ES2566056T3 - N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6 - Google Patents
N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6 Download PDFInfo
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- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
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- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
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- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
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Abstract
Un compuesto de estructura:**Fórmula** en la que X está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- y -C(O)-; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado; donde el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de la fórmula**Fórmula** en la que Ra es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; donde el término "naftilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de la fórmula**Fórmula** en la que Rc es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro; donde el término "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado" se refiere a radicales de la fórmula**Fórmula** en la que Q1 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NRg- donde Rg está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q2 es -N>=, Rd, cada uno de Re y Rf están seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo, o Rd y Re (o uno de Re) se toman junto con los átomos a los que están unidos formando un anillo benzo, anillo benzo que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, amino, (alquil C1-C4)amino, acilamino donde el grupo acilo está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)2Rh, donde Rh está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; y -S(O)pRi, donde p es 0, 1 o 2 y Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; y Rf está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y halógeno; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo; y R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R4 no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO2-, -CH2-, - CH(F)-, -CH(OH)- o -C(O)-; donde el término "fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de la fórmula**Fórmula** en la que Rj es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo; donde el término bencilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de la fórmula**Fórmula** en la que Rk es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno; donde el término "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre" se refiere a radicales de la fórmula**Fórmula** en la que Q3 está seleccionado del grupo que consiste en -O-,-S- y -NRg'- donde Rg' está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q4 y Q5 son -CRm, donde cada Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno y trifluorometilo o uno o ambos de Q4 y Q5 es -N>=; y donde uno o dos de Q6 son -N>=, mientras que el resto son -CRn; donde cada Rn está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, nitro y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de demencia o un trastorno cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo relacionado con la edad y deficiencia cognitiva leve.
Description
DESCRIPCIÓN
N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6
5 El receptor 5-HT6 es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de receptores de serotonina y, al igual que los receptores 5-HT4 y 5-HT7, está positivamente acoplado a adenilato ciclasa1. El receptor 5-HT6 de rata fue clonado por primera vez en 19932,3 y la clonación del homólogo humano con el que comparte un 89% de identidad de secuencias, fue expuesta en 19964. La localización de receptores 5-HT6 en el cerebro de rata ha sido estudiada usando una cuantificación de ARNm mediante análisis Northern y PCR-RT, inmunohistoquímica y autorradiografía2,3,5,6,7,8. Estos procedimientos han encontrado congruentemente niveles elevados del receptor en el tubérculo olfatario, hipocampo, cuerpo estriado, núcleo accumbens y regiones corticales. Los receptores 5-HT6 están ausentes o presentes a niveles muy bajos en tejidos periféricos2,3.
Hasta la fecha, no hay agonistas selectivos de alta afinidad conocidos en el receptor 5-HT6. La propia serotonina
15 tiene solamente una afinidad moderada por el receptor 5-HT6 (Ki = 65 nM) y el agonista más selectivo descrito hasta la fecha, N,N-dimetil-2-etil-5-metoxitriptamina tiene una Ki= 81 nM y una selectividad de solamente 3,5 veces frente al receptor 5-HT2A9.
Gran parte del reciente interés por el receptor 5-HT6 es debido a la observación de que diversos agentes psicotrópicos son antagonistas de alta afinidad en el receptor 5-HT64,10 humano. Estos compuestos incluyen aminitriptilina (Ki = 65 nM) y los antipsicóticos atípicos clozatina (Ki = 9, 5 nM), olanzapina (Ki = 10 nM) y quetiapina (Ki = 33 nM). Sin embargo, ninguno de estos compuestos es selectivo. Los primeros antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 descritos son Ro 04-6790 y Ro 063-0563. Su utilidad está limitada por su afinidad moderada (Ki = 50 nM y 12 nM, respectivamente) y unas malas características farmacocinéticas11. Se ha descrito una serie de
25 antagonistas de receptores 5-HT6, que culminaron con SB-271,04612. Este compuesto tiene una elevada afinidad (Ki= 1,2 nM) y selectividad (>200 veces frente >55 receptores, enzimas y canales de iones) y es un 80% biodisponible. Se ha usado un radioligando selectivo [I125]-SB-285,585 para la unión de radioligandos y estudios autorradiográficos13,14. Estos compuestos son herramientas útiles para estudios preclínicos sobre el receptor 5-HT6.
La justificación del uso selectivo de receptor 5-HT6 para tratar una disfunción cognitiva está basado en 3 líneas de razonamiento: la capacidad de los antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 para modular la función neuronal colinérgica y glutamatérgica, estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos clozapina y olanzapina sobre la función cognitiva y la actividad de antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 en modelos en animales de la función cognitiva.
35 Los antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 modulan la función neuronal colinérgica y glutamatérgica. Los sistemas neuronales colinérgicos y glutamartérgicos desempeñan papeles importantes en la función cognitiva. Se sabe que las rutas neuronales colinérgicas son importantes en la formación y consolidación de la memoria. Los agentes anticolinérgicos de actuación central dificultan la función cognitiva en estudios clínicos y en animales y la pérdida de neuronas colinérgicas es una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, se ha conocido que la estimulación de la función colinérgica mejora el rendimiento cognitivo y los dos únicos agentes actualmente aprobados para el tratamiento de la insuficiencia cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, pacrina y donepezilo, son ambos inhibidores de acetilcolinesterasa. El sistema glutamatérgico en la corteza prefrontal se conoce también que está involucrado en la función cognitiva26,27.
45 Se ha mostrado que el bloqueo de la función del receptor 5-HT6 provoca efectos procolinérgicos in vivo. La administración (icv) a la ratas de oligonucleótidos anticodificantes que dirigen a diana la secuencia de receptor 5-HT6 indujo un comportamiento de somnolencia y estiramientos que fue bloqueado por el antagonista colinérgico atropina15. El antagonistas selectivo de receptor 5-HT6 Ro 04-6790 indujo un comportamiento de estiramientos de una manera dependiente de la dosis. Este comportamiento fue bloqueado por los agentes anticolinérgicos de actuación central escopolamina y atropina, pero no por metil-escopolamina en dosis que se sabe que son periféricamente selectivas16. También se mostró que Ro 04-6790 bloqueaba el comportamiento rotacional inducido por la administración de escopolamina a ratas con lesiones 6-OH-DA nigroestriales unilaterales. No bloqueó el comportamiento rotacional inducido por L-DOPA o anfetamina17. La escopolamina invertida Ro 04-6790 indujo insuficiencia de rendimiento en la prueba de reconocimiento de objetos, un modelo de función cognitiva. Otro
55 antagonista selectivo de receptor 5-HT6, SB-271,046, potenció un comportamiento de somnolencia inducido por el inhibidor de colinesterasa fisostigmina18. Estos estudios sugieren que el bloqueo del receptor 5-HT6 facilita la transmisión colinérgica. En estudios de microdiálisis in vivo, el SB-271,046 (10 mg/kg, sc) aumenta la liberación de glutamato en la corteza prefrontal a través de un mecanismo neuronal25.
Estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos clozapina o olanzapina sobre la función cognitiva. Los antipsicóticos atípicos clozapina y olanzapina son ambos antagonistas del receptor 5-HT6 de alta afinidad, aunque no selectiva. Por otra parte, la risperidona y el antipsicótico típico haloperidol no tienen ninguna afinidad significativa por el receptor 5-HT6. Las diferencias clínicas observadas en estos grupos de fármacos pueden ser atribuidas al bloqueo del receptor 5-HT6. Golberg et al. informaron que no había ningún efecto cognitivo ventajoso en el tratamiento con 65 clozapina en un ensayo pequeño (N = 15) en esquizofrénicos resistentes a tratamientos19. Por el contrario, Meltzer et al20, en un estudio más amplio de esquizofrénicos resistentes a tratamientos (N = 36), observaron mejoras en
diversos dominios de la función neuropsicológica a las seis semanas y seis meses después de iniciarse el tratamiento con clozapina. En esquizofrénicos no persistentes al tratamiento, la clozapina fue más eficaz que el placebo en la mejora de la función cognitiva mediante diversas mediciones21. Este efecto se observó a los seis meses y persistió durante todo el estudio de 12 meses. El efecto de olanzapina, risperidona y haloperidol sobre la
5 función cognitiva se ha comparado en un estudio multicéntrico con doble enmascaramiento, en esquizofrénicos22. El grupo de la olanzapina mostró una mejora estadísticamente significativa en la función cognitiva sobre el tratamiento con haloperidol y risperidona. Este efecto fue evidente después de un tratamiento de 6 semanas y continuó durante la totalidad de las 54 semanas del estudio. Estudios en animales sugieren que estos efectos podrían estar mediados a través de la liberación de acetilcolina en la corteza prefontal23.
10 Actividad de antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 en modelos animales de la función cognitiva. Con el reciente desarrollo de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 Ro-04,6790 y SB-271,046, ha habido varios informes sobre la actividad de estos compuestos en modelos de la función cognitiva. El antagonista selectivo de receptor 5-HT6 SB-271,046 mejoró el rendimiento en el laberinto de agua de Morris24. Estos resultados son congruentes con el
15 descubrimiento de que la administración icv crónica de oligonucleótidos anticodificantes dirigidos hacia la secuencia del receptor 5-HT6 condujo a mejoras en algunas mediciones del redimiendo en el laberinto de agua de Morris16. El tratamiento con SB-271,046 condujo también a mejoras en la prueba de comportamiento relativo a la alternancia especial en ratas de edad avanzada24.
20 La solicitud de patente WO 00/34242 divulga derivados de serotonina con mayor afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6.
El documento US 6187805 B1 divulga tres clases de derivados de indol e indolina como ligandos selectivos por los receptores 5-HT6. Esta divulgación sugiere que estos compuestos son de valor en el tratamiento o prevención de
25 trastornos del SNC, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión y ansiedad. Se reivindica como nuevos compuestos una clase particular, 1-sustituido-4-(ω-N,N-dialquilaminoalquil)indoles.
Los compuestos para su uso en la presente invención son antagonistas selectivos, de alta afinidad, de 5-HT6, y, por 30 tanto, proporcionan un tratamiento valioso para trastornos mediados por 5-HT6.
Referencias de antecedentes
1. Branchek, T. A., et al. (2000). Annu Rev Pharmacol Toxicol 40: 319-34.
- 35 2. Monsma, F. J., Jr., et al. (1993). Mol Pharmacol 43(3): 320-7.
- 3.
- Ruat, M., et al. (1993). Biochem Biophys Res Commun 193(1): 268-76.
- 4.
- Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56.
- 5.
- Ward, R. P., et al. (1996). J Comp Neurol 370(3): 405-14.
- 6.
- Ward, R. P., et al. (1995). Neuroscience 64(4): 1105-11.
- 40 7. Gerard, C., et al. (1997). Brain Res 746(1-2): 207-19.
- 8.
- Gerard, C., et al. (1996). Synapse 23(3): 164-73.
- 9.
- Glennon, R. A., et al. (2000). J Med Chem 43(5): 1011-8.
- 10.
- Roth, B. l., et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268(3): 1403-10.
- 11.
- Sleight, A. J., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62. 45 12. Routledge, C., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130(7): 1606.
- 13.
- Hirst, W. D., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. Suppl. ((en prensa)).
- 14.
- Hirst, W. D., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130: 1597.
- 15.
- Bourson, A., et al. (1995). J Pharmacol Exp Ther 274(1): 173-80.
- 16.
- Bentley, J. C., et al. (1999). Br J Pharmacol 126(7): 1537-42. 50 17. Bourson, A., et al. (1998). Br J Pharmacol 125(7): 1562-6.
- 18.
- Routledge, C., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. 127(Suppl.): 21P.
- 19.
- Goldberg, T. E., et al. (1993). Br J Psychiatry 162: 43-8.
- 20.
- Hagger, C., et al. (1993). Biol Psychiatry 34(10): 702-12.
- 21.
- Lee, M. A., et al. (1994). J Clin Psychiatry 55 Suppl B: 82-7. 55 22. Purdon, S. E., et al. (2000). Arch Gen Psychiatry 57(3): 249-58.
- 23.
- Parada, M. A., et al. (1997). J Pharmacol Exp Ther 281(1): 582-8.
- 24.
- Rogers, D. C., et al. (1999). Br J Pharamcol 127(suppl.): 22P.
- 25.
- Dawson, l. A., et al. (2000). Br J Pharmacol 130(1): 23-6.
- 26.
- Dudkin, K. N., et al. (1996). Neurosci Behav Physiol 26(6): 545-51. 60 27. Koechlin, E., et al. (1999). Nature 399(6732): 148-51.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
fórmula I
en la que 5 X está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-,-CH(OH)-y -C(O)-;
R1 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo 10 seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado;
R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;
15 R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo;
R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados
20 del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R4 no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO2--CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-o -C(O)-; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en los procedimientos estipulados en la presente reivindicación 1, donde los términos fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heterociclo
25 aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido son como se definen en la reivindicación 1.
30 fórmula II
en la que
35 Y está seleccionado del grupo que consiste en O, NH y NR9, donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido;
R5 y R6 son hidrógeno o tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo benzo, con la condición de que R5 y R6 sean hidrógeno cuando Y es NR9;
40 R7 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado;
45 R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
50 La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de la fórmula I o II y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Debido a que los compuestos de fórmula son antagonistas de receptor 5-HT6, los compuestos de fórmula I y II son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos. Así, la presente invención proporciona compuestos para 55 su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos asociados con 5-HT6 según la reivindicación 1, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación
1. Es decir, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos seleccionado del grupo que consiste en trastorno cognitivo relacionado con la edad, deficiencia cognitiva leve y demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer y demencia inducida por SIDA), que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto.
5 Además, la presente divulgación también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y II e intermedios de los mismos.
Tal como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
10 El término “alquilo C1-C3” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo e iso-propilo.
15 en la que Ra es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo.
20 El término “naftilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula
25 en la que Rc es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro.
El término “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 30 miembros está opcionalmente benzocondensado” se refiere a radicales de la fórmula
en la que Q1 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, y -NRg-donde Rg está seleccionado del grupo
35 que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q2 es -N=, Rd, cada uno de Re, y Rf está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, y trifluorometilo, o Rd y Re (o uno de Re) se toman junto con los átomos a los que están unidos formando un anillo benzo anillo benzo que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,
40 trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, amino, (alquil C1-C4)amino, acilamino donde el grupo acilo está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)2Rh, donde Rh está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; y S(O)pRi, donde p es 0, 1, o 2 y Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente
45 sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; y Rf está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y halógeno. El término incluye específicamente furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo y quinolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se ha descrito antes.
50 El término “alquilo C2-C4 fluorado” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de flúor. El término incluye 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 2,2,3,3tetrafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo y similares.
El término “fenilsulfonilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula
en la que Rj es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, y fenilo.
El término “bencilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula
10 en la que Rk es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno.
El término “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos 15 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre” se refiere a radicales de la fórmula
20 en la que Q3 está seleccionado del grupo que consiste en -O-,-S-y -NRg’-donde Rg’ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q4 y Q5 son -CRm, donde cada Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno y trifluorometilo o uno o ambos de Q4 y Q5 es -N=; y donde uno o dos de Q6 son -N=, mientras que el resto son -CRn; donde cada Rn está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, nitro y
25 trifluorometilo. El término incluye específicamente furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tioisoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazidinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se ha descrito antes.
El término “alquilo C1-C4” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de 30 carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo.
El término “alquilo C2-C4” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono, e incluye etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo.
35 El término “alcoxi C1-C4” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unido a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y tbutoxi.
El término “halógeno” se refiere a un átomo de cloro, fluoro, bromo o yodo.
40 El término “sal de adición farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácidos.
El compuesto de fórmula I o II y los intermedios descritos en la presente memoria forman sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una amplia gama de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales 45 fisiológicamente aceptables que se usan con frecuencia en la química farmacéutica. Tales sales son también pate de la presente divulgación. Una sal de adición farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable como es bien conocido en la técnica. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que son conocidas por los expertos en la técnica. Ácidos inorgánicos típicos usados para formar estas sales incluyen clorhídrico, 50 bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y similares. Pueden usarse también sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono-y di-carboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos pueden ser también usadas. Por tanto, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato,
clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, α-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isoniconinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenil-propionato, salicilato,
5 sebacato, succianto, suberato, bencenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, ptoluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, algunos grupos se prefieren en su aplicación 10 de uso final. Compuestos preferidos de la presente invención para su uso en procedimientos de tratamiento en la presente invención se proporcionan a continuación:
Se prefieren compuestos en los que X está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH-y -S-, y son más preferidos compuestos en los que X es -O-.
15 Se prefieren compuestos en los que R1 es fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
20 Cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes preferidos son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxi C1-C4carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo.
25 Cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes más preferidos son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo.
30 Se prefieren compuestos en los que R3 es hidrógeno o flúor.
Se prefiere un compuesto en el que R1 es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado, y se prefieren
35 compuestos que están benzocondensados, siendo preferido indolilo y siendo incluso más preferido indol-3-ilo.
a) Ro está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4, siendo más preferido hidrógeno; 40 b) Rp está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4, siendo más preferido hidrógeno;
c) Rq está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y halógeno, siendo más preferido hidrógeno;
45 d) Rq’ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, 2,2,2trifluoroetoxi, trifluorometilo halógeno, y -S(O)pRi
donde p es 2 y Ri es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, siendo más 50 preferido hidrógeno;
e) Rq” está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, y -S(O)pRi, donde p 2 y Ri es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, siendo más preferido hidrógeno; y
55 f) Rq”‘ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, trifluorometilo, ciano y nitro, con hidrógeno y siendo más preferido hidrógeno.
Se prefieren compuestos en los que R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado y fenilo opcionalmente sustituido.
5 Cuando R4 es alquilo C2-C4, grupos particularmente preferidos incluyen propilo, isopropilo y butilo.
Cuando R4 es alquilo C2-C4 fluorado, grupos preferidos incluyen 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y 2,2,3,3-tetrafluoropropilo.
10 Cuando R4 es fenilo opcionalmente sustituido grupos preferidos incluyen 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, y trifluorometilo.
Realizaciones preferidas de la presente divulgación se proporcionan para los compuestos de fórmula II siguiente:
15 Se prefieren compuestos en los que R7 es fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado.
20 Cuando R7 es fenilo opcionalmente sustituido sustituyentes preferidos son 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Compuestos en los que R7 es heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que
25 tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado, se prefieren los compuestos que están benzocondensados, siendo preferidos indolilo, y siendo incluso más preferido indol-3-ilo, siendo más preferido el indol-3-ilo representado antes por la fórmula I.
30 Compuestos preferidos de fórmula II que tienen los puntos de unión representados a continuación:
Aunque están representados solamente compuestos de fórmula I, los compuestos de fórmula I y II están descritos
35 en los Esquemas A y B siguientes. En los Esquemas siguientes todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, son como se definieron previamente, y todos los materiales de partida y reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica y están fácilmente disponibles o se preparan mediante procedimientos descritos en la presente memoria. En los Esquemas siguientes, debe entenderse que pueden usarse grupos protectores cuando sea apropiado, para permitir la elaboración de una parte de los compuestos de fórmula I o II. La selección, uso y
40 separación de grupos protectores adecuados es algo bien conocido y apreciado en la técnica I (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience).
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El Esquema A representa procedimientos alternativos para la preparación de compuestos de fórmula I mediante aminación reductora.
En una alternativa del Esquema A, etapa a, se pone en contacto un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (2) en una reacción de aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en el que R1 y R2 son como se desea en el producto final de fórmula I o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula II es uno en el que X, R3 y R4 son como se desea en el producto final de fórmula I o dan lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I.
En otra alternativa del Esquema A, etapa a, se pone en contacto un compuesto apropiado de fórmula (3) con un compuesto apropiado de fórmula (4) en una reacción de aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (3) es uno en el que R1 y R2 son como se desea en el producto final de fórmula I o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (4) es uno en el que X, R3 y R4 son como se desea en el producto final de fórmula I, o da lugar a grupos deseados en el producto final de fórmula I.
La aminación reductora representada en el Esquema A, etapa a, se puede llevar a cabo bajo una diversidad de condiciones, como mediante hidrogenación usando un catalizador adecuado o usando un agente reductor adecuado.
Por ejemplo, una amina apropiada de fórmula (1) se pone en contacto con un aldehído apropiado de fórmula (2) (o alternativamente una amina apropiada de fórmula (4) y un aldehído apropiado de fórmula (3)) y un agente reductor adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula I. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de metanol o etanol y tetrahidrofurano, diclorometano y 1,2dicloroetano. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente desecante, tal como sulfato de sodio, sulfato cúprico o tamices moleculares. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a 20 equivalentes molares de un agente reductor adecuado como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Puede ser ventajoso permitir la formación de una base de Schiff para proceder antes de la adición del agente reductor adecuado. Cuando se usa cianoborohidruro de sodio, puede ser ventajoso verificar y ajustar el pH durante el transcurso de la reacción, como se conoce en la técnica. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el Esquema A, etapa opcional b, no mostrada, se forma una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula I usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales por adición de ácidos es bien conocida y apreciada en la técnica.
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Esquema B
El Esquema B representa procedimientos alternativos para la preparación de compuestos de fórmula I mediante la formación y reducción de una amida.
En una alternativa, Esquema B, etapa a, se pone en contacto un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (5) en una reacción de formación de amida para proporcionar un compuesto de fórmula (6). Un compuesto apropiado de fórmula (1) es como se describe en el Esquema A. Un compuesto apropiado de fórmula (5) es uno en el que A es un grupo activador, que adopta la forma de un haluro de ácido, éster activado, amida activada o anhídrido, y R3 y R4 son como se desea en el producto final de fórmula I, o da lugar a los grupos deseados en el producto final de fórmula I.
En otra alternativa, Esquema B, etapa a, representa poner en contacto un compuesto apropiado de fórmula (7) con un compuesto apropiado de fórmula (4) en una reacción de formación de amida para proporcionar un compuesto de fórmula (8). Un compuesto apropiado de fórmula (7) es uno en el que A es un grupo activador como se describió anteriormente y R1 es como se desea en el producto final de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (4) es como se describe en el Esquema A. Los compuestos apropiados de fórmula (4) y (7) están generalmente disponibles de suministradores comerciales y pueden prepararse también mediante procedimientos descritos en la presente memoria y mediante procedimientos descritos en la técnica.
La reacción de formación de amida expuesta en el Esquema B, etapa a, se realiza fácilmente mediante un cierto número de procedimientos fácilmente disponibles para el experto en la técnica, que incluyen los que se realizan convencionalmente para la síntesis de péptidos. Estos procedimientos se pueden llevar a cabo sobre el ácido, haluro de ácido, esteres activados, amidas activadas y anhídridos.
Por ejemplo, pueden usarse reactivos de acoplamiento bien conocidos como carbodiimidas con o sin el uso de aditivos bien conocidos como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxitriazol, etc. para facilitar la formación de amidas. Tales reacciones de acoplamiento usan normalmente relaciones molares de 1 a 1,5 de ácido, amina y reactivo de acoplamiento y se realizan convencionalmente en un disolvente aprótico inerte como piridina, dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Puede ser ventajoso usar una base adecuada como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en estas reacciones de acoplamiento. La reacción se realiza preferentemente de aproximadamente de 0 °C a aproximadamente 60 °C hasta completar la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 48 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede usarse un haluro de ácido en la reacción. Puede ser ventajoso usar una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción, y las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo,
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trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina y similares. Normalmente, se usan relaciones molares de aproximadamente 1 a 1,5 del haluro de ácido y la amina. La reacción puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes apróticos inertes como piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano y similares. La reacción se realiza preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C hasta completar la reacción, lo cual se produce normalmente en 1 a aproximadamente 12 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede emplearse un haluro de ácido en la reacción bajo condiciones de Schotten-Baumann. Normalmente, bajo estas condiciones pueden usarse 1 a 10 equivalentes molares de amina. Estos acoplamientos usan generalmente una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. La reacción puede llevarse a cabo en una diversidad de sistemas disolventes mixtos como diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y similares; y agua. La reacción se realiza preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 80 °C hasta que se completa la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 6 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, puede emplearse un anhídrido (ya sea simétrico o mixto) en la reacción. Estos anhídridos se forman mediante numerosos procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Normalmente, se usan aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes molares de anhídrido y la amina. Puede ser ventajoso usar una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. La reacción puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes. La reacción se realiza preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C hasta que se completa la reacción, lo que se produce normalmente en 1 a aproximadamente 12 horas. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
El Esquema B, etapa b, representa la reacción de un compuesto de fórmula (6) o (8) para proporcionar un compuesto de fórmula I.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (6) o (8) se pone en contacto con un agente reductor adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula I. Los agentes reductores adecuados son los que son capaces de reducir una amida en una amina e incluyen reactivos de borano, como una complejo de borano-sulfuro de dimetilo, reactivos de transferencia de hidruros como hidruro de aluminio e hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, como tetrahidrofurano o dietil éter, usando normalmente 1 a 10 equivalentes de agente reductor. La reacción se realiza generalmente de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y se produce normalmente en 1 a aproximadamente 48 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el Esquema B, como una etapa adicional no mostrada, se forma una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales por adición de ácidos es bien conocida y apreciada en la técnica.
En los Esquemas A y B como una etapa adicional no mostrada, como se apreciara por un experto en la técnica, un compuesto de fórmula I, en la que R2 es hidrógeno, puede alquilarse para proporcionar un compuesto en el que R2 no es hidrógeno. Los procedimientos para alquilar estas aminas secundarias son bien conocidos en la técnica y se representan en el Esquema C, etapa c, siguiente.
En los Esquemas A y B, como se apreciará por un experto en la técnica, los compuestos de fórmula II se preparan también mediante los procedimientos descritos en los Esquemas A y B usando compuestos de fórmula (9) y (10),
Un compuesto apropiado de fórmula (9) es uno en el que Y, R5 y R6 son como se desea en el producto final de fórmula II y un compuesto apropiado de fórmula (10) es uno en el que A es un grupo activador, como se describió anteriormente, e Y, R5 y R6 son como se desea en el producto final de fórmula II.
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Los materiales de partida para los Esquemas A y B se preparan en los Esquemas posteriores. En los Esquemas posteriores todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, son como se definieron previamente, y todos los materiales de partida y reactivos son bien conocidos y apreciados en el estado de la técnica.
El Esquema C describe procedimientos para preparar compuestos de fórmula (1).
Esquema C
En el Esquema C, etapa a, se representa la reacción de un aldehído apropiado de fórmula (24) y nitrometano para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Un aldehído apropiado de fórmula (24) es uno en el que R1 es como se desea en el producto final de fórmula I. La reacción del anión de nitrometano con aldehídos para proporcionar nitroolefinas es bien conocida y apreciada en la técnica. Modem Synthetic Reactions, H.O. House (2ª ed. The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972).
Por ejemplo, un aldehído apropiado de fórmula (24) es condensado con nitrometano para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Normalmente la reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso de nitrometano. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, nitrometano y dimetil sulfóxido. La reacción se realiza usando de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada, como bis(trimetilsilil)amida de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, acetato de sodio, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina y sales de amonio como acetato de amonio. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente -20 °C a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y requieren generalmente de 6 horas a 48. El producto de la reacción de acoplamiento puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica que incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El Esquema C, etapa b, representa la reducción de un compuesto de fórmula (25) para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en el que R2 es hidrógeno.
Por ejemplo, se hidrogena un compuesto apropiado de fórmula (25) sobre un catalizador adecuado, como níquel Raney® o un catalizador de paladio. Cuando se usa níquel Raney, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como etanol, metanol, agua y mezclas de los mismos. Puede ser ventajoso llevar a cabo la hidrogenación bajo condiciones ácidas, por ejemplo, ácido clorhídrico o sulfúrico. Cuando se usa un catalizador de paladio, se prefiere el paladio sobre carbono y la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como etanol, metanol, tetrahidrofurano, agua y mezclas de los mismos. Puede ser ventajoso llevar a cabo la hidrogenación bajo condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido clorhídrico, trifluoroacético o sulfúrico. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 70 °C. La reacción se lleva a cabo con hidrógeno a presiones de 103 kPa a 827 kPa en un aparato diseñado para llevar a cabo reacciones bajo presión, como un aparato de hidrogenación de Parr®. El producto puede aislarse separando cuidadosamente el catalizador o filtración y evaporación. El producto puede purificarse por extracción, evaporación, titulación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un compuesto apropiado de fórmula (25) se pone en contacto con un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen reactivos de transferencia de hidruros, como hidruro de aluminio e hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como tetrahidrofurano o dietil éter, usando normalmente 1 a 10 equivalentes de agente reductor. La reacción se realiza generalmente desde aproximadamente 0 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y, normalmente, se produce en 1 aproximadamente 48 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Adicionalmente, un compuesto apropiado de fórmula (25) puede reducirse en dos etapas a un compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, el grupo vinilo de un compuesto de fórmula (25) puede reducirse usando reactivos como borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo normalmente usando un exceso de borohidruro en un disolvente
como metanol, etanol, isopropanol, agua y similares. El compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización. El compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede reducirse seguidamente usando una diversidad de procedimientos como reactivos de hidrogenación y de transferencia de hidruros, como se
5 expuso anteriormente. También, el compuesto de 2-nitroetilo intermedio puede reducirse usando metales como zinc para proporcionar la amina deseada de fórmula (1) en la que R2 es hidrógeno.
El Esquema C, etapa c, representa la alquilación opcional de un compuesto de fórmula (1) en el que R2 es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en el que R2 no es hidrógeno.
10 Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en el que R2 es hidrógeno se pone en contacto con un agente de alquilación adecuado. Un agente de alquilación adecuado es uno que transfiere un grupo R2 como se desea en el producto final de fórmula I. Agentes de alquilación adecuados incluyen haluros de alquilo C1-C3. La reacción se lleva a cabo en presencia de 1,0 a 6,0 equivalentes molares de una base adecuada, como carbonato de sodio,
15 bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde -78 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
20 Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en la que R2 es hidrógeno experimenta una aminación reductora con un aldehído o cetona que proporciona un compuesto de fórmula (1) en la que R2 no es hidrógeno. Los aldehídos adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído y acetona. La reacción se lleva a cabo como se describe en el Esquema A, etapa a.
25 En otra alternativa, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en la que R2 es hidrógeno experimenta una formación de amida o carbamato seguido de una reducción para proporcionar un compuesto (1) en la que R2 no es hidrógeno. Los aldehídos adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído y acetona. La reacción se lleva a cabo como se describe en el Esquema A etapa a.
30 El Esquema C, etapas d y e representa un enfoque alternativo para preparar los compuestos de fórmula (1) a través de la formación de una amida usando un compuesto apropiado de fórmula (7) y un amina apropiada de fórmula (26) para proporcionar una amida de fórmula (27), seguido de reducción para proporcionar un compuesto de fórmula (1). Un compuesto apropiado de fórmula (7) es como se describe en el Esquema B. Una amina apropiada de fórmula
(26) es una que proporcione R2 como se desea en el compuesto final de fórmula I. El experto en la técnica 35 reconocerá que muchas de las amidas de formula (27) están disponibles comercialmente y disponibles en la técnica.
La formación y reducción de amidas en el Esquema C se llevan a cabo como se describe en el Esquema B.
El Esquema B describe procedimientos para preparar compuestos de fórmula (1) en la que R1 es indol-3-ilo 40 opcionalmente sustituido.
Esquema D
El Esquema D, etapa a, representa la reacción en dos etapas de un indol apropiado de fórmula (28) con cloruro de oxalilo seguido de una amina apropiada de fórmula (26), R2NH2, para proporcionar un compuesto de fórmula (29). Un indol apropiado de fórmula (28) es uno en el que Z’ representa sustituyentes opcionales en las posiciones 2 y 4 a 7 del indol, como se desea en el producto final de fórmula I. Una amina apropiada de fórmula (26) es como se
5 describe en el Esquema C anterior.
Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) se pone en contacto con aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de cloruro de oxalilo para proporcionar un cloruro de ceto-ácido intermedio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como dietil éter o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo generalmente a
10 temperaturas de 0 °C a 40 °C y requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de cloruro de ceto-ácido intermedio puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica que incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Generalmente, el producto de ceto-ácido intermedio se usa directamente después del aislamiento. El producto de cloruro de ceto-ácido intermedio se pone en contacto con una amina apropiada R2NH2, como se definió anteriormente y usando los procedimientos anteriormente descritos.
15 El Esquema D, etapa b, representa la reducción de un compuesto de fórmula (29) para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R1 es indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (29) se reduce usando un reactivo reductor adecuado como hidruro de litio
20 aluminio para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R1 es indol-3-ilo opcionalmente sustituido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como tetrahidrofurano o dietil éter, usando normalmente 1 a 12 equivalentes molares de agente reductor. La reacción se lleva a cabo generalmente desde aproximadamente 0 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y normalmente se produce en 12 a aproximadamente 48 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica que incluyen
25 inactivación, filtración, extracción, evaporación, titulación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema D, etapa c, un indol apropiado de fórmula (28) es formilado para proporcionar un compuesto de fórmula (30). Un indol apropiado de fórmula (28) es como se describe en la etapa a anterior.
30 Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de formilo adecuado, como el reactivo de Vilsmeier formado a partir de dimetilformamida. Generalmente, se usa aproximadamente 1 equivalente molar de reactivo de transferencia de formilo. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como benceno, metilformamida, tetrahidrofurano o dietil éter. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70 °C a aproximadamente 20 °C y generalmente requiere de 1 hora a 6 horas. El
35 producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema D, etapa d, un indol apropiado de fórmula (28) se pone en contacto con (CH3)2N-CH=CH-NO2 para proporcionar un compuesto de fórmula (30). Un indol apropiado de fórmula (28) es como se describe en la etapa a
40 anterior.
Por ejemplo, un indol apropiado de fórmula (28) se hace reaccionar con 1-dimetilamino-2-nitroetileno. Generalmente, a aproximadamente 1 equimolar de reactivos. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como ácido trifluoroacético o diclorometano que contiene aproximadamente 2 a 15 equivalentes de ácido trifluoroacético. La
45 reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70 °C a aproximadamente 20 °C y generalmente requiere de 1 hora a 24 horas. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
50 El Esquema D, etapas e y f, representa la reacción de un aldehído de fórmula (30) para proporcionar una nitroolefina de fórmula (31) y la reducción de la nitro-olefina para proporcionar un compuesto de fórmula (1) en la que R1 es indol-3-ilo opcionalmente sustituido. Estas etapas pueden llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en el Esquema C.
55 Como se apreciara por el experto en la técnica, en las etapas no mostradas, el nitrógeno del indol de un compuesto de fórmula (1) puede estar sustituido como se desee, usando grupos protectores de aminas adecuados para proporcionar compuestos en los que R1 es indol-3-ilo sustituido en 1. Como se apreciará por el experto en la técnica, en las etapas descritas en el Esquema C, los grupos R2 que no son hidrógeno pueden introducirse mediante diversos procedimientos.
60 El Esquema E describe procedimientos para preparar compuestos de fórmula (2) en la que X es -O-o -S-.
Esquema E
5 El Esquema E, etapa a, representa la formación de un acetal de un compuesto apropiado de fórmula (11) para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Un compuesto apropiado de fórmula (11) es uno en el que X y R3 son como se desea en compuesto final de fórmula (I). Estas reacciones de formación de acetales son fácilmente realizadas mediante procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica. (Protecing Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
10 Por ejemplo, un compuesto de fórmula (11) se pone en contacto bajo catálisis ácida con un alcohol apropiado, HOR. Un alcohol apropiado es uno que proporciona un acetal que es estable para la reacción en la etapa b y puede ser separado en la etapa c para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Los alcoholes apropiados incluyen metanol, etanol, propanol, 1,3-propanodiol, etilenglicol y similares.
15 En el Esquema E, etapa b, un compuesto apropiado de fórmula (11), (12) o (14) se hace reaccionar con un reactivo de transferencia del grupo R4, como se desee para proporcionar un compuesto de fórmula (2), (13) o (15), respectivamente. Los compuestos apropiados de fórmula (11), (12) y (14) son aquellos en los que X y R3 son como se desee en el producto final de fórmula I. Una diversidad de reactivos que transfieren un grupo R4 como se desee
20 en el producto final están disponibles y son adecuados para la reacción expuesta en el Esquema E. Estos reactivos incluyen halopiridinas, N-óxidos de halopiridinas, haluros de alilos, alcanoles C1-C4, haluros y sulfonatos de alquilo C2-C4, alcanoles C2-C4 fluorados, haluros y sulfonatos de alquilo C2-C4 fluorados, fenilo opcionalmente sustituido que tiene al menos un átomo de flúor o cloro, haluros o anhídridos de fenilsulfonilo opcionalmente sustituidos y haluros de bencilo opcionalmente sustituidos.
25 Por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia del grupo R4 apropiado es un haluro, sulfonato o anhídrido, un compuesto apropiado de fórmula (11), (12) o (14) se acola bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de fórmula (2), (13) o (15), respectivamente. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, piridina y dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a
30 cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada como hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo generalmente desde aproximadamente -30 °C a aproximadamente 100 °C y generalmente requiere de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas
35 incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Naturalmente, cuando se usa un N-óxido de halopiridina, el N-óxido se separa mediante reducción para proporcionar el grupo R4 como se desea en el producto final de formula I. Estas reducciones se realizan fácilmente por el experto el experto en la técnica e incluyen una reducción catalítica sobre catalizadores de paladio usando hidrógeno o
40 formiato de amonio en un disolvente adecuado como metanol, etanol, agua y mezclas de los mismos.
Alternativamente, por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia del grupo R4 apropiado es un alcanol, el acoplamiento puede llevarse a cabo bajo condiciones de Mistsunobu que son bien conocidas en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o dietil éter, usando una fosfina como trifenilfosfina o una fosfina unida a una resina y un azodicarboxilato de dialquilo como azodicarboxilato de dietilo,
5 azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-t-butilo. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 60 °C. La reacción requiere generalmente en 1 a 12 horas. El producto puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, como extracción y evaporación. El producto puede ser seguidamente purificado mediante técnicas bien conocidas en la técnica como destilación, cromatografía o recristalización.
10 El Esquema E, etapa c, representa la desprotección de un acetal de fórmula (3) para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Estas desprotecciones se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Protecing Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
15 Por ejemplo, un compuesto de fórmula (3) se pone en contacto bajo condiciones acuosas ácidas para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
En el Esquema E, etapa d, un compuesto de bromo de fórmula (15) se formila para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
20 Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) se metala mediante tratamiento con un reactivo de metalación como butil-litio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado, como hexano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dietil éter. La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares de un reactivo de metalación. La reacción de metalación se lleva a cabo a una temperatura de
25 aproximadamente -70 °C a aproximadamente 20 °C y requiere generalmente de 1 horas a 6 horas. La especie metalada es seguidamente tratada con un reactivo de transferencia de formilo, como dimetilformamida o un cloroformiato de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2) o un compuesto de alcoxi carbonilo, que puede ser seguidamente elaborado hasta un aldehído, como se describe en la presente memoria. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas
30 incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El Esquema F describe procedimientos para preparar compuesto de fórmula (2) a partir del intermedio versátil, compuesto (17) que puede prepararse fácilmente mediante la formación de un acetal, como se describió anteriormente.
35
Esquema F
El Esquema F, etapa a, representa una reacción de desplazamiento aromático de un compuesto apropiado de 5 fórmula (17) y un alcohol apropiado (R4OH) o un tiol apropiado (R4SH) para proporcionar un compuesto de fórmula
- (3)
- en la que X es -O-o -S-como se definió anteriormente en el Esquema E. Un compuesto apropiado de fórmula
- (17)
- es uno en el que R3 es como se desea en el producto final de fórmula I. En un alcohol apropiado (R4OH) o un tiol apropiado (R4SH), R4 es como se desea en el producto final de fórmula I e incluye alcoholes C2-C4 y tioles, alcoholes alquílicos C2-C4 fluorados y tioles, fenoles y tiofenoles opcionalmente sustituidos y alcoholes bencílicos
10 opcionalmente sustituidos y tioles.
Por ejemplo, un compuesto apropiado de fórmula (17) y un alcohol apropiado (R4OH) o un tiol apropiado (R4SH) son acoplados para proporcionar un compuesto de fórmula (3). La reacción se realiza en un disolvente adecuado, como dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido. La reacción se realiza usando de aproximadamente 1,1 a 15 aproximadamente 3 equivalentes molares de un alcohol o tiol apropiado. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares de una base adecuada, como hidruro de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio hidruro de sodio. El acoplamiento se realiza usando un catalizador adecuado, como sales de cobre. La reacción requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción de acoplamiento puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la
20 técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El Esquema F, etapas b-e, representa un cierto número de reacciones de un compuesto apropiado de fórmula (17), después de la metalación, como se describe en el Esquema e, etapa d, para proporcionar compuestos de fórmula
(18) -(21) respectivamente. En estas etapas, un compuesto apropiado de fórmula (17) es uno en el que R3 es como 25 se desea ene el producto final de fórmula I y no resulta adversamente afectado por las condiciones de metalación de la reacción. Generalmente, estas reacciones se realizan en el disolvente usado y a la temperatura usada para formar las especies metaladas. Los productos de estas reacciones pueden aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, que incluyen inactivación, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
5 Por ejemplo, en el Esquema F, etapa b, un compuesto metalado de fórmula (17) se pone en contacto con un disulfuro apropiado (R4S-)2, para proporcionar un compuesto de fórmula (18). Un disulfuro apropiado es uno que proporciona R4 como se desea en el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -S-. Los disulfuros apropiados incluyen disulfuros de alquilo C1-C4, disulfuros de fenilo opcionalmente sustituidos y disulfuros
10 de bencilo opcionalmente sustituidos. La reacción se realiza usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de un disulfuro apropiado. La reacción es lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción requiere generalmente 12 horas a 48 horas.
15 Por ejemplo, en el Esquema F, etapa c, un compuesto metalado de fórmula (17) se pone en contacto con un fluoruro de sulfonilo apropiado (R4SO2F) para proporcionar un compuesto de fórmula (19). Un fluoruro de sulfonilo apropiado es uno que transfiere R4 como se desea en el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -SO2-. Los fluoruros de sulfonilo apropiados incluyen un fluoruro de fenil-sulfonilo opcionalmente sustituido. La reacción se realiza usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un fluoruro de
20 sulfonilo apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción requiere generalmente de 2 horas a 12 horas a 48 horas.
Por ejemplo, en el Esquema F, etapa d, un compuesto metalado de fórmula (17) se pone en contacto con un cloruro
25 de ácido apropiado (R4C(O)Cl) para proporcionar un compuesto de fórmula (20). Un cloruro de ácido apropiado es uno que transfiere R4 como se desea en el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -C(O)-. Los cloruros de ácidos apropiados incluyen cloruros de ácidos de alquilo C2-C4, cloruros de ácidos del alquilo C2-C4 fluorados, cloruros de ácidos de fenilo opcionalmente sustituido, cloruros de ácidos de bencilo opcionalmente sustituidos y cloruros de ácidos de heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros opcionalmente
30 sustituidos. La reacción se realiza usando de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares de un cloruro de ácido apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción requiere generalmente de 1 hora a 12 horas.
35 Por ejemplo, en el Esquema F, etapa e, un compuesto metalado de fórmula (17) se pone en contacto con un aldehído apropiado (R4C(O)H) para proporcionar un compuesto de fórmula (21). Un aldehído apropiado es uno que transfiere R4 como se desea ene el producto final de fórmula I y da lugar a compuestos en los que X es -CH(O)-. Los aldehídos apropiados incluyen aldehído de alquilo C2-C4, aldehído de alquilo C2-C4 fluorado, aldehído de fenilo opcionalmente sustituido, aldehído de bencilo opcionalmente sustituido y aldehído de heterociclo aromático
40 monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. La reacción se realiza usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un aldehído apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción requiere generalmente de 4 hora a 24 horas.
45 Como se apreciara por el experto en la técnica, los compuestos de fórmula (18)-(21) pueden experimentar un cierto número de otras transformaciones que se representan en el Esquema F, etapas f-i para proporcionar, finalmente, compuesto de fórmula I que tienen diversos grupos en X. Estas transformaciones son triviales y están dentro de los conocimientos del experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen la oxidación de sulfuros (etapa f) que puede realizarse por medio de peróxidos, perácidos y otros reactivos conocidos en la técnica; la reducción de un
50 alcohol bencílico (etapa g) que puede realizarse mediante una diversidad de reactivos, como trietilsilano/ácido trifluoroacético; halogenación de un alcohol bencílico para proporcionar el derivado de flúor (etapa h) usando reactivos como DAST y reactivos de fluoración; la reducción de una cetona (etapa i) usando diversos reactivos de transferencia de hidruros o la oxidación de un alcohol bencílico (etapa i), que puede realizarse por medio de dióxido de manganeso o bajo condiciones de Swern.
55 En el Esquema F, etapa j, los compuestos de fórmula (3) y (18)-(23) se desprotegen para proporcionar un aldehído de fórmula (2) como se describe en el Esquema E, etapa c.
El Esquema G describe procedimientos para preparar compuestos de fórmula (5). 60
5
10
15
20
25
30
35
40
Esquema G
En el Esquema G, etapa a, un compuesto de bromo de fórmula (15) se carboxila para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH-.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) se metala como se describe en el Esquema E, etapa d, y la especie metalada se trata seguidamente con dióxido de carbono para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema G, etapa b, un compuesto bromo de fórmula (15) se alcoxiformila usando un cloroformiato o carbonato apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (32). Un cloroformiato o carbonato apropiado es uno que transfiere un grupo RO(O)C-en el que R es metilo, etilo o bencilo.
Por ejemplo un compuesto de fórmula (15) se metala como se describe en el Esquema E, etapa d, y la especie metalada se trata seguidamente con aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un cloroformiato o carbonato apropiado. La reacción se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente usado para la metalación y a temperaturas de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción requiere normalmente 1 horas a 24 horas. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema G, etapa c, un compuesto apropiado de fórmula (33) se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de grupos R4, en la forma deseada, para proporcionar un compuesto de fórmula (32). Un compuesto apropiado de fórmula (33) es uno en el que X y R3 son como se desean en el producto final de fórmula I. Los reactivos que transfieren un grupo R4 son como se describe en el Esquema E.
Por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia de grupos R4 apropiado es un haluro o anhídrido, un compuesto apropiado de fórmula (34) se acopla bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de fórmula (33). La reacción se realiza en un disolvente adecuado como dimetilformamida, tetrahidrofurano o piridina. La reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de una base adecuada, como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 100 °C y requiere generalmente de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, cuando el reactivo de transferencia de grupos R4 apropiado es un alcanol, el acoplamiento puede llevarse a cabo bajo condiciones de Mitsunobu, que son bien conocidas la en la técnica y se describen en el Esquema E.
En el Esquema G, etapa d, un éster de fórmula (32) se desprotege para proporcionar un compuesto de fórmula (5)
en la que A es -OH. Tales desprotecciones se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
En el Esquema G, etapa e, un compuesto de fórmula (5) en el que A es -OH se convierte en un compuesto de 5 fórmula (5) en el que A es un grupo activador, como un haluro de ácido, éster activado, amida activada o anhídrido. La formación de estos intermedios activados es bien conocida y apreciada en la técnica.
Por ejemplo, un haluro de ácido puede prepararse por medio de una diversidad de reactivos como cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y un pentacloruro 10 de fósforo; un anhídrido mixto de ácido fosfórico sustituido, como ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido halofosfórico; un ácido carboxílico alifático, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, acido etilbutírico; un éster activado, como éster de fenol, éster de p-nitrofenol, éster de Nhidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidrobenzotriazol; o una amida activada como imidazol, dimetilpirazol, triazol; se preparan mediante procedimientos que son bien conocidos y apreciados en la técnica.
15 Estos intermedios activados pueden prepararse y usarse directamente o se preparan y aíslan antes de usarse en los Esquemas anteriores.
El Esquema H describe procedimientos para preparar compuestos de fórmula (4).
20 Esquema H
En el Esquema H, etapa a, un compuesto de bromo de fórmula (15) se convierte en un nitrilo de fórmula (35).
25 Por ejemplo, un compuesto de fórmula (15) se trata con cianuro de cobre (I) para proporcionar un compuesto de fórmula (35). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de cianuro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta
30 100 °C y generalmente requiere de 6 horas a 48 horas. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema H, etapa b, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) se reduce para proporcionar un compuesto de 35 formula (4) en la que R2 es hidrógeno.
Por ejemplo, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) se pone en contacto con borohidruro de sodio en presencia de
5
15
25
35
45
55
65
cloruro de cobalto. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0 °C a 50 °C. Generalmente las reacciones requieren 1 a 72 horas. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica como extracción con ácido acuoso, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de nitrilo de fórmula (35) se hidrogena sobre un catalizador adecuado como níquel-Raney®. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado cuando se usa níquel-Raney® como catalizador, y los disolventes adecuados generalmente contendrán amoníaco, como etanol/hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas desde temperatura ambiente hasta 50 °C. La reacción se lleva a cabo a presiones de 103 kPa a 827 kPa en un aparato diseñado para llevar a cabo reacciones bajo presión, como un aparato de hidrogenación de Parr. El producto puede aislarse separando cuidadosamente el catalizador por filtración y evaporación. El producto puede purificarse por extracción evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
En el Esquema H, etapa c, un compuesto de nitrilo de formula (35) se convierte en una amida de fórmula (36) .
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (35) se trata con un ácido o una base bajo condiciones de hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (36). La reacción se realiza en un disolvente adecuado como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, cada uno de los cuales contiene agua. La hidrólisis de un nitrilo aromático en una amida es bien conocida y apreciada en la técnica. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
El Esquema H, etapa b, representa la formación de una amida de fórmula (37) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (5) y una amina apropiada de fórmula H2RN2 en una reacción de formación de amidas. Una amina apropiada de fórmula H2NR2 es una que proporcione R2 como se desea en el producto final de fórmula (I). Los procedimientos adecuados para formar amidas con bien conocidos en la técnica y se describen en el Esquema B, con anterioridad.
En el Esquema H, etapa e, un compuesto de amida de fórmula (36) o (37) es reducido a un compuesto de fórmula (4). Estas reducciones de amidas son llevadas a cabo fácilmente como se describe en el Esquema B anterior, y son conocidas en la técnica.
En el Esquema H, etapa f, un compuesto de fórmula (2) y una amina apropiada de fórmula H2NR2 experimentan una aminación reductora para proporcionar un compuesto de fórmula (4). Estas aminaciones reductoras se llevan a cabo fácilmente como se describe en el Esquema B anterior, y mediante otros procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
Como se apreciará por el experto en la técnica, los compuestos de fórmula (II) se preparan fácilmente mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos.
La presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar la invención en modo alguno. Los ejemplos 197-210 se proporcionan con el único propósito de información.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales salvo que se indique otra cosa. Por ejemplo, “°C” se refiere a grados celsius; “N” se refiere a normal o normalidad; “M” se refiere a molar o molaridad; “mmol” se refiere a milimol o milimoles; “g” se refiere a gramo o gramos; “ml” se refiere a mililitro o mililitros; “p.f.” se refiere a punto de fusión; “salmuera” se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; etc. En el espectro de RMN de 1H, todos los desplazamientos químicos se dan en δ, salvo que indique otra cosa.
Ejemplo 1
2-(3-(4-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano
Combinar 4-fluorofenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (5,0 ml, 33,3 mmol), carbonato de potasio (anhidro, 8,0 g, 55,6 mmol), y piridina seca (50 ml). Calentar hasta 90 °C y añadir óxido de cobre (5,5 g, 69,5 mmol). Calentar a reflujo. Después de 24 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con diclorometano y filtrar. Concentrar el filtrado a vacío para dar un aceite amarillo. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc 95:5 para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 1:
a) 2-(3-(2-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
b) 2-(3-(3-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano;
5
15
25
35
45
55
65
c) 2-(3-(Naft-2-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; d) 2-(3-(Naft-1-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; e) 2-(3-(Pirid-3-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; f) 3-(Piridin-3-iloxi)benzaldehído; g) 3-(Pirimidin-5-iloxi)benzaldehído; y h) 3-(Piridin-4-iloxi)benzaldehído. Ejemplo 2 3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilamina Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (0,7 ml, 4,3 mmol), anilina (0,4 ml, 4,7 mmol), t-butóxido de sodio (0,6 g, 6,0
mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,01 mmol) y tolueno (20 ml). Calentar a 80 °C. Después de 18 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con éter (40 ml), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 2: a) Bencil-(3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)amina; b) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-3-ilamina; c) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-4-ilamina; y d) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-2-ilamina. Ejemplo 3
2-(3-Fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (3,0 ml, 20,0 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml). Enfriar hasta aproximadamente -78 °C. Añadir gota a gota una solución de n-butil litio, solución 1,6 M en hexano (13,4 ml, 21,0 mmol). Después de 10 minutos, añadir disulfuro de fenilo (4,3 g, 20,0 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (50 ml). Después de 1 hora, calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora luego inactivar con agua (150 ml) y extraer con éter. Extraer las fases orgánicas combinadas secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 da el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 3: a) 2-(3-p-Tolilsulfanilfenil)-[1,3]dioxolano. Ejemplo 4
2-(3-Bencenosulfonilfenil)-[1,3]-dioxolano Combinar 2-(3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano (1,0 g, 3,6 mmol) y diclorometano (15 ml). Enfriar hasta aproximadamente -78 °C. Añadir una suspensión de ácido m-cloroperbenzoico (2,3 g, 7,2 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de 30 minutos, calentar hasta temperatura ambiente luego añadir una solución 1N de tiosulfato de sodio (20 ml). Después de 15 minutos, añadir una solución de bicarbonato de sodio saturado. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 4: a) 2-(3-(Tolueno-4-sulfonil)-fenil)-[1,3]dioxolano. Ejemplo 5 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (10,0 ml, 66,0 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y enfriar hasta
5
15
25
35
45
55
65
aproximadamente -78 °C. Añadir gota a gota una solución de n-butil litio, solución 1,6 M en hexano (44,0 ml, 66,0 mmol). Después de 10 min, añadir una solución de benzaldehído (7,6 ml, 66,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a través de una cánula. Después de 1 hora, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, inactivar en agua y extraer con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con 7:3 hexano:EtOAc para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 6
(3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanona
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-metanol (5,0 g, 18,5 mmol) y 18-corona-6 (160 mg, 0,6 mmol) en diclorometano. Añadir permanganato de potasio (8,8 g, 55,5 mmol). Calentar hasta aproximadamente 40 °C. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente añadir agua y hidrogenosulfito de sodio (6,0 g). Basificar con una solución de hidróxido de sodio 1N (aproximadamente 60 ml) y extraer con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 7
3-Bencilbenzaldehído
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-metanol (2,3 g, 8,7 mmol) y yoduro de sodio (5,3 g, 35,0 mmol) en acetonitrilo (25 ml). Añadir diclorometilsilano (2,1 ml, 17,4 mmol) mediante una jeringa. Después de 10 min, diluir con EtOAc y lavar con agua, bicarbonato de sodio saturado, tiosulfato de sodio al 10 %, y luego salmuera. Secar las fases orgánicas (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 8
2-(3-(α-Fluorobencil)fenil)-[1,3]-dioxolano
Combinar (3-[1,3]-dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol (2,3 g, 8,9 mmol) y diclorometano (50 ml). Enfriar hasta aproximadamente -78 °C. Añadir gota a gota una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,7 ml, 12,9 mmol). Después de 10 minutos, inactivar con agua y extraer con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con 7:3 hexano:EtOAc para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 9
3-Nitrodibenzofurano
Combinar dibenzofurano (20,0 g, 0,11 mol) y ácido acético (80 ml). Calentar hasta 65 °C. Añadir ácido nítrico al 98 % (20,0 g, 11,8 mol). Después de 3 horas, enfriar hasta temperatura ambiente para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración, aclarar con agua y secar para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 10
N-Dibenzofuran-3-ilamina
Combinar 3-nitrodibenzofurano (22,0 g, 0,1 mol) y níquel Raney (2,75g), y etanol (365 ml) e hidrogenar a temperatura ambiente y 276 kPa (40 psi). Después de 18 horas, filtrar y concentrar el filtrado hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 11
3-Bromodibenzofurano
Combinar N-dibenzofuran-3-ilamina (2,0 g, 10,8 mmol), agua (20 ml), y ácido bromhídrico conc. (6 ml). Enfriar hasta 0 °C. Añadir una solución de nitrito de sodio (0,7 g, 10,8 mmol) en agua (16 ml). Después de 15 minutos añadir la mezcla anterior a una mezcla de bromuro de cobre (1,7 g, 12,3 mmol) en agua (9,2 ml) y ácido bromhídrico (4 ml). Calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, añadir agua y extraer con diclorometano, combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 8:2 para dar el compuesto del epígrafe.
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Ejemplo 12
Dibenzofuran-3-carbaldehído
Combinar 3-bromodibenzofurano (0,5 g, 2,0 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Enfriar hasta aproximadamente -78 °C. Añadir una solución de t-butil litio, solución 1,6 M en hexano (2,2 ml, 3,0 mmol), a continuación calentar hasta aproximadamente 0 °C durante 10 min. Enfriar hasta aproximadamente -78 °C y añadir dimetilformamida (0,5 ml, 5,9 mmol). Calentar hasta temperatura ambiente, inactivar con agua, y extraer con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 8:2 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 13 3-(Tiazol-2-iloxi)benzaldehído
En un tubo sellado, combinar 2-bromo-tiazol (2,0 ml, 22,2 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (1,8 g, 15,0 mmol) y carbonato de potasio (2,1 g, 15,0 mmol) en dimetilformamida (20 ml). Calentar hasta 100 °C. Después de 48 horas, enfriar, verter en agua (150 ml) y extraer con éter. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 14
6-Bromo-1H-indol
Combinar 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23,1 mmol), dimetilformamida (50 ml), DMF-dimetilacetal (9,0 ml, 69,4 mmol) y pirrolidina (2,0 ml, 23,1 mmol). Calentar hasta 110 °C. Después de 3 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con éter, y lavar con agua. Combinar las fases orgánicas y concentrar para dar un residuo. Combinar el residuo y ácido acético acuoso al 80 % (120 ml) y calentar a 75 °C. Añadir polvo de cinc (13,1 g, 200,5 mmol) en varias porciones. Calentar hasta 85 °C. Después de 2 horas, enfriar y filtrar. Diluir el filtrado con éter, lavar con agua, secar (Na2SO4) y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc
9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 14: 4-Bromo-1H-indol.
Ejemplo 15
1H-Indol-6-carbaldehído
Combinar hidruro de potasio lavado con hexano (1,3 g, 10,7 mmol) y éter (20 ml). Enfriar hasta aproximadamente 0 °C y añadir una solución de 6-bromo-1H-indol (2,1 g, 10,7 mmol) en éter (5 ml). Después de 15 min, enfriar hasta aproximadamente -78 °C y añadir una solución de t-butil litio, solución 1,4M en hexano (14,0 ml, 10,7 mmol). Después de 10 min, añadir dimetilformamida (1,7 ml, 20,0 mmol) en éter (5ml). Calentar lentamente hasta temperatura ambiente y luego verter en una solución enfriada con hielo de ácido fosfórico 1M y extraer con EtOAc. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 9:1 para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 15: 1H-Indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 16
1-Fenil-1H-indol-6-carbaldehído
Combinar en un tubo sellado 1H-indol-6-carbaldehído 0,9 g, 6,2 mmol), complejo de trifluorometanosulfato de cobre(I) (0,2 g, 0,3 mmol), fenantrolina (1,3 g, 6,2 mmol), transdibencilidenacetona (0,1 g, 0,3 mmol), carbonato de cesio (2,6 g, 7,9 mmol) y yodobenceno (1,6 ml, 14,3 mmol) en xileno (40 ml). Calentar a aproximadamente 110 °C. Después de 24 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con diclorometano y cloruro de amonio saturado. Separar la fase y extraer la fase acuosa con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada y salmuera y luego secar (Na2SO4), filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo eluyendo con hexano:EtOAc 8:2 para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 16: 1-Fenil-1 H-indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 17
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3-Fenilsulfanilbenzaldehído Combinar 2-(3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano (0,3 g, 1,1 mmol) y acetonitrilo (8,0 ml) añadir una solución de ácido clorhídrico (1N, 2,0 ml). Después de 18 horas, concentrar a vacío para eliminar la mayor parte del acetonitrilo, diluir
con agua y extraer con éter. Combinar los extractos orgánicos y lavar una vez con bicarbonato de sodio saturado, luego con salmuera. Secar (Na2SO4) los orgánicos, filtrar y concentrar para dar el compuesto del epígrafe. Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 17: a) 3-Bencenosulfonilbenzaldehído; b) 3-p-Tolilsulfanilbenzaldehído; c) 3-(p-Tosil)benzaldehído; d) 3-Bencilaminobenzaldehído; e) 3-Fenilaminobenzaldehído; f) 3-Benzoilbenzaldehído; g) 3-(α-Fluorobencil)benzaldehído; h) 3-(4-Fluorofenoxi)benzaldehído; i) 3-(2-Fluorofenoxi)benzaldehído; j) 3-(3-Fluorofenoxi)benzaldehído; k) 3-(Naft-2-iloxi)benzaldehído; l) 3-(Naft-1-iloxi)benzaldehído; m) 3-(Piridin-3-ilamino)benzaldehído; n) 3-(Piridin-4-ilamino)benzaldehído; o) 3-(Piridin-2-ilamino)benzaldehído; y p) 3-(Piridin-2-iloxi)benzaldehído. Ejemplo 18 2-Naft-2-iletilamina Combinar naft-2-ilacetonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (0,7g, 3,0 mmol) y
tetrahidrofurano (30 ml). Añadir gota a gota complejo de borano trahidrofurano, solución 1M en tetrahidrofurano (24,0 ml, 24,0 mmol). Después de 1 hora, evaporar para dar un residuo. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:MeOH 8:2+ NH4OH al 2 %) para dar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 18: 2-Naft-1-iletilamina. Ejemplo 19 5-Metanosulfoniltriptamina Combinar 2-(3-cloropropil)-(1,3)-dioxolano (6,69 g, 44,5 mmol), clorhidrato de (4-metanosulfonilfenil) hidrazina (9,92
g, 44,5 mmol) y Na2HPO4 (1,58 g, 11,1 mmol) en 300 ml de metanol/agua (1:1). Calentar hasta reflujo. Después de 4,5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, luego evaporar hasta un residuo. Disolver el residuo en NaOH 1 N y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), filtrar, luego concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3 (metanol) 2N (84/16) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido marrón claro: p.f. 134-138 °C, MS (APCI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C11H14N2O2S: Calculado: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,33; H, 5,97; N, 11,48.
Ejemplo 20 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina
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Combinar dibarbonato de di-terc-butilo (1,2 g, 5,34 mmol), 6-clorotriptamina (866,4 mg, 4,45 mmol) y NaHCO3 (598,2 mg) en dioxano (50 ml). Agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, evaporar hasta un residuo, repartir el residuo entre agua y diclorometano. Separar la fase y extraer la fase acuosa con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), filtrar y luego evaporar para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 21A
N-Metil-2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina (1,3 g, 4,41 mmol) y THF seco (20 ml) y añadir gota a gota a una suspensión enfriada en baño de hielo de LiAlH4 (1,0 g, 26,5 mmol) en THF seco (30 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y agitar. Después de 15 horas, inactivar con NaSO4 saturado (100 ml/mol), agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, luego filtrar a vacío. Lavar el precipitado con THF y evaporar el filtrado y lavados hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N (84/16) para dar el compuesto del epígrafe: MS (APCI): m/e 209,0 (M+1).
Ejemplo 21B
5-(4-Fluorofenil)-1H-indol
Combinar 5-bromoindol (5,00 g, 25,50 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) en tolueno (510 ml). Después de 30 minutos, añadir una solución de ácido 4-fluorobencenoborónico (5,35 g, 38,26 mmol) en etanol (153 ml) luego añadir NaHCO3 saturado (255 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, verter en NaCl saturado (250 ml), y separar la fase orgánica. Extraer la fase acuosa con acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar, luego evaporar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (10/90) para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 84-89 °C. MS (APCI): m/e 212,0 (M+1). Análisis para C14H10FN: Calculado: C, 79,60; H, 4,77; N, 6,63; encontrado: C, 79,33; H, 4,92; N, 6,64.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 21:
a) 5-Fenil-1H-indol: p.f. 71-74 °C. MS (APCI): m/e 194,0 (M+1). Análisis para C14H11N: Calculado: C, 87,01; H, 5,74; N, 7,25; encontrado: C, 86,67; H, 5,82; N, 7,31.
b) Clorhidrato de 4-fenifenetilamina: (Excepción-Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/NH3(metanol) 2N (90/10) para dar el producto final. La sal HCl se preparó en acetato de etilo: MS (APCI): m/e 198,1 (M+1). Análisis para C14H16ClN: Calculado: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 71,66; H, 6,90; N, 5,94.
Ejemplo 22
7-Ciano-1H-indol
Combinar 7-bromoindol (4,72 g, 24,0 mmol) y cianuro de cobre (4,30 g, 48,1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidina (40 ml). Calentar hasta 200 °C. Después de 2,5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, añadir agua-acetato de etilo (200 ml, 1/1) para dar un sólido. Filtrar a través de Celite, extraer el filtrado con acetato de etilo, combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y evaporar a vacío para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo (10 :1) para dar (1,87 g) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)) 6,64-6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,0 H), 12,03 (ancho, 1H).
Ejemplo 23
3-Formil-5-ciano-1H-indol
Añadir oxicloruro de fósforo (11,76 g, 76,67 mmol) gota a gota a DMF (24,3 ml) mientras se mantiene la temperatura a menos de 10 °C. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Añadir gota a gota 5-cianoindol (10,00 g, 70,34 mmol) como una solución en DMF (30 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35°. Después de 1 hora, verter la mezcla de reacción en hielo/agua (300 ml) y luego añadir NaOH 5N (54 ml) con agitación. Añadir lentamente una cantidad adicional de NaOH 5N (19,7 ml) y luego calentar hasta 90 °C durante 1 minuto y luego enfriar hasta temperatura ambiente para dar un precipitado. Filtrar el precipitado y lavar con agua y secar para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 248-250 °C. MS (APCI): m/e 171,0 (M+1). Análisis para C10H6N2O: Calculado: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,41; H, 3,53; N, 16,33.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 23:
a) 3-Formil-5-(4-fluorofenil)-1H-indol; p.f. 215-217 °C. MS (APCI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C15H10FNO: 5 Calculado: C, 75,30; H, 4,21; N, 5,85; encontrado: C, 74,94; H, 4,17; N, 5,84;
b) 3-Formil-5-fenil-1H-indol; p.f. >250 °C. MS (APCI): m/e 222,1 (M+1). Análisis para C15H11NO: Calculado: C, 81,43; H, 5,01; N, 6,33; encontrado: C, 81,04; H, 5,05; N, 6,36;
c) 3-Formil-6-metil-1H-indol; p.f. 178-180 °C. MS (APCI): m/e 159,9 (M+1). Análisis para C10H9NO: Calculado: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,80; encontrado: C, 75,60; H, 5,78; N, 8,97;
d) 3-Formil-6-ciano-1H-indol; p.f. 246 °C. MS (APCI): m/e 171,0 (M+1). Análisis para C10H6N2O: Calculado: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,51; H, 3,59; N, 16,40; y
15 e) 3-Formil-6-trifluorometoxi-1H-indol; p.f. 189-192 °C. MS (APCI): m/e 230,0 (M+1). Análisis para C10H6F3NO2: Calculado: C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11; encontrado: C, 52,31; H, 2,61; N, 6,09.
f) 3-Formil-7-ciano-1H-indol; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,428,50 (m, 2H), 10,02 (s 1H), 13,06 (ancho, 1H).
g) 3-Formil-6-bromo-1H-indol; p.f. 197-200 °C. Análisis para C9H6BrNO: Calculado: C, 48,25; H, 2,70; N, 6,25; encontrado: C, 47,87; H, 2,68; N, 6,17.
25 h) 3-Formil-7-fluoro-1H-indol; p.f. 211-214 °C. MS (APCI): m/e 163,9 (M+1). Análisis para C9H6FNO: Calculado: C, 66,26; H, 3,71; N, 8,59; encontrado: C, 66,12; H, 3,67; N, 8,56.
Ejemplo 25
3-(2-Nitrovinil)-5-ciano-1H-indol
Combinar 3-formil-5-ciano-1H-indol (10,60 g, 63,32 mmol) y una solución de acetato de amonio (10,60 g) en nitrometano (660 ml). Calentar hasta 90 °C. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente para dar un precipitado. Recoger el precipitado por filtración, lavar con MeOH/agua 1:1 (500 ml) y secar para dar el compuesto
35 del epígrafe: p.f. 247-251 °C. MS (APCI): m/e 214,0 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 25:
a) 3-(2-Nitrovinil)-5-(4-fluorofenil)-1H-indol; p.f. 217-220 °C. MS (APCI): m/e 282,2 (M+1). Análisis para C15H10FN2O2: Calculado: C, 68,08; H, 3,93; N, 9,92; encontrado: C, 67,73; H, 3,92; N, 9,73;
b) 3-(2-Nitrovinil)-5-fenil-1H-indol; MS (APCI): m/e 265,1 (M+1);
c) 3-(2-Nitrovinil)-6-metil-1H-indol; MS (APCI): m/e 203,1 (M+1);
45 d) 3-(2-Nitrovinil)-6-ciano-1H-indol; p.f. >250 °C. MS (APCI): m/e 212,0 (M-1). Análisis para C11H7N3O2: Calculado: C, 61,97; H, 3,31; N, 19,71; encontrado: C, 62,09; H, 3,34; N, 20,06; y
e) 3-(2-Nitrovinil)-6-trifluororometoxi-1H-indol; p.f. 139-143 °C. MS (APCI): m/e 273,0 (M+1).
f) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenoxi-1H-indol: RMN de 1H (DMSO d6) 12,1 (s, 1H), 8,38-8,34 (d, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 8,017,97 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H).
g) 3-(2-Nitro-vinil)-5-(piridin-3-iloxi)-1H-indol: ISMS 282 (M+1); RMN de 1H (DMSO-d6) 9,5 (s ancho, 1H), 8,36-8,32 55 (m, 2H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,79-7,78 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H).
h) 3-(2-Nitro-vinil)-7-ciano-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H); MS (electropulverización), m/e: 212,1 (M-1)
i) 3-(2-Nitrovinil)-6-bromo-1H-indol; p.f. 210 °C, desc. Análisis para C10H7BrN2O2: Calculado: C, 44,97; H, 2,64; N, 10,49; encontrado: C, 44,62; H, 2,70; N, 10,49.
j) 3-(2-Nitrovinil)-7-fluoro-1H-indol; p.f. 176-180 °C. MS (APCI): m/e 207,1 (M+1). Análisis para C10H7FN2O2: 65 Calculado: C, 58,26; H, 3,42; N, 13,59; encontrado: C, 58,01; H, 3,31; N, 13,26.
5
15
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35
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55
65
Ejemplo 26
3-(2-Nitroetil)-5-ciano-1H-indol
Añadir borohidruro de sodio (25,65 g, 678 mmol) a una solución enfriada en baño de hielo de 3-(2-nitrovinil)-5-ciano1H-indol (12,68 g, 59,5 mmol) en MeOH/DMF 1:1 (600 ml). Después de 1,5 horas, añadir salmuera (600 ml) luego ajustar el pH hasta aproximadamente 7 con HCl 5N. Evaporar a presión reducida para eliminar el metanol y luego extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4); luego evaporar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como prismas incoloros: p.f. 132-136 °C. MS (APCI): m/e 215,0 (M+1). Análisis para C11H9N3O2: Calculado: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,09; H, 4,10; N, 19,16.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 26: a)3-(2-nitro-etil)-7-ciano-1H-indol; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,96 (ancho, 1H). MS (electropulverización), m/e: 214,1 (M1).
Ejemplo 27
5-Cianotriptamina
Añadir polvo de cinc (16,22 g, 248,1 mmol) en cuatro porciones a HCl 2N (300,0 ml). Añadir gota a gota 3-(2nitroetil)-5-ciano-1H-indol (2,25 g, 10,5 mmol) como una solución en metanol (300,0 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 2,5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y ajustar el pH hasta 11 usando NaOH 5N, filtrar a través de Celite, lavar con agua, luego extraer el filtrado con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), luego evaporar para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 102-105 °C, MS (APCI): m/e 186,1 (M+1). Análisis para C11H11N3: Calculado: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,03; H, 5,91; N, 22,64.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 27: a) 3-(2-aminoetil)-7-ciano-1H-indol; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 2,76-2,82 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (ancho, 1H); MS (electropulverización), m/e: 186,1 (M+1), 184,1 (m-1).
El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 27: a) 6-Bromotriptamina; p.f. 114-116 °C. Análisis para C10H11BrN2: Calculado: C, 50,23; H, 4,64; N, 11,72; encontrado: C, 49,96; H, 4,49; N, 11,47.
Ejemplo 28
N-t-Butoxicarbonil-2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etilamina
Combinar dibarbonato de di-terc-butilo y una solución de 5-cianotriptamina (1,33 g, 7,15 mmol) y NaOH 2N (4,2 ml) en THF (60 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, evaporar hasta un residuo. Disolver el residuo en agua y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4) y evaporar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N(97/3)) para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 129-132 °C. MS (APCI): m/e 286,2 (M+1). Análisis para C16H19N3O2: Calculado: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73; encontrado: C, 67,16; H, 6,68; N, 14,46.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 28: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-ciano-1Hindol-3-il)etilamina.
Ejemplo 29
N-t-Butoxicarbonil-2-(5-amido-1H-indol-3-il)etilamina
Combinar agua (64,0 ml) y NaOH (8,53 g) y enfriar hasta aproximadamente 5 °C en un baño de hielo. Añadir una solución de N-t-butoxicarbonil-2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etilamina (1,85 g, 6,50 mmol) en etanol (128,0 ml) y luego añadir a la solución fría. Añadir gota a gota peróxido al 30 % (6,4 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5 °C. Después de 30 minutos, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 22 horas, descomponer el exceso de peróxido añadiendo una solución al 20 % de bisulfito de sodio (45,0 ml) con agitación. Después de 30 minutos, evaporar a presión reducida para eliminar el etanol y extraer la solución acuosa resultante con acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), luego evaporar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N(96/4) para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe: p.f. 65-68 °C. MS (APCI): m/e 304,2 (M+1). Análisis para C16H21N3O3: Calculado: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85; encontrado: C, 63,26; H, 6,99; N, 13,71.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 28: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-amido-1Hindol-3-il)etilamina: MS (APCI): m/e 302,3 (M-1).
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Ejemplo 30
5-Amidotriptamina
Disolver N-t-butoxicarbonil-2-(5-amido-1H-indol-3-il)etilamina (1,83 g, 6,04 mmol) en dioxano (25,0 ml). Añadir gota a gota a HCl 4M en dioxano (7,5 ml). Después de 18 horas, recoger el sólido por filtración y lavar con dietil éter para dar, después de secar, el compuesto del epígrafe como clorhidrato: p.f. 192-195 °C. MS (APCI): m/e 202,0 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 30: a) 6-Amidotriptamina: p.f. 169173 °C. MS (APCI): m/e 204,1 (M+1).
Ejemplo 32
5-(4-Fluorofenil)triptamina
Combinar LiAlH4 (2,66 g, 70,17 mmol) y THF seco (70,0 ml) y enfriar la suspensión en un baño de hielo. Añadir gota a gota una solución de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-nitrovinil)-1H-indol (3,30 g, 11,69 mmol) en THF seco (30,0 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 1 hora, enfriar hasta temperatura ambiente y agitar. Después de 15 horas, inactivar con Na2SO4 saturado (100 ml/mol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, filtrar, aclarar el precipitado con THF, y evaporar el filtrado hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N(80/20) para dar el compuesto del epígrafe. Preparar la sal HCl en dietil éter: p.f. >250 °C. MS (APCI): m/e 255,0 (M+1). Análisis para C16H16ClFN2: Calculado: C, 66,09; H, 5,55; N, 9,63; encontrado: C, 65,78; H, 5,48; N, 9,58.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 32:
a) 5-Feniltriptamina; p.f. 244-246 °C. MS (APCI): m/e 237,1 (M+1). Análisis para C16H17CLN2: Calculado: C, 70,45; H, 6,28; N, 10,27; Encontrado: C, 70,75; H, 6,33; N, 10,27. (aislado como clorhidrato);
b) 6-Metiltriptamina; p.f. 139-141 °C. MS (APCI): m/e 175,0 (M+1). Análisis para C11H14N2: Calculado: C, 75,82; H, 8,10; N, 16,08; Encontrado: C, 76,05; H, 8,26; N, 16,12.
c) 6-Trifluorometoxitriptamina; MS (APCI): m/e 245,0 (M+1). Análisis para C11H11F3N2O: Calculado: C, 54,10; H, 4,54; N, 11,47; Encontrado: C, 53,92; H, 4,50; N, 11,06.
d) 7-Fluorotriptamina; MS (APCI): m/e 179,0 (M+1). Análisis para C10H11FN2: Calculado: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72; Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
Ejemplo 33
6-Etoxicarbonil-1H-indol
Combinar 6-carboxi-1H-indol y etanol (110 ml) y enfriar hasta 5 °C. Añadir gota a gota H2SO4 concentrado (96 %, 11,08 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C. Calentar hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar y verter sobre hielo/agua, ajustar el pH hasta aproximadamente pH 9 y extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4) luego concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe: p.f. 72-75 °C. MS (APCI): m/e 189,9 (M+1).
Ejemplo 34
3-(2-Nitrovinil)-6-etoxicarbonil-1H-indol
Combinar 1-dimetilamino-2-nitroetileno (1,93 g, 16,58 mmol) y TFA (10,0 ml) y agitar hasta disolución. Añadir 6etoxicarbonil-1H-indol (3,14 g, 16,58 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, verter la mezcla de reacción en hielo/agua, extraer con acetato de etilo, luego evaporar hasta un residuo. Agitar el residuo en etanol caliente, enfriar hasta temperatura ambiente, luego filtrar y secar para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo oscuro: p.f. 241 °C. MS (APCI): m/e 261,1 (M+1). Análisis para C13H12N2O4: Calculado: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76; encontrado: C, 59,99; H, 4,63; N, 10,59.
Ejemplo 35
3-(2-Nitroetil)-6-etoxicarbonil-1H-indol
Combinar 3-(2-nitrovinil)-6-etoxicarbonil-1H-indol (4,0 g, 15,37 mmol) y NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol) en 100 ml de
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THF/Metanol (9:1) y agitar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, concentrar hasta un residuo. Repartir el residuo entre salmuera y acetato de etilo, lavar con salmuera, combinar las fases orgánicas, secar (Na2SO4), luego evaporar para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo: p.f. 124-127 °C. MS (APCI): m/e 263,0 (M+1). Análisis para C13H14N2O4: Calculado: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,40; H, 5,36; N, 10,53.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 35:
a) 3-(2-Nitroetil)-6-ciano-1H-indol: m/e 214,1 (M-1). Análisis para C11H9N3O2: Calculado: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,05; H, 4,09; N, 19,19.
b) 3-(2-Nitroetil)-6-bromo-1H-indol;
c) 3-(2-Nitroetil)-6-metanosulfonil-1H-indol; p.f. 162-164 °C. MS (APCI): m/e 269,1 (M+1).
d) 3-(2-Nitroetil)-6-bencenosulfonil-1H-indol (excepción: se usaron 75 ml de THF).
Ejemplo 36
6-Etoxicarboniltriptamina
Combinar Pt2O (440 mg) y una solución de 3-(2-nitroetil)-6-etoxicarbonil-1H-indol (3,55 g, 13,54 mmol) en acetato de etilo (100 ml). Hidrogenar a 410 kPa (60 psi) y temperatura ambiente. Después de 4 horas, filtrar a través de Celite y concentrar el filtrado hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N(85/15) para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino: p.f. 127-131 °C. MS (APCI): m/e 233,0 (M+1). Análisis para C13H16N2O2: Calculado: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; encontrado: C, 66,87; H, 6,86; N, 11,86.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 36:
a) 6-Cianotriptamina: p.f. 144-147 °C. MS (APCI): m/e 186,0 (M+1). Análisis para C11H11N3: Calculado: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,10; H, 5,89; N, 22,38.
b) 6-Metanosulfoniltriptamina: p.f. 149-153 °C. MS (APCI): m/e 239,1 (M+1). Análisis para C11H14N2O2S: Calculado: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,12; H, 5,82; N, 11,97.
c) 6-Bencenosulfoniltriptamina: p.f. 169-172 °C. MS (APCI): m/e 301,0 (M+1).
Ejemplo 38
6-Trifluorometoxi-1H-indol
Combinar 1-metil-4-trifluorometoxibenceno (5,44 g, 30,87 mmol) y H2SO4 (96 %, 30,9 ml). Enfriar hasta aproximadamente 0 °C. Añadir gota a gota HNO3 fumante (2,06 g, 32,72 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C. Cuando se completa la adición, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, verter la mezcla sobre hielo/agua, extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), luego concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (75/25) para dar, después de evaporación, 1-metil-2-nitro-4-trifluorometoxibenceno: MS (APCI): m/e 220,1 (M-1).
Combinar 1-metil-2-nitro-4-trifluorometoxibenceno (3,73 g, 16,86 mmol), pirrolidina (1,32 g, 18,55 mmol), N,Ndimetilformamida dimetil acetal (6,03 g, 50,58 mmol), y secar DMF (35 ml). Calentar hasta aproximadamente 105°. Después de 19 horas, eliminar el DMF a presión reducida para dar un residuo oleoso. Combinar el residuo y acetato de etilo, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), luego concentrar para dar N,N-dimetil-2-(2-nitro-4trifluorometoxifenil)vinilamina.
Combinar N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometoxifenil)vinilamina (4,64 g, 16,8 mmol) y níquel Raney® (900 mg) en etanol (100 ml). Hidrogenar a 410 kPa (60 psi) y temperatura ambiente. Después de 18 horas, filtrar a través de Celite, concentrar el filtrado hasta un residuo, y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (30/70) para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino: p.f. 59 °C. MS (APCI): m/e 200,0 (M-1).
Ejemplo 39
2-Fenilfenetilamina
Combinar 2-fenilfenilacetonitrilo (4,69 g, 24,26 mmol) y dietil éter (10 ml) y añadir gota a gota a una solución enfriada
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(-10°) de LiAlH4 (2,76 g, 72,81 mmol) en dietil éter (100 ml). Calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, inactivar con sulfato de sodio saturado (100 ml/mol). Filtrar para eliminar el precipitado, secar (Na2SO4) el filtrado, filtrar y concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/NH3(metanol) 2N (95/5) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Preparar la sal HCl en dietil éter: p.f. 197-199 °C. MS (APCI): m/e 198,1 (M+1). Análisis para C14H16ClN: Calculado: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 72,15; H, 6,84; N, 6,09.
Ejemplo 40 7-Cloro-1H-indol
Por el procedimiento de J. Med. Chem. 1990, 33, 2777), añadir gota a gota 2-cloroanilina (5,8 g, 45,45 mmol) en anhidro tolueno (80 ml) a una solución 1M fría de BCl3 (50 ml) en diclorometano. Después de la adición, dejar agitar la reacción a 0 °C durante 10 minutos. Después de 10 minutos a 0 °C, añadir cloroacetonitrilo (13,72 g, 11,53 ml, 181,8 mmol, 4 eq) y tricloruro de aluminio (6,67 g, 50 mmol, 1,1 eq) en 5 porciones iguales durante 45 minutos y luego calentar hasta reflujo (~65 °C). Después de 6 horas, enfriar hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, enfriar la reacción en un baño de hielo y añadir HCl 2N (61,4 ml) y luego calentar la reacción hasta reflujo. Después de 45 minutos, enfriar en un baño de hielo, neutralizar el ácido con NaOH 2N manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 15 °C hasta que el pH es aproximadamente 5. Transferir la reacción a un embudo de separación y separar la fase orgánica. Extraer la fase acuosa con diclorometano (2x200 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente a vacío para dar 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona que puede usarse sin purificación posterior.
Disolver 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona (7,0 g, 34,30 mmol) en 1,4-dioxano acuoso al 10 % (75 ml). Añadir cuidadosamente NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2eq.) como un sólido. Calentar hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con agua (300 ml) y extraer con diclorometano (2x200 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente a vacío dejando un aceite marrón claro en el matraz. Purificar el aceite por HPLC (fase móvil de gel de sílice: 100 % de hexano hasta 50 % de EtOAc en hexanos durante 50 minutos), para dar el compuesto del epígrafe como un aceite marrón: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H); MS (EP+): m/z 154, 152 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 40: a) 5-Bromo-7-etil-1H-indol: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 1,25 (t, 3H), 2,85 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 7,02 (M, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 224, 226 (M+H)+; Análisis para C10H10BrN: Calculado; C, 53,60; H, 4,50; N, 6,25; encontrado; C, 53,50; H, 4,34; N, 6,22.
Ejemplo 42
6-Trifluorometil-1H-indol
Combinar 2-bromo-5-trifluorometilfenilamina (27,06 g, 112,74 mmol) y 200 ml de piridina. Enfriar en un baño de hielo y añadir cloroformiato de etilo (18,35 g, 169,11 ml, 1,5 eq). Después completarse la adición, dejar calentar la reacción gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, evaporar a vacío para dar un residuo. Disolver el residuo en Et2O/agua y transferir a un embudo de separación. Separar la fase y extraer la fase acuosa con Et2O (2x300 ml), combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar a vacío para dar éster etílico del ácido N-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)carbámico que puede usarse sin purificación posterior.
Siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1997, 62, 6507, combinar éster etílico del ácido N-(2-bromo-5trifluorometilfenil)carbámico (34,33 g, 110 mmol), trietilamina (300 ml), diclorobis (trifenilfosfina)paladio(II) (5,4 g, 7,7 mmol), y yoduro de cobre(I) (1,47 g, 7,7 mmol). Evacuar la solución oscura y llenar con N2 dos veces y luego añadir rápidamente (trimetilsilil)acetileno (16,21 g, 165 mmol, 23,32 ml) con agitación vigorosa. Calentar hasta 80 °C. Cuando la TLC indica ausencia de material de partida, añadir agua y Et2O y filtrar a través de Celite y evaporar el filtrado a vacío para dar un residuo. Diluir el residuo con agua y extraer con Et2O, combinar las fases orgánicas y eliminar el evaporado para dar un aceite marrón oscuro. Absorber el aceite sobre gel de sílice y cargar sobre una columna corta de gel de sílice equilibrada con 100 % de hexanos. Lavar con 100 % de hexanos (2 l) y eluir el producto con 1 % de EtOAc en hexanos. Agrupar las fracciones que contienen el producto y eliminar a vacío el disolvente para dar 5-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinil fenilamina como un aceite rojo/marrón; MS(IS): m/z 330 (M+H)+.
Añadir cuidadosamente NaH (10,83 g, 60 % en aceite, 270,8 mmol, 4 eq.) a EtOH (200 ml). Cuando esté frío, añadir una solución de 5-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinilfenilamina (22,3 g, 67,7 mmol) en EtOH (400 ml) con agitación vigorosa. Después de 2 horas, calentar hasta reflujo. Después de 4 horas, evaporar a vacío para eliminar el EtOH y diluir el residuo obtenido con agua y extraer con Et2O. Combinar las fases orgánicas y lavar con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar para dar un aceite oscuro. Absorber el aceite sobre gel de sílice y cargar sobre una columna corta de gel de sílice. Eluir con 20 % de EtOAc en hexanos. Agrupar las fracciones que contienen el producto y eliminar el disolvente dejando un aceite marrón oscuro. Purificar adicionalmente el aceite por HPLC (columna de sílice) usando un gradiente de 1 % de Et2O en hexanos hasta 15 % de Et2O en hexanos. Agrupar las fracciones que contienen el producto y eliminar el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido naranja: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (s ancho, 1H); MS(EI+): m/z 185 (M+).
5 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 42: a) 5-Isopropil-1H-indol: MS(EP+): m/z 160 (M+H)+; (ES)-: m/z 158 (M-H)-.
Ejemplo 44
6-Fluoro-5-metoxi-1H-indol
Disolver ácido nítrico fumante (24 ml) en H2SO4 concentrado en un matraz de fondo redondo. Añadir 3,4difluorobromobenceno (20 g, 104 mmol) gota a gota mediante pipeta con agitación vigorosa. Después de la adición, agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, verter la reacción en agua-hielo y extraer con Et2O
15 (2x250 ml). Recoger y combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente para dar 1bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenceno como un aceite amarillo claro.
Añadir 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenceno (24 g, 100 mmol) a una solución de metóxido de sodio (1,2 eq) en MeOH. Después de la adición, agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Eliminar el disolvente a vacío y diluir el residuo con agua y extraer con Et2O (2x250 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente a vacío para dar 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno como un sólido amarillo: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,99 (s, 3H), 7,26 (m,1H), 7,83 (d, 1H); MS(FD+): m/z 249, 251 (M+); Análisis para C7H5BrFNO3: Calculado: C, 33,63; H, 2,02; N, 5,60; encontrado: C, 33,79; H, 1,98; N, 5,62.
25 Combinar 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno (20,5 g, 82 mmol) y Pt sobre carbón (sulfurado) en THF (600 ml) e hidrogenar a 414 kPa (60 psi) durante 4 horas. Filtrar la reacción a través de Celite para eliminar el catalizador y eliminar el disolvente para dar 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina como un sólido amarillo puede usarse a continuación sin purificación posterior.
Usando 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, el procedimiento del Ejemplo 42 da éster etílico del ácido N-(2-bromo-5fluoro-4-metoxifenil)carbámico como un sólido marrón: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (d ancho, 1H); MS(FD+): m/z 291, 293 (M+); éster etílico del ácido N-(5-fluoro-4-metoxi-2trimetilsilaniletinilfenil)carbámico como un sólido amarillo: MS(EP+): m/z 310 (M+H)+; (EP-): m/z 308 (M-H)-; y el compuesto del epígrafe como un sólido: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 3,93 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11
35 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 166 (M+H)+; (EP-): m/z 164 (M-H)-; Análisis para C9H8FNO: Calculado: C, 65,45; H, 4,88; N, 8,48; encontrado: C, 65,17; H, 4,97; N, 8,70.
Ejemplo 45
5,6-Difluoro-1H-indol
El uso del procedimiento del Ejemplo 42 da 2-bromo-4,5-difluoroanilina; que da éster etílico del ácido N-(2-bromo4,5-difluorofenil)carbámico; que da éster etílico del ácido N-(4,5-Difluoro-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbámico; que da el compuesto del epígrafe como un sólido naranja: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H),
45 7,50 (m, 1H), 11,25 (s ancho, 1H); MS(EP-): m/z 152 (M-H)-; Análisis para C8H5F2N: Calculado: C, 62,75; H, 3,29; N, 9,15; encontrado: C, 62,41; H, 3,12; N, 8,98.
Ejemplo 46
5-Trifluorometoxi-1H-indol
El uso del procedimiento del Ejemplo 42 y 2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina da éster etílico del ácido N-(2-bromo-4trifluorometoxifenil)carbámico: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,20 (d, 1H); MS(EP-): m/z 326, 328 (M-H)-; Análisis para C10H9BrF3NO3: Calculado; C, 36,6096; H, 2,7650; N,
55 4,2692; encontrado; C, 36,50; H, 2,67; N, 3,97; que da éster etílico del ácido N-(4-Trifluorometoxi-2trimetilsilaniletinilfenil)carbámico; que da el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo: MS(EP-): m/z 200 (M-H)-.
Ejemplo 47
4-Fenil-1H-indol
El uso del procedimiento de Carrera y Sheppard en Synlett. 1994, 93-94, 4-bromoindol da el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 6,56 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (s
65 ancho, 1H); MS(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-): m/z 192 (M-H)-.
Por el procedimiento de Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208, el uso de 4-nitrobenzotrifluoruro (15 g, 78,49 mmol) da el compuesto del epígrafe: MS(EP-): m/z 229 (M-H)-. 5 Ejemplo 49
5-Trifluorometil-1H-indol
Por el procedimiento de Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208 el uso de (2-nitro-5-trifluorometilfenil)acetonitrilo da el compuesto del epígrafe como un sólido blanco: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 11,51 (s ancho, 1H); MS(EP-): m/z 184 (M-H)-.
Ejemplo 50
15 3-Formil-4-metoxi-1H-indol
Añadir oxicloruro de fósforo (1,1 eq.) con agitación vigorosa a DMF (enfriado en un baño de hielo). Después de completarse la adición, dejar agitar en el baño de hielo durante ~10 minutos, luego añadir una solución de 4-metoxi1H-indol (5 g) en DMF anhidro con agitación vigorosa. Dejar agitar a 0 °C. Después de 1 hora, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, añadir cuidadosamente 4 eq. de NaOH 2N con agitación vigorosa. Calentar hasta aproximadamente 80 °C y luego enfriar. Verter la mezcla de reacción en agua fría con agitación vigorosa para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar en un horno de vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del epígrafe. Acidificar el filtrado y extraer con EtOAc. Combinar las fases orgánicas y lavar
25 con salmuera al 50 %. Recoger la fase orgánica, secar (MgSO4), filtrar y eliminar el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido púrpura claro. El rendimiento total del compuesto del epígrafe es 5,44 g: MS (EP+): m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+; (EP-): m/z 174 (M-H)-.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 50:
a) 3-Formil-6-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 11,92 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 176 (M+H)+ ;(EP-): m/z 174 (M-H)-;
b) 3-Formil-7-metoxi-1H-indol;
35 c) 3-Formil-4-cloro-1H-indol;
d) 3-Formil-6-cloro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO-d6): 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,21 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 182, 180 (M+H)+; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)-;
e) 3-Formil-7-cloro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (s ancho, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 182, 180 (M+H)+; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)-;
f) 3-Formil-4-fluoro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 45 10,03 (d, 1H), 12,48 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 164 (M+H)+; (EP-): m/z 162 (M-H)-;
g) 3-Formil-5-metoxi-6-trifluorometil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,91 (s, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 244 (M+H)+; (EP-): m/z 242 (M-H)-;
h) 3-Formil-6-cloro-5-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,08 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 210, 212 (M+H)+ ; (EP-): m/z 208, 210 (M-H)-;
i) 3-Formil-4-cloro-5-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13m (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 210, 212 (M+H)+ (EP-): m/z 208, 210 (M-H)-;
55 j) 3-Formil-6-trifluorometil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,52 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,47 (s ancho, 1H). MS(EP+): m/z 214 (M+H)+ ; (EP-): m/z 212 (M-H)-;
k) 3-Formil-5-metoxi-2-metil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,85 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 190 (M+H)+;(EP-): m/z 188 (M-H)-;
l) 3-Formil-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-): m/z 192 (M-H)-;
65 m) 3-Formil-5,6-difluoro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,25 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 182 (M+H)+ (EP-): m/z 180 (M-H)-;
5
15
25
35
45
55
65
n) 3-Formil-6-cloro-5-fluoro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,93
(s, 1H), 12,29 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 198 (M+H)+; (EP-): m/z 196 (M-H)-; o) 3-Formil-5-trifluorometoxi-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 230 (M+H)+; (EP-): m/z 228 (M-H)-; Análisis para C10H6F3NO2: Calculado; C, 52,4138; H, 2,6391; N, 6,1122; encontrado; C, 52,70; H, 2,73; N, 6,13;
p) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol, MS(EP+): 212 (M+H)+; (EP-): 210 (M-H)-;
q) 3-Formil-4-fenilo -1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (s ancho, 1H). MS(EP+): m/z 222 (M+H)+; (EP-): m/z 220 (M-H)-; r) 3-Formil-6-fenil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (m, 1H),
8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (s ancho, 1H). MS(EI+): m/z 221 (M)+;
s) 3-Formil-5-isopropil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (s ancho, 1H); MS(EP+): 188 (M+H)+; (EP-): m/z 186 (M-H)-; t) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (m,
1H), 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, 1H); MS(EP+): m/z 226 (M+H)+; y
u) 3-Formil-4,6-difluoro-1-metil-1H-indol: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H); MS(EP+): 196 (M+H)+. Ejemplo 51 3-(2-Nitrovinil)-4-metoxi-1H-indol Combinar acetato de amonio (secado por el tratamiento con tolueno y eliminando el tolueno a vacío) como un sólido
(0,75 eq.), nitrometano (20 eq.) y 4-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (5,4 g; 30,82 mmol). Calentar hasta aproximadamente 65 °C. Después de que se considera que la reacción está cercana a completarse (por TLC), añadir gel de sílice y evaporar a vacío para eliminar el nitrometano. Cargar el gel de sílice de la mezcla de reacción en la parte superior de la columna corta de gel de sílice y eluir con acetona al 25 % en hexanos para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe que puede usarse en la etapa siguiente sin purificación posterior.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 51: a) 3-(2-Nitrovinil)-6-metoxi-1 H-indol;
b) 3-(2-Nitrovinil)-7-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300 MHz; d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 219 (M+H)+; (EP-): m/z 217 (M-H)-; c) 3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-1H-indol, RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,6 (s ancho, 1H); MS(EP-): m/z 221, 223 (M-H)-;
d) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 5,03 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (s ancho, 1H); MS (EP-): m/z 223, 221 (M-H)-; e) 3-(2-Nitrovinil)-7-cloro-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d,
1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,58 (s ancho, 1H); MS (EP+): m/z 225, 223 (M+H)+; (EP-): m/z 223, 221 (M-H)-; f) 3-(2-Nitrovinil)-4-fluoro-1H-indol, g) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-6-trifluorometil-1H-indol, MS (EP+): m/z 286 (M+); (EP-): m/z 285 (M-H)-;
h) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-metoxi-1H-indol, i) 3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-5-metoxi-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,42 (s ancho, 1H); MS(EP-): m/z 151, 153 (M-H)-;
j) 3-(2-Nitrovinil)-6-trifluorometil-1H-indol, MS(EP+): m/z 257 (M+H)+; (EP-): m/z 255 (M-H)-;
k) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 12,14 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 233 (M+H)+; (EP-): m/z 231 (M-H)-; l) 3-(2-Nitrovinil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol;
m) 3-(2-Nitrovinil)-5,6-difluoro-1H-indol;
n) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-5-fluoro-1H-indol; 5 o) 3-(2-Nitrovinil)-5-trifluorometoxi-1H-indol;
p) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol;
q) 3-(2-Nitrovinil)-4-fenil-1H-indol;
r) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenil-1H-indol;
s) 3-(2-Nitrovinil)-5-isopropil-1H-indol;
15 t) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,82 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,30 (m, 2H); MS(EP+): m/z 269 (M+H)+; y
u) 3-(2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-1-metil-1H-indol.
Ejemplo 52
4-Metoxitriptamina
25 Combinar LiAlH4 (6,78 g; 178,74 mmol; 6 eq) y TNF anhidro. Disolver 3-(2-nitrovinil)-4-metoxi-1H-indol (6,5 g; 29,79 mmol) en TNF anhidro y añadir gota a gota a la solución LiAlH4 con agitación vigorosa. Después de completarse la adición, calentar hasta reflujo. Después de 1 hora enfriar hasta temperatura ambiente y agitar. Después de 16 horas, inactivar el exceso de LiAlH4 como se describe en J. Med. Chem. 1995, 38, 2050. Filtrar la suspensión gris a través de Celite y aclarar el Celite con acetato de etilo. Evaporar el filtrado a vacío hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 1 l de CHCl3/MeOH/NH4OH (95:10:1) y luego 1 l de CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1) como la fase móvil. Agrupar las fracciones que contienen el producto y evaporar para dar el compuesto del epígrafe como un sólido color castaño: RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,42 (dd, 1H); 6,93 (m, 3H); 10,7 (s, 1H); MS(EP+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; 159 (M-OCH3)+; (EP-): m/z 189 (M-H)-.
35 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 52: a) 6-Metoxitriptamina, RMN de 1H (300 MHz; d6-DMSO): 2,86 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,62 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,97 (s ancho, 1H); 7,37 (m, 1H); 10,55 (s, 1H); MS(EP+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (EP-): m/z 189 (M-H)-;
b) 7-Metoxitriptamina, RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 10,85 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+;(EP-): m/z 189 (M-H)-;
c) 4-Clorotriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 178, 180 (M+H)+; (EP-): m/z 193 (M-H)-;
45 d) 6-Clorotriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 197, 195 (M+H)+, 180, 178 (M-NH2)+; (EP-): m/z 195, 193 (M-H)-;
e) 7-Clorotriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s ancho, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 197, 195 (M+H)+, 180, 178 (M-NH2)+;(EP-): m/z 195, 193 (M-H)-;
f) 4-Fluorotriptamina,
55 g) 5-Metoxi-6-trifluorometiltriptamina,
h) 6-Cloro-5-metoxitriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,01 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 225, 227 (M+H)+, 208, 210 (M-NH2)+ ; (EP): m/z 223, 225 (M-H)-;
i) 4-Cloro-5-metoxitriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,10 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 208, 210 (M-NH2)+ (EP-): m/z 223, 225 (M-H)-;
65 j) 6-Trifluorometiltriptamina, k) 5-Metoxi-2-metiltriptamina, RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (t ancho, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H); MS(EP+): m/z 188 (M-NH2)+(EP-): m/z 203 (M-H)-;
l) 6-Fluoro-5-metoxitriptamina; 5 m) 5,6-Difluorotriptamina;
n) 6-Cloro-5-fluorotriptamina;
o) 5-Trifluorometoxitriptamina;
p) 4,6-Difluoro-5-metoxitriptamina;
q) 4-Feniltriptamina;
15 r) 6-Feniltriptamina;
s) 5-Isopropiltriptamina;
t) 4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metiltriptamina: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85 (m, 2H); y
u) 4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metiltriptamina: RMN de 1H(300MHz, d6-DMSO): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H); MS(EP+): m/z 211; (M+H)+ 194 (M-NH2)+.
25 Ejemplo 53
Clorhidrato de 4-metoxitriptamina
Disolver 4-metoxitriptamina (1 g, 5,26 mmol) en MeOH y añadir de NH4Cl (0,97 eq, 0,27 g, 5,10 mmol). Después de 30 minutos, evaporar a vacío para eliminar el MeOH dejando un aceite naranja espeso. Disolver el aceite en MeOH y añadir gota a gota a Et2O (200 ml) con agitación vigorosa dando un precipitado blanco gomoso. Agitar con calentamiento para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 3,06 (s ancho, 4 H); 3,86 (s, 3H); 6,46 (dd, 1H); 7,06-6,9 (m, 3H); 7,93 (s ancho, 1H); 10,9 (s, 1H); MS(EP+): m/z 191 (M+H)+; 175
Ejemplo 54
Clorhidrato de 5,6-difluorotriptamina
Preparar por el procedimiento del Ejemplo 53 para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 11,20 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 197 (M+H)+, 180 (M-NH2)+; (EP-): m/z 195 (M-H)-.
45 Ejemplo 55
Clorhidrato de 4-feniltriptamina
Añadir una solución de HCl (4,6 ml de 4 M HCl en 1,4-dioxano) gota a gota a una solución de 4-feniltriptamina (3,33 g, 14,09 mmol) en EtOAc/Et2O para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar durante una noche en un horno de vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 2,54 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,68 (s ancho, 2H), 11,28 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (EP-): m/z 235 (M-H)-; Análisis para C16H17ClN2; Calculado;
55 C, 70,4517; H, 6,2818; N, 10,2696; encontrado; C, 70,26; H, 6,16; N, 10,20.
Ejemplo 56
Clorhidrato de 5-cloro-6-fluorotriptamina
Preparar por el procedimiento del Ejemplo 55 para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,28 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 213 (M+H)+, 196, 198 (M-NH2)+; (EP-): m/z 211, 213 (M-H)-.
65 Ejemplo 57 Oxalato de 4-Clorotriptamina
Añadir gota a gota ácido oxálico (1,32 g, 1,3 eq.) en MeOH a una solución de 4-clorotriptamina en EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) con agitación vigorosa. Cuando se complete la adición, añadir Et2O al punto de turbiedad y colocar el matraz
5 en el refrigerador para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y lavar con éter. Secar en un horno de vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,11 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 195 (M+H)+, 178 (M-NH2)+; (EP-): m/z 193 (M-H)-; Análisis para C12H13ClN2O4: Calculado: C, 50,6263; H, 4,6026; N, 9,8396; encontrado: C, 50,56; H, 4,57; N, 9,66.
El uso del procedimiento del Ejemplo 57 da los siguientes compuestos:
a) Oxalato de 6-feniltriptamina: 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 11,10 (s ancho, 1H). MS(EP+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (EP-): m/z 235 (M-H);
15 b) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 227 (M+H)+; (EP-): m/z 225 (M-H)-.; Análisis para C13H14F2N2O5: Calculado; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60; y
c) Oxalato de 5-isopropiltriptamina: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (s ancho, 1H), 10,85 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 203 (M+H)+, 186 (M-NH2)+; (EP-): m/z 201 (M-H)-.
Ejemplo 58
25 Oxalato de 5-trifluorometoxitriptamina
Añadir ácido oxálico (1,3 eq.) en acetona a una solución de 5-trifluorometoxitriptamina en acetona. Calentar y añadir Et2O en el punto de turbiedad y luego colocar en el refrigerador durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido cristalino blanco: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (s ancho, 1H). MS(EP+): m/z 245 (M+H)+, 228 (M-NH2)+; (EP-): m/z 243 (M-H); Análisis para C11H11F3N2O: Calculado; C, 46,7144; H, 3,9203; N, 8,3809; encontrado; C, 46,55; H, 3,62; N, 8,27.
El uso del procedimiento del Ejemplo 58 da los siguientes compuestos: a) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina:
35 RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 227 (M+H)+; (EP-): m/z 225 (M-H)-.; Análisis para C13H14F2N245: Calculado; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60.
Ejemplo 60
Oxalato de 4-fluorotriptamina
Añadir gota a gota ácido oxálico (1,44 g, 1,2 eq.) en acetonitrilo a una solución en acetonitrilo de 4-fluorotriptamina con agitación vigorosa. Añadir MeOH calienta para preparar una solución. Añadir Et2O en el punto de turbiedad y
45 enfriar la solución en el refrigerador para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar en un horno de vacío durante una noche a 45 °C para dar el compuesto del epígrafe como un sólido color castaño: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 11,30 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 179 (M+H)+;(EP-): m/z 177 (M-H)-.
Ejemplo 61
Oxalato de 6-fluoro-5-metoxitriptamina
Añadir ácido oxálico (3,91 g, 1,2 eq.) en MeOH gota a gota a una solución en EtOAc/MeOH de 6-fluoro-5
55 metoxitriptamina con agitación vigorosa. Añadir Et2O para dar un sólido y recoger el sólido por filtración y secar durante una noche en un horno de vacío a 60 °C para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (m, 3H), 10,89 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 209 (M+H)+; Análisis para C13H15FN2O5: Calculado: C, 52,3496; H, 5,0690; N, 9,3919; Encontrado: C, 52,06; H, 4,91; N, 9,20.
Ejemplo 62
2-(2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar clorhidrato de 2-fluorohidrazina (3,25 g, 20 mmol) y 2-(4,4-dietoxi-butil)-isoindol-1,3-diona (6,99 g, 24
65 mmol) y disolver en H2SO4 acuoso al 4 %. Calentar la reacción hasta reflujo. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente. Basificar la mezcla de reacción con NH4OH acuoso al 30 % a pH de aproximadamente 11.
Extraer con diclorometano (2x100 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente dejando un aceite naranja. Absorber el aceite sobre gel de sílice y cargar en la parte superior de una columna de gel de sílice equilibrada con EtOAc al 15 % en hexanos. Eluir con EtOAc al 15 % en hexanos (1500 ml) y luego EtOAc al 30 % en hexanos (2000 ml) para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como un
5 sólido amarillo: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,03 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 11,32 (s ancho, 1H); MS (FD): m/z 308 (M+).
Ejemplo 63
Oxalato de 7-fluorotriptamina
Disolver 2-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona en 25 ml de THF. Añadir etanolamina (63,4 g, 62,65 ml, 1038 mmol, 100 eq.) con agitación vigorosa y calentar hasta 70 °C. Después de 1,5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, verter la mezcla de reacción en agua (250 ml) que contiene NaOH 5N (3 ml) y
15 extraer con Et2O (2x200 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con NaOH 0,1 N. Recoger la fase orgánica, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
Añadir ácido oxálico (0,62 g, 1,2 eq.) en MeOH gota a gota a una solución en EtOAc de la base (1,02 g, 5,72 mmol) con agitación vigorosa. Calentar la suspensión turbia hasta reflujo durante 30 minutos y luego enfriar para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar durante una noche en un horno de vacío a 60 °C para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino: RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (s ancho, 1H); MS(EP+): m/z 179 (M+H)+, 162 (M-NH2)+; (EP-): m/z 177 (M-H)-; Análisis para C12H13FN2O4: Calculado: C 53,7318; H 4,8849; N 10,4431; encontrado: C, 53,50; H, 4,86; N, 10,32.
25 Ejemplo 64
Oxalato de 6-trifluorometiltriptamina
Añadir 6-trifluorometiltriptamina a acetona/Et2O 1:1. Añadir gota a gota ácido oxálico (1,2 eq.) en acetona para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar durante una noche el horno de vacío para obtener el compuesto del epígrafe: MS(EP+): m/z 212 (M-NH2)+; (EP-): m/z 227 (M-H)-.
Ejemplo 65
35 4,6-Difluoro-5-metoxi-1H-indol
Disolver 2,6-difluoro-4-nitrofenol (J. Heterocyclic. Chem. 1976, 13, 1253; 10g, 57,11 mmol) en 300 ml de benceno. Añadir gota a gota una solución de 1-metil-3-p-toliltriazeno (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 eq.) en benceno (150 ml). Después de que la TLC indica ausencia de material de partida, transferir la mezcla de reacción a un embudo de separación y lavar con HCl 1 N, luego NaHCO3 saturado, y luego agua. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente para dar un residuo. Cristalizar el residuo en MeOH/agua para dar 1,3-difluoro-2-metoxi-5nitrobenceno como agujas blancas: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
Combinar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno (10,12 g, 53,51 mmol) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (11,21 g, 66,89
45 mmol, 1,25 eq.) en DMSO (150 ml). Añadir gota a gota a una suspensión de NaOH sólido (en polvo, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 eq.) durante 5 horas. Después de 18 horas, verter la mezcla de reacción en HCl acuoso frío y extraer con Et2O (2x150 ml). Combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, y evaporar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice y eluyendo con EtOAc al 20 % en hexanos para dar, después de evaporación, (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo como un aceite amarillo: MS(EP-): m/z 227 (M-H)-.
El uso de (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo en la ciclación como se describe en Israel J. Chem. 1966, 4, 155-159 da un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en hexanos para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como un sólido púrpura; RMN de 1H (300MHz, d6-DMSO): 3,85 (s ancho, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 11,35 (s ancho, 1H); MS(EP-): m/z 182 (M-H)-.
55 El uso del procedimiento del Ejemplo 65 da los siguientes compuestos: a) 4,6-Difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300MHz, CDCl3): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,57 (s ancho, 2H); MS(EP+): m/z 205, 207 (M+H)+ que da el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 66
4,6-Difluoro-5-metoxi-1-metil-1H-indol
Combinar 4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol (7,5 g, 40,95 mmol) y DMF frío (100 ml) y tratar con NaH (1,8 g, 45,05
65 mmol, 1,1 eq.) y con agitación vigorosa. Después de aproximadamente 10 minutos, añadir gota a gota yodometano (11,62 g, 81,90 mmol, 2 eq.). Después de completarse la adición, dejar agitar la reacción a temperatura ambiente
durante varias horas hasta que la TLC indica la ausencia de material de partida. Diluir la reacción con agua y extraer con Et2O (2x150 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente dejando un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro: RMN de 1H (300MHz, CDCl3):
5 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H); MS(EP+): m/z 198 (M+H)+; Análisis para C10H9F2NO: Calculado: C,60,91; H, 4,60; N, 7,10; encontrado: C, 60,93; H, 4,63; N, 7,25.
El uso del procedimiento del Ejemplo 66 da los siguientes compuestos: a) 4,6-Difluoro-1-metil-1H-indol.
10 Ejemplo 67
N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
15 Combinar 3-fenoxibenzaldehído (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-metoxitriptamina (5,0 g, 26,7 mmol) y tamices moleculares de 3Å (1,0 g) en metanol (50 ml) y bajo argón y calentar a reflujo durante 4 horas. Retirar los tamices moleculares por filtración y luego añadir lentamente borohidruro de sodio (3,0 g, 60,0 mmol) en varias porciones. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y concentrar bajo presión reducida, disolver la mezcla de reacción concentrada
20 en hidróxido de sodio 1N (100 ml) y extraer con diclorometano (3 x 50 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con agua destilada (50 ml) y salmuera (50 ml), secar (Na2SO4) la fase orgánica y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:MeOH 9:1 con NH4OH al 2 % da el compuesto del epígrafe.
25 Formación de la sal oxalato: Añadir una solución de la base libre (8,7 g, 23,5 mmol) en EtOAc (50 ml) a una solución de ácido oxálico (2,1 g, 23,5 mmol) en EtOAc (5 ml) para dar un precipitado. Recoger el precipitado y recristalizar en metanol/dietil éter para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración, aclarar con dietil éter y secar en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar el compuesto del epígrafe como el oxalato, p.f. 188-190 °C, RMN consistente, Masa: m/z 373,2 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O6: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06. Encontrado: C,
30 67,38; H, 5,46; N, 6,04.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- Z’ X R4 Datos
- 68
- H -O fenilo p.f. 203-205 °C, Masa: m/z 343,1 (M+), Análisis calculado para C25H24N2O5: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48 Encontrado: C, 69,25; H, 5,42; N, 6,37
- 69
- H -S fenilo p.f. 106-108 °C, Masa: m/z 359,2 (M+), Análisis calculado para C22H24N2O4S: C, 66,95; H, 5,39; N, 6,25 Encontrado: C, 66,19; H, 5,49; N, 6,13
- 70
- H -SO2 fenilo p.f. 203-205 °C, Masa: m/z 391,2 (M+), Análisis calculado para C25H24N2O6S C, 62,49; H, 5,03; N, 5,83 Encontrado: C, 62,05; H, 5,21; N, 5,82
- 71
- 5-metoxi -S fenilo p.f. 198-200 °C, Masa: m/z 389,3 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O5S: C, 65,25; H, 5,48; N, 5,85 Encontrado: C, 64,50; H, 5,63; N, 5,73
- 72
- 5-metoxi -SO2 fenilo p.f. 142-144 °C, Masa: m/z 421,1 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O7S: C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49 Encontrado: C, 61,14; H, 5,38; N, 5,25
- 73
- H -S 4-metilfenilo p.f. 190-192 °C, Masa: m/z 373,2 (M+), Análisis calculado para
- N.º
- Z’ X R4 Datos
- C26H26N2O4S: C, 67,51; H, 5,67; N, 6,06 Encontrado: C, 67,44; H, 5,69; N, 6,13
- 74
- H -SO2 4-metilfenilo p.f. 212-214 °C, Masa: m/z 405,4 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O6S: C,63,14; H, 5,30; N, 5,66 Encontrado: C, 62,59; H, 5,70; N, 5,29
- 75
- 5-metoxi -CH(F) fenilo p.f. 214-216 °C, Masa: m/z 389,3 (M+), Análisis calculado para C27H27FN2O5: C, 67,77; H, 5,69; N, 5,85 Encontrado: C, 67,52; H, 5,77; N, 5,64
- 76
- H -CH(F) fenilo p.f. 216-218 °C, Masa: m/z 359,2 (M+), Análisis calculado para C26H25FN2O4: C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25 Encontrado: C, 69,55; H, 5,36; N, 5,95
- 77
- 5-metoxi -CH2 fenilo p.f. 199-202 °C, Masa: m/z 371,1 (M+), Análisis calculado para C27H28N2O5: C, 70,42; H, 6,13; N, 6,08 Encontrado: C, 69,73; H, 6,25; N, 6,05
- 78
- H -CH2 fenilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 341,2 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51 Encontrado: C, 72,23; H, 6,08; N, 6,37
- 79
- 5-metoxi -CH(OH) fenilo p.f. 146-148, Masa: m/z 387,2, Análisis calculado para C27H28N2O5: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,88 Encontrado: C, 67,29; H, 6,03; N, 5,51
- 80
- H -CH(OH) fenilo p.f. 167-169 °C, Masa: m/z 357,3 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27. Encontrado: C, 68,11; H, 6,07; N, 6,06
- 81
- 5-metoxi -NH fenilo p.f. 170-172 °C, Masa: m/z 372,3 (M+), Análisis calculado para C26H27N3OS: C, 67,67; H, 5,90; N, 9,10 Encontrado: C, 67,24; H, 6,08; N, 8,54
- 82
- H -NH fenilo p.f. 196-198 °C, Masa: m/z 342,2 (M+), Análisis calculado para C25H25N3O4: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74 Encontrado: C, 67,57; H, 6,06; N, 8,84
- 83
- 5-metoxi -NH bencilo p.f. 203-205 °C, Masa: m/z 386,2 (M+), Análisis calculado para C27H29N3O5: C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84 Encontrado: C, 67,46; H, 6,14; N, 8,79
- 84
- H -NH bencilo p.f. 204-206 °C, Masa: m/z 356,3 (M+), Análisis calculado para C26H27N3O4: C, 70,10; H, 6,11; N, 9,43. Encontrado: C, 68,48; H, 5,95; N, 9,26.
- 85
- 5-metoxi -O- H p.f. 126-128 °C, Masa: m/z 297,5 (M+), Análisis calculado para C18H20N2O2: C, 72,94; H, 6,80; N, 9,45. Encontrado: C, 71,78; H, 6,71; N, 9,20. (aislado como la base)
- 86
- H -O- H p.f. 143-145 °C, Masa: m/z 267,3 (M+), Análisis calculado para C17H18N2O: C, 76,66; H, 6,81; N, 10,51. Encontrado: C, 75,11; H, 6,61; N, 10,22 (aislado como la base)
- 87
- 5-fluoro -O fenilo p.f. 204-206 °C, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,83; H, 5,17; N, 6,30.
- 88
- 5-metoxi -O naft-1-ilo p.f. 196-198 °C, Masa: m/z 423,1 (M+), Análisis calculado para C30H26N2O6: C, 70,30; H, 5,51; N, 5,47. Encontrado: C, 68,11; H, 5,56; N, 5,52.
- 89
- H -O naft-1-ilo p.f. 210-212 °C, Masa: m/z 393,2 (M+), Análisis calculado para C29H24N2O5: C, 72,19; H, 5,43; N, 5,81. Encontrado: C, 72,10; H, 5,40; N, 6,66.
- 90
- 5-metoxi -O 3-fluorofenilo p.f. 186-188 °C, Masa: m/z 391,2 (M+), Análisis calculado para C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 63,10; H, 5,11; N, 5,67.
- 91
- H -O 3-fluorofenilo p.f. 217-219 °C en 75 % de rendimiento, RMN consistente, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,12; H, 5,22; N, 6,34.
- 92
- 5-metoxi -O 2-fluorofenilo p.f. 184-186 °C, Masa: m/z 391,2 (M+), Análisis calculado para C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 65,06; H, 5,23; N, 5,85.
- 93
- H -O 2-fluorofenilo p.f. 206-208 °C, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,30; H,
- N.º
- Z’ X R4 Datos
- 4,97; N, 6,21.
- 94
- 5-metoxi -O 4-fluorofenilo p.f. 184-186 °C, Masa: m/z 391,2 (M+), Análisis calculado para C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 63,99; H, 4,95; N, 5,75.
- 95
- H -O 4-fluorofenilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 65,74; H, 4,81; N, 6,13.
- 96
- 5-metoxi -O naft-2-ilo p.f. 198-200 °C, Masa: m/z 423,1 (M+), Análisis calculado para C30H26N2O6: C, 70,30; H, 5,51; N, 5,47. Encontrado: C, 68,97; H, 5,43; N, 5,44.
- 97
- H -O naft-2-ilo p.f. 219-221 °C, Masa: m/z 393,2 (M+), Análisis calculado para C29H24N2O5: C, 72,19; H, 5,43; N, 5,81. Encontrado: C, 71,65; H, 5,32; N, 5,91.
- 98
- 5-metoxi -O bencilo p.f. 204-206 °C, Masa: m/z 387,2 (M+), Análisis calculado para C27H28N2O6: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,87. Encontrado: C, 67,26; H, 5,80; N, 5,86.
- 99
- H -O bencilo p.f. 211-213 °C, Masa: m/z 357,3 (M+), Análisis calculado para C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,86; N, 6,27. Encontrado: C, 69,46; H, 5,75; N, 6,16.
- 100
- 5-hidroxi -O fenilo p.f. 188-190 °C, Masa: m/z 359,2 (M+), Análisis calculado para C25H24N2O6 C, 66,95; H, 5,39; N, 6,24. Encontrado: C, 63,56; H, 5,01; N, 5,86.
- 101
- 5-metoxi -O pirimid-5-ilo p.f. 191-193 °C, Masa: m/z 375,2 (M+), Análisis calculado para C24H24N4O6: C, 62,06; H, 5,20; N, 12,06. Encontrado: C, 61,66; H, 5,41; N, 10,87.
- 102
- H -O pirimid-5-ilo p.f. 188-190 °C, Masa: m/z 345,1 (M+), Análisis calculado para C23H22N4O5: C, 63,58; H, 5,10; N, 12,89. Encontrado: C, 62,52; H, 5,28; N, 11,58.
- 103
- 5-metoxi -O pirid-4-ilo p.f. 124-126 °C, Masa: m/z 374,2 (M+), Análisis calculado para C23H25Cl2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Encontrado: C, 61,26; H, 5,70; N, 9,14. (aislado como clorhidrato)
- 104
- H -O pirid-4-ilo p.f. 147-149 °C, Masa: m/z 344,2 (M+), Análisis calculado para C22H23C12N3O: C, 63,46; H, 5,56; N, 10,09. Encontrado: C, 61,47; H, 5,33; N, 9,43. (aislado como clorhidrato)
- 105
- 6-cloro -O pirid-4-ilo p.f. 150-152 °C, Masa: m/z 378,2 (M+), Análisis calculado para C22H22Cl3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 57,28; H, 4,61; N, 8,85.
- 106
- 5-metoxi -O pirid-3-ilo p.f. 178-180 °C, Masa: m/z 374,2 (M+), Análisis calculado para C25H25N3O6: C, 64,78; H, 5,43; N, 9,06. Encontrado: C, 63,02; H, 5,30; N, 8,87.
- 107
- H -O pirid-3-ilo p.f. 190-192 °C, Masa: m/z 344,1 (M+), Análisis calculado para C24H23N3O5: C, 66,50; H, 5,34; N, 9,69. Encontrado: C, 65,69; H, 5,21; N, 9,20.
- 108
- 5-fluoro -O pirid-3-ilo p.f. 135-137 °C, Masa: m/z 362,3 (M+), Análisis calculado para C22H22Cl2FN3O: C, 60,83; H, 5,10; N, 9,67. Encontrado: C, 61,49; H, 5,31; N, 9,70. (aislado como clorhidrato)
- 109
- 6-cloro -O pirid-3-ilo p.f. 160-162 °C, Masa: m/z 378,1 (M+), Análisis calculado para C22H22Cl3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 58,18; H, 4,89; N, 9,01. (aislado como clorhidrato)
- 110
- 5-metoxi -O pirid-2-ilo p.f. 202-204 °C, Masa: m/z 374,2 (M+), Análisis calculado para C23H25Cl2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Encontrado: C, 60,57; H, 6,35; N, 10,89. (aislado como clorhidrato)
- 111
- H -O pirid-2-ilo p.f. 196-198 °C, Masa: m/z 344,2 (M+), Análisis calculado para C22H23Cl2N3O: C, 63,46; H, 5,56; N, 10,09. Encontrado: C, 63,69; H, 6,09; N, 11,62. (aislado como clorhidrato)
- 112
- 6-cloro -O pirid-2-ilo p.f. 149-151 °C, Masa: m/z 378,1 (M+), Análisis calculado para C22H22Cl3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 61,96; H, 4,91; N, 9,73. (aislado como clorhidrato)
- 113
- 5-metoxi -O tiazol-2-ilo p.f. 180-182 °C, Masa: m/z 380,3 (M+), Análisis calculado para C23H23N3O6S: C, 58,83; H, 4,93; N, 8,94. Encontrado: C, 58,11; H,
- N.º
- Z’ X R4 Datos
- 4,79; N, 8,84.
- 114
- H -O tiazol-2-ilo p.f. 203-205 °C, Masa: m/z 350,3 (M+), Análisis calculado para C22H21N3O5S: C, 60,12; H, 4,81; N, 9,56. Encontrado: C, 59,73; H, 4,83; N, 9,36.
- 115
- 5-metoxi -O 2,6-difluoro fenilsulfonilo p.f. 137-139 °C, Masa: m/z 473,1 (M+), Análisis calculado para C26H24F2N2O8S: C, 55,51; H, 4,30; N, 4,97. Encontrado: C, 55,90; H, 4,47; N, 5,12.
- 116
- H -O 2,6-difluoro fenilsulfonilo p.f. 185-187 °C, Masa: m/z 443,2 (M+), Análisis calculado para C25H22F2N2O7S: C, 56,38; H, 4,16; N, 5,26. Encontrado: C, 56,96; H, 4,39; N, 5,31.
- 117
- 5-metoxi -NH pirid-2-ilo p.f. 174-176 °C, Masa: m/z 373,1 (M+), Análisis calculado para C23H26Cl2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,45; H, 5,91; N, 12,22. (aislado como clorhidrato)
- 118
- H -NH pirid-2-ilo p.f. 168-170 °C, Masa: m/z 343,1 (M+), Análisis calculado para C22H24Cl2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Encontrado: C, 62,18; H, 6,12; N, 12,11. (aislado como clorhidrato)
- 119
- 6-cloro -NH pirid-2-ilo p.f. 164-166 °C, Masa: m/z 377,1 (M+), Análisis calculado para C22H23Cl3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,75; H, 5,07; N, 11,94. (aislado como clorhidrato)
- 120
- 5-metoxi -NH pirid-3-ilo p.f. 150-154 °C, Masa: m/z 373,2 (M+), Análisis calculado para C23H26Cl2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,30; H, 6,58; N, 10,87. (aislado como clorhidrato)
- 121
- H -NH pirid-3-ilo p.f. 140-142 °C, Masa: m/z 343,2 (M+), Análisis calculado para C22H22N4: C, 77,16; H, 6,47; N, 16,36. Encontrado: C, 75,73; H, 6,54; N, 15,58. (aislado como la base)
- 122
- 6-cloro -NH pirid-3-ilo p.f. 172-174 °C, Masa: m/z 377,2 (M+), Análisis calculado para C22H23Cl3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,05; H, 5,16; N, 11,84. (aislado como clorhidrato)
- 123
- 5-metoxi -NH pirid-4-ilo p.f. 170-172 °C, Masa: m/z 373,3 (M+), Análisis calculado para C23H26Cl2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,05; H, 6,08; N, 11,97. (aislado como clorhidrato)
- 124
- H -NH pirid-4-ilo p.f. 174-176 °C, Masa: m/z 343,4 (M+), Análisis calculado para C22H24Cl2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Encontrado: C, 62,32; H, 6,20; N, 12,44. (aislado como clorhidrato)
- 125
- 6-cloro -NH pirid-4-ilo p.f. 158-160 °C, Masa: m/z 377,2 (M+), Análisis calculado para C22H23Cl3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,17; H, 5,19; N, 11,69. (aislado como clorhidrato)
- 126
- 5-metoxi-6fluoro -NH 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 151-153 °C, Masa: m/z 397,2 (M+), Análisis calculado para C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Encontrado: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53. (aislado como el maleato)
- 127
- 5-metoxi-6fluoro -NH 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 145-147 °C, Masa: m/z 447,2 (M+), Análisis calculado para C25H24F6N2O6: C, 53,38; H, 4,30; N, 4,98. Encontrado: C, 53,36; H, 4,29; N, 5,00. (aislado como el maleato)
- 128
- 5-metoxi-6fluoro -O 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 143-145 °C, Masa: m/z 429,2 (M+), Análisis calculado para C25H25F5N2O6: C, 55,14; H, 4,62; N, 5,14. Encontrado: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,18. (aislado como el maleato)
- 129
- 5-metoxi -C(O) fenilo p.f. 163-166°, Masa: m/z 385,2 (M+), Análisis calculado para C27H26N2O6: C, 68,34; H, 5,52; N, 5,90. Encontrado: C, 66,64; H, 5,56; N, 5,90.
- 130
- H -C(O) fenilo p.f. 168-170 °C, Masa: m/z 355,3 (M+), Análisis calculado para C26H24N2O5: C, 70,26; H, 5,44; N, 6,30. Encontrado: C, 69,51; H, 5,52; N, 6,22.
- 130 A
- 6-fluoro -O pirid-4-ilo p.f.: 123,4-124,9 °C. Masa (EP+): m/z 363,0 (M+1). Análisis calculado para C22H20FN3O: C, 73,11; H, 5,58; N, 11,63. Encontrado: C, 73,36; H, 5,41; N, 11,57. (aislado como la base libre)
- 130 B
- 6-fluoro -O pirid-3-ilo p.f. 169,0-170,8 °C. Masa (APCI): m/z 362,1 (M+1). Análisis calculado para C22H20F1N3O•1,0 C4H4O4: C, 65,40; H, 5,07; N, 8,80. Encontrado: C, 65,45; H, 5,12; N, 8,70. (aislado como la sal maleato)
- 130
- 5-metoxi 6 -O 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 151-153 °C Masa: m/z 397,2 (M+), Análisis calculado para
- N.º
- Z’ X R4 Datos
- C
- fluoro C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Encontrado: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53. (aislado como la sal maleato)
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- Z” X R4 Datos
- 131
- 3-cloro -O fenilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 338,2 (M+), Análisis calculado para C23H22ClNO5: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Encontrado: C, 64,24; H, 5,02; N, 3,89.
- 132
- 3-trifluoro metilo -O fenilo p.f. 220-222 °C, Masa: m/z 372,2 (M+), Análisis calculado para C24H22F3NO5: C, 62,47; H, 4,81; N, 3,04. Encontrado: C, 62,69; H, 4,78; N, 3,10.
- 133
- 4-metoxi -O fenilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 334,2 (M+), Análisis calculado para C24H25NO6: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Encontrado: C, 67,98; H, 5,92; N, 3,29.
- 134
- 3,4-dimetoxi -O fenilo p.f. 209-211 °C, Masa: m/z 364,2 (M+), Análisis calculado para C25H27NO7: C, 66,21; H, 6,00; N, 3,09. Encontrado: C, 66,28; H, 6,07; N, 3,27.
- 135
- 3-metoxi -O fenilo p.f. 210-212 °C, Masa: m/z 334,1 (M+), Análisis calculado para C24H25NO6: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Encontrado: C, 68,31; H, 5,78; N, 3,36.
- 136
- 3,4-dicloro -O fenilo p.f. 219-221 °C, Masa: m/z 372,1 (M+), Análisis calculado para C23H21Cl2NO5: C, 59,75; H, 4,58; N, 3,03. Encontrado: C, 58,98; H, 4,63; N, 3,66.
- 137
- 3-cloro -O 3-trifluorometil fenilo p.f. 214-216 °C, Masa: m/z 406,4 (M+), Análisis calculado para C24H21ClF3NO5: C, 58,13; H, 4,27; N, 2,82. Encontrado: C, 58,28; H, 4,53; N, 2,86.
- 138
- 3-cloro -O 4-t-butilfenilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 394,2 (M+), Análisis calculado para C27H30ClNO5: C, 67,00; H, 6,25; N, 2,89. Encontrado: C, 66,36; H, 5,83; N, 2,94.
- 139
- 3-cloro -O 4-cloro fenilo p.f. 212-214 °C, Masa: m/z 372,1 (M+), Análisis calculado para C23H21Cl2NO5: C, 59,75; H, 4,58; N, 3,03. Encontrado: C, 61,50; H, 4,77; N, 3,20.
- 140
- 3-cloro -O 4-metoxi fenilo p.f. 207-209 °C, Masa: m/z 368,2 (M+), Análisis calculado para C24H24ClNO6: C, 62,95; H, 5,28; N, 3,06. Encontrado: C, 63,17; H, 5,32; N, 3,19.
- 141
- 3-cloro -O 4-metilfenilo p.f. 206-208 °C, Masa: m/z 352,4 (M+), Análisis calculado para C24H24ClNO5: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Encontrado: C, 67,52; H, 5,68; N, 3,30.
- 142
- 3-cloro -O 3,5-dicloro fenilo p.f. 223-225 °C, Masa: m/z 406,3 (M+), Análisis calculado para C23H20Cl3NO5: C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Encontrado: C, 56,08; H, 3,83; N, 2,26.
- 143
- 3-cloro -O 3,4-dicloro fenilo p.f. 217-219 °C, Masa: m/z 406,4 (M+), Análisis calculado para C23H20Cl3NO5: C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Encontrado: C, 55,73; H, 4,38; N, 3,02.
- 144
- H -O fenilo p.f. 162-164 °C, Masa: m/z 304,2 (M+), Análisis calculado para C23H23NO5: C, 70,22; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,70; H, 5,38; N, 3,78.
- 145
- 4-cloro -O fenilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 338,2 (M+), Análisis calculado para C23H22ClNO5: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Encontrado: C, 63,65; H, 5,18; N, 3,25.
- 146
- 3-cloro -S fenilo p.f. 122-124 °C, Masa: m/z 354,3 (M+), Análisis calculado para C23H22ClNO4S: C, 62,23; H, 4,99; N, 3,15. Encontrado: C, 63,08; H, 5,09; N, 3,15.
- N.º
- Z” X R4 Datos
- 147
- 3-cloro -SO2 fenilo p.f. 110-112 °C, Masa: m/z 386,1 (M+), Análisis calculado para C23H22ClNO6S: C, 58,04; H, 4,66; N, 2,94. Encontrado: C, 58,91; H, 4,78; N, 3,05.
- 148
- H -S fenilo p.f. 111-113 °C, Masa: m/z 320,1 (M+), Análisis calculado para C23H23NO4S: C, 67,46; H, 5,66; N, 3,42. Encontrado: C, 67,66; H, 5,77; N, 3,41.
- 149
- H -SO2 fenilo p.f. 127-129 °C, Masa: m/z 352,4 (M+), Análisis calculado para C23H23NO6S: C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17. Encontrado: C, 62,75; H, 5,16; N, 3,26.
- 150
- 3-cloro -S 4-metilfenilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 368,1 (M+), Análisis calculado para C24H24ClNO4S: C, 62,94; H, 5,28; N, 3,06. Encontrado: C, 63,11; H, 5,35; N, 3,11.
- 151
- 3-cloro -SO2 4-metilfenilo p.f. 226-228 °C, Masa: m/z 400,1 (M+), Análisis calculado para C24H24ClNO6S: C, 58,83; H, 4,94; N, 2,86. Encontrado: C, 58,79; H, 4,94; N, 2,93.
- 152
- 3-cloro -NH bencilo p.f. 206-208 °C, Masa: m/z 351,5 (M+), Análisis calculado para C24H25ClN2O4: C, 65,38; H, 5,72; N, 6,35. Encontrado: C, 65,23; H, 5,86; N, 6,29.
- 153
- 3-cloro -NH fenilo p.f. 196-198 °C, Masa: m/z 337,2 (M+), Análisis calculado para C23H23ClN2O4: C, 64,71; H, 5,43; N, 6,56. Encontrado: C, 56,60; H, 4,90; N, 5,64.
- 154
- 3-cloro -CH(OH) fenilo p.f. 193-195 °C, Masa: m/z 352,4 (M+), Análisis calculado para C24H24ClN2O5: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Encontrado: C, 64,96; H, 5,60; N, 3,32.
- 155
- 3-cloro -CH2 fenilo p.f. 220-222 °C, Masa: m/z 336,1 (M+), Análisis calculado para C24H24ClNO4: C, 67,68; H, 5,68; N, 3,29. Encontrado: C, 67,65; H, 5,83; N, 3,42.
- 156
- 3-cloro -CH(F) fenilo p.f. 182-184 °C, Masa: m/z 354,3 (M+), Análisis calculado para C24H23ClFNO4: C, 64,94; H, 5,22; N, 3,16. Encontrado: C, 65,21; H, 5,26; N, 3,09.
- 157
- 3-cloro -O 4-fluorofenilo p.f. 218-220 °C, Masa: m/z 356,2 (M+), Análisis calculado para C23H21ClFNO3: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 60,56; H, 4,67; N, 3,17.
- 158
- 3-trifluoro metilo -O 4-fluorofenilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 390,2 (M+), Análisis calculado para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 59,18; H, 4,30; N,2,91.
- 159
- 3-cloro -O 2-fluorofenilo p.f. 214-216 °C, Masa: m/z 356,2 (M+), Análisis calculado para C23H21ClFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 61,42; H, 4,68; N; 3,21.
- 160
- 3-trifluoro metilo -O 2-fluorofenilo p.f. 218-220 °C, Masa: m/z 390,2 (M+), Análisis calculado para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 59,83; H, 4,34; N, 2,96.
- 161
- 3-cloro -O 3-fluorofenilo p.f. 219-221 °C, Masa: m/z 356,2 (M+), Análisis calculado para C23H21ClFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 61,26; H, 4,74; N, 3,11.
- 162
- 3-trifluoro metilo -O 3-fluorofenilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 390,2 (M+), Análisis calculado para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 58,79; H, 4,28; N, 2,88.
- 163
- 3-cloro -O naft-2-ilo p.f. 229-231 °C, Masa: m/z 388,1 (M+), Análisis calculado para C27H24ClNO5: C, 67,85; H, 5,06; N, 2,93. Encontrado: C, 67,71; H, 5,02; N, 3,03.
- 164
- 3-trifluoro metilo -O naft-2-ilo p.f. 225-227 °C, Masa: m/z 422,0 (M+), Análisis calculado para C28H24F3NO5: C, 65,75; H, 4,73; N, 2,74. Encontrado: C, 65,72; H, 4,84; N, 2,88.
- 165
- 3-cloro -O naft-1-ilo p.f. 208-210 °C, Masa: m/z 388,1 (M+), Análisis calculado para C27H24ClNO5: C, 67,85; H, 5,06; N, 2,93. Encontrado: C, 66,71; H, 5,11; N, 3,26.
- 166
- 3-trifluoro metilo -O naft-1-ilo p.f. 211-213 °C, Masa: m/z 422,0 (M+), Análisis calculado para C28H24F3NO5: C, 65,75; H, 4,73; N, 2,74. Encontrado: C, 64,30; H, 4,76; N, 2,90.
- N.º
- Z” X R4 Datos
- 167
- 3-cloro -O- H p.f. 96-98 °C, Masa: m/z 262,0 (M+), Análisis calculado para C15H15ClNO: C, 68,83; H, 6,16; N, 5,35. Encontrado: C, 68,59; H, 5,99; N, 5,37. (aislado como la base)
- 168
- 3-trifluoro metilo -O- H p.f. 101-103 °C, Masa: m/z 296,3 (M+), Análisis calculado para C16H16F3NO: C, 65,07; H, 5,46; N, 4,74. Encontrado: C, 65,06; H, 5,42; N, 4,80. (aislado como la base)
- 169
- 3-trifluoro metilo -O bencilo p.f. 223-225 °C, Masa: m/z 386,1 (M+), Análisis calculado para C25H24F3NO5: C, 63,15; H, 5,08; N, 2,94. Encontrado: C, 63,22; H, 4,97; N, 3,02.
- 170
- 3-cloro -O 2,4-difluoro fenilsulfonilo p.f. 201-203 °C, Masa: m/z 438,0 (M+), Análisis calculado para C23H20ClF2NO7S: C, 52,32; H, 3,81; N, 2,65. Encontrado: C, 52,26; H, 3,80; N, 2,71.
- 171
- 3-trifluoro metilo -O 2,4-difluoro fenilsulfonilo p.f. 202-204 °C, Masa: m/z 472,2 (M+), Análisis calculado para C24H20F5NO7S: C, 51,34; H, 3,59; N, 2,49. Encontrado: C, 51,61; H, 3,65; N, 2,54.
- 172
- 3-cloro -O tiazol-2-ilo p.f. 216-218 °C, Masa: m/z 345,0 (M+), Análisis calculado para C20H19ClN2O5S: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Encontrado: C, 55,15; H, 4,16; N, 6,43.
- 173
- 3-trifluoro metilo -O tiazol-2-ilo p.f. 222-224 °C, Masa: m/z 379,4 (M+), Análisis calculado para C21H19F3N2O5S: C, 53,84; H, 4,08; N, 5,98. Encontrado: C, 53,71; H, 3,95; N, 5,96.
- 174
- 3-cloro -O pirid-3-ilo p.f. 213-215 °C, Masa: m/z 339,1 (M+), Análisis calculado para C22H21ClN2O5: C, 61,61; H, 4,93; N, 6,53. Encontrado: C, 60,40; H, 4,89; N, 6,74.
- 175
- 3-trifluoro metilo -O pirid-3-ilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 373,1 (M+), Análisis calculado para C23H21F3N2O5: C, 59,74; H, 4,57; N, 6,05. Encontrado: C, 59,17; H, 4,47; N, 6,93.
- 176
- 3-metoxi -O pirid-3-ilo p.f. 101-103 °C, Masa: m/z 335,2 (M+), Análisis calculado para C21H24Cl2N2O2: C, 61,92; H, 5,93; N, 6,87. Encontrado: C, 61,43; H, 6,07; N, 6,25. (aislado como clorhidrato)
- 177
- 3-cloro -O pirid-4-ilo p.f. 154-156 °C, Masa: m/z 339,1 (M+), Análisis calculado para C20H21Cl3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Encontrado: C, 58,35; H, 5,18; N, 6,69. (aislado como clorhidrato)
- 178
- 3-trifluoro metilo -O pirid-4-ilo p.f. 208-210 °C,, Masa: m/z 373,1 (M+), Análisis calculado para C21H21Cl2F3N2O: C, 56,64; H, 4,75; N, 6,29. Encontrado: C, 56,57; H, 4,68; N, 6,20. (aislado como clorhidrato)
- 179
- 3-cloro -O pirimid-5-ilo p.f. 205-207 °C, Masa: m/z 340,1 (M+), Análisis calculado para C21H20ClN3O5: C, 58,67; H, 4,68; N, 9,77. Encontrado: C, 57,66; H, 4,70; N, 8,17.
- 180
- 3-trifluoro metilo -O pirimid-5-ilo p.f. 218-220 °C, Masa: m/z 374,1 (M+), Análisis calculado para C22H20F3N3O5: C, 57,02; H, 4,35; N, 9,06. Encontrado: C, 56,55; H, 4,44; N, 8,89.
- 181
- 3-cloro -O pirid-2-ilo p.f. 93-95 °C, Masa: m/z 339,1 (M+), Análisis calculado para C20H21Cl3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Encontrado: C, 62,31; H, 5,30; N, 7,36. (aislado como clorhidrato)
- 182
- 3-trifluoro metilo -O pirid-2-ilo p.f. 86-88 °C, Masa: m/z 373,1 (M+), Análisis calculado para C21H21Cl2F3N2O: C, 56,64; H, 4,75; N, 6,29. Encontrado: C, 60,00; H, 4,92; N, 6,76. (aislado como clorhidrato)
- 183
- 3-cloro -NH pirid-3-ilo p.f. 158-160 °C, Masa: m/z 338,3 (M+), Análisis calculado para C22H22ClN3O4: C, 61,75; H, 5,18; N, 9,82. Encontrado: C, 58,90; H, 4,64; N, 8,87.
- 184
- 3-trifluoro metilo -NH pirid-3-ilo p.f. 182-184 °C, Masa: m/z 372,3 (M+), Análisis calculado para C23H22F3N3O4: C, 59,86; H, 4,80; N, 9,10. Encontrado: C, 58,33; H, 4,44; N, 8,60.
- 185
- 3-cloro -NH pirid-4-ilo p.f. 156-158 °C, Masa: m/z 338,3 (M+), Análisis calculado para C20H22Cl3N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Encontrado: C, 57,13; H, 5,49; N, 9,80. (aislado como clorhidrato)
- 186
- 3-trifluoro metilo -NH pirid-4-ilo p.f. 142-144 °C, Masa: m/z 372,3 (M+), Análisis calculado para C21H22Cl2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Encontrado: C, 55,05; H, 4,88; N, 9,33. (aislado como clorhidrato)
- N.º
- Z” X R4 Datos
- 187
- 3-cloro -NH pirid-2-ilo p.f. 142-144 °C, Masa: m/z 338,0 (M+), Análisis calculado para C20H22Cl3N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Encontrado: C, 58,12; H, 5,39; N, 10,08. (aislado como clorhidrato)
- 188
- 3-trifluoro metilo -NH pirid-2-ilo p.f. 144-146 °C, Masa: m/z 372,1 (M+), Análisis calculado para C21H22Cl2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Encontrado: C, 56,60; H, 5,04; N, 9,32. (aislado como clorhidrato)
- 189
- 3-cloro -O bencilo MS m/e 351,9 (m+1)
- 190
- 3-trifluoro metilo -NH fenilo p.f. = 205-207 °C; ms:m+1=371,1
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- R1 Datos
- 191
- pirid-4-ilo p.f. 176-178 °C, Masa: m/z 305,2 (M+), Análisis calculado para C22H22N2O5: C, 66,99; H, 5,62; N, 7,10. Encontrado: C, 67,55; H, 5,70; N, 7,24.
- 192
- pirid-3-ilo p.f. 198-200 °C, Masa: m/z 305,2 (M+), Análisis calculado para C22H22N2O5: C, 66,99; H, 5,62; N, 7,10. Encontrado: C, 64,98; H, 5,43; N, 6,86.
- 193
- tien-2-ilo p.f. 234-236 °C, Masa: m/z 310,2 (M+), Análisis calculado para C21H21NO5S: C, 63,14; H, 5,29; N, 3,50. Encontrado: C, 62,25; H, 5,18; N, 3,53.
- 194
- imidazol-4ilo p.f. 194-196 °C, Masa: m/z 294,2 (M+), Análisis calculado para C20H20N3O5: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,95. Encontrado: C, 59,94; H, 5,30; N, 10,12.
- 195
- naft-2-ilo p.f. 223-225 °C, Masa: m/z 354,4 (M+), Análisis calculado para C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C, 73,38; H, 5,94; N, 3,40.
- 196
- naft-1-ilo p.f. 223-225 °C, Masa: m/z 354,4 (M+), Análisis calculado para C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C, 73,18; H, 5,52; N, 3,23.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- R1 Datos
- 197
- 3-clorofenilo p.f. 240-242 °C, Masa: m/z 336,0 (M+), Análisis calculado para C23H20ClNO5: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Encontrado: C, 55,15; H, 4,16; N, 6,43.
- 198
- 3-trifluorometilfenilo p.f. 255-257 °C, Masa: m/z 370,0 (M+), Análisis calculado para C24H20F3NO5: C, 62,74; H, 4,38; N, 3,04. Encontrado: C, 62,95; H, 4,27; N, 3,08.
- 199
- 5-metoxi-1H-indol-3ilo p.f. 232-234 °C, Masa: m/z 371,1 (M+), Análisis calculado para C26H24N2O6: C, 67,81; H, 5,25; N, 6,08. Encontrado: C, 67,46; H, 4,44; N, 5,44.
- 200
- 1H-indol-3-ilo p.f. 221-223 °C, Masa: m/z 341,1 (M+), Análisis calculado para C25H22N2O5: C, 69,75; H, 5,15; N, 6,50. Encontrado: C, 71,99; H, 4,48; N, 6,40.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- R1 R9 Datos
- 201
- 3-clorofenilo fenilo p.f. 225-227 °C, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23ClN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Encontrado: C, 66,21; H, 5,02; N, 6,14.
- 202
- 3-trifluorometilfenilo fenilo p.f. 216-218 °C, Masa: m/z 395,1 (M+), Análisis calculado para C25H25F3N2O4: C, 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Encontrado: C, 63,98; H, 4,67; N, 5,76.
- N.º
- R1 R9 Datos
- 203
- 5-metoxi-1H-indol-3ilo fenilo p.f. 208-210 °C, Masa: m/z 394,2 (M+), Análisis calculado para C28H27N3O5: C, 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Encontrado: C, 67,78; H, 5,29; N, 8,42.
- 204
- 1H-indol-3-ilo fenilo p.f. 227-229 °C, Masa: m/z 364,3 (M+), Análisis calculado para C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Encontrado: C, 70,02; H, 5,33; N, 8,95.
- 205
- 5-metoxi-1H-indol-3ilo H p.f. 170-172 °C, Masa: m/z 318,2 (M+), Análisis calculado para C22H23N3O5: C, 64,53; H, 5,62; N, 10,26. Encontrado: C, 56,16; H, 4,98; N, 8,75.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 67, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- R1 R9 Datos
- 206
- 3-clorofenilo fenilo p.f. 237-239 °C, Masa: m/z 361,1 (M+), Análisis calculado para C25H23ClN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Encontrado: C, 66,55; H, 5,16; N, 6,20.
- 207
- 3-trifluorometilfenilo fenilo p.f. 239-241 °C, Masa: m/z 395,1 (M+), Análisis calculado para C25H25F3N2O4: C, 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Encontrado: C, 64,59; H, 4,83; N, 5,83.
- 208
- 5-metoxi-1H-indol-3ilo fenilo p.f. 194-196 °C, Masa: m/z 396,2 (M+), Análisis calculado para C28H27N3O5: C, 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Encontrado: C, 68,33; H, 5,37; N, 8,52.
- 209
- 1H-indol-3-ilo fenilo p.f. 206-208 °C, Masa: m/z 366,2 (M+), Análisis calculado para C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Encontrado: C, 69,23; H, 5,42; N, 8,86.
- 210
- 5-metoxi-1H-indol-3ilo H p.f. 186-188 °C, Masa: m/z 318,2 (M+), Análisis calculado para C22H23N3O5: C, 64,53; H, 5,66; N, 10,26. Encontrado: C, 62,88; H, 4,61; N, 9,27.
Ejemplo 220
10 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-benzoilbencilamina imagen47
Combinar 3-benzoilbenzaldehído (0,45 g, 2,1 mmol), y (3-clorofenil)etilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) y tamices moleculares de 3Å (1,0 g) en MeOH (30 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 3 horas, enfriar, filtrar y concentrar
15 para dar un residuo. Disolver el residuo en dicloroetano (20 ml), añadir ácido acético (0,12 ml, 2,1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g, 2,94 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, concentrar la mezcla de reacción y añadir diclorometano (90 ml) y extraer secuencialmente con agua destilada (50 ml) y luego salmuera (50 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del epígrafe como la base.
20 El oxalato usa el procedimiento del Ejemplo 67 para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 196-198 °C, Masa: m/z 350,4 (M+), Análisis calculado para C24H22ClNO5: C, 65,53; H, 5,04; N, 3,18. Encontrado: C, 65,27; H, 5,20; N, 3,13.
Ejemplo 221
25 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-etoxibencilamina
Combinar 3-etoxibenzaldehído (3,38 g, 22,5 mmol), 2-(3-clorofenil)etilamina (2,33 g, 15,0 mol), y tamices
30 moleculares de 3Å (2,88 g) en etanol (230 ml). Agitar la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Filtrar para retirar los tamices moleculares y luego añadir lentamente borohidruro de sodio (1,70 g, 45,0 mmol) al filtrado y agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, concentrar la mezcla de reacción hasta un residuo, disolver el
residuo en NaOH 1 N, y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4 y concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe. La sal HCl se preparó en acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 178-180 °C; MS (APCI): m/e 290,1 (M+1); Análisis para C17H21Cl2NO: Calculado: C, 62,58; H, 6,49; N, 4,29; Encontrado: C, 62,65; H, 6,53; N, 4,32.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 221, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 221, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 227
- 5-cloro etilo p.f. 153-156 °C, MS (APCI): m/e 329,1 (M+1). Análisis para C23H25ClN2O5: Calculado: C, 62,09; H, 5,66; N, 6,30; encontrado: C, 62,27; H, 5,38; N, 6,19
- 228
- 5-cloro propilo p.f. 163-166 °C. MS (APCI): m/e 343,1 (M+1). Análisis para C24H27ClN2O5: Calculado: C, 62,81; H, 5,93; N, 6,10; encontrado: C, 63,07; H, 5,80; N, 6,07.
- 229
- 5-cloro 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 178-181 °C, MS (APCI): m/e 383,1 (M+1). Análisis para C23H22ClF3N2O5: Calculado: C, 55,37; H, 4,44; N, 5,62; encontrado: C, 55,71; H, 4,39; N, 5,66.
- 230
- 5-cloro 3-fluoropropilo p.f. 167-170 °C, MS (APCI): m/e 361,1 (M+1). Análisis para C24H26ClFN2O5: Calculado: C, 60,44; H, 5,49; N, 5,87; encontrado: C, 60,30; H, 5,25; N, 5,78.
- 231
- 5-cloro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 170-173 °C, MS (APCI): m/e 433,1 (M+1). Análisis para C24H22ClF5N2O5: Calculado: C, 52,52; H, 4.,04; N, 5,10; encontrado: C, 52,49; H, 4,06; N, 5,16.
- 232
- 5-cloro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 163-167 °C, MS (APCI): m/e 415,1 (M+1). Análisis para C24H23ClF4N2O5: Calculado: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; encontrado: C, 54,47; H, 4,36; N, 5,33.
- 233
- 5-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 179-182 °C, MS (APCI): m/e 379,1 (M+1). Análisis para C24H25F3N2O6: Calculado: C, 58,30; H, 5,10; N, 5,67; encontrado: C, 58,26; H, 5,09; N, 5,69.
- 234
- 6-cloro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 156-160 °C, MS (APCI): m/e 415,1 (M+1). Análisis para C24H23ClF4N2O5: Calculado: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; encontrado: C, 54,31; H, 4,34; N, 5,31.
- 235
- 5-ciano 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 176-178 °C. MS (APCI): m/e 374,0 (M+1). Análisis para C20H19ClF3N3O: Calculado: C, 58,61; H, 4,67; N, 10,25; encontrado: C, 58,52; H, 4,61; N, 10,17. (aislado como clorhidrato)
- 236
- 5-metil sulfonilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 193-195 °C. MS (APCI): m/e 429,9 (M+1). Análisis para C24H25F3N2O7S: Calculado: C, 53,13; H, 4,64; N, 5,16; encontrado: C, 53,12; H, 4,58; N, 5,20.
- 237
- 5-ciano 3,3,3-trifluoro propilo p.f. 150-154 °C. MS (APCI): m/e 387,9 (M+1). Análisis para C25H24F3N3O5: Calculado: C, 59,64; H, 4,80; N, 8,35; encontrado: C, 59,55; H, 4,77; N, 8,38.
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 238
- 5-metil sulfonilo 3,3,3-trifluoro propilo p.f. 178-181 °C. MS (APCI): m/e 440,9 (M+1). Análisis para C25H27F3N2O7S: Calculado: C, 53,95; H, 4,89; N, 5,03; encontrado: C, 53,87; H, 4,86; N, 5,04.
- 239
- 4-fluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 199-202 °C. MS (APCI): m/e 367,2 (M+1). Análisis para C19H19ClF4N2O: calculado: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84. (aislado como clorhidrato)
- 240
- 4-fluoro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 118-121 °C. MS (APCI): m/e 417,2 (M+1). Análisis para C24H22F6N2O5: Calculado: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 54,39; H, 4,25; N, 5,30.
- 241
- 4-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 188-191 °C. MS (APCI): m/e 399,0 (M+1). Análisis para C20H20ClF5N2O: Calculado: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; encontrado: C, 55,03; H, 4,53; N, 6,34. (aislado como clorhidrato)
- 242
- 7-fluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 157-160 °C. MS (APCI): m/e 367,2 (M+1). Análisis para C23H22F4N2O5: Calculado: C, 57,26; H, 4,60; N, 5,81; encontrado: C, 57,34; H, 4,39; N, 6,11.
- 243
- 7-fluoro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 166-168 °C. MS (APCI): m/e 417,2 (M+1). Análisis para C24H22F6N2O5: Calculado: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 53,99; H, 3,98; N, 5,61.
- 244
- 7-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 170-173 °C. MS (APCI): m/e 399,2 (M+1). Análisis para C24H24F5N2O5: Calculado: C, 56,03; H, 4,51; N, 5,45; encontrado: C, 55,73; H, 4,30; N, 5,66.
- 245
- 5-amido 3,3,3-trifluoro propilo p.f. 143-147 °C. MS (APCI): m/e 406,1 (M+1). Análisis para C21H22F3N3O2: Calculado: C, 62,22; H, 5,47; N, 10,36; encontrado: C, 61,96; H, 5,42; N, 10,13. (aislado como la base)
- 246
- 5-amido 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 125-130 °C. MS (APCI): m/e 392,1 (M+1). Análisis para C20H21ClF3N3O2: Calculado: C, 56,15; H, 4,95; N, 9,82; encontrado: C, 55,80; H, 4,93; N, 9,71. (aislado como clorhidrato)
- 247
- 6-fenilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 117-120 °C. MS (APCI): m/e 425,1 (M+1). Análisis para C26H23F3N2O: Calculado: C, 70,74; H, 5,46; N, 6,60; encontrado: C, 70,75; H, 5,42; N, 6,66. (aislado como la base)
- 248
- 6-metilo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 168-170 °C. MS (APCI): m/e 413,2 (M+1). Análisis para C21H22F5N2O: Calculado: C, 56,82; H, 4,77; N, 5,30; encontrado: C, 57,21; H, 4,46; N, 5,33
- 249
- 6-fenilo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 110,5-113,5 °C. MS (APCI): m/e 475,1 (M+1). Análisis para C26H23F5N2O: Calculado: C, 65,82; H, 4,89; N, 5,90; encontrado: C, 65,70; H, 4,84; N, 5,93. (aislado como la base)
- 250
- 6-fenilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 94-98 °C. MS (APCI): m/e 457,1 (M+1). Análisis para C26H24F4N2O: calculado: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; encontrado: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06 (aislado como la base)
- 251
- 6-metilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 176-178 °C. MS (APCI): m/e 363,1 (M+1). Análisis para C20H22ClF3N2O: Calculado: C, 60,23; H, 5,56; N, 7,02; encontrado: C, 60,16; H, 5,43; N, 6,98. (aislado como clorhidrato)
- 252
- 6-metilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 156-158 °C. MS (APCI): m/e 395,1 (M+1). Análisis para C21H23ClF4N2O: Calculado: C, 58,54; H, 5,38; N, 6,50; encontrado: C, 58,60; H, 5,32; N, 6,55. (aislado como clorhidrato)
- 253
- 6-etoxi carbonilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 166-168 °C. MS (APCI): m/e 453,1 (M+1). Análisis para C23H25ClF4N2O3: Calculado: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; encontrado: C, 56,18; H, 5,00; N, 5,66. (aislado como clorhidrato)
- 254
- 6-etoxi carbonilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 169,5-171,5 °C. MS (APCI): m/e 421,2 (M+1). Análisis para C26H27F3N2O7: Calculado: C, 58,21; H, 5,07; N, 5,22; encontrado: C, 58,43; H, 4,85; N, 5,27.
- 255
- 6-ciano 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 175-177 °C. MS (APCI): m/e 374,1 (M+1). Análisis para C24H22F3N3O5: Calculado: C, 58,90; H, 4,53; N, 8,59; encontrado: C, 58,62; H, 4,48; N, 8,50.
- 256
- 6-ciano 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 167-169 °C. MS (APCI): m/e 406,1 (M+1). Análisis para C25H23F4N3O5: Calculado: C, 57,58; H, 4,45; N, 8,06; encontrado: C, 57,31; H, 4,35; N, 8,08.
- 257
- 6-amido 2,2,2-tetrafluoro etilo p.f. 102 °C. MS (APCI): m/e 392,2 (M+1). Análisis para C20H20F3N3O2: Calculado: C, 61,38; H, 5,15; N, 10,74; encontrado: C, 61,68; H, 5,11; N, 10,65. (aislado como la base)
- 258
- 6-amido 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 120 °C. MS (APCI): m/e 424,3 (M+1). Análisis para C21H21F4N3O2: Calculado: C, 59,57; H, 5,00; N, 9,92; encontrado: C, 59,33; H, 4,82; N, 9,79. (aislado como la base)
- 259
- 6-trifluoro metoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 132-134 °C. MS (APCI): m/e 465,1 (M+1). Análisis para C21H20ClF7N2O2: Calculado: C, 50,36; H, 4,03; N, 5,59; encontrado: C, 50,25; H, 3,96; N, 5,58. (aislado como clorhidrato)
- 260
- 6-trifluoro metoxi 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 160-164 °C. MS (APCI): m/e 433,1 (M+1). Análisis para C20H19C1F6N2O2: Calculado: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; encontrado: C, 51,26; H, 3,99; N, 5,96. (aislado como clorhidrato)
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 260 A
- 7-cloro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 153,6-154,4 °C. MS (APCI): m/e 415,1 (M+1). Análisis calculado para C20H19ClF4N2O•1,0HCl: C, 53,23; H, 4,47; N, 6,21. Encontrado: C, 52,89; H, 4,40; N, 6,18. (aislado como clorhidrato)
- 260 B
- 7-cloro 2,2,2-trifluoroetilo p.f. 193,4-194,9 °C. Masa (EP+): m/z 383,17 (M+1). Análisis calculado para C19H18ClF3N2O•1,0HCl: C, 54,43; H, 4,57; N, 6,68. Encontrado: C, 54,66; H, 4,39; N, 6,66. (aislado como clorhidrato)
Ejemplo 261
Clorhidrato de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
5 Añadir cloruro de acetilo (2,4 ml, 33,8 mmol) gota a gota a etanol anhidro (50 ml) y agitar la solución durante 10 min a temperatura ambiente y añadir a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)bencilamina (12,0 g, 30,1 mmol) en acetato de etilo. Concentrar la solución resultante a presión reducida para dar un sólido amarillo. Recristalizar el sólido amarillo en acetato de etilo/etanol/dietil éter para dar el
10 compuesto del epígrafe: p.f. 142-143 °C. MS(m/e): 399 (M+1), 397 (M-1). Calculado para C20H19F5N2O·HCl: Calculado: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44. Encontrado: C, 55,44; H, 4,66; N, 6,46.
Ejemplo 262
15 L(+)tartrato del clorhidrato de (N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Añadir ácido L-(+)-tartárico (49 mg, 0,33 mmol) y metanol a una solución de (N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (130 mg, 0,33 mmol) en acetato de etilo. Evaporar el disolvente para dar una goma. Cristalizar la goma en dietil éter/acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 192-194 °C.
20 Ejemplo 263
Clorhidrato de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
25 Añadir gota a gota cloruro de acetilo (2,3 ml, 32,4 mmol) a etanol anhidro (50 ml) y agitar la solución durante 10 min a temperatura ambiente y añadir a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (10,7 g, 29,2 mmol) en dietil éter. Concentrar la solución resultante a presión reducida para dar un sólido amarillo. Recristalizar el sólido amarillo en acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 163-164 °C; Ms(m/e): 367 (M+1), 365 (M-1); Calculado para C19H18F4N2O HCl: Calculado: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95. Encontrado:
30 C, 56,45; H, 4,54; N, 6,90.
Ejemplo 264
L(+)tartrato de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
35 Añadir ácido L(+)-tartárico (295 mg, 1,96 mmol) en metanol a una solución de N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (720 mg, 1,96 mmol) en acetato de etilo. Concentrar a presión reducida la solución resultante para dar un aceite incoloro transparente. Cristalizar el aceite en dietil éter para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 118-119 °C. Ms(m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Calculado para C19H18F4N2O·C4H6O6: Calculado: C, 53,49;
40 H, 4,68; N, 5,42. Encontrado: C, 53,21; H, 4,55; N, 5,41.
Ejemplo 270
Clorhidrato de N-(2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxibencilamina 45
Combinar 3-propoxibenzaldehído (2,96 g, 18,0 mmol), clorhidrato de 5-fluorotriptamina (2,58 g, 12,0 mol), trietilamina(1,15 g); y tamices moleculares de 3Å (2,27 g) en etanol (200 ml). Agitar la mezcla de reacción a reflujo durante 4 50 horas. Filtrar para retirar los tamices moleculares y luego añadir lentamente borohidruro de sodio (1,36 g, 36,0 mmol) al filtrado y agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, concentrar la mezcla de reacción hasta un residuo, disolver el residuo en NaOH 1 N, y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera,
secar sobre Na2SO4 y concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó 3,31 g de un aceite. La sal HCl se preparó en dietil éter: p.f. 197-199 °C; MS (APCI): m/e 327,2 (M+1); Análisis para C20H24ClFN2O: Calculado: C, 66,20; H, 6,67; N, 7,72; encontrado: C, 66,06; H, 6,63; N, 7,76.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 270, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 271
- 5-fluoro etilo p.f. 196-198 °C, MS (APCI): m/e 313,1 (M+1). Análisis para C19H22ClFN2O: Calculado: C, 65,42; H, 6,36; N, 8,03; encontrado: C, 65,48; H, 6,30; N, 8,04. (aislado como clorhidrato)
- 272
- 5-trifluoro metilo etilo p.f. 156-160 °C, MS (APCI): m/e 363,1 (M+1). Análisis para C24H25F3N2O5: Calculado: C, 60,25; H, 5,27; N, 5,85; encontrado: C, 60,47; H, 5,26; N, 5,79.
- 273
- 5-trifluoro metilo propilo p.f. 169-172 °C, MS (APCI): m/e 377,1 (M+1). Análisis para C25H27F3N2O5: Calculado: C, 60,97; H, 5,53; N, 5,69; encontrado: C, 60,95; H, 5,54; N, 5,70
- 274
- 5-trifluoro metilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 180-184 °C. MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). Análisis para C24H22F6N2O5: Calculado: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 53,99; H, 4,07; N, 5,61.
- 275
- 5-trifluoro metilo 3,3,3-trifluoro propilo p.f. 158-161 °C, MS (APCI): m/e 431,1 (M+1). Análisis para C25H24F6N2O5: Calculado: C, 54,95; H, 4,43; N, 5,13; encontrado: C, 54,84; H, 4,46; N, 5,03.
- 276
- 4-metoxi 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p.f. 144-147 °C. MS (APCI): m/e 411,1 (M+1). Análisis para C25H26F4N2O6: Calculado: C, 57,03; H, 4,98; N, 5,32; encontrado: C, 56,84; H, 4,94; N, 5,34.
- 277
- 5-ciano 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p.f. 172-174 °C. MS (APCI): m/e 406,2 (M+1). Análisis para C25H23F4N3O5: Calculado: C, 57,58; H, 4,45; N, 8,06; encontrado: C, 57,91; H, 4,13; N, 8,34.
- 278
- 5-ciano 2,2,3,3,3pentafluoro propoxi p.f. 168-170 °C. MS (APCI): m/e 424,1 (M+1). Análisis para C25H22F5N3O5: Calculado: C, 55,66; H, 4,11; N, 7,79; encontrado: C, 55,54; H, 4,16; N, 7,71.
- 279
- 5-(4fluorofenilo) 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p 161-165 °C. MS (APCI): m/e 475,1 (M+1). Análisis para C26H24ClF5N2O: Calculado: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 61,18; H, 4,64; N, 5,50. (aislado como clorhidrato)
- 280
- 5-(4fluorofenilo) 2,2,3,3,3pentafluoro propoxi (aislado como clorhidrato) p.f. 168-171 °C. MS (APCI): m/e 493,1 (M+1). Análisis para C26H23ClF6N2O: Calculado: C, 59,04; H, 4,38; N, 5,30; encontrado: C, 59,15; H, 4,28; N, 5,30. (aislado como clorhidrato)
- 281
- 5-fenilo 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p.f. 148-151 °C. MS (APCI): m/e 457,1 (M+1). Análisis para C26H25ClF4N2O: Calculado: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; encontrado: C, 63,16; H, 4,99; N, 5,67. (aislado como clorhidrato)
- 282
- 5-fenilo 2,2,3,3,3pentafluoro propilo p.f. 65-70 °C, desc. MS (APCI): m/e 475,1 (M+1). Análisis para C26H24ClF5N2O: Calculado: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 60,98; H, 4,66; N, 5,41. (aislado como clorhidrato)
- 283
- 5-(4fluorofenilo) 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 214-216 °C. MS (APCI): m/e 443,1 (M+1). Análisis para C25H23ClF4N2O: Calculado: C, 62,70; H, 4,84; N, 5,85; encontrado: C, 62,47; H, 4,71; N, 5,79. (aislado como clorhidrato)
- 284
- 5-fenilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 171-174 °C, desc. MS (APCI): m/e 425,1 (M+1). Análisis para C25H24ClF3N2O: Calculado: C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; encontrado: C, 65,46; H, 5,17; N, 6,10. (aislado como clorhidrato)
- 285
- 4-fenilo 2,2,3,3,3pentafluoro propilo p.f. 55 °C, desc. MS (APCI): m/e 475,1 (M+1). Análisis para C26H24ClF5N2O: Calculado: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 61,11; H, 4,83; N, 5,40. (aislado como clorhidrato)
- 286
- 4-fenilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 60 °C, desc. MS (APCI): m/e 425,1 (M+1). Análisis para C25H24ClF3N2O: Calculado: C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; encontrado: C, 65,08; H, 5,42; N, 5,93. (aislado como clorhidrato)
- 287
- 4-fenilo 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p.f. 56 °C, desc. MS (APCI): m/e 457,1 (M+1). Análisis para C26H25ClF4N2O: Calculado: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; encontrado: C, 63,60; H, 5,35; N, 5,48. (aislado como clorhidrato)
- 288
- 7-fluoro pirid-4-ilo p.f. 212-214 °C. MS (APCI): m/e 362,2 (M+1). (aislado como el oxalato)
- 289
- 7-fluoro pirid-3-ilo p.f. 167-169 °C. MS (APCI): m/e 362,3 (M+1). (aislado como el oxalato)
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 299
- 7-fenilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 116-120 °C. MS (APCI): m/e 425,3 (M+1). Análisis para C29H27F3N2O5: Calculado: C, 64,44; H, 5,03; N, 5,18; encontrado: C, 64,47; H, 4,96; N, 5,24.
- 300
- 7-fenilo 2,2,3,3-tetrafluoro propilo p.f. 108-111 °C. MS (APCI): m/e 457,3 (M+1). Análisis para C30H28F4N2O5: Calculado: C, 62,93; H, 4,93; N, 4,89; encontrado: C, 63,02; H, 4,91; N, 4,96.
Ejemplo 301 Maleato de N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Añadir 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzaldehído (232,6 mg, 0,98 mmol) a una solución de N-(2-(6-cloro-1H-indol-3il)etil)-N-metilamina (205,6 mg, 0,98 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (305,3 mg, 1,37 mmol) en dicloroetano 10 (50 ml). Agitar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, evaporar hasta un residuo y disolver el residuo en NaOH 1N luego extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), filtrar y evaporar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe. La sal maleato se preparó en dietil éter: p.f. 125-128 °C. MS (APCI): m/e 429,3 (M+1). Análisis para C25H25ClF4N2O5: Calculado: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,14; encontrado: C, 55,13; H, 4,59; N,
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 301:
- N.º
- Z’ Z4 Datos
- 302
- 5-metoxi 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 144-147 °C. MS (APCI): m/e 393,1 (M+1). Análisis para C23H25F3N2O6: Calculado: C, 57,26; H, 5,22; N, 5,81; encontrado: C, 56,89; H, 5,16; N, 5,82. (aislado como el oxalato)
- 303
- 4-metoxi 2,2,3,3tetrafluoro propilo p.f. 104-109 °C. MS (APCI): m/e 425,2 (M+1). Análisis para C24H26F4N2O6: Calculado: C, 56,03; H, 5,09; N, 5,45; encontrado: C, 55,85; H, 5,05; N, 5,43. (aislado como el oxalato)
- 304
- 4-fluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 199-202 °C. MS (APCI): m/e 367,2 (M+1). Análisis para C19H19C1F4N2O: Calculado: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84. (aislado como clorhidrato)
- 305
- 6-fenilo 2,2,3,3tetrafluoro propilo p.f. 94-98 °C. MS (APCI): m/e 457,1 (M+1). Análisis para C26H24F4N2O: Calculado: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; encontrado: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06. (aislado como la base)
Ejemplo 306 N-(2-(6-Carboxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Combinar N-(2-(6-etoxicarbonil-1H-indol-3-il)etil)-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibencil)amina (1,09 g, 2,4 mmol) y NaOH 2N (4,8 ml) en etanol (4,8 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, evaporar a vacío para eliminar el etanol, y luego neutralizar con HCl 5N (1,92 ml) para dar un sólido. 30 Recoger el sólido por filtración y secar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco: p.f. 186 °C,
descomposición, MS (APCI): m/e 425,1 (M+1). Ejemplo 307 N-(2-(6-Carboxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
El procedimiento del Ejemplo 306 da el compuesto del epígrafe: p.f. 232-235 °C. MS (APCI): m/e 393,2 (M+1). 10 Ejemplo 310
5-Fenoxi-1H-indol
15 Combinar hidróxido de potasio (3 g, 0,054 mol) y fenol (15 g, 0,16 mol), y calentar hasta 110 °C hasta que el hidróxido de potasio se disuelve. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y añadir 5-fluoro-2-nitrotolueno (7,75 g, 0,05 mol) en una alícuota. Calentar la mezcla de reacción hasta 130 °C durante 30 min, enfriar hasta temperatura ambiente, y luego verter en NaOH al 10 % (200 ml). Extraer la solución acuosa con éter (2 X 100 ml), combinar las fases orgánicas y lavar con NaOH al 10 % (2 X 100 ml), agua (2 X 100 ml), secar sobre Na2SO4 y concentrar a
20 vacío. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo para dar 2-nitro-5fenoxitolueno como un sólido: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,03-8,06 (m, 1H).
Combinar 2-nitro-5-fenoxitolueno (1,15 g, 5,0 mmol) y tris(dimetilamino)metano (0,87 g, 6,0 mmol) en 10 ml tolueno
25 seco y calentar hasta reflujo bajo nitrógeno. Después de 2 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y evaporar el tolueno a presión reducida para formar un residuo. Disolver el residuo en 15 ml de EtOAc, mezclar con Pd/C (10 %, 100 mg), agitar a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1,5 días. Separar el catalizador por filtración y concentrar el filtrado. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / EtOAc para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: RMN de 1H (300MHz, CDCl3) 6,49-6,50 (m,
30 1H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 8,15 (ancho, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 310:
a) 4-(p-Toliloxi)-2-metilonitrobenceno: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 35 6,93-7,03 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H);
b) 5-p-Toliloxi-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,31 (s, 3H), 6,48-6,49 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (ancho, 1H);
40 c) 4-(o-Toliloxi)-2-metilonitrobenceno: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H);
d) 5-o-Toliloxi-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 2,31 (s, 3H), 6,45-6,46 (m, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,90-6,00 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 8,11 (ancho, 1H);
45 e) 4-(m-Toliloxi)-2-metilonitrobenceno: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H);
f) Se obtuvo 5-m-toliloxi-1H-indol: 6,0 g (54 %) (aceite rojo). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 2,25 (s, 3H), 6,51-6,52 50 (m, 1H), 6,76-6,98 (m, 4H), 7,14-7,39 (m, 4H), 8,17(ancho,1H);
g) 4-(4-Fluorofenoxi)-2-metilonitrobenceno: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,60 (s, 3H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 1H); y
55 h) Se obtuvo 5-(4-fluorofenoxi)-1H-indol: 2,68 g (26 %) (aceite rojo). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6,50-6,52 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 5H), 7,24-7,38 (m, 3H), 8,18 (ancho, 1H).a) 5-p-toliloxi-1H-indol.
Ejemplo 311
60 Cloruro de 2-oxo-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetilo
5
15
25
35
45
55
65
Combinar 5-fenoxi-indol (1,57 g, 7,5 mmol) y éter anhidro (35 ml) y añadir cloruro de oxalilo (1,07 g, 8,25 mmol) en 8 ml de éter. Se forma un precipitado. Agitar la reacción durante una noche. Recoger el precipitado, secar a vacío, para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 12,49, (ancho, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 311:
a) cloruro de 2-Oxo-(5-p-toliloxi-1H-indol-3-il) acetilo;
b) cloruro de 2-Oxo-(5-o-toliloxi-1H-indol-3-il) acetilo: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,83 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 5H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (ancho, 1H);
c) cloruro de 2-Oxo-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il) acetilo; y
d) cloruro de 2-Oxo-((4-fluorofenoxi)-1H-indol-3-il) acetilo.
Ejemplo 312
2-Oxo-2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetamida
Combinar cloruro de 2-oxo-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetilo (2,15 g, 7,18 mmol), e hidróxido de amonio (28-30 %, 32 ml, 680 mmol) y agitar durante 2 horas. Verter la mezcla de reacción en HCl al 10 % (ac.), extraer con diclorometano, combinar las fases orgánicas y secar sobre Na2SO4, evaporar el disolvente a vacío para dar 1,94 g (96 %) de compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 312:
a) 2-Oxo-2-(5-p-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida;
b) 2-Oxo-2-(5-o-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida; y
c) 2-Oxo-2-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il)acetamida.
Ejemplo 314
Oxalato de 5-fenoxitriptamina
Añadir 2-oxo-2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)acetamida (1,9 g, 6,86 mmol) en THF (60 ml) gota a gota a una solución de LiAlH4-THF (1,0 M, 41 ml, 41,0 mmol) en THF a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción hasta reflujo durante 4 horas y enfriar hasta temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción con agua (6 ml), seguido de NaOH (2N, 3 ml). Recoger el precipitado por filtración, y lavar con éter (3 x 50 ml). Secar el filtrado sobre Na2SO4, concentrar a vacío, purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/MeOH/NH4OH) para obtener 1,0 g (59 %) de amina libre del compuesto del epígrafe. La sal oxálica del compuesto del epígrafe da: p.f. 156157 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,94 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,00 (ancho, 2H), 6,837,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN), m/e: 341,1 (M-1); Anal. Calculado C18H18N2O5: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Encontrado: C, 62,97; H, 5,25; N, 8,20.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 314 y se aislaron como el oxalato, a no ser que se indique de otro modo:
a) 5-p-Toliloxitriptamina: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (ancho, 1H) (aislado como la base);
b) 5-o-Toliloxitriptamina: p.f. 187-188 °C. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,66 (ancho, 2H), 11,05 (ancho,1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4); Análisis calculado C19H22N2O5: C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86. Encontrado: C, 63,90; H, 5,72; N, 7,83; y
c) 5-m-Toliloxitriptamina: p.f. 164-165 °C; RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,89-3,07 (m, 4H), 4,52 (ancho, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 11,06 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4).
Ejemplo 315
6-Cloro-7-fluoro-1H-indol Combinar tricloruro de boro (36,0 ml, solución 1,0 M en heptano, 36 mmol) y 1,2-dicloroetano (40 ml) y enfriar hasta 5 °C. Añadir gota a gota una solución de 2-fluoro-3-cloroanilina (4,36 g, 30,0 mmol) en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 30 min. Añadir a la mezcla de reacción
5 cloroacetonitrilo (2,71 g, 36,0 mmol), seguido de TiCl4 (6,83 g, 3,84 ml, 36,0 mmol). Calentar la mezcla de reacción hasta reflujo durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, añadir 55,0 ml de HCl 2,5N, calentar hasta 85 °C durante 30 min. Enfriar hasta temperatura ambiente, extraer con diclorometano (3 x 25 ml), combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, concentrar a vacío para dar 5,1 g de 1(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 4,63 (s, 2H), 6,49 (ancho, 2H), 6,626,69 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H).
Disolver 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona en 50 ml (agua al 10 % en 1,4-dioxano, v/v) y añadir NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol) cuidadosamente a temperatura ambiente. Llevar a reflujo la mezcla de reacción durante aproximadamente 4 hora, enfriar hasta temperatura ambiente. Añadir 35 ml de HCl 1N y agitar a temperatura
15 ambiente durante media hora, extraer con diclorometano (20 ml X 3), combinar las fases orgánicas y lavar con H2O y salmuera, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para dar el compuesto del epígrafe 0,94 g (24 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6,55-6,58(m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 8,38 (ancho, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 315:
a) 5,7-Difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6,55-6,56 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 8,34 (ancho, 1H);
25 b) 6,7-Difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6,53-6,56 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 8,39 (ancho, 1H);
c) 5,6,7-Trifluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6,52-6,55 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 8,35 (ancho, 1H); y
d) 4,5,7-Trifluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 6,68-6,71 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 12,07 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 170,0 (M-1).
e) 4,7-Difluoro-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,91 (s ancho, 1H), 7,44 (t, 1H, J=2,8 Hz), 6,84-6,90 (m, 35 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H); MS(EP-): m/e 152,0 (M-1).
Ejemplo 316
3-Formil-6-cloro-7-fluoro-1H-indol
Añadir oxicloruro de fósforo (0,94 g, 6,16 mmol) a DMF (12 ml, enfriado en un baño de hielo) con agitación vigorosa. Después de aproximadamente 10 minutos, añadir 6-cloro-7-fluoroindol (0,93 g, 5,6 mmol) en DMF anhidro (4 ml), agitar a 0 °C durante 1 hora, calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche a temperatura ambiente (~16 horas). Tratar con 14,0 ml de NaOH 2N (4 eq.) con agitación vigorosa. Calentar la reacción hasta
45 80 °C durante media hora y luego enfriar. Verter la reacción en agua fría con agitación vigorosa para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración y secar durante una noche en un horno de vacío a temperatura ambiente, para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, CD3COCD3/CDCl3) 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,83-7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 316:
a) 3-Formil-5,7-difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CD3COCD3) 6,98-7,06 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H);
55 b) 3-Formil-6,7-difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 7,10-7,19 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,95 (ancho, 1H), 10,06 (s, 1H);
c) 3-Formil-5,6,7-trifluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CD3COCD3) 7,87-7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); y
d) 3-Formil-4,5,7-trifluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 7,46-7,55 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 13,19 (ancho, 1H).
e) 3-Formil-4,7-difluoro-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): δ 13,03 (s ancho, 1H), 10,00 (d, 1H, J=3,2 Hz), 65 8,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H); MS (APCI): m/e 182,0 (M+1).
5
15
25
35
45
55
65
f) 3-Formil-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): δ 13,33 (s ancho, 1H), 9,94 (d, 1H, J=4,4 Hz), 8,49 (s, 1H); MS(EP-): m/e 216,0 (M-1). Ejemplo 317
3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-1H-indol Combinar 3-formil-6-cloro-7-fluoro-1H-indol (1,00 g, 5,06 mmol), acetato de amonio (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 eq.) (secar tratando con tolueno y eliminar el tolueno a vacío), y nitrometano (6,17 g, 101,2 mmol, 20 eq.). Calentar hasta 65 °C. Cuando la reacción se completa (por TLC), añadir gel de sílice y eliminar el nitrometano a vacío. Cargar el gel de sílice en la parte superior de una columna corta de gel de sílice y eluir con 25 % acetona en hexanos para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 317:
a) 3-(2-Nitrovinil)-5,7-difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 6,68-6,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 10,95 (ancho, 1H); b) 3-(2-Nitrovinil)-6,7-difluoro-1H-indol: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 6,93-7,00 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,58 (d,
1H, J = 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 11,18 (ancho, 1H): MS (electropulverización) m/e: 225 (M+1), 223 (M-1); c) 3-(2-Nitrovinil)-5,6,7-trifluoro-1H-indol. d) 3-(2-Nitrovinil)-4,5,7-trifluoro-1H-indol. e) 3-(2-Nitrovinil)-4,7-difluoro-1H-indol: MS(EP-): m/e 223,0 (M-1). f) 3-(2-Nitrovinil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: MS(EP-): m/e 259,0 (M-1). Ejemplo 318
6-Cloro-7-fluorotriptamina Añadir gota a gota 3-(2-nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-1H-indol (1,20 g, 5,06 mmol) en TNF anhidro a una solución de hidruro de litio y aluminio (30 ,0 ml, 30,0 mmol, solución 1,0 M en THF). Calentar hasta reflujo durante 2 hora y luego enfriar hasta temperatura ambiente. Inactivar añadiendo cuidadosamente NaOH 1N para dar una suspensión. Filtrar la suspensión a través de Celite y aclarar repetidamente con éter. Evaporar el filtrado a vacío para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, metanol, y hidróxido de amonio
(10:1:01) para dar, después de evaporación, el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 8,51 (ancho, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 318: a) 5,7-Difluorotriptamina: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,46 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (ancho, 1H);
b) 6,7-Difluorotriptamina: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,88-6,97
(m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 8,64 (ancho, 1H); c) 5,6,7-Trifluorotriptamina: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,83 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,08-7,14 (m, 2H), 8,71 (ancho, 1H); MS (electropulverización), m/e: 215,0 (M+1); y
d)4,5,7-Trifluorotriptamina: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73-6,82
(m, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,58 (ancho, 1H); MS (electropulverización), m/e: 215,0 (M+1), 213,0 (M-1). f) 4,7-Difluorotriptamina: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,57 (s ancho, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,616,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H). MS(EP+): m/e 197,0 (M+1) 180,0 (M-NH2).
g) 4,5,6,7-Tetrafluorotriptamina: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): δ 7,31 (s, 1H), 2,78 (s, 4H); MS(EP+): m/e 233,0 (M+1) 216,0 (M-16). Ejemplo 319 N-(2-(5-Fenoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
Combinar 5-fenoxitriptamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (0,377 g, 1,90 mmol) y tamices moleculares de 4Å (0,40 g) en metanol (15 ml) y agitar durante 4h. Filtrar y lavar los tamices moleculares varias veces con 5 MeOH. Añadir NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) en porciones al filtrado y agitar a temperatura ambiente durante 1h. Eliminar el MeOH a vacío para dar un residuo, diluir el residuo con diclorometano/agua, separar las fases, extraer la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas y secar sobre Na2SO4. Concentrar a vacío y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano / MeOH el compuesto del epígrafe. Formar la sal oxalato del compuesto del epígrafe: p.f. 196-198 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s,
10 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (EP+) calculado para C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 319, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica: 15
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 320
- 5-ptoliloxi fenilo p.f. 204-206 °C; RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,25 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 4H), 4,01 (ancho, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,78-6,84 (m, 3H), 7,00-7,10 (m, 10H), 7,13-7,43 (m, 4H), 11,05 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4); Análisis calculado: C32H30N2O6: C, 71,36; H, 5,61; N, 5,20. Encontrado: C, 71,22; H, 5,59; N, 5,28
- 321
- 5-otoliloxi fenilo p.f. 191-192 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,28 (s, 3H), 2,99-3,15 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 6,63-6,66 (m, 1H), 6,756,79 (m, 1H), 6,92-7,42 (m, 15H), 9,50 (ancho, 2H), 11,05 (ancho, 1H); MS(ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4); Análisis calculado C32H30N2O6: C, 71,36; H, 5,61; N, 5,20. Encontrado C, 71,11; H, 5,59; N, 5,18
- 322
- 5-mtoliloxi fenilo p.f. 174-175 °C. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (ancho, 1H): MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4)
- 323
- 6-cloro7-fluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 186-187 °C. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,13 (s, 4H), 4,15 s, 2H), 4,78 (q, 2H, J= 8,7 Hz), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 9,44 (ancho, 1H), 11,72(ancho, 1H): MS (electropulverización) m/e: 401,2 (M+1-HCl), 399,2 (M-1-HCl): Análisis calculado C19H17ClF4N2O·HCl: C, 52,19; H, 4,15; N, 6,41. Encontrado: C, 52,15; H, 4,14; N, 6,38 (aislado como clorhidrato)
- 324
- 6-cloro7-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f.. 155-156 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,21-7,45 (m, 4H), 9,41 (ancho, 1H), 11,72(ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 433,2 (M+1-HCl), 431,2 (M-1-HCl); Análisis calculado C20H18ClF5N2O·HCl: C, 51,19; H, 4,08; N, 5,97. Encontrado: C, 51,27; H, 4,10; N, 6,07 (aislado como clorhidrato)
- 325
- 5,7difluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f.: 179-180 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,11 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,00-7,14 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 5H), 9,41 (ancho, 1H), 11,61 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,0 (M-1-HCl); Análisis calculado C19H17F5N2O·HCl·0,1H2O: C, 54,00; H, 4,34; N, 6,63. Encontrado: C, 53,71; H, 4,24; N, 6,70 (aislado como clorhidrato)
- 326
- 5,7difluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f.. 109-110 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 2,71-2,84 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,53 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,67 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,127,28 (m, 3H), 11,40 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 417,0 (M+1) 415,0 (M1); Análisis calculado C20H18F6N2O·0,1H2O: C, 57,45; H, 4,39; N, 6,70. Encontrado: C, 57,24; H, 4,08; N, 6,68
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 327
- 6,7difluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f.: 164-165 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J= 9,1 Hz), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 9,36 (ancho, 1H), 11,57 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,3 (M-1-HCl); Análisis calculado C19H17F5N2O·HCl: C, 54,23; H, 4,31; N, 6,66. Encontrado: C, 53,86; H, 4,28; N, 6,58 (aislado como clorhidrato)
- 328
- 6,7difluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f.: 214-215 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,02-3,17 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,68 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,00-7,17 (m, 5H), 7,217,42 (m, 4H), 11,65(ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 417,0 (M+1-C4H4O4), 415,0 (M-1-C4H4O4); Análisis calculado C20H18F6N2O·C4H4O4·0,9H2O: C, 52,54; H, 4,37; N, 5,11. Encontrado: C, 52,14; H, 3,95; N, 5,49 (aislado como el maleato)
- 329
- 5,6,7trifluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f.: 111-112 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 2,72-2,81 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87-7,00 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 11,58 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 403,1 (M+1), 401,2 (M-1). Análisis calculado C19H16F6N2O: C, 56,72; H, 4,01; N, 6,96. Encontrado: C, 56,61; H, 3,92; N, 6,96 (aislado como la base)
- 330
- 5,6,7trifluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f.: 223-224 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,11 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 1H), 9,50 (ancho, 1H), 11,78 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl); Análisis calculado C20H18F6N2O·HCl·0,1H2O: C, 50,83; H, 3,88; N, 5,93. Encontrado: C, 50,60; H, 3,74; N, 6,07 (aislado como clorhidrato)
- 331
- 4,5,7trifluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f.: 243-244 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,16-3,21 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,75 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 3H), 9,37 (ancho, 1H), 11,90 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 403,1 (M+1-HCl), 401,0 (M-1-HCl); Análisis calculado C19H16-F6N2OHCl: C, 52,00; H, 3,91; N, 6,38. Encontrado: C, 51,83; H, 3,62; N, 6,55 (aislado como clorhidrato)
- 332
- 4,5,7trifluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f.: 261-262 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,18 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 9,37 (ancho, 1H), 11,92 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl); Análisis calculado C20H17F7N2O· HCl, C, 51,02; H, 3,85; N, 5,95. Encontrado: C, 50,62; H, 3,79; N, 6,00 (aislado como clorhidrato)
- 333
- 7-ciano 2,2,2-trifluoro etilo p.f.. 241-242 °C ; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,15 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,62 (m,1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 9,29 (ancho, 2H), 11,90 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 374,2 (M+1-HCl), 372,0 (M-1-HCl); Análisis calculado C20H18F3N3OHCl·0,2 H2O: C, 58,10; H, 4,73; N, 10,16. Encontrado: C, 57,91; H, 4,56; N, 10,08.
- 334
- 7-ciano 2,2,3,3tetrafluoro etilo p.f.. 212-213 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,16 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 9,34 (ancho, 2H), 11,92 (ancho, 1H); MS (electropulverización) m/e: 406,2 (M+1-HCl), 404,0 (M-1-HCl); Análisis calculado C21H19F4N3O HCl, C, 57,08; H, 4,56; N, 9,51. Encontrado: C, 57,12; H, 4,61; N, 9,53.
Ejemplo 335
2-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído
5 Enfriar una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,1 ml, 30,0 mmol) en THF (40 ml) hasta -78 °C. Añadir gota a gota n-Butil litio (18,7 ml, 30,0 mmol, 1,6M en hexanos) y agitar durante 10 min a -78 °C. Añadir gota a gota 2fluorofenilfenil éter (4,7 g, 25,0 mmol), agitar 2 h a -78 °C. Añadir N,N-dimetilformamida (2,3 ml, 30,0 mmol) gota a gota durante 15 min. Agitar la mezcla resultante durante 3 h a -78 °C y dejar calentar hasta temperatura ambiente
10 durante 16 h. Inactivar la mezcla de reacción con agua (50 ml), extraer con acetato de etilo, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a presión reducida para dar un aceite. Cristalizar el aceite con hexanos para dar un sólido, recoger y recristalizar en hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe: p.f. 7577 °C; Ms(m/e): 216 (M+); Calculado para C13H9FO2: Calculado: C, 72,22; H, 4,20. Encontrado: C, 72,41; H, 4,23. La purificación de las aguas madres por cromatografía sobre gel de sílice (2-3 % acetato de etilo/hexanos) da una
15 cantidad adicional del compuesto del epígrafe: Ms(m/e): 216 (M+).
El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 335: a) 6-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído: Ms(m/e): 216 (M+).
20 Ejemplo 336
3-Etoxibenzaldehído
Combinar 3-hidroxibenzaldehído (5,6 g, 46 mmol) y 1-yodoetano (10,7 g, 69 mmol) en DMSO (25 ml) y calentar hasta 80 °C. Tratar con de carbonato de cesio (22,4 g, 69 mmol) en porciones. Durante la adición la temperatura comienza a ascender por lo que se retira el baño. Agitar la reacción a 80 °C durante 1 hora, verter en 200 ml
5 salmuera y extraer dos veces con 150 ml dietil éter. Lavar los extractos combinados dos veces con 200 ml salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO2; EtOAc al 2,5 % en hexanos) proporciona 5,73 g (38 mmol; 83 %) del compuesto del epígrafe como un aceite: RMN de 1H (CDCl3) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
10 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 336: a) 3-Propoxibenzaldehído: RMN de 1H (CDCl3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H),7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 337
15 p-Tolueno-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato
Añadir piridina (1,9 l) (secada sobre tamices moleculares de 4 Å) a un matraz de fondo redondo (5 l), bajo atmósfera inerte y equipado con un agitador mecánico y añadir 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol (604,5 g, 4,58 mol). Enfriar la 20 mezcla hasta 0 °C con un baño de hielo. Añadir cloruro de p-toluenosulfonlo (960 g, 5,04 mol) durante 20 minutos en 4 porciones a la mezcla de reacción y agitar. Después de 20 min, enfriando en un baño de hielo, se forma un precipitado. Agitar la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C y 2 h a 20 °C. Verter la mezcla de reacción, con agitación, sobre una mezcla de hielo-agua (1,44 l) y dejar durante una noche (18 h) a 20 °C. El derivado de tosilato bruto se separa de la mezcla acuosa como un material aceitoso (1,34 kg) que contiene 14 % p/p de piridina que
25 corresponde a 1,15 kg del tosilato (87,8 %). El material bruto se lleva a la siguiente etapa de reacción sin purificación posterior: la RMN de 1H es consistente.
Ejemplo 338
30 3-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)benzaldehído
Combinar 3-hidroxibenzaldehído (137,6 g, 1,127 mol), tosilato de p-tolueno-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi) (243 g, 0,799 mol), carbonato de potasio (220 g, 1,597 mol) y dimetilformamida (2451 ml) en un reactor de 4 l de doble pared equipado con un condensador de reflujo y un agitador mecánico, y calentar a 110 °C durante 46,5 h bajo 35 atmósfera de argón. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y filtrar a través de un lecho de 400 g de gel de sílice. Eluir el lecho de gel de sílice con 2,451 ml de acetato de etilo. Verter las fases orgánicas combinadas sobre 7,3 l de hielo-agua. Añadir hidróxido de sodio 10 N (500 ml) a esta mezcla y agitar durante 1 h. Separar la fase acuosa y extraer con acetato de etilo (1000 ml). Agrupar la fase orgánica, lavar con agua (1000 ml) y salmuera (750 ml). La evaporación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporciona 159,79 g de un
40 material aceitoso marrón que contiene el compuesto del epígrafe bruto. La purificación por destilación fraccionada (dos ciclos sucesivos) a presión reducida (2 mm Hg) usando un aparato de destilación equipado con una columna adiabática de 30 cm de longitud da una fracción de 52,4 g del producto esperado (96,2 % de área por HPLC).
Ejemplo 339
45 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldehído
Combinar 3-hidroxibenzaldehído (130,2 g, 1,066 mol), tosilato de 3,3,3-trifluoropropoxi (143 g, 0,533 mol), carbonato de potasio (147,35 g, 1,066 mol) y etanol absoluto (1430 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado 50 con un condensador de reflujo y un agitador magnético y reflujo durante 4 h bajo atmósfera de argón. Concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida. Verter la mezcla concentrada sobre hidróxido de sodio 1N (2145 ml), agitar durante 30 min y extraer con diclorometano (2145 ml). Decantar la fase orgánica y lavar con hidróxido de sodio 1N (2145 ml). Después de la separación, lavar la fase orgánica sucesivamente dos veces con 1 l agua (pH fase acuosa = 7), secar sobre 30 g sulfato de magnesio, evaporar la fase orgánica de diclorometano hasta sequedad
55 a presión reducida para proporcionar 55,4 g del compuesto del epígrafe (0,254 mol, 47,6 % de rendimiento) como un material oleoso ligeramente amarillento.
Ejemplo 340
60 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-2-fluoro-3-fenoxi-bencilamina Combinar 6-fluorotriptamina (419 mg, 2,35 mmol) y 2-fluoro-3-fenoxibenzaldehído (610 mg, 2,82 mmol) en etanol
absoluto (6 ml). Calentar la mezcla hasta 65 °C para dar una solución homogénea. Añadir tamices moleculares de 3
Å (400 mg) a la mezcla y calentar hasta temperaturas de reflujo durante 5 h. Enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y añadir borohidruro de sodio (267 mg, 7,1 mmol). Agitar la mezcla durante 18 h a
5 temperatura ambiente. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de agua, inactivar con acetona, diluir con etanol y
acetona y filtrar los tamices moleculares. Concentrar el filtrado bajo presión reducida, diluir con NaOH 1N, extraer
con acetato de etilo, lavar con salmuera, secar (Na2SO4), filtrar y concentrar a presión reducida para dar 1,0 g de un
aceite. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 %, 4 % de amoníaco 2N en metanol/cloruro de
metileno da un aceite incoloro transparente. La formación de la sal clorhidrato en acetato de etilo/metanol da el 10 clorhidrato del compuesto del epígrafe: p.f. 173-174,5 °C; Ms(m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para
C23H20F2N2O·HCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,50; H, 5,09; N, 6,73.
Ejemplo 341
15 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-6-fluoro-3-fenoxi-bencilamina
El procedimiento del Ejemplo 340 da el clorhidrato del compuesto del epígrafe: p.f. 183,5 -185,5 °C; Ms(m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para C23H20F2N2O·HCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,54; H, 20 5,11; N, 6,68.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 340, aislado como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 342
- 5-metoxi etilo ISMS 325 (M+1); Análisis para C20H25ClN2O2 0,2EtOH 0,1H2O: calculado: C, 65,88; H, 7,16; N, 9,53; encontrado: C, 65,90; H, 6,97; N, 7,16; RMN de 1H (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (s ancho, 2H), 7,42-7,22 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H),7,05-7,0 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, 1H), 4,3-4,15 (m, 2H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H)
- 343
- 5-metoxi propilo ISMS 339 (M+1); Análisis para C21H27ClN2O2: calculado: C, 67,28; H, 7,23; N, 7,47; encontrado: C, 67,28; H, 7,30; N, 7,13; RMN de 1H (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (s ancho, 2H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,1-7,05 (m, 2H),7,0-6,92 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,3-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H)
- 344
- 5-fluoro 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 367 (M+1); Análisis para C19H19ClF4N2O: calculado: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,37; H, 4,83; N, 6,81 (base)
- 345
- 5-metoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C20H22ClF3N2O2: calculado: C, 57,91; H, 5,34; N, 6,75; encontrado: C, 57,72; H, 5,17; N, 6,61; ISMS 379 (M+1)
- 346
- 5-fluoro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 417 (M+1); Análisis para C20H18F6N2O C2H2O4: calculado: C, 51,18; H, 3,98; N, 5,53; encontrado: C, 51,18; H, 3,91; N, 5,51 (aislado como el oxalato)
- 347
- 5-metoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 429 (M+1); Análisis para C21H21F5N2O2 1,2C2H2O4 0,8H2O: calculado: C, 51,02; H, 4,57; N, 5,09; encontrado: C, 50,64; H, 4,23; N, 5,15 (aislado como el oxalato)
- 348
- 5-metoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 411 (M+1) Análisis para C21H22F4N2O2 C2H2O4 0,1H2O: calculado: C, 55,0; H, 4,86; N, 5,58; encontrado: C, 54,74; H, 4,74; N, 5,58 (aislado como el oxalato)
- 349
- 5-metoxi 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C21H23F3N2O2 HCl: calculado: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; ISMS 393 (M+1)
- 350
- 5-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C20H20F4N2O HCl: calculado: C, 57,63; H, 5,08; N, 6,72; encontrado: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; ISMS 381 (M+1)
- 351
- 4-cloro-5metoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C20H20ClF3N2O2 HCl: calculado: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; encontrado: C, 53,33; H, 4,65; N, 6,21; ISMS 413 (M+1)
- 352
- 4-cloro-5 2,2,3,3- Análisis para C21H21ClF4N2O2 HCl: calculado: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82;
- N.º
- Z’ R4 Datos
- metoxi
- tetrafluoropropilo encontrado: C, 52,25; H, 4,50; N, 5,80; ISMS 445 (M+1)
- 353
- 4-cloro-5metoxi 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C21H22ClF3N2O2 HCl: calculado: C, 54,4; H, 5,00; N, 6,05; encontrado: C, 54,18; H, 4,86; N, 6,06; ISMS 427 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 340, aislado como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z” R4 Datos
- 360
- 3-cloro 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 344 (M+1); Análisis para C17H18ClF3NO calculado: C, 53,70; H, 4,77; N, 3,68; encontrado: C, 53,61; H, 4,96; N, 3,66
- 361
- 3trifluorometilo 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 378 (M+1); Análisis para C20H19F6NO5: calculado: C, 51,40; H, 4,10; N, 3,0; encontrado: C, 51,26; H, 4,06; N, 3,07 (aislado como el oxalato)
- 362
- 3-cloro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 394 (M+1); Análisis para C18H18C12F5NO: calculado: C, 50,25; H, 4,22; N, 3,26; encontrado: C, 50,38; H, 4,03; N, 3,45
- 363
- 3trifluorometilo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 428 (M+1); Análisis para C19H17F8NO C2H2O4: calculado: C, 48,75; H, 3,70; N, 2,70; encontrado: C, 48,76; H, 3,67; N, 2,79 (aislado como el oxalato)
- 364
- 3-cloro 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C18H18ClF4NO C2H2O4: calculado: C, 51,57; H, 4,33; N, 3,01; encontrado: C, 51,92; H, 4,29; N, 3,08; ISMS 376 (M+1)
- 365
- 3trifluorometilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C19H18F7NO C2H2O4: calculado: C, 50,51; H, 4,04; N, 2,81; encontrado: C, 50,48; H, 4,02; N, 2,85; ISMS 410 (M+1) (aislado como el oxalato)
- 366
- 3trifluorometilo 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C19H19F6NO HCl: calculado: C, 53,34; H, 4,71; N, 3,27; encontrado: C, 53,23; H, 4,73; N, 3,28; ISMS 392 (M+1)
- 367
- 3-cloro 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C18H19ClF3NOHCl: calculado: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55; encontrado: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; ISMS 358 (M+1)
Ejemplo 370 N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Combinar oxalato de 6-fluorotriptamina (350 mg, 1,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzaldehído (266 mg, 1,3 mmol), y tamices moleculares de 4Å (4 g) en EtOH (30 ml) y llevar a reflujo 15 durante 7 horas. Decantar el líquido en un matraz separado y tratar con NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol). Agitar 1 hora, concentrar la mezcla a vacío para dar un residuo. Repartir el residuo entre 25 ml de NaOH 5 N y 25 ml de diclorometano. Extraer la fase acuosa con 25 ml diclorometano, combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta aproximadamente un volumen de 20 ml. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 mezclado con NH4OH concentrado para dar el compuesto del epígrafe. Combinar una
20 solución en EtOAc del compuesto del epígrafe con una solución en EtOAc de un equivalente de ácido oxálico para dar un sólido, filtrar y secar a vacío para dar la sal oxalato del compuesto del epígrafe: ISMS 367 (M+1); Análisis para C19H19ClFN2O: calculado: C, 55,27; H, 4,42; N, 6,14; encontrado: C, 55,17; H, 4,38; N, 6,09.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 370, aislado como clorhidrato salvo que 25 se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 372
- 5-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 399 (M+1); Análisis para C19H17F8NO C2H2O4 H2O: calculado: C, 53,51; H, 4,41; N, 5,67; encontrado: C, 53,12; H, 4,21; N, 5,63 (aislado como el oxalato)
- 373
- 6-fluoro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Análisis para C20H18F6N2O HCl: calculado: C, 53,05; H, 4,23; N, 6,19; encontrado: C, 52,88; H, 4,05; N, 6,12; ISMS 417 (M+1)
- 374
- 6-cloro-5metoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C20H20ClF3N2O2 HCl: calculado: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; encontrado: C, 53,65; H, 4,85; N, 6,45; ISMS 413 (M+1) (Forma la sal en 50 ml de THF/EtOH 50/50 usando clorhidrato de polivinil piridina)
- 375
- 6-cloro-5metoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C21H21ClF4N2O2 HCl: calculado: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82; encontrado: C, 52,15; H, 4,51; N, 5,69; ISMS 445 (M+1)
- 376
- 6-fluoro 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C20H19F5N2O HCl: calculado: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; encontrado: C, 55,06; H, 4,63; N, 6,44; ISMS 399 (M+1)
- 377
- 6-fluoro 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C20H20F4N2O HCl: calculado: C, 54,83; H, 5,11; N, 3,55; encontrado: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; ISMS 381 (M+1)
- 378
- 5-trifluoro metoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Análisis para C21H18F8N2O2 HCl: calculado: C, 48,62; H, 3,69; N, 5,40; encontrado: C, 48,55; H, 3,48; N, 5,33; ISMS 483 (M+1)
- 379
- 5-trifluoro metoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C21H19F7N2O2 HCl: calculado: C, 50,36; H, 4,02; N, 5,59; encontrado: C, 50,27; H, 3,92; N, 5,63; ISMS 465 (M+1)
- 380
- 5-trifluoro metoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C20H18F6N2O2 HCl: calculado: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; encontrado: C, 51,33; H, 4,09; N, 6,26; ISMS 433 (M+1)
Ejemplo 381
N-t-Butoxicarbonil-2-(5-m-toliloxi-H-indol-3-il)etilamina
5 El procedimiento del Ejemplo 20 da el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 1,41 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,41(m, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (ancho, 1H).
Ejemplo 382 10 N-Metil-2-(5-m-tolil)triptamina
El procedimiento del Ejemplo 21 da el compuesto del epígrafe y la formación de la sal oxalato dio: p.f. 182-183 °C; RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,98-3,18 (m, 4H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 15 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 281,2 (M+1-C2H2O4); Análisis calculado C20H22N2O5: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado: C, 65,01; H, 5,74; N, 7,71.
Ejemplo 383
20 N-Metil-N-(2-(5-m-toliloxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
El procedimiento del Ejemplo 301 da el compuesto del epígrafe y la formación de la sal oxalato dio: p.f. 142-144 °C;
25 RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,24 (s, 3H), 2,634 (s, 3H), 3,01-3,12 (m, 4H), 3,92 (ancho, 2H)), 4,16 (s, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,12-7,26 (m, 6H), 7,34-7,43 (m, 4H), 11,00 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 463,4 (M+1-C2H2O4); Análisis calculado C33H32N2O6: C, 71,72; H, 5,84; N, 5,07. Encontrado: C, 71,44; H, 5,89; N, 4,99.
30 Ejemplo 384
5-Nitrotriptamina
Calentar una mezcla de 5-nitroindol (10 g, 62 mmol) y 200 ml de ácido acético glacial a 70 °C y tratar con sal de 35 Eschenmoser (12 g, 65 mmol). Concentrar después de 1 hora la reacción a vacío hasta sequedad. Mezclar el residuo con 200 ml de tolueno, reconcentrar hasta sequedad y luego repartir entre 200 ml de hidróxido de amonio concentrado y 200 ml de EtOAc. Cuando se disuelvan todos los sólidos, separar las fases y extraer la fase acuosa con 200 ml de EtOAc. Secar la fase orgánica combinada sobre MgSO4 y concentrar para dar N,N-dimetil-5nitrotriptamina como un sólido.
5 Disolver la N,N-dimetil-5-nitrotriptamina obtenida antes en 200 ml de DMSO seco, tratar con yodometano (7,7 ml, 17,5 g, 124 mmol), y agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Añadir KCN (40 g, 621 mmol) y 18-corona-6 (0,5 g). Calentar la reacción hasta 110 °C durante 45 minutos, enfriar, verter sobre hielo y luego saturar con NaCl. Extraer la mezcla de reacción inactivada con EtOAc, combinar los extractos, y lavar 3 veces con salmuera. Secar
10 sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 para dar (5-nitro-1H-indol-3-il)acetonitrilo como un sólido: FDMS 201 (M+); Análisis para C10H7N3O2: calculado: C, 59,70; H, 3,51; N, 20,89; encontrado: C, 59,32; H, 3,52; N, 20,56.
Disolver (5-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (9 g, 44,7 mmol) en 250 ml de THF seco y tratar con 90 ml de BH3 1 M en
15 THF a temperatura ambiente. Agitar durante una noche e inactivar la reacción cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 10 ml de agua. Concentrar hasta sequedad a vacío y repartir el residuo entre HCl 5 N y EtOAc. Extraer la fase acuosa con EtOAc y combinar con la fase original de EtOAc. Tratar la fase acuosa con NaOH 5 N y extraer 3 veces con MeOH al 10 % en EtOAc. Purificar haciendo pasar los extractos a través de una almohadilla de 100 g de resina de intercambio iónico SCX, aclarando con 2 litros de MeOH que se desechó, y luego eluyendo con
20 NH3 2 M en MeOH y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un sólido oscuro: ISMS 206 (M+1); Análisis para C20H18F6N2O2 0,3H2O 0,1C7H8: calculado: C, 57,34; H, 5,74; N, 19,29; encontrado: C, 57,30; H, 5,38; N, 19,08; RMN de 1H (DMSO-d6) 11,9-11,2 (s ancho, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H),7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (s ancho, 2H).
25 Ejemplo 385
6-Nitrotriptamina
El procedimiento del Ejemplo 384 da (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo: ISMS 200 (M-1); Análisis para C10H7N3O2
30 0,1H2O: calculado: C, 59,17; H, 3,58; N, 20,70; encontrado: C, 59,04; H, 3,28; N, 20,39 que da el compuesto del epígrafe: ISMS 206 (M+1); RMN de 1H (DMSO-d6) 11,5 (s ancho, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,80-74 (m, 4H) (indol N-H no observable).
Ejemplo 390
35 N-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
40 El procedimiento del Ejemplo 340 da el compuesto del epígrafe, formación de sal en 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5 N y 40 ml de tolueno concentrando luego a un sólido da el clorhidrato del compuesto del epígrafe: Análisis para C23H21N3O3 HCl 0,2 EtOH: calculado: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
45 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 390, aislado como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 391
- 5nitro 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 444 (M+1); Análisis para C20H20ClF4N3O3·0,1 H2O: calculado: C, 52,87; H, 4,48; N, 9,74; encontrado: C, 52,63; H, 4,34; N, 9,67
- 392
- 5nitro 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 444 (M+1); Análisis para C20H20ClF4N3O3: calculado: C, 52,01; H, 4,36; N, 9,10; encontrado: C, 51,94; H, 4,19; N, 8,93
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 393
- 6nitro 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 394 (M+1); RMN de 1H (CDCl3-base libre) 8,47 (s ancho, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00-2,93 (m, 4H), 1,54 (s, 1H)
- 394
- 6nitro 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 426 (M+1); Análisis para C20H19F4N3O3: calculado: C, 52,01; H, 4,36; N, 9,10; encontrado: C, 51,96; H, 4,16; N, 8,76
- 395
- 6nitro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 444 (M+1); Análisis para C20H18F5N3O3: calculado: C, 50,06; H, 3,99; N, 8,76; encontrado: C, 49,76; H, 3,86; N, 8,67
Ejemplo 396 N-(2-(5-Amino-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
Combinar clorhidrato de N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina (250 mg, 0,64 mmol) y NiCl2-6H2O (460
10 mg, 1,9 mmol) en 30 ml de MeOH y tratar con NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol). Después de 1 hora concentrar hasta sequedad, repartir entre EtOAc y NH4OH concentrado. Extraer la fase acuosa con EtOAc, combinar la fase orgánica, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta sequedad. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de etapas de THF/hexanos/Et3N 20/75/5 y luego THF/hexanos/Et3N 40/55/5 da el compuesto del epígrafe como un aceite. Someter luego a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 mezclado
15 con NH4OH concentrado da el compuesto del epígrafe como un aceite. El tratamiento con 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5N y 40 ml de tolueno y luego concentrar da el compuesto del epígrafe como clorhidrato: Análisis para C23H23N3O 2,6 HCl 0,6 EtOH: calculado: C, 59,66; H, 5,83; N, 9,07; encontrado: C, 59,30; H, 5,48; N, 8,82; ISMS 358 (M+1).
20 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 396, aislado como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 397
- 5amino 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C19H20F3N3O 2HCl 0,2 CHCl3 0,3 CH3OH: calculado: C, 49,85; H, 5,02; N, 8,94; encontrado: C, 50,05; H, 4,99; N, 8,73; ISMS 364 (M+1)
- 398
- 5amino 2,2,3,3tetrafluoropropilo RMN de 1H (DMSO-d6) 11,3 (s ancho, 1H), 10,25 (s ancho, 3H), 9,6 (s ancho, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 4H), 7,3-7,2 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 2H), 6,9-6,5 (d, 1H), 4,65-4,5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H); Análisis para C20H21F4N3O 2HCl: calculado: C, 51,29; H, 4,95; N, 8,97; encontrado: C, 51,26; H, 4,98; N, 8,26
- 399
- 6amino 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 363 (M+); C19H22Cl2F3N3O·0,4 H2O: calculado: C, 51,45; H, 5,18; N, 9,48; encontrado: C, 51,45; H, 5,10; N, 9,63
- 400
- 6amino 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 393 (M+); C20H23Cl2F4N3O·0,2 H2O: calculado: C, 50,90; H, 5,00; N, 8,90; encontrado: C, 50,73; H, 4,82; N, 8,65
25 Ejemplo 401
6-Fluorotriptamina
30 Combinar 6-fluoroindol (108 g, 0,8 mol) y diclorometano (324 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir ácido trifluoroacético (308 ml) durante unos pocos minutos (exotérmica). Añadir una solución de Z-1-dimetilamino-2nitroetileno (94,7 g, 0,816 mol) en diclorometano (600 ml) durante 40 minutos mientras se mantiene la temperatura a
5
15
25
35
45
55
aproximadamente 0-5 °C. Después de 45 minutos, calentar hasta aproximadamente 20 °C. Después de 2 horas, verter sobre 1,2 l ice agua y agitar durante una noche con un iniciador para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración, lavar primero con 100 ml de una mezcla diclorometano-ciclohexano 1/1, luego con 750 ml de agua y secar a 40 °C para dar 3-(2-nitrovinil)-6-fluoroindol.
Combinar LiAlH4 (48,8 g, 1,286 moles, 5 equiv.) y THF (848 ml) y enfriar en un baño de hielo-agua hasta aproximadamente 6 °C mientras se mantiene la temperatura por debajo de 32 °C. Añadir una solución de 3-(2nitrovinil)-6-fluoroindol (53 g, 0,257 mol, 1 equiv.) en THF (694 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 31 °C. Dejar agitar a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, inactivar con una mezcla de 49 ml de agua y 49 ml de THF, luego con 49 ml de NaOH 15 % y finalmente con 49 ml de agua. Mantener la temperatura por debajo de ~32 °C durante la inactivación. Agitar durante 1,5 horas, filtrar a través de una almohadilla de Celite y lavar con THF. Evaporar hasta un residuo, disolver en 750 ml de dietil éter y enfriar en un baño de hieloagua. Añadir una solución de HCl/dietil éter para dar un sólido. Agitar durante 1 hora, recoger el sólido por filtración, lavar con dietil éter, y secar a presión reducida a 45 °C para dar el clorhidrato del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 402
N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Combinar clorhidrato de 6-fluorotriptamina (90 g, 0,419 mol) y agua (900 ml). Añadir una solución acuosa de NaOH (2N, 230 ml) y diclorometano (900 ml). Después de 1 hora, separar la fase orgánica, extraer la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas, lavar con agua, secar sobre MgSO4, y evaporar hasta un residuo. Combinar el residuo y tolueno (200 ml) y evaporar para dar 78,45 g de un aceite marrón. Combinar los 78,45 g anteriores con otro lote de 41,4 g para proporcionar 6-fluorotriptamina. Combinar la 6-fluorotriptamina (119,85) y etanol (3,325 l), añadir 2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldehído (176 g, 0,745 moles, 1,2 equiv.) y 150 g de tamices moleculares de 3Å. Calentar hasta reflujo. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y añadir NaBH4 (35,2 g, 0,93 mol, 1,5 equiv.). Después de 1 hora, filtrar a través de Celite y lavar con 500 ml de etanol. Evaporar el filtrado a presión reducida para dar un residuo oleoso. Repartir el residuo entre agua y diclorometano. Separar la fases, extraer la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera y secar sobre MgSO4. Filtrar y evaporar a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe.
La sal HCl se forma como sigue: Combinar N-(2-(6-fluror-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)bencilamina (387 g, 0,97 moles) y dietil éter (3,95 l) de a temperatura ambiente. Añadir gota a gota una solución de HCl/Et2O (298 ml) durante 15 minutos hasta que el pH es aproximadamente 3 para dar un sólido. Agitar durante 1 hora y recoger el sólido, lavar con éter y secar a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del epígrafe como clorhidrato.
Ejemplo 410
(5-Bromo-1H-indol-3-il)acetonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 384 usando 5-bromoindol da el compuesto del epígrafe: ISMS 234 (M-1); Análisis para C10H7BrN2 0,1H2O: calculado: C, 50,70; H, 3,06; N, 11,83; encontrado: C, 50,69; H, 2,90; N, 11,64; RMN de 1H (CDCI3) 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H),7,24 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 4H).
Ejemplo 411
5-Bromotriptamina
Disolver 5-bromo-1H-indol-3-carbonitrilo (9,5 g, 40,4 mmol) en 200 ml de THF seco y tratar con 80 ml de BH3 1 M en THF a temperatura ambiente. Agitar durante una noche, la reacción e inactivar cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 5 ml de agua. Concentrar hasta sequedad a vacío y el residuo. Repartir entre HCl 1 N y EtOAc. Extraer la fase orgánica con HCl 1 N que se combinó con la fase acuosa original. Tratar la fase acuosa con NaOH 5 N y extraer con EtOAc. Saturar con NaCl y extraer de nuevo con EtOAc. Combinar los extractos, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta sequedad para dar 4,72 g (19,7 mmol, 49 %) de un aceite que cristaliza. Convertir a la sal oxalato tratando una solución en EtOAc del compuesto con una solución de un equivalente de ácido oxálico. Filtrar el sólido resultante y secar a vacío: Análisis para C10H11BrN2 C2H2O2 H2O: calculado: C, 43,08; H, 4,10; N, 8,37; encontrado: C, 43,26; H, 3,91; N, 8,20; ISMS 240 (M+1).
Ejemplo 413
5-Metoxicarbonil-1H-indol
Combinar 5-carboxiindol (7,2 g, 44,7 mmol) en 400 ml de diclorometano y 100 ml de MeOH y tratar gota a gota con 35 ml de TMS 2 M diazometano en hexanos. Agitar durante una noche a temperatura ambiente. Concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: Análisis para C10H9NO2 0,1H2O: calculado: C, 67,86; H, 5,24; N, 7,91; encontrado: C, 68,03; H, 5,15; N, 7,98; RMN de 1H (CDCl3) 8,44 (s ancho, 1H), 8,412-8,409 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H),7,46-7,38 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); ISMS 176 (M+1).
Ejemplo 414
3-Formil-5-metoxicarbonil-1H-indol
Colocar DMF anhidro (25 ml) en un matraz bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriar hasta 10 °C y tratar gota a gota con POCl3 (8,22 g, 54 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15 °C. Añadir una solución de 5metoxicarbonil-1H-indol en 30 ml DMF en varias porciones manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Retirar el baño de enfriamiento y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego verter sobre hielo. La adición de 50 ml NaOH 5 N precipitó un sólido que se filtra y aclara con agua y EtOAc para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,7 (s, 1H); ISMS 204 (M+1).
Ejemplo 415
3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol
El procedimiento del Ejemplo 317 para dar el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (DMSO-d6) 12,5 (s ancho, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H); ISMS 246 (M+1).
Ejemplo 416
3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol
Tratar una solución de 3-(2-nitrovinil)-5-metoxicarbonil-1H-indol (57 mg, 0,23 mmol) en 9 ml de THF y 2 ml de MeOH con NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante una noche, concentrar hasta sequedad y repartir entre NH4OH concentrado (10 ml) y diclorometano. Extraer la fase acuosa con diclorometano, acidificar con HCl concentrado y extraer dos veces con diclorometano. Combinar las fases orgánicas, concentrar y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeO al 1 % en CHCl3 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: RMN de 1H (CDCl3) 8,35 (s ancho, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 4,69-4,65 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51-3,48 (t, 2H); ISMS 248 (M+).
Ejemplo 417
5-Metoxicarboniltriptamina
Combinar 3-(2-nitroetil)-5-metoxicarbonil-1H-indol (280 mg, 1,1 mmol), PtO2 (200 mg) y 15 ml de MeOH e hidrogenar a presión atmosférica durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite, concentrar el filtrado, y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en CHCl3 mezclado con NH4OH concentrado para dar el compuesto del epígrafe como un aceite: ISMS 219 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H),7,32-7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,932,89 (m, 2H), 1,22 (s ancho, 2H).
Ejemplo 418
2-(2-(5-Benciloxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar clorhidrato de 5-benciloxitriptamina (1 g, 3,3 mmol), anhídrido ftálico (0,56 g, 4,0 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,86 g, 6,6 mmol) en 25 ml de piridina anhidra y llevar a reflujo durante 1 hora, enfriar hasta temperatura ambiente y tratar con 4 g de tamices moleculares de 3Å. Continuar el reflujo durante 60 horas y luego se filtra la mezcla. Concentrar a vacío para dar un residuo que se mezcla con 25 ml de CHCl3 y se filtra para dar un sólido. Purificar el filtrado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 para dar una cantidad adicional de compuesto del epígrafe: ISMS 397 (M+1); Análisis para C25H20N2O3 0,3H2O C7H8: calculado: C, 75,09; H, 5,25; N, 6,82; encontrado: C, 75,00; H, 5,22; N, 6,96.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 418: a) 2-(2-(5-Hidroxi-1H-indol-3il)etil)isoindol-1,3-diona: (4,5 mmol, 95 %); RMN de 1H (DMSO-d6) 10,47 (s, 1H), 8,59 (s ancho, 1 H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,09-7,06 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 3,79-3,75 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H).
Ejemplo 419
2-(2-(5-Hidroxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar una mezcla de una dispersión en aceite de KH (40 %, 1 g) en 30 ml de TNF anhidro y una suspensión de 2-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (1,2 g, 3 mmol) en 30 ml de THF en varias porciones. Agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, enfriada hasta 0 °C, añadir triisopropilsililtrifluorometanosulfonato (1,85 g, 6 mmol) y agitar una hora más a temperatura ambiente. Verter la reacción en una solución agitada rápidamente de NaHCO3 saturado y extraer con 2 x 50 ml de EtOAc. Combinar la fase orgánica, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta sequedad y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 para dar 2-(2-(5benciloxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona como un aceite.
Combinar 2-(2-(5-benciloxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona y EtOAc (40 ml) e hidrogenar durante una noche con 1 g de Pd al 5 %/C a presión atmosférica. Filtrar a través de Celite, concentrar hasta sequedad, y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en varias etapas con un gradiente EtOAc al 10 % en hexanos hasta EtOAc al 30 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: FDMS 462 (M+1) Análisis para C27H24N2O3Si H2O: calculado: C, 69,55; H, 7,44; N, 6,01; Encontrado: C, 69,44; H, 7,17; N, 6,00.
Ejemplo 420
2-(2-(5-Propoxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-hidroxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (0,7g, 1,5 mmol), carbonato de cesio (1 g, 3 mmol) y 1-yodopropano (,4 g, 2,3 mmol) en DMF (25 ml) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Verter la mezcla de reacción en EtOAc al 50 % en hexanos y lavar tres veces con salmuera. Secar la fase orgánica sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe: ISMS 505 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (d, 1H),7,12-7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,86-1,81 (m 2H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
Ejemplo 421
5-Propoxi-1-triisopropilsilaniltriptamina
Combinar 2-(2-(5-propoxi-1-triisopropilsilanil-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (416 mg, 0,8 mmol) en 20 ml de EtOH y 1 ml de hidrato de hidrazina. Llevar a reflujo durante 3 horas, filtrar a través de Celite y concentrar hasta un residuo. Disolver el residuo en 10 ml de MeOH y cargar sobre un cartucho de intercambio iónico SCX de 12 g y aclarar secuencialmente con MeOH, DMF, luego MeOH. Eluir el producto con NH3 2 M en MeOH para dar el compuesto del epígrafe como un aceite: ISMS 375 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,006,99 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,88-1,76 (m 2H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (s ancho, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H), 1,06-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 422
6-Benciloxitriptamina
Añadir a una mezcla de LAH (6,2 g, 163,1 mmol) y 300 ml de THF seco una solución de 3-(2-nitrovinil)-6-benciloxi1H-indol (9 g, 30,6 mmol) en 200 ml de THF. Llevar a reflujo la mezcla durante una noche y luego enfriar hasta 0 °C e inactivar secuencialmente con 6,2 ml de agua, 6,2 ml de NaOH acuoso al 15 % y 18,6 ml de agua. Después de agitar 2 horas, filtrar a través de Celite y concentrar para dar 7,9 g (96 %) del compuesto del epígrafe como un aceite: RMN de 1H (CDCl3) 8,06 (s ancho, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m,1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,6 (s ancho, 2H).
Ejemplo 423
N-t-Butoxicarbonil-2-(6-benciloxi-1H-indol-3-il)etilamina
El procedimiento del Ejemplo 20 da el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (CDCl3) 7,84 (s ancho, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m,1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
Ejemplo 425 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina
El procedimiento del Ejemplo 471 da el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 428
2-(2-(5-Etoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (900 mg, 2,9 mmol), carbonato de cesio (960 mg, 2,9 mmol) y 1-yodoetano (920 mg, 5,9 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, verter en salmuera y extraer dos veces con EtOAc. Lavar los extractos combinados tres veces con salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco: ISMS 335 (M+1); Análisis para C20H18N2O3: calculado: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38; encontrado: C, 71,97; H, 5,47; N, 8,36.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 428:
a) 2-(2-(5-Isopropoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 348 (M+)RMN de 1H (CDCl3) 7,94 (s ancho, 1H), 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64-1,33 (d, 6H);
b) 2-(2-(5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 389 (M+1); Análisis para C20H15F3N2O3: calculado: C, 61,86; H, 3,89; N, 7,21; encontrado: C, 61,77; H, 3,83; N, 7,20;
c) 2-(2-(5-Butoxi-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 363 (M+1); Análisis para C22H22N2O3: calculado: C, 72,91; H, 6,11; N, 7,73; encontrado: C, 72,76; H, 6,09; N, 7,42 ; RMN de 1H (CDCl3) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,4,02-3,98 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-148 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H);
d) 2-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 334 (M-1); Análisis para C18H13N3O4 0,1H2O: calculado: C, 64,13; H, 3,95; N, 12,47; encontrado: C, 64,05; H, 3,82; N, 12,27.
por el procedimiento del Ejemplo 421 Los siguientes compuestos se prepararon:
a) 5-Etoxitriptamina: ISMS 205 (M+1); Análisis para C12H16N2O H2O: calculado: C, 69,33; H, 7,95; N, 13,48; encontrado: C, 69,62; H, 7,75; N, 13,30;
b) 5-Isopropoxitriptamina: ISMS 219 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 8,57 (s ancho, 1H), 7,20-7,18 (d, 1 H), 7,08-7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38 (s ancho, 2H), 1,35-1,33 (d, 6H);
c) 5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)triptamina: ISMS 258 (M+); RMN de 1H (CDCl3) 8,33 (s ancho, 1H), 7,26-7,24 (d, 1 H), 7,097,08 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (s ancho, 2H);
d) 5-Butiloxitriptamina: RMN de 1H (CDCl3) 8,08 (s ancho, 1H), 7,23-7,21 (d, 1 H), 7,03-7,02 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,32 (s ancho, 2H), 1,00-0,96 (t, 3H);
Ejemplo 429
5-Bencenosulfonil-1H-indol
Colocar una dispersión en aceite al 35 % de KH (6 g) en un matraz bajo nitrógeno, aclarar con 50 ml de hexanos y secar a vacío. Enfriar la suspensión de sólido en 100 ml de DMF anhidro hasta 0 °C. Añadir gota a gota durante 10 minutos una solución de 5-bromoindol (10,3 g, 52,5 mmol) en 25 ml de DMF. Agitar la mezcla 1 hora a 0 °C y luego tratar con sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (32,2 g, 105,1 mmol). Retirar el baño de enfriamiento y agitar la reacción 72 horas antes de verter en 500 ml de agua y extraer con EtOAc. Diluir los extractos combinados con hexanos, lavar con salmuera y luego secar sobre MgSO4. Concentrar a vacío y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 1 % EtOAc en hexanos para dar 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol como un aceite incoloro: RMN de 1H (CDCl3) 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1 H), 7,24-7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,556,54 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 18H).
Enfriar una solución de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (9 g, 25,5 mmol) en 550 ml TNF anhidro hasta -75 °C bajo argón y tratar con t-butil litio 1,7 M (33 ml, 56,2 mmol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 60 °C. Después de la adición, volver a enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente -73 °C antes de añadir una solución de fluoruro de fenilsulfonilo (4,6 g, 28,7 mmol) en 30 ml de THF. Agitar la reacción a -78 °C durante 1 hora y luego inactivar con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. Separar las fases y extraer la fase acuosa con EtOAc. Tratar las fases orgánicas combinadas con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (35 ml) en THF durante 1 hora a temperatura ambiente, luego concentrar hasta sequedad. Combinar el residuo con EtOAc, lavar dos veces con HCl 1N, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo en varias etapas con CHCI3 al 50 % en hexanos seguido de CHCI3 al 50 % en MeOH da un sólido aceitoso. Triturar el sólido aceitoso con CHCI3 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: Análisis para C14H11NO2SH2: calculado: C, 64,89; H, 4,36; N, 5,41; encontrado: C, 64,76; H, 4,45; N, 5,33; ISMS 257 (M+).
Ejemplo 430
2-(2-(5-Amino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar una mezcla de 2-(2-(5-nitro-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (1,8 g, 5,4 mmol), PtO2 (500 mg), 100 ml de MeOH y 100 ml de THF e hidrogenar a presión atmosférica durante una noche. Filtrar la reacción a través de una almohadilla de Celite y concentrar hasta sequedad. Volver a disolver el residuo en cloroformo/diclorometano 50/50 y volver a filtrar a través de una almohadilla de Celite. La concentración a vacío da el compuesto del epígrafe como un sólido oscuro: ISMS 306 (M+1); Análisis para C18H13N3O4 0,1C7H8 0,2 diclorometano: calculado: C, 68,70; H, 4,89; N, 12,58; encontrado: C, 69,08; H, 4,75; N, 12,69; RMN de 1H (CDCl3) 7,9-7,8 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,2-7,1 (m, 1H), 7,05-7,0 (m, 2H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (s ancho, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H).
Ejemplo 431
2-(2-(5-Benzoilamino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-amino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona (0,5 g, 1,64 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,5 mmol) y disolver en 30 ml de diclorometano y enfriar hasta 0 °C. Tratar la mezcla de reacción con cloruro de benzoilo (276 mg, 1,96 mmol) y agitar durante una noche durante la cual la temperatura se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Concentrar hasta un residuo y someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0,5 % en CHCl3 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: ISMS 410 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 7,86-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,4-7,36 (m, 3H),7,1 3-7,11 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 431:
a) 2-(2-(5-Metanosulfonilamino-1H-indol-3-il)etil)isoindol-1,3-diona: ISMS 384 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H),7,83-7,76 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H),2,98-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 421:
a) 5-Benzoilaminotriptamina: RMN de 1H (CD3OD) 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H),7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H),3,33 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H); y
b) 5-Metanosulfonilaminotriptamina: ISMS 253 (M+); RMN de 1H (CD3OD) 7,46-7,45 (d,1H),7,31-7,28 (d,1H), 7,08 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 4H), 2,89-2,83 (m, 7H).
Ejemplo 432
5-Etoxicarbonil-1H-indol
Combinar 5-carboxiindol (4,8 g, 29,8 mmol) en 150 ml de THF y carbonildiimidazol (9,7 g, 59,6 mmol) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Tratar la mezcla de reacción con 25 ml de EtOH y 1,2 g (29,8 mmol) de una dispersión al 60 % en aceite de NaH y agitar durante 2 horas. La concentración a vacío da un residuo. Repartir el residuo entre 150 ml EtOAc y 100 ml salmuera. Separar las fases, secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar hasta un aceite. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en CHCl3 para dar 7,2 g de un aceite. Cristalizar el aceite en tolueno da el compuesto del epígrafe: Análisis para C11H11NO2: calculado: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40; encontrado: C, 69,82; H, 5,90; N, 7,38; ISMS 190 (M+1).
Ejemplo 433
5-(N-Butilamido)-1H-indol
Disolver una mezcla de 5-carboxiindol (5 g, 31 mmol) en 150 ml de THF y tratar con carbonildiimidazol (5 g, 31 mmol) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Tratar la mezcla de reacción con n-butilamina 4,5 g (62 mmol) y llevar a reflujo durante 1 hora. La concentración a vacío da un residuo que se disuelve en EtOAc. Lavar secuencialmente con HCl 5N, NaOH 5 N, y luego salmuera. Secar la fase orgánica sobre MgSO4 y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un aceite: RMN de 1H (CDCl3) 8,54 (s ancho, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,14 (s ancho, 1H), 3,5-3,45 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), ,97-0,93 (m, 3H); EIMS 217 (M+1).
Ejemplo 434
5-(N-Propilamido)-H-indol
El procedimiento del Ejemplo 433 da el compuesto del epígrafe: RMN de 1H (CDCl3) 8,07 (s ancho, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,59-6,58 (m, 1H), 6,21 (s ancho, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H); EIMS 203 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 414:
a) 3-Formil-5-bencenosulfonil-1H-indol: ISMS 286 (M+1); RMN de 1H (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H), 7,897,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 1,70 (s, 3H).
b) 3-Formil-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C12H11NO3: calculado: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45; encontrado: C, 65,97; H, 5,17; N, 6,46; ISMS 218 (M+1);
c) 3-Formil-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C14H16N2O2 0,1H2O: calculado: C, 68,33; H, 6,64; N, 11,38; encontrado: C, 68,35; H, 6,24; N, 11,30; ISMS 245 (M+1);
d) 3-Formil-5-(N-propilamido)-1H-indol: Análisis para C13H14N2O2: calculado: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,16; encontrado: C, 67,42; H, 6,04; N, 12,10; RMN de 1H (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48-8,45 (t, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,52-7,50 (d, 1H), 3,32 (s ancho, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H); EIMS 230 (M+);
e) 3-Formil-6-benciloxi-1H-indol: RMN de 1H (DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m,1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,11 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 415:
a) 5-Bencenosulfonil-3-(2-nitrovinil)-1H-indol: Análisis para C16H12N2O4S 0,1H2O: calculado: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
b) 3-(2-Nitrovinil)-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C16H12N2O4S 0,1H2O: calculado: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
c) 3-(2-Nitro-vinil)-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C15H17N3O3: calculado: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62; encontrado: C, 62,46; H, 5,81; N, 14,38; ISMS 288 (M+1);
d) 3-(2-Nitro-vinil)-N-propilamido 1H-indol:: ISMS 273 M(+1); RMN de 1H (DMSO-d6) 12,38 (s, 1H), 8,62-8,59 (t, 1H), 8,43-8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 0,92-0,89 (t, 3H); Análisis para C14H15N3O3 0,1H2O: calculado: C, 61,12; H, 5,57; N, 15,28; encontrado: C, 61,06; H, 5,38; N, 15,05;
e) 3-(2-Nitro-vinil)-6-benciloxi-1H-indol: RMN de 1H (DMSO-d6) 11,85 (s ancho, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 416:
a) 5-Bencenosulfonil-3-(2-nitroetil)-1H-indol: Análisis para C16H14N2O4S 0,1H2O: calculado: C, 57,85; H, 4,31; N, 8,43; encontrado: C, 57,72; H, 4,22; N, 8,25; ISMS 329 (M-1);
b) 3-(2-Nitroetil)-5-etoxicarbonil-1H-indol: Análisis para C13H14N2O4: calculado: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,23; H, 5,25; N, 10,53; ISMS 263 (M+1);
c) 3-(2-Nitroetil)-N-butilamido-1H-indol: Análisis para C15H19N3O3: calculado: C, 62,27; H, 6,62; N, 14,52; encontrado: C, 61,98; H, 6,39; N, 14,42: ISMS 290 (M+1); y
d) 3-(2-Nitroetil)-N-propilamido-1H-indol:: RMN de 1H (CDCl3) 8,52 (s ancho, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,23 (s ancho, 1H), 4,65-4,61 (t, 2H), 3,48-3,43 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H); Análisis para C14H17N3O3 0,1H2O: calculado: C, 60,68; H, 6,26; N, 15,16; encontrado: C, 60,88; H, 6,05; N, 15,07.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 421:
a) 5-Bencenosulfoniltriptamina: ISMS 301 (M+1); RMN de 1H (HCl-DMSO-d6) (s, 1H), 8,3 (s, 1 H), 8,2 (s ancho, 2H), 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,0 (s, 4H);
b) 5-Etoxicarboniltriptamina (aislado como la sal oxalato): Análisis para C13H16N2O2 C2H2O4: calculado: C, 55,90; H, 5,63; N, 8,69; encontrado: C, 56,07; H, 5,54; N, 8,29; ISMS 233 (M+1); y
c) 5-N-Butilamidotriptamina: Análisis para C15H21N3O 0,3 H2O: calculado: C, 68,05; H, 8,22; N, 15,87; encontrado: C, 68,36; H, 8,11; N, 15,49; ISMS 260 (M+1); y
d) 5-N-Propilamidotriptamina:(aislado como la sal oxalato): Análisis para C14H19N3O C2H2O4 0,1EtOAc: calculado: C, 57,23; H, 6,38; N, 12,21; encontrado: C, 57,48; H, 6,53; N, 12,12; RMN de 1H (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H),7,6 (s ancho, 4H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,3-7,25 (d, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H), 0,9-0,8 (t, 3H); ISMS 246 (M+1).
Ejemplo 435
N-t-Butoxicarbonil-2-(6-butoxi-1H-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina (250 mg, 0,9 mmol), carbonato de cesio (295 mg, 0,9 mmol) y 1-yodobutano (200 mg, 1,1 mmol) y N-metilpirrolidinona (10 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y verter en 75 ml de salmuera. Extraer la mezcla dos veces con 25 ml EtOAc. Lavar los extractos combinados con salmuera 2X50 ml, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un aceite. Someter a cromatografía el aceite sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: ISMS 333 (M+1); Análisis para C19H28N2O3: calculado: C, 68,65; H, 8,49; N, 8,43; encontrado: C, 68,83; H, 8,18; N, 8,33.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 435: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-etoxi-1Hindol-3-il)etilamina: ISMS 305 (M+1); Análisis para C17H24N2O3: calculado: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
Ejemplo 436
6-Butoxitriptamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-butoxi-1H-indol-3-il)etilamina (430 mg, 1,3 mmol), 1 ml de anisol y 5 ml de ácido trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar la reacción hasta sequedad a vacío, mezclar con 10 ml NH4OH concentrado y extraer con 20 ml diclorometano. Secar el extracto sobre MgSO4 y concentrar hasta 300 mg de aceite (1,3 mmol, 100 %).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 436: a) 6-Etoxitriptamina: ISMS 305 (M+1); Análisis para C17H24N2O3: calculado: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14
Ejemplo 437
N-t-Butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-1H-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)etilamina (750 mg, 2,7 mmol) y piridina (430 mg, 5,4 mmol) en diclorometano (30 ml) y enfriar hasta 0 °C y tratar con benceno cloruro de sulfonilo (480 mg, 2,7 mmol). Dejar calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. Concentrar hasta sequedad la mezcla a vacío, mezclar con diclorometano y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para dar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-1H-indol-3-il)etilamina como un aceite: ISMS 415 (M-1); RMN de 1H (CDCl3) 8,14 (s ancho, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,57 (s ancho, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Colocar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-H-indol-3-il)etilamina (0,5 g, 1,2 mmol) en un matraz con una corriente de N2 que pasa a su través y calentar hasta 200 °C durante una noche y enfriar hasta temperatura ambiente. Disolver el residuo en diclorometano y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 % en CHCl3-NH4OH para dar el compuesto del epígrafe como un aceite.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 425 y se aislaron como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 438
- 5propoxi fenilo ISMS 401 (M+1);Análisis para C20H18N2O3 0,1H2O: calculado: C, 71,17; H, 6,71; N, 6,38; encontrado: C, 71,02; H, 6,54; N, 6,33; RMN de 1H (Base libre-CDCl3) 7,93 (s ancho, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,12-707 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 6H), 6,89-6,84 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 4H), 1,89-1,7 (m, 2H), 1,51 (s ancho, 1H), 1,071,04 (t, 3H)
Ejemplo 440 N-(2-(5-Propoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Combinar 2-(5-propoxi-1-triisopropilsilaniltriptamina (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzaldehído(87 mg, 1,8 mmol) y 1 g tamices moleculares de 3Å en 25 ml de EtOH y llevar a reflujo durante una noche. Decantar 10 el líquido en un matraz separado, enfriar hasta 0 °C y tratar con 42 mg (1,1 mmol) NaBH4. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, tratar con 0,74 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio y agitar durante una hora más. Concentrar a vacío para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en CHCl3 para dar el compuesto del epígrafe. Tratar el compuesto del epígrafe con 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5N y 40 ml tolueno y luego concentrar da el clorhidrato del compuesto del epígrafe: ISMS 439
15 (M+1); RMN de 1H (Base libre-CDCl3) 7,89 (s ancho, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,99-6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,18-5,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,51 (bs; 1H), 1,06-1,03 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 440 y se aislaron como clorhidrato salvo 20 que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 441
- 5-n-propil amido 2,2,2-trifluoroetilo ISMS 434 (M+1); C23H26F3N3O2•HCl•0,8H2O•0,1C7H8: calculado: C, 57,67; H, 6,00; N, 8,51; encontrado: C, 57,55; H, 5,77; N, 8,43
- 442
- 5-etoxi carbonilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 453 (M+1); C23H27ClF3N3O2: calculado: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; encontrado: C, 56,26; H, 5,04; N, 5,76
- 443
- 5-etoxi carbonilo fenilo ISMS 415 (M+1); C26H27ClN2O3•0,1H2O: calculado: C, 68,97; H, 6,06; N, 6,19; encontrado: C, 68,78; H, 5,87; N, 6,19
- 445
- 5-fenoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 473 (M+1); C26H25ClF4N2O2•0,5H2O: calculado: C, 60,29; H, 5,06; N, 5,41; encontrado: C, 60,27; H, 4,81; N, 5,33 (aislado como la base)
- 456
- H 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 349 (M+1); C19H20ClF3N2O•0,2H2O: calculado: C, 58,75; H, 5,29; N, 7,21; encontrado: C, 58,62; H, 5,04; N, 7,08
- 457
- H 2,2,3,3,3pentafluoropropilo ISMS 385 (M+1); C19H18ClF5N2O•0,2H2O: calculado: C, 53,77; H, 4,37; N, 6,60; encontrado: C, 53,81; H, 4,19; N, 6,59
- 458
- 5-fenilo fenilo Análisis para C29H26N2O•HCl•0,2H2O: calculado: C, 75,95; H, 6,02; N, 6,11; encontrado: C, 76,01; H, 5,92; N, 5,97 ISMS 419 (M+1)
- 459
- 5-(4fluorofenilo) fenilo Análisis para C29H25FN2O•HCl• 0,2H2O: calculado: C, 73,08; H, 5,58; N, 5,88; encontrado: C, 72,99; H, 5,38; N, 5,83 ISMS 437 (M+1)
- 460
- 5-(N 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C24H28F3N3O2•HCl•0,7H2O: calculado: C, 58,05; H, 6,17; N, 8,46;
- N.º
- Z’ R4 Datos
- butilamido)
- encontrado: C, 57,86; H, 5,98; N, 8,39 ISMS 448 (M+1)
- 461
- 5-hidroxi 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 365 (M+1) RMN de 1H (DMSO-d6) 10,6 (s ancho, 1H), 9,4 (s ancho, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m,7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (s ancho, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H);
- 462
- 5-benciloxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Análisis para C27H25F5N2O2•HCl: calculado: C, 58,87; H, 4,95; N, 5,09; encontrado: C, 59,02; H, 4,76; N, 5,1 ISMS 505 (M+1)4
- 463
- 6-benciloxi 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 455 (M+1) RMN de 1H (CDCl3-base libre) 7,88 (s ancho, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,23 (m,1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,91-6,90 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,314,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,65 (s ancho, 1H)
- 464
- 6-benciloxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 487 (M+1) Análisis para C27H27F4N2O2•HCl: calculado: C, 62,01; H, 5,20; N, 5,36; encontrado: C, 61,69; H, 5,07; N, 5,33
- 465
- 6-butiloxi 2,2,2-trifluoro etilo RMN de 1H (CDCl3-base libre) 7,86 (s ancho, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 4H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H); Análisis para C23H27F3N2O2 HCl: calculado: C, 60,46; H, 6,18; N, 6,13; encontrado: C, 60,23; H, 5,99; N, 6,01
- 466
- 5-butiloxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C24H28F4N2O2•HCl: calculado: C, 58,96; H, 5,98; N, 5,73; encontrado: C, 58,62; H, 5,96; N, 5,77 ISMS 453 (M+1)
- 467
- 6-etoxi 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 393 (M+1); Análisis para C21H23F3N2O2 HCl: calculado: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,94; H, 5,58; N, 6,55
- 468
- 6-fenil sulfonato 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 505 (M+1); Análisis para C25H23F3N2O4S HCl: calculado: C, 55,51; H, 4,47; N, 5,18; encontrado: C, 55,27; H, 4,41; N, 5,15
- 469
- 6-fenil sulfonato 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 536 (M+1); Análisis para C26H24F4N2O4S HCl: calculado: C, 54,50; H, 4,40; N, 4,89; encontrado: C, 54,63; H, 4,41; N, 4,86
- 470
- 6-fenilo fenilo ISMS 419 (M+1); Análisis para C26H24F4N2O4S HCl 0,3H2O: calculado: C, 75,65; H, 6,04; N, 6,08; encontrado: C, 75,63; H, 5,89; N, 6,07
- 470 A
- 6-butiloxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C23H27F3N2O2.HCl.HCl:Cald:C, 58,52; H,6,02; N,5,69; encontrado: C, 58,15; H, 5,64; N, 5,58.
Ejemplo 471 N-(2-(5-Hidroxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Combinar clorhidrato de N-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (295 mg, 0,6 mmol) y 25 ml de EtOH y tratar con 0,3 ml de HCl 5N y 300 mg de Pd al 5 % /C e hidrogenar a presión atmosférica durante una noche. Filtrar la reacción a través de una almohadilla de Celite y concentrar hasta sequedad y luego someter a
10 cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe: ISMS 365 (M+1); RMN de 1H (DMSO-d6) 10,6 (s ancho, 1H), 9,4 (s ancho, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m,7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (s ancho, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 471 y se aislaron como clorhidrato salvo
que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 472
- 5-hidroxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 397 (M+1); Análisis para C20H2OF4N2O2 HCl H20: calculado: C, 53,28; H, 5,14; N, 6,21; encontrado: C, 53,31; H, 4,91; N, 6,33
- 473
- 6-hidroxi 2,2,2-trifluoro etilo ISMS 487 (M+1); RMN de 1H (DMSO-d6) δ10,52 (s ancho, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,20-7,18 (m,1H), 7,09-7,07 (m, 1H),
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H)
- 474
- 6-hidroxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 397 (M+1); Análisis para C20H20F4N2O2 HCl H2O: calculado: C, 53,28; H, 5,14; N, 6,21; encontrado: C, 53,33; H, 4,76; N, 6,12
Ejemplo 475 N-(2-(5-Carboxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Combinar N-(2-(5-metoxicarbonil-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina (200 mg, 0,5 mmol) en 50 ml de THF y 1 ml de NaOH 3 N. Llevar a reflujo la mezcla durante una noche, tratar con 0,7 ml de HCl 5N y concentrar
10 hasta sequedad. Someter a cromatografía para dar el compuesto del epígrafe: ISMS 393 (M+1); Análisis para C20H19F3N2O3 CF3COOH 1,2C7H8 2,1H2O: calculado: C, 55,76; H, 5,20; N, 4,28; encontrado: C, 55,51; H, 5,47; N, 4,50.
Ejemplo 480 3-(3-Fluoropropoxi)benzaldehído
15 Combinar 1-bromo-3-fluoropropano (10,0 g, 77,1 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (10,4 g, 92,5 mmol) en dimetilformamida (220 ml) y agitar a temperatura ambiente. Tratar con carbonato de potasio en porciones (21,3 g, 144,2 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 100 °C durante 36 horas, luego verter en una mezcla 1:1 de hieloagua y diclorometano. Separar las fases y extraer la fase acuosa con más diclorometano. Lavar los extractos
20 orgánicos combinados secuencialmente con hidróxido de sodio 1,0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y luego secar sobre sulfato de sodio. La filtración y eliminación del disolvente a vacío proporciona un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 9,98 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,427,38 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (d quintupletes, 2H, J =
25 26,0, 6,0 Hz); MS (APCI): m/e 183,1 (M+1).
Ejemplo 481
2,2-Difluoroetiltosilato
30 Combinar cloruro de p-toluenosulfonilo (12,9 g, 67,4 mmol) en piridina (15 ml) a temperatura ambiente y tratar gota a gota con 2,2-difluoroetanol (5,0 g, 60,9 mmol) mediante una jeringa. Agitar la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 72 horas, repartir entre agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Separar la fase acuosa y extraer con más diclorometano (2x 40 ml). Combinar los extractos orgánicos y lavar secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N (2x 50
35 ml), bicarbonato de sodio (2x 50 ml) y salmuera (2x 50 ml). Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillento: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H, J = 55,0, 0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
40 Ejemplo 482
3-(2,2-Difluoroetoxi)benzaldehído
El procedimiento del Ejemplo 480 da el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz,
45 CDCl3): 9,97 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz).
Ejemplo 483
50 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluoropropoxi)bencilamina
Combinar 6-clorotriptamina (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3-fluoropropoxi)benzaldehído (1,3 g, 7,2 mmol), y tamices moleculares en etanol (150 ml) y calentar a 78 °C durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción a través de un 5 tapón de Celite, y tratar el filtrado resultante con borohidruro de sodio (817 mg, 21,6 mmol) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Evaporar el disolvente a vacío para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con mezcla 9:1 de diclorometano y amoníaco 1N en metanol para dar un residuo. Someter a cromatografía dicho residuo sobre una columna SCX de 10 g (lavar la columna con metanol y luego eluir con amoníaco 1 N en metanol) y concentrar a vacío para dar un aceite amarillo claro. Disolver el aceite en 10 metanol y tratar con una solución metanólica de cloruro de amonio (112 mg, 2,1 mmol). Sonicar la mezcla resultante durante 10 minutos, eliminar el disolvente a vacío, y triturar el residuo resultante con éter que contiene unas gotas de acetonitrilo para dar un sólido. Recoger el sólido por filtración para dar el compuesto del epígrafe como clorhidrato:
p.f. 177,8-178,9 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,15 (s ancho, 1H), 9,41 (s ancho, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,0
15 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (s ancho, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10 (s ancho, 4H), 2,11 (d quintupletes, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); MS(EP+): m/e 361,3 (M+1); CHN (para C20H22ClFN2O•HCl) calculado: C 60,46, H 5,83, N 7,05; encontrado: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 483 y se aislaron como clorhidrato salvo 20 que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 484
- 6-fluoro 3-fluoro propilo p.f.: 174,8-176,0 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,03 (s ancho, 1H), 9,35 (s ancho, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 6,83 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,8, 2,4 Hz), 4,58 (dt, 2H, J = 47,2, 5,8 Hz), 4,11 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 (s ancho, 4H), 2,08 (d quintupletes, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); MS(EP+): m/e 345,3 (M+1); CHN (para C20H22F2N2O HCl) calculado: C 63,07, H 6,09, N 7,36; encontrado: C 62,82, H 6,13, N 7,57
- 485
- 6-fluoro 2,2-difluoro etilo p.f. 165,0-166,5 °C. RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,08 (s ancho, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,7, 5,2 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 10,4, 1,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 6,89-6,81 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H, J = 53,9, 3,5 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 11,3, 3,2 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,203,00 (m, 4H); MS: (EP+): m/e 349,0 (M+1)
- 486
- 6-cloro 2,2-difluoro etilo p.f. 131,6-133 °C: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,15 (s ancho, 1H), 9,50 (s ancho, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (s ancho, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (s ancho, 2H), 3,11 (s ancho, 4H); MS(EP+): m/e 365,3 (M+1); CHN (para C19H19F2ClN2O•HCl•0,3 H2O) calculado: C 56,11; H 5,11; N 6,89; encontrado: C 56,03; H 4,95; N 7,18
- 487
- 6-cloro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 199,8-201,1 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,15 (s ancho, 1H), 9,35 (s ancho, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 1H; J = 8,6, 1,8 Hz), 4,85 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,10 (s ancho, 4H); MS(EP+): m/e 433,0 (M+1); CHN (para C20H18ClF5N2O•0,97HCl) calculado: C 51,31, H 4,08, N 5,98; encontrado: C 51,61, H 4,07, N 6,00
- 488
- 5isopropilo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo p.f. 168,5-171,0 °C; MS(EP+): m/e 441,1 (M+1); CHN (para C23H25F5N2O•HCl •0,3H2O) calculado: C 57,28, H 5,56, N 5,81; encontrado: C 57,10, H 5,21, N 6,03
- 489
- 5 2,2,3,3 p.f. 167,0-168,2 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 10,72 (s ancho, 1H), 7,44 (t,
- N.º
- Z’ R4 Datos
- isopropilo
- tetrafluoropropilo 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (s ancho, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,14 (s ancho, 1H Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,6, 5,6 Hz), 5,86 (s, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 4H, solapado con H2O), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz); MS(EP+): m/e 422,1 (M+1)
Ejemplo 490 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina
Combinar N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina (276 mg, 0,76 mmol) y formaldehído (55,5 µL de una solución acuosa al 38 %, 0,76 mmol) en dicloroetano (15 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 10 10 minutos; luego añadir en dos porciones durante 10 minutos triacetoxiborohidruro de sodio (321 mg, 1,51 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y diluir con metanol (10 ml) e inactivar con una gota de ácido acético glacial. Eliminar el disolvente a vacío, para dar un residuo, redisolver el residuo bruto en metanol y cargar directamente sobre una columna SCS de 10 g. Después de lavar la columna cuidadosamente con metanol, eluir con amoníaco 2 N en metanol. Concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite. 15 Disolver el aceite (239 mg, 0,64 mmol) en metanol (20 ml) y tratar con una solución de cloruro de amonio (36 mg, 0,67 mmol) en metanol (5 ml). Sonicar la mezcla durante 10 minutos antes de eliminar el disolvente a vacío para dar el compuesto del epígrafe como sal clorhidrato. Disolver la sal en 10 ml de acetonitrilo-agua 1:1 y liofilizar durante una noche, proporcionando un sólido blanco apelusado. Triturar el sólido con dietil éter (10 ml) y acetonitrilo (2 gotas), filtrar y secar para dar el compuesto del epígrafe como sal clorhidrato: p.f.: 63,8-65,8 °C; RMN de 1H (400
20 MHz, dmso-d6): 11,10 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (d ancho, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (m ancho, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s ancho, 4H), 2,68 (s ancho, 3H); MS(EP+): m/e 378,9 (M+1.
25 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 490 y se aislaron como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 491
- 6-fluoro 2,2-difluoro etilo p.f.: 70,8-73,0 °C; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 9,01 (s ancho, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,77 (td, 1H, J = 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, 1H, J= 54,8, 4,0 Hz), 4,21 (td, 2H, J = 13. 0, 4,0 Hz), 4,08 (s ancho, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (APCI): m/e 363,1 (M+1)
- 492
- 6-fluoro 3-fluoro propilo p.f.: 66,4-69,3 °C; RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6): 11,04 (s, 1H), 11,20-10,70 (s ancho, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,12 (ABq, 2H, J AB = 2,4 Hz, ΔJ AB = 9,8 Hz), 7,00 (d ancho, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (ddd, 1H, J = 9,9, 8,8, 2,2 Hz), 4,61 (dt, 2H, J = 47,2, 5,9 Hz), 4,44-4,03 (m ancho, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,17 (s ancho, 4H), 2,68 (s ancho, 3H), 2,11 (dquintupletes, 2H, J = 25,6, 6,1 Hz); MS(EP+): m/e 358,9 (M+1)
- 493
- 6-cloro 3-fluoro propilo p.f.: 61,4-63,4 °C; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,14 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,13 (d ancho, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,50-4,15 (m ancho, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 (s ancho, 4H), 2,72 (s ancho, 3H), 2,11 (dquintupletes, 2H, J = 26,0, 6,4 Hz); MS (APCI): m/e 375,1 (M+1)
- 494
- 6-cloro 2,2,3,3,3 p.f. 206,6-207,5 °C; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4): 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz 7,93
- N.º
- Z’ R4 Datos
- pentafluoro propilo
- 7,85 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,65 (d ancho, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (d ancho, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d ancho, 1H, J = 9,2 Hz), 5,21 (t, 2H, J = 13,0 Hz), 4,60 (s ancho, 2H), 3,61 (s ancho, 4H), 3,14 (s ancho, 3H); MS(EP+): m/e 447,1 (M+1); CHN (para C21H20ClF2NO•HCl) calculado: C 52,19; H 4,38; N 5,80; encontrado: C 52,16; H 4,29; N 5,82
Ejemplo 495 N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-N-isopropil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina
Combinar N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina (254 mg, 0,59 mmol) en 20 ml de 95:5 metanol-ácido acético, tratar con acetona (441 µL, 5,9 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio en 10 porciones (148 mg, 2,3 mmol). Agitar la mezcla de reacción a 50 °C durante una noche; luego a temperatura ambiente durante otros 2 días más. Eliminar el disolvente a vacío para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con 4 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. Disolver el aceite (237 mg, 0,49 mmol) en metanol (15 ml) y tratar con una solución de cloruro de amonio (27 mg, 0,49 mmol) en metanol (5 ml). Sonicar la mezcla durante 10 minutos antes de concentrarla hasta un
15 sólido pegajoso. Disolver el sólido pegajoso en 10 ml de acetonitrilo-agua 1:1 y liofilizar para dar 241 mg (96 %) del compuesto del epígrafe como clorhidrato: p.f.: 77,0-80,2 °C; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4): 7,31 (t ancho, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d ancho, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 4,12 (s ancho, 2H), 3,53 (s ancho, 1H), 3,11 (s ancho, 2H), 2,89 (s ancho, 2H), 1,27 (s ancho, 6H); MS (APCI): m/e 475,1 (M+1).
20 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 495 y se aislaron como maleato:
Ejemplo 500 N-(2-(6-Cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibencilamina
Combinar 5-metoxi-6-clorotriptamina (0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y 3-(2,2,3,3
tetrapropilfluoropropoxi)benzaldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y rotar. Después de 2h, añadir borohidruro de sodio (37,83 mg, 1,0 mmol) como una solución madre en diclorometano (1 ml). Después de rotación durante una noche, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, y aplicar la solución resultante directamente a una columna SCX de 2 g. Lavar concienzudamente la columna con metanol, eluir con amoníaco 2 M-metanol y 5 concentrar hasta un residuo. Si una TLC del eluyente indica que la reacción no se ha completado. Diluir el residuo con diclorometano (1 ml) y añadir una segunda solución madre de borohidruro de sodio (37,83 mg, 1,0 mmol) en 1metil-2-pirrolidinona (1 ml). Después de rotación durante 2 h, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, y aplicar directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Lavar concienzudamente la columna con metanol, eluir con amoníaco 2M-metanol y concentrar hasta un residuo. Purificar adicionalmente sobre una columna
10 SI. Eluir con acetato de etilo directamente. El compuesto se caracterizó usando el procedimiento de CL 1 o 2. LCMS Rt 2,749 min a 254 nm, 2,800 min a 220 nm; m/e 445 (M+1). Procedimientos generales de CL: Procedimiento 1: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
15 Procedimiento 2: (Shimadzu) 10 -80 en 9 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,08 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 5 micrómetros, 4,6x50.
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar al Ejemplo 500 y se aislaron como la base a no ser que se indique otra cosa: 20
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 501
- 3-CF3 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,90 min a 220nm, 3,908 min a 264 nm.
- 502
- 3,5-dimetoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,620 min a 254 nm, 3,62 min a 220 nm, m/e 367 (M+1).
- 503
- 3-cloro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,800 min a 220 nm, m/e 376 (M+1).
- 504
- 3-CF3 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,885 min a 254 nm, m/e 410 (M+1).
- 506
- 3-cloro 2-fluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,420 min a 254 nm, 3,42 min a 220 nm.
- 507
- 3-trifluorometilo 2-fluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,580 min a 254 nm, 3,58 min a 220 nm.
- 508
- 3,5-dimetoxi 2-fluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,212 min a 254 nm, 3,22 min a 220 nm.
- 509
- 3-trifluorometilo propilo Procedimiento 2: CL Rf 3,892 min a 254 nm, 3,89 min a 220 nm.
- 510
- 2-cloro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,479 min a 2854 nm, m/e 338 (M+1).
- 511
- 3-trifluorometilo fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,969 min a 254 nm, m/e 372 (M+1).
- 512
- 5-metoxi 6-cloro 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,651 min a 220 nm, m/e 413 (M+1).
- 513
- 6-fluoro 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,618 min a 254 nm, 2,700 min a 220 nm, m/e 367 (M+1).
- 514
- 4-cloro 5-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,683 min a 254 nm, 2,661 min a 220 nm, m/e 399 (M+1).
- 515
- 5-metoxi 6-cloro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rt 2,749 min a 254 nm, 2,800 min a 220 nm, m/e 445 (M+1).
- 516
- 6-fluoro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,683 min a 254 nm, 2,661 min a 220 nm, m/e 399 (M+1).
- 517
- 4-cloro 5-metoxi 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,682 min a 254 nm, 2,663 min a 220 nm, m/e 445 (M+1).
- 522
- 5-metoxi 2-fluoroetilo Procedimiento 2: CL Rf 3,19 min a 220 nm.
Ejemplo 523 N-(2-(6-Trifluorometil-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
Combinar 5-trifluorometiltriptamina (0,1 mmol) en metanol (1 ml) y 3-fenoxibenzaldehído (0,2 mmol) en metanol (1
10 ml) y rotar. Después de 3 h, añadir borohidruro de sodio (18 mg, 0,5 mmol) como una solución madre en 1-metil-2pirrolidinona (0,5 ml). Después de rotación durante una noche, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, aplicar directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Lavar concienzudamente la columna con metanol, y eluir con amoníaco 2M-metanol y concentrar el eluyente. La purificación posterior sobre columna de SI eluyendo con acetato de etilo proporciona el compuesto deseado. La caracterización del compuesto se consigue
15 usando el procedimiento 1. LCMS Rf 2,954 min a 254 nm, 2,954 min a 220 nm, m/e 411 (M+1). Procedimiento de CL:
Procedimiento 1: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros,
20 2,5x25.
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 523 y se aislaron como la base a no ser que se indique otra cosa:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 524
- 6-trifluorometilo fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,954 min a 254 nm, 2,954 min a 220 nm, m/e 411 (M+1).
- 525
- 6-fluoro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,712 min a 254 nm, 2,712 min a 220 nm, m/e 361 (M+1).
- 526
- 5-metoxi 6-cloro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,757 min a 254 nm, 2,757min a 220 nm, m/e 407 (M+1).
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 527
- 4-cloro 5-metoxi propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,578 min a 254 nm, 2,577 min a 220 nm, m/e 373 (M+1).
- 528
- 6-trifluorometilo propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,850 min a 254 nm, 2,849 min a 220 nm, m/e 377 (M+1).
- 529
- 6-fluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,576 min a 254 nm, 2,576 min a 220 nm, m/e 327 (M+1).
- 530
- 5-metoxi 6-cloro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,637 min a 220 nm, m/e 373 (M+1).
Ejemplo 531 N-(2-(4-Sulfonamidofenil)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxibencilamina
Combinar 4-sulfonamidofeniletilamina (0,2 mmol) en metanol (1 ml) y 3-(2,2,3,3,3pentapropilfluoropropoxi)benzaldehído (0,32 mmol) en metanol (1 ml) y rotar. Después de 1 hora añadir borohidruro 10 de sodio (18 mg, 1,0 mmol) como una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Después de rotación durante una noche, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de metanol, y aplicar directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Después de lavar concienzudamente con metanol, eluir la columna con amoníaco 2M-metanol y concentrar el eluyente hasta un residuo. La purificación posterior por el sistema Gilson UV prep proporcionó el compuesto deseado y el compuesto se caracterizó usando el procedimiento 1. LCMS Rf 2,345 min a 254 nm, 2,347
15 min a 220 nm, m/e 439 (M+1) 461 (M+22). Procedimiento de CL:
Procedimiento 1: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 20 2,5x25.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 531 y se aislaron como la base a no ser que se indique otra cosa:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 532
- 2,5-dimetoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,816 min a 254 nm, 2,815 min a 220 nm, m/e 420 (M+1).
- 533
- 3,4-dimetoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,634 min a 254 nm, 2,637 min a 220 nm, m/e 420 (M+1).
- 534
- 4-sulfonamida 2,2,3,3-tetrafluropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,155 min a 254 nm, 2,156 min a 220 nm, m/e 421 (M+1).
- 535
- 4-sulfonamida 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 1,816 min a 254 nm, 1,818 min a 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22).
- 537
- 4-sulfonamida 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 1,606 min a 254 nm, 1,606 min a 220 nm, m/e 375 (M+22).
- 538
- 3,4-dimetoxi fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,511 min a 254 nm, 2,511 min a 220 nm, m/e 364 (M+1).
- 539
- 4-sulfonamida 2,2-difluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 1,782 min a 254 nm, 1,782 min a 220 nm, m/e 371 (M+1), 393 (M+22).
- 540
- 2,5-dimetoxi 2,2-difluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,359 min a 254 nm, m/e 352 (M+1).
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 541
- 3,4-dimetoxi 2,2-difluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,085 min a 254 nm, 2,070 min a 220 nm, m/e 335 (M+1), 352 (M+22).
- 542
- 4-sulfonamida 2,2-difluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 1,816 min a 254 nm, 1,818 min a 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22).
- 543
- 2,5-dimetoxi 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,387 min a 254 nm, 2,381 min a 220 nm, m/e 348 (M+1).
Ejemplo 545 N-(2-(6-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina
Combinar amina (0,2 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) y aldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y rotar. Después de 1 h, añadir borohidruro de sodio (18 mg, 1,0 mmol) como una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona
10 (1 ml). Después de rotación durante una noche, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de ácido acético al 10 % /metanol, y aplicar directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Lavar concienzudamente con metanol, eluir la columna con amoníaco 2M-metanol y concentrar el eluyente hasta un residuo, que se purificó adicionalmente mediante el sistema Gilson UV prep. Caracterizar el compuesto usando el procedimiento 1. LCMS Rf 3,752 min a 254 nm, 3,753 min a 220 nm, m/e 429 (M+1).
15 Procedimiento de CL:
Procedimiento 1: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
20 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 545:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 546
- 4-cloro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,873 min a 254 nm, 3,877 min a 220 nm, m/e 433 (M+1).
- 547
- 4-metoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,828 min a 254 nm, 3,833 min a 220 nm, m/e 429 (M+1).
- 548
- 5-metoxi-2-metilo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,802 min a 254 nm, 3,805 min a 220 nm, m/e 433 (M+1).
- 549
- 7-metoxi 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,800 min a 254 nm, 3,806 min a 220 nm, m/e 429 (M+1).
- 550
- 6-cloro 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,947 min a 254 nm, 3,952 min a 220 nm, m/e 433 (M+1).
- 551
- 4-metoxi 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,695 min a 254 nm, 3,695 min a 220 nm, m/e 411 (M+1).
- 552
- 5-metoxi-2-metilo 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,654 min a 254 nm, 3,654 min a 220 nm, m/e 425 (M+1).
- 553
- 7-metoxi 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,659 min a 254 nm, 3,661 min a 220 nm, m/e 411 (M+1).
- 554
- 6-cloro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,821 min a 254 nm, 3,821 min a 220 nm, m/e 415 (M+1).
- 555
- 6-metoxi 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,169 min a 254 nm, 3,169 min a 220 nm, m/e 345 (M+1).
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 556
- 4-cloro 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,411 min a 254 nm, 3,412 min a 220 nm, m/e 347 (M+1).
- 557
- 4-metoxi 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,303 min a 254 nm, 3,304 min a 220 nm, m/e 343 (M+1).
- 558
- 5-metoxi-2-metilo 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,236 min a 254 nm, 3,236 min a 220 nm, m/e 357 (M+1).
- 559
- 7-metoxi 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,263 min a 254 nm, 3,264 min a 220 nm, m/e 343 (M+1).
- 560
- 6-cloro 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3.,465 min a 254 nm, 3,466 min a 220 nm, m/e 347 (M+1).
- 561
- 6-metoxi 2,2-difluoretilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,190 min a 254 nm, 3,190 min a 220 nm.
- 562
- 6-cloro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,795 min a 254 nm, 3,795 min a 220 nm, m/e 377 (M+1).
- 563
- 6-fluoro 2-fluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,305 min a 254 nm, 3,306 min a 220 nm, m/e 331 (M+1).
- 571
- 4-cloro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,668 min a 254 nm, 3,668 min a 220 nm, m/e 343 (M+1).
- 572
- 4-metoxi propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,581 min a 254 nm, 3,582 min a 220 nm, m/e 339 (M+1).
- 573
- 5-metoxi-2-metilo propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,524 min a 254 nm, 3,524 min a 220 nm, m/e 353 (M+1).
- 574
- 7-metoxi propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,553 min a 254 nm, 3,554 min a 220 nm, m/e 339 (M+1).
- 575
- 6-cloro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,736 min a 254 nm, 3,736 min a 220 nm, m/e 343 (M+1).
- 576
- 4,6-difluoro-5metoxi fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,830 min a 254 nm, 3,832 min a 220 nm, m/e 423 (M+1).
- 577
- 6-metoxi fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,527 min a 254 nm, 3,531 min a 220 nm, m/e 373 (M+1).
- 578
- 4-cloro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,749 min a 254 nm, 3,749 min a 220 nm, m/e 377 (M+1).
- 579
- 4-metoxi fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,657 min a 254 nm, 3,658 min a 220 nm, m/e 373 (M+1).
- 580
- 5-metoxi-2-metilo fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,609 min a 254 nm, 3,609 min a 220 nm, m/e 3387 (M+1).
- 581
- 7-metoxi fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,622 min a 254 nm, 3,622 min a 220 nm, m/e 373 (M+1).
- 582
- 6-cloro fenilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,795 min a 254 nm, 3,795 min a 220 nm, m/e 377 (M+1).
- 583
- 4,6-difluoro-5metoxi 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,514 min a 254 nm, 3,519 min a 220 nm, m/e 411 (M+1).
- 585
- 4-cloro 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,418 min a 254 nm, 3,419 min a 220 nm, m/e 365 (M+1).
- 586
- 4-metoxi 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,301 min a 254 nm, 3,305 min a 220 nm, m/e 361 (M+1).
- 587
- 5-metoxi-2-metilo 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,269 min a 254 nm, 3,269 min a 220 nm, m/e 375 (M+1).
- 588
- 7-metoxi 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,265 min a 254 nm, 3,271 min a 220 nm, m/e 361 (M+1).
- 589
- 6-cloro 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,476 min a 254 nm, 3,476 min a 220 nm, m/e 365 (M+1).
- 590
- 6-fluoro 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,326 min a 254 nm, 3,326 min a 220 nm, m/e 349 (M+1).
- 592
- 6-metoxi 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,170 min a 254 nm, 3,176 min a 220 nm, m/e 357 (M+1).
- 593
- 4-cloro 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,400 min a 254 nm, 3,407 min a 220 nm, m/e 361 (M+1).
- 594
- 4-metoxi 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,326 min a 254 nm, 3,327 min a 220
- N.º
- Z’ R4 Datos
- nm, m/e 357 (M+1).
- 595
- 5-metoxi-2-metilo 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,277 min a 254 nm, 3,277 min a 220 nm, m/e 371 (M+1).
- 596
- 7-metoxi 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,290 min a 254 nm, 3,291 min a 220 nm, m/e 357 (M+1).
- 597
- 6-cloro 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,498 min a 254 nm, 3,499 min a 220 nm, m/e 361 (M+1).
- 598
- 6-fluoro 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,329 min a 254 nm, 3,330 min a 220 nm, m/e 345 (M+1).
- 600
- 6-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,288 min a 254 nm, 3,228 min a 220 nm, m/e 379 (M+1).
- 601
- 4-cloro 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,518 min a 254 nm, 3,518 min a 220 nm, m/e 383 (M+1).
- 602
- 4-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,427 min a 254 nm, 3,428 min a 220 nm, m/e 379 (M+1).
- 603
- 5-metoxi-2-metilo 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,378 min a 254 nm, 3,378 min a 220 nm, m/e 393 (M+1).
- 604
- 7-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,234 min a 254 nm, 3,255 min a 220 nm, m/e 379 (M+1).
- 605
- 6-cloro 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,587 min a 254 nm, 3,587 min a 220 nm, m/e 383 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 545:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 606
- 6-metoxi 2,2-difluoro-etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,190 min a 254 nm, 3,190 min a 220 nm.
- 607
- 4-fluoro-5-metoxi-6fluoro 3-fluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,390 min a 254 nm, 3,395 min a 220 nm, m/e 401 (M+1).
- 608
- 4-fluoro-6-fluoro-5metoxi 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,442 min a 254 nm, 3,453 min a 220 nm, m/e 429 (M+1).
Ejemplo 620 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)bencilamina
Combinar amina (0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y aldehído (0,4 mmol) en diclorometano (1 ml) y rotar. Después de 1h, añadir triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,8 mmol) como una solución madre en 1-metil-215 pirrolidinona (1 ml) y rotar. Después de rotación durante una noche, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de metanol y aplicar directamente a una columna SCX de 2 g. Después de lavar concienzudamente con metanol, eluir la columna con amoníaco 2M-metanol y concentrar el eluyente hasta un residuo, que se purificó seguidamente por el sistema Gilson UV prep. El compuesto se caracterizó usando el procedimiento 3. LCMS Rf 4,823 min a 254 nm,
4,823 min a 220 nm, m/e 443 (M+1). Procedimiento de CL:
Procedimiento 3: (Shimadzu QP8000) 5 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 620:
- N.º
- R4 Datos
- 622
- 2,2,3,3-tetrafluoropropilo Procedimiento 3: LCMS Rf 4,681 min a 254 nm, 4,692 min a 220 nm, m/e 425 (M+1).
- 623
- 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 3: LCMS Rf 4,639 min a 254 nm, 4,643 min a 220 nm, m/e 393 (M+1).
Ejemplo 624 N-(2-(6-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-propoxibencilamina
Combinar N-metil-N-(2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etilamina (0,2 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml) y 3propiloxibenzaldehído (0,32 mmol) en diclorometano (1 ml) y rotar. Después de rotación durante una noche, añadir
20 borohidruro de sodio (1,0 mmol) como una solución madre en 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml) y rotar. Después de rotación durante 3 h, diluir la mezcla de reacción con 1 ml de ácido acético al 10 % /metanol, y aplicar directamente la solución resultante a una columna SCX de 2 g. Después de lavar concienzudamente con metanol, eluir la columna con amoníaco 2M-metanol y concentrar el eluyente hasta un residuo, que se purificó seguidamente por el sistema Gilson UV prep.
25 Procedimiento de CL:
Procedimiento 1: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
30 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al encontrado en el Ejemplo 624:
- Z’
- R3 R4 Datos
- fluoro
- min a 220 nm, m/e 378 (M+1).
- 628
- 3-trifluorometil-4fluoro H 2,2,3,3,3-pentafluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,196 min a 254 nm, 3,196 min a 220 nm, m/e 446 (M+1).
- 629
- 3-trifluorometil-4fluoro H 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,984 min a 254 nm, 2,984 min a 220 nm, m/e 396 (M+1).
- 630
- 3-trifluorometil-4fluoro H 3-fluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,855 min a 254 nm, 2,855 min a 220 nm, m/e 374 (M+1).
- N.º
- Z’ R3 R4 Datos
- 632
- 5-fluoro 6cloro 4-metilo propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,141 min a 254 nm, 3,140 min a 220 nm, m/e 375 (M+1).
- 633
- 6trifluorometilo H 3,3,3-trifluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,065 min a 254 nm, 3.,066 min a 220 nm, m/e 431 (M+1).
- 634
- 5-fluoro-6cloro H 3,3,3-trifluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,977 min a 254 nm, 2,977 min a 220 nm, m/e 415 (M+1).
- 635
- 5,6-difluoro H 3,3,3-trifluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,871 min a 254 nm, 2,872 min a 220 nm, m/e 399 (M+1).
- 636
- 6trifluorometilo H 3,3,3-trifluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,065 min a 254 nm, 3.,066 min a 220 nm, m/e 431 (M+1).
- 637
- 5-fluoro-6cloro H 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,782 min a 254 nm, 2,782 min a 220 nm, m/e 383 (M+1).
- 638
- 5,6-difluoro H 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,655 min a 254 nm, 2,655 min a 220 nm, m/e 367 (M+1).
- 639
- 6trifluorometilo H 2,2-difluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,876 min a 254 nm, 2,875 min a 220 nm, m/e 399 (M+1).
- 640
- 6trifluorometilo H 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,009 min a 254 nm, 3,009 min a 220 nm, m/e 417 (M+1).
- 641
- 5-fluoro 6cloro H 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,135 min a 254 nm, 3,135 min a 220 nm, m/e 451 (M+1).
- 642
- 5,6-difluoro H 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,027 min a 254 nm, 3,027 min a 220 nm, m/e 435 (M+1).
- 643
- 6trifluorometilo H 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,202 min a 254 nm, 3,202 min a 220 nm, m/e 467 (M+1).
- 645
- 5,6-difluoro H 2,2,2-trifluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,982 min a 254 nm, 2,982 min a 220 nm, m/e 396 (M+1).
- 646
- 6trifluorometilo H 2,2,2-trifluoroetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,009 min a 254 nm, 3,009 min a 220 nm, m/e 417 (M+1).
- 647
- 5-fluoro-6cloro H 3-fluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,796 min a 254 nm, 2,796 min a 220 nm, m/e 379 (M+1).
- 648
- 5,6-difluoro H 3-fluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,644 min a 254 nm, 2,646 min a 220 nm, m/e 363 (M+1).
- 649 A
- 6trifluorometilo H 3-fluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,900 min a 254 nm, 2,900 min a 220 nm, m/e 395 (M+1).
- N.º
- Z’ R3 R4 Datos
- 631
- 6-fluoro 4-metilo propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,152 min a 220 nm, m/e 355 (M+1).
- 633 A
- 6-fluoro H 3,3,3-trifluoro propilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,949 min a 254 nm, 2,953 min a 220 nm, m/e 395 (M+1).
- 640 A
- 6-fluoro H 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,112 min a 254 nm, 3,117 min a 220 nm, m/e 431 (M+1).
- 649
- 6-fluoro H 2,2,2-trifluoro etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 2,895 min a 254 nm, 2,898 min a 220 nm, m/e 381 (M+1).
Ejemplo 650 N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina
Combinar 2-(3-clorofenil)etilamina (1,866 g; 15,28 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (1,567 g; 10,07 mmol) en 40 ml de
10 metanol y agitar a temperatura ambiente durante 20 min y tratar con borohidruro de sodio (0,950 g; 25,1 mmol) en una porción. Agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 15 h, añadir agua (10 ml), y eliminar el metanol por evaporación rotatoria. Añadir a esta suspensión agua (25 ml) y diclorometano (50 ml), separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Lavar las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (3x), secar sobre MgSO4 y concentrar para dar el compuesto del epígrafe.
15 Ejemplo 650A
N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina
20 Combinar N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina, diclorometano (40 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,556 g; 7,131 mmol) y trietilamina (1,0 ml; 7,2 mmol). Después de 18 horas, verter en agua (50 ml), separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano. Lavar las fases orgánicas combinadas con agua, secar sobre MgSO4 y concentrar. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para dar el compuesto del epígrafe.
25 Ejemplo 651
N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibencilamina
30 Añadir una solución de hidróxido de sodio al 50 % en agua (0,8 ml) a una solución de N-t-butoxicarbonil-N-2-(3clorofenil)etil-3-hidroxibencilamina (46,7 mg, 0,129 mmol), yoduro de n-propilo (0,17 g, 1,00 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (18 mg, 0,057 mmol) en tolueno (1 ml). Agitar la mezcla a 1200 rpm y calentar a 50-54 °C. Después de 64,5 horas verter la mezcla en 5 ml de agua, separar las fases y extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar con solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego
35 salmuera saturada, secar (MgSO4) y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe: MS(EP+): m/e (M+1) 404. TLC (EtOAc al 20 % EtOAc en hexanos, Rf 0,54).
Ejemplo 652
40 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-propoxibencilamina Añadir ácido metanosulfónico (70 l) a una solución de N-t-butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibencilamina
5 en diclorometano (4 ml) y agitar la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Añadir Na2CO acuoso al 10 % (2 ml), separar las fases y concentrar la fase orgánica en una corriente de nitrógeno para dar un residuo. Disolver el residuo en 4 ml de ácido acético al 5 % en metanol y hacer pasar a través de una columna SCX de 1 g, eluyendo con amoníaco 1M en metanol para dar el compuesto del epígrafe: MS(EP+): m/e (M+1). HPLC (10-90 % agua/acetonitrilo durante 7,5 min, Tr = 4,490 min).
10 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar al de los Ejemplos 651 y 652:
- N.º
- R4 Datos
- 654
- etilo Procedimiento 1: LCMS Rf 4,223 min a 254/220 nm; m/e 298,9 (M+1)
- 655
- butilo Procedimiento 1: LCMS Rf 4,715 min a 254/220 nm; m/e 317,9 (M+1)
- 656
- hexilo Procedimiento 1: LCMS Rf 5,137 min a 254/220 nm; m/e 345,9 (M+1)
- 658
- alilo Procedimiento 1: LCMS Rf 4,373 min a 254/220 nm; m/e 301,9(M+1)
- 660
- piridin-2-ilmetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,547 min a 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
- 661
- piridin-3-ilmetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,487 min a 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
- 662
- piridin-4-ilmetilo Procedimiento 1: LCMS Rf 3,455 min a 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
15 Ejemplo 665 N-(2-(5-Metoxi-1-etil-1H-indol-3-il)etil)-N-etil-3-fenoxibencilamina
20 Añadir acetaldehído (0,080 ml; 0,77 mmol) a una solución de N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina (base libre, 55,5 mg, 0,149 mmol) en diclorometano (1 ml) seguido de una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg; 0,30 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de 44 horas, inactivar mediante la adición de metanol (0,5 ml) y concentrar en una corriente de nitrógeno para dar un residuo. Disolver el residuo en 4 ml de ácido acético
25 al 5 % en metanol y purificar parcialmente haciendo pasar a través de una columna SCX de 1 g, eluyendo con amoníaco 1M en metanol para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo por HPLC preparativa (columna C-18, caudal de 20 ml/min, agua 5-90 % /acetonitrilo durante 12 min) para dar el compuesto del epígrafe: MS(EP+): m/e (M+1); HPLC: (10-90 % agua/acetonitrilo durante 10 min, Tr = 5,25 min).
30 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 665:
- N.º
- R2 Datos
- 666
- metilo CL Procedimiento 2: Rf 5,12 min a 254/220 nm; m/e 351,9 (M+1)
- 667
- etilo CL Procedimiento 2: Rf 5,25 min a 254/220 nm; m/e 365,9 (M+1)
- N.º
- R2 Datos
- 668
- etilo CL Procedimiento 2: Rf 4,98 min a 254/220 nm; m/e 401,09 (M+1)
5 Ejemplo 670
3-Propoxibenzaldehído
10 Combinar 3-hidroxibenzaldehído (7,50 g; 61,4 mmol), yoduro de n-propilo (17,3 g; 102 mmol), y carbonato de potasio (16,90 g; 122 mmol) en 2-butanona (100 ml) y reflujo. Después de 17 h, dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, decantar la solución y concentrar por evaporación rotatoria. Repartir el residuo entre dietil éter (150 ml) y agua (150 ml), separar las fases y extraer la fase acuosa con dietil éter (2 x 100 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con agua, NaOH 1 N, y luego agua, secar sobre MgSO4 y concentrar para dar un residuo. Destilar el residuo
15 para dar el compuesto del epígrafe: p.e.: 122-125 °C (15 mm); TLC (10 % Et2O/hexanos; Rf 0,35).
Ejemplo 671
3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldehído
20 Enfriar una mezcla de cloruro de toluenosulfonilo (7,43 g; 39,0 mmol) y piridina (50 ml) hasta 0 °C, añadir 3,3,33,3,3-trifluoropropanol (2,23 g; 19,5 mmol) y almacenar la mezcla a 3 °C. Después de 48 hora verter la mezcla de reacción en 350 ml de hielo-agua y extraer con dietil éter (3 x 125 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con HCl 5N, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar para dar tosilato
25 de 3,3,3-trifluoropropilo. El material se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Combinar tosilato de 3,3,3-trifluoropropilo (4,057 g; 15,12 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (1,85 g; 15,12 mmol), y K2CO3 (4,15 g; 30,0 mmol) en DMF (80 ml) y calentar a 100 °C. Después de 18 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con agua (200 ml) y extraer con diclorometano (2 x 200 ml). Combinar los extractos orgánicos y lavar
30 secuencialmente con agua (100 ml), NaOH 0,1 M (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), secar (MgSO4), y concentrar. Someter a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 020 % en hexano) para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 672
35 3-(2-Fluoroetoxi)benzaldehído
Combinar 1-bromo-2-fluoroetano (4,575 g; 36,0 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (4,103 g; 33,60 mmol), y K2CO3 (7,05 g; 51,0 mmol) en 2-butanona (100 ml) y reflujo. Después de 18 hora enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente,
40 concentrar, y repartir entre 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano. Separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 75 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con salmuera (2 x 150 ml), 1 M NaOH (2 x 100 ml), NaHCO3 (saturado, 100 ml) y salmuera (150 ml), secar (MgSO4), concentrar y someter a cromatografía sobre gel de sílice (dietil éter al 0-25 % en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 673
N-(2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxibencilamina
Combinar 3-propoxibenzaldehído (29,6 mg; 0,18 mmol) y 5-fluorotriptamina (14,2 mg; 0,080 mmol) en metanol (2 ml). Añadir una solución de borohidruro de sodio en diglyme (1 ml de una solución 0,5 M; 0,50 mmol) y agitar. Después de 63 h a temperatura ambiente concentrar en una corriente de nitrógeno. Disolver el residuo en metanol y
10 añadir a una columna SCX de 1 g lavada previamente con ácido acético al 5 % en metanol. Eluir el producto de la columna SCX con amoníaco 1M en metanol para dar el compuesto del epígrafe: MS(EP+): m/e (M+1); HPLC (1090 % agua/acetonitrilo durante 10 min, Tr = 4,08 min. Procedimientos generales de CL:
Procedimiento 1: (HPLC Shimadzu Class VP y Micromass Platform CL con sistema HP1100 CL) 10 -90 en 7,5 min.
15 Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
Procedimiento 2: (HPLC Shimadzu Class VP y Micromass Platform CL con sistema HP1100 CL) 10 -90 en 10 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna:
20 C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
Procedimiento 3: (HPLC Waters Millennium y Micromass Platform CL con sistema HP1100 CL) 10-100 en 10 min. Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,08 %. Columna: YMC, 5 micrómetros, 2,5x25.
25 Procedimiento 4: (Shimadzu QP8000) 10 -90 en 4,5 min. Disolvente A: agua ácido trifluoroacético al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0,1 %. Columna: C18 Metachem, monocromo 3 micrómetros, 2,5x25.
30 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º
- Z’ Datos
- 675
- 2-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 4,18 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
- 676
- 3-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 4,23 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
- 677
- 4-cloro CL Procedimiento 3: Rf 4,48 min a 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
- 678
- 4-hidroxi CL Procedimiento 3: Rf 3,62 min a 254/220 nm; m/e 320,0 (M+1)
- 679
- 2-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,30 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
- 680
- 4-bromo-3-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,50 min a 254/220 nm; m/e 411,9 (M+1)
- 681
- 4-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 4,22 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
- 682
- 2-cloro CL Procedimiento 3: Rf 4,36 min a 254/220 nm; m/e 338,0 (M+1)
- 683
- 4-bromo CL Procedimiento 3: Rf 4,55 min a 254/220 nm; m/e 383,91 (M+1)
- 684
- 4-metilo CL Procedimiento 3: Rf 4,42 min a 254/220 nm; m/e 318,0 (M+1)
- 685
- 3-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,19 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
- 686
- 4-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,15 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
- 687
- 2-etoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,55 min a 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
- 688
- 4-etoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,43 min a 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
- 689
- 4-fenoxi CL Procedimiento 3: Rf 5,00 min a 254/220 nm; m/e 396,0 (M+1)
- 690
- 4-sulfonamida CL Procedimiento 3: Rf 3,46 min a 254/220 nm; m/e 383,0 (M+1)
- N.º
- Z’ Datos
- 691
- 3,4-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,74 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
- 692
- 2,5-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,74 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
- 693
- 2,6-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,51 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
- 694
- 2,5-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,31 min a 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
- 695
- 2,3-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,24 min a 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
- 696
- 3,5-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,26 min a 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
- 697
- 3-etoxi-4-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,14 min a 254/220 nm; m/e 378,0 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º
- Z’ Datos
- 698
- 5-metilo CL Procedimiento 4: Rf 2,852 min a 254/220 nm; m/e 357 (M+1)
- 699
- 5-cloro CL Procedimiento 4: Rf 2,893 min a 254/220 nm; m/e 377 (M+1)
- N.º
- Z’ Datos
- 700
- 2-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 3,90 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
- 701
- 3-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 3,95 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
- 702
- 4-fluoro CL Procedimiento 3: Rf 3,96 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
- 703
- 2-cloro CL Procedimiento 3: Rf 4,23 min a 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
- 704
- 4-cloro CL Procedimiento 3: Rf 4,12 min a 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
- 705
- 4-bromo CL Procedimiento 3: Rf 4,33 min a 254/220 nm; m/e 347,9 (M+1)
- 706
- 4-metilo CL Procedimiento 3: Rf 4,17 min a 254/220 nm; m/e 284,0 (M+1)
- 707
- 4-hidroxi CL Procedimiento 3: Rf 3,26 min a 254/220 nm; m/e 286,0 (M+1)
- 708
- 2-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,03 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
- 709
- 3-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,91 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
- 710
- 4-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,91 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
- 711
- 3-etoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,31 min a 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
- 712
- 4-etoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,14 min a 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
- 713
- 4-fenoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,77 min a 254/220 nm; m/e 362,0 (M+1)
- 714
- 4-sulfonamida CL Procedimiento 3: Rf 3,06 min a 254/220 nm; m/e 349,0 (M+1)
- 715
- 3,4-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,52 min a 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
- 716
- 2,5-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,51 min a 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
- 717
- 2,6-dicloro CL Procedimiento 3: Rf 4,28 min a 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
- 718
- 3,4-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,59 min a 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
- 719
- 2,5-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,04 min a 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
- 720
- 2,3-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,96 min a 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
- 721
- 3,5-dimetoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,99 min a 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
- 722
- 3-bromo-4-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 4,22 min a 254/220 nm; m/e 379,9 (M+1)
- N.º
- Z’ Datos
- 723
- 4-etoxi-3-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,88 min a 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
- 724
- 3-etoxi-4-metoxi CL Procedimiento 3: Rf 3,84 min a 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º
- R1 Datos
- 725
- piridina-2-ilo CL Procedimiento 3: Rf 2,38 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
- 726
- piridin-3-ilo CL Procedimiento 3: Rf 2,25 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
- 727
- piridin-4-ilo CL Procedimiento 3: Rf 2,21 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
- 729
- 7-metil-1H-indol-3-ilo CL Procedimiento 3: Rf 4,19 min a 254/220 nm; m/e 323,0 (M+1)
- 730
- 6-metoxi-1H-indol-3-ilo CL Procedimiento 3: Rf 3,90 min a 254/220 nm; m/e 339,0 (M+1)
- 731
- tiofen-3-ilo CL Procedimiento 3: Rf 3,70 min a 254/220 nm; m/e 275,9 (M+1)
- 732
- 5-metil-1H-indol-3-ilo CL Procedimiento 4: Rf 2,680 min a 254/220 nm; m/e 323 (M+1)
- 733
- 5-cloro-1H-indol-3-ilo CL Procedimiento 4: Rf 4,019 min a 254/220 nm; m/e 344 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 734
- 5-metilo 2-fluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,381 min a 254/220 nm; m/e 327 (M+1)
- 735
- 5-fluoro 2-fluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,300 min a 254/220 nm; m/e 331 (M+1)
- 736
- 5-metilo 2,2-difluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,520 min a 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
- 737
- 5-fluoro 2,2-difluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,445 min a 254/220 nm; m/e 349 (M+1)
- 738
- 5-cloro 2,2-difluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,598 min a 254/220 nm; m/e 365 (M+1)
- 739
- 5-fluoro 4,4,4-trifluorobutilo CL Procedimiento 4: Rf 3,017 min a 254/220 nm; m/e 395 (M+1)
- 740
- 5-fluoro 2,2,2-trifluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,787 min a 254/220 nm; m/e 367 (M+1)
- 741
- 5-metoxi 2,2,2-trifluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,681 min a 254/220 nm; m/e 379 (M+1)
- 742
- 5-cloro 4,4,4-trifluorobutilo CL Procedimiento 4: Rf 3,151 min a 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
- 743
- 5-fluoro 3-fluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,475 min a 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
- 744
- 5-metoxi 3,3,3-trifluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,889 min a 254/220 nm; m/e 393 (M+1)
- 745
- 5-cloro 3-fluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,628 min a 254/220 nm; m/e 361 (M+1)
- 746
- 5-fluoro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,680 min a 254/220 nm; m/e 399 (M+1)
- 747
- 5-metilo 2,2,3,3-tetrafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,756 min a 254/220 nm; m/e 397 (M+1)
- 748
- 5-cloro 2,2,3,3-tetrafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,820 min a 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
- 750
- 5-fluoro 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,833 min a 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
- 751
- 5-metilo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,908 min a 254/220 nm; m/e 415 (M+1)
- 752
- 5-cloro 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,784 min a 254/220 nm; m/e 433 (M+1)
- 754
- 5-metilo 3-fluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,457 min a 254/220 nm; m/e 341 (M+1)
- 755
- 5-metoxi 4,4,4-trifluorobutilo CL Procedimiento 4: Rf 2,931 min a 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
- 756
- 5-metoxi 2,2,3,3-tetrafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,795 min a 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
- 757
- 5-cloro 2-fluoroetilo CL Procedimiento 4: Rf 2,477 min a 254/220 nm; m/e 347 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 758
- 3-trifluorometilo 2,2,3,3-tetrafluoropropilo CL Procedimiento 4: Rf 2,650 min a 254/220 nm; m/e 410 (M+1)
- 759
- 3-trifluorometilo 4,4,4-trifluorobutilo CL Procedimiento 4: Rf 2,761 min a 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
5 Ejemplo 760
3-Trifluorometoxifenetilamina
Combinar nitrometano (1,8 g, 30 mmol), etanol (4 ml) y NaOH 10 N (0,1 ml). Añadir 3-trifluorometoxibenzaldehído
10 (5,0 g, 28,6 mmol) y agitar. Después de 20 horas, verter en acetato de etilo, lavar con agua, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para dar 2-nitro-1-(3trifluoroetoxifenil)etanol: MS (M-1) 250; RMN de 1H (CDCl3) 7,45 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2 h, m), 7,24-7,20 (1 h, m), 5,51 (1 h, dt, J = 8,8 y 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2 H, m).
15 Combinar 2-nitro-1-(3-trifluoroetoxifenil)etanol (6,1 g, 24,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,02 ml) en diclorometano (50 ml) y enfriar en un baño de hielo. Añadir gota a gota, trietilamina (7,28 ml) mientras se mantiene la temperatura cerca de 0 °C. Después de 2 horas, verter en acetato de etilo, lavar con agua, secar con Na2SO4, filtrar y luego concentrar hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo sobre gel de sílice para dar 3-(2-nitrovinil)1-trifluoroetoxibenceno: MS (MH+) 234; RMN de 1H (CDCl3) 7,97 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 13,6 Hz),
20 7,53-7,48 (2 H, m), 7,40-7,35 (2 H, m).
Combinar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenceno (3,0 g, 12,88 mmol) y metanol (50 ml) y HCl concentrado (5 ml) e hidrogenar a temperatura ambiente y 50 psi (340 kPa) en presencia de PtO2 (0,6 g). Después de 5 horas, filtrar el catalizador, diluir el filtrado con HCl 1N (50 ml) y lavar con acetato de etilo. Separar la fase acuosa, neutralizar con
25 NaOH 2N (100 ml), extraer con éter, secar con Na2SO4, filtrar y luego concentrar para dar el compuesto del epígrafe que puede usarse sin purificación posterior. MS (MH+) 206; RMN de 1H (CDCl3) 7,32 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 7,2Hz).
Ejemplo 761
30 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)bencilamina
35 Combinar trifluorometoxifenetilamina (400 mg, 1,95 mmol), y 3-(2-trifluoroetoxi)benzaldehído (596 mg, 2,92 mmol), y tamices moleculares de 4Å (4,0 g) en etanol (30 ml) y llevar a reflujo. Después de 4,5 horas, decantar y tratar con NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol). Después de 1 hora, evaporar y repartir entre NaOH 5N y diclorometano. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar un residuo. Someter a cromatografía el residuo por HPLC para dar el compuesto del epígrafe. La sal HCl del compuesto del epígrafe da un sólido blanco: MS (MH+)
40 394; 1H (DMSO-d6) 9,48 (2 H, s ancho), 7,48 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,32-7,21 (4 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 8,4 y 2,8 Hz), 4,79 (2 H, q, J = 8,8 Hz), 4,15 (2 H, s), 3,22-3,12 (2 H, m), 3,11-3,04 (2 H, m).
Ejemplo 762
45 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)bencilamina
El procedimiento del Ejemplo 761 da el compuesto del epígrafe. La sal HCl del compuesto del epígrafe da un sólido blanco: MS (MH+) 426; 1H (DMSO-d6) 9,42 (2 H, s ancho), 7,48 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,325 7,26 (3 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,2Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,4y 2,8Hz), 6,70 (1 H, tt, J =52 y 5,2Hz), 4,62 (2 H, t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2 H, s), 3,22-3,12 (2 H, m), 3,10-3,02 (2 H, M).
Ejemplo 763
10 N-(2-(4,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
Combinar 2-(4,7-difluoro-1H-indol-3-il)etilamina (483 mg, 2,46 mmol) y etanol (45 ml) y agitar. Después de 10
15 minutos tratar con 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (502 mg, 2,46 mmol) y sulfato de sodio anhidro (3,5 g) y agitar bajo nitrógeno y calentar a 70° C. Después de 2h., enfriar la reacción, filtrar a vacío para eliminar el sulfato de sodio y tratar con borohidruro de sodio (279 mg, 7,38 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con agitación magnética. Dejar agitar la solución durante 2 horas a temperatura ambiente y luego tratar cuidadosamente con tres gotas de ácido acético glacial para inactivar el exceso de hidruro. Eliminar el disolvente a vacío y volver a
20 disolver el material bruto en metanol. Purificar mediante una columna SCX de 10 g lavando concienzudamente con metanol, eluyendo con amoníaco 2N en metanol, y concentrando a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite color paja. Preparar la sal clorhidrato disolviendo la base libre (800 mg, 2,08 mmol) en metanol (15 ml) y tratar con una solución de cloruro de amonio (111 mg, 2,08 mmol) en metanol (5 ml). Sonicar la mezcla durante 10 minutos antes de concentrar a vacío para dar un sólido blanco. Recristalizar en acetato de etilo para obtener el sal
25 clorhidrato del compuesto del epígrafe: p.f. 208,5-210,0 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,79 (s ancho, 1H), 9,21 (s ancho, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H); MS (APCI): m/e 385,1 (M+1); CHN (para C19H17F5N2O•HCl) calculado: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
30 Ejemplo 764
N-(2-(4,5,6,7-Tetrafluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencilamina
35 Por un procedimiento similar al Ejemplo 763, usar 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)etilamina (484 mg, 2,08 mmol), etanol (45 ml), 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (425 mg, 2,08 mmol), sulfato de sodio anhidro (3,5 g) borohidruro de sodio (236 mg, 6,24 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un sólido color paja.
40 Recristalizar en cloruro de metileno para obtener el compuesto del epígrafe: p.f. 107,2-108,2 °C. RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,92 (s ancho, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7,2 Hz) 2,75 (t, 2H, J=7,2 Hz). MS(EP+): m/e 421,1 (M+1). CHN (para C19H15F7N2O•1HCl•0,20 H2O) calculado: C 53,83, H 3,66, N 6,61; encontrado: C 53,75, H 3,33, N 6.
Ejemplo 765
5-Trifluorometiltriptamina
Combinar 4-trifluorometilanilina (32,2 g, 199,8 mmol) y diclorometano (600 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 l bajo nitrógeno y enfriar hasta -70 °C. Añadir terc-butilhipoclorito (protegido de la luz) (22,8 g, 210 mmol) en diclorometano (150 ml), agitar durante a total de 45 min a aproximadamente -65 a -70 °C. A los 35 min, añadir una solución de metiltioacetaldehído dimetilacetal (30 g, 220,2 mmol) en diclorometano (150 ml). A los 45 min a -70 °C, añadir una solución de trietilamina (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) en diclorometano (80 ml). Llevar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Lavar con agua y evaporar hasta sequedad para dar 72 g de un aceite.
Disolver el aceite en tolueno (600 ml) y añadir trietilamina (60 ml). Calentar hasta reflujo. Después de 24 horas, evaporar el disolvente y secar el residuo a vacío para proporcionar 7a residuo. Combinar el residuo, dietil éter (600 ml) y HCl 2N (500 ml) y agitar 24 horas a temperatura ambiente. Separar la fase acuosa y lavar la fase orgánica sucesivamente con agua y NaHCO3 saturado, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar para dar un residuo. Someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (8/2, v/v), y agrupar las fracciones que contienen lo esperado y evaporar para dar 33,8 g de 2-metiltio-5-trifluorometil-1H-indol.
Combinar níquel Raney húmedo (330 g), 2-metiltio-5-trifluorometil-1H-indol (33,8 g, 146,2 mmol) y etanol absoluto (850 ml) y agitar. Después de 1,5 horas, filtrar la mezcla a través de Celite y lavar el Celite con etanol (500 ml). Evaporar el filtrado hasta sequedad, añadir tolueno (20 ml) y evaporar y secar para dar 5-trifluorometilindol: p.f.=5560 °C
Disolver 5-trifluorometilindol (24 g, 130 mmol) en anhidro dietil éter (288 ml) y enfriar hasta 10 °C y añadir gota a gota cloruro de oxalilo (12 ml) durante 10 min. (reacción exotérmica) y agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Añadir una cantidad adicional de cloruro de oxalilo (3 ml) y agitar durante una noche a temperatura ambiente para dar un sólido. Recoger el sólido, lavar con anhidro dietil éter (20 ml) y secar para dar 2-(5-(trifluorometil-1H-indol-3il)-2-oxo-cloruro de acetilo.
Combinar 2-(5-(trifluorometil-1H-indol-3-il)-2-oxo-cloruro de acetilo y NH4OH 1N (700 ml) y agitar la suspensión intensamente. Después de 3 horas, recoger la 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida.
Añadir LiAlH4 (37,95 g, 1,00 mol) a THF (650 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo. Preparar una solución de AlCl3 (50 g, 375 mmol) en THF (600 ml) y añadir gota a gota a la solución de LiAlH4 durante 45 min a 5-10 °C. Mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 5 °C, añadir una solución de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetamida (21,4 g, 83,5 mmol) en THF (600 ml) y agitar durante una noche con calentamiento hasta temperatura ambiente. Enfriar la mezcla con hielo -agua y tratar con NaOH al 30 % (100 ml) mientras se mantiene la temperatura a menos de aproximadamente 30 °C. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, filtrar, lavar con THF (2 l), y evaporar el filtrado para dar el compuesto del epígrafe. Formar la sal HCl disolviendo el compuesto del epígrafe en dietil éter y añadiendo una solución de HCl en dietil éter (hasta acidez). Recoger el sólido por filtración, lavar con dietil éter, y secar a presión reducida para dar la sal clorhidrato del compuesto del epígrafe.
El compuesto del epígrafe puede purificarse adicionalmente por extracción básica de la sal clorhidrato en acetato de etilo, secando sobre MgSO4, filtrar y evaporar hasta sequedad seguido de la formación de la sal clorhidrato en dietil éter.
Ejemplo 766
3-Propoxibenzaldehído
Combinar 3-hidroxibenzaldehído (790 g), K2CO3, (1627 g) y DMF (8 l). Añadir 1-yodopropano (1000 g) y calentar hasta 105 °C y agitar durante 4h. Enfriar hasta aproximadamente 50 °C y añadir agua (15 l), continuar enfriando hasta aproximadamente temperatura ambiente y añadir tolueno (10 l). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con tolueno (2 x 10 l), combinar las fases orgánicas y lavar con NaOH 1N (2 x 5,8 l), concentrar las fases orgánicas combinadas a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 777
N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-3-propoxibencilamina
Combinar 3-propoxibenzaldehído (14,05 g, 0,0856 mol) y 5-metoxitriptamina (13,64 g, 0,0717 mol) en 390 ml de EtOH absoluto. Añadir tamices moleculares (19,2 g) y calentar la suspensión hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y añadir NaBH4 (37,32 g, 0,2146 mol) en 3 porciones. Agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, filtrar, evaporar el filtrado hasta una masa de aproximadamente 100 g, añadir agua y diclorometano. Después de separación, lavar la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar, evaporar el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Combinar el compuesto del epígrafe e isopropanol (250 ml) y añadir lentamente una solución de HCl en EtOH (33 ml, 2,5N). Calentar hasta reflujo y agitar durante 30 min. Enfriar hasta temperatura ambiente y agitar durante 2h para dar un sólido, recoger el sólido por filtración, lavar con isopropanol y secar para dar el sal clorhidrato del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 778
Tosilato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo
Combinar 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (9,7 ml) y piridina. Enfriar hasta entre 0 °C y 10 °C y añadir en varias porciones el cloruro de p-toluenosulfonilo (6,2g) y agitar con calentamiento hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, verter la mezcla de reacción en hielo agua y agitar durante 30 min para dar un sólido. Filtrar el sólido, lavar con agua, y secar para dar del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 779
Tosilato de 3,3,3-trifluoro-propilo
Añadir 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (61,8 ml) y piridina (224 ml). Enfriar hasta entre 0 °C y 10 °C y añadir en varias porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (147 g). Dejar calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. Añadir HCl 0,5N (1,6 l), extraer con acetato de etilo, combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 780
6-Fluorotriptamina
Añadir gota a gota 422 ml de ácido acético glacial a dimetilamina acuosa al 40 % (408 ml) durante 40 minutos mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 15 °C. Enfriar hasta 0 °C. Después de agitar durante 20 minutos a 0 °C, añadir lentamente formaldehído acuoso al 37 % (289 ml, 1,3 eq.) durante aproximadamente 15 minutos. Añadir 6-fluoroindol (400 g, 2,96 mol, 1eq.) en cuatro porciones durante aproximadamente 15 minutos. Después de 30 minutos, dividir la mezcla de reacción en dos porciones. A una porción, lentamente 1149 g (75 % de masa total) durante 30 minutos a 3 l de NaOH al 10 % y agitar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, recoger el sólido que se forma, lavar tres veces con 200 ml de agua, secar por succión para dar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol húmedo.
Diluir otra porción de la mezcla de reacción (383 g, 25 % de masa total) con NaOH acuoso hasta pH 12-13 para dar un sólido. Después de 30 minutos, recoger el sólido por filtración, lavar con agua, secar a 50 °C durante una noche para dar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol.
Combinar KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindol (100 g, 0,52 mol), DMF (400 ml) y agua (200 ml). Calentar hasta reflujo. La generación de gas comienza a aproximadamente 70 °C. Mantener el reflujo durante 4 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, diluir con agua y tolueno y agitar durante 10 minutos. Decantar la fase orgánica y lavar sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y ácido clorhídrico acuoso 2M. Concentrar hasta sequedad la fase orgánica para dar 2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)acetonitrilo.
Combinar 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetonitrilo (165 g, 0,925 mol) y THF (1,32 l). Añadir lentamente solución 1M de BH3 (2,042 l, 1,832 Kg, 0,131 mol) en THF durante aproximadamente 40 minutos. Cuando se completa la adición, calentar hasta reflujo en 1 hora. Después de 1 hora a reflujo, enfriar hasta temperatura ambiente y añadir la mezcla de reacción, durante aproximadamente 25 minutos, a una solución acuosa bien agitada al 15 % de NaOH (1,9 l, 9,5 mol). Después de la adición, calentar lenta y gradualmente hasta 50 °C. Después de 1 hora, calentar a 60 °C. Después de 30 minutos, calentar hasta reflujo durante 1 hora. Enfriar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche, decantar la fase acuosa alcalina y reemplazar por agua. Calentar hasta 30 °C bajo una presión de 200 mbars con el fin de destilar el THF hasta que se eliminan aproximadamente 2,5 kg de destilado. Extraer la mezcla con diclorometano. Añadir lentamente a las fases orgánicas combinadas durante 25 minutos una mezcla de HCl acuoso al 37 % (143 g) y agua (220g) y agitar para dar un sólido. Después de 1 hora, recoger el sólido por filtración, lavar con diclorometano, y secar durante una noche para proporcionar la sal clorhidrato del compuesto del epígrafe.
Combinar clorhidrato de 6-fluorotriptamina (100 g, 0,437 mol), 2 % p/p de NaOH (2,5 kg), y diclorometano (1,5 l) y agitar. Después de 15 minutos, decantar la fase orgánica, extraer la fase acuosa con diclorometano, combinar las fases orgánicas y concentrar para dar un residuo. Combinar el residuo e isopropanol y evaporar a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 782
N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)bencilamina
Combinar isopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluoropropilbenzaldehído (116,8 g), y 6-fluorotriptamina (1,15 equiv.). Calentar hasta reflujo durante aproximadamente 1,5 hora. Después de 30 minutos a reflujo, destilar y, durante 30 minutos recoger aproximadamente 380 g de destilado. Enfriar la mezcla de reacción hasta 50 °C y añadir NaBH4 (19,71 g) en una porción. Después de 1 hora a 50 °C, añadir lentamente agua durante 15 minutos y dejar la solución resultante enfriar hasta temperatura ambiente durante una noche. Destilar el isopropanol a presión reducida para dar un residuo y extraer con diclorometano, combinar las fases orgánicas, y tratar con HCl 1N acuoso (650 ml) para dar un sólido. Agitar la suspensión pesada durante 2 horas a 20-25 °C. Recoger el sólido por filtración, lavar con diclorometano y secar a 50 °C a vacío durante una noche para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 783A
3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldehído
Combinar 3-hidroxibenzaldehído (134,3 g), carbonato de potasio (304,0 g), p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (293,6 g) y dimetilformamida (2 l). Calentar la mezcla a 90 °C. Después de 15 horas, enfriar hasta temperatura ambiente, verter sobre hielo-agua, y extraer con diclorometano. Combinar las fases orgánicas, lavar con hidróxido de sodio 1N, y luego con agua. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar hasta un residuo. Disolver el residuo en tolueno (200 ml), someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con tolueno y luego acetato de etilo para dar un residuo. Destilar el residuo a presión reducida usando un matraz Claisen equipado con una columna Vigreux da el compuesto del epígrafe: p.e. 0,8 mm Hg, 84-85 °C. Volver a destilar algunas fracciones usando un matraz Claisen equipado con una columna Vigreux y seguidamente una columna adiabática rellena con anillos Rasching da el compuesto del epígrafe: p.e. 0,9-1,0 mm Hg, 74-76 °C.
Ejemplo 783B
3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldehído
Combinar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato (200 g, 0,664 mol), 3-hidroxibenzaldehído (101,7 g, 0,833 mol), dimetilformamida (1,5 l) y carbonato de potasio en polvo (192 g). Calentar bajo agitación a 92 °C durante aproximadamente 22 h. Enfriar la mezcla de reacción hasta 40 °C, verter sobre hielo-agua y extraer con acetato de etilo. Combinar las fases orgánicas, lavar con hidróxido de sodio 1N (1 l y 0,5 l) y luego una solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, evaporar hasta sequedad para proporcionar un residuo oleoso. Destilar el residuo oleoso a presión reducida en un matraz Claisen para dar una primera fracción del compuesto del epígrafe: p.e. 108-110 °C bajo 0,4-0,5 mmHg y una segunda fracción a 110-111 °C bajo 0,4-0,5 mmHg.
Ejemplo 784
3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldehído
Combinar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato (5,72 g, 17,2 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (2,44 g, 20,0 mmol), dimetilformamida (36 ml) y carbonato de potasio en polvo (3,03 g) y calentar a 110 °C durante 10 h. Enfriar hasta 20 °C. Hacer pasar a través de lecho de óxido de aluminio-90 (57,2 g, 70-230 malla, calidad II-III, Brockmann: Merck nº 1.01097) y eluir con tolueno (120 ml). Lavar la fase orgánica eluida con HCl 1N (36 ml) y luego agua. Evaporar la fase orgánica a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 785
2-(5-Cloro-1H-Indol-3-il)-2-oxo-cloruro de acetilo
Combinar 5-cloroindol (20 g, 0,13 mol) y dibutil éter (230 ml) y enfriar hasta 5 °C y añadir lentamente el cloruro de oxalilo (20,08 g, 0,16 mol) durante 15 min mientras se mantiene la temperatura entre 5 °C y 10 °C. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 hora para dar un sólido. Enfriar hasta 5 °C y agitar durante 15 minutos, recoger el sólido por filtración, lavar con dibutil éter, y secar a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 786
(2-(5-Cloro-1H-Indol-3-il)-2-oxoacetamida
Combinar 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-oxo-cloruro de acetilo (28,9 g, 0,12 mol) y solución 1N de NH4OH (720 ml) para 5 dar una suspensión. Después de 18 horas, filtrar, lavar con agua, y secar a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 787
5-Clorotriptamina
Enfriar hasta 5 °C, una suspensión de LiAlH4 (40,97 g) en THF (700 ml). Añadir una solución de AlCl3 (53,9 g, 0,40 mol) a THF (645 ml) durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 5 °C y 10 °C. Añadir (2-(5-cloro-1H-Indol-3-il)-2-oxo-acetamida (20 g, 0,09 mol) en THF (900 ml) mientras se
15 mantiene la temperatura a entre 5 °C y 7,5 °C. Cuando se completa la adición calentar hasta temperatura ambiente. Agitar durante una noche y luego enfriar hasta 7 °C y añadir lentamente una solución de NaOH al 50 % (342 g, 4,28 mol). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, añadir anhidro Na2SO4 (30 g) y filtrar la suspensión en un lecho de Celite. Evaporar el filtrado hasta sequedad para dar un aceite. Combinar con Et2O (500 ml) y añadir una solución de Et2O/HCl 4,5N (15 ml) a temperatura ambiente para dar un sólido. Agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrar y lavar con 50 ml de Et2O, secar a vacío a 50 °C para dar el clorhidrato del compuesto del epígrafe.
Añadir clorhidrato de 5-clorotriptamina (15 g, 0,06 mol) agua (150 ml), NaOH 1N (75 ml), y diclorometano (350 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y separar las fases. Lavar la fase acuosa con
25 diclorometano, combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 789
N-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)bencilamina
Combinar 5-clorotriptamina (12,1 g, 0,0621 mol) y 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldehído (17,6 g, 0,0621 mol) en
35 EtOH (340 ml). Añadir tamices moleculares y calentar hasta reflujo y agitar durante 4h. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y añadir NaBH4 (7g, 0,1876 mol) en 3 porciones. Agitar durante 1h a temperatura ambiente. Filtrar el sólido y evaporar el filtrado hasta un peso de aproximadamente 90 g, añadir agua, y extraer con diclorometano. Secar las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, filtrar y eliminar el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Combinar el compuesto del epígrafe (27,6 g) e isopropanol (300 ml). Añadir una solución de ácido oxálico (6 g) en isopropanol (60 ml) para dar una suspensión. Calentar la suspensión hasta reflujo y agitar durante 30 min y luego enfriar hasta temperatura ambiente. Agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, recoger el sólido por filtración, lavar con isopropanol, y secar a vacío para proporcionar el oxalato del compuesto del epígrafe.
45 Ejemplo 790
N-2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,-tetrafluoro-propoxi)bencilamina, sal de ácido L-tartárico
Combinar N-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, sal de ácido oxálico y diclorometano (700 ml) y añadir NaOH 1N(150 ml), agua (450 ml) y MeOH (190 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Separar las fases. Añadir agua (200 ml) a la fase acuosa y extraer con diclorometano, combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar a vacío para proporcionar 19,4 g de N-2-(5cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
55 Combinar N-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (19,4g) en isopropanol (125 ml) y calentar hasta disolver. Añadir una solución de ácido L-tartárico (7,02 g) en isopropanol (70 ml). Añadir cristales iniciadores y agitar para dar un sólido. Después de 2,5 horas, recoger el sólido por filtración, lavar con isopropanol, y secar a vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 221, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 791
- 6-bromo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 162-164 °C. Análisis para C24H23BrF4N2O5: Calculado: C, 50,10; H, 4,03; N, 4,87; encontrado: C, 50,24; H, 4,02; N, 4,87.
- 792
- 6-bromo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 168-171 °C. Análisis para C23H22BrF3N2O5: Calculado: C, 50,84; H, 4,08; N, 5,16; encontrado: C, 51,02; H, 4,13; N, 5,21.
- 793
- 6-metano sulfonilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 233-235 °C. MS (APCI): m/e 459,1 (M+1). Análisis para C21H23ClF4N2O3S: Calculado: C, 50,96; H, 4,68; N, 5,66; encontrado: C, 50,87; H, 4,65; N, 5,64. (aislado como clorhidrato)
- 794
- 6-metano sulfonilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 234-236 °C. MS (APCI): m/e 427,0 (M+1). Análisis para C20H22ClF3N2O3S: Calculado: C, 51,89; H, 4,79; N, 6,05; encontrado: C, 51,84; H, 4,79; N, 6,10. (aislado como clorhidrato)
- 795
- 6-benceno sulfonilo 2,2,3,3tetrafluoropropilo p.f. 213-215 °C. MS (APCI): m/e 521,0 (M+1). Análisis para C26H25ClF4N2O3S: Calculado: C, 56,07; H, 4,52; N, 5,03; encontrado: C, 55,81; H, 4,66; N, 4,96. (aislado como clorhidrato)
- 796
- 6-benceno sulfonilo 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 231-233,5 °C. MS (APCI): m/e 489,0 (M+1). Análisis para C25H24ClF3N2O3S: Calculado: C, 57,20; H, 4,61; N, 5,34; encontrado: C, 56,98; H, 4,63; N, 5,21. (aislado como clorhidrato)
Ejemplo 799
6-Metanosulfonil-1H-indol
10 Disolver 6-metanosulfonil-indol-1-ol (5,0 g, 23,7 mmol) en fosfito de trietilo (35 ml) y calentar a 160 °C durante 5 horas. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente y diluir con dietil éter. Lavar la solución de éter con salmuera y agua seguido de secado (sulfato de sodio) y reducir hasta un residuo. Cristalizar el residuo en acetato de etilo caliente para dar el compuesto del epígrafe como cubos incoloros: p.f. 149-152 °C. MS (APCI): m/e 196,0 (M+1).
15 Análisis para C9H9NO2S: Calculado: C, 55,37; H, 4,65; N, 7,17; encontrado: C, 55,14; H, 4,71; N, 7,20.
Ejemplo 800
6-Bencenosulfonil-1H-indol
20 Disolver 6-bromoindol (6,0 g, 30,6 mmol) en THF (100 ml) y enfriar la mezcla hasta -10°. Añadir lentamente NaH al 60 % en aceite mineral (3,67 g). Después de 1 hora, añadir sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (9,9 ml, 36,7 mmol) lentamente, retirar el baño de enfriamiento, y agitar durante 24 horas. Inactivar el exceso de NaH con hielo y eliminar el THF a vacío. Diluir el residuo que queda con agua y extraer con diclorometano. Combinar, lavar
25 (salmuera), secar (sulfato de sodio) y reducir los extractos hasta un residuo. Purificar el residuo sobre gel de sílice usando 60 % de hexanos/diclorometano para dar un aceite amarillo.
Enfriar una solución de 6-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (5,5 g, 15,7 mmol) en 100 ml TNF anhidro hasta -78 °C bajo nitrógeno y tratar con t-butil litio 1,7 M (20,5 ml, 34,5 mmol) mientras se mantiene la temperatura a -78 °C.
30 Después de la adición, añadir lentamente fluoruro de fenilsulfonilo (2,1 ml, 17,3 mmol) y agitar durante 30 minutos a -78 °C. Calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 hora. Inactivar el exceso de t-butil litio con hielo y diluir la mezcla con agua seguido de extracción con acetato de etilo. Combinar, lavar (salmuera), secar (sulfato de sodio), y reducir los extractos hasta un residuo. Purificar el residuo sobre gel de sílice usando 50 % de hexanos/diclorometano para dar el producto como un sólido blanco.
35 Disolver el sólido blanco resultante en THF (50 ml) y tratar la solución con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (18,1 ml) y ácido bórico 1 M (18,1 ml). Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, diluir la mezcla con agua y extraer con acetato de etilo. Combinar, lavar (salmuera), secar (sulfato de sodio) y reducir los extractos hasta un residuo. Purificar el residuo sobre gel de sílice usando metanol al 1 %/diclorometano para dar el compuesto del
40 epígrafe como un sólido blanco: p.f. 141-144 °C. MS (APCI): m/e 258,0 (M+1). Análisis para C14H11NO2S: Calculado: C, 65,35; H, 4,31; N, 5,44; encontrado: C, 64,99; H, 4,31; N, 5,39.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 440 y se aislaron como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 802
- 7-Cloro 2,2,3,3tetrafluoropropilo ISMS 415 (M+1); RMN de 1H (sal DMSO-d6-HCl) 11,3 (s ancho, 1H), 9,4 (s ancho, 2H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25-6,95 (m, 4H), 6,9-6,5 (m, 1H), 4,7-4,5 (m, 2H), 4,2 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 4H)
- 803
- 6-Metoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo RMN de 1H (CDCl3-base libre) 7,99 (s ancho, 1H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,23-7,1 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 6,195,90 (m, 1H),4,29-4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), no se observa N-H
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 270, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
Ejemplo 811 15 N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-etil)-(3-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amina
Combinar 350 mg (1,8 mmol) 5-metoxitriptamina, 401 mg de 3-trifluoropropoxibenzaldehído (1,8 mmol) y 4g de
20 tamices moleculares 4Å en 35 ml de EtOH y reflujo durante una noche. Decantar el líquido en un matraz separado y tratar con 209 mg (5,5 mmol) de NaBH4. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar a vacío, y repartir entre 50 ml de NaOH 1 N y 25 ml de diclorometano. Extraer la fase acuosa con 25 ml de diclorometano y combinar las fases orgánicas y concentrar hasta sequedad. Purificar el aceite resultante por cromatografía radial (SiO2; MeOH al 1 % en CHCl3 mezclado con NH4OH concentrado) para proporcionar 705 mg
25 (1,8 mmol; 100 %) del compuesto deseado como un aceite. Convertir a su sal HCl agitando una solución del compuesto en 50 ml de THF/EtOH 50/50 con 1 g de clorhidrato de polivinil piridina durante una noche, filtrar y concentrar hasta un sólido. Recristalizar el producto en EtOAc: Análisis para C21H23F3N2O2HCl: calculado: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; ISMS 393 (M+1).
30 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 811, aislado como clorhidrato salvo que se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 812
- 5-fluoro 3,3,3-trifluoro propilo Análisis para C20H20F4N2O•HCl: calculado: C, 57,63; H, 5,08; N, 6,72; encontrado: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; ISMS 381 (M+1)
- 814
- 5-bromo fenilo Análisis para C23H21BrN2O•HCl•0,5H2O: calculado: C, 59,18; H, 4,97; N, 6,00; encontrado: C, 59,18; H, 4,80; N, 5,92 ISMS 422 (M+1)
- 815
- 5-bromo 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C20H19BrF4N2O•HCl: calculado: C, 48,46; H, 4,07; N, 5,65; encontrado: C, 48,39; H, 3,95; N, 5,55; ISMS 459 (M+)
- 816
- 5-bromo 2,2,3,3,3pentafluoropropilo Análisis para C20H18BrF5N2O•HCl: calculado: C, 46,76; H, 3,73; N, 5,45; encontrado: C, 46,47; H, 3,67; N, 5,46; ISMS 478 (M+1)
- 817
- 5-SO2CH3 fenilo Análisis para C20H18BrF5N2O•HCl •0,5H2O•0,4C7H8: calculado: C, 64,01; H, 5,85; N, 5,57; encontrado: C, 64,09; H, 5,64; N, 5,48 ISMS 421 (M+1)
- 818
- 5-ciano fenilo Análisis para C24H21N3O• HCl•0,3H2O: calculado: C, 70,42; H, 5,57; N, 10,27; encontrado: C, 70,55; H, 5,41; N, 10,25 ISMS 368 (M+1)
- 819
- éster metílico del ácido 5carboxílico fenilo Análisis para C25H24N2O3•HCl• 0,3H2O: calculado: C, 68,04; H, 5,62; N, 6,35; encontrado: C, 68,06; H, 5,64; N, 6,43 ISMS 401 (M+1)
- 820
- éster metílico del ácido 5carboxílico 2,2,2-trifluoroetilo Análisis para C21H21F3N2O3•HCl-0,1H2O: calculado: C, 56,72; H, 5,03; N, 6,30; encontrado: C, 56,46; H, 4,77; N, 6,04 ISMS 407 (M+1)
- 821
- amida del ácido 5carboxílico fenilo ISMS 385 (M+); Análisis para C24H23N3O2•HCl•0,9H2O• 0,1C7H8: calculado: C, 66,32; H, 5,99; N, 9,39; encontrado: C, 66,07; H, 5,68; N, 9,01; RMN de 1H (Base libre CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H),7,33-7,22 (m, 4H), 7,10-6,94 (m, 6H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,2 (s ancho, 1H), 5,8 (s ancho, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 4H), 1,7 (s ancho, 1H)
Ejemplo 825 N-2-(5-Nitro-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina
Combinar 5-nitrotriptamina (500 mg, 2,4 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (480 mg, 2,4 mmol) y 4g tamices moleculares
10 de Å en 30 ml de EtOH y reflujo durante una noche. Decantar el líquido en un matraz separado y tratar con NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora concentrar a vacío y repartir el residuo entre 25 ml de NaOH 1 N y 25 ml de diclorometano. Extraer la fase acuosa con 25 ml de diclorometano y secar las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y concentrar hasta sequedad. Purificar el aceite resultante por cromatografía radial (SiO2; 2 % MeOH en CHCl3) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite. Convertir a la sal HCl
15 tratando una solución del compuesto en 10 ml de EtOH con 0,25 ml de HCl 5N y 40 ml de tolueno y concentrando luego hasta un sólido. Análisis para C23H21N3O3·HCl·0,2 EtOH: calculado: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 825, aislado como clorhidrato salvo que 20 se indique:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 826
- 5-butoxi fenilo Análisis para C27H30N2O2•HCl• 0,4H2O: calculado: C, 70,77; H, 7,00; N, 6,11; encontrado: C, 70,87; H, 6,84; N, 6,14; ISMS 415 (M+1)
- 827
- 5-benzamida fenilo Análisis para C30H27N3O2•HCl• 0,2H2O: calculado: C, 71,83; H, 5,71; N, 8,38; encontrado: C, 71,63; H, 5,35; N, 8,09; ISMS 462 (M+1)
- 828
- 5-benzamida 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C26H24F3N3O2•HCl: calculado: C, 61,97; H, 5,00; N, 8,33; encontrado: C, 61,78; H, 5,16; N, 7,97; ISMS 468 (M+1)
- 829
- 5-benzamida 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C27H25F4N3O2•HCl: calculado: C, 60,51; H, 4,89; N, 7,84; encontrado: C, 60,47; H, 4,95; N, 7,49; ISMS 500 (M+1)
- 830
- 5-metano sulfonamida fenilo Análisis para C24H25N3O3S • HCl• 0,5H2O• 0,5 C7H8: calculado: C, 63,53; H, 5,86; N, 8,08; encontrado: C, 63,57; H, 5,77; N, 7,81; ISMS 436 (M+1)
- 831
- 5-metano sulfonamida 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C20H22F3N3O3S • HCl• 0,1H2O• 0,5 C7H8: calculado: C, 53,68; H, 5,21; N, 7,99; encontrado: C, 53,48; H, 5,19; N, 7,72; ISMS 442 (M+1)
- 832
- 5-metano sulfonamida 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C21H23F4N3O3S• HCl•0,1EtOH• 0,8C7H8: calculado: C, 54,72; H, 5,31; N, 7,14; encontrado: C, 54,63; H, 5,25; N, 6,99; ISMS 474 (M+1)
- 833
- 5-isopropoxi fenilo Análisis para C26H28N2O2•1,1HCl • 0,1H2O: calculado: C, 70,58; H, 6,68; N, 6,33; encontrado: C, 70,37; H, 6,31; N, 6,35; ISMS 401 (M+1)
- 834
- 5-isopropoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C22H25F3N2O2 •HCl• 0,3H2O: calculado: C, 58,94; H, 5,98; N, 6,25; encontrado: C, 59,08; H, 5,78; N, 6,25; ISMS 407 (M+1)
- 835
- 5-isopropoxi 2,2,3,3tetrafluoropropilo Análisis para C23H26F4N2O2 •HCl• 0,3H2O: calculado: C, 57,51; H, 5,79; N, 5,83; encontrado: C, 57,66; H, 5,55; N, 5,80; ISMS 439 (M+1)
- 836
- 5-etoxi fenilo Análisis para C25H26N2O2 •HCl• 0,2H2O: calculado: C, 70,39; H, 6,47; N, 6,57; encontrado: C, 70,40; H, 6,32; N, 6,68; ISMS 387 (M+1)
- 837
- 5-etoxi 2,2,2-tri fluoroetilo Análisis para C21H23F3N2O2•HCl: calculado: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 5 8. 61; H, 5,61; N, 6,52; ISMS 393 (M+1)
- 838
- 5-etoxi 2,2,3,3-tetra fluoropropilo Análisis para C22H24F4N2O2• HCl: calculado: C, 57,33; H, 5,47; N, 6,08; encontrado: C, 57,01; H, 5,35; N, 6,03; ISMS 425 (M+1)
- 839
- 2,2,2-trifluoroetoxi fenilo Análisis para C25H23F3N2O2•HCl: calculado: C, 62,96; H, 5,07; N, 5,87; encontrado: C, 62,76; H, 4,93; N, 5,88; ISMS 441 (M+1)
- 840
- 2,2,2-trifluoroetoxi 2,2,2-trifluoro etilo Análisis para C21H20F6N2O2 •HCl: calculado: C, 52,24; H, 4,38; N, 5,80; encontrado: C, 52,21; H, 4,28; N, 6,18; ISMS 447 (M+1)
- 841
- 2,2,2-trifluoroetoxi 2,2,3,3-tetra fluoropropilo Análisis para C22H21F7N2O2 • HCl• 0,2H2O•0,2C7H8: calculado: C, 52,35; H, 4,51; N, 5,22; encontrado: C, 52,15; H, 4,30; N, 5,58; ISMS 479 (M+1)
- 842
- 5-butiloxi piridin-2-ilo Análisis para C26H29N3O2• 2HCl •0,5EtOH •0,3C7H8: calculado: C, 64,83; H, 6,81; N, 7,79; encontrado: C, 64,99; H, 6,48; N, 7,47; ISMS 416 (M+1)
- 843
- 5-isopropilo 2,2,2-tri fluoroetilo Análisis para C22H25F3N2O•HCl: calculado: C, 61,90; H, 6,14; N, 6,56; encontrado: C, 61,72; H, 6,14; N, 6,42; ISMS 391 (M+1)
- 844
- 5-isopropilo fenilo Análisis para C26H28N2O• HCl: calculado: C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65; encontrado: C, 73,82; H, 6,79; N, 6,65; ISMS 385 (M+1)
- 845
- 5-benceno sulfonilo fenilo Análisis para C29H26N2O3S• 2HCl: calculado: C, 67,11; H, 5,24; N, 5,40; encontrado: C, 67,46; H, 5,37; N, 5,09; ISMS 483 (M+1)
- 846
- 5-benceno sulfonilo 2,2,3,3-tetra fluoropropilo Análisis para C26H24F4N2O3S•HCl •0,3EtOH•0,2C7H8: calculado: C, 57,07; H, 4,86; N, 4,75; encontrado: C, 56,95; H, 4,68; N, 4,77; ISMS 521 (M+1)
- 847
- 5-benceno sulfonilo 2,2,2trifluoroetilo Análisis para C26H29N3O2 •HCl•0,6H2O: calculado: C, 56,04; H, 4,74; N, 5,23; encontrado: C, 56,05; H, 4,71; N, 5,12; ISMS 489 (M+1)
- 848
- éster etílico del ácido 5carboxílico 2,2,2trifluoroetilo Análisis para C22H23F3N2O3•HCl: calculado: C, 57,84; H, 5,30; N, 6,13; encontrado: C, 57,85; H, 5,17; N, 6,09; ISMS 421 (M+1)
- 849
- propilamida del ácido 5carboxílico 2,2,3,3-tetra fluoropropilo Análisis para C23H26F3N3O2•HCl •0,6H2O•0,1C7H8: calculado: C, 56,84; H, 5,79; N, 8,05; encontrado: C, 56,65; H, 5,63; N, 7,71; ISMS 466 (M+1)
- 850
- propilamida del ácido 5 fenilo Análisis para C27H29N3O29HCl• 0,4H2O•0,2C7H8: calculado: C, 69,66; H, 6,67; N, 8,58; encontrado: C, 69,75; H, 6,57; N, 8,38; ISMS 428 (M+1)
- N.º
- Z’ R4 Datos
- carboxílico
- 851
- propilamida del ácido 5carboxílico 2,2,2trifluoroetilo Análisis para C23H26F3N3O2•HCl •0,8H2O•0,1C7H8: calculado: C, 57,67; H, 6,00; N, 8,51; encontrado: C, 57,55; H, 5,77; N, 8,43; ISMS 434 (M+1)
- 852
- butilamida del ácido 5carboxílico fenilo Análisis para C28H31N3O29HCl •0,7H2O: calculado: C, 68,54; H, 6,86; N, 8,56; encontrado: C, 68,41; H, 6,60; N, 8,37; ISMS 442 (M+1)
- 853
- butilamida del ácido 5carboxílico 2,2,3,3-tetra fluoropropilo Análisis para C25H29F4N3O2•HCl•H2O: calculado: C, 56,23; H, 6,04; N, 7,87; encontrado: C, 56,23; H, 5,79; N, 7,84; ISMS 480 (M+1)
- 854
- H 2,2,3,3-tetra fluoro propilo Análisis para C20H20F4N2O•HCl•0,5H2O: calculado: C, 56,41; H, 5,21; N, 6,58; encontrado: C, 56,98; H, 4,93; N, 6,53; ISMS 381 (M+1)
- 855
- 5-benciloxi 2,2,2trifluoroetilo Análisis para C26H25F3N2O2•HCl: calculado: C, 63,61; H, 5,34; N, 5,71; encontrado: C, 63,46; H, 5,53; N, 5,72; ISMS 455 (M+1)
- 856
- 5-benciloxi 2,2,3,3 tetra fluoropropilo Análisis para C27H26F4N2O2•HCl: calculado: C, 62,01; H, 5,20; N, 5,36; encontrado: C, 62,04; H, 5,16; N, 5,36; ISMS 487 (M+1)
- 857
- 6-fenoxi fenoxi ISMS 435 (M+1); C29H27ClN2O2•0,1 H2O: calculado: C, 73,67; H, 5,80; N, 5,93; encontrado: C, 73,49; H, 5,49; N, 5,82
- 858
- 6-Fenoxi 2,2,3,3-tetra fluoropropilo ISMS 473 (M+1); C26H25F4ClN2O2: calculado: C, 61,36; H, 4,95; N, 5,50; encontrado: C, 61,02; H, 4,67; N, 5,42
- 859
- 6-Fenoxi 2,2,2trifluoroetilo ISMS 441 (M+1); C26H25F4ClN2O2•0,2 H2O: calculado: C, 62,49; H, 5,12; N, 5,83; encontrado: C, 62,27; H, 4,78; N, 5,74
- 860
- 5(3-piridiloxi) 2,2,3,3-tetra fluoropropilo ISMS 474 (M+1); C25H25F4Cl2N3O2·0,5 H2O: calculado: C, 54,06; H, 4,72; N, 7,57; encontrado: C, 53,97; H, 4,76; N, 7,29
- 861
- 5-(Piridinil-3oxi) 2,2,2trifluoroetilo ISMS 442 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 8,37-8,36 (m, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,9-6,86 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,77 (s, 4H). Aislado como sal diclorhidrato
Ejemplo 863 6-Fenoxitriptamina 5 El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 422: ISMS 253 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 8,1 (s ancho, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 4H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 1,68 (s ancho, 2H).
10 Ejemplo 864 2-(5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indol-3-il)-etilamina El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 422: ISMS 254 (M+1);
15 C15H15N3O·1,1 C2H2O4·0,2 H2O: calculado: C, 58,04; H, 4,98; N, 11,81; encontrado: C, 58,17; H, 4,62; N, 11,45. Ejemplo 865 6-Fenoxi-1H-indol-3-carbaldehído
20 El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 414: ISMS 238 (M+1); RMN de 1H (CDCl3) 10,78 (s ancho, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H).
25 Ejemplo 866 5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indol-3-carbaldehído El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 414: ISMS 239 (M+1);
30 C14H10N2O2·0,3 H2O: calculado: C, 69,01; H, 4,39; N, 11,50; encontrado: C, 68,91; H, 4,16; N, 11,39. Ejemplo 867 3-(3-Metil-4-nitrofenoxi)piridina
Aclarar una dispersión en aceite al 35 % de KH (12g, 11 mmol) con 100 ml de hexanos dos veces y secar a vacío antes de enfriar en un baño de hielo. Añadir 100 ml de DMF seco entonces a una solución de 3-hidroxipiridina (10 g, 105 mmol) en 100 ml de DMF gota a gota. Tratar con una solución de 5-fluoro-2-nitrotolueno (16,3 g, 105 mmol) en 50 ml DMF para obtener una solución oscura. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, verter la mezcla en 1 litro de salmuera y extraer dos veces con 200 ml de EtOAc. Combinar los extractos y lavar dos veces con 500 ml de salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar hasta 24 g de un aceite oscuro. La purificación por cromatografía EtOAc al 20 % en hexanos da el compuesto del epígrafe como un aceite: ISMS 231 (M+1); C12H10N2O3: calculado: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17; encontrado: C, 62,63; H, 4,58; N, 12,06.
Ejemplo 869
3-Etoxibenzaldehído
Combinar 5,6 g de 3-hidroxibenzaldehído (46 mmol) y 10,7 g de 1-yodoetano (69 mmol) en DMSO (25 ml) y calentar hasta 80 °C y tratar con 22,4 g de carbonato de cesio (69 mmol) en varias porciones y agitar. Después de 1 hora, verter en 200 ml salmuera y extraer dos veces con 150 ml dietil éter. Combinar los extractos y lavar dos veces con 200 ml salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO2 EtOAc al 2,5 % en hexanos) proporciona 5,73 g (38 mmol; 83 %) del compuesto deseado como un aceite: RMN de 1H (CDCl3 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 870
3-Propoxibenzaldehído
El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 869: RMN de 1H (CDCl3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H),7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 872
4-Fenoxi-1-metil-2-nitrobenceno
Combinar ácido fenilborónico (7,32 g, 60 mmol), 4-metil-3-nitrofenol (4,5 g, 30 mmol), y Cu(oAC)2-H2O (6 g, 30 mmol) en 30 ml CH2Cl2 y tratar con 6 g de tamices moleculares de 4Å en polvo. Añadir Et3N (15,18 g, 150 mmol) gota a gota, y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 8 días. Diluir con 100 ml de CH2Cl2 y filtrar a través de Celite y concentrar hasta sequedad. La purificación por cromatografía usando EtOAc al 2 %en hexanos dio el producto deseado como un aceite amarillo.
Ejemplo 873
6-Fenoxi-1H-indol
Combinar 4-fenoxi-1-metil-2-nitro-benceno (6 g, 26,2 mmol) y DMF dimetilacetal (15,6 g, 131 mmol) en 60 ml de DMF seco y calentar a 170 °C durante 16 horas. Enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar hasta sequedad. Disolver el residuo en 50 ml de EtOAc e hidrogenar con 2 g Pd al 5 %/C y hidrógeno durante 3 horas a presión atmosférica. Filtrar a través de Celite y concentrar hasta un aceite. Purificar por cromatografía usando Hex/EtOAC para obtener un sólido color castaño: ISMS 210 (M+1) RMN de 1H (CDCl3) 8,08 (s ancho, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,17 (m, 1H),7,18-7,0 (m, 4H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
Ejemplo 874
5-Piridin-3-il-1-metil-2-nitro-benceno
El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 872.
Ejemplo 875
5-(Piridin-3-iloxi)-1H-indol
El compuesto del epígrafe se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 873: ISMS 211 (M+1); C13H10N2O,0,1 H2O: calculado: C, 73,64; H, 4,85; N, 13,21; encontrado: C, 73,76; H, 4,80; N, 13,09.
Ejemplo 877
N-2-(5-Fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina Combinar 2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)etilamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (0,377 g, 1,90 mmol) y
5 tamices moleculares de 4Å (0,40 g) y agitar en metanol (15 ml) Después de 4h, filtrar los tamices moleculares y lavar varias veces con MeOH. A esta solución de MeOH, añadir en varias porciones NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol), agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1h. Eliminar el MeOH a vacío, diluir el residuo con CH2Cl2 / agua, extraer con CH2Cl , combinar las fases orgánicas y secar sobre Na2SO4. Concentrar a vacío el disolvente, purificando sobre gel de sílice (CH2Cl2 / MeOH) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Hacer reaccionar
10 la base libre con ácido oxálico para formar la sal: p.f. 196-198 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (EP+) calculado para C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
Ejemplo 878
15 Éster terc-butílico del ácido (3-fenoxibencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico
Combinar (3-fenoxi-bencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-amina (0,96 g, 2,2 mmol) y NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) y disolver en THF (10 ml), agitar a temperatura ambiente durante 15 min. Añadir dibarbonato de di-terc-butilo (0,58 g,
20 2,64 mmol) en THF (10 ml) y agitar. Después de 2h, diluir la reacción con agua, extraer con EtOAc (3 x 15 ml), secar sobre Na2SO4. Concentrar el disolvente orgánico a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,39 (s, 1H) 6,83-7,13 (m, 10H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8,00 (s, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e 534,9 (M+1).
25 Ejemplo 879
N-Metil-N-2-(5-Fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina
30 Añadir lentamente solución 1,0 M de LiAlH4-THF (5,5 ml, 5,5 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (3fenoxi-bencil)-(2-(5-fenoxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico (0,60g, 1,12 mmol) en 10 ml de THF seco. Después de la adición, calentar hasta reflujo la mezcla de reacción. Después de 2h, enfriar hasta temperatura ambiente, inactivar la reacción añadiendo agua 1,5 ml cuidadosamente, seguido de NaOH 2N (1,0 ml). Filtrar la suspensión y lavar
35 repetidamente con éter, secar la solución orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. La purificación sobre gel de sílice usando CH2Cl2 / MeOH como eluyente da la base libre del compuesto del epígrafe y posterior reacción con ácido oxálico para formar la sal: p.f. 174-175 °C; RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2,51(s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (ancho, 1H); MS (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4).
40 Ejemplo 880
N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)bencil)amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Combinar clorhidrato de 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etilamina (1,0 g, 4,3 mmol) y etildiisopropilamina (900 µl, 5,2 mmol) en etanol (150 ml) y agitar a temperatura ambiente y tratar con 3-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (856 mg, 4,6 mmol) y sulfato de sodio anhidro (12 g) y calentar a 78 °C durante una noche. Enfriar hasta temperatura ambiente y filtrar. Tratar el filtrado resultante con borohidruro de sodio (488 mg, 12,9 mmol) y agitar la mezcla blanco-lechosa a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar el disolvente a vacío y purificar el bruto sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano da la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro. Disolver una porción del aceite (651 mg, 1,78 mmol) en metanol (15 ml) y tratar con una solución homogénea de cloruro de amonio (95 mg, 1,78 mmol) en metanol (3 ml). Sonicar la solución resultante durante 10 minutos antes de eliminar el disolvente a vacío para proporcionar un sólido blanquecino. Triturar con dietil éter que contiene unas pocas gotas de acetonitrilo. La filtración y secado del precipitado proporcionó el clorhidrato del epígrafe como un sólido blanco: p.f. 131,6-133 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (s ancho, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (s ancho, 2H), 3,11 (s ancho, 4H); MS(EP+): m/e 365,3 (M+1); CHN (para C19H19F2ClN2 20) calculado: C 56,11; H 5,11; N 6,89; encontrado: C 56,03; H 4,95; N 7,18.
Ejemplo 881
N-Metil-N-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)bencilamina
Combinar (2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)bencil)amina (276 mg, 0,76 mmol) y formaldehído (55,5 µl de una solución acuosa al 38 %, 0,76 mmol) en dicloroetano (15 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos; añadir en dos porciones triacetoxiborohidruro de sodio (321 mg, 1,51 mmol) durante 10 minutos y agitar a temperatura ambiente durante una noche antes de diluir con metanol (10 ml) e inactivar con una gota de ácido acético glacial. Eliminar el disolvente a vacío, y redisolver el residuo bruto en metanol y cargar directamente sobre una columna SCX de 10 g. Después de lavar concienzudamente con metanol, eluir la columna con amoníaco 2 N en metanol. Concentrar a vacío el eluyente para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite color paja. Disolver la base libre (239 mg, 0,64 mmol) en metanol (20 ml) y tratar con una solución de cloruro de amonio (36 mg, 0,67 mmol) en metanol (5 ml). Sonicar la mezcla durante 10 minutos antes de eliminar el disolvente a vacío para dar la sal clorhidrato como un aceite amarillo pegajoso. Disolver el aceite en 10 ml de acetonitrilo-agua 1:1 y liofilizar durante una noche, proporcionando un sólido blanco apelusado y triturar con dietil éter (10 ml) y acetonitrilo (2 gotas). La filtración y secado del precipitado resultante proporcionó el clorhidrato deseado como un sólido amorfo blanco: p.f.: 63,8-65,8 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,10 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (d ancho, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (m ancho, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s ancho, 4H), 2,68 (s ancho, 3H); MS(EP+): m/e 378,9 (M+1); CHN (para C20H21ClF2N2O•HCl•0,7H2O) calculado: C 56,14, H 5,51, N 6,55; encontrado: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 319, aislados como el oxalato, salvo cuando se indica:
- N.º
- Z’ R4 Datos
- N.º
- Z’ R4 Datos
- 883
- 4,7-difluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 208,5-210,0 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d ): 11,79 (s ancho, 1H), 9,21 (s ancho, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 385,1 (M+1). CHN (para C19H17F5N2O•1HCl) calculado: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
- 884
- 4,5,6,7tetrafluoro 2,2,2-trifluoro etilo p.f. 107,2-108,2 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,92 (s ancho, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J= 2,4, 8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7,2 Hz) 2,75 (t, 2H, J=7,2 Hz). MS(EP+): m/e 421,1 (M+1). CHN (para C19H15F7N2O•1HCl•0,20 H2O) calculado: C 53,83, H 3,66, N 6,61; encontrado: C 53,75, H 3,33, N 6,54.
- 885
- 4,7-difluoro 2,2,3,3 tetrafluoropropilo p.f. 171,8-173,0 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,80 (s ancho, 1H), 9,21 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,54-6,83 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (para C20H18F6N2O•1HCl•0,25 H2O) calculado: C 52,53, H 4,30, N 6,13; encontrado: C 52,75, H 4,24, N 5,76.
- 886
- 4,5,6,7tetrafluoro 2,2,3,3-tetra fluoropropilo p.f. 262,5-263,8 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 12,16 (s ancho, 1H), 9,43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H) 7,19-7,21 (d,1H, J = 3,6 Hz), 7,08-7,10 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz) 4,59 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 453,1 (M+1). CHN (para C20H16FsN2O•1HCl•0,10 H2O) calculado: C 48,96, H 3,53, N 5,71; encontrado: C 48,74, H 3,33, N 5,61.
- 887
- 7trifluorometilo 2,2,2trifluoroetilo p.f. 173,8-175,6 °C. RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,36 (s ancho, 1H), 9,07 (s ancho, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,38-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H) 7,11 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (para C20H18F6N2O•1HCl•0,20 H2O) calculado: C 52,63, H 4,28, N 6,14; encontrado: C 52,56, H 4,05, N 5,79.
- 888
- 7trifluorometilo 2,2,3,3-tetra fluoropropilo p.f. 154,0-155,8 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,35 (s ancho, 1H), 9,51 (s ancho, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36-7,45 (m, 4H) 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,17 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, J =2,2, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J= 13,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,13-3,20 (m,4H). MS(EP+): m/e 449,0 (M+1). CHN (para C21H19F7N2O • 1HCl • 0,10 H2O) calculado: C 51,83, H 4,18, N 5,76; encontrado: C 51,54, H 3,97, N 5,68.
- 889
- 7-nitro 2,2,2trifluoroetilo p.f. 133,0-134,8 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,81 (s, 1H), 9,46 (s ancho, 2H) 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,45 (d, 1H, J=2,0 Hz) 7,39 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,36-7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,0 Hz),) 7,10 (dd, 1H, J= 2,0, 8,0 Hz), 4,78 (q, 2H, J= 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,24 (m, 4H). MS (APCI): m/e 394,1 (M+1). CHN (para C19H18F3N3O3•1HCl• 0,80 H2O) calculado: C 51,37, H 4,67, N 9,46; encontrado: C 51,02, H 4,43, N 10,19.
- 890
- 7-nitro 2,2,3,3-tetra fluoropropilo p.f. 175,0-176,8 °C; RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,81 (s ancho, 1H), 9,32 (s ancho, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 8,0 Hz) 7,45 (d, 1H, J=2,0 Hz) 7,39 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J=7,6 Hz),) 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J=13,2 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,18 (s, 4H). MS (APCI): m/e 426,1 (M+1). CHN (para C20H19F4N3O3·1HCl • 0,90 H2O) calculado: C 50,25, H 4,60, N 8,79; encontrado: C 49,98, H 4,38, N 9,47.
Ejemplo 892
2-(7-Trifluorometil-1H-indol-3-il)-etilamina
5 Combinar en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con agitación magnética, (2-trifluorometil-fenil)hidrazina (5,0 g, 28,4 mmol) y 4-aminobutiraldehído dimetil acetal (4,54 g, 34,1 mmol) y agitar. Después de 5 minutos, añadir lentamente HCl 1N (200 ml) y calentar la reacción hasta 85 °C durante 2 horas formando una solución color naranja-rojo. Aumentar la temperatura hasta 100° C durante 10 minutos y enfriar hasta temperatura
10 ambiente. Verter la mezcla de reacción sobre hielo y agitar durante 10 minutos seguido de ajuste hasta pH ~10 con hidróxido de amonio. Extraer la mezcla con cloruro de metileno, agrupar las fases orgánicas, secar sobre sulfato de sodio y concentrar a vacío para dar un aceite naranja oscuro-marrón. La purificación en una columna previamente rellena tratada con HMDS de sílice usando un gradiente de etapas de 9 % a 17 % de metanol en cloruro de metileno da el compuesto del epígrafe puro como un aceite naranja: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,18 (s ancho, 1H),
5
15
25
35
45
55
7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz) 2,76-2,83 (m, 4H). MS (APCI): m/e 229,0 (M+1), 212,0 (M-NH2).
Ejemplo 893
(7-Nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
Disolver en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con agitación magnética, 7-nitro indol (4,55 g, 28,1 mmol) en 130 ml de ácido acético glacial y calentar hasta 70° C. Añadir yoduro de dimetil-metilen amonio (sal de Eschenmoser) y agitar la mezcla a 70 °C. Después de 45 minutos, enfriar la mezcla de reacción y eliminar el disolvente a vacío para dar un sólido amarillo bruto. Tratar el material bruto con 200 ml de hidróxido de amonio y extraer con acetato de etilo. Agrupar las fases orgánicas y secar sobre sulfato de magnesio y concentrar a vacío para dar la amina intermedia como un sólido cristalino amarillo. Inmediatamente disolver el intermedio en 200 ml de dimetil sulfóxido, tratar con yoduro de metilo (4,55 ml, 56,2 mmol), y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Añadir cianuro de potasio (18,30 g, 281 mmol), y 18-corona-6 (226 mg) y agitar la mezcla a 50 °C durante 25 minutos. Verter la suspensión marrón-amarillo resultante sobre hielo, agitar durante 10 minutos, saturar con cloruro de sodio, y extraer con acetato de etilo. Lavar los extractos agrupados una vez con agua, dos veces con salmuera, secar sobre sulfato de sodio y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo-marrón. No fue necesaria purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): 11,92 (s ancho, 1H) 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,53 (d, 1H, J=2,0 Hz) 7,31 (t, 1H, J=8,0 Hz), 4,16 (s, 2H), MS(EP-):m/e 200,0 (M-1).
Ejemplo 894
2-(7-Nitro-1H-indol-3-il)etilamina
Disolver en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con agitación magnética, y una entrada de nitrógeno, (7-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (5,27 g, 26 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml). Tratar la solución con BH3 1M:THF (55 ml, 55 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 20 horas, inactivar la reacción mediante la adición gota a gota cuidadosa de agua (9 ml) y agitar hasta que la espumación y generación de gas haya cesado. Concentrar la mezcla hasta sequedad a vacío, redisolver en HCl 1 N (300 ml) y extraer con acetato de etilo. Basificar la fase acuosa con NaOH 5 N y extraer con acetato de etilo. Agrupar los extractos de acetato de etilo y secar sobre sulfato de sodio y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido naranja-marrón: RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6 J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=8,0 Hz) 2,79-2,83 (m, 4H), MS (APCI):m/e 189,0 (M-NH2).
Ejemplo 895
N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-4-fluoro-3-fenoxi-bencilamina
El procedimiento del Ejemplo 340 da el clorhidrato del compuesto del epígrafe: p.f. 173 -175 °C; Ms(m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Calculado para C23H20F2N2O·HCl: Calculado: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,39; H, 5,05; N, 6,57.
Ejemplo 896
N-(2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibencilamina
El procedimiento del Ejemplo 340 da el clorhidrato del compuesto del epígrafe: p.f. 196 -199 °C; Ms(m/e): 361 (M+1), 359 (M-1); Calculado para C23H21FN2O·HCl: Calculado: C, 69,60; H, 5,59; N, 7,06. Encontrado: C, 69,23; H, 5,58; N, 7,00.
Ejemplo 897
4-Fluoro-1-metil-3-fenoxibenceno
Añadir trietilamina (28,6 ml, 205 mmol) gota a gota a una mezcla de 2-fluoro-5-metilfenol (5,18 g, 41,1 mmol), acetato de cobre(II) (7,46 g, 41,1 mmol), ácido fenilborónico (10,0 g, 82,1 mmol), tamices de 4Å en polvo (7 g), y cloruro de metileno (400 ml). Agitar a temperatura ambiente. Después de 22 h, filtrar y concentrar el filtrado. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 50 % /hexanos), concentrar y purificar de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice (100 % de hexanos) para dar 2,4 g (29 %) del compuesto del epígrafe: Ms(m/e): 202 (M+).
Ejemplo 898
4-Fluoro-3-fenoxibenzaldehído
Combinar 4-fluoro-1-metil-3-fenoxibenceno (2,43 g, 12,0 mmol), N-bromosuccinimida (4,92 g, 27,6 mmol), peróxido de benzoilo (408 mg, 1,68 mmol) y tetracloruro de carbono (55 ml). Calentar la mezcla a temperatura de reflujo durante 6,5 h y enfriar hasta 0 °C durante 64 h. Filtrar los sólidos y concentrar el filtrado. Disolver el residuo en cloroformo y lavar con solución de carbonato de sodio enfriada en hielo. Secar la solución de cloroformo sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Disolver el residuo en acetonitrilo (50 ml) y añadir 4metilmorfolina-4-óxido (4,6 g, 39,1 mmol) y tamices de 4Å en polvo (200 mg). Agitar a temperatura ambiente durante 20 h, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (5 %, 30 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 220 mg (8 %) del compuesto del epígrafe: Ms(m/e): 216 (M+).
Ejemplo 899
7-Fluorotriptamina
Combinar hidruro de litio y aluminio (12,8 g; 336,1 mmol) y 0 °C anhidro tetrahidrofurano (160 ml). Enfriar da lugar a exotermia hasta 0 °C. Añadir 7-fluoro-3-(2-nitrovinil)-1H-indol (11,55 g, 56,0 mmol) en TNF anhidro (200 ml) gota a gota. Después de 30 min, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4 horas, enfriar hasta 0 °C y añadir solución saturada de sulfato de sodio (35 ml) gota a gota. Filtrar los sólidos y lavar con THF y acetato de etilo. Concentrar el filtrado y disolver el residuo en cloruro de metileno. Filtrar el precipitado para dar 1,26 g de producto como cristales marrones. Concentrar el filtrado y someter a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 %, 7 %, 10 % de amoníaco 2N en metanol/cloruro de metileno para dar producto: Ms(m/e): 179 (M+1), 177 (M-1); Calculado para CH11FN2: Calculado: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72. Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
Ejemplo 900
3-(2-Nitrovinil)-6-metanosulfonil-1H-indol
Combinar 1-dimetilamino-2-nitroetileno (892,1 mg, 7,68 mmol) y TFA (9,0 ml) y agitar hasta disolución. Añadir 6metanosulfonil-1H-indol (1,5 g, 7,68 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, verter la mezcla de reacción en hielo/agua, extraer con acetato de etilo, luego lavar acetato de etilo con salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Filtrar, lavar y secar el precipitado para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo: p.f. >250 °C. MS (APCI): m/e 267,0 (M+1). Análisis para C11H10N2O4S: Calculado: C, 49,62; H, 3,79; N, 10,52; encontrado: C, 49,86; H, 3,97; N, 10,25.
Ejemplo 901
3-(2-Nitrovinil)-6-bencenosulfonil-H-indol
Combinar 1-dimetilamino-2-nitroetileno (676,9 mg, 5,83 mmol) y TFA (9,0 ml) y agitar hasta disolución. Añadir 6bencenosulfonil-1H-indol (1,5 g, 5,83 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, verter la mezcla de reacción en hielo/agua y ajustar hasta pH 8. Después de agitar, filtrar el precipitado, lavar con agua, y secar para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo: p.f. 110 °C, desc. MS (APCI): m/e 329,0 (M+1). Análisis para C16H12N2O4S: Calculado: C, 58,53; H, 3,68; N, 8,53; encontrado: C, 58,54; H, 3,83; N, 7,85.
Ejemplo 902
Sal de ácido oxálico de (3-fenoxibencil)-(2-piridin-2-il-etilo)amina
Combinar 2-piridin-2-il-etilamina (Aldrich, 0,36 ml, 3,0 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (Aldrich, 0,58 ml, 3,66 mmol), tamices moleculares de 3Å (0,5 g) y metanol (30 ml) y calentar hasta reflujo durante 4 horas. Retirar los tamices moleculares por filtración. Añadir borohidruro de sodio (0,35 g, 9,0 mmol) lentamente y agitar la reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora, concentrar la reacción y disolver el residuo en una mezcla de solución de NaOH 1N y cloruro de metileno y extraer la mezcla con cloruro de metileno. Lavar la fase orgánica, extraer con agua, secar (Na2SO4) y concentrar para dar un aceite amarillo pálido. Formar la sal con ácido oxálico y cristalizar en acetato de etilo para dar un sólido blanco: p.f. = 183 -185 °C; em: ion a 305,2.
5 Ejemplo 903
(3-[1,3]Dioxolan-2-il-fenilo)piridin-2-ilamina
10 Combinar 2-aminopiridina (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano (13,8 ml, 90 mmol), t-butóxido de sodio (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd2(dbu)3 (630 mg, 0,21 mmol) y tolueno (100 ml) y calentar hasta reflujo durante 48 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, disolver en éter y filtrar y concentrar la solución resultante. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc (8,5:1,5) y luego hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
15 Ejemplo 904
3-(Piridin-2-ilamino)-benzaldehído
20 Disolver (3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-il-amina (10,32 g, 42,6 mmol) en THF (150 ml). Añadir solución de HCl concentrado (37,5 ml) y agitar la solución a temperatura ambiente durante una noche. Concentrar la reacción, tratar con agua, y extraer con CH2Cl2. Lavar el extracto orgánico con agua, secar (Na2SO4) y concentrar para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo.
25 Ejemplo 905
N-(3-(2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(pirid-2-ilamino)bencilamina
30
Combinar 6-clorotriptamina (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(piridin-2-ilamino)benzaldehído (0,22 g, 1,1 mmol), tamices moleculares de 3Å (0,5 g) y metanol (25 ml) y calentar hasta reflujo durante 4 horas. Retirar los tamices moleculares por filtración. Añadir borohidruro de sodio (0,16 g, 3,3 mmol) lentamente y agitar la reacción a temperatura ambiente.
35 Después de 1 hora, concentrar la reacción y disolver el residuo en una mezcla de solución de NaOH 1N y cloruro de metileno y extraer la mezcla con cloruro de metileno. Lavar el extracto orgánico con agua, secar (Na2SO ) y concentrar para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/MeOH (9:1) con solución concentrada al 2 % de NH4OH) proporciona el producto deseado como un aceite incoloro. Formar la sal diclorhidrato y cristalizar en EtOAc para dar el producto deseado: p.f. = 164 -166 °C; em: ion a 377,1.
40 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- No:
- R1 R4 Datos
- 906
- pirid-2-ilo fenilo CL Procedimiento 3: Rf 2,83 min a 54/220nm; m/e 305,0 (M+1)
- 907
- tien-2-ilo fenilo CL Procedimiento 3: Rf 4,00 min a 254/220 nm; m/e 3309,9 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 673:
- N.º:
- Z R4 Datos
- 908
- 3-Br propilo CL Procedimiento 3: Rf 4,48 min a 254/220 nm; m/e 349,9 (M+1)
- 908a
- 3-COOCH3 fenilo MS=362 (m+1), IR; 1718,51, 1584,26, 1489,84, 1445,78, 1285,67, 1253,07, 1199,51 cm-1
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 665:
- N.º:
- Z’ R2 Datos
- 909
- H isopropilo CL Procedimiento 3: Rf 5,43 min a 254/220 nm; m/e 385,0(M+1)
- 910
- metoxi metilo CL Procedimiento 2: Rf 4,86 min a 254/220 nm; m/e 385,0(M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 221, aislados como el maleato salvo cuando se indica:
- N.º
- Z” R4 Datos
- 911
- 3-cloro 2-fluoro-bencilo CL Procedimiento 3: Rf 4,61 min a 254/220 nm; m/e 369,9(M+1)
- 912
- 3-cloro 4-fluoro-bencilo CL Procedimiento 3: Rf 4,62 min a 254/220 nm; m/e 369,9(M+1)
- 913
- 3-cloro 2,3-difluoro-bencilo CL Procedimiento 3: Rf 4,76 min a 254/220 nm; m/e 387,9(M+1)
Ejemplo 914
15 3-Propoxibenzonitrilo
Combinar 3-hidroxibenzonitrilo (11,052 g; 92,8 mmol), bromuro de n-propilo (24,4 g; 198 mmol), y carbonato de potasio (38,65 g; 280 mmol) en 2-butanona (175 ml) y calentar y llevar a reflujo. Después de 17 h., enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, y decantar la solución y concentrar por evaporación rotatoria. Repartir el residuo entre
20 dietil éter (150 ml) y agua (150 ml), separar las fases y extraer la fase acuosa con dietil éter (2 x 100 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con agua, NaOH 1 N, y agua, secar sobre MgSO , y concentrar. Destilar el residuo para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 915
25 Clorhidrato de 3-propoxibencilamina
Combinar 100 ml de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF) y 50 ml de THF y añadir ácido sulfúrico (100 %) gota a gota a 10 °C. Dejar calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y agitar. Después de un período de 1 hora, 30 separar los sólidos por filtración a través de tierra de diatomeas usando presión de nitrógeno, y añadir a la solución transparente gota a gota una solución de nitrilo en 50 ml de THF a 0 °C. Dejar agitar la reacción. Después de 1 h a 0 °C, dejar calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante un período de 2,5 h. Enfriar la reacción hasta 0 °C y
añadir gota a gota 16 ml de una solución 1:1 de agua/THF, y añadir gota a gota NaOH 2 M (60 ml). Filtrar la mezcla resultante, lavar el sólidos con THF (2 X 100 ml), combinar las fases orgánicas, secar sobre sulfato de sodio y concentrar. Disolver el residuo en éter seco (250 ml) y acidificar con solución de HCl/dioxano (20 ml de solución 4 M). Lavar el sólido resultante con éter para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
5 Ejemplo 916
2-(3-Bromofenil)-N-(3-propoxibencil)acetamida
10 Combinar 3-propoxi-bencilamina en 50 ml de diclorometano y añadir gota a gota a una mezcla de cloruro de 3bromofenilacetilo (4,90 g; 21,0 mmol) y trietilamina (3,60 g; 35,9 mmol) en 250 ml de diclorometano a 0 °C. Dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 h. Verter la reacción en 100 ml de salmuera saturada, separar las fases y extraer la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar (MgSO4) y concentrar. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al
15 40 % en hexanos da el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 917
2-(4’-Fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibencil)acetamida
20 Combinar bromoamida (0,365 g; 1,008 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,175 g; 1,25 mmol), fluoruro de cesio (0,360 g; 2,37 mmol) y dicloro(bistrifenilfosfina)paladio(II) (0,062 g; 0,088 mmol) en NMP (3 ml) y calentar a 104 °C. Después de 13,3 h. enfriar hasta temperatura ambiente y diluir con 40 ml de cada uno de diclorometano y agua. Separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 20 ml). Combinar las fases orgánicas, lavar cuatro
25 veces con 10 ml porciones de salmuera saturada, secar (MgSO4) y concentrar. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 40 % en hexanos da el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 918
30 N-(2-(3-(4-Fluorofenil)fenil)etil)-3-propoxibencilamina
Combinar 2-(4’-fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibencilacetamida) en 15 ml de THF y añadir una solución de BH3-SMe2
35 (2 M en THF) gota a gota a 0 °C. Dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar. Después de 5 h. Cuidadosamente añadir etanol (1 ml) y concentrar la mezcla. Disolver el residuo en etanol (2 ml), calentar hasta reflujo durante 2 h, y concentrar. La purificación usando da el compuesto del epígrafe como un sólido color castaño. Disolver la amina en 10 ml de diclorometano/metanol 1:1 y añadir 600 mg de clorhidrato de polivinilpiridina. Agitar la mezcla durante 4 h, separar el polímero por filtración y concentrar el residuo y lavar con éter para dar el compuesto
40 del epígrafe como clorhidrato: MS(EP+): m/e 364 (M+1).
Ejemplo 919
N-(2-(5-Benciloxi-1H-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibencilamina 45
Combinar 5-benciloxitriptamina (1,23 g, 4,6 mmol), 3-fenoxibenzaldehído (97 %, 1,09 g, 5,53 mmol) y tamices moleculares 4Å (1,0 g) y agitar en metanol (15 ml) durante 4h. Filtrar los tamices moleculares y lavar varias veces 50 con MeOH. A esta solución de MeOH, añadir en varias porciones NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol), agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1h. Eliminar el MeOH a vacío, diluir el residuo con CH2CL2 / agua, extraer
con CH2Cl2, combinar las fases orgánicas, secar sobre Na2SO4 y concentrar el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2 para formar la sal: (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (ancho, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 10,67 (ancho, 1H); ms (ELECTROPULVERIZACIÓN) m/e: 449,2 (M+1).
Ejemplo 921
N-(2-(5-Benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-N-metil-3-fenoxi-bencilamina
Combinar N-(2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxi-bencilamina (1,61 g, 3,59 mmol) y NaOH (143,6 mg, 3,591,75 mmol) y disolver en THF (25 ml) y agitar a temperatura ambiente. Después de 15 min., añadir dibarbonato de di-tercbutilo (1,57 g, 7,18 mmol) en THF (20 ml) y calentar hasta reflujo durante 4 h. Eliminar el disolvente, diluir con agua,
15 extraer con CH2Cl2, (3 x 15 ml), secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar un aceite marrón. El producto bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Combinar solución 1,0 M de LiAlH4-THF (13,4 ml, 13,4 mmol) y éster terc-butílico del ácido (3-fenoxibencil)-(2-(5benciloxi-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico (1,83 g, 3,34 mmol) y añadir lentamente 15 ml de THF seco. Después de la 20 adición, calentar la mezcla de reacción hasta reflujo. Después de 4,5h, enfriar hasta temperatura ambiente. Inactivar la reacción añadiendo agua (1,5 ml) cuidadosamente, seguido de NaOH al 10 %. Separar por filtración la suspensión y lavar repetidamente con éter. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4 y concentrar el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2 / MeOH como eluyente para dar la base libre: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m,
25 18H), 7,80 (s, 1H). Este compuesto reaccionó luego con ácido oxálico para formar la sal.
Ejemplo 922
N-(2-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(piridin-4-iloxi)bencilamina 30
Combinar 6,7-difluoro triptamina (0,285 g, 1,450mmol), 3-piridin-4-iloxibenzaldehído (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 eq.) y tamices moleculares de 4Å (0,30 g) y agitar en metanol (12 ml). Después de 4h. Filtrar los tamices moleculares y 35 lavar varias veces con MeOH. A esta solución de MeOH, añadir en varias porciones NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol), y agitar a temperatura ambiente durante 1h. Eliminar el MeOH a vacío, diluir el residuo con CH2Cl2 / agua, extraer con CH2Cl2, combinar las fases orgánicas, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Cl2 / MeOH) para dar la base libre que se convierte en la sal clorhidrato: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,85-7,55 (m, 10H), 8,47-8,50 (m, 1 H), 9,58 (ancho, 1H), 11,57
40 (ancho, 1H): MS (electropulverización) m/e: 380,2 (M+1-HCl), 378,3 (M-1-HCl).
La presente divulgación proporciona también intermedios de los compuestos de fórmula I. la presente divulgación proporciona intermedios de fórmula III:
45 en la que R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo;
R4 es alquilo C2-C4 fluorado.
La presente divulgación proporciona también nuevas formas cristalinas de los compuestos de fórmula I. Así, por ejemplo, puede prepararse clorhidrato de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina mediante cristalización bajo condiciones controladas para proporcionar nuevas formas cristalinas. Se contempla que la cristalización a partir de una solución y técnicas de suspensión estén dentro del alcance del presente procedimiento. En la práctica, una serie de factores puede influir sobre la forma del clorhidrato de (N-(2-(6-fluoro-1Hindol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina obtenido, incluyendo temperatura y composición del disolvente. Aunque las condiciones precisas bajo las cuales se forma el clorhidrato de (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cristalino pueden determinarse empíricamente, solo es posible proporcionar una serie de procedimientos que se ha encontrado que son adecuados en la práctica. Una forma polimórfica preferida de clorhidrato de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina puede ser preparada mediante cristalización o suspensión en dietil éter. Otra forma preferida de clorhidrato de N-(2(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina puede prepararse mediante cristalización en diclorometano acuoso, acetona acuosa, acetato de etilo, acetato de etilo/ciclohexano, acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/heptano, acetona/ciclohexano, isopropanol/hexanos, acetonitrilo, acetonitrilo/tolueno, npropanol/acetato de isoamilo/hexano, acetato de isopropilo/dietil éter, metil-t-butil-éter/acetona, agua, agua/acetona
o agua/dietil éter.
Puede prepararse (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cristalina mediante cristalización directa bajo condiciones controladas. Las nuevas formas cristalinas de la presente invención pueden prepararse también disolviendo (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina en un disolvente y formando seguidamente la sal clorhidrato mediante la adición de una solución que contiene ácido clorhídrico y permitiendo seguidamente la cristalización mientras se controla la temperatura.
Está disponible un cierto número de procedimientos para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por ejemplo, los procedimientos incluyen calorimetría de barrido diferencial, espectrometría de RMN en estado sólido, espectroscopia de infrarrojos y difracción de rayos X de muestras de polvo. Entre estas, la difracción de rayos X de muestras de polvo y la espectroscopia de RMN en estado sólido son muy útiles para identificar y distinguir entre formas cristalinas.
El análisis de difracción de rayos X de muestras de polvo se realiza mediante una diversidad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Estos procedimientos pueden modificarse para aumentar la sensibilidad mediante técnicas de preparación de muestras y usando una radiación más intensa, unas etapas de barrido más pequeñas y velocidades más bajas de barrido. Un procedimiento es como sigue. Con o sin una trituración ligera de la muestra con un mortero de ágata y una mano de mortero, se carga la muestra en un soporte para muestras para la medición de la difracción de rayos X de muestras de polvo. Los modelos de difracción de rayos X de muestras de polvo se miden usando un difractómetro de rayos X de muestras de polvo Siemens D5000 equipado con una fuente de CuK ( = 1, 54056Å) que opera a 50 kV y 40 mA usando un tamaño de ranura de divergencia de 1 mm, una ranura receptora de 1 mm y una ranura detectora de 0,1 mm. Las muestras pueden explorarse entre 4º y 35º (2) con un tamaño de las etapas de 0,002º y una velocidad máxima de exploración de 3 s/etapa. Los datos se recogen usando un detector de silicio-litio en estado sólido Kevex. De forma optima, se hace funcionar rutinariamente un patrón de silicio para verificar la alineación de los instrumentos.
Es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma dada de un cristal, las intensidades relativas y las anchuras de pico en los picos de difracción pueden variar debido a una serie de factores, que incluyen los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partículas. Cuando los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partículas están presentes, pueden alterarse las intensidades de los picos, pero las posiciones características de los picos del polimorfo seguirán inalteradas. Véase, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos nº 24, Formulario Nacional nº 19, paginas 1843-1844, 2000.
Puede usarse trituración para minimizar la intensidad de los picos. Sin embargo, si la trituración altera significativamente el difractograma o altera el estado cristalino de la muestra, entonces debe usarse el difractograma de la muestra sin triturar. La trituración se hace en pequeño mortero y mano de mortero de ágata. El mortero se sujeta durante la trituración y se aplica una ligera presión a la mano de mortero.
Así, un compuesto cristalino de muestra apropiadamente preparado de fórmula I puede caracterizarse por uno o más valores de 2 en un modelo de difracción de rayos X obtenido como se describió anteriormente.
Los compuestos cristalinos de fórmula I pueden caracterizarse también mediante espectroscopia RMN en estado sólido. Los desplazamientos químicos 13C en estado sólido reflejan no solamente la estructura molecular sino también el entorno electrónico de la molécula en el cristal.
El análisis por RMN (13C) en estado sólido puede llevarse a cabo usando una polarización cruzada de 13C/giro al ángulo mágico (CP/MAS). Los espectros de RMN (RMN en estado sólido o SSRMN) se obtienen usando un espectrómetro a 400 MHz Varian Unity que funciona a una frecuencia de carbono de 100.580 MHz, equipado con un accesorio completo de sólidos y una sonda de CP/MAS de 7 mm Varian. Los parámetros de adquisición se determinan fácilmente y normalmente son de una anchura de impulsos r.f. protónicos a 90º de 4,0 μs, tiempo de contacto de 1,0 ms, tiempo de repetición de impulsos de 5 s, frecuencia MAS de 7,0 kHz, anchura espectral de 50 kHz y tiempo de adquisición de 50 ms. Los desplazamientos químicos se expresan generalmente en referencia al grupo metilo del hexametilbenceno externo, es decir, mediante sustitución de la muestra con hexametilbenceno.
Así, los compuestos cristalinos de fórmula I pueden caracterizarse por una o más resonancias en los espectros de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido obtenidos como se describió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos para su uso en la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables con fines de estabilidad, conveniencia, solubilidad y similares. En la práctica, los compuestos de fórmula I y II se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas, es decir, mezclados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Así, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula I o II y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I y II pueden administrarse mediante una diversidad de días. Al efectuar un tratamiento a un paciente aceptado por los trastornos descritos en la presente memoria, un compuesto de fórmula I y II puede administrarse en cualquier forma o modo que haga que el compuesto este biodisponible en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I y II pueden administrarse por vía oral, por inhalación por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal o similar. Por lo general, se prefiera la administración oral el tratamiento de los trastornos descritos en la presente memoria.
Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiados de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o el estado que va a ser tratado, el estadío del trastorno o estado, la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida y otras circunstancias relevantes consideradas en la práctica farmacéutica habitual (Remington's Farmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo
o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para un uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y puede administrarse al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos para su uso en la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o en forma de cápsulas o comprimidos. Para los fines de una administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4 % del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variar dependiendo de la forma particular y pueden ser convenientemente entre 4 % y aproximadamente 70 % del peso de la unidad. La cantidad de compuesto presente en las composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención pueden determinarse por un experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares puede contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa, agentes disgregantes como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse edulcorantes como sacarosa o sacarina o un agente para dar sabor como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos. Así, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y materias coloreadas y saborizantes. Los materiales usados para preparar estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para los fines de una administración terapéutica parenteral, los compuestos la presente invención pueden incorporarse en una solución o suspensión. Estas preparaciones contienen normalmente al menos 0,1 % de un compuesto de la invención, pero se puede variar para que esté entre 0,1 y aproximadamente 90 % de su peso. La cantidad de compuesto de fórmula I o II presente en estas composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil-parabeno; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación farmacéutica puede estar incluida en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples realizados de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden determinarse por un experto en la técnica.
Los compuestos para su uso en el procedimiento de tratamiento como se define en la presenten invención pueden administrarse también por vía tópica y cuando se hace esto el vehículo puede comprender adecuadamente una base de solución, ungüento o gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I y II o su sal farmacéutica de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v (peso por volumen unitario) .
Los compuestos de fórmula I y II son antagonistas de receptores 5-HT6. Este antagonismo puede identificarse por los siguientes procedimientos.
Ejemplo A
Ensayo para la unión de 5HT6
El tampón del ensayo usado es Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl2 5 mM y EDTA 1 mM. El radioligando usando es 3H-LSD de New England Nuclear Cat. nº NET 638-75, 9 Ci/mmol. Las membranas usadas son de Receptor Biology, Cat. nº RB-HS6. Estas son membranas de células HEK-293 que expresan el receptor 5HT6 humano.
Los compuestos del ensayo se obtienen en forma de soluciones madre 10 mM en DMSO al 100 %. Se diluyen hasta 1 mM en DMSO al 100 % añadiendo 180 μl de DMSO a 20 μl de solución madre en placas de 96 pocillos usando un dispositivo de multigoteo. Las soluciones madre 1 mM se diluyen seguidamente para constituir un intervalo de concentraciones de 11 puntos desde 125 μM hasta 1,25 μM en aumentos semilogarítmicos usando DMSO al 10 % como diluyente. Esto se hace usando un robot TECAN. El DMSO final en esta fase es de 21,25 %.
El radioligando se diluye en tampón del ensayo para constituir una solución 125 nM y cada vial de las membranas se diluye hasta 92 ml en tampón del ensayo. El volumen final del ensayo es de 250 μl que consiste en 210 μl de membranas diluidas, 20 μl de compuesto o DMSO 21,25 % para una unión total y 20 μl de radioligando diluido. Los compuestos se transfieren desde las placas de dilución de fármacos a placas de ensayo de 96 pocillos Corning usando un pipeteador Multimek de 96 pocillos. El radioligando y las membranas se añaden a las placas de ensayo usando pipeteadores de multigoteo. La unión no especifica no determinada en pocillos que contienen una concentración final de serotonina de 10 μM. En el volumen final del ensayo el radioligando es 10 nM y la proteína de membranas es aproximadamente 25 μg/pocillo. El intervalo de concentraciones finales de fármaco en valores semilogarítmicos es de 10 μM a 0,1 nM. El DMSO final en el ensayo es 1,7 %.
Después de la adición de fármaco, membrana y ligando, las placas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Durante este tiempo se empapan placas de filtros Millipore de 96 pocillos (MAFBNOB50) durante al menos 30 minutos con 200 μl por pocillo de polietilenimina al 0,5 %.
La PEI al 0,5 % se separa de los pocillos de la placa de filtración usando un aspirador TiterTeK MAP y se transfieren 200 μl de la mezcla de incubación desde la placa de incubación hasta la placa de filtración después de mezclar. Esta transferencia se hace usando la pipeteadora Multimek de 96 puntas. Después de transferir a la placa de filtración, las placas de filtración se extraen y lavan dos veces con 220 μl por pocillo de tampón frío en el aspirador MAP. Las partes inferiores desprendidas se separan de las placas de filtración y se añaden 100 μl por pocillo de fluido de centelleo de 20 microcentelleos por pocillo, usando un dispositivo de multigoteo. Las placas se colocan en alojamientos adecuados y se dejan a temperatura ambiente durante tres horas y se cuentan en cuanto a 3H en un contador Wallac Microbeta o en un dispositivo Packard Topcount.
La presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de trastornos según se define en la reivindicación 1, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Así, la presente invención contempla los diversos trastornos descritos en la reivindicación 1.
Debido a su capacidad para antagonizar el receptor 5-HT6, se reconoce que los compuestos para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 son útiles para tratar trastornos cognitivos, es decir, trastornos que incluyen insuficiencias cognitivas. Una serie de trastornos que pueden tratarse mediante antagonistas 5-HT6 se conocen según clasificaciones establecidas y aceptadas, mientras que otros no lo son.
Algunos de los trastornos que van a ser tratados según la presente divulgación no están bien establecidos en categorías ni clasificados debido a que la cognición es un fenómeno complicado y a veces escasamente definido. Sin embargo, está ampliamente recocido que la cognición incluye diversos “dominios”. Estos dominios incluyen la memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención.
Aunque muchos de los trastornos que pueden tratarse según la presente divulgación no se describen uniformemente ni clasifican en la técnica, debe entenderse que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por una insuficiencia en cualquiera de los dominios cognitivos anteriormente citados o en otros aspectos de la cognición, por tanto, la expresión “trastornos cognitivos” está previsto que abarque cualquier trastorno caracterizado por una insuficiencia de uno o más dominios cognitivos que incluyen, pero sin limitación, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención.
Un trastorno cognitivo que va a ser tratado mediante la presente invención es el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Este trastorno no está bien definido, pero incluye un deterioro en los dominios cognitivos, particularmente los dominios de la memoria y la atención, que acompañan al envejecimiento. Otro es la dificultad cognitiva leve. Nuevamente, este trastorno no está bien definido en la técnica, pero incluye un deterioro en los dominios cognitivos y se cree que representa un grupo de pacientes de los que la mayoría tienen una enfermedad de Alzheimer incipiente. También, una diversidad de ataques que incluyen apoplejía, isquemia, hipoxia, inflamación y procesos infecciosos pueden dar lugar a insuficiencias cognitivas como una secuela que puede tratarse según la presente divulgación.
Cuando los trastornos que pueden tratarse mediante antagonistas 5-HT6 son conocidos en la actualidad según las clasificaciones establecidas y aceptadas, estas clasificaciones pueden ser encontradas en diversas fuentes. Por ejemplo en la actualidad, la cuarta edición de la publicación “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnostico para identificar muchos de los trastornos descritos en la presente memoria. También la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (ICD-10) proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en la presente memoria. El experto en la técnica recocerá que hay sistemas alternativos de nomenclaturas, nosologías y clasificaciones para los trastornos descritos en la presente memoria, incluidos los que no están bien caracterizados en la técnica y los descritos en DMS-IV y en ICD-10, y que los sistemas de terminologías y clasificaciones evolucionan con el progreso científico médico.
La presente invención proporciona compuestos según la reivindicación 1 para su uso en procedimientos de tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en: trastornos cognitivo relacionado con la edad, dificultad cognitiva leve, demencia (incluida enfermedad de Alzheimer y demencia inducida por el SIDA), que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto según se define en la reivindicación 1. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, o una composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de trastornos asociados con el receptor 5-HT6 según se define en la reivindicación 1.
Se reconoce que los términos “tratamientos” y “tratar” está previsto que incluyan una mejora de la insuficiencia cognitiva asociada con cada uno de los trastornos asociados con el receptor 5-HT6 descrito en la presente memoria. También se reconoce que un experto en la técnica puede afectar los trastornos tratando un paciente actualmente afectado con los trastornos o tratar profilácticamente un paciente que se cree que es susceptible de padecer estos trastornos, con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Por tanto, los términos “tratamientos” y “tratar” está previsto que se refieran a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada del progreso de los trastornos descritos en la presente memoria, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas, y está previsto que incluyan un tratamiento profiláctico de estos trastornos. Por ejemplo, la presente divulgación abarca específicamente el tratamiento de las insuficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y los demás trastornos descritos en la presente memoria. Por tanto, debe entenderse que la presente invención incluye el tratamiento coadyuvante de los trastornos descritos en la presente memoria. Más específicamente los compuestos de fórmula I y II son útiles para tratar trastornos de la cognición en combinación con una amplia diversidad de agentes terapéuticos, en particular una combinación con potenciadores AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos que incluyen olanzapina; con una diversidad de agentes como agonistas mGluR, con antagonistas de NMDA, con inhibidores de IL 1-6 y similares; con colinérgicos que incluyen inhibidores de colinesterasa como tacrina y donepezilo y compuestos que inhiben el tratamiento de proteínas amiloides que incluyen el tratamiento de proteínas amiloides y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; con antidepresivos, incluidos SSRIs; y con agentes ansiolíticos; etc. Se cree que las combinaciones anteriores son sinérgicamente ventajosas, proporcionando una eficacia en dosis que son una pequeña fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los componentes individuales.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “paciente” se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero que está afectado por uno o más trastornos asociados con el receptor 5-HT6. Debe entenderse que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplo de animales dentro del alcance del significado para el término.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “cantidad eficaz” de un compuesto de fórmula I o II se refiere a una cantidad, es decir, la dosificación que es eficaz para tratar los trastornos descritos en la presente memoria.
Una cantidad eficaz puede determinarse fácilmente por el facultativo encargado, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de fórmula I, se consideran un cierto número de factores por el facultativo encargado que incluyen, pero sin limitación: el compuesto de fórmula I o II que va a ser administrado; la administración conjunta de otras terapias, si se usan; la especie de mamífero; su talla, edad y estado general de salud; el trastorno especifico involucrado; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de otra medicación concomitante y otras circunstancias relevantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y II se espera que varié desde aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden determinarse por un experto en la técnica.
De los trastornos que van a tratarse según la presente invención, son particularmente preferidos un cierto número.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognitivos, que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar esquizofrenia, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
La cuarta edición de la publicación “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la esquizofrenia y trastornos relacionados, todos los cuales se entiende que están específicamente incluidos en el alcance de esta invención.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar migraña, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o II, o una composición farmacéutica del mismo.
En una de las fuentes disponibles de herramientas de diagnostico Dorland’s Medical Dictionary (23ª Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Filadelfia, PA), la migraña es definida como un complejo de síntomas de dolores de cabeza periódicos, habitualmente temporales y unilaterales, a menudo con irritabilidad, náuseas, vómitos, indigestión o diarrea y fotofobia. Tal como se usa en la presente memoria, el término “migraña” incluye estos dolores de cabeza periódicos, tanto temporales como unilaterales, la irritabilidad, náuseas, vómitos, indigestión o diarrea, fotofobia y otros síntomas asociados. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la migraña y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico médico.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar trastornos de ansiedad, trastornos de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
En la actualidad, la cuarta edición de la publicación “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.) proporciona una herramienta de diagnostico que incluye ansiedad y trastornos relacionados. Estos incluyen: trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. Tal como se usa en la presente memoria, el término “ansiedad” incluye el tratamiento de esos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados como se describen específicamente en DSM-IV y el término “ansiedad” está previsto que incluya trastornos similares que están descritos en otras fuentes de diagnóstico.
Se ha descrito una serie de modelos en animales de laboratorio preclínicos para los trastornos descritos en la presente memoria.
Ejemplo B
Paradigma de aturdimiento potenciado por el miedo
Se adquirieron ratas machos Sprague-Dawley que pesaban 325-400 g de los laboratorios Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) y se les proporcionó un período de aclimatación de una semana antes de los ensayos. Las ratas se alojaron individualmente con alimento y agua ad libitum en un recinto para animales en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con luces entre las 6:00 A.M. y 6:00 P.M. El compuesto del ejemplo 16 se preparó en una suspensión de 5 % de etanol, 0,5 % de CMC, 0,5 % de Tween 80 y 99 % de agua. Se preparó ácido 2S-2-amino-2(1S,2S-2-carboxiciclopropan-1-il)-3-(xant-9-il)propiónico en agua esterilizada. A las ratas testigo se les proporciono el respectivo vehículo.
El paradigma de aturdimiento potenciado por miedo se realiza durante tres días consecutivos. La totalidad de los tres días comienza con un período de adaptación de 5 minutos antes del comienzo de los pruebas. En el día 1 (aturdimiento de línea de base) después del período de adaptación, el animal recibe 30 pruebas de ruido de auditorio de 120 dB. La amplitud media de aturdimiento (Vmax) se usa para asignar los animales a grupos con medias similares antes de que comience el acondicionamiento. El día dos consiste en el acondicionamiento de los animales. Cada animal recibe un choque de 0,5 mA durante 500 milisegundos precedido de una presentación de 5 segundos de luz, que permanece durante el período del choque. Se administran diez presentaciones de la luz y el choque. El día tres es la prueba de ensayo en la que se produce la administración de fármaco antes del ensayo. Veinticuatro horas después del acondicionamiento, se realizan las sesiones de ensayos de aturdimiento. Se presentan diez pruebas de aturdimiento acústico (120 dB), sin emparejamiento de luces, al comienzo de la sesión. Esto está seguido de 20 pruebas al azar de ruido solo y 20 pruebas al azar de ruido precedido por luz. Excluidas las 10 primeras pruebas, se promedian las amplitudes de respuesta de aturdimiento para cada tipo de prueba para cada animal. Los datos se presentan como la diferencia entre luz + ruido y ruido solo. Las diferencias en las amplitudes de la respuesta de aturdimiento se analizaron mediante un software estadístico Jmp usando un ensayo Anova de dirección única (análisis de la varianza, ensayo t). Las diferencias entre grupos se consideró que eran significativas para valores de p<0,05.
El modelo de laberinto de brazos radiales puede usarse como un modelo de cognición y puede usarse para evaluar los presentes compuestos.
Ejemplo C
Laberinto de brazos radiales
La ausencia de coincidencia retrasada para la tarea de las muestras se ha usado para estudiar el efecto de fármacos sobre la retención de memoria (Pussinen, R. y Sirvio, J.J of Psychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., et al. Proc Natl Acad Sci 91: 777-781 (1994)) en el laberinto de ocho brazos radiales.
A ratas bien adiestradas se les permitió obtener gratificaciones de alimentos a partir de cuatro brazos seleccionados al azar del laberinto (fase de toma de muestras). Algún tiempo posterior, las ratas se expusieron a ocho brazos abiertos y se ensayaron en cuanto a su capacidad para recordar y evitar los brazos en los que habían entrado previamente para obtener alimentos. La nueva entrada en un brazo que era inaccesible durante la sesión de toma de muestras se contabilizó como un error de referencias, mientras que la entrada en el mismo brazo más de una vez durante la sesión de retención se contabilizó como un error de trabajo. El número total de errores (referencia + trabajo) producidos durante el ensayo de retención aumenta con los períodos crecientes de demora. Por ejemplo, las ratas machos jóvenes produjeron 0,66 (+ 0,4) errores en una demora de 1 minuto, 2 (+ 0,5) errores en una demora de una hora y 3,95 (+ 0,2) errores en una demora de siete horas (observaciones de este laboratorio) .
Se alojaron ratas macho Sprague-Dawley individualmente y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad (luces a las 6 am). A las ratas se les proporciono acceso libre a agua y se mantuvieron en un 85 % de su peso excepto de alimentación por medio de alimentos complementarios del laboratorio purina Lab Chow.
Las ratas fueron inicialmente adiestradas para buscar alimentos al final de cada uno de los ochos brazos. Una vez que las ratas habían alcanzado los criterios de no más de dos errores (es decir, que entraban en el mismo brazo más de una vez durante una sesión) en tres días consecutivos, se impuso una demora de más de un minuto entre las elecciones del cuarto y quinto brazo. Este adiestramiento aseguró que las ratas estaban familiarizadas a fondo con los aspectos procedimentales de la tarea antes de que se administraran los fármacos. Una vez que se había obtenido un rendimiento estable sobre la tarea de demora (es decir, no se produjo más de un error en tres días consecutivos), comenzaron los ensayos con fármacos y vehículo usando un período de demora de siete horas. Se hizo accesible un nuevo conjunto de brazos cada día para cada rata y se limpió a fondo el laberinto durante el período de demora.
Durante la sesión de toma de muestras, cada rata se colocó en la plataforma central con acceso a la totalidad de los ocho brazos del laberinto bloqueado. Cuatro de los ocho brazos se seleccionaron al azar y se cebaron con alimentos. Las portezuelas de los brazos cebados se elevaron y se permitió que la rata obtuviera durante cinco minutos los alimentos al final de cada uno de los cuatro brazos. Tan pronto como la rata hubo obtenido los alimentos, se retiró y se le administro vehículo a diversas dosis de compuestos, y se volvió a colocar en su jaula de alojamiento. Siete horas después (sesión de retención), la rata se colocó nuevamente en la plataforma central con acceso a la totalidad de los ocho brazos bloqueados. Los cuatro brazos que habían sido previamente cebados durante la sesión de toma de muestras, se cebaron y se elevaron las portezuelas de la totalidad de los ocho brazos. Se permitió que las ratas obtuvieran cinco minutos los cuatro trozos restantes de alimentos. Una entrada en un brazo no cebado o una nueva entra en un brazo previamente visitado se contabilizó como un error. El carácter significativo (p< 0,05) se determinó usando una medición ANOVA repetida seguida de un ensayo de Dunett para una comparación con el testigo.
Con el fin de comparar los compuestos del ensayo con patrones, se administraron escopolamina y tacrina por vía subcutánea inmediatamente después de la fase de toma de muestras. Los efectos de la escopolamina, un amnésico conocido, se ensayaron después de una demora con tres horas mientras que el efecto de la tacrina, un inhibidor de colinesterasa usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se ensayó después de una demora de seis horas. La escopolamina interrumpió la retención después de una demora de tres horas en una forma relacionada con la dosis. La tacrina mejoró significativamente la retención después de una demora de seis horas a 10 pero no a 3 mg/kg.
Ejemplo D
Adquisición en el laberinto radial de 8 brazos
Una característica temprana de la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (AD) es una insuficiencia pronunciada de la memoria declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (Eds.), “Neuropsychology of Alzheimer’s disease and other dementias. NY: Oxford University Press pág. 3-80 (1993)”.
A medida que progresa la enfermedad, otros dominios de la cognición también resultan gravemente afectados. Entre las regiones cerebrales tempranamente afectadas en el proceso de la AD esta el hipocampo que es un sustrato neuronal critico para la memoria declarativa (West M.J., Coleman P.D., Flood D.G. & Troncoso J.C.. “Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer’s disease”. Lancet, 344: 769-772 (1994). Un ensayo de comportamiento que se usa a menudo para valorar la función del hipocampo en modelos de animales es el laberinto radial de ocho brazos (Olton D.S. “The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior”, 40: 793-797 (1986)).
Las lesiones de bloqueo farmacológico del hipocampo interrumpen el rendimiento de esta tarea. Además de ello, los animales envejecidos muestran generalmente insuficiencias en esta tarea (Porsolt R. D., Roux S. & Wettstein J. G. “Animal models of dementia. Drug Development Research”, 35: 214-229 (1995)).
En este ensayo de aprendizaje espacial y memoria, se coloca una rata hambrienta en el centro del laberinto y se le permite atravesar el laberinto para buscar los alimentos colocados al final de cada brazo de recorrido. En esta versión del laberinto, la rata aprende una estrategia de desplazamiento con ganancia en la que un brazo visitado no es repuesto. Por lo tanto, la estrategia más eficaz en el tiempo es visitar cada brazo una vez. La versión del laberinto aborta también procedimientos generales de aprendizaje, ya que la rata es desconocedora del laberinto en el día uno del experimento de cuatro días.
Tras la llegada, se alojan individualmente ratas macho Sprague Dawley® en un espacio regular de colonias con ciclos de luz y se les permite que se aclimaten durante al menos 4 días antes del ensayo. Cada rata fue reducida y mantenida a un 85 % de su peso corporal objetivo durante todo el experimento. El peso corporal apropiado fue mantenido ajustando la cantidad de alimentación de laboratorio basándose en una combinación de la edad y la asignación diaria de peso corporal de la rata.
Una sesión comenzó cuando una rata individual se colocó en el cubo del laberinto y seguidamente se elevaron todas las portezuelas de guillotina, permitiendo un acceso libre a todos los sectores del laberinto. Se colocó un distribuidor para obtener alimentos al final de cada uno de los 8 brazos de recorrido y se colocó un único monto de alimentos en cada distribuidor de alimentos. Cada sesión diaria termino cuando la totalidad de los 8 distribuidores de alimentos habían sido visitados o cuando la rata consumió el tiempo (15 minutos en el día 1: 5 minutos en los días 2-4). Se registró el número de entradas en los brazos. Los errores se contabilizaron como entradas repetidas en los brazos o fallos para visitar un brazo en el período de sesión. Un animal era excluido del estudio si no conseguía visitar al menos un brazo en el día 1, 2 brazos en el día dos y al menos 4 brazos en los días 3 y 4.
Se asignó a cada rata de una forma pseudo al azar a un grupo de vehículo o fármaco y recibió el mismo tratamiento durante todo el período experimental. El vehículo consistía en 5 % de goma arábiga en agua esterilizada. Las inyecciones se administraron por vía subcutánea 20-30 minutos antes de cada sesión diaria.
En esta tarea de adquisición, los animales tratados con vehículo no mostraron congruentemente una adquisición significativa de aprendizaje del laberinto en comparación con el número de errores cometidos en el día 1. Se encontró que en los compuestos que facilitan la adquisición de aprendizaje del laberinto, los efectos no son observados a menudo hasta el cuarto día de adiestramiento. Por tanto, los resultados consistieron en el total de errores en el día 4 entre los grupos de tratamiento.
Claims (13)
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imagen1 515253545REIVINDICACIONES1. Un compuesto de estructura:imagen2 en la que X está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-y -C(O)-;R1 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado;donde el término “fenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmulaimagen3 en la que Ra es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, benciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo;donde el término “naftilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmulaimagen4 en la que Rc es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo y nitro;donde el término “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado” se refiere a radicales de la fórmulaimagen5 en la que Q1 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-y -NRg-donde Rg está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q2 es -N=, Rd, cada uno de Re y Rf están seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo, o Rd y Re (o uno de Re) se toman junto con los átomos a los que están unidos formando un anillo benzo, anillo benzo que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amido, N-(alquil C1-C4)amido, amino, (alquil C1-C4)amino, acilamino donde el grupo acilo está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; fenoxi, benciloxi, -NHS(O)2Rh, donde Rh está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo; y -S(O)pRi, donde p es 0, 1 o 2 y Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano y trifluorometilo; y Rf está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo y halógeno;R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;121imagen6 R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo; yR4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilo opcionalmente sustituido, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que R4 no es fenilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-o -C(O)-;donde el término “fenilsulfonilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmulaimagen7 en la que Rj es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo;donde el término bencilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmulaimagen8 en la que Rk es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo y halógeno;donde el término “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre” se refiere a radicales de la 25 fórmulaimagen9 en la que Q3 está seleccionado del grupo que consiste en -O-,-S-y -NRg’-donde Rg’ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; y Q4 y Q5 son -CRm, donde cada Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno y trifluorometilo o uno o ambos de Q4 y Q5 es -N=; y donde uno o dos de Q6 son -N=, mientras que el resto son -CRn; donde cada Rn está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, nitro y trifluorometilo;35o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para su uso en un procedimiento de tratamiento de demencia o un trastorno cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo relacionado con la edad y deficiencia cognitiva leve. - 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que X está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH-y -S-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que X es -O-; o una sal farmacéuticamente aceptable 45 del mismo.
-
- 4.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que R3 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 5.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C2-C4 fluorado y fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 6.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en
fenilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que 55 tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático122imagen10 monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente benzocondensado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. -
- 7.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 8.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que R1 es heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros está benzocondensado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 9.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros benzocondensado es indol-3-ilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 10.
- El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que R4 es fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 11.
- El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que R4 es alquilo C2-C4 fluorado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 12.
- El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 13.
- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento de demencia o un trastorno cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo relacionado con la edad y deficiencia cognitiva leve comprende ralentizar, interrumpir, detener, controlar o parar la progresión de al menos uno de dichos trastornos, o la profilaxis de al menos uno de dichos trastornos.
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EP1751103B1 (en) | 2004-03-15 | 2009-01-14 | Eli Lilly And Company | 4-(5-(aminomethyl)-indole-1-ylmethyl)-benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity |
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EP1632491A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators |
NZ553646A (en) * | 2004-09-22 | 2010-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53 |
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DE102004062542A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Oxyarene |
ES2790700T3 (es) | 2005-12-28 | 2020-10-28 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida |
WO2007074860A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Sekisui Medical Co., Ltd. | 凝集測定用試薬及び凝集測定方法 |
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EP1953153A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-06 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders |
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JO2704B1 (en) | 2007-09-21 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Interference inhibition factors between MD2 and B53 |
US20090093513A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-09 | Hamann Mark T | Method to Use Compositions Having Antidepressant Anxiolytic and Other Neurological Activity and Compositions of Matter |
US8138219B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tryptamine sulfonamides as 5-HT6 antagonists |
US9084742B2 (en) | 2007-12-12 | 2015-07-21 | Axovant Sciences Ltd. | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline |
EP2254865A1 (en) * | 2008-02-11 | 2010-12-01 | Organix, Inc. | Indole compounds and methods of use thereof |
US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
JP5612611B2 (ja) * | 2009-02-04 | 2014-10-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 抗癌剤としてのインドール誘導体 |
BRPI1011506B8 (pt) | 2009-03-20 | 2021-05-25 | Vertex Pharma | processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
JP5083256B2 (ja) * | 2009-03-20 | 2012-11-28 | 株式会社デンソー | 半導体装置およびその製造方法 |
WO2011019738A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Galenea Corporation | Compounds and methods of use thereof |
EP2311823A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-20 | AC Immune S.A. | 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases |
TW201139370A (en) * | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
FR2961095B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine |
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US8293218B2 (en) * | 2010-07-29 | 2012-10-23 | Conopco, Inc. | Skin care compositions comprising substituted monoamines |
US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
WO2014165701A1 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | The University Of Utah Research Foundation | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome |
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JO3459B1 (ar) * | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
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JO3639B1 (ar) * | 2014-07-04 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد |
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KR20180022792A (ko) | 2015-06-12 | 2018-03-06 | 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 | 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 |
BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
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WO2017174691A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | H. Lundbeck A/S | A process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine |
HUE062626T2 (hu) * | 2016-04-26 | 2023-11-28 | H Lundbeck As | Acetilkolinészteráz inhibitor és idalopirirdin alkalmazása Parkinson-kóros páciensek elesésének csökkentésében |
US10864191B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-12-15 | H. Lundbeck A/S | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity |
WO2018013686A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idalopirdine |
EP3333154A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sandoz Ag | Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist |
CN106632303A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-05-10 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法 |
US11339144B2 (en) | 2017-04-10 | 2022-05-24 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof |
CN111032038A (zh) | 2017-05-24 | 2020-04-17 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合 |
CA3079819C (en) * | 2017-11-06 | 2023-03-14 | Acelot, Inc. | Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to a.beta.42 oligomer formation |
EP3936192A4 (en) | 2019-03-06 | 2022-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES |
CN109942527A (zh) * | 2019-04-26 | 2019-06-28 | 新乡市润宇新材料科技有限公司 | 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法 |
MX2022014605A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-16 | Cybin Irl Ltd | Derivados de triptamina deuterada y metodos de uso. |
CN116782896A (zh) * | 2020-09-02 | 2023-09-19 | 恩维瑞克生物科学加拿大公司 | 硝化裸盖菇素衍生物及其用于调节5-ht2a受体和治疗精神障碍的用途 |
JP2024506667A (ja) * | 2021-02-12 | 2024-02-14 | エンベリック バイオサイエンシズ カナダ インコーポレイテッド | 多置換シロシビン誘導体およびその使用方法 |
BR112023017754A2 (pt) * | 2021-03-02 | 2023-11-21 | Mindset Pharma Inc | Derivados de indol como agentes serotonérgicos úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo |
CA3216096A1 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | Entheogenix Biosciences, Inc. | Dimethoxyphenylalkylamine activators of serotonin receptors |
KR20240019152A (ko) | 2021-06-09 | 2024-02-14 | 아타이 테라퓨틱스, 인크. | 신규 전구약물 및 디메틸트립타민의 접합체 |
WO2023044577A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Psygen Inc. | Recovery method for tryptamines |
WO2023129909A1 (en) | 2021-12-27 | 2023-07-06 | ATAI Life Sciences AG | Aminotetraline activators of serotonin receptors |
CA3238440A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Atai Therapeutics, Inc. | Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs |
WO2023173196A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Enveric Biosciences Canada Inc. | C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3597149A (en) * | 1969-04-29 | 1971-08-03 | Showa Denko Kk | Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material |
FR2181559A1 (en) | 1972-04-28 | 1973-12-07 | Aec Chimie Organique Bio | N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity |
JPS5764632A (en) | 1980-10-09 | 1982-04-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide |
US5202336A (en) * | 1986-09-24 | 1993-04-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides |
DE3632329A1 (de) | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
SE9103745D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
WO1995006638A1 (en) | 1993-09-01 | 1995-03-09 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Tryptamine analogs with 5-ht1d selectivity |
US5504101A (en) | 1994-05-06 | 1996-04-02 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT-1D receptor ligands |
AU752008B2 (en) | 1997-09-29 | 2002-09-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylphenol derivatives and related compounds |
GB9820113D0 (en) * | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2000034242A1 (en) * | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Virginia Commonwealth University | Selective 5-ht6 receptor ligands |
CN1344270A (zh) * | 1999-01-13 | 2002-04-10 | 千年药品公司 | 作为趋化因子受体调节剂的官能化杂环 |
US6750348B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-06-15 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
US6187895B1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-13 | General Electric Company | Method for preparing polymers by solid state polymerization |
ATE372768T1 (de) * | 2001-03-29 | 2007-09-15 | Lilly Co Eli | N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor- antagoniste |
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