JP6427522B2 - 認知症を治療するための使用及び組成物 - Google Patents
認知症を治療するための使用及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6427522B2 JP6427522B2 JP2016078787A JP2016078787A JP6427522B2 JP 6427522 B2 JP6427522 B2 JP 6427522B2 JP 2016078787 A JP2016078787 A JP 2016078787A JP 2016078787 A JP2016078787 A JP 2016078787A JP 6427522 B2 JP6427522 B2 JP 6427522B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- group
- acceptable salt
- achei
- alzheimer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
「AChEI(s)」:アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(群)。
「nsPAChA(s)」:非選択的末梢性抗コリン作用剤(群)。
「CSF」:脳脊髄液。
「PNS」:末梢神経系。
「ER」:有効成分の組成物からの持続放出(extended release)。
病の治療とパーキンソン病認知症のために米国FDAによって承認されている:タクリン、ドネペジル[Aricept(登録商標)]、リバスチグミン[Exelon(登録商標)]、及びガランタミン[Razadyne(登録商標)]。AChEIsは、錠剤、カプセル剤、及び溶液剤のような即時放出型、並びに経口投与用の迅速溶解及び持続放出型、並びに非経口(例、経皮)投与用の放出型が含まれる様々な製剤で利用可能である。
AChEIsは、それらの薬理学的プロフィールにおいて、そしてアセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼに対するそれらの親和性において様々である。ドネペジルとガランタミンは、ブチリルコリンエステラーゼよりアセチルコリンエステラーゼに対してそれぞれ1000倍と50倍選択的であり、一方、リバスチグミンは両酵素を同様の親和性で阻害して(Thomsen et al., Life Scie. 1990, 46, 1553-58)、そして、フェンセリンのある種の類似体はブチリルコリンエステラーゼに対してより選択的である(例えば、Qian-sheng Yu et al., J Med Chem, 1997, 40(18), 2895-2898 及びUS6,683,105を参照のこと)。
、リバスチグミン(Rosler et al., Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38; Farlow et al. Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41)、及びガランタミン(Raskind et al., Neurology, 2
000, 54, 2261-68; Tariot et al., Neurology, 2000, 54, 2269-76)の慎重に実施され
た臨床試験では、認知症に関連した認知測定値と全般測定値に関して、わずかではあるが統計学的には有意な利益が実証された。主要臨床試験(pivotal clinical trial)における効果の大きさは、プラセボと6ヶ月にわたり比較して、アルツハイマー病評価スケール(ADAS−Cog)の70ポイント認知サブスケールに対して2.8ポイントの改善、又は30ポイント・ミニメンタルステータス検査(MMSE)に対して1〜1.5ポイントの改善というオーダーであった。7ポイントの臨床医問診に基づく変化の印象スケール(CIBIC)によって評価した全般測定値の差は、プラセボを服用している患者と比較して、AChEIを服用している患者において0.3〜0.5ポイントのオーダーであった。この一般的に使用されている3種のAChEIsでは、効力が同様であった。AChEIsはまた、アルツハイマー型認知症の患者において、行動及び神経精神医学系の症状に対して有益な効果を有するようである。
特性の同定は、依然として不完全であり、現在では、当初想定されたよりずっと複雑であるとみられている。特定のムスカリン受容体サブタイプと具体的な身体機能、又は過剰刺激の特定の症状との間の正確な関連は、まだ十分に知られていない。同様に、多くの薬物がそのムスカリン受容体結合プロフィールに関しての特性の同定は不完全なままである。それでも、現在使用されているAChEIsの推奨用量レベルの投与にて生じる有害事象の多くを、現在認められている末梢性ムスカリン受容体サブタイプに対する刺激と関連付けることが可能であることを、利用可能な証拠は示している。従って、ある特定の被験者にて、最も重篤なAChEI起因性の有害作用を誘発するムスカリン受容体サブタイプに非常に高い親和性で結合するムスカリンアンタゴニストがその個体に最適であることが証明しうる。しかしながら、実際問題として、アセチルコリンはすべてのムスカリン受容体サブタイプと相互作用するので、サブタイプ非選択的なムスカリンアンタゴニストが、臨床療法への最良のアプローチとして概して好ましい。
AChEIのタクリンでのアルツハイマー病の治療に末梢性コリン作用性の胃腸の副作用(具体的には、激しい腹痛、悪心、嘔吐、及び下痢)を併発した4名の患者に関する報告には、AChEIの副作用を軽減することの利益が記載されている(Faber et al. Am J Psychiatry 156: 1, 1999, 156頁−「Faber 1999」)。これらの有害事象は、1日4回、7.5〜15mgを服用する抗コリン作用薬、プロパンテリン(Pro−Banthine(登録商標))の併用によって改善された。これらの結果に基づいて、著者たちは、コリンエステラーゼ阻害剤によるやっかいな胃腸のコリン性(作用を有する患者でのプロパンテリンの併用を推奨した。
抗コリン作用薬に関しては4つの主要な問題がある:(1)有効なムスカリン受容体遮断の範囲が胃腸の副作用を軽減するものにのみ限定されていること;(2)きわめて服薬履行性が悪い認知症の患者における現行の使用実情としては、抗コリン作用薬の作用時間が短すぎたこと;(3)最大推奨用量で投与される抗コリン作用薬それ自体が、AChEIの有害作用に付加して現れる有害作用をもたらす可能性があること;そして(4)この報告では、有害事象を抑えることによって、AChEI用量をし、それによって効力を高めることが可能であり得ることが開示も示唆もされていないこと。
43342,現在は米国特許6,974,820号)、心収縮障害に罹患している患者の平滑筋障害(US2007/0004766)、及び記憶障害に罹患している患者の平滑筋障害(US2006/0293356)を治療することへの抗コリン作用性トロスピウムの使用を開示している。この最後の文献によれば、記憶障害に罹患している患者の平滑筋障害は、薬物起因性の記憶障害又は既存の記憶障害の薬物起因性の悪化を回避しながら、トロスピウムで治療可能である。この文献は、そのAChEIsに通常の抗コリン作用薬とは反対の効果があると述べているが、それは、AChEIとトロスピウムを組み合わせることによるアルツハイマー型認知症の症状を改善する可能性について言及も示唆もしていない。
の研究成果が公表されてきた。
例えば、認知症及びアルツハイマー病の被検者の膀胱機能不全に関する概説において、Schultz-Lampel, Urologe (A), 2003, 42, 1579-1587 は、診断の合理的根拠と療法の可
能性を例解している。他のあり得る薬物群の中でも、著者は、オキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、及び塩化トロスピウムを取り上げて、最後のものが中枢神経系合併症を回避することが可能であるとしている。この論文には、どのAChEIも引用されて
いない。
動膀胱の治療に使用される抗コリン作用薬の中枢神経系有害作用について記載している。この文献には、どのAChEIも引用されていない。
事象プロフィールに対する、薬物動態/薬力学の影響へ特に注目を払った。特に、この著者によれば、トルテロジンは、AChEIsとの組合せにおいて、譫妄状態を引き起こすことによって老人患者の認知状況を劇的に悪化させたが、この状態は、治療の中断後に消失した。
Pharmacol., 2008, 579, 225-228 は、この試験薬がマウス受動回避モデルにおいて記憶に対して影響を及ぼさないことを観察して、トルテロジンがこの試験条件下では認知機能を損なわないと結論した。この文献には、どのAChEIも引用されていない。
)は、コリンエステラーゼ阻害剤を認知症のために服用している患者において、尿失禁の抗コリン作用薬での治療について研究した。著者らは、排尿筋の不安定性の影響に患わされている認知症の患者のために抗コリン作用薬とコリンエステラーゼ阻害剤を一緒に処方することが適正であり得て、この組合せは、真に臓器特異的な医薬品が存在しない時においては、部位指向性療法は不完全ではあるがしばしば有効な手段であると結んでいる。
量を高めると同時に神経行動機能と生活の質を改善することを可能にすることによって、他のやり方では不十分なAChEIへの治療応答の大きさ及び/又は期間を改善し得ることを開示も示唆もしていない。これまでは、この方向での試みがなされなかったのである。
性をかなり減弱することなく、しかしその効果を増幅することもなく、その副作用に対処するのに対し、副作用を全体的に同時に抑制することによりAchEIの治療効果を増加(す
なわち有効性を増加)させるという意味で、本発明による治療アプローチは、先行技術によって教示されるアプローチとは逆である。
発しないであろう投与量にて、中枢神経系に完全ではなくてもおおむね行かず、全てのムスカリン性アセチルコリン受容体に直接的薬理学的拮抗剤として高い親和性を有する、抗コリン剤と組み合わせて投与することにより、前述の症状を有する患者でのアルツハイマー型痴ほう症の症状を改善するということにおいてAChEIの効果を最大にすることが実際に可能であることが見出された。
あっても、薬理活性量のAChEIと薬理活性量のnsPAChAを医薬担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物は、アルツハイマー型認知症の症状を改善する。よって患者の生活の質の改善だけでなく、それらの症状を客観的でさらにかつては実現されなかったほど改善すると言える。
有利には、使用されるnsPAChAsは、四級アンモニウムnsPAChAs、スルホニウムnsPAChAs、3,4−ジヒドロ−1−フェニル−2(1H)−イソキノリンカルボン酸(1S)−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(ソリフェナシン)及びその医薬的に許容される塩、2,2−ジ(フェニル)−2−プロポキシ酢酸1−メチルピペリジン−4−イル(プロピベリン)及びその医薬的に許容される塩、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−α−フェニル酢酸1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチルピリミジン−2−イルメチル(オキシフェンシクリミン)及びその医薬的に許容される塩、(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミン(トルテロジン)及びその医薬的に許容される塩である。前記nsPAChAsは、併用投与されるAChEIの作用時間に対応する適正な作用時間を有するnsPAChAsが成功裡に使用可能であるとしても、好ましくは、少なくとも6時間、有利には8〜24時間、より有利には10〜24時間、好ましくは12〜24時間の作用時間がある化合物である。
Rは、式(a)〜(e):
、硫酸水素、又はメチル硫酸のアニオンのような、医薬的に許容されるアニオンである}の基からなる群より選択される基であり;
nとmは、独立して、0又は1であり;
Xは、(C2−C3)アルキレン基であり;
R1とR2は、それぞれ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、2−チエニルであり、そしてRが基(a)であるときは、それぞれ(C1−C4)アルキルも表し;
R3は、H又はOHであるか、又はRが基(a)であるときのみ、COOAlk基でもあり、Alkは(C1−C4)アルキル基である]
の化合物である。
臭化メチルアニソトロピン[R=(a);A=A’=CH3;L=H;n=1;m=0;R1=R2=n−C3H7;R3=H];
臭化シクロトロピウム[R=(a);A=CH3;A’=イソプロピル;L=H;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロペンチル;R3=H];
臭化フルトロピウム[R=(a);A=CH3;A’=2−フルオロエチル;L=H;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
臭化メチルホマトロピン[R=(a);A=A’=CH3;L=H;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=R3=H];
臭化シントロピウム[R=(a);A=CH3;A’=イソプロピル;L=H;n=1;m=0;R1=R2=n−C3H7;R3=H];
メチル硫酸テマトロピウム[R=(a);A=A’=CH3;L=H;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=COOC2H5;R3=H];
臭化トロペンジリン[R=(a);A=A’=CH3;L=メトキシ;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
塩化トロスピウム[R=(a);A+A’=1,4−ブチレン;L=H;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
臭化クリジニウム[R=(b)−3−;Alk=メチル;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
臭化ドロクリジニウム[R=(b)−3−;Alk=メチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロペンチル;R3=OH];
臭化ベンジロニウム[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=エチル;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
臭化ベンゾピロニウム[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=0;R1=R2=フェニル;R3=OH];
臭化シクロピロニウム[R=(c)−3−;Alk=メチル、及びAlk’=エチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロペンチル;R3=H];
臭化グリコピロニウム(グリコピロレート)[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロペンチル;R3=H];
臭化ヘテロニウム[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=2−チエニル;R3=OH];
臭化ヘキソピロニウム[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロヘキシル;R3=H];
臭化オキシピロニウム[R=(c)−2−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=シクロヘキシル;R3=OH];
臭化リトロピロニウム[R=(c)−3−;AlkとAlk’の両方=メチル;n=1;m=0;R1=フェニル;R2=シクロペンチル;R3=OH];
ヨウ化エチピリウム[R=(d);Alk=メチル;Y=1,2−エチレン;n=1;m=1;X=1,2−エチレン;R1=R2=フェニル;R3=OH];
メチル硫酸フェンクレキソニウム[R=(d);Alk=CH3;Y=1,3−プロピレン;n=0;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=1−シクロヘキセニル;R3=H];
塩化トリシクラモール(プロシクリジンメトクロリド)[R=(d);Alk=メチル;Y=1,2−エチレン;n=0;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=シクロヘキシル;R3=OH];
ヨウ化チエモニウム[R=(d);Alk=メチル;Y=2−オキサ−1,3−プロピレン;n=0;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=2−チエニル;R3=OH];
ヨウ化ヘキサソニウム[R=(e);n=1;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=シクロヘキシル;R3=H];及び
ヨウ化オキシソニウム[R=(e);n=1;m=1;X=1,2−エチレン;R1=フェニル;R2=シクロヘキシル;R3=OH]である。
であるトロスピウム[20又は40mgの1日用量で]と一緒に経口投与するとき)での最大耐薬量(MTD)を決定することである。
これは、36名の被検者について単一のセンターで14日間まで実施した、無作為の、盲検、プラセボ対照、クロスオーバー、そして並行群間、用量上昇、非治療の試験である。既往歴、理学検査、バイタルサイン、及び臨床検査が含まれる医療手技を、スクリーニング時、試験を通して一定の所定間隔で実施し、そして最終の薬物投与後7日目のフォローアップ来診時にも実施する。最初と最後のトロスピウム用量の投与から5時間後にEEGを測定する。本試験の間、単回1日用量のリバスチグミン又はリバスチグミンプラセボと、トロスピウム又はトロスピウムプラセボをいずれも午前8時に経口投与する。薬物投与8時間前から投与後4時間まで、すべての被検者を絶食状態(NPO)に維持する。酒石酸水素リバスチグミンの1日用量は、3mgから始めて、臨床的に適正とみなされているように、少量ずつ36mg(リバスチグミン塩基で)にまで増分してよく;トロスピウムの1日用量は、20mgから始めて、臨床的に適正なように、40mgへ増やしてよい。
nsPAChAは、疾患関連の認知症と他の神経行動症状を最大限に緩和するのに十分なAChEIの用量の投与によって引き起こされ得る、末梢性媒介性の有害作用を抑える量で存在する。
、ここで有効成分は、医薬担体と混合される。
本発明によるnsPAChAsを使用して製造される医薬組成物は、アルツハイマー型認知症の症状の治療に適応されて、それとともに同時的又は連続的に投与されるAChEIの現在使用される用量の増加を可能にすることによって、前記治療用量の前記増加を妨げる副作用を伴わずに、前記症状をより大きな程度で改善する。
(a)ソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容される塩、プロピベリン、プロピベリンの医薬的に許容される塩、オキシフェンシクリミン、オキシフェンシクリミンの医薬的に許容される塩、トルテロジン、トルテロジンの医薬的に許容される塩、及び式II:
Rは、式(a)〜(e):
nとmは、独立して、0又は1であり;
Xは、(C2−C3)アルキレン基であり;
R1とR2は、それぞれ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、2−チエニルであり、そしてRが基(a)であるときは、それぞれ(C1−C4)アルキルも表し;
R3は、H又はOHであるか、又はRが基(a)であるときのみ、COOAlk基でもあり、Alkは(C1−C4)アルキル基である]
の四級アンモニウム又はスルホニウム化合物からなる群より選択されるnsPAChA;並びに
(b)AChEI;
を少なくとも1つの医薬担体と混合して含む医薬単位形態を提供することである。
ミン、ガランタミンの医薬的に許容される塩;ヒュペルジンAのように、ヒトの中枢神経系において、アセチルコリンの分解酵素、アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって、その利用可能量(アベイラビリティ)を高めて延長させるように作用する。
経口投与では、成分(a)と成分(b)は、一緒に又は別々に、その有効成分を、前記有効成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤、液体溶液剤又は懸濁液剤、シロップ剤、等に製剤化することを可能にする従来の医薬的に許容される担体と混合することによって製剤化される。
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸塩のようなリガンド;サッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリンのような甘味剤;又は天然若しくは合成オイル剤のような香味剤が含まれる。
両方が、例えば前記成分のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフィルムコート微顆粒剤中の分散剤として制御放出製剤にある錠剤に製剤化可能である。有利にも、AChEIは、ER製剤において、錠芯にあり、nsPAChAは、IR製剤において、多層錠剤の外層にあり、ここでは、例えば、錠芯と外層がともにフィルムでコートされている。同様に、一方が成分(a)をIR又はER製剤において含有して、他方が成分(b)をIR又はER製剤において含有する、2つの別々の部分より作製されるカプセル剤も使用可能である。
−5〜50mgのドネペジル(塩酸塩として);又は
−1.5〜30mgのリバスチグミン(酒石酸水素塩として);又は
−4〜60mgのガランタミンを成分(b)として含み、ここで成分(a)及び(b)は、IR製剤において、一緒に医薬担体とともに混合されて、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
−5〜50mgのドネペジル(塩酸塩として);又は
−1.5〜30mgのリバスチグミン(酒石酸水素塩として);又は
−4〜50mgのガランタミンを成分(b)として、IR製剤において医薬担体とともに含んでなる錠剤Bをそれぞれ含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなり、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
層A(4〜40mgの塩化トロスピウムを成分(a)として、IR製剤において医薬担体とともに含んでなる)及び
層B(4〜60mgのガランタミンを成分(b)として、IR製剤において医薬担体と混合して含んでなる)からなり、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
−4〜40mgの塩化トロスピウムを成分(a)として;及び
−5〜50mgの塩酸ドネペジルを成分(b)として、頬内粘膜吸収用のIR製剤において医薬担体と混合して含んでなる経口崩壊錠剤であり、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
−4〜40mgの塩化トロスピウムを成分(a)として;及び
−4〜50mgのガランタミンを成分(b)として経口投与用の液体IR製剤において医薬担体と混合して含んでなる経口溶液剤又は懸濁液剤であり、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
−4mg/24時間〜120mg/24時間の塩化トロスピウムを成分(a)として;及び
−4.6mg/24時間〜30mg/24時間のリバスチグミン(酒石酸水素塩として)を成分(b)として、全身の経皮投与に適している医薬的に許容される担体又は希釈剤とともに含んでなる経皮パッチ製剤である。
−5〜15mgのコハク酸ソリフェナシンを成分(a)として;及び
−4〜50mgのガランタミンを成分(b)として、経口投与用のIR製剤において医薬担体と混合して含んでなる錠剤からなる単位剤形を提供し、前記組成物は、1日1回又は2回投与されるように予定される。
ンエステラーゼ阻害を必要とする患者、特にアルツハイマー型の認知症を1日1回又は2回のベースで治療するときに、単独でも、他の医薬品と組み合わせても安全で有効である。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
アルツハイマー型認知症の治療用医薬組成物の製造のための、非選択的末梢性抗コリン作用剤(nsPAChA)のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)と組み合わせた使用であって、これにより併発する有害作用を同時に減らすことによって、前記AChEIの最大耐薬量は高められ、中枢神経系中でのより高いアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成されて、アルツハイマー型認知症の症状の緩和が向上される、前記使用。
[態様2]
前記nsPAChAが、四級アンモニウムnsPAChAs、スルホニウムnsPAChAs、3,4−ジヒドロ−1−フェニル−2(1H)−イソキノリンカルボン酸(1S)−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(ソリフェナシン)及びその医薬的に許容される塩、2,2−ジ(フェニル)−2−プロポキシ酢酸1−メチルピペリジン−4−イル(プロピベリン)及びその医薬的に許容される塩、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−α−フェニル酢酸1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチルピリミジン−2−イルメチル(オキシフェンシクリミン)及びその医薬的に許容される塩、(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミン(トルテロジン)及びその医薬的に許容される塩からなる群より選択される態様1の使用。
[態様3]
前記四級アンモニウムnsPAChAs又はスルホニウムnsPAChAsが、式(II):
Rは、式(a)〜(e):
nとmは、独立して、0又は1であり;
Xは、(C2−C3)アルキレン基であり;
R1とR2は、それぞれ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、2−チエニルであり、そしてRが基(a)であるときは、それぞれ(C1−C4)アルキルも表し;
R3は、H又はOHであるか、又はRが基(a)であるときのみ、COOAlk基でもあり、Alkは(C1−C4)アルキル基である]
を有する、態様2の使用。
[態様4]
前記nsPAChAが、アゾニアスピロ[3β−ベンジロイルオキシ−(1α,5α)−ノルトロパン−8,1’−ピロリジン](トロスピウム)の医薬的に許容される塩、ソリフェナシンとコハク酸とのその化合物、プロピベリン及びその塩酸塩、オキシフェンシクリミン及びその塩酸塩、トルテロジン及びその酒石酸水素塩からなる群より選択される、態様1の使用。
[態様5]
前記AChEIが、1,2,3,4−テトラヒドロ−9−アクリジンアミン(タクリン)、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン(ドネペジル)及びその医薬的に許容される塩、(S)−N−エチル−N−メチル−3−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−フェニルカルバメート(リバスチグミン)及びその医薬的に許容される塩、4aS,6R,8aS−3−メトキシ−11−メチル−4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロキシ−6H−ベンゾフロ[3a,3,2−e,f]ベンザゼピン−6−オール(ガランタミン);並びに(1R,9S,13E)−1−アミノ−13−エチリデン−11−メチル−6−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,10−トリエン−5−オン(ヒュペルジンA)からなる群より選択される、態様1の使用。
[態様6]
前記AChEIの用量が前記AChEIの単独使用時の最大耐薬量の100%〜400%である、態様5の使用。
[態様7]
(a)ソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容される塩、プロピベリン、プロピベリンの医薬的に許容される塩、オキシフェンシクリミン、オキシフェンシクリミンの医薬的に許容される塩、トルテロジン、トルテロジンの医薬的に許容される塩、及び式II:
Rは、式(a)〜(e):
nとmは、独立して、0又は1であり;
Xは、(C2−C3)アルキレン基であり;
R1とR2は、それぞれ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、2−チエニルであり、そしてRが基(a)であるときは、それぞれ(C1−C4)アルキルも表し;
R3は、H又はOHであるか、又はRが基(a)であるときのみ、COOAlk基でもあり、Alkは(C1−C4)アルキル基である]
の四級アンモニウム又はスルホニウム化合物からなる群より選択されるnsPAChA;
並びに
(b)AChEI;
を少なくとも1つの医薬担体と混合して含む医薬単位形態。
[態様8]
前記nsPAChAが、トロスピウムの医薬的に許容される塩、ソリフェナシンの医薬的に許容される塩、プロピベリンの医薬的に許容される塩、オキシフェンシクリミンの医薬的に許容される塩、及びトルテロジンの医薬的に許容される塩からなる群より選択される、態様7の単位形態。
[態様9]
前記nsPAChAが4mg〜120mgの量のトロスピウムの医薬的に許容される塩である、態様7の単位形態。
[態様10]
前記nsPAChAがトロスピウムの医薬的に許容される塩であり、AChEIは、10mg〜160mgの量のタクリン、5mg〜40mgの量のドネペジル及びその医薬的に許容される塩、1.5〜36mgの量のリバスチグミン及びその医薬的に許容される塩、4〜48mgの量のガランタミン、並びに100μg〜1.2mgの量のヒュペルジンAからなる群より選択される、態様7の単位形態。
[態様11]
アルツハイマー型認知症に罹患している患者において、併発する明らかな有害作用を伴わずにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)の最大耐薬量を高めるための方法であって、前記患者へ前記AChEIを非選択的末梢性抗コリン作用剤(nsPAChA)と組み合わせて投与することを含み、それによって前記患者の中枢神経系では増強されたアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成されて、前記患者におけるアルツハイマー型認知症の症状は改善される、前記方法。
[態様12]
アルツハイマー型認知症に罹患している患者の中枢神経系においてより高いアセチルコリンエステラーゼ阻害を誘導するための医薬組成物であって、前記患者は、単独投与時に達成可能な最大耐薬量より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)の用量を服用する、有効成分として非選択的末梢性抗コリン作用剤(nsPAChA)を医薬担体と混合して含んでなる、前記組成物。
実施例1
15mgの塩酸ドネペジルと20mgの塩化トロスピウムを含有する経口崩壊錠剤。
塩酸ドネペジル 15.00mg
塩化トロスピウム 20.00mg
コーンスターチ 42.00mg
イチゴフレーバー粉末 6.00mg
サッカリンナトリウム 2.00mg
乳糖 130.00mg
微結晶性セルロース 44.00mg
ソルビトール 29.00mg
ステアリン酸マグネシウム 1.00mg
実施例2
以下の成分を混合することによって、経口投与用のカプセル剤を製造する:
成分 重量部
リバスチグミン(酒石酸水素塩として) 900
塩化トロスピウム 2.000
乳糖USP 7.350
コロイド状二酸化シリコン(Aerosil(登録商標))50
混合後、この混合物を40メッシュ篩いに通して篩って、9mgのリバスチグミンと20mgの塩化トロスピウムを含有する2ピース硬ゼラチンカプセル3号に導入する。
1.8kgのガランタミンと2.0kgの塩化トロスピウム、0.25kgのゼラチン、0.25kgのステアリン酸マグネシウム、及び10kgのコーンスターチを混合して、この混合物を従来の打錠機によって、18mgのガランタミンと20mgの塩化トロスピウムを含有する錠剤へ成型することによって、経口投与用の即時放出錠剤を製造する。
1800gのガランタミンと5kgの脱イオン水を加えた、翼撹拌機を取り付けたブレンダーにおいて経口液体組成物を製造する。温度を40℃に維持して、この混合物を、完全な溶液になるまで激しく撹拌する。温度を25℃としてから、20.22gのソルビン酸カリウム、44.11gのメタ重亜硫酸ナトリウム、147gの市販イチゴ香味剤を加える。澄明な溶液が得られるまで、撹拌を室温で続ける。得られる溶液の温度を20℃として、2757gのキシリトール、2000gの塩化トロスピウム、及び18.38gの微結晶性セルロースを4.41kgの脱イオン水に含有する先に製造した溶液に加える。穏やかに撹拌して完全な分散状態を得た後で、このように入手した溶液剤を1.5メッシュの篩いに通過させる。このようにして、約15kgの溶液剤を入手して、以下の組成の1500単位用量に導入する:
ガランタミン 18.00mg
塩化トロスピウム 20.00mg
メタ重亜硫酸ナトリウム 4.40mg
ソルビン酸カリウム 2.02mg
キシリトールC 27.57mg
イチゴ香味剤 80.00mg
微結晶性セルロース 10.00mg
脱イオン水で10,000.00mgへ
実施例5
医薬担体とともに製剤化した4mgのガランタミンを含有する錠剤、医薬担体とともに製剤化した12mgのガランタミンを含有する錠剤、及び医薬担体とともに製剤化した20mgの塩化トロスピウムを含有する錠剤を、GB1,204,580に記載のようにカプセルに分配して、16mgのガランタミンと20mgのトロスピウムを含有する単位剤形を製造する。同じやり方で、医薬担体とともに製剤化した8mgのガランタミンを含有する単位剤形、医薬担体とともに製剤化した20mgのガランタミンを含有する錠剤、及び医薬担体とともに製剤化した20mgの塩化トロスピウムを含有する錠剤を製造する。
2Kgの塩化トロスピウムの代わりに1.5Kgの塩酸プロピベリンを使用すること以外は実施例1に記載のように操作することによって、以下の組成を有する経口崩壊錠剤を入手する:
塩酸ドネペジル 15.00mg
塩酸プロピベリン 15.00mg
コーンスターチ 42.00mg
イチゴフレーバー粉末 6.00mg
サッカリンナトリウム 2.00mg
乳糖 130.00mg
微結晶性セルロース 44.00mg
ソルビトール 29.00mg
ステアリン酸マグネシウム 1.00mg
Claims (9)
- 即時放出(IR)又は持続放出(ER)用量単位形態の、アルツハイマー型認知症の治療のための医薬組成物であって、
(a)ソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容される塩、プロピベリン、プロピベリンの医薬的に許容される塩、オキシフェンシクリミン、オキシフェンシクリミンの医薬的に許容される塩、トルテロジン、トルテロジンの医薬的に許容される塩、及び式II:
−Rは、式(a)〜(e):
−nとmは、独立して、0又は1であり;
−Xは、(C2−C3)アルキレン基であり;
−R1とR2は、それぞれ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、2−チエニルであり、そしてRが基(a)であるときは、それぞれ(C1−C4)アルキルも表し;
−R3は、H又はOHであるか、又はRが基(a)であるときのみ、COOAlk基でもあり、Alkは(C1−C4)アルキル基である]
の四級アンモニウム又はスルホニウム化合物からなる群より選択される、nsPAChA;
並びに (b)ドネペジル及びその医薬的に許容される塩、リバスチグミン及びその医薬的に許容される塩、ガランタミン及びその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI);
ここにおいて、前記AChEIは、アルツハイマー型認知症の緩和治療のための前記AchEIの推奨最大用量レベルの200%より大きく400%までの量で存在する、
ここにおいて、推奨最大用量レベルは、医薬担体と混合された、経口投与されるドネペジルの10mg/日、経口投与されるリバスチグミンの12mg/日、経皮投与されるリバスチグミンの9.5mg/24時間、及び、経口投与されるガランタミンの24mg/日から選択される、
を含む、前記医薬組成物。 - 前記nsPAChAが、抗コリン性治療のために現行で使用される組成物中で使用される用量の20%〜600%の量で存在する、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記nsPAChAが、抗コリン性治療のために現行で使用される組成物中で使用される用量の20%〜200%の量でIR製剤に含まれる、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記nsPAChAが、ソリフェナシン及びその塩、プロピベリン及びその塩、オキシフェンシクリミン及びその塩、並びに、ホマトロピン四級塩、アニソトロピン四級塩、トロスピウム四級塩、クリジニウム四級塩、ベンジロニウム四級塩、及びグリコピロニウム四級塩からなる群から選択される、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- (a)と(b)の組成物は、リバスチグミン若しくはその医薬的に許容される塩とトロスピウム若しくはその医薬的に許容される塩、ガランタミン若しくはその医薬的に許容される塩とトロスピウム若しくはその医薬的に許容される塩、ドネペジル若しくはその医薬的に許容される塩とソリフェナシン若しくはその医薬的に許容される塩、並びに、ドネペジル若しくはその医薬的に許容される塩とプロピベリン若しくはその医薬的に許容される塩、からなる群から選択される、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記nsPAChAが、4mg〜120mgの量の塩化トロスピウム、及び5〜15mgの量のコハク酸ソリフェナシンからなる群から選択される、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記単位形態が、nsPAChAが、抗コリン作用療法で現在使用されている組成物中で使用されている用量の、20%−200%の範囲の量で存在する、IR単位形態である、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記単位形態が、nsPAChAが、抗コリン作用療法で現在使用されている組成物中で使用されている用量の、75%−600%の範囲の量で存在する、ER単位形態である、ことを特徴とする、請求項1の組成物。
- ソリフェナシン若しくはソリフェナシンの医薬的に許容される塩、及びドネペジル若しくはその医薬的に許容される塩を含む、即時放出(IR)又は持続放出(ER)用量単位形態の、アルツハイマー型認知症の治療のための医薬組成物であって、ドネペジルは、アルツハイマー型認知症の緩和治療のための前記ドネペジルの推奨最大用量レベルの200%より大きく400%までの量で存在し、そして、推奨最大用量レベルは、経口投与されるドネペジルの10mg/日である、前記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08005750.8 | 2008-03-27 | ||
EP08005750 | 2008-03-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014004320A Division JP2014114295A (ja) | 2008-03-27 | 2014-01-14 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016179980A JP2016179980A (ja) | 2016-10-13 |
JP2016179980A5 JP2016179980A5 (ja) | 2016-12-15 |
JP6427522B2 true JP6427522B2 (ja) | 2018-11-21 |
Family
ID=39535697
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011501792A Active JP5647099B2 (ja) | 2008-03-27 | 2009-03-17 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
JP2014004320A Pending JP2014114295A (ja) | 2008-03-27 | 2014-01-14 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
JP2016078787A Active JP6427522B2 (ja) | 2008-03-27 | 2016-04-11 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011501792A Active JP5647099B2 (ja) | 2008-03-27 | 2009-03-17 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
JP2014004320A Pending JP2014114295A (ja) | 2008-03-27 | 2014-01-14 | 認知症を治療するための使用及び組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8404701B2 (ja) |
EP (3) | EP4088717A1 (ja) |
JP (3) | JP5647099B2 (ja) |
AU (1) | AU2009229372C1 (ja) |
CA (1) | CA2718411C (ja) |
DK (1) | DK2271218T3 (ja) |
ES (1) | ES2634421T3 (ja) |
MX (3) | MX2010010460A (ja) |
PL (1) | PL2271218T3 (ja) |
WO (1) | WO2009120277A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8969402B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-03-03 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
MX2010010460A (es) * | 2008-03-27 | 2010-12-15 | Chase Pharmaceuticals Corp | Uso y composicion para tratar la demencia. |
US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
US20110020423A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Puretech Ventures | Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation |
AU2010296044B2 (en) | 2009-09-18 | 2015-05-14 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating Alzheimer-type dementia |
JP2011213606A (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-27 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法 |
JP2011213695A (ja) * | 2010-04-02 | 2011-10-27 | Taisho Pharm Ind Ltd | ドネペジル塩酸塩含有口腔内速崩壊錠 |
JP2015531346A (ja) * | 2012-09-05 | 2015-11-02 | チェイス・ファーマスーティカルズ・コーポレーション | 抗コリン作用性神経保護組成物及び方法 |
WO2016112263A1 (en) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system combination |
WO2016144727A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Peripheral-anticholinergic muscarinic agonist combination |
US10307409B2 (en) * | 2015-03-06 | 2019-06-04 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combinations and their use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
EP3265128A4 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-12 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system muscarinic agonist combination |
US10519109B2 (en) | 2015-06-15 | 2019-12-31 | Qaam Pharmaceuticals, Llc | Glycopyrronium fatty acid salts and methods of making same |
EP3324966A4 (en) * | 2015-07-20 | 2019-04-10 | Chase Pharmaceuticals Corporation | MUSCARINIC COMBINATION OF A SELECTIVE M2 RECEPTOR ANTAGONIST AND A PERIPHERAL NON-SELECTIVE ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF HYPOCHOLINERGIC DISORDERS |
EP4019018A1 (en) | 2015-09-11 | 2022-06-29 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
WO2017147104A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic m2-antagonist combinations |
US10479706B2 (en) * | 2016-06-03 | 2019-11-19 | Katz Water Tech, Llc | Apparatus, method and system for desalinating water |
US20190269627A1 (en) * | 2016-10-28 | 2019-09-05 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Memantine combinations and use |
JP2021522187A (ja) * | 2018-04-17 | 2021-08-30 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ソリフェナシンの経皮投与のための経皮治療システム |
IL295341A (en) | 2018-09-28 | 2022-10-01 | Karuna Therapeutics Inc | Compositions and methods for the treatment of diseases improved by the activation of muscarinic receptors |
WO2022058940A1 (ko) * | 2020-09-21 | 2022-03-24 | 닥터레이몬드 랩(주) | 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB795758A (en) | 1955-08-22 | 1958-05-28 | Pfizer & Co C | Amino esters and the preparation thereof |
US3480626A (en) | 1967-05-18 | 1969-11-25 | Chem Fab Dr R Pfleger | Certain azoniaspironortropine derivatives |
GB1204580A (en) | 1968-10-05 | 1970-09-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
US3576388A (en) | 1968-12-05 | 1971-04-27 | Stauffer Wacker Silicone Corp | Electrical cable |
DD106643A1 (ja) | 1973-07-12 | 1974-06-20 | ||
US4965074A (en) | 1985-03-05 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating memory impairment |
US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
US4798841A (en) | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
GB8717446D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
US5382600A (en) | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
US4937239A (en) | 1989-02-13 | 1990-06-26 | Warner-Lambert Company | Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents |
US5852029A (en) | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
GB9612710D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-08-21 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
BR9806184A (pt) | 1997-07-09 | 2001-06-19 | Axonyx | Inibidores de butirilcolinesterase altamente seletivos para o tratamento e o diagnóstico da doença de alzheimer e demências |
EP0976404A3 (en) | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
CA2310926C (en) | 2000-04-03 | 2002-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
WO2002072093A2 (en) * | 2001-02-08 | 2002-09-19 | Schering Corporation | Use of dual h3/m2 antagonists with a bipiperidinic structure in the treatment of cognition deficit disorders |
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US7427280B2 (en) * | 2002-09-06 | 2008-09-23 | Medtronic, Inc. | Method, system and device for treating disorders of the pelvic floor by delivering drugs to various nerves or tissues |
US6974820B2 (en) | 2002-11-06 | 2005-12-13 | Bridge Pharma, Inc. | Methods for treating urinary incontinence and other disorders using trospium |
CN1520818A (zh) | 2003-02-09 | 2004-08-18 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物 |
US8299062B2 (en) | 2003-09-17 | 2012-10-30 | Franklin Volvovitz | Pharmaceutical compositions and methods for preventing, treating, or reversing neuronal dysfunction |
GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
DE602005016775D1 (de) | 2004-01-16 | 2009-11-05 | Wyeth Corp | Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion |
US20090017015A1 (en) | 2004-02-20 | 2009-01-15 | Thomas Edward Hughes | Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
AR051950A1 (es) | 2004-11-10 | 2007-02-21 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Comprimido multicapa con capas que se separan |
US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US7390816B2 (en) | 2005-06-21 | 2008-06-24 | Bridge Pharma, Inc. | Methods for treating urinary incontinence in patients suffering from memory disorders |
US20070004766A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Aberg A K G | Methods for relaxation of smooth muscle contractions using Trospium |
US20070224259A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-09-27 | Gupta Anil K | Anti-inflammatory pharmaceutical composition |
PL1933809T3 (pl) | 2005-10-11 | 2012-09-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ Of Jerusalem | Kompozycje do dostarczania donosowego |
WO2007127108A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Wyeth | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof |
EP2399577A1 (en) * | 2006-09-12 | 2011-12-28 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
US20080090808A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-17 | Franklin Volvovitz | Pharmaceutical compositions and methods for preventing, treating, or reversing neuronal dysfunction |
US8097633B2 (en) * | 2006-11-15 | 2012-01-17 | Rich Steven A | Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium |
MX2010010460A (es) * | 2008-03-27 | 2010-12-15 | Chase Pharmaceuticals Corp | Uso y composicion para tratar la demencia. |
AU2010296044B2 (en) * | 2009-09-18 | 2015-05-14 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating Alzheimer-type dementia |
-
2009
- 2009-03-17 MX MX2010010460A patent/MX2010010460A/es active IP Right Grant
- 2009-03-17 ES ES09726036.8T patent/ES2634421T3/es active Active
- 2009-03-17 EP EP22177194.2A patent/EP4088717A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-17 WO PCT/US2009/001662 patent/WO2009120277A1/en active Application Filing
- 2009-03-17 MX MX2014004035A patent/MX347901B/es unknown
- 2009-03-17 AU AU2009229372A patent/AU2009229372C1/en active Active
- 2009-03-17 EP EP09726036.8A patent/EP2271218B1/en not_active Revoked
- 2009-03-17 US US12/934,140 patent/US8404701B2/en active Active
- 2009-03-17 EP EP17150365.9A patent/EP3178477A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-17 PL PL09726036T patent/PL2271218T3/pl unknown
- 2009-03-17 JP JP2011501792A patent/JP5647099B2/ja active Active
- 2009-03-17 MX MX2013009019A patent/MX344177B/es unknown
- 2009-03-17 CA CA2718411A patent/CA2718411C/en active Active
- 2009-03-17 DK DK09726036.8T patent/DK2271218T3/en active
-
2013
- 2013-02-12 US US13/765,240 patent/US20130158012A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-14 JP JP2014004320A patent/JP2014114295A/ja active Pending
- 2014-05-29 US US14/290,123 patent/US9044472B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-27 US US14/696,861 patent/US20150224096A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-11 JP JP2016078787A patent/JP6427522B2/ja active Active
-
2018
- 2018-11-21 US US16/198,517 patent/US20190091214A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009229372C1 (en) | 2017-02-02 |
US20190091214A1 (en) | 2019-03-28 |
EP4088717A1 (en) | 2022-11-16 |
EP3178477A1 (en) | 2017-06-14 |
MX344177B (es) | 2016-12-08 |
MX2010010460A (es) | 2010-12-15 |
CA2718411A1 (en) | 2009-10-01 |
US20110021503A1 (en) | 2011-01-27 |
MX347901B (es) | 2017-05-18 |
JP5647099B2 (ja) | 2014-12-24 |
US9044472B2 (en) | 2015-06-02 |
AU2009229372A1 (en) | 2009-10-01 |
EP2271218A4 (en) | 2011-05-18 |
JP2016179980A (ja) | 2016-10-13 |
US20150224096A1 (en) | 2015-08-13 |
JP2011518776A (ja) | 2011-06-30 |
ES2634421T3 (es) | 2017-09-27 |
DK2271218T3 (en) | 2017-09-11 |
EP2271218A1 (en) | 2011-01-12 |
US20130158012A1 (en) | 2013-06-20 |
JP2014114295A (ja) | 2014-06-26 |
PL2271218T3 (pl) | 2017-10-31 |
EP2271218B1 (en) | 2017-05-24 |
US20140275036A1 (en) | 2014-09-18 |
AU2009229372B2 (en) | 2014-09-25 |
CA2718411C (en) | 2016-02-16 |
WO2009120277A1 (en) | 2009-10-01 |
US8404701B2 (en) | 2013-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6427522B2 (ja) | 認知症を治療するための使用及び組成物 | |
US9913836B2 (en) | Anticholinergic neuroprotective composition and methods | |
JP6050115B2 (ja) | アルツハイマー型認知症を治療するための方法及び組成物 | |
AU2016231489B2 (en) | Composition for treating dementia | |
AU2016231493B2 (en) | Composition for treating dementia | |
AU2014277685C1 (en) | Composition for treating dementia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161025 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170404 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170703 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180315 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180615 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180918 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180928 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6427522 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |