SK12052003A3 - N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6 - Google Patents

N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6 Download PDF

Info

Publication number
SK12052003A3
SK12052003A3 SK1205-2003A SK12052003A SK12052003A3 SK 12052003 A3 SK12052003 A3 SK 12052003A3 SK 12052003 A SK12052003 A SK 12052003A SK 12052003 A3 SK12052003 A3 SK 12052003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
indol
benzylamine
methoxy
trifluoroethoxy
Prior art date
Application number
SK1205-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287463B6 (sk
Inventor
Zhaogen Chen
Michael Philip Cohen
Matthew Joseph Fisher
Bruno Giethlen
James Ronald Gillig
Jefferson Ray Mccowan
Shawn Christopher Miller
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK12052003A3 publication Critical patent/SK12052003A3/sk
Publication of SK287463B6 publication Critical patent/SK287463B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutickej a organickej chémie a hlavne sa týka zlúčenín, ktoré sú antagonistami receptora 5-HT6.
Doterajší stav techniky
Receptor 5-HT6 je člen nadtriedy receptorov serotonínu, viazaných s Gproteínom a podobne ako receptory 5-HT4 a 5-HT7, sa pozitívne viaže na adenylátcyklázu.1 Krysí receptor 5-HT6 bol prvýkrát klonovaný v roku 19932,3 a klonovanie ľudského homológu, s ktorým má zhodnosť sekvencie vo výške 89 %, sa ohlásilo v roku 1996.4 Lokalizácia receptorov 5-HT6 v krysom mozgu sa študovala použitím mRNA kvantifikácie Northern analýzou a RT-PCR, imunohistochemickými metódami a autorádiografiou. ' ' ' ’ Tieto metódy nachádzali vysoké hladiny receptora v oblasti tuberculum olfactorium, hypokampu, striata, nucleus accumbens a v kôrových oblastiach. Receptory 5HTS sa nenachádzajú vôbec alebo len vo veľmi nízkych hladinách v periférnych tkanivách.2,3
V súčasnej dobe nie sú známe žiadne selektívne agonisty receptora 5HT6 s vysokou afinitou. Serotonín samotný má iba strednú afinitu pre receptor δ-ΗΤβ (Ki = 65 nM) a najselektívnejší agonista, ktorý bol do súčasnej doby opísaný, N,N-dimetyl-2-etyl-5-metoxytryptamín, má Ki = 81 nM a iba 3,5násobnú selektivitu vzhľadom k receptoru 5-HT2A·9
Veľká časť súčasného záujmu o receptor 5-HT6 vychádza z pozorovania, že niekoľko psychotropných činidiel sú antagonisty ľudského receptora 5-HT6 s vysokou afinitou.4 10 Tieto zlúčeniny zahrňujú amitriptylín (Ki = 65 nM) a atypické antipsychotiká klozapín (Ki = 9,5 nM), olanzapín (Ki = 10 nM) a
179/B kvetiapín (33 nM). Žiadna z týchto zlúčenín však nie je selektívna. Prvé opísané selektívne antagonisty receptora 5-HT6 sú Ro 04-6790 a Ro 63-0563. Ich užitočnosť je však obmedzená ich strednou afinitou (Ki = 50 nM, resp. 12 nM) a zlou farmakokinetikou.11 Bol opísaný rad antagonistov receptora 5-HT6, vrcholiaci zlúčeninou SB-271,046.12 Táto zlúčenina má vysokú afinitu (Kí - 1,2 nM) a selektivitu (> 200-násobná v porovnaní s >55 receptory, enzýmy a iónové kanály) a jej biologická dostupnosť je 80 %. Selektívny rádioligand [125I]-SB258,585 sa používal na rádioligandové väzbové a autorádiografické štúdie.13 14 Tieto zlúčeniny sú užitočné nástroje pre preklinické štúdie receptora 5-HT6.
Dôvody použitia selektívnych antagonistov receptorov 5-HT5 na íiečenie kognitívnej dysfunkcie sú založené na troch smeroch úvah: schopnosť selektívnych antagonistov receptorov 5-HT6 ovplyvňovať cholinergnú a glutamátergnú funkciu neurónov, klinické štúdie atypických antipsychotík klozapínu a olanzapínu na kognitívne funkcie, účinnosť selektívnych antagonistov receptorov 5-HT6 vo zvieracích modeloch kognitívnych funkcií.
Selektívne antagonisty receptorov 5-HT6 ovplyvňujú cholinergné a glutamátergné funkcie neurónov.
Cholinergné a glutamátergné neurónové systémy majú dôležitú úlohu v kognitívnych funkciách. Je známe, že cholinergné neurónové dráhy sú dôležité pri vytváraní a posilňovaní pamäti. Centrálne pôsobiace anticholinergné činidlá porušujú kognitívne funkcie v štúdiách so zvieratami i v klinických štúdiách a strata cholinergných neurónov je jednou z hlavných známok Alzheimerovej choroby. Naopak, zistilo sa, že stimulácia cholinergných funkcií zlepšuje kognitívnu výkonnosť a jediné dve činidlá, ktoré sú v súčasnej dobe schválené na liečenie kognitívneho deficitu u Alzheimerovej choroby, takrín a donepezil, sú oba inhibítormi acetylcholínesterázy. Je tiež známe, že glutamátergný systém v prefrontálnej kôrovej oblasti spolupôsobí pri kognitívnej funkcii.26 27
Preukázalo sa, že blokovanie funkcie receptorov 5-HTs spôsobuje procholinergné účinky in vivo. Podávanie (icv) krysám protismerných oligonukleotidov cielených na sekvenciu receptorov 5-HT6 indukovalo zívanie a
1 79,'B preťahovanie, ktoré sa blokovalo cholinergným antagonistom atropínom.15 Selektívny antagonista receptora 5-HT6 Ro 04-6790 indukoval správanie typu preťahovania dávkovo závislým spôsobom. Toto správanie sa blokovalo centrálne pôsobiacimi anticholinergnými činidlami skopolamínom a atropínom, ale nie metylskopolamínom v dávkach, ktoré sú známe ako periférne selektívne.16 Tiež sa preukázalo, že Ro 04-6790 blokuje rotačné správanie indukované skopolamínom, podávaným krysám s unilaterálnymi nigrostriatálnymi 6-OH-DA léziami. Neblokoval však rotačné správanie indukované látkou L-DOPA alebo amfetamínom.17 Ro 04-6790 zvrátil skopolamínom indukovaný deficit výkonnosti v teste rozpoznávania objektov, čo je model kognitívnej funkcie. Iný selektívny antagonista receptorov 5-HT6, SB271046, potencioval správanie typu zívania indukované inhibítorom cholínsterázy fyzostigmínom.18 Tieto štúdie naznačujú, že blokovanie receptorov 5-ΗΤθ uľahčuje cholinergný prenos. Štúdie in vivo na základe mikrodialýzy ukazujú, že SB-271,046 (10 mg/kg, sc) zvyšujú uvoľňovanie
Q c glutamátu v prefrontálnom kôrovom neuronálnom mechanizme.
Klinické štúdie atypických antipsychotík klozapínu a olanzapínu na kognitívne funkcie. Atypické antipsychotiká klozapín a olanzapín sú oba antagonisty receptorov 5-HT6 s vysokou afinitou, hoci nonselektívne.4 Na druhej strane risperidón a typické antipsychotikum haloperidol nemajú významnú afinitu k receptorom 5-HTs. Klinické rozdiely, ktoré sa pozorujú u týchto dvoch skupín liečiv, možno pripočítať blokovaniu receptorov δ-ΗΤβ- Goldberg a kol. opísali, že nedochádza k priaznivému kognitívnemu účinku klozapínu pri liečení v malom pokuse (N = 15) pri liečení rezistentných schizofrenikov.19 Na rozdiel od toho Meltzer a kol.20 pozorovali vo väčšom pokuse pri liečení rezistentných schizofrenikov (N = 36) zlepšenie v niekoľkých oblastiach neuropsychologických funkcií šesť týždňov a šesť mesiacov po začatí liečenia klozapínom. U neliečených rezistentných schizofrenikov bol klozapín účinnejší ako placebo pri zlepšovaní kognitívnej funkcie v niekoľkých meraniach.21 Tento účinok sa pozoroval po šiestich mesiacoch a pretrvával počas 12 mesiacov
179 B štúdie. Účinok olanzapínu, risperidónu a haloperidolu na kognitívne funkcie sa porovnával v multicentrálnej dvojnásobne slepej štúdii schizofrenikov.22 Olanzapínová skupina vykázala štatisticky významné zlepšenie kognitívnej funkcie v porovnaní s liečením haloperidolom alebo risperidónom. Tento účinok bol zrejmý po 6 týždňoch liečenia a pretrvával 54 týždňov štúdie. Štúdie vykonávané na zvieratách naznačujú, že tieto účinky môžu byť sprostredkované uvoľňovaním acetylcholínu v prefrontálnej kôrovej oblasti.23
Účinok selektívnych antagonistov receptorov 5-HT6 vo zvieracích modeloch kognitívnej funkcie. V súvislosti so súčasným vývojom selektívnych antagonistov receptorov 5-HT6 Ro-04,6790 a SB-271,046 sa predložilo niekoľko správ o účinkoch týchto zlúčenín v modeloch kognitívnych funkcií. Selektívny antagonista receptorov 5-HT6 SB-271,046 zlepšoval výkonnosť v Morrisovom teste vodného bludiska.24 Tieto výsledky sú v súlade s pozorovaním, že chronické icv podávanie protismerných oligonukleotidov cielených na sekvenciu receptora 5-HT6 viedlo k istým zlepšeniam výkonnosti v Morrisovom teste vodného bludiska.16 Liečenie pomocou SB-271,046 tiež viedlo k zlepšeniam v teste zmeny priestorového správania u starších krýs.24
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú selektívne antagonisty 5-HT6 s vysokou afinitou, a preto predstavujú cenné činidlá pri liečení porúch, na ktorých sa zúčastňujú receptory 5-HT6.
Základné referencie:
1. Branchek, T. A. a kol. (2000): Annual Rev. Pharmacol. Toxicol., 40, 319 334.
2. Monsma, F. J., Jr. a kol. (1993): Mol. Pharmacol., 43, 3, 320 - 327.
3. Ruat, M. a kol. (1993): Biochem. Biophys. Res. Commun., 193, 1, 268 - 276.
4. Kohen, R. a kol. (1996): J. Neurochem., 66, 1, 47 - 56.
5. Ward, R. P. a kol. (1996): J. Comp. Neurol., 370, 3, 405 - 414.
6. Ward, R. P. a kol. (1995): Neuroscience, 64, 4, 1105 - 1111.
179/B
7. Gerard, C. a kol. (1997): Brain Res., 746, 1 - 2, 207 - 219.
8. Gerard, C. a kol. (1996): Synapse, 23, 3, 164 - 173.
9. Glennon, R. A. a kol. (2000): J. Med. Chem., 43, 5, 1011 - 1018.
10. Roth, B. L. a kol. (1994): J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 3, 1403 - 1410.
11. Sleight, A. J. a kol. (1998): Br. J. Pharmacol., 124, 3, 556 - 562.
12. Routledge, C. a kol. (2000). Br. J. Pharmacol., 130, 7, 1606.
13. Hirst, W. D. a kol. (1999): Br. J. Pharmacol., Suppl. (vtlačí).
14. Hirst, W. D. a kol. (2000): Br. J. Pharmacol., 130, 1597.
15. Bourson, A. a kol. (1995): J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, 1, 173 - 180.
16. Bentley, J. C. a kol. (1999): Br. J. Pharmacol., 126, 7, 1537 - 1542.
17. Bourson, A. a kol. (1998): Br. J. Pharmacol., 125, 7, 1562 - 1566.
18. Routledge, C. a kol. (1999): Br. J. Pharmacol., 127 (Suppl.), 21 P.
19. Goldberg, T. E. a kol. (1993): Br. J. Psychiatry, 162, 43 - 48.
20. Hagger, C. a kol. (1993): Biol. Psychiatry, 34, 10, 702 - 712.
21. Lee, M. A. a kol. (1994): J. Clin. Psychiatry, 55, Suppl. B, 82 - 87.
22. Purdon, S. E. a kol. (2000): Árch. Gen. Psychiatry, 57, 3, 249 - 258.
23. Parada, M. A. a kol. (1997): J. Pharmacol. Exp. Ther., 281, 1, 582 - 588.
24. Rogers, D. C. a kol. (1999): Br. J. Pharmacol., 127 (Suppl.), 22P.
25. Dawson, L. A. a kol. (2000): Br. J. Pharmacol., 130, 1, 23 - 26.
26. Dudkin, K. N. a kol. (1996): Neurosci. Behav. Physiol., 26, 6, 545 - 551.
27. Koechlin, E. a kol. (1999): Náture, 399 (6732): 148 - 151.
179/B
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
v ktorom
X je zvolený zo súboru zahrňujúceho -Ο-, -NH-, -S-, -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- a -C(0)-;
Ri je zvolený zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný;
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C3 alkyl;
R3 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, fluóru a metyl;
R4 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alyl, C2-C4 alkyl, fluórovaný C2-C4 alkyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný fenylsulfonyl, prípadne substituovaný benzyl a prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, s podmienkou, že R4 nie je prípadne substituovaný fenylsulfonyl, pokiaľ X je -SO2-, -CH2-. -CH(F)-, -CH(OH)- alebo -C(0)- a ich farmaceutický prijateľných solí.
179/B
Predložený vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca II:
II v ktorom
Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, NH a NR9, kde R9 je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C4 alkyl a prípadne substituovaný fenyl,
R5 a R6 sú atóm vodíka alebo spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, vytvárajú benzénový kruh, s podmienkou, že R5 a R6 sú atóm vodíka, pokiaľ Y je NR9,
R7 je zvolený zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm, zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný,
Rs je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C3 alkyl, a ich farmaceutický prijateľných solí.
Predložený vynález sa tiež týka nových farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo II a farmaceutický prijateľné riedidlo.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sú antagonisty receptorov 5-HT6, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a II použiteľné na liečenie radu porúch. V ďalšom uskutočnení sa preto predložený vynález týka spôsobu liečenia porúch súvisiacich s 5-HT6, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý
179/B to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II. Znamená to, že predložený vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II a/alebo farmaceutických kompozícií s ich obsahom na liečenie porúch, súvisiacich s 5-HT6. Konkrétnejšie sa predložený vynález týka spôsobu liečenia porúch, zvolených zo súboru zahrňujúceho kognitívne poruchy, kognitívne poruchy spôsobené vekom, mierne narušenie kognitívnych funkcií, poruchy nálady (vrátane depresie, mánie, bípolárnych porúch), psychózy (najmä schizofrénie), úzkosť (ktorá zahrňuje obzvlášť všeobecnú úzkostnú poruchu, panickú poruchu a obsedantne kompulzívnu poruchu), idiopatickú a liekovo indukovanú Parkinsonovu chorobu, epilepsiu, kŕče, migrénu (Vrátane migrénových bolestí hlavy), požívanie látok (vrátane látok ako sú opiáty, nikotín, tabakové produkty, alkohol, benzodiazepíny, kokaín, sedatíva, hypnotiká a podobne), poruchy spánku (vrátane narkolepsíe), poruchu deficitu pozornosti/hyperaktivity, poruchu správania, poruchy učenia, demenciu (vrátane Alzheimerovej choroby a demencie indukovanej AIDS), Huntingtonovu choreu, kognitívne deficity ako následok chirurgického vytvorenia srdcového bypassu a štepov, mŕtvice, mozgovej ischémie, traumy chrbtice, traumy hlavy, perinatálnej hypoxie, zástavy srdca a hypoglykemické poškodenie neurónov, vaskulárnu demenciu, multiinfarktovú demenciu, amylotrofickú (aterálnu sklerózu a roztrúsenú sklerózu, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Okrem toho sa predložený vynález tiež týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a II a medziproduktov tohto spôsobu.
Ako sa tu používa, majú nasledujúce výrazy významy, ktoré sú uvedené ďalej.
Výraz C1-C3 alkyl” znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý obsahuje od 1 do 3 atómov uhlíka a zahrňuje metyl, etyl, propyl a izopropyl.
Výraz pripadne substituovaný fenyl” znamená zvyšok všeobecného vzorca v ktorom Ra predstavuje od 1 do 3 skupín nezávisle od seba zvolených zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny hydroxy, CYC4 alkyl, CrC4 alkoxy, atóm halogénu, benzyloxy, karboxy, C1-C4 alkoxykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, sulfonylamido, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro a fenyl prípadne substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, CrC4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl.
Výraz prípadne substituovaný naftyl” znamená zvyšok všeobecného vzorca
R
C v ktorom Rc predstavuje od 1 do 2 skupín nezávisle od seba zvolených zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano, trifluórmetyl a nitro.
Výraz prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný”
179/B znamená zvyšky všeobecného vzorca
v ktorom
Qi je zvolený zo súboru zahrňujúceho -0-, -S- a -NRg-, kde Rg je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a CA alkyl, a
Q2 je -N=, Rd, kde každý Re a Rf sú nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, CrC4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl alebo Rd a Re (alebo jeden z Re) spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, vytvárajú benzový kruh, pričom benzový kruh je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle od seba zvolenými zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, hydroxy, C1-C4 alkyl, C-|-C4 alkoxy, trifluórmetoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetyl, atóm halogénu, karboxy, C/-C4 alkoxykarbonyl, amido, N-(Ci-C4 alkyl)amido, amino, (CrC4 alkyl)amino, acylamino, kde acylová skupina je zvolená zo súboru zahrňujúceho CrC4 alkyl a fenyl; kyano, nitro, sulfonylamido, fenyl prípadne substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl; fenoxy, benzyloxy, -NHS(O)2Rh, kde Rh je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C4 alkyl a fenyl; a -S(O)PR,, kde p je O, 1 alebo 2 a R, je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C4 alkyl a fenyl prípadne substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl; a Rf je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, 0^04 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluórmetyl a halogén. Výraz konkrétne zahrňuje furyl, tienyl, pyrolyl, pyridyl, benzofuryl, benzotienyl, indolyl a chinolinyl; každý prípadne substituovaný ako je uvedené vyššie.
179-B
Výraz fluórovaný C2-C4 alkyl” znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 2 do 4 atómov uhlíka, substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru. Výraz zahrňuje 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2trifluóretyl, 3-fluórpropyl, 3,3-difluórpropyl, 3,3,3-trifluórpropyl, 2,2,3,3,3pentafluórpropyl, 2,2,3,3-tetrafluórpropyl, 4,4,4-trifluórbutyl, 3,3,4,4,4. pentafluórbutyl a podobne.
Výraz prípadne substituovaný fenylsulfonyl” znamená zvyšok všeobecného vzorca
R v ktorom Rj predstavuje od 1 do 3 skupín nezávisle od seba zvolených zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, CľC4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano, trifluórmetyl, nitro a fenyl.
Výraz prípadne substituovaný benzyl” znamená zvyšok všeobecného vzorca v ktorom Rk predstavuje od 1 do 3 skupín nezávisle od seba zvolených zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, kyano, nitro, trifluórmetyl a atóm halogénu.
Výraz prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, zvolené
179,'B zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry” znamená zvyšky všeobecného vzorca
X,
R m
R'QŔ' v ktorom Q3 je zvolený zo súboru zahrňujúceho -0-, -S- a -NRg -, kde Rg je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C4 alkyl; a Q4 a Q5 sú -CRm-, kde každý Rm je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, CÚ-C4 alkyl, atóm halogénu a trifluórmetyl alebo jeden alebo oba z Q4 a Q5 sú -N=; a kde jeden alebo dva Qs sú -N=, zatiaľ čo ostatné sú -CRn; kde každý Rn je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, 0^04 alkoxy, atóm halogénu, kyano, nitro a trifluórmetyl. Výraz konkrétne zahrňuje furyl, tlenyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tioizoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl a pyrazidinyl; každý prípadne substituovaný ako je uvedené vyššie.
Výraz ”Ci-C4 alkyl” znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka a zahrňuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, izobutyl a terc-butyl.
Výraz ’Ό2-Ο4 alkyl” znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 2 do 4 atómov uhlíka a zahrňuje etyl, propyl, izopropyl, butyl, sekbutyl, izobutyl a terc-butyl.
Výraz ”Ci-C4 alkoxy” znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, viazaných k atómu kyslíka a zahrňuje metoxy. etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a tercbutoxy.
179'B
Výraz atóm halogénu alebo halogén” znamená atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Výraz farmaceutický prijateľná adičná soľ” znamená adičnú soľ kyseliny.
Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II a tu opísané medziprodukty vytvárajú farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín so širokou škálou organických a anorganických kyselín a zahrňujú fyziologicky prijateľné soli, ktoré sa často používajú vo farmaceutickej chémii. Takéto soli sú tiež súčasťou predloženého vynálezu. Farmaceutický prijateľné adičné soli sa vytvoria z farmaceutický prijateľných kyselín spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe. Takéto soli zahrňujú farmaceutický prijateľné soli uvedené prehľadne v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 - 19 (1977), ktoré sú známe odborníkovi v odbore. Typické anorganické kyseliny, ktoré sa používajú na vytváranie takýchto solí, zahrňujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fosforičitú, kyselinu metafosforečnú, kyselinu pyrofosforečnú a podobne. Môžu sa tiež použiť soli odvodené od organických kyselín, ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylom substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové a hydroxyalkándioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny. Takéto farmaceutický prijateľné soli teda zahrňujú chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, octany, fenylacetáty, trifluóracetáty, akryláty, askorbáty, benzoáty, chlórbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, metylbenzoáty, o-acetoxybenzoáty, izobutyráty, fenylbutyráty, α-hydroxybutyráty, butin-1,4-dikarboxyláty, hexín-1,4dikarboxyláty, kapráty, kapryláty, škoricany, citronany, mravčany, fumaráty, glykoláty, heptanoáty, hipuráty, laktáty, jablčnany, maleínany, hydroxymaleínany, malonáty, mandlany, mesyláty, nikotináty, izonikotináty, šťaveľany, ftaláty, tetraftaláty, propioláty, propionáty, fenylpropionáty, salicyláty, sebakáty, jantarany, korkány, benzénsufonáty, p-brómbenzénsulfonáty, chlórbenzénsulfonáty, etylsulfonáty, 2-hydroxyetylsulfonáty, metylsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty, naftalén-1,5-sulfonáty, ptoluénsulfonáty, xylénsulfonáty, vínany a podobne.
179/B
Rovnako ako u každej inej skupiny farmaceutický účinných zlúčenín, niektoré skupiny sú výhodné na použitie v ich koncovej aplikácii. Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu sú ďalej uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I:
Zlúčeniny, v ktorých X je zvolený zo súboru zahrňujúceho -0-, -NH- a -S, sú výhodné, pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých X je -0-.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých Ri je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný.
Pokiaľ R! je prípadne substituovaný fenyl, výhodné substituenty sú 1 až 3 skupiny nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, CiC4 alkyl, atóm halogénu, benzyloxy, karboxy, C1-C4 alkoxykarbonyl, amido. N(C1-C4 alkyljamido, sulfonylamido, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro a fenyl prípadne substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl.
Pokiaľ R1 je prípadne substituovaný fenyl, výhodnejšie substituenty sú 1 až 3 skupiny nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru.
Zlúčenina, v ktorej R! je prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný, zlúčeniny, ktoré sú benzokondenzované, sú výhodné, výhodnejší je indolyl a najvýhodnejší je indol-3-yl.
Pokiaľ R! je indol-3-yl, výhodné skupiny sú znázornené ako nasledujúci zvyšok:
179' B
a) Ro je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C4 alkyl,. pričom atóm vodíka je výhodnejší,
b) Rp je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a CrC4 alkyl, pričom atóm vodíka je výhodnejší,
c) Rq je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy a atóm halogénu, pričom atóm vodíka je výhodnejší,
d) Rq- je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluórmetoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetyl, atóm halogénu a S(O)pRj, kde p je 2 a R, je fenyl, prípadne substituovaný skupinou CÁ-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluórmetyl, pričom atóm halogénu je výhodnejší,
e) Rq·· je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, CrC4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, nitro, kyano, trifluórmetyl a -S(O)PR,, kde p je 2 a R, je fenyl prípadne substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, pričom atóm halogénu je výhodnejší, a
f) Rq · je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, atóm halogénu, trifluórmetyl, kyano a nitro, atóm vodíka, pričom atóm halogénu je výhodný.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R4 je zvolený zo súboru zahrňujúceho C2-C4 alkyl, fluórovaný C2-C4 alkyl a prípadne substituovaný fenyl.
Pokiaľ R4 je C2-C4 alkyl, obzvlášť výhodné skupiny zahrňujú propyl, izopropyl a butyl.
179/B
Pokiaľ R4 je fluorovaný C2-C4 alkyl, výhodné skupiny zahrňujú 2,2difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 3-fluórpropyl, 3,3-difluórpropyl, 3,3,3-trifluórpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluórpropyl a 2,2,3,3-tetrafluórpropyl.
Pokiaľ R4 je prípadne substituovaný fenyl, výhodné skupiny zahrňujú 1 až 3 skupiny nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, CrC4 alkyl, CrC4 alkoxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl.
Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu pre zlúčeniny všeobecného vzorca II sú uvedené ďalej.
Sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých R7 je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný.
Pokiaľ R7 je prípadne substituovaný fenyl, výhodné substituenty sú 1 až 3 skupiny nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, Cr C4 alkyl, O1-C4 alkoxy, atóm halogénu, kyano, trifluórmetoxy a trifluórmetyl.
U zlúčenín, v ktorých R7 je prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný, výhodné sú zlúčeniny, ktoré sú benzokondenzované, pričom výhodný je indolyl a ešte výhodnejší indol-3-yl, s tým, že indol-3-yl uvedený vyššie pre všeobecný vzorec I je výhodnejší.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II majú miesta pripojenia ako je uvedené ďalej.
1 79 B
I keď sú znázornené len zlúčeniny všeobecného vzorca I, zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa pripravia ako je opísané v schémach A a B uvedených nižšie. V schémach uvedených nižšie všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú ako bolo definované vyššie a všetky východiskové materiály a činidlá sú dobre známe, používajú sa v odbore a sú ľahko dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi tu opísanými. V schémach uvedených ďalej sa chápe, že sa môžu použiť ochranné skupiny, pokiaľ je to možné alebo vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II alebo ich častí. Voľba, použitie a odstraňovanie vhodných ochranných skupín sú dobre známe a používajú sa v odbore (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience)).
Schéma A
179, B
Schéma A znázorňuje alternatívne spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I redukčnou amináciou
V jednej alternatíve schémy A, krok a, sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (1) uvedie do kontaktu s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (2) v reakcii redukčnej aminácie kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (1) je taká, v ktorej R! a R2 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I, alebo umožňujú vznik skupín požadovaných u konečného produktu všeobecného vzorca I. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (2) je taká, v ktorej X, R3 a R4 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I, alebo umožňujú vznik skupín požadovaných u konečného produktu všeobecného vzorca I.
V inej alternatíve schémy A, krok a, sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (3) uvedie do kontaktu s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (4) v reakcii redukčnej aminácie kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (3) je taká, v ktorej R! a R2 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I, alebo umožňujú vznik skupín požadovaných u konečného produktu všeobecného vzorca I. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (4) je taká, v ktorej X, R3 a R4 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I, alebo umožňujú vznik skupín požadovaných u konečného produktu všeobecného vzorca I.
Redukčná aminácia znázornená v schéme A. krok a, sa môže vykonávať za radu rôznych podmienok, ako napríklad hydrogenáciou použitím vhodného katalyzátora alebo použitím vhodného redukčného činidla.
Napríklad, vhodný amín všeobecného vzorca (1) sa uvedie do kontaktu s vhodným aldehydom všeobecného vzorca (2) (alebo alternatívne vhodný amín všeobecného vzorca (4) a vhodný aldehyd všeobecného vzorca (3)) a s vhodným redukčným činidlom kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol,
179/B tetrahydrofurán alebo zmesi metanolu alebo etanolu a tetrahydrofuránu, dichlórmetán a 1,2-dichlóretán. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti sušiaceho činidla, ako je síran sodný, síran meďnatý alebo molekulárne sitá. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti od približne 1 do 20 molárnych ekvivalentov vhodného redukčného činidla, ako je bórhydrid sodný, kyanobórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný. Výhodne sa môže umožniť vytváranie Schiffových báz pred pridaním vhodného redukčného činidla. Pokiaľ sa použije kyanobórhydrid sodný, môže byť výhodné monitorovať a upravovať pH v priebehu reakcie spôsobmi známymi v odbore.
Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Všeobecne reakcia vyžaduje od 1 do 72 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
V schéme A, prípadný krok b nie je znázornený, sa adičná soľ kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca I vytvorí použitím farmaceutický prijateľnej kyseliny. Vytváranie adičnej soli kyseliny je dobre známe a používa sa v odbore.
1 79;B
Schéma B
T
Schéma B znázorňuje alternatívne spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I vytvorením a redukciou amidu.
V jednej alternatíve schémy B, krok a, znázorňuje kontakt vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (5) v reakcii vytvárania amidu kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (6). Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (1) je opísaná v schéme A. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (5) je taká, v ktorej A je aktivačná skupina, ktorá môže byť vo forme halogénidu kyseliny, aktivovaný ester, aktivovaný amid alebo anhydrid a X. R3 a R4 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I alebo umožňujú vznik skupín požadovaných u konečného produktu všeobecného vzorca I.
1~5'3
V inej alternatíve, schéma B, krok a, znázorňuje kontakt vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (7) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (4) v reakcii vytvárania amidu kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (8). Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (7) je taká, v ktorej A je aktivačná skupina, ako je uvedené vyššie a Ri je ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (4) je ako je opísané v schéme A. Vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (4) a (7) sú všeobecne dostupné z komerčných zdrojov a môžu sa tiež pripraviť spôsobmi tu opísanými a spôsobmi opísanými v odbore.
Reakcia vytvárania amidu, znázornená v schéme B, krok a, sa ľahko dosiahne radom spôsobov ľahko dostupných odborníkovi v odbore, vrátane spôsobov, ktoré sa bežne vykonávajú pri syntéze peptidu. Takéto spôsoby sa môžu vykonávať na kyselinách, halogenidoch kyselín, aktivovaných esteroch, aktivovaných amidoch a anhydridoch.
Napríklad sa môžu použiť dobre známe kopulačné činidlá ako sú karbodiimidy s použitím alebo bez použitia dobre známych aditiv, ako je Nhydroxysukcínimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobne na uľahčenie vytvárania amidu. V takých kopulačných reakciách sa typicky používajú približne 1,0 až
1,5 molárne pomery amínu a kopulačného činidla a zvyčajne sa vykonávajú v inertnom aprotickom rozpúšťadle ako je pyridín, dimetylformamid, dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán, acetonitril, tetrahydrofurán a podobne. V takýchto kopulačných reakciách môže byť výhodné použitie vhodnej bázy ako je trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote od približne 0 °C do približne 60 °C do skončenia reakcie, čo typicky nastáva v dobe od 1 do približne 48 hodín. Po skončení reakcie sa produkt môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Alternatívne sa môže v reakcii napríklad použiť halogenid kyseliny. Môže byť výhodné používať vhodnú bázu na vychytávanie kyseliny vytváranej v priebehu reakcie, vhodné bázy zahrňujú, uvedené ako príklad, trietylamín,
179/B
Ν,Ν-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, pyridín a podobne. Typicky sa použije od približne 1 do 1,5 molárnych pomerov halogenidu kyseliny a amínu. Reakcia sa môže vykonávať v rade inertných aprotických rozpúšťadiel ako je pyridín, dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán, tetrahydrofurán a podobne. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplotách od približne 0 °C do približne 60 °C do skončenia reakcie, ktorá typicky nastáva po uplynutí času od 1 do približne 12 hodín. Po skončení reakcie sa produkt môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Alternatívne sa môže napríklad použiť halogenid kyseliny v reakcii za Schotten-Baumannových podmienok. Typicky sa za takýchto podmienok použije od 1 do 10 molárnych ekvivalentov amínu. Takéto kopulácie všeobecne používajú vhodné bázy na vychytávanie kyseliny vytváranej v priebehu reakcie, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v rade zmiešaných systémov rozpúšťadiel ako je dichlórmetán, chloroform, etylacetát, tetrahydrofurán a podobne; a vody. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplotách od približne 0 do približne 80 °C do skončenia reakcie, ktorá typicky nastáva po uplynutí času od 1 do približne 6 hodín. Po skončení reakcie sa produkt môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Alternatívne sa v reakcii napríklad môže použiť anhydrid (buď symetrický alebo zmiešaný). Takéto anhydridy sa môžu vytvoriť radom rôznych spôsobov známych v odbore. Typicky sa používa približne od 1 do 1,5 molárneho ekvivalentu anhydridu a amínu. Môže byť výhodné použiť vhodné bázy na vychytávanie kyseliny vytváranej v priebehu reakcie. Vhodné bázy zahrňujú, uvedené ako príklad, trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, pyridín, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v rade rozpúšťadiel. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplotách od približne 0 °C do približne 60 °C do skončenia
179 B reakcie, ktorá typicky nastáva po uplynutí času od 1 do približne 12 hodín. Po skončení reakcie sa produkt môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Schéma B, krok b, znázorňuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (6) alebo (8) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (6) alebo (8) uvedie do kontaktu s vhodným redukčným činidlom kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné redukčné činidlá sú také, ktoré sú schopné redukovať amid na amín a zahrňujú borovodíkové činidlá, ako je komplex borovodíka a dimetylsulfidu, hydridové prenosové činidlá ako je hydrid hlinitý a hydrid lítnohlinitý a podobne. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, typicky použitím od 1 do 10 ekvivalentov redukčného činidla. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od približne 0 °C do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla a typicky sa skončí po uplynutí času od 1 do približne 48 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
V schéme B sa ako prípadný krok, nie je znázornený, vytvorí adičná soľ kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca I farmaceutický prijateľnej kyseliny. Vytvorenie adičnej soli kyseliny je dobre známe a používa sa v odbore.
V schémach A a B sa ako prípadný krok, nie je znázornený, môže (ako je zrejmé odborníkovi v odbore) zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R2 je atóm vodíka, alkylovať kvôli získaniu zlúčeniny, v ktorej R2 nie je atóm vodíka. Spôsoby alkylácie takýchto sekundárnych amínov sú známe v odbore a diskutuje sa o nich v schéme C, krok c, uvedenej nižšie.
V schémach A a B sa môžu (ako je zrejmé odborníkovi v odbore) zlúčeniny všeobecného vzorca II tiež pripraviť spôsobmi opísanými v schémach A a B použitím zlúčenín všeobecného vzorca (9) a (10) uvedených ďalej.
179/B
H(O)C
Rs Rs and • Rc
R' A
A(O)C Y R=
Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (9) je taká, v ktorej Y, R5 a R6 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca II a vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (10) je taká, v ktorej A je aktivačná skupina, ako je uvedené vyššie, a Y, R5 a R6 sú také, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca II.
Východiskový materiál pre schémy A a B sa pripraví v schémach uvedených ďalej. V schémach uvedených ďalej všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú ako bolo definované vyššie a všetky východiskové materiály a činidlá sú dobre známe a používajú sa v odbore.
Schéma C opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1).
Schéma C
R;
„C(O)H
R;
.NO,
R;
H „N.
krok a xroa d (1) kde R., j e vodí ľ
R, C(O)A + NH.
R,' krok d .N.
R;
(2 6)
O (27 )
Schéma C, krok a, znázorňuje reakciu vhodného aldehydu všeobecného vzorca (24) a nitrometánu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (25). Vhodný aldehyd všeobecného vzorca (24) je taký, v ktorom R-ι je, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I. Reakcia aniónu nitrometánu s aldehydmi kvôli získaniu nitroolefínov je dobre známa a používa sa v odbore, pozri Modem Synthetic Reactions, H. O. House (2. vyd., The Benjamin/Cummings Publishing Company, 1972).
Napríklad vhodný aldehyd všeobecného vzorca (24) sa kondenzuje s nitrometánom kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (25). Typicky sa reakcia vykonáva v prítomnosti nadbytku nitrometánu. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, nitrometán a dimetylsulfoxid. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 1,1 do približne 3 molárnych ekvivalentov vhodnej bázy ako je bis(trimetylsilyl)amid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, octan sodný, trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, amónne soli, ako je octan amónny. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -20 °C do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla a všeobecne vyžaduje od 6 hodín do 48 hodín. Produkt kopulačnej reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore, vrátane extrakcie, odparenia, chromatografie a rekryštalizácie.
Schéma C, krok b, znázorňuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (25) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R2 je atóm vodíka.
Napríklad sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (25) hydrogenuje na vhodnom katalyzátore ako je Raneyov® nikel alebo paládiový katalyzátor. Pokiaľ sa použije Raneyov nikel, reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, metanol, voda a ich zmesi. Môže sa výhodne vykonávať hydrogenáciou za kyslých podmienok, napríklad použitím chlorovodíka alebo kyseliny sírovej. Pokiaľ sa použije paládiový katalyzátor, potom je výhodné paládium na uhlí a reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, metanol, tetrahydrofurán, voda a ich zmesi. Môže byť výhodné vykonávať
179. B hydrogenáciu za kyslých podmienok, napríklad použitím chlorovodíka, kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny sírovej. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od teploty okolia do 70 °C. Reakcia sa vykonáva za tlaku vodíka od 15 psi do 120 psi v prístroji navrhnutom na vykonávanie reakcií za zvýšeného tlaku, ako je Parrov ' hydrogenačný prístroj. Produkt sa môže izolovať opatrným odstránením katalyzátora filtráciou a odparením. Produkt sa môže čistiť extrakciou, odparením, rozotrením, chromatografiou a rekryštalizáciou.
Alternatívne sa napríklad vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (25) uvedie do kontaktu s vhodným redukčným činidlom. Vhodné redukčné činidlá zahrňujú hydridové prenosové činidlá ako je hydrid hlinitý a hydrid lítno-hlinitý a podobne. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, typicky použitím od 1 do 10 ekvivalentov redukčného činidla. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od približne 0 °C do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla a typicky k nej dochádza v priebehu doby od 1 do približne 48 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Dodatočne vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (25) sa môže redukovať v dvoch krokoch na zlúčeninu všeobecného vzorca (1). Napríklad sa môže vinylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (25) redukovať použitím činidiel ako je bórhydrid sodný. Reakcia sa typicky vykonáva použitím nadbytku bórhydridu v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, voda a podobne. Medziproduktová 2-nitroetylová zlúčenina sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia. Medziproduktová 2-nitroetylová zlúčenina sa môže potom redukovať použitím radu spôsobov ako je hydrogenácia a hydridové prenosové činidlá, ako sa diskutuje vyššie. Medziproduktová 2nitroetylová zlúčenina sa môže tiež redukovať použitím kovov ako je zinok kvôli získaniu požadovaného amínu všeobecného vzorca (1), v ktorom R2 je atóm vodíka.
17 9,'B
Schéma C, krok c, znázorňuje prípadnú alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 je atóm vodíka, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 nie je atóm vodíka.
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 je atóm vodíka, uvedie do kontaktu s vhodným alkylačným činidlom. Vhodné alkylačné činidlo je také, ktoré prenáša skupinu R2 tak, ako sa požaduje v konečnom produkte všeobecného vzorca I. Vhodné alkylačné činidlá zahrňujú C1-C3 alkylhalogenidy. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je dioxán, tetrahydrofurán, zmesi tetrahydrofurán/voda alebo acetonitril. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti od 1,0 do 6,0 molárnych ekvivalentov vhodnej bázy ako je uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od -78 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Všeobecne reakcia vyžaduje čas od 1 do 72 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore ako je extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Alternatívne napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 je atóm vodíka, podstúpi redukčnú amináciu aldehydom alebo ketónom, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 nie je atóm vodíka. Vhodné aldehydy zahrňujú formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd a acetón. Reakcia sa vykonáva ako je opísané v schéme A, krok a.
V inej alternatíve napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 je atóm vodíka, podstúpi reakciu tvorby amidu alebo karbamátu, nasledovanú redukciou kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej R2 nie je atóm vodíka. Vhodné aldehydy zahrňujú formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd a acetón. Reakcia sa vykonáva ako je opísané v schéme A, krok a.
Schéma C, kroky d a e, znázorňujú alternatívny prístup k príprave zlúčenín všeobecného vzorca (1) prostredníctvom amidu použitím vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (7) a vhodného amínu všeobecného vzorca (26) kvôli získaniu amidu všeobecného vzorca (27), s následnou redukciou kvôli
179/B získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (7) je opísaná v schéme B. Vhodný amín všeobecného vzorca (26) je taký, ktorý poskytne R2 ako sa požaduje v konečnej zlúčenine všeobecného vzorca I. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že amidy všeobecného vzorca (27) sa komerčne dodávajú a sú dostupné v odbore.
Tvorba amidu a redukcia v schéme C sa vykonávajú ako je opísané v schéme B.
Schéma D opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorom R! je prípadne substituovaný indol-3-yl.
Schéma D
(30 j (31)
Schéma D, krok a, znázorňuje reakciu s dvoma krokmi vhodného indolu všeobecného vzorca (28) s oxalylchloridom, nasledovaným vhodným amínom všeobecného vzorca (26), R2NH2 kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (29). Vhodný indol všeobecného vzorca (28) je taký, v ktorom Z' predstavuje prípadné substituenty v polohách 2 a 4 až 7 indolu, ako sa požaduje u i 73.B konečného produktu všeobecného vzorca I. Vhodný amín všeobecného vzorca (26) je ako je opísané v schéme C uvedenej vyššie.
Napríklad sa vhodný indol všeobecného vzorca (28) uvedie do kontaktu s približne 1 do 2 molárnymi ekvivalentmi oxalylchloridu kvôli získaniu medziproduktového chloridu keto-kyseliny. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od 0 °C do 40 °C a všeobecne vyžaduje čas od 6 hodín do 48 hodín. Medziprodukt, ktorý predstavuje chlorid keto-kyseliny sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore, zahrňujúcich extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu. Všeobecne sa medziproduktový chlorid keto-kyseliny použije priamo po izolácii. Medziproduktový chlorid keto-kyseliny sa uvedie do kontaktu s vhodným amínom vzorca R2NH2, uvedeným vyššie, použitím spôsobov opísaných vyššie.
Schéma D, krok b, znázorňuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (29) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej R1 je prípadne substituovaný indol-3-yl.
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (29) redukuje použitím vhodného redukčného činidla, ako je hydrid lítno-hlinitý kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej R1 je prípadne substituovaný indol-3-yt. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, typicky použitím od 1 do 12 molárnych ekvivalentov redukčného činidla. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od približne 0 °C do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla a typicky k nej dochádza v priebehu času od 12 do približne 48 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je filtrácia, extrakcia, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
V schéme D, krok c, sa vhodný indol všeobecného vzorca (28) formyluje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (30). Vhodný indol všeobecného vzorca (28) je ako sa opisuje v kroku a uvedenom vyššie.
179/B
Napríklad sa vhodný indol všeobecného vzorca (28) nechá reagovať s vhodným formylovým prenosovým činidlom ako je Wilsmeierovo činidlo vytvorené z dimetylformamidu. Všeobecne sa použije približne 1 molárny ekvivalent formylového prenosového činidla. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je benzén, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dietyléter. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -70 °C do približne 20 °C a všeobecne vyžaduje čas od 1 hodiny do 6 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
V schéme D, krok d, sa vhodný indol všeobecného vzorca (28) uvedie do kontaktu so zlúčeninou (CH3)2N-CH=CH-NO2 kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (30). Vhodný indol všeobecného vzorca (28) je ako je opísané v kroku a uvedenom vyššie.
Napríklad sa vhodný indol všeobecného vzorca (28) nechá reagovať s 1dimetylamino-2-nitroetylénom. Všeobecne sa použije približne 1 ekvimolárne množstvo činidiel. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina trifluóroctová alebo dichlórmetán obsahujúci približne od 2 do 15 ekvivalentov kyseliny trifluóroctovej. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -70 °C do približne 20 °C a všeobecne vyžaduje čas od 1 hodiny do 24 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Schéma D, kroky e a f znázorňujú reakciu aldehydu všeobecného vzorca (30) kvôli získaniu nitroolefínu všeobecného vzorca (31) a redukciu nitroolefínu kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorej Ri je prípadne substituovaný indol-3-yl. Tieto kroky sa môžu vykonávať použitím spôsobov opísaných v schéme C.
Ako je zrejmé odborníkovi v odbore, môžu sa v krokoch, ktoré nie sú znázornené, indolové dusíkaté zlúčeniny všeobecného vzorca (1) substituovať ako sa požaduje, použitím vhodných amínových ochranných skupín kvôli získaniu zlúčenín, v ktorých Rí je 1-substituovaný indol-3-yl. Ako je tiež zrejmé ms. B odborníkovi v odbore, v krokoch opísaných v schéme C, sa môžu rôznymi spôsobmi vložiť skupiny R2, ktoré nie sú atómom vodíka.
Schéma E opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (2), v ktorých X je -O- alebo -S-.
Schéma E
179. B
Schéma E, krok a, znázorňuje vytváranie acetalu vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (11) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (12). Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (11) je taká, v ktorej X a R3 sú ako sa požaduje v konečnej zlúčenine všeobecného vzorca I. Takéto reakcie tvorby acetalu sa ľahko vykonajú spôsobmi dobre známymi v odbore (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience)).
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (11) uvedie do kontaktu za podmienok kyslej katalýzy s vhodným alkoholom HOR. Vhodný alkohol je taký, ktorý poskytuje acetal, ktorý je stabilný za reakcie v kroku b a môže sa odstrániť v kroku c kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2). Vhodné alkoholy zahrňujú metanol, etanol, propanol, 1,3-propándiol, etylénglykol a podobne.
V schéme E, krok b, sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (11), (12) alebo (14) nechá reagovať s prenosovým činidlom skupiny R4, ako sa požaduje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2), (13), resp (15). Vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (11), (12) alebo (14) sú také, v ktorých X a R3 sú také, ako sa požaduje v konečnom produkte všeobecného vzorca I. Je dostupný rad činidiel, ktoré prenášajú R4, ako sa požaduje u konečného produktu, a sú vhodné pre reakciu znázornenú v schéme E. Takéto činidlá zahrňujú halogénpyridíny, N-oxidy halogénpyridínov, alylhalogenidy, C2-C4 alkanoly, C2-C4 alkylhalogenidy a sulfonáty, fluórované C2-C4 alkanoly, fluórované C2-C4 alkylhalogenidy a sulfonáty, prípadne substituovaný fenyl, ktorý má aspoň jeden atóm fluóru alebo chlóru, prípadne substituované fenylsulfonyihalogenidy alebo anhydridy a prípadne substituované benzylhalogenidy.
Napríklad, pokiaľ vhodným prenosovým činidlom skupiny R4 je halogenid, sulfonát alebo anhydrid, vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (11), (12) alebo (14) sa kopuluje za bázických podmienok kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2), (13), resp. (15). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofurán, pyridín a dimetylsulfoxid. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti
17S'B od približne 1 do približne 3 molárnych ekvivalentov vhodnej bázy ako je hydrid draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, Ν,Ν-diizopropyletylamín, trietylamín a podobne. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -30 °C do približne 100 °C a všeobecne vyžaduje čas od 6 hodín do 48 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Pochopiteľne, pokiaľ sa použije N-oxid halogénpyridínu, N-oxid sa odstráni redukciou kvôli získaniu R4, ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I. Takúto redukciu odborník v odbore ľahko vykoná a táto redukcia zahrňuje katalytickú redukciu na paládiových katalyzátoroch použitím vodíka alebo mravčanu amónneho vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, voda a ich zmesi.
Alternatívne, napríklad pokiaľ vhodným prenosovým činidlom skupiny R4 je alkanol, kopulácia sa môže vykonávať za Mitsunobuových podmienok, ktoré sú dobre známe v odbore. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a dietyléter použitím fosfínu, ako je trifenylfosf í n alebo fosfínu viazaného na živicu a dialkylazodikarboxylátu, ako je dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát alebo di-terc-butylazodikarboxylát. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od teploty okolia do 60 ’C. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 1 hodiny do 12 hodín. Produkt sa môže izolovať spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je extrakcia a odparenie. Produkt sa môže čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je destilácia, chromatografia alebo rekryštalizácia.
Schéma E, krok c, znázorňuje deprotekciu acetalu všeobecného vzorca (13) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2). Takéto odstránenia ochranných skupín sú ľahko vykonateľné spôsobmi dobre známymi v odbore (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WileyInterscience)).
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (13) uvedie do kontaktu s kyselinou za vhodných podmienok kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného
179/B vzorca (2).
V schéme E, krok d, sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca (15) formyluje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2).
Napríklad sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (15) pôsobí kovom spracovaním metalačným činidlom ako je butyllítium. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je hexán, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dietyléter. Reakcia sa typicky vykonáva v prítomnosti od približne 1 do približne
1,5 molárnych ekvivalentov metalačného činidla. Metalačná reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -70 °C do približne 20 °C a všeobecne vyžaduje čas od 1 hodiny do 6 hodín. Kov obsahujúca látka sa potom spracováva formylovým prenosovým činidlom ako je dimetylformamid alebo alkylchlórmravčan, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (2) alebo alkoxykarbonylovej zlúčeniny, ktorá sa môže spracovať na aldehyd, ako je tu opísané. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Schéma F opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (2) z univerzálneho medziproduktu, zlúčeniny (17), ktorá sa ľahko pripraví tvorbou acetalu, ako je uvedené vyššie.
17 S/B
Schéma F
Schéma F, krok a, znázorňuje aromatickú premiestňovaciu reakciu vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (17) a vhodného alkoholu (R4OH) alebo vhodného tiolu (R4SH) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (13), v ktorej X je -O- alebo -S- ako je definované vyššie v schéme E. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (17) je taká, v ktorej R3 je ako sa požaduje pri 79/'B konečnom produkte všeobecného vzorca I. Vo vhodnom alkohole (R4OH) alebo vhodnom tiole (R4SH) je R4 ako sa požaduje u konečného produktu všeobecného vzorca I a zahrňuje C2-C4 alkylalkoholy a tioly, fluórované C2-C4 alkylalkoholy a tioly, prípadne substituované fenoly a tiofenoly, prípadne substituované benzyialkoholy a tioly.
Napríklad sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (17) a vhodný alkohol (R4OH) alebo vhodný tiol (R4SH) kopulujú kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (13). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a dimetyisulfoxid. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 1,1 do približne 3 molárnych ekvivalentov vhodného alkoholu alebo tiolu. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti od približne 1 do približne 6 molárnych ekvivalentov vhodnej bázy ako je hydrid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrid sodný. Kopulácia sa vykonáva použitím vhodného katalyzátora ako sú soli medi. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 6 hodín do 48 hodín. Produkt kopulačnej reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Schéma F, kroky b - e, znázorňujú rad reakcií vhodných zlúčenín všeobecného vzorca (17) po metalácii, ako je opísané v schéme E, krok d, kvôli získaniu zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (18) - (21). V týchto krokoch je vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (17) taká, v ktorej R3 je ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I a nie je nepriaznivo ovplyvnená podmienkami metalačnej reakcie. Všeobecne sa tieto reakcie vykonávajú v rozpúšťadle a pri teplote použitej na vytvorenie metalovaných zlúčenín. Produkty týchto reakcií sa môžu izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore, ktoré zahrňujú extrakciu, odparenie, rozotrenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Napríklad v schéme F, krok b, metalovaná zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa uvedie do kontaktu s vhodným disuifidom (R4S-)2 kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (18). Vhodný disulfid je taký, ktorý poskytuje R4 ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I a vznikajú
17S/B zlúčeniny, v ktorých X je -S-. Vhodné disulfidy zahrňujú aikyldisulfidy, prípadne substituované fenyldisulfidy a prípadne substituované benzyldisulfidy. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 1 do približne 2 molárnych ekvivalentov vhodného disulfidu. Reakcia sa typicky vykonáva vtom istom rozpúšťadle, aké sa použilo pre metaláciu a pri teplotách od približne -78 °C do približne 50 °C. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 12 hodín do 48 hodín.
Napríklad v schéme F, krok c, sa metalovaná zlúčenina všeobecného vzorca (17) uvedie do kontaktu s vhodným sulfonyifluoridom (R4SO2F) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (19). Vhodný sulfonylfluorid je taký, ktorý prenáša R4, ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I a vznikajú zlúčeniny, v ktorých X je -SO2-. Vhodné sulfonylfluoridy zahrňujú prípadne substituovaný fenylsulfonylfluorid. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 1 do približne 3 molárnych ekvivalentov vhodného sulfonylfluoridu. Reakcia sa typicky vykonáva v tom istom rozpúšťadle, aké sa použilo pre metaláciu a pri teplotách od približne -78 °C do približne 0 °C. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 2 hodín do 12 hodín.
Napríklad v schéme F, krok d, metalovaná zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa uvedie do kontaktu s vhodným chloridom kyseliny (R4C(O)CI) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (20). Vhodný chlorid kyseliny je taký, ktorý prenáša R4 ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I a vznikajú zlúčeniny, v ktorých X je -C(O)-. Vhodné chloridy kyselín C2C4 alkylchloridov kyselín, fluórované C2-C4 alkylchloridy kyselín, prípadne substituované fenylchloridy kyselín, prípadne substituované benzylchloridy kyselín a chloridy kyselín s prípadne substituovaným 5- alebo 6-členným monocyklickým aromatickým heterocyklom. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 0,8 do približne 1,2 molárnych ekvivalentov vhodného chloridu kyseliny. Reakcia sa typicky vykonáva v tom istom rozpúšťadle, aké sa použilo pre metaláciu a pri teplotách od približne -78 °C do približne 50 °C. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 1 hodiny do 12 hodín.
Napríklad v schéme F, krok e, metalovaná zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa uvedie do kontaktu s vhodným aldehydom (R4C(O)H) kvôli
179/B získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (21). Vhodný aldehyd je taký, ktorý prenáša R4 ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I a vznikajú zlúčeniny, v ktorých X je -CH(OH)-. Vhodné aldehydy zahrňujú C2-C4 alkylaldehyd, fluórovaný C2-C4 alkylaidehyd, prípadne substituovaný fenylaldehyd, prípadne substituovaný benzylaidehyd a aldehyd prípadne substituovaného 5- alebo 6-členného monocyklického aromatického heterocykiu. Reakcia sa vykonáva použitím od približne 1 do približne 3 molámych ekvivalentov vhodného aldehydu. Reakcia sa typicky vykonáva v tom istom rozpúšťadle, ktoré sa použilo pre metaláciu a pri teplotách od približne -50 °C do približne 50 °C. Reakcia všeobecne vyžaduje čas od 4 hodín do 24 hodín.
Ako je zrejmé odborníkovi v odbore, zlúčeniny všeobecného vzorca (18) - (21) môžu podstúpiť rad ďalších transformácií, ktoré sú znázornené v schéme F, kroky f - i, kvôli konečnému získaniu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú rôzne skupiny X. Tieto transformácie sú triviálne a celkom v rámci schopností bežného odborníka v odbore. Tieto transformácie zahrňujú oxidáciu sulfidov (krok f), ktorá sa môže vykonať peroxidom, perkyselinami a ďalšími činidlami známymi v odbore; redukciu benzylalkoholu (krok g), ktorá sa môže vykonať radom činidiel ako je trietylsilán/kyselina trifluóroctová; halogenáciou benzylalkoholu kvôli získaniu fluórovanej zlúčeniny (krok h) použitím činidiel ako je DAST a fluoračné činidlá; redukciou ketónu (krok i) použitím rôznych hydridových prenosových činidiel alebo oxidáciou benzylového alkoholu (krok i), ktorá sa môže vykonať oxidom manganičitým alebo za Swernových podmienok.
V schéme F, krok j, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (13) a (18) - (23) zbavia ochrany kvôli získaniu aldehydu všeobecného vzorca (2), ako je opísané v schéme E, krok c.
Schéma G opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (5).
179/B
Schéma G
Schéma G
(5)
V schéme G, krok a, sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca (15) karboxyluje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorej A je -OH.
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (15) metaluje ako je opísané v schéme E, krok d, a metalovaná zlúčenina sa potom spracováva oxidom uhličitým kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorej A je OH. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
V schéme G, krok b, sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca (15) alkoxyformyluje použitím vhodného chlórmravčanu alebo karbonátu kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (32). Vhodný chlórmravčan alebo karbonát je taký, ktorý prenáša skupinu RO(O)C-, v ktorej R je metyl, etyl alebo benzyl.
179/B
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (15) metaluje ako je opísané v schéme E, krok d, a metalovaná zlúčenina sa potom spracováva približne od 1 do 3 molárnymi ekvivalentmi vhodného chlórmravčanu alebo karbonátu. Reakcia sa typicky vykonáva v tom istom rozpúšťadle, ako sa použilo pre metaláciu a pri teplotách od približne -78 °C do približne 50 °C. Reakcia typicky vyžaduje čas od 1 do 24 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
V schéme G, krok c, sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (33) nechá reagovať s prenosovým činidlom skupiny R4, ako sa požaduje na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (32). Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (33) je taká, v ktorej X a R3 sú také, ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I. Činidlá, ktoré prenášajú R4, sú ako je opísané v schéme E.
Napríklad keď vhodné prenosové činidlo skupiny R4 je halogenid alebo anhydrid, vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (34) sa kopuluje za bázických podmienok kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (33). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo pyridín. Reakcia sa typicky vykonáva v prítomnosti od približne 1 do približne 3 molámych ekvivalentov vhodnej bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, Ν,Ν-diizopropyletylamín, trietyiamín a podobne. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne -30 °C do približne 100 °C a všeobecne vyžaduje čas od 6 hodín do 48 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
Alternatívne napríklad, pokiaľ vhodné prenosové činidlo skupiny R4 je alkanol, kopulácia sa môže vykonávať za Mitsunobuových podmienok, ktoré sú dobre známe v odbore a opísané v schéme E.
V schéme G, krok d. sa ester všeobecného vzorca (32) zbaví ochrany kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorej A je -OH. Takéto odstránenie ochrannej skupiny sa ľahko dosiahne spôsobmi dobre známymi v
179 B odbore (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WileyInterscience)).
V schéme G, krok e, sa zlúčenina všeobecného vzorca (5), v ktorej A je OH, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (5), v ktorej A je aktivačná skupina, ako je halogenid kyseliny, aktivovaný ester, aktivovaný amid alebo anhydrid. Vytváranie takýchto aktivovaných medziproduktov je dobre známe a používa sa v odbore.
Napríklad halogenid kyseliny sa môže pripraviť radom činidiel ako je oxalylchlorid, oxalylbromid, tionylchlorid, tionylbromid, fosforoxychlorid,. chlorid fosforitý a chlorid fosforečný; zmiešané anhydridy substituovanej kyseliny fosforečnej ako je kyselina dialkylfosforečná, kyselina difenylfosforečná, kyselina halogénfosforečná; alifatických karboxylových kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina izomaslová, kyselina pivalová, kyselina 2-etylmaslová; aktivovaného esteru ako je fenolester, p-nitrofenolester, N-hydroxysukcínimidester, N-hydroxyftalimidester, 1-hydroxybenztriazolester; alebo aktivovaného amidu ako je imidazol, dimetylpyrazol, triazol; ktoré sa pripravia spôsobmi dobre známymi a používanými v odbore. Takéto aktivované medziprodukty sa môžu pripraviť a používať priamo alebo sa pripravia a izolujú pred použitím v schémach uvedených vyššie.
Schéma H opisuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (4).
- 79/B
Schéma H
0 (36)
A(O)C
H(O)C
~R3
R.
krok d krok f
-——
V schéme H, krok a, sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca (15) premení na nitril všeobecného vzorca (35).
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (15) spracováva kyanidom med’ným kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (35). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid. Reakcia sa typicky vykonáva v prítomnosti od približne 1 do približne 3 moíárnych ekvivalentov kyanidu med’ného. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od približne teploty okolia do približne 100 °C a všeobecne vyžaduje čas od 6 hodín do 48 hodín. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
179'B
V schéme H, krok b, sa nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca (35) redukuje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (4), v ktorom R2 je atóm vodíka.
Napríklad sa nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca (35) uvedie do kontaktu s bórhydridom sodným v prítomnosti chloridu kobaltu. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od 0 °C do 50 °C. Všeobecne reakcia vyžaduje čas od 1 do 72 hodín. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore ako je extrakcia vodnou kyselinou, odparenie, rozotrenie, chromatografia a rekryštalizácia.
Alternatívne sa napríklad nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca (35) hydrogenuje na vhodnom katalyzátore ako je Raneyov® nikel. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, pokiaľ sa ako katalyzátor použije Raneyov® nikel, vhodné rozpúšťadlá všeobecne obsahujú amónnu zlúčeninu, ako je etanol/hydroxid amónny. Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplotách od teploty okolia do 50 °C. Reakcia sa vykonáva za tlakov od 15 psi (103 kPa) do 120 psi (827 kPa) v prístroji navrhnutom na vykonávanie reakcií za zvýšeného tlaku, ako je Parrov hydrogenačný prístroj. Produkt sa môže izolovať opatrným odstránením katalyzátora filtráciou a odparením. Produkt sa môže čistiť extrakciou, odparením, rozotrením, chromatografiou a rekryštalizáciou.
V schéme H, krok c, sa nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca (35) premení na amid všeobecného vzorca (36).
Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (35) spracováva kyselinou alebo bázou za podmienok hydrolýzy kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (36). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, izopropanol, dimetylsulfoxid, každý obsahuje vodu. Hydrolýza aromatického nítrilu na amid je dobre známa a používa sa v odbore. Produkt reakcie sa môže izolovať a čistiť použitím spôsobov dobre známych v odbore. Tieto spôsoby zahrňujú extrakciu, odparenie, chromatografiu a rekryštalizáciu.
179/8
Schéma H, krok d, znázorňuje tvorbu amidu všeobecného vzorca (37) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (5) a vhodného amínu všeobecného vzorca H2NR2 v reakcii vytvárania amidu. Vhodný amín všeobecného vzorca H2NR2 je taký, ktorý vytvára R2 ako sa požaduje pri konečnom produkte všeobecného vzorca I. Vhodné spôsoby vytvárania amidov sú dobre známe v odbore a sú opísané v schéme B uvedenej vyššie.
V schéme H, krok e, sa amidová zlúčenina všeobecného vzorca (36) alebo (37) redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (4). Takéto redukcie amidov sa ľahko vykonávajú ako je opísané v schéme B uvedenej vyššie a spôsobmi známymi v odbore.
V schéme H, krok f, zlúčenina všeobecného vzorca (2) a vhodný amín všeobecného vzorca H2NR2 podstúpia redukčnú amináciu kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (4). Takéto redukčné aminácie sa ľahko vykonávajú ako je opísané v schéme B uvedenej vyššie a ďalšími spôsobmi známymi v odbore.
Ako je zrejmé odborníkovi v odbore, zlúčeniny všeobecného vzorca II sa ľahko pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady a prípravy. Tieto príklady a prípravy sú len ilustračné a nemyslia sa ako obmedzenie predloženého vynálezu ľubovoľným spôsobom.
Výrazy použité v príkladoch a prípravách majú ich normálne významy, pokiaľ nie je uvedené inak. Napríklad ”°C znamená stupne Celzia; ”N znamená normálny alebo normalitu; ”M” znamená molárny alebo molaritu; mmol” znamená milimól alebo milimóly; ”g” znamená gram alebo gramy; ”mľ označuje mililiter alebo mililitre; teplota topenia” znamená teplotu, pri ktorej sa uvedená zlúčenina taví; soľný roztok” znamená nasýtený vodný roztok chloridu sodného a podobne. Pri uvádzaní hodnôt 1H NMR sú všetky chemické posuny
179. B uvedené v δ, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklad 1
2-(3-(4-fluórfenoxy)fenyl)-(1,3)dioxolan
Skombinuje sa 4-fluórfenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2-(3-brómfenyl)-1,3dioxolan (5,0 ml, 33,3 mmol), uhličitan draselný (bezvodý, 8,0 g, 55,6 mmol) a bezvodý pyridín (50 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C a pridá sa oxid med’ný (5,5 g, 69,5 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 24 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa dichlórmetánom a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu žltého oleja. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 95:5 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-(3-(2-fluórfenoxy)fenyl)-(1,3)dioxolan;
b) 2-(3-(3-fluórfenoxy)fenyl)-(1,3)dioxolan;
c) 2-(3-(naft-2-yloxy)fenyl)-(1,3)dioxolan;
d) 2-(3-(naft-1-yloxy)fenyl)-(1,3)díoxolan;
e) 2-(3-(pyrid-3-yloxy)fenyl)-(1,3)dioxolan;
f) 3-(pyridín-3-yloxy)benzaldehyd;
g) 3-(pyrimidín-5-yloxy)benzaldehyd; a
h) 3-(pyridín-4-yloxy)benzaldehyd.
Príklad 2 (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)fenylamín
Skombinuje sa 2-(3-brómfenyl)-1,3-dioxolan (0,7 ml, 4,3 mmol), anilín (0,4 ml, 4,7 mmol), terc-butoxid sodný (0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,01 mmol) a toluén (20 ml). Zmes sa zahrieva na
179/B teplotu 80 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa éterom (40 ml), filtruje sa a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) benzyl-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-amín;
b) (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-pyridín-3-ylamín;
c) (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-pyridín-4-ylamín; a
d) (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-pyridín-2-ylamín.
Príklad 3
2-(3-fenylsulfanylfenyl)-[1,3]-dioxolan
Skombinuje sa 2-(3-brómfenyl)-1,3-dioxolan (3,0 ml, 20,0 mmol) a tetrahydrofurán (100 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok n-butyllítia, 1,6 M roztok v hexáne (13,4 ml, 21,0 mmol). Po uplynutí 10 minút sa pridá fenyldisuifid (4,3 g, 20,0 mmol) ako roztok v tetrahydrofuráne (50 ml). Po uplynutí 1 hodiny sa zmes zahreje na teplotu okolia v priebehu 1 hodiny, potom sa reakcia zastaví vodou (150 ml) a zmes sa extrahuje éterom. Spojené organické vrstvy sa extrahujú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc, čo poskytne zlúčeninu z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: a) 2-(3-p-tolylsulfanylfenyl)-[1,3]-díoxolan.
1 79/B
Príklad 4
2-(3-benzénsulfonylfenyl)-[1,3]dioxolan
Skombinuje sa 2-(3-fenylsulfanylfenyl)-[1,3]-dioxolan (1,0 g, 3,6 mmol) a dichlórmetán (15 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C. Pridá sa kaša kyseliny m-chlórperbenzoovej (2,3 g, 7,2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po uplynutí 30 minút sa zmes zahrieva na teplotu okolia a potom sa pridá roztok 1N tiosulfátu sodného (20 ml). Po uplynutí 15 minút sa pridá roztok nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-(3-(toluén-4-sulfonyl)fenyl)-[1,3]-dioxolan.
Príklad 5 (3-[ 1,3] d ioxolan-2-ylfenyl)fenylmetanol
Skombinuje sa 2-(3-brómfenyl)-1,3-dioxolan (10,0 ml, 66,0 mmol) a tetrahydrofurán (100 ml) a zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok n-butyllítia, 1,6 M roztok v hexáne (44,0 ml, 66,0 mmol). Po uplynutí 10 minút sa pridá roztok benzaldehydu (7,6 ml, 66,0 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) kanylou. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes zahreje na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa zmes vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 7:3 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
179.B
Príklad 6 (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)fenylmetanón
Skombinuje sa (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-fenylmetanol (5,0 g, 18,5 mmol) a 18-koruna-6 (160 mg, 0,6 mmol) v dichlórmetáne. Pridá sa manganičitan draselný (8,8 g, 55,5 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu približne 40 °C. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, pridá sa voda a hydrogénsiričitan sodný (6,0 g). Alkalizuje sa roztokom 1 N hydroxidu sodného (približne 60 ml) a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 7
3-benzylbenzaldehyd
Skombinuje sa (3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-fenylmetanol (2,3 g. 8,7 mmol) a jodid sodný (5,3 g, 35,0 mmoi) v acetonitrile (25 ml). Striekačkou sa pridá dichlórmetylsilán (2,1 ml, 17,4 mmol). Po uplynutí 10 minút sa zmes zriedi pomocou EtOAc a premýva vodou, nasýteným hydrogénuhiičitanom sodným, 10 % tiosulfátom sodným a potom soľným roztokom. Organické vrstvy sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 8
2-(3-(o.-fluórbenzyl)fenyl)-[1,3]-dioxolan
Skombinuje sa (3-[1,3]-dioxolan-2-ylfenyl)-fenylmetanol (2,3 g, 8,9 mmol) a dichlórmetán (50 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok (dietylamino)sulfur trifluoridu (1,7 mi, 12,9 mmol). Po
179/B uplynutí 10 minút sa reakcia zastaví vodou a extrahuje dichlórmetánom.
Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 7:3 hexán.EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 9
3-nitrodibenzofurán
Skombinuje sa dibenzofurán (20,0 g, 0,11 mol) a kyselina octová (80 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C. Pridá sa 98 % kyselina dusičná (20,0 g, 11,8 mol). Po uplynutí 3 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva vodou a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 10
N-dibenzofurán-3-ylamín
Skombinuje sa 3-nitrodibenzofurán (22,0 g, 0,1 mol), Raneyov nikel (2,75 g), etanol (365 ml) a hydrogenuje sa pri teplote okolia a tlaku 40 psi (276 kPa). Po uplynutí 18 hodín sa zmes filtruje a filtrát sa koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 11
3-brómdibenzofurán
Skombinuje sa N-dibenzofurán-3-ylamín (2,0 g, 10,8 mmol), voda (20 ml) a koncentrovaná kyselina bromovodíková (6 ml). Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa roztok dusitanu sodného (0,7 g, 10,8 mmol) vo vode (16 ml). Po uplynutí 15 minút sa pridá vyššie uvedená zmes do zmesi bromidu medi (1,7 g,
179/B
12,3 mmol) vo vode (9,2 ml) a kyseline bromovodíkovej (4 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 8:2 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 12
Dibenzofurán-3-karbaldehyd
Skombinuje sa 3-brómdibenzofurán (0,5 g, 2,0 mmol) a tetrahydrofurán (30 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C. Pridá sa roztok tercbutyllítia, 1,6 M roztok v hexáne (2,2 ml, 3,0 mmol), potom sa zmes zahrieva na teplotu približne 0 °C počas 10 minút. Zmes sa ochladí na teplotu približne -78 °C a pridá sa dimetylformamid (0,5 ml, 5,9 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu okolia, reakcia sa zastaví vodou a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 8:2 hexán.EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 13
3-(tiazol-2-yloxy)benzaldehyd
V uzatvorenej rúrke sa skombinuje 2-brómtiazoi (2,0 ml, 22,2 mmol), 3hydroxybenzaldehyd (1,8 g, 15,0 mmol) a uhličitan draselný (2,1 g, 15,0 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C. Po uplynutí 48 hodín sa zmes ochladí, vleje do vody (150 ml) a extrahuje éterom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
179/B
Príklad 14
6-bróm-1H-indol
Skombinuje sa 4-bróm-2-nitrotoluén (5,0 g, 23,1 mmol), dimetylformamid (50 ml), DMF-dimetylacetal (9,0 ml, 69,4 mmol) a pyrolidín (2,0 ml, 23,1 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C. Po uplynutí 3 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa éterom a premýva vodou. Organické vrstvy sa skombinujú a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Skombinuje sa rezíduum a 80 % vodná kyselina octová (120 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 75 °C. Po častiach sa pridá práškový zinok (13,1 g, 200,5 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí a filtruje sa. Filtrát sa zriedi éterom, premýva vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 9:1 hexán:EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 14 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
4-bróm-1 H-indol.
Príklad 15
H-indol-6-karbaldehyd
Skombinuje sa hexánom premývaný hydrid draselný (1,3 g, 10,7 mmol) a éter (20 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa roztok 6bróm-1H-indolu (2,1 g, 10.7 mmol) v éteri (5 ml). Po uplynutí 15 minút sa zmes ochladí na teplotu približne -78 °C a pridá sa roztok terc-butyllítia, 1,4 M roztok v hexáne (14,0 ml, 10,7 mmol). Po uplynutí 10 minút sa pridá dimetylformamid (1,7 ml, 20,0 mmol) v éteri (5 ml). Zmes sa pomaly zahrieva na teplotu okolia a potom sa vleje do ľadovo studeného roztoku 1M kyseliny fosforečnej a extrahuje pomocou EtOAc. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje
179/B za vymývania zmesou 9:1 hexámEtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
H-indol-4-karbaldehyd.
Príklad 16
-fenyl-1 H-indol-6-karbaldehyd
V uzatvorenej rúrke sa skombinuje 1 H-indol-6-karbaldehyd (0,9 g, 6,2 mmol), komplex trifluórmetánsulfátu a jednomocnej medi (0,2 g, 0,3'mmol), fenantrolín (1,3 g, 6,2 mmol), transdibenzylidénacetón (0,1 g, 0,3 mmol), uhličitan cézny (2,6 g, 7,9 mmol) a jódbenzén (1,6 ml, 14,3 mmol) v xyléne (40 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu približne 110 °C. Po uplynutí 24 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa dichlórmetánom a nasýteným chloridom amónnym. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou a soľným roztokom a potom sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje za vymývania zmesou 8:2 hexámEtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 16 sa pripravila nasledujúca zlúčenina.
-fenyl-1 H-indol-4-karbaldehyd.
Príklad 17
3-fenylsulfanylbenzaldehyd
Skombinuje sa 2-(3-fenylsulfanylfenyl)-[1,3]-dioxolan (0,3 g, 1,1 mmol) a acetonitril (8,0 ml) a pridá sa roztok kyseliny chlorovodíkovej (1 N, 2,0 ml). Po uplynutí 18 hodín sa zmes koncentruje vo vákuu kvôli odstráneniu väčšiny acetonitrilu, zriedi sa vodou a extrahuje éterom. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú raz nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, potom soľným roztokom. Organické látky sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a koncentrujú i 9 3 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-benzénsulfonylbenzaldehyd,
b) 3-p-tolylsulfanylbenzaldehyd,
c) 3-(p-tosyl)benzaidehyd,
d) 3-benzylaminobenzaldehyd,
e) 3-fenylaminobenzaldehyd,
f) 3-benzoylbenzaldehyd,
g) 3-(a-fluórbenzyl)benzaldehyd,
h) 3-(4-fluórfenoxy)benzaldehyd,
i) 3-(2-fluórfenoxy)benzaldehyd,
j) 3-(3-fluórfenoxy)benzaldehyd,
k) 3-(naft-2-yloxy)benzaldehyd,
l) 3-(naft-1-yloxy)benzaldehyd,
m) 3-(pyridín-3-ylamino)benzaldehyd,
n) 3-(pyridin-4-ylamino)benzaldehyd,
o) 3-(pyridín-2-ylamino)benzaldehyd, a
p) 3-(pyridín-2-yloxy)benzaldehyd.
Príklad 18
2-naft-2-yletylamín
Skombinuje sa naft-2-ylacetonitril (1,0 g, 6,0 mmol), hexahydrát chloridu nikelnatého (0,7 g, 3,0 mmol) a tetrahydrofurán (30 ml). Po kvapkách sa pridá komplex borovodík - tetrahydrofurán, 1 M roztok v tetrahydrofuráne (24,0 ml, 24,0 mmol). Po uplynutí 1 hodiny sa zmes odparí kvôli získaniu rezídua. Zmes sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 8:2 EtOAc:MeOH + 2 %
179/B
NH4OH kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 18 sa pripravila nasledujúca zlúčenina.
2-naft-1 -yletylamín.
Príklad 19
5-metánsulfonyltryptamín
Skombinuje sa 2-(3-chlórpropyl)-(1,3)-dioxolan (6,69 g, 44,5 mmol), hydrochlorid (4-metánsulfonylfenyl)hydrazínu (9,92 g, 44,5 mmoi) a Nä2HPO4 (1,58 g, 11,1 mmol) v 300 ml zmesi metanol/voda (4:1). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4,5 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia, potom sa odparí na rezíduum. Rezíduum sa rozpustí v 1 N NaOH a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), filtrujú sa, potom sa koncentrujú na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (84/16) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Teplota topenia: 134 - 138 °C.
MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1).
Analýza pre CnHi4N2O2S:
Vypočítané: C 55,44 H 5,92 N 11,76
Nájdené: C 55,33 H 5,97 N 11,48.
Príklad 20
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etylamín
Skombinuje sa di-terc-butyi dikarbonát (1,2 g, 5,34 mmol), 6chlórtryptamín (866,4 mg, 4,45 mmol) a NaHCO3 (598,2 mg) v dioxáne (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 15 hodín sa zmes odparí na ~7 1?Ľ R rezíduum, rezíduum sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), filtrujú a potom sa odparia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja.
Príklad 21A
N-metyl-2-(6-chlór-1H-indo!-3-yl)etylamín
Skombinuje sa N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etylamín (1,3 g, 4,41 mmol) a bezvodý THF (20 ml) a do zmesi chladenej v ľadovom kúpeli sa pridá po kvapkách suspenzia LiAIH4 (1,0 g, 26,5 mmol) v bezvodom THF (30 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia a mieša sa. Po uplynutí 15 hodín sa reakcia zastaví nasýteným NaSO4 (100 ml/mol), mieša sa počas 1 hodiny pri teplote okolia, potom sa filtruje vo vákuu. Precipitát sa premýva THF a filtrát sa odparí a premýva na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetánu/2N NH3 (metanol) (84/16) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ACPI): m/e 209,0 (M+1).
Príklad 21B
5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol
Skombinuje sa 5-brómindol (5,00 g, 25,50 mmol) a Pd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) v toluéne (510 ml). Po uplynutí 30 minút sa pridá roztok kyseliny 4fluórbenzénboritej (5,35 g, 38,26 mmol) v etanole (153 ml) a potom sa pridá nasýtený NaHCO3 (255 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, vleje sa do nasýteného NaCl (250 ml) a organická vrstva sa separuje. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia a potom sa odparia na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na
179 B silikagéli za vymývania zmesou etylacetát/hexán (10/90) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 84 - 89 °C.
MS (ACPI): m/e 212,0 (M+1).
Analýza pre C14H10FN:
Vypočítané: C 79.60 H 4,77 N 6,63
Nájdené: C 79,33 H 4,92 N 6,64.
Spôsobom opísaným v príklade 21 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-fenyl-1H-indol:
Teplota topenia: 71 - 74 °C.
MS (ACPI): m/e 194,0 (M+1).
Analýza pre Ci4HnN:
Vypočítané: C 87,01 H 5,74 N 7,25
Nájdené: C 86,67 H 5,82 N 7,31.
b) 4-fenylfenetylamín, hydrochlorid: (Výnimka: rezíduum sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (90/10) kvôli získaniu konečného produktu. HCI soľ sa pripravila v etylacetáte.)
MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1).
Analýza pre Ci4H16CIN:
Vypočítané: C 71,94 H 6,90 N 5,99
Nájdené: C 71,66 H 6,90 N 5,94.
179/B
Príklad 22
7-kyano-IH-indol
Skombinuje sa 7-brómindol (4,72 g, 24,0 mmol) a kyanid meďný (4,30 g, 48,1 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidíne (40 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 200 °C. Po uplynutí 2,5 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia, pridá sa voda etylacetát (200 ml, 1/1) kvôli získaniu pevnej látky. Filtruje sa cez celit, filtrát sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia nad Na2SO4, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou hexán:etylacetát (10:1) kvôli získaniu (1,87 g) zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6,64 - 6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,60 -7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,0 H), 12,03 (br, 1H).
Príklad 23
3-formyl-5-kyano-1 H-indol
Po kvapkách sa pridá fosforoxychlorid (11,76 g, 76,67 mmol) do DMF (24,3 ml) za udržiavania teploty pod 10 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu okolia a mieša sa počas 15 minút pri teplote okolia. Po kvapkách sa pridá 5kyanoindol (10,0 g, 70,34 mmol) ako roztok v DMF (30 ml) udržiavajúc teplotu pod 35 °C. Po uplynutí 1 hodiny sa reakčná zmes vleje do zmesi ľad/voda (300 ml) a potom sa pridá 5N NaOH (54 ml) za miešania. Pomaly sa pridá dodatočné množstvo 5N NaOH (19,7 ml) a potom sa zmes zahrieva na teplotu 90 °C počas 1 minúty a potom sa ochladí na teplotu okolia kvôli získaniu precipitátu. Precipitát sa filtruje, premýva vodou a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 248- 250 °C.
MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1).
179/B
Analýza pre Ci0H6N2O:
Vypočítané: C 70,58 H 3,55 N 16,46
Nájdené: C 70,41 H 3,53 N 16,33.
Spôsobom opísaným v príklade 23 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-formyl-5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol:
Teplota topenia: 215 - 217 °C.
MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1).
Analýza pre Ci5H10FNO:
Vypočítané: C 75,30 H 4,21 N 5,85
Nájdené: C 74,94 H 4,17 N 5,84.
b) 3-formyl-5-fenyl-1 H-indol:
Teplota topenia: > 250 °C.
MS (ACPI): m/e 222,1 (M+1).
Analýza pre C15HnNO:
Vypočítané: C 81,43 H 5,01 N 6,33
Nájdené: C 81,04 H 5,05 N 6,36.
c) 3-formyl-6-metyl-1 H-indol:
Teplota topenia: 178 - 180 °C.
MS (ACPI): m/e 159,9 (M+1).
Analýza pre C10H9NO:
Vypočítané: C 75,45 H 5,70 N 8,80
Nájdené: C 75.60 H 5,78 N 8,97.
179'B
d) 3-formyl-6-kyano-1 H-indol:
Teplota topenia; 246 °C.
MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1).
Analýza pre CwHe^O:
Vypočítané: C 70,58 H 3,55 N 16,46
Nájdené; C 70,51 H 3,59 N 16,40
e) 3-formyl-6-trifluórmetoxy-1 H-indol;
Teplota topenia; 189 - 192 °C.
MS (ACPI): m/e 230,0 (M+1).
Analýza pre C-10H6F3NO2:
Vypočítané: C 52,41 H 2,64 N 6,11
Nájdené: C 52,31 H 2,61 N 6,09
f) 3-formyl-7-kyano-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 - 7,82 (m, 1H) 8,42 - 8,50 (m, 2H), 10,02 (s, 1H), 13,06 (br, 1H).
g) 3-formyl-6-bróm-1 H-indol:
Teplota topenia: 197 - 200 °C.
Analýza pre CgHgBrNO:
Vypočítané. C 48,25 H 2,70 N 6,25
Nájdené: C 47,87 H 2,68 N 6,17.
h) 3-formyl-7-fluór-1 H-indol:
179/B
Teplota topenia: 211 - 214 °C.
MS (ACPI): m/e 163,9 (M+1).
Analýza pre CgH6FNO:
Vypočítané: C 66,26 H 3,71 N 8,59
Nájdené: C 66,12 H 3,67 N 8,56.
Príklad 25
3-(2-nitrovinyl)-5-kyano-1 H-indol
Skombinuje sa 3-formyl-5-kyano-1 H-indol (10,60 g, 63,32 mmoi) a roztok octanu amónneho (10,60 g) v nitrometáne (660 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia kvôli získaniu precipitátu. Precipitát sa izoluje filtráciou, premýva 1:1 zmesou MeOH/voda (500 ml) a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 247 - 251 °C.
MS (ACPI): m/e 214,0 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 25 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-(2-nitrovinyl)-5-(4-f!uórfenyl)-1 H-indol:
Teplota topenia: 217 - 220 °C.
MS (ACPI): m/e 282,2 (M+1).
Analýza pre Ci5H10FN2O2:
Vypočítané: C 68,08 H 3,93 N 9,92
Nájdené: C 67,73 H 3,92 N 9,73
b) 3-(2-nitrovinyl)-5-fenyl-1 H-indol:
MS (ACPI): m/e 265.1 (M+1).
179'B
c) 3-(2-nitrovinyl)-6-metyl-1 H-indol:
MS (ACPI): m/e 203,1 (M+1).
d) 3-(2-nitrovinyl)-6-kyano-1 H-indol:
Teplota topenia: > 250 °C.
MS (ACPI): m/e 212,0 (M-1).
Analýza pre CiiH7N3O2:
Vypočítané: C 61,97 H 3,31 N 19,71
Nájdené: C 62,09 H 3,34 N 20,06
e) 3-(2-nitrovinyl)-6-trifluórmetoxy-1 H-indol:
Teplota topenia: 139 - 143 °C.
MS (ACPI): m/e 273,0 (M+1).
f) 3-(2-nitrovinyl)-6-fenoxy-1 H-indol:
1H NMR (DMSO-d6): 12,1 (s, 1H), 8,38 - 8,34 (d, 1H), 8,20 - 8,19 (m, 1H), 8,01
- 7,97 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,02 - 7,00 (m, 2H),
6,95 - 6,92 (m, 1H).
g) 3-(2-nitrovinyl)-5-(pyridíη-3-yloxy)-1 H-indol:
ISMS 282 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6): 9,5 (bs, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 2H), 8,26 - 8,24 (m, 2H), 7,98
- 7,95 (m, 1H), 7,79 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,02 - 7,00 (m, 1H).
h) 3-(2-nitrovinyl)-7-kyano-1 H-indol:
179''B 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz) 8.09 - 8,14 (m, 1H). 8,36 - 8,46 (m, 3H).
MS (elektrosprej) m/e: 212,1 (M-1).
i) 3-(2-nitrovinyl)-6-bróm-1 H-indol:
Teplota topenia: 210 °C, dekompozícia.
Analýza pre Ci0H7BrN2O2:
Vypočítané: C 44,97 H 2,64 N 10,49
Nájdené: C 44,62 H 2,70 N 10,49.
j) 3-(2-nitrovinyl)-7-fluór-1 H-indol:
Teplota topenia: 176 - 180 °C.
MS (ACPI): m/e 207,1 (M+1).
Analýza pre C10H7FN2O2:
Vypočítané: C 58,26 H 3,42 N 13,59
Nájdené: C 58,01 H 3,31 N 13,26
Príklad 26
3-(2-nitroetyl)-5-kyano-1 H-indol
Bórhydrid sodný (25,65 g, 678 mmol) sa pridá do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku 3-(2-nitrovinyl)-5-kyano-1 H-indolu (12,68 g. 59,5 mmol) v 1:1 zmesi MeOH/DMF (600 ml). Po uplynutí 1,5 hodiny sa pridá soľný roztok (600 ml) a potom sa pH upraví na približne 7 pomocou 5N HCI. Zmes sa odparí za zníženého tlaku kvôli odstráneniu metanolu a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom sa odparia na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetánu kvôli
1 7S'B získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebných hranolčekov. Teplota topenia: 132 - 136 °C.
MS (ACPI): m/e 215,0 (M+1).
Analýza pre C11H9N3O2:
Vypočítané: C 61,39 H 4,22 N 19,52
Nájdené: C 61,09 H 4,10 N 19,16.
Spôsobom opísaným v príklade 26 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
a) 3-(2-nitroetyl)-7-kyano-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 11,96 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 214,1 (M-1)
Príklad 27
5-kyanotryptamín
Do 2N HCl (300,0 ml) sa v štyroch dávkach pridá zinkový prášok (16,22 g, 248,1 mmol). Po kvapkách sa pridá 3-(2-nitroetyl)-5-kyano-1 H-indol (2,25 g,
10,5 mmol) ako roztok v metanole (300,0 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2,5 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia a pH sa upraví na hodnotu 11 použitím 5N NaOH, filtruje sa cez celit, premýva vodou, potom sa filtrát extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom sa odparia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 102 - 105 °C.
MS (ACPI): m/e 186,1 (M+1).
Analýza pre CnHnNs·'
Vypočítané: C 71,33 H 5,99 N 22,69
179 B
Nájdené: C 71,03 H 5,91 N 22,64.
Spôsobom opísaným v príklade 27 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
a) 3-(2-aminoetyl)-7-kyano-1 H-indoi:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d5): 2,76 - 2,82 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91 - 7,94 (m, 1H), 11,80 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 186,1 (M+1), 184,1 (M-1).
Spôsobom opísaným v príklade 27 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
b) 6-brómtryptamín:
Teplota topenia: 114 - 116 °C.
Analýza pre CioHnBrN2:
Vypočítané: C 50,23 H 4,64 N 11,72
Nájdené: C49,96 H 4,49 N 11,47.
Príklad 28
N-terc-butoxykarbonyl-2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etylamín
Skombinuje sa di-terc-butyl dikarbonát a roztok 5-kyanotryptamínu (1,33 g, 7,15 mmol) a 2N NaOH (4,2 ml) v THF (60 ml). Po uplynutí 3 hodín pri teplote okolia sa zmes odparí na rezíduum. Rezíduum sa rozpustí vo vode a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4) a odparia na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (97/3) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 129 - 132 °C.
MS (ACPI): m/e 286,2 (M+1).
Analýza pre C16H19N3O2:
179 B
Vypočítané: C 67,35 H 6,71 N 14,73
Nájdené: C 67,16 H 6,68 N 14,46.
Spôsobom opísaným v príklade 28 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
a) N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-kyano-1 H-indol-3-yl)etylamín.
Príklad 29
N-terc-butoxykarbonyl-2-(5-amido-1H-indol-3-yl)etylamín
Skombinuje sa voda (64,0 ml) a NaOH (8,53 ml) a zmes sa ochladí na teplotu približne 5 °C v ľadovom kúpeli. Pridá sa roztok N-terc-butoxykarbonyl2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etylamínu (1,85 g, 6,50 mmol) v etanole (128,0 ml) do chladeného roztoku. Po kvapkách sa pridá 30 % peroxid (6,4 ml) udržiavajúc teplotu pod 5 °C. Po uplynutí 30 minút sa zmes zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 22 hodín sa za miešania rozloží nadbytok peroxidu pridaním 20 % roztoku hydrogénsiričitanu sodného (45,0 ml). Po uplynutí 30 minút sa zmes odparí za zníženého tlaku kvôli odstráneniu etanolu a výsledný vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom sa odparia na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (96/4) kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 65 - 68 °C.
MS (ACPI): m/e 304,2 (M+1).
Analýza pre Ci6H2iN3O3:
Vypočítané: 0 63,35 H 6,98 N 13,85
Nájdené: 0 63,26 H 6,99 N 13,71.
Spôsobom opísaným v príklade 29 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-amido-1 H-indol-3-yl)etylamín:
MS (ACPI): m/e 302,3 (M-1).
179/B
Príklad 30
5-amidotryptamín
N-terc-butoxykarbonyl-2-(5-amido-1 H-indol-3-yl)etylamín (1,83 g, 6,04 mmol) sa rozpustí v dioxáne (25,0 ml). Po kvapkách sa pridá 4M HCI v dioxáne (7,5 ml). Po uplynutí 18 hodín sa pevná látka izoluje filtráciou a premýva dietyléterom kvôli získaniu, po sušení, zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridu.
Teplota topenia: 192 - 195 °C.
MS (ACPI): m/e 202,0 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 30 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
a) 6-amidotryptamín:
Teplota topenia: 169 - 173 °C.
MS (ACPI): m/e 204,1 (M+1).
Príklad 32
5-(4-fluórfenyl)tryptamín
Skombinuje sa LiAIH4 (2,66 g, 70,17 mmol) a bezvodý THF (70,0 ml) a suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá roztok 5-(4fluórfenyl)-3-(2-nítrovinyl)-1 H-indolu (3,30 g, 11,69 mmol) v bezvodom THF (30,0 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia a mieša sa. Po uplynutí 15 hodín sa reakcia zastaví nasýteným Na2SO4 (100 ml/mol) a zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes filtruje, precipitát sa premýva THF a filtrát sa odparí na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (80/20) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. HCI soľ sa pripraví v dietyléteri.
Teplota topenia: >250 °C.
179 B
MS (ACPI): m/e 255,0 (M+1).
Analýza pre Ci6Hi6CIFN2:
Vypočítané: C 66,09 H 5,55 N 9,63
Nájdené: C 65,78 H 5,48 N 9,58.
Spôsobom opísaným v príklade 32 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-fenyltryptamín:
Teplota topenia: 244 - 246 °C.
MS (ACPI): m/e 237,1 (M+1).
Analýza pre C16H17CIN2:
Vypočítané: C 70,45 H 6,28 N 10,27
Nájdené: C 70,75 H 6,33 N 10,27.
(izolovaný ako hydrochlorid);
b) 6-metyltryptamín:
Teplota topenia: 139 - 141 °C.
MS (ACPI): m/e 175,0 (M+1).
Analýza pre ChHi4N2:
Vypočítané: C 75,82 H 8,10 N 16,08
Nájdené: C 76,05 H 8,26 N 16,12.
c) 6-trifluórmetoxytryptamín:
MS (ACPI): m/e 245,0 (M+1).
Analýza pre CnHi^^O:
Vypočítané: C 54,10 H 4,54 N 11,47
Nájdené: C 53,92 H 4,50 N 11,06.
179/B
d) 7-fluórtryptamín:
MS (ACPI): m/e 179,0 (M+1).
Analýza pre C10HnFN2:
Vypočítané: C 67,40 H 6,22 N 15,72
Nájdené: C 67,06 H 6,11 N 15,48.
Príklad 33
6-etoxykarbonyl-1 H-indol
Skombinuje sa 6-karboxy-1 H-indol a etanol (110 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. Po kvapkách sa pridá koncentrovaná H2SO4 (96 %, 11,08 ml) udržiavajúc teplotu pod 10 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí a vleje do zmesi ľad/voda, pH sa upraví na približne pH 9 a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom sa koncentrujú na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou chloroform kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 72 - 75 °C.
MS (ACPI): m/e 189,9 (M+1).
Príklad 34
3-(2-nitrovinyl)-6-etoxykarbonyl-1 H-indol
Skombinuje sa 1-dimetylamino-2-nitroetylén (1,93 g, 16,58 mmol) a TFA (10,0 ml) a mieša sa do rozpustenia. Pridá sa 6-etoxykarbonyl-1 H-indol (3,14 g, 16,58 mmol) a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 1 hodiny sa reakčná zmes vleje do zmesi ľad/voda, extrahuje sa etylacetátom, potom sa odparí na rezíduum. Rezíduum sa mieša v horúcom etanole, zmes sa ochladí na teplotu
1 79' okolia, potom sa filtruje a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: 241 °C.
MS (ACPI): m/e 261,1 (M+1).
Analýza pre C13H12N2O4:
Vypočítané: C 60,00 H 4,65 N 10,76
Nájdené: C 59,99 H 4,63 N 10,59.
Príklad 35
3-(2-nitroetyl)-6-etoxykarbonyl-1H-indol
Skombinuje sa 3-(2-nitrovínyl)-6-etoxykarbonyl-1H-indol (4,0 g, 15,37 mmol) a NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol) v 100 ml zmesi THF/metanol (9:1) a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 1,5 hodiny sa zmes koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa rozdelí medzi soľný roztok a etylacetát a premýva sa soľným roztokom, organické vrstvy sa skombinujú, sušia (Na2SO4), potom odparia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: 124 - 127 °C.
MS (ACPI): m/e 263,0 (M+1).
Analýza pre C13H14N2O4:
Vypočítané: C 59,54 H 5,38 N 10,68
Nájdené: C 59,40 H 5,36 N 10,53.
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-(2-nitroetyl)-6-kyano-1 H-indol: m/e 214,1 (M-1).
Analýza pre CnH9N3O2:
1 7 9/B
Vypočítané: C 61,39 H 4,22 N 19,52
Nájdené: 0 61,05 H 4,09 N 19,19.
b) 3-(2-nitroetyl)-6-bróm-1 H-indol.
c) 3-(2-nitroetyl)-6-metánsulfonyl-1 H-indol:
Teplota topenia: 162 - 164 = C.
MS (ACPI): m/e 269,1 (M+1).
d) 3-(2-nitroetyl)-6-benzénsulfonyl-1 H-indol (Výnimka: použilo sa 75 ml THF.).
Príklad 36
6-etoxykarbonyltryptamín
Skombinuje sa Pt20 (440 mg) a roztok 3-(2-nitroetyl)-6-etoxykarbonyl1H-indolu (3,55 g, 13,54 mmol) v etylacetáte (100 ml). Zmes sa hydrogenuje za tlaku 60 psi (410 kPa) a teploty okolia. Po uplynutí 4 hodín sa zmes filtruje cez celit a filtrát sa koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (85/15) kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme šedobieleho prášku.
Teplota topenia: 127 - 131 °C.
MS (ACPI): m/e 233,0 (M+1).
Analýza pre C13Hi6N2O2:
Vypočítané: C 67,22 H 6,94 N 12,06
Nájdené: C 66,87 H 6,86 N 11,86.
Spôsobom opísaným v príklade 36 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: a) 6-kyanotryptamín:
Teplota topenia: 144 - 147 °C.
MS (ACPI): m/e 186,0 (M+1).
Analýza pre CnHnN3:
179 B
Vypočítané: C 71,33 H 5,99 N 22,69
Nájdené: C 71,10 H 5,89 N 22,38.
b) 6-metánsulfonyltryptamín:
Teplota topenia: 149 - 153 °C.
MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1).
Analýza pre CnH14N2O2S:
Vypočítané: C 55,44 H 5,92 N 11,76
Nájdené: C 55,12 H 5,82 N 11,97.
c) 6-benzénsulfonyltryptamín:
Teplota topenia: 169 - 172 °C.
MS (ACPI): m/e 301,0 (M+1).
Príklad 38
6-trifluórmetoxy-1 H-indol
Skombinuje sa 1-metyl-4-trifluórmetoxybenzén (5,44 g, 30,87 mmol) a H2SO4 (96 %, 30,9 ml). Zmes sa ochladí na teplotu približne 0 °C. Po kvapkách sa pridá dymová HNO3 (2,06 g, 32,72 mmol) udržiavajúc teplotu pod 10 °C. Po skončení pridávania sa zmes zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 2,5 hodiny sa zmes vleje do zmesi ľad/voda a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom sa koncentrujú na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou hexán/etylacetát (75/25) kvôli získaniu, po odparení, 1metyl-2-nitro-4-trifluórmetoxy-benzénu.
MS (ACPI): m/e 220,1 (M-1).
179/B
Skombinuje sa 1-metyl-2-nitro-4-trifluórmetoxybenzén (3,73 g, 16,86 mmol), pyrolidin (1,32 g, 18,55 mmol), N,N-dimetylformamid dimetylacetai (6,03 g, 50,58 mmol) a bezvodý DMF (35 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu približne 105 °C. Po uplynutí 19 hodín sa odstráni DMF za zníženého tlaku kvôli získaniu olejovitého rezídua. Skombinuje sa rezíduum a etylacetát, premývajú sa soľným roztokom, sušia (Na2SO4), potom koncentrujú kvôli získaniu N,N-dimetyl-2-(2nitro-4-trifluórmetoxyfenyl)vinylamínu.
V etanole (100 ml) sa skombinuje N,N-dimetyl-2-(2-nitro-4-trifluórmetoxyfenyl)vinylamín (4,46 g, 16,8 mmol) a Raneyov' nikel (900 mg). Zmes sa hydrogenuje za tlaku 60 psi (410 kPa) a teploty okolia. Po uplynutí 18 hodín sa zmes filtruje cez celit, filtrát sa koncentruje na rezíduum a chromatografuje sa na silikagéli za vymývania zmesou hexán/etylacetát (30/70) kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme šedobieleho prášku.
Teplota topenia: 59 °C.
MS (ACPI): m/e 200,0 (M-1).
Príklad 39
2-fenylfenetylamín
Skombinuje sa 2-fenylfenylacetonitril (4,69 g, 24,26 mmol) a dietyléter (10 ml) a pridajú sa po kvapkách do chladeného (-10 °C) roztoku LiAIH4 (2,76 g, 72,81 mmol) v dietyléteri (100 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 2 hodín sa reakcia zastaví nasýteným síranom sodným (100 ml/mol). Zmes sa filtruje kvôli odstráneniu precipitátu, filtrát sa suší (Na2SO4), filtruje sa a koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/2N NH3 (metanol) (95/5) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja. Pripraví sa HCI soľ v dietyléteri.
Teplota topenia: 197 - 199 °C.
MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1).
Analýza pre CuHwCIN:
1 79/B
Vypočítané: C 71,94 Nájdené: 0 72,15
H 6,90
N 5,99
H 6,84 N 6,09.
Príklad 40
7-chlór-1 H-indol
Spôsobom podľa J. Med. Chem., 1990, 33, 2777, sa pridá po kvapkách
2- chlóranilín (5,8 g, 45,45 mmol) v bezvodom toluéne (80 ml) do studeného 1M roztoku BCI3 (50 ml) v dichlórmetáne. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote 0 °C počas 10 minút. Po uplynutí 10 minút pri teplote 0 °C sa pridá chlóracetonitrii (13,72 g, 11,53 ml, 181,8 mmol, 4 ekv.) a chlorid hlinitý (6,67 g, 50 mmol, 1,1 ekv.) v 5 rovnakých dieloch v priebehu 45 minút a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku (~ 65 °C). Po uplynutí 6 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia. Po uplynutí 16 hodín sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 2N HCl (61,4 ml) a potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 45 minút sa ochladí v ľadovom kúpeli, kyslosť sa neutralizuje pomocou 2N NaOH udržiavajúc reakčnú teplotu pod 15 °C na pH približne 5. Reakčná zmes sa prenesie do oddeľovacieho lievika a odstráni sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu 1-(2-amino3- chlórfenyl)-2-chlóretanónu, ktorý sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
1-(2-amino-3-chlórfenyl)-2-chlóretanón (7,0 g, 34,30 mmol) sa rozpustí v 10 % vodnom 1,4-dioxáne (75 ml). Opatrne sa pridá NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2 ekv.) vo forme pevnej látky. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa vodou (300 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 200 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čo vo fľaši nechá svetlohnedý olej. Olej sa čistí pomocou HPLC (silikagélová mobilná fáza: 100 % hexán až 50 % EtOAc v hexáne v priebehu 50 minút) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hnedého oleja.
179/B 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (bs, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H).
MS (ES+): m/z 154, 152 (M+H)+.
Spôsobom opísaným v príklade 40 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) 5-bróm-7-etyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d5): 1,25 (t, 3H), 2,85 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (bs, 1 H).
MS (ES+): m/z 224, 226 (M+H)+.
Analýza pre C10H10BrN:
Vypočítané: C 53,60 H 4,50 N 6,25
Nájdené: C 53,50 H 4,34 N 6,22.
Príklad 42
6-trifluórmetyl-1 H-indol
Skombinuje sa 2-bróm-5-trifluórmetylfenylamín (27,06 g, 112,74 mmol) a 20 ml pyridinu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa etylchlórmravčan (18,35 g, 169,11 ml, 1,5 ekv.). Po skončení pridávania sa reakčná zmes postupne zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa odparí vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa rozpustí v zmesi Et2O/voda a prenesie do odeľovacieho lievika. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje Et2O (2 x 300 ml), organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a odparia vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny N-(2-bróm-5-trifluórmetylfenyl)karbámovej, ktorá sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
Postupom podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem., 1997, 62, 6507 sa skombinuje etylester kyseliny N-(2-bróm-5-trifluórmetylfenyl)karbámovej (34,33 g, 110 mmoi), trietylamín (300 ml), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (5,4 g, 7,7 mmol) a jodid meďný (1,47 g, 7,7 mmol). Tmavý roztok sa odparí a plní pomocou N2 dvakrát a potom sa rýchlo pridá za intenzívneho miešania
179/B (trimetylsilyl)acetylén (16,21 g, 165 mmol, 23,32 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C. Keď TLC indikuje neprítomnosť východiskového materiálu, pridá sa voda a Et2O, filtruje sa cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa zriedi vodou a extrahuje Et2O, organické vrstvy sa skombinujú a odstránia odparením kvôli získaniu tmavohnedého oleja. Olej sa absorbuje na silikagél a vloží do krátkej kolóny silikagélu ekvilibrovaného 100 % hexánom. Kolóna sa premýva 100 % hexánom (2 I), a produkt sa vymýva 1 % EtOAc v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sa zhromaždia a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo kvôli získaniu 5-trifluórmetyl-2-trimetylsilanyletinyi fenylamínu vo forme červenohnedého oleja.
MS (JE): m/z 330 (M+H)+.
Opatrne sa pridá NaH (10,83 g, 60 % voleji, 270,8 mmol, 4 ekv.) do EtOH (200 ml). Keď sa ochladí, pridá sa roztok 5-trifluórmetyl-2trimetylsilanyletinylfenylamínu (22,3 g, 67,7 mmol) v EtOH (400 ml) za intenzívneho miešania. Po uplynutí 2 hodín sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4 hodín sa odparí vo vákuu kvôli odstráneniu EOH a získané rezíduum sa zriedi vodou a extrahuje Et2O. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú soľným roztokom, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a odparia kvôli získaniu tmavého oleja. Olej sa absorbuje na silikagél a vloží do krátkej kolóny silikagélu. Vymýva sa 20 % EtOAc v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sa zhromaždia a rozpúšťadlo sa odstráni, čo nechá tmavohnedý olej. Ďalšie čistenie oleja sa vykonáva HPLC (kolóna oxidu kremičitého) použitím gradientu 1 % Et2O v hexáne až 15 % Et2O v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sa zhromaždia a rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oranžovej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (bs, 1H).
MS (EI+): m/z 185 (M+).
Spôsobom opísaným v príklade 42 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) 5-izopropyl-1 H-indol:
179/B
MS (ES+): m/z 160 (M+H)+; (ES-): m/z 158 (M-H)’
Príklad 44
6-fluór-5-metoxy-1 H-indol
Dymová kyselina dusičná (24 ml) sa rozpustí v koncentrovanej H2SO4 v banke s guľatým dnom. Po kvapkách sa pridá pipetou 3,4-difluórbrómbenzén (20 g, 104 mmol) za intenzívneho miešania. Po skončení pridávania sa mieša reakčná zmes pri teplote okolia počas 2 hodín, reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a extrahuje Et2O (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu 1-bróm4,5-dífluór-2-nitrobenzénu vo forme svetložltého oleja.
Do roztoku metoxidu sodného (1,2 ekv.) v MeOH sa pridá 1-bróm-4,5difluór-2-nitrobenzén (24 g, 100 mmol). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a rezíduum sa zriedi vodou a extrahuje Et2O (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu 1-bróm-4-fluór-5-metoxy-2-nitrobenzénu vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCb): 3,99 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS (FD+): m/z 249, 251 (M+).
Analýza pre CyHsBrFNOj:
Vypočítané: C 33,63 H 2,02 N 5,60
Nájdené: C 33,79 H 1,98 N 5,62.
Skombinuje sa 1-bróm-4-fluór-5-metoxy-2-nitrobenzén (20,5 g, 82 mmol a Pt na uhlí (sulfidované) v THF (600 ml) a hydrogenuje sa za tlaku 60 psi (414 kPa) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit kvôli odstráneniu katalyzátora a rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu 2-bróm-5-fluór-4metoxyanilínu vo forme hnedej pevnej látky, ktorá sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
’79 B
Použitím 2-bróm-5-fluór-4-metoxanilínu spôsob podľa príkladu 42 poskytne etylester kyseliny N-(2-bróm-5-fluór-4-metoxyfenyl)karbámovej vo forme hnedej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (bd, 1H).
MS (FD+): m/z 291,293 (M+).
Spôsobom opísaným v príklade 44 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
etylester kyseliny N-(5-fluór-4-metoxy-2-trimetylsilanyletinylfenyf)karbámovej vo forme žltej pevnej látky.
MS (ES+): m/z 310 (M+H)+; (ES-): m/z 308 (M-H)'.
a zlúčenina z názvu vo forme pevnej látky:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,93 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 166 (M+H)+; (ES-): m/z 164 (M-H)'.
Analýza pre C9H8FNO:
Vypočítané: C 65,45 H 4,88 N 8,48
Nájdené: C 65,17 H 4,97 N 8,70.
179/B
Príklad 45
5,6-difluór-1 H-indol
Použitie spôsobu podľa príkladu 42 poskytuje 2-bróm-4,5-difluórani!ín; čo poskytne etylester kyseliny N-(2-bróm-4,5-difluórfenyl)karbámovej; čo poskytuje etylester kyseliny N-(4,5-difluór-2-trimetylsilanyletinylfenyl)karbámovej; čo poskytuje zlúčeninu z názvu vo forme oranžovej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 11,25 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 152 (M-H)’.
Analýza pre C8H5F2N:
Vypočítané: C 62,75 H 3,29 N 9,15
Nájdené: C 62,41 H 3,12 N 8,98.
Príklad 46
5-trifluórmetoxy-1 H-indol
Použitie spôsobu podľa príkladu 42 a 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)anilínu poskytuje etylester kyseliny N-(2-bróm-4-trifluórmetoxyfenyl)karbámovej.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).
MS (ES-): m/z 326, 328 (M-H)l Analýza pre C10HgBrF3NO3:
Vypočítané: C 36,6096 H 2,7650 N 4,2692
Nájdené: 0 36,50 H 2,67 N 3,97:
čo poskytuje etylester kyseliny N-(4-trifluórmetoxy-2-trimetylsilanyletinylfenyljkarbámovej, čo poskytuje zlúčeninu z názvu vo forme žltého oleja.
179;B
MS (ES-): m/z 200 (M-H)'.
Príklad 47
4-fenyl-1 H-indol
Použitie spôsobu podľa Carrera a Shepparda v Synlett., 1994, 93 - 94, 4brómindol poskytuje zlúčeninu z názvu:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,56 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 194 (M+H)+, (ES-): m/z 192 (M-H)’.
Príklad 48 (2-nitro-5-trifluórmetylfenyl)acetonitril
Spôsob podľa Liebigs Ann. Chem., 1988, 203 - 208 použitím 4nitrobenzotrifluoridu (15 g, 78,49 mmol) poskytuje zlúčeninu z názvu:
MS (ES-): m/z 229 (M-H)'.
Príklad 49
5-trifluórmetyl-1 H-indol
Spôsob podľa Liebigs Ann. Chem., 1988, 203 - 208 použitím (2-nitro-5trifluórmetylfenyl)acetonitrilu poskytuje zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d5): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 11,51 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 184 (M-H)'.
179/B
Príklad 50
3-formyl-4-metoxy-1 H-indol
Za intenzívneho miešania sa do DMF (chladeného v ľadovom kúpeli) pridá fosforoxychlorid (1,1 ekv.). Po skončení pridávania sa zmes mieša v ľadovom kúpeli počas -10 minút, potom sa pridá roztok 4-metoxy-1 H-indolu (5 g) v bezvodom DMF za intenzívneho miešania. Mieša sa pri teplote 0 ’C. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes zahreje na teplotu okolia. Po uplynutí 16 hodín sa opatrne pridávajú 4 ekv. 2N NaOH za intenzívneho miešania. Zmes sa zahrieva na teplotu približne 80 °C a potom sa ochladí. Reakčná zmes sa vleje do studenej vody za intenzívneho miešania kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší vo vákuovej peci pri teplote okolia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. Filtrát sa okyslí a extrahuje EtOAc. Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú 50 % soľným roztokom. Organická vrstva sa izoluje, suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlopurpurovej pevnej látky. Celkový výťažok zlúčeniny z názvu je 5,44 g.
MS (ES+): m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+, (ES-): m/z 174 (M-H)'.
Spôsobom opísaným v príklade 50 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-formyl-6-metoxy-1 H-indol.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,86 (s, 1 H), 11,92 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 176 (M+H)+; (ES-): m/z 174 (M-H)'.
b) 3-formyl-7-metoxy-1 H-indol.
c) 3-formyl-4-chlór-1 H-indol.
d) 3-formyl-6-chlór-1 H-indol:
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 7,24 (dd. 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, 1H),
179,-B
8,33 (s, 1H), 9,93 (s, 1 H), 12,21 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 182, 180 (M+H)+; (ES-): m/z 180, 178 (M-H)’.
e) 3-formyl-7-chlór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 182, 180 (M+H)+; (ES-): m/z 180, 178 (M-H)’.
f) 3-formyl-4-fluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,03 (d, 1H), 12,48 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 164 (M+H)+; (ES-): m/z 162 (M-H)’.
g) 3-formyl-5-metoxy-6-trifluórmetyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,91 (s, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 244 (M+H)+; (ES-): m/z 242 (M-H)'.
h) 3-formyl-6-chlór-5-metoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 12,08 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 210, 212 (M+H)+; (ES-): m/z 208, 210 (M-H)'.
i) 3-formyl-4-chlór-5-metoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H).
179/B
MS (ES+): m/z 210, 212 (M+H)+; (ES-): m/z 208, 210 (M-H)’.
j) 3-formyl-6-trifluórmetyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,52 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,47 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 214 (M+H)+; (ES-): m/z 212 (M-H)'.
k) 3-formyl-5-metoxy-2-metyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 190 (M+H)+; (ES-): m/z 188 (M-H)’.
I) 3-formyl-6-fluór-5-metoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 194 (M+H)+; (ES-): m/z 192 (M-H)'.
m) 3-formyl-5,6-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,25 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 182 (M+H)+; (ES-): m/z 180 (M-H)'.
n) 3-formyl-6-chlór-5-fluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz. d6-DMSO): 7.72 (d. 1H), 7,91 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 198 (M+H)+; (ES-): m/z 196 (M-H)'.
179/B
o) 3-formyl-5-trifluórmetoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 230 (M+H)+; (ES-): m/z 228 (M-H)'.
Analýza pre Ci0H6F3NO2:
Vypočítané: C 52,4138 H 2,6391 N6.1122
Nájdené: C 52,70 H 2,73 N 6,13.
p) 3-formyl-4,6-difluór-5-metoxy-1 H-indol:
MS (ES+): m/z 212 (M+H)+; (ES-): m/z 210 (M-H)'.
q) 3-formyl-4-fenyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 222 (M+H)+; (ES-): m/z 220 (M-H)'.
r) 3-formyl-6-fenyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (bs, 1H).
MS (EI+): m/z 221 (M)+.
s) 3-formyl-5-izopropyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 188 (M+H)+; (ES-): m/z 186 (M-H)'.
179/B
t) 3-formyl-4,6-difluór-5-metoxy-1-metyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 226 (M+H)+, a
u) 3-formyl-4,6-difluór-1-metyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 196 (M+H)+.
Príklad 51
3-(2-nitrovinyl)-4-metoxy-1 H-indol
Skombinuje sa octan amónny (sušený spracovaním toluénom a odstránením toluénu vo vákuu) vo forme pevnej látky (0,75 ekv.), nitrometán (20 ekv.) a 4-metoxy-1 H-indol-3-karbaldehyd (5,4 g, 30,82 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu približne 65 °C. Potom, keď sa predpokladá, že sa reakcia skončí (pomocou TLC), sa pridá silikagél a zmes sa odparí vo vákuu kvôli odstráneniu nitrometánu. Silikagél z reakčnej zmesi sa vloží na hornú časť krátkej kolóny silikagélu a vymýva sa 25 % acetónom v hexáne kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu, ktorá sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Spôsobom opísaným v príklade 51 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-(2-nitrovinyl)-6-metoxy-1 H-indol.
b) 3-(2-nitrovinyl)-7-metoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (bs, 1H).
179/B
MS (ES+): m/z 219 (M+H)+; (ES-): m/z 217 (M-H)'.
c) 3-(2-nitrovinyl)-4-chlór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 221, 223 (M-H)’.
d) 3-(2-nitrovinyl)-6-chlór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,03 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 223, 221 (M-H)'.
e) 3-(2-nitrovinyl)-7-chlór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,58 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 225, 223 (M+H)+; (ES-): m/z 223, 221 (M-H)'.
f) 3-(2-nitrovinyl)-4-fluór-1 H-indol.
g) 3-(2-nitrovinyl)-5-metoxy-6-trifluórmetyl-1 H-indol: MS (ES+): m/z 286 (M;), (ES-): m/z 285 (M-H)'.
h) 3-(2-nitrovinyl)-6-chlór-5-metoxy-1 H-indol.
i) 3-(2-nitrovinyl)-4-chlór-5-metoxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,42 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 151, 153 (M-H)'.
179/B
j) 3-(2-nitrovinyl)-6-trifluórmetyl-1 H-indol:
MS (ES+): m/z 257 (M+Hf; (ES-): m/z 255 (M-H)'.
k) 3-(2-nitrovinyl)-5-metoxy-2-metyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 12,14 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 233 (M+H)+; (ES-): m/z 231 (M-H)’.
l) 3-(2-nitrovinyl)-6-fliiór-5-metoxy-1 H-indol.
m) 3-(2-nitrovinyl)-5,6-difluór-1 H-indol.
n) 3-(2-nitrovinyl)-6-chlór-5-fluór-1 H-indol.
o) 3-(2-nitrovinyl)-5-trifluórmetoxy-1 H-indol.
p) 3-(2-nitrovinyl)-4,6-difluór-5-metoxy-1 H-indol.
q) 3-(2-nitrovinyl)-4-fenyl-1 H-indol.
r) 3-(2-nitrovinyl)-6-fenyl-1 H-indol.
s) 3-(2-nitrovinyl)-5-izopropyl-1 H-indol.
t) 3-(2-nitrovinyl)-4,6-difluór-5-metoxy-1-metyl-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,82 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,30 (m, 2H).
MS (ES+): m/z 269 (M+H)+ a
u) 3-(2-nitrovinyl)-4,6-difluór-1 -metyl-1 H-indol.
1 Ύ9/Β
Príklad 52
4-metoxytryptamín
Skombinuje sa L1AIH4 (6,78 g, 178,74 mmol, 6 ekv.) a bezvodý THF. V bezvodom THF sa rozpustí 3-(2-nitrovinyl)-4-metoxy-1 H-indol (6,5 g, 29,79 mmol) a pridá sa po kvapkách za intenzívneho miešania do roztoku LiAIH4. Po skončení pridávania sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia a mieša sa. Po uplynutí 16 hodín sa reakcia zastaví nadbytkom LiAIH4, ako je opísané v J. Med. Chem., 1995, 38, 2050. Šedá suspenzia sa filtruje cez celit a celit sa premýva etylacetátom. Filtrát sa odparí vo vákuu na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania 1 I zmesi ϋΗΟΙ3/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ (95 : 10 : 1) a potom 1 I zmesi CHCl3/MeOH/NH4OH (90 : 10 : 1) ako mobilnou fázou. Frakcia obsahujúca produkt sa zhromaždí a odparí kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,93 (m, 3H), 10,7 (s, 1H).
MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; 159 (M-OCH3)+.
(ES-): m/z 189 (M-H)'.
Spôsobom opísaným v príklade 52 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-metoxytryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,86 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,37 (m, 1H), 10,55 (s, 1H).
MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (ES-): m/z 189 (M-H)’.
b) 7-metoxytryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H).
179/B
MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (ES-): m/z 189 (M-H)'.
c) 4-chlórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 178, 180 (M+H)+; (ES-): m/z 193 (M-H)'.
d) 6-chlórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 197, 195 (M+H)+; 180, 178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195, 193 (M-H).
e) 7-chlórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, Ó6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 197, 195 (M+H)+; 180, 178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195, 193 (M-H)'
f) 4-fiuórtryptamín.
g) 5-metoxy-6-trifluórmetyltryptamín.
h) 6-chlór-5-metoxytryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1 H), 8,01 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 225, 227 (M+H)+; 208, 210 (M-NH2)+; (ES-): m/z 223, 225 (M-H)'
i) 4-chlór-5-metoxytryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,10 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,95 (d,
179/B
Η), 7,18 (m, 1Η), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 208, 210 (M-NH2)+; (ES-): m/z 223, 225 (M-H)'.
j) 6-trifluórmetyltryptamín.
k) 5-metoxy-2-metyltryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (bt, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 188 (M-NH2)+; (ES-): m/z 203 (M-H)’.
l) 6-fluór-5-metoxytryptamín.
m) 5,6-difluórtryptamín.
n) 6-chlór-5-fluótryptamín.
o) 5-trifluórmetoxytryptamín.
p) 4,6-difluór-5-metoxytryptamín.
q) 4-fenyltryptamín.
r) 6-fenyltryptamín.
s) 5-izopropyltryptamín.
t) 4,6-difluór-5-metoxy-1 -metyltryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85 (m, 2H).
u) 4,6-difluór-5-metoxy-1-metyltryptamín:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1 H), 7,13 (m, 2H).
MS (ES+): m/z 211 (M+H)+, 194 (M-NH2)’.
179/B
Príklad 53
Hydrochlorid 4-metoxytryptamínu
4-metoxytryptamín (1 g, 5,26 mmol) sa rozpustí v MeOH a pridá sa NH4CI (0,97 ekv., 0,27 g, 5,10 mmol). Po uplynutí 30 minút sa zmes odparí vo vákuu kvôli odstráneniu MeOH a zostane hustý oranžový olej. Olej sa rozpustí MeOH a pridá sa po kvapkách do Et2O (200 ml) za intenzívneho miešania, čo poskytne gumovitý biely precipitát. Zmes sa mieša za zahrievania kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,06 (bs, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 7,06 6,9 (m, 3H), 7,93 (bs, 1H), 10,9 (s, 1H).
MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 175 (M-CH3)+; 174 (M-NH2)+; (ES-): 189 (M-H)'. Analýza pre CnHi5CIN2O:
Vypočítané: 0 58,2788 H 6,6692 N 12,3566
Nájdené: 0 58,18 H 6,73 N 12,15.
Príklad 54
Hydrochlorid 5,6-difluórtryptamínu
Spôsobom podľa príkladu 53 sa pripraví zlúčenina z názvu.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 11.20 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 197 (M+H)+; 180 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195 (M-H)'.
Príklad 55
Hydrochlorid 4-fenyltryptamínu
Roztok HCl (4,6 ml, 4 M HCl v 1,4-dioxáne) sa pridá po kvapkách do roztoku 4-fenyltryptamínu (3,33 g, 14,09 mmol) v EtOAc/Et2O kvôli získaniu
179/B pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší cez noc vo vákuovej peci pri teplote okolia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme šedobielej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,54 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,68 (bs, 2H), 11,28 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 237 (M+H)+; 220 (M-NH2)+; (ES-): m/z 235 (M-H)'.
Analýza pre Οι6Η17ΟΙΝ2:
Vypočítané: C 70,4517 H 6,2818 N 10,2696
Nájdené: C 70,26 H 6,16 N 10,20.
Príklad 56
Hydrochlorid 5-chlór-6-fluórtryptamínu
Spôsobom podľa príkladu 55 sa pripraví zlúčenina z názvu.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1 H), 11,28 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 213 (M+H)+; 196, 198 (M-NH2)+; (ES-): m/z 211, 213 (M-H)'.
Príklad 57
Oxalát 4-chlórtryptamínu
Kyselina šťaveľová (1,32 g, 1,3 ekv.) v MeOH sa po kvapkách pridá do roztoku 4-chlórtryptamínu v EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) za intenzívneho miešania. Keď sa pridávanie skončí, pridá sa Et2O do zakalenia a zmes sa uloží do chladničky kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a premýva éterom. Suší sa vo vákuovej peci pri teplote okolia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme šedobielej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 195 (M+H)+; 178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 193 (M-H)'.
179/B
Analýza pre C12Hi3CIN2O4:
Vypočítané: C 50,6263 H 4,6026 N 9,8396
Nájdené: C 50,56 H 4,57 N 9,66.
Použitie spôsobu podľa príkladu 57 poskytuje nasledujúce zlúčeniny:
a) oxalát 6-fenyltryptamínu:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 11,10 (bs, 1 H).
MS (ES+): m/z 237 (M+H)+; 220 (M-NH2)+: (ES-): m/z 235 (M-H)'.
b) oxalát 4,6-difluór-5-metoxytryptamínu:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 227 (M+H)+; (ES-)'- m/z 225 (M-H)'.
Analýza pre (VRAN/Y:
Vypočítané: C 49,3718 H 4,4620 N 8,8576
Nájdené: C 49,68 H 4,57 N 8,60, a
c) oxalát 5-izopropyltryptamínu:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (bs, 1H), 10,85 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 203 (M+H)+; 186 (M-NH2)+; (ES-): m/z 201 (M-H)'.
Príklad 58
Oxalát 5-trifluórmetoxytryptamínu
Kyselina štäveľová (1,3 ekv.) v acetóne sa pridá do roztoku 5trifluórmetoxytryptamínu v acetóne. Zmes sa zahreje a pridá sa Et2O do
179/B zakalenia a potom sa vloží cez noc do chladničky kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 245 (M+H)+; 228 (M-NH2)+; (ES-): m/z 243 (M-H)’.
Analýza pre C11HHF3N2O:
Vypočítané: C 46,7144 H 3,9203 N 8,3809
Nájdené: C 46,55 H 3,62 N 8,27.
Použitie spôsobu podľa príkladu 58 poskytuje nasledujúce zlúčeniny:
a) oxalát 4,6-difluór-5-metoxytryptamínu:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 227 (M+H)+; (ES-): m/z 225 (M-H)'.
Analýza pre C13H14F2N2O5:
Vypočítané: C 49,3718 H 4,4620 N 8,8576
Nájdené: C 49,68 H 4,57 N 8,60.
Príklad 60
Oxalát 4-fluórtryptamínu
Kyselina šťaveľová (1,44 g, 1,2 ekv.) v acetonitrile sa po kvapkách pridá do acetonitrilového roztoku 4-fluórtryptamínu za intenzívneho miešania. Pridá sa teplý MeOH kvôli vytvoreniu roztoku. Pridá sa Et2O do zakalenia a roztok sa ochladí v chladničke kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší vo vákuovej peci cez noc pri teplote 45 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,04 (m, 1H). 7,22 (m, 2H), 11,30 (bs, 1H).
179/B
MS (ES+): m/z 179 (M+H)+; (ES-): m/z 177 (M-H)
Príklad 61
Oxalát 6-fluór-5-metoxytryptamínu
Kyselina šťaveľová (3,91 g, 1,2 ekv.) v MeOH sa pridá po kvapkách do EtOAc/MeOH roztoku 6-fluór-5-metoxytryptamínu za intenzívneho miešania. Pridá sa Et2O kvôli získaniu pevnej látky a pevná látka sa izoluje filtráciou a suší cez noc vo vákuovej peci pri teplote 60 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (m, 3H), 10,89 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 209 (M+H)+.
Analýza pre Ci3H15FN2O5:
Vypočítané: C 52,3496 H 5,0690 N 9,3919
Nájdené: C 52,06 H 4,91 N 9,20.
Príklad 62
2-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión
Skombinuje sa hydrochlorid 2-fluórhydrazínu (3,25 g, 20 mmol) a 2-(4,4dietoxy-butyl)-izoindol-1,3-dión (6,99 g, 24 mmol) a rozpustí sa v 4 % vodnej H2SO4. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa alkalizuje 30 % vodným NH4OH na pH približne 11. Extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické fázy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni, čo poskytne oranžový olej. Olej sa absorbuje na silikagél a vloží do krátkej kolóny silikagélu ekvilibrovanej 15 % EtOAc v hexáne. Vymýva sa 15 % EtOAc v hexáne (1 500 ml) a potom 30 % EtOAc v hexáne (2 000 ml) kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,03 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,91 (m. 2H), 7,25 (m,
179; B
1Η), 7,36 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 11,32 (bs, 1H).
MS (FD): m/z 308 (M+).
Príklad 63
Oxalát 7-fluórtryptamínu
2-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión sa rozpustí v 25 ml THF. Pridá sa etanolamín (63,4 g, 62,65 ml, 1 038 mmol, 100 ekv.) za intenzívneho miešania a zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C. Po uplynutí 1,5 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa reakčná zmes vleje do vody (250 ml) obsahujúcej 5 N NaOH (3 ml) a extrahuje sa Et2O (2 x 200 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú 0,1 N NaOH. Organická vrstva sa izoluje, suší nad MgSO4, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja.
Kyselina šťaveľová (0,62 g, 1,2 ekv.) v MeOH sa po kvapkách pridá do EtOAc roztoku bázy (1,02 g, 5,72 mmol) za intenzívneho miešania. Kalná suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 30 minút a potom sa ochladí kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší sa cez noc vo vákuovej peci pri teplote 60 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme šedobielej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (bs, 1H).
MS (ES+): m/z 179 (M+H)+; 162 (M-NH2)+; (ES-): m/z 177 (M-H)'.
Analýza pre 012Η13ΡΝ2θ4:
Vypočítané: C 53,7318 H 4,8849 N 10,4431
Nájdené: C 53,50 H 4,86 N 10,32.
179/B
Príklad 64
Oxalát 6-trifluórmetyltryptamínu
6-trifluórmetyltryptamín sa pridá do 1 : 1 zmesi acetón/Et2O. Po kvapkách sa pridá kyselina šťaveľová (1,2 ekv.) v acetóne kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší cez noc vo vákuovej peci kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES+): m/z 212 (M-NH2)+; (ES-): m/z 227 (M-H)'.
Príklad 65
4,6-difluór-5-metoxy-1 H-indol
2,6-difluór-4-nitrofenoi (J. Heterocyclic. Chem., 1976, 13, 1253; 10 g, 57,11 mmol) sa rozpustí v 300 ml benzénu. Po kvapkách sa pridá roztok 1metyl-3-p-tolyltriazénu (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 ekv.) v benzéne (150 ml). Len čo TLC indikuje neprítomnosť východiskového materiálu, reakčná zmes sa prenesie do oddeľovacieho lievika a premýva 1N HCl, potom nasýteným NaHCCb a potom vodou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa kryštalizuje zo zmesi MeOH/voda kvôli získaniu 1,3-difluór-2-metoxy-5-nitrobenzénu vo forme bielych ihličiek.
1H NMR (300 MHz. CDCI3): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
V DMSO (150 ml) sa skombinuje 1,3-difluór-2-metoxy-5-nitrobenzén (10,12 g, 53,51 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitril (11,21 g, 66,89 mmol, 1,25 ekv.). Do suspenzie sa pridá po kvapkách pevný NaOH (práškový, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 ekv.) v priebehu 5 hodín. Po uplynutí 18 hodín sa reakčná zmes vleje do studeného vodného HCl a extrahuje sa Et2O (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom a odparia kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 20 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu, po odparení, (2,4-difluór-332 179/8 metoxy-6-nítrofenyl)acetonitrilu vo forme žltého oleja.
MS (ES-): m/z 227 (M-H)'.
Použitím (2,4-difluór-3-metoxy-6-nítrofenyl)acetonitrilu v cyklizácii, ako je opísané v Israel J. Chem., 1966, 4, 155 - 159, sa získa olej. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 20 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme purpurovej pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,85 (bs, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 11,35 (bs, 1H).
MS (ES-): m/z 182 (M-H)'.
Použitím spôsobu podľa príkladu 65 sa získa nasledujúca zlúčenina: a) 4,6-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,57 (bs, 2H).
MS (ES+): m/z 205, 207 (M-H)+, čo poskytne zlúčeninu z názvu.
Príklad 66
4,6-difluór-5-metoxy-1-metyl-1 H-indol
Skombinuje sa 4,6-difluór-5-metoxy-1 H-indol (7,5 g, 40,95 mmol) a studený DMF (100 ml) a spracovávajú sa NaH (1,8 g, 45,05 mmol, 1,1 ekv.) za intenzívneho miešania. Po uplynutí približne 10 minút sa pridá po kvapkách jódmetán (11,62 g, 81,90 mmoi, 2 ekv.). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas niekoľko hodín, kým TLC neukáže neprítomnosť východiskového materiálu. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje Et2O (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni, čo poskytne olej. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 10 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
179/B
MS (ES+): m/z 198 (M+H)+.
Analýza pre C10H9F2NO:
Vypočítané: C 60,91 H 4,60 N 7,10
Nájdené: C 60,93 H 4,63 N 7,25.
Použitie spôsobu podľa príkladu 66 poskytne nasledujúcu zlúčeninu:
a) 4,6-difluór-1 -metyl-1 H-índol.
Príklad 67
N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
H
Skombinuje sa 3-fenoxybenzaldehyd (5,6 ml, 26,7 mmol), 5metoxytryptamín (5,0 g, 26,7 mmol) a 3Ä molekulárne sitá (1,0 g) v metanole (50 ml) a pod argónovou atmosférou sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Molekulárne sitá sa odstránia filtráciou a potom sa pomaly po častiach pridá bórhydrid sodný (3,0 g, 60,0 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny a koncentruje za zníženého tlaku, koncentrovaná reakčná zmes sa rozpustí v hydroxide sodnom 1 N (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne destilovanou vodou (50 ml) a soľným roztokom (50 ml), organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 9 : 1 EtOAc : MeOH s 2 %
PS,'B
NH4OH, čo poskytne zlúčeninu z názvu.
Tvorba oxalátovej soli: do roztoku kyseliny šťaveľovej (2,1 g, 23,5 mmol) v EtOAc (5 ml) sa pridá roztok voľnej bázy (8,7 g, 23,5 mmol) v EtOAc (50 ml) kvôli získaniu precipitátu. Precipitát sa izoluje a rekryštalizuje zo zmesi metanol/dietyléter kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva dietyléterom a suší vo vákuovej peci pri teplote 50 °C cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oxalátu.
Teplota topenia: 188 - 190 °C, NMR konzistentná.
MS: m/z 373,2 (M+).
Analýza pre C26H26N2O6:
Vypočítané: C 67,52 H 5,67 N 6,06
Nájdené: C 67,38 H 5,46 N 6,04.
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak.
179/B
100
Η
Č. Z' X r4 Dáta
68 H -0- fenyl Teplota topenia: 203 - 205 °C, MS: m/z 343,1 (M+). Analýza pre C25H24N2O5: Vypočítané: C 69,43; H 5,59; N 6,48 Nájdené: C 69,25; H 5,42; N 6,37
69 H -S- fenyl Teplota topenia: 106 - 108 °C, MS: m/z 359,2 (M+). Analýza pre C22H24N2O4S: Vypočítané: C 66,95; H 5,39; N 6,25 Nájdené: C 66,19; H 5,49; N 6,13
70 H -SO2- fenyl Teplota topenia: 203 - 205 °C, MS: m/z 391,2 (M+). Analýza pre C25H24N2O6S: Vypočítané: C 62,49; H 5,03; N 5,83 Nájdené: C 62,05; H 5,21; N 5,82
179/B
101
71 5-metoxy -S- fenyl Teplota topenia: 198 - 200 °C, MS: m/z 389,3 (M+). Analýza pre C26H26N2O5S: Vypočítané: C 65,25; H 5,48; N 5,85 Nájdené: C 64,50; H 5,63; N 5,73
72 5-metoxy -so2- fenyl Teplota topenia: 142 - 144 °C, MS: m/z 421,1 (M+). Analýza pre C26H26N2O7S: Vypočítané: C 61,16; H 5,13; N 5,49 Nájdené: C 61,14; H 5,38; N 5-,25
73 H -s- 4-metyl- fenyl Teplota topenia: 190 - 192 °C, MS: m/z 373,2 (M+). Analýza pre C26H26N2O4S: Vypočítané: C 67,51; H 5,67; N 6,06 Nájdené: C 67,44; H 5,69; N 6,13
74 H -so2- 4-metyl- fenyl Teplota topenia: 212 - 214 °C, MS: m/z 405,4 (M+). Analýza pre C26H26N2O6S: Vypočítané: C 63,14; H 5,30; N 5,66 Nájdené: C 62,59; H 5,70; N 5,29
75 5-metoxy -CH(F)- fenyl Teplota topenia: 214 - 216 °C, MS: m/z 389,3 (M+). Analýza pre C27H27FN2O5: Vypočítané: C 67,77; H 5,69; N 5,85 Nájdené: C 67,52; H 5,77; N 5,64
76 H -CH(F)- fenyl Teplota topenia: 216 - 218 °C, MS: m/z 359,2 (M+). Analýza pre C26H25FN2O4: Vypočítané: C 69,63; H 5,62; N 6,25 Nájdené: C 69,55; H 5,36; N 5,95
179· B
102
77 5-metoxy -CH2- fenyl Teplota topenia: 199 - 202 °C, MS: m/z 371,1 (M+). Analýza pre C27H28N2O5: Vypočítané: C 70,42; H 6,13: N 6,08 Nájdené: C 69,73; H 6,25; N 6,05
78 H -ch2- fenyl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 341,2 (M+). Analýza pre C26H26N2O4: Vypočítané: C 72,54; H 6,09; N 6,51 Nájdené: C 72,23; H 6,08; N 6,37
79 5-metoxy -CH(OH)- fenyl Teplota topenia: 146 - 148 °C, MS: m/z 387,2 (M+). Analýza pre C27H28N2O5: Vypočítané: C 68,05; H 5.92; N 5,88 Nájdené: C 67,29; H 6,03; N 5,51
80 H -CH(OH)- fenyl Teplota topenia: 167 - 169 °C, MS: m/z 357,3 (M+). Analýza pre C26H2SN2O5: Vypočítané: C 69,94; H 5,87; N 6,27 Nájdené: C 68,11; H 6,07; N 6,06
81 5-metoxy -NH- fenyl Teplota topenia: 170 - 172 °C, MS: m/z 372,3 (M+). Analýza pre C26H27N3O5: Vypočítané: C 67,67; H 5,90; N 9,10 Nájdené: C 67,24; H 6,08; N 8,54
82 H -NH- fenyl Teplota topenia: 196 - 198 °C, MS: m/z 342,2 (M+). Analýza pre C25H25N3O4: Vypočítané: C 69,59; H 5.84; N 9,74 Nájdené: C 67,57; H 6,06; N 8,84
179/B
103
83 5-metoxy -NH- benzyl Teplota topenia: 203 - 205 °C, MS: m/z 386,2 (M+). Analýza pre C27H29N3O5: Vypočítané: C 68,20; H 6,15; N 8,84 Nájdené: C 67,46; H 6,14; N 8,79
84 H -NH- benzyl Teplota topenia; 204 - 206 °C, MS: m/z 356,3 (M+). Analýza pre C26H27N3O4: Vypočítané: C 70,10; H 6,11; N 9,43 Nájdené: C 68,48; H 5,95; N 9-,26
85 5-metoxy -0- H Teplota topenia: 126 - 128 °C, MS: m/z 297,5 (M+). Analýza pre C18H20N2O2: Vypočítané: C 72,94; H 6,80; N 9,45 Nájdené: C 71,78; H 6,71; N 9,20 (izolovaný vo forme bázy)
86 H -0- H Teplota topenia: 143 - 145 °C, MS: m/z 267,3 (M+). Analýza pre Ci7H18N2O: Vypočítané: C 76,66; H 6,81; N 10,51 Nájdené: C 75,11; H 6,61; N 10,22 (izolovaný vo forme bázy)
87 5-fluór -0- fenyl Teplota topenia: 204 - 206 °C, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23FN2O5: Vypočítané: C 66,66; H 5,15; N 6,22 Nájdené: C 66,83; H 5,17; N 6,30
88 5-metoxy -0- naft-1 -yl Teplota topenia: 196 - 198 °C, MS: m/z 423,1 (M+). Analýza pre C30H26N2O6: Vypočítané: C 70,30; H 5,51; N 5,47 Nájdené: C 68,11; H 5,56; N 5,52
179/B
104
89 H -0- naft-1-yl Teplota topenia: 210 - 212 °C, MS: m/z 393,2 (M+). Analýza pre C29H24N2O5: Vypočítané: C 72,19; H 5,43; N 5,81 Nájdené: C 72,10; H 5,40; N 6,66
90 5-metoxy -0- 3-fluórfenyl Teplota topenia: 186 - 188 °C, MS: m/z 391,2 (M). Analýza pre C26H25FN2O6: Vypočítané: C 64,99; H 5,24; N 5.83 Nájdené: C 63,10; H 5,11; N &,67
91 H -0- 3-fluórfenyl Teplota topenia: 217 - 219 °C so 75 % výťažkom, NMR konzistentné, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23FN2O5: Vypočítané: C 66,66; H 5,15; N 6,22 Nájdené: C 66,12; H 5,22; N 6,34
92 5-metoxy -0- 2-fluórfenyl Teplota topenia: 184 - 186 °C, MS: m/z 391,2 (M+). Analýza pre C26H25FN2O6: Vypočítané: C 64,99; H 5,24; N 5,83 Nájdené: C 65,06; H 5,23; N 5.85
93 H -0- 2-fluórfenyl Teplota topenia: 206 - 208 °C, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23FN2O5: Vypočítané: C 66,66; H 5,15; N 6,22 Nájdené: C 66,30; H 4,97; N 6,21
94 5-metoxy -0- 4-fluórfenyl Teplota topenia: 184 - 186 °C. MS: m/z 391,2 (M+). Analýza pre C26H25FN2O6: Vypočítané: C 64,99; H 5,24; N 5,83 Nájdené: C 63,99: H 4,95; N 5,75
179/B
105
95 H -0- 4-fluórfenyl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23FN2O5: Vypočítané: C 66,66; H 5,15; N 6,22 Nájdené: C 65,74; H 4,81; N 6,13
96 5-metoxy -0- naft-2-yl Teplota topenia: 198 - 200 °C, MS: m/z 423,1 (M+). Analýza pre C30H26N2O6: Vypočítané: C 70,30; H 5,51; N 5,47 Nájdené: C 68,97; H 5,43; N &,44
97 H -0- naft-2-yl Teplota topenia: 219 - 221 °C, MS: m/z 393,2 (M+). Analýza pre C29H24N2O5: Vypočítané: C 72,19; H 5,43; N 5,81 Nájdené: C 71,65; H 5,32; N 5,91
98 5-metoxy -0- benzyl Teplota topenia: 204 - 206 °C, MS: m/z 387,2 (M+). Analýza pre C27H28N2O6: Vypočítané: C 68,05; H 5,92; N 5,87 Nájdené: C 67,26; H 5,80; N 5,86
99 H -0- benzyl Teplota topenia: 211 - 213 °C, MS: m/z 357,3 (M+). Analýza pre C26H26N2O5: Vypočítané: C 69,94; H 5,86; N 6,27 Nájdené: C 69,46; H 5,75; N 6,16
100 5-hydroxy -0- fenyl Teplota topenia: 188 - 190 °C, MS: m/z 359,2 (M+). Analýza pre C25H24N2O6: Vypočítané: C 66,95; H 5,39; N 6,24 Nájdené: C 63,56; H 5,01; N 5,86
179/B
106
101 5-metoxy -0- pyrimid-5-yl Teplota topenia: 191 - 193 °C, MS: m/z 375,2 (M+). Analýza pre C24H24N4O6: Vypočítané: C 62,06; H 5,20; N 12,06 Nájdené: C 61,66; H 5,41; N 10,87
102 H -0- pyrimid-5-yl Teplota topenia: 188 - 190 °C, MS: m/z 345,1 (M+). Analýza pre C23H22N4O5: Vypočítané: C 63,58; H 5,10; N 12,89 Nájdené: C 62,52; H 5,28; N 11,58
103 5-metoxy -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 124 - 126 °C, MS: m/z 374,2 (M+). Analýza pre C23H25CI2N3O2: Vypočítané: C 61,88; H 5,64; N 9,41 Nájdené: C 61,26; H 5,70; N 9,14 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
104 H -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 147 - 149 °C, MS: m/z 344,2 (M+). Analýza pre C22H23CI2N3O: Vypočítané: C 63,46; H 5,56; N 10,09 Nájdené: C 61,47; H 5,33; N 9,43 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
105 6-chlór -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 150 - 152 °C, MS: m/z 378,2 (M+). Analýza pre C22H22CI3N3O: Vypočítané: C 58,61; H 4,91; N 9,32 Nájdené: C 57,28; H 4,61; N 8,85
106 5-metoxy -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 178 - 180 °C, MS: m/z 374,2 (M+). Analýza pre C25H25N3O6: Vypočítané: C 64,78; H 5,43; N 9,06 Nájdené: C 63,02; H 5.30; N 8,87
179/B
107
107 Η -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 190 - 192 °C, MS: m/z 344,1 (M+). Analýza pre C24H23N3O5: Vypočítané: C 66,50; H 5,34; N 9,69 Nájdené: C 65,69; H 5,21; N 9,20
108 5-fluór -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 135 - 137 °C, MS: m/z 362,3 (M+). Analýza pre C22H22CI2FN3O: Vypočítané: C 60,83; H 5,10; N 9,67 Nájdené: C 61,49; H 5,31; N &,70 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
109 6-chlór -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 160 - 162 °C, MS: m/z 378,1 (M+). Analýza pre C22H22CI3N3O: Vypočítané: C 58,61; H 4,91; N 9,32 Nájdené: C 58,18; H 4,89; N 9,01 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
110 5-metoxy -0- pyrid-2-yl Teplota topenia: 202 - 204 °C, MS: m/z 374,2 (M+). Analýza pre C23H25CI2N3O2: Vypočítané: C 61,88; H 5,64; N 9,41 Nájdené: C 60,57; H 6,35; N 10,89 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
111 H -0- pyrid-2-yl Teplota topenia: 196 - 198 °C, MS: m/z 344,2 (M+). Analýza pre C22H23CI2N3O: Vypočítané: C 63,46; H 5,56; N 10,09 Nájdené: C 63,69; H 6,09; N 11,62 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179.Β
108
112 6-chlór -0- pyrid-2-yl Teplota topenia: 149 - 151 °C, MS: m/z 378,1 (M+). Analýza pre C22H22CI3N3O: Vypočítané: C 58,61; H 4,91; N 9,32 Nájdené. C 61,96; H 4,91; N 9,73 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
113 5-metoxy -0- tiazol-2-yl Teplota topenia: 180 - 182 °C, MS: m/z 380,3 (M+). Analýza pre C23H23N3O6S.' Vypočítané: C 58,83; H 4,93; N 8,94 Nájdené: C 58,11; H 4,79; N 8,84
114 H -0- tiazol-2-yl Teplota topenia: 203 - 205 °C, MS: m/z 350,3 (M+). Analýza pre C22H2iN3O5S: Vypočítané: C 60,12; H 4,81; N 9,56 Nájdené: C 59,73; H 4,83; N 9,36
115 5-metoxy -0- 2,6- d ifluórfenyl- sulfonyl Teplota topenia: 137 - 139 °C, MS: m/z 473,1 (M+). Analýza pre C26H24F2N2O8S: Vypočítané: C 55,51; H 4,30; N 4,97 Nájdené: C 55,90; H 4,47; N 5,12
116 H -0- 2,6- difluórfenyl- sulfonyl Teplota topenia: 185 - 187 °C, MS: m/z 443,2 (M+). Analýza pre C25H22F2N2O7S: Vypočítané: C 56,38; H 4,16; N 5,26 Nájdené: C 56,96; H 4,39; N 5,31
117 5-metoxy -NH- pyrid-2-yl Teplota topenia: 174 - 176 °C, MS: m/z 373,1 (M+). Analýza pre C23H26CI2N4O6: Vypočítané: C 62,02; H 5,88; N 12.57 Nájdené: C 61,45; H 5,91; N 12,22 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179/B
109
118 H -NH- pyrid-2-yl Teplota topenia: 168 - 170 °C, MS: m/z 343,1 (M+). Analýza pre C22H24CI2N4: Vypočítané: C 63,61; H 5,82; N 13,48 Nájdené: C 62,18; H 6,12; N 12,11 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
119 6-chlór -NH- pyrid-2-yl Teplota topenia: 164 - 166 °C, MS: m/z 377,1 (M+). Analýza pre C22H23CI3N4: Vypočítané: C 58,74; H 5,15; N 12,45 Nájdené: C 57,75; H 5,07; N 11,94 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
120 5-metoxy -NH- pyrid-3-yl Teplota topenia: 150 - 154 °C, MS: m/z 373,2 (M+). Analýza pre C23H26CI2N4O6: Vypočítané: C 62,02; H 5,88; N 12,57 Nájdené: C 61,30; H 6,58; N 10,87 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
121 H -NH- pyríd-3-yl Teplota topenia; 140 - 142 °C, MS: m/z 343,2 (M+). Analýza pre C22H22N4: Vypočítané: C 77,16; H 6,47; N 16,36 Nájdené; C 75,73; H 6,54; N 15,58 (izolovaný vo forme bázy)
122 6-chlór- -NH- pyrid-3-yl Teplota topenia: 172 - 174 °C, MS: m/z 377,2 (M+). Analýza pre C22H23CI3N4: Vypočítané: C 58,74; H 5,15; N 12,45 Nájdené: C 57,05; H 5,16; N 11,84 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179/B
110
123 5-metoxy -NH- pyrid-4-yl Teplota topenia: 170 - 172 °C, MS: m/z 373,3 (M+). Analýza pre C23H26CI2N4O6: Vypočítané: C 62,02; H 5,88; N 12,57 Nájdené: C 61,05; H 6,08; N 11,97 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
124 H -NH- pyrid-4-yl Teplota topenia: 174 - 176 °C, MS: m/z 343,4 (M+). Analýza pre C22H24CI2N4: Vypočítané: C 63,61; H 5,82; N 13,48 Nájdené: C 62,32; H 6,20; N 12,44 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
125 6-chlór -NH- pyrid-4-yl Teplota topenia: 158 - 160 °C, MS: m/z 377,2 (M+). Analýza pre C22H23Cl3N4: Vypočítané: C 58,74; H 5,15; N 12,45 Nájdené: C 57,17; H 5,19; N 11,69 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
126 5-metoxy- 6-fluór -NH- 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 151 - 153 °C, MS: m/z 397,2 (M+). Analýza pre C24H24F4N2O6: Vypočítané: C 56,25; H 4,72; N 5,46 Nájdené: C 56.38; H 4,76; N 5,53 (izolovaný vo forme maleínanu)
127 5-metoxy- 6-fluór -NH- 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 145 - 147 °C, MS: m/z 447,2 (M+). Analýza pre C25H24F6N2O6: Vypočítané: C 53,38; H 4,30; N 4,98 Nájdené: C 53,36; H 4,29; N 5,00 (izolovaný vo forme maleínanu)
179/B
111
128 5-metoxy- 6-fluór -0- 2,2,3,3- tetrafluórpr opyl Teplota topenia: 143 - 145 °C, MS: m/z 429,2 (M+). Analýza pre C25H25F5N2O6: Vypočítané: C 55,14; H 4,62; N 5,14 Nájdené: C 55,10; H 4,62; N 5,18 (izolovaný vo forme maleínanu)
129 5-metoxy -C(O)- fenyl Teplota topenia: 163 - 166 °C, MS: m/z 385,2 (M+). Analýza pre C27H26N2C>6: Vypočítané: C 68,34; H 5,52; N 5,90 Nájdené: C 66,64; H 5,56; N 5,90
130 H -C(O)- fenyl Teplota topenia: 168 - 170 °C, MS: m/z 355,3 (M+). Analýza pre C26H24N2O5: Vypočítané: C 70,26; H 5,44; N 6,30 Nájdené: C 69,51; H 5,52; N 6,22
130 A 6-fluór -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 123,4 - 124,9 °C, MS: (ES+) m/z 363,0 (M+1). Analýza pre C22H20FN3O: Vypočítané: C 73,11; H 5,58; N 11,63 Nájdené: C 73,36; H 5,41; N 11,57 (izolovaný vo forme voľnej bázy)
130 B 6-fluór -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 169,0 - 170,8 °C, MS: (APCI) m/z 362,1 (M+1). Analýza pre C22H20F1N3O . 1,0 c4h4o4: Vypočítané: C 65,40; H 5,07; N 8,80 Nájdené: C 65,45; H 5,12; N 8,70 (izolovaný vo forme maleínanovej soli)
179/B
112
130 C 5-metoxy- 6-fluór -0- 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 151 - 153 °C, MS: m/z 397,2 (M+). Analýza pre C24H24F4N2O6: Vypočítané: C 56,25; H 4,72; N 5,46 Nájdené: C 56,38; H 4,76; N 5,53 (izolovaný vo forme maleínanovej soli)
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Z
R,
Č. Z' X r4 Dáta
131 3-chlór -0- fenyl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 338,2 (M+). Analýza pre C23H22CINO5: Vypočítané: C 64,56; H 5,18; N 3,27 Nájdené: C 64,24; H 5,02; N 3,89
132 3-trifluór- metyl -0- fenyl Teplota topenia: 220 - 222 °C, MS: m/z 372,2 (M+). Analýza pre C24H22F3NO5: Vypočítané: C 62,47; H 4,81; N 3,04 Nájdené: C 62,69; H 4,78; N 3,10
179/B
113
133 4-metoxy -0- fenyl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 334,2 (M+). Analýza pre C24H25NO6: Vypočítané: C 68,07; H 5,95: N 3,31 Nájdené: C 67,98; H 5,92; N 3,29
134 3,4- dimetoxy -0- fenyl Teplota topenia: 209 - 211 °C, MS: m/z 364,2 (M+). Analýza pre C25H27NO7: Vypočítané: C 66,21; H 6,00; N 3,09 Nájdené: C 66,28; H 6,07; N 3,27
135 3-metoxy -0- fenyl Teplota topenia: 210 - 212 °C, MS: m/z 334,1 (M+). Analýza pre C24H25NO6: Vypočítané: C 68,07; H 5,95; N 3,31 Nájdené: C 68,31; H 5,78; N 3,36
136 3,4-dichlór -0- fenyl Teplota topenia: 219 - 221 °C, MS; m/z 372,1 (M+). Analýza pre C23H21CI2NO5: Vypočítané: C 59,75; H 4,58; N 3,03 Nájdené: C 58,98; H 4,63; N 3,66
137 3-chlór -0- 3-trifluór- metylfenyl Teplota topenia: 214 - 216 °C, MS: m/z 406,4 (M+). Analýza pre C24H21CIF3NO5: Vypočítané: C 58,13; H 4,27; N 2,82 Nájdené: C 58,28, H 4,53; N 2,86
138 3-chlór -0- 4-terc- butylfenyl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 394,2 (M+). Analýza pre C27H30CINO5: Vypočítané: C 67,00; H 6,25; N 2,89 Nájdené: C 66,36; H 5,83; N 2,94
179/B
114
139 3-chlór -0- 4-chlór- fenyl Teplota topenia: 212 - 214 °C, MS: m/z 372.1 (M+). Analýza pre C23H21CI2NO5: Vypočítané: C 59,75; H 4,58; N 3,03 Nájdené: C 61,50; H 4,77; N 3,20
140 3-chlór -0- 4-metoxy- fenyl Teplota topenia: 207 - 209 °C, MS: m/z 368,2 (M+). Analýza pre C24H24CINO6: Vypočítané: C 62,95; H 5,28; N 3,06 Nájdené: C 63,17; H 5,32; N-3,19
141 3-chlór -0- 4-metyl- fenyl Teplota topenia: 206 - 208 °C, MS: m/z 352,4 (M+). Analýza pre C24H24CINO5: Vypočítané: C 65,23; H 5,47; N 3,17 Nájdené: C 67,52; H 5,68; N 3,30
142 3-chlór -0- 3,5-dichlór- fenyl Teplota topenia: 223 - 225 °C, MS: m/z 406,3 (M+). Analýza pre C23H20CI3NO5: Vypočítané: C 55,61; H 4,06; N 2,82 Nájdené: C 56,08; H 3,83; N 2,26
143 3-chlór -0- 3,4-dichlór- fenyl Teplota topenia: 217 - 219 °C, MS: m/z 406,4 (M+). Analýza pre C23H20CI3NO5: Vypočítané: C 55,61; H 4,06 N 2.82 Nájdené: C 55,73; H 4,38; N 3,02
144 H -0- fenyl Teplota topenia: 162 - 164 °C, MS: m/z 304,2 (M+). Analýza pre C23H23NO5: Vypočítané: C 70,22; H 5,89; N 3,56 Nájdené: C 70,70; H 5,38; N 3,78
179/B
115
145 4-chlór -0- fenyl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 338,2 (M+). Analýza pre C23H22CINO5: Vypočítané: C 64,56; H 5,18; N 3,27 Nájdené: C 63,65; H 5,18; N 3,25
146 3-chlór -S- fenyl Teplota topenia: 122 - 124 °C, MS: m/z 354,3 (M+). Analýza pre C23H22CINO4S; Vypočítané: C 62,23; H 4,99; N 3,15 Nájdené: C 63,08; H 5,09; N-3,15
147 3-chlór -SO2- fenyl Teplota topenia: 110 - 112 °C, MS: m/z 386,1 (M+). Analýza pre C23H22CINO6S: Vypočítané: C 58,04; H 4,66; N 2,94 Nájdené: C 58,91; H 4,78; N 3,05
148 H -S- fenyl Teplota topenia: 111 - 113 °C, MS: m/z 320,1 (M+). Analýza pre C23H23NO4S: Vypočítané: C 67,46; H 5,66; N 3,42 Nájdené: C 67,66; H 5,77; N 3,41
149 H -SO2- fenyl Teplota topenia: 127 - 129 °C, MS: m/z 352,4 (M+). Analýza pre C23H23NO6S: Vypočítané: C 62,57; H 5,25; N 3,17 Nájdené: C 62,75; H 5,16; N 3,26
150 3-chlór -S- 4-metyl- fenyl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 368,1 (M+). Analýza pre C24H24CINO4S: Vypočítané: C 62,94; H 5,28; N 3,06 Nájdené: C 63,11; H 5,35; N 3,11
179/B
116
151 3-chlór -S02- 4-metyl- fenyl Teplota topenia: 226 - 228 °C, MS: m/z 400,1 (M+). Analýza pre C24H24CINO6S: Vypočítané: C 58,83; H 4,94: N 2,86 Nájdené: C 58,79; H 4,94; N 2,93
152 3-chlór -NH- benzyl Teplota topenia: 206 - 208 °C, MS: m/z 351,5 (M+). Analýza pre C24H25CIN2O4: Vypočítané: C 65,38; H 5,72; N 6,35 Nájdené: C 65,23; H 5,86; N 6.29
153 3-chlór -NH- fenyl Teplota topenia: 196 - 198 °C, MS: m/z 337,2 (M+). Analýza pre C23H23CIN2O4: Vypočítané: C 64,71; H 5.43; N 6,56 Nájdené: C 56,60; H 4,90; N 5,64
154 3-chlór -CH(OH)- fenyl Teplota topenia: 193 - 195 °C, MS: m/z 352,4 (M+). Analýza pre C24H24CIN2O5: Vypočítané: C 65,23; H 5,47; N 3,17 Nájdené: C 64,96; H 5,60; N 3,32
155 3-chlór -CH2- fenyl Teplota topenia: 220 - 222 °C, MS: m/z 336,1 (M+). Analýza pre C24H24CINO4: Vypočítané: C 67,68; H 5,68; N 3,29 Nájdené: C 67,65; H 5,83; N 3,42
156 3-chlór -CH(F)- fenyl Teplota topenia: 182 - 184 °C, MS: m/z 354,3 (M+). Analýza pre C24H23CIFNO4: Vypočítané: C 64,94; H 5,22: N 3,16 Nájdené: C 65,21: H 5,26; N 3,09
'79Έ
117
157 3-chlór -0- 4-fluórfenyl Teplota topenia: 218 - 220 °C, MS: m/z 356,2 (M+). Analýza pre C23H21CIFNO5: Vypočítané: C 61,96; H 4,75; N 3,14 Nájdené: C 60,56; H 4,67; N 3,17
158 3-trifluór- metyl -0- 4-fluórfenyl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 390,2 (M+). Analýza pre C24H2iF4NO5: Vypočítané: C 60,13; H 4,42; N 2,92 Nájdené: C 59,18; H 4,30; N-2,91
159 3-chlór -0- 2-fluórfenyl Teplota topenia: 214 - 216 °C, MS: m/z 356,2 (M+). Analýza pre C23H21CIFNO5: Vypočítané: C 61,96; H 4,75; N 3,14 Nájdené: C 61,42; H 4,68; N 3,21
160 3-trifluór- metyl -O- 2-fluórfenyl Teplota topenia: 218 - 220 °C, MS: m/z 390,2 (M+). Analýza pre C24H2iF4NO5: Vypočítané: C 60,13; H 4,42; N 2,92 Nájdené: C 59,83; H 4,34; N 2,96
161 3-chlór -0- 3-fluórfenyl Teplota topenia: 219 - 221 °C, MS: m/z 356,2 (M+). Analýza pre C23H21CIFNO5: Vypočítané: C 61,96; H 4,75; N 3,14 Nájdené: C 61,26; H 4,74; N 3,11
162 3-trifluór- metyl -0- 3-fluórfenyl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 390,2 (M+). Analýza pre C24H21F4NO5: Vypočítané: C 60,13; H 4,42; N 2,92 Nájdené: C 58,79; H 4,28: N 2,88
179/B
118
163 3-chlór -0- naft-2-yl Teplota topenia: 229 - 231 °C, MS: m/z 388,1 (M+). Analýza pre C27H24CINO5: Vypočítané: C 67,85: H 5,06: N 2,93 Nájdené: C 67,71; H 5,02; N 3,03
164 3-trifluór- metyl -0- naft-2-yl Teplota topenia: 225 - 227 °C, MS: m/z 422,0 (M+). Analýza pre C28H24F3NO5: Vypočítané: C 65,75; H 4,73; N 2,74 Nájdené: C 65,72; H 4,84; N 2,88
165 3-chlór -0- naft-1-yl Teplota topenia; 208 - 210 °C, MS: m/z 388,1 (M+). Analýza pre C27H24CINO5: Vypočítané: C 67,85; H 5,06; N 2,93 Nájdené: C 66,71; H 5,11; N 3,26
166 3-trifluór- metyi -O- naff-1-yl Teplota topenia: 211 - 213 °C, MS: m/z 422,0 (M+). Analýza pre C23H24F3NO5: Vypočítané: C 65,75; H 4,73: N 2,74 Nájdené: C 64,30: H 4,76; N 2,90
167 3-chlór -0- H Teplota topenia: 96 - 98 °C, MS: m/z I 262,0 (M+). í Analýza pre C15H15CINO: Vypočítané: C 68,83; H 6,16; N 5,35 Nájdené: C 68,59; H 5,99; N 5,37 (izolovaný vo forme bázy)
168 3-trifluór- metyl -0- H Teplota topenia: 101 - 103 °C, MS: m/z 296,3 (M+). Analýza pre Ci6H16F3NO: Vypočítané: C 65,07; H 5,46: N 4,74 Nájdené: C 65,06; H 5,42; N 4,80 (izolovaný vo forme bázy)
· 79/Β
119
169 3-trifluór- metyl -0- benzyl Teplota topenia: 223 - 225 °C, MS: m/z 386,1 (M+). Analýza pre C25H24F3NO5: Vypočítané: C 63,15; H 5,08; N 2,94 Nájdené: C 63,22; H 4,97; N 3,02
170 3-chlór -0- 2,4-difluór- fenyl- sulfonyl Teplota topenia: 201 - 203 °C, MS: m/z 438,0 (M+). Analýza pre C23H20CIF2NO7S: Vypočítané: C 52,32; H 3,81; N 2,65 Nájdené: C 52,26; H 3,80; N-2,71
171 3-trifluór- metyl -0- 2,4-difIuór- fenyl- sulfonyl Teplota topenia: 202 - 204 °C, MS: m/z 472,2 (M+). Analýza pre C24H20F5NO7S: Vypočítané: C 51,34; H 3,59; N 2,49 Nájdené: C 51,61; H 3,65; N 2,54
172 3-chlór -0- tiazol-2-yl Teplota topenia: 216 - 218 °C, MS: m/z 345,0 (M+). Analýza pre C20H19CIN2O5S: Vypočítané: C 55,23; H 4,40; N 6,44 Nájdené: C 55,15; H 4,16; N 6,43
173 3-trifluór- metyl -0- tiazol-2-yl Teplota topenia: 222 - 224 °C, MS: m/z 379,4 (M+). Analýza pre C21H19F3N2O5S: Vypočítané: C 53,84; H 4,08; N 5,98 Nájdené: C 53,71; H 3,95; N 5,96
174 3-chlór -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 213-215 °C, MS: m/z 339,1 (M+). Analýza pre C22H21CIN2O5: Vypočítané: C 61,61; H 4,93; N 6,53 Nájdené: C 60,40; H 4,89; N 6,74
179/B
120
175 3-trifluór- metyl -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 373.1 (M+). Analýza pre C23H21F3N2O5: Vypočítané: C 59,74; H 4,57; N 6,05 Nájdené: C 59,17; H 4,47; N 6,93
176 3-metoxy -0- pyrid-3-yl Teplota topenia: 101 - 103 °C, MS: m/z 335,2 (M+). Analýza pre C21H24CI2N2O2: Vypočítané: C 61,92; H 5,93; N 6,87 Nájdené: C 61,43; H 6,07; N’6,25 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
177 3-chlór -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 154 - 156 °C, MS: m/z 339,1 (M+). Analýza pre C20H21CI3N2O: Vypočítané: C 58,34; H 5,14; N 6,80 Nájdené: C 58,35; H 5,18; N 6,69 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
178 3-trifluór- metyl -0- pyrid-4-yl Teplota topenia: 208 - 210 °C, MS: m/z 373,1 (M+). Analýza pre C21H21CI2F3N2O: Vypočítané: C 56,64; H 4,75; N 6,29 Nájdené: C 56,57; H 4,68; N 6,27 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179 3-chlór -0- pyrimid-5- yi Teplota topenia: 205 - 207 °C, MS: m/z 340,1 (M+). Analýza pre C21H20CIN3O5: Vypočítané: C 58,67; H 4,68; N 9,77 Nájdené: C 57,66: H 4,70; N 8,17
179/B
121
180 3-trifluór- metyl -0- pyrimid-5- yi Teplota topenia: 218 - 220 °C, MS: m/z 374,1 (M+). Analýza pre C22H20F3N3O5: Vypočítané: C 57,02; H 4,35; N 9,06 Nájdené: C 56,55; H 4,44; N 8,89
181 3-chlór -0- pyrid-2-yl Teplota topenia: 93 - 95 °C, MS: m/z 339,1 (M+). Analýza pre C20H21CI3N2O: Vypočítané: C 58,34; H 5,14; N 6,80 Nájdené: C 62,31; H 5,30; N -7,36 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
182 3-trifluór- metyl -0- pyrid-2-yl Teplota topenia: 86 - 88 °C, MS: m/z 373,1 (M+). Analýza pre C21H21CI2F3N2O: Vypočítané: C 56,64; H 4,75; N 6,29 Nájdené: C 60,00; H 4,92; N 6,76 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
183 3-chlór -NH- pyrid-3-yl Teplota topenia: 158 - 160 °C, MS: m/z 338,3 (M+). Analýza pre C22H22CIN3O4: Vypočítané: C 61,75; H 5,18; N 9,82 Nájdené: C 58,90; H 4,64; N 8,87
184 3-trifluór- metyl -NH- pyrid-3-yl Teplota topenia: 182 - 184 °C, MS: m/z 372,3 (M+). Analýza pre C23H22F3N3O4: Vypočítané: C 59,86; H 4,80; N 9,10 Nájdené: C 58,33; H 4,44; N 8,60
179/B
122
185 3-chlór -NH- pyrid-4-yl Teplota topenia: 156 - 158 °C, MS: m/z 338,3 (M+). Analýza pre C20H22CI3N3: Vypočítané: C 58,48; H 5,39; N 10,22 Nájdené: C 57,13; H 5,49; N 9,80 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
186 3-trifluór- metyl -NH- pyrid-4-yl Teplota topenia: 142 - 144 CC, MS: m/z 372,3 (M+). Analýza pre C21H22CI2F3N3: Vypočítané: C 56,76: H 4,99; N 9,45 Nájdené: C 55,05; H 4,88; N 9,33 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
187 3-chlór -NH- pyrid-2-yl Teplota topenia: 142 - 144 °C, MS: m/z 338,0 (M+). Analýza pre C20H22CI3N3: Vypočítané: C 58,48; H 5,39; N 10,22 Nájdené: C 58,12; H 5,39; N 10,08 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
188 3-trifluór- metyl -NH- pyrid-2-yl Teplota topenia: 144 - 146 °C, MS: m/z 372,1 (M+). Analýza pre C21H22CI2F3N3: Vypočítané: C 56,76; H 4,99; N 9,45 Nájdené: C 56,60; H 5,04; N 9,32 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
189 3-chlór -0- benzyl MS m/e 351,9 (M+1).
190 3-trifluór- metyl -NH- fenyl Teplota topenia: 205 - 207 °C, MS: M + 1 = 371,1.
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak:
179'B
123
H
i
Č. Ri Dáta
191 pyrid-4-yl Teplota topenia: 176 - 178 °C, MS: m/z 305,2 (M+). Analýza pre C22H22N2O5.' Vypočítané: C 66,99; H 5,62; N 7,10 Nájdené: C 67,55; H 5,70; N 7,24
192 pyrid-3-yl Teplota topenia: 198 - 200 °C, MS: m/z 305,2 (M+). Analýza pre C22H22N2O5: Vypočítané: C 66,99; H 5,62; N 7,10 Nájdené: C 64,98; H 5,43; N 6,86
193 tién-2-yl Teplota topenia: 234 - 236 °C, MS: m/z 310,2 (M+). Analýza pre C21H21NO5S: Vypočítané: C 63,14; H 5,29; N 3,50 Nájdené: C 62,25; H 5,18; N 3,53
194 imidazol-4-yl Teplota topenia: 194 - 196 °C, MS: m/z 294,2 (M+). Analýza pre C20H20N3O5: Vypočítané: C 52,65; H 5,52; N 10,95 Nájdené: C 59,94; H 5,30; N 10,12
195 naft-2-yl Teplota topenia: 223 - 225 °C, MS: m/z 354,4 (M+). Analýza pre C27H25NO5: Vypočítané: C 73,12; H 5,68; N 3,16 Nájdené: C 73,38; H 5,94; N 3,40
196 naft-1-yl Teplota topenia: 223 - 225 °C, MS: m/z 354,4 (M+). Analýza pre C27H2sNO5: Vypočítané: C 73,12; H 5,68; N 3,16 Nájdené: C 73,18; H 5,52; N 3,23
179/B
124
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu. pokiaľ nie je uvedené inak.
R
Č. Ri Dáta
197 3-chlórfenyl Teplota topenia: 240 - 242 °C, MS: m/z 336,0 (M+). Analýza pre C23H20CINO5: Vypočítané: C 55,23: H 4,40; N 6,44 Nájdené: C 55,15; H 4,16; N 6,43
198 3-trifluórmetylfenyl Teplota topenia: 255 - 257 °C, MS: m/z 370,0 (M+). Analýza pre C24H20F3NO5: Vypočítané: C 62,74; H 4,38; N 3,04 Nájdené: C 62,95; H 4,27; N 3,08
199 5-metoxy-1 H-indoi- 3-yl Teplota topenia: 232 - 234 °C, MS: m/z 371,1 (M+). Analýza pre C26H24N2O6: Vypočítané: C 67,81; H 5,25; N 6,08 Nájdené: C 67,46; H 4,44; N 5,44
200 1 H-indol-3-yl Teplota topenia: 221 - 223 °C, MS: m/z 341,1 (M+). Analýza pre C25H22N2O5: Vypočítané: C 69,75; H 5,15; N 6,50 Nájdené: C 71,99; H 4,48; N 6,40
179'B
125
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak.
H
-N
T
R,
Č. Ri Rs Dáta
201 3-chlórfenyl fenyl Teplota topenia: 225 - 227 °C, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23CIN2O4: Vypočítané: C 66,59; H 5,14; N 6,21 Nájdené: C 66,21; H 5,02; N 6,14
202 3-trifluórmetyl- fenyl fenyl Teplota topenia: 216 - 218 °C, MS: m/z 395,1 (M+). Analýza pre C25H25F3N2O4: Vypočítané: C 64,45; H 4,78; N 5,78 Nájdené: C 63,98; H 4,67; N 5,76
203 5-metoxy-1 H- indol-3-yl fenyl Teplota topenia: 208 - 210 °C, MS: m/z 394,2 (M+). Analýza pre C28H27N3O5: Vypočítané: C 69,26; H 5,60; N 8,62 Nájdené: C 67,78; H 5,29; N 8,42
179. B
126
204 1 H-indol-3-yl fenyl Teplota topenia: 227 - 229 °C, MS: m/z 364,3 (M+). Analýza pre C27H25N3O4: Vypočítané: C 71,19; H 5,53; N 9,22 Nájdené: C 70,02; H 5,33; N 8,95
205 5-metoxy-1 H- indol-3-yl H Teplota topenia: 170 - 172 °C, MS: m/z 318,2 (M+). Analýza pre C22H23N3O5: Vypočítané: C 64,53: H 5,62; N 10,26 Nájdené: C 56,16; H 4,98; N 8,75
Spôsobom opísaným v príklade 67 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak;
Č. R1 Rg Dáta
206 3-chlórfenyl fenyl Teplota topenia: 237 - 239 °C, MS: m/z 361,1 (M+). Analýza pre C25H23CIN2O4: Vypočítané: C 66,59; H 5,14; N 6,21 Nájdené: C 66,55; H 5,16; N 6,20
207 3-trifluórmetylfenyl fenyl Teplota topenia: 239 - 241 °C, MS: m/z 395,1 (M+). Analýza pre C25H25F3N2O4: Vypočítané: C 64,45; H 4,78: N 5,78. Nájdené: C 64,59; H 4.83; N 5,83.
179 B
127
208 5-metoxy-1H- indol-3-yl fenyl Teplota topenia: 194 - 196 °C, MS: m/z 396,2 (M+). Analýza pre C28H27N3O5: Vypočítané: C 69,26; H 5,60; N 8,62 Nájdené: C 68,33; H 5,37; N 8,52
209 1 H-indol-3-yl fenyl Teplota topenia: 206 - 208 °C, MS: m/z 366,2 (M+). Analýza pre C27H25N3O4: Vypočítané: C 71,19; H 5,53; N 9,22 Nájdené: C 69,23; H 5,42; N 8,86
210 5-metoxy- 1H- indol-3-yl H Teplota topenia: 186 - 188 °C, MS: m/z 318,2 (M+). Analýza pre C22H23N3O5: Vypočítané: C 64,53; H 5,66; N 10,26 Nájdené: C 62,88; H 4,61; N 9,27
Príklad 220
N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-benzoylbenzylamín ci
Skombinuje sa 3-benzoylbenzaldehyd (0,45 g, 2,1 mmol), (3chlórfenyl)etylamín (0,3 ml, 2,1 mmol) a 3A molekulárne sitá (1,0 g) v MeOH (30 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 3 hodín sa zmes ochladí, filtruje sa a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa rozpustí v dichlóretáne (20 ml), pridá sa kyselina octová (0,12 ml, 2,1 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (0,6 g, 2,94 mmol) a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 2 hodín sa reakčná zmes koncentruje a pridá sa dichlórmetán (90 ml),
179B
128 extrahuje sa postupne destilovanou vodou (50 ml) a potom soľným roztokom (50 ml). Organická vrstva sa suší nad Na2SO4 a poskytne rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bázy.
Vytvorí sa oxalát použitím spôsobu z príkladu 67 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 196 - 198 °C, MS: m/z 350,4 (M+).
Analýza pre C24H22CINO5:
Vypočítané: C 65,53 H 5,04 N 3,18
Nájdené: 0 65,27 H 5,20 N 3,13.
Príklad 221
N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-etoxybenzylamín ci
Skombinuje sa 3-etoxybenzaldehyd (3,38 g, 22,5 mmol), 2-(3chlórfenyl)etylamín (2,33 g, 15,0 mol) a 3Ä molekulárne sitá (2,88 g) v etanole (230 ml). Zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Filtruje sa kvôli odstráneniu molekulárnych sít a potom sa do filtrátu pomaly pridá bórhydrid sodný (1,70 g, 45,0 mmol) a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 15 hodín sa reakčná zmes koncentruje na rezíduum, rezíduum sa rozpustí v 1 N NaOH a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú sa soľným roztokom, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania etylacetátom kvôli
179/B
129 získaniu zlúčeniny z názvu. HCI soľ bola pripravená v etylacetáte kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 178 - 180 °C.
MS (ACPI): m/e 290,1 (M+1).
Analýza pre C17H21CI2NO:
Vypočítané: C 62,58 H 6,49 N 4,29
Nájdené: C 62,65 H 6,53 N 4,32.
Spôsobom opísaným v príklade 221 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Z
-R,
Č. Z Ra Dáta
222 3-chlór propyl Teplota topenia: 138 - 140 °C. MS (ACPI): m/e 304,1 (M+1). Analýza pre C18H23CI2NO: Vypočítané: C 63,53; H 6,81; N 4,12 Nájdené: C 63,74; H 6,81; N 4,22 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
223 3-trifluórmetyl propyl Teplota topenia: 145 - 147 °C. MS (ACPI): m/e 338,1 (M+1). Analýza pre C23H26F3NO5: Vypočítané: C 60,92; H 5,78; N 3,09 Nájdené: C 60,77; H 5,60; N 3,12.
179 B
130
224 3-trifluórmetyl etyl Teplota topenia: 164 - 166 °C. MS (ACPI): m/e 324,2 (M+1). Analýza pre Ci8H2iCIF3NO: Vypočítané: C 60,09; H 5,88; N 3,89 Nájdené: C 60,42; H 5,80; N 3,93 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
225 2-fenyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 181 - 183 °C. MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1). Analýza pre C27H26F3NO5: Vypočítané: C 64,67; H 5,23; N 2,79. Nájdené: C 64,52; H 5.01; N 2,85.
226 4-fenyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 39 °C. MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1). (Výnimka: jeden ekvivalent trietylamínu v reakcii) (izolovaný vo forme voľnej bázy).
~'C C
131
Spôsobom opísaným v príklade 221 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Č. Z' r4 Dáta
227 5-chlór etyl Teplota topenia: 153 - 156 °C, MS (ACPI): m/e 329,1 (M+1). Analýza pre C23H25CIN2O5: Vypočítané: C 62,09; H 5,66; N 6,30 Nájdené: C 62,27; H 5,38; N 6,19
228 5-chlór propyl Teplota topenia: 163 - 166 °C. MS (ACPI); m/e 343,1 (M+1). Analýza pre C24H27CIN2O5: Vypočítané: C 62,81; H 5,93; N 6,10 Nájdené: C 63,07; H 5,80; N 6,07
229 5-chlór 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 178 - 181 °C. MS (ACPI): m/e 383,1 (M+1). Analýza pre C23H22CIF3N2O5: Vypočítané: C 55,37; H 4,44; N 5,62 Nájdené: C 55,71; H 4,39; N 5,66
179 B
132
230 5-chlór 3-fluórpropyl Teplota topenia: 167 - 170 °C. MS (ACPI): m/e 361,1 (M+1). Analýza pre C24H26CIFN2O5: Vypočítané: C 60,44; H 5,49; N 5,87 Nájdené: C 60,30; H 5,25; N 5,78
231 5-chlór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 170 - 173 °C. MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1). Analýza pre C24H22CIF5N2O5: Vypočítané: C 52,52; H 4,04; N 5,10 Nájdené: C 52,49; H 4,06; N 5,16-
232 5-chlór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 163 - 167 °C. MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1). Analýza pre C24H23CIF4N2O5: Vypočítané: C 54,30; H 4,37; N 5,28 Nájdené: C 54,47; H 4,36; N 5,33
233 5-metoxy, 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 179 - 182 °C. MS (ACPI): m/e 379,1 (M+1). Analýza pre C24H25F3N2O6: Vypočítané: C 58,30; H 5,10; N 5,67 Nájdené: C 58,26; H 5,09; N 5,69
234 6-chlór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 156 - 160 °C. MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1). Analýza pre C24H23CIF4N2O5: Vypočítané: C 54,30; H 4,37; N 5,28 Nájdené: C 54.31; H 4,34; N 5.31
235 5-kyano 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 176 - 178 °C. MS (ACPI): m/e 374,0 (M+1). Analýza pre C20H19CIF3N3O: Vypočítané: C 58,61; H 4,67; N 10,25 Nájdené: C 58.52; H 4,61; N 10.17 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179 B
133
236 5-metyl- sulfonyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 193 - 195 °C. MS (ACPI): m/e 429,9 (M+1). Analýza pre C24H25F3N2O7S: Vypočítané: C 53,13; H 4,64; N 5,16 Nájdené: C 53,12; H 4,58; N 5,20
237 5-kyano 3,3,3-trifluórpropyl Teplota topenia: 150 - 154 °C. MS (ACPI): m/e 387,9 (M+1). Analýza pre C25H24F3N3O5: Vypočítané: C 59,64; H 4,80; N 8,35 Nájdené: C 59,55; H 4,77; N 8,38-
238 5-metyl- sulfonyl 3,3,3-trifluórpropyl Teplota topenia: 178 - 181 °C. MS (ACPI): m/e 440,9 (M+1). Analýza pre C25H27F3N2O7S: Vypočítané: C 53,95; H 4,89; N 5,03 Nájdené: C 53,87; H 4,86; N 5,04
239 4-fluór 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 199 - 202 °C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1). Analýza pre C^H^C^^O: Vypočítané: C 56,65; H 4,75; N 6,95 Nájdené: C 56,82; H 4,65; N 6,84 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
240 4-fluór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 118-121 °C. MS (ACPI): m/e 417,2 (M+1). Analýza pre C24H22F6N2O5: Vypočítané: C 54,14; H 4,16; N 5,26 Nájdené: C 54,39; H 4,25; N 5,30
241 4-fluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 188 - 191 °C. MS (ACPI): m/e 399,0 (M+1). Analýza pre C2oH2oCIF5N20: Vypočítané: C 55,24; H 4,64; N 6,44 Nájdené: C 55,03; H 4,53; N 6,34 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179/B
134
242 7-fluór 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 157 - 160 °C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1). Analýza pre C23H22F4N2O5: Vypočítané: C 57,26; H 4,60; N 5,81 Nájdené: C 57,34; H 4,39; N 6,11
243 7-fluór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 166 - 168 °C. MS (ACPI): m/e 417,2 (M + 1). Analýza pre C24H22F6N2O5: Vypočítané: C 54,14; H 4,16; N 5,26 Nájdené: C 53,99; H 3,98; N 5,61.
244 7-fluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 170 - 173 °C. MS (ACPI): m/e 399,2 (M+1). Analýza pre C24H24F5N2O5: Vypočítané: C 56,03; H 4,51; N 5,45 Nájdené: C 55,73; H 4,30; N 5,66
245 5-amido 3,3,3-trifluór- propyl Teplota topenia: 143 - 147 °C. MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1). Analýza pre C21H22F3N3O2: Vypočítané: C 62,22; H 5,47; N 10,36 Nájdené: C 61,96; H 5,42; N 10,13 (izolovaný vo forme bázy).
246 5-amido 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 125 - 130 °C. MS (ACPI): m/e 392,1 (M+1). Analýza pre C20H21CIF3N3O2: Vypočítané: C 56,15; H 4,95; N 9,82 Nájdené: C 55,80; H 4,93; N 9,71 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179,'B
135
247 6-fenyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 117 - 120 °C. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1). Analýza pre C26H23F3N2O: Vypočítané: C 70,74; H 5,46; N 6,60 Nájdené: C 70,75; H 5,42; N 6,66 (izolovaný vo forme bázy).
248 6-metyl 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 168 - 170 °C. MS (ACPI): m/e 413,2 (M+1). Analýza pre C21H22F5N2O: Vypočítané: C 56,82; H 4,77; N 5,-30 Nájdené: C 57,21; H 4,46; N 5,33
249 6-fenyl 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 110,5 - 113,5 °C. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analýza pre C26H23F5N2O: Vypočítané: C 65,82; H 4,89; N 5,90 Nájdené: C 65,70; H 4,84; N 5,93 (izolovaný vo forme bázy)
250 6-fenyl 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 94 - 98 °C. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analýza pre C26H24F4N2O: Vypočítané: C 68,41; H 5,30; N 6,14 Nájdené: C 68,18; H 5,28; N 6,06 (izolovaný vo forme bázy)
251 6-metyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 176 - 178 °C. MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1). Analýza pre C20H22CIF3N2O: Vypočítané: C 60,23; H 5,56; N 7,02 Nájdené: C 60,16; H 5,43; N 6,98 (izolovaný vo forme hydrochloridu).
179/B
136
252 6-metyl 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 156 - 158 °C. MS (ACPI): m/e 395,1 (M+1). Analýza pre C21H23CIF4N2O: Vypočítané: C 58,54; H 5,38; N 6,50 Nájdené: C 58,60; H 5,32; N 6,55 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
253 6-etoxy- karbonyl 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 166 - 168 °C. MS (ACPI): m/e 453,1 (M+1). Analýza pre C23H25CIF4N2O3: Vypočítané: C 56,50; H 5,15: N 5/3 Nájdené: C 56,18; H 5,00; N 5,66 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
254 6-etoxy- karbonyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 169,5 - 171,5 °C. MS (ACPI): m/e 421,2 (M+1). Analýza pre C26H27F3N2O7: Vypočítané: C 58,21; H 5,07; N 5,22 Nájdené: C 58,43; H 4,85; N 5,27
255 6-kyano 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 175 - 177 °C. MS (ACPI): m/e 374,1 (M+1). Analýza pre C24H22F3N3O5: Vypočítané: C 58,90; H 4,53; N 8,59 Nájdené: C 58,62; H 4,48; N 8,50
256 6-kyano 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 167 - 169 °C. MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1). Analýza pre C25H23F4N3O5: Vypočítané: C 57,58; H 4,45; N 8,06 Nájdené: C 57,31; H 4,35; N 8,08
179, B
137
257 6-amido 2,2,2- tetrafluóretyl Teplota topenia: 102 °C. MS (ACPI): m/e 392,2 (M+1). Analýza pre C20H20F3N3O2: Vypočítané: C 61,38; H 5,15; N 10,74 Nájdené: C 61,68; H 5,11; N 10,65 (izolovaný vo forme bázy)
258 6-amido 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 120 °C. MS (ACPI): m/e 424,3 (M+1). Analýza pre C21H21F4N3O2: Vypočítané: C 59,57; H 5,00; N 9,-92 Nájdené: C 59,33; H 4,82; N 9,79 (izolovaný vo forme bázy)
259 6-trifluór- m etoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 132 - 134 °C. MS (ACPI): m/e 465,1 (M+1). Analýza pre C21H20CIF7N2O2: Vypočítané: C 50,36; H 4,03; N 5,59 Nájdené: C 50,25; H 3,96; N 5,58 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
260 6-trifluór- metoxy 2,2,2- tetrafluóretyl Teplota topenia: 160- 164 °C. MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1). Analýza pre C20H19CIF6N2O2'. Vypočítané: C 51,24; H 4,08; N 5,98 Nájdené: C 51,26; H 3,99; N 5,96 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
260 A 7-chlór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 153,6 - 154,4 °C. MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1). Analýza pre C2oHi9CIF4N20«1,0 HCl: Vypočítané: C 53,23; H 4,47; N 6,21 Nájdené: C 52,89; H 4,40; N 6,18 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179 B
138
260 B 7-chlór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 193,4 - 194,9 °C. MS (ES+): m/z 383,17 (M+1). Analýza pre CigHi8CIF3N2O«1.0 HCI: Vypočítané: C 54,43: H 4,57: N 6,68 Nájdené: C 54,66; H 4,39; N 6,66 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
Príklad 261
Hydrochlorid N-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu
Acetylchlorid (2,4 ml, 33,8 mmol) sa pridá po kvapkách do bezvodého etanolu (50 ml) a roztok sa mieša počas 10 minút pri teplote okolia a pridá sa do roztoku N-(2-(7-fIuór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu (12,0 g, 30,1 mmol) v etylacetáte. Výsledný roztok sa koncentruje za zníženého tlaku kvôli získaniu žltej pevnej látky. Žltá pevná látka sa rekryŠtalizuje zo zmesi etylacetát/etanol/dietyléter kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 142 - 143 °C.
MS (m/e): 399 (M+1), 397 (M-1).
Analýza pre C20H19F5N2OHCI:
Vypočítané: C 55,24 H 4,64 N 6,44
Nájdené: C 55,44 H 4,66 N 6,46.
Príklad 262
Hydrochlorid L-(+)vínanu (N-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3.3tetrafluórpropoxy)benzylamínu
179/B
139
Kyselina L-(+)-vínna (49 mg, 0,33 mmol) a metanol sa pridajú do roztoku (N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)-benzylamínu (130 mg, 0,33 mmol) v etylacetáte. Rozpúšťadlo sa odparí kvôli získaniu gumy. Guma sa kryštalizuje zo zmesi dietyléter/etylacetát kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 192 - 194 °C.
Príklad 263
Hydrochlorid N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyi)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu
Acetylchlorid (2,3 ml, 32,4 mmoi) sa po kvapkách pridá do bezvodého etanolu (50 ml) a roztok sa mieša počas 10 minút pri teplote okolia a pridá sa do roztoku N-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu (10,7 g, 29,2 mmol) v dietyléteri. Výsledný roztok sa koncentruje za zníženého tlaku kvôli získaniu žltej pevnej látky. Žltá pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/metanol kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 163 - 164 °C.
MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1).
Analýza pre C19H18F4N2O’HCI:
Vypočítané: C 56,65 H 4,75 N 6,95
Nájdené: C 56,45 H 4,54 N 6,90.
Príklad 264
L-(+)vínan N-(2-(7-fiuór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu
Kyselina L-(+)-vínna (295 mg, 1,96 mmol) v metanole sa pridá do roztoku N-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu (720 mg, 1,96 mmol) v etylacetáte. Výsledný roztok sa koncentruje za zníženého tlaku kvôli získaniu číreho bezfarebného oleja. Olej sa kryštalizuje z dietyléteru kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
179/B
140
Teplota topenia: 118 - 119 °C.
MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1).
Analýza pre C19H18F4N2O*C4H6O6:
Vypočítané: C 53,49 H 4,68 N 5,42
Nájdené: C 53,21 H 4,55 N 5,41.
Príklad 270
Hydrochlorid N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamínu
ΤΗ
Skombinujú sa 3-propoxybenzaldehyd (2,96 g, 18,0 mmol), hydrochlorid 5-fluórtryptamínu (2,58 g, 12,0 mol), trietylamín (1,15 g) a 3Ä molekulárne sitá (2,27 g) v etanole (200 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Filtruje sa kvôli odstráneniu molekulárnych sít a potom sa pomaly pridá bórhydrid sodný (1,36 g, 36,0 mmol) do filtrátu a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 15 hodín sa reakčná zmes koncentruje na rezíduum, rezíduum sa rozpustí v 1 N NaOH a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú sa soľným roztokom, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou etylacetátu, čo poskytne 3,31 g oleja. HCl soľ sa pripravila v dietyléteri.
Teplota topenia: 197 - 199 °C.
MS (ACPI): m/e 327,2 (M+1).
179 B
141
Analýza pre C2oH24CIFN20:
Vypočítané: C 66,20 H 6,67 N 7,72
Nájdené: C 66,06 H 6,63 N 7,76.
Spôsobom opísaným v príklade 270 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak.
H
y C. Z' FU Dáta
271 5-fluór etyl Teplota topenia: 196 - 198 °C. MS (ACPI): m/e 313,1 (M+1). Analýza pre Ci9H22CIFN2O: Vypočítané: C 65,42; H 6,36; N 8,03 Nájdené: C 65,48; H 6,30; N 8,04 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
272 5-trifluór- metyl etyl Teplota topenia: 156 - 160 °C. MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1). Analýza pre C24H25F3N2O5: Vypočítané: C 60,25; H 5,27; N 5,85 Nájdené: C 60,47; H 5,26; N 5,79
273 5-trifluór- metyl propyl Teplota topenia: 169- 172 °C. MS (ACPI): m/e 377,1 (M+1). Analýza pre C25H27F3N2O5: Vypočítané: C 60,97; H 5,53; N 5,69 Nájdené: C 60,95; H 5,54; N 5,70
179/B
142
274 5-trifluór- metyl 2,2,2-trifluór- propyl Teplota topenia: 180 - 184 °C. MS (ACPI): m/e 417,1 (M + 1). Analýza pre C24H22F6N2O5: Vypočítané: C 54,14; H 4,16; N 5,26 Nájdené: C 53,99; H 4,07; N 5,61
275 5-trifluór- metyl 3,3,3-trifluór- propyl Teplota topenia: 158 - 161 °C. MS (ACPI): m/e 431,1 (M+1). Analýza pre C25H24F6N2O5: Vypočítané: C 54,95; H 4,43; N 5,13 Nájdené: C 54,84; H 4,46; N 5,03 -
276 4-metoxy 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 144 - 147 3C. MS (ACPI): m/e 411,1 (M+1). Analýza pre C25H26F4N2O6: Vypočítané: C 57,03; H 4,98; N 5,32 Nájdené: C 56,84; H 4,94; N 5,34
277 5-kyano 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 172 - 174 °C. MS (ACPI): m/e 406,2 (M+1). Analýza pre C25H23F4N3O5: Vypočítané: C 57,58; H 4,45; N 8,06 Nájdené: C 57,91; H 4,13; N 8,34
278 5-kyano 2,2,3,3,3- pentafluór- propoxy Teplota topenia: 168 - 170 °C. MS (ACPI): m/e 424,1 (M+1). Analýza pre C25H22F5N3O5: Vypočítané: C 55,66; H 4,11; N 7,79 Nájdené: C 55,54; H 4,16; N 7,71
279 5-(4-fluór- fenyl) 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 161 - 165 CC. MS (ACPI): m/e 475.1 (M+1). Analýza pre C26H24CIF5N2O: Vypočítané: C 61,12: H 4,73; N 5,48 Nájdené: C 61,18: H 4,64; N 5,50 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
í / 9·· B
143
280 5-(4-fluór- fenyl) 2,2,3,3,3- pentafluór- propoxy Teplota topenia: 168 - 171 °C. MS (ACPI): m/e 493,1 (M+1). Analýza pre C26H23CIF6N2O: Vypočítané: C 59,04; H 4,38: N 5,30 Nájdené: C 59,15; H 4,28; N 5,30 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
281 5-fenyl 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 148 - 151 °C. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analýza pre C25H25CIF4N2O: Vypočítané: C 63,35; H 5,11; N 5,68 Nájdené: C 63,16; H 4,99; N 5,67 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
282 5-fenyl 2,2,3,3,3- pentafluór- propoxy Teplota topenia: 65 - 70 °C, dekompozícia. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analýza pre C26H24CIF5N2O: Vypočítané: C 61,12; H 4,73; N 5,48 Nájdené: C 60,98; H 4,66; N 5,41 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
283 5-(4-fluór- fenyl) 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 214 - 216 °C. MS (ACPI): m/e 443,1 (M+1). Analýza pre C25H23CIF4N2O: Vypočítané: C 62,70; H 4,84; N 5,85 Nájdené: C 62,47; H 4,71; N 5,79 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
284 5-fenyl 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 171 - 174 ’C, dekompozícia. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1). Analýza pre C25H24CIF3N2O: Vypočítané: C 65,15; H 5,25; N 6,08 Nájdené: C 65,46; H 5,17; N 6,10 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179/B
144
285 4-fenyl 2,2.3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 55 °C, dekompozícia. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analýza pre C26H24CIF5N2O: Vypočítané: C 61,12; H 4,73; N 5,48 Nájdené: C 61,11; H 4,83; N 5,40 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
286 4-fenyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 60 °C, dekompozícia. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1). Analýza pre C25H24CIF3N2O: Vypočítané: C 65,15; H 5,25; N 6,08 Nájdené: C 65,08; H 5,42; N 5,93 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
287 4-fenyl 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 56 °C, dekompozícia. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analýza pre C26H25CIF4N2O: Vypočítané: C 63,35; H 5,11; N 5,68 Nájdené: C 63,60: H 5,35; N 5,48 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
288 7-fluór pyrid-4-yl Teplota topenia: 212 - 214 °C. MS (ACPI): m/e 362,2 (M+1). (izolovaný vo forme oxalátu)
289 7-fluór pyrid-3-yl Teplota topenia: 167 - 169 °C. MS (ACPI): m/e 362,3 (M+1). (izolovaný vo forme oxalátu)
299 7-fenyl 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 116 - 120 °C. MS (ACPI): m/e 425,3 (M+1). Analýza pre C29H27F3N2O5: Vypočítané: C 64,44; H 5,03; N 5,18 Nájdené: C 64,47; H 4,96; N 5,24
1’9 B
145
300 7-fenyl 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Teplota topenia: 108-111 °C. MS (ACPI): m/e 457,3 (M+1). Analýza pre C30H28F4N2O5: Vypočítané: C 62,93; H 4,93; N 4,89 Nájdené: C 63,02; H 4,91; N 4,96
Príklad 301
Maleínan N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu
3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzaldehyd (232,6 mg, 0,98 mmol) sa pridá do roztoku N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metylamínu (205,6 mg, 0,98 mol) a triacetoxybórhydridu sodného (305,3 mg, 1,37 mmol) v dichlóretáne (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 24 hodín sa zmes odparí na rezíduum a rezíduum sa rozpustí v 1N NaOH a potom extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4), filtrujú a odparia na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou etylacetátu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. Maleínanová soľ sa pripravila v dietyléteri.
Teplota topenia: 125 - 128 °C.
MS (ACPI): m/e 429,3 (M+1).
Analýza pre C25H25CIF4N2O5:
17S'B
146
Vypočítané: C 55,10 Nájdené: C 55,13
H 4,62
N 5,14
H 4,59 N 5,09.
Spôsobom opísaným v príklade 301 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Č. Z' R4 Dáta
302 5-metoxy 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 144 - 147 °C. MS (ACPI): m/e 393,1 (M+1). Analýza pre C23H25F3N2O6: Vypočítané: C 57,26: H 5,22; N 5,81 Nájdené: C 56,89; H 5,16; N 5,82 (izolovaný vo forme oxalátu)
303 4-metoxy 2,2,3,3-tetrafluór- propyl Teplota topenia: 104 - 109 °C. MS (ACPI): m/e 425,2 (M+1). Analýza pre C24H26F4N2O6: Vypočítané: C 56,03; H 5,09; N 5,45 Nájdené: C 55,85; H 5,05; N 5,43 (izolovaný vo forme oxalátu)
304 4-fluór 2,2,2-trifluór-etyl Teplota topenia: 199 - 202 °C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M + 1). Analýza pre C19H19CIF4N2O: Vypočítané: C 56,65; H 4,75; N 6,95 Nájdené: C 56,82; H 4,65: N 6,84 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
17S/B
147
305 6-fenyl 2,2,3,3-tetrafluór- propyl Teplota topenia: 94 - 98 CC. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analýza pre C26H24F4N2O: Vypočítané: C 68,41; H 5,30; N 6,14 Nájdené: C 68,18; H 5,28; N 6,06 (izolovaný vo forme bázy)
Príklad 306
N-(2-(6-karboxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafiuórpropoxy)benzylamín
Skombinuje sa N-(2-(6-etoxykarbonyl-1 H-indol-3-y l)etyl)-N-(2,2,3,3tetrafluórpropoxybenzyljamín (1,09 g, 2,4 mmol) a 2N NaOH (4,8 ml) v etanole (4,8 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, odparí sa vo vákuu kvôli odstráneniu etanolu a potom neutralizuje 5N HCl (1,92 ml) kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 186 °C, dekompozícia.
MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1).
179 B
148
Príklad 307
N-(2-(6-karboxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trífluóretoxy) benzylamín
Spôsob z príkladu 306 poskytne zlúčeninu z názvu.
Teplota topenia: 232 - 235 °C.
MS (ACPI): m/e 393,2 (M+1).
Príklad 310
5-fenoxy-1 H-indol
Skombinuje sa hydroxid draselný (3 g, 0,054 mol), fenol (15 g, 0,16 mol) a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C, kým sa hydroxid draselný nerozpustí. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa 5-fluór-2-nitrotoluén (7,75 g, 0,05 mol) v jednom alikvóte. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 130 °C počas 30 minút, zmes sa ochladí na teplotu okolia a potom sa vleje do 10 % NaOH (200 ml). Vodný roztok sa extrahuje éterom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú 10 % NaOH (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), sušia nad Na2SO4 a koncentrujú vo vákuu. Chromatografujú sa na silikagéli za vymývania zmesou hexán/etylacetát kvôli získaniu 2-nitro-5-fenoxytoluénu vo forme pevnej látky.
’H NMR (300 MHz, CDCi3): 2,59 (s, 3H), 6,81 - 6.85 (m, 2H), 7,06 - 7,09 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,40 - 7.45 (m, 2H), 8,03 - 8,06 (m, 1H).
179/B
149
Skombinuje sa 2-nitro-5-fenoxytoluén (1,15 g, 5,0 mmol) a tris (dimetylamino)metán (0,87 g, 6,0 mmol) v 10 ml bezvodého toluénu a zahrieva sa na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 2 hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a odparí sa toluén za zníženého tlaku kvôli vytvoreniu rezídua. Rezíduum sa rozpustí v 15 ml EtOAc, zmieša sa s Pd/C (10 %, 100 mg), mieša sa pri teplote okolia za tlaku 1 atmosféra vodíka počas 1,5 dňa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje. Chromatografuje sa na silikagéli za vymývania zmesou hexán/EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,49 - 6,50 (m, 1H), 6,93 - 7,03 (m, 4H), 7,22 - 7,27 (m, 5H), 8,15 (br, 1H).
Spôsobom opísaným v príklade 310 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(p-tolyloxy)-2-metylnitrobenzén:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77 - 6,80 (m, 2H), 6,93 - 7,03 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 8,00 - 8,03 (m, 1H).
b) 5-p-tolyloxy-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,31 (s, 3H), 6,48 - 6,49 (m, 1H), 6,87 - 6,96 (m, 3H), 7,07 - 7,10 (m, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 8,15 (br, 1H).
c) 4-(o-tolyloxy)-2-metylnitrobenzén:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50 - 6,78 (m, 2H), 6,93 - 7,03 (m, 3H), 7,18 - 7,35 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 1H).
d) 5-o-tolyloxy-1 H-indol:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,31 (s, 3H), 6,45 - 6,46 (m, 1H), 6,78 - 6,80 (m, 1H), 6,90 - 6,00 (m, 2H), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 7,13 - 7,24 (m, 2H), 7,32 - 7,34 (m, 1H), 8,11 (br, 1H).
179/B
150
e) 4-(m-tolyloxy)-2-metyinitrobenzén:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,80 - 6,88 (m, 4H), 7,03 - 7,06 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 8,03 - 8,06 (m, 1H).
f) 5-m-tolyloxy-1 H-indol: získalo sa 6,0 g (54 %) (červený olej) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,25 (s, 3H), 6,51 - 6,52 (m, 1H), 6,76 - 6,98 (m, 4H), 7,14 - 7,39 (m, 4H), 8,17 (br, 1H).
g) 4-(4-fluórfenoxy)-2-metylnitrobenzén:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,60 (s, 3H), 6.80 - 6,82 (m, 2H), 7,03 - 7,12 (m, 4H), 8,03 - 8,06 (m, 1H), a
h) 5-(4-fluórfenoxy)-1 H-indol: získalo sa 2,68 g (26 %) (červený olej).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,50 - 6,52 (m, 1H), 6,91 - 7,01 (m, 5H), 7,24 - 7,38 (m, 3H), 8,18 (br, 1H).
Príklad 311
2-oxo-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)acetylchlorid
Skombinuje sa 5-fenoxy-indol (1,57 g, 7,5 mmol), bezvodý éter (35 ml) a pridá sa oxalylchlorid (1,07 g, 8,25 mmol) v 8 ml éteru. Vytvorí sa precipitát. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Precipitát sa izoluje a suší vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6,99 - 7,15 (m, 4H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,47 (d. 1H, J = 3,2 Hz), 12,49 (br, 1H).
179/B
151
Spôsobom opísaným v príklade 311 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-oxo-(5-p-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)acetylchlorid.
b) 2-oxo-(5-o-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)acetyIchlorid:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,83 (s, 3H), 6,86 - 6,89 (m, 1 H), 7,03 - 7,16 (m, 5H), 7,26 - 7,27 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20 - 8,32 (m, 2H), 8,90 (br, 1H).
c) 2-oxo-(5-m-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)acetylchlorid, a
d) 2-oxo-((4-fluórfenoxy)-1 H-indol-3-yl)acetylchlorid.
Príklad 312
2-oxo-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)acetamid
Skombinuje sa 2-oxo-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid (2,15 g, 7,18 mmol) a hydroxid amónny (28 -30 %, 32 ml, 680 mmol) a mieša sa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 10 % (vodný) HCl, extrahuje sa dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú a sušia nad Na2SO4, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu kvôli získaniu 1,94 g (96 %) zlúčeniny z názvu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,87 (s, 2H), 7,51 - 7,91 (m, 7H), 8,13 - 8,24 (m, 3H).
Spôsobom opísaným v príklade 312 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-oxo-2-(5-p-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)acetamid,
b) 2-oxo-2-(5-o-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid, a
c) 2-oxo-2-(5-m-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)acetamid.
Príklad 314
Oxalát 5-fenoxytryptamínu
1 79/B
152
2-oxo-2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)acetamid (1,9 g, 6,86 mmol) v THF (60 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku LiAIH4-THF (1,0 M, 41 ml, 41,0 mmol) v THF pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín a zmes sa ochladí na teplotu okolia. Reakcia sa zastaví vodou (6 ml), nasleduje NaOH (2N, 3 ml). Precipitát sa izoluje filtráciou a premýva éterom (3 x 50 ml). Filtrát sa suší Na2SO4, koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa čistí okamihovou chromatografiou (dichlórmetán/MeOH/NH4OH) kvôli získaniu 1,0 g (59 %) voľného amínu zlúčeniny z názvu. Oxalátová soľ zlúčeniny z názvu má nasledujúce hodnoty:
Teplota topenia: 156 - 157 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,94 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,00 (br, 2H), 6,83 - 7,04 (m, 4H), 7,26 - 7,41 (m, 5H), 11,05 (br, 1H).
MS (elektrosprej), m/e: 341,1 (M-1).
Analýza pre C18H18N2O5:
Vypočítané: C 63.15 H 5,30 N 8,18
Nájdené: C 62,97 H 5,25 N 8,20.
Spôsobom opísaným v príklade 314 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny a izolovali vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak:
a) 5-p-tolyloxytryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,86 - 6,96 (m, 3H). 7,07 - 7,10 (m, 3H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 8,02 (br, 1H) (izolovaný vo forme bázy).
b) 5-o-tolyloxytryptamín:
Teplota topenia: 187 - 188 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,27 (s, 3H), 2,90 - 3,05 (m, 4H), 6,66 - 6,68 (m, 1H), 6.76 - 6,79 (m, 1H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,66 (br, 2H), 11.05 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4).
179/B
153
Analýza pre C.19H22N2O5:
Vypočítané: C 64,04 H 5,66 N 7,86
Nájdené: C 63,90 H 5,72 N 7,83, a
c) 5-m-tolyloxytryptamín:
Teplota topenia: 164 - 165 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H), 2,89 - 3,07 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,68 - 6,72 (m, 2H), 6,82 - 6,86 (m, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 11,06 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 265,1 (M-I-C2H2O4).
Príklad 315
6-chlór-7-fluór-1 H-indol
Skombinuje sa chlorid boritý (36,0 ml, 1,0 M roztok v heptáne, 36 mmol) a 1,2-dichlóretán (40 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 2-fluór-3-chlóranilinu (4,36 g, 30,0 mmol) v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu okolia a mieša sa počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridá chlóracetonitril (2,71 g, 36,0 mmol), nasledoval TiCI4 (6,83 g, 3,84 ml, 36,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, pridá sa 55,0 ml 2,5 N HCl, zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 25 ml), organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu 5,1 g 1-(2-amino-2-fluór-3-chlórfenyl)-2-chlóretanónu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,63 (s, 2H), 6,49 (br, 2H), 6,62 - 6,69 (m, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H).
1-(2-amino-2-fluór-3-chlórfenyl)-2-chlóretanón sa rozpustí v 50 ml 10 % vody v 1,4-dioxáne (objemovo) a opatrne sa pri teplote okolia pridá NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas približne 4 hodín, potom sa zmes ochladí na teplotu okolia. Pridá sa 35
179/B
154 ml 1N HCl a mieša sa pri teplote okolia počas pol hodiny, extrahuje sa dichlórmetánom (20 ml x 3). organické vrstvy sa skombinujú a premývajú H2O a soľným roztokom, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú vo vákuu. Zmes sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou EtOAc/hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 0,94 g (24 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,55 - 6,58 (m, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7.22 - 7,33 (m, 2H), 8,38 (br, 1H).
Spôsobom opísaným v príklade 315 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,55 - 6,56 (m, 1H), 6,71 - 6,78 (m, 1H), 7.01 - 7,11 (m, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 1H). 8,34 (br, 1H).
b) 6,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,53 - 6,56 (m, 1 H), 6,90 - 6,99 (m, 1H), 7,2 - 7,31 (m, 2H), 8,39 (br, 1H).
c) 5,6,7-trifluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,52 - 6,55 (m, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,26 - 7,27 (m, 1 H), 8,35 (br, 1H), a
d) 4,5,7-trifluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d5): 6,68 - 6,71 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 7,57 7,59 (m, 1H), 12,07 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 170,0 (M-1).
e) 4,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 6.84 6,90 (m, 1H), 6,69 - 6,74 (m, 1H), 6,54 - 6,56 (m, 1H).
MS (ES-): m/e 152,0 (M-1).
179 B
155
Príklad 316
3-formyl-6-chlór-7-fluór-1 H-indol
Za intenzívneho miešania sa do DMF (12 ml, chladený v ľadovom kúpeli) pridá fosforoxychlorid (0,94 g, 6,16 mmol). Po uplynutí približne 10 minút sa pridá 6-chlór-7-fluór-indol (0,93 g, 5,6 mmol) v bezvodom DMF (4 ml), mieša sa pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, zmes sa zahreje na teplotu okolia mieša sa cez noc pri teplote okolia (~ 16 hodín). Zmes sa spracováva za intenzívneho miešania 14,0 ml 2N NaOH (4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas pol hodiny a potom sa ochladí. Reakčná zmes sa vleje za intenzívneho miešania do studenej vody kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší cez noc vo vákuovej peci pri teplote okolia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3/CDCI3): 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,83 - 7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
Spôsobom opísaným v príklade 316 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-formyl-5,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): 6,98 - 7,06 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
b) 3-formyl-6,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,10 - 7,19 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,06 (s, 1H).
c) 3-formyI-5,6,7-trifluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): 7,87 - 7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, 1H),
d) 3-formyl-4,5,7-trifluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz. DMSO-d6): 7,46 - 7,55 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz). 13,19 (br, 1H).
1’S'B
156
e) 3-formyl-4,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): delta 13,03 (br s, 1H), 10,00 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 1H).
MS (APCI): m/e 182,0 (M+1).
f) 3-formyl-4,5,6,7-tetrafluór-1 H-indol:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): delta 13,33 (br s, 1H), 9,94 (d. 1H. J = 4,4 Hz), 8,49 (s, 1H).
MS (ES-): m/e 216,0 (M-1).
Príklad 317
3-(2-nitrovinyl)-6-chlór-7-fluór-1 H-indol
Skombinuje sa 3-formyl-6-chlór-7-fluór-1 H-indol (1,00 g, 5,06 mmol), octan amónny (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 ekv.) (sušený spracovaním toluénom a odstránením toluénu vo vákuu) a nitrometán (6,17 g, 101,2 mmol, 20 ekv.). Zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C. Keď sa reakcia ukončí (určí sa pomocou TLC), pridá sa silikagéi a nitrometán sa odstráni vo vákuu. Silikagéi sa vloží do krátkej kolóny silikagélu a vymýva sa 25 % acetónom v hexáne kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 317 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-(2-nitrovinyl)-5,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,68 - 6,81 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,60 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 10,95 (br, 1H).
b) 3-(2-nitrovinyl)-6,7-difluór-1 H-indol:
1H NMR (300 MHz, CDCb): 6,93 - 7,00 (m, 1H), 7,30 - 7.35 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J - 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 13.5 Hz). 11,18 (br. 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 225 (M + 1), 223 (M-1).
179 B
157
c) 3-(2-nitrovinyl)-5,6,7-trifluór-1 H-indol.
d) 3-(2-nitrovinyl)-4,5,7-trifluór-1 H-indol.
e) 3-(2-nitrovinyl)-4,7-difluór-1 H-indol:
MS (ES-) m/e: 223,0 (M-1).
f) 3-(2-nitrovinyl)-4,5,6,7-tetrafluór-1 H-indol; MS (ES-) m/e: 259,0 (M-1).
Príklad 318
6-chlór-7-fluórtryptamín
3-(2-nitrovinyl)-6-chlór-7-fluór-1 H-indol (1,20 g, 5,06 mmol) v bezvodom THF sa po kvapkách pridá do roztoku hydridu lítno-Hlinitého (30,0 ml, 30,0 mmol, 1,0 M roztok v THF). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín a potom sa zmes ochladí na teplotu okolia. Reakcia sa opatrne zastaví pridaním 1N NaOH kvôli získaniu suspenzie. Suspenzia sa filtruje cez celit a premýva opakovane éterom. Filtrát sa odparí vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania dichlórmetánom, metanolorn a hydroxidom amónnym (10 : 1 : 1) kvôli získaniu, po odparení, zlúčeniny z názvu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 8,51 (br, 1H).
Spôsobom opísaným v príklade 318 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5,7-difluórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,46 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,69 - 6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (br, 1H).
b) 6,7-difluórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H. J = 6,7 Hz), 6.88 - 6,97 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 8,64 (br, 1H).
179/B
158
c) 5,6,7-trifluórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,83 (t, 2H, J - 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 8,71 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 215,0 (M+1).
d) 4,5,7-trifluórtryptamín:
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
6,73 - 6,82 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,58 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 215,0 (M+1), 213,0 (M-1).
e) 4,7-difluórtryptamín:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,57 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H).
MS (ES+) m/e: 197,0 (M+1), 180,0 (M-NH2).
f) 4,5,6,7-tetrafluórtryptamín:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): delta 7,31 (s, 1H), 2,78 (s, 4H).
MS (ES+) m/e: 233,0 (M+1), 216,0 (M-1).
Príklad 319
N-(2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
o
H
Skombinuje sa 5-fenoxytryptamín (0,400 g, 1,59 mmol), 3fenoxybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol) a 4Á molekulárne sitá (0,40 g)
179'B
159 v metanole (15 ml) a miešajú sa počas 4 hodín. Molekulárne sitá sa filtrujú a premývajú niekoľkokrát MeOH. Do filtrátu sa po častiach pridá NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) a mieša sa pri teplote okolia 1 hodinu. MeOH sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu rezídua, rezíduum sa zriedi zmesou dichlórmetán/voda, vrstvy sa separujú, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú a sušia nad Na2SO4. Zmes sa koncentruje vo vákuu a chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou dichlórmetán/MeOH na zlúčeninu z názvu. Vytvorí sa oxalátová soľ zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 196 - 198 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,95 - 3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85 - 7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 435,3 (M+1).
HRMS (ES+) vypočítané pre C29H27N2O2 (M+H) 435,2084.
Nájdené: 435,2073.
Spôsobom opísaným v príklade 319 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak.
H
C. Z' R4 Dáta
320 5-p-tolyloxy fenyl Teplota topenia: 204 - 206 °C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H), 2,97 - 3,12 (m, 4H), 4,01 (br, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,78 - 6,84 (m, 3H), 7,00 - 7,10 (m, 10H), 7,13 - 7,43 (m, 4H), 11,05 (br, 1H).
179/B
160
MS (elektrosprej) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4) Analýza pre C32H3oN206: Vypočítané: C 71,36: H 5,61: N 5,20 Nájdené: C 71,22; H 5,59; N 5,28
321 5-o-tolyloxy fenyl Teplota topenia: 191 - 192 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,28 (s, 3H), 2,99 - 3,15 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 6,63 - 6,66 (m, 1H), 6,75 - 6,79 (m, 1H), 6,92 - 7,42 (m, 15H), 9,50 (br, 2H), 11,05 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4) Analýza pre C32H3oN206: Vypočítané: C 71,36; H 5,61; N 5.20 Nájdené: C 71,11; H 5,59; N 5,18
322 5-m-tolyloxy fenyl Teplota topenia: 174 - 175 °C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d5): 2,51 (s, 3H), 3,00 - 3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81 - 7,03 (m, 7H), 7,11 - 7,42 (m, 11H), 11,05 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4)
323 6-chlór-7- fluór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 186 - 187 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5): 3,13 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,21 - 7,24 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 4H). 9,44 (br, 1H), 11,72 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 401,2 (M+1-HCI), 399,2 (M-1-HCI). Analýza pre C19H17CIF4N2O«HCI: Vypočítané: C 52,19; H 4,15; N 6,41 Nájdené: C 52,15; H 4,14; N 6,38 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
324 6-ch lór-7- fluór 2,2,3,3- tetrafluór- Teplota topenia: 155 - 156 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,13 (s, 4H),
1 79. B
161
propyl 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 7,11 -7,12 (m, 1H), 7,21 -7,45 (m, 4H), 9,41 (br, 1H), 11,72 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 433,2 (M+1-HCI), 431,2 (M-1-HCI). Analýza pre C2oHi8CIF5N20»HCI: Vypočítané: C 51,19; H 4,08; N 5,97 Nájdené: C 51,27; H 4,10; N 6,07 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
325 5,7-difluór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 179 - 180 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,11 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 7,00 - 7,14 (m, 1H), 7,21 - 7,43 (m, 5H), 9,41 (br, 1H), 11,61 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 385,2 (M+1-HCI), 383,0 (M-1-HCI). Analýza pre Ci9Hi7F5N2O«HCI«0,1 H2O: Vypočítané: C 54,00; H 4,34; N 6,63 Nájdené: C 53,71; H 4,24; N 6,70 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
326 5,7-difluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 109 - 110 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,71 - 2,84 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,53 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,67 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 6,87 - 7,02 (m, 4H), 7,12 - 7,28 (m, 3H), 11,40 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 417,0 (M+1), 415,0 (M-1). Analýza pre C2oHi8F6N2OO,1 H2O: Vypočítané: C 57,45; H 4,39; N 6,70 Nájdené: C 57,24; H 4,08; N 6,68
179/B
162
327 6,7-difluór 2,2,2-trifluór- etyl Teplota topenia: 164 - 165 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 9,1 Hz), 7,00 - 7,13 (m. 2H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 4H), 9,36 (br, 1H), 11,57 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 385,2 (M+1-HCI), 383,3 (M-1-HCI). Analýza pre CigHvFs^O’HCI: Vypočítané: C 54,23; H 4,31; N 6,66 Nájdené: C 53.86; H 4,28; N 6,58 ' (izolovaný vo forme hydrochloridu)
328 6,7-difluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 214 - 215 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,02 - 3,17 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,68 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,00 - 7,17 (m, 5H), 7,21 - 7,42 (m, 4H), 11,65 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 417,0 (M+1-C4H4O4), 415,0 (M-1-C4H4O4). Analýza pre C2oHi8F6N20*C4H404*0,9 H2O: Vypočítané: C 52,54; H 4,37; N 5,11 Nájdené: C 52,14; H 3,95; N 5,49 (izolovaný vo forme maleínanu)
329 5,6,7-trifluór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 111 - 112 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,72 - 2,81 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87 - 7,00 (m, 3H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 11,58 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 403,1 (M+1), 401,2 (M-1). Analýza pre CiSHi6FsN2O: Vypočítané: C 56,72; H 4,01; N 6,96
179/B
163
Nájdené: C 56,61; H 3,92; N 6,96 (izolovaný vo forme bázy)
330 5,6,7-trifiuór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 223 - 224 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,11 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08 - 7,12 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 3H), 7,52 - 7,58 (m, 1H), 9,50 (br, 1H), 11,78 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 435,1 (M+1-HCI), 433,1 (M-1-HCI). Analýza pre 02οΗι8Ρ6Ν20·ΗΟΙ·0,1 H2O: Vypočítané: C 50,83; H 3,88; N 5,93 Nájdené: C 50,60; H 3,74; N 6,07 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
331 4,5,7-trifluór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 243 - 244 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,16 - 3,21 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,75 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 - 7,25 (m, 3H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 9,37 (br, 1H), 11,90 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 403,1 (M+1 -HCl), 401,0 (M-1-HCI). Analýza pre Ci9H16F6N2O»HCI: Vypočítané: C 52,00; H 3,91; N 6,38 Nájdené: C 51,83; H 3,62; N 6,55 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
332 4,5,7-trifluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 261 - 262 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,18 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 3H), 9,37 (br. 1H), 11,92 (br, 1H).
1 79/Β
164
MS (elektrosprej) m/e: 435,1 (M+1 -HCl), 433,1 (M-1-HCI). Analýza pre C20H17F7N2OHCI: Vypočítané: C 51,02; H 3,85; N 5,95 Nájdené: C 50,62; H 3,79; N 6,00 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
333 7-kyano 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 241 - 242 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,15 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,22 (m, 3H), 7,33 - 7,43 (m, 3H), 7,&0 - 7,62 (m, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 9,29 (br, 2H), 11,90 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 374,2 (M+1-HCl). 372,0 (M-1-HCI). Analýza pre 02οΗΐ8Ρ3Ν30·ΗΟΙ·0,2 H2O: Vypočítané: C 58,10; H 4,73; N 10,16 Nájdené: C 57,91; H 4,56; N 10,08
334 7-kyano 2,2,3,3- tetrafiuóretyl- etyl Teplota topenia: 212 - 213 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5): 3,16 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 6,69 (tt, 1 H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09 - 7,22 (m, 3H), 7,33 - 7,43 (m, 3H), 7,60 - 7,63 (m, 1H), 7,96 - 7,98 (m, 1H), 9,34 (br, 2H), 11,92 (br, 1H). MS (elektrosprej) m/e: 406,2 (M+1-HCI), 404,0 (M-1-HCI). Analýza pre C2iHi9F4N3O*HCI: Vypočítané: C 57,08; H 4,56; N 9,51 Nájdené: C 57,12; H 4,61; N 9,53
’S. B
165
Príklad 335
2-fluór-3-fenoxybenzaldehyd
Roztok 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (5,1 ml, 30,0 mmol) v THF (40 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (18,7 ml, 30,0 mmol, 1,6 M v hexáne) a mieša sa počas 10 minút pri teplote -78 °C. Po kvapkách sa pridá 2-fluórfenyl fenyléter (4,7 g, 25,0 mmol), mieša sa 2 hodiny pri teplote -78 °C. Pridá sa Ν,Ν-dimetylformamid (2,3 ml, 30,0 mmol) po kvapkách v priebehu 15 minút. Výsledná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote -78 °C a nechá sa zahriať sa na teplotu okolia v priebehu 16 hodín. Reakcia sa zastaví vodou (50 ml), zmes sa extrahuje etylacetátom, suší nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje za zníženého tlaku kvôli získaniu oleja. Olej sa kryštalizuje hexánom kvôli získaniu pevnej látky, ktorá sa izoluje a rekryštalizuje zo zmesi hexán/etylacetát/ metylénchlorid kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. Teplota topenia: 75 - 77 °C.
MS (m/e): 216 (M+).
Analýza pre C13H9FO2:
Vypočítané: C 72,22 H 4,20.
Nájdené: C 72,41 H 4,23.
Čistenie matečnej tekutiny silikagélovou chromatografiou (2-3 % etylacetát/hexán) poskytuje dodatočné množstvo zlúčeniny z názvu.
MS (m/e): 216 (M+).
Spôsobom opísaným v príklade 335 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) 6-fluór-3-fenoxybenzaldehyd:
MS (m/e): 216 (M+).
179 B
166
Príklad 336
3-etoxybenzaldehyd
Skombinuje sa 3-hydroxybenzaldehyd (5,6 g, 46 mmol) a 1-jódetán (10,7 g, 69 mmol) v DMSO (25 ml), zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C a spracováva sa po častiach uhličitanom céznym (22,4 g, 69 mmol). V priebehu pridávania teplota začína rásť, a preto sa odstráni kúpeľ. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 hodiny, vleje sa do 200 ml soľného roztoku a extrahuje sa dvakrát 150 ml dietyléteru. Extrakty sa skombinujú a premývajú dvakrát 200 ml soľného roztoku, sušia nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu oleja. Čistenie chromatografiou (S1O2; 2,5 % EtOAc v hexáne) poskytne 5,73 g (38 mmol; 83 %) zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3): 9,94 (s, 1H), 7,42 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 7,16 7.13 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (q, 2H), 1,64 - 1,40 (t, 3H).
Spôsobom opísaným v príklade 336 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: a) 3-propoxybenzaldehyd:
1H NMR (CDCI3): 9,95 (s, 1 H), 7,43 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,36 (m, 1H), 7,17 7.14 (m, 1H), 3,98 - 3,95 (t, 2H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1.05 - 1,02 (t, 3H).
Príklad 337 p-toluén-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)tosylát
Pyridín (1,9 I) (sušil sa nad molekulárnymi sitami 4Ä) sa pridá do banky (5 I) s inertnou atmosférou a vybavenou mechanickým miešadlom a pridá sa 2,2,3,3,-tetrafluór-1-propanol (604,5 g, 4,58 mol). Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C ľadovým kúpeľom. Do reakčnej zmesi sa pridá v priebehu 20 minút v 4 dávkach p-toluénsulfonylchlorid (960 g, 5,04 mol) a mieša sa. Po uplynutí 20 minút chladenia v ľadovom kúpeli sa vytvorí precipitát. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a 2 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa za miešania vleje do zmesi ľad - voda (1,44 I) a nechá sa cez noc (18 hodín) pri
179/B
167 teplote 20 °C. Surový tosylátový derivát sa separuje z vodnej zmesi vo forme olejovitého materiálu (1,34 kg) obsahujúceho 14 % hmotn. pyridínu, čo zodpovedá 1,15 kg tosylátu (87,8 %). Surový materiál sa prenesie do ďalšieho reakčného kroku bez ďalšieho čistenia:
1H NMR je konzistentná.
Príklad 338
3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzaldehyd
3-hydroxybenzaldehyd (137,6 g, 1,127 mol), p-toluén-3-(2,2,3,3,3pentafluór-propoxy)tosylát (243 g, 0,799 mol), uhličitan draselný (220 g, 1,597 mol) a dimetylformamid (2 451 ml) sa skombinujú v 4 I reaktore s dvojitými stenami, vybavenom refluxným kondenzátorom a mechanickým miešadlom a zahrievajú sa pri teplote 110 °C počas 46,5 hodín pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a filtruje sa cez lôžko 400 g silikagélu. Silikagélové lôžko sa vymýva 2,451 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vlejú do 7,3 I zmesi ľad - voda. Do tejto zmesi sa pridá 10 N hydroxid sodný (500 ml) a mieša sa 1 hodinu. Vodné fázy sa separujú a extrahujú etylacetátom (1 000 ml). Organické fázy sa spoja, premývajú vodou (1 000 ml) a soľným roztokom (750 ml). Odparenie organických rozpúšťadiel za zníženého tlaku poskytne 159,79 g hnedého olejovitého materiálu, obsahujúceho surovú zlúčeninu z názvu. Čistenie frakčnou destiláciou (dva po sebe nasledujúce cykly) za zníženého tlaku (2 mm Hg) použitím destilačného zariadenia, vybaveného 30 cm adiabatickou kolónou, umožňuje získať frakcie 52,4 g očakávaného produktu (96,2 % plocha pomocou HPLC).
Príklad 339
3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzaldehyd
Skombinuje sa 3-hydroxybenzaldehyd (130,2 g, 1,066 mol), 3,3,3trifluórpropoxytosylát (143 g, 0,533 mol), uhličitan draselný (147,35 g, 1,066
179'B
168 mol) a absolútny etanol (1 430 ml) v trojhrdlovej banke vybavenej refluxným kondenzátorom a magnetickým miešadlom a zahrievajú sa na teplotu spätného toku počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Koncentrovaná zmes sa vleje na 1N hydroxid sodný (2 145 ml), mieša sa počas 30 minút a extrahuje sa dichlórmetánom (2 145 ml). Dekantovaná organická vrstva sa premýva 1N hydroxidom sodným (2 145 ml). Po skončení separácie sa organická vrstva premýva postupne dvakrát 1 I vody (pH vodnej fázy = 7), suší nad 30 g síranu horečnatého, dichlórmetánová organická vrstva sa odparí do sucha za zníženého tlaku kvôli získaniu 55,4 g zlúčeniny z názvu (0,254 mol, 47,6 % výťažok) vo forme mierne · žltého olejovitého materiálu.
Príklad 340
N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-2-fluór-3-fenoxybenzylamín
Skombinuje sa 6-fluórtryptamín (419 mg, 2,35 mmol) a 2-fluór-3fenoxybenzaldehyd (610 mg, 2,82 mmol) v absolútnom etanole (6 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C kvôli získaniu homogénneho roztoku. Do zmesi sa pridajú 3Ä molekulárne sitá (400 mg) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa bórhydrid sodný (267 mg, 7,1 mmol). Zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa mieša na kúpeli ľadovej vody, reakcia sa zastaví acetónom, zmes sa zriedi etanolom a acetónom a filtrujú sa molekulárne sitá.
17S B
169
Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, zriedi sa 1N NaOH, extrahuje etylacetátom, premýva soľným roztokom, suší (Na2SO4), filtruje sa a koncentruje za zníženého tlaku kvôli získaniu 1,0 g oleja. Chromatografia na silikagéli, za vymývania zmesou 1 %, 4 % 2N čpavku v zmesi metanol/metylénchlorid, poskytne číry bezfarebný olej. Vytvorenie hydrochloridovej soli v zmesi etylacetát/metanol poskytne hydrochloridová zlúčeninu z názvu.
Teplota topenia: 173,0 - 174,5 °C.
MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1).
Analýza pre C23H2oF2N20*HCI:
Vypočítané: C 66,59 H 5,10 N 6,75
Nájdené: C 66,50 H 5,09 N 6,73.
Príklad 341
N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-6-fluór-3-fenoxybenzylamín
H
Spôsob z príkladu 340 poskytne hydrochlorid zlúčeniny z názvu. Teplota topenia: 183,5 - 185,5 °C.
MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1).
Analýza pre C23H20F2N2OHCI:
Vypočítané: C 66,59 H 5,10 N 6,75
179/B
170
Nájdené: C 66,54 H 5,11 N 6,68.
Spôsobom opísaným v príklade 340 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Č. Z' r4 Dáta
342 5-metoxy etyl ISMS: 325 (M+1). Analýza pre θ2οΗ25θΙΝ202·0,2 EtOH«0,1 H2O: Vypočítané: C 65,88; H 7,16; N 9,53 Nájdené: C 65,90; H 6,97; N 7,16 1H NMR (DMSO-ds): 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,42 - 7,22 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 7,0 (m, 1H), 6,32 - 6,15 (m, 1H), 4.3 - 4,15 (m, 2H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45 - 1,35 (t, 3H)
1~£ B
171
343 5-metoxy propyl ISMS: 339 (M+1). Analýza pre C21H27CIN2O2: Vypočítané: C 67,28; H 7,23; N 7,47 Nájdené: C 67,28; H 7,30; N 7,13 1H NMR (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,35 - 7,15 (m, 4H), 7,1 - 7,05 (m, 2H), 7,0 - 6,92 (m, 1H), 6,7 - 6,6 (m, 1H), 4,3 - 4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45 - 1,35 (t, 3H)
344 5-fluór 2,2,2- trifluór-etyl ISMS: 367 (M+1). Analýza pre C19H19CIF4N2O: Vypočítané: C 56,65; H 4,75; N 6,95 Nájdené: C 56,37; H 4,83; N 6,81 (báza)
345 5-metoxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C20H22CIF3N2O2: Vypočítané: C 57,91; H 5,34; N 6,75 Nájdené: C 57,72; H 5,17; N 6,61 ISMS: 379 (M+1).
346 5-fluór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl ISMS: 417 (M+1) Analýza pre C2oHi8F6N20*C2H204: Vypočítané: C 51,18; H 3,98; N 5,53 Nájdené: C 51,18; H 3,91; N 5,51 (izolovaný vo forme oxalátu)
347 5-metoxy 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl ISMS: 429 (M+1). Analýza pre C21H2iF5N202’1,2 C2H2O4-0,8 H2O: Vypočítané: C 51,02; H 4,57; N 5,09 Nájdené: C 50,64; H 4,23; N 5,15 (izolovaný vo forme oxalátu)
179/B
172
348 5-metoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 411 (M+1). Analýza pre C2iH22F4N2O2»C2H2O4«0,1 H2O: Vypočítané: C 55,0; H 4,86; N 5,58 Nájdené: C 54,74; H 4,74; N 5,58 (izolovaný vo forme oxalátu)
349 5-metoxy 3,3,3- trifluór- propyl Analýza pre C2iH23F3N2O2«HCI: Vypočítané: C 58,81; H 5,64; N 6,53 Nájdené: C 58,42; H 5,44; N 6,51 ISMS: 393 (M+1).
350 5-fluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2oH20F4N20’HCI: Vypočítané: C 57,63; H 5,08; N 6,72 Nájdené: C 57,49; H 5,04; N 6,76 ISMS: 381 (M+1).
351 4-chlór-5- metoxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C2oH2oCIF3N202*HCI: Vypočítané: C 53,47; H 4,71; N 6,24 Nájdené: C 53,33; H 4,65; N 6,21 ISMS: 413 (M+1).
352 4-chlór-5- metoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2iH21CIF4N2O2*HCI: Vypočítané: C 52,40; H 4,61; N 5,82 Nájdené: C 52,25; H 4,50; N 5,80 ISMS: 445 (M+1).
353 4-chlór-5- metoxy 3,3,3- trifluór- propyl Analýza pre C2iH22CIF3N2O2*HCI: Vypočítané: C 54,4; H 5,00; N 6,05 Nájdené: C 54,18; H 4,86; N 6,06 ISMS: 427 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 340 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak.
1 79/B
173
Z .N
-R,
Č. Z' r4 Dáta
360 3-chlór 2,2,2-trifluóretyl ISMS: 344 (M+1). Analýza pre Ci7Hi8CIF3NO: Vypočítané: C 53,70; H 4,77; N 3,68 Nájdené: C 53,61; H 4,96; N 3,66
361 3-trifluórmetyl 2,2,2-trifluóretyl ISMS: 378 (M+1). Analýza pre C2oHi9F6N05: Vypočítané: C 51,40; H 4,10; N 3,0 Nájdené: C 51,26; H 4,06; N 3,07 (izolovaný vo forme oxalátu)
362 3-chlór 2,2,3,3,3- pentafluór-propyl ISMS: 394 (M+1). Analýza pre Ci8H18CI12F5NO: Vypočítané: C 50,25; H 4,22; N 3,26 Nájdené: C 50,38; H 4,03; N 3,45
363 3-trifluórmetyl 2,2,3,3,3- pentafluór-propyl ISMS: 428 (M+1). Analýza pre Οΐ9Η17Ε8ΝΟ·Ο2Η2Ο4: Vypočítané: C 48,75; H 3,70; N 2,70 Nájdené: C 48,76; H 3,67; N 2,79 (izolovaný vo forme oxalátu)
364 3-chlór 2,2,3,3-tetrafluór- propyl Analýza pre Ci8H18CIF4NO«C2H2O4: Vypočítané: C 51,57; H 4,33; N 3,01 Nájdené: C 51,92; H 4,29; N 3,08 ISMS: 376 (M+1).
179/B
174
365 3-trifluórmetyl 2,2,3,3-tetrafluór- propyl Analýza pre CigH^FyNO^ÍW Vypočítané: C 50,51: H 4,04: N 2,81 Nájdené: C 50,48; H 4,02; N 2,85 ISMS: 410 (M+1) (izolovaný vo forme oxalátu)
366 3-trifluórmetyl 3,3,3-trifluórpropyl Analýza pre Ο^ΗΥθΝΟΉΟΙ: Vypočítané: C 53,34; H 4,71; N 3,27 Nájdené: C 53,23; H 4,73; N 3,28 ISMS: 392 (M+1).
367 3-chlór 3,3,3-trifluórpropyl Analýza pre C18Hi9CIF3NO«HCI: Vypočítané: C 54,84; H 5,11; N 3,55 Nájdené: C 54,74; H 5,02; N 3,11 ISMS: 358 (M+1).
Príklad 370
N-(2-(6-fluór-1 H-indoh3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín
Skombinuje sa oxalát 6-fluórtryptamínu (350 mg, 1,3 mmol), N.Ndiizopropyletylamín (506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzaldehyd (266 mg, 1,3 mmol) a 4Á molekulárne sitá (4 g) v EtOH (30 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 7 hodín. Kvapalina sa zleje do zvláštnej fľaše a spracováva NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa rozdelí medzi 25 ml 5 N NaOH a
175 B
175 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva sa extrahuje 25 ml dichlórmetánu, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4 a koncentrujú na približne 20 ml. Zmes sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 1 % MeOH v CHCI3 zmiešanou s koncentrovanou NH4OH kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. Skombinuje sa EtOAc roztok zlúčeniny z názvu s EtOAc roztokom jedného ekvivalentu kyseliny šťaveľovej kvôli získaniu pevnej látky, filtruje sa a suší vo vákuu kvôli získaniu oxalátovej soli zlúčeniny z názvu:
ISMS: 367 (M+1).
Analýza pre C19Hi9CIF4N2O:
Vypočítané: C 55,27 H 4,42 N 6,14
Nájdené: C55,17 H 4,38 N 6,09.
Spôsobom opísaným v príklade 370 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Č. Z' FU Dáta
372 5-fluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 399 (M+1). Analýza pre CýgHnFsNO^^O^^O: Vypočítané: C 53,51; H 4,41; N 5,67 Nájdené: C 53,12; H 4,21; N 5,63 (izolovaný vo forme oxalátu)
17S/B
176
373 6-fluór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Analýza pre C2oHi8F6N20«HCI: Vypočítané: C 53,05; H 4,23; N 6,19 Nájdené: C 52,88; H 4,05; N 6,12 ISMS: 417 (M+1).
374 6-chlór-5- metoxy 2,2,2- trifluóretyl Analýza pre C2oH2oCIF3N202’HCI: Vypočítané: C 53,47; H 4,71; N 6,24 Nájdené: C 53,65; H 4,85; N 6,45 ISMS: 413 (M+1). (Vytvorí sa soľ v 50 ml 50/50 THF/EtOH použitím hydrochloridu polyvinylpyridinu.)
375 6-chlór-5- metoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2iH2iCIF4N2O2*HCI: Vypočítané: C 52,40; H 4,61; N 5,82 Nájdené: C 52,15; H 4,51; N 5,69 ISMS: 445 (M+1).
376 6-fluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2oHi9F5N20’HCI: Vypočítané: C 55,24, H 4,64; N 6,44 Nájdené: C 55,06; H 4,63; N 6,44 ISMS: 399 (M+1).
377 6-fluór 3,3,3- trifluórpropyl Analýza pre C2oH2oF4N20’HCI: Vypočítané: C 54,83; H 5,11; N 3,55 Nájdené: C 54,74; H 5,02; N 3,11 ISMS: 381 (M+1).
378 5-trifluór- metoxy 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Analýza pre 02ιΗ18Ε8Ν2θ2·Η0Ι: Vypočítané: C 48,62; H 3,69; N 5,40 Nájdené: C 48,55; H 3,48: N 5,33 ISMS: 483 (M+1).
379 5-trifluórmetoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2iHi9F7N2O2 ,HCI: Vypočítané: C 50,36: H 4,02; N 5,59 Nájdené: C 50,27: H 3,92; N 5,63 ISMS: 465 (M+1).
179'B
177
380 5-trifluórmetoxy 2,2,2- trifluóretyl Analýza pre 02οΗΐ8Ε6Ν2θ2·ΗΟΙ: Vypočítané: C 51,24; H 4,08; N 5,98 Nájdené: C 51,33; H 4,09; N 6,26 ISMS: 433 (M+1).
Príklad 381
N-terc-butoxykarbonyl-2-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)etylamín
Spôsob z príkladu 20 poskytne zlúčeninu z názvu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,41 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74 - 6,85 (m, 3H), 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,07 - 7,35 (m, 4H), 8,05 (br, 1H).
Príklad 382
N-metyl-2-(5-m-tolyl)tryptamín
Spôsob z príkladu 21 poskytne zlúčeninu z názvu a vytvorenie oxalátovej soli poskytne:
Teplota topenia: 182 - 183 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,98 - 3,18 (m, 4H), 6,68 - 6,72 (m, 2H), 6,82 - 6,86 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 3H), 11,06 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 281,2 (M+1 -C2H2O4).
Analýza pre C20H22N2O5:
Vypočítané: C 64,85 H 5,99 N 7,56
Nájdené: C 65,01 H 5,74 N 7,71.
1 79/B
178
Príklad 383
N-metyl-N-(2-(5-m-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
Spôsob z príkladu 301 poskytne zlúčeninu z názvu a vytvorenie oxalátovej soli poskytne:
Teplota topenia: 142 - 144 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 2,634 (s, 3H). 3,01 - 3,12 (m, 4H), 3,92 (br. 2H), 4,16 (s, 2H), 6,65 - 6,70 (m, 2H), 6,81 - 6,84 (m, 2H), 6,99 - 7,03 (m, 3H), 7,12 - 7,26 (m, 6H), 7,34 - 7,43 (m, 4H), 11,00 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 463,4 (M+1 -C2H2O4).
Analýza pre C33H32N2O6:
Vypočítané: C 71,72 H 5,84 N 5,07
Nájdené: 0 71,44 H 5,89 N 4.99.
Príklad 384
5-nitrotryptamín
Zmes 5-nitroindolu (10 g. 62 mmol) a 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu 70 °C a spracováva sa Eschenmoserovou soľou (12 g, 65 mmol). Po 1 hodine reakcie sa zmes koncentruje vo vákuu do sucha.
179B
179
Rezíduum sa zmieša s 200 ml toluénu, rekoncentruje do sucha, potom rozdelí medzi 200 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho a 200 ml EtOAc. Keď sa všetky pevné látky rozpustia, vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje 200 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú kvôli získaniu N,N-dimetyl-5-nitrotryptamínu vo forme pevnej látky.
N,N-dimetyl-5-nitrotryptamín získaný vyššie sa rozpustí v 200 ml bezvodého DMSO, spracováva sa jódmetánom (7,7 ml, 17,5 g, 124 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote okolia. Pridá sa KCN (40 g, 621 mmol) a 18-koruna-6 (0,5 g). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 45 minút, ochladí, vleje na ľad a potom nasýti NaCl. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, extrakty sa skombinujú a premývajú sa trikrát soľným roztokom. Sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu, chromatografujú na silikagéli za vymývania zmesou 1 % MeOH v CHCI3 kvôli získaniu (5-nitro-1H-indol-3yl)acetonitrilu vo forme pevnej látky.
FDMS: 201 (M+).
Analýza pre C10H7N3O2'.
Vypočítané: C 59,70 H 3,51 N 20,89
Nájdené: C 59,32 H 3,52 N 20,56.
(5-nitro-1H-indol-3-yl)-acetonitril (9 g, 44,7 mmol) sa rozpustí v 250 ml bezvodého THF a spracováva pomocou 90 ml 1 M BH3 v THF pri teplote okolia. Zmes sa mieša cez noc a reakcia sa opatrne zastaví pridaním 10 ml vody po kvapkách. Koncentruje sa do sucha vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi 5 N HCI a EtOAc. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc a skombinuje sa s pôvodnou EtOAc vrstvou. Vodná vrstva sa spracováva 5 N NaOH a extrahuje trikrát 10 % MeOH v EtOAc. Extrakty sa čistia cez vrstvu 100 g SCX iónomeničovej živice, preplachujú 2 I MeOH, ktorý sa vyleje a potom vymývajú 2 M NH3 v MeOH a koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme tmavej pevnej látky.
ISMS: 206 (M+1).
Analýza pre 02οΗι8Ε6Ν2θ2·0,3 Η2Ο·0,1 C7HS:
179/B
180
Vypočítané: C 57,34 H 5,74 N 19,29
Nájdené: C 57,30 H 5,38 N 19,08.
1H NMR (DMSO-d6): 11,9 - 11,2 (bs, 1H), 8,50 - 8,49 (d, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2 - 1.3 (bs, 2H).
Príklad 385
6-nitrotryptamín
Spôsob z príkladu 384 poskytne (6-nitro-1 H-indol-3-yl)acetonitril. ·
ISMS: 200 (M-1).
Analýza pre CWH7N3O2OJ H2O:
Vypočítané: C 59,17 H 3,58 N 20,70
Nájdené: C 59,04 H 3,28 N 20,39.
čo poskytne zlúčeninu z názvu.
ISMS: 206 (M+1).
1H NMR (DMSO-ds): 11,5 (bs, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H). 7,68 - 7.66 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 2,80 - 2,74 (m, 4H), (indol N-H nie je pozorovateľný).
Príklad 390
N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-yl)ety!)-3-fenoxybenzylamín
O,N
H
1~S B
181
Spôsob z príkladu 340 poskytne zlúčeninu z názvu; tvorba soli v 10 ml EtOH s 0,25 ml 5 N HCI a 40 ml toluénu a potom koncentrácia na pevnú látku poskytne hydrochlorid zlúčeniny z názvu.
Analýza pre C23H2iN3O3«HCI«0,2 EtOH:
Vypočítané: C 64,62 H 5,17 N 9,75
Nájdené: C 64,89 H 5,40 N 9,75.
ISMS: 388 (M+1).
179/B
182
Spôsobom opísaným v príklade 390 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
C. Z' r4 Dáta
391 5-nitro 2,2,2-trifluór- etyl ISMS: 444 (M+1). Analýza pre C2oH2oCIF4N303O,1 H2O: Vypočítané: C 52,87; H 4,48; N 9,74 Nájdené: C 52,63; H 4,34; N 9,67
392 5-nitro 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 444 (M+1). Analýza pre C2oH2oCiF4N303: Vypočítané: C 52,01; H 4,36; N 9,10 Nájdené: C 51,94; H 4,19; N 8,93
393 6-nitro 2,2,2-trifluór- etyl ISMS: 394 (M+1). 1H NMR (CDCI3 - voľná báza): 8,47 (bs, 1 H), 8,31 - 8,30 (m, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,32 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 4H), 1,54 (s, 1H)
394 6-nitro 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 426 (M+1). Analýza pre C2oHi9F4N303: Vypočítané: C 52,01; H 4,36; N 9,10 Nájdené: C 51,96; H 4,16; N 8,76
179'B
183
395 6-nitro 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl ISMS: 444 (M+1). Analýza pre θ2οΗ18Ρ5Ν3θ3: Vypočítané: C 50,06; H 3,99; N 8,76 Nájdené: C 49,76; H 3,86; N 8,67
Príklad 396
N-(2-(5-amino-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
Skombinuje sa hydrochlorid N-(2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)etyl)-3fenoxybenzyl-amínu (250 mg, 0,64 mmol) a NiCi2 - 6 H2O (460 mg, 1,9 mmol) v 30 ml MeOH a spracováva sa pomocou NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol). Po uplynutí 1 hodiny sa koncentruje do sucha, rozdelí medzi EtOAc a koncentrovaný NH4OH. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc, organická vrstva sa skombinuje, suší nad MgSO4 a koncentruje do sucha. Chromatografuje sa na silikagéli vymývajúc krokovým gradientom 20/75/5 THF/hexán/Et3N, potom 40/55/5 THF/hexán/Et3N, čo poskytne zlúčeninu z názvu vo forme oleja. Dodatočne sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc 1 % MeOH v CHCI3 zmiešaným s koncentrovaným NH4OH, čo poskytne zlúčeninu z názvu vo forme oleja. Spracovanie pomocou 10 ml EtOH s 0,25 ml 5 N HCI a 40 ml toluénu a potom koncentrácia poskytne zlúčeninu z názvu vo forme hydrochloridu.
Analýza pre C23H23N3O’2,6 ΗΟ·0,6 EtOH:
Vypočítané: C 59,66 H 5,83 N 9,07
Nájdené: C 59,30 H 5,48 N 8,82.
ISMS: 358 (M+1).
179/B
184
Spôsobom opísaným v príklade 396 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Č. Z' r4 Dáta
397 5-amino 2,2,2-trifluór- etyl Analýza pre Ci9H2oF3N30’2 HCI«0,2 CHCI3O,3 CH3OH: Vypočítané: C 49,85; H 5,02; N 8,94 Nájdené: C 50,05; H 4,99; N 8,73 ISMS 364: (M+1).
398 5-amino 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ίΗ NMR (DMSO-db): 11,3 (bs, 1H), 10,25 (bs, 3H), 9,6 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 - 7,35 (m, 4H), 7,3 - 7,2 (m, 1H), 7,2 - 7,0 (m, 2H), 6,9 - 6,5 (d, 1H), 4,65 - 4,5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H). Analýza pre C2oH2iF4N30’2 HCl: Vypočítané: C 51,29; H 4,95: N 8,97 Nájdené: C 51,26; H 4,98; N 8,26
399 6-amino 2,2,2-trifluór- etyl ISMS: 363 (M+). Analýza pre C1gH22CI2F3N3O«0,4 H2O: Vypočítané: C 51,45; H 5,18; N 9,48 Nájdené: C 51,45; H 5,10; N 9,63
400 6-amino 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 393 (M+). Analýza pre C2oH23CI2F4N30*0,2 H2O: Vypočítané: C 50,90; H 5,00; N 8,90 Nájdené: C 50,73: H 4,82; N 8,65
17S/B
185
Príklad 401
6-fluórtryptamín
Skombinuje sa 6-fluórindol (108 g, 0,8 mol) a dichlórmetán (324 ml). Ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pridá sa kyselina trifluóroctová (308 ml) v priebehu niekoľkých minút (exoterma). Pridá sa roztok Z-1-dimetylamino-2nitroetylénu (94,7 g, 0,816 mol) v dichlórmetáne (600 ml) v priebehu 40 minút, udržiavajúc teplotu na približne 0 - 5 °C. Po uplynutí 45 minút sa zmes zahrieva na teplotu približne 20 °C. Po uplynutí 2 hodín sa zmes vleje do 1,2 I ľadovej vody a mieša cez noc s očkovaním kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva najprv 100 ml zmesi dichlórmetán - cyklohexán 1/1, potom 750 ml vody a suší pri teplote 40 °C kvôli získaniu 3-(2-nitrovinyl)-6fluórindolu.
Skombinuje sa LiAIH4 (48,8 g, 1,286 mol, 5 ekviv.) a THF (848 ml) a ochladí sa v kúpeli ľad - voda na teplotu približne 6 °C, udržiavajúc teplotu pod 32 °C. Pridá sa roztok 3-(2-nitrovinyl)-6-fluórindolu (53 g, 0,257 mol, 1 ekviv.) v THF (694 ml) udržiavajúc teplotu pod približne 31 °C. Mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 2,5 hodiny sa reakcia zastaví zmesou 49 ml vody a 49 ml THF, potom 49 ml NaOH 15 % a nakoniec 49 ml vody. Teplota sa udržiava pod ~ 32 °C. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny, potom sa zmes filtruje cez celitové lôžko a premýva THF. Zmes sa odparí na rezíduum, rozpustí sa v 750 ml dietyléteru a ochladí v kúpeli ľad - voda. Pridá sa roztok HCI/dietyléter kvôli získaniu pevnej látky. Zmes sa mieša počas 1 hodiny, pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva sa dietyléterom a suší za zníženého tlaku a pri teplote 45 °C kvôli získaniu hydrochloridu zlúčeniny z názvu.
Príklad 402
N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
179/B
186
Skombinuje sa hydrochlorid 6-fluórtryptamínu (90 g, 0,419 mol) a voda (900 ml). Pridá sa vodný roztok NaOH (2N, 230 ml) a dichlórmetán (900 ml). Po uplynutí 1 hodiny sa organická vrstva separuje, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú, premývajú vodou, sušia nad MgSO4 a odparia na rezíduum. Rezíduum a toluén (200 ml) sa skombinujú a odparia kvôli získaniu 78,45 g hnedého oleja. Vyššie uvedených 78,45 g sa skombinuje s ďalšou dávkou 41,4 g kvôli získaniu 6-fluórtryptamínu. Skombinuje sa 6-fluórtryptamín (119,85 I) a etanol (3,325 I), pridá sa 2,2,3,3tetrafluórpropylbenzaldehyd (176 g, 0,745 mol, 1,2 ekviv.) a 150 g molekulárnych sít 3Ä. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia a pridá sa NaBH4 (35,2 g, 0,93 mol,
1,5 ekviv.). Po uplynutí 1 hodiny sa filtruje cez celit a premýva 500 ml etanolu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu olejovitého rezídua. Rezíduum sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa separujú, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom a sušia nad MgSO4. Filtruje sa a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
HCl soľ sa vytvorí nasledovne: Skombinuje sa N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzyiamín (387 g, 0,97 mol) a dietyléter (3,95 I) pri teplote okolia. Po kvapkách sa pridá roztok HCI/Et2O (298 ml) v priebehu 15 minút, kým pH nie je približne 3, kvôli získaniu pevnej látky. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a izoluje sa pevná látka, premýva sa éterom a suší za zníženého tlaku pri teplote 40 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridu.
Príklad 410
179/B
187 (5-bróm-1 H-indol-3-yl)acetonitril
Spôsob z príkladu 384 s použitím 5-brómindolu poskytne zlúčeninu z názvu:
ISMS: 234 (M-1).
Analýza pre ΟιοΗ7ΒγΝ2·0,1 H2O:
Vypočítané: C 50,70 H 3,06 N 11,83
Nájdené: C 50,69 H 2,90 N 11,64.
1H NMR (CDCI3); 8,22 (s, 1H), 7,70 - 7,69 (m, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1 H). 7,24 (s, 1H), 7,23 - 7,22 (m, 1 H), 3,78 - 3,77 (m, 4H).
Príklad 411
5-brómtryptamín
5-bróm-1H-indol-3-karbonitril (9,5 g, 40,4 mmol) sa rozpustí v 200 ml bezvodého THF a spracováva sa pomocou 80 ml 1 M BH3 v THF pri teplote okolia. Zmes sa mieša cez noc, reakcia sa opatrne zastaví pridaním po kvapkách 5 ml vody. Rezíduum sa koncentruje do sucha vo vákuu a rozdelí sa medzi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva sa extrahuje 1 N HCI, ktorý sa skombinoval s pôvodnou vodnou vrstvou. Vodná vrstva sa spracováva 5 N NaOH a extrahuje EtOAc, nasýti NaCl a extrahuje znova pomocou EtOAc. Skombinované extrakty sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú do sucha kvôli získaniu 4,72 g (19,7 mmol, 49 %) oleja, ktorý kryštalizuje.
Premena na oxalátovú soľ sa vykoná spracovaním EtOAc roztoku zlúčeniny roztokom jedného ekvivalentu kyseliny šťaveľovej. Výsledná pevná látka sa filtruje a suší vo vákuu.
Analýza pre ΟιοΗιιΒγΝ2·02Η202·Η20:
Vypočítané: 0 43,08 H 4,10 N 8,37
Nájdené: C 43,26 H 3,91 N 8,20.
ISMS: 240 (M+1).
179/B
188
Príklad 413
5-metoxykarbonyl-1 H-indol
Skombinuje sa 5-karboxyindol (7,2 g, 44,7 mmol) v 400 ml dichlórmetánu a 100 ml MeOH a spracovávajú sa po kvapkách 35 ml 2 M TMS diazometánu v hexáne. Zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Koncentrácia vo vákuu umožní získanie zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
Analýza pre Οι0Η9ΝΟ2·0,1 H2O:
Vypočítané: C 67,86 H 5,24 N 7,91
Nájdené: C 68,03 H 5,15 N 7,98.
1H NMR (CDCI3): 8,44 (bs, 1H), 8,412 - 8,409 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,64 - 6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
ISMS: 176 (M+1).
Príklad 414
3-formyl-5-metoxykarbonyl-1 H-indol
Bezvodý DMF (25 ml) sa vloží do banky pod dusíkovou atmosférou, zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a spracováva po kvapkách pomocou POCI3 (8,22 g, 54 mmol) udržiavajúc teplotu pod 15 °C. Po častiach sa pridá roztok 5metoxykarbonyl-1H-indolu v 30 ml DMF, udržiavajúc teplotu pod 20 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny a potom sa vleje na ľad. Po pridaní 50 ml 5 N NaOH precipituje pevná látka, ktorá sa filtruje a preplachuje vodou a EtOAc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
1H NMR (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 - 7,8 (m, 1H),
7,5 - 7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,7 (s, 1 H).
ISMS: 204 (M+1).
173/B
189
Príklad 415
3-(2-nitroetyl)-5-metoxykarbonyl-1 H-indol
Použije sa spôsob z príkladu 317 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu:
1H NMR (DMSO-d6): 12,5 (bs, 1H), 8,38 - 8,37 (m, 1H), 8,37 - 8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
ISMS: 246 (M+1).
Príklad 416
3-(2-nitroetyl)-5-metoxykarbonyl-1 H-indol
Roztok 3-(2-nitrovinyl)-5-metoxykarbonyl-1 H-indolu (57 mg, 0,23 mmol) v 9 ml THF a 2 ml MeOH sa spracováva pomocou NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc, koncentruje do sucha a rozdelí sa medzi koncentrovaný NH4OH (10 ml) a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, okyslí sa koncentrovaným HCl a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú, koncentrujú a chromatografujú na silikagéli za vymývania zmesou 1 % MeOH v CHCI3 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
1H NMR (CDCI3): 8,35 (bs, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,38 - 7,36 (d, 1H), 7,12 - 7,11 (m, 1H), 4,69-4,65 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51 - 3,48 (t, 2H). ISMS: 248 (M+).
Príklad 417
5-metoxykarbonyltryptamín
Skombinuje sa 3-(2-nitroetyl)-5-metoxykarbonyl-1 H-indol (280 mg, 1,1 mmol), PtO2 (200 mg) a 15 ml MeOH a hydrogenuje sa za atmosférického tlaku cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu, filtrát sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli vymývajúc 5 % MeOH v CHCb zmiešaným
179/B
190 s koncentrovaným NH4OH kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja. ISMS: 219 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1 H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,93 - 2,89 (m, 2H), 1,22 (bs, 2H).
Príklad 418
2-(2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión
Skombinuje sa hydrochlorid 5-benzyloxytryptamínu (1 g, 3,3 mmol), anhydrid kyseliny fialovej (0,56 g, 4,0 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (0,86 g,
6,6 mmol) v 25 ml bezvodého pyridínu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 1 hodiny, zmes sa ochladí na teplotu okolia a spracováva sa pomocou 4 g 3Ä molekulárnych sít. Zahrievanie na teplotu spätného toku pokračuje počas 60 hodín a potom sa zmes filtruje. Koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu rezídua, ktoré sa zmieša s 25 ml CHCI3 a filtruje sa kvôli získaniu pevnej látky. Čistenie filtrátu chromatografiou na silikagéli za vymývania zmesou 1 % MeOH v CHCI3 umožní získať dostatočné množstvo zlúčeniny z názvu.
ISMS: 397 (M+1).
Analýza pre C25H2oN203*0,3 H2O*C7H8:
Vypočítané: C 75,09 H 5,25 N 6,82
Nájdené: C 75,00 H 5,22 N 6.96.
Spôsobom opísaným v príklade 418 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-(2-(5-hydroxy-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión (4,5 mmol, 95 %):
1H NMR (DMSO-d6): 10,47 (s, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 4H), 7,09 7,06 (d, 1H), 7,03 - 7,02 (d, 1H), 6,85 - 6,84 (d, 1H), 6,56 - 6,54 (m, 1H), 3,79 3,75 (t, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 2H).
179,'B
191
Príklad 419
2-(2-(5-hyd roxy-1 -tri izopropyls ilany I-1H-indol-3-yI)ety I) izoi nd ol-1,3-dión
Po častiach sa skombinuje zmes olejovej disperzie KH (40 %, 1 g) v 30 ml bezvodého THF a suspenzie 2-(2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol1,3-diónu (1,2 g, 3 mmol) v 30 ml THF. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia, ochladí sa na teplotu 0 °C, pridá sa triizopropylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,85 g, 6 mmol) a mieša sa 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do rýchlo miešaného roztoku nasýteného NaHCO3 a extrahuje sa 2 x 50 ml EtOAc. Organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, koncentrujú do sucha a chromatografujú na silikagéli za vymývania zmesou 1 % MeOH v CHCI3 kvôli získaniu 2-(2-(5-benzyloxy-1triizopropylsilanyl-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-diónu vo forme oleja.
Skombinuje sa 2-(2-(5-benzyloxy-1 -triizopropylsilanyI-1 H-indol-3-yl)etyl) izoindol-1,3-dión a EtOAc (40 ml) a hydrogenujú sa cez noc s 1 g 5 % Pd/C za atmosférického tlaku. Filtruje sa cez celit, koncentruje do sucha a chromatografuje na silikagéli vymývajúc po krokoch gradientom od 10 % EtOAc v hexáne do 30 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
FDMS: 462 (M+1).
Analýza pre C27H24N2O3Si«H2O:
Vypočítané: C 69,55 H 7,44 N 6,01
Nájdené: 0 69,44 H 7,17 N 6,00.
Príklad 420
2-(2-(5-propoxy-1 -triizopropylsilanyl-1 H-ind ol-3-yl)etyl)izoind ol-1,3-dión
Skombinuje sa 2-(2-(5-hydroxy-1-triizopropylsilanyl-1 H-indol-3yl)etyl)izoindol-1,3-dión (0,7 g, 1,5 mmol), uhličitan cézny (1 g, 3 mmol) a 1jódpropán (0,4 g, 2,3 mmol) v DMF (25 ml) a mieša sa pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 50 % EtOAc v hexáne a premýva trikrát soľným
179/B
192 roztokom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu oleja. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 5 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
ISMS: 505 (M+1).
1H NMR (CDCla): 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,67 - 7,65 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (d, 1H), 7,12 - 7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 4H), 3,12 3,08 (m, 2H), 1,86 - 1,81 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 3H), 1,08 - 1,04 (m, 21H).
Príklad 421
5- propoxy-1-triizopropylsilanyltryptamín
Skombinuje sa 2-(2-(5-propoxy-1-triizopropylsilanyl-1 H-indol-3yl)etyl)izoindol-1,3-dión (416 mg, 0,8 mmol) v 20 ml EtOH a 1 ml hydrátu hydrazínu. Zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 3 hodín a potom sa zmes filtruje cez celit a koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa rozpustí v 10 ml MeOH a vloží do 12 g SCX iónomeničovej kolóny a premýva postupne MeOH, DMF a potom MeOH. Produkt sa vymýva 2 M NH3 v MeOH kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
ISMS: 375 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 7,34 - 7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 - 6,99 (d, 1H), 6,80 6,77 (m, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 3H), 1,3 (bs, 2H), 1,14 - 1,08 (m, 18H), 1,06 1,02 (t, 3H).
Príklad 422
6- benzyloxytryptamín
Do zmesi LAH (6,2 g, 163,1 mmol) a 300 ml bezvodého THF sa pridá roztok 3-(2-nitrovinyl)-6-benzyloxy-1 H-indolu (9 g, 30,6 mmol) v 200 ml THF. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku cez noc a potom sa ochladí na
179/B
193 teplotu 0°Ca reakcia sa zastaví postupným pridaním 6,2 ml vody, 6,2 ml 15 % vodného NaOH a 18,6 ml vody. Po dvojhodinovom miešaní sa zmes filtruje cez celit a koncentruje kvôli získaniu 7,9 g (96 %) zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
1H NMR (CDCIs): 8,06 (bs, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,32 7,28 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01 - 2,97 (m, 2H), 2,87 - 2,83 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H).
Príklad 423
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)etylamín
Spôsob z príkladu 20 poskytne zlúčeninu z názvu:
1H NMR (CDCI3): 7,84 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 6,68 - 6,67 (m, 1H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 4,79 - 4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05 - 3,02 (m, 4H).
Príklad 425
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)etylamín Spôsob z príkladu 471 poskytne zlúčeninu z názvu.
Príklad 428
2-(2-(5-etoxy-1 H-indol-3-y l)ety I) izo ind o I-1,3-dión
Skombinuje sa 2-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión (900 mg, 2,9 mmol), uhličitan cézny (960 mg, 2,9 mmol) a 1-jódetán (920 mg, 5,9 mmol) v N-metylpyrolidinóne (5 ml) a mieša sa pri teplote okolia počas 4 hodín, vleje sa do soľného roztoku a extrahuje sa dvakrát pomocou EtOAc. Spojené extrakty sa premývajú trikrát soľným roztokom, sušia nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu oleja. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 20 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo
179/B
194 forme bielej pevnej látky.
ISMS: 335 (M+1).
Analýza pre C2oHi8N203:
Vypočítané: C 71,84 H 5,43 N 8,38
Nájdené: C 71,97 H 5,47 N 8,36.
Spôsobom opísaným v príklade 428 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 2-(2-(5-izopropoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión:
ISMS: 348 (M+).
1H NMR (CDCI3): 7,94 (bs, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 2H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,21 7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 - 7,04 (d, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 1,64 - 1,33 (d, 6H).
b) 2-(2-(5-(2,2,2-trifluóretoxy)-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión:
ISMS: 389 (M+1).
Analýza pre C2oHi5F3N203:
Vypočítané: C 61,86 H 3,89 N 7,21
Nájdené: C 61,77 H 3,83 N 7,20.
c) 2-(2-(5-butoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión:
ISMS: 363 (M+1).
Analýza pre C22H22N2O3:
Vypočítané: C 72,91 H 6,11 N 7,73
Nájdené: C 72,76 H 6,09 N 7,42.
1H NMR (CDCI3): 7,86 - 7,81 (m, 3H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,15 (m, 1H), 7,08 - 7,07 (m, 1H), 6,85 - 6,84 (m, 1H), 6,40.02- 3,98 (m, 4H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1.01 - 0,98 (t, 3H).
d) 2-(2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión:
179/B
195
ISMS: 334 (M-1).
Analýza pre Ο18Ηΐ3Ν3θ4·0,1 H20:
Vypočítané: C 64,13 H 3,95 N 12,47
Nájdené: C 64,05 H 3,82 N 12,27.
Spôsobom opísaným v príklade 421 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-etoxytryptamín:
ISMS: 205 (M+1).
Analýza pre C12H16N2O«H2O:
Vypočítané: C 69,33 H 7,95 N 13,48
Nájdené: C 69,62 H 7,75 N 13,30.
b) 5-izopropoxytryptamín:
ISMS: 219 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 8,57 (bs, 1H), 7,20 - 7,18 (d, 1H), 7,08 - 7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84 - 6,82 (m, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 1,38 (bs, 2H), 1,35 - 1,33 (d, 6H).
c) 5-(2,2,2-trifluóretoxy)tryptamín:
ISMS: 258 (M+).
1H NMR (CDCI3): 8,33 (bs, 1H), 7,26 - 7,24 (d, 1H), 7,09 - 7,08 (d, 1H), 7,03 7,02 (m, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,87 -2,84 (m, 2H), 1,44 (bs, 2H).
d) 5-butyloxytryptamín:
1H NMR (CDCb): 8,08 (bs, 1H), 7,23 - 7,21 (d, 1H), 7,03 - 7,02 (d, 1H), 6,98 6,83 (m, 1H), 4,01 - 3,98 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,87 - 2,84 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 2H), 1,32 (bs, 2H), 1,00 - 0,96 (t, 3H).
Príklad 429
179/B
196
5-benzénsulfonyl-1 H-indol % olejovej disperzie KH (6 g) sa vloží do banky pod dusíkovou atmosférou, premýva 50 ml hexánu a suší vo vákuu. Pevná suspenzia sa ochladí v 100 ml bezvodého DMF na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá v priebehu 10 minút roztok 5-brómindolu (10,3 g, 52,5 mmol) v 25 ml DMF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom sa spracováva pomocou triizopropylsilyltrifluórmetánsulfonátu (32,2 g, 105,1 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 72 hodín pred vliatím do 500 ml vody a extrakciou pomocou EtOAc. Spojené extrakty sa zriedia hexánom, premývajú soľným roztokom a potom sušia nad MgSO4. Koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 1 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu 5-bróm-1-triizopropylsilanyl-1 H-indolu vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (CDCI3): 7,73 - 7,72 (d, 1H), 7,36 - 7,34 (d, 1H), 7,24 - 7,23 (d, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 6,55 - 6,54 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 3H), 1,13 - 1,10 (m, 18H).
Roztok 5-bróm-1-triizopropylsilanyl-1 H-indolu (9 g, 25,5 mmol) sa ochladí v 550 ml bezvodého THF na teplotu -75 °C pod argónovou atmosférou a spracováva sa pomocou 1,7 M terc-butyllítia (33 ml, 56,2 mmol), udržiavajúc teplotu pod -60 ’C. Po skončení adície sa reakčná zmes znova ochladí na teplotu približne -73 °C pred pridaním roztoku fenylsulfonylfluoridu (4,6 g, 28,7 mmol) v 30 ml THF. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny, potom sa reakcia zastaví nasýteným NaHCO3, nasleduje soľný roztok. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje pomocou EtOAc. Spojené organické vrstvy sa spracovávajú 1 M tetrabutylamónium fluoridom (35 ml) v THF počas 1 hodiny pri teplote okolia, potom sa zmes koncentruje do sucha. Rezíduum sa skombinuje s EtOAc, premýva dvakrát 1 N HCl, suší nad MgSO4 a koncentruje na olej. Olej sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc po krokoch 50 % CHCI3 v hexáne, nasleduje 50 % CHCI3 v MeOH kvôli získaniu olejovitej pevnej látky. Olejovitá pevná látka sa rozotrie s CHCI3 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
Analýza pre C14HnNO2S'H2O:
'79/B
197
Vypočítané: C 64,89 H 4,36 N 5,41
Nájdené: C 64,76 H 4,45 N 5,33.
ISMS: 257 (M+).
Príklad 430
2-(2-(5-amino-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión
Skombinuje sa zmes 2-(2-(5-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-diónu (1,8 g, 5,4 mmol), PtO2 (500 mg), 100 ml MeOH a 100 ml THF a hydrogenuje sa za atmosférického tlaku cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu a koncentruje do sucha. Rezíduum sa znova rozpustí v 50/50 zmesi chloroform/ dichlórmetán a znova filtruje cez vrstvu celitu. Koncentrácia vo vákuu poskytne zlúčeninu z názvu vo forme tmavej pevnej látky.
ISMS: 306 (M+1).
Analýza pre Οΐ8Η13Ν3Ο4·0,1 C7H8«0,2 dichlórmetán:
Vypočítané: 0 68,70 H 4,89 N 12,58
Nájdené: 0 69,08 H 4,75 N 12,69.
1H NMR (CDCI3): 7,9 - 7,8 (m, 3H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,2 - 7,1 (m, 1H), 7,05 7,0 (m, 2H), 6,7 - 6,6 (m, 1H), 4,0 - 3,9 (m, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,1 - 3,0 (m, 2H).
Príklad 431
2-(2-(5-benzoylamino-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión
Skombinuje sa 2-(2-(5-amino-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión (0,5 g, 1,64 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (0,3 g, 2,5 mmol), rozpustí sa v 30 ml dichlórmetánu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa spracováva benzoylchloridom (276 mg, 1,96 mmol) a mieša sa cez noc, v priebehu ktorej sa teplota nechá narásť na teplotu okolia. Koncentruje sa na rezíduum a rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou
1 79/B
198
0,5 % MeOH v CHCI3 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky. ISMS: 410 (M+1).
1H NMR (CDCb): 7,86 - 7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 7,60 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,4 - 7,36 (m, 3H), 7,13 - 7,11 (d, 1H), 6,89 6,88 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (t, 2H), 3,00 - 2,97 (t, 2H).
Spôsobom opísaným v príklade 431 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
a) 2-(2-(5-metánsulfonylamino-1 H-indol-3-yl)etyl)izoindol-1,3-dión:
ISMS: 384 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 4H), 7,39 - 7,38 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,17 - 7,16 (m, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 3,83 3,80 (m, 2H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,88 - 3,84 (t, 2H), 3,00 - 2,97 (t, 2H).
Spôsobom opísaným v príklade 421 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-benzoylaminotryptamín:
1H NMR (CD3OD): 7,94 - 7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,34 7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 4H), a
b) 5-metánsulfonylaminotryptamín:
ISMS: 253 (M+).
1H NMR (CD3OD): 7,46 - 7,45 (d, 1H), 7,31 - 7,28 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 4H), 2,89 - 2,83 (m, 7H).
Príklad 432
5-etoxykarbonyl-1 H-indol
Skombinuje sa 5-karboxyindol (4,8 g, 29,8 mmol) v 150 ml THF a karbonyldiimidazol (9,7 g, 59,6 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa spracováva 25 ml EtOH a 1,2 g (29.8 mmol) 60 % olejovej disperzie NaH a mieša sa počas 2 hodín. Koncentrácia vo vákuu poskytne
1 7S/B
199 rezíduum. Rezíduum sa rozdelí medzi 150 ml EtOAc a 100 ml soľného roztoku.
Vrstvy sa separujú, organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje sa a koncentruje na olej, chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 1 %
MeOH v CHCI3 kvôli získaniu 7,2 g oleja. Olej sa kryštalizuje z toluénu, čo poskytne zlúčeninu z názvu.
Analýza pre C11H11NO2:
Vypočítané: C 69,83 H 5,86 N 7,40
Nájdené: 0 69,82 H 5,90 N 7,38.
ISMS: 190 (M+1).
Príklad 433
5-(N-butylamido)-1 H-indol
Zmes 5-karboxyindolu (5 g, 31 mmol) sa rozpustí v 150 ml THF, spracováva sa karbonyldiimidazolom (5 g, 31 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa spracováva n-butylamínom 4,5 g (62 mmol) a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Koncentrácia vo vákuu poskytne rezíduum, ktoré sa rozpustí v EtOAc, premýva sa postupne 5 N HCl, 5 N NaOH a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3): 8,54 (bs, 1H), 8,07 - 8,06 (m, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,39 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,60 - 6,59 (m, 1H), 6,14 (bs, 1H), 3,5 - 3,45 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 0,97 - 0,93 (m, 3H).
EIMS: 217 (M+1).
Príklad 434
5-(N-propylamido)-1 H-indol
Spôsob z príkladu 433 poskytne zlúčeninu z názvu:
179/B
200 1H NMR (CDCI3): 8,07 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7.38 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 6,59 - 6,58 (m, 1 H), 6,21 (bs, 1H), 3,46 - 3,41 (m. 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,00 - 0,96 (m, 3H).
EIMS: 203 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 414 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 3-formyl-5-benzénsulfonyl-1 H-indol:
ISMS: 286 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7.89 - 7,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 3H), 1,70 (s, 3H).
b) 3-formyl-5-etoxykarbonyl-1 H-indol:
Analýza pre Ci2HnNO3:
Vypočítané: C 66,35 H 5,10 N 6,45
Nájdené: C 65,97 H 5,17 N 6,46.
ISMS: 218 (M+1).
c) 3-formyl-N-butylamido-1 H-indol:
Analýza pre Ci4H16N2O2O,1 H2O:
Vypočítané: C 68,33 H 6,64 N 11,38
Nájdené: C 68,35 H 6,24 N 11,30
ISMS: 245 (M+1).
d) 3-formyl-5-(N-propylamido)-1 H-indol:
Analýza pre C13Hi4N2O2:
Vypočítané: C 67,81 H 6,13 N 12,16
Nájdené: C 67,42 H 6,04 N 12,10.
1H NMR (DMSO-d5): 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48 - 8,45 (t, 1H), 8,36 - 8,35 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7.52 - 7,50 (d, 1H), 3,32 (bs, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 1.58 - 1,48 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 3H).
179'B
201
EIMS: 230 (M+).
e) 3-formyl-6-benzyloxy-1 H-indol:
1H NMR (DMSO-d6): 11,93 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 5H), 7,04 - 7,03 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 5,11 (s, 2H).
Spôsobom opísaným v príklade 415 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-benzénsulfonyl-3-(2-nitrovinyl)-1 H-indol:
Analýza pre Cl5Hi2N2O4S«0,1 H2O:
Vypočítané: C 58,42 H 3,83 N 8,31
Nájdené: C 58,63 H 3,52 N 8,02.
ISMS: 229 (M+1).
b) 3-(2-nitrovinyl)-5-etoxykarbonyl-1 H-indol:
Analýza pre C16Hi2N2O4SO,1 H2O:
Vypočítané: C 58,42 H 3,83 N 8,31
Nájdené: C 58,63 H 3,52 N 8,02.
ISMS: 229 (M+1).
c) 3-(2-nitrovinyl)-N-butylamido-1 H-indol:
Analýza pre C15H17N3O3:
Vypočítané: C 62,71 H 5,96 N 14,62
Nájdené: C 62,46 H 5,81 N 14,38.
ISMS: 288 (M+1).
d) 3-(2-nitrovinyl)-N-propylamido-1 H-indol:
ISMS: 273 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6): 12,38 (s, 1H), 8,62 - 8,59 (t, 1H), 8,43 - 8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 - 8,30 (d, 1H), 8,18 - 8,15 (d, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (d, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 0,92 - 0,89 (t, 3H).
179'B
202
Analýza pre Ci4Hi5N3O3«0,1 H2O:
Vypočítané: C 61,12 H 5,57 N 15,28
Nájdené: C 61,06 H 5,38 N 15,05.
e) 3-(2-nitrovinyl)-6-benzyloxy-1 H-indol:
1H NMR (DMSO-d6): 11,85 (bs, 1H), 8,32 - 8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7.94 7,91 (m, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 1 H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7.29 - 7,27 (m, 1H), 7,05 - 7,04 (m, 1 H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
Spôsobom opísaným v príklade 416 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-benzénsulfonyl-3-(2-nitroetyl)-1 H-indol:
Analýza pre Ο16Η14Ν2Ο45·0,1 H2O:
Vypočítané: C 57,85 H 4,31 N 8,43
Nájdené: C 57,72 H 4,22 N 8,25.
ISMS: 329 (M-1).
b) 3-(2-nitroetyl)-5-etoxykarbonyl-1 H-indol:
Analýza pre C13H14N2O4:
Vypočítané: C 59,54 H 5,38 N 10,68
Nájdené: C 59,23 H 5,25 N 10,53.
ISMS: 263 (M+1).
c) 3-(2-nitroetyl)-N-butylamido-1 H-indol:
Analýza pre Ci5H19N3O3:
Vypočítané: 0 62,27 H 6,62 N 14,52
Nájdené: 0 61,98 H 6,39 N 14,42.
ISMS: 290 (M+1).
d) 3-(2-nitroetyl)-N-propylamido-1 H-indol:
1H NMR (CDCI3): 8,52 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7.58 - 7,55 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1 H), 7,10 - 7,09 (m, 1 H), 6,23 (bs, 1H), 4,65 - 4,61 (t, 2H), 3,48 - 3,43 (m.
32179/B
203
4Η), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,01 - 0,98 (t, 3H).
Analýza pre Ci4Hi7N3O3*0,1 H2O:
Vypočítané: C 60,68 H 6,26 N 15,16
Nájdené: C 60,88 H 6,05 N 15,07.
Spôsobom opísaným v príklade 421 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) 5-benzénsulfonyltryptamín:
ISMS: 301 (M+1).
1H NMR (HCI - DMSO-d6): 8,3 (s, 1H), 8,2 (bs, 2H), 8,0 - 8,9 (m, 2H), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,1 - 7,0 (m, 1H), 3,2 - 3,0 (s, 4H).
b) 5-etoxykarbonyltryptamin (izolovaný vo forme oxalátovej soli):
Analýza pre 013Ηΐ6Ν2θ2·02Η2θ4:
Vypočítané: C 55,90 H 5,63 N 8,69
Nájdené: C 56,07 H 5,54 N 8,29.
ISMS: 233 (M+1).
c) 5-N-butylamidotryptamín:
Analýza pre Ci5H2iN3O«0,3 H2O:
Vypočítané: C 68,05 H 8,22 N 15,87
Nájdené: 0 68,36 H 8,11 N 15,49.
ISMS: 260 (M+1).
d) 5-N-propylamidotryptamín (izolovaný vo forme oxalátovej soli):
Analýza pre Οΐ4Η19Ν3Ο·θ2Η2θ4·0,1 EtOAc:
Vypočítané: 0 57,23 H 6,38 N 12,21
Nájdené: C 57,48 H 6,53 N 12,12.
1H NMR (DMSO-d6): 11,2 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H),
7,6 (bs, 4H), 7,4 - 7,35 (m, 1H), 7,3 - 7,25 (d, 1H), 3,3 - 3,2 (m, 2H), 3,15 - 3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H), 0,9 - 0,8 (t, 3H).
179, B
204
ISMS: 246 (M+1).
Príklad 435
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-butoxy-1 H-indol-3-yl)etyiamín
Skombinuje sa N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-hydroxy-1 H-indol-3yljetylamín (250 mg, 0,9 mmol), uhličitan cézny (295 mg, 0,9 mmol), 1-jódbután (200 mg, 1,1 mmol) a N-metylpyrolidinón (10 ml), zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín a vleje sa do 75 mi soľného roztoku. Zmes sa extrahuje dvakrát 25 ml EtOAc. Spojené extrakty sa premývajú soľným roztokom 2 x 50 ml, sušia nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu oleja. Olej sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 30 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky.
ISMS: 333 (M+1).
Analýza pre C^ELs^O^
Vypočítané: C 68,65 H 8,49 N 8,43
Nájdené: 0 68,83 H 8,18 N 8,33.
Spôsobom opísaným v príklade 435 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-etoxy-1 H-indol-3-yl)etylamín ISMS: 305 (M+1).
Analýza pre Ci7H24N2O3:
Vypočítané: C 67,08 H 7,95 N 9,20
Nájdené: C 66,85 H 7,79 N 9,14.
Príklad 436
6-butoxytryptamín
Skombinuje sa N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-butoxy-1 H-indol-3~yl)etylamín (430 mg, 1,3 mmoi), 1 ml amzolu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa pri
1 79/B
205 teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje do sucha vo vákuu, zmieša sa s 10 ml koncentrovaného NH4OH a extrahuje 20 ml dichlórmetánu. Extrakt sa suší nad MgSO4 a koncentruje na 300 mg oleja (1,3 mmol, 100 %).
Spôsobom opísaným v príklade 436 sa pripravila nasledujúca zlúčenina: a) 6-etoxytryptamín:
ISMS: 305 (M+1).
Analýza pre (AE^NsCh:
Vypočítané: C 67,08 H 7,95 N 9,20
Nájdené: C 66,85 H 7,79 N 9,14.
Príklad 437
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-fenylsulfonát-1 H-indol-3-yl)etylamín
Skombinuje sa N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-hydroxy-1 H-indol-3yl)etylamín (750 mg, 2,7 mmol) a pyridín (430 mg, 5,4 mmol) v dichlórmetáne (30 ml), zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a spracováva sa pomocou benzénsulfonylchloridu (480 mg, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať sa na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Zmes sa koncentruje do sucha vo vákuu, zmieša sa s dichlórmetánom a chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 30 % EtOAc v hexáne kvôli získaniu N-terc-butoxykarbonyl2-(6-fenylsulfonát-1H-indol-3-yl)etylamínu vo forme oleja.
ISMS: 415 (M-1).
1H NMR (CDCI3): 8,14 (bs, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,40 7,38 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04 - 7,03 (m, 2H), 6,59 - 6,57 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 3,40 - 3,80 (m, 2H), 2,89 -2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
N-terc-butoxykarbonyl-2-(6-fenylsulfonát-1 H-indol-3-yl)etylamín (0,5 g,
1,2 mmol) sa vloží do banky s prechádzajúcim prúdom N2 a zmes sa zahrieva na teplotu 200 °C cez noc a ochladí sa na teplotu okolia. Rezíduum sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 2 %
179/B
206
MeOH v CHCI3 - NH4OH kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
Spôsobom opísaným v príklade 425 sa pripravila nasledujúca zlúčenina, ktorá sa izolovala vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
H
-σ- c. Z' r4 Dáta
438 5-propoxy fenyl ISMS: 401 (M+1): Analýza pre C2oHi8N203-0,1 H2O: Vypočítané: C 71,17; H 6,71; N 6,38 Nájdené: C 71.02: H 6,54; N 6,33 1H NMR (voľná báza - CDCI3): 7,93 (bs, 1 H), 7,34 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 6H). 6,89 - 6,84 (m, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 4H), 1,89- 1,7 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,07 - 1,04 (t, 3H).
Príklad 440
N-(2-(5-propoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
179/B
207
Skombinuje sa 2-(5-propoxy-1-triizopropylsilanyl)tryptamín (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzaldehyd (87 mg, 1,8 mmol) a 1 g 3Á molekulárnych sít v 25 ml EtOH a zahrieva sa na teplotu spätného toku cez noc. Kvapalina sa zleje do oddelenej fľaše, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a spracováva sa pomocou 42 mg (1,1 mmol) NaBH4. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, spracováva sa pomocou 0,74 mmol tetrabutylamóniumfluoridu a mieša sa počas ďalšej jednej hodiny. Zmes sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 10 % MeOH v CHCI3 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. Zlúčenina z názvu sa spracováva 10 ml EtOH s 0,25 ml 5 N HCl· a 40 ml toluénu a potom koncentruje na hydrochlorid zlúčeniny z názvu.
ISMS: 439 (M+1).
1H NMR (voľná báza - CDCI3): 7,89 (bs, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7,03 - 7,02 (d, 1H), 6,99 - 6,98 (d, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 6,18 - 5,90 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H),
2,95 (s, 4H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,06 - 1,03 (t, 3H).
Spôsobom opísaným v príklade 440 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, ktoré sa izolovali vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
179/B
208
Č. Z' r4 Dáta
441 5-n-propylamido 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 434 (M+1). Analýza pre C23H26F3N3O2«HCI· 0,8 H2O 0,1 C7H8: Vypočítané: C 57,67; H 6,00; N 8,51 Nájdené: C 57,55; H 5,77; N 8,43
442 5-etoxykarbony! 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 453 (M+1). Analýza pre C23H27CIF3N3O2: Vypočítané: C 56,50; H 5,15; N 5,73 Nájdené: C 56,26; H 5,04; N 5,76
443 5-etoxykarbonyl fenyl ISMS: 415 (M+1). Analýza pre C26H27CIN2O3«0,1 H2O: Vypočítané: C 68,97; H 6,06; N 6,19 Nájdené: C 68,78; H 5,87; N 6,19
445 5-fenoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 473 (M+1). Analýza pre C26H25CIF4N2O2«0,5 H2O: Vypočítané: C 60,29; H 5,06; N 5,41 Nájdené: C 60,27; H 4,81; N 5,33 (izolovaný vo forme bázy)
456 H 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 349 (M+1). Analýza pre Ci9H2oCiF3N20«0,2 H2O: Vypočítané: C 58,75; H 5,29; N 7,21 Nájdené: C 58,62; H 5,04; N 7,08
457 H 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl ISMS: 385 (M+1). Analýza pre C19H18CIF5N2O*0,2 H2O: Vypočítané: C 53,77; H 4,37; N 6,60 Nájdené: C 53,81; H 4,19; N 6,59
1^9 B
209
458 5-fenyl fenyl Analýza pre <329Η25Ν2Ο·ΗΟΙ·0,2 H2O: Vypočítané: C 75,95; H 6,02; N 6,11 Nájdené: C 76,01; H 5,92; N 5,97 ISMS: 419 (M+1).
459 5-(4-fluórfenyl) fenyl Analýza pre Ο29Η25ΕΝ2Ο·Η(3Ι·0,2 H2O: Vypočítané: C 73,08; H 5,58; N 5,88 Nájdené: C 72,99; H 5,38; N 5,83 ISMS: 437 (M+1).
460 5-(N-butylamido) 2,2,2- trifluóretyl Analýza pre Ο24Η28Ε3Ν3θ2·ΗΟΙ·0,7 H2O: Vypočítané: C 58,05; H 6,17; N 8,'46 Nájdené: C 57,86; H 5,98; N 8,39 ISMS: 448 (M+1).
461 5-hydroxy 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 365 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45 - 6,6 (m, 7H), 4,9 - 4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2 - 2,9 (m, 4H).
462 5-benzyloxy 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Analýza pre C27H25F5N2O2’HCi. Vypočítané: C 58,87; H 4,95; N 5,09 Nájdené: C 59,02; H 4,76; N 5,1 ISMS: 505 (M+1).
463 6-benzyloxy 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 455 (M+1). 1H NMR (CDCI3 - voľná báza): 7,88 (bs, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 6,91 - 6,90 (m, 2H), 6,88 - 6,86 (m, 2H), 6,81 - 6,79 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,65 (bs, 1H)
179/B
210
464 6-benzyloxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 487 (M+1). Analýza pre C27H27F4N2O2*HCI: Vypočítané: C 62,01; H 5,20; N 5,36 Nájdené: C 61,69; H 5,07; N 5,33
465 6-butyloxy 2,2,2- trifluóretyl ?H NMR (CDCI3 - voľná báza): 7,86 (bs, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,88 (m, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 4H), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 3,99 - 3,96 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,81 - 1,74 (m, 2H); 1,55 - 1,45 (m, 3H), 0,99 - 0,95 (m, 3H) Analýza pre C23H27F3N2O2’HCI: Vypočítané: C 60,46; H 6,18; N 6,13 Nájdené: C 60,23; H 5,99; N 6,01
466 5-butyloxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C24H28F4N2O2’HCI: Vypočítané: C 58,96; H 5,98; N 5,73 Nájdené: C 58.62; H 5,96; N 5,77 ISMS: 453 (M+1).
467 6-etoxy 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 393 (M+1). Analýza pre C2iH23F3N2O2HCI: Vypočítané: C 58,81; H 5,64; N 6,53 Nájdené: C 58,94; H 5,58; N 6,55
468 6-fenylsulfonát 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 505 (M+1). Analýza pre C25H23F3N2O4S«HCI: Vypočítané: C 55,51; H 4,47: N 5,18 Nájdené: C 55,27; H 4,41; N 5,15
469 6-fenylsulfonát 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS; 536 (M+1). Analýza pre C26H24F4N2O4S-HCI: Vypočítané: C 54,50; H 4.40; N 4,89 Nájdené: C 54,63: H 4,41: N 4,86
·’? B
211
470 6-fenyl fenyl ISMS: 419 (M+1). Analýza pre C26H24F4N2O4S’HCI«0,3 H2O: Vypočítané: C 75,65; H 6,04; N 6,08 Nájdené: C 75,63; H 5,89; N 6,07
470A 6-butyloxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C23H27F3N2O2«HCI*HCI: Vypočítané: C 58,52; H 6,02; N 5,69 Nájdené: C 58,15; H 5,64; N 5,58
Príklad 471
N-(2-(5-hydroxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín
Skombinuje sa hydrochlorid N-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl-3(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu (295 mg, 0,6 mmol) a 25 ml EtOH a spracováva sa pomocou 0,3 ml 5 N HCl a 300 mg 5 % Pd/C a hydrogenuje sa za atmosférického tlaku cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu a koncentruje do sucha, potom sa chromatografuje na silikagéli kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
ISMS: 365 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6): 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45 - 6,6 (m, 7H), 4,9 - 4,7 (m, 2H). 4,2 (bs, 2H), 3,2 - 2,9 (m, 4H).
Spôsobom opísaným v príklade 471 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny,
179, B
212 ktoré sa izolovali vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Č. Z' Ra Dáta
472 5-hydroxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 397 (M+1). Analýza pre 02οΗ2οΓ4Ν2θ2·ΗΟ·Η20: Vypočítané: C 53,28; H 5,14; N 6,21 Nájdené: C 53,31; H 4,91; N 6,33
473 6-hydroxy 2,2,2- trifluóretyl ISMS: 487 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): delta 10,52 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 7,09 - 7.07 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 6,68 - 6,67 (m, 1H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 4,79 -4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05 - 3,02 (m, 4H)
474 6-hydroxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl ISMS: 397 (M+1). Analýza pre θ2οΗ2οΡ4Ν2θ2·ΗΟΙ·Η20: Vypočítané: C 53,28; H 5,14; N 6,21 Nájdené: C 53,33; H 4,76; N 6,12
Príklad 475
N-(2-(5-karboxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamí n
179/B
213
Skombinuje sa N-(2-(5-metoxykarbonyl-1 H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,2trifíuóretoxy)benzylamín (200 mg, 0,5 mmol) v 50 ml THF a 1 ml 3 N NaOH. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku cez noc, spracováva sa pomocou 0,7 ml 5 N HCl a koncentruje do sucha. Chromatografuje sa kvôli získaniu zlúčeniny z názvu:
ISMS: 393 (M+1).
Analýza pre C2oH19F3N203*CF3COOH’1,2 Ο7Η8·2,1 H2O:
Vypočítané: C 55,76 H 5,20 N 4,28
Nájdené: C55,51 H 5,47 N 4,50.
Príklad 480
3-(3-fluórpropoxy)benzaldehyd
V dimetylformamide (220 ml) sa skombinuje 1-bróm-3-fluórpropán (10,0 g, 77,1 mmol) a 3-hydroxybenzaldehyd (10,4 g, 92,5 mmol) a mieša sa pri teplote okolia. Spracováva sa pomocou uhličitanu draselného po častiach (21,3 g, 144,2 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 36 hodín, potom sa vleje do 1 : 1 zmesi ľadovej vody a dichlórmetánu. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dodatočným dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premývajú postupne 1,0 N hydroxidom sodným, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, soľným roztokom a potom sa sušia nad síranom sodným. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 40 %
1 79/8
214 etylacetátu v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,98 (s, 1 H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1 H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (d, kvintuplety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz).
MS (APCI): m/e: 183,1 (M+1).
Príklad 481
2,2-difluóretyltosylát
Skombinuje sa p-toluénsulfonylchlorid (12,9 g, 67,4 mmol) v pyridíne (15 ml) pri teplote okolia a spracováva sa po kvapkách 2,2-difluóretanolom (5,0 g,
60,9 mmol) striekačkou. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou počas 72 hodín, rozdelí sa medzi vodu (20 ml) a dichlórmetán (20 ml). Vodná fáza sa separuje a extrahuje dodatočným dichlórmetánom (2 x 40 ml). Organické extrakty sa skombinujú a premývajú postupne 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), hydrogénuhličitanom sodným (2 x 50 ml) a soľným roztokom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltkavého oleja.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H, J = 55,0, 0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
Príklad 482
3-(2,2-difluóretoxy)benzaldehyd
Spôsob z príkladu 480 poskytne zlúčeninu z názvu vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,97 (s, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H, J - 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J = 55,0, 4.0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12.6, 4,0 Hz).
Príklad 483
179-B
215
N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín
V etanole sa skombinuje 6-chlórtryptamín (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3fluórpropoxy)benzaldehyd (1,3 g, 7,2 mmol) a molekulárne sitá (150 ml) a zahrievajú sa na teplotu 78 °C cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu a výsledný filtrát sa spracováva bórhydridom sodným (817 mg, 21,6 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc 9 : 1 zmesou dichlórmetánu a 1 N čpavku v metanole kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na 10 g SCX kolóne (premývanie kolóny metanolom a potom sa vymýva 1 N čpavkom v metanole) a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu svetložltého oleja. Olej sa rozpustí v metanole a spracováva metanolovým roztokom chloridu amónneho (112 mg, 2,1 mmol). Výsledná zmes sa sonikuje počas 10 minút, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a výsledné rezíduum sa rozotrie s éterom obsahujúcim niekoľko kvapiek acetonitrilu kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje filtráciou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridu.
Teplota topenia: 177,8 - 178,9 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (brs, 1H), 9,41 (brs, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (br s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10 (br s, 4H), 2,11 (d kvintuplety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz).
MS (ES+): m/e 361,3 (M+1).
179 B
216
CHN (pre C20H22CIFN2OHCI):
Vypočítané: C 60,46 H 5,83 N 7,05
Nájdené: C 60,48 H 5,86 N 7,16.
Spôsobom opísaným v príklade 483 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny a izolovali vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Č. Z' R4 Dáta
484 6-fluór 3-fluór- propyl Teplota topenia: 174,8 - 176,0 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,03 (br s, 1H), 9,35 (brs, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 6,83 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,8, 2,4 Hz), 4,58 (dt, 2H, J = 47,2, 5,8 Hz), 4,11 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 6,2 Hz). 3,08 (br s, 4H), 2,08 (d kvintuplety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz). MS (ES+): m/e 345,3 (M+1). CHN (pre C2oH22F2N20-HCI): Vypočítané: C 63,07; H 6,09; N 7,36 Nájdené: C 62,82; H 6,13; N 7,57
179/B
217
485 6-fluór 2,2-difluór- etyl Teplota topenia: 165,0 - 166,5 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,08 (br s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,7, 5,2 Hz), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 10,4, 1,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H, J = 53,9, 3,5 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 11,3, 3,2 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 4H). MS (ES+): m/e 349,0 (M+1).
486 6-chlór 2,2- difluóretyl Teplota topenia: 131,6 - 133,0 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (brs, 1H), 9,50 (brs, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (brs, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (brs, 2H), 3,11 (brs, 4H). MS (ES+): m/e 365,3 (M+1). CHN (pre Ο19Η19Ε2ΟΙΝ2Ο·ΗΟΙ·0,3 H2O): Vypočítané: C 56,11; H 5,11; N 6,89 Nájdené: C 56,03; H 4,95; N 7,18
179/B
218
487 6-chlór 2,2,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 199,8 - 201,1 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (brs, 1H), 9,35 (brs, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 7,26 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,85 (t, 2H, J - 13,2 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,10 (br s, 4H) MS (ES+): m/e 433,0 (M+1). CHN (pre C2oHi8CIF5N20-0,97 HCl): Vypočítané: C 51,31; H 4,08; N 5,98 · Nájdené: C 51,61; H 4,07; N 6,00
488 5-izopropyl 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 168,5 - 171,0 °C. MS (ES+): m/e 441,1 (M+1). CHN (pre C23H25F5N2O-HCI-0,3 H2O): Vypočítané: C 57,28; H 5,56; N 5,81 Nájdené: C 57,10; H 5,21; N 6,03
489 5-izopropyl 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 167,0 - 168,2 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,72 (br s, 1 H), 7,44 (t, 1H, J - 7,8 Hz), 7,34 (brs, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,14 (br s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6.69 (tt, 1H, J = 51,6, 5,6 Hz), 5,86 (s, 1H), 4.70 - 4,50 (m, 2H), 3,50 - 3,25 (m, 4H, prekrývajúci sa s H2O), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 3,05 - 2,91 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz) MS (ES+): m/e 422,1 (M+1).
Príklad 490
N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-y!)etyl)-N-metyl-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín
179/B
219
V dichlóretáne (15 mt) sa skombinuje N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl-3(2,2-difluóretoxy)benzylamín (276 mg, 0,76 mmol) a formaldehyd (55,5.μΙ 38 % vodného roztoku, 0,76 mmol) a mieša sa pri teplote okolia počas 10 minút; potom sa pridá v dvoch dávkach v priebehu 10 minút triacetoxybórhydrid sodný (321 mg, 1,51 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc a zriedi sa metanolom (10 ml) a reakcia sa zastaví jednou kvapkou kyseliny octovej. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu rezídua, surové rezíduum sa znova rozpustí v metanole a priamo vloží do 10 g SCX kolóny. Po dôkladnom premývaní kolóny metanolom sa vymýva 2 N čpavkom v metanole. Koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja. Olej sa rozpustí (239 mg, 0,64 mmol) v metanole (20 ml) a spracováva sa pomocou roztoku chloridu amónneho (36 mg, 0,67 mmol) v metanole (5 ml). Zmes sa sonikuje počas 10 minút pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridovej soli. Soľ sa rozpustí v 10 ml zmesi 1 : 1 acetonitril - voda a lyofylizuje sa cez noc, čo poskytne sypkú bielu pevnú látku. Pevná látka sa rozotrie s dietyléterom (10 ml) a acetonitrilom (2 kvapky), filtruje sa a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridovej soli. Teplota topenia: 63,8 - 65,8 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6 Hz), 4,50 - 4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H).
179/B
220
MS (ES+): m/e 378,9 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 490 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny a izolovali vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak:
Č. Z' r4 Dáta
491 6-fluór 2,2- difluóretyl Teplota topenia: 70,8 - 73,0 °C. H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,01 (br s, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 6,77 (td, 1H, J = 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, 1H, J = 54,8, 4,0 Hz), 4,21 (td, 2H, J = 13,0, 4,0 Hz), 4,08 (brs, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 3H). MS (APCI): m/e 363,1 (M+1).
492 6-fluór 3-fluórpropyl Teplota topenia: 66,4 - 69,3 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.04 (s, 1H), 11,20 - 10,70 (br s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,12 (ABq, 2H, JAB = 2,4 Hz, ÄJab = 9,8 Hz), 7,00 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (ddd, 1H, J = 9,9, 8,8, 2,2 Hz), 4,61 (dt, 2H, J = 47,2, 5,9 Hz), 4,44 - 4.03 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,17 (br s. 4H), 2,68 (br s, 3H), 2,11 (d kvintuplety, 2H, J = 25.6, 6,1 Hz). MS (ES+): m/e 358,9 (M+1).
179. B
221
493 6-chlór 3-fluórpropyl Teplota topenia: 61,4 - 63,4 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,14 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,50 - 4,15 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 (br s, 4H), 2,72 (br s, 3H), 2,11 (d kvintuplety, 2H, J = 26,0, 6,4 Hz). MS (APCI): m/e 375,1 (M+1).
494 6-chlór 2,2,3,3,3- pentafluór- propyl Teplota topenia: 206,6 - 207,5 °C. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,65 (brd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (brd, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (br d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,21 (t, 2H, J = 13,0 Hz), 4,60 (br s, 2H), 3,61 (br s, 4H), 3,14 (br s, 3H). MS (ES+): m/e 447,1 (M+1). CHN (pre C21H20CIF5N2O-HCI): Vypočítané: C 52,19; H 4,38; N 5,80 Nájdené: C 52,16; H 4,29; N 5,82
Príklad 495
N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-N-izopropyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
179;B
222
Skombinuje sa N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín (254 mg, 0,59 mmol) v 20 ml 95 : 5 zmesi metanol kyselina octová, spracováva sa pomocou acetónu (441 μΙ, 5,9 mmol), po častiach nasledoval kyanobórhydrid sodný (148 mg, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C cez noc; potom pri teplote okolia počas ďalších 2 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli za vymývania zmesou 4 % metanolu v dichlórmetáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja. Olej sa rozpustí (237 mg, 0,49 mmol) v metanole (15 ml) a spracováva sa pomocou roztoku chloridu amónneho (27 mg, 0,49 mmol) v metanole (5 ml). Zmes sa sonikuje počas 10 minút pred koncentráciou na lepkavú bielu pevnú látku. Lepkavá pevná látka sa rozpustí v 10 ml 1 : 1 zmesi acetonitril - voda a lyofilizuje sa kvôli získaniu 241 mg (96 %) zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridu.
Teplota topenia: 77,0 - 80,2 °C.
1H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,31 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,16 (br d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 4,12 (br s, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,11 (brs, 2H), 2,89 (brs, 2H), 1,27 (brs, 6H).
MS (APCI): m/e 475,1 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 495 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny a izolovali vo forme maleínanu:
179/B
223
Č. Z' R Dáta
496 6-chlór propyl Teplota topenia: 92,4 - 94,6 °C. MS (ES+): m/z 475,0 (M+1). Elementárna analýza pre C23H24CIF5N2OI,0 C4H4O4-0,5 H2O: Vypočítané: C 53,30; H 4,93; N 4,57 Nájdené: C 53,00; H 4,55; N 4,86
497 6-chlór etyl Teplota topenia: 101,0 - 104,0 °C. MS (ES+): m/z 461,0 (M+1).
Príklad 500
N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
Skombinuje sa 5-metoxy-6-chlórtryptamín (0,2 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a 3-(2,2,3,3-tetrapropylfluórpropoxy)benzaldehyd (0,3 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a miešajú sa. Po uplynutí 2 hodín sa pridá bórhydrid sodný (37,83 mg, 1,0 mmol) vo forme zásobného roztoku v dichlórmetáne (1 ml). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 1 ml metanolu a výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Kolóna sa dôkladne premýva metanolom, vymýva sa zmesou 2 M čpavok - metanol a koncentruje na rezíduum. Ak sa vykoná TLC vymývacieho rozpúšťadla, zistí sa, že reakcia
179/B
224 nebola skončená. Rezíduum sa zriedi dichlórmetánom (1 ml) a pridá sa druhý zásobný roztok bórhydridu sodného (37,83 mg, 1,0 mmol) v 1-metyl-2pyrolidinóne (1 ml). Po miešaní počas 2 hodín sa reakčná zmes zriedi 1 ml metanolu a výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Kolóna sa dôkladne premýva metanolom, vymýva sa zmesou 2 M čpavok - metanol a koncentruje sa na rezíduum. Vykonáva sa ďalšie čistenie na SI kolóne. Vymýva sa priamo etylacetátom. Zlúčenina sa charakterizovala použitím LC spôsobu 1 alebo 2.
LCMS Rf 2,749 minút pri 254 nm, 2,800 minút pri 220 nm; m/e 445 (M+1). Všeobecné LC spôsoby:
Spôsob 1: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 za 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0.1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Spôsob 2: (Shimadzu) 10 - 80 za 9 minút.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,08 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 5 mikrónov, 4,6 x 50.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom podobným príkladu 500 a izolovali vo forme bázy, pokiaľ nie je uvedené inak.
179/B
225
Č. Z' R4 Dáta
501 3-CF3 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 2: LO Rf 3,90 minút pri 220 nm, 3,908 minút pri 264 nm
502 3,5-dimetoxy 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 2: LC Rf 3,620 minút pri 254 nm, 3,62 minút pri 220 nm, m/e 367 (M+1)
503 3-chlór 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,800 minút pri 220 nm, m/e 376 (M+1)
504 3-CF3 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,885 minút pri 254 nm, m/e 410 (M+1)
506 3-chlór 2-fluóretyl Spôsob 2: LC Rf 3,420 minút pri 254 nm, 3,42 minút pri 220 nm
507 3- trifluórmetyl 2-fluóretyl Spôsob 2: LC Rf 3,580 minút pri 254 nm, 3,58 minút pri 220 nm
508 3,5-dimetoxy 2-fluóretyl Spôsob 2: LC Rf 3,212 minút pri 254 nm, 3,22 minút pri 220 nm
509 3- trifluórmetyl propyl Spôsob 2: LC Rf 3,892 minút pri 254 nm, 3,89 minút pri 220 nm
510 2-chlór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,479 minút pri 254 nm, m/e 338 (M+1)
179/B
226
Č. Z' r4 Dáta
511 3- trifluórmetyl fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,969 minút pri 254 nm, m/e 372 (M+1)
512 5-metoxy-6- chlór 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,651 minút pri 220 nm, m/e 413 (M+1)
513 6-fluór 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,618 minút pri 254 nm, 2,700 minút pri 220 nm, m/e 367 (M+1)
514 4-chlór-5- metoxy 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,683 minút pri 254 nm, 2,661 minút pri 220 nm, m/e 399 (M+1)
515 5-metoxy-6- chlór 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,749 minút pri 254 nm, 2,800 minút pri 220 nm, m/e 445 (M+1)
516 6-fluór 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,683 minút pri 254 nm, 2,661 minút pri 220 nm, m/e 399 (M+1)
517 4-chlór-5- metoxy 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,682 minút pri 254 nm, 2,663 minút pri 220 nm, m/e 445 (M+1)
522 5-metoxy 2-fluóretyl Spôsob 2: LC Rf 3,19 minút pri 220 nm
Príklad 523
N-(2-(6-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
Skombinuje sa 5-trifluórmetyltryptamín (0,1 mmol) v metanole (1 ml) a 332 179/B
227 fenoxybenzaldehyd (0,2 mmol) v metanole (1 ml) a miešajú sa. Po uplynutí 3 hodín sa pridá bórhydrid sodný (18 mg, 0,5 mmol) vo forme zásobného roztoku v 1-metyl-2-pyrolidinóne (0,5 ml). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 1 ml metanolu, výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Kolóna sa dôkladne premýva metanolom a vymýva sa zmesou 2 M čpavok - metanol a koncentruje sa vymývacie rozpúšťadlo. Ďalšie čistenie na SI kolóne, vymývajúc etylacetátom, poskytne požadovanú zlúčeninu. Charakterizácia zlúčeniny sa vykoná použitím spôsobu 1.
LCMS Rf 2,954 minút pri 254 nm, 2,954 minút pri 220 nm; m/e 411 (M+1). Spôsob LC:
Spôsob 1: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 za 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podobným procedúre v príklade 523 a izolovali vo forme bázy, pokiaľ nie je uvedené inak.
Č. Z' r4 Dáta
524 6-trifluórmetyl fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,954 minút pri 254 nm, 2,954 minút pri 220 nm, m/e 411 (M+1)
525 6-fluór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,712 minút pri 254 nm, 2,712 minút pri 220 nm, m/e 361 (M+1)
179/B
228
526 5-metoxy-6-chlór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,757 minút pri 254 nm, 2,757 minút pri 220 nm, m/e 407 (M+1)
527 4-chlór-5-metoxy propyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,578 minút pri 254 nm, 2,577 minút pri 220 nm, m/e 373 (M + 1)
528 6-trifluórmetyl propyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,850 minút pri 254 nm, 2,849 minút pri 220 nm, m/e 377 (M + 1)
529 6-fluór propyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,576 minút pri 254 nm, 2,576 minút pri 220 nm, m/e 327 (M+1)
530 5-metoxy-6-chlór propyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,637 minút pri 220, m/e 373 (M+1)
Príklad 531
N-(2-(4-sulfónamidofenyl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
Skombinuje sa 4-sulfónamidofenyletylamín (0,2 mmol) v metanole (1 ml) a 3-(2,2,3,3,3-pentapropylfluórpropoxy)benzaldehyd (0,32 mmol) v metanole (1 ml) a miešajú sa. Po uplynutí 1 hodiny sa pridá bórhydrid sodný (18 mg, 1,0 mmol) vo forme zásobného roztoku v 1 -metyl-2-pyrolidinóne (1 ml). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 1 ml metanolu a výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Po dôkladnom premývaní metanolom sa kolóna vymýva zmesou 2 M čpavok - metanol a vymývacie rozpúšťadlo sa koncentruje na rezíduum. Ďalšie čistenie systémom Gilson UV prep. poskytne požadovanú zlúčeninu a zlúčenina sa charakterizovala použitím spôsobu 1.
173/B
229
LCMS Rf 2,345 minút pri 254 nm, 2,347 minút pri 220 nm; m/e 439 (M+1), 461 (M + 22).
Spôsob LC:
Spôsob 1: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 v priebehu 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili použitím spôsobu podobného ako v príklade 531 a izolovali vo forme bázy, pokiaľ nie je uvedené inak.
σ~'· — C. Z' r4 Dáta
532 2,5-dimetoxy 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,816 minút pri 254 nm, 2,815 minút pri 220 nm, m/e 420 (M+1)
533 3,4-dimetoxy 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,634 minút pri 254 nm, 2,637 minút pri 220 nm, m/e 420 (M+1)
534 4-sulfónamid 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,155 minút pri 254 nm, 2,156 minút pri 220 nm, m/e 421 (M+1)
535 4-sulfónamid 3-fluórpropyi Spôsob 1: LCMS Rf 1,816 minút pri 254 nm, 1,818 minút pri 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M +22)
179'B
230
537 4-sulfónamid 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 1,606 minút pri 254 nm, 1,606 minút pri 220 nm, m/e 375 (M + 22)
538 3,4-dimetoxy fenyl Spôsob 1. LCMS Rf 2,511 minút pri 254 nm. 2,511 minút pri 220 nm, m/e 364 (M+1)
539 4-sulfónamid 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 1,782 minút pri 254 nm, 1,782 minút pri 220 nm, m/e 371 (M+1), 393 (M + 22)
540 2,5-dimetoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,359 minú! pri 254 nm, m/e 352 (M+1)
541 3,4-dimetoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,085 minút pri 254 nm, 2,070 minút pri 220 nm, m/e 335 (M+1), 352 (M + 22)
542 4-sulfónamid 2,2-difluóretyl Spôsob T. LCMS Rf 1,816 minút pri 254 nm, 1,818 minút pri 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M + 22)
543 2,5-dimetoxy 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,387 minút pri 254 nm, 2,381 minút pri 220 nm, m/e 348 (M+1)
Príklad 545
N-(2-(6-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
179/B
231
Skombinuje sa amín (0,2 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (1 ml) a aldehyd (0,32 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a miešajú sa. Po uplynutí 1 hodiny sa pridá bórhydrid sodný (18 mg, 1,0 mmol) vo forme zásobného roztoku v 1metyl-2-pyrolidinóne (1 ml). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 1 ml zmesi 10 % kyseliny octovej/metanolu a výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Dôkladne sa premýva metanolom, potom sa kolóna vymýva zmesou 2 M čpavok - metanol a vymývacie rozpúšťadlo sa koncentruje na rezíduum, ktoré sa ďalej čistilo systémom Gilson UV prep. Zlúčenina sa charakterizovala použitím spôsobu 1.
LCMS Rf 3,752 minút pri 254 nm, 3,753 minút pri 220 nm; m/e 429 (M+1). Spôsob LC:
Spôsob 1: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 v priebehu 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom podobným procedúre v príklade 545.
Č. Z' R4 Dáta
546 4-chlór 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,873 minút pri 254 nm, 3,877 minút pri 220 nm, m/e 433 (M+1)
179/B
232
547 4-metoxy 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,828 minút pri 254 nm, 3,833 minút pri 220 nm, m/e 429 (M+1)
548 5-metoxy 2-metyl 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,802 minút pri 254 nm, 3,805 minút pri 220 nm, m/e 433 (M+1)
549 7-metoxy 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,800 minút pri 254 nm, 3,806 minút pri 220 nm, m/e 429 (M+1)
550 6-chlór 2,2,3,3,3- pentafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,947 minút pri 254 nm, 3,952 minút pri 220 nm, m/e 433 (M+1)
551 4-metoxy 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,695 minút pri 254 nm, 3,695 minút pri 220 nm, m/e 411 (M+1)
552 5-metoxy 2-metyí 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,654 minút pri 254 nm, 3,654 minút pri 220 nm, m/e 425 (M+1)
553 7-metoxy 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,659 minút pri 254 nm, 3,661 minút pri 220 nm, m/e 411 (M+1)
554 6-chlór 2,2,3,3- tetrafluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,821 minút pri 254 nm, 3,821 minút pri 220 nm, m/e 415 (M+1)
555 6-metoxy 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,169 minút pri 254 nm, 3,169 minút pri 220 nm, m/e 345 (M+1)
556 4-chlór 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,411 minút pri 254 nm, 3,412 minút pri 220 nm, m/e 347 (M+1)
179/B
233
557 4-metoxy 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,303 minút pri 254 nm, 3,304 minút pri 220 nm, m/e 343 (M+1)
558 5-metoxy 2-metyl 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,236 minút pri 254 nm, 3,236 minút pri 220 nm, m/e 357 (M+1)
559 7-metoxy 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,263 minút pri 254 nm, 3,264 minút pri 220 nm, m/e 343 (M+1)
560 6-chlór 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,465 minút pri 254 nm, 3,466 minút pri 220 nm, m/e 347 (M+1)
561 6-metoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,190 minút pri 254 nm, 3,190 minút pri 220 nm
562 6-chlór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,795 minút pri 254 nm, 3,795 minút pri 220 nm, m/e 377 (M+1)
563 6-fluór 2-fluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,305 minút pri 254 nm, 3,306 minút pri 220 nm, m/e 331 (M+1)
571 4-chlór propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,668 minút pri 254 nm, 3,668 minút pri 220 nm, m/e 343 (M+1)
572 4-metoxy propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,581 minút pri 254 nm, 3,582 minút pri 220 nm, m/e 339 (M+1)
573 5-metoxy 2-metyl propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,524 minút pri 254 nm, 3,524 minút pri 220 nm, m/e 353 (M+1)
179/B
234
574 7-metoxy propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,553 minút pri 254 nm, 3,554 minút pri 220 nm, m/e 339 (M+1)
575 6-chlór propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,736 minút pri 254 nm, 3,736 minút pri 220 nm, m/e 343 (M+1)
576 4,6-difluór 5-metoxy fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,830 minút pri 254 nm, 3,832 minút pri 220 nm, m/e 423 (M+1)
577 6-metoxy fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,527 minút pri 254 nm, 3,531 minút pri 220 nm, m/e 373 (M+1)
578 4-chlór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,749 minút pri 254 nm, 3,749 minút pri 220 nm, m/e 377 (M+1)
579 4-metoxy fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,657 minút pri 254 nm, 3,658 minút pri 220 nm, m/e 373 (M+1)
580 5-metoxy 2-metyl fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,609 minút pri 254 nm, 3,609 minút pri 220 nm, m/e 387 (M+1)
581 7-metoxy fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,622 minút pri 254 nm, 3,622 minút pri 220 nm, m/e 373 (M+1)
582 6-chlór fenyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,795 minút pri 254 nm, 3,795 minút pri 220 nm, m/e 377 (M+1)
583 4,6-difluór 5-metoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,514 minút pri 254 nm. 3,519 minút pri 220 nm, m/e 411 (M+1)
179 B
235
585 4-chlór 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,418 minút pri 254 nm, 3,419 minút pri 220 nm, m/e 365 (M+1)
586 4-metoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,301 minút pri 254 nm, 3,305 minút pri 220 nm, m/e 361 (M+1)
587 5-metoxy 2-metyl 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,269 minút pri 254 nm, 3,269 minút pri 220 nm, m/e 375 (M+1)
588 7-metoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,265 minút pri 254 nm, 3,271 minút pri 220 nm, m/e 361 (M+1)
589 6-chlór 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,476 minút pri 254 nm, 3,476 minút pri 220 nm, m/e 365 (M+1)
590 6-fluór 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,326 minút pri 254 nm, 3,326 minút pri 220 nm, m/e 349 (M+1)
592 6-metoxy 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,170 minút pri 254 nm, 3,176 minút pri 220 nm, m/e 357 (M+1)
593 4-chlór 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,400 minút pri 254 nm, 3,407 minút pri 220 nm, m/e 361 (M+1)
594 4-metoxy 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,326 minút pri 254 nm, 3,327 minút pri 220 nm, m/e 357 (M+1)
595 5-metoxy 2-metyl 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,277 minút pri 254 nm, 3,277 minút pri 220 nm, m/e 371 (M+1)
179/B
236
596 7-metoxy 3-fluórpropyl Spôsob T. LCMS Rf 3,290 minút pri 254 nm, 3,291 minút pri 220 nm, m/e 357 (M+1)
597 6-chlór 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,498 minút pri 254 nm, 3,499 minút pri 220 nm, m/e 361 (M+1)
598 6-fluór 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,329 minút pri 254 nm, 3,330 minút pri 220 nm, m/e 345 (M+1)
600 6-metoxy 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,288 minút pri 254 nm, 3,228 minút pri 220 nm, m/e 379 (M+1)
601 4-chlór 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,518 minút pri 254 nm, 3,518 minút pri 220 nm, m/e 383 (M+1)
602 4-metoxy 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,427 minút pri 254 nm, 3,428 minút pri 220 nm, m/e 379 (M+1)
603 5-metoxy 2-metyl 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,378 minút pri 254 nm, 3,378 minút pri 220 nm, m/e 393 (M+1)
604 7-metoxy 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,234 minút pri 254 nm, 3,255 minút pri 220 nm, m/e 379 (M+1)
605 6-chlór 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,587 minút pri 254 nm, 3,587 minút pri 220 nm, m/e 383 (M+1)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom podobným procedúre v príklade 545.
173/B
237
R„
C. Z' r4 Dáta
606 6-metoxy 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,190 minút pri 254 nm, 3,190 minút pri 220 nm
607 4-fluór 5-metoxy 6-fluór 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,390 minút pri 254 nm, 3,395 minút pri 220 nm, m/e 401 (M+1)
608 4-fluór 6-fluór 5-metoxy 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,442 minút pri 254 nm, 3,453 minút pri 220 nm, m/e 429 (M+1)
Príklad 620
N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
Skombinuje sa amín (0,2 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) a aldehyd (0,4 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a miešajú sa. Po uplynutí 1 hodiny sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (82 mg, 0,8 mmol) vo forme zásobného roztoku v 1metyl-2-pyrolidinóne (1 ml) a miešajú sa. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 1 ml metanolu a priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Po dôkladnom
179/B
238 premývaní metanolom sa kolóna vymýva zmesou 2 M čpavok - metanol a vymývacie rozpúšťadlo sa koncentruje na rezíduum, ktoré sa ďalej čistilo systémom Gilson UV prep. Zlúčenina sa charakterizovala použitím spôsobu 3.
LCMS Rf 4,823 minút pri 254 nm, 4,823 minút pri 220 nm; m/e 443 (M+1).
Spôsob LC:
Spôsob 3: (Shimadzu QP8000) 5 - 90 v priebehu 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili použitím spôsobu podobného ako v príklade 620.
H
Č. Ŕ4 Dáta
622 2,2,3,3-tetrafluórpropyl Spôsob 3: LCMS Rf 4,681 minút pri 254 nm, 4,692 minút pri 220 nm, m/e 425 (M+1)
623 2,2,2-trifluóretyl Spôsob 3: LCMS Rf 4,639 minút pri 254 nm, 4,643 minút pri 220 nm, m/e 393 (M+1)
Príklad 624
N-(2-(6-fluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-propoxybenzylamín
179 B
239
Skombinuje sa N-metyl-N-(2-(6-fluór-1-metyl-1H-indol-3-yl)etylamín (0,2 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (0,5 ml) a 3-propyloxybenzaldehyd (0,32 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a miešajú sa. Po miešaní cez noc sa pridá bórhydrid sodný (1,0 mmol) vo forme zásobného roztoku v 1-metyl-2-pyrolidinóne (0,5 ml) a miešajú sa. Po miešaní počas 3 hodín sa reakčná zmes zriedi 1 ml zmesi 10 % kyseliny octovej/metanolu a výsledný roztok sa priamo vloží do 2 g SCX kolóny. Po dôkladnom premývaní metanolom sa kolóna vymýva zmesou 2 M čpavok - metanol a vymývacie rozpúšťadlo sa koncentruje na rezíduum, ktoré sa ďalej čistilo systémom Gilson UV prep.
Spôsob LC:
Spôsob 1: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 v priebehu 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podobným procedúre v príklade 624.
179/B
240
Č. Z' r3 r4 Dáta
625 3-trífluórmetyl 4-fluór 4-CH3 propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,214 minút pri 254 nm, 3,213 minút pri 220 nm, m/e 371 (M+1)
626 3-trifluórmetyl 4-fluór H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,042 minút pri 254 nm, 3,042 minút pri 220 nm, m/e 410 (M+1)
627 3-trifluórmetyl 4-fluór H 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,828 minút pri 254 nm, 2,828 minút pri 220 nm, m/e 378 (M+1)
628 3-trifluórmetyl 4-fluór H 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,196 minút pri 254 nm, 3,196 minút pri 220 nm, m/e 446 (M+1)
629 3-trifluórmetyl 4-fluór H 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,984 minút pri 254 nm, 2,984 minút pri 220 nm, m/e 396 (M+1)
630 3-trifluórmetyl 4-fluór H 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,855 minút pri 254 nm, 2,855 minút pri 220 nm, m/e 374 (M + 1)
1 79/B
241
Č. Z' r3 r4 Dáta
632 5-fluór-6-chlór 4-metyl propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,141 minút pri 254 nm, 3,140 minút pri 220 nm, m/e 375 (M+1).
633 6-trifluórmetyl H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,065 minút pri 254 nm, 3,066 minút pri 220 nm, m/e 431 (M+1)
634 5-fluór-6-chlór H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,977 minút pri 254 nm, 2,977 minút pri 220 nm, m/e 415 (M+1)
635 5,6-difluór H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,871 minút pri 254 nm, 2,872 minút pri 220 nm, m/e 399 (M+1)
636 6-trifluórmetyl H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,065 minút pri 254 nm, 3,066 minút pri 220 nm, m/e 431 (M+1)
637 5-fluór-6-chlór H 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,782 minút pri 254 nm, 2,782 minút pri 220 nm, m/e 383 (M+1)
638 5,6-difluór H 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,655 minút pri 254 nm, 2,655 minút pri 220 nm, m/e 367 (M+1)
639 6-trifluórmetyl H 2,2-difluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,876 minút pri 254 nm, 2,875 minút pri 220 nm, m/e 399 (M+1)
1 79/B
242
640 6-trifluórmetyl H 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,009 minút pri 254 nm, 3,009 minút pri 220 nm, m/e 417 (M+1)
641 5-fluór-6-ch lór H 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,135 minút pri 254 nm, 3,135 minút pri 220 nm, m/e 451 (M+1)
642 5,6-difluór H 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,027 minút pri 254 nm, 3,027 minút pri 220 nm, m/e 435 (M+1)
643 6-trifluór-metyl H 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,202 minút pri 254 nm, 3,202 minút pri 220 nm, m/e 467 (M+1)
645 5,6-difluór H 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,982 minút pri 254 nm, 2,982 minút pri 220 nm, m/e 396 (M+1)
646 6-trifluór-metyl H 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,009 minút pri 254 nm, 3,009 minút pri 220 nm, m/e 417 (M+1)
647 5-fluór-6-chlór H 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,796 minút pri 254 nm, 2,796 minút pri 220 nm, m/e 379 (M+1)
648 5,6-difluór H 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,644 minút pri 254 nm, 2,646 minút pri 220 nm, m/e 363 (M+1)
649 A 6-trifluór-metyl H 3-fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,900 minút pri 254 nm, 2,900 minút pri 220 nm, m/e 395 (M+1)
179/B
243
631 6-fluór 4-metyl propyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,152 minút pri 220 nm, m/e 355 (M+1)
633 A 6-fluór H 3,3,3- trifluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,949 minút pri 254 nm, 2,953 minút pri 220 nm, m/e 395 (M+1)
640 A 6-fluór H 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,112 minút pri 254 nm, 3,117 minút pri 220 nm, m/e 431 (M+1)
649 6-fluór H 2,2,2- trifluóretyl Spôsob 1: LCMS Rf 2,895 minút pri 254 nm, 2,898 minút pri 220 nm, m/e 381 (M+1)
Príklad 650
N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-hydroxybenzylamin
Skombinuje sa 2-(3-chlórfenyl)etylamín (1,866 g, 15,28 mmol), 3hydroxybenzaldehyd (1,567 g, 10,07 mmol) v 40 ml metanolu, mieša sa pri
179'B
244 teplote okolia počas 20 minút a spracováva sa pomocou bórhydridu sodného (0,950 g, 25,1 mmol) v jednej dávke. Zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 15 hodín sa pridá voda (10 ml) a metanol sa odstráni rotačným odparením. Do tejto kaše sa pridá voda (25 ml) a dichlórmetán (50 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú nasýteným soľným roztokom (3x), sušia nad MgSO4 a koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 650 A
N-terc-butoxykarbonyl-N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-hydroxybenzylamín
Skombinuje sa N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-hydroxybenzylamín, dichlórmetán (40 ml), di-terc-butyl dikarbonát (1,556 g, 7,131 mmol) a trietylamín (1,0 ml, 7,2 mmol). Po uplynutí 18 hodín sa zmes vleje do vody (50 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Skombinované organické vrstvy sa premývajú vodou, sušia nad MgSO4 a koncentrujú. Zmes sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc 5 % etylacetátom v hexáne kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 651
N-terc-butoxykarbonyl-N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-propoxybenzylamín
Roztok 50 % hydroxidu sodného vo vode (0,8 ml) sa pridá do roztoku Nterc-butoxykarbonyl-N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-hydroxybenzylamínu (46,7 mg, 0,129 mmol), n-propyljodidu (0,17 g, 1,00 mmol) a tetrabutylamónium bromidu (18 mg, 0,057 mmol) v toluéne (1 ml). Zmes sa mieša pri 1 200 otáčkach za minútu a zahrieva sa na teplotu 50 - 54 °C. Po uplynutí 64,5 hodín sa zmes vleje do 5 ml vody, fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Organické fázy sa skombinujú a premývajú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným soľným roztokom, sušia (MgSOzt) a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
17S/B
245
MS (ES+): m/e (M+1): 404. TLC (20 % EtOAc v hexáne, R, 0,54).
Príklad 652
N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín
Cl
Do roztoku N-terc-butoxykarbonyl-N-2-(3-chlórfenyl)etyl-3-propoxybenzylamínu v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá kyselina metánsulfónová (70 μΙ) a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia. Pridá sa 10 % vodný Na2CO3 (2 ml), vrstvy sa separujú a organická vrstva sa koncentruje v prúde dusíka kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa rozpustí v 4 ml 5 % kyseliny octovej v metanole a nechá prechádzať cez 1 g SCX kolóny, vymývajúc 1 M čpavkom v metanole kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90 % voda/acetonitril v priebehu 7,5 minúty. Tr = 4,490 minút).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako v príkladoch 651 a 652.
179/B
246
Č. r4 Dáta
654 etyl Spôsob 1: LCMS Rf 4,223 minút pri 254/220 nm; m/e 298,9 (M+1)
655 butyl Spôsob 1: LCMS Rf 4,715 minút pri 254/220 nm; m/e 317,9 (M+1)
656 hexyl Spôsob 1: LCMS Rf 5,137 minút pri 254/220 nm; m/e 345,9 (M+1)
658 alyl Spôsob 1: LCMS Rf 4,373 minút pri 254/220 nm; m/e 301,9 (M+1)
660 pyrid ίη-2-yl- metyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,547 minút pri 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
661 pyridín-3-yl- metyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,487 minút pri 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
662 pyridín-4-yl- metyl Spôsob 1: LCMS Rf 3,455 minút pri 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
Príklad 665
N-(2-(5-metoxy-1-etyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-etyl-3-fenoxybenzylamín
Acetaldehyd (0,080 ml, 0,77 mmol) sa pridá do roztoku N-(2-(5-metoxy1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamínu (voľná báza, 55,5 mg, 0,149 mmol) v dichlórmetáne (1 ml), nasledovala suspenzia triacetoxybórhydridu sodného (64 mg, 0,30 mmol) v dichlórmetáne (1 ml). Po uplynutí 44 hodín sa reakcia
179, B
247 zastaví pridaním metanolu (0,5 ml) a zmes sa koncentruje v prúde dusíka kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa rozpustí v 4 ml 5 % kyseliny octovej v metanole a čiastočne čistí priechodom cez 1 g SCX kolónu, vymývajúc 1 M čpavkom v metanole kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje preparatívnou HPLC (C-18 kolóna, prietok 20 ml/minúta, 5-90 % voda/acetonitril v priebehu 12 minút) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES+): m/e (M+1); HPLC (10 - 90 % voda/acetonitril v priebehu 10 minút, Tr = 5,25 minút).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom podobným príkladu 665.
-σ- —— c. Ra Dáta
666 metyl LC spôsob 2: Rf 5,12 minút pri 254/220 nm; m/e 351,9 (M+1)
667 etyl LC spôsob 2; Rf 5,25 minút pri 254/220 nm; m/e 365,9 (M+1)
179/B
248
Príklad 670
3-propoxybenzaldehyd
V 2-butanóne (100 ml) sa skombinuje 3-hydroxybenzaldehyd (7,50 g, 61,4 mmol), n-propyljodid (17,3 g, 102 mmol) a uhličitan draselný (16,90 g, 122 mmol) a zahrievajú sa na teplotu spätného toku, Po uplynutí 17 hodín sa zmes nechá ochladiť sa na teplotu okolia, roztok sa zleje a koncentruje rotačným odparením. Rezíduum sa rozdelí medzi dietyléter (150 ml) a vodu (150 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú vodou, 1 N NaOH, potom vodou, sušia nad MgSO4 a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa destiluje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota varu: 122 - 125 °C (15 mm).
TLC (10 % Et2O/hexán; Rf 0,35).
Príklad 671
3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzaldehyd
Zmes toluénsulfonylchloridu (7,43 g, 39,0 mmol) a pyridínu (50 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 3,3,3-trifluórpropanol (2,23 g, 19,5 mmol) a zmes sa uchováva pri teplote 3 °C. Po uplynutí 48 hodín sa reakčná zmes vleje do 350 ml ľadovej vody a extrahuje dietyléterom (3 x 125 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú 5 N HCl. vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom, sušia nad MgSO4 a koncentrujú kvôli získaniu 3,3,3-trifluórpropyltosylátu. Tento materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez čistenia.
Skombinuje sa 3,3,3-trifluórpropyltosyiát (4,057 g, 15,12 mmol), 3hydroxybenzaldehyd (1.85 g. 15,12 mmol) a K2CO3 (4,15 g, 30,0 mmol) v DMF (80 ml) a zahrievajú sa na teplotu 100 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa vodou (200 ml) a extrahuje sa
179/B
249 dichlórmetánom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa skombinujú a premývajú postupne vodou (100 ml), 0,1 M NaOH (2 x 100 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (100 ml) a nasýteným soľným roztokom (100 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú. Chromatografia na silikagéli (0 - 20 % etylacetát v hexáne) umožňuje získanie produktu z názvu.
Príklad 672
3-(2-fluóretoxy)benzaldehyd
Skombinuje sa 1-bróm-2-fluóretán (4,575 g, 36,0 mmol), 3-hydroxybenzaldehyd (4,103 g, 33,60 mmol) a K2CO3 (7,05 g, 51,0 mmol) v 2-butanóne (100 ml) a zahrievajú sa na teplotu spätného toku. Po uplynutí 18 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, koncentruje a rozdelí sa medzi 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 75 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú postupne soľným roztokom (2 x 150 ml), 1 M NaOH (2 x 100 ml), NaHCO3 (nasýtený, 100 m!) a soľným roztokom (150 ml), sušia (MgSO4), koncentrujú, chromatografujú na silikagéli (0 - 25 % dietyléter v hexáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 673
N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín
F
H
Skombinuje sa 3-propoxybenzaldehyd (29,6 mg, 0,18 mmol) a 5fluórtryptamín (14,2 mg, 0,080 mmol) v metanole (2 ml). Pridá sa roztok
179/B
250 bórhydridu sodného v diglyme (1 ml 0,5 M roztoku; 0,50 mmol) a mieša sa. Po uplynutí 63 hodín pri teplote okolia sa zmes koncentruje v prúde dusíka.
Rezíduum sa rozpustí v metanole a pridá sa do 1 g SCX kolóny vopred prepláchnutej 5 % kyselinou octovou v metanole. Produkt sa vymýva z SCX kolóny pomocou 1 M čpavku v metanole kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES+): m/e (M+1); HPLC (10 - 90 % voda/acetonitril v priebehu 10 minút, Tr = 4,08 minút).
Všeobecné spôsoby vykonávania LC;
Spôsob 1: (Shimadzu Class VP HPLC a Micromass Piatform LC s HPT100 LC systémom) 10 - 90 za 7,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B; acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Spôsob 2: (Shimadzu Class VP HPLC a Micromass Piatform LC s HP1100 LC systémom) 10 - 90 za 10 minút.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
Spôsob 3: (Waters Millennium HPLC a Micromass Piatform LC s HP1100 LC systémom) 10 -100 za 10 minút.
Rozpúšťadlo A: 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,08 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: YMC, 5 mikrónov, 2,5 x 25.
Spôsob 4: (Shimadzu QP8000) 10 - 90 za 4,5 minúty.
Rozpúšťadlo A: voda 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Rozpúšťadlo B: acetonitril 0,1 % kyselina trifluóroctová.
Kolóna: C18 Metachem, monochróm 3 mikróny, 2,5 x 25.
1 79/B
251
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
C. Z' Dáta
675 2-fluór LC spôsob 3: Rf 4,18 minút pri 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
676 3-fluór LC spôsob 3: Rf 4,23 minút pri 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
677 4-chlór LC spôsob 3: Rf 4,48 minút pri 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
678 4-hydroxy LC spôsob 3: Rf 3,62 minút pri 254/220 nm; m/e 320,0 (M+1)
679 2-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,30 minút pri 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
680 4-bróm-3-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,50 minút pri 254/220 nm; m/e 411,9 (M+1)
681 4-fluór LC spôsob 3: Rf 4,22 minút pri 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
682 2-chlór LC spôsob 3: Rf 4,36 minút pri 254/220 nm; m/e 338,0 (M+1)
683 4-bróm LC spôsob 3; Rf 4,55 minút pri 254/220 nm; m/e 383,91 (M+1)
684 4-metyl LC spôsob 3: Rf 4,42 minút pri 254/220 nm; m/e 318,0 (M+1)
685 3-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,19 minút pri 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
179/B
252
686 4-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,15 minút pri 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
687 2-etoxy LC spôsob 3: Rf 4,55 minút pri 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
688 4-etoxy LC spôsob 3: Rf 4,43 minút pri 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
689 4-fenoxy LC spôsob 3: Rf 5,00 minút pri 254/220 nm; m/e 396,0 (M+1)
690 4-sulfčnamid LC spôsob 3: Rf 3,46 minút pri 254/220 nm; m/e 383,0 (M+1)
691 3,4-dichlór LC spôsob 3: Rf 4,74 minút pri 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
692 2,5-dichlór LC spôsob 3: Rf 4,74 minút pri 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
693 2,6-dichlór LC spôsob 3: Rf 4,51 minút pri 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
694 2,5-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 4,31 minút pri 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
695 2,3-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 4,24 minút pri 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
696 3,5-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 4,26 minút pri 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
697 3-etoxy-4-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,14 minút pri 254/220 nm; m/e 378,0 (M+1)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podlá príkladu 673.
1 79/B
253
Č. Z' Dáta
698 5-metyl LC spôsob 4: Rf 2,852 minút pri 254/220 nm; m/e 357,0 (M+1)
699 5-chlór LC spôsob 4: Rf 2,893 minút pri 254/220 nm; m/e 377,0 (M+1)
C. Z' Dáta
700 2-fluór LC spôsob 3: Rf 3,90 minút pri 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
701 3-fluór LC spôsob 3: Rf 3,95 minút pri 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
702 4-fluór LC spôsob 3: Rf 3,96 minút pri 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
703 2-chlór LC spôsob 3: Rf 4,23 minút pri 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
704 4-chlór LC spôsob 3: Rf 4,12 minút pri 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
705 4-bróm LC spôsob 3: Rf 4,33 minút pri 254/220 nm; m/e 347,9 (M+1)
706 4-metyl LC spôsob 3: Rf 4,17 minút pri 254/220 nm; m/e 284,0 (M+1)
707 4-hydroxy LC spôsob 3: Rf 3,26 minút pri 254/220 nm; m/e 286,0 (M+1)
Λ 79/Β
254
708 2-metoxy LC spôsob 3: Rf 4,03 minút pri 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
709 3-metoxy LC spôsob 3; Rf 3,91 minút pri 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
710 4-metoxy LC spôsob 3: Rf 3,91 minút pri 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
711 3-etoxy LC spôsob 3: Rf 4,31 minút pri 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
712 4-etoxy LC spôsob 3: Rf 4,14 minút pri 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
713 4-fenoxy LC spôsob 3: Rf 4,77 minút pri 254/220 nm; m/e 362,0 (M+1)
714 4-sulfónamid LC spôsob 3: Rf 3,06 minút pri 254/220 nm; m/e 349,0 (M+1)
715 3,4-dichtór LC spôsob 3: Rf 4,52 minút pri 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
716 2,5-dichlór LC spôsob 3; Rf 4,51 minút pri 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
717 2,6-dichlór LC spôsob 3: Rf 4,28 minút pri 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
718 3,4-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 3,59 minút pri 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
719 2,5-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 4,04 minút pri 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
720 2,3-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 3,96 minút pri 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
721 3,5-dimetoxy LC spôsob 3: Rf 3,99 minút pri 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
722 3-bróm-4-metoxy LC spôsob 3; Rf 4,22 minút pri 254/220 nm; m/e 379,9 (M+1)
179/B
255
723 4-etoxy-3-metoxy LC spôsob 3: Rf 3,88 minút pri 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
724 3-etoxy-4-metoxy LC spôsob 3; Rf 3,84 minút pri 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
σ' — C. Ri Dáta
725 pyridín-2-yl LC spôsob 3: Rf 2,38 minút pri 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
726 pyridín-3-yl LC spôsob 3: Rf 2,25 minút pri 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
727 pyridín-4-yl LC spôsob 3: Rf 2,21 minút pri 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
729 7-metyl-1H-indol- 3-yl LC spôsob 3: Rf 4,19 minút pri 254/220 nm; m/e 323,0 (M+1)
730 6-metoxy-1H-indol- 3-yl LC spôsob 3: Rf 3,90 minút pri 254/220 nm; m/e 339,0 (M+1)
731 tiofén-3-yl LC spôsob 3: Rf 3,70 minút pri 254/220 nm; m/e 275,9 (M+1)
732 5-metyl-1H-indol- 3-yl LC spôsob 4: Rf 2,680 minút pri 254/220 nm; m/e 323 (M+1)
733 5-chlór-1 H-indol-3- yi LC spôsob 4: Rf 4,019 minút pri 254/220 nm; m/e 344 (M+1)
179/B
256
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
Č. Z' r4 Dáta
734 5-metyl 2-fluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,381 minút pri 254/220 nm; m/e 327 (M+1)
735 5-fluór 2-fluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,300 minút pri 254/220 nm; m/e 331 (M+1)
736 5-metyl 2,2-d ifluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,520 minút pri 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
737 5-fluór 2,2-difluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,445 minút pri 254/220 nm; m/e 349 (M+1)
738 5-chlór 2,2-difluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,598 minút pri 254/220 nm; m/e 365 (M+1)
739 5-fluór 4,4,4-trifluórbutyl LC spôsob 4: Rf 3,017 minút pri 254/220 nm; m/e 395 (M+1)
740 5-fluór 2,2,2-trifluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,787 minút pri 254/220 nm; m/e 367 (M+1)
741 5-metoxy 2,2,2-trifluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,681 minút pri 254/220 nm; m/e 379 (M+1)
742 5-chlór 4,4,4-trifluórbutyl LC spôsob 4: Rf 3,151 minút pri 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
743 5-fluór 3-fluórpropyl LC spôsob 4: Rf 2,475 minút pri 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
744 5-metoxy 3,3,3- trifl uórpropyl LC spôsob 4: Rf 2,889 minút pri 254/220 nm; m/e 393 (M+1)
1 79/B
257
745 5-chlór 3-fluórpropyl LC spôsob 4: Rf 2,628 minút pri 254/220 nm; m/e 361 (M+1)
746 5-fluór 2,2,3,3- tetrafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,680 minút pri 254/220 nm; m/e 399 (M+1)
747 5-metyl 2,2,3,3- tetrafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,756 minút pri 254/220 nm; m/e 397 (M+1)
748 5-chlór 2,2,3,3- tetrafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,820 minút pri 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
750 5-fluór 2,2,3,3,3- pentafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,833 minút pri 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
751 5-metyl 2,2,3,3,3- pentafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,908 minút pri 254/220 nm; m/e 415 (M+1)
752 5-chlór 2,2,3,3,3- pentafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,784 minút pri 254/220 nm; m/e 433 (M+1)
754 5-metyl 3-fluórpropyl LC spôsob 4: Rf 2,457 minút pri 254/220 nm; m/e 341 (M+1)
755 5-metoxy 4,4,4-trifluórbutyl LC spôsob 4: Rf 2,931 minút pri 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
756 5-metoxy 2,2,3,3- tetrafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,795 minút pri 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
757 5-chlór 2-fluóretyl LC spôsob 4: Rf 2,477 minút pri 254/220 nm; m/e 347 (M+1)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
179/B
258
Č. Z' r4 Dáta
758 3-trifluór- metyl 2,2,3,3- tetrafluór-propyl LC spôsob 4: Rf 2,650 minút pri 254/220 nm; m/e 410 (M+1)
759 3-trifluór- metyl 4,4,4- trifluórbutyl LC spôsob 4: Rf 2,761 minút pri 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
Príklad 760
3-trifluórmetoxyfenetylamín
Skombinuje sa nitrometán (1,8 g, 30 mmol), etanol (4 ml) a 10 N NaOH (0,1 ml). Pridá sa 3-trifluórmetoxybenzaldehyd (5,0 g, 28,6 mmol) a zmes sa mieša. Po uplynutí 20 hodín sa zmes vleje do etylacetátu, premýva vodou, suší nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli kvôli získaniu 2-nitro-1 -(3-trifluóretoxyfenyl)etanolu.
MS (M-1): 250.
1H NMR (CDCI3): 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,36 - 7,30 (2 hodín, m), 7,24 - 7,20 (1 hodín, m), 5.51 (1 hodín, dt, J = 8,8 a 4,0 Hz), 4,62 - 4,51 (2H, m).
Skombinuje sa 2-nitro-1-(3-trifluóretoxyfenyl)etanol (6,1 g, 24,2 mmol) a metánsulfonylchlorid (2,02 ml) v dichlórmetáne (50 ml) a chladí sa v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá trietylamín (7,28 ml) udržiavajúc teplotu pri 0 °C. Po uplynutí 2 hodín sa zmes vleje do etylacetátu, premýva vodou, suší nad Na2SO4, filtruje sa a potom koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli kvôli získaniu 3-(2-nitrovinyl)-1trifluóretoxybenzénu.
MS (MH+): 234.
1H NMR (CDCI3): 7,97 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,53 7,48 (2H, m), 7,40 - 7,35 (2H, m).
179/B
259
Skombinuje sa 3-(2-nitrovinyl)-1-trifluóretoxybenzén (3,0 g, 12,88 mmol), metanol (50 ml) a koncentrovaný HCI (5 ml) a zmes sa hydrogenuje pri teplote okolia a tlaku 50 psi (340 kPa) v prítomnosti PtO2 (0,6 g). Po uplynutí 5 hodín sa filtruje katalyzátor, filtrát sa zriedi 1N HCI (50 ml) a premýva etylacetátom. Vodná vrstva sa separuje, neutralizuje sa 2N NaOH (100 ml), extrahuje éterom, suší Na2SO4, filtruje sa a potom koncentruje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, ktorá sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
MS (MH+): 206.
1H NMR (CDCI3): 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18 -7,06 (3H, m), 2,98 (2H, t, J =
7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Príklad 761
N-(2-(3-trifluórmetoxyfenyl)etyl)-3-(2,2,2-trífluóretyl)benzylamín
F
Skombinuje sa trifluórmetoxyfenetylamín (400 mg, 1,95 mmol), 3-(2trifluóretoxy)benzaldehyd (596 mg, 2,92 mmol) a 4Ä molekulové sitá (4,0 g) etanole (30 ml) a zahrievajú sa na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4,5 hodín sa zmes zleje a spracováva NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol). Po uplynutí 1 hodiny sa zmes odparí a rozdelí sa medzi 5 N NaOH a dichlórmetán. Organická vrstva sa separuje, suší nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa chromatografuje pomocou HPLC kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. HCI soľ zlúčeniny z názvu poskytne bielu pevnú látku.
MS (MH+): 394.
1H NMR (DMSO-d6): 9,48 (2H, brs), 7,48 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0
179'B
260
Hz), 7,34 (1H, s), 7,32 - 7,21 (4H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 a 2,8 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 H), 4,15 (2H, s), 3,22 - 3,12 (2H, m), 3,11 - 3,04 (2H, m).
Príklad 762
N-(2-(3-trifluórmetoxyfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropyl)benzylamín
Spôsob z príkladu 761 poskytne zlúčeninu z názvu. HCI soľ zlúčeniny z názvu poskytne bielu pevnú látku.
MS (MH+): 426.
1H NMR (DMSO-d6): 9,42 (2H, br s), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32 - 7,26 (3H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 a 2,8 Hz), 6,70 (1H, tt, J = 52 a 5,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2H, s), 3,22 3,12 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m).
Príklad 763
N-(2-(4,7-difluór-1 H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín
F
Skombinuje sa 2-(4,7-difluór-1H-indol-3-yl)etylamín (483 mg, 2,46 mmol)
1 79/B
261 a etanol (45 ml) a zmes sa mieša. Po uplynutí 10 minút sa zmes spracováva pomocou 3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzaldehydu (502 mg, 2,46 mmol) a bezvodého síranu sodného (3,5 g), mieša sa pod dusíkovou atmosférou a zahrieva sa na teplotu 70 °C. Po uplynutí 2 hodín sa reakčná zmes ochladí a podtlakovo filtruje kvôli odstráneniu síranu sodného a spracováva sa pomocou bórhydridu sodného (279 mg, 7,38 mmol) v 500 ml banke vybavenej magnetickým miešaním. Roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote okolia a potom sa opatrne spracováva pomocou troch kvapiek ľadovej kyseliny octovej kvôli odstráneniu prebytku hydridu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový materiál sa znova rozpustí v metanole. Látka sa čistí v 10 g SCX kolóne dôkladne premytej metanolom, vymývajúc 2 N čpavkom v metanole a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme slamovo sfarbeného oleja. Hydrochloridová soľ sa pripraví rozpustením voľnej bázy (800 mg, 2,08 mmol) v metanole (15 ml) a spracovaním roztokom chloridu amónneho (111 mg, 2,08 mmol) v metanole (5 ml). Zmes sa sonikuje počas 10 minút pred koncentráciou vo vákuu kvôli získaniu bielej pevnej látky. Rekryštalizácia z etylacetátu umožňuje získanie hydrochloridovej soli zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 208,5 - 210,0 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (brs, 1H), 9,21 (brs, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 6,67 - 6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12 - 3,16 (m, 4H).
MS (APCI): m/e 385,1 (M+1).
CHN (pre CigHnFsNsO’HCI):
Vypočítané: C 54,23 H 4,31 N 6,66
Nájdené: C 54,20 H 4,30 N 6,66.
Príklad 764
17S'B
262
N-(2-(4,5,6,7-tetrafluór-1H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín
Spôsobom podobným ako v príklade 763, použitím (2-(4,5,6,7-tetrafluór1H-indol-3-yl)etylamínu (484 mg, 2,08 mmol), etanolu (45 ml), 3-(2,2,2trifluóretoxy)benzaldehydu (425 mg, 2,08 mmol), bezvodého síranu sodného (3,5 g), bórhydridu sodného (236 mg, 6,24 mmol) sa získa voľná báza zlúčeniny z názvu vo forme slamovo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizácia z metylénchloridu poskytne zlúčeninu z názvu.
Teplota topenia: 107,2 - 108,2 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
MS (ES+): m/e 421,1 (M+1).
CHN (pre C19H15F7N2O-1 HCI-0,20 H2O): Vypočítané: C 53,83 H 3,66 N 6,61
Nájdené: C 53,75 H 3,33 N 6,00.
Príklad 765
5-trifluórmetyltryptamín
V 2 I banke sa pod dusíkovou atmosférou skombinuje 4trifluórmetylanilín (32,2 g, 199,8 mmol) a dichlórmetán (600 ml) a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C. Pridá sa terc-butylchlórňan (chránený pred svetlom) (22,8 g, 210 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) a zmes sa mieša počas celkovo
1 79'B
263 minút pri teplote približne -65 až -70 °C. Za 35 minút sa pridá roztok metyltioacetaldehyd dimetylacetalu (30 g, 220,2 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Za 45 minút sa pri teplote -70 °C pridá roztok trietylamínu (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) v dichlórmetáne (80 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia. Zmes sa premýva vodou a odparí do sucha kvôli získaniu 72 g oleja.
Olej sa rozpustí v toluéne (600 ml) a pridá sa trietylamín (60 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 24 hodín sa odparí rozpúšťadlo a rezíduum sa suší vo vákuu kvôli získaniu rezídua. Skombinuje sa rezíduum, dietyléter (600 ml) a 2N HCl (500 ml) a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Vodná vrstva sa separuje a organická vrstva sa premýva postupne vodou a nasýteným NaHCOs, suší nad MgSO4, filtruje sa a odparí kvôli získaniu rezídua, chromatografuje na silikagéli, za vymývania zmesou cyklohexán - etylacetát (8/2 obj.), zlúčia sa frakcie, obsahujúce očakávaný produkt a odparia sa kvôli získaniu 33,8 g 2-metyltio-5-trifluórmetyl-1H-indolu.
Skombinuje sa vlhký Raneyov nikel (330 g), 2-metyltio-5-trifluórmetyl-1 Hindol (33,8 g, 146,2 mmol) a absolútny etanol (850 ml) a zmes sa mieša. Po uplynutí 1,5 hodiny sa zmes filtruje cez celit a celit sa premýva etanolom (500 ml). Filtrát sa odparí do sucha, pridá sa toluén (20 ml), odparí sa a suší sa kvôli získaniu 5-trifluórmetylindolu.
Teplota topenia: 55 - 60 °C.
5-trifluórmetylindol (24 g, 130 mmol) sa rozpusti v bezvodom dietylétere (288 ml), zmes sa ochladí na teplotu 10 °C, po kvapkách sa pridá oxalylchlorid (12 ml) v priebehu 10 minút (exotermická reakcia) a mieša sa pri teplote okolia počas 4 hodín. Pridá sa dodatočné množstvo oxalylchloridu (3 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa izoluje, premýva bezvodým dietyléterom (20 ml) a suší sa kvôli získaniu 2-(5trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchloridu. 2-(5-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)2-oxo-acetylchlorid a NH4OH 1 N (700 ml) sa skombinuje a suspenzia sa intenzívne mieša. Po uplynutí 3 hodín sa odoberie 2-(5-trifluórmetyl-1 H-indol-3yl)-2-oxo-acetamid.
179/B
264
LiAIH4 (37,95 g, 1,00 mmol) sa pridá do TFH (650 ml) za chladenia ľadovým kúpeľom. Pripraví sa roztok AICi3 (50 g, 375 mmol) v THF (600 ml) a pridá sa po kvapkách do LiAIH4 roztoku v priebehu 45 minút pri teplote 5-10 °C. Udržiavajúc teplotu na približne 5 °C sa pridá roztok 2-(5-trifluórmetyl-1 Hindol-3-yl)-2-oxo-acetamidu (21,4 g, 83,5 mmol) v THF (600 ml) a mieša sa cez noc so zahrievaním na teplotu okolia. Zmes sa ochladí ľadovou vodou a spracováva sa pomocou 30 % NaOH (100 ml) udržiavajúc teplotu na menej ako približne 30 °C. Po miešaní počas približne 30 minút sa zmes filtruje, premýva THF (2 I) a filtrát sa odparí kvôli získaniu zlúčeniny z názvu. HCI soľ sa vytvorí rozpustením zlúčeniny z názvu v dietylétere a pridaním roztoku HCI v dietylétere (až do kyslého pH). Pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva sa dietyléterom a suší za zníženého tlaku kvôli získaniu hydrochloridovej soli zlúčeniny z názvu.
Zlúčenina z názvu sa môže ďalej čistiť bázickou extrakciou hydrochloridovej soli do etylacetátu, sušením nad MgSO4, filtráciou a odparením do sucha, za ktorým nasleduje tvorba hydrochloridovej soli v dietylétere.
Príklad 766
3-propoxybenzaldehyd
Skombinuje sa 3-hydroxybenzaldehyd (790 g), K2CO3 (1 627 g) a DMF (8 I). Pridá sa 1-jódpropán (1 000 g), zmes sa zahrieva na teplotu 105 °C a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu približne 50 °C a pridá sa voda (15 I), nasleduje ochladenie na približne teplotu okolia a pridá sa toluén (10 I). Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje toluénom (2x10 I), organické fázy sa skombinujú a premývajú NaOH 1 N (2 x 5,8 I), spojené organické vrstvy sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 777
N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín
1 79/B
265
Skombinuje sa 3-propoxybenzaldehyd (14,05 g, 0,0856 mol) a 5metoxytryptamín (13,64 g, 0,0717 mol) v 390 ml absolútneho EtOH. Pridá sa molekulárne sito (19,2 g) a suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia a pridá sa NaBH4 (37,32 g, 0,2146 mol) v 3 dávkach. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia, filtruje sa, filtrát sa odparí na približne 100 g, pridá sa voda a dichlórmetán. Po separácii sa premýva vodná fáza dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Skombinuje sa zlúčenina z názvu a izopropanol (250 ml) a poTnaly sa pridá roztok HCI v EtOH (33 ml, 2,5N). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a mieša sa počas 2 hodín kvôli získaniu pevnej látky, pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva sa izopropanolom a suší kvôli získaniu hydrochloridovej soli zlúčeniny z názvu.
Príklad 778
2,2,3,3,3-pentafluórpropyltosylát
Skombinuje sa 2,2,3,3,3-pentafluórpropán-1-ol (9,7 ml) a pyridín. Zmes sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 10 °C a po častiach sa pridá ptoluénsulfonylchlorid (6,2 g) a zmes sa mieša so zahrievaním na teplotu okolia. Po uplynutí 3 hodín sa pri teplote okolia reakčná zmes vleje do ľadovej vody a mieša sa počas 30 minút kvôli získaniu pevnej látky. Pevná látka sa filtruje, premýva vodou a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 779
3,3,3-trifluórpropyltosylát
Pridá sa 3,3,3-trifluórpropán-1 -ol (61,8 ml) a pyridín (224 ml). Zmes sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 10 °C a po častiach sa pridá p32 179/B
266 toluénsulfonylchlorid (147 g). Zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Pridá sa HCl 0,5 N (1,6 I), extrahuje sa etylacetátom, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a odparia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 780
6-fluórtryptamín
Do 40 % vodného dimetylamínu (408 ml) sa po kvapkách pridá 422 ml ľadovej kyseliny octovej v priebehu 40 minút udržiavajúc teplotu pod približne 15 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po miešaní počas 20 minút pri teplote 0 °C sa pomaly pridá 37 % vodný formaldehyd (289 ml, 1,3 ekv.) v priebehu približne 15 minút. Pridá sa 6-fluórindol (400 g, 2,96 mol, 1 ekv.) v štyroch dávkach v priebehu približne 15 minút. Po uplynutí 30 minút sa reakčná zmes rozdelí do dvoch dávok. Jedna dávka, 1 149 g (75 % celkovej hmotnosti) sa v priebehu 30 minút pridá do 3 I 10 % NaOH a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 18 hodín sa vytvorená pevná látka izoluje, premýva sa trikrát 200 ml vody a podtlakovo suší kvôli získaniu vlhkého 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6fluórindolu.
Ďalšia dávka reakčnej zmesi (383 g, 25 % celkovej hmotnosti) sa zriedi vodným NaOH na pH 12 - 13 kvôli získaniu pevnej látky. Po uplynutí 30 minút sa pevná látka izoluje filtráciou, premýva vodou, suší pri teplote 50 °C cez noc kvôli získaniu 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6-fluórindolu.
Skombinuje sa KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-dimetylaminometyl)-6fluórindol (100 g, 0,52 mol), DMF (400 ml) a voda (200 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Vývoj plynu začne pri teplote približne 70 °C. Teplota spätného toku sa udržiava 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, zriedi sa vodou a toluénom a mieša sa počas 10 minút. Organická vrstva sa zleje a premýva postupne nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa koncentruje do sucha kvôli získaniu 2-(6-fluór-1 H-índol-3-yl)acetonitrilu.
179/B
267
Skombinuje sa 2-(6-f!uór-1 H-indol-3-yl)acetonitril (165 g, 0,925 mol) a THF (1,32 I). Pomaly sa pridá 1 M roztok BH3 (2,042 I, 1,832 kg, 0,131 mol) v THF v priebehu približne 40 minút. Keď sa pridávanie skončí, zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 1 hodinu. Po uplynutí 1 hodiny na teplote spätného toku sa zmes ochladí na teplotu okolia a reakčná zmes sa pridá za približne 25 minút do dobre miešaného 15 % vodného roztoku NaOH (1,9 I, 9,6 mol). Po skončení pridávania sa zmes pomaly a postupne zahrieva na teplotu 50 °C. Po uplynutí 1 hodiny sa zahrieva na 60 °C. Po uplynutí 30 minút sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a mieša sa cez noc, alkalinická vodná vrstva sa zleje a nahradí vodou. Zmes sa zahrieva na teplotu 30 °C za tlaku 200 mbarov kvôli oddestilovaniu THF, kým sa neodstráni približne 2,5 kg destilátu. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Do spojených organických vrstiev sa pomaly pridá v priebehu 25 minút zmes 37 % vodného HCI (143 g) a vody (220 g) a mieša sa kvôli získaniu pevnej látky. Po uplynutí 1 hodiny sa pevná látka izoluje filtráciou, premýva dichlórmetánom a suší cez noc kvôli získaniu hydrochloridovej soli zlúčeniny z názvu.
Skombinuje sa hydrochlorid 6-fluórtryptamínu (100 g, 0,437 mol), 2 % hmotn. NaOH (2,5 kg) a dichlórmetán (1,5 I) a zmes sa mieša. Po uplynutí 15 minút sa zleje organická vrstva, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú a koncentrujú kvôli získaniu rezídua. Skombinuje sa rezíduum a izopropanol a odparí sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 782
N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropyl)benzylamín
1 79/B
268
Skombinuje sa izopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluórpropylbenzaldehyd (116,8 g) a 6-fluórtryptamín (1,15 ekv.). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku približne 1,5 hodiny. Po uplynutí 30 minút pri teplote spätného toku sa destiluje v priebehu 30 minút kvôli získaniu približne 380 g destilátu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 50 °C a pridá sa NaBH4 (19,71 g) v jednej dávke. Po uplynutí 1 hodiny pri teplote 50 °C sa pomaly pridá voda v priebehu 15 minút a výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia cez noc. Izopropanol sa destiluje za zníženého tlaku kvôli získaniu rezídua a extrahuje sa dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú a spracovávajú sa pomocou 1 N vodného HCl (650 ml) kvôli získaniu pevnej látky. Hustá suspenzia sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 - 25 °C. Pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva dichlórmetánom a suší pri teplote 50 °C vo vákuu cez noc kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 783A
3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzaldehyd
Skombinuje sa 3-hydroxybenzaldehyd (134,3 g), uhličitan draselný (304,0 g), 2,2,2-trifluóretyl p-toluénsulfonát (293,6 g) a dimetylformamid (2 I). Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C. Po uplynutí 15 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, vleje do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú 1 N hydroxidom sodným a potom vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje na rezíduum. Rezíduum sa rozpustí v toluéne (200 ml), chromatografuje sa na silikagéli vymývajúc postupne toluénom a potom etylacetátom kvôli získaniu rezídua. Rezíduum sa destiluje za zníženého tlaku použitím Claisenovej fľaše vybavenej kolónou Vigreux kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Teplota varu za 0,8 mm Hg, 84 - 85 °C.
Redestilácia niektorých frakcií použitím Claisenovej fľaše vybavenej kolónou Vigreux a následne adiabatickou kolónou naplnenou Raschingovými
179-B
269 krúžkami poskytne zlúčeninu z názvu. Teplota varu: 0,9 - 1,0 mm Hg, 74 - 76 °C.
Príklad 783B
3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzaldehyd
Skombinuje sa 3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)tosylát (200 g, 0,664 mol), 3hydroxybenzaldehyd (101,7 g, 0,833 mol), dimetylformamid (1,5 I) a práškový uhličitan draselný (192 g). Zmes sa za miešania zahrieva na teplotu 92 °C počas približne 22 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 40 °C, vleje do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa skombinujú, premývajú 1 N hydroxidom sodným (1 I a 0,5 I) a potom roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa, odparia do sucha kvôli získaniu olejovitého rezídua. Olejovité rezíduum sa destiluje za zníženého tlaku v Claisenovej fľaši kvôli získaniu prvej frakcie zlúčeniny z názvu, teplota varu 108 - 110 °C za 0,4 - 0,5 mmHg a druhá frakcia so 110 111 °C za 0,4 - 0,5 mmHg.
Príklad 784
3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzaldehyd
Skombinuje sa 3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)tosylát (5,72 g, 17,2 mmol), 3-hydroxybenzaldehyd (2,44 g, 20,0 mmol), dimetylformamid (36 ml) a práškový uhličitan draselný (3,03 g) a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 10 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C. Nechá sa prechádzať cez oxid hlinitý 90 (57,2 g, 70 - 230 mesh, stupeň II - III, Brockmann: Merck # 1,01097) a vymýva sa toluénom (120 ml). Vymytá organická fáza sa premýva 1 N HCl (36 ml) a potom vodou. Organická vrstva sa odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 785
1 79/B
270
2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid
Skombinuje sa 5-chlórindol (20 g, 0,13 mol) a dibutyléter (230 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a pomaly sa pridá oxalylchlorid (20,08 g, 0,16 mol) v priebehu 15 minút udržiavajúc teplotu medzi 5 °C a 10 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu okolia a mieša sa počas 1 hodiny kvôli získaniu pevnej látky. Zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a mieša sa počas 15 minút, pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva sa dibutyléterom a suší vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 786 (2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Skombinuje sa 2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)-oxo-acetylchlorid (28,9 g, 0,12 mol) a NH4OH 1 N roztok (720 ml) kvôli získaniu suspenzie. Po uplynutí 18 hodín sa zmes filtruje, premýva vodou a suší vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 787
5-chlórtryptamín
Suspenzia LiAIH4 (40,97 g) v THF (700 ml) sa ochladí na teplotu 5 °C. Pridá sa roztok AICI3 (53,9 g, 0,40 mol) v THF (645 ml) v priebehu približne 30 minút, udržiavajúc teplotu medzi približne 5 °C a 10 °C. Pridá sa (2-(5-chlór-1 Hindol-3-yl)-2-oxoacetamid (20 g, 0,09 mol) v THF (900 ml) udržiavajúc teplotu medzi 5 °C a 7,5 3C. Keď sa pridávanie skončí, zmes sa zahreje na teplotu okolia. Zmes sa mieša cez noc a potom sa ochladí na teplotu 7 °C a pomaly sa pridá roztok NaOH 50 % (342 g, 4,28 mol). Po miešaní počas približne 1 hodiny sa pridá bezvodý Na2SO4 (30 g) a suspenzia sa filtruje na celitovom lôžku. Filtrát sa odparí do sucha kvôli získaniu oleja, skombinuje sa s Et2O (500 ml) a pridá sa roztok Et2O/HCI 4,5 N (15 ml) pri teplote okolia kvôli získaniu pevnej látky. Suspenzia sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, filtruje sa a
1 79/B
271 premýva 50 ml Et2O a suší vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu hydrochloridu zlúčeniny z názvu.
Pridá sa hydrochlorid 5-chlórtryptamínu (15 g, 0,06 mol), voda (150 ml), NaOH 1 N (75 ml) a dichlórmetán (350 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút a fázy sa separujú. Vodná fáza sa premýva dichlórmetánom, organické fázy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú a odparia do sucha vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 789
N-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
Cl
Skombinuje sa 5-chlórtryptamín (12,1 g, 0,0621 mol) a 3-(2,2,3,3tetrafluórpropoxy)benzaldehyd (17,6 g, 0,0621 mol) v EtOH (340 ml). Pridajú sa molekulárne sitá, zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa NaBH4 (7 g, 0,1876 mol) v 3 dávkach. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Filtruje sa pevná látka a filtrát sa odparí na hmotnosť približne 90 g, pridá sa voda a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4 filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Skombinuje sa zlúčenina z názvu (27,6 g) a izopropanol (300 ml). Kvôli získaniu suspenzie sa pridá roztok kyseliny šťaveľovej (6 g) v izopropanole (60 ml). Suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku a mieša sa počas 30 minút a potom sa zmes ochladí na teplotu okolia. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia, pevná látka sa izoluje filtráciou, premýva sa izopropanolom a suší vo vákuu kvôli získaniu oxalátu zlúčeniny z názvu.
179/B
272
Príklad 790
L-vínanová soľ N-2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu
Skombinuje sa soľ kyseliny šťaveľovej N-2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl-3(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu, dichlórmetán (700 ml) a pridá sa NaOH 1 N (150 ml), voda (450 ml) a MeOH (190 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Vrstvy sa separujú. Do vodnej fázy sa pridá voda (200 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad MgSO4, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu kvôli získaniu 19,4 g N-2-(5-chlór-1 Hindol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu.
N-2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín (19,4 g) sa pridá do izopropanolu (125 ml) a rozpustí sa zahriatím. Pridá sa roztok kyseliny L-vínnej (7,02 g) v izopropanole (70 ml). Pridajú sa očkovacie kryštály a zmes sa mieša kvôli získaniu pevnej látky. Po uplynutí 2,5 hodiny sa pevná látka izoluje filtráciou, premýva izopropanolom a suší vo vákuu pri teplote 45 °C kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Spôsobom opísaným v príklade 221 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak
Č. Z' r4 Dáta
791 6-bróm 2,2,3,3- tetrafluór-propyl Teplota topenia: 162 - 164 °C. Analýza pre C24H23BrF4N2O5: Vypočítané: C 50,10; H 4,03; N 4,87 Nájdené: C 50,24; H 4,02; N 4,87
179/B
273
792 6-bróm 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 168 -171 ’C. Analýza pre C23H22BrF3N2O5. Vypočítané: C 50,84; H 4,08; N 5,16 Nájdené: C 51,02; H 4,13; N 5,21
793 6-metánsulfonyl 2,2,3,3- tetrafluór-propyl Teplota topenia: 233 - 235 ’C. MS (ACPI): m/e: 459,1 (M+1). Analýza pre C2iH23CIF4N2O3S: Vypočítané: C 50,96; H 4,68; N 5,66 Nájdené: C 50,87; H 4,65; N 5,64 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
794 6-metánsulfonyl 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 234 - 236 °C. MS (ACPI): m/e: 427,0 (M+1). Analýza pre C2oH22CIF3N203S: Vypočítané: C 51,89; H 4,79; N 6,05 Nájdené: C 51,84; H 4,79; N 6,10 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
795 6-benzénsulfonyl 2,2,3,3- tetrafluór-propyl Teplota topenia: 213 - 215 °C. MS (ACPI): m/e: 521,0 (M+1). Analýza pre C26H25CIF4N2O3S: Vypočítané: C 56,07; H 4,52; N 5,03 Nájdené: C 55,81; H 4,66; N 4,96 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
796 6-benzénsulfonyl 2,2,2-trifluóretyl Teplota topenia: 231 - 233,5 °C. MS (ACPI): m/e: 489,0 (M+1). Analýza pre C25H24CIF3N2O3S: Vypočítané: C 57,20; H 4,61; N 5,34 Nájdené: C 56,98; H 4,63; N 5,21 (izolovaný vo forme hydrochloridu)
179/B
274
Príklad 799
6-metánsulfonyl-1 H-indol
V trietylfosforitane (35 ml) sa rozpustí 6-metánsulfonyl-indol-1-ol (5,0 g, 23,7 mmol) a zahrieva sa na teplotu 160 °C počas 5 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a zriedi sa dietyléterom. Éterový roztok sa premýva soľným roztokom a vodou s následným sušením (síran sodný) a redukciou rezídua. Rezíduum sa kryštalizuje z horúceho etylacetátu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebných kociek.
Teplota topenia: 149 - 152 °C.
MS (ACPI): m/e 196,0 (M+1).
Analýza pre C9H9NO2S:
Vypočítané: C 55,37 H 4,65 N 7,17
Nájdené: C 55,14 H 4,71 N 7,20.
1 79, B
275
Príklad 800
6-benzénsulfonyl-1 H-indol
6-brómindol (6,0 g, 30,6 mmol) sa rozpustí v THF (100 ml) a zmes sa ochladí na teplotu -10 °C. Pomaly sa pridá 60 % NaH v minerálnom oleji (3,67 g). Po uplynutí 1 hodiny sa pomaly pridá triizopropylsilyltrifluórmetánsulfonát (9,9 ml, 36,7 mmol), odstráni sa chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša počas 24 hodín. Prebytok NaH sa odstráni ľadom a THF sa odstráni vo vákuu. Zvyšné rezíduum sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa skombinujú, premývajú (soľný roztok), sušia (síran sodný) a redukujú na rezíduum. Rezíduum sa čistí na silikagéli použitím zmesi 60 % hexán/dichlórmetán kvôli získaniu žltého oleja.
Roztok 6-bróm-1-triizopropylsilanyl-1H-indolu (5,5 g, 15,7 mmol) sa ochladí v 100 ml bezvodého THF na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou a spracováva sa pomocou 1,7 M terc-butyllítia (20,5 ml, 34,5 mmol), udržiavajúc teplotu na -78 °C. Po skončení adície sa pomaly pridá fenylsulfonylfluorid (2,1 ml, 17,3 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa počas 1 hodiny. Prebytok terc-butyllítia sa odstráni ľadom a zmes sa zriedi vodou s následnou extrakciou etylacetátom. Extrakty sa skombinujú, premývajú (soľný roztok), sušia (síran sodný) a redukujú na rezíduum. Rezíduum sa čistí na silikagéli použitím zmesi 50 % hexán/dichlórmetán kvôli získaniu produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výsledná biela pevná látka sa rozpustí v THF (50 ml) a spracováva roztokom 1 M tetrabutylamóniumfluoridu (18,1 ml) a 1 M kyseliny bóritej (18,1 ml). Po miešaní počas 1,5 hodiny pri teplote okolia sa zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa skombinujú, premývajú (soľný roztok), sušia (síran sodný) a redukujú na rezíduum. Rezíduum sa čistí na silikagéli použitím zmesi 1 % metanol/dichlórmetán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 141 - 144 °C.
179/B
276
MS (ACPI): m/e 258,0 (M+1).
Analýza pre CuHuNC^S:
Vypočítané: C 65,35 H 4,31 N 5,44
Nájdené: C 64,99 H 4,31 N 5,39.
Spôsobom opísaným v príklade 440 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny a izolovali vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Č. Z' R4 Dáta
802 7-chlór 2,2,3,3- tetrafluórpropyl ISMS 415 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6 - HCI soľ): 11,3 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 7,6 - 7,5 (m, 1H), 7,45 - 7,3 (m, 3H), 7,25 - 6,95 (m, 4H), 6,9 - 6,5 (m, 1H), 4,7 - 4,5 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,25 (bs, 4H)
803 6-metoxy 2,2,3,3- tetrafluórpropyl 1H NMR (CDCI3- voľná báza): 7,99 (bs, 1H), 7,47- 7,44 (d, 1 H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,94 - 6.92 (d, 1H), 6,89 - 6,88 (m, 1H), 6,83 - 6,82 (m, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 2H), 6,19 - 5,90 (m, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), žiadne N-H sa nepozorovalo
Spôsobom opísaným v príklade 270 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, ktoré sa izolovali vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak.
179/B
277
Z'
R
Č. Z’ r4 Dáta
809 5-(4-fluórfeny!) fenyl ISMS 437 (M+1). Analýza pre C2gH26FCIN2O»0,2 H2O: Vypočítané: C 73,08; H 5,58; N 5,88 Nájdené: C 72,99; H 5,38; N 5,83
Príklad 811
N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl)-(3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzyl)amín
Skombinuje sa 350 mg (1,8 mmol) 5-metoxytryptamínu, 401 mg 3trifluórpropoxybenzaldehydu (1,8 mmol) a 4 g 4Ä molekulárnych sít v 35 ml EtOH a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku cez noc. Kvapalina sa zleje do oddelenej fľaše a spracováva sa pomocou 209 mg (5,5 mmol) NaBH4. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, koncentruje vo vákuu a rozdelí sa medzi 50 ml 1N NaOH a 25 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva sa extrahuje 25 ml dichlórmetánu a organické vrstvy sa skombinujú a koncentrujú do sucha. Výsledný olej sa čistí radiálnou chromatografiou (SiO2; 1 % MeOH v CHCI3 zmiešanom s koncentrovaným NH4OH) kvôli získaniu 705 mg (1,8 mmol, 100
179/B
278
%) požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Premena na jej HCl soľ nastane miešaním roztoku zlúčeniny v 50 ml 50/50 zmesi THF/EtOH s 1 g hydrochloridu polyvinylpyridínu cez noc, filtráciou a koncentráciou na pevnú látku. Rekryštalizácia produktu z EtOAc:
Analýza pre C2iH23F3N2O2*HCI:
Vypočítané: C 58,81 H 5,64 N 6,53
Nájdené: C 58,42 H 5,44 N 6,51.
ISMS: 393 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 811 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak.
M\ J
N —
H
Č. Z' r4 Dáta
812 5-fluór 3,3,3- trifluórpropyl Analýza pre C2oH2oF4N20«HCI: Vypočítané: C 57,63: H 5,08; N 6,72 Nájdené: C 57,49; H 5,04; N 6,76 ISMS 381 (M+1).
814 5-bróm fenyl Analýza pre Ο23Η2ιΒγΝ2Ο·ΗΟΙ·0,5 H2O: Vypočítané: C 59,18; H 4,97; N 6,00 Nájdené: C 59,18; H 4,80; N 5,92 ISMS 422 (M+1).
815 5-bróm 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C2oHigBrF4N20’HCI: Vypočítané: C 48,46; H 4,07; N 5,65 Nájdené: C 48,39; H 3,95; N 5,55 ISMS 459 (M+).
1 79/B
279
816 5-bróm 2,2,3,3,3- penta- fluórpropyl Analýza pre C2oH18BrF5N20»HCI: Vypočítané: C 46,76; H 3,73; N 5,45 Nájdené: C 46,47; H 3,67; N 5,46 ISMS 478 (M+1).
817 5-SO2CH3 fenyl Analýza pre C2oH18BrF5N2OHCI«0,5 Η2Ο·0,4 C7H8: Vypočítané: C 64,01; H 5,85; N 5,57 Nájdené; C 64,09; H 5,64; N 5,48 ISMS 421 (M+1).
818 5-kyano fenyl Analýza pre C24H2iN3O«HCI«0,3 H2O: Vypočítané; C 70,42; H 5,57; N 10,27 Nájdené: C 70,55; H 5,41; N 10,25 ISMS 368 (M+1).
819 metylester kyseliny 5- karboxylovej fenyl Analýza pre 025Η24Ν2θ3·ΗΟ·0,3 H2O: Vypočítané: C 68,04; H 5,62; N 6,35 Nájdené: C 68,06; H 5,64; N 6,43 ISMS 401 (M+1).
820 metylester kyseliny 5- karboxylovej 2,2,2-trifluór- etyl Analýza pre 021Η2ιΕ3Ν2θ3·ΗΟΙ·0,1 H2O: Vypočítané: C 56,72; H 5,03; N 6,30 Nájdené: C 56,46; H 4,77; N 6,04 ISMS 407 (M+1).
821 amid kyseliny 5- karboxylovej fenyl ISMS: 385 (M+). Analýza pre Ο24Η23Ν3Ο2·ΗΟΙ·0,9Η2Ο· 0,1 C7H8: Vypočítané: C 66,32; H 5,99; N 9,39 Nájdené: C 66,07; H 5,68; N 9,01 1H NMR (Voľná báza - CDCI3): delta 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 4H), 7,10 - 6,94 (m, 6H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,2 (bs, 1H), 5,8 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 4H), 1,7 (bs, 1H)
179'Β
280
Príklad 825
N-2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)-etyl)-3-fenoxybenzylamín
Skombinuje sa 5-nitrotryptamín (500 mg, 2,4 mmol), 3fenoxybenzaldehyd (480 mg, 2,4 mmol) a 4 g 4Ä molekulárne sitá v 30 ml EtOH a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku cez noc. Kvapalina sa zleje do oddelenej fľaše a spracováva sa pomocou NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) pri teplote okolia. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi 25 ml 1 N NaOH a 25 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva sa extrahuje 25 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú do sucha. Výsledný olej sa čistí radiálnou chromatografiou (SiO2; 2 % MeOH v CHCp) kvôli získaniu požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Zlúčenina sa premení na jej HCI soľ spracovaním roztoku zlúčeniny v 10 ml EtOH pomocou 0,25 ml 5 N HCI a 40 ml toluénu a potom koncentruje na pevnú látku.
Analýza pre Ο23Η21Ν3θ3·ΗΟΙ·0,2 EtOH:
Vypočítané: C 64,62 H 5,17 N 9,75
Nájdené: C 64,89 H 5,40 N 9,75.
ISMS: 388 (M+1).
Spôsobom opísaným v príklade 825 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme hydrochloridu, pokiaľ nie je uvedené inak.
179/B
281
C. Z' r4 Dáta
826 5-butoxy fenyl Analýza pre C27H3oN202-HCI«0,4 H2O: Vypočítané: C 70,77; H 7,00; N 6,11 Nájdené: C 70,87; H 6,84; N 6,14 ISMS 415 (M+1).
827 5-benzamid fenyl Analýza pre <330Η27Ν3Ο2·Η(0Ι·0,2 H2O: Vypočítané: C 71,83; H 5,71; N 8,38 Nájdené: C 71,63; H 5,35; N 8,09 ISMS 462 (M+1).
828 5-benzamid 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C26H24F3N3O2»HCI: Vypočítané: C 61,97; H 5,00; N 8,33 Nájdené: C 61,78; H 5,16; N 7,97 ISMS 468 (M+1).
829 5-benzamid 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C27H25F4N3O2*HCI: Vypočítané: C 60,51; H 4,89; N 7,84 Nájdené: C 60,47; H 4,95; N 7,49 ISMS 500 (M+1).
830 5-metán- sulfónamid fenyl Analýza pre C24H25N3O3S’HCI«0,5 H2O· 0,5 C7H8: Vypočítané: C 63,53; H 5,86; N 8,08 Nájdené: C 63,57; H 5,77; N 7,81 ISMS 436 (M+1).
1 79/B
282
831 5- metánsulfónamid 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C2oH22F3N303S’HCI«0,1 H2O-0,5 C7H8; Vypočítané: C 53,68; H 5,21; N 7,99 Nájdené: C 53,48; H 5,19; N 7,72 ISMS 442 (M+1).
832 5-metán- sulfónamid 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C21H23F4N3O3S*HCI«0,1 EtOH-0,8 C7H8: Vypočítané: C 54,72; H 5,31; N 7,14 Nájdené: C 54,63; H 5,25; N 6,99 ISMS 474 (M+1).
833 5-izopropoxy fenyl Analýza pre C26H28N2O2«1,1 HCI-0,1 H2O: Vypočítané: C 70,58; H 6,68; N 6,33 Nájdené: C 70,37; H 6,31; N 6,35 ISMS 401 (M+1).
834 5-izopropoxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre Ο22Η25Ε3Ν2θ2·ΗΟΙ·0,3 H2O: Vypočítané: C 58,94; H 5,98; N 6,25 Nájdené: C 59,08; H 5,78; N 6,25 ISMS 407 (M+1).
835 5-izopropoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre Ο23Η26Ε4Ν2Ο2·Η(3Ι·0,3 H2O: Vypočítané: C 57,51; H 5,79; N 5,83 Nájdené: C 57,66; H 5,55; N 5,80 ISMS 439 (M+1).
836 5-etoxy fenyl Analýza pre C25H26N2O2-HCIO,2 H2O: Vypočítané: C 70,39; H 6,47; N 6,57 Nájdené: C 70,40; H 6,32; N 6,68 ISMS 387 (M+1).
837 5-etoxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C2iH23F3N2O2’HCI: Vypočítané: C 58,81; H 5,64; N 6,53 Nájdené: C 58,61; H 5,61; N 6,52 ISMS 393 (M+1).
1 79/Β
283
838 5-etoxy 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Analýza pre C22H24F4N2O2*HCI: Vypočítané: C 57,33; H 5,47; N 6,08 Nájdené: C 57,01; H 5,35; N 6,03 ISMS 425 (M+1).
839 2,2,2-trifluóretoxy fenyl Analýza pre C25H23F3N2O2’HCI: Vypočítané: C 62,96; H 5,07; N 5,87 Nájdené: C 62,76; H 4,93; N 5,88 ISMS 441 (M+1).
840 2,2,2-trifluóretoxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C2iH2oF6N202«HCI: Vypočítané: C 52,24; H 4,38; N 5,'80 Nájdené: C 52,21; H 4,28; N 6,18 ISMS 447 (M+1).
841 2,2,2-trifluóretoxy 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre θ22Η2ιΕ7Ν2Ο2·ΗΟΙ·0,2Η2Ο •0,2 C7H8: Vypočítané: C 52,35; H 4,51; N 5,22 Nájdené: C 52,15; H 4,30; N 5,58 ISMS 479 (M+1).
842 5-butyloxy pyridín-2-yl Analýza pre Ο26Η29Ν3Ο2·2ΗΟΙ·0,5 EtOH-0,3 C7H8: Vypočítané: C 64,83; H 6,81; N 7,79 Nájdené. C 64,99; H 6,48; N 7,47 ISMS 416 (M+1).
843 5-izopropyl 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C22H25F3N2O*HCI: Vypočítané: C 61,90; H 6,14; N 6,56 Nájdené: C 61,72; H 6,14; N 6,42 ISMS 391 (M+1).
844 5-izopropyl fenyl Analýza pre C26H28N2O’HCI: Vypočítané: C 74,18; H 6,94; N 6,65 Nájdené: C 73,82; H 6,79; N 6,65 ISMS 385 (M+1).
179/B
284
845 5-benzénsulfonyl fenyl Analýza pre C29H26N2O3S«2 HCl: Vypočítané: C 67,11; H 5,24; N 5,40 Nájdené: C 67,46; H 5,37; N 5,09 ISMS 483 (M+1).
846 5-benzénsulfonyl 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre Ο26Η24Ε4Ν2Ο35·ΗΟΙ·0,3 EtOH-0,2 C7H8: Vypočítané: C 57,07; H 4,86; N 4,75 Nájdené: C 56,95; H 4,68; N 4,77 ISMS 521 (M+1).
847 5-benzénsulfonyl 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C26H29N3O2«HCIO,6 -H2O: Vypočítané: C 56,04; H 4,74; N 5,23 Nájdené: C 56,05; H 4,71; N 5,12 ISMS 489 (M+1).
848 etylester kyseliny 5-karboxylovej 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C22H23F3N2O3*HCI: Vypočítané: C 57,84; H 5,30; N 6,13 Nájdené: C 57,85; H 5,17; N 6,09 ISMS 421 (M+1).
849 propylamid kyseliny 5-karboxylovej 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C23H26F3N3O2«HCI-0,6 H2O-0,1 C7H8: Vypočítané: C 56,84; H 5,79; N 8,05 Nájdené: C 56,65; H 5,63; N 7,71 ISMS 466 (M+1).
850 propylamid kyseliny 5-karboxylovej fenyl Analýza pre C27H29N3O2«HCI*0,4 Η2Ο·0,2 C7H8: Vypočítané: C 69,66; H 6,67; N 8,58 Nájdené: C 69,75; H 6,57; N 8,38 ISMS 428 (M+1).
851 propylamid kyseliny 5-karboxylovej 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C23H26F3N3O2«HCI*0,8 H2O-0,1 C7H8: Vypočítané: C 57,67; H 6,00; N 8,51 Nájdené: C 57,55; H 5,77; N 8,43 ISMS 434 (M+1).
179/B
285
852 butylamid kyseliny 5-karboxylovej fenyl Analýza pre Ο28Η3ΐΝ3Ο2·ΗΟΙ·0,7 H2O: Vypočítané: C 68,54; H 6,86; N 8,56 Nájdené: C 68,41; H 6,60; N 8,37 ISMS 442 (M+1).
853 butylamid kyseliny 5-karboxylovej 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C25H29F4N3O2«HCI*H2O: Vypočítané: C 56,23; H 6,04; N 7,87 Nájdené: C 56,23; H 5,79; N 7,84 ISMS 480 (M+1).
854 H 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C2qH2oF4N20*HCI«0,5 H2O: Vypočítané: C 56,41; H 5,21; N 6,‘58 Nájdené; C 56,98; H 4,93; N 6,53 ISMS 381 (M+1).
855 5-benzyloxy 2,2,2- trifluór-etyl Analýza pre C2SH25F3N2O2’HCI: Vypočítané: C 63,61; H 5,34; N 5,71 Nájdené: C 63,46; H 5,53; N 5,72 ISMS 455 (M+1).
856 5-benzyloxy 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl Analýza pre C27H26F4N2O2’HCI: Vypočítané: C 62,01; H 5,20; N 5,36 Nájdené: C 62,04; H 5,16; N 5,36 ISMS 487 (M+1).
857 6-fenoxy fenoxy ISMS: 435 (M+1). Analýza pre C29H27C)N2O2*0,1 H2O: Vypočítané: C 73,67; H 5,80; N 5,93 Nájdené: C 73,49; H 5,49; N 5,82
858 6-fenoxy 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl ISMS: 473 (M+1). Analýza pre C26H25F4CIN2O2: Vypočítané: C 61,36; H 4,95; N 5,50 Nájdené: C 61,02; H 4,67; N 5,42
859 6-fenoxy 2,2,2- trifluór-etyl ISMS: 441 (M+1). Analýza pre C26H25F4CIN2O2*0,2 H2O: Vypočítané: C 62,49; H 5,12; N 5,83 Nájdené: C 62,27; H 4,78; N 5,74
179/B
286
860 5-(3-pyridyloxy) 2,2,3,3- tetra- fluórpropyl ISMS: 474 (M+1). Analýza pre Ο25Η25Ρ4ΟΙ2Ν3θ2·0,5 H2O: Vypočítané: C 54,06; H 4,72; N 7,57 Nájdené: C 53,97; H 4,76; N 7,29
861 5-(pyridinyl-3- oxy) 2,2,2- trifluór-etyl ISMS: 442 (M+1). 1H NMR (CDCh): 8,37 - 8,36 (m, 1H), 8,27 - 8,26 (m, 1 H), 8,01 (bs, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 3H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 7,08 - 7,07 (m, 1H), 6,93 - 6,91 (m, 2H), 6,9 - 6,86 (m, 1H), 6,79 - 6,76 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,77 (s, 4H). Izolovaná ako dihydrochloridová soľ.
Príklad 863
6-fenoxytryptamín
Použitím spôsobu podobného ako v príklade 422 sa pripravila zlúčenina z názvu.
ISMS: 253 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 8,1 (bs, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 - 7,28 (m, 3H), 7,07 6,98 (m, 4H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,92 - 2,88 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H).
Príklad 864
2-(5-(pyridín-3-yloxy)-1H-indol-3-yl)-etylamín
Použitím spôsobu podobného ako v príklade 422 sa pripravila zlúčenina z názvu.
ISMS: 254 (M+1).
Analýza pre C15H15N3OI ,1 Ο2Η2Ο4·0,2 H2O:
179/B
287
Vypočítané: C 58,04 H 4,98 N 11,81
Nájdené: C 58,17 H 4,62 N 11,45.
Príklad 865
6-fenoxy-1 H-indol-3-karbaldehyd
Použitím spôsobu podobného ako v príklade 414 sa pripravila zlúčenina z názvu.
ISMS: 238 (M+1).
1H NMR (CDCI3); 10,78 (bs, 1H), 9,95 (s, 1 H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 7,76 - 7,75 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 3H).
Príklad 866
5-(pyridín-3-yloxy)-1 H-indol-3-karbaldehyd
Použitím spôsobu podobného ako v príklade 414 sa pripravila zlúčenina z názvu.
ISMS: 239 (M+1).
Analýza pre <3ΐ4ΗιοΝ202·0,3 H2O:
Vypočítané: C 69,01 H 4,39 N 11,50
Nájdené: C 68,91 H 4,16 N 11,39.
Príklad 867
3-(3-metyl-4-nitrofenoxy)pyridín % olejová disperzia KH (12 g, 11 mmol) sa premýva dvakrát 100 ml hexánu a suší vo vákuu pred ochladením v ľadovom kúpeli. Pridá sa 100 ml bezvodého DMF a potom roztok 3-hydroxypyridínu (10 g, 105 mmol) v 100 ml DMF po kvapkách. Spracováva sa pomocou roztoku 5-fluór-2-nitrotoluénu (16,3
179'B
288 g, 105 mmol) v 50 ml DMF kvôli získaniu tmavého roztoku. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, vleje sa do 1 litra soľného roztoku a extrahuje dvakrát 200 ml EtOAc. Extrakty sa skombinujú a premývajú dvakrát 500 ml soľného roztoku, sušia nad MgSO4 a koncentrujú na 24 g tmavého oleja. Čistenie chromatografiou 20 % EtOAc v hexáne poskytne zlúčeninu z názvu vo forme oleja.
ISMS: 231 (M+1).
Analýza pre Ci2H10N2O3:
Vypočítané: C62,61 H 4,38 N 12,17
Nájdené: 0 62,63 H 4,58 N 12,06.
Príklad 869
3-etoxybenzaldehyd
Skombinuje sa 5,6 g 3-hydroxybenzaidehydu (46 mmol), 10,7 g 1jódetánu (69 mmol) v DMSO (25 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C, spracováva sa po častiach pomocou 22,4 g uhličitanu cézneho (69 mmol) a mieša sa. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes vleje do 200 ml soľného roztoku a extrahuje dvakrát 150 ml dietyléteru. Extrakty sa skombinujú, premývajú dvakrát 200 ml soľného roztoku, sušia nad MgSO4 a koncentrujú kvôli získaniu oleja. Čistenie chromatografiou (SiO2; 2,5 % EtOAc v hexáne) poskytne 5,73 g (38 mmol, 83 %) požadovanej zlúčeniny vo forme oleja.
1H NMR (CDC!3): 9,94 (s, 1H), 7,42 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 7,16 7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64 - 1,40 (t, 3H).
Príklad 870
3-propoxybenzaldehyd
Použitím spôsobu podobného ako v príklade 869 sa pripravila zlúčenina z názvu.
179/B
289 1H NMR (CDCb). 9,95 (s, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,36 (m, 1H), 7,17 7,14 (m, 1H), 3,98 - 3,95 (t, 2H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,05 - 1,02 (t, 3H).
Príklad 872
4-fenoxy-1 -metyl-2-nitrobenzén
Skombinuje sa kyselina fenylboritá (7,32 g, 60 mmol), 4-metyl-3nitrofenol (4,5 g, 30 mmol) a Cu(OAc)2-H2O (6 g, 30 mmol) v 30 ml CH2CI2 a spracováva sa pomocou 6 g 4A práškových molekulárnych sít. Po kvapkách sa pridá Et3N (15,18 g, 150 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia počás 8 dní. Zriedi sa pomocou 100 ml CH2CI2, filtruje sa cez celit a koncentruje do sucha. Čistenie chromatografiou použitím 2 % EtOAc v hexáne poskytne požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Príklad 873
6-fenoxy-1 H-indol
Skombinuje sa 4-fenoxy-1-metyl-2-nitrobenzén (6 g, 26,2 mmol), DMF dimetylacetal (15,6 g, 131 mmol) v 60 ml bezvodého DMF a zmes sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a koncentruje do sucha. Rezíduum sa rozpustí v 50 ml EtOAc a hydrogenuje sa pomocou 2 g 5 % Pd/C a vodíka počas 3 hodín za atmosférického tlaku. Zmes sa filtruje cez celit a koncentruje na olej. Olej sa čistí chromatografiou použitím hexán/EtOAc kvôli získaniu svetlohnedej pevnej látky.
ISMS: 210 (M+1).
1H NMR (CDCI3): 8,08 (bs, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,18 7,17 (m, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 4H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 6,56 - 6,54 (m, 1H).
Príklad 874
5-pyridín-3-yl-1-metyl-2-nitrobenzén
179/B
290
Podobným spôsobom ako v príklade 872 sa pripravila zlúčenina z názvu.
Príklad 875
5-(pyridín-3-yloxy)-1 H-indol
Podobným spôsobom ako v príklade 873 sa pripravila zlúčenina z názvu. ISMS: 211 (M+1).
Analýza pre Ο13Η10Ν2Ο·0,1 H2O:
Vypočítané: C 73,64 H 4,85 N 13,21
Nájdené: C 73,76 H 4,80 N 13,09.
Príklad 877
N-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)-etyl)-3-fenoxybenzylamín
H
Skombinuje sa 2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)etylamín (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol), molekulárne sitá 4Á (0,40 g) a zmes sa mieša v metanole (15 ml). Po uplynutí 4 hodín sa molekulárne sitá filtrujú a zmes sa premýva niekoľkokrát pomocou MeOH. Do tohto MeOH roztoku sa po častiach pridá NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol), výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. MeOH sa odstráni vo vákuu, rezíduum sa zriedi zmesou CH2CI2/voda, extrahuje sa CH2CI2, organické vrstvy sa skombinujú a sušia nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa koncentruje vo vákuu, čistenie na silikagéli (CH2CI2/MeOH) poskytne voľnú bázu zlúčeniny z názvu.
179/B
291
Voľná báza sa nechá reagovať s kyselinou šťaveľovou kvôli vytvoreniu soli.
Teplota topenia: 196- 198 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,95 - 3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85 - 7,46 (m,
18H), 11,06 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 435,3 (M+1).
HRMS (ES+) vypočítané pre C29H27N2O2 (M+H) 435,2084, nájdené: 435,2073.
Príklad 878
Terc-butylester kyseliny (3-fenoxybenzyl)-(2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)-etyl)-3karbámovej
Skombinuje sa (3-fenoxybenzyl)-(2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)-etyl)amín (0,96 g, 2,2 mmol), NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) a rozpustí sa v THF (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút. Pridá sa di-tercbutyldikarbonát (0,58 g, 2,64 mmol) v THF (10 ml) a zmes sa mieša. Po uplynutí 2 hodín sa reakčná zmes zriedi vodou, extrahuje EtOAc (3x15 ml), suší nad Na2SO4. Organické rozpúšťadlo sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,36 (s, 9H), 2,85 - 2,91 (m, 2H), 3,89 - 3,65 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 6,83 - 7,13 (m, 10H), 7,21 - 7,33 (m, 7H), 8,00 (s, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 534,9 (M+1).
Príklad 879
N-metyl-N-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)-etyl)-3-fenoxybenzylamín
179/B
292
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny (3-fenoxybenzyl)-(2-(5-fenoxy-1 Hindol-3-yl)-etyl)-karbámovej (0,60 g, 1,12 mmol) sa pomaly pridá 1,0 M roztok LiAIH4 - THF (5,5 ml, 5,5 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 2 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia, reakcia sa opatrne zastaví pridaním vody 1,5 ml, nasleduje 2 N NaOH (1,0 ml). Suspenzia sa filtruje a opakovane premýva éterom, organický roztok sa suší nad Na2SO4 a koncentruje vo vákuu. Čistenie na silikagéli použitím CH2CI2/MeOH ako vymývacieho rozpúšťadla poskytne voľnú bázu zlúčeniny z názvu a ďalšia reakcia s kyselinou šťaveľovou vytvorí požadovanú soľ.
Teplota topenia: 174 - 175 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,51 (s, 3H), 3,00 - 3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81 -7,03 (m, 7H), 7,11 -7,42 (m, 11H), 11,05 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 449,1 (M+1 - C2H2O4).
Príklad 880
N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-(3-(2,2-difluóretoxy)benzyi)amín
H
Skombinuje sa hydrochlorid 2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)-etylamínu (1,0 g,
4,3 mmol) a etyldiizopropylamín (900 μΙ, 5,2 mmol) v etanole (150 ml), zmes sa mieša pri teplote okolia, spracováva sa pomocou 3-(2,2-difluóretoxy) benzaldehydu (856 mg. 4,6 mmol) a bezvodého síranu sodného (12 g) a cez
179,'B
293 noc zahrieva sa na teplotu 78 °C. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a filtruje sa. Výsledný filtrát sa spracováva bórhydridom sodným (488 mg, 12,9 mmol) a mliečnobiela zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a čistenie surového materiálu na silikagéli, vymývajúc 10 % metanolom v dichlórmetáne poskytne voľnú bázu zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja. Časť oleja (651 mg, 1,78 mmol) sa rozpustí v metanole (15 ml) a spracováva sa pomocou homogénneho roztoku chloridu amónneho (95 mg, 1,78 mmol) v metanole (3 ml). Výsledný roztok sa sonikuje počas 10 minút pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu kvôli získaniu šedobielej pevnej látky, ktorá sa rozotrie s dietyléterom, obsahujúcim niekoľko kvapiek acetonitrilu. Filtrácia a sušenie precipitátu poskytlo hydrochlorid z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 131,6 - 133,0 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (brs, 1H), 9,50 (brs, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8,
3,6 Hz), 4,14 (brs, 2H), 3,11 (brs, 4H).
MS (ES+) m/e: 365,3 (M+1).
CHN (pre C19Hi9F2CIN2O-HCI-0,3 H2O) :
Vypočítané: C56,11 H 5,11 N 6,89
Nájdené: C 56,03 H 4,95 N 7,18.
Príklad 881
N-metyl-N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín
179'B
294
Skombinuje sa (2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)ety 1)-(3-(2,2-difluóretoxy)benzyl)amín (276 mg, 0,76 mmol), formaldehyd (55,5 μΙ, 38 % vodný roztok, 0,76 mmol) v dichlóretáne (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 10 minút,' v dvoch dávkach sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (321 mg, 1,51 mmol) v priebehu 10 minút a zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc pred zriedením metanolom (10 ml) a zastavením reakcie kvapkou ľadovej.kyseliny octovej. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surové rezíduum sa znova rozpustí v metanole a vloží priamo s 10 g SCX kolóny. Po dôkladnom premývaní metanolom sa kolóna vymýva 2 N čpavkom v metanole. Vymytý materiál sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu voľnej bázy zlúčeniny z názvu vo forme slamovo sfarbeného oleja. Voľná báza (239 mg, 0,64 mmol) sa rozpustí v metanole (20 ml) a spracováva sa pomocou roztoku chloridu amónneho (36 mg, 0,67 mmol) v metanole (5 ml). Zmes sa sonikuje počas 10 minút pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu kvôli získaniu hydrochloridovej soli vo forme lepkavého žltého oleja. Olej sa rozpustí v 10 ml zmesou 1 : 1 acetonitril - voda a lyofilizuje sa cez noc, čo poskytne sypkú bielu pevnú látku, ktorá sa rozotrie s dietyléterom (10 ml) a acetonitrilom (2 kvapky). Filtrácia a sušenie výsledného precipitátu poskytne požadovaný hydrochlorid vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
Teplota topenia: 63,8 - 65,8 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (brs, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40 -7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6 Hz), 4,50 - 4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2.68 (br s, 3H).
MS (ES+) m/e: 378,9 (M+1).
CHN (pre C2oH2iCIF2N20-HCI-0,7 H2O)
1 79'B
295
Vypočítané: C 56,14 H 5,51 N 6,55
Nájdené: C 55,72 H 5,32 N 7,07.
Spôsobom opísaným v príklade 319 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme oxalátu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Č. Z' r4 Dáta
883 4,7-difIuór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 208,5 - 210,0 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (brs, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 6,67 - 6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 385,1 (M+1). CHN (pre C19H17F5N2O«1 HCI): Vypočítané: C 54,23; H 4,31; N 6,66 Nájdené: C 54,20; H 4,30; N 6,66
884 4,5,6,7- tetrafluór 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 107,2 - 108,2 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
179/B
296
MS (ES+): m/e 421,1 (M+1). CHN (pre C19Hi5F7N2O-1 HCI-0,20 H2O): Vypočítané: C 53,83; H 3,66; N 6,61 Nájdené: C 53,75: H 3,33; N 6,54
885 4,7-difluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 171,8 - 173,0 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,80 (br s, 1H), 9.21 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30- 7,33 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 6,54 - 6,83 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (pre C2oHi8F6N20-1 HCI-0,25 H2O): Vypočítané: C 52,53; H 4,30; N 6,13 Nájdené: C 52,75; H 4,24; N 5,76
886 4,5,6,7- tetrafluór 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 262,5 - 263,8 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,16 (br s, 1H), 9.43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34 - 7,40 (m. 2H), 7,19 - 7,21 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7,08 - 7,10 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 453,1 (M+1). CHN (pre C20H16F8N2O-1 HCI-0,10 H2O): Vypočítané: C 48,96; H 3,53; N 5,71 Nájdené: C 48,74; H 3,33; N 5,61
887 7-trifluórmetyl 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 173,8 - 175,6 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,36 (br s, 1H), 9,07 (brs, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 -
179/Β
297
7,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 - 7,29 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12 - 3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (pre C2oH18F6N20-1 HCI«0,20 H2O): Vypočítané: C 52,63; H 4,28; N 6,14 Nájdené: C 52,56; H 4,05; N 5,79
888 7-trifluórmetyl 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 154,0 - 155,8 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,35 (br s, 1H), 9,51 (brs, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 - 7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,13 - 3,20 (m, 4H). MS (ES+): m/e 449,0 (M+1). CHN (pre C21H19F7N2O«1 HCI-0,10 H2O): Vypočítané: C 51,83; H 4,18; N 5,76 Nájdené: C 51,54; H 3,97; N 5,68
889 7-nitro 2,2,2- trifluóretyl Teplota topenia: 133,0 - 134,8 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (s, 1H), 9,46 (brs, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 z), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 4,78 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12 - 3,24 (m, 4H). MS (APCI): m/e 394,1 (M+1). CHN (pre C1SH18F3N3O3-1 HCI-0,80 H2O):
179/B
298
Vypočítané: C 51,37; H 4,67; N 9,46 Nájdené: C 51,02; H 4,43; N 10,19
890 7-nitro 2,2,3,3- tetrafluór- propyl Teplota topenia: 175,0 - 176,8 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (br s, 1H), 9,32 (brs, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 - 7,32 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J - 2,4, 8,4 Hz), 6,69 (tt, 1H, d = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,18(s, 4H). MS (APCI): m/e 426,1 (M+1). CHN (pre C2oHi9F4N303-1 HCI-0,90 H2O): Vypočítané: C 50,25; H 4,60; N 8,79 Nájdené: C 49,98; H 4,38; N 9,47
Príklad 892
2-(7-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)-etylamín
V 500 ml banke vybavenej magnetickým miešaním sa skombinuje (2trifluórmetylfenylj-hydrazín (5,0 g, 28,4 mmol), 4-aminobutyraldehyd dimetylacetal (4,54 g, 34,1 mmol) a zmes sa mieša. Po uplynutí 5 minút sa pomaly pridá 1N HCI (200 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 2 hodín, čím sa vytvorí oranžovo-červeno sfarbený roztok. Teplota sa nechá narásť na 100 °C počas 10 minút a zmes sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa vleje na ľad a zmes sa mieša počas 10 minút s následnou úpravou pH na - 10 hydroxidom amónnym. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, organické fázy sa spoja, sušia nad síranom sodným a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu tmavého oranžovo-hnedého oleja. Čistenie vopred naplnenej kolóny oxidu kremičitého, spracovanej HMDS, použitím
175 B
299 krokového gradientu od 9 % do 17 % metanolu v metylénchloride poskytne čistú zlúčeninu z názvu vo forme oranžového oleja.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,18 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 2,76 - 2,83 (m, 4H).
MS (APCI): m/e 229,0 (M+1), 212,0 (M-NH2).
Príklad 893 (7-nitro-1H-indol-3-yl)-acetonitril
V 500 ml banke, vybavenej magnetickým miešaním, sa rozpustí 7nitroindol (4,55 g, 28,1 mmol) v 130 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C. Pridá sa dimetylmetylén-amónium jodid (Eschenmoserova soľ) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C. Po uplynutí 45 minút sa reakčná zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu surovej žltej pevnej látky. Surový materiál sa spracováva 200 ml hydroxidu amónneho a extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja a sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu amínového medziproduktu vo forme žltej kryštalickej pevnej látky. Medziprodukt sa okamžite rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu, spracováva sa metyljodidom (4,55 ml, 56,2 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Pridá sa kyanid draselný (18,30 g, 281 mmol) a 18-koruna-6 (226 mg) a zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 25 minút. Výsledná hnedožltá suspenzia sa vleje na ľad, mieša sa počas 10 minút, nasýti sa chloridom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premývajú raz vodou, dvakrát soľným roztokom, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltohnedej pevnej látky. Ďalšie čistenie nebolo nutné.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d5): 11,92 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,16 (s, 2H).
179'B
300
MS (ES-): m/e 200,0 (M-1).
Príklad 894
2-(7-nítro-1 H-indol-3-yl)etylamín
V 500 ml banke vybavenej magnetickým miešaním a prívodom dusíka sa rozpustí (7-nitro-1 H-indol-3-yl)-acetonitril (5,27 g, 26 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml). Roztok sa spracováva zmesou 1 M BH3 : THF (55 ml, 55 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 20 hodín sa reakcia zastaví opatrným pridaním vody po kvapkách (9 ml) a zmes sa mieša, kým neprestane penenie a vývoj plynu. Zmes sa koncentruje do sucha vo vákuu, znova sa rozpustí v 1 N HCl (300 ml) a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa alkalizuje 5 N NaOH a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja a sušia nad síranom sodným a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oranžovo - hnedej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d5): 11,66 (br s, 1H), 8,07 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,79 - 2,83 (m, 4H).
MS (APCI): m/e 189,0 (M-NH2).
Príklad 895
N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-fluór-3-fenoxybenzylamín
Spôsob z príkladu 340 poskytne hydrochlorid zlúčeniny z názvu. Teplota topenia: 173 - 175 °C.
179/B
301
MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1).
Analýza pre C23H20F2N2OHCI:
Vypočítané: C 66,59 H 5,10 N 6,75
Nájdené: C 66,39 H 5,05 N 6,57.
Príklad 896
N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín
H
Spôsob z príkladu 340 poskytne hydrochlorid zlúčeniny z názvu.
Teplota topenia: 196 - 199 °C.
MS (m/e): 361 (M+1), 359 (M-1).
Analýza pre C23H2iFN2O»HCI:
Vypočítané: C 69,60 H 5,59 N 7,06
Nájdené: C 69,23 H 5,58 N 7,00.
Príklad 897
4- fluór-1 -metyl-3-fenoxybenzén
Trietylamín (28,6 ml, 205 mmol) sa pridá po kvapkách do zmesi 2-fluór5- metylfenolu (5,18 g, 41,1 mmol), octanu meďnatého (7,46 g, 41,1 mmol), kyseliny fenylboritej (10,0 g, 82,1 mmol), práškových 4Ä sít (7 g) a metylénchloridu (400 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 22 hodín sa zmes filtruje a filtrát sa koncentruje. Rezíduum sa čistí silikagélovou
179 B
302 chromatografiou (50 % metylénchlorid/hexán), koncentruje a znova čistí silikagélovou chromatografiou (100 % hexán) kvôli získaniu 2,4 g (29 %) zlúčeniny z názvu.
MS (m/e): 202 (M+).
Príklad 898
4-fluór-3-fenoxybenzaldehyd
Skombinuje sa 4-fluór-1-metyl-3-fenoxybenzén (2,43 g, 12,0 mmol), Nbrómsukcínimid (4,92 g, 27,6 mmol), benzoylperoxid (408 mg, 1,68 mmol) a tetrachlórmetán (55 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6,5 hodiny a potom sa chladí na teplotu 0 °C počas 64 hodín. Pevné látky sa filtrujú a filtrát sa koncentruje. Rezíduum sa rozpustí v chloroforme a premýva ľadovo studeným roztokom uhličitanu sodného. Chloroformový roztok sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozpustí v acetonitrile (50 ml) a pridá sa 4-metylmorfolín-4-oxid (4,6 g, 39,1 mmol) a práškové 4Ä sitá (200 mg). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín, zmes sa filtruje a koncentruje a nakoniec čistí silikagélovou chromatografiou (5 %: 30 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu 220 mg (8 %) zlúčeniny z názvu.
MS (m/e): 216 (M+).
Príklad 899
7-fluórtryptamín
Skombinuje sa hydrid lítno-hlinitý (12,8 g, 336,1 mmol) a bezvodý tetrahydrofurán (160 ml) s teplotou 0 °C. Prebiehajúca exotermická reakcia sa chladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá 7-fluór-3-(2-nitroviny!)-1 H-indol (11,55 g, 56,0 mmol) v bezvodom THF (200 ml). Po uplynutí 30 minút sa zmes zahrieva na teplotu okolia. Po uplynutí 4 hodín sa zmes ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá nasýtený roztok síranu sodného (35 ml). Pevné látky sa
1 79/B
303 filtrujú a premývajú THF a etylacetátom. Filtrát sa koncentruje a rezíduum sa rozpustí v metylénchloride. Precipitát sa filtruje kvôli získaniu 1,26 g produktu vo forme hnedých kryštálov. Filtrát sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli, vymývajúc 5 %, 7 %, 10 % 2N čpavkom v zmesi metanol/metylénchlorid kvôli získaniu produktu.
MS (m/e): 179 (M+1), 177 (M-1).
Analýza pre Ci0HnFN2:
Vypočítané: C 67,40 H 6,22 N 15,72
Nájdené: C 67,06 H 6,11 N 15,48.
Príklad 900
3-(2-nitrovinyl)-6-metánsulfonyl-1 H-indol
Skombinuje sa 1-dimetylamino-2-nitroetylén (892,1 mg, 7,68 mmol) a TFA (9,0 ml) a zmes sa mieša do rozpustenia. Pridá sa 6-metánsulfonyl-1Hindol (1,5 g, 7,6 mmol) a mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 24 hodín sa reakčná zmes vleje na ľad/vodu, extrahuje sa etylacetátom a potom premýva etylacetátovým soľným roztokom a nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Zmes sa filtruje, premýva a precipitát sa suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: > 250 °C.
MS (ACPI): m/e 267,0 (M+1).
Analýza pre Ci1H1oN204S:
Vypočítané: C 49,62 H 3,79 N 10,52
Nájdené: C 49,86 H 3,97 N 10,25.
Príklad 901
3-(2-nitrovinyl)-6-benzénsulfonyl-1 H-indol
179/B
304
Skombinuje sa 1-dimetylamino-2-nitroetylén (676,9 mg, 5,83 mmol) a TFA (9,0 ml) a zmes sa mieša do rozpustenia. Pridá sa 6-benzénsulfonyl-1 Hindol (1,5 g, 5,83 mmol) a zmes sa mieša sa pri teplote okolia. Po uplynutí 24 hodín sa reakčná zmes vleje na ľad/vodu a pH sa upraví na hodnotu 8. Po miešaní sa precipitát filtruje, premýva vodou a suší kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: 110 °C, dekompozícia.
MS (ACPI): m/e 329,0 (M+1).
Analýza pre Ci6H12N2O4S:
Vypočítané: C 58,53 H 3,68 N 8,53
Nájdené: C 58,54 H 3,83 N 7,85.
Príklad 902 (3-fenoxybenzyl)-(2-pyridín-2-yl-etyl)amín, soľ kyseliny šťaveľovej
Skombinuje sa 2-pyridín-2-yl-etylamín (Aldrich, 0,36 ml, 3,0 mmol), 3fenoxybenzaldehyd (Aldrich, 0,58 ml, 3,66 mmol), 3Ä molekulárne sitá (0,5 g) a metanol (30 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Molekulárne sitá sa odstránia filtráciou. Pomaly sa pridá bórhydrid sodný (0,35 g, 9,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 1 hodiny sa reakčná zmes koncentruje a rezíduum sa rozpustí v zmesi 1N NaOH roztoku a metylénchloridu a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa premýva vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje kvôli získaniu svetložltého oleja. Vytvorí sa soľ s kyselinou šťaveľovou a kryštalizuje sa z etylacetátu kvôli získaniu bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 183 - 185 °C.
MS: ión na 305,2.
Príklad 903
179;B
305 (3-[1,3]dioxolan-2-yl-fenyl)-pyrid ín-2-yiamín
Skombinuje sa 2-aminopyridín (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-brómfenyl)[1,3]dioxolan (13,8 ml, 90 mmol), terc-butoxid sodný (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd2(dbu)3 (630 mg, 0,21 mmol) a toluén (100 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, rozpustí sa v éteri, filtruje sa a výsledný roztok sa koncentruje. Čistenie okamžitou chromatografiou (hexán/EtOAc (8,5 : 1,5 ) a potom zmesou hexán/EtOAc (7 : 3)) poskytne zlúčeninu z názvu vo forme žltého oleja.
Príklad 904
3-(pyridín-2-ylamino)-benzaldehyd (3-[1,3]dioxolan-2-yl-fenyl)-pyridín-2-ylamín (10,32 g, 42,6 mmol) sa rozpustí v THF (150 ml). Pridá sa koncentrovaný HCI roztok (37,5 ml) a roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje, spracováva vodou a extrahuje CH2CI2. Organický extrakt sa premýva vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (hexán/EtOAc (7 : 3)) poskytne zlúčeninu z názvu vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 905
N-(3-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-ylamino)benzylamín
Skombinuje sa 6-chlórtryptamín (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(pyridín-232 179/B
306 ylamino)-benzaldehyd (0,22 g, 1,1 mmol), 3Ä molekulárne sitá (0,5 g) a metanol (25 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Molekulárne sitá sa odstránia filtráciou. Pomaly sa pridá bórhydrid sodný (0,16 g, 3,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 1 hodiny sa reakčná zmes koncentruje a rezíduum sa rozpustí v 1 N NaOH roztoku a metylénchloride a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa premýva vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje kvôli získaniu surového produktu. Čistenie okamžitou chromatografiou (EtOAc/MeOH (9 : 1) s 2 % koncentrovaným roztokom NH4OH) poskytne požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Vytvorí sa dihydrochloridová soľ a materiál sa kryštalizuje EtOAc kvôli získaniu požadovaného produktu.
Teplota topenia: 164 - 166 °C.
MS: ión na 377,1.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
-R.
Č. Ri R4 Dáta
906 pyrid-2-yl fenyl LC spôsob 3: Rf 2,83 minút pri 254/220 nm; m/e 305,0 (M+1)
907 tién-2-yl fenyl LC spôsob 3: Rf 4,00 minút pri 254/220 nm; m/e 330,9 (M+1)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 673.
179/B
307
Č. Z' r4 Dáta
908 3-Br propyl LC spôsob 3: Rf 4,48 minút pri 254/220 nm; m/e 349,9 (M+1)
908a 3-COOCH3 fenyl MS: 362 (M+1). IR 1718,51, 1584,26, 1489,84, 1445,78, 1285,67, 1253,07, 1199,51 cm'1
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 665.
C. Z' r2 Dáta
909 H izopropyl LC spôsob 3: Rf 5,43 minút pri 254/220 nm; m/e 385,0 (M+1)
910 metoxy metyl LC spôsob 2: Rf 4,86 minút pri 254/220 nm; m/e 385,0 (M+1)
Spôsobom opísaným v príklade 221 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny, izolované vo forme maleínanu, pokiaľ nie je uvedené inak.
179/B
308
č. Z r4 Dáta
911 3-chlór 2-fluórbenzyl LC spôsob 3: Rf 4,61 minút pri 254/220 nm; m/e 369,9 (M+1)
912 3-chlór 4-fluórbenzyl LC spôsob 3: Rf 4,62 minút pri 254/220 nm; m/e 369,9 (M+1)
913 3-chlór 2,3-d ifluór- benzyl LC spôsob 3: Rf 4,76 minút pri 254/220 nm; m/e 387,9 (M+1)
Príklad 914
3-propoxybenzonitril
Skombinuje sa 3-hydroxybenzonitril (11,052 g, 92,8 mmol), npropylbromid (24,4 g, 198 mol) a uhličitan draselný (38,65 g, 280 mmol) v 2butanóne (175 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 17 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia a roztok sa zleje a koncentruje rotačným odparovaním. Rezíduum sa rozdelí medzi dietyléter (150 ml) a vodu (150 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa skombinujú a premývajú vodou, 1 N NaOH a vodou, sušia nad MgSO4 a koncentrujú. Rezíduum sa destiluje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Príklad 915
179. B
309
Hydrochlorid 3-propoxybenzylamínu
Skombinuje sa 100 ml hydridu lítno-hlinitého (1 M v THF) a 50 ml THF a po kvapkách sa pridá kyselina sírová (100 %) pri teplote 10 °C. Zmes sa nechá zahriať sa na teplotu okolia a mieša sa. Po uplynutí 1 hodiny sa pevné látky odstránia filtráciou cez kremelinu použitím tlaku dusíka a do číreho roztoku sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C roztok nitrilu v 50 ml THF. Reakčná zmes sa mieša. Po uplynutí 1 hodiny pri teplote 0 °C sa zmes nechá zahriať sa na teplotu okolia a zmes sa mieša 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa po kvapkách 16 m 1 : 1 roztoku voda /THF a po kvapkách sa pridá 2 M NaOH (60 ml). Výsledná zmes sa filtruje, pevné látky sa premývajú THF (2 x 100 ml), organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad síranom sodným a koncentrujú. Rezíduum sa rozpustí v bezvodom éteri (250 ml) a okysli sa roztokom HCI/dioxán (20 ml 4 M roztoku). Výsledná pevná látka sa premýva éterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 916
2-(3-brómfenyl)-N-(3-propoxybenzyl)acetamid
3-propoxybenzylamín v 50 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C do zmesi 3-brómfenylacetylchloridu (4,90 g, 21,0 mmol) a trietylamínu (3,60 g, 35,9 mmol) v 250 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechá zahriať sa na teplotu okolia a zmes sa mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml nasýteného soľného roztoku, vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (MgSO4) a koncentrujú. Čistenie chromatografiou na silikagéli pomocou 40 % EtOAc v hexáne poskytne zlúčeninu z názvu.
Príklad 917
2-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-N-(3-propoxybenzyl)acetamid
179/B
310
Skombinuje sa brómamid (0,365 g, 1,008 mmol), kyselina 4fluórfenylboritá (0,175 g, 1,25 mmol), fluorid cézny (0,360 g, 2,37 mmol) a dichlór(bistrifenyl-fosfín)-paládium (li) (0,062 g, 0,088 mmol) v NMP (3 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 104 °C. Po uplynutí 13,3 hodín sa zmes ochladí na teplotu okolia a zriedi sa 40 ml dichlórmetánu a 40 ml vody. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú štyrikrát 10 ml dávkami nasýteného soľného roztoku, sušia (MgSO4) a koncentrujú. Čistenie chromatografiou na silikagéli pomocou 40 % EtOAc v hexáne poskytne zlúčeninu z názvu.
Príklad 918
N-(2-(3-(4-fluórfenyl)fenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín
2-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-N-(3-propoxybenzyl)acetamid sa rozpustí v 15 ml THF a po kvapkách sa pri teplote 0 °O pridá roztok BH3-SMe2 (2 M v THF). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a zmes sa mieša. Po uplynutí 5 hodín sa opatrne pridá etanol (1 ml) a zmes sa koncentruje. Rezíduum sa rozpustí v etanole (2 ml), zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín a koncentruje. Čistenie poskytne zlúčeninu z názvu vo forme svetlohnedej pevnej látky. Amín sa rozpustí v 10 ml zmesi 1 : 1 dichlórmetán/metanol a pridá sa 600 mg hydrochloridu polyvinylpyridínu. Zmes sa trepe počas 4 hodín, polymér sa odstráni filtráciou a rezíduum sa koncentruje a premýva éterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme hydrochloridu.
MS (ES+): m/e 364 (M+1).
179/B
311
Príklad 919
N-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl)-3-fenoxybenzylamín
Skombinuje sa 5-benzyloxytryptamín (1,23 g, 4,6 mmol), 3fenoxybenzaldehyd (97 %, 1,09 g, 5,53 mmol) a molekulárne sitá 4Ä (1,0 g) a zmes sa mieša v metanole (15 ml) počas 4 hodín. Molekulárne sitá sa filtrujú a premývajú niekoľkokrát pomocou MeOH. Do tohto MeOH roztoku sa pridá po častiach NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol), výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. MeOH sa odstráni vo vákuu, rezíduum sa zriedi zmesou CH2CI2/voda, extrahuje sa pomocou CH2CI2, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa koncentruje vo vákuu. Čistenie silikagélovou chromatografiou (CH2CI2/MeOH) umožní získať voľnú bázu. Voľná báza sa skombinuje s kyselinou šťaveľovou kvôli vytvoreniu soli.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (br, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,85 - 7,46 (m, 18H), 10,67 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 449,2 (M+1).
Príklad 921
N-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-fenoxybenzylamín
179/B
312
Skombinuje sa N-(2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín (1,61 g, 3,59 mmol) a NaOH (143,6 mg, 3,591,75 mmol), rozpustí sa v THF (25 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia. Po uplynutí 15 minút sa pridá di-tercbutyldikarbonát (1,57 g, 7,18 mmol) v THF (20 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa CH2CI2 (3x15 ml), suší nad Na2SO4 a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja. Surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez čistenia.
Skombinuje sa 1,0 M roztok LiAIH4 - THF (13,4 ml, 13,4 mmol) a tercbutylester kyseliny (3-fenoxybenzyl)-(2-(5-benzyloxy-1 H-índol-3-yl)-etyl)karbámovej (1,83 g, 3,34 mmol) a pomaly sa pridá 15 ml bezvodého THF. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku. Po uplynutí 4,5 hodiny sa zmes ochladí na teplotu okolia. Reakcia sa zastaví opatrným pridaním vody (1,5 mi), nasleduje 10 % NaOH. Suspenzia sa odfiltruje a premýva opakovane éterom. Organický roztok sa suší nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa koncentruje vo vákuu. Čistením silikagélovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH ako vymývacieho rozpúšťadla sa získa voľná báza.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,69 - 2,74 (m, 2H), 2,91 - 2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,90 - 7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H).
Táto zlúčenina sa ďalej nechá reagovať s kyselinou šťaveľovou kvôli vytvoreniu soli.
Príklad 922
N-(2-(6,7-difluór-1 H-indol-3-yl)-etyl)-3-(pyridín-4-yloxy)benzylamín
H
179/B
313
Skombinuje sa 6,7-difluórtryptamín (0,285 g, 1,450 mmol), 3-pyridín-4yloxybenzaldehyd (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 ekv.) a molekulárne sitá 4Ä (0,30 g) a zmes sa mieša v metanole (12 ml). Po uplynutí 4 hodín sa molekulárne sitá filtrujú a premývajú sa niekoľkokrát pomocou MeOH. Do tohto MeOH roztoku sa pridá po častiach NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. MeOH sa odstráni vo vákuu, rezíduum sa zriedi zmesou CH2CI2/voda, extrahuje sa CH2CI2, organické vrstvy sa skombinujú, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú vo vákuu. Čistenie okamžitou chromatografiou na silikagéli (CH2CI2/MeOH) umožňuje získať voľnú bázu, ktorá sa premení na hydrochloridovú soľ.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,85 - 7,55 (m, 10H), 8,47 - 8,50 (m, 1H), 9,58 (br, 1H), 11,57 (br, 1H).
MS (elektrosprej) m/e: 380,2 (M+1 - HCl), 378,3 (M-1 - HCl).
Predložený vynález sa tiež týka nových medziproduktov pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I. Predložený vynález sa týka medziproduktov všeobecného vzorca III:
R, v ktorom:
R3 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, fluóru a metyl,
R4 je fluórovaný C2-C4 alkyl.
Predložený vynález sa tiež týka nových kryštalických foriem zlúčenín všeobecného vzorca I. Tak napríklad hydrochlorid N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu sa môže pripraviť
179/B
314 kryštalizáciou za riadených podmienok získania nových kryštalických foriem. Kryštalizácia z roztoku a suspenzné techniky spadajú do rozsahu spôsobu podľa predloženého vynálezu. V praxi môže vytváranie získaného hydrochloridu N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu ovplyvniť rad faktorov, vrátane teploty a zloženia rozpúšťadla. I keď presné podmienky kryštalizácie hydrochloridu N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu sa môžu ľahko empiricky určiť, je možné dosiahnuť rad ďalších spôsobov, o ktorých možno zistiť, že sú vhodné pre prax. Výhodná polymorfná forma hydrochloridu N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu sa môže -pripraviť kryštalizáciou alebo vytváraním suspenzie v dietyléteri. Iná výhodná polymorfná forma hydrochloridu N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxyjbenzylamínu sa môže pripraviť kryštalizáciou z vodného dichlórmetánu, vodného acetónu, etylacetátu, zmesí etylacetát/cyklohexán, etylacetát/hexán, etylacetát/heptán, acetón/cyklohexán, izopropanol/hexán, acetonitril, acetonitril/toluén, n-propanol/izoamylacetát/hexán, izopropylacetát/ dietyléter, metyl terc-butyléter/acetón, voda, voda/acetón, voda/dietyléter.
Kryštalický (N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín sa môže pripraviť priamou kryštalizáciou za riadených podmienok. Nové kryštalické formy podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež pripraviť rozpustením (N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu v rozpúšťadle a potom vytvorením hydrochloridovej soli pridaním roztoku obsahujúceho kyselinu chlorovodíkovú a potom umožnením kryštalizácie za riadenia teploty.
Na charakterizáciu kryštalických foriem organických zlúčenín je dostupný rad spôsobov. Tieto spôsoby zahrňujú napríklad diferenčnú skanovaciu kalorimetriu, NMR spektrometriu v pevnej fáze, infračervenú spektroskopiu a rôntgenovú práškovú difrakciu. Z týchto spôsobov sú róntgenová prášková difrakcia a NMR spektroskopia v pevnej fáze veľmi vhodné na identifikáciu a vzájomné rozlíšenie kryštalických foriem.
179/B
315
Analýza pomocou róntgenovej práškovej difrakcie sa vykonáva radom spôsobov známych odborníkom v odbore. Tieto spôsoby sa môžu obmieňať kvôli zvýšeniu citlivosti spôsobmi prípravy vzoriek a použitím intenzívnejšieho žiarenia, menšími skanovacími krokmi a menšou rýchlosťou skanovania. Jeden zo spôsobov je nasledujúci. Vzorka v pôvodnom stave alebo mierne rozdrvená pomocou achátovej trecej misky a paličky sa vloží do držiaka vzoriek na meranie róntgenovou práškovou difrakciou. Rôntgenové práškové difrakčné spektrá sa merajú použitím rôntgenového práškového difraktometra Siemens D5000 vybaveného zdrojom žiarenia CuKaifa (λ = 1,54056 A) pracujúcim s napätím 5 kV a prúdom 40 mA použitím divergenčnej štrbiny veľkosti 1 mm, prijímacej štrbiny 1 mm a detekčnej štrbiny 0,1 mm. Vzorky sa môžu skanovať v uhle 4° a 35° (2Θ) s veľkosťou kroku 0,02° a maximálnou rýchlosťou skanovania 3 sekundy/krok. Dáta sa získavajú použitím kremikovo-lítiového detektora Kevex v pevnej fáze. Optimálne sa rutinne spracováva kremíkový štandard pre kontrolu nastavenia prístroja.
V kryštalografii je dobre známe, že relatívne intenzity a šírky difrakčných maxím pre ľubovoľnú kryštalickú formu sa môžu meniť v závislosti od radu faktorov, zahrňujúcich účinky výhodnej orientácie a/alebo veľkosti častíc. Pokiaľ sú prítomné výhodné orientácie a/alebo veľkosti častíc, intenzity maxím sa môžu zmeniť, ale charakteristické polohy maxím polymorfu zostávajú nezmenené, pozri napríklad The United States Pharmacopoiea #24, National Formulary #19, str. 1843 - 1844, 2000.
Na minimalizáciu intenzity maxím sa môže použiť mletie. Ak však mletie významne mení difraktogram alebo pozmení kryštalický stav vzorky, potom by sa mal použiť difraktogram nemletej vzorky. Mletie sa vykonáva pomocou malej trecej misky a paličky. V priebehu mletia sa trecia miska drží a na paličku sa vyvíja mierny tlak.
Vhodne pripravené vzorky kryštalickej zlúčeniny všeobecného vzorca I sa takto môžu charakterizovať jednou alebo viacerými hodnotami 20 v rontgenovom difrakčnom spektre, získanom ako je uvedené vyššie.
179/B
316
Kryštalické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež charakterizovať NMR spektroskopiou v pevnej fáze. Chemické posuny C v pevnej fáze odrážajú nielen molekulárnu štruktúru, ale tiež elektrónové okolie molekuly v kryštáli.
NMR (13C) analýza v pevnej fáze sa môže vykonávať použitím 13C Cross polarization/magic angle spinning” (CP/MAS). NMR (NMR v pevnej fáze alebo SSNMR) spektrá sa získajú napríklad použitím spektrometra Varian Unity 400 MHz pracujúcim na uhlíkovej frekvencii 100,580 MHz, vybaveným úplným príslušenstvom a sondou Varian 7 mm VT CP/MAS. Akvizičné parametre sa určia ľahko a typicky sú 90° protónové r.f., šírka pulzu 4,0 ps, kontaktný čas 1,0 ms, čas opakovania pulzu 5 s, MAS frekvencia 7,0 KHz, spektrálna šírka 50 kHz a akvizičný čas 50 ms. Chemické posuny sa všeobecne uvádzajú vo vzťahu k metylovej skupine vonkajšieho štandardu hexametylbenzénu, t.j. pri náhrade vzorky hexametylbenzénom.
Kryštalické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu charakterizovať s
jednou alebo viacerými rezonanciami C nukleárneho magnetického spektra v pevnej fáze, získaného ako je uvedené vyššie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície, to znamená kombinované s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo excipientmi. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, i keď sú samotné účinné, sa môžu pripraviť a podávať vo forme ich farmaceutický prijateľnej soli z dôvodov stability, výhodnosti, rozpustnosti a podobne. V praxi sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a II zvyčajne podávajú vo forme farmaceutických kompozícií, to znamená v zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
Predložený vynález sa preto tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo II a farmaceutický prijateľné riedidlo.
179/B
317
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa môžu podávať rôznymi cestami. Pri liečení pacienta postihnutého vyššie uvedenými poruchami sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I a II podávať v ľubovoľnej forme alebo móde, v ktorom je zlúčenina biologicky dostupná v účinnom množstve, vrátane orálnej a parenterálnej cesty. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa môžu napríklad podávať orálne, inhaláciou, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, transdermálne, intranazálne, rektálne, okulárne, topicky, sublinguálne, bukálne a podobne. Všeobecne výhodné na liečenie porúch uvedených vyššie je orálne podávanie.
Odborník v odbore výroby farmaceutických prípravkov ľahko zvolí vhodnú formu a spôsob podávania v závislosti od konkrétnych vlastností zvolenej zlúčeniny, poruchy alebo stavu, ktorý sa má liečiť, štádia poruchy alebo stavu, rozpustnosti a chemických vlastností zvolenej zlúčeniny, zvoleného spôsobu podávania a ďalších relevantných okolností, uvažovaných v štandardnej farmaceutickej praxi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd., Mack Publishing Co. (1990)).
Farmaceutické kompozície sa pripravia spôsobom dobre známym vo farmaceutickom odbore. Nosič alebo excipient môže byť pevný, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý môže slúžiť ako vehikulum alebo médium účinnej zložky. Vhodné nosiče alebo excipienty sú dobre známe v odbore. Farmaceutické kompozície sa môžu upraviť na orálne podávanie, inhaláciu, parenterálne alebo topické použitie a môžu sa pacientovi podávať vo forme tabliet, kapsúl, aerosólov, inhalantov, čapíkov, roztokov, suspenzií a podobne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo v kapsulách alebo lisovať do tabliet. Pre potreby orálneho terapeutického použitia sa zlúčeniny môžu spojiť s excipientmi a používať vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvačiek a podobne. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 4 % zlúčeniny, podľa predloženého vynálezu, účinnej zložky, ale môžu sa meniť v závislostí od konkrétnej formy a môžu výhodne obsahovať od 4 % do približne 70 % hmotn. jednotky. Množstvo zlúčeniny prítomné v kompozíciách je také, že sa získa
179/B
318 vhodná dávka. Výhodné kompozície a prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu určiť odborníkom v odbore.
Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a podobne môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero z nasledujúcich adjuvans: väzbové činidlá ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; excipienty ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlá ako je kyselina algínová, Primogél, kukuričný škrob a podobne; lubrikanty ako je stearan horečnatý alebo Sterotex; glidanty ako je koloidný oxid kremičitý; a sladidlá ako je sacharóza alebo sacharín, ktoré sa môžu pridať alebo chuťové činidlá ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová chuť. Pokiaľ je dávkovou jednotkou kapsula, môže okrem materiálov vyššie uvedeného typu obsahovať kvapalný nosič ako je polyetylénglykol alebo mastný olej. Ďalšie dávkové jednotky môžu obsahovať ďalšie rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky. Tablety alebo pilulky sa preto môžu povliecť cukrom, šelakom alebo ďalšími povlakovými činidlami. Sirup môže okrem uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať sacharózu ako sladidlo a isté konzervačné prostriedky, farbivá a chuťové činidlá. Materiály používané pri príprave týchto rozmanitých kompozícií by mali byť farmaceutický čisté a netoxické v používaných množstvách.
Pri parenterálnom terapeutickom podávaní sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať vo forme roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky typicky obsahujú aspoň 0,1 % zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ale môžu sa meniť tak, aby obsahovali od 0,1 do približne 90 % hmotn. týchto zlúčenín. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a II prítomného v kompozícii je také, aby sa dosiahla vhodná dávka. Roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať jedno alebo viacero z nasledujúcich adjuvans: sterilné riedidlá ako je voda pre injekcie, soľný roztok, fixované oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá ako je benzylalkohol alebo metylparabén; antioxidanty ako je kyselina askorbová alebo hydrogénsiričitan sodný; chelatačné činidlá ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová; pufry ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a
179/B
319 činidlá na úpravu tonicity ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálny prípravok sa môže uzatvoriť v ampulách, striekačkách na jedno použitie alebo nádobkách s viacerými dávkami, vyrobených zo skla alebo plastu. Výhodné kompozície a prípravky môžu určiť odborníci v odbore.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať topicky a v takom prípade nosič môže vhodne obsahovať roztok, masť alebo gél. Báza napríklad môže obsahovať jednu alebo viacero z nasledujúcich látok: petrolátum, lanolín, polyetylénglykoly, včelí vosk, minerálny olej, riedidlá ako je voda a alkohol a emulzifikačné činidlá a stabilizátory. Topické prípravky môžu obsahovať zlúčeniny všeobecného vzorca I a II alebo ich farmaceutické soli v koncentrácii od približne 0,1 do približne 10 hmotn./obj.(hmotnosť na jednotku objemu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sú antagonisty receptorov 5-HTs. Takýto antagonizmus sa môže identifikovať ďalej uvedenými príkladmi.
Príklad A
Test väzby k receptoru 5-HT6
Použitý testovací pufor je 50 mM Tris-HCI pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA. Použitý rádioligand je 3H-LSD spoločnosti New England Nuclear Cat. # NET 638 - 75,9 Ci/mmol. Použité membrány sú od spoločnosti Receptor Biology, Cat. č. RB-HS6. Sú to membrány z buniek HEK293 exprimujúcich ľudský receptor 5-HT6.
Testované zlúčeniny sa používajú vo forme 10 mM zásobných roztokov v 100 % DMSO. Vzorky sa zriedia na 1 mM v 100 % DMSO pridaním 180 μΙ DMSO do 20 μΙ zásobného roztoku v 96-jamkových doštičkách použitím viackvapkového zariadenia. 1 mM zásobné roztoky sa potom zriedia kvôli príprave jedenásťbodového koncentračného rozmedzia od 125 μΜ až do 1,25 nM v polologaritmických prírastkoch použitím 10 % DMSO ako riedidla. To sa vykoná použitím robota TECAN. Konečný obsah DMSO v tomto štádiu je 21,25
179/B
320
%.
Rádioligand sa zriedi v testovacom pufre kvôli príprave 125 nM roztoku a každá fľaštička s membránami sa zriedi na 92 ml testovacím pufrom. Konečný testovací objem je 250 μΙ, ktorý pozostáva z 210 μΙ zriedených membrán, 20 μΙ zlúčeniny alebo 21,25 % DMSO pre celkovú väzbu a 20 μΙ zriedeného rádioligandu. Zlúčeniny sa prenesú z doštičiek na riedenie látky do 96jamkových testovacích doštičiek použitím 96-jamkového pipetora Multimek. Rádioligand a membrány sa pridajú do testovacích doštičiek použitím viackvapkových pipetorov. Nešpecifická väzba sa určí v jamkách obsahujúcich konečnú koncentráciu serotonínu 10 μΜ. V konečnom testovacom objeme je rádioligand 10 nM a membránový proteín v množstve približne 25 pg/jamka. Konečná koncentrácia testovacej látky je v polologaritmickom rozmedzí od 10 μΜ do 0,1 nM. Konečné množstvo DMSO v teste je 1,7 %.
Po pridaní testovanej látky, membrány a ligandu sa doštičky inkubujú počas jednej hodiny pri teplote okolia. V priebehu tejto doby sa 96-jamkové filtračné doštičky Millipore (MAFBNOB50) navlhčujú aspoň 30 minút 0,5 % polyetylénimínom v množstve 200 μΙ na jamku.
0,5 % PEI sa odstráni z jamiek filtračných doštičiek použitím aspirátora TiterTek MAP a 200 μΙ inkubačnej zmesi sa po miešaní prenesie z inkubačných doštičiek na filtračné doštičky. Tento prenos sa vykoná použitím 96-hubicového pipetora Multimek. Po skončení prenosu na filtračné doštičky sa tieto extrahujú a premývajú dvakrát 220 μΙ na jamku studeným pufrom v MAP aspirátore. Odlúpené vrstvy sa z dna z filtračných doštičiek odstránia a pridá sa 100 μΙ na jamku mikroscint 20 scintilačnej kvapaliny do každej jamky použitím viackvapkového zariadenia. Doštičky sa vložia do vhodných držiakov a nechajú sa pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa hodnoty 3H odčítajú buď čítačom Wallac Microbeta alebo čítačom Packard Topcount.
V jednom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobov liečenia porúch súvisiacich s receptormi 5-HT6, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
17í B
321
Predložený vynález sa teda týka liečenia rôznych porúch, ako sú opísané vyššie a ďalších, ktoré sa môžu liečiť takýmito antagonistami, ako je zrejmé odborníkovi v odbore.
Konkrétne, v dôsledku ich schopnosti antagonizovať receptory 5-HTsje zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie kognitívnych porúch, t.j. porúch zahrňujúcich kognitívne deficity. Rad porúch, ktoré sa môžu liečiť 5-HT6 antagonistami, je známy z vytvorených a uznávaných klasifikácií, ďalšie poruchy sú mimo takejto klasifikácie.
Niektoré z porúch, ktoré sa môžu liečiť podľa predloženého vynálezu, nie sú dobre kategorizované a klasifikované, pretože poznávací proces je komplikovaný a niekedy zle definovaný fenomén. Všeobecne sa však uznáva, že poznávací proces zahrňuje rôzne oblasti”. Tieto oblasti zahrňujú krátkodobú pamäť, dlhodobú pamäť, pracovnú pamäť, výkonné funkcie a pozornosť.
Zatiaľ čo veľa porúch, ktoré sa môžu liečiť podľa predloženého vynálezu, nie je uniformné opísaných a klasifikovaných v odbore, je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné na liečenie porúch, charakterizovaných deficitmi ktorejkoľvek z kognitívnych oblastí uvedených vyššie alebo ďalších aspektov poznávacieho procesu. Výraz kognitívne poruchy” sa teda myslí tak, že zahrňuje ľubovoľnú poruchu, charakterizovanú deficitom v jednej alebo viacerých kognitívnych oblastiach, neobmedzujúcim spôsobom zahrňujúcich krátkodobú pamäť, dlhodobú pamäť, pracovnú pamäť, výkonné funkcie a pozornosť.
Jednou z kognitívnych porúch, ktoré sa môžu liečiť podľa predloženého vynálezu, je s vekom súvisiaci kognitívny pokles. Táto porucha nie je dobre definovaná, ale zahrňuje pokles v kognitívnych oblastiach, najmä v oblastiach pamäti a pozornosti, ktoré sú sprievodnými javmi starnutia. Inou poruchou je mierne kognitívne zhoršenie. Táto porucha tiež nie je dobre definovaná v odbore, ale zahrňuje pokles kognitívnych oblastí a predpokladá sa, že predstavujú skupinu pacientov, ktorých väčšina sa nachádza v štádiu začínajúcej Alzheimerovej choroby. Tiež široká trieda úrazov a podobných príhod vrátane mŕtvice, ischémie, hypoxie, zápalových a infekčných procesov
179/B
322 môže viesť ku kognitívnym deficitom, ktoré sa v dôsledku toho môžu liečiť podľa predloženého vynálezu.
Poruchy, ktoré sa môžu liečiť 5-HT6 antagonistami, sú v súčasnej dobe známe podľa stanovenej a prijatej klasifikácie a tieto klasifikácie možno nájsť v rôznych zdrojoch. Napríklad v súčasnej dobe štvrté vydanie Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D. C.) prináša diagnostický nástroj na identifikáciu mnohých takýchto porúch, ako sú tu opísané. Tiež International Classification of Diseases, 10. revidované vydanie (ICD-10) prináša klasifikácie mnohých týchto porúch, ako sú tu opísané. Odborníkovi je zrejmé, že'existujú alternatívne nomenklatúry, nozológie a klasifikačné systémy porúch, ako sú tu opísané, vrátane tých, ktoré nie sú dobre charakterizované v odbore a porúch opísaných v DMS-IV a ICD-10 a že terminológia a klasifikačné systémy sa vyvíjajú s pokrokom lekárskych vied.
V jednom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobov liečenia porúch, zvolených zo súboru zahrňujúceho: kognitívne poruchy spôsobené vekom, mierne narušenie kognitívnych funkcií, poruchy nálady (vrátane depresie, mánie, bipolárnych porúch), psychózy (najmä schizofrénia), úzkosť (ktorá zahrňuje najmä všeobecne úzkostnú poruchu, panickú poruchu a obsedantne kompulzívnu poruchu), idiopatickú a liekovo indukovanú Parkinsonovú chorobu, epilepsiu, kŕče, migrénu (vrátane migrénových bolestí hlavy), požívanie látok (vrátane látok ako sú opiáty, nikotín, tabakové produkty, alkohol, benzodiazepíny, kokaín, sedatíva, hypnotiká a podobne), poruchy spánku (vrátane narkolepsie), poruchu deficitu pozornosti/hyperaktivity, poruchu správania, poruchy učenia, demencie (vrátane Alzheimerovej choroby a demencie indukovanej AIDS), Huntingtonovu choreu, kognitívne deficity ako je následok chirurgického uskutočnenia bypassu srdca a štepov, mŕtvice, mozgovej ischémie, traumy chrbtice, traumy hlavy, perinatálnej hypoxie, zástavy srdca a hypoglykemické poškodenie neurónov, vaskulárnu demenciu, multiinfarktovú demenciu, amylotrofickú laterálnu sklerózu a roztrúsenú sklerózu, zahrňujúcich podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného
179Ί3
323 množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II. To znamená, že predložený vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I a II alebo farmaceutickej kompozície s jej obsahom na liečenie porúch súvisiacich s receptormi 5-HT6.
Uznáva sa, že výrazy liečenie a liečba” sa myslia tak, aby zahrňovali zlepšenie kognitívneho deficitu súvisiaceho s každou z vyššie uvedených porúch, súvisiacich s receptormi 5-HT6, ako tu boli opísané. Tiež sa uznáva, že odborník v odbore môže ovplyvniť tieto poruchy liečením pacienta postihnutého jednou alebo viacerými z týchto porúch alebo môže profylaktický ovplyvňovať pacienta, o ktorom sa predpokladá, že je náchylný k týmto poruchám, účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I. Preto výrazy liečenie” a liečba” sa myslia tak, že sa vzťahujú k všetkým spôsobom, ktorými sa môže spomaliť, prerušiť, blokovať, riadiť alebo zastaviť postup týchto porúch, ako sú tu opísané, ale neznamená automaticky úplné odstránenie všetkých ich symptómov, a myslí sa tak, že zahrňuje profylaktické liečenie takýchto porúch. Napríklad predložený vynález špecificky zahrňuje liečenie kognitívnych deficitov súvisiacich so schizofréniou, mŕtvicou, Alzheimerovou chorobou a ďalšími poruchami, ako sú tu opísané. Preto je zrejmé, že predložený vynález zahrňuje adjunktívne liečenie porúch, ako sú tu opísané. Konkrétnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a II použiteľné na liečenie kognitívnych porúch v kombinácii so širokou triedou terapeutických činidiel, obzvlášť v kombinácii s AMPA potenciátormi; s typickými a atypickými antipsychotikami vrátane olanzapínu; s radom činidiel ako sú mGluR agonisty, s NMDA antagonistami, s inhibítormi IL 1-6 a podobne; s cholínergnými činidlami, vrátane inhibitorov cholínesterázy ako je takrín a donepezil, a zlúčeninami, ktoré inhibujú spracovanie amyloidových proteínov, vrátane inhibitorov amyloidového prekurzorového proteínu a protilátok proti amyloidovým proteínom; s antidepresívami vrátane SSRI; a s anxiolytickými činidlami; a podobne. Predpokladá sa, že vyššie uvedené kombinácie sú synergicky prospešné a prinášajú účinok v dávkach, ktoré sú malými zlomkami dávok požadovaných na získanie rovnakého účinku pri použití jednotlivých zložiek.
179/B
324
Ako sa tu používa, výraz pacient” znamená teplokrvného živočícha ako je cicavec, ktorý je postihnutý jednou alebo viacerými poruchami súvisiacimi s receptormi 5-HT6. Morčatá, psy, mačky, krysy, myši, kone, hovädzí dobytok, ovce, prasce a človek sú príkladmi živočíchov, ktoré spadajú do rozsahu tohto výrazu.
Ako sa tu používa, výraz účinné množstvo” zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II znamená množstvo, ktoré je účinné na liečenie porúch, ktoré tu boli opísané.
Účinné množstvo sa môže ľahko určiť ošetrujúcim diagnostikom a odborníkom v odbore použitím bežných spôsobov a pozorovaním výsledkov získaných za analogických okolností. Pri určovaní účinného množstva a dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I musí ošetrujúci diagnostik zobrať do úvahy rad faktorov, ktoré zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom konkrétnu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo II, ktorá sa má podávať; súčasné podávanie iných terapeutických činidiel, ak sa používajú; druh cicavca; jeho veľkosť, vek a všeobecný zdravotný stav; liečenú poruchu; stupeň postihnutia alebo závažnosti poruchy; odozvu individuálneho pacienta; spôsoby podávania; biologickú dostupnosť podávaného prípravku; zvolený dávkový režim; použitie ďalších súčasne podávaných medikácií; a ďalšie relevantné okolnosti.
Očakávané účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a II je v rozmedzí od približne 0,1 miligramu na jeden kilogram denne (mg/kg/deň) do približne 100 mg/kg/deň. Výhodné množstvá môže určiť odborník v odbore.
Z porúch, ktoré sa môžu liečiť pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, je rad obzvlášť výhodných.
Vo výhodnom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia kognitívnych porúch, zahrňujúceho podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
V inom výhodnom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia Alzheimerovej choroby, zahrňujúceho podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
179/B
325
Vo výhodnom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia schizofrénie, zahrňujúceho podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Štvrté vydanie Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D.C.) prináša diagnostický nástroj pre schizofréniu a vzťahujúce sa poruchy, z ktorých každá je špecificky zahrnutá do rozsahu predmetu predloženého vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia migrény, zahrňujúceho podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II alebo ich farmaceutickej kompozície.
Jeden z dostupných zdrojov diagnostických nástrojov, Dorland's Medical Dictionary (23. vydanie, 1982, W. B. Saunders Company, Filadelfia, PA) definuje migrénu ako komplex symptómov zahrňujúcich periodické bolesti hlavy, zvyčajne temporálne a unilaterálne, často sprevádzané podráždením, nevoľnosťou, zvracaním, zápchou alebo hnačkami a fotofóbiou. Ako sa tu používa, výraz migréna” zahrňuje tieto periodické bolesti hlavy, vrátane temporálnych a/alebo unilaterálnych, často sprevádzané podráždením, nevoľnosťou, zvracaním, zápchou alebo hnačkami a fotofóbiou a ďalšími súvisiacimi symptómami. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že existujú alternatívne nomenklatúry, nozológie a klasifikačné systémy neurologických a psychiatrických porúch, vrátane migrény a že tieto systémy sa vyvíjajú s pokrokom lekárskej vedy.
Vo výhodnom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia úzkostných porúch, vrátane všeobecne úzkostnej poruchy, panickej poruchy a obsedantne kompulzívnej poruchy, zahrňujúceho podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V súčasnej dobe prináša Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington,
179. B
326
D.C.) diagnostický nástroj zahrňujúci úzkosť a súvisiace poruchy. Tieto poruchy zahrňujú panickú poruchu s alebo bez agorafóbie, agorafóbiu bez histórie panickej poruchy, špecifickú fóbiu, sociálnu fóbiu, obsedantne-kompulzívnu poruchu, post-traumatickú stresovú poruchu, akútnu stresovú poruchu, všeobecnú úzkostnú poruchu, úzkostnú poruchu spôsobenú všeobecnými lekárskymi podmienkami, látkovo indukovanú úzkostnú poruchu a úzkostnú poruchu inak nešpecifikovanú. Ako sa tu používa, výraz úzkosť” zahrňuje liečenie týchto úzkostných porúch a súvisiacich stavov, ako sú opísané v DMSIV a výraz úzkosť” sa zamýšľa tak, aby zahrňoval poruchy, ktoré sú opísané v iných diagnostických zdrojoch.
Bol opísaný rad preklinických laboratórnych zvieracích modelov týchto porúch, ako sú tu opísané.
Príklad B
Strachom potenciované vyľakanie
Samce krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 325 - 400 g sa kúpili od spoločnosti Harlan Sprague-Dawley Inc. (Cumberland, IN) a nechal sa im jeden týždeň na aklimatizáciu pred testovaním. Krysy sa individuálne umiestnili a podala sa im potrava a voda ad libitum vo zverinci s 12-hodinovým cyklom svetlo/tma so svetlom medzi 6.00 a 18.00. Zlúčenina z príkladu 16 sa pripravila ako suspenzia 5 % etanolu, 0,5 % CMC, 0,5 % Tween 80 a 99 % vody.
V sterilnej vode sa pripravila kyselina 2S-2-amino-2-(1S,2S-2karboxycyklopropán-1-yl)-3-(xant-9-yl)propiónová. Kontrolným krysám sa podávali zodpovedajúce vehikulá.
Test strachom potenciovaného vyľakania sa vykonáva tri po sebe nasledujúce dni. Všetky tri dni začínajú päťminútovou adaptačnou periódou pred začatím pokusu. V deň jedna (základné vyľakanie) po adaptačnej perióde zvieratá dostávajú 30 dávok akustického hluku s intenzitou 120 dB. Stredná amplitúda poľakania (Vmax) sa použije na rozdelenie zvierat do skupín s podobnými strednými hodnotami pred začiatkom kondiciovania. Druhý deň
1 79/B
327 predstavuje kondiciovanie zvierat. Každé zviera dostáva šok 0,5 mA počas 500 msek, ktorému predchádzalo 5 sekundové svetlo, ktoré pretrváva počas trvania šoku. Vykoná sa desať šokov, sprevádzaných svetlom. Deň tri je test, kedy pred samotným testovaním dôjde k podávaniu testovanej látky. Dvadsaťštyri hodín po kondiciovaní sa vykonávajú testovacie sekvencie poľakania. Na začiatku sekvencie sa vykoná desať akustických vyľakaní (120 dB), ktoré nesprevádza svetlo. Potom nasleduje 20 náhodných prezentácií samotného akustického šumu a 20 náhodných prezentácií akustického šumu, ktorým predchádza svetlo. S výnimkou prvých desiatich prezentácií sa určujú stredné amplitúdy vyľakania pre každý typ prezentácie pre každé zviera. JDáta sa prezentujú ako rozdiel medzi hodnotami svetlo + akustický šum a samotný akustický šum. Rozdiely v amplitúdach vyľakania sa analyzovali štatistickým softwarom Jmp použitím jednosmernej analýzy Anova (analýza variácie, t-test). Skupinové rozdiely sa pokladali za významné pri p < 0,05.
Model bludiska s radiálnym ramenom sa môže použiť ako model poznávania a môže sa použiť na zhodnotenie zlúčenín podľa vynálezu.
Príklad C
Bludisko s radiálnym ramenom
Na štúdium účinku skúmaných látok podľa predloženého vynálezu na uchovávanie v pamäti sa použilo oneskorené neprispôsobenie sa vzorovej úlohe (Pussinen, R. a Sirvio, J., J. of Psychopharm, 13, 171 - 179 (1999), Staubli, U. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 777 - 781 (1994)) v radiálnom bludisku s ôsmimi ramenami.
Dobre trénovaným krysám sa dávali odmeny vo forme potravy v štyroch náhodne zvolených ramenách bludiska (vzorová fáza). O niečo neskôr sa krysám vystavilo osem otvorených ramien a testovala sa ich schopnosť pamätať si a vyhýbať sa ramenám, do ktorých už vstúpili, aby získali potravu. Opätovný vstup do ramena, v ktorom bola návnada počas vzorovej fázy, sa hodnotil ako referenčná chyba, zatiaľ čo vstup do rovnakého ramena viac ako
179/B
328 raz v priebehu referenčnej fázy sa hodnotil ako pracovná chyba. Celkový počet chýb (referenčné + pracovné) vykonaných v retenčnom teste rástol s oneskorením vykonávania retenčnej fázy. Napríklad mladé samce krýs sa dopúšťali 0,66 (+ 0,4) chýb pri oneskorení 1 minúty, 2 (+ 0,5) chýb pri oneskorení 1 hodiny a 3,95 (+ 0,2) chýb pri oneskorení sedem hodín (pozorovania v tomto laboratóriu).
Samce krýs Sprague-Dawley sa individuálne držali v klietkach a udržiavali v 12-hodinovom cykle svetlo a tma (začiatok svetla o 6.00). Krysám sa nechal voľný prístup k vode a udržiavali sa na 85 % ich hmotnosti pri voľnom prístupe k potrave potravou Purina Lab Chow.
Krysy sa najprv trénovali na hľadanie potravy na konci každého z ôsmich ramien. Len čo krysy dosiahli kritérium najviac dve chyby (to znamená vstup do rovnakého ramena viac ako raz v priebehu pokusu) v troch po sebe idúcich dňoch, vykonalo sa oneskorenie jednej minúty medzi hľadaním štvrtého a piateho ramena. Toto trénovanie zaisťovalo, že krysy sa dôkladne oboznámili s procedurálnymi aspektmi úlohy, kým sa podávali testované látky. Len čo sa dosiahlo stabilné správanie v úlohe s oneskorením (t.j. nie viac ako jedna chyba v troch po sebe idúcich dňoch), testy testovanej látky a vehikula začali použitím sedemhodinového oneskorenia. Nový súbor ramien sa opatril návnadami každý deň pre každú krysu a bludisko sa dôkladne vyčistilo v priebehu každej oneskorovacej periódy.
V priebehu vzorkovacej sekvencie sa každá krysa umiestnila do stredu základne so zablokovaným prístupom do všetkých ramien bludiska. Náhodne sa zvolili štyri z ôsmich ramien a vložila sa do nich návnada. Vstupy do ramien s návnadou sa otvorili a kryse sa dalo päť minút na získanie potravy na konci každého z piatich ramien. Len čo krysa získala potravu, bola vybraná, podalo sa jej vehikulum alebo rôzne dávky zlúčenín a vložila sa späť do svojej pôvodnej klietky. Po siedmich hodinách (retenčný pokus) sa krysa vložila znova do stredu základne so zablokovaným prístupom do ôsmich ramien. Štyri ramená, ktoré sa predtým opatrili návnadou v úvodnom pokuse, boli opatrené návnadou a otvorili sa vstupy do všetkých ôsmich ramien. Kryse sa nechalo päť
1 79/B
329 minút na získanie zvyšných štyroch kusov potravy. Vstup do ramena bez návnady alebo opakovaný vstup do prv navštíveného ramena bol hodnotený ako chyba. Významnosť (p < 0,05) sa určila použitím opakovaného ANOVA s následným Dunnettovým testom na porovnanie s kontrolou.
Na porovnanie testovaných zlúčenín so štandardmi sa podávali skopolamín a takrín s.c. okamžite po vzorkovacej fáze. Účinky skopolamínu, známeho amnetika, sa testovali po trojhodinovom oneskorení, zatiaľ čo účinky takrínu, inhibítora cholínesterázy, používaného pri liečení Alzheimerovej choroby, sa testovali so šesťhodinovým oneskorením. Skopolamín zaručoval pamätanie pri trojhodinovom oneskorení dávkovo závislým spôsobom. Takrín významne zlepšoval zapamätanie pri šesťhodinovom oneskorení pri dávke 10 mg/kg, ale nie pri dávke 3 mg/kg.
Príklad D
Získavanie v osemramennom radiálnom bludisku
Významným ranným znakom symptomológie Alzheimerovej choroby (AD) je výrazný deficit deklaratívnej pamäti (R. W. Parks, R. F. Zec a R. S. Wilson (eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press, str. 3 - 80 (1993).
Ako choroba postupuje, sú vážne zasiahnuté tiež ďalšie kognitívne oblasti. Medzi oblasťami mozgu, zasiahnutými v ranných fázach postupu AD je hypokampus, ktorý je kritický neurónový substrát pre deklaratívnu pamäť (West, M. J., Coleman, P. D., Flood, D. G. a Troncoso, J. C., Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normál aging and Alzheimer's Disease. Lancet, 344, 769 - 772 (1994). Jedným z testov správania, ktorý sa často používa na zhodnotenie funkcie hypokampu vo zvieracích modeloch, je 8ramenné radiálne bludisko (Olton, D. S., The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology and Behavior, 40, 793 - 797 (1986)).
179/B
330
Lézie alebo farmakologické blokády hypokampu porušujú výkonnosť v tomto teste. Okrem toho staršie zvieratá všeobecne vykazujú deficity v tomto teste (Porsolt, R. D., Roux, S. a Wettstein, J. G., Animal models of dementia. Drug Development Resarch, 35, 214 - 229 (1995)).
V tomto teste priestorového učenia a pamäti sa hladná krysa vloží do stredu bludiska a nechá prechádzať bludiskom pri hľadaní potravy umiestnenej na koncoch každého ramena. V tejto verzii bludiska sa krysa naučí vyhrávajúcou stratégiou, v ktorej navštívené rameno sa nenahradí. Najúčinnejšou stratégiou je preto navštíviť každé rameno raz. Táto verzia bludiska tiež zachytáva všeobecný proces učenia, lebo krysa nepozná' spôsob správania v bludisku v deň jeden štvordenného experimentu.
Po získaní sa samce krýs Sprague Dawley® jednotlivo umiestnia v klietkach v miestnosti s pravidelným cyklom svetlo - tma a nechajú aklimatizovať počas aspoň 4 dni pred testovaním. Každá krysa sa nechala schudnúť a udržiavala na 85 % jej cieľovej telesnej hmotnosti v priebehu experimentu. Vhodná telesná hmotnosť sa udržiavala úpravou dávok laboratórnej potravy v kombinácii s vekom krysy a pravidelným denným vážením.
Test začal tým, že jednotlivé krysy sa umiestnili do stredu bludiska a potom sa všetky gilotínové dvierka zdvihli, čo umožnilo voľný prístup do všetkých oblastí bludiska. Na konci každého z ôsmich ramien sa umiestnil násypník na potravu a do každého z nich sa umiestnila jedna tableta potravy. Každý denný pokus sa skončil, keď buď krysa prehľadala všetkých osem ramien alebo prekročila časový limit (15 minút v deň 1: 5 minút v dni 2 - 4). Zaznamenal sa počet vstupov do ramien. Chyby sa počítali ako opakovaný vstup do ramena alebo nevstúpenie do ramena v priebehu testovacieho pokusu. Zviera sa vylúčilo zo štúdie, ak nebolo schopné vstúpiť aspoň do jedného ramena v deň 1, do 2 ramien v deň 2 a aspoň 4 ramien v dni 3 a 4.
Každá krysa sa pseudonáhodne určila buď pre vehikulum alebo testovanú zlúčeninu a dostávala rovnaké ošetrenie v priebehu celého experimentálneho obdobia. Vehikulum spočívalo v 5 % akáciovom oleji
179/B
331 v sterilnej vode. Injekcie sa podávali subkutánne 20 - 30 minút pred každým denným pokusom.
V tomto pokuse vehikulom ošetrené zvieratá konzistentne nevykazovali významné pokroky s učením bludiska v porovnaní s počtom chýb, vykonaných v deň 1. Zistilo sa, že zlúčeniny, ktoré uľahčujú učenie bludiskom, majú účinky, ktoré často nie sú pozorovateľné skôr ako na štvrtý deň tréningu. Výsledky pokusu preto predstavovali celkové dáta získané vo všetkých ošetrených skupinách v deň 4.

Claims (49)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    i v ktorom:
    X je zvolený zo súboru zahrňujúceho -Ο-, -NH-, -S-, -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- a -C(0)-;
    Ri je zvolený zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný;
    R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C3 alkyl;
    R3 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, fluóru a metyl;
    R4 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alyl, C2-C4 alkyl, fluórovaný C2-C4 alkyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný fenylsulfonyl, prípadne substituovaný benzyl a prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, s podmienkou, že R4 nie je prípadne substituovaný fenylsulfonyl, pokiaľ X je -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- alebo -C(0)- a jej farmaceutický prijateľné soli.
    32 179/B
    333
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X sa zvolí zo súboru zahrňujúceho O- a -NH-.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej X je -O-.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej R3 je atóm vodíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej R4 sa zvolí zo súboru zahrňujúceho C2-C4 fluórovaný alkyl a prípadne substituovaný fenyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej R! sa zvolí zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl a prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej R! je prípadne substituovaný fenyl.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej R1 je prípadne substituovaný 5alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a v ktorej 5- až 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je benzokondenzovaný.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej benzokondenzovaný 5- až 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne substituovaný indol-3-yl.
    32 179/B
    334
  10. 10. Zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 7 až 9, v ktorej R4 je prípadne substituovaný fenyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 7 až 9, v ktorej R4 je C2-C4 fluorovaný alkyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej zlúčeninou je N-(2-(6-fluór-1Hindol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej zlúčeninou je hydrochlorid N-(2-(6fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamínu.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho:
    N-(2-(5-metoxy-6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretylamino)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropylamino)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    32 179/B
    335
    N-(2-(5-metylsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzyiamín,
    N-(2-(5-metylsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fluór-1H-índol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fiuór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-amido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-amido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzyiamín,
    N-(2-(6-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-etoxykarbonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-etoxykarbonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-amido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylarnín,
    N-(2-(6-amido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    336
    N-(2-(6-trifluórmetoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,313-pentafluórpropoxy)benzylamín
    N-(2-(5-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-(4-fluórfenyl)-1 H-indo!-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzy!amín,
    N-(2-(7-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    337
    N-(2-(4-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamin,
    N-(2-(4-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2,3,3tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-karboxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-karboxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamin,
    N-(2-(5,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6,7-trifluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6,7-trifluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4,5,7-trifluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4,5,7-trifluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indo!-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-y!)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    32 179-B
    338
    N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylarnin,
    N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamin,
    N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-trifluórmetoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3'pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-trifluórmetoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-trifluórmetoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-nítro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-amino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trífluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-amino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-amino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-amino-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-propoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamin.
    32 1 79/B
    339
    N-(2-(5-n-propylamido-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-etoxykarbonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-n-butylamido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-bertzyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
    N-(2-(6-butyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-butyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-etoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fenylsulfonyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fenylsulfonyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-butyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-karboxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    340
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-izopropyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
    N-(2-(5-izopropyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín, .
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-izopropyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-propyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-N-etyí-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(4-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(4-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzy!amín,
    32 179/B
    341
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(6-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4,6-dichlór-5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1 H-indo!-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    342
    N-(2-(7-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamin,
    N-(2-(6-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)berizylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-4,6-difluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-4,6-difluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2~trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6-difluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    343
    N-(2-(5,6-difluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5,6-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4,4,4-trifluórbutoxy)benzylamín, N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4,4,4-trifluórbutoxy)benzylamín, N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4,4,4-trifluórbutoxy)benzylamín, N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín,
    32 179/B
    344
    N-(2-(4,7-difluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(4,5,6,7-tetrafluór-1 H-indol-S-yOetyO-S-^^^-trifliJÓretoxyjbenzylamín,
    N-(2-(6-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretyl)benzylamín,
    N-(2-(6-metánsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metánsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-benzénsulfonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-benzénsulfonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1H-indoi-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(6-metoxykarbonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzamido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzamido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-metylsulfonylamino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-metylsulfonylamino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-izopropyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-2-(5-izopropyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-2-(5-etoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-2-(5-etoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-2-(5-(2:2,2-trifluóretoxy)-1 H-indol-3-yi)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzylamín,
    32 1 7S;B
    345
    N-2-(5-(2,2,2-trifluóretoxy)-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-butoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-yloxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzénsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzénsulfonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-etoxykarbonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-(N'-propylamido)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-(N'-propylamido)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín
    N-2-(5-(N'-butylamido)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín
    N-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)etyl)’3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(5-(pyrid-3-yloxy)-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(5-(pyrid-3-yloxy)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-metyl-N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(4,7-difluór-1H-indol-3-yi)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(4,5,6,7-tetrafluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín,
    N-2-(4,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    32 179/B
    346
    N-2-(4,5,6,7-tetrafluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín,
    N-2-(7-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-2-(7-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín N-2-(7-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, a N-2-(7-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho: N-(2-fenylfenyletyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(4-fenylfenyletyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylam ín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín, N-(2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-(2-fluóretoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)etyl)-3-(3,3,3-trifluórpropoxy)benzylamín, N-(2-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)etyl)-3-(2,2-difluóretoxy)benzylamín,
    32 1 79/B
    347
    N-(2-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)etyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, a N-(2-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)etyl)-3-(3-fluórpropoxy)benzylamín.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho: N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórfenoxy)benzylamín, N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(3-fluórfenoxy)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-hydroxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-p-tolyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-o-tolyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-2-fluór-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-6-fluór-3-fenoxybenzylamín, N-metyl-N-(2-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(5-nitro-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-amino-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    32 179/B
    348
    N-(2-(5-propoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-etoxykarbonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-fenyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-fenyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-trifluórmetyl-1 H-índol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(4-chlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(4,6-dichlór-5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(6-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(7-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-4,6-difluór-1 -metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,2,2-trifluóretoxy) benzylamín,
    N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metánsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-kyano-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxykarbonyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín.
    32 1 79'B
    349
    N-(2-(5-amido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-nitro-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-butoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-benzamido-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-metylsulfonylamino-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-izopropyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-etoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-(2,2,2-trifluóretoxy)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-benzénsulfonyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-(N'-propylamido)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-(N'-butylamido)-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-2-(5-fenoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-metyl-N-2-(5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-fluór-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, a N-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-fenoxybenzyl)benzylamín
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho: N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-(3-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    32 179/B
    350
    N-(2-(3,4-dichlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(3-trifluórmetylfenoxy)benzylamín
    N-(2-(3-chlórferiyl)etyl)-3-(4-terc-butylfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(4-chlórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(4-metoxyfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(4-metylfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(3,5-dichlórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(3,4-dichlórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-fenyletyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3~chlórfenyl)etyl)-3-(4-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(4-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(2-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(3-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(3-fluórfenoxy)benzylamín,
    N-(2-(2-chlórfenyl)etyl)-3-fenyloxybenzylamín,
    N-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)-3-fenoxyoxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-N-metyl-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-N-etyl-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2-fluórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3-fluórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    32 179/B
    351
    N-(2-(2-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylarriín,
    N-(2-(3-bróm-3-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-fluórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2-chlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-brómfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-metylfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2-etoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-etoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-fenoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(4-sulfónamidofenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3,4-dichlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2,5-dichlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2,6-dichlórfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamin,
    N-(2-(2,3-dimetoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín, a
    N-(2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)etyl)-3-fenoxybenzylamín.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho: N-(2-pyrid-4-yletyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-pyrid-3-yletyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-pyrid-2-yletyl)-3-fenoxybenzylamín, N-(2-imidazol-4-yletyl)-3-fenoxybenzylamín,
    32 179/B
    352
    N-(2-naft-2-yletyl)-3-fenoxybenzylamín,
    N-(2-naft-1 -yletyl)-3-fenoxybenzylamín, a
    N-(2-(tién-2-yletyl)-3-fenoxybenzylamín.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho:
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-tiofenoxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenylsulfonylbenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-tiofenoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-fenylsulfonylbenzylamín, N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(4-metyltiofenoxy)benzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(4-metylfenylsulfonyl)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(a-fluórbenzyl)benzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(a-fluórbenzyl)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(benzyl)benzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(benzyl)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(a-hydroxybenzyl)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(N-fenylamino)benzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(N-fenylamino)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(N-benzylamino)benzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(N-benzylamino)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-hydroxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-hydroxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-í nd ol-3-yl)etyl)-3-naft-1 -yloxybenzylamín, N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-naft-1-yloxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-naft-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-naft-2-yloxybenzylamín,
    32 179/B
    353
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-benzyloxybenzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-benzyloxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrimid-5-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrimid-5-yloxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-'IH-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-4-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-4-yloxybenzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-4-yloxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-pyrid-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-tiazol-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-tiazol-2-yloxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,6-difluórsulfonyloxy)benzylamín, N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(2,6-difluórsulfonyloxy)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-ylamino)benzylamín, N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-ylamino)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-ylamino)benzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-3-ylamino)benzylamín,
    N-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-3-ylamino)benzylamín,
    N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-3-ylamino)benzylamín, N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-4-ylamino)benzylamín,
    32 179/B
    354
    Ν-(2-( 1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-4-ylamino)benzylamín, N-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yi)etyl)-3-(pyrid-4-y1amino)benzylamín N-(2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-benzoylbenzylamín, N-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-3-benzoylbenzylamín,
    N-(2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-4-yloxy)benzylamín, N-(2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-3-yloxy)benzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-tiofenoxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-sulfonylfenyibenzylamín,
    N-(2-fenyletyl)-3-tiofenoxybenzylamín,
    N-(2-fenyletyl)-3-sulfonylfenylbenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(4-metyltiofenoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-sulfonyl-4-metylfenylbenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(N-benzylamino)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(N-fenylamino)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(a-hydroxybenzyl)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-benzylbenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(a-fluórbenzyl)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-naft-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-naft-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-naft-1-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-naft-1-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-hydroxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-hydroxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-benzyloxybenzylamín,
    32 1 'S B
    355
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(2,4-difluórfenylsulfonyloxy)benzyiamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(2,4-difluórfenylsulfonyloxy)benzylamín
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-tiazol-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-tiazol-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-3-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-metoxyfenyl)etyl)-3-pyrid-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-4-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-pyrimid-5-yloxybenzylamin,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrimid-5-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-2-yloxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)--3-pyrid-3-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-3-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-pyrid-4-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-4-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-pyrid-2-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-pyrid-2-ylaminobenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-benzyloxybenzylamín,
    N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-(fenylamino)benzylamín,
    N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-4-yloxy)benzylamín,
    N-(2-(7-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-3-yloxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(pyrid-2-ylmetoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(pyrid-3-ylmetoxy)benzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-(pyrid-4-ylmetoxy)benzylamín,
    N-(2-(5-butoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyrid-2-yloxy)benzylamín, a
    32 V 9; B
    356
    N-(2-(6,7-difluór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-(pyridín-4-yloxy)benzylamín.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrňujúceho: N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-etoxybenzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl)-3-etoxybenzylamín, N-(2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-3-etoxybenzylamín,
    N-(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamin,
    N-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-etoxybenzylamín, N-(2-(5-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-etoxybenzylamín, N-(2-(5-trifluórmetyl-1 H-indol~3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-etoxybenzylamin, N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(4-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(7-metoxy-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzyiamín, N-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín, N-(2-(6-fluór-1-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)-N-metyl-3-propoxybenzylamín, N-(2-(3-trif!uórmetyl-4-fluórfenyi)etyl)-3-propoxy-4-metylbenzylamín, N-(2-(5-fluór-6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxy-4-metylbenzylamín. N-(2-(6-fluór-1-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxy-4-metylbenzylamín, N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    32 1 '9'B
    357
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-butoxybenzylamín,
    N-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-3-hexoxybenzylamín,
    N-(2-(2-fluórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-fluórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-fluórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2-chlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-brómfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamin,
    N-(2-(4-metylfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2-metoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-metoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-etoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-etoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-fenoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(4-sulfónamidofenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3,4-dichlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2,5-dichlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2,6-dichlórfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(2,3-dimetoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-bróm-4-metoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    32 179/B
    358
    N-(2-(3-metoxy-4-etoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(pyrid-2-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(pyrid-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(pyrid-4-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(7-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(6-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(tién-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-brómfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín,
    N-(2-(3-metoxykarbonylfenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín, a
    N-(2-(3-(4-fluórfenyl)fenyl)etyl)-3-propoxybenzylamín.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľné riedidlo.
  22. 22. Spôsob liečenia porúch súvisiacich s receptormi 5-HTs, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že porucha je zvolená zo súboru zahrňujúceho kognitívne poruchy, schizofréniu, úzkosť a Alzheimerovu chorobu a zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
    32 1 79/B
    359
  24. 24. Spôsob liečenia kognitívnych porúch, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  25. 25. Spôsob liečenia porúch pamäti, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  26. 26. Spôsob liečenia psychózy, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  27. 27. Spôsob liečenia schizofrénie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  28. 28. Spôsob liečenia úzkosti, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
    28. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 ako liečiva.
  29. 29. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie porúch súvisiacich s receptormi 5-HT6.
  30. 30. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie kognitívnych porúch.
    32 179/B
    360
  31. 31. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie porúch pamäti.
  32. 32. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie psychóz.
  33. 33. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie schizofrénie.
  34. 34. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie úzkosti.
  35. 35. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    R.
    R6 v ktorom:
    Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, NH a NRg, kde R9 je zvolený zo súboru zahrňujúceho CrC4 alkyl a prípadne substituovaný fenyl,
    R5 a R6 sú atóm vodíka alebo spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, vytvárajú benzénový kruh, s podmienkou, že R5 a R6 sú atóm vodíka, pokiaľ Y je NRg,
    R- je zvolený zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl,
    361 prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný,
    Rs je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a C1-C3 alkyl, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  36. 36. Zlúčenina podľa nároku 31, v ktorej skupina:
    je viazaná buď v polohe 4 alebo v polohe 6.
  37. 37. Zlúčenina podľa nároku 36, v ktorej Y je O.
  38. 38. Zlúčenina podľa nároku 36, v ktorej Y je NH.
  39. 39. Zlúčenina podľa nároku 36, v ktorej Y je NRg.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 36, v ktorej R5 a R5 spolu s atómami, ku ktorým sa viažu, tvoria fenylový kruh.
  41. 41. Zlúčenina podľa nároku 36, v ktorej R5 a R6 sú atóm vodíka.
    32 179/B
    362
  42. 42. Zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 36 až 41, v ktorej R7 je zvolený zo súboru zahrňujúceho prípadne substituovaný fenyl a prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a tento 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne benzokondenzovaný.
  43. 43. Zlúčenina podľa nároku 42, v ktorej prípadne benzokondenzovaný 5až 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus je prípadne substituovaný indol-3-yl.
  44. 44. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 35 a farmaceutický prijateľné riedidlo.
  45. 45. Spôsob liečenia porúch súvisiacich s receptormi 5-HT6, zahrňujúci podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 35.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že porucha je zvolená zo súboru zahrňujúceho kognitívne poruchy, schizofréniu, úzkosť a Alzheimerovu chorobu.
  47. 47. Použitie zlúčeniny podľa nároku 35 na výrobu liečiva.
  48. 48. Použitie zlúčeniny podľa nároku 35 na výrobu liečiva na liečenie porúch súvisiacich s receptormi 5-HT6.
    32 179/B
    363
  49. 49. Použitie podľa nároku 48, vyznačujúce sa tým, že porucha je zvolená zo súboru zahrňujúceho kognitívne poruchy, schizofréniu, úzkosť a Alzheimerovu chorobu.
SK1205-2003A 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6 SK287463B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27992801P 2001-03-29 2001-03-29
US32944901P 2001-10-15 2001-10-15
PCT/US2002/005115 WO2002078693A2 (en) 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12052003A3 true SK12052003A3 (sk) 2004-09-08
SK287463B6 SK287463B6 (sk) 2010-10-07

Family

ID=26959969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1205-2003A SK287463B6 (sk) 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7157488B2 (sk)
EP (1) EP1379239B1 (sk)
JP (1) JP2004532209A (sk)
KR (1) KR100894189B1 (sk)
CN (1) CN1610547A (sk)
AT (1) ATE372768T1 (sk)
AU (1) AU2002303094B2 (sk)
BR (1) BR0208179A (sk)
CA (1) CA2442114C (sk)
CY (1) CY1110362T1 (sk)
CZ (1) CZ305838B6 (sk)
DE (1) DE60222396T2 (sk)
DK (2) DK1859798T3 (sk)
DZ (1) DZ3493A1 (sk)
EA (1) EA007493B1 (sk)
ES (2) ES2566056T3 (sk)
HK (1) HK1061649A1 (sk)
HR (1) HRP20030771B1 (sk)
HU (1) HU230322B1 (sk)
IL (3) IL157651A0 (sk)
MX (1) MXPA03008726A (sk)
NO (1) NO326160B1 (sk)
NZ (1) NZ527815A (sk)
PL (1) PL220721B1 (sk)
PT (2) PT1859798E (sk)
SI (1) SI1859798T1 (sk)
SK (1) SK287463B6 (sk)
WO (1) WO2002078693A2 (sk)
ZA (1) ZA200306795B (sk)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MXPA03008726A (es) * 2001-03-29 2003-12-12 Lilly Co Eli N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6.
JP2005500345A (ja) * 2001-08-03 2005-01-06 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する５−アリールスルホニルインドール
CA2490254C (en) 2002-06-21 2011-11-01 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL373429A1 (en) * 2002-07-17 2005-08-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CN1305852C (zh) 2002-09-19 2007-03-21 伊莱利利公司 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚
CN1729174B (zh) * 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
AU2004220112A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
ES2312972T3 (es) 2003-03-07 2009-03-01 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de opiodes.
DE10320782A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
WO2005066164A1 (en) 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
ATE475640T1 (de) 2004-03-12 2010-08-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2558030A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
EA012452B1 (ru) * 2004-09-22 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и р53
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
DE102004062542A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
WO2007074860A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Sekisui Medical Co., Ltd. 凝集測定用試薬及び凝集測定方法
UY30079A1 (es) * 2006-01-06 2007-08-31 Astrazeneca Ab Compuestos
ATE470665T1 (de) 2006-03-22 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
US8232298B2 (en) 2006-03-22 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
CN101528698A (zh) 2006-05-09 2009-09-09 阿斯利康公司 (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
JO2704B1 (en) * 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CA2706651A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
JP2011511810A (ja) * 2008-02-11 2011-04-14 オーガニクス インコーポレイテッド インドール化合物およびその使用方法
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2393801B1 (en) * 2009-02-04 2017-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5083256B2 (ja) * 2009-03-20 2012-11-28 株式会社デンソー 半導体装置およびその製造方法
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
FR2961095B1 (fr) * 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine
FR2961097B1 (fr) * 2010-06-09 2012-07-13 Oreal Procede cosmetique de traitement des odeurs corporelles humaines utilisant un compose 6-alkoxy tryptamine
US8293218B2 (en) * 2010-07-29 2012-10-23 Conopco, Inc. Skin care compositions comprising substituted monoamines
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
UA112109C2 (uk) * 2012-03-20 2016-07-25 Адамед Сп. З О.О. Сульфонамідні похідні бензиламіну для лікування захворювань центральної нервової системи (цнс)
CN102746211B (zh) * 2012-06-27 2015-05-27 上海泰坦化学有限公司 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法
JO3459B1 (ar) * 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US20160038484A1 (en) * 2013-04-03 2016-02-11 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
JO3639B1 (ar) * 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2570452B1 (es) * 2014-10-15 2017-04-19 Fundación Para La Investigación Biomédida Del Hospital Universitario De La Princesa Compuestos derivados de acrilato de 3-Alquilamino-1H-Indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
CN105175307A (zh) * 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
TW201630881A (zh) 2014-12-12 2016-09-01 Ｈ 朗德貝克公司 用於生產艾達魯吡啶之方法
CN104529865B (zh) * 2014-12-12 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
CN108271369A (zh) 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
WO2017174691A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 H. Lundbeck A/S A process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine
SI3448430T1 (sl) * 2016-04-26 2023-08-31 H. Lundbeck A/S Uporaba inhibitorja acetilholinesteraze in idalopirdina za zmanjšanje padcev pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
WO2018013686A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idalopirdine
EP3333154A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist
CN106632303A (zh) * 2017-01-09 2017-05-10 湖南华腾制药有限公司 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法
WO2018191146A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
PL3630098T3 (pl) 2017-05-24 2021-09-06 H. Lundbeck A/S Połączenie antagonisty receptora 5-ht6 i inhibitora acetylocholinoesterazy do zastosowania w leczeniu choroby alzheimera w subpopulacji pacjentów posiadających allele apoe4
AU2018358663B2 (en) * 2017-11-06 2022-09-29 Acelot, Inc. Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to AB42 oligomer formation
JP7413346B2 (ja) 2019-03-06 2024-01-15 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
EP4153564A4 (en) 2020-05-19 2024-06-19 Cybin IRL Limited DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
KR20230061473A (ko) * 2020-09-02 2023-05-08 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. 니트로화된 실로시빈 유도체 및 5-ht2a 수용체를 조절하고 정신 장애를 치료하기 위한 이의 용도
KR20230157342A (ko) * 2021-02-12 2023-11-16 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. 다중 치환기 실로시빈 유도체 및 사용 방법
US20240166599A1 (en) * 2021-03-02 2024-05-23 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto
EP4351548A2 (en) 2021-06-08 2024-04-17 ATAI Therapeutics, Inc. Dimethoxyphenylalkylamine activators of serotonin receptors
CA3221823A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Glenn Short Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
WO2023044577A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Psygen Inc. Recovery method for tryptamines
WO2023129909A1 (en) 2021-12-27 2023-07-06 ATAI Life Sciences AG Aminotetraline activators of serotonin receptors
US12012381B2 (en) 2021-12-30 2024-06-18 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs
WO2023173196A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Enveric Biosciences Canada Inc. C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597149A (en) * 1969-04-29 1971-08-03 Showa Denko Kk Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material
FR2181559A1 (en) 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
JPS5764632A (en) 1980-10-09 1982-04-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5202336A (en) * 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
WO1995006638A1 (en) 1993-09-01 1995-03-09 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Tryptamine analogs with 5-ht1d selectivity
US5504101A (en) 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
EP1032559B1 (en) 1997-09-29 2006-11-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives for treating depression and memory dysfunction
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2260958T3 (es) 1998-12-11 2006-11-01 Virginia Commonwealth University Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6.
PL349348A1 (en) * 1999-01-13 2002-07-15 Millennium Pharmaceuticals Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6187895B1 (en) * 1999-08-09 2001-02-13 General Electric Company Method for preparing polymers by solid state polymerization
MXPA03008726A (es) * 2001-03-29 2003-12-12 Lilly Co Eli N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2292758T3 (es) 2008-03-16
HUP0303651A3 (en) 2004-08-30
WO2002078693A2 (en) 2002-10-10
PT1859798E (pt) 2016-03-31
US20060009511A9 (en) 2006-01-12
SK287463B6 (sk) 2010-10-07
DZ3493A1 (fr) 2002-10-10
WO2002078693A3 (en) 2002-12-05
US8044090B2 (en) 2011-10-25
CZ305838B6 (cs) 2016-04-06
NZ527815A (en) 2005-05-27
ES2566056T3 (es) 2016-04-08
EA200301073A1 (ru) 2004-02-26
US7157488B2 (en) 2007-01-02
EP1379239B1 (en) 2007-09-12
DE60222396D1 (de) 2007-10-25
PT1379239E (pt) 2007-12-06
HRP20030771B1 (en) 2008-10-31
DK1859798T3 (en) 2016-03-21
HUP0303651A2 (hu) 2004-03-01
PL364458A1 (en) 2004-12-13
CZ20032614A3 (en) 2004-03-17
CN1610547A (zh) 2005-04-27
IL157651A (en) 2010-02-17
CA2442114A1 (en) 2002-10-10
US20090306110A1 (en) 2009-12-10
AU2002303094B2 (en) 2006-11-23
IL185871A0 (en) 2008-01-06
MXPA03008726A (es) 2003-12-12
DE60222396T2 (de) 2008-05-15
US20040132800A1 (en) 2004-07-08
DK1379239T3 (da) 2008-01-07
NO20034289D0 (no) 2003-09-25
SI1859798T1 (sl) 2016-07-29
KR20030090694A (ko) 2003-11-28
US20070099909A1 (en) 2007-05-03
BR0208179A (pt) 2004-03-02
CY1110362T1 (el) 2015-04-29
EP1379239A2 (en) 2004-01-14
IL157651A0 (en) 2004-03-28
KR100894189B1 (ko) 2009-04-22
HU230322B1 (hu) 2016-01-28
HRP20030771A2 (en) 2005-08-31
NO20034289L (no) 2003-11-28
CA2442114C (en) 2011-06-21
ZA200306795B (en) 2005-02-23
PL220721B1 (pl) 2015-12-31
EA007493B1 (ru) 2006-10-27
ATE372768T1 (de) 2007-09-15
JP2004532209A (ja) 2004-10-21
NO326160B1 (no) 2008-10-13
HK1061649A1 (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12052003A3 (sk) N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6
AU2002303094A1 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
Street et al. Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl) tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
CZ20012299A3 (cs) Deriváty 3-azabicyklo[3.1.0]hexanu jako ligandy opiátových receptorů
WO2004052280A2 (en) Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
JP2007518809A (ja) Ｐ２ｙ１レセプター阻害剤としてのアミノベンズアゾール化合物
AU2013339167A1 (en) Novel amine derivative or salt thereof
CZ260295A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
TW200922932A (en) Heterocyclic compound and pharmaceutical composition thereof
TWI287005B (en) 1,2-diaylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
TW202140467A (zh) 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1859798B1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CA2327513A1 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression