando los nsPAChA segun la presente invencion estan indicadas en el tratamiento de los smtomas de las demencias de tipo Alzheimer para mejorar en mayor grado dichos smtomas permitiendo un aumento de las dosis actualmente usadas de un AChEI, administrado concurrente o secuencialmente con ellos, sin los efectos secundarios que dificultanan dicho aumento de dichas dosis terapeuticas.

Las composiciones farmaceuticas preferidas para la administracion oral que usan cloruro de trospio como ingrediente activo preferente pueden contener de 4 a 40 mg, preferentemente de 10 a 40 mg, de dicho ingrediente activo en formulaciones de LI, o de 15 a 120 mg, preferentemente de 30 a 120 mg, en formulaciones de LP. Dichas composiciones farmaceuticas preferentes permiten la administracion concurrente o secuencial, por ejemplo, de 5 a 40 mg de clorhidrato de donepecilo, de 3 a 20 mg de tartrato de rivastigmina o de 8 a 40 mg de galantamina sin efectos secundarios apreciables.

Segun una realizacion ventajosa, las composiciones farmaceuticas preparadas usando los nsPAChA segun la presente invencion estan presentes en formas unitarias que tambien contienen otros ingredientes activos, en particular un AChEI que actua como agente colinergico en el SNC para mejorar los smtomas de la demencia de tipo Alzheimer, en una cantidad suficiente para paliar de forma maxima los smtomas neuroconductuales asociados con la enfermedad, con mmimos efectos adversos asociados con el tratamiento.

Asf, es otro objeto de la presente invencion proporcionar una forma farmaceutica unitaria que comprende:

(a) un nsPAChA seleccionado del grupo constituido por solifenacina, sales farmaceuticamente aceptables de solifenacina, propiverina, sales farmaceuticamente aceptables de propiverina, oxifenciclimina, sales farmaceuticamente aceptables de oxifenciclimina, tolterodina, sales farmaceuticamente aceptables de tolterodina y compuestos de amonio cuaternario o sulfonio de formula (II)

imagen3

en la que:

- R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de formulas (a)-(e)

imagen4

siendo A metilo y siendo A' un grupo alquilo(C1-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A una cadena de 1,4-butileno o 1,5-pentileno, siendo L hidrogeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anion farmaceuticamente aceptable;

- n y m, independientemente, son cero o 1,

- X es un grupo alquileno(C2-C3),

- R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno tambien representa alquilo(C1-C4),

- R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), tambien un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4); y

(b) un AChEI seleccionado del grupo constituido por tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;

mezclada con al menos un vehmulo farmaceutico.

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La composicion farmaceutica para mejorar el tratamiento de demencias humanas de tipo Alzheimer segun la presente invencion puede comprender una mezcla de un nsPAChA [componente (a)] y de un AChEI [componente (b)], estando presente el componente (b) en una cantidad suficiente para paliar de forma maxima los sfntomas neuroconductuales asociados con la enfermedad y estando presente el componente (a), que no penetra apreciablemente las barreras hematoencefalicas, en una segunda cantidad que reduce los efectos adversos arbitrados perifericamente que serfan causados por el AChEI si fuera administrado sin el nsPAChA acompanante.

Unas nsPAChA ventajosas son la solifenacina y sus sales, la propiverina y sus sales, la oxifenciclimina y sus sales y las sales de amonio cuaternario y las sales de sulfonio de la anterior formula II, tales como sales cuaternarias de homatropina, sales cuaternarias de anisotropina, sales cuaternarias de trospio, sales cuaternarias de clidinio, sales cuaternarias de benzilonio y sales cuaternarias de glicopirronio.

El componente (a) preferente es una sal farmaceuticamente aceptable de trospio, especialmente cloruro de trospio, succinato, maleato, fumarato o tartrato, una sal farmaceuticamente aceptable de solifenacina, especialmente su compuesto con acido succfnico 1:1, una sal farmaceuticamente aceptable de propiverina, especialmente su clorhidrato, una sal farmaceuticamente aceptable de oxifenciclimina, especialmente su clorhidrato, o una sal farmaceuticamente aceptable de tolterodina, especialmente su L-tartrato acido.

Componentes (b) ventajosos son 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina), (6)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1- (fenilmetil)-4-piperidinil] metil]-1H-inden-1-ona (donepecilo) y sus sales farmaceuticamente aceptables, (S)-N-etil-N- metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenil carbamato (rivastigmina) y sus sales farmaceuticamente aceptables, y 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina).

Los AChEI ventajosos incluyen los que ahora forman parte del cuidado estandar de pacientes que padecen una demencia de tipo Alzheimer y que tambien son usados de forma generalizada de manera no regulada para otros trastornos progresivos cronicos diversos de la funcion cognitiva. Los AChEI tienen como mecanismo de accion general la mejora de la neurotransmision arbitrada por la acetilcolina. Todos actuan en el SNC humano aumentando y prolongando la disponibilidad de la acetilcolina inhibiendo su enzima degradadora —la acetilcolinesterasa—, tales como el donepecilo; las sales farmaceuticamente aceptables de donepecilo, especialmente el clorhidrato del mismo; la rivastigmina; las sales farmaceuticamente aceptables de rivastigmina, especialmente el tartrato acido de la misma; y la galantamina; y las sales farmaceuticamente aceptables de galantamina.

El componente (b) preferente es un AChEI seleccionado del grupo constituido por tacrina; clorhidrato de donepecilo; (2R,3R)-tartrato acido de rivastigmina (tartrato de rivastigmina); galantamina, prefiriendose en particular los tres ultimos compuestos. Segun se ha descrito anteriormente, estos AChEI varfan en sus perfiles farmacologicos y en sus afinidades hacia los AChE y la butirilcolinesterasa.

La dosis del componente (b) puede variar segun la potencia intrfnseca inhibidora de la acetilcolinesterasa de dicho componente. Ventajosamente, dicha dosis es de 1,5 veces a 4 veces mayor que la maxima tolerada actualmente usada cuando se administra solo el mismo AChEI.

En las formas unitarias de la presente invencion, para una liberacion inmediata o una liberacion prolongada, el componente (a) de nsPAChA esta presente en una cantidad del 20% al 600% de la cantidad de dicho nsPAChA contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de trastornos tales como calambres gastrointestinales, espasmo de la vejiga urinaria, asma, cinetosis y espasmos musculares, y el componente (b) de AChEI esta presente en una cantidad del 100% al 600% de la cantidad de dicho AChEI contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.

Mas en particular, el nsPAChA esta presente, en una forma unitaria de LI, en una cantidad que oscila del 20% al 200% de la cantidad de dicho nsPAChA contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de los trastornos anteriormente citados o, en una forma unitaria de LP, en una cantidad que oscila del 75% al 600% de la cantidad de dicho nsPAChA contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de los trastornos anteriormente citados. Por ejemplo, el cloruro de trospio, que es un agente anticolinergico preferente usado como componente (a), esta presente en una cantidad de 4 mg a 120 mg por unidad de dosificacion, en particular de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg, preferentemente de 10 a 40 mg, por unidad de dosificacion en una forma unitaria de LI o en una cantidad de 15 a 120 mg, preferentemente de 30 a 120 mg, en una forma unitaria de LP; es decir, en una cantidad del 20% al 600% de la cantidad de cloruro de trospio que esta presente en las formas unitarias de LI para el tratamiento de una vejiga hiperactiva.

En una forma unitaria para una liberacion inmediata o una liberacion prolongada, el componente (b) de AChEI esta presente en una cantidad de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 600% de la cantidad de dicho AChEI contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.

Mas en particular, el componente (b) de AChEI esta presente en una forma unitaria de LI, en una cantidad que oscila de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 400%, preferentemente del 150% al 400%, de la cantidad de

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dicho AChEI contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento paliativo de la demencia de tipo Alzheimer o, en una forma unitaria de LP, en una cantidad que oscila del 150% al 600%, preferentemente del 200% al 600%, de la cantidad de dicho AChEI contenido en las dosificaciones unitarias de LI actualmente administradas para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer. Por ejemplo, entre los componentes (b) preferentes, el clorhidrato de donepecilo esta presente en una cantidad de 5 mg a 60 mg, preferentemente de 7,5 a 60 mg, por unidad de dosificacion; la rivastigmina, como el tartrato acido de la misma, esta presente en una cantidad de 1,5 mg a 36 mg, preferentemente de 2,25 mg a 36 mg por unidad de dosis; la galantamina esta presente en una cantidad de 4 a 72 mg por unidad de dosis.

Ventajosamente, dicho AChEI puede ser administrado en una dosis que es mayor que la dosis maxima tolerada del mismo AChEI cuando es administrado solo y preferentemente sera de 1,5 a 4 veces mas alta que las dosis actualmente recomendadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.

La forma unitaria de la presente invencion puede ser un comprimido, una capsula, un volumen medido de antemano de una solucion o suspension lfquida para su administracion oral o un parche para su aplicacion transdermica. En dicha forma unitaria, el nsPAChA y el AChEI pueden estar mezclados conjuntamente o estar separados segun tecnologfas conocidas, mezclados con un vehfculo farmaceutico en una composicion farmaceutica.

El componente (a) y el componente (b) estan formulados con vehfculos farmaceuticos convencionales en formulaciones conocidas para su uso oral, estando dichos componentes mezclados entre si o separados —por ejemplo, en dos comprimidos introducidos en una capsula o en una capsula de dos compartimentos, o en un comprimido de multiples capas (bicapa)—, estando los dos componentes en forma LI o LP ambos, o estando uno de los dos componentes en forma de LI y estando el otro en forma de LP, segun tecnologfas conocidas.

Los portadores y vehfculos farmaceuticos son los comunmente usados para la preparacion de composiciones para la administracion oral, bucal y parenteral, en particular transdermica. Las formas unitarias apropiadas comprenden formas orales tales como comprimidos, capsulas de gelatina blanda o dura, polvos o granulados en bolsitas y soluciones o suspensiones orales debidamente medidas, asf como parches para una administracion transdermica.

El componente (a) y el componente (b) tambien pueden estar presentes en forma de uno de sus complejos con una ciclodextrina; por ejemplo, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o metil-p- ciclodextrina.

El componente (a) y el componente (b) tambien pueden estar formulados en forma de microcapsulas, opcionalmente con uno o mas vehfculos o aditivos.

Para la administracion oral, el componente (a) y el componente (b), juntos o por separado, se formulan mezclando el ingrediente activo con vehfculos convencionales farmaceuticamente aceptables que permitan que dichos ingredientes activos sean formulados en comprimidos, grageas, comprimidos orales efervescentes, capsulas, soluciones o suspensiones lfquidas, jarabes y similares.

Los vehfculos para comprimidos de LI incluyen, por ejemplo, feculas, celulosa y derivados de las mismas; lubricantes tales como talco, acido estearico o estearato de magnesio; diluyentes tales como talco, celulosa en polvo, lactosa, feculas tales como fecula de mafz, manitol, sorbitol; desagregantes como celulosa microcristalina o crospovidona; lubricantes tales como polietilenglicol o estearato de magnesio; ligantes tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acido algfnico, alginatos; edulcorantes, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, sacarina; o aromatizantes tales como aceites naturales o sinteticos.

Los vehfculos para comprimidos orales efervescentes incluyen, por ejemplo, lubricantes, agregantes, edulcorantes, aromatizantes o desagregantes, asf como agentes que mejoran la absorcion por parte de la mucosa bucal de los componentes (a) y (b), tales como sorbitol, manitol, lactosa y celulosa.

Los vehfculos para suspensiones o soluciones lfquidas, normalmente acuosas, incluyen, por ejemplo, antioxidantes, tales como metabisulfito sodico o sulfito sodico, espesantes, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, conservantes tales como metil parabeno, etil parabeno, etilendiaminotetracetato sodico, benzoato sodico o una sal alcalina de acido sorbico, asf como aromatizantes y edulcorantes.

Los edulcorantes contenidos en los comprimidos orales efervescentes y las suspensiones o soluciones lfquidas pueden ser azucares naturales, opcionalmente reducidos, tales como sacarosa, dextrosa, xilitol, manitol o sorbitol, o un producto sintetico tal como sacarina sodica o aspartamo.

Los aromatizantes son aromas y sabores farmaceuticamente aceptables de aceites sinteticos y naturales, extrayendose estos de plantas, hojas, flores, frutos y sus combinaciones, tales como canela, menta, anfs y hojas de cidro, almendra amarga, cftricos, en particular aceites de naranja y/o limon, tilo y pomelo. Tambien pueden usarse con ventaja aromas de chocolate, vainilla o eucalipto y esencias de fruta, en particular manzana, pera, melocoton, fresa, cereza, albaricoque, naranja, limon y uva.

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La composicion segun la presente invencion puede tener la forma de una capsula que contiene dos comprimidos segun se ha descrito anteriormente en la presente memoria, comprendiendo uno de ellos el componente (a) y comprendiendo el otro el componente (b).

La asociacion nsPAChA/AChEI puede ser formulada en comprimidos en los que uno o ambos de los dos componentes estan en una formulacion de liberacion controlada; por ejemplo, como una dispersion de dicho componente en hidroxipropil metil celulosa o en un microgranulo recubierto. Ventajosamente, el AChEI, en una formulacion de LP, esta en el nucleo, y el nsPAChA, en una formulacion de LI, esta en la capa externa en comprimidos multicapa en los que, por ejemplo, tanto el nucleo como la capa externa estan recubiertos con una pelfcula. De forma analoga, pueden usarse capsulas fabricadas de dos partes separadas, conteniendo una el componente (a), en una formulacion de LI o de LP y conteniendo el otro el componente (b), en una formulacion de LI o de LP.

Los portadores y vehfculos para comprimidos de LP incluyen materiales retardadores tales como polfmeros y copolfmeros de acido acrflico y metacrflico; derivados de la celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; gomas; ceras; gliceridos o alcoholes alifaticos o una mezcla de los mismos.

En particular, las formas unitarias de la presente invencion comprenden una sal farmaceuticamente aceptable de trospio como nsPAChA y un miembro seleccionado del grupo constituido por tacrina, en una cantidad de 10 mg a 160 mg, donepecilo y sus sales farmaceuticamente aceptables, en una cantidad de 5 mg a 40 mg, y rivastigmina y sus sales farmaceuticamente aceptables, en una cantidad de 1,5 a 36 mg, galantamina, en una cantidad de 4 a 48 mg.

Segun una realizacion, las composiciones de la presente invencion se formulan mezclando entre si el componente (a) y el componente (b), mezclados con un vehfculo farmaceutico para una liberacion inmediata o prolongada. Una composicion ventajosa segun esta realizacion comprende de 4 a 40 mg de cloruro de trospio, como componente (a); y

- de 5 a 50 mg de donepecilo (como clorhidrato); o

- de 1,5 a 30 mg de rivastigmina (como tartrato acido); o

- de 4 a 60 mg de galantamina,

como componente (b), mezclandose entre si los componentes (a) y (b) y con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

Segun otra realizacion, las composiciones de la presente invencion se formulan mezclando el componente (a) con un vehfculo farmaceutico para una liberacion inmediata o prolongada en comprimidos (Comprimido A) y el componente (b), por separado, con un vehfculo farmaceutico para una liberacion inmediata o prolongada en comprimidos (Comprimido B) e introduciendo el Comprimido A y el Comprimido B en una capsula para la administracion oral segun se describe, por ejemplo, en el documento GB 1204580 o en el documento US 2007/0224259. Una composicion ventajosa segun esta realizacion consiste en capsulas de gelatina blanda o dura que contienen el Comprimido A, que comprende de 4 a 40 mg de cloruro de trospio, como componente (a); mezclado con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI; y el Comprimido B, que comprende:

- de 5 a 50 mg de donepecilo (como clorhidrato); o

- de 1,5 a 30 mg de rivastigmina (como tartrato acido); o

- de 4 a 50 mg de galantamina,

como componente (b), con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

Segun una realizacion adicional, las composiciones segun la presente invencion se formulan en un comprimido bicapa que libera dos dosis de farmacos, en la que la liberacion de un farmaco de una capa que contiene un solo farmaco no interfiere con la liberacion de un farmaco de la capa que contiene el otro farmaco, segun se describe, por ejemplo, en el documento WO 2006/089493. Una composicion ventajosa segun esta realizacion consiste en una Capa A, que comprende de 4 a 40 mg de cloruro de trospio, como componente (a), con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI, y una Capa B, que comprende de 4 a 60 mg de galantamina, como componente (b), mezclada con un vehfculo farmaceutico en una Formulacion de LI, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

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Segun otra realizacion, las composiciones de la presente invencion se formulan en comprimidos orales efervescentes. Composiciones particularmente ventajosas segun esta realizacion son los comprimidos orales efervescentes que comprenden:

- de 4 a 40 mg de cloruro de trospio, como componente (a); y

- de 5 a 50 mg de clorhidrato de donepecilo, como componente (b),

mezclados con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI para su absorcion por la mucosa bucal, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

Segun otra realizacion, las composiciones de la presente invencion se formulan en soluciones para una administracion oral en la que el componente (a) y el componente (b) estan disueltos o suspendidos en agua mezclados con portadores o vehfculos convencionales. Composiciones particularmente ventajosas segun esta realizacion son soluciones o suspensiones orales que comprenden:

- de 4 a 40 mg de cloruro de trospio, como componente (a); y

- de 4 a 50 mg de galantamina, como componente (b),

mezclados con un vehfculo farmaceutico en una formulacion lfquida de LI para su administracion oral, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

Segun otra realizacion, las composiciones de la presente invencion se formulan en un parche para su administracion transdermica. Composiciones particularmente ventajosas segun esta realizacion son formulaciones en parche transdermico que comprenden:

- de 4 mg/24 horas a 120 mg/24 horas de cloruro de trospio, como componente (a); y

- de 4,6 mg/24 horas a 30 mg/24 horas de rivastigmina (como tartrato acido), como componente (b),

con un vehfculo farmaceuticamente aceptable o un diluyente que sea adecuado para la administracion sistemica transdermica.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona formas unitarias de comprimidos que comprenden:

- de 5 a 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); y

- de 4 a 50 mg de galantamina, como componente (b),

mezclados con un vehfculo farmaceutico en una formulacion de LI para su administracion oral, estando destinada dicha composicion a ser administrada una o dos veces al dfa.

En comparacion con farmacos conocidos del tipo inhibidor de la acetilcolinesterasa ahora usados solos en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, la anterior composicion farmaceutica combinada demuestra una eficacia mayor y mas prolongada y menos efectos adversos, al permitir la administracion segura y tolerable de cantidad mayores y, por ello, mas efectivas terapeuticamente de dicho inhibidor de la acetilcolinesterasa. En particular, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion es seguro y eficaz, solo o en combinacion con otros farmacos, para tratar pacientes necesitados de inhibicion de la acetilcolinesterasa, en particular de las demencias de tipo Alzheimer una o dos veces al dfa.

Las afecciones patologicas tratadas con la composicion de la presente invencion incluyen, sin limitacion, la enfermedad de Alzheimer, la demencia de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos de la funcion humana cognitiva y neuroconductual que son tratados, en parte, con farmacos pensados para aumentar la neurotransmision cerebral arbitrada por la acetilcolina.

La eficacia terapeutica se mide por el grado hasta el que se reducen las minusvalfas cognitivas y neuroconductuales de otro tipo asociadas con las demencias de tipo Alzheimer, segun se documenta mediante el uso de escalas estandar.

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.

Ejemplo 1

Comprimidos orales efervescentes que contienen 15 mg de clorhidrato de donepecilo y 20 mg de cloruro de trospio

Se mezclan cabalmente kilo y medio de clorhidrato de donepecilo y 1,8 kg de fecula de mafz hasta la completa homogeneizacion de la mezcla, a la cual, despues de pasar a traves de un colador de tamiz 35, se le anade una

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mezcla previamente preparada de 2 kg de cloruro de trospio, se agitan cabalmente entre si con 2,4 kg de fecula de mafz y se cuelan con un tamiz del 35. A la mezcla asf obtenida se le anaden 0,6 kg de polvo con sabor a fresa, 0,2 kg de sacarina sodica, 13,08 kg de lactosa, 4,4 kg de celulosa microcristalina y 2,9 kg de sorbitol. La mezcla es revuelta hasta su completa homogeneizacion, luego se le anaden 0,1 kg de estearato de magnesio, se vuelve a mezclar y se comprime con troqueles de 7 mm para obtener 100.000 comprimidos orales efervescentes que tienen la siguiente composicion:

Clorhidrato de donepecilo

15,00 mg

Cloruro de trospio

20,00 mg

Fecula de mafz

42,00 mg

Polvo con sabor a fresa

6,00 mg

Sacarina sodica

2,00 mg

Lactosa

130,00 mg

Celulosa microcristalina

44,00 mg

Sorbitol

29,00 mg

Estearato de magnesio

1,00 mg

Ejemplo 2

Se preparan capsulas para su administracion oral mezclando los siguientes ingredientes:

Ingredientes Partes en peso

Rivastigmina (como tartrato acido) 900

Cloruro de trospio 2,000

Lactosa USP 7,350

Dioxido coloidal de silicio (Aerosil®) 50

Despues de revolver, la mezcla es colada con un colador de tamiz 40 e introducida en una capsula n° 3 de dos piezas de gelatina dura que contiene 9 mg de rivastigmina y 20 mg de cloruro de trospio.

Ejemplo 3

Se preparan comprimidos de liberacion inmediata para su administracion oral mezclando 1,8 kg de galantamina y 2,0 kg de cloruro de trospio, 0,25 kg de gelatina, 0,25 kg de estearato de magnesio y 10 kg de fecula de mafz y formando con la mezcla comprimidos que contienen 18 mg de galantamina y 20 mg de cloruro de trospio por medio de una maquina convencional de creacion de comprimidos.

Ejemplo 4

Se prepara una composicion lfquida oral en una batidora equipada con un agitador de pala, en la que se anaden 1800 g de galantamina y 5 kg de agua desionizada. La temperatura se mantiene a 40°C y la mezcla es agitada vigorosamente hasta su completa disolucion. Se lleva la temperatura hasta 25°C, luego se anaden 20,22 g de sorbato potasico, 44,11 g de metabisulfito sodico y 147 g de aroma comercial de fresa. La agitacion continua a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solucion transparente. Se lleva la temperatura de la solucion obtenida hasta 20°C y se anade una solucion previamente preparada que contiene 2757 g de xilitol, 2000 g de cloruro de trospio y 18,38 g de celulosa microcristalina en 4,41 kg de agua desionizada. Despues de una agitacion suave para obtener una dispersion completa, se hace que la solucion asf obtenida atraviese un colador de tamiz 1,5. Se obtienen asf aproximadamente 15 kg de una solucion para ser introducida en 1500 dosis unitarias de la composicion siguiente:

Galantamina

18,00 mg

Cloruro de trospio

20,00 mg

Metabisulfito sodico

4,40 mg

Sorbato potasico

2,02 mg

Xilitol C

27,57 mg

Aroma de fresa

80,00 mg

Celulosa microcristalina

10,00 mg

Agua desionizada hasta

10.000,00 mg

Ejemplo 5

Se distribuyen comprimidos que contienen 4 mg de galantamina formulada con un vehfculo farmaceutico, comprimidos que contienen 12 mg de galantamina formulada con un vehfculo farmaceutico y comprimidos que contienen 20 mg de cloruro de trospio formulado con un vehfculo farmaceutico en capsulas segun se describe en el documento GB 1.254.580, de modo que se preparen formas posologicas unitarias que contienen 16 mg de galantamina y 20 mg de trospio.

De la misma manera, se preparan formas posologicas unitarias que contienen 8 mg de galantamina formulada con un vehfculo farmaceutico, comprimidos que contienen 20 mg de galantamina formulada con un vehfculo farmaceutico y comprimidos que contienen 20 mg de cloruro de trospio formulado con un vehfculo farmaceutico.

Ejemplo 6

5 Obrando segun se ha descrito en el Ejemplo 1, pero usando 1,5 kg de clorhidrato de propiverina en lugar de 2 kg de cloruro de trospio, se obtienen comprimidos orales efervescentes que tienen la composicion siguiente:

Clorhidrato de donepecilo

15,00 mg

Clorhidrato de propiverina

15,00 mg

Fecula de mafz

42,00 mg

Polvo con sabor a fresa

6,00 mg

Sacarina sodica

2,00 mg

Lactosa

130,00 mg

Celulosa microcristalina

44,00 mg

Sorbitol

29,00 mg

Estearato de magnesio

1,00 mg

Claims (14)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un agente anticolinergico periferico no selectivo (nsPAChA) seleccionado del grupo constituido por:

   • los nsPAChA a base de amonio cuaternario o los nsPAChA a base de sulfonio representados por la formula (II)

   imagen1

   imagen2

   en la que:

   - R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de formulas (a)-(e)

   siendo A metilo y siendo A' un grupo alquilo(Ci-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A una cadena de 1,4-butileno o

   1,5-pentileno, siendo L hidrogeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anion farmaceuticamente aceptable,

   - n y m, independientemente, son cero o 1,

   - X es un grupo alquileno(C2-C3),

   - R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno tambien representa alquilo(C1-C4),

   - R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), tambien un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4),

   • solifenacina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

   • propiverina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

   • oxifenciclimina y sus sales farmaceuticamente aceptables, y

   • tolterodina y sus sales farmaceuticamente aceptables;

   en combinacion con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) con una dosificacion de 1,5 a 4 veces mayor que la dosis maxima tolerada de dicho AChEI para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente; en el que dicho AChEI se selecciona del grupo constituido por tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
2. 2. El nsPAChA en combinacion con un AChEI para su uso segun se reivindica en la reivindicacion 1 caracterizado porque dicho nsPAChA esta formulado en una composicion farmaceutica, mezclado con un vehfculo farmaceutico.
3. 3. El nsPAChA en combinacion con un AChEI para su uso segun se reivindica en la reivindicacion 2 en el que dicha composicion farmaceutica que contiene dicho nsPAChA se encuentra en una forma unitaria que tambien contiene dicho AChEI.
4. 4. El nsPAChA en combinacion con un AChEI para su uso segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho nsPAChA se selecciona del grupo constituido por sales farmaceuticamente aceptables de trospio, succinato de solifenacina y clorhidrato de propiverina.

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5. 5. El nsPAChA en combinacion con un AChEI para su uso segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que dicho nsPAChA en dicha composicion farmaceutica es cloruro de trospio, en una cantidad de 4 mg a 120 mg.
6. 6. Una forma farmaceutica unitaria que comprende:

   (a) un nsPAChA seleccionado del grupo constituido por:

   • los nsPAChA a base de amonio cuaternario o los nsPAChA a base de sulfonio representados por la formula (II)

   imagen3

   en la que:

   - R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de formulas (a)-(e)

   imagen4

   siendo A metilo y siendo A' un grupo alquilo(Ci-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A' una cadena de 1,4-butileno o

   1,5-pentileno, siendo L hidrogeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anion farmaceuticamente aceptable,

   - n y m, independientemente, son cero o 1,

   - X es un grupo alquileno(C2-C3),

   - R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno tambien representa alquilo(C1-C4),

   - R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), tambien un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4),

   • solifenacina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

   • propiverina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

   • oxifenciclimina y sus sales farmaceuticamente aceptables, y

   • tolterodina y sus sales farmaceuticamente aceptables; y

   (b) un AChEI seleccionado del grupo constituido por donepecilo, sales farmaceuticamente aceptables de donepecilo, rivastigmina, sales farmaceuticamente aceptables de rivastigmina, galantamina y sales farmaceuticamente aceptables de galantamina, con una dosificacion de 1,5 a 4 veces mayor que la dosis maxima tolerada de dicho AChEI;

   mezclada con al menos un vehfculo farmaceutico.
7. 7. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho componente nsPAChA (a) se selecciona del grupo constituido por solifenacina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, oxifenciclimina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, tolterodina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, y sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables de homatropina, trospio, anisotropina, clidinio, benzilonio y glicopirronio.

   20

   10

   15

   20

   25

   30
8. 8. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho componente nsPAChA (a) es cloruro de trospio en una cantidad de 10 mg a 40 mg, cuando dicha forma unitaria sea una forma unitaria de liberacion inmediata, o en una cantidad de 30 a 120 mg, cuando dicha forma unitaria sea una forma unitaria de liberacion prolongada.
9. 9. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho componente nsPAChA (a) se selecciona del grupo constituido por succinato de solifenacina, cloruro de trospio, clorhidrato de propiverina, clorhidrato de oxifenciclimina y L-tartrato acido de tolterodina.
10. 10. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho componente AChEI (b) se selecciona del grupo constituido por clorhidrato de donepecilo y (2R,3R)-tartrato acido de rivastigmina.
11. 11. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho componente nsPAChA (a) es cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg, y dicho componente AChEI (b) es clorhidrato de donepecilo, en una cantidad de 15 mg o tartrato acido de rivastigmina, en una cantidad de 9 mg (como rivastigmina base).
12. 12. La forma unitaria de la reivindicacion 6, para liberacion inmediata, en la que dicho nsPAChA es cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg y dicho AChEI es galantamina, en una cantidad de 18 mg.
13. 13. La forma unitaria de la reivindicacion 6 en la que dicho nsPAChA es clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg y dicho AChEI es clorhidrato de donepecilo, en una cantidad de 15 mg.
14. 14. El uso de un agente anticolinergico periferico no selectivo (nsPAChA) seleccionado del grupo constituido por:

    • los nsPAChA a base de amonio cuaternario o los nsPAChA a base de sulfonio representados por la formula (II)

    imagen5

    en la que:

    - R es un radical seleccionado del grupo constituido por los de formulas (a)-(e)

    imagen6

    siendo A metilo y siendo A' un grupo alquilo(C1-C4) o 2-fluoroetilo, o formando A y A una cadena de 1,4-butileno o

    1,5-pentileno, siendo L hidrogeno o metoxi, siendo Alq y Alq' alquilo(C1-C4) cada uno, y siendo Y un radical bivalente seleccionado del grupo constituido por 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; siendo el correspondiente contraion un anion farmaceuticamente aceptable,

    - n y m, independientemente, son cero o 1,

    - X es un grupo alquileno(C2-C3),

    - R1 y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), cada uno tambien representa alquilo(C1-C4),

    - R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), tambien un grupo COOAlq, siendo Alq un grupo alquilo(C1-C4),

    • solifenacina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

    • propiverina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

    • oxifenciclimina y sus sales farmaceuticamente aceptables, y

    • tolterodina y sus sales farmaceuticamente aceptables;

    en combinacion con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) con una dosificacion de 1,5 a 4 veces mayor que la dosis maxima tolerada de dicho AChEI para la fabricacion de una composicion para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente; en el que dicho AChEI se selecciona del grupo constituido por tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.