KR20240019152A - 신규 전구약물 및 디메틸트립타민의 접합체 - Google Patents
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Abstract
식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, W, 및 m은 본원에서 정의된다. 또한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
(I)
(I)
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/208,874호, 및 2021년 8월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/229,879호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
N,N -디메틸트립타민(DMT)은 아야와스카(ayahuasca)로 알려진 환각성 주입제와 같은 다수의 식물 종 및 식물 제제에서 발견되는 자연 발생 화합물이며, 인간에서 지각, 감정 및 인지에 있어서 강력한 변형을 유도하는 고전적인 세로토닌성 환각제로 분류된다. 더 높은 투여량에서, DMT는 신속한 게시, 강력한 정신적 효과, 및 추정 반감기가 15분 미만인 비교적 짧은 작용 지속시간을 가진다. 트립타민 계열의 다른 할루시노겐과 마찬가지로, DMT는 세로토닌 수용체에 결합하여 행복감 및 정신적 효과를 생성한다. 불행하게도, DMT는 대사적으로 불안정하며 모노아민 산화효소(MAO)에 의해 인돌아세트산 및 N-산화 대사산물로 쉽게 전환되며, 이는 불량한 경구 생체이용률로 이어진다.
세로토닌성 환각제는 또한 유망한 항우울제, 항불안제, 및 항-중독 특성을 입증하였다.
N,N-디메틸트립타민(DMT)과 같은 트립타민의 개선된 전구약물에 대한 필요성이 남아 있다.
일 양태에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고;
R', R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n (NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n (NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n (NH)(C=NH)-NH2, 또는 이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐, 바람직하게는 브로모이고,
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
W는 산소, 황 또는 NR6이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이며,
여기에서 R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 화합물이고:
(IV),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온이되,
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, W, 및 m은 본원에서 정의된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식이고:
식 중 R1, R10, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, W, 및 m은 본원에서 정의된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 (III)의 화합물:
(III),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고,
R', R3, R4, 및 R5는 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 , -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물은 다음의 화학식이고:
(V),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), ), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -
(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온이고,
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, 및 m은 본원에서 정의된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
도 1은 수컷 CD1 마우스에게 정맥내(1 mg/kg) 및 경구 투여(30 mg/kg) 후 N-포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2(VLS-02-23-0) 및 대사산물(VLS-02-023-10)의 PK 연구를 나타낸다(혈장 내).
도 2는 수컷 CD1 마우스에게 정맥내(1 mg/kg) 및 경구 투여(30 mg/kg) 후 N-포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2(VLS-02-23-0) 및 대사산물(VLS-02-023-10)의 PK 연구를 나타낸다(뇌 내).
도 2는 수컷 CD1 마우스에게 정맥내(1 mg/kg) 및 경구 투여(30 mg/kg) 후 N-포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2(VLS-02-23-0) 및 대사산물(VLS-02-023-10)의 PK 연구를 나타낸다(뇌 내).
본 개시 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 공개가 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 특허 공개의 개시 내용은, 본 개시의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참조로서 본 개시에 통합된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 특허 공개와 본 개시 사이에 임의의 불일치가 있는 경우, 본 개시가 우선한다.
정의
편의를 위해, 본 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에서 정의된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
숫자 값 바로 앞에 있을 때 용어 "약"은 임의의 범위(예를 들어, 해당 값의 ±10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 개시의 문맥이 달리 나타내지 않거나, 해당 해석에 모순이 발생하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 49, 약 50, 약 55, ..."와 같은 수치 값의 목록에서, "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만, 예를 들어 49.5 초과 내지 50.5 미만으로 연장되는 범위를 의미한다. 또한, "약 ~ 미만" 미만 또는 "약 ~ 초과"의 문구는 본원에서 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 또는 값의 범위(예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30") 앞에 있을 때의 용어 "약"은 각각 일련의 모든 값, 또는 범위의 종점을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 또는 제형을 환자에게 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 첨가 염 둘 다를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기로서 작용하는 활성 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된 것들, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브롬산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 카르보닉산 등을 포함한다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 아세테이트, 타르타르산염, 올레에이트, 푸마르산염, 포름산염, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 염기 부가염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌 디시클로헥실아민 등. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 당업자는 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 어느 하나를 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
환자와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 장애 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 적어도 부분적으로 완화시킬 수 있다.
환자 또는 대상체와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "예방하는"은 질환 발생이 발생하지 않은 경우 질환 발생을 예방하는 것, 질환 또는 장애가 장애 또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 해당 장애 또는 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체 또는 환자에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하는 것, 및/또는 이미 존재하는 경우 추가 질환/장애 발생을 예방하는 것을 지칭한다.
투여량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여 후 원하는 임상적 이익을 초래하기에 충분한 화합물 또는 약학적 제형의 양을 지칭한다.
값의 범위가 열거될 경우, 이는 각각의 값 및 범위 내의 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 완전히 포화된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 1 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하며, 또한 C6 알킬을 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하며, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킬을 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티를 포함하며, 또한 C11 및 C12 알킬을 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 이차-프로필, n-부틸, i-부틸, 이차-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, 및 n-도데실을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 아릴은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s -인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플리아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, "아릴"은 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비방향족 단환 또는 다환 완전 포화 탄화수소를 지칭하며, 이는 3 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 융합, 가교, 또는 스피로시클릭 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환 시클로알킬은, 예를 들어 아다만틸, 노르보닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로고리"은 2 내지 19개의 탄소 원자로 이루어지고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어지고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 안정적인 포화, 불포화, 또는 방향족 3- 내지 20-원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 및 헤테로시클릴알키닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합, 가교 또는 스피로시클 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있고; 헤테로시클릴은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리딘, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 19개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 5- 내지 20-원 고리 시스템을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 이의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤진돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H -피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "용어 "치환된"은, 본원에 기술된 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴)에서, 적어도 하나의 수소 원자가, 수소가 아닌 원자, 예컨대 이에 국한되지는 않지만, F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기, 및 에스테르기와 같은 기의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭시드기와 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이알라민, N-산화물, 이미드, 및 엔아민과 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 및 트리아릴실릴기와 같은 기의 규소 원자; 및 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자로 대체된다는 것을 의미한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합(예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합)으로 대체되는 전술한 기 중 어느 하나를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 치환된 전술한 기 중 어느 하나를 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 치환된 전술한 기 중 어느 하나를 포함한다. 전술한 바와 같이, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에 대한 결합으로 대체된 전술한 기 중 어느 하나를 추가로 의미한다. 또한, 전술한 치환기 각각은 또한 전술한 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
화합물
본 개시는 트립타민의 전구약물이고 스캐폴드, 예를 들어 N,N-디메틸트립타민(DMT)과 관련된 화합물, 및 이의 약학적 조성물을 제공한다.
DMT는 대사적으로 불안정하며 모노아민 산화효소(MAO)에 의해 인돌아세트산 및 N-산화 대사산물로 쉽게 전환되며, 이는 불량한 경구 생체이용률로 이어진다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 DMT의 조절된 방출을 허용한다. 본 개시의 화합물의 장점은 대사 안정성 증가, 흡수 증가, 시간에 따른 모약물 DMT의 최대 혈장 농도 감소, 및 덜 빈번한 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 N-산화를 방지하거나 억제하여 경구 생체이용률 및 노출 증가를 촉진한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 에나카르빌 모이어티를 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 이러한 화합물은, 예를 들어, 모노-카르복실레이트 수송체-1(MCT-1)을 포함하는 고용량 영양 수송체에 의한 소장에서의 전구약물의 활성 수송에 의해 생체이용률을 증가시킬 수 있다. DMT-에나카르빌 전구약물은 또한 흡입 또는 취입에 의한 흡수를 방지함으로써 남용 가능성을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고;
R', R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n (NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n (NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n (NH)(C=NH)-NH2, 또는 이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
W는 산소, 황 또는 NR6이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물:
(II),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고;
R', R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7, -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C)CH(NH2)(CH3), -(C=O)CH(NH2), (CH2)n (NH)(C=NH), 또는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
W는 산소, 황 또는 NR6이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
일부 구현예에서, R9는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R9는 브로모이다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물:
(III),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA(-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고,
R', R3, R4, 및 R5는 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 , -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, - R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성한다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성한다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 메틸이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA (-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 H이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소이고, 비-수소 X, Y 또는 Z는 -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA(-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X 및 Y는 수소이고; Z는 -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA(-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X 및 Z는 수소이고; Y는 -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA(-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, Y 및 Z는 수소이고; X는 -O-, -S-, -NRA -, -O(P=O)-ORA(-OR'), 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 -O(P=O)-ORA(-OR')이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R3은 부재이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, Y는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R4는 부재이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R5는 부재이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R'은 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, 또는 이고,
여기에서 R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5는 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, 또는 이고;
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R'은 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R'은 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R3은:
-(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는:
-(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는:
-(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은: -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 H이고; W는 NR6이고; R6은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2),-(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH2)이고 n은 3이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2)이고, n은 4이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 3이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH)(CH2)n(C=NH)-NH2이고, n은 2이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH2)이고 n은 3이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2)이고, n은 4이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 3이다.
식 (III)의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 2이다.
식 (III)의 일부 구현예에서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 알킬이고 M은 알킬 또는 아릴이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 메틸 또는 이소프로필이고 M은 알킬 또는 아릴이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 산소, 황 또는 NR6이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 NR6이고, R6은 수소 또는 알킬이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, 및 R9는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 수소이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 C1-C6알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로겐, 또는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 C1-C6알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R9는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl, -Br, 또는 -I이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl 또는 -Br이다. 일부 구현예에서, R9는 -F이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl이다. 일부 구현예에서, R9는 -Br이다. 일부 구현예에서, R9는 -I이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로겐, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 7의 정수(즉, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7)이다. 일부 구현예에서 n은 2이다. 일부 구현예에서 n은 3이다. 일부 구현예에서 n은 4이다. 일부 구현예에서 n은 5이다. 일부 구현예에서 n은 6이다. 일부 구현예에서 n은 7이다.
식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 내지 4의 정수(즉, 1, 2, 3, 또는 4)이다. 일부 구현예에서 m은 1이다. 일부 구현예에서 m은 2이다. 일부 구현예에서 m은 3이다. 일부 구현예에서 m은 4이다.
식 (I)의 일부 구현예에서, 화합물은 식 (IV)의 화합물이고:
(IV),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온이고,
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, W 및 m은 본원에서 정의된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (V)의 화합물이고:
(V),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온이고,
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, Y, Z, 및 m은 본원에서 정의된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 (VI)의 화합물을 제공하고:
(VI)
식 중 R1, R2, R3 R4, 및 R5는 본원에서 정의되고,
X는 탄소 또는 질소이고;
W는 탄소, 산소, 또는 질소이고;
Z는 수소, 중수소, 또는 산소이다.
일부 구현예에서, 식 (VII)의 화합물은 다음과 같다:
(VII).
일부 구현예에서, 식 (VI) 또는 (VII)의 화합물은 다음과 같다:
.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 (VIII)의 화합물을 제공하고:
(VIII),
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같고,
R11 및 R12는 독립적으로 약학적으로 허용가능한 염, 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬이거나, R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리를 형성하고, 에테르, 헤미아미날 케탈 및 아미노산이다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성한다.
식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 Na+, K+, 또는 NH4 +이다.
일부 구현예에서, 식 (IX)의 화합물이 본원에 제공되고:
(IX),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, R' 및 RA는 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
W는 산소, 황 또는 NR6이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
식 중 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 수소이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소이고, 수소가 아닌 X, Y 또는 Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X 및 Y는 수소이고, Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X 및 Z는 수소이고, Y는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, Y 및 Z는 수소이고, X는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 -O(P=O)-ORA(-OR')이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R3은 부재한다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, Y는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R4는 부재한다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 -O(P=O)-ORA(-OR')이고, R5는 부재한다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R'은 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, RA는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
여기에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH2)이고 n은 3이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2)이고, n은 4이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고 n은 3이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH)(CH2)n(C=NH)-NH2이고 n은 2이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 4이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 3이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, L 및 M은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 알킬이고, M은 알킬 또는 아릴이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 메틸 또는 이소프로필이고, M은 알킬 또는 아릴이다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 부재한다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다.
일부 구현예에서, R4는 알킬이다.
일부 구현예에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R4는 부재한다.
일부 구현예에서, R5는 수소이다.
일부 구현예에서, R5는 알킬이다.
일부 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R5는 부재한다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 산소, 황 또는 NR6이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 NR6이고, R6은 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 수소이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 C1-C6 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로겐, 또는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R9는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl, -Br, 또는 -I이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl 또는 -Br이다. 일부 구현예에서, R9는 -F이다. 일부 구현예에서, R9는 -Cl이다. 일부 구현예에서, R9는 -Br이다. 일부 구현예에서, R9는 -I이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로겐, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 티올 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 7의 정수(즉, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7)이다. 일부 구현예에서 n은 2이다. 일부 구현예에서 n은 3이다. 일부 구현예에서 n은 4이다. 일부 구현예에서 n은 5이다. 일부 구현예에서 n은 6이다. 일부 구현예에서 n은 7이다.
식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 내지 4의 정수(즉, 1, 2, 3, 또는 4)이다. 일부 구현예에서 m은 1이다. 일부 구현예에서 m은 2이다. 일부 구현예에서 m은 3이다. 일부 구현예에서 m은 4이다.
일부 구현예에서, 식 (X)의 화합물이 본원에 제공되고:
(X),
식 중,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -O(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고;
R', R3 및 R4는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n (NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
여기에서, R', R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이다.
일부 구현예에서, 표 1로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1로부터 선택되는 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 2로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 2로부터 선택되는 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X 및 Y는 수소이고, R3 및 R4는 부재한다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 수소이다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 Me이다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 Ac이다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 O이고, R3은 수소이고, Y는 수소이고, R4는 부재한다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 O이고, R3은 Me이고, Y는 수소이고, R4는 부재한다.
표 2의 화합물의 일부 구현예에서, X는 O이고, R3은 Ac이고, Y는 수소이고, R4는 부재한다. 일부 구현예에서, 표 3로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 3로부터 선택되는 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 수소이고, R4는 부재하고, Y는 수소이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 수소이고, R4는 수소이고, Y는 -O-이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 수소이고, R4는 알킬이고, Y는 -O-이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 수소이고, X는 -O-이고, R4는 부재하거나 수소이고, Y는 수소이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 알킬이고, X는 -O-이고, R4는 부재하거나 수소이고, Y는 수소이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 수소이고, R4는 부재하고, Y는 -O(P=O)(ORA )(OR')이고, RA는 수소 또는 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 수소이고, R4는 부재하고, Y는 -O(P=O)(OH)(OH)이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 -O(P=O)(ORA)(OR')이고, RA는 수소 또는 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R4는 부재하고, Y는 수소이다.
표 3의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재하고, X는 -O(P=O)(OH)(OH)이고, R4는 부재하고, Y는 수소이다.
일부 구현예에서, 표 4로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 4로부터 선택되는 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
조성물
본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
약학적으로 허용 가능한 부형제 및 보조제는 다양한 목적을 위해 조성물 또는 제형에 첨가된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 및/또는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적절한 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성 고형 필러 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀라아제, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 규산, 점성 파라핀 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 개시의 목적을 위해, 본 개시의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형으로 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여되도록 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 갖는, 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에서 사용되는 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
방법
일 양태에서, 본 개시는 신경 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 신경 장애는 기분 장애이다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 임상적 우울증이고, 출산 후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜릭 우울증, 정신병적 주요 우울증, 양이온성 우울증, 계절성 정서 장애, 기분 저하, 이중 우울증, 우울 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 주요 우울 장애, 경미한 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울 장애, 만성 질환으로 인한 우울증, 치료 저항성 우울증, 난치성 우울증, 자살 충동, 자살 관념, 또는 자살 행동이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 우울증(예를 들어, 중등증 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에게 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 신경내분비 질환 및 장애, 신경퇴행성 질환 및 장애(예를 들어, 간질), 운동 장애, 진전(예를 들어, 파킨슨병), 또는 여성 건강 장애 또는 병태와 연관된다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 우울증이다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 치료 저항성 우울증 또는 주요 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 치료 저항성 우울증이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 PTSD, 기분 장애, 일반 불안 장애, 중독성 장애 및/또는 약물 의존성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 PTSD의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계에 의해 유도 및 유지 요법을 통해 PTSD를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 제압제(entactogenic), 오이로프렙틴 또는 환각제 화합물(예를 들어, 디메틸트립타민 또는 관련 화합물, 실로시빈, 또는 MDMA)을 단독으로 사용하는 치료와 비교 시, 개선된 안전한 프로파일로 PTSD를 치료하기 위한 유도 및 유지 요법에 사용된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 행동 또는 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 행동 또는 기분 장애는 자폐증 대상체(예를 들어, 자폐증 성인)의 사회적 불안 및 생명을 위협하는 질환과 관련된 불안과 같은 불안을 포함한다. 일부 구현예에서, 행동 또는 기분 장애는 스트레스(이의 조절은, 예를 들어, 편도체(amygdala) 반응에 대한 효과로 측정됨)를 포함한다. 일부 구현예에서, 불안 장애는 공황 장애, 강박 장애, 및/또는 일반 불안 장애이다. 일부 구현예에서, 대상체는 동기 부여 부족, 주의력 부족, 기억 회상 정확도 부족, 반응 속도 지연, 인내 및/또는 인지 참여 부족을 겪는다. 추가의 예는 우울증(예를 들어, MDD 또는 TRD), 주의 장애, 실행 기능 및/또는 인지 참여 장애, 강박 장애, 양극성 장애, 공황 장애, 공포증, 정신분열증, 정신병, 반사회적 인격 장애 및/또는 신경인지 장애를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 중독성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 중독성 장애는 알코올 남용, 물질 남용, 흡연, 비만, 또는 이들의 혼합 장애이다. 일부 구현예에서, 장애는 섭식 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진, 폭식증, 신경성 폭식 장애 등) 또는 청각 장애이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 충동성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 충동성 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 투렛 증후군, 자폐증, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 강박 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 강박 장애는 강박 장애(OCD), 도박, 비정상적인 성적 행동, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 인격 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) 내지 식 (X)의 화합물 또는 표 1 내지 표 4의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 인격 장애는 대상체에 있어서의 행동 장애, 반사회적 인격, 공격적인 행동, 또는 이들의 조합이다.
실시예
본 개시의 화합물은 다음의 예시적인 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
일반적인 반응 조건이 제공되며, 반응 생성물은 헥산, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 등과 같은 다양한 유기 용매를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 또는 분취 역상 고압 액상 크로마토그래피를 포함하는 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기 화학은, 예를 들어, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제44판, Wiley & Sons, 2006, 및 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 제4판, John Wiley & Sons, publisher, New York, 1992에 기술되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
반응식 1: 본 개시의 화합물의 대표적인 합성
반응식 1에 도시된 바와 같이, 2-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민은 아미드 결합 조건 하(예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 강염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재 하)에서 식 (A)의 카르복시산과 커플링될 수 있으며(여기에서 PG1은 보호기(예컨대 Boc)임), 이에 이어서 (예를 들어, TFA를 사용하여) 보호기 PG1을 탈보호하여 식 (I-a)의 화합물을 제공한다.
반응식 2: 본 개시의 화합물의 대표적인 합성
반응식 2에 도시된 바와 같이, 2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸에탄-1-아민은 아미드 결합 조건 하(예를 들어, CDI, DMAP 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 삼차 아민 염기의 존재 하)에서 식 (A)의 카르복시산과 반응할 수 있으며(여기에서 PG1은 보호기(예컨대, Boc)임), 이에 이어서 (예를 들어, TFA를 사용하여) 보호기 PG1을 탈보호하여 식 (I-b)의 화합물을 제공한다.
반응식 3: 본 개시의 화합물의 대표적인 합성
반응식 3에 도시된 바와 같이, 3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-4-올은 POCl3의 존재 하에 3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-4-일 디히드로겐 포스페이트로 변환될 수 있다. 3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-4-일 디히드로겐 포스페이트는 CDI의 존재 하에 식 (B)의 카르복시산 및 트리에틸아민과 같은 삼차 아민과 반응하여 식 (I-c)의 화합물을 형성할 수 있다. 식 (I-c)의 화합물은, 예를 들어 TFA로 탈보호되어 식 (I-d)의 화합물을 제공할 수 있다.
1. 1-2의 합성
디메틸 설폭시드(60 mL) 중 트립토폴(6 g, 37.27 mmol, 1.0당량)의 용액에 2-요오드옥시벤조산(12.5 g, 44.72 mmol, 1.2당량)을 질소 분위기 하 40℃에서 첨가하였다. 혼합 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 2 x 200 mL 포화 중탄산나트륨 용액 및 2 x 200 mL 포화 수성 염화나트륨으로 각각 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 4 g(67%)의 1~2를 황색 오일로서 수득하였다.
2. 1-2-1의 합성
디클로로메탄(1 mL) 중 1-2(100 mg, 0.63 mmol, 1.00당량) 및 1-이소프로필피페라진(241.5 mg, 1.89 mmol, 3.00당량)의 용액에 트리에틸아민(190.9 mg, 1.89 mmol, 3.00당량) 및 디클로로메탄 중 SnCl4(1N, 0.32 mL, 0.5당량)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드(58.6 mg, 0.95 mmol, 1.50당량)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 2 x 20 mL 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 2회 정제하였다: 컬럼: XBridge 분취 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 동안 22% B로부터 50% B, 50% B; 파장 길이: 254 nm; 4.6 mg(3%)의 1-2-1을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 272.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.14-6.97 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.58-2.46 (m, 11H), 0.97 (s, 6H).
3. 1-2-2의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-2는 100 mg의 1-2 및 189 mg의 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 5.1 mg(3%)의 1-2-2를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 244.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
4. 1-2-3의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-3을 100 mg의 1-2 및 164.4 mg의 모르폴린으로부터 제조하였다. 25.5 mg(17%)의 1-2-3을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 231.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 4H).
1-2-4의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-4를 100 mg의 1-2 및 168.2 mg의 피페리딘으로부터 제조하였다. 3.4 mg(2%)의 1-2-4를 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 229.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 1.51-1.40 (m, 6H).
1-2-5의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-5를 100 mg의 1-2 및 190.9 mg의 4-히드록시피페리딘으로부터 제조하였다. 18.9 mg(12%)의 1-2-5를 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 245.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-6.93 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H).
7. 1-2-6의 합성
메탄올(1 mL) 중 메틸 4-피페리딘아세테이트(296.7 mg, 1.89 mmol, 3.00 당량) 및 아세트산(0.1 mL)의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드(58.6 mg, 0.95 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 1-2(100 mg, 0.63 mmol, 1.00당량)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 2 x 20 mL 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge 분취 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B로부터 58% B, 58% B; 파장: 254 nm. 27.1 mg(14%)의 1-2-6을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 301.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.29-1.13 (m, 2H).
8. 1-2-7의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-7을 100 mg의 1-2 및 270.2 mg의 피레리딘-4-일아세트산으로부터 제조하였다. 7.8 mg(4%)의 1-2-7을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 287.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 3H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 2H).
9. 1-2-8의 합성
1-2-7에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-8을 100 mg의 1-2 및 270.2 mg의 메틸 이소니페코네이트로부터 제조하였다. 26.1 mg(14%)의 1-2-8을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 287.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.76 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).
10. 1-2-9의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-9를 100 mg의 1-2 및 243.8 mg의 이소니페코산으로부터 제조하였다. 4.3 mg(2%)의 1-2-9를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 273.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-6.90 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).
11. 1-2-10의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-10을 100 mg의 1-2 및 134.2 mg의 피롤리딘으로부터 제조하였다. 8.0 mg(6%)의 1-2-10을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 215.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 4H).
12. 1-2-11의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-11을 100 mg의 1-2 및 164.4 mg의 3-피롤리디논으로부터 제조하였다. 5.5 mg(4%)의 1-2-11(라세메이트)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 231.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H).
13. 1-2-12의 합성
1-2-6에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-12를 100 mg의 1-2 및 243.8 mg의 메틸 3-피롤리딘카르복실레이트로부터 제조하였다. 34.1 mg(20%)의 1-2-12을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 273.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.72-2.53 (m, 5H), 2.04-1.91 (m, 2H).
14. 1-2-13의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-13을 100 mg의 1-2 및 217.3 mg의 메틸 3-피롤리딘카르복실산으로부터 제조하였다. 24.0 mg(15%)의 1-2-13을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 259.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 2.84-2.55 (m, 9H), 1.95 (s, 2H).
15. 1-2-14의 합성
1-2-1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 1-2-14를 100 mg의 1-2 및 228.7 mg의 N-에틸아닐린으로부터 제조하였다. 6.3 mg(4%)의 1-2-14를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 265.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.11-6.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.60-6.54 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 3H).
16. 2-1-2의 합성
3 mL의 메탄올 중 트립타민(200 mg, 1.25 mmol, 1.0당량)의 용액에 메탄올(1.5 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드(196.9 mg, 3.13 mmol, 2.50당량), 아세트산(0.15 mL) 및 포름알데히드(253.8 mg, 3.13 mol, 2.5당량, 수성 졸 중 37%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합 용액을 25℃에서 밤새 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 3Х20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2 Х 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 2 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 디-삼차-부틸 (클로로메틸) 포스페이트(273.5 mg, 1.06 mmol, 2.0당량), Me5-피페리딘(164.5 mg, 1.06 mmol, 2.0당량), 및 요오드화 나트륨(8.0 mg, 0.05 mmol, 0.1당량)을 질소 분위기 하 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 Х 10 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 10 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 각각 세척하였다. 합쳐진 유기층을 2 Х 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 120 mg의 2-1-1의 중간 인산염을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 특성화 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
디클로로메탄(1.2 mL) 중 2-1-1(120 mg, 0.29 mmol, 1.0당량)의 용액에 아르곤의 불활성 분위기를 사용하여 트리플루오로아세트산(0.6 mL)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물 및 메탄올(20% 메탄올, 15분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 220 nm. 분획을 감압 하에 농축시켰다. 28.3 mg(27.6% 수율)의 2-1-2를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 299.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11-6.98 (m, 2H), 4.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.07 (s, 6H). 31P NMR (121 MHz, DMSO-d 6 ) δ -1.88.
19. 3-1-4의 합성
얼음조 중 250 mL 플라스크에, 12.83 g(0.11 mol, 1.1당량)의 티오닐클로라이드를 첨가한 다음, 8.91 g(0.10 mol, 1당량)의 N,N-디메틸 에탄올아민을 교반하면서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 150 mL의 에탄올을 첨가하고, 0.5시간 동안 환류시키며 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 여과하여 3-1-1(6 g, 42%)을 연황색 고형분으로서 수집하였다
21. 3-1-2의 합성
N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 3-1-1(6 g, 41.9 mmol, 1당량)의 용액을 KOH(11.75 g, 209.5 mmol, 5당량)로 25℃에서 1시간 동안 처리하였다. 7-메톡시-1H-인돌(6.17 g, 41.9 mmol, 1당량)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 물(3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10% 아세토니트릴, 20분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 220 nm. 분획을 감압 하에 농축시켜 3-1-2(5 g, 54%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 219.14.
22. 3-1-3의 합성
디클로로메탄(20 mL) 중 3-1-2(600 mg, 2.75 mmol, 1당량)의 용액에 염화알루미늄(1.83 g, 13.75 mmol, 5당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올(20 mL)로 퀀칭시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.1% NH3.H2O) 및 메탄올(10% 메탄올, 20분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 220 nm. 분획을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 3-1-3(415 mg, 73%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 205.13.
23. 3-1-4의 합성
디클로로메탄(1 mL) 중 3-1-3(100 mg, 0.49 mmol, 1당량)의 용액에 펜탄산(75 mg, 0.74 mmol, 1.5당량), 4-디메틸아미노피리딘(17.9 mg, 0.15 mmol, 0.3당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(141.2 mg, 0.74 mmol, 1.5당량)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 2 x 10 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 2 x 10 mL의 포화 수성 염화나트륨으로 각각 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴(20% 아세토니트릴, 20분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 220 nm. 분획을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 3-1-4(22.6 mg, 16%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 289.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 3H).
24. 4-1-2, 4-1-3, 및 4-1-4의 합성
3 mL의 메탄올 중 트립타민(400 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메탄올(4 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드(393.8 mg, 6.26 mmol, 2.50당량), 아세트산(0.3 mL) 및 포름알데히드(507.6 mg, 6.26 mol, 2.5당량, 수성 졸 중 37%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합 용액을 25℃에서 밤새 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 3Х20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2 Х 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 3 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 483.5 mg의 트리에틸아민을 첨가하고, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트(340 mg, 2.39 mmol, 1.5당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 300 mg(미정제)의 4-1-1(중간체)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
25. 4-1-2(라세메이트)의 합성
디메틸포름아미드(6 mL) 중 4-1-1(300 mg, 1.02 mmol, 1.0당량) 및 트리에틸아민(2.06 g, 20.40 mmol, 20당량)의 용액에 이소부티르산(449 mg, 5.10 mmol, 5당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 1 x 50 mL 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 2회 정제하였다: 컬럼: X Select CSH Fluoro Phenyl, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.05%HCl), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 28% B로부터 58% B, 58% B; 파장: 254 nm; 9.0 mg의 4-1-2를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 다른 배치들을 합하여, 26 mg의 4-1-2를 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 347.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.12 -3.07 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
26. 4-1-3(라세메이트)의 합성
4-1-2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 4-1-3을 300 mg의 4-1-1 및 306 mg의 아세트산으로부터 제조하였다. 5.0 mg의 4-1-3을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 다른 배치들을 합하여, 40 mg의 4-1-3을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 319.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
27. 4-1-4(라세메이트)의 합성
4-1-2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 화합물 4-1-4를 300 mg의 4-1-1 및 520 mg의 피발산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내 48% B로부터 78% B, 78% B; 파장: 254 nm. 5 mg의 4-1-4를 오일로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 361.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
28. 5-1-4의 합성
디에틸 에테르(20.0 mL) 중 4-메톡시-1H-인돌(1.0 g, 6.80 mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.9 g, 6.80 mmol, 1.0당량)을 질소 분위기 하 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물 5-1-1을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
테트라히드로푸란(10.0 mL) 중 디메틸아민 염화수소(1.7 g, 21.04 mmol, 5.0당량) 및 트리에틸아민(3.4 g, 33.66 mmol, 8.0당량)의 교반 용액에 5-1-1(미정제, 마지막 단계에서 수득됨)을 질소 분위기 하 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10% 아세토니트릴, 15분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 254 nm. 600 mg(58% 수율)의 5-1-2를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 247.10
테트라히드로푸란(10.0 mL) 중 5-1-2(600.0 mg, 2.44 mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(184.9 mg, 4.87 mmol, 2.0당량)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1.5일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물(20.0 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.1% NH3.H2O+10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10% 아세토니트릴, 15분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 254 nm. 350 mg(66% 수율)의 5-1-3을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 219.15.
디클로로메탄(1.0 mL) 중 5-1-3(80.0 mg, 0.37 mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 트리브로모보란(459.0 mg, 1.83 mmol, 5.0당량)을 질소 분위기 하 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(30.0 mL) 중 용해시키고, 50 mg의 KHCO3 및 15.0 mL의 메탄올을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중 용해시키고, 엔탄산(30.0 mg, 0.15 mmol, 1.0당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(56.3 mg, 0.29 mmol, 2.0당량), 및 4-디메틸아미노피리딘(9.0 mg, 0.07 mmol, 0.5당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 희석하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동층, 물(0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10% 아세토니트릴, 20분 내 최대 100%, 5분 동안 100% 유지); 검출기, 254 nm. 이를 통해 5-1-5(20.0 mg, 47%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 289.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
개선된 트립타민의 전구약물, 예컨대
N,N
-디메틸트립타민(DMT).
전구약물 3-1-4, 4-1-2 및 4-1-4는 제형에서 안정적이어야 하고 생체 내에서 모 화합물을 방출해야 한다.
예비 연구는 전구약물의 안정성을 입증하였다(표 5 내지 표 9). 전구약물에 대한 용액 안정성이 나타났지만, 혈장 안정성 데이터는 마우스 혈장에서 모약물의 방출을 즉시 명확하게 나타냈다. 다음의 전구약물을 시험하였다.
펩신이 있거나 없는 PBS pH 6.5 중에서의 전구약물 3-1-4, 4-1-2 및 4-1-4의 안정성 결과
데이터 요약
마우스 혈장에서의 전구약물 3-1-4, 4-1-2 및 4-1-4의 안정성 결과
N
-포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2 (PH-VLS-02-23-0)
Gunda I. George(Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, 3095)에 기술된 방법을 사용하여 N-포스포노옥시메틸 전구약물 화합물을 제조하였다.
전구약물 전략의 예시:
6-1-2를 삼차 아민 함유 약물의 수용성을 개선하기 위한 신규한 전구약물 전략으로서 합성하였다. 2단계 반응에서 삼차 아민 DMT를 매우 극성인 N-포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-3으로 전환시켰다.
전구약물 6-1-2는 2단계 생체 복귀 공정을 통해 생체 내에서 모 DMT를 방출한다. 제1 단계를 결정하는 속도는 효소 공정을 통하여 결정되며, 여기에서 전구약물 생체 복귀는 포스파타아제 촉매 탈인산화에 관여하여, 결과적으로 히드록시메틸 4차 암모늄 중간체 및 무기 인산염을 제공한다. 제2 단계는 생리학적 pH에서 히드록시메틸 4차 암모늄 중간체의 DMT 및 포름알데히드로의 화학적 변환을 포함한다.
6-1-2를 상업적으로 입수가능한 물질로부터 3개의 간단한 단계로 합성하였다.
전구약물 6-1-2(VLS-02-23)의 화학적 안정성을 평가하고, 그 결과를 표 10 및 표 11에 열거하였다. 마우스에서의의 전구약물 6-1-2 및 대사산물(VLS-02-23-10)의 PK 연구 또한 수행하였고, 혈장 노출 및 뇌 노출 둘 모두를 각각 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 분석하였다.
N-
포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2(VLS-02-23)의 화학적 안정성
데이터 요약
N-
포스포노옥시메틸 전구약물 6-1-2(VLS-02-23)의 혈장 안정성
데이터 요약
Claims (87)
- 식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고;
R', R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7, -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C)CH(NH2)(CH3), -(C=O)CH(NH2), (CH2)n (NH)(C=NH), 또는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
W는 산소, 황 또는 NR6이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 Br인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고, R9는 수소, 할로겐, 또는 C1-C8 알킬인, 화합물.
- 제13항에 있어서, 할로겐은 브롬인, 화합물.
- 제13항에 있어서, 상기 C1-C8 알킬은 히드록실, 티올 및 할로겐 중 적어도 하나로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X, Y 및 Z는 수소이고; W는 NR6이고; R6은 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소인, 화합물.
- 제19항에 있어서, 수소가 아닌 X, Y 또는 Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y는 수소이고; Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Z는 수소이고; Y는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Y 및 Z는 수소이고; X는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH2)이고, n은 3인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2)이고, n은 4인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 3인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH)(CH2)n(C=NH)-NH2이고, n은 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, L은 메틸 또는 이소프로필이고, M은 알킬 또는 아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NR6이고 R6은 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 식 (IV)의 염인 화합물이되:
(IV),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온인, 화합물. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4에 제시된 화합물인, 화합물.
- 식 (III)의 화합물:
(III),
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서;
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-, -S-, -NRA -, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬이고,
R', R3, R4, 및 R5는 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2) (CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 , -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
L 및 M은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
n은 2 내지 7의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고,
여기에서 R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제36항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필인, 화합물.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인, 화합물.
- 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z는 H인, 화합물.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인, 화합물.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 알킬인, 화합물.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소인, 화합물.
- 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 알킬인, 화합물.
- 제45항에 있어서, R9는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고, R9는 수소, 할로겐 또는 C1-C8 알킬인, 화합물.
- 제47항에 있어서, C1-C8 알킬은 히드록실, 티올 또는 할로겐을 포함하는 1 내지 3개의 기로 치환되는, 화합물.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제39항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z 중 둘은 수소인, 화합물.
- 제51항에 있어서, 수소가 아닌 X, Y 또는 Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제36항에 있어서, X 및 Y는 수소이고; Z는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제36항에 있어서, X 및 Z는 수소이고; Y는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제36항에 있어서, Y 및 Z는 수소이고; X는 -O-, -S-, -NRA-, 또는 -(P=O)-ORA(-OR')이되, RA는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(C=O)-알킬, 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제36항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제36항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(C=O)-알킬, 또는 -(C=O)(CH2)n(NH2)인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH2)이고, n은 3인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2)이고, n은 4인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 3인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고, n은 2인, 화합물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R', R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 인, 화합물.
- 제36항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (V)의 염 형태의 화합물이되:
(V),
식 중 R10은 -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7(NH2), -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH2), ), -(C=O)CH(NH2)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2, -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2 또는 이고,
A는 약학적으로 허용가능한 음이온인, 화합물. - 제64항에 있어서, L은 메틸 또는 이소프로필이고, M은 알킬 또는 아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X 및 Y는 수소이고, R3 및 R4는 부재하는, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 수소인, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 Me인, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 수소이고, R3은 부재하고, Y는 O이고, R4는 Ac인, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 O이고, R3은 수소이고, Y는 수소이고, R4는 부재하는, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 O이고, R3은 Me이고, Y는 수소이고, R4는 부재하는, 화합물.
- 표 2에 제시된 바와 같은 화합물로서, X는 O이고, R3은 Ac이고, Y는 수소이고, R4는 부재하는, 화합물.
- 하기 식의 화합물:
.
- 하기 식의 화합물:
. - 하기 식의 화합물:
. - 하기 식의 화합물:
. - 식 (VI)의 화합물로서:
(VI)
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, -(C=O)-알킬, -(C=O)CHR7, -(C=O)(CH2)n(NH2), -(C)CH(NH2)(CH3), -(C=O)CH(NH2), (CH2)n (NH)(C=NH), 또는 -(C=O)(CH2)n(NH)(C=NH)-NH2이고;
X는 탄소 또는 질소이고;
W는 탄소, 산소, 또는 질소이고;
Z는 수소, 중수소, 또는 산소인, 화합물. - 제78항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
- 하기 식으로부터 선택되는, 화합물:
. - 제1항에 따른 식 (VIII)의 포스포노옥시메틸 전구약물로서:
(VIII).
식 중,
R11 및 R12는 약학적으로 허용가능한 염이고, 독립적으로 H, D, Na+, K+, NH4+이거나;
R11 및 R12는 독립적으로 약학적으로 허용가능한 염, 수소, 중수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬이거나, R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리를 형성하고, 에테르, 헤미아미날 케탈 및 아미노산이되, 약학적으로 허용가능한 염은 Na+, K+, NH4+인, 포스포노옥시메틸 전구약물. - 제1항 내지 제65항 또는 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제66항 또는 제82항의 약학적 조성물을 포함하는, 경구 투여 형태.
- 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제65항 또는 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제66항, 제82항 또는 제83항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제65항 또는 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제66항, 제82항 또는 제83항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제85항에 있어서, 우울증은 주요 우울증(MDD) 또는 치료 저항성 우울증(TRD)인, 방법.
- 불안 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제65항 또는 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제66항, 제82항 또는 제83항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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