TW201630881A - 用於生產艾達魯吡啶之方法 - Google Patents

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Abstract

在此揭露了用於製備艾達魯吡啶及其藥學上可接受之鹽之方法。

Description

用於生產艾達魯吡啶之方法
本發明涉及N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(INN名稱艾達魯吡啶(idalopirdine))及其藥學上可接受之鹽之製備。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺係當前處於臨床開發中的有效且具選擇性的5-HT6受體拮抗劑。它的化學結構在下文描繪為化合物(I)。
在美國專利案號7,157,488(“‘488專利案”)中揭露了N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺之合成、它用於治療障礙(如認知功能疾患)之用途以及包含此物質之藥物組成物。‘488專利案進一步描述了對應的單鹽酸鹽之製備。
儘管在上述參考文獻中揭露的合成方法足以製備少量的材料，但是它存在多種安全問題、產率低或不適合於大規模合成過程。
有用於產生供臨床前、臨床和商業使用的千克量的材料之生 產方法揭露於國際專利申請案號WO 2011/076212中。
揭露於WO 2011/076212中的生產方法起始于可商購的6-氟吲哚並且概述於方案A中。
此生產方法包括以下步驟：1)使6-氟吲哚與從甲醛和二甲胺原位產生的亞胺離子種類在酸性水溶液的存在下反應，以產生化合物(II) 2)使化合物(II)與KCN在DMF-水的存在下反應，以產生化合物(III)； 3)在NH3的存在下使用雷氏鎳(RaNi)氫化化合物(III)，以產生化合物(IV)； 4)並且使化合物(IV)與3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯甲醛(化合物(IX))在溶劑存在下反應，隨後添加還原劑。
更確切地，揭露於WO 2011/076212中的(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈(化合物(III))氫化為2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(化合物(IV))包括以下步驟：(a)在醇溶劑中混合(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、氨水和RaNi催化劑；並且(b)用H2氫化該混合物。
化合物(IX)的合成可以方便地如方案B所示進行。
化合物(IX)之合成包括以下步驟：1)使2,2,3,3-四氟-1-丙醇經受甲苯磺醯化，以產生化合物(VIII)；2)並且使化合物(VIII)在置換反應中與3-羥基苯甲醛在鹼的存在下反應，以產生化合物(IX)。
WO 2011/076212進一步揭露了2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-(+)-酒石酸鹽(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺和L-(+)-酒石酸的1：1鹽)以及用於純化2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺之方法，該方法包括以下步驟：(a)將2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺溶解於甲醇中；(b)添加甲醇中的L-(+)-酒石酸溶液；並且(c)濾出酒石酸鹽沈澱。
然而，在工業生產中使用雷氏鎳係有問題的，因為如果在存儲、使用過程中或作為廢料變乾的話，它容易著火。因此，用於合成N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的替代性、具成本效益和選擇性的方法係令人希望的，該方法在沒有任何顯著產率損失的情況下避免使用雷氏鎳。這樣一種方法已經被發現並且被揭露於本專利申請案中。
起始材料6-氟吲哚(化合物(X))之合成路線取道經典的萊姆格魯伯-巴特丘(Leimgruber-Batcho)吲哚合成。然而，如先前所報導的(吉爾摩，A.T.(Gillmore,A.T.)等人，有機過程研究與開發(Org.Proc.Res.Dev.)2012，16，1897-1904；博尼，S.(Boini,S.)等人，有機過程研究與開發2006，10，1205-1211)，由於熱不穩定性，烯胺中間體(例如化合物(XII))之分離和處理常常是有問題的。因此，已經開發了改良的萊姆格魯伯-巴特丘吲哚合成並在此加以揭露。
在本發明的一個實施方式中揭露了用於製備化合物(IV)之方法
該方法包括以下步驟：(a)在溶劑中混合化合物(III)、(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、水中的NH3及負載型鎳催化劑；並且(b)用氫氫化混合物。
在本發明的另一個實施方式中揭露了用於製備化合物(I)之方法
該方法包括用於製備化合物(IV)之方法之上述步驟。
在本發明的另一個實施方式中揭露了用於製備化合物(X)之方法
該方法取道改良的萊姆格魯伯-巴特丘吲哚合成。如方案C中所示，化合物(X)的此新合成路線避免了分離化合物(XII)之需要：
化合物(X)之合成包括以下步驟：(a)使化合物(XIII)與吡咯啶和DMF的縮醛在溶劑中反應，並且隨後用鹽酸胺基脲處理獲得的混合物，以獲得固體化合物(XI)，(b)使化合物(XI)經受用催化劑和還原劑進行的還原步驟，以產生化合物(X)。
以下是如整個說明書和申請專利範圍中使用的各個縮寫之定義：“DEM” 係二乙氧甲烷。
“DMF” 係N,N-二甲基甲醯胺。
“MeOH” 係甲醇。
“THF” 係四氫呋喃。
“TCE” 係2,2,2-三氯乙醇。
“i-PrOH” 係2-丙醇(異丙醇)。
“OTs” 係對甲苯磺酸鹽
“RaNi”/“雷氏鎳” 係可隨意地摻有另一種金屬並且以不同粒度和形式出現的活化鎳催化劑
“氰化物源” 係KCN、NaCN或釋放CN-陰離子的其他試劑。
“aq” 係水性的。
“DI” 係蒸餾的或超純的。
“rt” 係室溫。
“approx.” 係大約
“min” 係分鐘
“h” 係小時
“eq” 係當量。
“g” 係克。
“mL” 係毫升。
“L” 係升。
“kg” 係千克。
“M” 係莫耳。
“w/w” 係重量/重量。
“v/v” 係體積/體積。
“HPLC” 係高效液相層析。
“LC-MS” 係液相層析質譜法
“Pd/C” 係鈀炭。
“Pt/C” 係鉑炭。
“Rh/C” 係銠炭。
“Rh/氧化鋁” 係氧化鋁上的銠。
“Ni/二氧化矽-氧化鋁” 係二氧化矽和氧化鋁的混合物上的鎳
“PRICATTM”係來自莊信萬豐過程技術公司(Johnson Matthey Process Technologies)的添加/未添加促進劑的一系列二氧化矽上的負載型鎳催化劑的商標。
“NMP” 係N-甲基吡咯啶酮。
“DMF-DMA” 係N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛。
“EDG” 係乙二醇。
整個說明書和申請專利範圍中，術語“鎳催化劑”係指包含鎳或氧化鎳或其混合物的催化劑。
在本發明的一個實施方式中揭露了用於製備化合物(IV)之方法
該方法包括以下步驟：(a)在溶劑中混合(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、水中的NH3和負載型鎳催化劑；並且(b)用氫氫化混合物。
在第一具體實施方式中，該溶劑係醇溶劑。
在第二具體實施方式中，該鎳催化劑負載在二氧化矽或氧化鋁上。
在前述實施方式的任一項的第三具體實施方式中，該負載型鎳催化劑選自下組，該組包括PRICAT 55/5P和PRICAT 62/15P。
在前述實施方式的任一項的第四具體實施方式中，該醇溶劑係甲醇、乙醇或2-丙醇。
在前述實施方式的任一項的第五具體實施方式中，該氫化在從大約2至大約10巴，更具體從大約2至大約6巴並且最具體從大約2至大約4巴的壓力下運行。
在前述實施方式的任一項的第六具體實施方式中，該氫化在從約40℃至約70℃，更具體從約50℃至約60℃的溫度下運行。
在前述實施方式的任一項的第七具體實施方式中，該氫化以相對於(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈裝載從約8%至約31%(w/w)負載型鎳催化劑運行。
在本發明的另一個實施方式中揭露了用於製備化合物(I)之方法
該方法包括用於製備化合物(IV)之方法的上述實施方式的任一項的步驟。
在一具體實施方式中，使化合物(IV)與化合物(IX)在溶劑中反應，隨後還原，以給出化合物(I)。
在一更具體的實施方式中，將硼氫化鈉用作用於還原為化合物I的還原劑。
在本發明的另一個實施方式中揭露了用於製備化合物(X) 之方法
該方法包括以下步驟：(c)使化合物(XIII)與吡咯啶和DMF的縮醛在溶劑中反應，並且隨後用鹽酸胺基脲處理獲得的混合物，以獲得固體化合物(XI)，(d)使化合物(XI)經受用催化劑和還原劑進行的還原步驟，以產生化合物(X)。
在一具體實施方式中，化合物(XIII)在作為溶劑的DMF或NMP中反應。
在一更具體的實施方式中，使用DMF-DMA將化合物(XIII)轉化為化合物(XI)。
在一具體實施方式中，使用雷氏鎳或鈀炭作為催化劑將化合物(XI)還原為化合物(X)。
在一更具體的實施方式中，使用肼或氫作為還原劑將化合物(XI)還原為化合物(X)。
化合物(I)與多種多樣的有機酸和無機酸形成藥學上可接受之酸加成鹽並且包括通常在製藥化學中使用的生理學上可接受的鹽。此類鹽也是本發明的一部分。此類鹽包括熟練技術人員已知的列於貝格，S.M.(Berge,S.M.)等人，藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.) 1977，66，1-19中的藥學上可接受之鹽。用於形成此類鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用源自 有機酸的鹽，該等有機酸係如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此，此類藥學上可接受之鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、a-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二羧酸鹽、己炔-1,4-二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽(heptarioate)、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1,5-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
實驗部分
通用實驗
除非另行說明，在氮下進行所有反應。藉由LC-MS監測反應。購買所有試劑並且不經進一步純化而使用。在500或600MHz下記錄NMR光譜(1H NMR)，並且相對於殘餘溶劑峰加以校準。將以下縮寫用於NMR數據：s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰。將偶合常數四捨五入至最接近0.5Hz。
LC-MS方法：
Acquity UPLC BEH C18 1.7μm柱；2.1 x 50mm，在60℃下操作，其中二元梯度之流速為1.2mL/min，該二元梯度由水+0.1%甲酸(A)和乙腈+5%水+0.1%甲酸(B)組成。在254nm處檢測UV。
HPLC方法：
Xterra RP18柱(100mm x 4.6mm，3.5μm)，流動相：10mM碳酸銨(pH 8.5)/乙腈，86/14至14/86(v/v，%)，流速：2mL/min，柱溫：約45℃，檢測：UV，在280nm處。
化合物清單：
(I)：N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺
(II)：(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺
(III)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈
(IV)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺
(V)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-(+)-酒石酸鹽
(VI)：2-(1H-吲哚-3-基)乙胺
(VII)：雙(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)胺
(VIII)：2,2,3,3-四氟丙基對甲苯磺酸鹽
(IX)：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛
(X)：6-氟吲哚
(XI)：(E)-2-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)肼-1-甲醯胺
(XII)：(E)-1-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)吡咯啶
(XIII)：4-氟-1-甲基-2-硝基苯
實例1：化合物(XI)之合成
將化合物(XIII)(5.0g，32.2mmol)溶解於NMP(10mL)中。添加DMF-DMA(4.8g，40.3mmol)和吡咯啶(3.0g，42.0mmol)並且將反應加溫至50℃並攪拌18h。然後將所得溶液添加至鹽酸胺基脲(4.7g，41.9mmol)和水性HCl(36% w/w，2mL)于水(40mL)中的50℃攪拌溫溶液中並攪拌2h。將反應混合物冷卻至20℃並且將形成的橙色固體濾出，用水洗滌並在50℃下於真空下乾燥18h，以產生根據1H NMR分析>95%純度的化合物(XI)(6.4g，83%)。
實例2：化合物(X)之合成
將化合物(XI)(7.50g，31.2mmol)和鈀炭(5% Pd裝載，莊信萬豐型338，59.4% w/w水)(1.64g，0.312mmol)於乙醇(75ml)中的混合物在50℃和1.2巴氫下氫化3h。
將反應混合物過濾，並且將濾液蒸發至乾燥。將固體殘餘物與乙醇(50 mL)在50℃下加熱，以產生均質溶液。然後，在50℃下，伴隨劇烈攪拌下滴加水(50mL)。將所得混合物在40℃下在真空中在旋轉蒸發器上濃縮至大約1/2體積。將所得懸浮液過濾，並且將沈澱用水洗滌並在40℃下於真空中乾燥，以產生呈灰白色固體之化合物(X)(3.58g，85%)，其中根據LC-MS分析UV純度為100%。
實例3：化合物(II)之合成
下面提供了從可商購的6-氟吲哚合成化合物(II)之細節。概述於方案III中的程序使用二乙氧甲烷和二甲胺產生“亞胺離子種類”。下面還提供了使用甲醛代替二乙氧甲烷之替代性程序。
使用二乙氧甲烷之程序
向反應器A中填充二乙氧甲烷(DEM)(65mL，0.52mol)、水(50mL)和甲酸(39mL，1.02mol)。將混合物在大約80℃(回流)下加熱大約2h並且然後冷卻至大約20℃。向反應器B中填充6-氟吲哚(50g，0.37mol)和80%乙酸(66mL，1.17mol)。將懸浮液冷卻至2℃-5℃。將40%水性二甲胺(103mL，2.04mol)滴加至反應器B中，保持溫度低於大約15℃。將反應混合物攪拌大約20min並且同時將溫度調節至2-4℃。
將來自反應器A的混合物(處於約20℃的DEM、水、甲酸、甲醛以及 乙醇)滴加至反應器B中同時將溫度保持在2℃-8℃。將反應混合物在2℃-8℃下再攪拌10min。經1h時間將反應混合物緩慢加溫至大約40℃。將反應混合物在大約40℃下再攪拌1h。將反應混合物冷卻至約20℃。
向反應器C中填充水性NaOH(800mL，2.40mol，3M)並且將溶液冷卻至約10℃。將來自反應器B的反應混合物滴加至反應器C中的NaOH溶液中同時將溫度保持在10℃-15℃(pH>14)。將懸浮液在5℃-20℃(pH>14)下攪拌40min。藉由過濾收集產物並且將濾餅用水洗滌兩次(2 x 250mL)。將產物在真空下於大約60℃下乾燥16h，以產生化合物(II)(67.6g，95%)，其中在HPLC分析中UV純度為98%。
使用甲醛之程序：
在惰性氣氛下，在大約17℃下，將250L反應器用大約40%水性二甲胺(35.7kg，317mol)填充。將混合物冷卻至大約4.5℃並且經140min滴加冰乙酸(43.4kg，723mol)同時將溫度維持在大約15℃。在約3℃下攪拌20min之後，經約20min緩慢添加37%水性甲醛(25.9kg，319mol)同時將溫度保持在大約0℃至大約10℃之間。添加6-氟吲哚(39.2kg，290mol)。該反應係放熱的並且最終溫度達到大約40℃，並且然後將它冷卻至大約20℃。經大約40min的時間將反應溶液緩慢添加至先前填充有水性NaOH(3M)的650L反應器中。將形成的懸浮液攪拌大約40min同時將溫度保持在5℃至20℃之間。將沈澱從溶液中濾出，用水在過濾器上洗滌，並且在大約50℃下乾燥，以提供化合物(II)(45.4kg，81%)。
實例4：化合物(III)之合成
在以下方案IV中提供了從化合物(II)詳細合成化合物(III)。
逐步程序：
將(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺(II)(65g，0.338mol)、KCN(31g，0.476mol)、DMF(195mL)及水(104mL)填充至反應器中。將反應混合物加熱至約100℃-105℃(強回流)持續約5-8h。將反應混合物冷卻至20℃-25℃。將水(780mL)和甲苯(435mL)填充至反應器中並且將混合物劇烈攪拌>2h。將有機層和水層分離。將有機層分別用5% NaHCO3(6 x 260mL)、水性HCl(260mL，2M)、5% NaHCO3(260mL)及5% NaCl(260mL)洗滌。將有機層過濾並濃縮至乾燥。添加MeOH(260mL)並且將溶液濃縮至乾燥，以產生呈棕色油狀物的化合物(III)(53.0g，90%)，其中根據HPLC分析UV純度為95%。
實例5：鈀催化劑之篩選：
在室溫下，向化合物(III)(200mg，1.15mmol)於EtOH(2.0mL)的溶液中添加添加劑和Pd/C催化劑。將混合物在規定溫度下于4巴下氫化規定時間。藉由LC-MS直接分析反應混合物。將結果列於表1中。
表1.非均相鈀催化劑之篩選1
1. 根據通用方法之反應條件。
2. 獲得自莊信萬豐過程技術公司之催化劑。
3. 在LC-MS中的UV面積百分比。
4. 相對於化合物(III)以mol%催化劑計的催化劑之裝載。
實例6：均相催化劑之篩選：
向金屬錯合物和任何配位基的固體混合物添加溶劑(1.0mL)。將混合物攪拌30min，並且將其添加至添加劑(10mol%)和化合物(III)(200mg，1.15mmol)於溶劑(1.0mL)中的混合物中。
將混合物在4巴和規定溫度下氫化規定時間。藉由LC-MS直接分析反應混合物。
1. 根據通用方法的反應條件。
2. 在LC-MS中的UV面積百分比。
3. 雙(2-甲代烯丙基)(1,5-環辛二烯)釕(II)，cas號12289-94-0。
4. DPPF：1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵，cas號：12150-46-8。
5. 三(三苯基膦)二氯化釕(II)，cas號15529-49-4。
6. 氫化三(三苯基膦)羰基銠(I)，cas號17185-29-4。
7. 二氯(均三甲苯)釕(II)二聚體，cas號52462-31-4。
8. 二氯(對傘花烴)釕(II)二聚體，cas號52462-29-0。
9. 相對於化合物(III)以mol%催化劑計的催化劑的裝載。
實例7：銠、鉑和鎳催化劑的篩選
在室溫下，向化合物(III)(200mg，1.15mmol)於溶劑的溶液中添加添加劑和催化劑。將混合物在規定溫度下于4巴下氫化規定時間。藉由LC-MS直接分析反應混合物。
1. 根據通用方法之反應條件。
2. 獲得自莊信萬豐過程技術公司(標示：JM)或西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich A/S)(標示：S-A)之催化劑。
3. 在LC-MS中的UV面積百分比。
4. 相對於化合物(III)以mol%催化劑計的催化劑之裝載。
1. 根據通用方法之反應條件。
2. 獲得自莊信萬豐過程技術公司的催化劑，除了獲得自西格瑪-奧德里奇公司的第一種催化劑之外。
3. 在LC-MS中的UV面積百分比。
4. 相對於化合物(III)以重量%催化劑計的催化劑之裝載。
實例8：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-(+)-酒石酸鹽(V)的合成
在室溫下，向化合物(III)(10.0g，57.4mmol，在LC-MS中UV純度為96%)於氨水(59.2g，65.0mL，834mmol，24% w/w)和IPA(35.0mL)中的溶液裡添加PRICAT型55/5P催化劑(3.0g)。將混合物轉移至鋼製高壓 釜中並在50℃下于4巴氫下氫化23h。將混合物冷卻並使用另外的IPA(35mL)通過玻璃微纖維過濾器(沃特曼(Whatman)GF/A)過濾。藉由在真空中蒸發將濾液濃縮至大約1/3體積。添加IPA(70mL)，並且將混合物再次濃縮至大約1/3體積。將IPA添加和蒸發順序重複兩次。最後一次將混合物在真空中蒸發至乾燥。
將殘餘物溶解於IPA(200mL)中並添加水(10mL)。將溶液加熱至回流。然後，在回流下，經10min的時間將L-(+)-酒石酸(8.62g，57.4mmol)于水(30mL)中的溶液緩慢添加至攪拌溶液中。在攪拌情況下將所得溶液緩慢冷卻至室溫。將形成的懸浮液過濾並且將沈澱用冷IPA(50mL)洗滌並在真空中乾燥，以產生呈白色粉末的化合物(V)(14.5g，77%產率)，其中在LC-MS分析中UV純度>99.9%。
化合物(V)的分析數據：1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 2.96(t,J=7.5Hz,2H),3.05(t,J=7.5Hz,2H),6.87(dt,J=2.0,10Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,10Hz,1H),7.54(dd,J=5.5,10.0Hz,1H),11.1(br s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δC 23.6,39.7,72.4(酒石酸鹽)，97.9(d,J=25.5Hz),107.4(d,J=24.5Hz),110.4,119.6(d,J=10.0Hz),124.0,124.5,136.6(d,J=12.5Hz),159.4(d,J=232.5Hz),175.2(酒石酸鹽)；LC-MS(APPI)：m/e針對C10H12FN2[M+H]+計算值為179.10，發現值係179.2(游離鹼)。
實例9：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-酒石酸鹽(V)之大規模合成
氫化
將PRICAT型55/5P催化劑(14.0kg)填充至反應器中，隨後填充化合 物(III)(46.3kg，266mol)於異丙醇(76.4kg)中的溶液。然後，填充異丙醇(106L)和氨水(302L，25%)。將混合物在氮下轉移至鋼製高壓釜中，使用額外的異丙醇(92L)清洗反應器。將高壓釜抽空並且然後用氫氣加壓至3巴。將內容物加熱至55℃並在3巴氫下氫化48h。將內容物冷卻至25℃，並且將高壓釜用氮氣吹掃，並且將內容物在壓力吸濾器上過濾。將過濾器用異丙醇洗滌(2 x 145L)。這產生化合物(IV)的溶液。
沈澱
藉由真空蒸餾將來自以上規模的兩次氫化的化合物(IV)的溶液的量濃縮至盡可能最小的體積，用IPA(486L)稀釋並且再次藉由真空蒸餾濃縮。將其用兩批異丙醇(285L並且然後是306L)重複兩次。然後，添加異丙醇(930L)和乙酸乙酯(450kg)，並且將混合物加熱至60℃。經大約30min的時間將L-(+)-酒石酸(39.9kg，26.6mol)于水(85L)和異丙醇(280L)中的溶液緩慢添加至該溶液中。將形成的懸浮液在60℃下攪拌3h，並且經3h的時間冷卻至25℃。將懸浮液在壓力吸濾器上過濾，並且將濾餅用異丙醇(170L)、乙酸乙酯(78kg)和水(17L)的混合物洗滌兩次。將濾餅粉碎並在60℃下於真空烘箱中在託盤上乾燥5天，以產生呈灰白色固體的化合物(V)(163kg，94%)。
實例10：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-(+)-酒石酸鹽(V)之沈澱
將化合物(IV)(5.4g，30.3mmol)溶解於異丙醇(60mL)中並加熱至60℃。製備L-(+)-酒石酸(4.55g，30.3mmol)于水(12mL)中的溶液，並且經5min滴加大約三分之一的此溶液，並且在引晶之前允許將溶液再攪拌 10min。觀察到沈澱。滴加另外三分之一的此溶液，並且10min之後，滴加水溶液的其餘部分。允許將懸浮液在60℃下攪拌30min，並且然後允許冷卻至50℃，並且在該溫度下攪拌1h。然後允許將懸浮液冷卻至室溫(大約22℃)過夜(大約16h)。將懸浮液過濾，並且將殘餘物在真空下乾燥，以給出呈固體的化合物(V)(7.7g，77%產率)。
實例11：氫化之後從粗2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-1-胺(III)中沈澱2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氫L-(+)-酒石酸鹽(I)
將粗化合物(IV)(329g，1.8mol)溶解於異丙醇(660mL)中並且將溶液加溫至50℃。將其轉移至10L燒瓶中，並且添加更多的異丙醇(2.3L)。然後，使用恒溫控制的加熱套將生成的溶液加熱至並維持在60℃。分開地，製備L-(+)-酒石酸(246g，1.6mol)于水(650mL)中的溶液，總體積800mL。將此水溶液的一部分(266mL)以25mL/min的速率添加至胺溶液中。添加大約80mL的溶液之後，觀察到沈澱。以2mL/min的速率添加另外130mL的溶液。然後，以6mL/min的速率添加該溶液的其餘部分。然後將加熱套關掉，並且允許將懸浮液過夜冷卻至23℃(大約17h)。然後使用水浴將懸浮液冷卻至20℃，並過濾。將濾餅粉碎並在50℃下於真空下乾燥，以給出呈固體的化合物(V)(443g，73%)。
實例12：化合物(IX)的合成
向對甲苯磺醯氯(140g，0.734mol)中添加2,2,3,3-四氟-1-丙醇(100g，0.757mol)，隨後添加水(440mL)。攪拌混合物同時緩慢添加水性NaOH(100mL，27.7% w/w)。將混合物加熱至50℃並在該溫度下維持5h。將混合物冷卻至室溫，並且添加甲苯(700mL)。將混合物攪拌15min，並且將各相分離。將有機相用氨水(250mL，5% w/w)、鹽水(200mL，5% w/w)洗滌兩次並且最後過濾並蒸發至乾燥，以產生呈無色油狀物的化合物(IX)(183g，87%)。
將來自上面的粗化合物(VIII)(45.8g，0.160mol)與碳酸鉀(32.2g，0.233mol)和3-羥基苯甲醛(25.0g，0.205mol)在N-甲基吡咯啶酮(137mL)中混合。將混合物在90℃下攪拌1h，並且然後在100℃下攪拌3h。將混合物冷卻至50℃，並且添加水(220mL)。將所得混合物添加至甲苯(400mL)、鹽水(75mL，15% w/w)、水(200mL)及水性NaOH(60mL，27.7% w/w)的混合物中。將混合物簡單攪拌並且將各相分離。將有機相順序地用水性NaOH(230mL，2M)洗滌兩次，用水性HCl(150mL，2M)、水性NaHCO3(150mL，5% w/w)洗滌，並且最後用鹽水(50mL，5% w/w)洗滌。將有機相過濾並且在真空中蒸發至乾燥。將所得油狀物用異丙醇(100mL)汽提兩次，以產生呈油狀物的化合物(IX)(34.4g，91%)。
實例13：作為HCl-鹽的化合物(I)之合成
程序：
將化合物(V)(49.3g，0.150mol)在甲苯(270mL)、THF(100mL)、水性NaOH(200mL，2M)及水性NaCl(65mL，15% w/w)的混合物中進行攪拌。將各相分離。將有機相用水性NaCl(200mL，5% w/w)洗滌。將有機相在減壓下濃縮至乾燥並且將殘餘物溶解於異丙醇(400mL)中。
將化合物(IX)(39.0g，0.165mol)和異丙醇(200mL)填充至反應混合物中。將反應混合物在60℃下加熱2.5h並且然後冷卻至約55℃。向熱反應混合物中填充NaBH4(7.4g，0.196mol)於異丙醇(100和50mL)中的懸浮液。將反應混合物在55℃下加熱2.5h並且然後冷卻至約15℃-20℃。經約30min的時間滴加水性HCl(80mL，2M)。經15min的時間添加水性HCl(140mL，2M)。將混合物劇烈攪拌15min。將混合物濃縮至一半體積，隨後添加水性NaOH(83mL，6M)至pH14。添加甲苯(400mL)。將各相分離並且將有機相分別用水性NaOH(200mL，2M)、水性NH4Cl(200mL，3% w/w)和水(200mL)洗滌。將有機相過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於甲苯(550mL)和乙腈(50mL)中。滴加水性HCl(33mL，6M)。將所得懸浮液攪拌2-4小時並且然後過濾。將濾餅分別用甲苯：乙腈混合物(9： 1，2 x 75mL)和水性HCl(2 x 75mL，0.1M)洗滌。將化合物(I)的粗HCl鹽在約45℃下於真空下乾燥約16h。
藉由首先將分離的鹽溶解於丙酮(300mL)中進行化合物(I)的HCl鹽的最終純化。將溶液過濾並濃縮至約90-120mL的體積。經30min滴加過濾的水性HCl(1900mL，0.1M)。將所得懸浮液在20℃-25℃下攪拌16h並且然後過濾。將濾餅分別用過濾的HCl(200mL，0.1M)和過濾的水(150mL)洗滌。將化合物(I)的純化HCl鹽(52.2g，80%)在40℃下於真空下乾燥約16h並且分離為白色固體，其中在HPLC分析中UV純度>99.5%。

Claims (14)

  1. 一種用於製備化合物(IV)之方法 包括以下步驟：(a)在溶劑中混合(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、水中的NH3和負載型鎳催化劑；並且(b)用H2氫化該混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該溶劑係醇溶劑。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該鎳催化劑由二氧化矽或氧化鋁負載。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之方法，其中該負載型鎳催化劑選自下組，該組包括PRICAT 55/5P和PRICAT 62/15P。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之方法，其中該醇溶劑係甲醇、乙醇或2-丙醇。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之方法，其中該氫化在從約2巴至約10巴的壓力下運行。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之方法，其中該氫化在從約40℃至約70℃的溫度下運行。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之方法，其中該氫化以相對於(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈裝載從約8%至約31%(w/w)負載型鎳催化劑運行。
  9. 一種用於製備化合物(X)之方法 包括以下步驟：a. 使4-氟-1-甲基-2-硝基苯與吡咯啶和N,N-二甲基甲醯胺的縮醛在溶劑中反應，並且隨後用鹽酸胺基脲處理所獲得混合物，以獲得固體(E)-2-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)肼-1-甲醯胺，b. 使(E)-2-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)肼-1-甲醯胺經受用催化劑和還原劑進行的還原步驟，以產生化合物(X)。
  10. 根據申請專利範圍9項所述之方法，其中該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮。
  11. 根據申請專利範圍9或10項中任一項所述之方法，其中N,N-二甲基甲醯胺的縮醛係N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛。
  12. 根據申請專利範圍9項所述之方法，其中該催化劑係雷氏鎳或鈀炭。
  13. 根據申請專利範圍9項所述之方法，其中該還原劑係肼或氫。
  14. 一種用於製備化合物(I)之方法 包括如申請專利範圍第1-13項中任一項所述之一個或多個步驟。
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