WO2006032541A1 - Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase - Google Patents

Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase Download PDF

Info

Publication number
WO2006032541A1
WO2006032541A1 PCT/EP2005/010629 EP2005010629W WO2006032541A1 WO 2006032541 A1 WO2006032541 A1 WO 2006032541A1 EP 2005010629 W EP2005010629 W EP 2005010629W WO 2006032541 A1 WO2006032541 A1 WO 2006032541A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
indole
tert
carboxylic acid
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/010629
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Duy Nguyen
Anne Mengel
Martin Fritsch
Gernot Langer
Ulf Boemer
Seock-Kyu Khim
Knut Eis
Bernd Menzenbach
Bernd Buchmann
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX2007003287A priority Critical patent/MX2007003287A/es
Priority to JP2007532864A priority patent/JP2008514572A/ja
Priority to AT05794403T priority patent/ATE429419T1/de
Priority to CA002581492A priority patent/CA2581492A1/en
Priority to EA200700555A priority patent/EA200700555A1/ru
Priority to DE502005007158T priority patent/DE502005007158D1/de
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to AU2005287481A priority patent/AU2005287481A1/en
Priority to BRPI0516057-0A priority patent/BRPI0516057A/pt
Priority to EP05794403A priority patent/EP1802572B1/de
Publication of WO2006032541A1 publication Critical patent/WO2006032541A1/de
Priority to IL181739A priority patent/IL181739A0/en
Priority to NO20072078A priority patent/NO20072078L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to inhibitors of soluble adenylate cyclase, their preparation and their use for the manufacture of a medicament for contraception.
  • the rat recombinant enzyme can be stimulated by bicarbonate.
  • Antibodies were used to show that the catalytic domain of the enzyme is localized in testes, sperm, kidneys and the choroid plexus.
  • WO01 / 85753, issued to the US (US6544768) discloses isolated polynucleotide sequences which code for the human isoform of sAC, ligated sAC polypeptides and test systems which can be used to identify substances which inhibit the activity of the sAC. The ability to use these substances to reversibly increase the number of mobile sperm cells and their use as a means of male fertility control is disclosed.
  • test systems are claimed in WO 02/20745 which can be used to identify substances which modulate the expression or the activity of the human sAC. For example, such compounds could selectively inhibit sAC activity, resulting in sperm cells losing the ability to fertilize an egg cell. These sAC inhibitors could therefore serve as drugs for non-hormonal contraception.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -
  • Oxygen, sulfur or nitrogen may be interrupted, or the group is sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -AcyI, Halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 - acyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl or CF 3 , in the C C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6
  • R 3 is C 6 -C 12 -aryl, which may be mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -acyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted or with C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2 - (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , CO-NR 4 R 5 or with CF.
  • C 3 may be substituted for C 5 -C 12 -heteroaryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 - Alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2 - (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , CO-
  • NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 or C 3 -C 6 - cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, CF 3 , hydroxy, cyano, CO 2 - (C 1 -C 6 - -A- alkyl), C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyC 1 N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2) CO-NR 4 R 5 or C 1 -C 6 -alkoxy , stands
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -
  • C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 is substituted for C 6 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 - C 6 acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 alkyl, CF 3 or cyano, or represents C 5 -C 12 heteroaryl, which is optionally monosubstituted or multiply, identically or differently with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyCl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano, or is C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -
  • NC is C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 alkyl, CF 3 or cyano substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C is substituted 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy 1 NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 alkyl, CF 3 or cyano, or for C C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n , Z is nitrogen,
  • n is 0-4, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts which overcome the known disadvantages and have improved properties, i. have good activity, good solubility and stability.
  • the compounds according to the invention inhibit the soluble adenylate cyclase and thus prevent the capacitation of the sperm and thus serve the purpose of male fertility control.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl, to understand.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl, to understand.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-butoxy, tert. Butyloxy, pentoxy, iso-pentoxy and hexoxy, to understand.
  • Acyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched radical such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, isobutyryl, valeroyl and benzoyl.
  • cycloalkyl are monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and to understand.
  • the cycloalkylyl radicals may contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms. Preference is given to those heterocycloalkyls having 3 to 6 ring atoms.
  • the ring systems which may optionally contain one or more possible double bonds in the ring are, for example, cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl to understand, where the attachment can take place both on the double bond and on the single bonds.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical comprises in each case 6 to 12 carbon atoms and may, for example, be benzo-fused. Examples include: phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, biphenyl, florenyl, anthracenyl, etc.
  • the heteroaryl radical comprises in each case 5-16 ring atoms and may contain one or more, identical or different, heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen in the ring instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic and may additionally each be benzo-fused.
  • heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen in the ring instead of the carbon
  • the heteroaryl radical may each be benzo-fused.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 - acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 acyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 aryl-C 1 -
  • C 6 -alkyl or CF 3 in which C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 - acyl C r C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl-C C 1 -C 6 -aryl or C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by oxygen, sulfur or nitrogen, or for the group sulfonyl-C 1 - C 6 alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the
  • R 3 is C 6 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, Cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted with CF 3 , C 5 -C 12 heteroaryl, which may be one - or multiply, identically or differently with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyCl 1 C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl).
  • CO-NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 , C 3 -C 6 -cycl
  • Chlorine and / or fluorine, CF 3 , cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or C 1 -C 3 - alkoxy can be substituted,
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, N-C 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 alkoxy, 1 NC 1 -C 3 alkyl
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 - Acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 is substituted for C 6 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 - C 3 acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, NC 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano, or represents C 5 -C 12 heteroaryl, which is optionally monosubstituted or multiply, identically or differently with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 2 is tertiary butyl, cyano, bromine, or the group -O-CF 3 , -SO 2 -
  • CH 3 is in the para position
  • R 3 for the group R 4 is hydrogen or the group - (CH 2 ) n N - (CH 3 ) 2 , - (CH 2 ) 2 - CH 3 , - (CH 2 ) 2 -NH-COCH 3 , - (CH 2 ) -CHCH 3 -OH, - (CH 2 ) 2 -O-CH 3 , - (CH 2 ) 2 -OH, -CHCH 3 -CH 2 -OH,
  • R 5 is hydrogen
  • X is sulfonyl, carbonyl or the group CH 2 ,
  • n 1-2 and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • those compounds of the general formula I in the R 1 is hydrogen, tertiary butyl, cyano, bromine, or the group
  • R 2 is tertiary butyl, cyano, bromine, or the group -O-CF 3 , -SO 2 -
  • R 3 is C 5 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano , Hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted with CF 3 , C 5 -C-
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 is C 6 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -
  • NC is C 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C is substituted 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 -alkoxy 1 NC 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano, or for C C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is tertiary butyl, cyano, bromine, or the group -O-CF 3 , -SO 2 - CH 3 , and is in para, and
  • R 3 is C 6 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - Alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted with CF 3 , C 5 -C 12 heteroaryl, which optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or with
  • CF 3 may be substituted, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally substituted singly or multiply, identically or differently with chlorine and / or fluorine, CF 3, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - Acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or C 1 -C 3 -alkoxy may be substituted,
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyCl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano, or C 5 -C 12 -heteroaryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 - C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 alkoxy, NC 1 -C
  • Cyano is substituted, or for C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -
  • C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is substituted, for C 5 -C 12 aryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or for C 5 -C 12 heteroaryl, which may be on or repeatedly, identically or differently with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or Cyano, is substituted, or for C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 - acyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - Alkyl-C 1 -C 6 -
  • C 1 -C 6 acyl-C 1 -C 6 acyl C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 aryl-C 1 - C 6 alkyl or CF 3 , in which C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 -Aryl or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different
  • Oxygen, sulfur or nitrogen may be interrupted, or the group is sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 acyl, Halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 - Acyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl or CF 3 , in which C 1 - C 6 alkyl, Ci-C ⁇ -aryl, C 1 -C 6 acyl, Haio-C 1
  • Oxygen, sulfur or nitrogen may be interrupted, or the group is sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R 3 is C 6 -C 2 aryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, cyano , Hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 , C 5 -C 12 -heteroaryl, which may optionally be substituted by or several times, identically or differently, with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • Alkoxy can be substituted, stands,
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 is C 6 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyCl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano, or for C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 - C 6 alkyl,
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, N-C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 alkyl, CF 3 or
  • Cyano is substituted, or for C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n 0-4, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 2 is tertiary butyl, cyano, bromine, or the group -O-CF 3 , -SO 2 - CH 3 and is in the para position, and
  • R 3 is C 5 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - Alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted with CF 3 , C 5 -C 12 heteroaryl, which may be substituted mono- or polysubstituted, identically or differently, with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxyl, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 , C 3 -C 6
  • R 5 is hydrogen
  • X is sulfonyl, carbonyl or the group CH 2 ,
  • Y is carbonyl or the group (CH 2 ) n
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 - Alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkyl C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl 1 C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 6 alkyl- aryl, C 1 -C 6 -aryl C 1 -C 6 -alkyl or CF 3 , in which C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -AcyI, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 - Acyl, C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is substituted, for C 5 -C 12 aryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or for C 5 -C 12 heteroaryl, which may be on or repeatedly, identically or differently with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alky
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -
  • NC is C 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 alkoxy, NC 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano, substituted or for C C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n is 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts. Likewise preferred are those compounds of general formula I in the
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is tertiary butyl, cyano, bromine, or the group -O-CF 3 , -SO 2 - CH 3 and is in the para position, and
  • C 3 -C 6 cycloalkyl which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is substituted for C 5 -C 12 -aryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or differently with halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, NC 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 alkyl, CF 3 or cyano or C 5 -C 12 -heteroaryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 1 -
  • Cyano is substituted, or for C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -
  • C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is substituted, for C 5 -C 12 aryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or for C 5 -C 12 heteroaryl, which may be on or repeatedly, identically or differently with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano, or is C 1 -C 6 -alkyl, which may be arbitrarily substituted,
  • X is sulfonyl, carbonyl or the group CH 2 ,
  • Y is carbonyl or the group (CH 2 ) n
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -CyClOaIkVl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 - acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -C -C 6 -
  • C 1 -C 6 acyl-C 1 -C 6 acyl C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 - C 6 alkyl or CF 3 in which C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 acyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 -aryl or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 alkyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different
  • Oxygen, sulfur or nitrogen may be interrupted, or the group is sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 acyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 -AcyI-C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 alkyl-C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl or CF 3 , in the C C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-C 1
  • R 3 is C 5 -C 12 -aryl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano , Hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 , C 5 -C 12 -heteroaryl, which may optionally be substituted by or multiply, identically or differently with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2) CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or with CF 3 can be substituted, C 3 -C 6
  • R 4 is hydrogen or the group - (CH 2 ) n N - (CH 3 ) 2 , - (CH 2 ) 2 - CH 3 , - (CH 2 ) 2 -NH-COCH 3 , - (CH 2 ) -CHCH 3 -OH, - (CH 2 ) 2 -O-CH 3 , (CH 2 ) 2 -OH 1 -CHCH 3 -CH 2 -OH,
  • R 5 is hydrogen
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • n 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally poly-saturated and optionally polysubstituted, or for the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -AcyI, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -Ce-alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 - AcyI-C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl or CF 3 , in which C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 6 -acyl,
  • R 3 is C 6 -C 2 aryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 - alkoxy, Cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2l CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or may be substituted by CF 3 , C 5 -C 2 -heteroaryl, which may be a or more than once, identically or differently with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 alkoxy or CF 3 is C 5 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, N-C 1 -C 3 alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 alkoxy, NC 1 -C 3 alkylCrC
  • R 5 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 - acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 is C 6 -C 12 -aryl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyCl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano substituted, or for C 5 -C 12 -Heteroaryl, which optionally one or repeatedly, identically or differently with halogen, with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain other heteroatoms
  • X represents the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • Y is carbonyl or (CH 2 ) n ,
  • n 0-2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Adenylate cyclases are the effector molecules for one of the most widely used signal transduction pathways. They synthesize the second messenger molecule cyclic adenosine monophosphate (cAMP) from adenosine triphosphate (ATP) with elimination of pyrophosphate (PP). cAMP mediates numerous cellular responses to a variety of neurotransmitters and hormones.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • PP pyrophosphate
  • sAC human mRNA sequence (GenBank) NM_018417, human gene ADCY X
  • sAC human mRNA sequence (GenBank) NM_018417, human gene ADCY X
  • sAC shows some specific properties that distinguish it from the other adenylate cyclases different.
  • sAC is stimulated by the concentration of bicarbonate in the surrounding medium and not by G proteins.
  • sAC has no transmembrane regions in its amino acid sequence, is not inhibitable by forskolin, is much more stimulable by manganese than magnesium, and shows little sequence homology to the other adenylate cyclases ( ⁇ 26% identity of the catalytic domains I and II of the sAC with other adenylate cyclases at the amino acid level).
  • manganese-dependent activity of sAC was first reported by T. Braun et al. (1975, PNAS 73: 1097ff) in rat testis and sperm. N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem.
  • sAC was purified from the group Bück and Levin from rat testis and sequenced for the first time (J. Bück et al., 1999 PNAS 96: 79ff, WO 01/85753). The expected properties (eg bicarbonate and magnesium stimulability) were confirmed on the recombinantly expressed protein (Y. Chen et al., 2000, Science 289: 625ff).
  • Sperm must be prepared for this functionality before they can penetrate the zona pellucida of the egg to subsequently fuse with the oolemma of the egg. This process, sperm capacitation, is quite well studied.
  • a capacitated sperm is characterized by an altered pattern of movement and by the ability to stimulate the process of an appropriate stimulus acrosomal reaction (a release of lytic enzymes believed to be responsible for the passage of zona pellucida through the sperm).
  • Sperm capacitation occurs in vivo and in vitro, among other things, depending on an increased bicarbonate concentration in the medium (PE Visconti & GS Kopf (1998) Biol Reprod 59: 1ff; E de Lamirande et al 1997 Mol Hum Reprod 3 (3): 175ff).
  • Sperm capacitation may also be stimulated by the addition of suitable membrane-permeable cAMP analogs, eg, db-cAMP, and an inhibitor that inhibits their degradation (eg, IBMX).
  • suitable membrane-permeable cAMP analogs eg, db-cAMP
  • an inhibitor that inhibits their degradation eg, IBMX.
  • the suspected dependence of sperm function on sAC has recently been confirmed by a genetic deletion model, a so-called knock-out mouse (G Esposito et al., 2004 PNAS 101 (9): 2993ff).
  • Male mice lacking the sAC gene show normal spermatogenesis but are infertile.
  • the sperm have movement defects and are unable to fertilize an egg.
  • the animals showed no other defects or abnormal findings, which speaks against other hypothesized functions of the sAC (JH Zippin et al 2003 FASEB 17: 82ff)).
  • the sAC has a unique sequence and little homology to other somatic adenylate cyclases. It is the only adenylate cyclase in the mammalian sperm and the activity is essential for sperm motility and capacitation. Specific inhibitors of sAC are therefore an important way to regulate male fertility. Medicaments containing at least one of the compounds according to claims 1-3 are therefore the subject of the present invention. Likewise provided by the present invention is the use of the compounds according to claims 1-3
  • a pharmaceutical preparation for use of the compounds of the invention as medicaments, these are brought into the form of a pharmaceutical preparation, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as
  • Solutions, suspensions or emulsions are present. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral, vaginal and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compounds of general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of soluble adenylate cyclase. Inhibitors of soluble adenylate cyclase lead to a lowering of the cAMP signal.
  • the cAMP level is crucial for the control of the processes that play an important role in cell proliferation, cell differentiation and apoptosis.
  • Diseases such as cancer in which the lowering of the cAMP level is critical, can be modulated by inhibitors of soluble adenylate cyclase.
  • This modulation can have prophylactic and therapeutic effects for the patients suffering from such disease.
  • diseases that are associated with increased cell proliferation such as cancer, are treated by radiation therapy and chemotherapy, for example. These methods are nonspecific and have a high side effect potential.
  • the provision of new substances that intervene directly at specific destinations are therefore advantageous.
  • the present invention relates to substances which modulate cAMP production by the inhibition of soluble adenylate cyclase. For example, abnormal cell proliferation can be decreased or inhibited by regulation or inhibition of cAMP production.
  • the soluble adenylate cyclase can be inhibited, resulting in a decrease in cell proliferation.
  • the present invention relates to medicaments for the treatment of diseases which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the diseases are characterized by the fact that they are caused by disorders of the metabolism of the second messenger cAMP.
  • Decreasing the cAMP concentration by inhibiting soluble adenylate cyclase may provide means for modulating sperm capacitance.
  • the present invention is the use of the substances according to the invention for the reduction and / or inhibition of male germ cell fertility mediated by the reduction or inhibition of soluble adenylate cyclase activity resulting in sperm capacitation.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • Protocol 1 Amide Coupling: A carboxylic acid (1.0 equivalent) is dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (10 mL / 1 mmol) with N - [(dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo [4, 5-b] pyridin-1-ylmethylene] - ⁇ -methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide (HATU) (1.1 equivalent) and the amine to be coupled (1.0 equivalent). Subsequently, ethyldiisopropylamine (1.1 equivalent) is added at 0 ° C and the mixture is stirred for 22 hours at room temperature.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • HATU pyridin-1-ylmethylene
  • ester compounds (1.0 equivalent) are mixed with 19 equivalent of a 1 M sodium hydroxide solution in ethanol / water (1/1). After 6 hours at room temperature, ethanol is removed under reduced pressure, diluted with water and adjusted to pH 2 with 10% aqueous sulfuric acid. Subsequently, the precipitated crystals are filtered off with suction. Regulation 6 Coupling with aryl boronic acids:
  • 3-Bromoindole-2-carboxylic acid ester (1.0 equivalent) is suspended with an arylboronic acid (1.5 equivalents) in toluene / ethanol 1: 1 (40 ml / 1 mmol ester) and combined with 1 M sodium carbonate solution (2.5 equivalents) and lithium chloride (2.8 equivalents) ). After addition of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.08 equivalent), the reaction mixture is refluxed for 8 hours. After cooling to room temperature, it is diluted with ethyl acetate (70 ml / 1 mmol ester) and filtered off with suction over Celite 10 minutes later.
  • Example 1 5- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid-cyclopropylamide
  • NIVlR 300 MHz, DMSO-d6): ⁇ 0.76 (t, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.25 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (im, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 10.10 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
  • Example 12 5- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid phenylamide
  • Butylbenzenesulfonyl chloride (116 mg, 0.50 mmol) and chromatographic purification (silica gel, hexane / ethyl acetate (0-100% ethyl acetate)) 117 mg (44%) of the product 5- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3-phenyl-1H-indole -2-carbonic acid phenyfamide.
  • Example 36 5- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-methoxyethyl) amide
  • Example 40 5- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3-phenyl-1 / - / - indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide
  • Example 51 5- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3-pyridin-3-yl-1 / - / - indole-2-carboxylic acid (2-acetylaminoethyl) amide
  • Example 54 5- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3-pyridin-4-yl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amide
  • Example 55 5- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3-pyridin-4-yl-1 / - / - indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) -amide
  • Example 60 5- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3-pyridin-3-yl-1 / - / - indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amide
  • the soluble, sperm-specific adenylate cyclase catalyses the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and pyrophosphate.
  • Free cAMP generated in this way is subsequently used in a competitive detection method in which the binding of an europium cryptate (Eu [K]) -labeled anti-cAMP antibody (anti-CAMP-Eu [K] -AK) to a cAMP molecule labeled, modified allophycocyanin-1 molecule (cAMP XL665) is prevented.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • the enzyme reaction is started by adding 5 .mu.l of the ATP substrate solution (200 .mu.M ATP in H 2 O) and after incubation (25 min. At room temperature) by the addition of 5 .mu.l of the stop solution (200 .mu.M EDTA in PBS) ended. Finally, the entire reaction is adjusted to a total volume of 91.5 ⁇ l by the addition of 70 ⁇ l PBS.
  • detection solution 1 8 ⁇ l of detection solution 1 are placed in a well of the 384-well measuring plate (measuring plate: polystyrene; 384, SV - black; detection solution 1: 50 ⁇ l cAMP-XL665; 950 ⁇ l reconstitution buffer; 2200 ⁇ l PBS; cAMP-XL. 665: Preparation by adding 5 ml of H 2 O to the lyophilisate Product according to regulation Cis bio Kit: # 62AMPPEC; Storage: aliquoted at -80 ° C). Subsequently, 3 ⁇ l of the 91.5 ⁇ l of the corresponding well of the test plate are added.
  • detection solution 2 50 ⁇ l of anti-CAMP-Eu [K] -AK; 950 ⁇ l of the reconstitution buffer; 2200 ⁇ l of PBS; anti-CAMP-Eu [K] -AK: Preparation according to Cis bio Kit : # 62AMPPEC; storage: aliquoted at -80 ° C).
  • the HTRF result is measured on either the Packard Discovery or the RubiStar HTRF meter (delay: 50 ⁇ s, integration time: 400 ⁇ s).
  • Human sperm are purified from the ejaculate by a two-layered gradient system based on colloidal silica particles (trade name: Percoll or ISolate).
  • the sperm pellets resuspended in about 200 ⁇ l each are transferred to a 15 ml plastic tube containing 12 ml mHTF medium (4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C.) and the sperm are seeded at 1000 ⁇ g for 20 Min sedimented.
  • the medium is aspirated until just above the pellet and adjusted to 1000 ⁇ l with mHTF medium medium (4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C.).
  • the number of sperm is determined in a Neubauer counting chamber and adjusted to 4x106 sperm / 150 ⁇ l, optionally with mHTF medium (4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C) for the following capacitation. 2.2. capacitation
  • the sperm must be preincubated with the test substances. This preincubation (15 min in the oven at 37 ° C) is necessary to allow the penetration of the test substances into the sperm before the beginning of the capacitation, ie to achieve a presaturation of the binding sites in the sperm, especially for substances that pass poorly through the membrane , It is also necessary because the increase in the BSA concentration in the capacitance due to the high lipid binding of the BSA could lead to a decrease in the effective test substance concentration.
  • test substances are dissolved in DMSO and diluted with mHTF medium (4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C.) so that in the final capacity batch of 400 ⁇ l the DMSO concentration is 0.5%.
  • mHTF medium 4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C.
  • Per 150 .mu.l of the temperature-controlled above test substance solution are pipetted to in each case 150 .mu.l sperm suspension and preincubated for 15 min at 37.degree.
  • Sperm capacitance is started by adding 100 ⁇ l of mHTF medium (88 mM NaHCO 3 , 4% BSA, 37 ° C).
  • the sperm concentration is 10x106 / ml
  • the bicarbonate concentration is 4 mM
  • the BSA concentration is 1%.
  • Capacitance is carried out at 37 ° C for 3 hours in a warming cabinet.
  • the batches (400 ⁇ l each) are transferred completely into each of a 15 ml sample tube with 1.5 ml mHTF (4 mM NaHCO 3 , 37 ° C.), centrifuged at 1000 ⁇ g for 5 minutes and the supernatant is removed. This step removes both the high amount of protein and the test substances.
  • the acrosomal reaction (AR) of the sperm is triggered by the binding of the sperm to the zona pellucida (ZP).
  • ZP zona pellucida
  • enzymes are released from the acrosome that make it possible for the sperm to pass through the ZP to penetrate to the egg.
  • the sperm partially engulfs the plasma membrane with the outer acrosomal membrane (OAM).
  • OAM outer acrosomal membrane
  • the sperm head is limited in the end only by the inner acrosomal membrane (IAM). Only at the IAM is the CD46 antigen detectable.
  • the acrosomal reaction can be induced on capacitated but not on uncapacitated spermatozoa inhibited by test substances.
  • the FITC-labeled anti-CD46 antibody Pieringen
  • the acrosome-reacted sperm can be differentiated from the acrosome-intact sperm, in which the IAM is not exposed, in the flow cytometer.
  • EhD Ethidium Homodimer
  • the solutions can not be prepared prior to the start of the experiment, but must be prepared during the work-up of the capacitation approaches.
  • the sperm pellets are resuspended in the residual supernatant and diluted in the water bath (37 ° C) with 450 ⁇ l mHTF (4 mM NaHCO 3 , 0.01% BSA, 37 ° C). 100 ⁇ l aliquots of the sperm suspensions are pipetted into prepared sample FACS flow tubes (in a water bath). To the sperm 150 ⁇ l of a solution with ionophore and FITC-labeled anti-CD46 antibody are pipetted. The final concentration of 80OnM ionophore and a 1: 125 dilution of the anti-CD46 antibody in mHTF (4 mM NaHCO3; 0.01% BSA; 37 ° C). The sperm are incubated for 30 minutes protected from light in a water bath at 37 ° C.
  • Incubation is stopped by adding 3.5 ml of PBS [0.1% BSA] / batch, followed by centrifugation for 5 min at 700 xg (room temperature) and subsequent aspiration of the supernatants. After Centrifugation, the samples are kept warm until the measurement on the hot plate.
  • the sperm pellets are each treated with 500 ⁇ l of freshly prepared EhD solution (1 ⁇ 50 nM EhD in PBS [w / o BSA], 37 ° C.). The samples can then be measured on the Flow Cytometer (BD Facs Calibur). The measurement takes place at an excitation wavelength of the laser of 488nm, it is recorded 10,000 sperm per measurement. Acrosome-reacted sperm are measured by CD46-FITC in filter FL-1 at 530nm. Dead sperm are measured by EhD DNA staining in filter FL-2 at 634nm. The measuring channels are previously compensated accordingly.
  • the sperm are considered to be very uniform cell population in a FSC-H
  • IAR [%] the live sperm from Q3 and Q4 are used and their total number is set equal to 100% and IAR is calculated as follows:
  • the SAR is calculated analogously to the IAR.
  • the ability of the acrosomal reaction sperm added to the test substances is given relative to this maximum acrosomal reaction.
  • mHTF modif. Human tubularly fluid (Fa. Irvine Scientific), Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (Fa. Gibco) (with Ca 2+, Mg 2+, 1 g / L D-glucose, 36 mg / L Na-Pyruvate, w / o phenol red, w / o NaHCO 3 ); Bovine serum albumin, fraction V (from Fluka); Dimethyl sulfoxide (DMSO), anhydrous (Merck); Sodium bicarbonate 7.5% sol.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • Merck Sodium bicarbonate 7.5% sol.
  • the compounds according to the invention were compared with known compounds in the enzyme assay. The result is shown in the following table.
  • the compounds according to the invention have an activity 150 times higher than the already known catechol estrogens (OH estradiols) with respect to the inhibition of the soluble adenylate cyclase expressed by the IC 50 value.
  • the catacholestrogens are toxic, therefore, the compounds of the invention are the known
  • the compounds of the invention are also about 100 times more potent than the compounds presented by Zippin.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Herstellung und Verwendung als Medikament.

Description

INDOL DERIVATIVE ALS INHIBITOREN DER LÖSLICHEN ADENYLATZYKLASE
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.
Derzeitig stehen Frauen eine Vielzahl moderner Methoden zur Kontrazeption zur Verfügung, für die männliche Fertilitätskontrolle hingegen stehen nur sehr wenige Methoden zur Verfügung (Kondom und Sterilisation). Die Entwicklung von neuen zuverlässigen Mitteln für die männliche Fertilitätskontrolle ist zwingend notwendig. Hierbei sollte die durch eine „männliche Pille" hervorgerufene Infertilität vollständig reversibel sein und genauso wirksam wie die existierenden Methoden, die der Frau zur Verfügung stehen. Die Unfruchtbarkeit sollte relativ schnell einsetzen und möglichst lang anhaltend sein. Eine derartige Verhütungsmethode sollte keine Nebenwirkungen haben, es kann sich hierbei neben hormonellen Ansätzen auch um nicht-hormonelle Ansätze handeln. Ein möglicher Ansatzpunkt ist die Regulation der Aktivität eines Enzyms, das eine wichtige Rolle bei der Befruchtung der Eizelle spielt, die lösliche Adenylatzyklase (sAC). Dieses Enzym wird hauptsächlich in den testikulären Stammzellen exprimiert und ist in reifem Sperma vorhanden.
1999 gelang es den Autoren Levin und Bück (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96 (1):
79-84) eine Isoform der sAC aus den Testes der Ratte zu reinigen und zu klonieren.
Das rekombinante Enzym der Ratte kann durch Bicarbonat stimuliert werden. Mittels Antikörpern konnte nachgewiesen werden, dass die katalytische Domäne des Enzyms in Testes, Sperma, Nieren und dem Choroid Plexus lokalisiert ist. Diese Offenbarungen sind Gegenstand der Anmeldung WO01 /85753, die in den US zur Erteilung gekommen ist (US6544768). In der WO01/21829 (Conti et al.) werden isolierte Polynukleontidesequenzen, die für die humane Isoform der sAC kodieren, ioslierte sAC Polypeptide und Testsysteme beansprucht, mit deren Hilfe Substanzen identifiziert werden können, die die Aktivität der sAC inhibieren. Die Möglichkeit, diese Substanzen zu benutzen um die Anzahl der beweglichen Samenzellen reversibel zu reduzieren, sowie deren Verwendung als Mittel zur männlichen Fertilitätskontrolle, wird offenbart.
Die Gruppe von John Herr zeigte die Isolation und Charakterisierung der humanen Isoform der sAC aus Sperma. In der WO 02/20745 werden neben Nukleinsäuren, die für die sAC kodieren auch Testsysteme beansprucht, mit deren Hilfe Substanzen identifiziert werden können, die die Expression oder die Aktivität der humanen sAC modulieren. Derartige Verbindungen könnten beispielsweise selektiv die Aktivität der sAC inhibieren, dies hätte zur Folge, dass die Samenzellen die Fähigkeit eine Eizelle zu befruchten verlieren. Diese Inhibitoren der sAC könnten daher als Arzneimittel für die nicht hormonelle Kontrazeption dienen.
Die bereits bekannten Inhibitoren der sAC zeigen jedoch spezifische Probleme: Catecholöstrogene (T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1 ): 58ff) und Gossypol (KL Olgiati Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ff) sind inhärent toxisch, während Adenosinanaloga nur mit sehr schwacher Wirkung inhibieren (MA Brown und ER Casillas J Androl 1984, 5:361 ff). Etwas potenter sind die Inhibitoren (IC50 < 10 μM) der rekombinanten humanen sAC, die von Zippin et al. beschrieben werden (JH Zippin et al. J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff). Um ein Mittel für die männliche Fertilitätskontrolle zur Verfügung stellen zu können, besteht ein zunehmender Bedarf an Substanzen, die reversibel, schnell und mit gutem Erfolg zur Infertilität führen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C-3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-
Acyl, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6- Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- AcyI-C1-C6-AcyI1 C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 für Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-AcyI, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo-C1-C6-
Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI- C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-AcyI, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder mit C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6-Alkyl), N-(C1- C6-Alkyl)2, CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, für C5- C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6- Alkoxy, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6-Alkyl), N-(C1-C6-Alkyl)2, CO-
NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann oder für C3-C6- Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CF3, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6- -A- Alkyl), CrC-6-Alkyl, C1-C6-AcyI1 N-(C1-C6-Alkyl)2) CO-NR4R5 oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Acyl, C1-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6-AIkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6-
Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6-AIkoxy1 N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, stehen und
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht, Z für Stickstoff steht,
n für 0 - 4 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, die die bekannten Nachteile überwinden und verbesserte Eigenschaften aufweisen, d.h. eine gute Wirksamkeit, gute Löslichkeit und Stabilität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die lösliche Adenylatzyklase und verhindern so die Kapazitation des Spermiums und dienen somit der männlichen Fertilitätskontrolle.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, sec- Butoxy-, iso-Butoxy-, tert. Butyloxy-, Pentoxy-, iso-Pentoxy- und Hexoxy-, zu verstehen.
Unter Acyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Rest, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyroyl, iso-Butyroyl, Valeroyl und Benzoyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und zu verstehen.
Die Cycloalklyreste können anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und / oder Stickstoff enthalten. Bevorzugt sind solche Heterocycloalkyle mit 3 bis 6 Ringatomen. Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest umfasst jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise benzokondensiert sein. Beispielsweise genannt seien: Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Florenyl, Anthracenyl etc.
Der Heteroarylrest umfasst jeweils 5-16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzooxazolyl, Benzimdazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc; oder Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon wie z.B. Chinolyl, Isochinolyl, etc; oder Azocinyl,
Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6- Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-
C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-AIlCyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-CrC6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Alyl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die
Gruppe C1-C6 -Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl- C1-C6 -Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6 -Alkyl-C1-C6-Aιyl, C1 -C6-Aryl-C1 -C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6 -Alkyl-C1-C6-AcyI, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1 -C6-Aryl-C1 -C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6 -Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI1 C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIlCyI). CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIlCyI), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkOXy1 N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2-
CH3 steht und in para-Stellung steht,
R3 für die Gruppe
Figure imgf000011_0001
steht, R4 für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2- CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000012_0001
steht,
R5 für Wasserstoff steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht,
für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000012_0002
steht, und
n 1-2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe
-0-CF3, -SO2-CH3 steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2-
CH3 steht, und
R3 für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIkyI), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C-|2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2( C1-C3-Alky!), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-
Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht, R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-AIkVl1 C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI1 C1-C3-
Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-AIkoxy1 N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2- CH3 steht, und in para steht, und
R3 für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIkyI), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit
CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(Ci-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder
Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C|-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C-3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-
Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 für Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, Ci-Cβ-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo-C1-C6- Alkyl , C1-C6-Alkyl-C-rCe-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI- C1-C6 -Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C-i-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1 -C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy,
Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3-
Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl , C1-C6-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6- Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-AcyI, C1-C6-AIkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht, R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxy, N- C1-C6 -Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6 -Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder
Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, stehen und
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht,
n für 0 - 4 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2- CH3 steht und in para-Stellung steht, und
R3 für C5-C12-Aryl , welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2- CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, (CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0003
steht, R5 für Wasserstoff steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
Y für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht,
Z fürStickstoff bzw. für
Figure imgf000020_0001
steht, und
n 1-2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C-3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-AryI, C1-C6- Acyl, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6- Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI1 C1 -C6-Al kyl- C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6- AcyI- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-AryI, C1-C6-AcyI, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-
C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI- C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl, C1 -C6-Aryl-C1 -C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-AryI, C1-C6-AcyI, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-AIkyl-C1-C6-AcyI1 C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl- C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für die Gruppe
Figure imgf000021_0001
steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-AIkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-
Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -O-CF3, -SO2- CH3 steht und in para-Stellung steht, und
R3 für die Gruppe
Figure imgf000023_0001
steht, für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder
Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
Y für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht,
Z für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000024_0001
steht, und
n 1-2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-CyClOaIkVl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-
Acyl, C1-C6-Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Al kyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Al kyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Al kyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-AI kyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-( C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2) CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C-6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2- CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, (CH2)2-OH1 -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000026_0001
steht,
R5 für Wasserstoff steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
für Carbonyl oder (CH2)n steht, Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-
Acyl, Halo- C1-C6 -Alkyl, C1-C6-Alkyl-C-i -C6-Al kyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6- Acyl, C1-C6-Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo- C1-C6-Alkyl, CrC6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6 -Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- Ce-Alkyl- C1-C6 -Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl- C1-C6 -Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6rAlkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die
Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht, R3 für C-6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2l CO2-( C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C-i2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3 -Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Avlkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3 -Alkyl, C1-C3-Acyl, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-AIkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-CrC3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000029_0001
steht und
n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Die folgenden Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind ganz besonders bevorzugt:
1. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylamid
2. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-pyridin- 3-ylamid 3. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- cyclohexylamid
4. 4-tert-Butyl-N-[3-phenyl-2-(pyrrolidin-1 -carbonyl)-1H-indol-5-yl]- benzolsulfonamid
5. 4-tert-Butyl-N-[2-(morpholin-4-carbonyl)-3-phenyl-1H-indol-5yl]-benzol- Sulfonamid 6. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid
7. 5--Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropyl- amid 8. 5-(4-Brombenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropyl- amid 9. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- propylamid
10.5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepropylamid
11.5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbon- säurepropylamid 12.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurephenylamid 13.5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- phenylamid 14.5-(4-Brombenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- phenylamid
15.5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbon- säurephenylamid
16.5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbon- säurephenylamid 17.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2-carbonsäure-pyridin-
2-ylamid 18.5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-pyridin-2- ylamid 19.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-ylethyl)amid
20.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(4- methylpiperazin-1-yl)amid
21.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- pyrindin-4-ylamid 22.5-(4-tert-Butylbenzylamino)-3-phenyl-1H -indol-2carbonsäurepyridin-4-ylamid 23.5-(4-tert-Butylbenzoylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid 24.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-chlorophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 25.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-chlorphenyl)-1 /-/-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 26.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-chlorphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
27.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2,4-dichlorphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
28.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 29.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 30.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1 tf-indol-2- carbonsäurepyridin-4ylamid 31.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
32.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1/-/-indol-2-carbon-säure- (2-dimethylaminoethyl)amid
33.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 34.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(2-dimethylaminoethyl)amid 35.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxypropyl)amid 36.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- methoxyethyl)amid
37.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxyethyl)amid
38.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxy-1 -methylethyl)amid 39.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indo!-2-carbonsäure-(2- acetylaminoethyl)amid 40.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-
(tetrahydropyran-4-yl)amid 41.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(1- methylpiperidin-4-yl)amid 42.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-1/-/-indol-
2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
43.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
44.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid 45.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(2-hydroxyethyl)amid 46.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1 H-indol-2-carbon- säure-(tetrahydropyran-4-yl)amid 47.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(2-acetylaminoethyl)amid
48.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
49.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid 50.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid 51.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 H-indol-2-carbon-säure-
(2-acetylaminoethyl)amid 52.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbon-säure-
(tetrahydropyran-4yl)amid
53.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbon-säure- (2-acetylaminoethyl)amid
54.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbon-säure-
(2-morpholin-4-ylethyl)amid 55.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1/-/-indol-2-carbon-säure-
(tetrahydropyran-4-yl)amid 56.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid 57.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid 58.5-(4-tert-Butylb6nzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
59.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
60.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbon-säure-
(2-morpholin-4-ylethyl)amid 61.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid 62.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid 63.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepiperidin-4-ylamid
64.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonyl]-piperidin- 1-carbonsäure-tert-butylester
65.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-naphthalin-1 -yl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 66.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-m-tolyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid 67.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-thiophen-2-yl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 68.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-thiophen-3-yl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
69.3-Benzofuran-2-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
70.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(5-chlor-thiophen-2-yl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 71.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-furan-2-yl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid 72.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-fluor-4-methoxy-phenyl)-1 H-indol-
2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 73.3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 74.3-(4-Acetyl-phenyl)-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
75.3-(3-Acetyl-phenyl)-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
76.3-Benzo[b]thiophen-2-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 77.3-Benzo[b]thiophen-3-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 78.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(5-methyl-thiophen-2-yl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 79.3-[5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)-
1 H-indol-3-yl]-benzoesäure methylester
80.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2-fluor-3-methoxy-phenyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
81.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 82.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-1H- indol-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 83.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,5-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 84.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,4-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-θthyl)-amid
85.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,3-difluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
86.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,6-difluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 87.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-hydroxy-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 88.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 89.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 90.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
91.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-cyanomethyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
92.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-1 H,1Η-[3,4l]biindolyl-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid 93.5-(4-tert-Butyl-phθnylsulfonyl-amino)-3-(3-cyano-4-fluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 94.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2-fluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 95.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3,4-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-θthyl)-amid
96.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-cyano-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
97.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-cyano-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyi)-amid 98.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 99.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(3- chloro-phenyl)-amid
100. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-isoxazol-5-yl)-amid
101. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-fluoro-phenyl)-amid
102. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-fluoro-phenyl)-amid 103. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-
(6-methyl-pyridin-2-yl)-amid
104. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl)-amid 105. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-hydroxy-phenyl)-amid
106. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methoxy-phenyl)-amid
107. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methoxy-phenyl)-amid
108. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-methoxy-phenyl)-amid
109. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-chloro-phenyl)-amid 110. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-dimethylamino-phenyl)-amid
111. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-chlor-pyridin-2-yl)-amid
112. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-p- tolylamid
113. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- pyrazin-2-ylamid
114. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-cyano-phenyl)-amid 115. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-isothiazol-5-yl)-amid
116. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-brom-phenyl)-amid
117. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-carbamoyl-phenyl)-amid
118. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-pyridin-2-yl)-amid 119. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-chlor-phenyl)-amid
120. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid 121. 5-(4tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-IH-indol-2-carbonsäure- quinolin-5-ylamid
122. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- quinolin-6-ylamid
123. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,6-dichlor-pyridin-4-yl)-amid
124. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-fluor-phenyl)-amid
125. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methyl-pyridin-4-yl)-amid 126. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-fluor-pyridin-4-yl)-amid
127. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-pyridin-4-yl)-amid
128. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-brom-pyridin-4-yl)-amid
129. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,3-dihydroxy-propyl)-amid
130. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-oxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-amid 131. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-amid
132. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,2-diethoxy-ethyl)-arnid
133. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-ethoxy-propyl)-amid
134. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-isopropoxy-propyl)-amid 135. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-
(3-morpholin-4-yl-propyl)-amid
136. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-diethylamino-propyl)-amid 137. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-dimethylamino-propyl)-amid
138. 5-(4-tert-Butyi-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (furan-2-ylmethyl)-amid
139. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methylsulfanyl-ethyl)-amid
140. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-diethylamino-ethyl)-amid
141. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amid 142. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pipeιϊdin-1 -yl-ethyl)-amid
143. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-amid
144. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- phenethyl-amid
145. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methoxy-1 -methyl-ethyl)-amid
146. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-2-ylmethyl)-amid 147. 5-(4-tθrt-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-3-ylmethyl)-amid
148. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl)-amid
149. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-diethylamino-1 -methyl-butyl)-amid
150. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-imidazol-1 -yl-ethyl)-amid 151. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- benzylamid
152. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-θthyl)-amid 153. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-4- methoxy-benzylamid
154. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclopentylamid
155. 5-(4-tθrt-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-butyl)-amid
156. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-amid
157. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid 158. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid
159. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylamid
160. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclohexylmethyl-amid
161. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amid
162. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (thiophen-2-ylmethyl)-amid 163. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-4- fluoro-benzylamid
164. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid
165. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyrrolidin-1 -yl-8thyl)-amid
166. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-4- methyl-benzylamid 167. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amid
168. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid 169. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-3- chlor-benzylamid
170. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid
171. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((R)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amid
172. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (2-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-amid
173. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-phenyl-propyl)-amid 174. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-carbamoyl-ethyl)-amid
175. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amid
176. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl.-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-methyl-cyclohexyl)-amid
177. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((S)-2-methoxy-1-methyl-ethyl)-amid
178. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylmethyl-amid 179. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl.-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- carbamoylmethyl-amid
180. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cycloheptylamid
181. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((R)-2-methoxy-1 -methyl-θthyl)-amid
182. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indo!-2-carbonsäure- (furan-3-ylmethyl)-amid 183. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-3- fluor-benzylamid
184. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amid 185. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid
186. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-phenoxy-ethyl)-amid
187. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-benzoimidazol-1 -yl-ethyl)-amid
188. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-imidazol-1 -yl-propyl)-amid
189. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (1 -benzyl-piperidin-4-yl)-amid 190. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-amid
191. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-amid
192. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die lösliche Adenylatzyklase, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der männlichen Fertilitätskontrolle beruht. Adenylatzyklasen sind die Effektormoleküle für einen der am meist genutzten Signaltransduktionswege, sie synthetisieren das second messenger Molekül zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP) unter Abspaltung von Pyrophosphat (PP). cAMP vermittelt zahlreiche zelluläre Antworten für eine Vielzahl von Neurotransmittern und Hormonen. Die lösliche, spermienspezifische Adenylatzyklase (sAC, humane mRNA- Sequenz (GenBank) NM_018417, humanes Gen ADCY X) ist eine von zehn beschriebenen Adenylatzyklasen im menschlichen Genom. sAC zeigt dabei einige spezifische Eigenschaften, die sie von den anderen Adenylatzyklasen unterscheidet. sAC wird, im Gegensatz zu allen anderen Adenylatzyklasen, durch die Konzentration an Bicarbonat im sie umgebenden Medium stimuliert und nicht durch G-Proteine. sAC besitzt keine Transmembranregionen in ihrer Aminosäuresequenz, sie ist nicht durch Forskolin inhibierbar, ist durch Mangan viel stärker stimulierbar als durch Magnesium, und zeigt nur geringe Sequenzhomologien zu den anderen Adenylatzyklasen (< 26% Identität der katalytischen Domänen I und Il der sAC mit anderen Adenylatzyklasen auf Aminosäureebene). Spezifische, Mangan-abhängige Aktivität von sAC wurde zuerst von T. Braun et al. (1975, PNAS 73:1097ff) in Rattentestis und Spermien beschrieben. N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff) zeigten, dass es sich bei der Substanz, die die Aktivität der sAC in Eberseminalflüssigkeit stimuliert um Bicarbonat handelt. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass nur in Rattentestis und Spermien, aber nicht in anderen Geweben, Bicarbonat -stimulierbare AC- Aktivität nachgewiesen werden kann. sAC wurde von der Gruppe Bück und Levin aus Rattentestis gereinigt und erstmalig sequenziert (J. Bück et al. 1999 PNAS 96:79ff, WO 01/85753). Die zu erwartenden Eigenschaften (e.g. Bikarbonat- und Magnesiumstimulierbarkeit) wurden am rekombinant exprimierten Protein bestätigt (Y. Chen et al. 2000 Science 289:625ff). Daten zur Verteilung der sAC mRNA und zu Bicarbonat -stimulierbarer sAC Aktivität lassen auf eine Testis- und Spermienspezifische Expression der Enzyms schließen (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff; N Okamura et al. 1985 J. Biol. Chem 260(17):9699ff; J. Bück et al. 1999 PNAS 96:79ff). Im Hoden wird sAC mRNA dabei nur in späteren Stadien, der sich zu Spermien entwickelnden Keimzellen, exprimiert, nicht aber in somatischen Zellen (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff). Zur Funktion der sAC in Spermien in Säugetieren gibt es eine Reihe pharmakologischer Untersuchungen. Spermien müssen, bevor sie die Zona Pellucida des Eies durchdringen können um anschließend mit dem Oolemma des Eies zu verschmelzen, für diese Funktionalität vorbereitet sein. Dieser Prozess, die Spermienkapazitation, ist recht gut untersucht. Ein kapazitiertes Spermium zeichnet sich durch ein verändertes Bewegungsmuster aus und durch die Fähigkeit, durch einen geeigneten Stimulus den Prozess der akrosomalen Reaktion (einer Ausschüttung lytischer Enzyme die vermutlich dem Durchdringen der Zona Pellucida durch das Spermium dienen) zu durchlaufen. Die Spermienkapazitation erfolgt in vivo und in vitro u.a. abhängig von einer erhöhten Bikarbonatkonzentration im Medium (PE Visconti & GS Kopf (1998) Biol Reprod 59:1ff; E de Lamirande et al. 1997 Mol Hum Reprod 3(3):175ff). Die Spermienkapazitation kann auch stimuliert werden durch die Zugabe geeigneter membrangängiger cAMP-Analoga, z.B. db-cAMP, und einem Inhibitor, der deren Abbau hemmt (z.B. IBMX). Die vermutete Abhängigkeit der Spermienfunktion von sAC wurde erst kürzlich durch ein genetisches Deletionsmodell, eine sog. Knock-out Maus, bestätigt (G Esposito et al. 2004 PNAS 101(9):2993ff). Männliche Mäuse, denen das Gen für sAC fehlt, zeigen eine normal verlaufende Spermatogenese, sind aber infertil. Die Spermien haben Bewegungsdefekte und sind nicht in der Lage ein Ei zu befruchten. Die Tier zeigten keine sonstigen Defekte oder abnorme Befunde, was gegen andere hypothetisierte Funktionen der sAC spricht (JH Zippin et al 2003 FASEB 17:82ff)).
Die sAC hat eine einzigartige Sequenz und nur eine geringe Homologie zu anderen somatischen Adenylatzyklasen. Sie ist die einzige Adenylatzyklase im Säugetiersperma und die Aktivität ist für die Beweglichkeit der Spermien und die Kapazitation essentiell. Spezifische Inhibitoren der sAC stellen demnach eine wichtige Möglichkeit dar, die männliche Fertilität zu regulieren. Arzneimittel, die mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 3 enthalten, sind daher Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-3
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen geeignet und üblich.
Die enteralen, parenteralen, vaginalen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase. Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase führen zu einer Erniedrigung des cAMP Signals. Der cAMP-Spiegel ist entscheidend für die Kontrolle der Prozesse, die bei der Zeilproliferation, der Zelldifferenzierung und der Apoptose eine wichtige Rolle spielen. Erkrankungen, wie z.B. Krebs, bei denen die Erniedrigung des cAMP- Spiegels entscheidend sind, können durch Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase moduliert werden. Diese Modulation kann prophylaktische und therapeutische Effekte haben für die Patienten, die an einer derartigen Erkrankung leiden. Im Moment werden Erkrankungen, die wie Krebs mit einer erhöhten Zellproliferation einhergehen z.B. durch Strahlentherapie und Chemotherapie behandelt. Diese Verfahren sind unspezifisch und haben ein hohes Nebenwirkungspotential. Die Bereitstellung von neuen Substanzen, die direkt an bestimmten Zielorten eingreifen sind deshalb vorteilhaft. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Substanzen, die die cAMP-Produktion durch die Inhibition der löslichen Adenylatzyklase modulieren. So kann beispielsweise die anomale Zellproliferation erniedrigt oder gehemmt werden durch eine Regulation oder Inhibition der cAMP Produktion. Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Substanzen kann die lösliche Adenylatzyklase inhibiert werden, dies hat eine Erniedrigung der Zellproliferation zur Folge. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. Die Erkrankungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie verursacht werden durch Störungen des Stoffwechsels des second messengers cAMP.
Eine Erniedrigung der cAMP-Konzentration durch Inhibition der löslichen Adenylatzyklase kann Mittel zur Verfügung stellen zur Modulation der Spermienkapazitation. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen zur Erniedrigung und / oder zur Hemmung der männlichen Keimzell-Fertilität vermittelt durch die Reduktion oder Inhibition der löslichen Adenylatzyklase Aktivität und dadurch resultierend der Spermienkapazitation.
Durch die Administration einer wirksamen Menge einer Substanz, die zur Inhibition der cAMP-Produktion führt, kann die Befruchtung des Ovums verhindert werden. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die nicht hormonelle Kontrazeption.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.
Vorschrift 1: Amidkupplung: Eine Carbonsäure (1.0 äquivalent) wird in N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml/1 mmol) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)-1H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b] pyridin-1- ylmethylen]-Λ/-Methylmethanaminiumhexafluorophosphat- N-oxid (HATU) (1.1 äquivalent) und dem zu kuppelnden Amin (1.0 äquivalent) versetzt. Anschließend wird Ethyldiisopropylamin (1.1 äquivalent) bei 0°C dazugegeben und die Mischung für 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt (35 ml/1 mmol Carbonsäure), 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird entweder ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt oder chromatographisch gereinigt. Vorschrift 2: Reduktion der Nitrogruppe:
Die Nitroverbindung (1.0 äquivalent) wird in Methanol (10 ml/1 mmol) und Wasser (0.03 ml/1 mmol) vorgelegt, mit Ammoniumformiat (5 äquivalent) und mit katalytischen Mengen Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 3 Stunden bei 90°C am Rückfluss gekocht. Anschließend wird über Celite abgesaugt und mit kochendem Methanol nachgewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser (7 ml/1 mmol Amid) versetzt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Bilden sich keine Kristalle, wird die wässrige Phase mit Ethylacetat oder Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Vorschrift 3: Kupplung mit Arylsulfonylchloriden:
Das entstandene Amin (1.0 äquivalent) wird in DMF (10 ml/1 mmol) gelöst, bei 0°C mit Ethyldiisopropylamin (1.5 äquivalent) und Arylsulfonsäurechlorid (1.0 äquivalent) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Vorschrift 4: Bromierung:
5-Nitroindol-2-carbonsäureethylester (1.0 äquivalent) wird in Tetrahydrofuran (5 ml/1 mmol) gelöst und mit N-Bromsuccinimid (1.0 äquivalent) versetzt. Nach 30 Min. wird Wasser hinzugefügt und 20 Min. später die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Falls sich keine Kristalle bilden, wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die chromatographische Reinigung des Rückstands. Vorschrift 5 Verseifung:
Die Esterverbindungen (1.0 äquivalent) werden mit 19 äquivalent einer 1 M Natronlauge-Lösung in Ethanol/Wasser (1/1 ) versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird Ethanol unter reduziertem Druck entfernt, mit Wasser verdünnt und mit 10%iger wässriger Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt. Anschließend werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Vorschrift 6 Kupplung mit Arylboronsäuren:
3-Bromindol-2-carbonsäureester (1.0 äquivalent) wird mit einer Arylboronsäure (1.5 äquivalent) in Toluol/Ethanol 1 :1 (40 ml/1 mmol Ester) suspendiert und mit 1 M-Natriumcarbonatlösung (2.5 äquivalent) sowie Lithiumchlorid (2.8 äquivalent) versetzt. Nach Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0.08 äquivalent) wird die Reaktionsmischung 8 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat (70 ml/ 1mmol Ester) verdünnt und 10 Min. später über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die chomatographische Reinigung des Rückstands. Beispiel 1 : 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-cyclopropylamid
Figure imgf000049_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit Cyclopropylamin (0.105 ml, 1.5 mmol) 445 mg (93%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2~carbonsäurecyclo- propylamid erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird. Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3~phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurecyclopropylamid (445mg, 1.39 mmol) mit Ammoniumformiat (438 mg, 6.95 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (44mg) 289 mg (72%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurecyclopropylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.28-0.36 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 5.00 (br, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 11.19 (s, 1H).
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurecyclopropylamid (145 mg, O.5 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (116 mg, 0.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 190 mg (78%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-cyclopropylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.32-0.37 (m,2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 2.67-2.76 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 5H), 9.79 (s, 1H), 11.66 (s, 1 H). Beispiel 2: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-pyridin-3-ylamid
Figure imgf000050_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H -indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit 3-Aminopyridin (141 mg, 1.5 mmol) 494 mg (93%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyridin-3- ylamid erhalten , das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepyridin-3-ylamid (494mg, 1.39 mmol) mit Ammoniumformiat (435 mg, 6.90 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (49 mg) 257 mg (72%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyridin-3-ylamid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.98 (br, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.23 (d , 1 H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 8.64 (d , 1 H), 9.75 (s, 1 H), 11.49 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von (128 mg, 0.39 mmol) mit 4- tert-Butylbenzolsulfonsäurechlorid (90 mg, 0.39 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 140 mg (68%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamfno)-3~ phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-pyridin-3-ylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 7.09 (dd, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.34- 7.43 (m, 7H), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 11.97 (s, 1 H). Beispiel 3: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-cyclohexylamid
Figure imgf000051_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-Phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit Cyclohexylamin (149 mg, 1.5 mmol) 504 mg (93%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-IH-indol-2-carhonsäurecyclohexylamid erhalten , das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurecyclohexylamid (504mg, 1.39 mmol) mit Ammoniumformiat (438 mg, 6.95 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (50 mg) 367 mg (79%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-IH-indol-2-carbonsäurecyclohexylamid erhalten
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.92-1.16 (m, 3H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.62-1.76 (m, 2H), 3.61-3.78 (m, 1 H), 4.82 (br, 2H), 6.58-6.74 (m, 3H), 7.18 (d, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 11.25 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurecyclohexylamid (183 mg, 0.55 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (128 mg, 0.55 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 231 mg (79%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-cyclohexylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.09 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 11 H), 1.50-1.53 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.29-7.48 (m, 6H), 7.51 (d, 2H), 7.57(d, 2H), 9.79 (s, 1H), 11.71 (s, 1H). Beispiel 4: 4-tert-Butyl-N-[3-phenyl-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-5-yl]- benzolsulfonamid
Figure imgf000052_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H -indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit Pyrrolidin (0.124 mg, 1.5 mmol) 430 mg (85%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-yl)pyrrolidin-1-yl-methanon erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird. Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- yl)pyrrolidin-1-yl-methanon (430 mg, 1.28 mmol) mit Ammoniumformiat (404 mg, 6.41 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (43 mg) 255 mg (65%) des Produkts (5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-yl)pyrrolidin-1-yl-methanon erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.44-1.60 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.90 (br, 2H), 6.61 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.22- 7.30 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 4H), 11.25 (s, 1H).
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von (5-Amino-3-phenyl-1 H-indol- 2-yl)pyrrolidin-1-yl-methanon (128 mg, 0.42 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (98 mg, 0.42 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 160 mg (76%) des Produkts 4-tert-Butyl-N-[3-phenyl-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-5-yl]- benzolsulfonamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 9.85 (s, 1 H), 11.72 (s, 1 H). Beispiel 5: 4-tert-Butyl-N-[2-(morpholin-4-carbonyl)-3-phenyl-1 H-indol-5yl]- benzol-sulfonamid
Figure imgf000053_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit Morpholin (0.131 ml, 1.5 mmol) 487 mg (92%) des Produkts Morpholin-4-yl-(5-nitro-3-phenyl-1H-indol-2-yl)-methanon erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von Morpholin-4-yl-(5-nitro-3- phenyl-1 H-indol-2-yl)-methanon (487 mg, 1.39 mmol) mit Ammoniumformiat (438 mg, 6.95 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (49 mg) 393 mg (88%) des Produkts (5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2yl)-morpholin-4-ylmethanon erhalten.
NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 2.78-3.70 (m, 8H), 4.70 (br, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.82 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.29-7.51 (m, 5H), 11.30 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von (5-Amino-3-phenyl-1 H-indol- 2yl)-morpholin-4-ylmethanon (196 mg, 0.61 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (142 mg, 0.61 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 280 mg (88%) des Produkts 4-tert-Butyl-N-[2-(morpholin-4-carbonyl)-3-phenyl~1H-indol-5yl]- benzolsulfonamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.75-3.10 (br, 4H), 3.30-3.60 (br, 4H), 7.02 (dd, 1 H), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.42-7.61 (m, 6H), 9.85 (s, 1 H), 11.78 (s, 1H). Beispiel 6: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000054_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure (1.0 g, 3.54 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (312 mg, 3.54 mmol) 557 mg (44%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid (557 mg, 1.58 mmol) mit Ammoniumformiat (498 mg, 7.90 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (87 mg) 386 mg (75%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (2-dimethylaminoethyl)amid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.03 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 4.95 (br, 2H), 6.55 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.34-7.50 (m, 5H), 11.25 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid (229 mg, 0.71 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (165 mg, 0.71 mmol), chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-10% Methanol)) 300 mg Feststoff, der in Dichlormethan gelöst und mit wässriger 1 N KOH Lösung gewaschen wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels werden 90 mg (24%) des Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylarnino- ethyl)amid.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.21-7.60 (m, 10H), 9.80 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H). Beispiel 7 5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäurepropyl-amid
Figure imgf000055_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit Propylamin (89 mg, 1.5 mmol) 450 mg (93%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropylamid erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird. Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepropylamid (400 mg, 1.24 mmol) mit Ammoniumformiat (390 mg, 6.18 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (40 mg) 281 mg (77%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropylamid erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (t, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H), 3.11 (q, 2H), 4.64 (br, 2H), 6.62-66 (m, 2H), 7.00 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.33-7.36 (m, 1 H), 7.43-7.46 (m, 4H), 11.19 (s, 1 H).
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepropylamid (146 mg, 0.5 mmol) mit 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (121 mg, 0.60 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 41 mg (18%) des Produkts 5-(4- Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropylamid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (t, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 3.11 (q, 2H), 6.96 (dd, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.27-J49 (m, 7H), 7.77 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 10.08 (s, 1H), 11.75 (s, 1H). Beispiel 8 5-(4-Brombenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäurepropyl-amid
Figure imgf000056_0001
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepropylamid (146 mg, 0.5 mmol) mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid (153 mg, 0.60 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 91 mg (35%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (t, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 3.11 (q, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.49 (m, 7H), 7.53 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 9.86 (s, 1 H), 11.73 (s, 1H).
Beispiel 9 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäure-propylamid
Figure imgf000056_0002
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepropylamid (146 mg, 0.5 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (139 mg, 0.60 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 52 mg (21%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.73 (t, 3H), 1.29-1.41 (m, 11 H), 3.22 (q, 2H), 5.92 (t, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.34-7.61 (m, 10H), 9.55 (s, 1 H). Beispiel 10 5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäurepropylamid
Figure imgf000057_0001
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepropylamid (146 mg, 0.5 mmol) mit 4- (Trifluormethoxy)benzolsulfonylchlorid (156 mg, 0.60 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 106 mg (41%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.73 (t, 3H), 1.28-1.38 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 5.95 (t, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.37-7.51 (m, 6H), 7.71 (d, 2H), 9.81 (s, 1H).
Beispiel 11 5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbon-säurepropylamid
Figure imgf000057_0002
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepropylamid (146 mg, 0.50 mmol) mit 4- Methylsulfonylbenzolsulfonylchlorid (153 mg, 0.60 mmol) und chromato¬ graphischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 87 mg (39%) des Produkts erhalten.
NIVlR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (t, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.25 (s, 3H), 7.00 (dd, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (im, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 10.10 (s, 1H), 11.75 (s, 1H). Beispiel 12 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurephenylamid
Figure imgf000058_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 /-/-indol-2- carbonsäure (1.27 g mg, 4.5 mmol) mit Anilin (419 mg, 1.5 mmol) das Produkt 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurephenylamid in quantitativer Ausbeute erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurθphenylamid (1.61 g, 4.5 mmol) mit Ammoniumformiat (1.42 g, 22.5 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (160 mg) 1.19 mg (81%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurephenylamid erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.90 (br, 2H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.15 (t, 1 H), 7.20-7.40 (rn, 4H), 7.44-7.60 (m, 6H), 9.38 (s, 1 H), 11.5 (s,1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurθphenylamid (164 mg, 0.5 mmol) mit 4-tert-
Butylbenzolsulfonsäurechlorid (116 mg, 0.50 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 117 mg (44%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbon- säurephenyfamid erhalten.
NMR (300 IvIHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.28-7.51 (m, 10H), 7.55 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 9.85 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H). Beispiel 13 5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- phenylamid
Figure imgf000059_0001
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurephenylamid (164 mg, 0.50 mmol) mit 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (100 mg, 0.50 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 35 mg (14%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.04-7.1 1 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 10H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 9.66 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H).
Beispiel 14 5-(4-Brombenzolsulfonylami no)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- phenylamid
Figure imgf000059_0002
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurephenylamid (164 mg, 0.50 mmol) mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid (127 mg, 0.50 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 76 mg (27%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.02-7.10 (m, 3H), 7.28-7.51 (m, 10H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.67 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H). Beispiel 15 5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2- carbon-säurephenylamid
Figure imgf000060_0001
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurephenylamid (164 mg, 0.50 mmol) mit 4- (Trifluormethoxy)benzolsulfonylchlorid (130 mg , 0.50 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 161 mg (58%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.02-7.09 (m, 2H), 7.14 (d, 1 H), 7.28-7.57 (m, 12H), 7.77 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.67 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H).
Beispiel 16 5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbon-säurephenylamid
Figure imgf000060_0002
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurephenylamid (164 mg, 0.5 mmol) mit 4- Methylsulfonylbenzolsulfonylchlorid (127 mg, 0.50 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 140 mg (51 %) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.27 (s, 3H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.28-7.51 (m, 10H), 7.91 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 9.66 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H). Beispiel 17 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-pyridin-2-ylamid
Figure imgf000061_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure (1.27 g, 4.5 mmol) mit 2-Aminopyridin (423 mg, 4.5 mmol) 1.46 g (90%) des Produkts erhalten 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-pyridin-2- ylamid, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird. Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von erhalten 5-Nitro-3-phenyl-1 H- indol-2-carbonsäurepyridin-2-ylamid (1.45 g, 4.05 mmol) mit Amrroniumformiat (1.27 g, 20.23 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (145 mg) 490 mg (37%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyrfdin-2-ylamid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.40 (br, 2H), 6.57 (s, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 7.06-
7.10 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.43-7.53 (m, 5H), 7.79 (td, 1 H), 8.15-8.23 (m, 2H),
9.00 (S, 1H), 1160 (S, 1H).
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepyridin-2-ylamid (98 mg, 0.3 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonylchlorid (70 mg, 0.3 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 72 mg (45%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyrJ-1H-indol-2- carbonsäure-pyridin-2-ylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.36-7.60 (m, 10H), 7.80 (td, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 12.1 (s, 1 H). Beispiel 18 5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- pyridin-2-ylamid
Figure imgf000062_0001
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepyridin-2-ylamid (98 mg, 0.3 mmol) mit 4- Cyanobenzolsulfonylchlorid (60 mg, 0.3 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 49 mg (33%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.36- 7.54 (m, 6H), 7.77-7.84 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.14 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 10.12 (s,1 H), 12.09 (s, 1 H).
Beispiel 19 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000062_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-Phenyl-1H-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.197 ml, 1.5 mmol) 528 mg (89%) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-ylethyl)amid erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid (521 mg, 1.32 mmol) mit Ammoniumformiat (416 mg, 6.60 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle
(52 mg) 337 mg (70%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-
(2-morpholin-4-ylethyl)amid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.16-2.22 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 3.26 (q, 2H),
3.40-3.48 (m, 4H), 4.75 (br, 2H), 6.55 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 7.20
(d, 1 H), 7.32-7.56 (m, 5H), 11.28 (s, 1 H).
Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin~4-ylethyl)amid (330 mg, 0.91 mmol) mit 4-tert-
Butylbenzolsulfonsäurechlorid (212 mg, 0.91 mmol) und chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 130 mg (25%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin~4-ylethyl)amid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.25-2.36 (m, 6H), 3.27 (q, 2H),
3.40-3.41 (m, 4H), 6.98 (t, 1 H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 6H), 7.53 (d,
2H), 7.57 (d, 2H), 9.79 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H).
Beispiel 20 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(4-methylpiperazin-1-yl)amid
Figure imgf000063_0001
Gemäß Vorschrift 1 entsteht nach Umsetzung von 5-Nitro-3-Phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure (423 mg, 1.5 mmol) mit 1-Amino-4-methylpiperazin (0.282 ml, 1.5 mmol) das Produkt 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(4-methylpiperazin- 1-yl)amid nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlor- methan/Methanol (0-30% Methanol)) in quantitativer Ausbeute . NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.85-3.10 (m, 8H), 7.40-7.60 (m, 5H), 7.64 (d, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1H), 9.20 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl~1 H-indol-2- carbonsäure-(4-methylpiperazin-1-yl)amid (830 mg, 2.19 mmol) mit Ammoniumformiat (688 mg, 10.91 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (83 mg) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-40% Methanol)) 720 mg (94%) des Produkts 5- Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(4-methylpiperazin-1-yl)amid erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.35 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 8H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.14 (d, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.38-7.50 (m, 4H), 8.42 (s, 1 H), 11.25 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäure-(4-methylpiperazin-1-yl)amid (720 mg, 2.06 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (476 mg, 2.06 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-30% Methanol)) 170 mg (15%) des Produkts 5~(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(4-methyl-piperazin-1-yl)amid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 3.03-3.16 (m, 8H), 7.03 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 9.08 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H).
Beispiel 21 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-pyrindin-4-ylamid
Figure imgf000065_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure (1.0 g, 3.54 mmol) mit 4-Aminopyridin (382 mg, 3.54 mmol) 1.16 g (91 %) des Produkts 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyrindin-4-ylamid erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe umgesetzt wird.
Gemäß Vorschrift 2 werden nach Umsetzung von 5-Nitro-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepyrindin-4-ylamid (280 mg, 0.75 mmol) mit Ammoniumformiat (237 mg, 3.76 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (28 mg) 110 mg (43%) des Produkts 5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyrindin-4-ylamid erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (br, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.41-7.50 (m, 6H), 8.41 (d, 2H), 9.95 (s, 1 H), 11.16 (s, 1H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Amino-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepyrindin-4-ylamid (33 mg, 0.10 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (28 mg, 0.12 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 17 mg (32%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-pyrindin-4-ylamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 7.11 (dd, 1H), 7.18 (s, 1 H), 7.31- 7.61 (m, 12H), 8.43 (d, 2H), 9.87 (s, 1 H), 10.14 (s, 1H), 12.00 (1 H). Beispiel 22 5-(4-tert-Butylbenzylamino)-3-phenyl-1/-/-indol- 2carbonsäurepyridin-4-ylamid
Figure imgf000066_0001
5-Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyrindin-4-ylamid (270 mg, 0.82 mmol) und 4-tert-Butylbenzaldehyd (146 mg, 0.90 mmol) werden in 34 ml XyIoI vorgelegt, mit Titantetraethylat (0.34 ml, 1.64 mmol) versetzt und 9 Stunden refluxiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) entstehen 130 mg (33%) des Produkts 5-{[1-(4~tert-Butylphenyl)-methyliden]- amino}-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyridin-4-ylamid. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (s, 9H), 7.38-7.63 (m, 12H), 7.88 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.69 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 12.10 (s, 1 H).
5-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-methyliden]-amino}-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- pyridin-4-ylamid (70 mg, 0.15 mmol) wird in 5 ml Methanol gelöst und bei O°C mit Natriumborhydrid (44 mg, 1.14 mmol) versetzt. Der Abbruch der Reaktion erfolgt durch Zugabe von Wasser. Nach Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) entstehen 50 mg (71%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepyridin-4-ylamid .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (s, 9H), 4.18 (d, 2H), 5.91 (t, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 7.48 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 9.90 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H). Beispiel 23 5-(4-tert-Butylbenzoylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000067_0001
4-tert-Butylbenzoesäure (185 mg, 1.04 mmol) wird in 5ml DME vorgelegt und bei 0°C mit Thionychlorid (0.09 ml, 1.24 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wird 5- Amino-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid (500 mg, 1.55 mmol) hinzugefügt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Abbruch der Reaktion erfolgt durch Zugabe 5 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, anschließend wird die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung in einen basischen Bereich gebracht. Nach Extraktion mit Ethylacetat folgt die Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-10% Methanol)).beträgt die Ausbeute 22 mg (3%) an Produkt.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 2.22 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 7.00 (t, 1 H), 7.38-7.56 (m, 8H), 7.61 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.93 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 11.70 (s, 1 H).
Beispiel 24 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-chlorophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000067_0002
Gemäß Vorschrift 2 entstehen nach Umsetzung von 5-Nitro-1 H -indol-2- carbonsäureethylester (500 mg, 2.13 mmol) mit Ammoniumformiat (671 mg, 10.65 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Kohle (50 mg) 330 mg (76%) 5- Amino-1 H-indol-2-carbonsäureethylester. .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 4.70 (br, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 11.40 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 3 werden nach Umsetzung von 5-Aminα-1H-indol-2- carbonsäureethylester (160 mg, 0.78 mmol) mit 4-tert- Butylbenzolsulfonsäurechlorid (181 mg, 0.78 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 270 mg (86%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäureethylester erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.32 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 9.97 (S1 1H), 11.35 (S1 1 H). Gemäß Vorschrift 4 werden nach der Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (270 mg, 067 mmol) mit N-Bromsuccinimid (120 mg, 0.67 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 240 mg (75%) des Produkts 3-Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäureethylester erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.32 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 10.10 (s, 1 H), 12.1 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit 2-Chlorphenylboronsäure (186 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 320 mg (70%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (2-chlorophenyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.46-7.58 (m, 5H), 9.80 (s, 1H), 12.08 (S1 1 H).
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von (320 mg, 0.63 mmol) mit 11.5 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 290 mg (95%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure erhalten .
NMR (300 MHz1 DMS0-d6): δ 1.25 (s, 9H), 6.77 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.25 (dd,
1 H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 5H), 9.80 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H), 12.75 (br, 1 H).
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- ButylbenzolsulfonyIamino)-3-(2-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (290 mg, 0.6 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.066 ml, 0.6 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 180 mg (54%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (2-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid erhalten. . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.96 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.05 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.40-7.53 (m, 6H), 7.59 (dd, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H).
Beispiel 25 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-chlorphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dirnethylaminoethyl)amid
Figure imgf000069_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit 3-Chlorphenylboronsäure (186 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 300 mg (66%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (3-chlorphenyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.22 (q, 2H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.20-7.28 (m,1 H), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 9.92 (s, 1H), 12.05 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-chlorphenyi)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (300 mg, 0.58 mmol) mit 10.9 ml einer 1 M MaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1 ) 240 mg (85%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3- chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure erhalten .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 7.06 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d , 2H), 9.89 (s, 1 H), 11.92 (s, 1 H), 12.20 (br, 1 H). Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (240 mg, 0.5 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.054 ml, 0.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 90 mg (33%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3- chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimetfiylaminoethyl)amid erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 2.06 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 6H), 9.86 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H).
Beispiel 26 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-chlorphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000070_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom~5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit 4-Chlorphenylboronsäure (236 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 396 mg (74%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (4-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-ethytester erhalten . NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 1.15 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.22 (q, 2H), 7.07 (s,1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (d, 1 H), 7.44-7.60 (m, 6H), 9.90 (s, 1 H), 11.98 (s, 1H).
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)~3-(4-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester Azb SV 148 (396 mg, 0.77 mmol) mit 14.5 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 302 mg (81%) des Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 7.14 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1H), 7.38- 7.48 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 9.89 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H), 12.90 (br, 1 H).
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)~3-(4-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (335 mg, 0.69 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.08 ml, 0.69 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlorrnethan/Methanol (0-20% Methanol)) 112 mg (29%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (4-chlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaιπinoethyl)amid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 2.23 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.17 (t, 1 H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 6H), 9.83 (s, 1H), 11.78 (S1 1 H).
Beispiel 27 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2,4-dichlorphenyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000071_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit 2,4-Dichlorphenylboronsäure (227 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100%
Ethylacetat)) 370 mg (81%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-
(2,4-dichloφhenyl)-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester erhalten. .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (s, 9H), 4,22 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.14 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.42-7.56 (m, 5H), 7.70 (d, 1 H), 9.89 (s, 1H), 12.12 (S1 1H).
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2, 4-dichlorphenyl)- 1 H-indol-2-carbonsäure- ethylester (370 mg, 0.68 mmol) mit 12.6 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 330 mg (94%) des Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2,4-dichlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure erhalten .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 5H), 7.70 (d, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2, 4-dichlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (330 mg, 0.64 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.07 ml, 0.64 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 170 mg (45%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (2,4-dichlorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid erhalten
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.85 (t, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.77 (d, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H).
Beispiel 28 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000072_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit o-Toluylboronsäure (161 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 250 mg (55%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethyl-ester erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 6.70 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1 H), 7.45-7.53 (m, 4H), 9.80 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäureethyl- ester (250 mg, 0.51 mmol) mit 9.4 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) das Produkt 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2- methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure in quantitativer Ausbeute erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.14-7.20 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.50 (m, 4H), 9.73 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H).
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (320 mg, 0.69 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.076 ml, 0.69 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 140 mg (38%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (2-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 2.08-2.12 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 6.42 (t, 1 H), 6.62 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.24- 7.30 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.49 (2d, 4H), 9.70 (s, 1 H), 11.71 (s, 1H). Beispiel 29 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000074_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit p-Toluylboronsäure (204 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 420 mg (82%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethyl-ester erhalten .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.52- 7.60 (m, 4H), 9.84 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H).
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäureethyl- ester (420 mg, 0.86 mmol) mit 16 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 340 mg (85%) des Produkts 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ. 1.23 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (d, 1 H), 7.50-7.60 (m, 4H), 9.75 (s, 1 H), 11.48 (S, 1 H). Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (340 mg, 0.74 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.082 ml, 0.74 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Amin-Phase,
Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 260 mg (66%) des Produkts 5-(4- tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid erhalten .
NMR (300 MHz1 DMS0-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.99 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.76 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H).
Beispiel 30 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäurepyridin-4ylamid
Figure imgf000075_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-
Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (170 mg,
0.37 mmol) mit 4-Aminopyridin (35 mg, 0.37 mmol) 130 mg (65%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.16-
7.25 (m, 5H), 7.38 (d, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.43 (d, 2H),
9.85 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H).
Beispiel 31 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-indol- 2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000075_0002
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit 4-Methoxyphenylboronsäure (228 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 400 mg (75%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (4-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester erhalten . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 9.85 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 5 entsteht nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure- ethylester (420 mg, 0.86 mmol) mit 15 ml einer 1M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1 ) das Produkt 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4- methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure in quantitativer Ausbeute. . NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 9.80 (s, 1 H), 11.70 (s, 1 H), 12.25 (br, 1H).
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (390 mg, 0.82 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.091 ml, 0.82 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 200 mg (44%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- (4-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid erhalten
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.01 (s, 6H), 2.22 (t, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.98-6.99 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.31 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.77 (s, 1 H), 11.63 (s, 1H). Beispiel 32 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 H-indol-2- carbon-säure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000077_0001
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert- butylbenzolsulfonylamino)~1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit Pyridin-3-boronsäure (184 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 280 mg (56%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2- carbonsäureethylester erhalten. .
NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.40-7.60 (m, 6H), 7.72 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.90 (s, 1 H), 12.10 (s, 1 H).
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin~3-yl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (280 mg, 0.59 mmol) mit 11 ml einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1 ) 260 mg (98%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H- indol-2-carbonsäure erhalten .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 9H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 12.12 (s, 1 H). Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbonsäure (260 mg, 0.58 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.064 ml, 0.58 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) sowie anschließender Umkristallisation aus Dichlormethan 130 mg (43%) des Produkts 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin~3-yl-1H-indol- 2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid erhalten .
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.06 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.58 (m, 6H), 7.68-7.71 (m, 1H), 8.46 (d, 1 H), 8.56 (dd, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 11.85 (s, 1 H).
Beispiel 33: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000078_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid (180 mg, 0.33 mmol) wird mit 9.70 ml einer 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan (9.70 mmol) versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Abbruch der Reaktion erfolgt durch Zugabe gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach Extraktion mit Ethylacetat, werden die vereinigten organischen Phasen mit 2N Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels sowie chromatogaphischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-50% Methanol)) werden 60 mg (34% der Theorie) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 6.81-6.87 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.31 (d, 1 H), 7.50-7.56 (AA'BB\ 4H), 9.58 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 11.58 (s, 1H). Beispiel 34: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbon-säure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000079_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethyl-ester: Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3- Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H -indol-2-carbonsäureethyIester (400 mg, 0.83 mmol) mit 3-Fluorphenylboronsäure (167 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 290 mg (71%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 4.23 (q, 2H), 7.05-7.65 (m, 11 H), 9.88 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H)
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (280 mg, 0.59 mmol) mit 9.1 ml einer 1M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) das Produkt in quantitativer Ausbeute erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 6.98-7.21 (m, 5H), 7.34-7.46 (m, 6H), 9.86 (s, 1 H), 11.89 (s, 1 H), 12.90 (br, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5- (4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (240 mg, 0.51 mmol) mit N,N-Dimethylethy!endiamin (0.056 mL , 0.51 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-30% Methanol)) 160 mg (59%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.06 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 7.04-7.13 (m, 4H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.36-7.59 (m, 5H), 9.81 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H).
Beispiel 35: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxypropyl)amid
Figure imgf000080_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäureethylestθr. Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert-butylbenzol- sulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (2.0 g, 4.15 mmol) mit Phenylboronsäure (725 mg, 5.9 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50% Ethylacetat)) 1.35 g (68%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.19 (q, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.23-7.44 (m, 6H), 7.50-7.59 (m, 4H), 9.85 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3- phenyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (1.35 g, 2.83 mmol) mit 55 ml_ einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 1.17 g (92%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 7.05 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1H), 7.27- 7.43 (m, 6H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 9.82 (s, 1 H), 11.80 (s,1 H), 12.5 (br, 1 H). 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxy-propyljamid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4- tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit 1-Amino-2-propanol (0.035 mL, 0.44 mmol) und präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 33 mg (15%) des Produkts erhalten (AP 3795). NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 2.99-3.23 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 7.O2-7.04 (m, 2H), 7.16 (t, 1 H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.79 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H).
Beispiel 36: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-methoxyethyl)amid
Figure imgf000081_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit 2- Methoxyethylamin (0.039 mL, 0.44 mmol) und präparativer Dünnschicht¬ chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 20 mg (9%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.20 (br, 1 H), 7.30-7.48 (rn, 6H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.79 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H).
Beispiel 37: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
Figure imgf000081_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit Ethanolamin (0.027 mL, 0.44 mmol) und präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 23 mg (11%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 3.22 (q, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 4.61 (t, 1 H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.79 (s,1 H), 11.69 (s, 1 H).
Beispiel 38: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2- carbonsäure-(2-hydroxy-1-methylethyl)amid
Figure imgf000082_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit 2-
Amino-propanol (0.035 ml_, 0.44 mmol) und präparativer
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 32 mg
(14%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 6.95-7.06 (m, 3H), 7.28-7.47 (m, 6H), 7.52 (d,
2H), 7.57 (d, 2H), 9.79 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H).
Beispiel 39: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000082_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit N- Acetylethylendiamin (0.047 ml_, 0.44 mmol) und präparativer Dünnschicht¬ chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 42 mg (18%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 3.07-3.10 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.08 (s, 1 H), 7.27-7.49 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.80 (t, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 11.66 (s, 1 H).
Beispiel 40: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
Figure imgf000083_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit 4- Aminotetrahyropyran (45 mg, 0.44 mmol) und präparativer Dünnschicht¬ chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) 45 mg (19%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.44 (m, 11H), 1.66-1.70 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.84-3.89 (m,1 H), 7.03 (dd, 1H), 7.09 Cd, 1 H), 7.29- 7.47 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.80 (s, 1 H), 11.73 (s, 1H).
Beispiel 41 : 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-(1-methylpiperidin-4-yl)amid
Figure imgf000083_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure (199 mg, 0.44 mmol) mit 4- Amino-1-methylpiperidin (51 mg, 0.44 mmol) und chromatographischer Reinigung 154 mg (64%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.37-1.53 (br, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.60 (s, 3H) ,2.69-2.89 (br, 2H), 3.07-3.10 (br, 2H), 3.87-3.89 (br, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.29-7.47 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.82 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H).
Beispiel 42: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000084_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-1H-indol-2- carhonsäureethylester: Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3- Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H -indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit 4-Λ/,Λ/-Dimethyiaminophenylboronsäure (196 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-
100% Ethylacetat)) 90 mg (21%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 2.96 (s, 6H), 4.20 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.58 (d, 2H),
9.81 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-ethylester (90 mg, 0.59 mmol) mit 3.2 ml_ einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) das Produkts in quantitativer Ausbeute erhalten.
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethyiaminophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4, N, N- dimethylaminophenyl)-1H -indol-2-carbonsäure (220 mg, 0.45 mmol) mit N1N- Dimethylethylendiamin (0.049 mL, 0.45 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-30% Methanol)) 22 mg (9%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.05 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.24 (q, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.89 (t, 1 H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.50-7.57 (AA'BB', 4H), 9.74 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H).
Beispiel 43: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol- 2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000085_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-ethylester: Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3- Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0.83 mmol) mit 3-Methoxyphenylboronsäure (181 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 250 mg (60%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 4.20 ( q, 2H), 6.84 (d, 1 H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.88 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzol-sulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäureethylester (250 mg, 0.49 mmol) mit 9.1 ml_ einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 190 mg (81%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.85 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 12.90 (br, 1 H). 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1 H- indol-2-carbonsäure (190 mg, 0.40 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.044 mL, 0.40 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 120 mg (55%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 2.23 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.83-6.97 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.80 (br, 1 H), 11.71 (s, 1 H).
Beispiel 44: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1 H- indol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
Figure imgf000086_0001
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethylester: Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3- Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethyiester (400 mg, 0.83 mmol) mit 3-Trifluormethylphenylboronsäure (226 mg, 1.19 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 300 mg (66%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, 3H), 1.22 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 7.09 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 3H), 9.95 (s, 1 H), 12.08 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethyl-ester (300 mg, 0.55 mmol) mit 10.2 ml_ einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 270 mg (95%) des Produkts erhalten NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.58-7.75 (m, 6H), 9.91 (s, 1 H), 11.99 (s,1 H), 12.40 (br, 1H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)- 1H-indol-2-carbonsäure (270 mg, 0.52 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.057 mL, 0.52 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 180 mg (59%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 9H), 2.05 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 4H), 7.66- 7.75 (m, 2H), 9.89 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H).
Beispiel 45: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbon-säure-(2-hydroxyethyl)amid
Figure imgf000087_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1 H-indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit Ethanolamin (0.019 mL, 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 27 mg (16%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 3.24 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.64 (t, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 7.34 (d, 1 H), 7.42-7.61 (m, 6H), 9.83 (s, 1 H), 11.79 (s, 1H). Beispiel 46: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbon-säure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
Figure imgf000088_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1 H-indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit 4-Aminotetrahydropyran (33 mg, 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 57 mg (33%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H+H2O), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 5H), 7.34 (d, 1 H), 7.43-7.73 (m, 6H), 9.84 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H).
Beispiel 47: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbon-säure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000088_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit N-Acetylethylendiamin (0.03 mL , 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 45 mg (26%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1 ,77 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 3.20 (q, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 7.35 (d, 1 H), 7.43-7.59 (m, 5H), 7.76 (t, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 11.76 (s, 1H). Beispiel 48: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2- carbon-säure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000089_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H -indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.042 mL, 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 58 mg (32%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.26-2.33 (m, 6H), 3.27-3.33 (m, 2H+H2O), 3.44-3.46 (m, 4H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.47-7.62 (m, 5H), 9.82 (s, 1 H), 11.82 (s, 1H).
Beispiel 49: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
Figure imgf000089_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H -indol-2-carbonsäure (200 mg, 0.42 mmol) mit Ethanolamin (0.025 mL, 0.42 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 48 mg (22%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.62 (t, 1 H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.04 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.82 (s, 1 H), 11.70 (s, 1 H). Beispiel 50: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-
2-carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000090_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H -indol-2-carbonsäure (200 mg, 0.42 mmol) mit N-Acetylethylenamin (0.04 mL, 0.42 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 110 mg (47%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.1 8-3.24 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 5H), 7.81 (t, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
Beispiel 51 : 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1/-/-indol-2- carbon-säure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000090_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbonsäure (210 mg, 0.47 mmol) mit N-Acetylethylendiamin (0.045 mL, 0.47 mmol) und chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 66 mg (26%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 2H),
3.16-3.24 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.67-7.69 (m, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 8.47 (d, 1H), 8.53
(dd,1H), 9.83 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). Beispiel 52: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H -indol-2- carbon-säure-(tetrahydropyran-4yl)amid
Figure imgf000091_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbonsäure (140 mg, 0.31 mmol) mit 4-Aminotetrahydropyran (32 mg, 0.31 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-50% Methanol)) 30 mg (18%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H+H2O), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 7.07 (dd, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.66- 7.69 (m, 1 H), 7.82 (d , 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H).
Beispiel 53: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2- carbon-säure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000091_0002
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2- carbonsäureethylester:
Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3-Brom-5-(4-tert-butylbenzol- sulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit Pyridin-4-boronsäure (184 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 310 mg (62%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 4.23 (q, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.62 (d, 2H), 9.95 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbonsäure:
Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert- Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (310 mg, 0.65 mmol) mit 12 mL einer 1M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1) 290 mg (99%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 7.10 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.52-7.63 (m, 6H), 8.73 (d, 2H), 9.99 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbθnzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- acetyl-aminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4- tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1 H-indol-2-carbonsäure (180 mg,
0.4 mmol) mit N-Acetylethylendiamin (0.038 mL, 0.4 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20%
Methanol)) 22 mg (10%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.19 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.54
(d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (t, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.58 (d, 2H), 9.95 (br, 1 H), 11.97
(br, 1 H).
Beispiel 54: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2- carbon-säure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000092_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1 H-indol-2-carbonsäure (145 mg, 0.32 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.042 mL, 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 58 mg (32%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.30-2.38 (m, 6H), 3.30-3.34 (m, 2H+ H2O), 3.45-3.47 (m, 4H), 7.05 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.30 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.49-7.65 (m, 5H), 8.61 (d, 2H), 9.89 (br, 1 H), 11.97 (br, 1 H).
Beispiel 55: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1 /-/-indol-2- carbon-säure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
Figure imgf000093_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbonsäure ( 145 mg, 0.32 mmol) mit 4-Aminotetrahydropyran (33 mg, 0.32 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 90 mg (53%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.31-1.49 (m, 2H), 1.69.1.74 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.89-4.0O (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (d, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.03 (d, 1 H), 8.57 (d, 2H), 9.87 (s, 1 H), 11.96 (s, 1 H).
Beispiel 56: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid
Figure imgf000093_0002
5-(4-tert~Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäureethyl-ester: Gemäß Vorschrift 6 werden nach Umsetzung von 3- Brom-5-(4-tert-butylbenzolsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (500 mg, 1.05 mmol) mit m-Toluylboronsäure (204 mg, 1.5 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-100% Ethylacetat)) 330 mg (67%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.06-7.21 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.88 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure: Gemäß Vorschrift 5 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H -indol-2-carbonsäureethylester (330 mg, 0.67 mmol) mit 12 mL einer 1 M NaOH Lösung in Ethanol/Wasser (1/1 ) 300 mg (97%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.05-7.15 (m, 5H), 7.29 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.85 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H).
5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure- (2-acetylaminoethyl)amid: Gemäß Vorschrift 1 werden nach Urnsetzung von 5- (4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (210 mg, 0.45 mmol) mit N-Acetylethylendiamin (0.043 mL, O.45 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 120 mg (49%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.65 (s, 1 H).
Beispiel 57: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
Figure imgf000094_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (210 mg, 0.45 mmol) mit Ethanolamin (0.027 mL, 0.45 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 22 mg (10%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 4.62 (t, 1 H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.81 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
Beispiel 58: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000095_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.042 mL, 0.32 mmol) und chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 90 mg (49%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.13-2.19 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.39 (br, 4H), 6.92 (t, 1 H), 7.02-7.10 (m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.22 (d, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.80 (s, 1 H),
11.70 (s, 1 H).
Beispiel 59: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
Figure imgf000095_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1/-/-indol-2-carbonsäure (150 mg, 0.32 mmol) mit 4-Aminotetrahydropyran (33 mg, 0.32 mmol) und Reinigung mittels HPLC 50 mg (29%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.35 (m,11 H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 2H+H2O), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.83 (s, 1 H), 11.70 (s, 1 H).
Beispiel 60: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 /-/-indol-2- carbon-säure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000096_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbonsäure (140 mg, 0.31 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.04 mL, 0.31 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-50% Methanol)) 30 mg (17%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.31-2.40 (m, 6H), 3.48 (br, 4H), 3.59-3.60 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.37 (d, 1 H), 7.46-7.59 (m, 6H), 7.70 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H).
Beispiel 61 : 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
Figure imgf000096_0002
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H -indol-2-carbonsäure (125 mg, 0.26 mmol) mit 4-Aminotetrahydropyran (29 mg, 0.29 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 110 mg (75%) des Produkts erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.36 (m, 11H), 1.67-1.70 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H+H2O), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1 H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.04 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.83 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H).
Beispiel 62: 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol- 2-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
Figure imgf000097_0001
Gemäß Vorschrift 1 werden nach Umsetzung von 5-(4-tert-Butylbenzol- sulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure (125 mg, 0.26 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0.034 mL , 0.26 mmol) und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-20% Methanol)) 60 mg (39%) des Produkts erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.21 (br, 4H), 2.28 (t, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H+H2O), 3.40 (br, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.81 (d, 1H), 11.72 (s, 1 H).
Folgende Verbindungen wurden in analoger Verfahrensweise zu den beschriebenen Beispielen hergestellt:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Biologische Beispiele:
Beispiel 1 : sAC-Assay
In einem geeigneten Puffersystem katalysiert die lösliche, spermienspezifische Adenylatzyklase die Umsetzung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und Pyrophosphat. Auf diese Weise generiertes, freies cAMP wird anschließend in einem kompetitiven Nachweisverfahren eingesetzt, bei dem die Bindung eines mit Europiumkryptate (Eu[K]) markierten anti-cAMP Antikörpers (anti CAMP-Eu[K]-AK) an ein mit cAMP-Molekülen markiertes, modifiziertes Allophycocyanin-1 Molekül (cAMP- XL665) verhindert wird. In Abwesenheit von exogenem cAMP kommt es nach Anregung bei 335 nm zu einem Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET) zwischen dem anti CAMP-Eu[K]-AK (FRET-Donor) und dem cAMP- XL665 Molekül (FRET-Akzeptor). Dieser Prozess wird zeitlich versetzt (time- resolved) anhand der Emission des FRET-Akzeptors XL665 (665nm und 620nm) quantifiziert. Ein Signal-Abfall (gemessen als Well-Ratio; Berechnungsformel: [(E665nm/E620nm) X 10000] ) lässt sich auf das Vorhandensein von cAMP und somit auf die Aktivität der sAC zurückführen. Pro Vertiefung einer 384-Loch Testplatte (Polystyrol; 384, NV) werden zunächst 1 ,5 μl der Testsubstanz (in 30% DMSO) vorgelegt, bei den Lösemittelkontrollen lediglich 30% DMSO. Anschließend werden 10 μl einer verdünnten sAC Enzymlösung ausgebracht (Enzym-Stocklösung in 300 mM NaCI, 10 % Glycerin; pH 7,6; Enzym-Zwischen- und Endverdünnung a) 1 :10 und b) 1 :2000 jeweils in: 1.0 mM MnCI2; 0.2 % BSA; 50 mM Tris pH 7,5 in H2O). Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 5 μl der ATP-Substrat-Lösung (200 μM ATP in H2O) gestartet und nach einer Inkubation (25 Min. bei Raumtemperatur) durch die Zugabe von 5 μl der Stop-Lösung (200 μM EDTA in PBS) beendet. Zum Schluss wird die ganze Reaktion durch die Zugabe von 70 μl PBS auf ein Gesamtvolumen von 91 ,5 μl eingestellt. Anschließend werden 8 μl der Detektionslösung 1 in eine Vertiefung der 384- Loch Mess-Platte vorgelegt (Messplatte: Polystyrol; 384, SV - black; Detektionslösung 1: 50 μl cAMP-XL665; 950 μl Rekonsititutionspuffer; 2200 μl PBS; cAMP-XL.665: Herstellung durch Zugabe von 5 ml H2O zum lyophyliserten Produkt gemäß Vorschrift Cis bio Kit: #62AMPPEC; Lagerung: aliquotiert bei - 80°C). Anschließend werden 3μl aus den 91 ,5 μl der entsprechenden Vertiefung der Testplatte zugegeben. Zum Schluss erfolgt die Zugabe von 8 μl der Detektionslösung2 (Detektionslösung 2: 50 μl anti CAMP-Eu[K]-AK; 950 μl Rekonsititutionspuffer; 2200 μl PBS; anti CAMP-Eu[K]-AK: Herstellung gemäß Vorschrift Cis bio Kit: #62AMPPEC; Lagerung: aliquotiert bei -80°C). Nach einer weiteren Inkubation von 90 Min. bei Raumtemperatur wird das HTRF-Ergebnis entweder am Packard Discovery oder mit dem RubiStar HTRF- Messgerät gemessen (Delay: 50 μs; Integration time: 400 μs).
Beispiel 2. Isolierung von humanen Spermien aus Ejakulaten und Kapazitation
2.1. Isolierung der Spermien:
Humane Spermien werden aus dem Ejakulat durch ein zweischichtiges Gradientensystem auf Basis von colloidalen Silica-Partikeln gereinigt (Handelsname: Percoll oder ISolate).
Pro Ejakulat werden in einem15 ml Zentrifugenröhrchen ( konisch, Kunststoff ) je 2,5 ml vorgewärmte untere Schicht („90% ISolate lower layer", Fa. Irvine) vorgelegt und vorsichtig mit 2,5 ml vorgewärmter oberer Schicht („50% ISolate upper layer", Fa. Irvine) überschichtet und im Wasserbad bei 37°C für < 1 h vorgehalten. Der Gradient wird vorsichtig mit maximal 3 ml normalen (in Bezug auf Spermienanzahl, Motilität und Verflüssigung) Ejakulates überschichtet. Die Sedimentation der Spermien erfolgt bei 1000 x g für 25 Min bei Raum¬ temperatur. Mittels einer Glaskapillare werden beide Schichten bis kurz oberhalb der Spermienpellets abgesaugt. Zum Auswaschen des ISolate- Gradienten werden die in je ca. 200 μl resuspendierten Spermienpellets in ein 15 ml Kunststoffröhrchen mit 12ml mHTF Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) überführt und die Spermien werden bei 1000 x g für 20 Min sedimentiert. Das Medium wird bis kurz über dem Pellet abgesaugt und mit mHTF Medium Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) auf 1000 μl eingestellt. Die Anzahl der Spermien wird in einer Neubauer-Zählkammer bestimmt und für die folgende Kapazitation gegebenenfalls mit mHTF-Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) auf 4x106 Spermien/150 μl eingestellt. 2.2. Kapazitation
Falls der Einfluss von Testsubstanzen auf die akrosomale Reaktion getestet werden soll, müssen die Spermien mit den Testsubstanzen vorinkubiert werden. Diese Vorinkubation (15 min im Wärmeschrank bei 37°C) ist notwendig, um das Eindringen der Testsubstanzen in die Spermien vor Beginn der Kapazitation zu ermöglichen, d.h. eine Präsättigung der Bindungsstellen im Spermium zu erreichen, insbesondere bei Substanzen, die schlecht durch die Membran gehen. Sie ist außerdem notwendig, da die Erhöhung der BSA-Konzentration bei der Kapazitation durch die hohe Lipidbindung des BSA zur Abnahme der effektiven Testsubstanzkonzentration im Ansatz führen könnte. Die Testsubstanzen werden in DMSO gelöst und mit mHTF-Medium (4mM NaHCO3; 0,01 % BSA; 37°C) verdünnt, so dass im finalen Kapazitationsansatz von 400 μl die DMSO-Konzentration 0.5% beträgt. Je 150 μl der temperierten obigen Testsubstanzlösung werden zu jeweils 150 μl Spermiensuspension pipettiert und für 15 min bei 37°C vorinkubiert. Die Kapazitation der Spermien wird gestartet durch Zugabe von 100 μl mHTF-Medium (88mM NaHCO3; 4% BSA; 37°C). In dem finalen 400 μl Kapazitationsansatz beträgt die Spermien- konzentration 10x106/ml, die Bicarbonatkonzentration 4 mM und die BSA- Konzentration 1%. Die Kapazitation erfolgt bei 37°C für 3 Stunden im Wärmeschrank.
Zum Beenden der Kapazitation werden die Ansätze (je 400 μl) komplett in jeweils ein 15 ml Probenröhren mit 1 ,5 ml mHTF (4mM NaHCO3; 37°C) überführt, 5 min bei 1000 x g zentrifugiert und der Überstand abgenommen. Mit diesem Schritt werden sowohl die hohe Proteinmenge als auch die Test- Substanzen entfernt.
Beispiel 3. Flow cytometrische Bestimmung der akrosomalen Reaktion
3.1. Einleitung der akrosomalen Reaktion durch lonophorbehandlung und gleichzeitige CD46-FITC-Färbunα
Die akrosomale Reaktion (AR) des Spermiums wird durch die Bindung des Spermiums an die Zona pellucida (ZP) ausgelöst. Dabei werden aus dem Akrosom Enzyme freigesetzt, die es dem Spermium ermöglichen, durch die ZP bis zur Eizelle vorzudringen. Bei der AR kommt es beim Spermium zu einer teilweisen Verschmelzung der Plasmamembran mit der äußeren akrosomalen Membran (OAM). Der Spermienkopf wird am Ende nur noch durch die innere akrosomale Membran (IAM) begrenzt. Nur an der IAM ist das CD46-Antigen nachweisbar.
In vitro lässt sich mit einer geeigneten Konzentration des Calcium-Ionophors A23187 an kapazitierten, aber nicht an unkapazitierten bzw. an durch Testsubstanzen an der Kapazitation gehemmten Spermien die akrosomale Reaktion induzieren. Mit Hilfe des FITC markierten Anti-CD46 Antikörpers (Fa. Pharmingen) gegen die IAM können die Akrosom -reagierten Spermien von den Akrosom -intakten Spermien, bei denen die IAM nicht exponiert ist, im Flow Cytometer unterschieden werden. Durch die gleichzeitige Färbung der Spermien mit dem DNA-Farbstoff Ethidium Homodimer (EhD), der nur die DNA membran-defekter, also toter Zellen färbt, können die toten von den lebenden Spermien unterschieden werden.
Weil die lonophorverdünnungen zum Auslösen der AR sehr instabil zu sein scheinen und für die gleichzeitige Färbung mit der CD46-FITC Lösung gemischt werden müssen, können die Lösungen nicht vor Versuchsbeginn angesetzt werden, sondern müssen während der Aufarbeitung der Kapazitationsansätze hergestellt werden.
Die Spermienpellets werden im Restüberstand resuspendiert und im Wasserbad (37°C) mit 450 μl mHTF (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) verdünnt. 100 μl Aliquots der Spermiensuspensionen werden in vorbereitete Proben-FACS-Flow-Röhrchen pipettiert (im Wasserbad). Zu den Spermien werden 150 μl einer Lösung mit lonophor und FITC-markiertem Anti-CD46 Antikörper pipettiert. Die Endkonzentration beträgt 80OnM lonophor und eine 1:125 Verdünnung des Anti-CD46-Antikörpers in mHTF (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C). Die Spermien werden darin für 30 min lichtgeschützt im Wasserbad bei 37°C inkubiert.
Die Inkubation wird durch Zugabe von 3,5 ml PBS [0,1% BSA] / Ansatz gestoppt, gefolgt von einer Zentrifugation für 5 min bei 700 x g (Raumtemperatur) und anschließendem Absaugen der Überstände. Nach der Zentrifugation werden die Proben bis zur Messung auf der Wärmeplatte warmgehalten.
3.2. EhD-Färbung (zur Differenzierung der toten/lebenden akrosomal reagierten Spermien).
Die Spermienpellets werden nach dem Absaugen mit je 500 μl frisch angesetzter EhD-Lösung (1 50 nM EhD in PBS [w/o BSA]; 37°C) versetzt. Die Proben können anschließend am Flow Cytometer (BD Facs Calibur) vermessen werden. Die Messung erfolgt bei einer Anregungswellenlänge des Lasers von 488nm, es werden 10000 Spermien pro Messung erfasst. Akrosomreagierte Spermien werden über CD46-FITC im Filter FL-1 bei 530nm gemessen. Tote Spermien werden mittels der EhD - DNA-Färbung im Filter FL-2 bei 634nm gemessen. Die Messkanäle werden zuvor entsprechend gegeneinander kompensiert.
3.3 Auswertung:
Die Spermien werden als sehr einheitliche Zellpopulation in einem FSC-H
(forward scatter) gegen SSC-H (sideward scatter) Dotblot ausgewählt. Da eine
Zweifarbenfluoreszenzfärbung genutzt wird, erfolgt die Auswertung mit Hilfe der
Quadrantenanalyse in einem FL-1 (EhD, X-Achse) vs. FL-2 (FITC-CD46, Y-
Achse) Dotblot mit der ausgewählten Spermienpopulation aus dem FSC vs SSC
Figure imgf000114_0001
Zur Berechnung der % induziert akrosomal reagierter Spermien (= ,,IAR[%]") werden nur die lebenden Spermien aus Q3 und Q4 herangezogen und ihre Gesamtzahl gleich 100% gesetzt. IAR berechnet sich dann wie folgt:
Figure imgf000115_0001
Ein Teil der Spermien reagiert bereits ohne lonophorzugabe spontan akrosomal (= ,,SAR[%]"). Daher erfolgt immer auch eine Kontrollmessung gleich¬ behandelter Spermien ohne lonophorzugabe. Die SAR berechnet analog zur IAR. Die wirklich durch das lonophor ausgelöste akrosomale Reaktion ( = ,,ARIC[%]") berechnet sich als Differenz: ARIC = IAR - SAR Für die folgende Analyse des Einflusses unserer Inhibitoren auf die sAC vermittelte Kapazitation (gemessen als Fähigkeit des Spermiums zur lonophor- induzierten akrosomalen Reaktion) wird der Prozentsatz akrosomal reagierter Spermien in der positiven Kapazitationskontrolle (= Inkubation mit mHTF- Medium mit 25mM NaHCO3; 1% BSA ohne Prüfsubstanzen) = 100% gesetzt. Die Fähigkeit der mit den Prüfsubstanzen versetzten Spermien zur akrosomalen Reaktion wird relativ zu dieser maximalen akrosomalen Reaktion angegeben.
Verwendete Materialien: mHTF = modif. Human tubulär fluid (Fa. Irvine Scientific), Dulbeccos's Phosphate-Buffered-Saline (Fa. Gibco) (mit Ca2+, Mg2+, 1 g/L D-Glucose, 36 mg/L Na-Pyruvate, w/o Phenolrot, w/o NaHCO3); Rinderserumalbumin, Fraktion V (Fa. Fluka); Dimethylsulfoxid (DMSO), wasserfrei (Fa. Merck); Sodium Bicarbonate 7,5%ige Lsg.(893mM) (Fa. Irvine Scientific); Isolate- Gradient (Fa. Irvine Scientific); Ionophor-A23187 free acid, (Fa. Calbiochem); Ethidium Homodimer (EhD) (Fa. Molecular Probe), Mouse Anti Human CD46:FITC (Fa. Pharmingen).
Literaturzitat:
J. W. Carver-Ward, Human Reproduction Vol. 11, No. 9, pp:1923 ff, 1996 High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa O. J. D'Cruz, G. G. Haas, Fertility and Sterility Vol. 65, No. 4, pp: 843 ff, 1996 Fluorescence-Iabeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosome reaction E. Nieschlag, H. M. Behre, Andrologie, Springer Verlag 1996 Biologische Daten
Figure imgf000116_0001
Vergleich mit bekannten Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit bekannten Verbindungen im Enzymtest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Figure imgf000117_0001
Aus der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf die Inhibition der löslichen Adenylatzyklase, ausgedrückt durch den ICso-Wert, eine zum Teil 150 fach höhere Aktivität aufweisen als die bereits bekannten Catecholöstrogene (OH-Östradiole). Die Catacholöstrogene sind toxisch, daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten
Verbindungen weit überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch etwa 100 fach potenter als die von Zippin vorgestellten Verbindungen.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000119_0001
in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-
Acyl, C1-C6-Acyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl- C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 für Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6- AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl- C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-AryI, C1-C6-AcyI, HaIo-C1-C6-
Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI- C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl- C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht, R3 für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-AIkyI oder C1-C6-AcyI, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder mit C1-C6-AIkoxy, Hydroxy, Cyano, Cθ2-(C1-C6-Alkyl), N-(C1-
C6-Alkyl)2, CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, für C5- C-i2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6- Alkoxy, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6-Alkyl), N-(C1-C6-Alkyl)2, CO- NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann oder für C3-C6-
Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CF3, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6- Alkyl), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, N-(C-,-C6-Alkyl)2, CO-NR4R5 oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6-
Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxy, N- C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-AIkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, stehen und
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 4 steht.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6- Acyl, C1-C6-Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1 C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-
Acyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl1 C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1 -C6-Alkyl, Ct-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-( C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-( C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI,
Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-( C1-C3 Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-Alkoxy, N- C1-C3 Alkyl- C1-C3 Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-Ci -C3-Al kyl- C1-C3-Al kyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 wobei R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2-
CH3 steht und in para-Stellung steht,
R3 für die Gruppe
Figure imgf000124_0001
steht, R4 für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2- CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-O-CH3, -(CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000125_0001
steht,
R5 für Wasserstoff steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
Y für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht,
für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000125_0002
steht, und
n 1-2 steht.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , in denen R1 für Wasserstoff, tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2-CH3 steht,
R 2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2- CH3 steht, und
R 3 für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3 -Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl ), CO- NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3 -Acyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO- NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3 -Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1 -C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3-AIkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3 - Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit CrC3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-AIkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , in denen R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -O-CF3, -SO2-
CH3 steht, und in para steht, und
R3 für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3 - Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3-
Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3 Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-AIk^,
C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht, X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 2 steht.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6- Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6- Acyl, C1-C6-Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AI kyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-
C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 für Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, HaIo-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo-C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-
C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-
Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, Cθ2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl( C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit
CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-AIkVl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2) CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6- Alkoxy, N-C1-C6-Al kyl- C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder
Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Acyl, C1-C6-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-AcyI, C1-C6- Alkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-AIkoxy, N-C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, stehen und
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 - 4 steht.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -0-CF3, -SO2- CH3 steht und in para-Stellung steht, und
R3 für C-6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy,
Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI,
Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2) -(CH2)2- CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-O-CH3, (CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000132_0001
steht,
R5 für Wasserstoff steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
Y für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht, Z für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000133_0001
steht, und
n 1-2 steht.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-
Acyl, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6- Acyl, C1-C6-Acyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl- C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl- C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl- C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo- C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1-C6-Alkyl C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die
Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht, R3 für die Gruppe
Figure imgf000134_0001
steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N- C1-C3-Alkyl- C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3 -AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C-12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
Z für Stickstoff steht, und
n für 0 — 2 steht.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei R1 für Wasserstoff steht,
R2 für tertiär Butyl, Cyano, Brom, oder für die Gruppe -O-CF3, -SO2-
CH3 steht und in para-Stellung steht, und
R3 für die Gruppe
Figure imgf000136_0001
steht, R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-Alkoxy, N-CrC3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht, R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, C1-C3-
Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
X für Sulfonyl, Carbonyl oder für die Gruppe CH2 steht,
Y für Carbonyl oder für die Gruppe (CH2)n steht,
Z für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000137_0001
steht, und
n 1-2 steht.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-
Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl -C1-C6- Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-AryI-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die
Gruppe Sulfonyl-C-rCfrAlkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff oder für die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-
CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-O-CH3, - (CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
Figure imgf000139_0001
steht,
R5 für Wasserstoff steht
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht,
für Stickstoff steht, und
n für O - 2 steht.
11.Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 für Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe d-C-6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-
Acyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6- Acyl, C1-C6-Acyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1-C6-Aryl-C1- C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, HaIo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6- AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl- C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder für die Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-AIkyl-C1-C6-AcyI, C1-C6-AcyI-C1-C6-
Acyl, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl, C1 -C6-Aryl-C1 -C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6-Alkyl, C1-C6-Aryl, C1-C6-AcyI, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-C1-C6-Alkyl. C1-C6-Alkyl-C1-C6-Acyl, C1-C6-AcyI-C1-C6-AcyI, C1-C6-Alkyl-C1-C6-Aryl oder C1-C6-Aryl-C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder für die Gruppe Sulfonyl-C1-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano steht,
R3 für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-
Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIlCyI), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit
CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Acyl, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIkyI), CO-NR4R5 oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-
Acyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, für C5-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C1-C3- Acyl, C1-C3-AIkoxy oder CF3 substituiert ist, für C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-
Alkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder für C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-AcyI, C1-C3-AIkoxy, N-C1-C3-Alkyl-C1-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder für C1-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann, steht,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, steht,
X für die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl steht,
Y für Carbonyl oder (CH2)n steht, Z für Stickstoff bzw. für
Figure imgf000142_0001
steht und
n für 0 - 2 steht.
12. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 11 ausgewählt aus der Gruppe, die folgende Verbindungen enthalten:
1. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylamid
2. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-pyridin- 3-ylamid
3. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- cyclohexylamid 4. 4-tert-Butyl-N-[3-phenyl-2-(pyrrolidin-1 -carbonyl)-1H-indol-5-yl]- benzolsulfonamid
5. 4-tert-Butyl-N-[2-(morpholin-4-carbonyl)-3-phenyl-1H-indol-5yl]-benzol- sulfonamid
6. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)amid
7. 5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2-carbonsäurepropyl- amid
8. 5--Brombenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäurepropyl- amid 9. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- propylamid 10.5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurepropylamid
11.5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbon- säurepropylamid 12.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2- carbonsäurephenylamid 13.5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- phenylamid 14.5-(4-Brombenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- phenylamid 15.5-(4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbon- säurephenylamid
16.5-(4-(Methylsulfonyl)benzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbon- säurephenylamid
17.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-pyridin-
2-ylamid 18.5-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-pyridin-2- ylamid
19.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-ylθthyl)amid
20.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(4- methylpiperazin-1 -yl)amid
21.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 /-/-indol-2-carbonsäure- pyrindin-4-ylamid
22.5-(4-tert-Butylbenzylamino)-3-phenyl-1/-/-indol-2carbonsäurepyridin-4-ylamid
23.5-(4-tert-Butylbenzoylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- dimethylaminoθthyl)amid
24.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2-chlorophenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
25.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-chlorphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
26.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-chlorphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
27.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(2,4-dichlorphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
28.5-(4-tert-Butylb8nzolsulfonylamino)-3-(2-methylphenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
29.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
30.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methylphenyl)-1H -indol-2- carbonsäurepyridin-4yiamid
31.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1H -indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
32.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1H-indol-2-carbon-säure-
(2-dimethylaminoethyl)amid
33.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
34.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H -indol-2-carbon- säure-(2-dimethylaminoethyl)amid
35.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxypropyl)amid
36.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- methoxyethyl)amid
37.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxyethyl)amid
38.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- hydroxy-1-methylethyl)amid
39.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(2- acetylaminoethyl)amid 40.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H -indol-2-carbonsäure-
(tetrahydropyran-4-yl)amid
41.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-(1- methylpiperidin-4-yl)amid
42.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-1H-indol-
2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
43.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
44.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
45.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1/-/-indol-2-carbon- säure-(2-hydroxyethyl)amid
46.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(tθtrahydropyran-4-yl)amid
47.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1 H-indol-2-carbon- säure-(2-acetylaminoethyl)amid
48.5-(4-tθrt-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-fluorphenyl)-1H-indol-2-carbon- säure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
49.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
50.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid 51. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 H-indol-2-carbon-säure-
(2-acetylaminoethyl)amid 52. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 H-indol-2-carbon-säure-
(tetrahydropyran-4yl)amid
53. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1/-/-indol-2-carbon-säure- (2-acetylaminoethyl)amid
54. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbon-säure- (2-morpholin-4-ylethyl)amid
55. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-4-yl-1H-indol-2-carbon-säure- (tθtrahydropyran-4-yl)amid
56. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)amid
57. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1 /-/-indol-2- carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
58. 5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1/-/-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
59.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methylphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
60.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-pyridin-3-yl-1 H-indol-2-carbon-säure- (2-morpholin-4-ylethyl)amid
61.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)amid
62.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
63.5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- carbonsäurepiperidin-4-ylamid
64.4-{[5-(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2carbonyl]- amino}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
65.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-naphthalin-1-yl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
66.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-m-tolyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid
67.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-thiophen-2-yl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
68.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-thiophen-3-yl-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
69.3-Benzofuran-2-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
70.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(5-chlor-thiophen-2-yl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
71.5-(4-tθrt-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-furan-2-yl-1 H-indol-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid 72.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-fluor-4-methoxy-phenyl)-1H-indol-
2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
73.3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
74.3-(4-Acetyl-phenyl)-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
75.3-(3-Acetyl-phenyl)-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-θthyl)-amid
76.3-Benzo[b]thiophen-2-yl-5-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
77.3-Benzo[b]thiophen-3-yl-5-(4-tθrt-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
78.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(5-methyl-thiophen-2-yl)-1 H-inclol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
79.3-[5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)-
1 H-indol-3-yl]-benzoesäure methylester
80.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2-fluor-3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-
2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
81.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
82.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-1 H- indol-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
83.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,5-difluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
84.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,4-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
85.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,3-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
86.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2,6-difluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
87.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-hydroxy-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
88.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
89.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
90.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
91.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-cyanomethyl-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
92.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-1 H,1IH-[3,4l]biindolyl-2-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amid
93.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-cyano-4-fluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
94.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(2-fluor-phenyl)-1H-indol-2- carbonsäure-(2-morphόlin-4-yl-ethyl)-amid
95.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3,4-difluor-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
96.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(3-cyano-phenyl)-1 H-i ndol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
97.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-cyano-phenyl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
98.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-1 H-indol-2- carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
99.5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyI-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-(3- chloro-phenyl)-amid
100. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-
(3-methyl-isoxazol-5-yl)-amid
101. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-fluoro-phenyl)-amid
102. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-fluoro-phenyl)-amid
103. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (6-methyl-pyridin-2-yl)-amid
104. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl)-amid
105. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-hydroxy-phenyl)-amid
106. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methoxy-phenyl)-amid
107. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methoxy-phenyl)-amid
108. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-methoxy-phenyl)-amid
109. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-
(4-chloro-phenyl)-amid
110. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-dimethylamino-phenyl)-amid
111. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-chlor-pyridin-2-yl)-amid
112. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-p- tolylamid
113. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- pyrazin-2-ylamid
114. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-cyano-phenyl)-amid
115. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-isothiazol-5-yl)-amid
116. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-brom-phenyl)-amid
117. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-carbamoyl-phenyl)-amid
118. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-pyridin-2-yl)-amid
119. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-chlor-phenyl)-amid
120. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
121. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- quinolin-5-ylamid
122. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- quinolin-6-ylamid
123. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyM H-indol-2-carbonsäure- (2,6-dichlor-pyridin-4-yl)-amid
124. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-fluor-phenyl)-amid
125. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methyl-pyridin-4-yl)-amid
126. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-fluor-pyridin-4-yl)-amid
127. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-pyridin-4-yl)-amid
128. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-brom-pyridin-4-yl)-amid
129. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,3-dihydroxy-propyl)-amid
130. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-oxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-amid
131. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-amid
132. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2,2-diethoxy-ethyl)-amid
133. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-ethoxy-propyl)-amid
134. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-isopropoxy-propyl)-amid
135. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-morpholin-4-yl-propyl)-amid
136. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-diethylamino-propyl)-amid
137. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (3-dimethylamino-propyl)-amid
138. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (furan-2-ylmethyl)-amid
139. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-methylsulfanyl-ethyl)-amid
140. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-diethylamino-ethyl)-amid
141. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-[2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amicl
142. 5--tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-IH-indol-2-carbonsäure- (2-piperidin-1 -yl-θthyl)-amid
143. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-amid
144. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- phenethyl-amid
145. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (2-methoxy-1 -methyl-ethyl)-amid
146. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-2-ylmethyl)-amid
147. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-3-ylmethyl)-amid
148. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl)-amid
149. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (4-diethylamino-1-methyl-butyl)-amid
150. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (2-imidazol-1-yl-ethyl)-amid
151. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- benzylamid
152. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
153. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-4- methoxy-benzylamid
154. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- cyclopentylamid
155. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure- (3-methyl-butyl)-amid
156. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-amid
157. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2-
(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
158. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid
159. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylamid
160. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclohexylmethyl-amid
161. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amid
162. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (thiophen-2-ylmethyl)-amid
163. 5-(4-tθrt-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-4- fluoro-benzylamid
164. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid
165. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-amid
166. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-4- methyl-benzylamid
167. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amid
168. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid
169. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-3- chlor-benzylamid
170. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid
171. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((R)-2-hydroxy-1 -phenyl-θthyl)-amid
172. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (2-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-amid
173. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-
(3-phenyl-propyl)-amid
174. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-carbamoyl-ethyl)-amid
175. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amid
176. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl.-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (4-methyl-cyclohexyl)-amid
177. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((S)-2-methoxy-1 -methyl-ethyl)-amid
178. 5-(4-tθrt-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cyclopropylmethyl-amid
179. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl.-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- carbamoylmethyl-amid
180. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- cycloheptylamid
181. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ((R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl)-amid
182. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (furan-3-ylmethyl)-amid
183. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-3- fluor-benzylamid
184. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amid
185. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid
186. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-phenoxy-ethyl)-amid
187. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (2-benzoimidazol-1 -yl-ethyl)-amid
188. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (3-imidazol-1 -yl-propyl)-amid 29
-153-
189. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- (1-benzyl-piperidin-4-yl)-amid
190. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure-[3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-amid 191. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-[2-
(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-amid
192. 5-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyl-amino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid
13. Arzneimittel, die mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 12 enthalten.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 in der die Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einer wirksamen Dosis enthalten ist.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-12 für die Herstellung von Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die verursacht werden durch Störungen im cAMP Stoffwechsel.
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-12 für die Herstellung von Arzneimittels für die nicht hormonelle Kontrazeption.
17. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-12 für die Herstellung von Arzneimittels zur Inhibition der löslichen Adenylatzyklase.
18. Verbindungen gemäß Anspruch 1-12 als Arzneimittel gemäß Anspruch 13 und 14 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. 19. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch
1-12 in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale, vaginale und orale Applikation.
PCT/EP2005/010629 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase WO2006032541A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007532864A JP2008514572A (ja) 2004-09-24 2005-09-23 可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビターとしてのインドール誘導体
AT05794403T ATE429419T1 (de) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
CA002581492A CA2581492A1 (en) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivatives as inhibitors of soluble adenylyl cyclase
EA200700555A EA200700555A1 (ru) 2004-09-24 2005-09-23 Производные индола в качестве ингибиторов растворимой аденилатциклазы
DE502005007158T DE502005007158D1 (de) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
MX2007003287A MX2007003287A (es) 2004-09-24 2005-09-23 Derivados de indol como inhibidores de la adenilato ciclasa soluble.
AU2005287481A AU2005287481A1 (en) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivatives as inhibitors of soluble adenylyl cyclase
BRPI0516057-0A BRPI0516057A (pt) 2004-09-24 2005-09-23 derivados de indol como inibidores da ciclase de adenilato solúvel
EP05794403A EP1802572B1 (de) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
IL181739A IL181739A0 (en) 2004-09-24 2007-03-06 Indol derivatives as inhibitors of soluble adenylyl cyclase
NO20072078A NO20072078L (no) 2004-09-24 2007-04-23 Indolderivater som inhibitorer av loselig adenylsyklase

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004047272.6 2004-09-24
DE102004047272A DE102004047272A1 (de) 2004-09-24 2004-09-24 Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US61452704P 2004-10-01 2004-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006032541A1 true WO2006032541A1 (de) 2006-03-30

Family

ID=36126357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/010629 WO2006032541A1 (de) 2004-09-24 2005-09-23 Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20060074084A1 (de)
DE (1) DE102004047272A1 (de)
WO (1) WO2006032541A1 (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007107384A2 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107383A1 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolderivate als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107385A2 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2009032124A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation Substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009030725A2 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
US8143305B2 (en) 2007-08-29 2012-03-27 Schering Corporation 2,3-substituted indole derivatives for treating viral infections
US8268803B2 (en) 2006-12-22 2012-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8404845B2 (en) 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
US8546420B2 (en) 2006-12-22 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
US8557848B2 (en) 2006-12-22 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8901139B2 (en) 2008-06-13 2014-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
US9388250B2 (en) 2009-02-23 2016-07-12 Cornell University Method to treat psoriasis and other hyperproliferative skin disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041782A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Akzo Nobel N.V. Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1332943C (zh) * 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US20020064849A1 (en) * 2000-09-05 2002-05-30 Herr John C. Human soluble testicular adenylyl cyclase
CA2501228A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
US7417066B2 (en) * 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041782A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Akzo Nobel N.V. Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007107384A2 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107383A1 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolderivate als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107385A2 (de) * 2006-03-23 2007-09-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107384A3 (de) * 2006-03-23 2007-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
WO2007107385A3 (de) * 2006-03-23 2007-11-29 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
US7449459B2 (en) 2006-03-23 2008-11-11 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
US8557848B2 (en) 2006-12-22 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
US8268803B2 (en) 2006-12-22 2012-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
US8546420B2 (en) 2006-12-22 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
US8614229B2 (en) 2007-08-29 2013-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009032124A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation Substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8404845B2 (en) 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
US8143305B2 (en) 2007-08-29 2012-03-27 Schering Corporation 2,3-substituted indole derivatives for treating viral infections
EP2036906A1 (de) * 2007-09-05 2009-03-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azaindole als Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
WO2009030725A3 (en) * 2007-09-05 2009-04-30 Bayer Schering Pharma Ag Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
WO2009030725A2 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8901139B2 (en) 2008-06-13 2014-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20060074084A1 (en) 2006-04-06
DE102004047272A1 (de) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
DE60222396T2 (de) N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor-antagoniste
JP4039856B2 (ja) インテグリン発現阻害剤
DE60212841T2 (de) 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
EP1802572B1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
KR20070026357A (ko) 인돌 유도체, 및 키나제 억제제, 특히 ｉｋｋ2억제제로서의 그의 용도
WO2010012397A1 (de) N- ( indol- 3 -ylalkyl) - (hetero) arylamidderivate als modulatoren des ep2-rezeptors
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза
JPH10512251A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体
CA1258069A (en) 1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics, anti- rheumatics and anti-inflammatories
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
JP2004523475A (ja) タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体
DE102006014324B4 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE102006014320B4 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzklase
KR20000035942A (ko) 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란
DE102006014319B4 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
EP2036906A1 (de) Azaindole als Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE102005027274A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
KR100767002B1 (ko) 인테그린 발현 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 181739

Country of ref document: IL

Ref document number: 1747/DELNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/003287

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 554000

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2581492

Country of ref document: CA

Ref document number: 2007532864

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005287481

Country of ref document: AU

Ref document number: 12007500663

Country of ref document: PH

Ref document number: 200580032265.9

Country of ref document: CN

Ref document number: 1020077006633

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005794403

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005287481

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050923

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005287481

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 07039656

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200700555

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005794403

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0516057

Country of ref document: BR