JP2013505235A - アルツハイマー型認知症を治療するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

アルツハイマー型認知症に罹患した患者において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の最大耐薬量を増加させ、そして従ってその効力を増加させるための方法であって、前記ＡＣｈＥＩを非抗コリン性制吐剤と組み合わせて投与することにより、前記患者の中枢神経系において増進されたアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、そしてそれによって、前記患者におけるアルツハイマー型認知症の症状がより高い度合いまで改善される、前記方法を記載する。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせたアルツハイマー型認知症の治療用の医薬組成物の調製のための非抗コリン性制吐剤の使用並びに（ａ）制吐剤として、５ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、ドーパミン・アンタゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、カンナビノイド・アゴニスト、アプレピタント又はカソピタント、及び（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでなる医薬組成物もまた記載する。

Description

本発明は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を制吐剤と組み合わせることによって、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の最大効力及び最大耐薬量を増進させるための方法、又は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせたアルツハイマー型認知症の治療用医薬組成物調製のための、中枢抗コリン活性を実質的に欠く制吐剤の使用に関する。本発明はまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と関連して、アルツハイマー型の疾患における認知症の治療薬などこれらの従来のコリン様治療薬の効力を増加及び延長させ、そしてその毒性を減少させるための制吐剤、特にセロトニン５ＨＴ_３受容体アンタゴニスト化合物を含んでなる、医薬組成物に関する。

定義
「ＡＣｈＥＩ（ｓ）」：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（群）。
「ＣＮＳ」：中枢神経系。

「ＰＮＳ」：末梢神経系。
「ＩＲ」：活性成分の組成物からの即時放出。
「ＥＲ」：活性成分の組成物からの持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（又は緩慢放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ））。

「非抗コリン性剤」は、主に抗コリン性剤としては見なされない制吐剤を指し；これらは抗コリン活性を完全に欠くか、又はアセチルコリンがコリン性受容体部位で作用するのを防ぐ能力が極端に低い。

「ＭＴＤ」：最大（又は最大限）耐薬量、すなわち、許容されえない副作用を引き起こさない薬物又は治療の最高用量。最大耐薬量は、人々の異なる群に対して、許容できる副作用を伴う最高用量が見出されるまで用量を増加している臨床試験において決定される（ＮＣＩ Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）。

アルツハイマー型の認知症には、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、及びレビー小体認知症のような、認知及び行動の機能不全を伴うヒトの関連疾病が含まれる。ほとんどは、進行性の認知障害、多様な神経行動及び／又は神経精神医学系の障害並びに日常生活の活動における制約を特徴とする、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性の神経変性障害である。

アルツハイマー病は、最も一般的な認知症の形態である。罹患率の研究は、２０００年度に全世界で約２５００万人のアルツハイマー病患者がいて、そしてこの数字は、有効な予防又は神経保護治療が現れなければ、２０５０年までに１億１４００万へ増加すると予測されることを示した。発症は、通常、６５歳をすぎた人々において起こる。臨床適応症には、日常生活の諸活動を行う能力の低下を伴う、進行性の認知損失及び他の関連した神経行動上の障害が含まれる。

おそらくはこの疾患が不均質性であり（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ）、そして遺伝及び環境上の危険因子の複雑な相互作用に相俟った加齢関連の変化を伴うために、孤発性アルツハイマー病の根本原因は知られていない。アルツハイマー病の病態生理を説明すべく進展した現行の仮説は、２つのミスフォールディングしそして凝集したタンパク質である細胞外ベータ・アミロイドと細胞内タウの推定上の有害な作用に注目する。おそらくは、この選択的な神経変性プロセスの結果として、神経伝達物質のアセチルコリンの合成が低下する。この低減は、疑いなく、脳内の正常なシナプス伝達を妨げる。従って、このアセチルコリン不足を正すように作用する薬物が現行の治療の主軸を構成するのである。

アルツハイマー型の認知症にはまた、パーキンソン病に関連した認知障害も含まれる。１例はパーキンソン病認知症であり、相対的に晩年に発症する、やはり慢性の進行性中枢神経系（ＣＮＳ）変性障害である。パーキンソン病それ自体は、主として運動機能に影響を及ぼす。しかし、二次症状には、認知の悪化、特に、実行機能不全が含まれる。

パーキンソン病とよく結び付けられる、別のアルツハイマー型認知症は、レビー小体を伴う認知症、又はレビー小体認知症として知られている。今日、レビー小体認知症は、一般的には別の疾患とみなされているが、アルツハイマー病及びパーキンソン病認知症からの識別は、臨床的に難しい場合がある。従って、レビー小体認知症は、診断されないか又はアルツハイマー病又はパーキンソン病認知症と誤診されがちである。レビー小体認知症の臨床症状は、典型的には、皮質及び皮質下の認知障害の１つであり、視空間及び実行機能不全がアルツハイマー病より顕著である。レビー小体認知症の中核的な臨床特徴は、パーキンソニズムに加えて、認知低下に注意変動及び再発性の視覚性幻覚が加わることである。

パーキンソン病認知症及びレビー小体認知症のどちらも、神経病理学的には、皮質レビー小体の病理及びシヌクレインタンパク質の沈積の存在を特徴とする。この病因には、遺伝因子がある役割を担うらしい。パーキンソン病認知症及びレビー小体認知症の病理が不均質でそして重複していて、アルツハイマー型及び血管型の諸変化としばしば混同されるのも、驚くことではない。脳アセチルコリン媒介性神経伝達の減少は、上記障害のいずれにも見出される主要な臨床異常と結び付けられてきて、今日、コリン作用性の伝達を刺激するように作用する薬物が治療の主要アプローチを構成する。

上記に言及した障害に加えて、中枢神経系のコリン作用性伝達を強める薬物を他の様々な認知障害のために適応外投与することは、普及している。この使用の中には、コリン作用性の機能不全の明確な証拠が現行では相対的にほとんど存在しない認知障害も含まれる。それでも、ますます多くの臨床試験によって、限定されないが、血管型認知症、ダウン症候群、外傷性脳損傷、及び軽度認知障害が含まれる、様々な追加の認知機能障害へＡＣｈＥＩ治療を合理的に広げることが今や裏付けられている。

上記に注目したように、アルツハイマー型の認知症及び関連障害では、アセチルコリンが含まれる神経伝達物質のレベル低下が報告されてきた。特に、アセチルコリン媒介性伝達の欠損は、これらの障害に関連した認知異常とある種の神経行動異常に寄与すると考えられている。従って、中枢神経系におけるコリン作用性の伝達を強めることが知られている薬物が広く治療に使用されている。

今日、ＡＣｈＥＩｓは、アルツハイマー型認知症に罹患している患者の標準治療法の一部であり、そして他の様々な慢性・進行性の認知機能障害に広く適応外使用されている。ＡＣｈＥＩｓには、一般的な作用機序として、アセチルコリン媒介性神経伝達の増進がある。いずれも、ヒトの中枢神経系において、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することによって、アセチルコリンの利用可能量（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加してそして持続するように作用する。４種のＡＣｈＥＩｓがアルツハイマー病及びパーキンソン病認知症の治療のために米国ＦＤＡによって承認されている：タクリン、ドネペジル［Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）］、リバスチグミン［Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）］、及びガランタミン［Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）］。ＡＣｈＥＩｓは、錠剤、カプセル剤、及び溶液剤のような即時放出型並びに経口投与用の迅速溶解及び持続放出型並びに非経口（例、経皮）投与用の放出型が含まれる様々な製剤で利用可能である。

その他のＡＣｈＥＩｓ、特にイピダクリンのようなタクリン類似体；フェンセリン及びその類似体；イコペジル；並びにザナペジルについては、評価中である。
現在利用可能なＡＣｈＥＩｓによる、中枢神経系中のコリン作用性伝達の増強は、アルツハイマー型認知症の患者へ治療利益を付与する。治療効力は、標準化された尺度を使用して、認知機能不全及びこれらの障害に関連した他の神経行動異常の改善の度合いによって測定可能である。

しかしながら、残念なことに、現在利用可能なコリン様医薬品の中で、これらの医薬品をその最大の安全及び耐薬量で投与するときでも、上記に言及した認知障害のいずれかに罹患している患者に対してわずかな臨床利益以上のものをもたらすものはない。このことがアルツハイマー型認知症への現行のＡＣｈＥＩ治療の成功を制限している第一の問題である。

アルツハイマー型認知症に罹患した患者における、１日あたり５〜１０ｍｇの用量のドネペジル（Rogers et al., Neurology 1998, 50, 136-45; Winblad et al. Neurology. 2001 Aug 14; 57(3): 489-95）、１日あたり１〜４及び６〜１２ｍｇの用量のリバスチグミン（Rosler et al., Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38; Farlow et al. Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41）、及び１日あたり８〜３２ｍｇの間、通常、１日あたり１６〜２４ｍｇの間の範囲の用量のガランタミン（Raskind et al., Neurology, 2000, 54, 2261-68; Tariot et al., Neurology, 2000, 54, 2269-76）の慎重に実施された臨床試験では、認知症に関連した認知測定値及び全般測定値に関して、わずかではあるが統計学的には有意な利益が実証された。より最近、リバスチグミンが、１日２回１．５ｍｇの初期用量で、非盲検でパーキンソン病（ＰＤ）患者に投与され、そして用量は、４週後に１日２回３ｍｇに増加され、８週後に１日２回４．５ｍｇに、そして試験１２週〜２６週の間、最大耐薬量での一定のリバスチグミン用量を維持することを試みることによって、１２週後に１日２回６ｍｇの最大用量に増加された。著者らによると、リバスチグミンは、運動機能を悪化させることなく、認知症を伴うＰＤ患者の認知機能を改善しうる（Giladi et al., Acta Neurol Scand 2003, 108, 368-373）。

アルツハイマー型認知症の現行のＡＣｈＥＩ治療の成功を制限している第二の問題は、推奨量であっても、これらの薬物がいずれも、投薬制限性の有害反応をもたらすことである。これらの副作用には、一般的に、上記のＡＣｈＥＩｓ、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミンに関するものが含まれ；食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、及び体重減少が含まれる（Physicians Desk Reference 2008, Thomson PDR, ニュージャージー州モントベール）。

最も頻繁に報告されるリバスチグミンの有害作用は、例えば、胃腸系の有害作用、特に悪心である。この薬物を６〜１２ｍｇ／日の推奨される治療経口用量範囲で服用する患者の約半数が吐気を催して、そして約１／３が少なくとも１回嘔吐する。嘔吐は、リバスチグミン処置患者の２％で重篤であり、そして１４％で軽度又は中等度であった。プラセボ群の患者での１％未満に対し、５％の患者が嘔吐のためにリバスチグミンを中止した。１７％の患者で食欲の喪失が報告されて、そしてリバスチグミン治療の間に２５％の患者で体重が低下（平均して７〜１０ポンド）した。おそらくは、この観察された体重減少には、薬物誘発性の食欲不振、悪心、及び嘔吐が寄与する。これらのやっかいな胃腸系の有害作用は、ＡＣｈＥＩ治療で生じる他の有害作用とともに、ほとんどの患者においてリバスチグミン投薬量を１日６ｍｇ以上に増やすことを困難にしている。

有害事象は、ＡＣｈＥＩ治療の安全性及び忍容性を有意に低下させる。臨床診療においてそれらを制限しようとする試みは、今のところ、ＡＣｈＥＩ治療を低用量で開始し、その用量をゆっくり増加させることに依っている。それでもやはり、現行の臨床診療では、神経精神医学系疾患の治療に使用されるほとんどの薬物とは対照的に、ＡＣｈＥＩ投与量は、治療効果によってではなく、主に副作用によって決められる。推奨用量より高い用量の投与は、これらの副作用の頻度及び重篤性を高めるだけでなく、追加の種類の有害反応を招く傾向がある。これらには、コリン様作用薬の高用量投与で通常見出されるものが含まれる。これらの高用量有害作用の頻度及び潜在的な重篤性を考慮して、臨床診療では、ＡＣｈＥＩｓの最大推奨経口用量が意図的に超えられることはほとんどない。

推奨最大１日用量として意図される、これら薬物の推奨最大用量レベルでも、典型的には、アルツハイマー病患者の中枢神経系においてアセチルコリンエステラーゼ阻害は約４５％にしか至らないこと（Brannan S et al. ACNP 第４６回年次会合、プログラム番号４、フロリダ州ボカラトン、2007年12月10日−「Brannan 2007」）、そしてアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害と認知改善は有意に相関していること（Giacobini et al. J Neural Transm. 2002 Jul; 109 (7-8): 1053-65）、そして、通常は、最大の機能効果のためにはより高い度合いで酵素遮断を達成しなければならないこと（Jann et al., Clin Pharmacokinet. 2002; 41(10): 719-39−「Jann 2002」）が報告されている。

一方、リバスチグミンの用量を２倍にすること（このことは、即時放出錠剤によるＡＣｈＥＩ投与を、ピーク血液レベルを緩やかにすることによって副作用を減らす皮膚パッチ剤に置き換えることにより臨床的に現実的となる）は、アルツハイマー病の患者において、副作用を増やすことなく、認知改善の量を有意に高めた。

これらの有害作用はまた、用量制限性であるために、ＡＣｈＥＩ治療の効力を制約する。ヒト認知機能不全の動物モデルでの諸研究は、アセチルコリンエステラーゼ阻害の量と認知改善の度合いの間に正の用量反応関係があることを示している（Bennett BM et al., Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32(3): 505-13）。アルツハイマー病のヒト患者における認知及び行動症状に対するＡＣｈＥＩの効果に関しても、同様の結論が導かれてきた（Jann 2002; Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S, Nagel J, Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007 May; 22(5): 456-67）。

ＡＣｈＥＩ治療によって誘導される嘔吐及び関連胃腸症状の正確な原因は知られていない。おそらく、これらは、ＡＣｈＥＩ投与に伴うコリン作用性受容体過剰刺激を反映する。嘔吐は、脳の基底部に位置する中枢において調整される。嘔吐中枢は、近傍の化学受容体誘発帯と連絡しあい、その該帯の刺激は、食欲不振、悪心及び嘔吐などの胃腸障害などの愁訴につながりうる。多くのセロトニン５−ＨＴ３及びドーパミンＤ２受容体並びにアセチルコリン、オピオイド及びサブスタンスＰ受容体を含有する化学受容体誘発帯は、血液脳関門の外側に位置する。従って、これらの又は関連する伝達物質受容体部位で作用する、全身投与された制吐剤は、中枢神経系に進入不能な場合であっても、嘔吐を阻害することが可能である。

先行技術
ＡＣｈＥＩのタクリンでのアルツハイマー病の治療における末梢性コリン作用性の胃腸の副作用（特に、激しい腹痛、悪心、嘔吐、及び下痢）を併発した４名の患者に関する報告には、ＡＣｈＥＩの副作用を軽減することの利益が記載されている（Faber et al. Am J Psychiatry 156: 1, 1999, 156頁−「Faber 1999」）。これらの有害事象は、１日４回、７．５ｍｇ〜１５ｍｇを服用する抗コリン作用薬、プロパンテリン（Ｐｒｏ−Ｂａｎｔｈｉｎｅ（登録商標））の併用によって改善された。これらの結果に基づいて、著者らは、コリンエステラーゼ阻害剤によるやっかいな胃腸のコリン性作用を有する患者でのプロパンテリンの併用を推奨した。

既知の制吐剤を用いて、これらのＧＩ有害事象に利益を与えるいくつかの報告が刊行されてきている。例えば、Jhee SS, Clin Neuropharmacol. 2002 Mar-Apr;25(2): 122-3, "Centrally acting antiemetics mitigate nausea and vomiting in patients with Alzheimer's disease who receive rivastigmine";及びScarzella L, Funct Neurol. 2007 Apr- Jun;22(2): 101-4を参照されたい。

それでも、このアルツハイマー型認知症の治療を改善するための上記の一般的なコンセプトの適用は、これらの障害に罹患している患者に対して限られた利益しか提供しない。プロパンテリン及びドンペリドンなどの制吐剤並びに他のものを単に同時に使用すると、副作用を弱める可能性がある一方、アルツハイマー型認知症の治療に対する、このアセチルコリンエステラーゼ・アプローチの完全な治療ポテンシャルは十分に達成されない。Faber et al. による、使用に選択されたこの抗コリン作用薬に関してはいくつかの大きな問題がある：（１）きわめて服薬履行性が悪い認知症の患者における現行の使用実情としては、制吐剤の作用時間が短すぎたこと；そして（２）これらの報告では、特に胃腸の、有害事象を減少させることによって、ＡＣｈＥＩ用量を増加させ、そしてそれによって効力を増進することが可能でありうることが開示も又は示唆もされていないこと。

これらの論文は、制吐剤を用いて、主に、ＡＣｈＥＩ用量を推奨最大用量レベルより高く上昇させ、そして従って抗認知症効力を改善させることを、言及も又は示唆もしていない。

要約すると、文献は、プロパンテリンで達成される、Faber 1999 によって発見された副作用軽減、又は制吐剤で達成される悪心／嘔吐副作用軽減を利用して、前記ＡＣｈＥＩの用量を、推奨される最大用量レベルより高く増加させ、そして同時に神経行動機能及び生活の質を改善することを可能にすることによって、他のやり方では不十分なＡＣｈＥＩへの治療応答の大きさ及び／又は期間を改善しうることを開示も又は示唆もしていない。これまでは、この方向での試みがなされなかったのである。

Neurology 1998, 50, 136-45; Neurology. 2001 Aug 14; 57(3): 489-95 Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38 Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41 Neurology, 2000, 54, 2261-68 Neurology, 2000, 54, 2269-76 Acta Neurol Scand 2003, 108, 368-373 ACNP 第４６回年次会合、プログラム番号４、フロリダ州ボカラトン、2007年12月10日−「Brannan 2007」 J Neural Transm. 2002 Jul; 109 (7-8): 1053-65 Clin Pharmacokinet. 2002; 41(10): 719-39−「Jann 2002」 Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32(3): 505-13 Int J Geriatr Psychiatry. 2007 May; 22(5): 456-67 Faber et al. Am J Psychiatry 156: 1, 1999, 156頁−「Faber 1999」 Clin Neuropharmacol. 2002 Mar-Apr;25(2): 122-3 Funct Neurol. 2007 Apr- Jun;22(2): 101-4

ヒト認知機能の動物モデルにて、ＡＣｈＥＩｓの量及び臨床的に妥当な用量範囲で得られる認知改善の度合いとの間に用量相関関係があることを示している、上記に引用した既報の諸研究の結果を考慮すると、ＡＣｈＥＩｓの用量制限性の副作用を抑制又は消失させることが可能であれば、より高い用量の投与により、同時に安全性又は忍容性に顕著な有害効果を及ぼさずに、大いに必要とされる治療効果を増大させ、そして薬物作用時間を延長させることが可能になると仮定される。

先行技術全体によって教示されているように、ＡＣｈＥＩの中枢活性をかなり減弱することなく、しかしその効力を増幅することもなく、その副作用に対処するのに対し、副作用を全体的に同時に抑制することによりＡＣｈＥＩの治療効果を増加（すなわち効力を増加）させるという意味で、本発明に従った治療アプローチは、先行技術によって教示されるアプローチとは逆である。

このように、ＡＣｈＥＩを、上記に定義されている非抗コリン性制吐剤と組み合わせて患者に投与することにより、アルツハイマー型認知症の症状を有する患者で前記症状を改善するということにおいてＡＣｈＥＩの効果を最大にすることが実際に可能であることが見出されてきている。この定義の目的のため、非抗コリン性制吐剤は、アトロピンが有するアセチルコリン遮断及びコリン性受容体刺激の臨床効果に影響を及ぼす効力の２０パーセント未満、好ましくは５パーセント未満のものであろう。

特に、本発明に従って、非抗コリン性制吐剤は、ＡＣｈＥＩと組み合わし、前記ＡＣｈＥＩの用量を制限する副作用を、除去に至るまでを含めて減少させ、それにより、ＡＣｈＥＩの治療用量の、特にＡＣｈＥＩの推奨される最大用量レベルの驚くべき増加を可能にし、そしてその結果、その治療効果を増加させる。

驚くべきことに、制吐剤／ＡＣｈＥＩの組合せ治療によって、現行の最大耐薬量又は最大推奨量より高いＡＣｈＥＩ用量レベルで、そして嘔吐を防止するために現在用いられているものに等しいか又はそれより低い制吐剤用量でも、コリン様有効性の最大化が達成されることも見出された。

最後に、アルツハイマー型認知症症状に罹患している患者において、その重篤な副作用のためにＡＣｈＥＩ治療を中止した患者又はもはやＡＣｈＥＩ治療に反応しなくなっている患者の場合であっても、薬理活性量のＡＣｈＥＩ及び薬理活性量の非抗コリン性制吐剤を医薬担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物は、前記症状を改善することが見出されてきており、従って患者の生活の質の改善だけでなく、それらの症状を客観的で、そしてかつては実現されなかったほど改善すると言える。

本発明は、中枢性嘔吐中枢及び化学受容体誘発帯並びに末梢部位での嘔吐及び嘔吐関連症状を媒介するコリン性受容体も同時に刺激する結果として生じる、アルツハイマー型認知症のコリン様治療の一般的な有害事象を軽減することによって、アルツハイマー型認知症に対する従来のコリン性治療の効力を増強するために改善された方法を提起する。コリン様治療より生じる、悪心／嘔吐副作用を阻害するよう作用する、非抗コリン性制吐剤には、その有害作用を抑えるポテンシャルがあるため、より高いコリン様治療薬の用量が投与可能であり、より高く、そしてより延長された抗認知症効力がもたらされる。有利な薬理作用期間を有する非抗コリン性制吐剤と持続放出性のコリン様薬を単一剤形において組み合わせることによって、さらに長い作用期間という患者にとっての利益もまた達成される。

このように、本発明の目的は、アルツハイマー型認知症に罹患している患者において、併発する明らかな有害作用を伴わずに、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の最大耐薬量を、そして従ってその治療効果を増幅するための方法を提供することであり、前記方法は、前記ＡＣｈＥＩを非抗コリン性制吐剤と組み合わせて前記患者へ投与することを含む。それによって、前記患者の中枢神経系においてアセチルコリンエステラーゼ阻害の増進が達成され、そして前記患者におけるアルツハイマー型認知症の症状は改善される。

本発明はまた、ＡＣｈＥＩと組み合わせた、アルツハイマー型認知症の治療用に使用するための非抗コリン性制吐剤を提供し、これにより前記ＡＣｈＥＩの最大耐薬量は増進され、中枢神経系中でのより高い度合いのアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成されて、そしてアルツハイマー型認知症の症状は、より大きな程度まで改善される。

アルツハイマー型認知症の症状を改善する際の非抗コリン性制吐剤の効力は、前記制吐剤がすべてのＡＣｈＥＩｓの治療用量の最大４倍までの増加を可能にするという事実による。従って、本発明に従って、アルツハイマー型認知症の非抗コリン性制吐剤／ＡＣｈＥＩの組み合わせ治療において、単独で投与された際の前記ＡＣｈＥＩの最大耐薬量又は推奨される最大用量レベルよりも高い用量レベル、前記ＡＣｈＥＩの治療用量よりも最大４倍まで、そして特に、アルツハイマー型認知症の治療において、ＡＣｈＥＩの現在推奨される１日用量よりも１．５〜３倍高い用量レベルで投与することによって、ＡＣｈＥＩ治療効果は増加する。

より詳細には、本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患した患者において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の治療効果を増加させるための方法であって、前記患者に、前記ＡＣｈＥＩ用量レベルの用量制限性副作用を、除去に至るまでを含めて減少させる化合物と組み合わせて、推奨最大用量レベルよりも高い用量レベルの前記ＡＣｈＥＩを前記患者に投与する工程を含み、前記化合物が非抗コリン性制吐剤である、前記方法を提供する。

本発明はさらに、最大耐薬量又は推奨される最大用量レベルよりも高い用量レベルで患者に投与されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせた、アルツハイマー型認知症に罹患した患者の治療用に使用するための非抗コリン性制吐剤を提供する。

本発明はまた、推奨される用量よりも１．５〜３倍高い用量レベルで患者に投与されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせた、アルツハイマー型認知症に罹患した患者の治療用に使用するための非抗コリン性制吐剤も提供する。

さらに、本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患した患者の中枢神経系において、より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害を誘導するための医薬組成物であって、前記患者が、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）を、単独で投与された際に達成可能である最大耐薬量よりも高い用量で服用する、前記組成物を提供する。

さらに、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の最大推奨用量レベルを増加させるため、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなる、医薬組成物であって、前記ＡＣｈＥＩが、アルツハイマー型認知症に罹患した患者に、前記組成物と同時に又は連続して投与される、前記組成物を提供する。

最後に、本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患した患者の治療用の、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなる、医薬組成物であって、前記患者が、推奨される用量より１．５〜３倍高い用量でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）を同時に又は連続して服用する、前記組成物を提供する。

上述のように、本発明に従って、最大耐薬量又は推奨される最大用量レベルのこうした驚くべき増加は、アルツハイマー型認知症に罹患した患者の状態の同様に驚くべき改善を誘導しつつ、同時に起こる認識されうる有害事象を伴わずに達成される。

ＡＣｈＥＩ
前記ＡＣｈＥＩｓは、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン）、９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（イピダクリン）；（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及び医薬的に許容されうるその塩、特に塩酸塩、３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン（イコペジル）及び医薬的に許容されうるその塩、特にマレイン酸塩、３−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−８−イル）プロパン−１−オン（ザナペジル）及び医薬的に許容されうるその塩、特にフマル酸塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（リバスチグミン）及び医薬的に許容されうるその塩、特に（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザピン−６−オール（ガランタミン）及び医薬的に許容されうるその塩；（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（ヒュペルジンＡ）並びに一般式Ｉ：

［式中、Ｑは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はメトキシ基で場合によって置換されるフェニル基であり、Ｚは、酸素又はイオウ原子、或いはＮ−Ｅ’基であり、Ｅ及びＥ’は、独立して、水素であるか又は、フェニル若しくはベンジル基で場合によって置換される］によって含まれる、フェンセリン及びその類似体のように、この適応症のために現在使用されているか又は試験されているものである。

ＵＳ６，６８３，１０５に記載されている例示の式（Ｉ）のＡＣｈＥＩｓは、フェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；（−）−Ｎ^１，Ｎ^８−ビスノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；４’−メトキシフェンセリン（Ｑ＝４’−メトキシフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；（−）−Ｎ^１，Ｎ^８−ビスベンジルノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）；トルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^１−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）；Ｎ^１−フェネチルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）；Ｎ^１−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ^８−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^８−フェネチルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^８−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^１，Ｎ^８−ビスノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ^１，Ｎ^８−ビスベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）；シムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^１−ベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）；Ｎ^１−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）；Ｎ^１−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ^８−ベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^８−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝ＮＣＨ_３）；Ｎ^８−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_３）；Ｎ^１，Ｎ^８−ビスノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ^１，Ｎ^８−ビスベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）；チアシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｓ）；チアトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ_３；Ｚ＝Ｓ）である。

アルツハイマー型の認知症を改善するため、塩酸ドネペジル、リバスチグミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩、及び臭化水素酸ガランタミンが最も用いられるＡＣｈＥＩであり、酒石酸フェンセリン及びヒュペルジンＡもまた、有利なＡＣｈＥＩである。

本発明に従って、前記ＡＣｈＥＩは、単独で投与された際の同じＡＣｈＥＩの最大耐薬量又は推奨される最大用量レベルよりも高い１日用量で投与され、特に現在の治療用量よりも最大４倍まで高い用量で、好ましくはアルツハイマー型認知症の治療において現在用いられている最大推奨ＡＣｈＥＩ用量よりも１．５〜３倍高い用量で、投与される。

好ましくは、ＩＲ調製中で投与される際の上述の有利なＡＣｈＥＩｓの中で、酒石酸としてのフェンセリンは、４５ｍｇ〜９０ｍｇ、有利には６０ｍｇ〜９０ｍｇ、最大１２０ｍｇまでの１日用量で投与され；タクリンは２４０ｍｇ〜３２０ｍｇ、有利には３２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、最大６４０ｍｇまでの１日用量で投与され；塩酸塩としてのドネペジルは、１５〜３０ｍｇ、有利には２０ｍｇ〜３０ｍｇ、最大４０ｍｇまでの１日用量で投与され；酒石酸水素塩としてのリバスチグミンは、１８ｍｇ〜３６ｍｇ、有利には２４ｍｇ〜３６ｍｇ、最大４８ｍｇまでの１日用量で投与され；臭化水素酸塩としてのガランタミンは、３６ｍｇ〜７２ｍｇ、有利には４８ｍｇ〜７２ｍｇ、最大９６ｍｇまでの１日用量で投与され；ヒュペルジンＡは、０．２ｍｇ〜０．８ｍｇ、有利には０．６ｍｇ〜０．８ｍｇ、最大１．２ｍｇまでの１日用量で投与される。

非抗コリン性制吐剤
本発明に従って、中枢抗コリン作用効果を実質的に欠く任意の制吐剤は、ＡｃｈＥＩの治療用量の有効増加を可能にし、その効力を改善することが可能である。

典型的な非抗コリン性制吐剤は
−５−ＨＴ_３受容体アンタゴニスト（５ＨＴ３アンタゴニスト）、例えば９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩二水和物、ＥＰ １９１５６２記載； ３Ｓ−オンダンセトロン； ３Ｒ−オンダンセトロン； （３Ｒ）−１０−オキソ−８−アザトリシクロ［５．３．１．０^３．８］ウンデク−５−イル１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（ドラセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にそのモノメタンスルホン酸塩（メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ又はｍｅｓｉｌａｔｅ））一水和物、ＥＰ ２６６７３０記載； １−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−インダゾール−３−カルボキサミド（グラニセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＥＰ ２００４４４記載； ［（１Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（トロピセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその一塩酸塩、ＵＳ ４７８９６７３記載； １−フェニルメチル−２−ピペラジニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（レリセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＥＰ ５１２９３９記載； （Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラモセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＵＳ ５，３４４，９２７記載； （３ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［デ］イソキノリン−１−オン（パロノセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＵＳ ５，２０２，３３３記載； ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（アロセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＵＳ ５，３６０，８００記載；並びに（±）−６−クロロ−，３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−カルボキサミド（アザセトロン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩、ＵＳ ４，８９２，８７２記載；これらは、中枢神経系及び胃腸管におけるセロトニン受容体遮断剤であることが知られ、そして術後並びに細胞傷害性薬物の悪心及び嘔吐を治療するための使用が提唱されてきている；
−ドーパミン・アンタゴニスト（「ＤＡ−アンタゴニスト」）、例えば、５−クロロ−１−（１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ドンペリドン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にそのマレイン酸塩； １−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ドロペリドール）； ４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オン（ハロペリドール）； ３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（クロルプロマジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩； ２−クロロ−１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン（プロクロルペラジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にそのジマレイン酸塩、ジメシル酸塩、又は１，２−エタンジスルホン酸塩（１：１）（エジシル酸塩）；ジメチル［１−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−２−イル］アミン（プロメタジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩； ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド（メトクロプラミド）のような４−アミノサリチルアミド及びベンズアミド誘導体並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えばその一塩酸塩一水和物； ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド（ブロモプリド）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその一塩酸塩、及びその二塩酸塩一水和物； ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（クレボプリド）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にそのリンゴ酸塩、又はその塩酸塩一水和物； Ｎ−［（１−アリルピロリジン−２−イル）メチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（アリザプリド）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩； （Ｌ）−２−メトキシ−Ｎ−（（１−プロピルピロリジン−２−イル）メチル）−５−スルファモイルベンズアミド（レボスルピリド）； Ｎ−｛［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］メチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド（トリメトベンズアミド）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩；これらは、脳において、そして特に化学受容体誘発帯で作用し、そして新生物疾患、放射線病、オピオイド、細胞傷害性薬物及び全身麻酔に関連する悪心及び嘔吐を治療するのに使用されることが知られる；
−Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト（「ＨＩ−アンタゴニスト」）、例えば１−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−４−［（３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン（メクリジン又はメクロジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその二塩酸塩一水和物；ジメチル［１−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−２−イル］アミン（プロメタジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にその塩酸塩； ３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（クロルプロマジン）又はその塩、特にその塩酸塩； ２−クロロ−１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン（プロクロルペラジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にそのジマレイン酸塩、ジメシル酸塩、又は１，２−エタンジスルホン酸塩（１：１）（エジシル酸塩）；並びに２−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）エタノール（ヒドロキシジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えばその塩酸塩又は１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフタレンカルボン酸塩（パモ酸塩）、これらは、乗り物酔い及び妊娠中の重度のつわりを含む多くの状態において有効であることが知られる；
−カンナビノイド受容体アゴニスト（「カンナビノイド類」）、例えばカンナビス； （６ａＲ−トランス）−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール（ドロナビノール）； （６ａＲ，１０ａＲ）−ｒｅｌ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ，６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン（ナビロン）；及び（−）−シス−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−フェニル］−トランス−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノール（ＣＰ ５５，９４０）；これらは悪液質並びに細胞傷害性悪心及び嘔吐の患者において用いられることが知られる；
−ニューロキニン１受容体のアンタゴニスト（ＮＫ１アンタゴニスト）、例えば、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（アプレピタント）；及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（カソピタント）；これらは、中枢及び末梢神経系両方においてニューロキニン−１受容体遮断剤であることが知られ、そして細胞傷害性薬物の悪心及び嘔吐を治療するための使用に提唱されてきている。

有利には、用いられる非抗コリン性制吐剤は、少なくとも６時間、有利には８〜２４時間、より有利には１０〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間の作用期間を持つ化合物であるが、同時に投与されるＡＣｈＥＩの作用期間に対応する適切な作用期間を有する非抗コリン性制吐剤が成功裡に使用可能である。

本発明に従って、非抗コリン性制吐剤は、制吐適応症において現在推奨されるＩＲ用量の５０％〜３００％の用量であり、、即時放出単位形態では５０％〜２００％の用量、一方、持続放出又は経皮適用可能単位形態では７５％〜３００％の用量であると解釈される。こうした用量は、胃腸障害、特に食欲不振、悪心又は嘔吐の臨床的に重大な症状を伴わずに、アルツハイマー型認知症に罹患した患者に対して、ＡＣｈＥＩを現在の最大耐薬量よりも高い１日用量、特に、少なくとも現在推奨される用量と同程度に高い、そして好ましくは前記の現在推奨される用量よりも高い用量、特にＡＣｈＥＩの前記の推奨される用量の１００％〜３００％、そして好ましくは１５０％又は２００％、最大３００％の用量を用いて、コリン様効力の最大化を可能にするであろう。

１つの態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき非抗コリン性制吐剤は、０．２５ｍｇ〜６ｍｇの１日用量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの１日用量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜６ｍｇの１日用量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１２ｍｇ〜７２ｍｇの１日用量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；並びに２．５ｍｇ〜１５ｍｇの１日用量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物からなる群より選択される、５ＨＴ３アンタゴニストである。

別の態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき非抗コリン性制吐剤は、１５ｍｇ〜９０ｍｇの１日用量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．２５ｍｇ〜６０ｍｇの１日用量のハロペリドール；２５ｍｇ〜４５０ｍｇの１日用量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；７．５ｍｇから１２０〜１５０ｍｇの１日用量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１５ｍｇ〜９０ｍｇの１日用量（メトクロプラミドにして）の４−アミノサリチルアミド誘導体メトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜１８０ｍｇの１日用量（ブロモプリドにして）のブロモプリド；０．７５ｍｇ〜４．５ｍｇの１日用量（クレボプリドにして）のクレボプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；３７．５ｍｇ〜９００ｍｇの１日用量のレボスルピリド；２５ｍｇ〜６００ｍｇの１日用量（アリザプリドにして）のアリザプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；並びに４５０ｍｇ〜３，６００ｍｇの１日用量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物からなる群より選択される、ドーパミン・アンタゴニストである。

別の態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき非抗コリン性制吐剤は、１２．５ｍｇ〜３００ｍｇの１日用量（メクロジンにして）のメクリジン（メクロジンとも呼ばれる）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；並びに１２．５ｍｇ〜１１２．５ｍｇの１日用量（プロメタジンにして）のプロメタジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物からなる群より選択される、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニストである。

別の態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき非抗コリン性制吐剤は、１．２５ｍｇ〜６０ｍｇの１日用量のドロナビノール、及び１ｍｇ〜１２ｍｇの１日用量のナビロンからなる群より選択される、カンナビノイド受容体アゴニストである。

別の態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき制吐作用を有する非抗コリン性剤は、４０ｍｇ〜３７５ｍｇの１日用量のアプレピタント；及び２５ｍｇ〜４５０ｍｇの１日用量のカソピタントからなる群より選択される、ニューロキニン１受容体アンタゴニストである。

本発明の有利な態様に従って、ＡＣｈＥＩを用いた治療を受けている患者に投与されるべき制吐作用を有する非抗コリン性剤は、既知の技術に従って、特に例えばＵＳ ６，５６２，３６３又はＷＯ ２００６／０２８８６６に記載されるように製造された、２ｍｇ／２４時間〜６ｍｇ／２４時間のグラニセトロンを送達する経皮デバイス中のグラニセトロン又は医薬的に許容されうるその塩である。

アルツハイマー型認知症に罹患した患者に対する、制吐作用を有する非抗コリン性剤の投与によって、胃腸障害の臨床的に重大な症状、特に食欲不振、悪心又は嘔吐を伴わずに、ＡＣｈＥＩの最大推奨用量での治療が可能になり、そしてまたその推奨用量より高い用量で、例えば推奨用量の１．１倍から２〜３倍で、前記患者を治療することが可能になり、またその前記用量は単独で使用された際の最大ＡＣｈＥＩ耐薬量よりも高い用量での治療が可能になる、従って、前記患者における認知症症状を有意に改善する。

臨床評価
非抗コリン性制吐剤が、ＡＣｈＥＩｓの最大治療耐薬量の増加を可能にするという事実は、健常志願者における、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミンなどのＡＣｈＥＩ剤単独並びにオンダンセトロン、メクリジン、プロメタジン、ドンペリドン、メトクロプラミド又はアプレピタントなどの非抗コリン性制吐剤とＡＣｈＥＩの併用の、ランダム化対照安全性、忍容性、薬物動態学的及び薬力学的試験の結果に起因する。

プロトコルは、健常志願者における、リバスチグミン単独（代表的ＡＣｈＥＩとして）、及びオンダンセトロン（代表的非抗コリン性制吐剤として）との併用にて標準用量を増加させる第１相試験であり、主要評価項目として、単剤治療としてのリバスチグミン最大耐薬量及びオンダンセトロンと併用されたリバスチグミンの最大耐薬量の間の相違を決定し、二次評価項目は有害事象プロファイル及び薬物血漿レベルである。

リバスチグミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩（該試験においては単に、リバスチグミンと呼ぶ）及びオンダンセトロン一塩酸塩二水和物（該試験においては単に、オンダンセトロンと呼ぶ）の両方の標準的な認可経口剤型を用いる。目的：３ｍｇ〜１２ｍｇの範囲の１日経口用量で単独投与された場合、そして最大２４ｍｇまでの１日経口用量のオンダンセトロンと併用投与された際の、リバスチグミンの最大耐薬量（ＭＴＤ）、安全性及び忍容性並びに薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを決定すること。ＭＴＤは、このプロトコルの目的のため、明らかな嘔吐、又は許容されえない吐気を生じる用量、或いは研究主任研究者によって再投与が医学的に不適切であると見なされる用量の少し手前のリバスチグミン用量と定義される。いかなる志願者も、この研究を離脱可能であり、或いはいかなる投薬又は処置も拒絶可能であることが、繰り返し表明される。

志願者は、両端を含めて年齢１８〜８０歳の、全身状態が優れていると見なされる、男性及び女性である。他併用薬の投薬は認められない。
試験は、単一施設で、志願者に対して行われる、ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー及び平行群用量範囲非治療研究であろう。志願者は、Ａ群又はＢ群いずれかにランダム化された後、盲検条件下で評価される。

全試験中、リバスチグミン又はリバスチグミンプラセボ、及びオンダンセトロン又はオンダンセトロンプラセボの経口用量を、８ＡＭ頃に１日１回、最大１０日間、同時投与するであろう。すべての被験者は、投与前８時間の間（名目上、真夜中）及び薬物投与の４時間後（名目上、正午）まで、絶食下で維持される。医学的に適切であると見なされるように、リバスチグミンの１日用量は、３ｍｇで始まり、そして最大１２ｍｇまでの範囲で３ｍｇずつ増量する。毎日の投薬は、被験者が嘔吐するか、許容されえない吐気を示すか、さらなる研究投薬を拒絶するか、又は主任研究者が医学的理由のためにさらなる投薬を終結させるまで続く。オンダンセトロンの１日用量は２４ｍｇであり、リバスチグミンと同時に、１日１回投与される。オンダンセトロン不耐性の場合、主任研究者の意見によって、オンダンセトロンの１日用量を１２ｍｇに減少させ、そして維持してもよい。

Ａ群にランダム化された志願者は、１日あたり３ｍｇで開始して、そして忍容される限り、各研究日に最大１日あたり１２ｍｇまで３ｍｇずつ増加された単回１日用量を投与される。単剤治療としてのリバスチグミンのＭＴＤ（上に定義するとおり）が決定されたら、同時オンダンセトロン投与を１日あたり２４ｍｇの用量で開始し、そして各研究日に、この用量で続ける。オンダンセトロン導入翌日、先に決定したＭＴＤでリバスチグミン投与を再開し、そして忍容される限り、各研究日に最大１日あたり１２ｍｇまで３ｍｇずつ上昇させる。志願者がオンダンセトロンと組み合わせて投与された際のリバスチグミンのＭＴＤに到達したら、各志願者に関して研究を終了する。

Ｂ群にランダム化された志願者は、まず、１２ｍｇの１日用量で与えられ、そして次いで、忍容される限り、研究第２日に２４ｍｇまで増加して、そして維持される、オンダンセトロンを投与される。次いで、同時に投与されるリバスチグミンの１日用量を導入し、３ｍｇで開始し、そして忍容される限り、各研究日に、各被験者のＭＴＤ又は１２ｍｇのいずれか先に到達するほうまで３ｍｇずつ増量させる。

各研究日の間、すべての被験者は、一定数の同様の外見のリバスチグミン又はリバスチグミンプラセボカプセル、及びオンダンセトロン又はオンダンセトロンプラセボ錠剤を１日１回投与される。研究被験者及び施設スタッフのどちらも、研究中のどの時点でも、投与される薬物タイプ又は量に関してまったく情報を得ない。医学的に資格がある研究者からの命令に従って、担当者（ａｔｔｅｎｄａｎｔ）によって、薬物が投与され、そしてコンプライアンスが保証される。どちらも、研究被験者とも、又はこれらの被験者と接触する者とも、情報交換しないであろう。

薬物投薬は、主任研究者によって医学的に適切であると見なされるように、上記の投薬スケジュールにしたがうであろう。リバスチグミン及びオンダンセトロン両方の標準的な認可経口剤形が用いられるであろう。プラセボ錠剤（又はカプセル）は、活性薬物錠剤（又はカプセル）と類似の外見を有するであろう。すべての薬物は、朝の０８００時頃に１日１回、経口投与されるであろう。試験日、被験者は、００００時（真夜中）から薬物投与の少なくとも４時間後（約１２００時）まで、絶食下で維持されるであろう。

安全性及び忍容性は、被験者からの報告によって並びに医療スタッフの観察及び測定によって、試験薬物投与前、投与中及び投与後に評価される。既往歴及び理学的検査、バイタルサイン及びラボラトリー検査を含む医学的処置は、スクリーニング時、及び最後の薬物投与のほぼ７日後の追跡来院時に実行される。いくつかの医学的処置がさらに、各試験日に行われる。

各試験日中、すべての被験者は、薬物投与直前から薬物投与４時間後まで、又はすべての医学的に重大な試験に関連する異常が治まるまで、連続して観察され続ける。各試験日中、以下の試験を行う：薬物投与直前及び２時間後又はいかなる異常も治まるまで、全身の検査（用いた薬物の既知の有害事象に焦点を当てる）、及びバイタルサイン（座位収縮期及び拡張期血圧並びに橈骨動脈脈拍数）。入院時、及びリバスチグミンＭＴＤ投与２時間後に再び、１２誘導ＥＣＧを実施する。ラボラトリー検査には、試験初日及び最終日の、検尿及び静脈血試料のルーチン評価（絶食時血糖、血液尿素窒素、クレアチニン、肝臓トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ及びビリルビンを含む）が含まれる。

以下の有害事象を観察する：
（ａ）食欲不振又は悪心。毎日、０（なし）から５（非常に重度）の数値スケールで、ピーク用量期間（薬物投与１〜２時間後）の試験被験者からの反応に従って、ピーク用量期間（経口薬物投与１〜２時間後）中に盲検観察者が評価。

（ｂ）吐気。毎日、盲検観察者によって証言されるようなピーク用量期間中になし又はありいずれかとして評価。
（ｃ）嘔吐。毎日、盲検観察者によって証言されるように、ピーク用量期間中になし又はありいずれかとして評価。

（ｄ）その他。試験被験者からの反応：下痢、腹痛、咳又は他の呼吸器障害、胸痛、動悸、排尿障害又は他の尿障害、視野のぼやけ、意識朦朧（ｌｉｇｈｔ ｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、失神、傾眠、焦燥、錯乱に従い、盲検被験者がなし又ありいずれかとしての評価。

薬物動態学的測定のため、静脈血試料を各被験者から３回採取する：（１）最初のリバスチグミン投与直前のベースライン時、（２）リバスチグミンＭＴＤ投与の７５分後のピーク用量時、及び（３）ＭＴＤリバスチグミン投与４時間後。すべての標本を遠心分離し、そして血清を分離し、そして続くアッセイのため、凍結保存する。

試験完了者及びｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団の両方において、主要結果の解析を行う。ＩＴＴ集団には、ベースライン評価及び少なくとも１回のランダム化後評価の各々を受けた、すべてのランダム化被験者が含まれるであろう。

被験者内及び２つの治療群各々に割り当てられた被験者間の両方で、記述統計学を用いて、単独で投与された際及びオンダンセトロンとともに投与された際の、リバスチグミンのＭＴＤの相違を解析する。

安全性パラメータを解析して、リバスチグミン単剤治療、及びリバスチグミンにオンダンセトロンを加えた治療群の間の相違を比較する。
これらのパラメータには、治療により発現した有害事象、バイタルサイン、ルーチンのラボラトリー検査、及びＥＣＧ測定が含まれる。

非抗コリン性制吐剤を含有する組成物
意図される使用のため、抗コリン性制吐剤は、活性成分として、医薬担体と混合された非抗コリン性制吐剤を含んでなる医薬組成物中に製剤化される。

経口投与のためのＩＲ又はＥＲ単位形態、或いは非経口、すなわち筋内、静脈内、直腸又は経皮投与のための単位形態において、前記組成物を前記医薬担体とともに製剤化してもよい。

非抗コリン性制吐剤は、従来達成された限界を超えて、疾患関連認知症及び他の神経行動学的症状を最大限に緩和するのに十分なＡＣｈＥＩの用量を投与することによって引き起こされるであろう末梢媒介胃腸有害事象を減少させる量で存在する。

有利には、これらの医薬組成物は、悪心、嘔吐又は乗り物酔いなどの治療に現在用いられる組成物中で用いられる投薬量の５０％〜３００％の量の非抗コリン性制吐剤活性成分を含んでなる。本発明に従って、非抗コリン性制吐剤を用いて組成物を調製すると、特に、推奨されるＡＣｈＥＩの１日用量の１．５倍から最大３倍を、アルツハイマー型認知症に罹患した患者に投与することによって、胃腸障害、特に食欲不振、悪心又は嘔吐の臨床的に重大な症状を伴わずに、現在の最大耐薬量よりも高いＡＣｈＥＩ用量を用いた、コリン様効力の最大化が可能になり、従って、認知症症状の有意な改善が可能になる。

組成物は好ましくは、経口又は非経口、特に経皮投与のための投薬単位形態で製剤化され、ここで、非抗コリン性制吐剤活性成分は医薬担体と混合される。
本発明に従って、同時に又は連続して投与されるＡＣｈＥＩの現在用いられる用量の、そしてまた最大耐薬量の増加もまた可能にすることによって、前記治療用量の前記増加を妨害する副作用を伴わずに、アルツハイマー型認知症の症状をより高い度合いまで改善するため、非抗コリン性制吐剤を用いて調製される医薬組成物は、アルツハイマー型認知症の症状の治療に適応される。

前記医薬組成物において、非抗コリン性制吐剤は、悪心、嘔吐又は乗り物酔いなどの障害の治療のために、現在投与されるＩＲ投薬単位形態に含有される前記非抗コリン性制吐剤の量の５０％〜３００％の量で存在する。より詳細には、非抗コリン性制吐剤は、ＩＲ単位形態では、上に引用する障害の治療のために、現在投与されるＩＲ投薬単位形態に含有される前記非抗コリン性制吐剤の量の５０％〜２００％の範囲の量で、又はＥＲ単位形態では、上に引用する障害の治療のために、現在投与されるＩＲ投薬単位形態に含有される前記非抗コリン性制吐剤の量の７５％〜３００％の範囲の量で存在する。

前記医薬組成物中の有利な非抗コリン性制吐剤は、０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン及び医薬的に許容されうるその塩；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及び医薬的に許容されうるその塩；２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；２．５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及び医薬的に許容されうるその塩；５ｍｇ〜３ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜３０ｍｇの量のハロペリドール；１２．５ｍｇ〜３００ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；２．５ｍｇ〜３０ｍｇの量のプロクロルペラジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド及び医薬的に許容されうるその塩；１２．５ｍｇ〜３００ｍｇの量のレボスルピリド；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド及び医薬的に許容されうるその塩；１５０ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；６．２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン（メクロジンとも呼ばれる）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジンにして）のプロメタジン及び医薬的に許容されうるその塩；１．２５ｍｇ〜３０ｍｇの量のドロナビノール、０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量のカソピタントからなる群からなる群より選択される。

固定用量の組み合わせ
有利な態様に従って、本発明に従った抗コリン性制吐剤を使用することによって調製される医薬組成物は、他の活性成分、特に、中枢神経系においてコリン作用剤として作用してアルツハイマー型認知症の症状を改善するＡＣｈＥＩもまた、治療関連の有害作用をほとんど伴わずに、疾患関連の神経行動症状を最大限に緩和するのに十分な量で含有する、単位形態でも存在する。

このように、本発明の別の目的は：
（ａ）非抗コリン性制吐剤；及び
（ｂ）ＡＣｈＥＩ
を医薬担体と混合して含んでなる医薬単位形態を提供することである。

本発明の医薬単位形態において、非抗コリン性制吐剤、成分（ａ）は、現在用いられているブランド又はジェネリック薬物の単独活性成分として含有される前記非抗コリン性制吐剤の量の５０％〜３００％の量で存在する。

好ましい態様に従って、前記成分（ａ）は、（ａ１）５ＨＴ３アンタゴニスト、（ａ２）ＤＡアンタゴニスト、（ａ３）Ｈ１アンタゴニスト、（ａ４）カンナビノイド類、（ａ５）アプレピタント及び（ａ６）カソピタントからなる群より選択される、非抗コリン性制吐剤である。

本発明に従ったアルツハイマー型のヒト認知症の治療を改善させる医薬組成物は、成分（ａ）である非抗コリン性制吐剤及び成分（ｂ）であるＡＣｈＥＩ、の混合物であって、成分（ｂ）が、疾患関連神経行動学的症状を最大限に緩和するのに十分な量で存在し、そして成分（ａ）が、非抗コリン性制吐剤を伴わずに投与された場合にＡＣｈＥＩによって引き起こされるであろう有害事象を減少させる、第二の量で存在する、前記混合物を含んでもよい。

疾患に関連する認知及び他の神経行動学的症状を最大限に緩和するのに十分な成分（ｂ）の前記量は、現在用いられているブランド又はジェネリックＡＣｈＥＩｓに含有される最大用量の、１〜３倍、有利には１．５倍〜３倍、好ましくは２〜３倍である。

成分（ａ）に関しては、典型的な５ＨＴ３アンタゴニスト非抗コリン性制吐剤（ａ１）は、ＥＰ １９１５６２に記載される化合物、特にオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；ＥＰ ２００４４４に記載される化合物、特にグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；ＥＰ ２６６７３０に記載される化合物、特にドラセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；ＵＳ ４，７８９，６７３に記載される化合物、特にトロピセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；そしてＥＰ ４３０１９０に記載される化合物、特にパロノセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物である。

典型的なＤＡアンタゴニスト（ａ２）は、ドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えばマレイン酸塩；クロルプロマジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩；プロクロルペラジン並びにその塩及び溶媒和物、特にジマレイン酸塩及びジメシル酸塩；プロメタジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩；並びに、メトクロプラミドなどの４−アミノサリチルアミド誘導体並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩一水和物、ブロモプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩一水和物、アリザプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩並びにクレボプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えばリンゴ酸塩及び塩酸塩一水和物である。

典型的なヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（ａ３）は、メクリジン（メクロジン）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩一水和物； プロメタジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩；クロルプロマジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば塩酸塩、プロクロルペラジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えばジマレイン酸塩、ジメシル酸塩、又は１，２−エタンジスルホン酸塩（１：１）（エジシル酸塩）；ヒドロキシジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば二塩酸塩、又は１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフタレンカルボン酸塩（パモ酸塩）である。

典型的なカンナビノイド類（ａ４）はナビロン及びドロナビノールである。
前記の典型的な非抗コリン性制吐剤は、医薬組成物中、成分（ａ）として、ＩＲ形態において、制吐適応症のため、対応する、現在用いられるジェネリック又はブランド薬物に含有される前記の典型的な非抗コリン性制吐剤の最小量の５０％〜最大量の３００％の範囲の量で存在する。

有利な成分（ａ）は、０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にメシル酸塩；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩二水和物；２．５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜３０ｍｇの量のハロペリドール；１２．５ｍｇ〜７５ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；２．５ｍｇから３０ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特にジマレイン酸塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩一水和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びに医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩及び二塩酸塩一水和物；０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩一水和物；１２．５ｍｇ〜３００ｍｇの量のレボスルピリド；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；１５０ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、例えば一塩酸塩；６．２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン（メクロジンとも呼ばれる）並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジンにして）のプロメタジン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；１．２５ｍｇ〜６０ｍｇの用量のドロナビノール、１ｍｇ〜１２ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの用量のカソピタントからなる群からなる群より選択される。

好ましい成分（ａ）は、２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１．２５ｍｇ〜３０ｍｇの量のドロナビノール；０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量のカソピタントからなる群からなる群より選択される。

成分（ｂ）に関しては、典型的なＡＣｈＥＩｓは、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン）、９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（イピダクリン）；（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及び医薬的に許容されうるその塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（リバスチグミン）及び医薬的に許容されうるその塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザピン−６−オール（ガランタミン）及び医薬的に許容されうるその塩；（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（ヒュペルジンＡ）並びに（３ａＳ，８ａＲ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−オール５−（Ｎ−フェニルカルバメート）及び医薬的に許容されうるその塩（フェンセリン）及び一般式Ｉにより含まれるその類似体である。

有利なＡＣｈＥＩｓには、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者への標準治療の今や一部であり、そして他の様々な認知機能の慢性進行性障害に適応外でも広く使用されているものが含まれる。ＡＣｈＥＩｓは、一般的な作用機序として、アセチルコリン媒介性神経伝達の増進を有する。いずれも、タクリン；ヒュペルジンＡ；ドネペジル；ドネペジルの医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩；イコペジル、イコペジルの医薬的に許容されうる塩、特にそのマレイン酸塩；ザナペジル；ザナペジルの医薬的に許容されうる塩、特にそのフマル酸塩；リバスチグミン；リバスチグミンの医薬的に許容されうる塩、特にその酒石酸水素塩；ガランタミン；ガランタミンの医薬的に許容されうる塩、特にその臭化水素酸塩のように、ヒトの中枢神経系において、アセチルコリンの分解酵素、アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって、その利用可能量（アベイラビリティ）を高めてそして延長させるように作用する。

好ましい成分（ｂ）は、フェンセリン及び医薬的に許容されうるその塩；タクリン；ヒュペルジンＡ；ドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩；リバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩、特にその（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩（酒石酸リバスチグミン）；ガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩、特に臭化水素酸塩からなる群より選択されるＡＣｈＥＩであり、最後の３つのＡＣｈＥＩｓ及び医薬的に許容されうるそれらの塩からなる群が特に好ましい。上記に示したように、これらのＡＣｈＥＩｓは、その薬理学的プロファイル並びにアセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼへのその親和性において様々である。

本発明の単位形態において、即時放出又は持続放出のため、制吐性成分（ａ）は、嘔吐又は乗り物酔いなどの障害の治療のために現在投与されるＩＲ投薬単位形態中に含有される前記制吐剤の量の５０％〜３００％の量で存在する。

より詳細には、非抗コリン性制吐剤は、ＩＲ単位形態中、上に引用する障害の治療のために現在投与されるＩＲ投薬単位形態中に含有される前記制吐剤の最大量の５０％〜２００％の範囲の量で存在し、又は、ＥＲ単位形態中、上に引用する障害の治療のために現在投与されるＩＲ投薬単位形態の７５％〜３００％の範囲の量で存在する。

例えば、成分（ａ）として用いられる有利な非抗コリン性制吐剤の中で、オンダンセトロン或いは医薬的に許容されうるその塩又は溶媒和物、特にその塩酸塩二水和物は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２ｍｇ〜１６ｍｇの量（オンダンセトロンにして）で、又はＥＲ単位形態中、３ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは８ｍｇ〜２４ｍｇの量で存在し；アロセトロン又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり０．２５ｍｇ〜２ｍｇの量（アロセトロンにして）で、又はＥＲ単位形態中、０．３７５ｍｇ〜３ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３ｍｇの量で存在し；トロピセトロン又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２．５ｍｇ〜１０ｍｇの量（トロピセトロンにして）で、又はＥＲ単位形態中、３．７５ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２４ｍｇの量で存在し；グラニセトロン又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり０．５ｍｇ〜２ｍｇの量（グラニセトロンにして）で、又はＥＲ単位形態中、０．７５ｍｇ〜３ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３ｍｇの量で存在し；ドラセトロン又は医薬的に許容されうるその塩、特にそのメシル酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２５ｍｇ〜２００ｍｇの量（ドラセトロンにして）で、又はＥＲ単位形態中、３７．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在し；ドンペリドン又は医薬的に許容されうるその塩、特にそのマレイン酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり５ｍｇ〜２０ｍｇの量（ドンペリドンにして）で、又はＥＲ単位形態中、７．５ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜６０ｍｇの量で存在し；メトクロプラミド或いは医薬的に許容されうるその塩又は溶媒和物、特にその一塩酸塩一水和物は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり５ｍｇ〜２０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）で、又はＥＲ単位形態中、７．５ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１０．０ｍｇ〜３０．０ｍｇの量で存在し；アリザプリド又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２５ｍｇ〜１００ｍｇの量（アリザプリドにして）で、又はＥＲ単位形態中、３７．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在し；メクリジン又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり６．２５ｍｇ〜１００ｍｇの量（メクリジンにして）で、又はＥＲ単位形態中、３７．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在し；クロルプロマジン又は医薬的に許容されうるその塩、特にその塩酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり１２．５ｍｇ〜２００ｍｇの量（クロルプロマジンにして）で、又はＥＲ単位形態中、７５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在し；プロクロルペラジン又は医薬的に許容されうるその塩、特にそのマレイン酸塩は、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり６．２５ｍｇ〜１００ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）で、又はＥＲ単位形態中、３７．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在し；ドロナビノールは、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり１．２５ｍｇ〜２０ｍｇの量で、又はＥＲ単位形態中、１．８ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量で存在し；ナビロンは、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり０．２５ｍｇ〜２ｍｇの量で、又はＩＲ単位形態中、０．７５ｍｇ〜３ｍｇの量で存在し；アプレピタントは、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２０ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、又はＥＲ単位形態中、３０ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇ〜５００ｍｇの量で存在し；そしてカソピタントは、ＩＲ単位形態中の投薬型単位あたり２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する。

好ましい成分（ａ）は、２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１．２５ｍｇ〜３０ｍｇの量のドロナビノール；０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量のカソピタントからなる群より選択される非抗コリン性制吐剤である。

即時放出又は持続放出のための単位形態において、ＡＣｈＥＩ成分（ｂ）は、アルツハイマー型認知症の治療のために現在投与されるＩＲ又はＥＲ投薬単位形態に含有される前記ＡＣｈＥＩの量の１００％〜３００％の量で存在する。

より詳細には、ＡＣｈＥＩ成分（ｂ）は、アルツハイマー型認知症の対症療法のために現在投与されるＩＲ投薬単位形態に含有される前記ＡＣｈＥＩの量の約１００％〜約３００％、好ましくは１５０％〜３００％の範囲の量で、ＩＲ単位形態中に存在する。

例えば、本発明に従って、好ましい成分（ｂ）の中で、フェンセリン又は医薬的に許容されうるその塩、好ましくは酒石酸塩は、投薬単位あたり、１５ｍｇ〜４５ｍｇ、有利には２２．５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜４５ｍｇの量（フェンセリンにして）で存在し；タクリンは、投薬単位あたり、１０ｍｇ〜１２０ｍｇ、有利には４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜１２０ｍｇの量で存在し；ヒュペルジンＡは、投薬単位あたり、５０μｇ〜４００μｇ、通常、５０μｇ〜１５０μｇ、有利には７５μｇ〜１５０μｇ、好ましくは１００μｇ〜１５０μｇ、そして最適には２００μｇ〜４００μｇの量で存在し；ドネペジル又は医薬的に許容されうるその塩、好ましくは塩酸塩は、投薬単位あたり、５ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には１０ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）で存在し；リバスチグミン又は医薬的に許容されうるその塩、好ましくは酒石酸水素塩は、用量単位あたり、１．５ｍｇ〜１８ｍｇ、有利には６ｍｇ〜１８ｍｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）で存在し；そしてガランタミン又は医薬的に許容されうるその塩、好ましくは臭化水素酸塩は、投薬単位あたり、４ｍｇ〜３６ｍｇ、有利には１２ｍｇ〜３６ｍｇ、好ましくは１６ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）で存在する。

ＡＣｈＥＩ成分（ｂ）はまた、アルツハイマー型認知症の治療のために現在投与されるＥＲ単位投薬形態に含有される前記ＡＣｈＥＩの量の１００％〜３００％の範囲の量で、そして現在投与されるＩＲ投薬単位形態の約２５０％〜６００％に対応する量で、ＥＲ単位形態中に存在する。

例えば、好ましい成分（ｂ）の中で、リバスチグミンは（その酒石酸水素塩として）、１０ｍｇ／２４時間〜２４ｍｇ／２４時間、好ましくは１５ｍｇ／２４時間〜２４ｍｇ／２４時間を放出するパッチ剤として、ＥＲ形態中に存在し；そしてガランタミンは（その臭化水素酸塩として）、投薬単位あたり、２４ｍｇ〜７２ｍｇ、好ましくは４８ｍｇ〜７２ｍｇの量で、ＥＲ経口単位形態で存在する。

有利には、前記ＡＣｈＥＩは、単独で投与されるとき、同じＡＣｈＥＩの最大耐薬量又は推奨最大１日用量より高い用量レベルで投与可能であり、そして好ましくは、アルツハイマー型認知症の治療において現在推奨される量より１．５〜３倍高いものである。

製剤
本発明の単位形態は、錠剤、カプセル剤、経口投与用に予め測定した容量の液体溶液剤又は懸濁液剤、或いは経皮適用のためのパッチ剤であってよい。前記単位形態において、制吐剤及びＡＣｈＥＩは、既知の技術に従って、医薬組成物中の医薬担体と混合して、一緒に混合しても分離させてもよい。

成分（ａ）及び成分（ｂ）は、経口使用のための既知製剤において従来の医薬担体とともに製剤化されて、ここで前記成分は、例えば、カプセル剤又は２コンパートメントカプセル剤に導入される２つの錠剤、或いは多層（二層）錠剤において一緒に混合されるか又は分離され、ここでこの２つの成分は、既知の技術に従って、ともにＩＲ又はＥＲ形態であるか、又は２つの成分の一方がＩＲ形態にあって、そして他方がＥＲ形態にある。

医薬担体及び媒体は、経口、頬内、及び非経口、特に経皮の投与のための組成物の調製に通常使用されるものである。適正な単位形態は、錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、サシェ剤中の散剤又は顆粒剤、及び適切に測定された経口溶液剤又は懸濁液剤のような経口形態並びに経皮投与用のパッチ剤を含む。

成分（ａ）及び成分（ｂ）はまた、シクロデキストリン、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとのその複合体の１つの形態で存在してよい。

成分（ａ）及び成分（ｂ）はまた、場合によって１以上の担体又は添加剤を伴う、マイクロカプセル剤の形態で製剤化可能である。
経口投与では、成分（ａ）及び成分（ｂ）は、一緒に又は別々に、その活性成分を、前記活性成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤、液体溶液剤又は懸濁液剤、シロップ剤等に製剤化することを可能にする従来の医薬的に許容されうる担体と混合することによって製剤化される。

ＩＲ錠剤用の担体には、例えば、デンプン、セルロース及びその誘導体；タルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；タルク、粉末化セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン又はコーンスターチのようなデンプン、マンニトール、ソルビトールのような希釈剤；微結晶性セルロース又はクロスポビドンのような崩壊剤；ポリエチレングリコール又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）；メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸塩のようなリガンド；サッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリンのような甘味剤；又は天然若しくは合成オイル剤のような香味剤が含まれる。

経口崩壊錠剤用の担体には、例えば、滑沢剤、凝集剤、甘味剤、香味剤、又は脱凝集剤並びに、ソルビトール、マンニトール、乳糖、及びセルロースのように、成分（ａ）及び（ｂ）の頬内粘膜吸収を向上させる剤が含まれる。

液体、通常は水性の懸濁液剤又は溶液剤用の担体には、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンのような濃化剤、メチルパラベン、エチルパラベン、エチレンジアミノ四酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、又はソルビン酸のアルカリ塩のような保存剤並びに香味剤及び甘味剤が含まれる。

経口崩壊錠剤及び液体の懸濁液剤又は溶液剤に含有される甘味剤は、ショ糖、デキストロース、キシリトール、マンニトール、又はソルビトールのような、場合によって還元されている天然糖、或いは、サッカリンナトリウム又はアスパルテームのような合成産物であってよい。

香味剤は、合成オイル及び天然オイルの医薬的に許容されうるフレーバー及びテイストであり、後者は、シナモン、ペパーミント、アニス及びシトロンの葉、苦味扁桃、柑橘類、特にオレンジ及び／又はレモン、リンデン及びグレープフルーツのオイルといった、植物、葉、花、果実、及びこれらの組合せより抽出される。また、チョコレート、バニラ、又はユーカリのフレーバー並びに、果実、特に、リンゴ、洋ナシ、モモ、イチゴ、チェリー、アプリコット、オレンジ、レモン、及びブドウのエキスも、有利に使用可能である。

本発明による組成物は、本明細書の上記に記載のように、２つの錠剤を含有するカプセル剤の形態であってよく、そのうちの一方は成分（ａ）を含んでなり、そして他方は成分（ｂ）を含んでなる。

非抗コリン性制吐剤及びＡＣｈＥＩの会合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、この２つの成分の一方又は両方が、例えば前記成分のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフィルムコート微顆粒剤中の分散剤として制御放出製剤にある錠剤に製剤化可能である。有利にも、ＡＣｈＥＩは、ＥＲ製剤において、錠芯にあり、そして非抗コリン性制吐剤は、ＩＲ製剤において、多層錠剤の外層にあり、ここでは、例えば、錠芯及び外層がともにフィルムでコートされている。同様に、一方が成分（ａ）をＩＲ又はＥＲ製剤において含有して、そして他方が成分（ｂ）をＩＲ又はＥＲ製剤において含有する、２つの別々の部分より作製されるカプセル剤も使用可能である。

ＥＲ錠剤の担体及び媒体には、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ゴム；ワックス；グリセリド又は脂肪族アルコール、或いはこれらの混合物のような放出遅延（ｒｅｔａｒｄａｎｔ）材料が含まれる。

特に、本発明の単位形態は
−成分（ａ）として、２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及びその溶媒和物；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド及び医薬的に許容されうるその塩；投薬単位あたり１．２５ｍｇ〜３０ｍｇの量のドロナビノール；１ｍｇ〜１２ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量のカソピタントからなる群より選択される非抗コリン性制吐剤；並びに
−成分（ｂ）として、１０ｍｇ〜１２０ｍｇ、有利には４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜１２０ｍｇの量のタクリン；５０μｇ〜４００μｇの量のヒュペルジンＡ；５ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には１０ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）のドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩；１．５ｍｇ〜１８ｍｇ、有利には６ｍｇ〜１８ｍｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；並びに４ｍｇ〜３６ｍｇ、有利には１２ｍｇ〜３６ｍｇ、好ましくは１６ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択されるメンバー
を、医薬担体と混合して含んでなる。

好ましい単位形態は
（ａ）２ｍｇ〜１６ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜２ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜２０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜２０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１．２５ｍｇ〜２０ｍｇの量のドロナビノール；０．２５ｍｇ〜２ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１００ｍｇの量のカソピタントからなる群より選択される、非抗コリン性制吐剤；並びに
（ｂ）１５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）のドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩；９ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；並びに１６ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される、ＡＣｈＥＩ
を、医薬担体と混合して含んでなる。

ＩＲ経口組成物として製剤化されるこうした単位形態が特に好ましい。
１つの態様に従って、本発明の組成物は、即時放出又は持続放出のため、医薬担体と混合して、成分（ａ）及び成分（ｂ）を一緒に混合することによって、製剤化される。この態様に従って、有利な組成物は、成分（ａ）として、０．５ｍｇ〜２ｍｇのグラニセトロンに対応する量のグラニセトロン塩酸塩；及び成分（ｂ）として
−１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇのドネペジル（塩酸塩として）；又は
−６ｍｇ〜１８ｍｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−１２ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）
を含んでなり、ここで、成分（ａ）及び（ｂ）は、ＩＲ製剤中で、ともに、そして医薬担体と混合され、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるよう予定されている。

別の態様に従って、本発明の組成物は、例えば、ＧＢ１２０４５８０又はＵＳ２００７／０２２４２５９に記載されるように、成分（ａ）を即時又は持続放出のため、医薬担体と錠剤（錠剤Ａ）において混合し、そして成分（ｂ）を、別に、即時又は持続放出のため、医薬担体と錠剤（錠剤Ｂ）において混合して、そして錠剤Ａ及び錠剤Ｂを経口投与用のカプセル剤に導入することによって製剤化する。この態様による有利な組成物は、２５〜２００ｍｇのドラセトロンを成分（ａ）として、ＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇのドネペジル（塩酸塩として）；又は
−６ｍｇ〜１８ｍｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−１２ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を成分（ｂ）として、ＩＲ製剤において医薬担体とともに含んでなる錠剤Ｂを各々含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなり、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

さらなる態様に従って、本発明に従った組成物は、例えばＷＯ２００６／０８９４９３に記載のように、一方の薬物含有層からの薬物の放出が他方の薬物含有層からの薬物の放出に干渉しない、２つの薬物用量を放出する二層錠剤に製剤化される。この態様による有利な組成物は、
層Ａ（８ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ〜１６ｍｇのオンダンセトロンと同等の量のオンダンセトロン塩酸塩二水和物を成分（ａ）として、ＩＲ製剤において医薬担体とともに含んでなる）及び
層Ｂ（１２ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を成分（ｂ）として、ＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる）からなり、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

別の態様に従って、本発明の組成物は、口腔で崩壊可能な錠剤に製剤化される。この態様による特に有利な組成物は、
−８ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ〜１６ｍｇのオンダンセトロンと同等の量のオンダンセトロン塩酸塩二水和物を成分（ａ）として；及び
−１０〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇの塩酸ドネペジルを成分（ｂ）として、頬内粘膜吸収用のＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる経口崩壊錠剤であり、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

別の態様に従って、本発明の組成物は、成分（ａ）及び成分（ｂ）が従来の担体又は媒体と混合して水に溶解又は懸濁している、経口投与用の溶液剤に製剤化される。この態様に従った特に有利な組成物は、
−８ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ〜１６ｍｇの量のオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）；１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇの量のドンペリドン（マレイン酸塩として）；及び１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇの量のメトクロプラミド（塩酸塩一水和物として）からなる群より選択される成分（ａ）；及び
−成分（ｂ）として１２ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を経口投与のため、液体ＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる経口溶液剤又は懸濁液剤であり、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

別の態様に従って、本発明の組成物は、経皮投与用のパッチ剤に製剤化される。この態様に従った特に有利な組成物は、
−２ｍｇ／２４時間〜６ｍｇ／２４時間のグラニセトロン（塩酸塩として）を成分（ａ）として；及び
−１０〜１５ｍｇ／２４時間から２４ｍｇ／２４時間のリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を成分（ｂ）として、全身の経皮投与に適している医薬的に許容されうる担体又は希釈剤とともに含んでなる経皮パッチ製剤である。

本発明の別の態様は、
−１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇのメトクロプラミド（塩酸塩一水和物として）を成分（ａ）として；及び
−１２ｍｇ〜２４ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を成分（ｂ）として、経口投与用のＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる錠剤からなる単位形態を提供し、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

本発明の別の態様は、
−１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜２０ｍｇのドンペリドン（マレイン酸塩として）を成分（ａ）として；及び
−６ｍｇ〜１８ｍｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を成分（ｂ）として、経口投与用のＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなる錠剤からなる単位形態を提供し、前記組成物は、１日１回又は２回投与されるように予定される。

本発明の特に有利な態様は、
−４０ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントを成分（ａ）として；及び
−１５ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜３０ｍｇのドネペジル（塩酸塩として）を成分（ｂ）として、経口投与用のＩＲ製剤において医薬担体と混合して含んでなるカプセルからなる単位形態を提供し、前記組成物は、１日１回投与されるように予定される。

アルツハイマー型認知症の治療において現在単独で使用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤タイプの既知の薬物と比較して、上記の組み合わされた医薬組成物は、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のより多い、そしてより治療上有効な量の、安全で忍容しうる投与を可能にすることによって、より大きく、そしてより長い効力、及びより少ない有害作用を示す。特に、本発明の医薬組成物のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害を必要とする患者、特にアルツハイマー型の認知症を１日１回又は２回のベースで治療するときに、単独でも、又は他の医薬品と組み合わせても安全でそして有効である。

本発明の組成物で治療される病理学的状態には、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、及び、脳のアセチルコリン媒介性の神経伝達を増強するように企図された医薬品によって一部治療される、ヒトの認知及び神経行動機能の他の障害が含まれる。

治療効力は、アルツハイマー型の認知症に関連した認知及び他の神経行動の障害が抑えられる度合いによって、文献にあるような標準尺度を使用して測定する。

以下の実施例により、本発明を例解する。
実施例１
１５ｍｇの塩酸ドネペジル及び４ｍｇのオンダンセトロンを含有する経口崩壊錠剤。

１．５キログラムの塩酸ドネペジル及び１．８ｋｇのコーンスターチを徹底的に混合して、この混合物を完全に均質化し、３５メッシュ篩いに通過させた後で、２．４ｋｇのコーンスターチと一緒に徹底的に撹拌して、そして３５メッシュの篩いにかけた、すでに調製済みの４００ｇのオンダンセトロン基剤の混合物を加える。このように入手した混合物に０．６ｋｇのイチゴフレーバー粉末、０．２ｋｇのサッカリンナトリウム、１３．０８ｋｇの乳糖、４．４ｋｇの微結晶性セルロース、及び２．９ｋｇのソルビトールを加える。この混合物を完全な均質化に至るまで混合してから、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加え、再び混合し、そして７ｍｍのパンチで圧縮して、以下の組成を有する１００，０００個の経口崩壊錠剤を得る：
塩酸ドネペジル １５．００ｍｇ
オンダンセトロン ４．００ｍｇ
コーンスターチ ４２．００ｍｇ
イチゴフレーバー粉末 ６．００ｍｇ
サッカリンナトリウム ２．００ｍｇ
乳糖 １３０．００ｍｇ
微結晶性セルロース ４４．００ｍｇ
ソルビトール ２９．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ
実施例２
以下の成分を混合することによって、ＩＲ経口投与用のカプセル剤を調製する：
成分 重量部
リバスチグミン（酒石酸水素塩として） ９００
ドンペリドン（マレイン酸塩として） １，０００
乳糖ＵＳＰ ７，３５０
コロイド状二酸化シリコン ５０
混合後、この混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、そして各々、９ｍｇのリバスチグミン及び１０ｍｇのドンペリドンを含有する２ピース硬ゼラチンカプセル３号に導入する。

実施例３
医薬担体とともに製剤化された５ｍｇの塩酸ドネペジルを含有するＩＲ経口投与用の錠剤、医薬担体とともに製剤化された１０ｍｇの塩酸ドネペジルを含有する錠剤、及び医薬担体とともに製剤化された１０ｍｇのメトクロプラミドを含有する錠剤を、単位投薬形態が１５ｍｇの塩酸ドネペジル及び１０ｍｇのメトクロプラミドを含有するように、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されるようなカプセル中で調製する。

実施例４
従来技術に従って、計算した量のメトクロプラミミド一塩酸塩一水和物、臭化水素酸ガランタミン、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、サッカリンナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、プロピレングリコール、エタノール、マンダリン油、キャラメル油、カスタード油、水酸化ナトリウム及び精製水を混合し、そして製剤化して、以下の組成を有するＩＲ投与用の、１０ｍｇ／ｍｌのメトクロプラミド及び６ｍｇ／ｍｌのガランタミンを含有する１００ｍｌの経口溶液を調製した。

メトクロプラミド一塩酸塩一水和物 １０５．０００ｍｇ
臭化水素酸ガランタミン ７．６６８ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ８０．０００ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ２０．０００ｍｇ
ソルビン酸ナトリウム １００．０００ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ４００．０００ｍｇ
サッカリンナトリウム ０．０７６ｍｇ
プロピレングリコール ０．５００ｍｌ
エタノール １．０００ｍｌ
マンダリン油 ０．４００ｍｌ
キャラメル油 ０．５００ｍｌ
カスタード油 ０．０１０ｍｌ
水酸化ナトリウム ｐＨ３．０まで
精製水で１００．０００ｍｌに
実施例５
従来技術に従って、計算した量の臭化水素酸ガランタミン、メトクロプラミミド一塩酸塩一水和物、グアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、シリカゲル、ジャガイモデンプン、ソルビトール及びペンタエリトリトールを混合し、そして製剤化して、以下の組成を有する１５０ｍｇ ＩＲ錠剤を調製した。

臭化水素酸ガランタミン ２３．０６ｍｇ
メトクロプラミド一塩酸塩一水和物 １０．５０ｍｇ
グアーガム ２．００ｍｇ
メチルセルロース ２．００ｍｇ
エチルセルロース ２．００ｍｇ
シリカゲル ３．００ｍｇ
ジャガイモデンプン ５．００ｍｇ
ソルビトール ２．４４ｍｇ
ペンタエリトリトール ９７．００ｍｇ

Claims (23)

1. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わされ、それによって、同時に生じる有害事象を同時に減少させることによって、前記ＡＣｈＥＩの最大耐薬量を安全にそして忍容可能に増加させ、中枢神経系において、より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害を達成し、そして、アルツハイマー型認知症症状の軽減を改善することを可能にする、アルツハイマー型認知症の治療用に使用するための非抗コリン性制吐剤。
2. 前記ＡＣｈＥＩが、最大耐薬量又は推奨最大用量レベルより高い用量レベルで前記患者に投与される、請求項１に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
3. 前記ＡＣｈＥＩが、アルツハイマー型認知症の治療における推奨用量よりも、１．５〜３高い用量レベルで前記患者に投与される、請求項１に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
4. 嘔吐を防止するために用いられる投薬量の５０％〜３００％の量で、医薬担体と組み合わせて、医薬組成物中に製剤化される、請求項１に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
5. 前記非抗コリン性制吐剤が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミン・アンタゴニスト、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト及びカンナビノイド・アゴニストからなる群より選択される、請求項１に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
6. 前記５ＨＴ３アンタゴニストが、オンダンセトロン、オンダンセトロンの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、グラニセトロン、グラニセトロンの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、トロピセトロン、トロピセトロンの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、レリセトロン、レリセトロンの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、ラモセトロン並びにラモセトロンの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物からなる群より選択される、請求項５に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
7. 前記ドーパミン・アンタゴニストが、ドンペリドン、ドンペリドンの医薬的に許容されうる塩、メトクロプラミド、メトクロプラミドの医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、ブロモプリド、ブロモプリドの医薬的に許容されうる塩、クレボプリド、クレボプリドの医薬的に許容されうる塩、アリザプリド及びアザプリドの医薬的に許容されうる塩からなる群より選択される、請求項５に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
8. 前記Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニストが、メクリジン或いは医薬的に許容されうるその塩又は溶媒和物である、請求項５に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
9. 前記カンナビノイド・アゴニストがドロナビノール又はナビロンである、請求項５に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
10. 前記ＮＫ１受容体アンタゴニストがアプレピタント又はカソピタントである、請求項５に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
11. ＡＣｈＥＩが、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン）；（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（ヒュペルジンＡ）；（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及び医薬的に許容されうるその塩；（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（リバスチグミン）及び医薬的に許容されうるその塩；並びに４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される、請求項１に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
12. 非抗コリン性制吐剤を含有する前記医薬組成物が、やはりＡＣｈＥＩも含有する単位形態である、請求項４に請求されるような使用のための非抗コリン性制吐剤。
13. （ａ）５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミン・アンタゴニスト、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド・アゴニスト、アプレピタント及びカソピタントからなる群より選択される、非抗コリン性制吐剤；並びに
    （ｂ）ＡＣｈＥＩ
    を、医薬担体と混合して含んでなる医薬単位形態。
14. 前記非抗コリン性制吐剤が、２ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン及び医薬的に許容されうるその塩；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及び医薬的に許容されうるその塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン及び医薬的に許容されうるその塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１．２５ｍｇ〜３０ｍｇの量のドロナビノール；０．２５ｍｇ〜３ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量のカソピタントからなる群より選択される、請求項１３の単位形態。
15. 前記ＡＣｈＥＩが、１５ｍｇ〜４５ｍｇの量（フェンセリンにして）のフェンセリン及び医薬的に許容されうるその塩；１０ｍｇ〜１２０ｍｇの量のタクリン；５０μｇ〜４００μｇの量のヒュペルジンＡ；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）のドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩；１．５ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；４ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される、請求項１３の単位形態。
16. 前記ＡＣｈＥＩが、１５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）のドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩；９ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；並びに１６ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される、請求項１３の単位形態。
17. 前記ＡＣｈＥＩが、１０ｍｇ〜２４ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；並びに２４ｍｇ〜７２ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される、請求項１３の単位形態であって；ＥＲ投与用に製剤化されている、前記単位形態。
18. （ａ）非抗コリン性制吐剤が、２ｍｇ〜１６ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜２ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜２０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜２０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びに医薬的に許容されうるその塩及び溶媒和物；１．２５ｍｇ〜２０ｍｇの量のドロナビノール；０．２５ｍｇ〜２ｍｇの量のナビロン；２０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；並びに２５ｍｇ〜１００ｍｇの量のカソピタントからなる群より選択され；そして
    （ｂ）該ＡＣｈＥＩが、１５ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドネペジルにして）のドネペジル及び医薬的に許容されうるその塩；９ｍｇ〜１８ｍｇの量（リバスチグミンにして）のリバスチグミン及び医薬的に許容されうるその塩；並びに１６ｍｇ〜３６ｍｇの量（ガランタミンにして）のガランタミン及び医薬的に許容されうるその塩からなる群より選択される
    請求項１３の単位形態であって；
    ＩＲ経口組成物として製剤化されている、前記単位形態。
19. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の最大推奨１日用量を増加させるため、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなる医薬組成物であって、前記ＡＣｈＥＩが、アルツハイマー型認知症に罹患している患者に前記組成物とともに同時投与される、前記組成物。
20. アルツハイマー型認知症に罹患している患者の中枢神経系においてより高いアセチルコリンエステラーゼ阻害を誘導するための医薬組成物であって、前記患者が、単独投与時に達成可能な最大耐薬量より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の用量を服用し、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなる、前記組成物。
21. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の治療用量を最大４倍まで増加させるため、活性成分として非抗コリン性制吐剤を含んでなる医薬組成物であって、前記ＡＣｈＥＩが、アルツハイマー型認知症に罹患している患者に前記組成物とともに同時に、又は連続して投与される、前記組成物。
22. 前記ＡＣｈＥＩ用量が、前記ＡＣｈＥＩの推奨用量よりも１．５〜３倍より高い、請求項２１の組成物。
23. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わされ、それによって、同時に生じる有害事象を同時に減少させることによって、前記ＡＣｈＥＩの最大耐薬量を安全にそして忍容可能に増加させ、中枢神経系において、より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害を達成し、そして、アルツハイマー型認知症症状の軽減を改善することを可能にする、アルツハイマー型認知症の治療用に使用するための非抗コリン性制吐剤。